TW201305185A - 用於抗病毒治療之２’－氟取代之碳－核苷類似物 - Google Patents

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Choung U Kim
Willard Lew
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Abstract

本發明提供藉由投服式I之核糖苷、核糖苷磷酸酯及其前藥以治療正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染之方法：□其中R2為鹵素。所提供之化合物、組成物、及方法特別有用於治療人類流行性感冒病毒感染。

Description

用於抗病毒治療之2’-氟取代之碳-核苷類似物
本發明概括關於具抗病毒活性之化合物，尤其關於具有對抗正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染之活性的核苷類。
正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)中隸屬於A及B屬之流行性感冒病毒為每年季節性流行性感冒盛行的原因，其導致接觸傳染性呼吸道感染。孩童、老年人及慢性疾病病人具有高度危險性會發展成嚴重併發症而導致高發病率及死亡率(Memoli et al.,Drug Discovery Today 2008,13,590-595)。在三種流行性感冒屬中，A型病毒為導致最嚴重疾病的最致命人類致病原，可傳給其他物種，且引起人類流行性感冒大流行。2009年侵襲性豬A/H1N1病毒株造成之近來人類流行性感冒爆發已強調需要新穎之抗病毒療法。雖然現今使用年度疫苗施打計劃以保護人們免於流行性感冒病毒感染，然而這些計劃必需預先考慮到在季節性流行性感冒爆發期間盛行之有效病毒株且這些計劃不會應付突然、未能預料之流行性感冒大流行。2009年侵襲性豬A/H1N1病毒株造成之近來人類流行性感冒爆發為該問題之一例。
一些抗流行性感冒療法現今可採用，而其他者在發展中(Hedlund,et al.,Viruses 2010,2,1766-1781)。現今可採用之抗流行性感冒療法為M2離子通道阻斷劑金剛胺(amantadine)及金剛乙胺(rimantadine)以及神經胺酸苷酶抑制劑奧塞米韋(oseltamivir)及扎那米韋(zanamivir)。然而，所有藥物治療均已發展出抗性。因此持續需要新穎之抗流行性感冒療法。
前途大有可為之具新穎作用機轉之新抗流行性感冒劑目前在發展中。這些新藥劑為藉抑制流行性感冒病毒RNA聚合酶而把病毒基因複製當作目標之法匹拉韋(favipiravir)。然而，此研究性藥物候選者是否適合供醫療使用仍不確定。因此，持續需要發展其他可經由此作用機轉而抑制流行性感冒病毒之化合物。
某些核鹼基吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪、咪唑並[1,5-f][1,2,4]三嗪、咪唑並[1,2-f][1,2,4]三嗪、及[1,2,4]***並[4,3-f][1,2,4]三嗪之核糖苷類已被揭露於Carbohydrate Research 2001,331(1),77-82;Nucleosides & Nucleotides(1996),15(1-3),793-807;Tetrahedron Letters(1994),35(30),5339-42;Heterocycles(1992),34(3),569-74;J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1985,3,621-30;J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1984,2,229-38;WO 2000056734;Organic Letters(2001),3(6),839-842;J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999,20,2929-2936；及J. Med. Chem. 1986,29(11),2231-5中。然而，這些化合物尚未被揭露有用於治療正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染。
具抗病毒、抗-HCV、及抗RdRp活性之吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪基、咪唑並[1,5-f][1,2,4]三嗪基、咪唑並[1,2-f][1,2,4]三嗪基、及[1,2,4]***並[4,3-f][1,2,4]三嗪基核糖苷類已揭露於Babu,Y. S.,之WO2008/089015及WO2008/141079；Cho等人之WO2009/132123及Francom等人之WO2010/002877中。Butler等人之WO2009/132135揭露抗病毒吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪基、咪唑並[1,5-f][1,2,4]三嗪基、咪唑並[1,2-f][1,2,4]三嗪基、及[1,2,4]***並[4,3-f][1,2,4]三嗪基核糖苷類，其中核糖苷糖之1’-位置經氰基或甲基團取代。然而，這些化合物治療正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)感染之效力尚未被揭露。
 發明概述
本發明提供抑制正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒之化合物。本發明亦包含抑制病毒核酸聚合酶，尤其抑制正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)RNA-依賴性RNA聚合酶(RdRp)，而不是細胞核酸聚合酶，之式I化合物。式I化合物有用於治療人類及其他動物之正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染。
本發明提供治療有此需求之哺乳類的正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染之方法，其包含投服醫療有效量之式I化合物：
或其藥學上可接受之鹽或酯；其中：R1各自為H或鹵素；R2各自為鹵素；R3或R5各自獨立地為H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、鹵素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳環基烷基、(C1-C8)經取代烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)經取代烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)經取代炔基；R6為H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、鹵素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳環基烷基、(C1-C8)經取代烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)經取代烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)經取代炔基、或芳基(C1-C8)烷基；n各自獨立地為0、1或2；Ra各自獨立地為H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳環基烷基、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、或-SO2NR11R12；R7為H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、或
Y或Y1各自獨立地為O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、或N-NR2；W1及W2，當合在一起時，為-Y3(C(Ry)2)3Y3-；或者W1或W2中之一者連同任一個R3為-Y3-且W1或W2中之另一者為式Ia；或者W1及W2各自獨立地為式Ia基團：
其中Y2各自獨立地為一鍵、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)、或S(O)2；Y3各自獨立地為O、S、或NR；M2為0、1或2；Rx各自獨立地為Ry或下式：
其中：M1a、M1c、及M1d各自獨立地為0或1；M12c為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；Ry各自獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、-C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、-SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、-N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、或W3；或者當合在一起時、則位於同一碳原子上的兩個Ry共同形成具3至7個碳原子之碳環；R各自獨立地為H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)經取代烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)經取代烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)經取代炔基、C6-C20芳基、C6-C20經取代芳基、C2-C20雜環基、C2-C20經取代雜環基、芳烷基或經取代芳烷基；W3為W4或W5；W4為R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry、或-SO2W5；且W5為碳環或雜環，其中W5獨立地經0至3個Ry基團取代；R8各自為鹵素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NNHR11、-CH=N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳環基烷基、隨意經取代之芳基、隨意經取代之雜芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基、OR11、或SR11；R9或R10各自獨立地為H、鹵素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NHNR11、-CH=N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、R11、OR11、或SR11；R11或R12各自獨立地為H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳環基烷基、隨意經取代之芳基、隨意經取代之雜芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基；或者R11及R12與彼等所共同連接之氮一起形成3至7員雜環，其中該雜環之任一碳原子可隨意地被-O-、-S-、或-NRa-所替代；且其中每個R3、R5、R6、R11或R12中之(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基各自獨立地隨意經一或多個鹵基、羥基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；且其中各該(C1-C8)烷基中之一或多個非終端碳原子可隨意地被-O-、-S-、或-NRa-所替代。
另一實施例中，該方法包含將醫療有效量之消旋物、對映體、非對映異構體、互變異構體、多晶形物、假多晶形物、非晶形物、水合物或溶劑化物形式之式I化合物，或其藥學上可接受之鹽或酯投服予有此需求之哺乳類。
另一實施例中，該方法包含藉投服式I化合物，或其藥學上可接受之鹽或酯以治療有此需求之哺乳類之正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染。此實施例之另一方面，正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染為A型流行性感冒病毒感染。此實施例之另一方面，正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染為B型流行性感冒病毒感染。此實施例之另一方面，正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染為C型流行性感冒病毒感染。
另一實施例中，該方法包含藉投服醫療有效量之藥學組成物以治療有此需求之哺乳類之正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染，該藥學組成物含有有效量之式I化合物、或其藥學上可接受之鹽或酯，且組合藥學上可接受之稀釋劑或載體。此實施例之另一方面，正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染為A型流行性感冒病毒感染。此實施例之另一方面，正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染為B型流行性感冒病毒感染。此實施例之另一方面，正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染為C型流行性感冒病毒感染。
另一實施例中，該方法包含藉投服醫療有效量之藥學組成物以治療有此需求之哺乳類之正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染，該藥學組成物含有有效量之式I化合物、或其藥學上可接受之鹽或酯，且組合至少一種附加之醫療劑。此實施例之另一方面，正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染為A型流行性感冒病毒感染。此實施例之另一方面，正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染為B型流行性感冒病毒感染。此實施例之另一方面，正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染為C型流行性感冒病毒感染。
另一實施例中，本申請案提供抑制正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)RNA-依賴性RNA聚合酶之方法，其包含將受到正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染之細胞與有效量之式I化合物、或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、和/或酯接觸。此實施例之另一方面，正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)RNA-依賴性RNA聚合酶為A型流行性感冒病毒RNA-依賴性RNA聚合酶。此實施例之另一方面，正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)RNA-依賴性RNA聚合酶為B型流行性感冒病毒RNA-依賴性RNA聚合酶。此實施例之另一方面，正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)RNA-依賴性RNA聚合酶為C型流行性感冒病毒RNA-依賴性RNA聚合酶。
另一實施例中，本發明提供式I化合物、或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、和/或酯在治療正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒所致之病毒感染上之用途。
另一實施例中，本申請案提供組合式藥學劑，其包含：
(a)第一種藥學組成物，其包含式I化合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、或酯；
(b)第二種藥學組成物，其包含至少一種有效以對抗感染性正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒之附加之醫療劑。此實施例之另一方面，附加之醫療劑為病毒血凝素抑制劑、病毒神經胺酸苷酶抑制劑、M2離子通道抑制劑、正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)RNA-依賴性RNA聚合酶抑制劑或唾液酸酶。此實施例之另一方面，附加之醫療劑選自下列所組成之群組：三氮唑核苷(ribavirin)、奧塞米韋(oseltamivir)、扎那米韋(zanamivir)、拉尼娜米韋(laninamivir)、帕拉米韋(peramivir)、金剛胺(amantadine)、金剛乙胺(rimantadine)、CS-8958、法匹拉韋(favipiravir)、AVI-7100、α1-蛋白酶抑制劑或DAS181。
另一實施例中，本申請案提供治療病患正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染之方法，其包含將醫療有效量之式I化合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、和/或酯投服予該病患。此實施例之另一方面，正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染為A型流行性感冒病毒感染。此實施例之另一方面，正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染為B型流行性感冒病毒感染。此實施例之另一方面，正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染為C型流行性感冒病毒感染。
另一實施例中，本申請案提供治療病患正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染之方法，其包含將醫療有效量之式I化合物；或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、和/或酯；及至少一種附加之醫療劑投服予該病患。此實施例之另一方面，附加之醫療劑選自下列所組成之群組：三氮唑核苷(ribavirin)、奧塞米韋(oseltamivir)、扎那米韋(zanamivir)、拉尼娜米韋(laninamivir)、帕拉米韋(peramivir)、金剛胺(amantadine)、金剛乙胺(rimantadine)、CS-8958、法匹拉韋(favipiravir)、AVI-7100、α1-蛋白酶抑制劑或DAS181。
另一方面，本發明亦提供本文所揭露之有用於製備本發明式I化合物之方法及中間體。
另一方面，本發明亦提供供合成、分析、分離、離析、純化、特徵化、及測試本發明化合物之新穎方法。
示範實施例之詳細說明
現在將詳細提出本發明之一些實施例，其實例在附屬之說明、結構及公式中闡述。雖然本發明將連同列舉之實施例一起說明，但應瞭解的是它們絕非用於將本發明限制於這些實施例。相反地，本發明係涵蓋可包括在本發明範圍內之所有替代物、改良物、及等效物。
另一實施例中，本發明提供治療有此需求之哺乳類的正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染之方法，其包含投服醫療有效量之式I化合物，其中該式I化合物係以式II或其藥學上可接受之鹽或酯代表；
其中變數為如式I中所定義者。
本發明之一實施例提供藉投服式II化合物，R1為H，以治療正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染之方法。此實施例之另一方面，R6為H、CN、鹵素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)經取代烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)經取代烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)經取代炔基。此實施例之另一方面，R6為H、CN、甲基、乙烯基、或乙炔基。此實施例之另一方面，R6為H。此實施例之另一方面，R6為CN。此實施例之另一方面，R6為甲基。此實施例之另一方面，R6為乙烯基。此實施例之另一方面，R6為乙炔基。此實施例之另一方面，R10為H、鹵素、CN、CHO、或隨意經取代之雜芳基。此實施例之另一方面，R10為H、鹵素或CN。此實施例之另一方面，R10為H。此實施例之另一方面，R10為鹵素。此實施例之另一方面，R8為NR11R12。此實施例之另一方面，R8為NH2。此實施例之另一方面，R8為OR11。此實施例之另一方面，R8為OH。此實施例之另一方面，R9為H。此實施例之另一方面，R9為NR11R12。此實施例之另一方面，R9為NH2。此實施例之另一方面，Ra為H、-C(=O)R11或-C(=O)OR11。此實施例之另一方面，Ra為H。此實施例之另一方面，R7為H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或
此實施例之另一方面，R7為H。此實施例之另一方面，R7為
本發明之一實施例提供藉投服式II化合物，R1為F，以治療正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染之方法。此實施例之另一方面，R6為H、CN、鹵素、(C1-C8)烷基、(C1-C8)經取代烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)經取代烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)經取代炔基。此實施例之另一方面，R6為H、CN、甲基，乙烯基、或乙炔基。此實施例之另一方面，R6為H。此實施例之另一方面，R6為CN。此實施例之另一方面，R6為甲基。此實施例之另一方面，R6為乙烯基。此實施例之另一方面，R6為乙炔基。此實施例之另一方面，R10為H、鹵素、CN、CHO、或隨意經取代之雜芳基。此實施例之另一方面，R10為H、鹵素或CN。此實施例之另一方面，R10為H。此實施例之另一方面，R10為鹵素。此實施例之另一方面，R8為NR11R12。此實施例之另一方面，R8為NH2。此實施例之另一方面，R8為OR11。此實施例之另一方面，R8為OH。此實施例之另一方面，R9為H。此實施例之另一方面，R9為NR11R12。此實施例之另一方面，R9為NH2。此實施例之另一方面，Ra為H、-C(=O)R11或-C(=O)OR11。此實施例之另一方面，Ra為H。此實施例之另一方面，R7為H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或
此實施例之另一方面，R7為H。此實施例之另一方面，R7為
本發明之一實施例提供藉投服式II化合物，R1及R6各自為H，以治療正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染之方法。此實施例之另一方面，R10為H、鹵素、CN、CHO、或隨意經取代之雜芳基。此實施例之另一方面，R10為H、鹵素或CN。此實施例之另一方面，R10為H。此實施例之另一方面，R10為鹵素。此實施例之另一方面，R8為NR11R12。此實施例之另一方面，R8為NH2。此實施例之另一方面，R8為OR11。此實施例之另一方面，R8為OH。此實施例之另一方面，R9為H。此實施例之另一方面，R9為NR11R12。此實施例之另一方面，R9為NH2。此實施例之另一方面，Ra為H、-C(=O)R11或-C(=O)OR11。此實施例之另一方面，Ra為H。此實施例之另一方面，R7為H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11或
此實施例之另一方面，R7為H。此實施例之另一方面，R7為
式I-II之一實施例中，R11或R12獨立地為H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳環基烷基、隨意經取代之芳基、隨意經取代之雜芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基。另一實施例中，R11及R12與彼等所共同連接之氮一起形成3至7員雜環，其中該雜環之任一碳原子可隨意地被-O-、-S-、或-NRa-所替代。因此，舉例而非限制，基元-NR11R12可以下列雜環代表：
等。
式I-II之另一實施例中，R3、R5、R6、R11或R12各自獨立地為(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基，其中該(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基，獨立地，隨意經一或多個鹵基、羥基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代。因此，舉例而非限制，R3、R4、R5、R6、R11或R12可代表基元諸如-CH(NH2)CH3、-CH(OH)CH2CH3、-CH(NH2)CH(CH3)2、-CH2CF3、-(CH2)2CH(N3)CH3、-(CH2)6NH2等。
式I-II之另一實施例中，R3、R5、R6、R11或R12為(C1-C8)烷基，其中各該(C1-C8)烷基中之一或多個非終端碳原子可隨意地被-O-、-S-、或-NRa-所替代。因此，舉例而非限制，R3、R5、R6、R11或R12可代表基元諸如-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH(CH3)2、-CH2SCH3、-(CH2)6OCH3、-(CH2)6N(CH3)2等。
另一實施例提供式I-II化合物，其為
；或其藥學上可接受之鹽或酯。
定義
除非另外說明，否則本發明中所使用的術語或詞組欲具有下列之意義：當本文中使用商品名時，本專利申請人欲獨立地包括商品名產品及該商品名產品之活性藥學成分。
本文中所使用的“本發明化合物”或“式I化合物”意指式I化合物或其藥學上可接受之鹽。同樣地，有關可離析之中間體方面，詞組“式(數字)化合物”意指該式化合物及其藥學上可接受之鹽類。
“烷基”為含有正、二級、三級、或環型碳原子之烴。例如，烷基團可具有1至20個碳原子(即C1-C20烷基)、1至8個碳原子(即C1-C8烷基)、或1至6個碳原子(即C1-C6烷基)。適當烷基團之實例包括(但不限制於)甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，異丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，異丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，另丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，第三丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)3)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)、及辛基(-(CH2)7CH3)。
“烷氧基”意指具有式-O-烷基之基團，其中如上所定義之烷基團係經由氧原子連接至母分子上。烷氧基團中之烷基部分可具有1至20個碳原子(即C1-C20烷氧基)、1至12個碳原子(即C1-C12烷氧基)、或1至6個碳原子(即C1-C6烷氧基)。適當烷氧基團之實例包括(但不限制於)甲氧基(-O-CH3或-OMe)、乙氧基(-OCH2CH3或-OEt)、第三丁氧基(-O-C(CH3)3或-OtBu)等。
“鹵烷基”為如上所定義之烷基團，其中烷基團中之一或多個氫原子被鹵素原子所替代。鹵烷基團中之烷基部分可具有1至20個碳原子(即C1-C20鹵烷基)、1至12個碳原子(即C1-C12鹵烷基)、或1至6個碳原子(即C1-C6鹵烷基)。適當鹵烷基團之實例包括(但不限制於)-CF3、-CHF2、-CFH2、-CH2CF3等。
“烯基”為具至少一個不飽和位置(即碳-碳sp2雙鍵)之含正、二級、三級、或環型碳原子之烴。例如，烯基團可具有2至20個碳原子(即C2-C20烯基)、2至8個碳原子(即C2-C8烯基)、或2至6個碳原子(即C2-C6烯基)。適當之烯基團實例包括(但不限制於)乙烯基(-CH=CH2)、烯丙基(-CH2CH=CH2)、環戊烯基(-C5H7)、及5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH=CH2)。
“炔基”為具至少一個不飽和位置(即碳-碳sp三鍵)之含正、二級、三級、或環型碳原子之烴。例如，炔基團可具有2至20個碳原子(即C2-C20炔基)、2至8個碳原子(即C2-C8炔基)、或2至6個碳原子(即C2-C6炔基)。適當之炔基團實例包括(但不限制於)乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等。
“亞烷基”意指飽和、支鏈或直鏈或環型烴基團，其具有藉由母烷之同一個或兩個不同碳原子中移除兩個氫原子後所衍生之兩個單價基團中心。例如，亞烷基團可具有1至20個碳原子，1至10個碳原子、或1至6個碳原子。典型之亞烷基團包括(但不限制於)亞甲基(-CH2-)、1,1-乙基(-CH(CH3)-)、1,2-乙基(-CH2CH2-)、1,1-丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。
“亞烯基”意指不飽和、支鏈或直鏈或環型烴基團，其具有藉由母烯之同一個或兩個不同碳原子中移除兩個氫原子後所衍生之兩個單價基團中心。例如，亞烯基團可具有1至20個碳原子，1至10個碳原子、或1至6個碳原子。典型之亞烯基團包括(但不限制於)1,2-亞乙烯基(-CH=CH-)。
“亞炔基”意指不飽和、支鏈或直鏈或環型烴基團，其具有藉由母炔之同一個或兩個不同碳原子中移除兩個氫原子後所衍生之兩個單價基團中心。例如，亞炔基團可具有1至20個碳原子，1至10個碳原子、或1至6個碳原子。典型之亞炔基團包括(但不限制於)乙炔基(-C≡C-)、炔丙基(-CH2C≡C-)、及4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡C-)。
“胺基”通常意指氮基團，其可視為氨之衍生物，具有式-N(X)2，其中每個”X”獨立地為H、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之碳環基、經取代或未經取代之雜環基等。氮之混成約略為sp3。胺基之非限制性型式包括-NH2、-N(烷基)2、-NH(烷基)、-N(碳環基)2、-NH(碳環基)、-N(雜環基)2、-NH(雜環基)、-N(芳基)2、-NH(芳基)、-N(烷基)(芳基)、-N(烷基)(雜環基)、-N(碳環基)(雜環基)、-N(芳基)(雜芳基)、-N(烷基)(雜芳基)等。術語“烷胺基”意指經至少一個烷基團取代之胺基團。胺基團之非限制性實例包括-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-N(CH2CH3)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、-NH(苄基)、-N(苄基)2等。經取代烷胺基通常意指如上所定義之烷胺基團，其中至少一個如本文中所定義之經取代烷基連接至胺基之氮原子上。經取代烷胺基之非限制性實例包括-NH(亞烷基-C(O)-OH)、-NH(亞烷基-C(O)-O烷基)、-N(亞烷基-C(O)-OH)2、-N(亞烷基-C(O)-O烷基)2等。
“芳基”意指藉由母芳族環系統之單一碳原子中移除一個氫原子後所衍生之芳族烴基團。例如，芳基團可具有6至20個碳原子，6至14個碳原子、或6至10個碳原子。典型之芳基團包括衍生自(但不限制於)苯(例如苯基)、經取代苯、萘、蒽、聯苯等之基團。
“芳烷基”意指非環型烷基團，其中鍵結至碳原子(典型為終端或sp3碳原子)上的一個氫原子被芳基團所替代。典型之芳烷基團包括(但不限制於)苄基、2-苯基乙-1-基、萘甲基、2-萘基乙-1-基、萘苄基、2-萘苯基乙-1-基等。芳烷基團可包含7至20個碳原子，例如烷基部分為1至6個碳原子且芳基部分為6至14個碳原子。
“芳烯基”意指非環型烯基團，其中鍵結至碳原子(典型為終端或sp3碳原子，但亦為sp2碳原子)上的一個氫原子被芳基團所替代。芳烯基中之芳基部分可包括，例如，本文中所揭露之任何芳基團，且芳烯基團中之烯基部分可包括，例如，本文中所揭露之任何烯基團。芳烯基團可包含8至20個碳原子，例如烯基部分為2至6個碳原子且芳基部分為6至14個碳原子。
“芳炔基”意指非環型炔基團，其中鍵結至碳原子(典型為終端或sp3碳原子，但亦為sp碳原子)上的一個氫原子被芳基團所替代。芳炔基中之芳基部分可包括，例如，本文中所揭露之任何芳基團，且芳炔基團中之炔基部分可包括，例如，本文中所揭露之任何炔基團。芳炔基團可包含8至20個碳原子，例如炔基部分為2至6個碳原子且芳基部分為6至14個碳原子。
有關烷基、亞烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、雜環基、雜芳基、碳環基等的術語“經取代”，例如“經取代烷基”、“經取代亞烷基”、“經取代芳基”、“經取代芳烷基”、“經取代雜環基”、及“經取代碳環基”分別意指烷基、亞烷基、芳基、芳烷基、雜環基、碳環基，其中一或多個氫原子各自獨立地被非氫之取代基所替代。典型之取代基包括(但不限制於)-X、-Rb、-O-、=O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb 2、-N+Rb 3、=NRb、-CX3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、=N2、-N3、-NHC(=O)Rb、-OC(=O)Rb、-NHC(=O)NRb 2、-S(=O)2-、-S(=O)2OH、-S(=O)2Rb、-OS(=O)2ORb、-S(=O)2NRb 2、-S(=O)Rb、-OP(=O)(ORb)2、-P(=O)(ORb)2、-P(=O)(O-)2、-P(=O)(OH)2、-P(O)(ORb)(O-)、-C(=O)Rb、-C(=O)X、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(O)O-、-C(S)ORb、-C(O)SRb、-C(S)SRb、-C(O)NRb 2、-C(S)NRb 2、-C(=NRb)NRb 2，其中X各自獨立地為鹵素：F、Cl、Br、或I；且Rb各自獨立地為H、烷基、芳基、芳烷基、雜環、或保護基團或前藥部分。亞烷基、亞烯基；及亞炔基亦可被類似地取代。除非另有指定，否則當術語“經取代”係連同基團諸如芳烷基等使用時，其具有二或多個可取代之部分，該取代基可連接至芳基部分、烷基部分、或二者上。
本文所使用之術語“前藥”意指當投服予生物學系統後，由於自然化學反應、酵素催化性化學反應、光解反應；和/或代謝性化學反應之結果產生藥物物質，亦即活性成分，之任何化合物。故前藥為醫療活性化合物之共價修飾類似物或潛在形式。
熟諳此藝者應了解，式I-II化合物之取代基及其他部分必需加以選擇以求提供足夠安定以供應藥學上有用化合物之化合物，而該藥學上有用化合物可調配成可接受性安定性之藥學組成物。具此安定性之式I-II化合物預期落入本發明之範圍內。
“雜烷基”意指烷基團，且其中一或多個碳原子被雜原子諸如O、N、或S所替代。例如，如果連接至母分子上之烷基團中之碳原子被雜原子(如O、N、或S)替代，則所得雜烷基分別為烷氧基團(如-OCH3等)、胺(如-NHCH3、-N(CH3)2等)、或硫烷基團(如-SCH3等)。如果未連接至母分子上之烷基團中之非終端碳原子被雜原子(如O、N、或S)替代，則所得雜烷基分別為烷基醚(例如-CH2CH2-O-CH3等)、烷基胺(例如-CH2NHCH2、-CH2N(CH3)2等)、或硫烷基醚(例如-CH2-S-CH3)。如果烷基團之終端碳原子被雜原子(如O、N、或S)替代，則所得雜烷基分別為羥烷基團(例如-CH2CH2-OH等)、胺烷基團(例如-CH2NH2)、或烷基硫醇基團(例如-CH2CH2-SH)。雜烷基可具有(例如)1至20個碳原子、1至10個碳原子、或1至6個碳原子。C1-C6雜烷基意指具1至6個碳原子的雜烷基。
本文中使用之“雜環”或“雜環基”包括(舉例而非限制)彼些述於Paquette,Leo A.；Principles of Modern Heterocyclic Chemistry(W. A. Benjamin,New York,1968)，特別是Chapters 1,3,4,6,7,及9；The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A Series of Monographs(John Wiley & Sons,New York,1950迄今)，特別是Volumes 13，14，16，19，及28；以及J. Am. Chem. Soc.(1960)82：5566中之雜環。本發明一具體實施例中，“雜環”包括本文中所定義之“碳環”，其中一或多個(例如1、2、3、或4個)碳原子被雜原子(例如O、N、或S)所替代。術語“雜環”或“雜環基”包括飽和環、部分不飽和環、及芳族環(亦即雜芳族環)。經取代雜環基包括(例如)被本文所揭露之任何取代基包括羰基團取代之雜環。經羰基取代之雜環基之非限制性實例為：
雜環之實例包括(舉例而非限制)：吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氫噻吩基、硫氧化四氫噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯並呋喃基、硫萘基、吲哚基、吲哚烯基、喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、吡咯啉基、四氫呋喃基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、吖辛因基、三嗪基、6H-1,2,5-噻二嗪基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、吡喃基、異苯並呋喃基、色烯基、呫噸基、吩嗪基、2H-吡咯基、異噻唑基、異唑基、吡嗪基、噠嗪基、吲嗪基、異吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲繞啉基、吩嗪基、酚噻嗪基、呋咱基、吩嗪基、異色滿基、色滿基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌嗪基、吲哚啉基、異吲哚啉基、奎寧環基、嗎啉基、唑烷基、苯並***基、苯並異唑基、羥吲哚基、苯並唑啉基、靛紅醯基、和雙-四氫呋喃基：
舉例而非限制，鍵結碳之雜環是在吡啶之2、3、4、5、或6位置；噠嗪之3、4、5、或6位置；嘧啶之2、4、5、或6位置；吡嗪之2、3、5、或6位置；呋喃、四氫呋喃、硫呋喃、噻吩、吡咯、或四氫吡咯之2、3、4、或5位置；唑、咪唑、或噻唑之2、4、或5位置；異唑、吡唑、或異噻唑之3、4、或5位置；氮丙啶的2或3位置；吖丁啶之2、3、或4位置；喹啉之2、3、4、5、6、7、或8位置；或異喹啉之1、3、4、5、6、7、或8位置鍵結。更典型地，鍵結碳之雜環包括：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、5-噠嗪基、6-噠嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、或5-噻唑基。
舉例而非限制，鍵結氮之雜環是在氮丙啶、吖丁啶、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑烷、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑之1位置；異吲哚或異吲哚啉之2位置；嗎啉之4位置；及咔唑之β-咔啉的9位置鍵結。更典型地，鍵結氮的雜環包括1-氮丙啶基、1-吖丁啶基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基、及1-哌啶基。
“雜環基烷基”意指非環型烷基團，且其中鍵結至碳原子(典型為終端或sp3碳原子)上之一個氫原子被雜環基團所替代(亦即雜環基-亞烷基部分)。典型之雜環基烷基團包括(但不限制於)雜環基-CH2-、2-(雜環基)乙-1-基等，其中”雜環基”部分包括上述之任何雜環基團，包括彼些述於Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中者。熟諳此藝者亦了解，雜環基團可經由碳-碳鍵或碳-雜原子鍵連接至烷基部分上，惟所得基團需具化學安定性。雜環基烷基團包含3至20個碳原子，例如，芳烷基團中之烷基部分為1至6個碳原子且雜環基部分為2至14個碳原子。雜環基烷基之實例包括(舉例而非限制)含硫、氧、和/或氮之5員雜環諸如噻唑基甲基、2-噻唑基乙-1-基、咪唑基甲基、唑基甲基、噻二唑基甲基等；含硫、氧、和/或氮之6員雜環諸如哌啶基甲基、哌嗪基甲基、嗎啉基甲基、吡啶基甲基、噠嗪基甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基等。
“雜環基烯基”意指非環型烯基團，且其中鍵結至碳原子(典型為終端或sp3碳原子，但亦為sp2碳原子)上之一個氫原子被雜環基團所替代(亦即雜環基-亞烯基部分)。雜環基烯基團中之“雜環基”部分包括本文所述之任何雜環基團，包括彼些述於Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中者，且雜環基烯基團中之烯基部分包括本文所揭露之任何烯基團。熟諳此藝者亦了解，雜環基團可經由碳-碳鍵或碳-雜原子鍵連接至雜環基烯基團中之烯基部分上，惟所得基團需具化學安定性。雜環基烯基團包含4至20個碳原子，例如，雜環基烯基團中之烯基部分為2至6個碳原子且雜環基部分為2至14個碳原子。
“雜環基炔基”意指非環型炔基團，且其中鍵結至碳原子(典型為終端或sp3碳原子，但亦為sp碳原子)上之一個氫原子被雜環基團所替代(亦即雜環基-亞炔基部分)。雜環基炔基團中之“雜環基”部分包括本文所述之任何雜環基團，包括彼些述於Principles of Modern Heterocyclic Chemistry中者，且雜環基炔基團中之炔基部分包括本文所揭露之任何炔基團。熟諳此藝者亦了解，雜環基團可經由碳-碳鍵或碳-雜原子鍵連接至雜環基炔基團中之炔基部分上，惟所得基團需具化學安定性。雜環基炔基團包含4至20個碳原子，例如，雜環基炔基團中之炔基部分為2至6個碳原子且雜環基部分為2至14個碳原子。
“雜芳基”意指環中具有至少一個雜原子之芳族雜環基。可包括於芳族環中之適當雜原子之非限制性實例包括氧、硫、及氮。雜芳基環之非限制性實例包括在“雜環基”定義中所列出之所有芳族環，包括吡啶基、吡咯基、唑基、吲哚基、異吲哚基、嘌呤基、呋喃基、噻吩基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、咔唑基、咪唑基、噻唑基、異唑基、吡唑基、異噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。
“碳環”或“碳環基”意指飽和(即環烷基)、部分不飽和(例如環烯基、環二烯基等)或芳族環，其在單環方面具3至7個碳原子，二環方面具7至12個碳原子，多環方面最多約20個碳原子。單環型碳環具有3至7個環原子，更典型為5或6個環原子。二環型碳環具有7至12個環原子，例如排列成二環[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系統，或具有9或10個環原子排列成[5,6]或[6,6]系統，或為螺-稠環。單環型碳環之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基、及苯基。二環碳環之非限制性實例包括萘基、四氫萘、和十氫萘。
“碳環基烷基”意指非環型烷基團，且其中鍵結至碳原子上的一個氫原子被本文所述之碳環基團所替代。碳環基烷基團之典型實例(但非限制)包括環丙基甲基、環丙基乙基、環丁基甲基、環戊基甲基及環己基甲基。
“芳基雜烷基”意指本文中所定義之雜烷基團，其中氫原子(其可連接至碳原子或雜原子上)被本文中所定義之芳基團所替代。該芳基團可鍵結至雜烷基團之碳原子上，或鍵結至雜烷基團之雜原子上，惟所得芳基雜烷基團必需提供化學安定性部分。例如，芳基雜烷基團可具有通式-亞烷基-O-芳基、-亞烷基-O-亞烷基-芳基、-亞烷基-NH-芳基、-亞烷基-NH-亞烷基-芳基、-亞烷基-S-芳基、-亞烷基-S-亞烷基-芳基等。此外，以上通式中之任何亞烷基部分可進一步被本文所所定義或例示之任何取代基取代。
“雜芳基烷基”意指本文中所定義之烷基團，其中氫原子被本文中所定義之雜芳基團所替代。雜芳基烷基之非限制性實例包括-CH2-吡啶基、-CH2-吡咯基、-CH2-唑基、-CH2-吲哚基、-CH2-異吲哚基、-CH2-嘌呤基、-CH2-呋喃基、-CH2-噻吩基、-CH2-苯並呋喃基、-CH2-苯並噻吩基、-CH2-咔唑基、-CH2-咪唑基、-CH2-噻唑基、-CH2-異唑基、-CH2-吡唑基、-CH2-異噻唑基、-CH2-喹啉基、-CH2-異喹啉基、-CH2-噠嗪基、-CH2-嘧啶基、-CH2-吡嗪基、-CH(CH3)-吡啶基、-CH(CH3)-吡咯基、-CH(CH3)-唑基、-CH(CH3)-吲哚基、-CH(CH3)-異吲哚基、-CH(CH3)-嘌呤基、-CH(CH3)-呋喃基、-CH(CH3)-噻吩基、-CH(CH3)-苯並呋喃基、-CH(CH3)-苯並噻吩基、-CH(CH3)-咔唑基、-CH(CH3)-咪唑基、-CH(CH3)-噻唑基、-CH(CH3)-異唑基、-CH(CH3)-吡唑基、-CH(CH3)-異噻唑基、-CH(CH3)-喹啉基、-CH(CH3)-異喹啉基、-CH(CH3)-噠嗪基、-CH(CH3)-嘧啶基、-CH(CH3)-吡嗪基等。
有關式I-II化合物之特定部分(例如隨意經取代之芳基)的術語“隨意經取代”意指該部分中所有的取代基均為氫或者其中該部分中之一或多個氫可被諸如“經取代”定義下所列出之取代基所替代。
有關式I-II化合物之特定部分(例如該(C1-C8)烷基之碳原子可隨意地被-O-、-S-、或-NRa-所替代)的術語“隨意替代”意指該(C1-C8)烷基之一或多個亞甲基團可被0、1、2、或多個具體指定之基團(例如-O-、-S-、或-NRa-)所替代。
有關烷基、烯基、炔基、亞烷基、亞烯基、或亞炔基部分的術語“非終端碳原子”意指介於該部分之第一個碳原子與該部分之最後一個碳原子之間的碳原子。因此，舉例而非限制，烷基部分-CH2(C*)H2(C*)H2CH3或亞烷基部分-CH2(C*)H2(C*)H2CH2-中，該C*原子被視為是非終端碳原子。
某些Y和Y1替代物是氮氧化物，例如+N(O)(R)或+N(O)(OR)。這些氮氧化物，如此處所示地連接至碳原子上，亦可分別以電荷分離基團表示，諸如
等，且欲同等於前述之表述以供達到說明本發明之目的。
“連結子”或“連結”意指包含共價鍵或原子鏈之化學部分。連結子包括烷氧基之重覆單位(例如聚亞乙基氧、聚乙二醇、聚亞甲基氧)及烷胺基之重覆單位(例如聚亞乙基胺基、JeffamineTM)；以及二酸酯及醯胺類包括琥珀酸酯、琥珀醯胺、二甘醇酸酯、丙二酸酯、及己醯胺。
術語諸如“氧-連結”、“氮-連結”、“碳-連結”、“硫-連結”、或“磷-連結”、意指如果介於兩個部分間的鍵可藉使用一個部分中大於一種型式之原子形成，則該兩個部分間所形成的該鍵係通過具體指定之原子。例如，氮-連結之胺基酸係經由胺基酸之氮原子鍵結而非經由胺基酸之氧或碳原子鍵結。
除非另有指定，否則式I-II化合物之碳原子欲具有四價。在一些化學結構表述中，碳原子不具有足夠數目之變數被連接以產生四價，此時提供四價所需之剩餘碳取代基應視為是氫。例如，
具有與
相同之意義。
“保護基團”意指遮蔽或改變官能基團性質或化合物整體性質之化合物之部分。保護基團之化學子結構變化廣泛。保護基團的一功能係充作合成母藥物質之中間體。化學保護基團及供保護/去保護之策略為技藝中所詳知。參見“Protective Groups in Organic Chemistry”，Theodora W. Greene(John Wiley & Sons,Inc.,New York,1991)。保護基團通常用以遮蔽某些官能基團之反應性，以協助期望化學反應之效能，例如以有次序及有計畫之型式遮蔽及破壞化學鍵。除了被保護之官能基團之反應性之外，化合物之官能基團之保護作用亦改變其他物理性質，諸如極性、親脂性(疏水性)、及其他可藉常用之分析工具測量之性質。化學上被保護之中間體本身可為生物學活性或惰性。
被保護之化合物亦可於試管內及活體內顯現改變之且(一些狀況下)最理想化之性質，諸如通過細胞膜且對抗酵素降解作用或螯合作用。此角色中，具有所欲療效之被保護之化合物可稱為前藥。保護基團之另一功能為將母藥轉換成前藥，藉以在活體內經過前藥之轉換而釋出母藥。因為活性前藥可比母藥更有效地被吸收，故前藥於活體內比母藥具有更大之效力。保護基團於試管內，於化學中間體之情況下，或於活體內，在前藥之狀況下，被移除。有關化學中間體方面，去保護後所得產物(例如醇類)為生理學上可接受性並不特別重要，然而如果產物為藥學上無害者通常更為令人滿意。
“前藥部分”意指不穩定官能基團，其於細胞內系統性地代謝作用期間，藉由水解作用、酵素裂解作用、或藉一些其他過程而由活性抑制性化合物中分離出(Bundgaard,Hans,“Design and Application of Prodrugs”in Textbook of Drug Design and Development(1991),P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard,Eds. Harwood Academic Publishers,pp. 113-191)。可以與本發明膦酸酯前藥化合物進行酵素活化機轉之酵素包括(但不限制於)醯胺酶、酯酶、微生物酵素、磷脂酶、膽鹼酯酶、及磷酸酶。前藥部分可供增強溶解度、吸收力及親脂性以使藥物之遞送、生物利用率及功效最理想化。
前藥部分可包括活性代謝物或藥物本身。
例示之前藥部分包括水解敏感性或不穩定性醯氧基甲酯-CH2OC(=O)R30及醯氧基甲基碳酸酯-CH2OC(=O)OR30，其中R30為C1-C6烷基、C1-C6經取代烷基、C6-C20芳基或C6-C20經取代芳基。醯氧基烷酯作為供羧酸類用之前藥策略，且繼而被Farquhar et al(1983) J. Pharm. Sci. 72：324；亦美國專利4816570號、4968788號、5663159號、及5792756號應用至磷酸酯類及膦酸酯類上。某些本發明化合物中，前藥部分為磷酸酯基團之一部分。醯氧基烷酯可用以將磷酸遞送以穿越細胞膜且增強口服生物利用率。醯氧基烷酯的一種親近變體，烷氧基羰氧基烷酯(碳酸酯)，在作為本發明組合化合物中之前藥部分時，亦可增強口服生物利用率。例示之醯氧基甲酯為特戊醯氧基甲氧基、(POM)-CH2OC(=O)C(CH3)3。例示之醯氧基甲基碳酸酯前藥部分為(POC)-CH2OC(=O)OC(CH3)3。
磷酸酯基團可能為磷酸酯前藥部分。前藥部分可能對水解作用敏感，諸如(但不限制於)彼些包含特戊醯氧基甲基碳酸酯(POC)或POM基團者。另外，前藥部分可能對酵素增強性裂解作用敏感，諸如乳酸酯或膦醯胺酸酯基團。
磷基團之芳酯，特別是苯酯，經報告可增強口服生物利用率(DeLambert et al(1994) J. Med. Chem. 37：498)。含有在磷酸鹽鄰位之羧酸酯之苯酯亦已被描述(Khamnei and Torrence,(1996) J. Med. Chem. 39：4109-4115)。苄酯經報告可產生母膦酸。一些狀況下，鄰位或對位之取代基可增強水解反應。具醯化的酚或烷基化的酚之苄基類似物可經由酵素例如酯酶、氧化酶等之作用而產生酚性化合物，其繼而於苄基C-O鍵處裂解而產生磷酸及醌之甲基化物中間體。該類前藥之實例被描述於Mitchell et al(1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2345；Brook et al WO 91/19721中。其他苄基性前藥已被描述含有連接至苄基性亞甲基上之含羧酸酯之基團(Glazier at al WO 91/19721)。含硫基之前藥經報告有用於膦酸酯藥物之細胞內遞送。這些前酯類含有乙硫基團，其中硫醇基團被醯基團酯化或與另一硫醇基團結合以形成二硫化物。二硫化物之去酯化或還原可產生游離之硫基中間體，其繼而斷裂成磷酸及環硫化物(Puech et al(1993) Antiviral Res.,22：155-174；Benzaria et al(1996) J. Med. Chem. 39：4958)。環型膦酸酯已被描述為是含磷化合物之前藥(Erion et al，美國專利6312662號)。
要注意的是，本發明包括在式I或式II化合物及其藥學上可接受之鹽類範圍內之所有對映體、非對映異構體、及消旋混合物、互變異構體、多晶形物或假多晶形物。該對映體及非對映異構體之所有混合物均在本發明之範圍內。
式I-II化合物及其藥學上可接受之鹽類可以不同之多晶形物或假多晶形物之形式存在。本文中所使用之結晶多晶形現象意指結晶以不同結晶結構存在之能力。結晶多晶形現象可能是結晶堆積之差異(堆積多晶形現象)或相同分子不同構型間堆積之差異(構型多晶形現象)所致之結果。本文中所使用之結晶假多晶形象意指化合物之水合物或溶劑化物以不同結晶結構存在之能力。本發明之假多晶形物可由於結晶堆積之差異(堆積假多晶形現象)或相同分子不同構型間堆積之差異(構型多晶形現象)而存在。本發明包含式I-II化合物及其藥學上可接受之鹽類之所有多晶形物及假多晶形物。
式I-II化合物及其藥學上可接受之鹽類亦可以非晶形固狀物形式存在。本文中所使用之非晶形固狀物為固狀物，其中固狀物中的原子沒有長程有序的位置。當結晶尺寸為二奈米或更小時亦適用該定義。添加物，包括溶劑，可用以產生本發明之非晶形形式。本發明包含所有非晶形形式之式I-II化合物及其藥學上可接受之鹽類。
含式I-II化合物之所選擇取代基呈現遞迴度。本文中，“遞迴取代基”意指該取代基可列舉本身的另一個例子。因為該取代基之遞迴特性，故理論上，大量之化合物可以任何既定之實施例呈現。例如，Rx包含取代基Ry。Ry可為R。R可為W3。W3可為W4，W4可為R或者包含含Ry之取代基。熟諳醫藥化學之技藝者了解，該取代基之總數被所欲化合物之期望性質合理地限制。該些性質包括，舉例而非限制，物理性質諸如分子量、溶解度或log P，應用性質諸如對抗所欲標的之活性，及實際性質諸如合成之容易性等。
舉例而非限制，W3及Ry為某些實施例中之遞迴取代基。典型上，既定實施例中之每個遞迴取代基可獨立地存在20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1、或0次。更典型地，既定實施例中之每個遞迴取代基可獨立地存在12次或更少次。又更典型地，既定實施例中之每個遞迴取代基可獨立地存在3次或更少次。例如，既定實施例中之W3存在0至8次，Ry存在0至6次。又更典型地，既定實施例中之W3存在0至6次，Ry存在0至4次。
遞迴取代基為本發明之預期方面。熟諳醫藥化學技藝者了解該些取代基之多面性。遞迴取代基之總數將如上所示地決定，以達本發明實施例中遞迴取代基所呈現之程度。
所使用之與數量有關之修飾詞語“約”包括所指定之數值且具有本文所指定之意義(例如，包括與特定數量之測量有關之誤差度)。
式I-II化合物可包含R7所示之磷酸酯基團，其可為前藥部分
Y或Y1各自獨立地為O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、或N-NR2；W1及W2，當合在一起時，為-Y3(C(Ry)2)3Y3-；或者W1或W2中之一者連同R3或R4中之一者為-Y3-且W1或W2中之另一者為式Ia；或者W1及W2各自獨立地為式Ia基團：
其中Y2各自獨立地為一鍵、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)、或S(O)2；Y3各自獨立地為O、S、或NR；M2為0、1或2；Ry各自獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、-C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、-SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、-N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、保護基團或W3；或者當合在一起時，則位於同一碳原子上的兩個Ry共同形成具3至7個碳原子之碳環；Rx各自獨立地為Ry、保護基團、或下式：
其中：M1a、M1c、及M1d各自獨立地為0或1；M12c為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；R各自獨立地為H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)經取代烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)經取代烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)經取代炔基、C6-C20芳基、C6-C20經取代芳基、C2-C20雜環基、C2-C20經取代雜環基、芳烷基、經取代芳烷基或保護基團；W3為W4或W5；W4為R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry、或-SO2W5；且W5為碳環或雜環，其中W5獨立地經0至3個Ry基團取代。
W5為碳環及W5雜環可獨立地經0至3個Ry基團取代。W5可為包含單環型或二環型碳環或雜環之飽和、不飽和或芳族環。W5可具有3至10個環原子，例如3至7個環原子。當含有3個環原子時，W5環為飽和；含有4個環原子時，W5環為飽和或單-不飽和；含有5個環原子時，W5環為飽和、或單-或二-不飽和；且含有6個環原子時，W5環為飽和、單-或二-不飽和、或為芳族；W5雜環可為具3至7個環員(2至6個碳原子及1至3個選自N、O、P及S之雜原子)之單環或具7至10個環員(4至9個碳原子及1至3個選自N、O、P及S之雜原子)之二環。W5雜環型單環可具有3至6個環原子(2至5個碳原子及1至2個選自N、O、及S中之雜原子)；或5或6個環原子(3至5個碳原子及1至2個選自N及S中之雜原子)；W5雜環型二環可具有7至10個環原子(6至9個碳原子及1至2個選自N、O、及S中之雜原子)排列成[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系統；或9至10個環原子(8至9個碳原子及1至2個選自N及S中之雜原子)排列成[5,6]或[6,6]系統。W5雜環可經由碳、氮、硫或其他原子藉由安定之價鍵鍵結至Y2上。
W5雜環包括(例如)：吡啶基、二氫吡啶基異構體、哌啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、s-三嗪基、唑基、咪唑基、噻唑基、異唑基、吡唑基、異噻唑基、呋喃基、硫呋喃基、噻吩基、和吡咯基。W5亦包括(但不限制於)實例諸如：
W5碳環及雜環可獨立地經0至3個如上所定義之R基團取代。例如，經取代W5碳環包括：
經取代苯基碳環之實例包括：
式I-II化合物之
之實施例包括子結構諸如：
，其中每個Y2b獨立地為O或N(R)。此實施例之另一方面，每個Y2b為O且每個Rx獨立地為：
其中M12c為1、2或3且每個Y2獨立地為一鍵、O、CR2、或S。此實施例之另一方面，一個Y2b-Rx為NH(R)且另一個Y2b-Rx為O-Rx，其中Rx為
其中M12c為2。此實施例之另一方面，每個Y2b為O且每個Rx獨立地為：
其中M12c為2。此實施例之另一方面，每個Y2b為O且每個Rx獨立地為：
其中M12c為1且Y2為一鍵、O、或CR2。
式I-III化合物之
之其他實施例包括子結構諸如：
，其中每個Y3獨立地為O或N(R)。此實施例之另一方面，每個Y3為O。此實施例之另一方面，子結構為：
其中Ry為如本文所定義之W5。
式I-II化合物之
之另一實施例包括子結構：
其中每個Y2c獨立地為O、N(Ry)或S。
式I-II化合物之
之另一實施例包括子結構，其中W1或W2中之一者連同任一個R3為-Y3-且W1或W2中之另一者為式Ia。該實施例以選自下列之式Ib代表：
式Ib實施例之另一方面，每個Y及Y3為O。式Ib實施例之另一方面，W1或W2為Y2b-Rx；每個Y、Y3及Y2b為O且Rx為：
其中M12c為1、2或3且每個Y2獨立地為一鍵、O、CR2、或S。式Ib實施例之另一方面，W1或W2為Y2b-Rx；每個Y、Y3及Y2b為O且Rx為：
其中M12c為2。式Ib實施例之另一方面，W1或W2為Y2b-Rx；每個Y、Y3及Y2b為O且Rx為：
其中M12c為1且Y2為一鍵、O、或CR2。
式I-II化合物之
之另一實施例包括子結構：
其中W5為碳環諸如苯基或經取代苯基等。此實施例之另一方面，子結構為：
其中Y2b為O或N(R)且苯基碳環經0至3個R基團取代。此子結構實施例之另一方面，Rx為：
其中M12c為1、2或3且每個Y2獨立地為一鍵、O、CR2、或S。
式I-II之
之另一實施例包括子結構：
胺基酸及乳酸鹽部分之手性碳可為R或S構型或為消旋混合物。
式I-II之
之另一實施例包括子結構：
其中每個Y2獨立地為-O-或-NH-。此實施例之另一方面，Ry為(C1-C8)烷基、(C1-C8)經取代烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)經取代烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)經取代炔基。此實施例之另一方面，Ry為(C1-C8)烷基、(C1-C8)經取代烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)經取代烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)經取代炔基；且R為CH3。此實施例之另一方面，Ry為(C1-C8)烷基、(C1-C8)經取代烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)經取代烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)經取代炔基；R為CH3；且每個Y2為-NH-。此實施例之另一方面，W1及W2獨立地為連結氮之天然存在之胺基酸或天然存在之胺基酸酯。此實施例之另一方面，W1及W2獨立地為天然存在之2-羥基羧酸或天然存在之2-羥基羧酸酯，其中該酸或酯係經由2-羥基團連結至P上。
式I或式II之
之另一實施例為子結構：
此實施例之另一方面，每個Rx獨立地為(C1-C8)烷基。此實施例之另一方面，每個Rx獨立地為C6-C20芳基或C6-C20經取代芳基。
較佳實施例中，
選自
式I-II之
之另一實施例為子結構：
其中W1及W2獨立地選自下列表20.1-20.37及表30.11化學式中之一者。除非另有指定，否則表20.1-20.37中所使用之變數(例如W23、R21等)僅與20.1-20.37有關。
表20.1-20.37中所使用之變數具有下列之定義：每個R21獨立地為H或(C1-C8)烷基；每個R22獨立地為H、R21、R23或R24，其中每個R24獨立地經0至3個R23取代；每個R23獨立地為R23a、R23b、R23c或R23d，惟當R23結合至雜原子上時，則R23為R23c或R23d；每個R23a獨立地為F、Cl、Br、I、-CN、N3或-NO2；每個R23b獨立地為Y21；每個R23c獨立地為-R2x、-N(R2x)(R2x)、-SR2x、-S(O)R2x、-S(O)2R2x、-S(O)(OR2x)、-S(O)2(OR2x)、-OC(=Y21)R2x、-OC(=Y21)OR2x、-OC(=Y21)(N(R2x)(R2x))、-SC(=Y21)R2x、-SC(=Y21)OR2x、-SC(=Y21)(N(R2x)(R2x))、-N(R2x)C(=Y21)R2x、-N(R2x)C(=Y21)OR2x、或-N(R2x)C(=Y21)(N(R2x)(R2x))；每個R23d獨立地為-C(=Y21)R2x、-C(=Y21)OR2x或-C(=Y21)(N(R2x)(R2x))；每個R2x獨立地為H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基、雜芳基；或者兩個R2x與彼等所共同連接之氮一起形成3至7員雜環，其中該雜環之任一碳原子可隨意地被-O-、-S-、或-NR21-所替代；且其中各該(C1-C8)烷基中之一或多個非終端碳原子可隨意地被-O-、-S-、或-NR21-所替代；每個R24獨立地為(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、或(C2-C8)炔基；每個R25獨立地為R24，其中每個R24經0至3個R23基團取代；每個R25a獨立地(C1-C8)亞烷基、(C2-C8)亞烯基、或(C2-C8)亞炔基；其中該(C1-C8)亞烷基、(C2-C8)亞烯基、或(C2-C8)亞炔基中之任一者經0至3個R23基團取代；每個W23獨立地為W24或W25；每個W24獨立地為R25；-C(=Y21)R25、-C(=Y21)W25、-SO2R25、或-SO2W25；每個W25獨立地為碳環或雜環，其中W25獨立地經0至3個R22基團取代；且每個Y21獨立地為O或S。
Rx之實施例包括酯類、胺基甲酸酯類、碳酸酯類、硫酯類、醯胺類、硫醯胺類、及脲基團：
任何提及之本文所述之本發明化合物亦包括提及之其生理學上可接受之鹽。本發明化合物之生理上可接受之鹽類包括由適當之鹼，諸如鹼金屬或鹼土金屬(例如Na+、Li+、K+、Ca+2、Mg+2)、銨及NR4 +中所衍生之鹽類(其中R如本文所定義者)。氮原子或胺基團之生理學上可接受之鹽類包括(a)與無機酸，例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸、硝酸等形成之酸加成鹽類；(b)與有機酸，例如，醋酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、葡萄糖酸、檸檬酸、蘋果酸、抗壞血酸、苯甲酸、羥乙磺酸、乳糖酸、鞣酸、棕櫚酸、海藻酸、聚麩胺酸、萘磺酸、甲磺酸、對位-甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、多聚半乳糖醛酸、丙二酸、磺基水楊酸、羥基醋酸、2-羥基-3-萘甲酸、撲酸、水楊酸、硬脂酸、苯二甲酸、扁桃酸、乳酸、乙磺酸、賴胺酸、精胺酸、麩胺酸、甘胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、丙胺酸、異白胺酸、白胺酸等形成之鹽類；及(c)由元素陰離子，例如氯、溴及碘中形成之鹽類。羥基團化合物之生理學上可接受之鹽類包括該化合物之陰離子與適當陽離子諸如Na+及NR4 +之組合。
供醫療用途方面，本發明化合物之活性成分之鹽類會是生理學上可接受者，亦即彼會是由生理學上可接受之酸或鹼中所衍生之鹽類。然而，非生理學上可接受之酸或鹼之鹽類亦可發現在用於(例如)製造或純化生理學上可接受之化合物上之用途。所有鹽類，無論是否由生理學上可接受之酸或鹼中所衍生，均在本發明之範圍內。
最後，應該理解的是，本文組成物包含本發明化合物之非離子化以及兩性離子形式，及與化學計量之水組合成水合物形式。
本發明化合物，以式I-II例示，可具有手性中心，例如手性碳或磷原子。故本發明化物包括所有立體異構體(包括對映體、非對映異構體及阻轉異構體)之消旋混合物。此外，本發明化合物亦包括在任何或所有不對稱、手性原子之富集或解析異構體。換言之，由描述中顯而易見之手性中心係被提供作為手性異構體或消旋混合物。消旋及非對映異構體混合物二者，以及經離析或經合成之個別光學異構體(實質上不含其對映體或非對映異構體夥伴)均在本發明之範圍內。消旋混合物可經由詳知之技術分離成其個別、實質光學純異構體，例如，將與旋光輔劑例如酸或鹼形成之非對映異構體鹽類分離，繼而轉換回旋光物質。一些狀況下，典望之光學異構體係藉立體特定反應，以期望原材料之適當立體異構體作為開始而合成。
術語“手性”意指分子具有與其鏡像夥伴不可重疊之性質，而“非手性”意指分子可與其鏡像夥伴重疊。
術語“對映異構體”意指化合物具有相同的化學構造，但原子或基團在空間中排列不同。
術語“非對映異構體”意指具有二或多個手性中心之立體異構體且其分子彼此間不是鏡像。非對映異構體具有不同的物理性質，例如熔點、沸點、光譜性質、及反應性。非對映異構體之混合物可於高解析分析步驟下諸如藉電泳及層析予以分離。
“對映體”意指化合物之兩種立體異構體，其彼此間為不可重疊之鏡像。
本文所使用之立體化學定義及慣例一般係遵循S. P. Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984) McGraw-Hill Book Company,New York；及Eliel,E. and Wilen,S.,Stereochemistry of Organic Compounds(1994) John Wiley & Sons,Inc.,New York。許多化合物以旋光形式存在，亦即彼等具有將平面偏極光的平面旋轉之能力。在說明旋光化合物時，字首D及L或R及S係用以意指分子關於其手性中心之絕對構型。字首d及1、D及L、或(+)及(-)用以標示平面偏極光被化合物旋轉之現象，S、(-)、或1意指化合物為左旋，而以R、(+)、或d為字首之化合物則為右旋。就既定之化學結構而言，這些立體異構體為相同的，惟彼此間為鏡像除外。特定之立體異構體亦稱之為對映體，而這些異構體之混合物通常稱之為對映體混合物。對映體之50：50混合物稱為消旋混合物或消旋物，其可發生在化學反應或程當中沒有立體選擇或立體特定性之時。術語“消旋混合物”及“消旋物”意指兩種對映體物種之等莫耳混合物，無旋光性。
當本文所述之化合物經一個以上之相同標示基團，例如“R”或“R1”取代時，這些基團當然可相同或互異，亦即每個基團獨立地選擇。波浪線，意指連接至鄰近子結構、基團、部分、或原子上之共價鍵位置。
某些情況下，本發明化合物亦可以互變異構體形式存在。雖然可能僅有一種離域共振結構被描述，但所有之此些形式均預期在本發明之範圍內。例如，烯-胺互變異構體可存在於嘌呤、嘧啶、咪唑、胍、脒及四唑系統，而所有之其可能之互變異構體形式均在本發明之範圍內。
抑制正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)RNA-依賴性RNA聚合酶之方法
本發明另一方面係關於抑制正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)聚合酶之方法，其包含將懷疑含有正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒之樣品以本發明組成物處理之步驟。
本發明組成物可充作正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)聚合酶之抑制劑，供此抑制劑用之中間體或具有如下所述之其他用途。該抑制劑可結合至對正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)聚合酶為唯一之幾何學之正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)聚合酶表面上或腔內之位置上。結合正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)聚合酶之組成物可以各種不同之可逆程度結合。實質不可逆地結合之彼些化合物為供本發明方法用之理想候選者。一旦標記上，該實質不可逆地結合之組成物用作為檢測正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)聚合酶之探子。因此，本發明係關於檢測懷疑含有正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)聚合酶之樣品中之正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)聚合酶之方法，其包含：將懷疑含有正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)聚合酶之樣品以包含結合標記之本發明化合物之組成物處理，再觀察該樣品對標記活性之效應。適當標記於診斷領域中已詳知且包括安定之自由基、螢光團、放射性同位素、酵素、化學冷光基團及色原體。本文化合物係以慣用型式使用官能基團諸如羥基、羧基、巰基或胺基等進行標記。
本發明上下文中，懷疑含有正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)聚合酶之樣品包括天然或人造材料諸如活生物體；組織或細胞培養物；生物學樣品諸如生物學材料樣品(血液、血清、尿液、腦脊髓液、淚液、痰液、唾液、組織樣品等)；實驗室樣品；食品、水、或空氣樣品；生醫產品樣品諸如細胞萃取物，尤其是合成期望糖蛋白之重組細胞；等。典型上，樣品會是被懷疑含有可產生正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)聚合酶之生物體，經常是致病生物體諸如正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒。樣品可含於任何介質包括水及有機溶劑/水混合液中。樣品包括活生物體諸如人類，及人造材料諸如細胞培養物。
本發明之處理步驟包含將本發明組成物加至樣品中或者其包含將組成物之先質加至樣品中。添加步驟包含本文所述之任何投服方法。
如有需要，施用本組成物後之正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)聚合酶之活性可藉任何方法包括直接及間接檢測正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)聚合酶活性之方法觀察。測定正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)聚合酶活性之定量、定性、及半定量方法均包括在內。典型係應用上述之一種篩檢法，然而，任何其他方法諸如觀察活生物體之生理學性質亦可應用。
含正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)聚合酶之生物體包括正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒。本發明化合物有用於治療或預防動物或人類之正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染。
再另一實施例中，本申請案提供抑制細胞中正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)RNA-依賴性RNA聚合酶之方法，其包含：將感染正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒之細胞與有效量之式I-II化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、和/或酯接觸，因而使正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)聚合酶受到抑制。
再另一實施例中，本申請案提供抑制細胞中正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)聚合酶之方法，其包含：將感染正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒之細胞與有效量之式I-II化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、和/或酯，及至少一種附加之活性醫療劑接觸，因而使正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)聚合酶受到抑制。
再另一實施例中，本申請案提供抑制細胞中正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)聚合酶之方法，其包含：將感染正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒之細胞與有效量之式I-II化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、和/或酯，及至少一種選自干擾素、三氮唑核苷(ribavirin)類似物、病毒神經胺酸苷酶抑制劑、病毒神經胺酸苷酶抑制劑、M2離子通道抑制劑、正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)RNA-依賴性RNA聚合酶抑制劑、唾液酸酶及其他用以治療正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染之藥物中之附加活性醫療劑接觸。
藥學配方
本發明化合物係以根據常規選出之慣用載體及賦形劑調配。片劑會含有賦形劑、助流劑、填料、黏合劑等。水性配方被製成無菌形式，且當欲藉口服以外之方式遞送時，通常為等張狀態。所有配方均隨意地含有賦形劑諸如示於〝Handbook of Pharmaceutical Excipients〞(1986)中者。賦形劑包括抗壞血酸及其他抗氧化劑、螯合劑諸如EDTA、醣類諸如葡聚糖、羥烷基纖維素、羥烷基甲基纖維素、硬脂酸等。配方之pH在約3至約11之範圍內，但通常約7至10。
雖然活性成分可能單獨地投服，但較佳係以藥學配方之方式呈現之。本發明配方(供獸醫學及供人類使用)包含至少一種如上所定義之活性配方，連同一或多種其可接受之載體及隨意之其他醫療劑。載體基於要與配方之其他成分可相容且在生理學上對其接受者無害，故必需為“可接受的”。
配方包括彼些適於前述之投服路徑者。配方可方便地以單位劑量形式呈現且可藉藥學技藝中詳知之任何方法製備。技術及配方通常可見於Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)中。此些方法包括將活性成分與構成一或多種輔助成分之載體聯合之步驟。配方係藉將活性成分與液態載體或細碎粒固態載體或二者均勻且密切地聯合，如有需要，繼而將產物定形而製得。
適於經口投服之配方可以離散單位形式諸如以各含有預定量活性成分之膠囊、扁囊劑或片劑；以粉末或顆粒；以於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；或以水包油液態乳膠或油包水液態乳膠形式呈現。活性成分亦可以大丸藥、糖劑或糊劑形式投服。
片劑係藉隨意地與一或多種輔助成分壓縮或模製而製得。壓縮片劑可藉將自由流動形式諸如粉末或顆粒形式之活性成分隨意地與黏合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性劑或分散劑混合地於適當機器中壓縮而製得。模製片劑可藉將已以惰性液態稀釋劑濕化之粉化活性成分之混合物於適當機器中模製而得。片劑可隨意地予以包衣或刻痕及隨意地調配以提供其內活性成分之緩釋或控釋。
供眼部或其他外部組織例如口部及皮膚之感染方面，該配方較佳係以含有(例如)0.075至20% w/w量之活性成分(包括0.1%至20%範圍間之活性成分，且以0.1% w/w之量增加，諸如0.6% w/w、0.7% w/w等)之局部軟膏或乳膏形式施用，較佳為0.2至15% w/w，以0.5至10% w/w最佳。當調配於軟膏中時，活性成分可與石蠟或水可溶混性軟膏藥基一起使用。另外，活性成分可與水包油乳膏藥基一起調配於乳膏中。
如有需要，乳膏藥基之水性相可包括(例如)至少30% w/w多元醇，亦即具有二或多個羥基團之醇諸如丙二醇、丁-1,3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油及聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。局部配方可期望地包括可增強活性成分吸收或穿透入皮膚或其他受影響區域之化合物。該皮膚穿透增強劑之實例包括二甲亞碸及相關類似物。
本發明乳膠之油性相可以已知方式由已知成分中構成。雖然該相可僅包含乳化劑(亦已知稱為利泄劑)，但其合意地包含至少一種乳化劑與脂或油或與脂和油二者之混合物。較佳地，親水性乳化劑連同充作安定劑之親脂性乳化劑一起包括在內。包括油及脂二者亦較佳。合言之，含或不含安定劑之乳化劑組成所謂乳化蠟，該蠟連同油及脂組成所謂乳化軟膏藥基，其形成乳膏配方中之油性分散相。
適於本發明配方中使用之利泄劑及乳膠安定劑包括 60、 80、鯨蠟硬脂醇、苄醇、肉豆蔻醇、單硬脂酸甘油酯及月桂基硫酸鈉。
供配方用之適當油類及脂類係以達成期望裝飾性質為基礎。乳膏必需較佳地為不油膩、不染色且可清洗之產品，且具有適當濃稠度以避免由管子或其他容器中漏出。直或支鏈、單-或二元烷酯類諸如二-異己二酸酯、硬脂酸異鯨蠟酯、椰子脂肪酸之丙二醇二酯、肉豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2-乙基己酯或已知稱為Crodamol CAP之支鏈酯類之混合物可予使用，以後三者為較佳之酯類。這些可依所需性質單獨地或組合地使用。另外，高熔點脂類諸如白軟蠟和/或液態蠟或其他礦油可使用。
根據本發明之藥學配方包括根據本發明之組合連同一或多種藥學上可接受之載體或賦形劑及隨意之其他醫療劑。含有活性成分之藥學配方可為適於所欲投服方法之任何形式。當用於經口使用時，可製成片劑、***錠、錠劑、水性或油性懸浮液、可分散性粉末或顆粒、乳膠、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑。欲供經口使用之組成物可根據技藝中已知之供製造藥學組成物之任何方法製備且該組成物可含有一或多種化學劑包括甜化劑、增香劑、著色劑及防腐劑，以提供美味之製劑。含有活性成分且混合上適於製造片劑之無毒性藥學上可接受之賦形劑之片劑為可接受的。這些賦形劑可為(例如)惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或鈉、乳糖、磷酸鈣或鈉；粒化及崩解劑，諸如玉米澱粉、或海藻酸；黏合劑，諸如澱粉、明膠或金合歡膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可未包衣或可藉已知技術包括微膠囊化予以包衣以延緩於胃腸道中之崩解及吸附，因而提供較長時間持續之作用。例如，時間延緩材料諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯可單獨地或與蠟一起使用。
供經口使用之配方亦可以硬明膠膠囊之形式呈現，其中活性成分係與惰性稀釋劑，例如磷酸鈣或高嶺土混合；或以軟明膠膠囊之形式呈現，其中活性成分係與水或油介質，諸如花生油、液態石蠟或橄欖油混合。
本發明之水性懸浮液含有活性材料且混合上適於供製造水性懸浮劑用之賦形劑。該賦形劑包括懸浮劑，諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮、黃蓍膠及金合歡膠，及分散或濕化劑諸如天然存在之磷脂(例如卵磷脂)，烯化氧與脂肪酸之縮合產物(例如聚氧化乙烯硬脂酸酯)，氧化乙烯與長鏈脂肪醇之縮合產物(例如十七氧化乙烯鯨蠟醇)，氧化乙烯與由脂肪酸與己糖醇酐中所衍生之偏酯之縮合產物(例如聚氧化乙烯山梨糖醇酐單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑諸如苯甲酸乙酯或正丙酯對位-羥酯，一或多種著色劑，一或多種增香劑及一或多種甜化劑，諸如蔗糖或糖精。
油性懸浮液可藉令活性成分懸浮於植物油，諸如花生油、橄欖油、芝蔴油或椰子油中，或懸浮於礦油諸如液態石蠟中來調配。口服懸浮液可含有增稠劑，諸如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。甜化劑，諸如以上所示者，及增香劑可加入以提供美味之口服製劑。這些組成物可藉加入抗氧化劑諸如抗壞血酸來保存。
適於藉加入水以製備水性懸浮液用之可分散性粉末及顆粒提供活性成分且混合上分散劑或濕化劑，懸浮劑，及一或多種防腐劑。適當分散劑或濕化劑及懸浮劑之實例為如上所揭露者。其他賦形劑，例如甜化劑，增香劑及著色劑亦可存在。
本發明之藥學組成物亦可為水包油乳膠形式。該油性相可為植物油，諸如橄欖油或花生油，礦油，諸如液態石蠟，或這些之混合物。適當乳化劑包括天然存在之膠類，諸如金合歡膠及黃蓍膠；天然存在之磷脂類，諸如大豆卵磷脂；由脂肪酸及己糖醇酐中所衍生之酯類或偏酯類；及這些偏酯與氧化乙烯之縮合產物，諸如聚氧化乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。乳膠亦可含有甜化劑及增香劑。糖漿及酏劑可以甜化劑，諸如甘油、山梨糖醇或蔗糖來調配。該配方亦可含有緩和劑、防腐劑、增香劑或著色劑。
本發明之藥學組成物可為無菌注射製劑，諸如無菌注射水性或油性懸浮液之形式。該懸浮液可根據已知之技藝使用彼些已於上述之適當分散或濕化劑及懸浮劑來調配。無菌注射製劑亦可為於無毒性非經腸部可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌注射溶液或懸浮液，諸如於1,3-丁二醇中之溶液形式，或者製成低壓凍乾粉末形式。在可接受之載劑及溶劑當中，可使用者為水，林格氏溶液及等張氯化鈉溶液。此外，無菌固定油可慣常地用以作為溶劑或懸浮介質。為供此目的，可使用任何溫和之固定油包括合成單-及二酸甘油酯。此外，同樣地亦可使用脂肪酸諸如油酸來製備注射劑。
可與載體材料組合以製造單一劑型之活性成分之量會依待治療宿主及特定投服模式而變。例如，欲經口投服予人類之時間-釋放型配方可含有約1至1000毫克活性成分且混合上適當且方便量之載體材料，該載體材料之量可在總組成物之約5至約95%間變化(重量：重量)。藥學組成物可予製備以提供可輕易測量之投服量。例如，欲供靜脈內輸注之水性溶液可於每毫升溶液中含有約3至500微克活性成分以於約30毫升/小時速率下得到適當體積之輸注。
適於局部投服至眼部之配方亦包括眼部滴劑，其中活性成分係溶於或懸浮於適當載體，特別是供活性成分用之水性溶劑中。較佳地存在於該配方中之活性成分之濃度為0.5至20%，有利為0.5至10%，且特別為約1.5% w/w。
適於局部投服至口內之配方包括錠劑，其包含有效成分於增香藥基，通常為蔗糖及金合歡膠或黃蓍膠中；香錠，其包含有效成分於惰性藥基諸如明膠或甘油、或蔗糖及金合歡膠中；及漱口劑，其包含有效成分於適當液態載體中。
供直腸部投服之配方可以含適當藥基(包含例如可可油或水楊酸鹽)之坐藥形式呈現。
適於供肺內或鼻部投服之配方具有例如在0.1至500微米範圍內，諸如0.5、1、30、35等之微粒粒徑，其投服方式係藉通過鼻通道快速吸入或藉通過口部吸入而到達肺泡囊。適當配方包括活性成分之水性或油性溶液。適於供氣溶膠或乾粉投服之配方可根據慣用方法製備且可連同其他醫療劑諸如迄今用以治療或預防正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染之如下所述之化合物一起遞送。
另一方面，本發明為新穎、有效、安全、無刺激且生理學上可相容之可吸入型組成物，其包含適於供治療正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染及潛在相關支氣管炎之式I-II化合物，或其藥學上可接受之鹽。較佳之藥學上可接受之鹽類為無機鹽類包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽，因為彼等可能較少導致肺部刺激之故。較佳地，可吸入型配方係於氣溶膠中遞送至支氣管內腔，該氣溶膠包含質量中位數氣動粒徑(MMAD)在約1至約5微米間之微粒。較佳地，式I-II化合物係使用噴霧吸入器、加壓定量吸入器(pMDI)、或乾粉吸入器(DPI)遞送。
噴霧吸入器之非限制性實例包括霧化、噴射、超音波、加壓、振動多孔板、或當量噴霧吸入器包括彼些使用適應型氣溶膠遞送技術之噴霧器(Denyer,J. Aerosol medicine Pulmonary Drug Delivery 2010,23 Supp 1,S1-S10)。噴射噴霧吸入器使用氣壓以將液態溶液碎裂成氣溶膠微滴。超音波噴霧吸入器係藉壓電晶體運作以將液體切剪成小氣溶膠微滴。加壓噴霧吸入系統係強迫溶液於壓力下通過小孔中以產生氣溶膠微滴。振動多孔板裝置則使用快速振動以將液體流切剪成適當的微滴粒徑。
較佳實施例中，使用可將式I-II化合物之配方氣溶膠化成具有所需MMAD微粒之噴霧吸入器以將供噴霧吸入之配方於氣溶膠中遞送至支氣管內腔，其中該氣溶膠包含質量中位數氣動粒徑(MMAD)在約1微米至約5微米間之微粒。欲使醫療有效性最理想化且欲避免上呼吸道及系統性副作用，大多數的氣溶膠化微粒不應具有大於約5微米之質量中位數氣動粒徑(MMAD)。如果氣溶膠含有大量MMAD大於5微米之微粒，則微粒沈積在上氣道而降低藥物遞送至下呼吸道中發炎及氣管收縮位置之量。如果氣溶膠之MMAD小於約1微米，則該微粒具有仍懸浮在已吸入的空氣中之趨勢且繼而在呼氣期間被呼出。
當根據本發明方法調配及遞送時，供噴霧吸入用之氣溶膠配方遞送足以治療正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染之醫療有效劑量之式I-II化合物至正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染位置。所投服之藥物量必需加以調整以反映醫療有效劑量之式I-II化合物之遞送效力。較佳實施例中，水性氣溶膠配方與霧化、噴射、加壓、振動多孔板、或超音波噴霧吸入器之組合允許(依噴霧吸入器而定)將約至少20至約90%，典型約70%之所投服式I-II化合物劑量遞送至氣道中。較佳實施例中，至少約30至約50%的活性化合物被遞送。更佳地，約70%至約90%的活性化合物被遞送。
本發明之另一實施例中，式I-II化合物或其藥學上可接受之鹽係以可吸入性乾粉形式遞送。本發明化合物係使用乾粉或定量吸入器以有效以將微細微粒之化合物遞送至支氣管內腔中之乾粉配方形式由支氣管內投服。如果以乾粉吸入器投服，則式I-II化合物藉研磨噴霧乾燥法、臨界流體製程法、或由溶液中沈澱法而製成主要MMAD介於約1微米至約5微米間之微粒。能製造MMAD介於約1微米至約5微米間之微粒之介質研磨、噴霧研磨及噴霧乾燥裝置及步驟已於技藝中詳知。一實施例中，在製成所需粒徑之微粒之前，先將賦形劑加至式I-II化合物中。另一實施例中，將賦形劑與所需粒徑之微粒混合以協助藥物微粒之分散，例如藉使用乳糖作為賦形劑。
微粒粒徑之測定係使用技藝中詳知之裝置進行。例如，多級Anderson串級撞擊器或其他適當方法諸如彼些特別在美國藥典601章中引述者，其將供定量及乾粉吸入器內之氣溶膠用之裝置特徵化。
另一較佳實施例中，式I-II化合物係以乾粉形式，使用裝置諸如乾粉吸入器或其他乾粉分散裝置遞送。乾粉吸入器及裝置之非限制性實例包括彼些揭露於US5,458,135；US5,740,794；US5775320；US5,785,049；US3,906,950；US4,013,075；US4,069,819；US4,995,385；US5,522,385；US4,668,218；US4,667,668；US4,805,811及US5,388,572中者。乾粉吸入器有兩種主要設計。一種設計為計量裝置，其中供貯存藥物之貯存槽被放置在裝置內，且病患將一份劑量之藥物加至吸入小室中。第二種設計為原廠已計量之裝置，其中每一種個別劑量已被製造於個別之容器中。這兩種系統均依賴將藥物調配成MMAD由1微米至約5微米之小微粒，且通常包含與較大賦形劑微粒諸如(但不限制於)乳糖之共同-配方。將藥粉置於吸入小室中(藉由裝置計量或藉將原廠已計量之劑量破開)，而病患之吸氣氣流加速粉末離開裝置而至口腔中。粉末通道之非層流特性導致賦形劑-藥物聚集物產生分解，較大之賦形劑微粒塊嵌塞於喉嚨後部，而較小之藥物微粒則深深地沈積於肺內。較佳實施例中，式I-II化合物，或其藥學上可接受之鹽，係以乾粉形式，使用如本文所述之任一型式之乾粉吸入器遞送，其中乾粉之MMAD(任何賦形劑均除外)主要在1微米至約5微米之範圍內。
另一較佳實施例中，式I-II化合物係以乾粉形式，使用定量吸入器遞送。定量吸入器及裝置之非限制性實例包括彼些述於US5,261,538；US5,544,647；US5,622,163；US4,955,371；US3,565,070；US3,361,306及US6,116,234中者。較佳實施例中，式I-II化合物，或其藥學上可接受之鹽，係以乾粉形式，使用定量吸入器遞送，其中乾粉之MMAD(任何賦形劑均除外)主要在約1-5微米之範圍內。
適於供***投服之配方可以***藥栓、棉塞、乳膏、凝膠、糊、泡沫劑、或噴霧配方呈現，這些配方除了有效成分外，亦包含技藝中已知之適當載體。
適於供非經腸部投服之配方包括水性及非水性注射溶液，其中包含抗氧化劑、緩衝劑、制菌劑及使配方與所欲接受者之血液成等張狀態之溶質；及水性及非水性懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑。
該配方存在於單位劑量或多重劑量容器，例如密封安瓶及管瓶中，且可於凍乾(低壓凍乾)狀況中貯存，只要在使用前立即加入無菌液態載體，例如注射用水即可。臨時注射溶液及懸浮液係由前述種類之無菌粉末、顆粒及片劑中製備。較佳單位劑量配方為彼些含有每日劑量或單位每日亞劑量(如本文上述者)或其適當分率之活性成分者。
應理解，除了以上特別提及之成分外，本發明配方亦可包括技藝中慣用之與所論及之配方型式有關之其他化學劑，例如彼些適於口服者可包括增香劑。
本發明進一步提供獸醫學組成物，其包含至少以一種如上所定義之活性成分，連同其獸醫學載體。
獸醫學載體為用於達到該組成物投服目的之材料，且可為固體、液體或氣體材料，此外，彼等於獸醫學技藝中為惰性或可接受的，且可與活性成分相容。這些獸醫學組成物可經口、非經腸部或藉任何期望路徑投服。
本發明化合物被用以提供含有作為活性成分之一或多種本發明化合物之控釋型藥學組成物("控釋型配方")，其中活性成分之釋出被控制及調整以使投藥頻率降低或改善既定活性成分之藥物動力學或毒性廓線。
有效劑量
活性成分之有效劑量至少依待治療之病況特性、毒性、化合物是否是預防性地使用(較低劑量)或用以對抗活性病毒感染、遞送方法、及藥學配方而定，且將由臨床醫師使用慣用之劑量遞增研究來決定。可預期為每日0.0001至約100毫克/公斤體重；典型每日由約0.01至約10毫克/公斤體重；更典型每日由約0.01至約5毫克/公斤體重；最典型每日由約0.05至約0.5毫克/公斤體重。例如，約70公斤體重之成人之每日候選劑量範圍由1毫克至1000毫克，較佳介於5毫克至500毫克間，且可採用單一或多重劑量之形式。
投服路徑
本發明之一或多種化合物(本文中稱之為活性成分)係藉任何適於待治療病況之路徑投服。適當路徑包括經口、吸入、直腸部、鼻部、局部(包括頰部及下)、***部及非經腸部(包活皮下、肌內、靜脈內、皮內、鞘內及硬膜上)等。應理解的是，較佳路徑可隨著(例如)接受者的病況而變。
組合療法
另一實施例中，本申請案揭露藥學組成物，其包含本發明化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、和/或酯，且組合至少一種附加醫療劑，及藥學上可接受之載體或賦形劑。
供治療正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染方面，較佳地，該其他醫療劑具有活性以對抗正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染，尤其是流行性感冒病毒感染。這些其他活性醫療劑之非限制性實例為病毒血凝素抑制劑、病毒神經胺酸苷酶抑制劑、M2離子通道抑制劑、正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)RNA-依賴性RNA聚合酶抑制劑及唾液酸酶。神經胺酸苷酶抑制劑之非限制性實例包括奧塞米韋(oseltamivir)、扎那米韋(zanamivir)、拉尼娜米韋(laninamivir)、帕拉米韋(peramivir)及CS-8958。病毒M2通道抑制劑之非限制性實例包括金剛胺(amantadine)及金剛乙胺(rimantadine)。正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)RNA-依賴性RNA聚合酶抑制劑之非限制性實例為三氮唑核苷(ribavirin)及法匹拉韋(favipiravir)。唾液酸酶之非限制性實例為DAS181。
許多正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染為呼吸道感染。因此，用以治療呼吸症狀及感染後遺症之附加活性醫療劑可與式I-II化合物組合使用。例如，與式I-II化合物組合之供治療病毒呼吸道感染之其他附加醫療劑包括(但不限制於)支氣管擴張劑及皮質類固醇類。
糖皮質激素，其於1950年首先被介紹作為氣喘療法(Carryer,Journal of Allergy,21,282-287,1950)，仍是供該病用之最有效且一貫有效之療法，然其作用機轉尚未完全明瞭(Morris,J. Allergy Clin. Immunol.,75(1 pt) 1-13,1985)。不幸地，口服糖皮質激素療法事關全然不期望之副作用，諸如軀幹性肥胖、高血壓、青光眼、葡萄糖不耐受性、白內障加速形成、骨礦流失，及精神學效應，所有副作用均限制其作為長期醫療劑使用(Goodman and Gilman,10th edition,2001)。解決方法為將類固醇藥物直接遞送至發炎位置。吸入型糖皮質激素(ICS)己被發展出緩和口服類固醇之嚴重不良反應。可與式I-II化合物組合使用之皮質類固醇之非限制性實例為***(dexamethasone)、***磷酸鈉、氟米龍(fluorometholone)、氟米龍醋酸酯、氯替潑諾(loteprednol)、氯替潑諾碳酸乙酯(loteprednol etabonate)、氫化可的松(hydrocortisone)、潑尼松龍(prednisolone)、氟氫可的松(fludrocortisones)、去炎松(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、倍他米松(betamethasone)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、甲潑尼松(methylprednisolone)、氟輕松(fluocinolone)、氟安奈德(fluocinolone acetonide)、氟尼縮松(flunisolide)、氟可丁-21-丁酯(fluocortin-21-butylate)、氟米松(flumethasone)、氟米松特戊酸酯(flumetasone pivalate)、布地縮松(budesonide)、鹵倍他索丙酸酯(halobetasol propionate)、莫美他松糠酸酯(mometasone furoate)、氟替卡松丙酸酯(fluticasone propionate)、環索奈德(ciclesonide)；或其藥學上可接受之鹽類。
其他經由消炎串連機轉運作之消炎劑亦用以作為與式I-II化合物組合以供治療病毒呼吸道感染之其他附加醫療劑。有關“消炎信號轉導調節劑”(於本文中稱之為AISTM)，如磷二酯酶抑制劑(例如PDE-4、PDE-5、PDE-7專一性)、轉錄因子抑制劑(例如經由IKK抑制作用阻斷NFκB)、或激酶抑制劑(阻斷P38 MAP、JNK、PI3K、EGFR或SyK)為關掉發炎的邏輯學方法，因為這些小分子把目標針對有限數量之一般細胞內通路之故-彼些信號轉導通路為供消炎醫療介入的臨界點(參見P.J. Barnes,2006之回顧)。這些非限制性附加醫療劑包括：5-(2,4-二氟-苯氧基)-1-異丁基-1H-吲唑-6-羧酸(2-二甲胺基-乙基)-醯胺(P38 MAP激酶抑制劑ARRY-797)；3-環丙基甲氧基-N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-苯甲醯胺(PDE-4抑制劑羅氟司特(Roflumilast))；4-[2-(3-環戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙基]-吡啶(PDE-4抑制劑CDP-840)；N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-8-[(甲磺醯基)胺基]-1-二苯並呋喃甲醯胺(PDE-4抑制劑奧米司特(Oglemilast))；N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2-側氧基-乙醯胺(PDE-4抑制劑AWD 12-281)；8-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-5-羧酸(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-醯胺(PDE-4抑制劑Sch 351591)；4-[5-(4-氟苯基)-2-(4-甲亞磺醯基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶(P38抑制劑SB-203850)；4-[4-(4-氟-苯基)-1-(3-苯基-丙基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基]-丁-3-炔-1-醇(P38抑制劑RWJ-67657)；4-氰基-4-(3-環戊氧基-4-甲氧基-苯基)-環己烷羧酸2-二乙胺基-乙酯(西洛司特(Cilomilast)之2-二乙基-乙酯前藥，PDE-4抑制劑)；(3-氯-4-氟苯基)-[7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-胺(吉非替尼(Gefitinib)，EGFR抑制劑)；及4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基胺基)-苯基]-苯甲醯胺(伊馬替尼(Imatinib)，EGFR抑制劑)。
包含吸入型β2-腎上腺素受體激動性支氣管擴張劑諸如福莫特羅(formoterol)、沙丁胺醇(albuterol)或沙美特羅(salmeterol)與式I-II化合物之組合亦為用於治療呼吸道病毒感染之適當(非限制性)組合。
吸入型β2-腎上腺素受體激動性支氣管擴張劑諸如福莫特羅(formoterol)或沙美特羅(salmeterol)與吸入型糖皮質激素(ICS)之組合亦被用於治療支氣管收縮及發炎(分別為吸必擴(Symbicort及Advair)。包含這些吸入型糖皮質激素(ICS)與β2-腎上腺素受體激動劑之組合連同式I-II化合物之組合亦為用於治療呼吸道病毒感染之適當(非限制性)組合。
供治療或預防支氣管收縮方面，抗膽鹼激導劑具有潛在之用途，因此有用於作為與式I-II化合物組合以供治療病毒呼吸道感染之其他附加醫療劑。這些膽鹼激導劑包括(但不限制於)蕈毒鹼受體(尤其是M3亞型)之拮抗劑，其於人類中具有已示之控制COPD之膽鹼激導緊張之療效(Witek,1999)；1-{4-羥基-1-[3,3,3-參-(4-氟-苯基)-丙醯基]-吡咯烷-2-羰基}-吡咯烷-2-羧酸(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-醯胺；3-[3-(2-二乙胺基-乙醯氧基)-2-苯基-丙醯氧基]-8-異丙基-8-甲基-8-氮陽離子-二環[3.2.1]辛烷(異丙托品銨(Ipratropium)-N,N-二乙基甘胺酸酯)；1-環己基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-羧酸1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基酯(索非那新(Solifenacin))；2-羥甲基-4-甲亞磺醯基-2-苯基-丁酸1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基酯(瑞伐托酯(Revatropate))；2-{1-[2-(2,3-二氫-苯並呋喃-5-基)-乙基]-吡咯烷-3-基}-2,2-二苯基-乙醯胺(達非那新(Darifenacin))；4-氮雜環庚烷-1-基-2,2-二苯基-丁醯胺(苯卓丁醯胺(Buzepide))；7-[3-(2-二乙胺基-乙醯氧基)-2-苯基-丙醯氧基]-9-乙基-9-甲基-3-氧雜-9-氮陽離子-三環[3.3.1.02.4]壬烷(氧托品銨(Oxitropium)-N,N-二乙基甘胺酸酯)；7-[2-(2-二乙胺基-乙醯氧基)-2,2-二-噻吩-2-基-乙醯氧基]-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮陽離子-三環[3.3.1.02.4]壬烷(噻托品銨(Tiotropium)-N,N-二乙基甘胺酸酯)；二甲胺基-醋酸2-(3-二異丙胺基-1-苯基-丙基)-4-甲基-苯基酯(托特羅定(Tolterodine)-N,N-二甲基甘胺酸酯)；3-[4,4-雙-(4-氟-苯基)-2-側氧基-咪唑烷-1-基]-1-甲基-1-(2-側氧基-2-吡啶-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；1-[1-(3-氟-苄基)-哌啶-4-基]-4,4-雙-(4-氟-苯基)-咪唑烷-2-酮；1-環辛基-3-(3-甲氧基-1-氮雜-二環[2.2.2]辛-3-基)-1-苯基-丙-2-炔-1-醇；3-[2-(2-二乙胺基-乙醯氧基)-2,2-二-噻吩-2-基-乙醯氧基]-1-(3-苯氧基-丙基)-1-氮陽離子-二環[2.2.2]辛烷(阿克力胺(aclidinium)-N,N-二乙基甘胺酸酯)；或(2-二乙胺基-乙醯氧基)-二-噻吩-2-基)-醋酸1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-基酯。
式I-II化合物亦可與黏液溶解劑組合使用以治療呼吸道感染之感染及症狀。黏液溶解劑之非限制性實例為安布索(ambroxol)。同樣地，式I-II化合物可與化痰劑組合以治療呼吸道感染之感染及症狀。化痰劑之非限制性實例為愈創甘油醚(guaifenesin)。
噴霧化之高張鹽水被用以改善肺病病患小氣道之立即及長期清除(Kuzik,J. Pediatrics 2007,266)。式I-II化合物亦可與噴霧化之高張鹽水組合，尤其當正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染併發支氣管炎時。式I-II化合物與高張鹽水之組合亦可包含任何上文所討論之附加藥劑。較佳方面，使用噴霧化約3%之高張鹽水。
亦可能將本發明任何化合物與一或多種其他醫療劑組合於單一劑型中以供同步或接續投服予病患。組合療法可以同步或接續攝服法投服。當接續投服時，該組合可以二或多種投藥形式投藥。
本發明化合物與一或多種其他活性醫療劑之共同投服通常意指本發明化合物與一或多種其他活性醫療劑之同步或接續投服，因而使醫療有效量之本發明化合物及一或多種其他活性醫療劑均存在於病患體內。
共同投服包括在投服單位劑量之一或多種其他活性醫療劑之前或之後投服單位劑量之本發明化合物，例如，在投服一或多種其他活性醫療劑之數秒、數分鐘或數小時內投服本發明化合物。例如，可先投服單位劑量之本發明化合物，繼而在數秒或數分鐘內投服單位劑量之一或多種其他活性醫療劑。此外，可先投服單位劑量之一或多種其他活性醫療劑，繼而在數秒或數分鐘內投服單位劑量之本發明化合物。一些狀況下，可期望地先投服單位劑量之本發明化合物，其後，經過數小時期間後(約1-12小時)，再投服單位劑量之一或多種其他活性醫療劑。其他狀況下，可期望地先投服單位劑量之一或多種其他活性醫療劑，其後，經過數小時期間後(約1-12小時)，再投服單位劑量之本發明化合物。
組合療法可提供“協同效應”及“協同作用的”，亦即當活性成分一起使用時所達到的效應大於該些化合物個別使用所得效應之總和。當活性成分以下列方式處理時，可得到協同效應：(1)共同調配及投服或者於組合配方中同步遞送；(2)以個別配方形式交替或平行遞送；(3)藉一些其他攝服法。當以交替療法遞送時，則在當將化合物(例如)以個別片劑、丸劑或膠囊形式接續投服或遞送，或藉於個別注射管中進行不同注射時，可得到協同效應。通常，在交替療法期間，有效劑量之每種活性成分係接續地投服，亦即一系列地投服，而於組合療法中，有效劑量之二或多種活性成分則係一起投服。協同之抗病毒效應意指該抗病毒效應大於組合中之個別化合物被預期之純相加效應。
治療病患之方法
再另一實施例中，本申請案提供治療病患之正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染之方法，其包含：將醫療有效量之式I-II化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、和/或酯投服予該病患。
再另一實施例中，本申請案提供治療病患之正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染之方法，其包含：將醫療有效量之式I-II化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、和/或酯，及至少一種附加之活性醫療劑投服予該病患，因而使正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)聚合酶受到抑制。
再另一實施例中，本申請案提供治療病患之正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染之方法，其包含：將醫療有效量之式I-II化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、和/或酯，及至少一種選自干擾素、三氮唑核苷(ribavirin)類似物、病毒血凝素抑制劑、病毒神經胺酸苷酶抑制劑、M2離子通道抑制劑、正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)RNA-依賴性RNA聚合酶抑制劑、唾液酸酶及其他供治療正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染之藥物中之附加活性醫療劑投服予該病患。
再另一實施例中，本申請案提供本發明化合物，或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、和/或酯在製備供治療病患正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染之醫藥上之用途。
本發明化合物之代謝物
本文所述化合物之活體內代謝產物達到是新穎的且在先前技藝中不明顯的程度者，亦落在本發明之範圍內。該些產物可(例如)能因所投服化合物(主要由於酵素過程)之氧化、還原、水解、醯胺化、酯化等反應所致。因此，本發明包括藉令本發明化合物與哺乳類接觸一段足以產生其代謝產物的時間所產生之新穎且不明顯之化合物。該些產物典型係藉下列方法鑑定：製備本發明放射標記(例如14C或3H)化合物，將其以可檢測之劑量(例如大於約0.5毫克/公斤)非經腸部地投服予動物諸如鼠、鼷鼠、天竺鼠、猴、或人類，容許足夠發生代謝之時間(典型約30秒至30小時)，再將其轉換產物由尿、血液或其他生物學樣品中離析出。這些產物因為被標記，故可輕易被離析出(其他則藉使用可與代謝物中殘存之抗原決定位結合之抗體而離析出)。代謝物之結構係以慣用型式，例如藉MS或NMR分析法測定。代謝物之分析一般係使用與熟諳此藝者詳知之慣用藥物代謝研究相同之方法進行。轉換產物，即使彼等本身不具有正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)聚合酶抑制活性，但只要其不在活體另被發現，則有用於供本發明化合物醫療投藥劑量用之診斷分析法中。
供測定化合物於代用胃腸分泌物中之安定性之處方及方法為已知。化合物在本文中定義為於胃腸分泌物中具安定性，其於37℃下培育1小時後，只有小於約50莫耳百分比之經保護基團於代用腸或胃液中被去保護。僅因為這些化合物對胃腸道具安定性，但不意味彼等不能於活體內被水解。本發明之前藥典型於消化道中會是安定的，但實質上可能於消化腔、肝或其他代謝器官中，或一般於細胞內被水解成母藥。
 實例
某些縮寫字及首字母縮略字被用於說明實驗細節。雖然大部分的這些字為熟諳此藝者所理解，但表1含有許多這些縮寫字及首字母縮略字之名單。
化合物之製備
2-去氧-2-氟-4,5- O,O -二苄基-D-***糖。將1’-甲氧基-2-去氧-2-氟-4,5-O,O-二苄基-D-***糖(J. Am Chem. Soc. 127(31),2005,10879)(1.0克，2.88毫莫耳)之三氟醋酸(13.5毫升)液以水(1.5毫升)處理，再將所得混合物攪拌5小時。而後將混合物以醋酸乙酯(100毫升)稀釋，再以飽和碳酸氫鈉(50毫升)處理。將有機層分離出，再以氯化鈉(50毫升)清洗，於無水硫酸鎂上乾燥，過濾及於減壓下濃縮。再將餘留物進行矽膠層析(80克二氧化矽Combiflash HP Gold柱)(以0-100%醋酸乙酯之己烷液洗提)，即得白色固狀之2-去氧-2-氟-4,5-O,O-二苄基-D-***糖(695毫克，72%)：Rf=0.52(25%醋酸乙酯之己烷液)；1H NMR(300 MHz，CDCl3) δ 7.30(m，10H)，5.35(m，1H)，4.68-4.29(m，7H)，3.70(d，J=10.5 Hz，1H)，3.50(d，J=10.5 Hz，2H)。19F NMR(282.2 MHz，CDCl3) δ-207(m)，-211(m)。LCMS m/z 350[M+H2O]。
(3 R ,4 R ,5 R )-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟基二 氫呋喃-2(3H)-酮(4)。將2-去氧-2-氟-4,5-O,O-二苄基-D-***糖(4.3克，12.8毫莫耳)之二氯甲烷(85毫升)溶液以4埃分子篩(10克)及重鉻酸吡啶鹽(14.4克，38.3毫莫耳)處理。再將所得混合物攪拌24小時，而後通過賽力特矽藻土墊中過濾。將洗提液於減壓下濃縮，再將餘留物進行矽膠層析(120克二氧化矽HP Gold Combiflash柱)(以0-100%醋酸乙酯之己烷液洗提)，即得清澈油狀之(3R,4R,5R)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟基二氫呋喃-2(3H)-酮(4)(3.5克，83%)：Rf=0.25(25%醋酸乙酯之己烷液)；1H NMR(300 MHz，CDCl3) δ 7.37(m，10H)，5.45(dd，J=49，5.7，Hz，1H)，4.85(d，J=11.7 Hz，1H)，4.52(m，4H)，4.29(d，J=5.4 Hz，1H)，2.08(dd，J=15.3，10.2 Hz，2H)。19F NMR(282.2 MHz，CDCl3) δ-216。LCMS m/z 348[M+H2O]。HPLC(6-98% MeCN-H2O梯度，0.05% TFA修飾劑)tR=5.29分鐘。Phenomenex Synergi 4 m Hydro-RP 80 A,50×4.60 mm,4微米；2毫升/分鐘流速
化合物1：(2R，3R，4R，5S)-5-(4-胺基吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-2-(羥甲基)-四氫呋喃-3-醇
將1,2-雙(氯基二甲基矽基)乙烷(717毫克，3.33毫莫耳)於室溫下一份地加至溴化物3(根據WO2009/132135製備)(710毫克，3.33毫莫耳)之無水四氫呋喃(6.0毫升)懸浮液中。1小時後，將所得漿液冷卻至-78℃，再將正丁基鋰(7.5毫升之1.6M己烷溶液，12.0毫莫耳)於5分鐘期間逐滴加入。於此溫下20分鐘後，將4(1.0克，3.03毫莫耳)之無水四氫呋喃溶液(2.85毫升)於數分鐘期間逐滴加入。將反應於此溫下攪拌3小時，而後令其加溫至0℃。將冰醋酸(2.5毫升)加入，再將反應加溫至室溫。強烈攪拌10分鐘後，將大部分溶劑於減壓下移除，再令反應混合物分配於醋酸乙酯與水之間。而後分層，將有機層以飽和碳酸氫鈉、鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再濃縮以得暗棕色餘留物。將該餘留物藉於矽膠上使用50%己烷之醋酸乙酯液至20%己烷之醋酸乙酯液之梯度進行急驟柱式層析，即得淺黃色泡沫狀之期望產物5(591毫克，42%)。
將三乙基矽烷(0.82毫升，5.13毫莫耳)加至已冷卻至-78℃之5(591毫克，1.27毫莫耳)之無水二氯甲烷(18.0毫升)溶液中，其後將BF3‧Et2O(0.64毫升，5.13毫莫耳)逐滴加入。攪拌4小時後，將反應加溫至0℃，再令其攪拌另30分鐘。而後將反應以二氯甲烷稀釋，再令其分配於飽和碳酸氫鈉之間。繼而分層，將水性層以二氯甲烷萃取。將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥，再濃縮以得橙色泡沫狀物。將餘留物藉於矽膠上使用20%己烷之醋酸乙酯液進行急驟柱式層析予以純化，即得黃色泡沫狀之期望β-變旋異構體6b(229毫克，40%)及黃色泡沫狀之α-與β-變旋異構體之混合物6ab(110毫克，19%)。α-變旋異構體Rf=0.56且β-變旋異構體之Rf=0.62。
將10%鈀/碳(德固薩(Degussa)型)(70毫克)加至6b(66毫克，0.15毫莫耳)之冰醋酸(12毫升)溶液中。再將反應於真空下脫氣，而後於氫氣氛下(經由氣球)攪拌過夜。令反應通過賽力特矽藻土墊中過濾，以熱甲醇徹底清洗及於真空中濃縮以得粗製產物。將餘留物藉於矽膠上使用15%甲醇之二氯甲烷液進行急驟柱式層析予以純化，以得固狀期望產物。將該固狀物藉溶於最小量之熱甲醇中，冷卻至室溫後，期望產物沈澱出而予以進一步純化。將***加入，再將產物藉過濾法收集及以***清洗。於高度真空下乾燥後，即得灰白色粉狀之期望產物1(16毫克，41%)。MS(m/z)：269.2[M+H]+；HPLC滯留時間：1.28分鐘(含0.05%三氟醋酸之2-98%乙腈：水)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ 7.84(s，1H)，7.75(bs，2H)，6.82(d，J=4.4 Hz，1H)，6.73(d，J=4.4 Hz，1H)，5.44(dd，J=2.4，23.6 Hz，1H)，5.01(ddd，J=2.4，5.3，55.1 Hz，1H)，4.84(t，J=5.7 Hz，1H)，4.16-4.06(m，1H)，3.82-3.78(m 1H)，3.69(ddd，J=2.7，5.5，12.1 Hz，1H)3.54-3.46(m，1H)。
19F(377 MHz，DMSO-d6)：δ -196.36(dt，J=21.8，55.1 Hz，1F)。
(3 R ,4 R ,5 R )-2-(4-胺基吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基 )-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟基四氫呋喃-2-腈：將(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟基四氫呋喃-2-醇(5)(195毫克，0.42毫莫耳)之乙腈(1.4毫升)溶液以TMSCN(336微升，2.52毫莫耳)及In(OTf)3(708毫克，1.26毫莫耳)處理。再將溶液於70℃攪拌18小時，而後冷卻至0℃。將混合物以飽和碳酸氫鈉溶液(20滴)處理，而後加溫至室溫，再以醋酸乙酯(100毫升)及水(50毫升)稀釋。將有機層分離出，以飽和氯化鈉溶液(50毫升)清洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾及於減壓下濃縮。將餘留物進行矽膠層析(40克二氧化矽HP Gold Combiflash柱)(以0-100%醋酸乙酯之己烷液洗提)，即得白色固狀之(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟基四氫呋喃-2-腈(110毫克，55%，α/β異構體之60/40混合物)：兩種異構體之資料均為R f =0.53(EtOAc)。1H NMR(300 MHz，CDCl3) δ 8.01(s，1H)，7.94(s，1H)，7.30(m，10H)，7.00(d，J=4.5 Hz，1H)，6.93(d，J=4.8 Hz，1H)，6.87(d，J=5.4 Hz，1H)，6.70(d，J=4.8 Hz，1H)，5.85(dd，J=52，3.3 Hz，1H)，5.55(dd，J=53，4.5 Hz，1H)，4.71(m，7H)，3.87(m，2H)，3.72(m，2H)。19F NMR(282.2 MHz，CDCl3)δ-196(m)，-203(m)。LCMS m/z 474[M+H]。HPLC(6-98% MeCN-H2O梯度，0.05% TFA修飾劑)t R =4.98分鐘。
化合物7：(2R,3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3-氟-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-腈(7)令(3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-3-氟基四氫呋喃-2-腈(110毫克，0.23毫莫耳)溶於二氯甲烷(1.5毫升)中，再冷卻至0℃。而後將反應混合物以三氯化硼(1.0M之二氯甲烷液，766微升，0.77毫莫耳)處理，再攪拌2小時。繼而將混合物冷卻至-78℃，以三乙胺(340微升，2.44毫莫耳)而後甲醇(2毫升)處理，其後令其加溫至室溫。將反應於減壓下濃縮，繼而與甲醇(3×5毫升)共同蒸發。而後令餘留物懸浮於水(5毫升)中，再以碳酸氫鈉(1克)處理。將溶液攪拌10分鐘，而後於減壓下濃縮。將餘留物過濾及於多孔玻璃漏斗(粗)上以甲醇(3×10毫升)清洗，再將洗提液於減壓下濃縮。將餘留物進行逆相HPLC(含0.05%三氟醋酸修飾劑之6-98%乙腈之水液梯度)，即得白色固狀之(2R,3R,4R,5R)-2-(4-胺基吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3-氟-4-羥基-5-(羥甲基)四氫呋喃-2-腈7(16.8毫克，25%)及α-異構體。β異構體之資料：R f =0.13(10%甲醇之醋酸乙酯液)。1H NMR(300 MHz，CD3OD) δ 8.09(s，1H)，7.28(d，J=5.1 Hz，1H)，7.17(d，J=5.1 Hz，1H)，5.42(dd，J=53，3.3 Hz，1H)，4.20(m，2H)，3.99(d，J=3.6 Hz，1H)，3.77(d，J=3.6 Hz，1H)。19F NMR(282.2 MHz，CDCl3)δ-197(m)。LCMS m/z 294[M+H]。HPLC(2-98% MeCN-H2O梯度，0.05% TFA修飾劑)t R =1.49分鐘。
(化合物8)：(2R,3R,4R,5S)-5-(4-胺基吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-2-(羥甲基)-5-甲基四氫呋喃-3-醇
令初始核苷5(0.355克，0.765毫莫耳)溶於無水四氫呋喃(35毫升)中，再邊於氮(氣態)下攪拌邊冷卻至0℃。而後將氯化甲基鎂(2毫升，6毫莫耳)(3N之四氫呋喃液)溶液加入，再將所得混合物攪拌過夜。將醋酸(7毫莫耳)加入以反應中止，而後將溶劑藉於減壓下旋轉而移除。令餘留物再溶於二氯甲烷中，再將溶液通過矽膠塞柱以離析出粗製混合物形式之產物(0.355克)。LC/MS(m/z：480，M+1)。令粗製材料溶於無水二氯甲烷(20毫升)中，再置於氮(氣態)上。將溶液攪拌，再以甲磺酸(0.2毫升，2.74毫莫耳)處理。將反應混合物於室溫下攪拌12小時，而後藉加入三乙胺(3.5毫莫耳)以令反應中止。再將混合物於減壓下濃縮，而後將餘留物進行矽膠層析，即得甲基取代之核苷(0.174克，0.377毫莫耳，44%產率)，其為分別β-及α-異構體之4：1混合物。1H NMR(300 MHz，CD3CN)主要變旋異構體δ7.87(s，1H)，7.27-7.40(m，10 H)，6.77(d，J=4.5 HZ，1H)，6.70(d，J=4.5 Hz，1H)，6.23(br s，2H)，5.53(dd，J=55，3.3 Hz，1H)，4.42-4.75(m，4H)，4.19-4.26(m，1H)，3.65-4.00(m，3H)，1.74(d，J=3.9 Hz，3H)。19F NMR(282.2 MHz，CD3CN)主要變旋異構體δ-207(m，1F)LCMS m/z 463[M+H]。
將苄基化之核苷材料(0.134克，0.290毫莫耳)，德固薩(Degussa)催化劑(0.268克)及醋酸(30毫升)混合一起。將反應氣氛填充氫(氣態)，再將反應攪拌2小時。而後將催化劑藉過濾法移除，再將混合物於減壓下濃縮。令餘留物溶於最小量水中，再進行逆相HPLC(C18 hydro RP柱)，即離析出β變旋異構體(8)(0.086克，0.217毫莫耳，57%產率)。
1H NMR(300 MHz，D2O) δ 7.87(s，1H)，7.22(d，J=4.8 Hz，1H)，6.87(d，J=4.8 Hz，1H)，5.35(dd，J=54，3.6 Hz，1H)，3.97-4.10(m，2H)，3.81(dd，J=12.6，2.1 Hz，1H)，3.64(dd，J=12.6，4.8 Hz，1H)，1.65(d，J=4.2 Hz，3H)。19F NMR(282.2 MHz，CD3CN) δ -207(m，1F)。
小量之α變旋異構體具有如下之特徵：
1H NMR(300 MHz，D2O) δ 7.86(s，1H)，7.26(d，J=4.8 Hz，1H)，6.85(d，J=4.8 Hz，1H)，5.31(dd，J=54，3.9 Hz，1H)，4.39(ddd，J=26.1，9.9，3.6 Hz，2H)，4.00-4.05(m，1H)，3.90(dd，J=12.3，2.1 Hz，1H)，3.66(dd，J=12.6，4.8，1H)，1.56(s，3H)。
19F NMR(282.2 MHz，CD3CN) δ -198(dd，J=54，26 Hz，1F)。
(化合物9)：(2R,3R,4R,5S)-5-(4-胺基吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-3-羥基-5-甲基四氫呋喃-2-基)甲基四氫呋喃三磷酸鹽
令核苷8(0.022克，0.056毫莫耳)溶於磷酸三甲酯(1毫升)中，再於氮(氣態)下攪拌。而後將磷醯氯(0.067毫升，0.73毫莫耳)加入，再將混合物攪拌2小時。藉分析離子交換柱監測測知>80百分比單磷酸鹽形成之時間。將三丁胺(0.44毫升，1.85毫莫耳)及三乙基焦磷酸銨(0.327克，0.72毫莫耳)之無水二甲基甲醯胺(1毫升)溶液加入。再將反應混合物攪拌20分鐘，而後藉加入1N三乙基碳酸氫銨之水(5毫升)溶液令反應中止。將混合物於減壓下濃縮，令餘留物再溶於水中。再將溶液進行離子交換層析，即得標題化合物9(1.7毫克，6%產率)。
LCMS m/z 521[M-H]。Tr=0.41
HPLC離子交換TR=9.40分鐘
化合物10：(2R,3R,4R,5S)-5-(4-胺基吡咯並[1，2 - f][1，2，4]三嗪-7-基)-5-氰-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲基四氫呋喃三磷酸鹽
化合物10係使用類似於製備化合物9之步驟，由化合物7中製得。1H NMR(400 MHz，D2O) δ 7.78(s，1H)，6.93(d，J=4.4 Hz，1H)，6.78(d，J=4.8 Hz，1H)，5.45(dd，J=53，4.4 Hz，1H)，4.38-4.50(m，2H)，4.13-4.20(m，2H)。31P NMR(161 MHz，D2O) δ -5.7(d，1P)，-11.0(d，1P)，-21.5(t，1P)。LCMS m/z 533.9.0[M+H]，532.0[M-H]Tr=1.25分鐘。
HPLC離子交換Tr=11.0分鐘
化合物11：(2R,3R,4R,5S)-5-(4-胺基吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-3-羥基-四氫呋喃-2-基)甲基四氫呋喃三磷酸鹽
將磷醯氯(58毫克，0.378毫莫耳)逐滴加至已冷卻至0℃之核苷1(21毫克，0.078毫莫耳)之磷酸三甲酯(1.0毫升)溶液中。再將反應於0℃下攪拌2小時，其後將小等份移出，以1.0M三乙基碳酸氫銨緩衝液水解，再藉離子交換HPLC分析以確保核苷二氯亞磷醯胺之產生。而後將焦磷酸氫參(四丁銨)(250毫克，0.277毫莫耳)及三丁胺(0.15毫升，0.631毫莫耳)之無水二甲基甲醯胺(1.0毫升)溶液經由注射管加入，再將反應於0℃下攪拌。2小時後，藉加入1.0M三乙基碳酸氫銨緩衝液(6.0毫升)令反應水解，再將反應混合物於1小時期間徐緩加溫至室溫。將反應於減壓下濃縮至幾乎乾燥，而後由水中共同蒸發三次。繼而令餘留物溶於水(10毫升)中，再低壓凍乾以得不透明固狀物。令該固狀物溶於水(5.0毫升)中，再藉離子交換HPLC予以純化。將含有期望產物之溶離份集結，再低壓凍乾以得無色固狀之三磷酸鹽(35毫克)。藉31P NMR分析指出該材料不具有足夠之純度。令該固狀物溶於水(5.0毫升)中，再與固態碳酸氫鈉(50毫克)攪拌15分鐘。將水於減壓下移除，再將餘留物由水中再蒸發4次以得固狀物，而後藉逆相HPLC予以純化。將含有期望產物之溶離份集結，再蒸發至乾，即得無色固狀之期望產物11(3.5毫克，7%)。1H NMR(400 MHz，D2O)：δ 7.69(s，1H)，6.78(d，J=4.5 Hz，1H)，6.74(d，J=4.5 Hz，1H)，5.58(bd，J=24.2 Hz，1H)，5.11(bd，J=54.7，1H)，4.52-4.40(m，1H)，4.20-4.04(m，3H)。19F(377 MHz，D2O)：δ -197.15(m，J=22.9，24.1，55.0 Hz，1F)31P(162 MHz，D2O)δ -5.89(d，J=20.6 Hz，1P)，-10.80(d，J=19.3 Hz，1P)，-21.80(明顯的t，J=19.3，20.6 Hz)。
2-(氯(苯氧基)磷醯基胺基)丙酸(2S)-乙酯(氯化物A)
令丙胺酸乙酯鹽酸鹽(1.69克，11毫莫耳)溶於無水二氯甲烷(10毫升)中，再將混合物邊冷卻至0℃邊於氮(氣態)下攪拌。繼而將二氯磷酸苯酯(1.49毫升，10毫莫耳)加入，其後將三乙胺於10分鐘期間逐滴加入。而後將反應混合物徐緩加溫至室溫，再攪拌12小時。繼而將無水***(50毫升)加入，再將混合物攪拌30分鐘。將所形成之固狀物藉過濾法移除，再將濾液於減壓下濃縮。而後將餘留物進行矽膠層析(以0-50%醋酸乙酯之己烷液洗提)，即得中間體A(1.13克，39%)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ 7.39-7.27(m，5H)，4.27(m，3H)，1.52(m，3H)，1.32(m，3H)。31P NMR(121.4 MHz，CDCl3)δ 8.2，7.8。
2-(氯(苯氧基)磷醯基胺基)丙酸(2S)-2-乙基丁酯(氯化物B)
氯磷醯胺丙胺酸2-乙基丁酯B係使用與氯化物A相同之步驟，惟使用丙胺酸2-乙基丁酯取代丙胺酸乙酯而製得。該材料係粗製地被用於下一反應中。以甲醇或乙醇處理以形成具有必要LCMS信號之置換產物。
2-(氯(苯氧基)磷醯基胺基)丙酸(2S)-2-異丙酯(氯化物C)
氯磷醯胺丙胺酸異丙酯C係使用與氯化物A相同之步驟，惟使用丙胺酸異丙酯取代丙胺酸乙酯而製得。該材料係粗製地被用於下一反應中。以甲醇或乙醇處理以形成具有必要LCMS信號之置換產物。
化合物12：2-((((2R,3R,4R,5S)-5-(4-胺基吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-3-羥基-5-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)-(苯氧基)磷醯基胺基)丙酸(2R)-異丙酯
令核苷(0.011克，0.04毫莫耳)溶於磷酸三甲酯(2毫升)中，再冷卻至0℃。而後將混合物於氮(氣態)氣氛下攪拌，再將1-甲基咪唑(0.320毫升)其後將單酚氯磷酸丙胺醯基單異丙酯C(0.240毫升，4.4毫莫耳)加入。將反應混合物於0℃下攪拌2小時，而後令其徐緩加溫至室溫，同時藉LC/MS監測。當藉LCMS測知完成時，將反應混合物以水(5毫升)處理，而後於減壓下濃縮。令餘留物溶於二氯甲烷中，再進行矽膠層析(以0-100%醋酸乙酯之己烷液洗提)。將產物溶離份收集及濃縮。再將餘留物進行製備HPLC，即得異構體混合物形式之單醯胺化丙胺酸異丙酯前藥12(4.7毫克，0.003毫莫耳，6%)。1H NMR(300 MHz，CD3CN)δ 7.87(s，1H)，7.17-7.44(m，5 H)，6.71-6.83(m，2H)，6.14(br，s，2H)，5.38(dd，J=56，3.3 Hz，1H)，4.92-5.01(m，1H)，3.86-4.46(m，6H)，3.58(m，1H)，1.73(m，3H)，1.18-1.34(m，9H)LCMS m/z 552[M+H]。
化合物13：2-((((2R,3R,4R,5S)-5-(4-胺基吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-3-羥基-5-甲基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基胺基)丙酸(2R)-乙酯
令核苷(0.026克，0.092毫莫耳)溶於磷酸三甲酯(2毫升)中，再冷卻至0℃。而後將混合物於氮(氣態)下攪拌，再將1-甲基咪唑(0.062毫升，0.763毫莫耳)其後將氯化物A(0.160毫升，0.552毫莫耳)加入。將反應混合物於0℃下攪拌2小時，而後令其徐緩加溫至室溫。繼而將水(5毫升)加入以令反應中止，而後將混合物於減壓下濃縮。令餘留物溶於二氯甲烷中，再進行矽膠層析(以0-100%醋酸乙酯之己烷液洗提)。將產物溶離份收集及濃縮。再將粗製產物使用0至100百分比醋酸乙酯之己烷液洗提。將該粗製產物收集及於減壓下濃縮。再將餘留物進行製備HPLC，即得13(2.0毫克，4%產率)。LCMS m/z 538[M+H]。
化合物14：2-((((2R,3R,4R,5R)-5-(4-胺基吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰-4-氟-3-羥基四氫呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷醯基胺基)丙酸(2S)-乙酯
化合物14係使用與製備化合物13相同之方法，由化合物7及氯化物A中製得。1H NMR(300 MHz，CD3OD)δ 7.91(m，1H)，7.33-7.16(m，5H)，6.98-6.90(m，2H)，5.59(m，1H)，4.50-4.15(m，4H)，4.12-3.90(m，3H)，1.33-1.18(m，6H)。31P NMR(121.4 MHz，CD3OD)δ 3.8。LCMS m/z 549.0[M+H]，547.1[M-H]。
7-溴-2-氟基吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-4-胺
將氟硼酸(36.81克，48重量%之水液，201.24毫莫耳)於15分鐘期間徐緩加至於-15℃下之15(根據WO 2009/132135製備)(6.0克，40.25毫莫耳)之四氫呋喃(150毫升)及水(50毫升)溶液中。再將亞硝酸鈉(8.33克，40重量%之水液，48.29毫莫耳)於15分鐘期間徐緩加至反應中。將反應於-15℃下攪拌1小時。將氫氧化鈉(200毫升，1N之水液)加入，再令溶液加溫至室溫。而後將溶液強烈攪拌20分鐘。將產物以醋酸乙酯(100毫升×3)萃取。將結合之有機層以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。再將產物藉矽膠層析(90%-30%己烷之醋酸乙酯液)純化。產物16經發現為黃色固狀物(1.0克，16%)。LC/MS=153(M+1)滯留時間：1.55分鐘LC：Thermo Electron Surveyor HPLCMS：Finnigan LCQ Advantage MAX質譜儀柱：Phenomenex Polar RP 30毫米X 4.6毫米溶劑：含0.1%甲酸之乙腈，含0.1%甲酸之水梯度：0分鐘-0.1分鐘5%ACN，0.1分鐘-1.95分鐘5%-100%ACN，1.95分鐘-3.5分鐘100%ACN，3.5分鐘-3.55分鐘100%-5%ACN，3.55分鐘-4分鐘5%ACN。
將1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(1.35克，4.7毫莫耳)之二甲基甲醯胺(50毫升)溶液於30分鐘期間逐滴加至於0℃下、於氬氣氛下之16(1.2克，7.8毫莫耳)之二甲基甲醯胺(50毫升)溶液中。再將反應於0℃下攪拌15分鐘。將飽和水性硫酸溶液(50毫升)及水(50毫升)加入，再令其加溫至室溫。將反應以醋酸乙酯(50毫升×3)萃取。將結合之有機相以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。再將產物藉矽膠層析(100%至50%己烷之醋酸乙酯液)予以純化，即得灰白色固狀之17(712毫克，40%)。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)：δ 8.50(d，J=17.5 Hz，1H)，7.10(d，J=4.5，1H)，6.78(d，J=4.5，1H)。
化合物20：(2R,3R,4R,5S)-5-(4-胺基-2-氟基吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-2-(羥甲基)四氫呋喃-3-醇
將1,2-雙(氯基二甲基矽基)乙烷(372毫克，1.73毫莫耳)於室溫下一次地加至溴化物17(400毫克，1.73毫莫耳)之無水四氫呋喃(5.0毫升)懸浮液中。1小時後，將所得漿液冷卻至-78℃，再將正丁基鋰(3.26毫升之1.6M己烷溶液，5.22毫莫耳)於5分鐘期間逐滴加入。於此溫下攪拌20分鐘後，將4(2.86毫克，0.87毫莫耳)之無水四氫呋喃(2.0毫升)溶液於數分鐘期間逐滴加入。將反應於此溫下攪拌30分鐘，再令其加溫至0℃。將飽和水性氯化銨溶液(10.0毫升)加入，再將反應加溫至室溫。強烈攪拌10分鐘後，將大部分溶劑於減壓下移除，再令反應混合物分配於醋酸乙酯與水之間。而後分層，再將有機層以飽和碳酸氫鈉、鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥及濃縮以得暗棕色餘留物。將餘留物藉於矽膠上使用100%己烷之醋酸乙酯液至50%己烷之醋酸乙酯液梯度進行急驟柱式層析予以純化，即得期望產物18(287毫克，68%)。LC/MS=465(M-17)滯留時間：2.24分鐘LC：Thermo Electron Surveyor HPLCMS：Finnigan LCQ Advantage MAX質譜儀柱：Phenomenex Polar RP 30毫米X 4.6毫米溶劑：含0.1%甲酸之乙腈，含0.1%甲酸之水梯度：0分鐘-0.1分鐘5%ACN，0.1分鐘-1.95分鐘5%-100%ACN，1.95分鐘-3.5分鐘100%ACN，3.5分鐘-3.55分鐘100%-5%ACN，3.55分鐘-4分鐘5%ACN。
將三乙基矽烷(0.81毫升，5.05毫莫耳)加至已冷卻至0℃之18(304毫克，0.63毫莫耳)之無水二氯甲烷(3.0毫升)溶液中，其後將BF3‧Et2O(0.62毫升，5.05毫莫耳)逐滴加入。攪拌20分鐘後，將反應加溫至20℃，再令其攪拌另30分鐘。而後將反應以二氯甲烷稀釋，再令其分配於飽和碳酸氫鈉之間。繼而分層，將水性層以二氯甲烷萃取。將結合之有機層於硫酸鈉上乾燥，再濃縮。將餘留物藉於矽膠上使用70%己烷之醋酸乙酯液進行急驟柱式層析予以純化，即得期望之β-變旋異構體19b(110毫克，37%)。LC/MS=467(M+1)滯留時間：2.55分鐘LC：Thermo Electron Surveyor HPLCMS：Finnigan LCQ Advantage MAX質譜儀柱：Phenomenex Polar RP 30毫米X 4.6毫米溶劑：含0.1%甲酸之乙腈，含0.1%甲酸之水梯度：0分鐘-0.1分鐘5%ACN，0.1分鐘-1.95分鐘5%-100%ACN，1.95分鐘-3.5分鐘100%ACN，3.5分鐘-3.55分鐘100%-5%ACN，3.55分鐘-4分鐘5%ACN。
於密封管內，將5%鈀/碳(德固薩(Degussa)型)(55毫克)及氯化銨(128毫克，2.4毫莫耳)加至19b(110毫克，0.24毫莫耳)之乙醇(3毫升)溶液中。再將反應於真空下脫氣，而後於氬氣氛下攪拌過夜。令反應通過賽力特矽藻土墊中過濾，以甲醇徹底清洗及於真空中濃縮以得粗製產物。將餘留物藉使用25%ACN之水液進行HPLC予以純化，即得固狀之期望產物。所得之該期望產物20(25毫克，36%)為灰白色粉狀。LC/MS=287(M-1)滯留時間：1.31-1.38分鐘LC：Thermo Electron Surveyor HPLCMS：Finnigan LCQ Advantage MAX質譜儀柱：Phenomenex Polar RP 30毫米X 4.6毫米溶劑：含0.1%甲酸之乙腈，含0.1%甲酸之水梯度：0分鐘-0.1分鐘5%ACN，0.1分鐘-1.95分鐘5%-100%ACN，1.95分鐘-3.5分鐘100%ACN，3.5分鐘-3.55分鐘100%-5%ACN，3.55分鐘-4分鐘5%ACN。1H NMR(400 MHz，CD3OD)：δ 6.90(d，J=3.5 Hz，1H)，6.74(d，J=3.5，1H)，5.48(dd，J=24.0，2.3 Hz，1H)，5.10(dm，J=52.8 Hz，1H)，4.35-4.26(m，1H)，4.0-3.97(m，1H)，3.90(dd，J=12.4，2.5 Hz，1H)，3.72(dd，J=12.4，4.7 Hz，1H)。19F(376 MHz，CD3OD)：δ -198.80- -199.3(m，1F)
化合物21：(2R,3R,4R,5S)-5-(4-胺基-2-氟基吡咯並[1,2-f][1,2,4]三嗪-7-基)-4-氟-3羥基四氫呋喃-2-基)甲基四氫呋喃三磷酸鹽
將磷醯氯(25毫克，0.151毫莫耳)逐滴加至已冷卻至0℃之核苷20(7.2毫克，0.025毫莫耳)之磷酸三甲酯(0.4毫升)溶液中。再將反應於0℃下攪拌30分鐘，將2,6-二甲基吡啶(5毫克，0.05毫莫耳)逐滴加入。將反應於0℃下攪拌另30分鐘，其後將小等份移出，以1.0M三乙基碳酸氫銨緩衝液水解，再藉離子交換HPLC分析以確保核苷二氯亞磷醯胺之產生。而後將焦磷酸氫參(四丁銨)(250毫克，0.277毫莫耳)及三丁胺(0.15毫升，0.631毫莫耳)之無水二甲基甲醯胺(1.0毫升)溶液經由注射管加入，再將反應於0℃下攪拌。2小時後，藉加入1.0M三乙基碳酸氫銨緩衝液(6.0毫升)令反應水解，再將反應混合物於1小時期間徐緩加溫至室溫。將反應於減壓下濃縮至幾乎乾燥，而後由水中共同蒸發4次。令固狀物溶於水(5.0毫升)中，再藉離子交換HPLC予以純化。將含有期望產物之溶離份集結，再濃縮以得無色固狀之期望三磷酸鹽。藉31P NMR分析指出該材料不具有足夠之純度。令該固狀物溶於水中，再藉逆相HPLC(流動相A：10 mM三乙基碳酸氫銨/醋酸(pH=7)，流動相B：乙腈)予以純化，即得無色固狀之純三磷酸鹽21(3.1毫克，該量係以分析HPLC為基準，使用母核苷作為參考物計算出)。LC/MS(m/z)：525.0[M-H]31P(162 MHz，D2O)δ -10.42(d，J=18.0 Hz 1P)，-11.15(d，J=19.3 Hz，1P)，-23.09(broad，1P)。
抗病毒活性
本發明另一方面係關於抑制病毒感染之方法，其包含將懷疑需要該抑制作用之樣品以本發明組成物處理之步驟。
本發明上下文中，懷疑含有病毒之樣品包括天然或人造材料諸如活生物體；組織或細胞培養物；生物學樣品諸如生物學材料樣品(血液、血清、尿液、腦脊髓液、淚液、痰液、唾液、組織樣品等)；實驗室樣品；食品、水、或空氣樣品；生醫產品樣品諸如細胞萃取物，尤其是合成期望糖蛋白之重組細胞；等。典型上，樣品會是被懷疑含有可誘導病毒感染之生物體，經常是致病生物體諸如腫瘤病毒。樣品可含於任何介質包括水及有機溶劑/水混合液中。樣品包括活生物體諸如人類，及人造材料諸如細胞培養物。
如有需要，施用本組成物後之本發明化合物之抗病毒活性可藉任何方法包括直接及間接檢測該活性之方法觀察。檢測該活性之定量、定性、及半定量方法均包括在內。典型係應用上述之一種篩檢法，然而，任何其他方法諸如觀察活生物體之生理學性質亦可應用。
本發明化合物之抗病毒活性可使用已知之標準篩檢擬案測量。例如，化合物之抗病毒活性可使用下列之一般擬案測量。
抗流行性感冒分析法 A型流行性感冒之抗病毒及細胞毒性分析法(H3N2)
於96孔式培養皿中，將MDCK細胞以每孔1e5個細胞之密度種至100微升含10%胎牛血清之MEM培養基內。將化合物於完全MEM培養基中3倍地一系列稀釋，以100 μM為最高濃度。每一種濃度均測試雙份。感染前，將細胞以200微升無血清之MEM清洗一次。將A型流行性感冒病毒(A/Hong Kong/8/68，Advanced Biotechnology Inc,Columbia,MD)以0.03之感染複數(MOI)加至於100微升含27U/毫升胰蛋白酶(Worthington,Lakewood,NJ)之無血清之MEM內之細胞中。於室溫下培育10分鐘後，將100微升一系列稀釋之化合物加至感染細胞中達200微升之最終量。於37℃下培育五天後，病毒誘導性細胞病變效應係藉將Cell-titer Glo細胞存活力檢測試劑(Promega,Madison,WI)加入，再於Victor冷光盤式判讀器(Perkin-Elmer,Waltham,MA)中測量冷光而測知。化合物於MDCK細胞中之細胞毒性係以與抗病毒活性相同之方式，於複製之培養皿中測定，惟沒有病毒被加至細胞培養物中。EC50及CC50則藉將多重數據組使用XLFit軟體(IBDS,Guildford,UK)進行非線性回歸計算出。
使用此擬案，化合物1在對抗流行性感冒病毒方面具有約10.5-12.7 μM之EC50。
流行性感冒RNA聚合酶抑制作用(IC50)分析法
流行性感冒A/PR/8/34(H1N1)純化病毒係以於PBS中之懸浮液形式得自Advanced Biotechnology Inc.(Columbia,MD)。將其藉於室溫下暴露至等量2%Triton X-100(於含100 mM Tris-鹽酸，pH 8，200 mM氯化鉀，3 mM二硫蘇糖醇[DTT]，10%甘油，10 mM氯化鎂，2U/毫升RNasin核糖核酸酶抑制劑，及2毫克/毫升溶血卵磷脂第V型(Sigma,Saint Louis,MO)之緩衝液中)上30分鐘以將病毒體破壞。再將病毒溶裂物等份地貯存於-80℃下。
除非另有說明，否則濃度意指最終濃度。將核苷酸類似物抑制劑於水中3倍地一系列稀釋，再加至含10%病毒溶裂物(體積/體積)、100 mM Tris-鹽酸(pH 8)，100 mM氯化鉀，1 mM二硫蘇糖醇[DTT]，10%甘油，0.25%Triton -101(還原型)，5 mM氯化鎂，0.4U/毫升RNasin，及200 μM ApG二核苷酸引子(TriLink,San Diego CA)之反應混合物中。反應係藉將含有一個α-33P標記NTP及100 μM其他三個天然NTP之核糖核苷酸三磷酸(NTP)基質混合物(PerkinElmer,Shelton,CT)加入而開始。供每一分析用之放射標記符合於所篩選之核苷酸類似物等級。限制性天然NTP用之濃度在ATP、CTP、UTP及GTP方面分別為20、10、2及1 μM。未放射標記：放射標記NTP之莫耳比在100-400：1之範圍內。
將反應於30℃下培育90分鐘，而後點至DE81濾紙上。將濾紙風乾，以0.125M磷酸氫二鈉(3x)、水(1x)、及乙醇(1x)清洗，再風乾，其後暴露至台風磷屏成像儀(Typhoon phosphor imager)上，再於台風多功能激光掃描成像系統(Typhoon Tio，GE Healthcare,Piscataway NJ)上定量放射活性。抑制劑之IC50值係藉將數據於GraphPad Prism軟體中擬合出具有可變斜率之S型劑量反應方程式，且將Ymax及Ymin值固定於100%及0%而計算出。
使用此擬案，化合物11具有0.95-1.59 μM之IC50，化合物9具有2.1-2.97 μM之IC50，化合物10具有48.6-116 μM之IC50，且化合物21具有0.97-1.87 μM之IC50。
本文以上所引述之所有公告、專利及專利文件均併入本文中以供參考，就猶如個別地被併入以供參考。
本發明已就各種不同之具體及較佳實施例及技術加以說明。然而，熟諳此藝者會了解，只要保持在本發明精神及範圍內，可以有許多之變化及修飾。

Claims (30)

  1. 一種供治療有此需求之哺乳類的正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染之藥學組成物，其包含醫療有效量之式I化合物： 或其藥學上可接受之鹽或酯；其中：R1各自為H或鹵素；R2各自為鹵素；R3或R5各自獨立地為H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、鹵素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳環基烷基、(C1-C8)經取代烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)經取代烯基、(C2-C8)炔基或(C2-C8)經取代炔基；R6為H、ORa、N(Ra)2、N3、CN、NO2、S(O)nRa、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、鹵素、(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳環基烷基、(C1-C8)經取代烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)經取代烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)經取代炔基、或芳基(C1-C8)烷基；n各自獨立地為0、1或2；Ra各自獨立地為H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳環基烷基、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、或-SO2NR11R12；R7為H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、或 Y或Y1各自獨立地為O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、或N-NR2；W1及W2，當合在一起時，為-Y3(C(Ry)2)3Y3-；或者W1或W2中之一者連同任一個R3為-Y3-且W1或W2中之另一者為式Ia；或者W1及W2各自獨立地為式Ia基團： 其中Y2各自獨立地為一鍵、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)、或S(O)2；Y3各自獨立地為O、S、或NR；M2為0、1或2；Rx各自獨立地為Ry或下式： 其中：M1a、M1c、及M1d各自獨立地為0或1；M12c為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；Ry各自獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、-C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、-SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、-N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR、或W3；或者當合在一起時，則位於同一碳原子上的兩個Ry共同形成具3至7個碳原子之碳環；R各自獨立地為H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)經取代烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)經取代烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)經取代炔基、C6-C20芳基、C6-C20經取代芳基、C2-C20雜環基、C2-C20經取代雜環基、芳烷基或經取代芳烷基；W3為W4或W5；W4為R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry、或-SO2W5；且W5為碳環或雜環，其中W5獨立地經0至3個Ry基團取代；R8各自為鹵素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NNHR11、-CH=N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳環基烷基、隨意經取代之芳基、隨意經取代之雜芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基、OR11、或SR11；R9或R10各自獨立地為H、鹵素、NR11R12、N(R11)OR11、NR11NR11R12、N3、NO、NO2、CHO、CN、-CH(=NR11)、-CH=NHNR11、-CH=N(OR11)、-CH(OR11)2、-C(=O)NR11R12、-C(=S)NR11R12、-C(=O)OR11、R11、OR11、或SR11；R11或R12各自獨立地為H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳環基烷基、隨意經取代之芳基、隨意經取代之雜芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基；或者R11及R12與彼等所共同連接之氮一起形成3至7員雜環，其中該雜環之任一碳原子可隨意地被-O-、-S-、或-NRa-所替代；且其中每個R3、R5、R6、R11或R12中之(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基各自獨立地隨意經一或多個鹵基、羥基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；且其中各該(C1-C8)烷基中之一或多個非終端碳原子可隨意地被-O-、-S-、或-NRa-所替代。
  2. 如申請專利範圍第1項之藥學組成物，其中該式I化合物係以式II或其藥學上可接受之鹽或酯代表； 其中變數為如式I中所定義者。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其中R7為H、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、-SO2NR11R12、或 Y為O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、或N-NR2；W1及W2，當合在一起時，為-Y3(C(Ry)2)3Y3-；或者W1或W2中之一者連同R3或R4中之任一者為-Y3-且W1或W2中之另一者為式Ia；或者W1及W2各自獨立地為式Ia基團： 其中Y1各自獨立地為O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2；Y2各自獨立地為一鍵、O、CR2、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)、或S(O)2；Y3各自獨立地為O、S、或NR；M2為0、1或2；Rx各自為下式基團： 其中：M1a、M1c、及M1d各自獨立地為0或1；M12c為0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；Ry各自獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、-CN、-N3、-NO2、-OR、-C(=Y1)R、-C(=Y1)W5、-C(=Y1)OR、-C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2W5、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、-SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、-N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、C6-C20芳基、C3-C20碳環、3-20員雜環基、或芳烷基；其中烷基、烯基、炔基、芳基、雜環基、或芳烷基各自獨立地隨意經一或多個Z基團取代，且碳環各自獨立地隨意經一至三個Rw基團取代；或者當合在一起時，則位於同一碳原子上的兩個Ry共同形成具3至7個碳原子之碳環；W5各自獨立地為隨意經1至3個Rz基團取代之碳環或雜環；Rw各自獨立地為F、Cl、Br、I、OH、-CN、-N3、-NO2、-OR、-C(=Y1)R、-C(=Y1)OR、-C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、-SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、-N(R)C(=Y1)N(R)2、-SO2NR2、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、C6-C20芳基、3-20員雜環基、或芳烷基；其中烷基、烯基、炔基、芳基、雜環基、或芳烷基各自獨立地隨意經一或多個Z基團取代，且碳環各自隨意經一至三個Rz基團取代；Rz各自獨立地為F、Cl、Br、I、OH、-CN、-N3、-NO2、-OR、-C(=Y1)R、-C(=Y1)W5、-C(=Y1)OR、-C(=Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)2W5、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(=Y1)R、-OC(=Y1)OR、-OC(=Y1)(N(R)2)、-SC(=Y1)R、-SC(=Y1)OR、-SC(=Y1)(N(R)2)、-N(R)C(=Y1)R、-N(R)C(=Y1)OR、-N(R)C(=Y1)N(R)2、或-SO2NR2；R各自獨立地為H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、C6-C20芳基、C2-C20雜環基、或芳烷基；其中烷基、烯基、炔基、芳基、雜環基、或芳烷基各自獨立地隨意經一或多個Z基團取代；R11或R12各自獨立地為H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳環基烷基、芳基、雜芳基、-C(=O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基；其中芳基或雜芳基各自獨立地隨意經一或多個Z基團取代；或者R11及R12與彼等所共同連接之氮一起形成3至7員雜環，其中該雜環之任一碳原子可隨意地被-O-、-S-、或-NRa-所替代；Z各自獨立地為鹵素、-O-、=O、-ORb、-SRb、-S-、-NRb 2、-N+Rb 3、=NRb、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、=N2、-N3、-NHC(=O)Rb、-OC(=O)Rb、-NHC(=O)NRb 2、-S(=O)2-、-S(=O)2OH、-S(=O)2Rb、-OS(=O)2ORb、-S(=O)2NRb 2、-S(=O)Rb、-OP(=O)(ORb)2、-P(=O)(ORb)2、-P(=O)(O-)2、-P(=O)(OH)2、-P(=O)(ORb)(O-)、-C(=O)Rb、-C(=O)X、-C(S)Rb、-C(O)ORb、-C(O)O-、-C(S)ORb、-C(O)SRb、-C(S)SRb、-C(O)NRb 2、-C(S)NRb 2、-C(=NRb)NRb 2，其中Rb各自獨立地為H、烷基、芳基、芳烷基、或雜環；n各自獨立地為0、1、或2；Ra各自獨立地為H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、(C4-C8)碳環基烷基、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR11R12、-C(=O)SR11、-S(O)R11、-S(O)2R11、-S(O)(OR11)、-S(O)2(OR11)、或-SO2NR11R12；其中每個R11或R12中之(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基各自獨立地隨意經一或多個鹵基、羥基、CN、N3、N(Ra)2或ORa取代；且其中各該(C1-C8)烷基中之一或多個非終端碳原子隨意地被-O-、-S-、或-NRa-所替代。
  4. 如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其中R1為H。
  5. 如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其中R6為H、CN、甲基、乙烯基、或乙炔基。
  6. 如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其中R3為OH、-OC(=O)R11、或-OC(=O)OR11。
  7. 如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其中R8為NR11R12或OR11。
  8. 如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其中R8為NH2。
  9. 如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其中R8為OH。
  10. 如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其中R9為H。
  11. 如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其中R9為NH2。
  12. 如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其中Y及Y1各自為O。
  13. 如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其中R7為H或
  14. 如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其中R7擇自 其中Y2獨立地為一鍵、O、或CR2。
  15. 如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其中R7為
  16. 如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其中R7為H。
  17. 如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其中W1及W2各自獨立地為式Ia基團。
  18. 如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其中該化合物為 或其藥學上可接受之鹽或酯。
  19. 如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其中該化合物為 或其藥學上可接受之鹽或酯。
  20. 如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其進一步包含藥學上可接受之載體或賦形劑。
  21. 如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其進一步包含醫療有效量之至少一種其他醫療劑或其組成物，該其他醫療劑或其組成物擇自下列所組成之群組：皮質類固醇、消炎信號轉導調節劑、β2-腎上素受體激動性支氣管擴張劑、抗膽鹼激導劑、黏液溶解劑、高張鹽水及供治療正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染之其他藥物；或其混合物。
  22. 如申請專利範圍第21項之藥學組成物，其中該至少一種其他醫療劑為病毒血凝素抑制劑、病毒神經胺酸苷酶抑制劑、M2離子通道抑制劑、正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)RNA-依賴性RNA聚合酶抑制劑或唾液酸酶。
  23. 如申請專利範圍第21項之藥學組成物，其中該至少一種其他醫療劑為干擾素、三氮唑核苷(ribavirin)、奧塞米韋(oseltamivir)、扎那米韋(zanamivir)、拉尼娜米韋(laninamivir)、帕拉米韋(peramivir)、金剛胺(amantadine)、金剛乙胺(rimantadine)、CS-8958、法匹拉韋(favipiravir)、AVI-7100、α1-蛋白酶抑制劑或DAS181。
  24. 如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其中式I、式II化合物及/或至少一種醫療劑或其混合物係藉吸入方式投服。
  25. 如申請專利範圍第24項之藥學組成物，其中式I、式II化合物及/或至少一種醫療劑或其混合物係藉噴霧吸入方式投服。
  26. 如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其中該正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染係由A型流行性感冒病毒所引起。
  27. 如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其中該正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染係由B型流行性感冒病毒所引起。
  28. 如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其中該正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染係由C型流行性感冒病毒所引起。
  29. 如申請專利範圍第1或2項之藥學組成物，其中正黏液病毒科(Orthomyxoviridae)RNA-依賴性RNA聚合酶受到抑制。
  30. 一種具有下列結構之化合物 或其藥學上可接受之鹽或酯。
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