TWI629266B - 纖維母細胞生長因子受體之抑制劑 - Google Patents

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Abstract

本文描述用以抑制酪胺酸激酶活性之FGFR抑制劑、包括此等化合物之醫藥組合物及使用此等化合物及組合物之方法。

Description

纖維母細胞生長因子受體之抑制劑 【優先權主張】
本專利申請案主張2012年7月11日申請之美國專利序列號61/670,379號及2012年12月28日申請之美國專利序列號61/746,666號之優先權，該等專利各自以全文引用的方式併入本文中。
本文描述用以抑制酪胺酸激酶活性之化合物、製備此等化合物之方法、醫藥組合物以及使用此等化合物及組合物之方法。
纖維母細胞生長因子受體4(FGFR-4)為一種在人類中由FGFR-4基因編碼之蛋白質。此蛋白質為在整個進化期間各成員之間的胺基酸序列高度保守之纖維母細胞生長因子受體家族之成員。FGFR家族成員1-4在其配體親和力及組織分佈方面彼此不同。一全長代表性蛋白質由細胞外區域、單一疏水性跨膜區段及細胞質酪胺酸激酶域組成，該細胞外區域由三個免疫球蛋白樣域構成。蛋白質之細胞外部分與纖維母細胞生長因子相互作用，從而起動下游信號級聯，最終影響有絲***發生及分化。FGFR-4基因之基因組組構涵蓋18個外顯子。儘管已觀測到選擇性拼接，但無證據顯示此蛋白質之IgIII域之C末端半部在如針對FGFR 1-3指示之三種替代形式之間不同。
已在用FGFR-1抑制劑處理之大鼠中觀測到特徵在於鈣-磷不當沈積於軟組織中之異位礦化(Brown,AP等人(2005),Toxicol.Pathol.,第449-455頁)。此表明選擇性抑制FGFR-4而不抑制FGFR之其他同功異型物(包括FGFR-1)可合乎避免某些毒性之需要。FGFR-4優先結合纖維母細 胞生長因子19(FGF19)且近來已與某些肉瘤、腎細胞癌、乳癌及肝癌之進展相關聯。
本文描述FGFR-4之抑制劑。本文進一步描述包括FGFR-4之抑制劑之醫藥調配物。
在一態樣中，本發明特徵在於一種式1化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 其中彈頭(warhead)為能夠與親核劑形成共價鍵之部分；環A為3-8員芳基、雜芳基、雜環或脂環基團；X為CH或N；Y為CH或N-R4，其中R4為H或C1-6烷基；L為-[C(R5)(R6)]q-，其中R5及R6之各者獨立地為H或C1-6烷基；且q為0-4；R1-R3之各者獨立地為鹵基、氰基、視情況經取代之C1-6烷氧基、羥基、側氧基、胺基、醯胺基、烷基脲、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6雜環基；m為0-3；n為0-4；且p為0-2。在一些實施例中，環A為苯基，例如1,2-雙取代苯基；R2為鹵基或甲氧基；n為2或4；X為N；R1為甲基；及/或m為1。
在另一態樣中，本發明特徵在於一種式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 其中彈頭為能夠與親核劑形成共價鍵之部分；W為C或N；Z為CH或N；Y為CH或N-R4，其中R4為H或C1-6烷基；R1為H或C1-6烷基；R2及R3之各者獨立地為鹵基、氰基、視情況經取代之C1-6烷氧基、羥基、胺基、醯胺基、視情況經取代之烷基脲、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6雜環基；n為0-4；且p為0-2。在一些實施例中，R2為鹵基或甲氧基；n為2或4；Y為N-R4，其中R4為甲基；及/或R1為甲基。
在另一態樣中，本發明特徵在於一種式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 其中彈頭為能夠與親核劑形成共價鍵之部分；R1為H或視情況經取代之C1-6烷基，包括二烷基胺基烷基；R2及R3之各者獨立地為鹵基、氰基、視情況經取代之C1-6烷氧基、羥基、胺基、醯胺基、視情況經取代之烷基脲、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6雜環基；n為0-4；且p為0-2。在一些實施例中，R2為鹵基或甲氧基；n為2或4。在一些實施例中；R1為甲基；在其他實施例中，R1為二乙基胺基丁基。
在另一態樣中，本發明特徵在於一種式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 其中彈頭為能夠與親核劑形成共價鍵之部分；R1為H或視情況經取代之C1-6烷基；R2及R3之各者獨立地為鹵基、氰基、視情況經取代之C1-6烷氧基、羥基、胺基、醯胺基、視情況經取代之烷基脲、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6雜環基；n為0-4；且p為0-2。在一些實施例中，R2為鹵基或甲氧基；n為2或4；及/或R1為甲基。
在另一態樣中，本發明特徵在於一種式V化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 其中彈頭為能夠與親核劑形成共價鍵之部分；R1-R3之各者獨立地為鹵基、氰基、視情況經取代之C1-6烷氧基、羥基、胺基、醯胺基、視情況經取代之烷基脲、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6雜環基；視情況經取代之C1-6雜環基醯胺基；m為0-3；n為0-4；且p為0-2。
在另一態樣中，本發明特徵在於一種式VI化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 其中彈頭為能夠與親核劑形成共價鍵之部分；L為芳基、雜芳基或-[C(R5)(R6)]q-，其中R5及R6之各組獨立地為H或C1-6烷基；且q為0-4；各R1獨立地為鹵基、氰基、視情況經取代之C1-6烷氧基、羥基、側氧基、胺基、醯胺基、視情況經取代之烷基脲、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6雜環基；且m為0-3。在一些實施例中，L為伸烷基；在其他實施例中，L為苯基。在一些實施例中，R1為三氟乙基脲。
在另一態樣中，本發明特徵在於一種式VII化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 其中彈頭為能夠與親核劑形成共價鍵之部分；R1及R2之各者獨立地為鹵基、氰基、視情況經取代之C1-6烷氧基、羥基、側氧基、胺基、醯胺基、視情況經取代之烷基磺醯胺基、視情況經取代之烷基脲、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6雜環基；m為0-3；且n為0-4。
在另一態樣中，本發明特徵在於一種式VIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 其中彈頭為能夠與親核劑形成共價鍵之部分；環A為3-8員芳基、雜芳基、雜環或脂環基團；W為C或N，X及Z之各者獨立地為CH或N；Y為CH或N-R4，其中R4為H或C1-6烷基；L為-[C(R5)(R6)]q-，其中R5及R6之各者獨立地為H或C1-6烷基；且q為0-4；R1-R3之各者獨立地為鹵基、氰基、視情況經取代之C1-6烷氧基、羥基、側氧基、胺基、醯胺基、烷基脲、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之C1-6雜環基；m為0-3；n為0-4；且p為0-2。在一些實施例中，環A為苯基；R2為鹵基或甲氧基；n為2或4；X為N；R1為甲基；及/或m為1。
在其他態樣中，化合物為式IX化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 其中彈頭為能夠與親核劑形成共價鍵之部分；R1及R2之各者獨立地為鹵基、氰基、視情況經取代之C1-6烷氧基、羥基、側氧基、胺基、醯胺基、視情況經取代之烷基脲、視情況經取代之C1-6烷基、視情況經取代之雜環基；m為0-3；且n為0-4。
在其他態樣中，本發明特徵在於一種式X化合物或其醫藥學上可接受之鹽： 其中R1為彈頭部分；R2為C1-6烷基，其視情況經鹵基、胺基、羥基或氰基取代；各R3獨立地為鹵基、胺基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，且n為2-5；且R4為視情況經取代之C1-6烷基。
在本文揭露之化合物中，彈頭為與親核劑具有反應性，例如能夠與親核劑形成共價鍵之部分。彈頭之實例不加限制地包括烷基鹵化物、磺酸烷酯、雜芳基鹵化物、環氧化物、鹵基乙醯胺、順丁烯二醯亞胺、磺酸酯、α-β不飽和酮、α-β不飽和酯、乙烯基碸、炔丙基醯胺、丙烯醯胺。在一些此等情況，例如丙烯醯胺及炔丙基醯胺中，彈頭之N為以上所示之式中之鄰近N。以下顯示示範性彈頭之結構： 其中X為離去基團，諸如鹵基或活化羥基部分(例如三氟甲磺酸酯基)；且Ra、Rb及Rc之各者獨立地為H、經取代或未經取代之C1-4烷基、經取代或未經取代之C1-4環烷基、或氰基。
在以上所示之式中，彈頭通常連接於抑制劑上之N原子。在其他實施例中，彈頭可或者連接於除N以外之原子。示範性彈頭之實例不加限制地包括 彈頭之其他實例可見於例如WO 2010/028236及WO 2011/034907中。
在某些實施例中，本發明之FGFR-4抑制劑比其抑制FGFR-1活性更強力抑制FGFR-4活性。舉例而言，本發明之FGFR-4抑制劑抑制FGFR-4活性可比其抑制FGFR-1活性更強力至少10倍、至少50倍、至少100倍、至少200倍或至少500倍。
在一態樣中，藉由比較由本發明化合物在相同類型之分析中引起之對FGFR-1及FGFR-4的抑制來量測選擇性。在一個實施例中，用於量測對FGFR-1及FGFR-4之抑制之分析為本文所述之任何分析。通常，抑制表示為IC50(50%酶活性受抑制所處之抑制劑濃度)且因此藉由等式：量測選擇性倍數：(IC50 FGFR-1)/(IC50 FGFR-4)。相同量測及計算亦可用於量測優先於FGFR-2及FGFR-3之選擇性。
任何其他FGFR活性分析皆可用於測定本發明化合物對FGFR-1及FGFR-4之相對抑制，只要此等分析利用熟習此項技術者將視為量度FGFR活性之相同參數的參數即可。
在另一態樣中，本發明特徵在於一種包含醫藥學上可接受之載劑及本文揭露之化合物的醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明特徵在於FGFR-4之一種共價抑制劑。在一些實施例中，當在生物化學分析中量測時，FGFR-4之共價抑制劑比其抑制FGFR-1活性更強力抑制FGFR-4活性。抑制劑可含有彈頭。
在另一態樣中，本發明特徵在於一種當在生物化學分析中量測時，比其抑制FGFR-1活性更強力抑制FGFR-4活性之化合物，其中該化合物之分子量小於1500道爾頓(dalton)。舉例而言，當在生物化學分析中量測時，化合物可比其抑制FGFR-1活性更強力抑制FGFR-4活性至少10、50、100、200或500倍。在一些情況下，此化合物可與FGFR-4，例如與FGFR-4之Cys 522形成共價鍵。
在另一態樣中，本發明特徵在於一種包含與FGFR-4之半胱胺酸殘基具有共價鍵之抑制劑的受抑制FGFR-4蛋白質。共價鍵可在抑制劑上之彈頭部分之一部分與FGFR-4之半胱胺酸殘基(例如蛋白質之半胱胺酸殘基552)之一部分之間形成。彈頭可為。
在另一態樣中，本發明特徵在於一種治療由FGFR-4介導之病狀、特徵在於FGFR-4過度表現之病狀、特徵在於FGFR4擴增之病狀、由FGF19介導之病狀、特徵在於FGF-19擴增之病狀、或特徵在於FGF19過度表現之病狀的方法，任何此等方法皆包含向個體投與治療有效量之本文揭露之化合物。
在另一態樣中，本發明特徵在於一種藉由向個體投與治療有效量之本文揭露之化合物來治療任何以下病狀的方法：肝細胞癌、乳癌、卵巢癌、肺癌、肝癌、肉瘤或高脂血症。
本發明包括上述實施例之所有可能組合。
圖1為顯示無及有結合抑制劑之FGFR4蛋白質之質量的光譜。
圖2為顯示無及有結合抑制劑之FGFR4蛋白質之質量的光譜。
圖3為顯示化合物25之卡斯蛋白酶(caspase)活性之圖。
圖4為結合於FGFR4蛋白質之化合物52之晶體結構的圖。
圖5為結合於FGFR4蛋白質之化合物25之晶體結構的圖。
圖6為描述化合物25之抗腫瘤效應之線圖。
圖7為描述攜帶Hep3B之裸小鼠之腫瘤重量之條形圖。
圖8為描述攜帶Hep3B之裸小鼠之體重變化(%)的線圖。
已知全FGFR抑制劑，諸如BGJ398及AZD4547。
尚未報導此等化合物(亦即全FGFR抑制劑)針對FGFR4比針對FGFR之其他同功異型物(亦即FGFR1、FGFR2及FGFR3)更強力。實際上，AZD 4547針對FGFR4之強力性小於其針對其他三種同功異型物之強力性。
不同於BGJ398及AZD4547，以下揭露之化合物可與FGFR4蛋白質形成共價鍵；舉例而言，化合物可與FGFR4之半胱胺酸殘基，例如殘基552處之半胱胺酸形成共價鍵。FGFR1-3不含有此半胱胺酸。因此，在化合物與FGFR4之間形成共價鍵之能力為本文揭露之化合物對FGFR4 之選擇性中的重要因素。
以下描述中闡述或圖式中說明之組分之建構及配置的詳情不意欲具有限制性。明確包括用以實施本發明之其他實施例及不同方式。此外，本文中使用之措辭及術語係出於描述目的且不應視為具有限制性。在本文中使用「包括」、「包含」或「具有」、「含有」，「涉及」及其變化形式意欲涵蓋其後所列之條目及其等效物以及其他條目。
定義
如本文所用之「脂族基團」係指直鏈、分支鏈或環烴基團且包括飽和及不飽和基團，諸如烷基、烯基及炔基。
如本文所用之「烯基」係指含有至少一個雙鍵之脂族基團。
如本文所用之「烷氧基(alkoxyl/alkoxy)」係指具有氧基團與其連接之烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、第三丁氧基及其類似基團。
如本文所用之「烷基」係指飽和脂族基團，包括直鏈烷基、分支鏈烷基、環烷基(脂環)基團、烷基取代之環烷基及環烷基取代之烷基。「伸烷基」係指雙重基團，亦即在兩端上經取代之脂族基團。在一些實施例中，直鏈或分支鏈烷基在其骨架中具有30個或30個以下碳原子(例如對於直鏈為C1-C30，對於分支鏈為C3-C30)，且在其他實施例中可具有20個或20個以下、或10個或10個以下。同樣，某些環烷基可在其環結構中具有3-10個碳原子，且在一些實施例中可在環結構中具有5、6或7個碳。如本文所用之術語「烯基」係指含有至少一個雙鍵之脂族基團；如本文所用之術語「炔基」係指含有至少一個參鍵之脂族基團。
如本文所用之「烷基硫基」係指具有硫基團與其連接之烴基。在一些實施例中，「烷基硫基」部分由-S-烷基、-S-烯基或-S-炔基之一表示。代表性烷基硫基包括甲硫基、乙硫基及其類似基團。
如本文所用之「醯胺基」係指-C(=O)-N(R1)(R2)或-N(R1)-C(=O)-R2，其中R1及R2之各者為H或烷基。
如本文所用之「胺基」係指-NH2、-NH(烷基)或-N(烷基)(烷基)。
如本文所用之「擴增」意謂在癌細胞中產生可賦予生長或存活優勢之基因或染色體區段之其他複本。
如本文所用之「芳烷基」係指經芳基(例如芳族或雜芳族基團)取代之烷基。
如本文所用之「芳基」係指可包括0至4個雜原子之5、6及7員單環芳族基團，例如苯基、吡咯基、呋喃基、苯硫基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、***基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基及嘧啶基及其類似基團。在環結構中具有雜原子之彼等芳基亦可稱為「芳基雜環」或「雜芳族物」。芳族環可在一或多個環位置處經如上所述之此等取代基取代，該等取代基例如鹵素、疊氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、多環基、羥基、烷氧基、胺基、硝基、硫氫基、亞胺基、醯胺基、磷酸酯基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、羰基、羧基、矽烷基、醚、烷基硫基、磺醯基、磺醯胺基、酮、醛、酯、雜環基、芳族或雜芳族部分、-CF3、-CN或其類似基團。術語「芳基」亦包括具有其中兩個或兩個以上碳為兩個鄰接環(該等環為「稠環」)所共有之兩個或兩個以上環的多環系統，其中至少一個環為例如芳族，其他環可為環烷基、環烯基、環炔基、芳基及/或雜環基。各環可含有例如5-7個成員。
如本文所用之術語「碳環」或「環烷基」係指其中環之各原子為碳之芳族或非芳族環。
如本文所用之「共價抑制劑」意謂可與蛋白質形成共價鍵之抑制劑。
可使用以下所示之等式計算組合物之「鏡像異構過量」或「鏡像異構過量%」。在以下所示之實例中，組合物含有90%之一種鏡像異構物(例如S-鏡像異構物)及10%之另一鏡像異構物(亦即R-鏡像異構物)。
ee=(90-10)/100=80%。
因此，含有90%之一種鏡像異構物及10%之另一鏡像異構物之組合物稱為具有80%之鏡像異構過量。本文所述之一些組合物含有鏡像異構過量至少50%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%或至少99%之化合物1(S-鏡像異構物)。換言之，組合物含有相對於R- 鏡像異構物，鏡像異構過量之S-鏡像異構物。
「FGFR-4」或「FGFR-4蛋白質」係指任何形式之FGFR-4蛋白質，包括野生型及所有變異形式(不加限制地包括突變形式及拼接變異體)。FGFR-4蛋白質為FGFR-4基因之產物，且因此FGFR-4蛋白質包括由任何形式之FGFR-4基因編碼之任何蛋白質，包括所有變體，例如點突變物、***缺失物、易位融合物及焦點擴增物。
「雜芳基烷基」係指經雜芳基取代之烷基。
「雜環基」或「雜環基團」係指其環包括一或多個雜原子之環結構，諸如3至7員環結構。雜環亦可為多環，其中各基團具有例如3-7個環成員。術語「雜環基」或「雜環基團」包括「雜芳基」及「飽和或部分飽和雜環基」結構。「雜芳基」係指具有一或多個選自O、N或S之雜原子之芳族5-8員單環、8-12員雙環、或11-14員三環系統。任何環原子皆可經取代(例如經一或多個取代基取代)。術語「飽和或部分飽和雜環基」係指包括至少一個雜原子之非芳族環結構。雜環基包括例如苯硫基、噻蒽基、呋喃基、哌喃基、異苯并呋喃基、烯基、基、氧硫雜蒽、吡咯基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚嗪基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹噁啉基、喹唑啉基、啉基、喋啶基、咔唑基、咔啉、啡啶、吖啶、嘧啶、啡啉、啡嗪、啡砷、啡噻嗪、呋呫、啡噁嗪、吡咯啶、氧雜環戊烷、硫雜環戊烷、噁唑、哌啶、哌嗪、嗎啉、內酯、內醯胺(諸如氮雜環丁酮及吡咯啶酮)、磺內醯胺、磺內酯及其類似基團。雜環可在一或多個環位置處經如上所述之此等取代基取代，該等取代基如例如鹵素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環烷基、羥基、胺基、硝基、硫氫基、亞胺基、醯胺基、磷酸酯基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、羰基、羧基、矽烷基、醚、烷基硫基、磺醯基、酮、醛、酯、雜環基、芳族或雜芳族部分、-CF3、-CN或其類似基團。
「雜環基烷基」係指經雜環基團取代之烷基。
「抑制劑」係指抑制酶以使可例如在生物化學分析中觀測到該酶之活性降低的化合物。在某些實施例中，抑制劑之IC50小於約1μM、 小於約500nM、小於約250nM、小於約100nM、小於約50nM或小於約10nM。FGFR-4之抑制劑係指抑制FGFR-4之化合物。
如本文所用之「過度表現」意謂樣品中之基因產物之產量實質上高於在一群對照樣品(例如正常組織)中觀測之產量。
「選擇性」係指化合物抑制目標蛋白質(例如FGFR-4)之活性比其抑制其他蛋白質之活性更強力。在此情況下，同功異型物FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3及FGFR-4皆視為不同蛋白質。在一些實施例中，化合物抑制目標蛋白質(例如FGFR-4)之活性可比其抑制非目標蛋白質之活性強力至少1.5、至少2、至少5、至少10、至少20、至少30、至少40、至少50、至少60、至少70、至少80、至少90、至少100、至少200、至少500或至少1000倍或1000倍以上。
「經取代」係指部分具有置換骨架之一或多個碳上之氫的取代基。應瞭解「取代」或「經...取代」包括隱含限制條件，即此取代符合取代之原子及取代基之允許價數，且取代產生穩定化合物，例如不自發經受諸如藉由重排、環化、消除等所達成之轉化之穩定化合物。如本文所用，意欲術語「經取代」包括有機化合物之所有可允許取代基。在一廣泛態樣中，可允許取代基包括有機化合物之非環及環狀、分支及未分支、碳環及雜環、芳族及非芳族取代基。對於適當有機化合物，可允許取代基可為一或多種取代基且可為相同或不同。出於本發明之目的，諸如氮之雜原子可具有氫取代基及/或本文所述之有機化合物之滿足雜原子價數的任何可允許取代基。取代基可包括本文所述之任何取代基，例如鹵素、羥基、羰基(諸如羧基、烷氧基羰基、甲醯基或醯基)、硫羰基(諸如硫酯、硫乙酸酯基或硫甲酸酯基)、烷氧基、磷醯基、磷酸酯基、膦酸酯基、亞膦酸酯基、胺基、醯胺基、脒、亞胺、氰基、硝基、疊氮基、硫氫基、烷基硫基、硫酸酯基、磺酸酯基、胺磺醯基、磺醯胺基、磺醯基、雜環基、芳烷基、或芳族或雜芳族部分。熟習此項技術者應瞭解在烴鏈上取代之部分適當時可自身經取代。舉例而言，經取代之烷基之取代基可包括經取代及未經取代形式之胺基、疊氮基、亞胺基、醯胺基、磷醯基(包括膦酸酯基及亞膦酸酯基)、磺醯基(包括硫酸酯基、磺醯胺基、胺磺醯基及磺酸酯基)及矽烷基、以及醚、烷 基硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸酯基及酯)、-CF3、-CN及其類似基團。以下描述示範性經取代之烷基。環烷基可進一步經烷基、烯基、烷氧基、烷基硫基、胺基烷基、羰基取代之烷基、-CF3、-CN及其類似基團取代。可對烯基及炔基進行類似取代以產生例如胺基烯基、胺基炔基、醯胺基烯基、醯胺基炔基、亞胺基烯基、亞胺基炔基、硫基烯基、硫基炔基、羰基取代之烯基或炔基。
如本文所用，當例如烷基、m、n等之各表述在任何結構中出現一次以上時，其定義意欲獨立於其在相同結構中之其他地方之定義。
「彈頭部分」或「彈頭」係指抑制劑之可逆或不可逆參與例如蛋白質之供體與受質之反應的部分。彈頭可例如與蛋白質形成共價鍵，或可產生穩定過渡狀態，或為可逆或不可逆烷基化劑。舉例而言，彈頭部分可為抑制劑上之可參與鍵形成反應之官能基，在該反應中，在彈頭之一部分與供體(例如蛋白質之胺基酸殘基)之間形成新共價鍵。在實施例中，彈頭為親電子試劑且「供體」為親核劑，諸如半胱胺酸殘基之側鏈。適合彈頭之實例不加限制地包括以下所示之基團： 其中X為離去基團，諸如鹵基或活化羥基部分(例如三氟甲磺酸酯基)；且Ra、Rb及Rc之各者獨立地為H、經取代或未經取代之C1-4烷基、經取代或未經取代之C1-4環烷基、或氰基。
本文所述之化合物可在構成此等化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，化合物可用放射性同位素，諸如氚(3H)或碳-14(14C)進行放射性標記。本文揭露之化合物之所有同位素變化形式，無論是否具有放射性，皆意欲涵蓋在本發明之範疇內。舉例而言，氘化化合物或含有13C之化合物意欲涵蓋在本發明之範疇內。
某些化合物可以不同互變異構形式存在，且本文所述之化合物之所有可能之互變異構形式皆意欲涵蓋在本發明之範疇內。
除非另外陳述，否則本文所述結構亦意欲包括結構之所有異構(例如鏡像異構、非鏡像異構及幾何(或構形))形式；例如各不對稱中心之R及S組態、Z及E雙鍵異構物、以及Z及E構形異構物。因此，本發明化合物之單一立體化學異構物以及鏡像異構、非鏡像異構及幾何(或構形)混合物係在本發明之範疇內。除非另外陳述，否則本發明化合物之所有互變異構形式皆在本發明之範疇內。
本文所述之化合物可呈游離鹼形式呈鹽形式而適用。代表性鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、萘甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳糖酸鹽及月桂基磺酸鹽及其類似物。(參見例如Berge等人(1977)「Pharmaceutical Salts」,J.Pharm.Sci.66：1-19。)
本文揭露之某些化合物可以未溶合形式以及溶合形式，包括水合形式存在。一般而言，溶合形式等效於未溶合形式且涵蓋在本發明之範疇內。本文揭露之某些化合物可以多種結晶或非晶形式存在。一般而言，所有實物形式皆等效用於由本發明涵蓋之用途且意欲在本發明之範疇內。
示範性化合物包括以下：
醫藥組合物
儘管本文揭露之化合物有可能單獨投與，但較佳的是以醫藥調配物形式投與化合物，其中化合物與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑組合。可調配本文揭露之化合物以達成以便於在人類醫學或獸醫學中使用之任何方式投與。在某些實施例中，醫藥製劑中包括之化合物可自身具有活性，或可為例如能夠在生理環境中轉化成活性化合物之前藥。在某些實施例中，本文提供之化合物包括其水合物。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用於代表在合理醫學判斷之範疇內適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相稱的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
本文所述之化合物之醫藥學上可接受之鹽的實例包括源於醫藥學上可接受之無機及有機酸及鹼之鹽。適合酸鹽之實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及十一酸鹽。源於適當鹼之鹽包括鹼金屬(例如鈉)鹽、鹼土金屬(例如鎂)鹽、銨鹽及N-(烷基)4 +鹽。本發明亦設想本文所述之化合物之任何鹼性含氮基團的四級銨化。水或油可溶性或可分散性產物可藉由此四級銨化獲得。
醫藥學上可接受之載劑之實例包括(1)糖，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；(3)纖維素及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；(4)粉末狀黃蓍膠；(5)麥芽；(6)明膠；(7)滑石；(8)賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；(9)油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；(10)二醇，諸如丙二醇；(11)多元醇，諸如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇及聚乙二醇；(12)酯，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)瓊脂；(14)緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；(15)海藻酸；(16)無熱原水；(17)等張生理食鹽水；(18)林格氏溶液(Ringer's solution)；(19)乙醇；(20)磷酸鹽緩衝溶液；(21)環糊精，諸如Captisol®；連接於奈米粒子之靶向配體，諸如AccurinsTM；及(22)用於醫藥調配物中之其他無毒相容物質，諸如聚合物基組合物。
醫藥學上可接受之抗氧化劑之實例包括：(1)水溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及其類似物；(2)油溶性抗氧化劑，諸如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基 苯甲醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、五倍子酸丙酯、α-生育酚及其類似物；及(3)金屬螯合劑，諸如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸及其類似物。固體劑型(例如膠囊、錠劑丸劑、糖衣錠、散劑、顆粒劑及其類似物)可包括一或多種醫藥學上可接受之載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，及/或以下任一者：(1)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或矽酸；(2)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或***膠；(3)保濕劑，諸如甘油；(4)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶解阻滯劑，諸如石蠟；(6)吸收加速劑，諸如四級銨化合物；(7)濕潤劑，諸如十六醇及甘油單硬脂酸酯；(8)吸收劑，諸如高嶺土及膨潤土；(9)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；及(10)著色劑。液體劑型可包括醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性成分之外，液體劑型可含有通常用於此項技術中之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑；增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙脂、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特定言之棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃甲醇、聚乙二醇以及脫水山梨醇之脂肪酸酯、及其混合物。
除活性化合物之外，懸浮液亦可含有懸浮劑，如例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇及脫水山梨醇酯、微晶纖維素、氫氧化鋁氧化物、膨潤土、瓊脂及黃蓍膠及其混合物。
除活性化合物之外，軟膏劑、糊劑、乳膏劑及凝膠劑亦可含有賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。
除活性化合物之外，散劑及噴霧劑亦可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或此等物質之混合物。噴霧劑可另外含有慣用推進劑，諸如氯氟烴及揮發性未經取代之烴，諸如丁烷及丙烷。
調配物可宜以單位劑型提供且可藉由製藥技術中熟知之任 何方法製備。可與載劑物質組合以產生單一劑型之活性成分之量將視所治療宿主及特定投藥模式而變化。可與載劑物質組合以產生單一劑型之活性成分之量將通常為化合物之產生治療效應之彼量。
用於表面或經皮投與本發明化合物之劑型包括散劑、噴霧劑、軟膏劑、糊劑、乳膏劑、洗劑、凝膠劑、溶液、貼片及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑，且與可能需要之任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
當本文揭露之化合物以醫藥形式向人類及動物投與時，其可單獨或呈含有與醫藥學上可接受之載劑組合之例如0.1至99.5%(更佳0.5至90%)之活性成分的醫藥組合物形式給與。
調配物可以表面方式、經口、經皮、經直腸、經***、非經腸、鼻內、肺內、眼內、靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、皮內、腹膜內、皮下、角質層下或藉由吸入投與。
適應症
FGFR-4在肝細胞癌(HCC)進展期間調控增殖、存活及α-胎蛋白(alpha-fetoprotein)分泌；因此FGFR-4之抑制劑為滿足此未滿足醫學需要之有希望潛在治療劑(Ho等人，Journal of Hepatology,2009,50：118-27)。HCC每年折磨全世界超過550,000人且為具有最糟1年存活率之任何癌症類型之一。
FGFR-4與HCC之間存在關聯之其他證據係經由涉及作為纖維母細胞生長因子(FGF)家族之成員之FGF19顯示，FGF19由調控葡萄糖、脂質及能量體內恆定之激素組成。已在FGF19轉殖基因小鼠中觀測到肝細胞增殖及肝腫瘤形成增加。FGF19活化其在肝中之主要受體FGFR-4，且咸信FGFR-4之活化為FGF19可增加肝細胞增殖且誘導肝細胞癌形成所依之機制(Wu等人，J Biol Chem(2010)285(8)：5165-5170)。FGF19亦已由他人(Sawey等人，Cancer Cell(2011)19：347-358)鑒別為HCC中之一種驅動基因。因此咸信作為FGFR-4之強力且選擇性抑制劑的本文揭露之化合物可用於治療HCC及其他肝癌。
致癌基因組篩檢已在人類乳癌細胞株MDA-MB-453中鑒別 一種活化性纖維母細胞生長因子受體4(FGFR-4)Y367C突變。顯示此突變會引發組成性磷酸化，從而導致***素(mitogen)活化之蛋白質激酶級聯之活化。因此，已表明FGFR-4可為乳癌中腫瘤生長之驅動物(Roidl等人，Oncogene(2010)29(10)：1543-1552)。因此咸信作為FGFR-4之強力且選擇性抑制劑的本文揭露之化合物可用於治療FGFR-4調節之乳癌。
FGFR-4上游基因中之分子變化(例如易位)可導致FGFR-4活化/過度表現。舉例而言，PAX3-FKHR易位/基因融合可導致FGFR-4過度表現。歸因於此機制之FGFR-4過度表現已與橫紋肌肉瘤(RMS)相關聯(Cao等人，Cancer Res(2010)70(16)：6497-6508)。FGFR-4自身中之突變(例如激酶域突變)可導致蛋白質過度活化；此機制已與一子群RMS相關聯(Taylor等人，J Clin Invest(2009)119：3395-3407)。因此咸信作為FGFR-4之強力且選擇性抑制劑的本文揭露之化合物可用於治療FGFR-4調節之RMS及其他肉瘤。
其他疾病已與FGFR-4上游基因中之變化或與FGFR-4自身中之突變相關聯。舉例而言，FGFR-4之激酶域中之突變會導致已與肺腺癌相關聯之過度活化(Ding等人，Nature(2008)455(7216)：1069-1075)。FGFR-4之擴增已與諸如腎細胞癌之病狀相關聯(TCGA臨時資料)。此外，使FGFR4沉默且抑制配體-受體結合會顯著降低卵巢腫瘤生長，表明FGFR4之抑制劑可適用於治療卵巢癌。(Zaid等人，Clin.Cancer Res.(2013)809)。
膽汁酸含量之病原性升高已與FGF19含量變化相關聯(Vergnes等人，Cell Metabolism(2013)17,916-28)。因此，FGF19含量降低可有益於促進膽汁酸合成且因此有益於治療高脂血症。
劑量
本發明之醫藥組合物中之活性成分的實際劑量可變化以便獲得活性成分之有效達成針對特定患者、組合物及投藥模式之所要治療反應而對患者無毒的量。
所選劑量將取決於多種因素，包括所用本文揭露之特定化合物或其酯、鹽或醯胺之活性；投藥途徑；投藥時間；所用特定化合物之***速率；治療之持續時間；與所用特定化合物組合使用之其他藥物、化合 物及/或物質；所治療患者之年齡、性別、重量、病狀、一般健康狀況及先前醫學史；及醫學技術中熟知之類似因素。
具有此項技術中之一般技能之醫師或獸醫可易於確定且指定所需醫藥組合物之有效量。舉例而言，醫師或獸醫可在低於為達成所要治療效應所需之劑量之水準下開始用於醫藥組合物中之本發明化合物之劑量且逐漸增加劑量直至達成所要效應。
一般而言，本發明化合物之適合每日劑量將為化合物之為有效產生治療效應之最低劑量的彼量。該種有效劑量將通常取決於上述因素。通常，用於患者之本發明化合物之劑量將在每天每公斤體重約0.0001至約100mg之範圍內。舉例而言，劑量可在每天0.1與10g之間；在每天0.5與5g之間；或每天1-2g。必要時，可視情況以單位劑型以在適當間隔下全天分開投與之一個、兩個、三個、四個、五個、六個或六個以上次劑量投與活性化合物之有效每日劑量。
組合及靶向療法
本文揭露之FGFR-4抑制劑之投與可與其他癌症治療組合。舉例而言，抑制劑可與手術治療、放射或諸如抗體、其他選擇性激酶抑制劑或化學治療劑之其他治療劑組合投與。抑制劑亦可與RNAi療法或反義療法組合投與。本文所述之FGFR-4抑制劑可與一種、兩種或兩種以上其他治療劑組合。在以下概述之實例中，應瞭解「第二治療劑」亦包括一種以上除FGFR-4抑制劑以外之治療劑。本文所述之FGFR-4抑制劑可與一種、兩種或兩種以上其他治療劑一起投與。
本文所述之FGFR-4抑制劑及第二治療劑不必以同一醫藥組合物形式投與，且由於不同物理及化學特徵，所以可藉由不同途徑投與。舉例而言，FGFR-4抑制劑可經口投與，而第二治療劑係靜脈內投與。確定投藥模式及可能時以同一醫藥組合物形式投藥之合理性完全屬於熟練臨床醫師之知識範圍。可根據此項技術中已知之確定方案進行初始投藥，且接著基於觀測效應，可由熟練臨床醫師改變劑量、投藥模式及投藥時間。
視增殖疾病之性質、患者之狀況、及對欲投與之第二治療劑之實際選擇而定，FGFR-4抑制劑及第二治療劑可併行(例如同時、基本上 同時或在同一治療方案內)或依序(亦即一者接著另一者，其中兩者之間具有視情況選用之時間間隔)投與。
此外，本文揭露之FGFR-4抑制劑可作為抗體-藥物結合物之一部分投與，其中FGFR-4抑制劑為結合物之「有效負載」部分。
用於化合物表徵之分析儀器及方法：
LCMS：除非另外指示，否則所有液相層析-質譜(LCMS)資料(分析樣品之純度及身份)皆用Agilent 1260型LC系統獲得，該系統使用利用ES-API電離之Agilent 6120型質譜儀，配備有在攝氏22.4度下之Agilent Poroshel 120(EC-C18，2.7um粒度，3.0×50mm尺寸)逆相管柱。移動相由含0.1%甲酸之水及含0.1%甲酸之乙腈的溶劑混合物組成。利用歷經4分鐘過程自95%水性/5%有機至5%水性/95%有機移動相之恆定梯度。流速恆定在1mL/min下。
質子NMR：除非另外指示，否則所有1H NMR光譜皆用Varian 400MHz Unity Inova 400MHz NMR儀器(擷取時間=3.5秒，伴有1秒延遲；16至64次掃描)獲得。當表徵時，所有質子皆於DMSO-d6溶劑中以關於殘餘DMSO(2.50ppm)之百萬分率(ppm)加以報導。用於純化化合物之製備型儀器：在Teledyne Isco CombiFlash® Rf裝置或Biotage® Isolera Four裝置上進行矽膠層析。
製備型LCMS：在配備有在攝氏22.4度下之Luna 5u C18(2)100A，AXIA壓緊之250×21.2mm逆相管柱之Shimadzu Discovery VP®製備型系統上進行製備型HPLC。移動相由含0.1%甲酸之水及含0.1%甲酸之乙腈的溶劑混合物組成。利用歷經25分鐘過程自95%水性/5%有機至5%水性/95%有機移動相之恆定梯度。流速恆定在20mL/min下。在Biotage Initiator微波裝置中進行如此在微波中進行之反應。
實例1：合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺 化合物43
步驟1：合成4-(甲胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯
在室溫下攪拌4-氯-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(5.0g，21.5mmol)及29%甲胺(5.75g，53.72mmol，甲醇(MeOH)溶液)於四氫呋喃(THF)(100mL)中之混合物2小時。接著濃縮反應混合物，隨後添加碳酸氫鈉(NaHCO3)(20mL水溶液)，且所得溶液用乙酸乙酯(EtOAc)(3×50mL)萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以得到呈 淺黃色固體狀之4-(甲胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(4.68g，96%)。MS(ES+)C9H13N3O2S需要值：227，實驗值：228[M+H]+。
步驟2：合成(4-(甲胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇
向鋁氫化鋰(LiAlH4)(1.140g，30mmol)於THF(100mL)中之懸浮液中添加4-(甲胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯(4.536g，20mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物2小時。溶液用H2O(2mL)、氫氧化鈉(NaOH)(15%水溶液，2mL)及額外H2O(7mL)小心淬滅，且接著攪拌1小時。混合物用EtOAc(2×100mL)萃取，且合併之有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且濃縮以得到呈淺黃色固體狀之(4-(甲胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(3.2g，85%)。MS(ES+)C7H11N3OS需要值：185，實驗值：186[M+H]+。
步驟3：合成4-(甲胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛
在室溫下攪拌(4-(甲胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-基)甲醇(3.1g，16.73mmol)及二氧化錳(7.27g，83.67mmol)於DCM(40mL)中之懸浮液12小時。濾出所得沈澱，且濃縮濾液以得到呈淺黃色固體狀之4-(甲胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(2.8g，91%)。MS(ES+)C7H9N3OS需要值：183，實驗值：184[M+H]+。
步驟4：合成2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酸甲酯
在0℃下向2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酸(5)(600mg，3.06mmol)於MeOH(30mL)中之溶液中逐滴添加亞硫醯氯(3mL)，且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由液相層析-質譜(LCMS)監測反應。混合物用飽和碳酸氫鈉(20mL水溶液)稀釋且藉由EtOAc(3×20mL)萃取。合併之有機層用水 及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以得到呈黃色油狀之2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酸甲酯(粗物質，700mg)。MS(ES+)C11H14O4需要值：210，實驗值：211[M+H]+。
步驟5：合成6-(3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
在110℃下攪拌2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酸酯(6)(440mg，2.40mmol)、4-胺基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(4)(605mg，2.88mmol)及碳酸鉀(662mg，4.8mmol)於DMF(30mL)中之溶液3小時。藉由LCMS監測反應。反應混合物用H2O(30mL)稀釋，且藉由EtOAc(3×40mL)萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由管柱層析(矽膠，石油醚/EtOAc=2：1)純化以得到呈白色固體狀之6-(3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(7)(683mg，83%)。MS(ES+)C17H17N3O5S需要值：343，實驗值：344[M+H]+。
步驟6：合成6-(3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基-2-(甲基磺醯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
在室溫下向6-(3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基-2-(甲硫基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(1.05g，3.1mmol)於甲醇/二氯甲烷(MeOH/DCM)(20mL/20mL)中之溶液中添加Oxone®(過氧單硫酸鉀)(11.3g，18.4mmol)於H2O(20mL)中之溶液，且在40℃下攪拌反應混合物18小時。藉由LCMS 監測反應。反應混合物用H2O/DCM(150mL/100mL)稀釋，且水相用DCM(100mL)萃取。合併之有機層用水(200mL)及鹽水(200mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗產物用EtOAc再結晶以得到呈黃色固體狀之6-(3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基-2-(甲基磺醯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(8)(910mg，產率78%)。MS(ES+)C17H17N3O5S需要值：375，實驗值：376[M+H]+。
步驟7：合成6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基-2-(甲基磺醯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
在於-10℃至0℃之範圍內之溫度下歷經0.5小時之時期向6-(3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基-2-(甲基磺醯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(8)(938mg，2.5mmol)於乙腈(50mL)中之溶液中緩慢添加磺醯氯(1.34g，10.0mmol)於乙腈(25mL)中之溶液。藉由薄層層析(TLC)監測反應。藉由添加H2O(10mL)來淬滅反應混合物。所得反應溶液在減壓下濃縮，且殘餘物用EtOAc/石油醚=1：2再結晶以得到呈黃色固體狀之6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基-2-(甲基磺醯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(9)(760mg，69%產率)。MS(ES+)C17H15Cl2N3O5S需要值：443,445，實驗值：444,446[M+H]+。
步驟8：合成6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基-2-(2-甲基-6-硝基苯基胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
在約10℃下向6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基-2-(甲基磺醯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(9)(1.0g，2.26mmol)及2-甲基-6-硝基苯胺(684mg，4.5mmol)於DMF(20mL)中之混合物中添加第三丁醇鉀(756mg，6.75mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物5分鐘。反應混合物用EtOAc(150mL)稀釋，且分離有機相，其次用水(2×150mL)及鹽水(150mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用EtOAc再結晶以得到呈黃色固體狀之2-(2-胺基-6-甲基苯基胺基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(10)(810mg，產率70%)。MS(ES+)C23H19Cl2N5O5需要值：515,517，實驗值：516,518[M+H]+。
步驟9：合成2-(2-胺基-6-甲基苯基胺基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮
在60℃下攪拌2-(2-硝基-6-甲基苯基胺基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(10)(810mg，1.57mmol)及氯化錫(II)水合物(1.77g，7.86mmol)於EtOAc(50mL)中之混合物2小時。藉由LCMS監測反應。反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液鹼化至pH=8~9，用H2O(100mL)稀釋，且接著用EtOAc(3×100mL)萃取。合併之有機層用鹽水(150mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物用二氯甲烷/乙酸乙酯/石油醚(DCM/EtOAc/PE)=1/1/2再結晶以得到呈灰色固體狀之2-(2-胺基-6-甲基苯基胺基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(11)(640mg，83%產率)。(MS(ES+)C23H21Cl2N5O3需要值：485,487，實驗值：486,488[M+H]+；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.54(s,1H),7.45(s,1H),7.08(t,J=7.5Hz,1H),6.71(dd,J=3.5,7.5Hz,2H),6.65(br s,1H),6.62(s,1H),3.94(s,6H),3.88(br s,2H),3.62(br s,3H),2.24(s, 3H)。
步驟10：合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺 化合物43
將2-(2-胺基-6-甲基苯基胺基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(11)溶解於DCM(2ml)中且冷卻至0℃，隨後添加丙烯醯氯(0.010mL，0.13mmol)。使反應升溫至室溫且攪拌隔夜。將混合物直接裝載於矽膠上且藉由使用0-100% EtOAc/己烷梯度進行急驟層析加以純化以提供產物N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基-7-側氧基-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺(化合物E)。獲得呈灰白色固體狀之產物(10mg；19%產率)。MS(ES+)C26H23Cl2N5O4,540[M+H]+。
實例2：合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)丙烯醯胺 化合物30
步驟1：合成(2-胺基-5-溴苯基)甲醇
在室溫下向2-胺基-5-溴苯甲酸(10.0g，46.3mmol)於THF(150mL)中之溶液中添加BH3-THF(1M，231mL)，且將反應混合物攪拌隔夜。藉由LCMS分析反應混合物之等分試樣且指示反應已進行至完成。反應用水(150mL)淬滅且用EtOAc(3×500mL)萃取。分離、合併有機層，用水(200mL)及鹽水(200mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以得到標題化合物(10g，粗物質)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS(ES+)C7H8BrNO需要值：201，實驗值：202,204[M+H]+。
步驟2：合成2-胺基-5-溴苯甲醛
將(2-胺基-5-溴苯基)甲醇(10g，49.5mmol)及MnO2(25.8g，296.6mmol)於CH2Cl2(400mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。LCMS顯示反應完成。濾出固體，且濃縮濾液以得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(8g，81%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS(ES+)C7H6BrNO需要值：199，實驗值：200,202[M+H]+。
步驟3：合成6-溴喹唑啉-2-醇
加熱2-胺基-5-溴苯甲醛(29)(6g，30.0mmol)及脲(30)(27g，450.0mmol)之混合物至180℃且攪拌5小時。LCMS顯示反應完成。冷卻反應混合物至室溫，且所得沈澱用H2O(3×500mL)洗滌且與甲苯共蒸發3次以完全移除捕集之水分。獲得呈黃色固體狀之6-溴喹唑啉-2-醇(31)(6g，89%)。MS(ES+)C8H5BrN2O需要值：224，實驗值：225,227[M+H]+。
步驟4：合成6-溴-2-氯喹唑啉
在110℃下使6-溴喹唑啉-2-醇(31)(6.0g，26.7mmol)於POCl3(80mL)中之溶液回流5小時。藉由LCMS分析反應混合物之等分試樣且指示反應已進行至完成。在減壓下移除大多數POCl3，且逐滴添加殘餘物至冰水(500mL)中。經由過濾收集呈黃色固體狀之所得沈澱(3.5g，54%)。MS(ES+)C8H4BrClN2需要值：242，實驗值：243,245[M+H]+。
步驟5：合成2-氯-6-(3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉
6-溴-2-氯喹唑啉(32)(5.0g，20.5mmol)、3,5-二甲氧基苯基 硼酸(33)(3.7g，20.5mmol)、Cs2CO3(20.0g，61.5mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(1.4g，2.1mmol)於THF(50mL)、二噁烷(50mL)及水(10mL)中之混合物用N2脫氣3次，且在80℃下攪拌3小時。藉由TLC與LCMS兩者分析反應混合物之等分試樣，其指示反應已進行至完成。冷卻混合物至室溫，且用EtOAc(3×200mL)萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc=8：1)純化以獲得呈淡黃色固體狀之2-氯-6-(3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉(34)(2.4g，38%)。MS(ES+)C16H13ClN2O2需要值：300，實驗值：301,303[M+H]+。
步驟6：合成2-氯-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉
在-20℃下向2-氯-6-(3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉(34)(2.7g，8.9mmol)於無水THF(80mL)中之溶液中逐滴添加SO2Cl2(3.0g，22.3mmol)，且再攪拌反應混合物1小時。藉由TLC與LCMS兩者分析反應混合物之等分試樣，其指示反應已進行至完成。反應混合物用水(1mL)淬滅，且在減壓下移除溶劑。沈澱用CH3CN洗滌且乾燥以獲得呈白色固體狀之2-氯-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉(35)(2.6g，79%)。(MS(ES+)C16H11C13N2O2需要值：368，實驗值：369,371[M+H]+；1H-NMR(500MHz,DMSO)δ ppm 9.67(s,1H),8.168(d,J=1.5Hz,1H),8.10(d,J=8.5Hz,1H),7.56(dd,J=2.0,8.5Hz,1H),7.07(s,1H),4.00(s,6H)。
步驟7：合成6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(2-甲氧基-6-硝基苯基)喹唑啉-2-胺
在微波小瓶中將2-氯-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉(35)(100mg，0.27mmol)、2-甲氧基-6-硝基苯胺(36)(57mg，0.40mmol)、Cs2CO3(176mg，0.54mmol)、Pd2(dba)3(25mg，0.027mmol)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)(26mg，0.054mmol)溶解於DMF(3ml)中且用N2淨化5分鐘。封蓋小瓶且在微波中加熱至115℃持續30分鐘。在冷卻至室溫之後，反應混合物用DCM稀釋且用鹽水洗滌3次。有機混合物經硫酸鈉乾燥且直接裝載於矽膠上並使用0-100% EtOAc/己烷梯度純化。回收呈黃色固體狀之6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(2-甲氧基-6-硝基苯基)喹唑啉-2-胺(37)(100mg，73%產率)。MS(ES+)C23H18Cl2N4O5,501[M+H]+。
步驟8：合成N 1 -(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)-6-甲氧基苯-1,2-二胺
將6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(2-甲氧基-6-硝基苯基)喹唑啉-2-胺(38)(100mg，0.14mmol)溶解於甲醇(10ml)中，添加10% Pd/C(15mg)。在H2氣球下攪拌混合物4小時。反應混合物經矽藻土過濾且移除溶劑來以定量產率得到N 1 -(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)-6-甲氧基苯-1,2-二胺(38)。化合物38不經進一步純化即繼續至下一步驟。MS(ES+)C23H20Cl2N4O3,471[M+H]+
步驟9：合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)丙烯醯胺
將N 1 -(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)-6-甲氧基苯-1,2-二胺(38)(96mg，0.20mmol)溶解於DCM(2ml)中且冷卻至0℃，隨後添加丙烯醯氯(0.018ml，0.24mmol)且在0℃下攪拌2小時。將混合物直接裝載於矽膠上且藉由使用0-100% EtOAc/己烷梯度進行急驟層析加以純化。回收呈灰白色固體狀之N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)胺基)-3-甲氧基苯基)丙烯醯胺(39)(30mg，28%產率)。MS(ES+)C26H22Cl2N4O4,525[M+H]+。
實例3：合成化合物25
合成6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(2-甲基-6-硝基苯基)喹唑啉-2-胺
將2-氯-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉(35)(5g，13.5mmol)、2-甲基-6-硝基苯胺(3.09g，20.3mmol)、Cs2CO3(13.2g，40.6mmol)、Pd2(dba)3(1.24g，1.35mmol)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)(1.29g，2.71mmol)溶解於DMA(100ml)中且用N2淨化5分鐘。加 熱反應混合物至110℃持續3小時。在冷卻至室溫之後，反應混合物用DCM(500ml)稀釋且用10% HCl洗滌3次(3×300ml)且用鹽水洗滌3次。有機混合物經硫酸鈉乾燥且直接裝載於矽膠上並使用0-100% EtOAc/己烷梯度純化。回收呈黃色固體狀之6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(2-甲基-6-硝基苯基)喹唑啉-2-胺(5.5g，81%產率)。MS(ES+)C23H18Cl2N4O4,485[M+H]+。
合成N1-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)-6-甲基苯-1,2-二胺
將6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(2-甲基-6-硝基苯基)喹唑啉-2-胺(5.5g，11.33mmol)溶解於甲醇(200ml)及乙酸乙酯(100ml)中，添加10% Pd/C(650mg)。將混合物在H2氣球下攪拌隔夜。反應混合物經矽藻土過濾且移除溶劑來以定量產率得到N 1 -(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)-6-甲基苯-1,2-二胺。其不經進一步純化即繼續至下一步驟。MS(ES+)C23H20Cl2N4O2,455[M+H]+
合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)胺基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺
將N 1 -(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)-6-甲基苯-1,2-二胺(5.16g，11.33mmol)溶解於DCM(100ml)中且冷卻至0℃，隨後添 加DIEA(1.781ml，10.20mmol)及丙烯醯氯(1.013ml，12.47mmol)且在0℃下攪拌2小時。將混合物直接裝載於矽膠上且藉由使用0-100% EtOAc/己烷梯度進行急驟層析加以純化。回收呈灰白色固體狀之N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基)胺基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺(3.5g，61%產率)。MS(ES+)C26H22Cl2N4O3,509[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.53(s,1H),9.23(s,1H),8.68(s,1H),7.82-7.65(m,2H),7.51(s,2H),7.21(m,1H),7.12(d,J=6.8Hz,1H),7.01(s,1H),6.49(dd,J=17.0,10.2Hz,1H),6.28-6.15(m,1H),5.68(dd,J=10.2,2.0Hz,1H),3.97(s,6H),2.19(s,3H)。
實例4：合成化合物26及化合物10
合成6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺
將5-溴-2-氟菸鹼甲醛(3.0g，14.78mmol)、鹽酸胍(1.69g，17.74mmol)及三乙胺(4.48g，44.35mmol)溶解於1-甲基-2-吡咯啶酮(15mL)中，且在微波下在180℃下攪拌反應混合物15分鐘。冷卻混合物至室溫，用水(200mL)淬滅且用乙酸乙酯(2×300mL)萃取。合併有機層，用水(3×50mL)及鹽水(3×50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯：石油醚=3：1)純化以得到呈黃色固體狀之6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺(2.0g，60%)。MS(ES+)C7H5BrN4需要值：224,226，實驗值：225,227[M+H]+。
合成6-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺
6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺(1.0g，4.46mmol)、3,5-二甲氧基苯基硼酸(1.2g，6.70mmol)、PdCl2(dppf)(364mg，0.446mmol)及碳酸鉀(1.8g，13.39mmol)於1,4-二噁烷/水(4mL/1mL)中之混合物用氮氣脫氣5分鐘且在微波下在110℃下攪拌30分鐘。冷卻反應混合物至室溫，且濃縮以得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯：石油醚=4：1)純化以得到呈黃色固體狀之6-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺(400mg，31%)。MS(ES+)C15H14N4O2需要值：282，實驗值：283[M+H]+。
合成6-(3,5-二甲氧基苯基)-N-(2-甲基-6-硝基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺
在0℃下向6-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺 (400mg，1.42mmol)於THF(20mL)中之溶液中添加氫化鈉(102mg，4.25mmol)。攪拌溶液20分鐘，隨後添加2-氟-1-甲基-3-硝基苯(440mg，2.84mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌隔夜，用水(20mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合併有機層，用鹽水(50mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以得到粗產物，其藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯：石油醚=4：1)純化以得到呈棕色固體狀之6-(3,5-二甲氧基苯基)-N-(2-甲基-6-硝基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺(310mg，51%)。MS(ES+)C22H19N5O4需要值：417，實驗值：418[M+H]+。
合成N1-(6-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-6-甲基苯-1,2-二胺
向6-(3,5-二甲氧基苯基)-N-(2-甲基-6-硝基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺(100mg，0.24mmol)於乙醇(5mL)及水(5mL)中之溶液中添加鐵粉(110mg，1.92mmol)及氯化銨(100mg，1.920mmol)。在100℃下攪拌混合物1小時，冷卻至室溫，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到呈黃色固體狀之N1-(6-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-6-甲基苯-1,2-二胺(29.5mg，32%)。MS(ES+)C22H21N5O2需要值：387，實驗值：388[M+H]+；1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 9.30,9.21(br,br,2H),8.95(s,1H),8.60(d,1H,J=3.0Hz),6.96-6.92(m,3H),6.63(d,1H,J=5.5Hz),6.55(t,1H,J=2.0Hz),6.50-6.48(m,1H),4.79(s,2H),3.84(s,6H),2.08(s,3H)。
合成6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(2-甲基-6-硝基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺
在0℃下向6-(3,5-二甲氧基苯基)-N-(2-甲基-6-硝基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺(100mg，0.24mmol)於THF(10mL)中之攪拌溶液中逐滴添加磺醯氯(0.06mL，0.72mmol)於THF(2mL)中之溶液。在0℃下攪拌2小時之後，反應用水(10mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合併有機層，用鹽水(20mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯：石油醚=3：1)純化以得到呈黃色固體狀之6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(2-甲基-6-硝基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺(110mg，95%)。MS(ES+)C22H17Cl2N5O4需要值：485,487實驗值：486,488[M+H]+。
合成N1-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-6-甲基苯-1,2-二胺
向6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-N-(2-甲基-6-硝基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-胺(80mg，0.168mmol)於乙醇(4mL)及水(4mL)中之溶液中添加鐵粉(75mg，1.344mmol)及氯化銨(74mg，1.344mmol)。在100℃下攪拌混合物2小時，冷卻至室溫，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯：石油醚=4：1)純化以得到呈黃色固體狀之N1-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-6-甲基苯-1,2-二胺(40mg，53%)。MS(ES+)C22H19Cl2N5O2需要值：455,457，實驗值：456,458[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.33(br.s.,1H),9.01(s,1H),9.65(br.s.,1H),8.23(s, 1H),7.05(s,1H),693(br.s.,1H),6.64-6.63(m,1H),6.50-6.49(m,1H),4.80(s,2H),3.99(s,6H),209(s,3H)。
合成N-(2-((6-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺
使用與化合物30類似之程序製備N-(2-((6-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺。產物藉由使用0-50% EtOAc/DCM梯度進行急驟層析加以純化以得到標題化合物。MS(ES+)C25H23N5O3需要值：441，實驗值：442
合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺
使用與化合物30類似之程序製備N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺。產物藉由使用0-10% MeOH/DCM梯度進行急驟層析加以純化以得到標題化合物。MS(ES+)C25H21Cl2N5O3需要值：510，實驗值：511[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.53(s,1H),9.35(s,1H),9.06(s,1H),8.70(s,1H),8.27(d,J=2.6Hz,1H),7.78(s,1H),7.23(d,J=7.9Hz,1H),7.15(s,1H),7.06(s,1H),6.52(dd,J=17.0,10.1Hz,1H),6.22(dd,J=17.0,2.0Hz,1H),5.69(d,J= 10.6Hz,1H),3.98(s,6H),2.20(s,3H)。
實例4：合成化合物45
合成2-氯-N-甲基-5-硝基嘧啶-4-胺
在-78℃下向2,4-二氯-5-硝基嘧啶(5g，26mmol)於THF(50mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(3.36g，26mmol)，隨後逐滴添加甲胺(13mL，2mol/L於甲醇中，26mmol)。在添加之後，使混合物升溫至室溫且攪拌3小時。接著用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用鹽水(50mL*3)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以得到呈黃色固體狀之標題化合物(4.4g，100%)。MS(ES+)C5H5ClN4O2需要值：188,190，實驗值：189,191[M+H]+。
合成2-氯-N4-甲基嘧啶-4,5-二胺
向2-氯-N-甲基-5-硝基嘧啶-4-胺(1.9g，10mmol)於乙酸(30mL)中之攪拌溶液中添加鐵粉(4g，71mmol)，且加熱懸浮混合物至60℃持 續16小時。在減壓下移除溶劑，且用鹽水及乙酸乙酯稀釋殘餘物。濾出固體，且濾液用乙酸乙酯(50mL*12)萃取。分離、合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以得到標題化合物(1.1g，69%)。MS(ES+)C5H7ClN4需要值：159,161，實驗值：160,162[M+H]+。
合成2-(3,5-二甲氧基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯
在-78℃下向1-溴-3,5-二甲氧基苯(2.17g，10mmol)於THF(15mL)中之溶液中逐滴添加正丁基鋰(8mL，2.5mol/L於己烷中，20mmol)。在-78℃下攪拌50分鐘之後，添加草酸二乙酯(4g，27mmol)於THF(10mL)中之溶液。在-78℃下再攪拌混合物4小時，接著用飽和氯化銨淬滅且用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由在矽膠上進行層析加以純化以得到標題化合物(1.7g，71%)。MS(ES+)C12H14O5需要值：238，實驗值：239[M+H]+。
合成2-氯-6-(3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基喋啶-7(8H)-酮
在80℃下攪拌2-(3,5-二甲氧基苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(1g，4.2mmol)及2-氯-N4-甲基嘧啶-4,5-二胺(600mg，3.8mmol)於乙醇(100mL)及乙酸(2.5mL)中之混合物48小時且冷卻至室溫(5℃)。混合物用二氯甲烷稀釋且用鹽水洗滌。直接濃縮有機層且藉由在矽膠上進行層析加以純化以得到標題化合物(700mg，50%)。MS(ES+)C15H13ClN4O3需要值：332,334，實驗值：333,335[M+H]+。
合成2-氯-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基喋啶-7(8H)-酮
向2-氯-6-(3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基喋啶-7(8H)-酮(300mg，0.9mmol)於THF(5mL)中之溶液中逐滴添加磺醯氯(300mg)，且在室溫下攪拌混合物4小時。添加額外磺醯氯(300mg)且在室溫下攪拌3天。反應用5滴水淬滅且接著攪拌5分鐘。經由過濾收集沈澱且乾燥以得到呈黃色固體狀之標題化合物(240mg，67%)。MS(ES+)C15H11Cl3N4O3需要值：400,402，實驗值：400,403[M+H]+。
合成6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基-2-(2-甲基-6-硝基苯基胺基)喋啶-7(8H)-酮
向2-甲基-6-硝基苯胺(100mg，1mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加氫化鈉(53mg，1.3mmol)，且在室溫(10℃)下攪拌混合物10分鐘，隨後添加2-氯-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基喋啶-7(8H)-酮(322mg，1mmol)。在室溫(10℃)下再攪拌混合物30分鐘且接著用水淬滅。經由過濾收集沈澱，用冷水洗滌且乾燥以得到呈黃色粉末狀之標題化合物(180mg，75%)。MS(ES+)C22H18Cl2N6O5需要值：516,518，實驗值：517,519[M+H]+。
合成2-(2-胺基-6-甲基苯基胺基)-6-(3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基喋啶-7(8H)-酮
向6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基-2-(2-甲基-6-硝基苯基胺基)喋啶-7(8H)-酮(200mg，0.38mmol)於乙醇(50mL)及水(2mL)中之溶液中添加鐵粉(210mg，3.8mmol)及氯化銨(450mg，8mmol)。使混合物回流2小時。蒸發溶劑，且殘餘物用鹽水及二氯甲烷稀釋。濾出固體，且濾液用二氯甲烷(50mL*6)萃取。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以得到標題化合物(70mg，38%)。MS(ES+)C22H20Cl2N6O3需要值：486,488，實驗值：487,489[M+H]+。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.83(s,1H),7.09(t,1H,J=8.0Hz),6.74-6.71(m,2H),6.65(s,1H),3.94(s,6H),3.85(br.s.,2H),3.63-3.59(br,3H),2.25(s,3H)。
合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-2-基)胺基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺
使用與化合物30類似之程序製備N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基-7-側氧基-7,8-二氫喋啶-2-基)胺基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺。產物藉由使用0-10% MeOH/DCM梯度進行急驟層析加以純化以得到標題化合物。MS(ES+)C25H22Cl2N6O4需要值：540，實驗值：541[M+H]+。
實例5：合成化合物39
合成6-氯-4-(甲胺基)菸鹼酸乙酯
向4,6-二氯菸鹼酸乙酯(5.0g，22.7mmol)於乙腈(50mL)中之溶液中添加甲胺鹽酸鹽(1.84g，27.2mmol)及二異丙基乙胺(14.6g，113.6mmol)，且將反應混合物在70℃下加熱隔夜。LCMS顯示反應完成。冷卻反應至室溫，用水(50mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。分離、合併有機層，用水(50mL)及鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以得到標題化合物(4.7g，粗物質)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS(ES+)C9H11ClN2O2需要值：214,216，實驗值：215,217[M+H]+。
合成(6-氯-4-(甲胺基)吡啶-3-基)甲醇
向6-氯-4-(甲胺基)菸鹼酸乙酯(4.7g，21.9mmol)於THF(30mL)及甲醇(30mL)中之溶液中添加硼氫化鋰(2.4g，109.8mmol)，且將反應 混合物在55℃下加熱隔夜。LCMS顯示反應完成。冷卻反應至室溫，用水(1mL)淬滅且過濾。濃縮濾液以得到呈白色固體狀之標題化合物(4.2g，粗物質)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS(ES+)C7H9ClN2O需要值：172,174，實驗值：173,175[M+H]+。
合成6-氯-4-(甲胺基)菸鹼甲醛
將(6-氯-4-(甲胺基)吡啶-3-基)甲醇(4.2g，24.7mmol)及氧化錳(IV)(活性，25.8g，296.6mmol)於二氯甲烷(50mL)及THF(50mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。LCMS顯示反應完成。濾出固體，且濃縮濾液以得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(3.7g，粗物質)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS(ES+)C7H7ClN2O需要值：170,172，實驗值：171,173[M+H]+。
合成7-氯-3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,6-萘啶-2(1H)-酮
在105℃下加熱6-氯-4-(甲胺基)菸鹼甲醛(3.7g，21.7mmol)、2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酸甲酯(4.5g，21.7mmol)及碳酸鉀(9.0g，65.1mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之混合物5小時。LCMS顯示反應完成。冷卻反應至室溫，用水(200mL)淬滅且過濾。濾餅用石油醚(50mL)及乙酸乙酯(50mL)洗滌以得到呈黃色固體狀之標題化合物(5.8g，77%)。MS(ES+)C18H19ClN2O3需要值：346,348，實驗值：347,349[M+H]+。
合成7-氯-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,6-萘啶-2(1H)-酮
在-20℃下向7-氯-3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(5.6g，16.9mmol)於乙腈(30mL)中之溶液中逐滴添加磺醯氯(3.36mL，42.2mmol)，且再攪拌混合物15分鐘。LCMS顯示反應完成。反應用水(1mL)淬滅，且在減壓下移除溶劑。沈澱用乙腈洗滌且乾燥以得到呈白色固體狀之標題化合物(5.01g，75%)。MS(ES+)C17H13Cl3N2O3需要值：399,401，實驗值：400,402[M+H]+；1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.82(s,1H),8.01(s,1H),7.71(s,1H),7.04(s,1H),3.98(s,6H),3.66(s,3H)。
合成3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-((2-甲基-6-硝基苯基)胺基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮
使用與化合物30類似之程序製備3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-((2-甲基-6-硝基苯基)胺基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮。
合成7-((2-胺基-6-甲基苯基)胺基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,6-萘啶-2(1H)-酮
使用與化合物30類似之程序製備7-((2-胺基-6-甲基苯基)胺基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,6-萘啶-2(1H)-酮。
合成7-((2-胺基-6-甲基苯基)胺基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,6-萘啶-2(1H)-酮
使用與化合物30類似之程序製備7-((2-胺基-6-甲基苯基)胺基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1,6-萘啶-2(1H)-酮。產物藉由使用0-100% EtOAc/DCM梯度進行急驟層析加以純化以得到標題化合物。MS(ES+)C27H24Cl2N4O4需要值：538，實驗值：539[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.47(s,1H),8.43(d,J=10.0Hz,2H),7.70(d,J=12.6Hz,2H),7.22(t,J=7.8Hz,1H),7.14(d,J=7.6Hz,1H),6.97(s,1H),6.46(dd,J=17.0,10.2Hz,1H),6.18(dd,J=17.0,2.1Hz,1H),6.09(s,1H),5.65(dd,J=10.2,2.1Hz,1H),3.95(s,6H),3.39(s,3H),2.20(s,3H)。
實例6：合成化合物48
合成5-((3,5-二甲氧基苯基胺基)甲基)-N-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺
在室溫下攪拌4-(甲胺基)-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛(1.0g，5.46mmol)及3,5-二甲氧基苯胺(840mg，5.46mmol)於甲醇(60mL)中之混合物3小時，隨後添加氰基硼氫化鈉(520mg，8.20mmol)及1mL乙酸。接著在室溫下再攪拌反應混合物4小時。LCMS顯示反應完成。反應用30mL 1N HCl淬滅，接著攪拌0.5小時且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。分離、合併有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以得到呈白色固體狀之標題化合物(粗物質，1.2g，69%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS(ES+)C15H20N4O2S需要值：320，實驗值：321[M+H]+。
合成3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮
在0℃下向5-((3,5-二甲氧基苯基胺基)甲基)-N-甲基-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺(1.1g，3.43mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.33g，10.30mmol)於10mL THF中之混合物中添加三光氣(357mg，1.20mmol)於5mL THF中之溶液，且攪拌1小時。接著使反應混合物升溫至室溫且再攪拌5小時。LCMS顯示反應完成。反應混合物用水淬滅且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。分離、合併有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以得到呈白色固體狀之標題化合物(粗物質，1.1g，92%，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS(ES+)C16H18N4O3S需要值：346，實驗值：347[M+H]+。
合成3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(甲基磺醯基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮
在0℃下向3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(甲硫基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(1.0g，2.89mmol)於20mL二氯甲烷中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(1.50g，8.66mmol)，且在0℃下攪拌溶液0.5小時。使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。LCMS顯示反應完成。反應混合物用30mL二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以得到呈黃色固體狀之標題化合物(800mg，73%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS(ES+)C16H18N4O5S需要值：378，實驗值：379[M+H]+。
合成3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(甲基磺醯基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮
在0℃下向3-(3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(甲基磺醯基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(400mg，1.06mmol)於15mL二氯甲烷中之溶液中添加磺醯氯(285mg，2.12mmol)，且接著在0℃下攪拌3小時。LCMS顯示反應完成。反應混合物用20mL二氯甲烷稀釋，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以得到呈黃色固體狀之標題化合物(450mg，96%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS(ES+)C16H16Cl2N4O5S需要值：446,448，實驗值：447,449[M+H]+。
合成3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(2-甲基-6-硝基苯基胺基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮
在室溫下向3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(甲基磺醯基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(450mg，1.01mmol)及2-甲基-6-硝基苯胺(230mg，1.51mmol)於5mL N,N-二甲基甲醯胺中之混合物中添加第三丁醇鉀(339mg，3.02mmol)且攪拌0.5小時。LCMS顯示反應完成。混合物用80mL水淬滅，且經由過濾收集沈澱並乾燥以得到呈黃色固體狀之標題化合物(290mg，56%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS(ES+)C22H20Cl2N6O5需要值：518,520，實驗值：519,521[M+H]+。
合成(7-(2-胺基-6-甲基苯基胺基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮
在70℃下攪拌3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1-甲基-7-(2-甲基-6-硝基苯基胺基)-3,4-二氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2(1H)-酮(290mg，0.56mmol)於乙醇(10mL)及水(2mL)中之混合物20分鐘，隨後添加鐵粉(320mg，5.60mmol)及氯化銨(250mg，2.79mmol)。在70℃下再攪拌反應混合物6小時。LCMS顯示反應完成。濾出固體，且濃縮濾液。用乙酸乙酯(30mL)溶解殘餘物，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到呈白色固體狀之標題化合物(27mg，10%)。MS (ES+)C22H22Cl2N6O3需要值：488,490，實驗值：489,491[M+H]+。1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.89(s,1H),7.04(t,1H,J=8.0Hz),6.69(d,2H,J=7.5Hz),6.60(s,1H),4.53(s,2H),3.94(s,6H),3.34(s,3H),2.24(s,3H)。
合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基-7-側氧基-5,6,7,8-四氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺
使用與化合物30類似之程序製備N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-甲基-7-側氧基-5,6,7,8-四氫嘧啶并[4,5-d]嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺。產物藉由使用0-10% MeOH/DCM梯度進行急驟層析加以純化以得到標題化合物。MS(ES+)C25H24Cl2N6O4需要值：542，實驗值：543[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.48(s,1H),8.35(s,1H),7.99(s,1H),7.66(s,1H),7.16(t,J=7.8Hz,1H),7.10-7.06(m,1H),6.99(s,1H),6.53(dd,J=17.0,10.2Hz,1H),6.22(dd,J=16.9,2.1Hz,1H),5.71(dd,J=10.2,2.0Hz,1H),4.48(s,2H),3.96(s,6H),3.44(s,3H),2.17(s,3H)。
實例7：合成化合物24及化合物6
合成5-溴-N-(2-甲基-6-硝基苯基)嘧啶-2-胺
向於密封管中的5-溴-2-氯嘧啶(1.5g，7.89mmol)及2-甲基-6-硝基苯胺(800mg，5.26mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(1.76g，15.78mmol)，且在微波下在130℃下加熱混合物2小時。LCMS顯示反應完成。冷卻反應至室溫，用水(20mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。分離、合併有機層，用水(50mL)及鹽水(100mL)洗滌， 經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化以得到呈黃色固體狀之標題化合物(500mg，31%)。MS(ES+)C11H9BrN4O2需要值：309,311，實驗值：310,312[M+H]+。
合成5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-N-(2-甲基-6-硝基苯基)嘧啶-2-胺
5-溴-N-(2-甲基-6-硝基苯基)嘧啶-2-胺(573mg，3.0mmol)、1-乙炔基-3,5-二甲氧基苯(483mg，3.0mmol)、三苯基膦(157mg，0.60mmol)、氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(210mg，0.30mmol)、碘化銅(I)(57mg，0.30mmol)及二乙胺(1.50ml，15.0mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之混合物用氮氣脫氣3次，且接著在80℃下攪拌2小時。LCMS顯示反應完成。冷卻混合物至室溫，用水(20mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×80mL)萃取。分離合併之有機層，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(石油醚：乙酸乙酯=4：1)純化以得到呈黃色固體狀之標題化合物(460mg，39%)。MS(ES+)C21H18N4O4需要值：390，實驗值：391[M+H]+。
合成N1-(5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)-6-甲基苯-1,2-二胺
在85℃下攪拌5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-N-(2-甲基-6-硝基苯基)嘧啶-2-胺(150mg，0.38mmol)、鐵(171mg，3.04mmol)及氯化銨(246mg，4.56mmol)於乙醇(20mL)及水(2mL)中之混合物1小時。LCMS顯示反應完成。冷卻反應至室溫，且濾出固體。濃縮濾液，且殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到呈白色固體狀之標題化合物(55mg，44%)。MS(ES+)C21H20N4O2需要值：360，實驗值：361[M+H]+。1H-NMR(500MHz, DMSO-d 6)δ ppm 8.76(s,1H),8.50-8.46(br,2H),6.88(t,1H,J=7.0Hz),6.66(s,2H),6.57(d,1H,J=7.5Hz),6.54(s,1H),6.44(d,1H,J=6.5Hz),4.74(s,2H),3.76(s,6H),2.01(s,3H)。
合成N-(2-((5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺
使用與化合物30類似之程序製備N1-(5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)-6-甲基苯-1,2-二胺。產物藉由使用0-100% EtOAc/己烷梯度進行急驟層析加以純化以得到標題化合物。MS(ES+)C24H22N4O3需要值：414，實驗值：415[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.60-9.38(m,1H),8.79(s,1H),8.51(s,2H),7.69(d,J=8.1Hz,1H),7.19(t,J=7.8Hz,1H),7.15-7.06(m,1H),6.67(d,J=2.3Hz,2H),6.60-6.45(m,2H),6.22(dd,J=17.0,2.1Hz,1H),5.71(dd,J=10.2,2.1Hz,1H),3.76(s,6H),2.12(s,3H)。
合成5-((2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-N-(2-甲基-6-硝基苯基)嘧啶-2-胺
在-20℃下向5-((3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-N-(2-甲基-6-硝基苯基)嘧啶-2-胺(50mg，0.13mmol)於乙腈(5mL)中之溶液中逐滴添加磺醯氯(44mg，0.33mmol)，且再攪拌混合物10分鐘。LCMS顯示反應完成，且反應用水(0.5mL)淬滅。蒸發溶劑，且殘餘物藉由製備型HPLC純化以得 到呈黃色固體狀之標題化合物(30mg，50%)。(MS(ES+)C21H16Cl2N4O4需要值：459,461，實驗值：460,462[M+H]+。
合成N1-(5-((2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)-6-甲基苯-1,2-二胺
在85℃下攪拌5-((2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-N-(2-甲基-6-硝基苯基)嘧啶-2-胺(150mg，0.33mmol)、鐵(147mg，2.64mmol)及氯化銨(214mg，3.96mmol)於乙醇(20mL)及水(2mL)中之混合物1小時。LCMS顯示反應完成。冷卻反應至室溫，且濾出固體。濃縮濾液，且殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到呈白色固體狀之標題化合物(58mg，35%)。MS(ES+)C21H18Cl2N4O2需要值：429,431，實驗值：430,432[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.90(s,1H),8.55-8.44(br,2H),6.97(s,1H),6.89-6.86(m,1H),6.57(d,1H,J=7.6Hz),6.44(d,1H,J=7.6Hz),4.75(s,2H),3.94(s,6H),2.01(s,3H)。
合成N-(2-((5-((2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺
使用與化合物30類似之程序製備N-(2-((5-((2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)嘧啶-2-基)胺基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺。產物藉由使用0-100% EtOAc/己烷梯度進行急驟層析加以純化以得到標題化合物。MS(ES+)C24H20Cl2N4O3需要值：482，實驗值：483[M+H]+。1H-NMR(400MHz, DMSO-d 6)δ ppm 9.47(s,1H),8.93(s,1H),8.54(s,2H),7.71(d,J=8.1Hz,1H),7.19(t,J=7.8Hz,1H),7.09(d,J=7.4Hz,1H),6.98(s,1H),6.53(dd,J=17.0,10.2Hz,1H),6.22(dd,J=17.0,2.1Hz,1H),5.70(dd,J=10.2,2.1Hz,1H),3.94(s,6H),2.13(s,3H)。
實例8：合成化合物40
合成2-甲基-3-側氧基戊二酸二乙酯
在0℃下向3-側氧基戊二酸二乙酯(23.2g，114.8mmol)於四氫呋喃(100mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%，4.8g，120.5mmol)，且在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，隨後添加碘甲烷(7.15ml，114.8mmol)。在室溫下攪拌反應混合物48小時，用水(500mL)淬滅且用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。分離、合併有機層，用水(200mL)及鹽水(200mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(石油醚：乙酸乙酯=20：1)純化以得到呈無色油狀之標題化合物(9g，36%)。MS(ES+)C10H16O5需要值：216，實驗值：217[M+H]+。
合成4-羥基-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸乙酯
向2-甲基-3-側氧基戊二酸二乙酯(10g，46.25mmol)於1,1'-三氧烷二基二丙-1-酮(400mL)中之溶液中添加三乙氧基甲烷(38mL，231.25mmol)，且在120℃下加熱混合物4小時，隨後在0℃下添加30%氨(600mL)。在室溫下再攪拌反應混合物2小時。LCMS監測到反應完成。經由過濾收集沈澱且將其溶解於二氯甲烷(400mL)中。濾出固體，且濃縮濾液以得到呈黃色固體狀之標題化合物(5.5g，粗物質)。MS(ES+)C9H11NO4需要值：197，實驗值：198[M+H]+。
合成4,6-二氯-5-甲基菸鹼酸乙酯
在125℃下使4-羥基-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸乙酯(5.0g，21.4mmol)於磷醯三氯(100mL)中之溶液回流12小時。LCMS監測到反應完成。蒸發大多數磷醯三氯，且逐滴添加殘餘物至冰水(100mL)中。所得混合物用碳酸鈉水溶液(50mL)中和且用乙酸乙酯(200mL)萃取。分離、合併有機層，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(石油醚：乙酸乙酯=15：1)純化以得到呈黃色油狀之標題化合物(1.6g，32%)。MS(ES+)C9H9Cl2NO2需要值：232,234，實驗值：233,235[M+H]+。
合成6-氯-5-甲基-4-(甲胺基)菸鹼酸乙酯
向4,6-二氯-5-甲基菸鹼酸乙酯(2.6g，11.1mmol)於乙腈(60mL)中之溶液中逐滴添加含40%甲胺之水(689mg，22.2mmol，60mL)，且 在50℃下攪拌混合物72小時。LCMS監測到反應完成。濃縮反應混合物且用乙酸乙酯(100mL)萃取。分離、合併有機層，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱(石油醚：乙酸乙酯=2：1)純化以得到呈無色油狀之標題化合物(2.05g，81%)。MS(ES+)C10H13ClN2O2需要值：228,230，實驗值：229,231[M+H]+。
合成(6-氯-5-甲基-4-(甲胺基)吡啶-3-基)甲醇
在0℃下向6-氯-5-甲基-4-(甲胺基)菸鹼酸乙酯(2.0g，8.8mmol)於四氫呋喃(60mL)中之溶液中添加氫化鋰鋁，且在室溫下攪拌混合物1.5小時。LCMS監測到反應完成。反應用硫酸鈉十水合物(1.5g)淬滅且過濾。濃縮濾液以得到呈白色固體狀之標題化合物(1.4g，粗物質)。MS(ES+)C8H11ClN2O需要值：186,188，實驗值：187,189[M+H]+。
合成6-氯-5-甲基-4-(甲胺基)菸鹼甲醛
在室溫下攪拌(6-氯-5-甲基-4-(甲胺基)吡啶-3-基)甲醇(1.4g，8.0mmol)及氧化錳(2.8g，32mmol)於二氯甲烷(100mL)中之混合物4小時。LCMS監測到反應完成。濾出固體，且濃縮濾液以得到呈黃色油狀之標題化合物(1.2g，粗物質)。MS(ES+)C8H9ClN2O需要值：184,186，實驗值：185,187[M+H]+。
合成7-氯-3-(3,5-二甲氧基苯基)-1,8-二甲基-1,6-萘啶-2(1H)-酮
將6-氯-5-甲基-4-(甲胺基)菸鹼甲醛(3.11g，16.8mmol)、2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酸甲酯(4.25g，20.2mmol)及碳酸鉀(2.8g，20.3mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中之混合物在105℃下攪拌隔夜。LCMS監測到反應完成。冷卻反應混合物至室溫且用水淬滅。過濾沈澱且乾燥以得到呈黃色固體狀之標題化合物(5.5g，粗物質)。MS(ES+)C18H17ClN2O3需要值：344,346，實驗值：345,347[M+H]+。
合成3-(3,5-二甲氧基苯基)-1,8-二甲基-7-(2-硝基苯基胺基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮
在微波下在100℃下於密封管中加熱7-氯-3-(3,5-二甲氧基苯基)-1,8-二甲基-1,6-萘啶-2(1H)-酮(800mg，2.32mmol)、2-硝基苯胺(320mg，2.32mmol)、Pd2(dba)3(100mg)、John-Phos(100mg)及第三丁醇鉀(480mg，4.64mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之混合物1小時。LCMS監測到反應完成。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化以得到呈棕色固體狀之標題化合物(150mg，15%)。MS(ES+)C24H22N4O5需要值：446，實驗值：447[M+H]+。
合成3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1,8-二甲基-7-(2-硝基苯基胺基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮
在-15℃下向3-(3,5-二甲氧基苯基)-1,8-二甲基-7-(2-硝基苯基胺基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(120mg，0.27mmol)於乙腈(120mL)中之溶液中 添加磺醯氯(185mg，1.35mmol)，且在-15℃下攪拌混合物10分鐘。LCMS監測到反應完成。反應混合物用水(1mL)淬滅且濃縮。經由過濾收集沈澱，用丙酮/石油醚(1：5)洗滌且乾燥以得到呈白色固體狀之標題化合物(100mg，72%)。MS(ES+)C24H20Cl2N4O5需要值：514,516，實驗值：515,517[M+H]+。
合成7-(2-胺基苯基胺基)-3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1,8-二甲基-1,6-萘啶-2(1H)-酮
向3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1,8-二甲基-7-(2-硝基苯基胺基)-1,6-萘啶-2(1H)-酮(100mg，0.2mmol)於乙酸乙酯(20mL)中之溶液中添加氯化亞錫(150mg，0.8mmol)，且在80℃下攪拌混合物1小時。LCMS監測到反應完成。濾出固體，且濃縮濾液。殘餘物藉由製備型HPLC純化以得到呈黃色固體狀之標題化合物(38.6mg，41%)。MS(ES+)C24H22Cl2N4O3需要值：484,486，實驗值：485,487[M+H]+；1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.24(s,1H),7.76(s,1H),7.67(s,1H),7.03(d,1H,J=7.5Hz),6.97(s,1H),6.92-6.89(m,1H),6.75-6.73(m,1H),6.57-6.54(m,1H),4.77(s,2H),3.95(s,6H),3.66(s,3H),2.43(s,3H)。
合成N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1,8-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-萘啶-7-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
使用與化合物30類似之程序製備N-(2-((3-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-1,8-二甲基-2-側氧基-1,2-二氫-1,6-萘啶-7-基)胺基)苯基)丙烯醯胺。產物藉由使用0-5% MeOH/DCM梯度進行製備型薄層層析加以純化以得到標題化合物。MS(ES+)C27H24Cl2N4O4需要值：538，實驗值：539[M+H]+。
實例9：合成化合物42
合成(2-胺基-4-甲氧基苯基)甲醇
在0℃下向2-胺基-4-甲氧基苯甲酸(15.0g，89.8mmol)於THF(300mL)中之溶液中添加含硼氫化物之THF(450mL，450mmol)，且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。LCMS顯示反應完成。反應用水(150mL)淬滅且用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。分離、合併有機層，用水(200mL)及鹽水(200mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以得到標題化合物。MS(ES+)C8H11NO2需要值：153，實驗值：154[M+H]+。
合成2-胺基-4-甲氧基苯甲醛
將(2-胺基-4-甲氧基苯基)甲醇(20g，131.0mmol)及氧化錳(68g，786.0mmol)於二氯甲烷(300mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。LCMS顯示反應完成。濾出固體，且濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠層析(石油醚：乙酸乙酯=6：1)純化以得到呈黃色固體狀之標題化合物(7g，35%)。MS(ES+)C8H9NO2需要值：151，實驗值：152[M+H]+。
合成2-胺基-5-溴-4-甲氧基苯甲醛
向2-胺基-4-甲氧基苯甲醛(6g，39.7mmol)於二氯甲烷(100mL)中之攪拌溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(7g，39.7mmol)。LCMS監測反應直至起始物質完全消耗。反應混合物用二氯甲烷及水稀釋。分離之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以得到呈黃色固體狀之標題化合物(5g，56%)。MS(ES+)C8H8BrNO2需要值：229,231，實驗值：230,232[M+H]+。
合成6-溴-7-甲氧基喹唑啉-2-醇
在180℃下攪拌2-胺基-5-溴-4-甲氧基苯甲醛(3g，13.1mmol)及脲(12g，196.5mmol)之混合物2小時。LCMS顯示反應完成。冷卻反應混合物至室溫且用水(3×100mL)洗滌。收集沈澱且乾燥以得到呈黃色固體狀之標題化合物(3g，粗物質)。MS(ES+)C8H7BrN2O2需要值：254,256，實 驗值：255,257[M+H]+。
合成6-溴-2-氯-7-甲氧基喹唑啉
在130℃下使6-溴-7-甲氧基喹唑啉-2-醇(3.0g，11.8mmol)於磷醯三氯(30mL)中之溶液回流5小時。LCMS顯示反應完成。冷卻反應至室溫，且蒸發大多數磷醯三氯。逐滴添加殘餘物至冰水(100mL)中，且經由過濾收集所得沈澱以得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.4g，75%)。MS(ES+)C9H6BrClN2O需要值：272,274，實驗值：273,275[M+H]+。
合成2-氯-6-(3,5-二甲氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉
6-溴-2-氯-7-甲氧基喹唑啉(2.4g，8.82mmol)、3,5-二甲氧基苯基硼酸(1.6g，8.82mmol)、碳酸鈰(8.6g，26.46mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(1.4g，2.1mmol)於THF(10mL)、二噁烷(10mL)及水(2mL)中之混合物用氮氣脫氣3次且在85℃下攪拌3小時。LCMS監測到反應完成。冷卻混合物至室溫且用二氯甲烷(3×50mL)萃取。分離、合併有機層，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(石油醚：乙酸乙酯=1：4)純化以得到呈白色固體狀之標題化合物(1.1g，38%)。MS(ES+)C17H15ClN2O3需要值：330,332，實驗值：331,333[M+H]+。
合成2-氯-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉
向2-氯-6-(3,5-二甲氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉(200mg，0.61mmol)於乙腈(5mL)中之溶液中添加磺醯氯(205mg，1.52mmol)，且在-20℃下攪拌混合物1小時。反應用水(1mL)淬滅且在減壓下濃縮。沈澱用乙腈洗滌且乾燥以得到呈白色固體狀之標題化合物(120mg，50%)。MS(ES+)C17H13Cl3N2O3需要值：398，實驗值：399,401[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 9.43(s,1H),8.02(s,1H),7.55(s,1H),7.03(s,1H),3.98(s,6H),3.93(s,3H)。
合成6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-N-(2-甲基-6-硝基苯基)喹唑啉-2-胺
使用與化合物30類似之程序製備6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-N-(2-甲基-6-硝基苯基)喹唑啉-2-胺。產物藉由使用0-100% EtOAc/己烷梯度進行急驟層析加以純化以得到標題化合物。MS(ES+)C24H20Cl2N4O5需要值：514，實驗值：515[M+H]+。
合成N1-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-2-基)-6-甲基苯-1,2-二胺
使用與化合物30類似之程序製備N1-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-2-基)-6-甲基苯-1,2-二胺。反應經矽藻土過濾以得到粗產物。MS(ES+)C24H22Cl2N4O3需要值：484，實驗值：485[M+H]+。
合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-2-基)胺基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺
使用與化合物30類似之程序製備N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-2-基)胺基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺。產物藉由使用0-10% MeOH/DCM梯度進行急驟層析加以純化以得到標題化合物。MS(ES+)C27H24Cl2N4O4需要值：538，實驗值：539[M+H]+。
實例10：合成化合物34
合成2-胺基-5-溴-3-氟苯甲酸
向2-胺基-3-氟苯甲酸(10.85g，70mmol)於二氯甲烷(175mL)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(12.46g，70mmol)，且在室溫下攪拌混合物2小時。LCMS顯示反應完成。過濾沈澱且用二氯甲烷(100mL*3)洗滌以得到呈灰色固體狀之標題化合物(12.7g，78%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS(ES+)C7H5BrFNO2需要值：233,235，實驗值：232,234[M-H]-。
合成(2-胺基-5-溴-3-氟苯基)甲醇
在0℃下向2-胺基-5-溴-3-氟苯甲酸(14.5g，62.2mmol)於 THF(150mL)中之溶液中添加含硼氫化物之THF(1M，310mL)，且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。LCMS顯示反應完成。反應用甲醇(150mL)淬滅，在真空中濃縮，用碳酸氫鈉水溶液(400mL)稀釋且用乙酸乙酯(200mL*3)萃取。分離、合併有機層，用水(200mL)及鹽水(200mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以得到標題化合物(13.0g，粗物質)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。MS(ES+)C7H7BrFNO需要值：219,221，實驗值：220,222[M+H]+。
合成2-胺基-5-溴-3-氟苯甲醛
將(2-胺基-5-溴-3-氟苯基)甲醇(13g，59.4mmol)及氧化錳(31g，356.4mmol)於二氯甲烷(400mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。TLC顯示起始物質完全消耗。濾出固體，且濃縮濾液以得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(11g，85%)，其不經進一步純化即直接用於下一步驟中。
合成6-溴-8-氟喹唑啉-2-醇
在180℃下加熱2-胺基-5-溴-3-氟苯甲醛(2.17g，10mmol)及脲(9g，150mmol)之攪拌混合物2小時。LCMS顯示反應完成。冷卻反應混合物至室溫，且過濾所得沈澱並用水(500mL*3)洗滌。藉由與甲苯共蒸發3次來完全移除捕集之水分。獲得呈黃色固體狀之標題化合物(2g，83%)。MS(ES+)C8H4BrFN2O需要值：242,244，實驗值：243,245[M+H]+。
合成6-溴-2-氯喹唑啉
使6-溴喹唑啉-2-醇(9.72g，40mmol)於***(100mL)中之溶液回流5小時。LCMS顯示反應完成。冷卻反應至室溫，且在減壓下移除大多數***。逐滴添加殘餘物至冰水(500mL)中，且藉由過濾收集所得沈澱以得到呈黃色固體狀之標題化合物(9g，87%)。MS(ES+)C8H3BrClFN2需要值：260,262，實驗值：261,263[M+H]+。
合成2-氯-6-(3,5-二甲氧基苯基)-8-氟喹唑啉
6-溴-2-氯-8-氟喹唑啉(4.0g，15.4mmol)、3,5-二甲氧基苯基硼酸(4.47g，16.9mmol)、碳酸銫(10.0g，30.8mmol)及Pd(PPh3)2Cl2(236mg，0.77mmol)於THF(200mL)及水(10mL)中之混合物用氮氣脫氣3次，且在80℃下攪拌3小時。TLC與LCMS兩者均顯示反應完成。冷卻反應混合物至室溫且直接濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(石油醚：二氯甲烷=2：1至1：1)純化以得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.5g，51%)。MS(ES+)C16H12ClFN2O2需要值：318/320，實驗值：319/321[M+H]+。
合成2-氯-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-氟喹唑啉
在0℃下向2-氯-6-(3,5-二甲氧基苯基)-8-氟喹唑啉(1.5g，4.7mmol)於無水THF(40mL)中之溶液中逐滴添加磺醯氯(1.59g，1.75mmol)，且攪拌混合物1小時。TLC與LCMS兩者均顯示反應完成。反應用水(1mL)淬滅，且在減壓下移除溶劑。殘餘物用乙腈洗滌且乾燥以得到呈白色固體狀之標題化合物(700mg，38%)。(MS(ES+)C16H10Cl3FN2O2需要值：386,388，實驗值：387,389[M+H]+；1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 9.74(d,1H J=1.0Hz),8.03-7.99(m,2H),7.08(s,1H),4.00(s,6H)。
合成6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-氟-N-(2-甲基-6-硝基苯基)喹唑啉-2-胺
使用與化合物30類似之程序製備6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-氟-N-(2-甲基-6-硝基苯基)喹唑啉-2-胺。產物藉由使用0-100% EtOAc/己烷梯度進行急驟層析加以純化以得到標題化合物。MS(ES+)C23H17Cl2FN4O4需要值：502，實驗值：503[M+H]+。
合成N1-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-氟喹唑啉-2-基)-6-甲基苯-1,2-二胺
使用與化合物30類似之程序製備N1-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-氟喹唑啉-2-基)-6-甲基苯-1,2-二胺。反應經矽藻土過濾以得到粗產物。MS(ES+)C23H19Cl2FN4O2需要值：472，實驗值：473[M+H]+。
合成N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-8-氟喹唑啉-2-基)胺基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺
使用與化合物30類似之程序製備N-(2-((6-(2,6-二氯-3,5-二 甲氧基苯基)-8-氟喹唑啉-2-基)胺基)-3-甲基苯基)丙烯醯胺。產物藉由使用0-10% MeOH/DCM梯度進行急驟層析加以純化以得到標題化合物。MS(ES+)C26H21Cl2FN4O3需要值：526，實驗值：527[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.53(d,J=27.9Hz,1H),9.28(s,1H),8.96(s,1H),7.75(d,J=29.9Hz,1H),7.59(d,J=1.7Hz,1H),7.49(d,J=10.8Hz,1H),7.02(s,1H),6.50(s,1H),6.21(dd,J=16.9,2.1Hz,1H),5.75(s,1H),5.68(dd,J=10.2,2.0Hz,1H),3.98(d,J=4.6Hz,6H),2.19(s,3H)。
實例10：合成化合物50
合成4-(2,5-二氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
在0℃下向2,4,5-三氯嘧啶(0.475g，2.6mmol)於無水DMF(8.5mL)中之溶液中依次添加哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.51g，2.7mmol) 及DIEA(0.51mL，3.1mmol)，且攪拌混合物1小時。LCMS顯示反應完成。反應用水(100mL)稀釋，且過濾白色固體。殘餘物用水洗滌且乾燥以得到呈白色固體狀之標題化合物(445mg，51%)。MS(ES+)C13H18Cl2N4O2需要值：332，實驗值：333[M+H]+
合成(2-((5-氯-4-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)胺基甲酸第三丁酯
向4-(2,5-二氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.1g，0.3mmol)於DCM(1.0mL)中之溶液中添加TFA(1.0mL)且攪拌混合物1小時。藉由LCMS分析反應混合物之等分試樣，其指示反應已進行至完成。移除溶劑且在高真空下乾燥殘餘物。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
向2,5-二氯-4-(哌嗪-1-基)嘧啶(0.3mmol)於二噁烷(4.0mL)中之溶液中添加TFA(0.060mL，0.75mmol)及(2-胺基苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.094g，0.45mmol)且在100℃下攪拌混合物以達成24小時反應。在冷卻至室溫之後，反應混合物用EtOAc稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機混合物經硫酸鈉乾燥且裝載於矽膠上並使用含有10% NH4OH之0-10% MeOH/DCM梯度純化以得到呈白色固體狀之標題化合物(28mg，23%)。MS(ES+)C19H25ClN6O2需要值：404，實驗值：405[M+H]+
合成(2-((5-氯-4-(4-((3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)胺基甲酸第三丁酯
向(2-((5-氯-4-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(28mg，0.068mmol)於DCM(0.7mL)中之溶液中添加1-異氰酸酯基-3-(三氟甲基)苯(0.011mL，0.082mmol)及三乙胺(0.015mL，0.1mmol)且在23℃下攪拌混合物以達成16小時反應。將粗反應混合物裝載於矽膠上且使用0-50% EtOAc/己烷梯度純化以得到標題化合物(25mg，62%)。MS(ES+)C27H29ClF3N7O3需要值：591，實驗值：592[M+H]+
合成4-(2-((2-丙烯醯胺基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺
向(2-((5-氯-4-(4-((3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)胺基甲酸第三丁酯(0.025g，0.043mmol)於DCM(1.0mL)中之溶液中添加TFA(1.0mL)且攪拌混合物1小時。藉由LCMS分析反應混合物之等分試樣，其指示反應已進行至完成。移除溶劑且在高真空下乾燥殘餘物。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
向4-(2-((2-胺基苯基)胺基)-5-氯嘧啶-4-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲醯胺(0.043mmol)於DCM(0.5mL)中之溶液中添加丙烯醯氯(0.004mL，0.052mmol)及DIEA(0.018mL，0.11mmol)且在0℃下攪拌混合 物1小時。將粗反應混合物裝載於矽膠上且使用0-7% MeOH/DCM梯度純化以得到標題化合物(10mg，43%)。MS(ES+)C25H23ClF3N7O2需要值：545，實驗值：546[M+H]+
實例11：合成化合物54
合成4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
在0℃下向2,4-二氯-5-甲基嘧啶(0.75g，4.6mmol)於無水DMF(15.5mL)中之溶液中依次添加哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.9g，4.85mmol)及DIEA(0.91mL，5.5mmol)，且攪拌混合物至室溫隔夜。LCMS顯示反應完成。反應用水(120mL)稀釋，且過濾固體。殘餘物用水洗滌且乾燥以得到呈白色固體狀之標題化合物(1.386g，96%)。MS(ES+)C14H21ClN4O2需要值：312，實驗值：313[M+H]+
合成4-((4-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基)胺基)-3-硝基苯甲酸
將4-(2-氯-5-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.15g，0.48mmol)、4-胺基-3-硝基苯甲酸(97mg，0.53mmol)、BrettPhos-Pd混合物(20mg，0.015mmol)及碳酸銫(470mg，1.44mmol)於tBuOH(2.4mL)中之混合物於密封管中在100℃下加熱隔夜。混合物用EtOAc稀釋，經矽藻土塞過濾，裝載於矽膠上且使用0-10% MeOH/DCM梯度純化以得到標題化合物(75mg，34%)。MS(ES+)C21H26N6O6需要值：458，實驗值：459[M+H]+
合成4-(5-甲基-2-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基)-2-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將4-((4-(4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-5-甲基嘧啶-2-基)胺基)-3-硝基苯甲酸(0.075g，0.164mmol)、1-甲基哌啶-4-胺(37mg，0.33mmol)、HATU(140mg，0.37mmol)及DIEA(0.1mL，0.6mmol)於DMF(3.0mL)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用EtOAc稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和鹽水溶液洗滌。將粗混合物裝載於矽膠上且使用含有10% NH4OH之0-10% MeOH/DCM梯度純化以得到呈白色固體狀之標題化合物(73mg，80%)。MS(ES+)C27H38N8O5需要值：554，實驗值：555[M+H]+
合成N-(4-氰基苯基)-4-(5-甲基-2-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基)-2-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲醯胺
向4-(5-甲基-2-((4-((1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基)-2-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.073g，0.13mmol)於DCM(1.0mL)中之溶液中添加TFA(1.0mL)且攪拌混合物1小時。藉由LCMS分析反應混合物之等分試樣，其指示反應已進行至完成。移除溶劑且在高真空下乾燥殘餘物。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
向4-((5-甲基-4-(哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)胺基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-3-硝基苯甲醯胺(0.073mmol)於DCM(1.5mL)中之溶液中添加4-異氰酸酯基苯甲腈(23mg，0.16mmol)及三乙胺(0.055mL，0.39mmol)且在23℃ 下攪拌混合物以達成16小時反應。過濾粗反應混合物且用最小體積之DCM及接著己烷洗滌以得到標題化合物(97mg，100%)。MS(ES+)C30H34N10O4需要值：598，實驗值：599[M+H]+
合成4-(2-((2-胺基-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基)苯基)胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(4-氰基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
使用與化合物30類似之程序製備4-(2-((2-胺基-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基)苯基)胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(4-氰基苯基)哌嗪-1-甲醯胺。反應經矽藻土過濾以得到粗產物。MS(ES+)C30H36N10O2需要值：568，實驗值：569[M+H]+。
合成4-(2-((2-丙烯醯胺基-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基)苯基)胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(4-氰基苯基)哌嗪-1-甲醯胺
使用與化合物30類似之程序製備4-(2-((2-丙烯醯胺基-4-((1-甲基哌啶-4-基)胺甲醯基)苯基)胺基)-5-甲基嘧啶-4-基)-N-(4-氰基苯基) 哌嗪-1-甲醯胺。反應混合物經由製備型薄層層析純化以得到標題產物。MS(ES+)C33H38N10O3需要值：622，實驗值：623[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.98(s,1H),9.08(s,1H),8.30(s,1H),8.21-8.07(m,3H),7.93(d,J=10.7Hz,2H),7.67(m,4H),6.50(dd,J=16.9,10.2Hz,1H),6.33-6.25(m,1H),5.83-5.76(m,1H),3.78(m,2H),3.59(m,4H),3.43(m,4H),2.92(d,J=11.4Hz,2H),2.30(s,3H),2.23(s,2H),2.14(s,3H),1.79(m,2H),1.69-1.54(m,2H)。
實例12：合成化合物20
合成咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈
向於20ml密封小瓶中的2-胺基菸鹼甲腈(1.0g，8.39mmol) 於EtOH(10ml)中之溶液中添加2-氯乙醛(1.611ml，9.23mmol)，接著密封小瓶且加熱至120℃隔夜。冷卻反應至室溫且用2N Na2CO3淬滅，在真空中移除EtOH且用DCM萃取3次。合併有機物且用水洗滌，接著用鹽水洗滌2次。經硫酸鈉乾燥且移除溶劑以得到呈黃棕色固體狀之標題化合物(1.2g，8.38mmol，100%產率)，其藉由MS(ES+)C8H5N3需要值：143實驗值：144[M+H]+加以驗證。
合成3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈
向咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(1.2g，8.38mmol)於二氯甲烷(10mL)中之攪拌溶液中添加N-碘丁二醯亞胺(1.89g，8.38mmol)。LCMS監測反應直至起始物質完全消耗。反應混合物用二氯甲烷及水稀釋。分離之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以得到呈棕色固體狀之3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(1.8g，6.69mmol，80%產率)。MS(ES+)C8H8IN3需要值：269，實驗值：270[M+H]+。
合成1-(3-(8-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-異丙氧基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)脲
向3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲腈(100mg，373μmol)、1-(3-異丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)脲(90mg，224μmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(30.5mg，37.3μmol)於二 噁烷(3ml)中之混合物中添加2M Na2CO3(0.559ml，1119μmol)。將小瓶脫氣5分鐘，接著封蓋且在微波中加熱至110℃持續30分鐘。在冷卻至環境溫度之後，將反應分配於EtOAc與鹽水之間，分離且用鹽水洗滌有機物2次。將合併之有機物直接乾燥於二氧化矽上且經由急驟層析(0-100% Hex/EtOAc；12g管柱)純化。回收呈棕色固體狀之標題化合物(30mg，71.9μmol，32.1%產率)。MS(ES+)C20H18F3N5O2需要值：417，實驗值：418[M+H]+。
合成1-(3-(8-(胺甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-異丙氧基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)脲
將1-(3-(8-氰基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-異丙氧基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)脲(0.030g，0.072mmol)溶解於含7N氨之甲醇(20mL，140mmol)中且添加Pd-C(10mg，0.094mmol)。在H2氣球下攪拌反應1小時。混合物接著經矽藻土過濾且移除溶劑。將殘餘物在高真空下乾燥隔夜以得到呈黃色固體狀之標題化合物(0.026g，0.062mmol，86%產率)。MS(ES+)C20H22F3N5O2需要值：421，實驗值：422[M+H]+。
合成N-((3-(3-異丙氧基-5-(3-(2,2,2-三氟乙基)脲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)甲基)丙炔醯胺
向1-(3-(8-(胺甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-5-異丙氧基苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)脲(26mg，0.062mmol)於DCM(3ml)中之溶液中添加DIEA(0.075ml，0.432mmol)及HATU(35.2mg，0.093mmol)以及最終丙炔酸(4.95μl，0.080mmol)。在室溫下攪拌反應30分鐘。將反應直接裝載於二氧化矽管柱上且藉由急驟層析(0-10% CH2Cl2/MeOH)純化以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(19mg，0.040mmol，65.0%產率)。MS(ES+)C23H22F3N5O3需要值：473，實驗值：474[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.34(s,1H),8.92(s,1H),8.47(d,J=6.8Hz,1H),7.74(s,1H),7.17(d,J=1.9Hz,2H),7.10(s,1H),6.98(s,1H),6.82(s,1H),6.74(s,1H),4.69-4.58(m,2H),3.93(dd,J=9.7,6.4Hz,2H),2.72-2.64(m,1H),1.30-1.19(m,6H)。
實例13：合成化合物21
合成7-氯-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶
使用WO2008078091中所述之程序製備7-氯-3-碘咪唑并[1,2-a]吡啶。MS(ES+)C7H4ClIN2需要值：278，實驗值：279[M+H]+。
合成3-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯胺
使用WO2008078091中所述之程序製備3-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯胺。MS(ES+)C13H10ClN3需要值：243，實驗值：244[M+H]+。
合成1-(3-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)脲
向3-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯胺(0.15mmol)於THF(1.5mL)中之溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯(30mg，0.15mmol)及DIEA(0.036mL，0.225mmol)。在60℃下加熱混合物6小時。向粗胺基甲酸酯中添加DIEA(0.036mL，0.225mmol)及2,2,2-三氟乙-1-胺(0.014mL，0.18mmol)且將溶液在60℃下加熱隔夜。反應混合物用EtOAc及水稀釋。分離之有機層用硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗混合物藉由急驟層析(0-6% MeOH/DCM)純化以得到標題化合物(38mg，69%產率)。MS(ES+)C16H12ClF3N4O需要值：368，實驗值：369[M+H]+。
合成1-(3-(7-(2-胺基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)脲
向1-(3-(7-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)脲(20mg，0.052mmol)、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯胺(15mg，0.066mmol)及碳酸銫(51mg，0.156mmol)於THF/H2O混合物(2/1，0.75ml)中之混合物中添加Pd(PtBu3)2(3mg，0.005mmol)。將小瓶脫氣5分鐘，接著封蓋且在微波中加熱至125℃持續20分鐘。在冷卻至環境溫度之後，反應混合物經矽藻土墊過濾且經由急驟層析(含有10% NH4OH之0-10% MeOH/DCM梯度)純化以產生標題化合物(20mg，90%產率)。MS(ES+)C22H18F3N5O需要值：425，實驗值：426[M+H]+。
合成N-(2-(3-(3-(3-(2,2,2-三氟乙基)脲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯基)丙烯醯胺
使用與化合物30類似之程序製備N-(2-(3-(3-(3-(2,2,2-三氟乙基)脲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯基)丙烯醯胺。產物藉由使用 0-10% MeOH/DCM梯度進行製備型薄層層析加以純化以得到標題化合物。MS(ES+)C25H20F3N5O2需要值：479，實驗值：480[M+H]+。
實例14：合成化合物38
合成N-(2-(3-(3-異丙氧基-5-(3-(2,2,2-三氟乙基)脲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯基)丙烯醯胺
使用與化合物30類似之程序製備N-(2-(3-(3-異丙氧基-5-(3-(2,2,2-三氟乙基)脲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)苯基)丙烯醯胺。產物藉由使用5-70%乙腈/水+0.1%甲酸梯度進行HPLC急驟層析加以純化以得到呈甲酸鹽形式之標題化合物。MS(ES+)C28H26F3N5O3需要值：537，實驗值：538[M+H]+。
實例15：合成化合物11
合成(1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯
使用與化合物54類似之程序，利用2,4-二氯嘧啶及哌啶-3-基胺基甲酸第三丁酯製備(1-(2-氯嘧啶-4-基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。MS(ES+)C14H21ClN4O2需要值：312，實驗值：313[M+H]+
合成(1-(2-((2-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯
使用與化合物54類似之程序，利用2-硝基苯胺製備(1-(2-((2-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。MS(ES+)C20H26N6O4需要值：414，實驗值：415[M+H]+
合成N-(1-(2-((2-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙烷-1-磺醯胺
向(1-(2-((2-硝基苯基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.14g，0.34mmol)於DCM(2.0mL)中之溶液中添加TFA(1.0mL)且攪拌混合物1小時。藉由LCMS分析反應混合物之等分試樣，其指示反應已進行至完成。移除溶劑且在高真空下乾燥殘餘物。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。
在0℃下向4-(3-胺基哌啶-1-基)-N-(2-硝基苯基)嘧啶-2-胺(0.34mmol)於DCM(3.5mL)中之溶液中添加丙烷-1-磺醯氯(0.045mL，0.4mmol)及三乙胺(0.12mL，0.85mmol)且使混合物升溫至室溫隔夜。濃縮粗反應混合物且藉由急驟層析(0-7.5% MeOH/DCM)純化以得到標題化合物(36mg，24%產率)。MS(ES+)C18H24N6O4S需要值：420，實驗值：421[M+H]+。
合成N-(1-(2-((2-胺基苯基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙烷-1-磺醯胺
使用與化合物30類似之程序製備N-(1-(2-((2-胺基苯基)胺基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙烷-1-磺醯胺。反應經矽藻土過濾以得到粗產物。MS(ES+)C18H26N6O2S需要值：390，實驗值：391[M+H]+。
合成N-(2-((4-(3-(丙基磺醯胺基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
使用與化合物30類似之程序製備N-(2-((4-(3-(丙基磺醯胺基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺。產物藉由使用0-6% MeOH/DCM梯度進行製備型薄層層析加以純化以得到標題化合物。MS(ES+)C21H28N6O3S需要值：444，實驗值：445[M+H]+。
實例16：合成化合物52
起始物質1-(第三丁基)-3-(2-((4-(二乙胺基)丁基)胺基)-6-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)脲(PD173074)可自例如 SelleckChem.com購買。在乾燥容器中，在0℃下添加丙烯醯氯(2當量)及二異丙基乙胺(4.3當量)至1-(第三丁基)-3-(2-((4-(二乙胺基)丁基)胺基)-6-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)脲(1當量)於無水二氯甲烷中之溶液中。在室溫下攪拌2小時之後，濃縮反應混合物，用DMSO稀釋且藉由逆相HPLC(5-95%水/乙腈)純化。在濃縮溶離份之後，獲得呈淺黃色泡沫狀之產物N-(7-(3-(第三丁基)脲基)-6-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-N-(4-(二乙胺基)丁基)丙烯醯胺。LCMS(M+1)=578.2。
實例17：合成化合物55
在乾燥容器中，在0℃下添加磺醯氯(2當量)至1-(第三丁基)-3-(2-((4-(二乙胺基)丁基)胺基)-6-(3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)脲(1當量)於無水乙腈中之溶液中。在攪拌2小時之後，反應混合物用二氯甲烷稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。粗產物1-(第三丁基)-3-(6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)-2-((4-(二乙胺基)丁基)胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)脲不經進一步純化即用於下一步驟中。
在乾燥容器中，在0℃下添加丙烯醯氯(2當量)及二異丙基乙胺(4.3當量)至以上獲得之產物(1當量)於無水二氯甲烷中之溶液中。在室溫下攪拌2小時之後，濃縮反應混合物，用DMSO稀釋且藉由逆相 HPLC(5-95%水/乙腈)純化。在高真空下乾燥之後，獲得呈黃色泡沫狀之產物N-(7-(3-(第三丁基)脲基)-6-(2,6-二氯-3,5-二甲氧基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-基)-N-(4-(二乙胺基)丁基)丙烯醯胺。LCMS(M+1)=646.3。類似於以上程序之程序可用於製備本文揭露之其他化合物。
以下概述化合物1至55之1H NMR及LCMS資料。
化合物選擇性
選擇性計分為使得能夠在化合物之間進行定量比較且對相互作用樣式進行詳細區分及分析的無偏量度。選擇性之一種量度係使用來自一組激酶分析之對照值百分比加以計算。來自初級篩檢(在單一濃度下進行)之計分報導為DMSO對照之百分比(POC)且以以下方式加以計算： 其中陰性對照為溶劑，諸如DMSO(100%對照)，且陽性對照為已知以高親和力結合之對照化合物(0%對照)。
篩檢之各化合物之選擇性計分(S)可藉由用測試之不同激酶之總數除當在例如1μM、3μM、5μM或10μM之某一濃度下篩檢時，POC小於所選值(例如10、20或35)之激酶之數目加以計算。舉例而言，選擇性計分(S)可藉由用測試之不同激酶之總數(排除突變變異體)除當在3μM下篩檢時，POC小於10之激酶之數目加以計算；該種計分將顯示為[3μM下之S(10)]。測定化合物9；化合物9；化合物11；化合物15；化合物16；化合物20；化合物21；化合物23；化合物24；化合物25；化合物26；化合物27；化合物30；化合物32；化合物35；化合物60；化合物38；化合物39；化合物41；化合物45；化合物48；化合物50；化合物52；化合物54；化合物55之選擇性；其皆具有選擇性計分[3μM下之S(10)]0.030或0.030以下。
化合物9；化合物11；化合物15；化合物16；化合物20；化合物21；化合物23；化合物24；化合物25；化合物26；化合物32；化合物35；化合物60；化合物38；化合物39；化合物45；化合物48；化合物50；化合物52皆具有選擇性計分[3μM下之S(10)]0.010或0.010以下。
生物化學活性評估
為評估化合物針對相關激酶之活性，利用Caliper LifeSciences電泳移動性變動技術平台。在各給藥含量之化合物、一組濃度之激酶及ATP存在下培育螢光標記之受質肽，以使反映性比例之肽經磷酸化。在反應結束時，在外加電勢差下使磷酸化肽(產物)及非磷酸化肽(受質)之混合物穿過Caliper LabChip® EZ讀取器II之微流控系統。產物肽上存在磷酸基團提供產物肽與受質肽之間在質量及電荷方面之差異，從而使樣品中之受質池與產物池分離。當池穿過儀器內之LEDS時，偵測此等池且解析為各別峰。因此，此等峰之間的比率反映在彼等條件下彼孔中之化學物質在彼濃度下之活性。
在Km下之FGFR-1野生型分析：在384孔盤之各孔中，在25℃下，在存在或不存在一系列給藥濃度之化合物(1% DMSO最終濃度)下，於總計12.5μl含1μM CSKtide(5-FAM-KKKKEEIYFFFG-NH2)及400μM ATP之緩衝液(100mM HEPES(pH7.5)、0.015% Brij 35、10mM MgCl2、1mM DTT)中培育0.1ng/μl野生型FGFR-1(Carna Biosciences公司)歷時90分鐘。藉由添加70μl終止緩衝液(100mM HEPES(pH 7.5)、0.015% Brij 35、35mM EDTA及0.2%塗佈試劑3(Caliper Lifesciences))來終止反應。接著在Caliper EZ讀取器2(方案設置：-1.9psi，上游電壓-700，下游電壓-3000，取樣後sip 35s)上讀取盤。
在Km下之FGFR-4野生型分析：在384孔盤之各孔中，在25℃下，在存在或不存在一系列給藥濃度之化合物(1% DMSO最終濃度)下，於總計12.5μl含1μM CSKtide(5-FAM-KKKKEEIYFFFG-NH2)及400μM ATP之緩衝液(100mM HEPES(pH7.5)、0.015% Brij 35、10mM MgCl2、1mM DTT)中培育0.5ng/μl野生型FGFR-4(Carna Biosciences公司)歷時90分鐘。藉由添加70μl終止緩衝液(100mM HEPES(pH 7.5)、0.015% Brij 35、35mM EDTA及0.2%塗佈試劑3(Caliper Lifesciences))來終止反應。接著在Caliper LabChip® EZ讀取器II(方案設置：-1.9psi，上游電壓-700，下游電壓-3000，取樣後sip 35s)上讀取盤。
在上表中，對於FGFR1及FGFR4：「A」意謂IC50小於10nM；「B」意謂IC50大於或等於10且小於100nM；「C」意謂IC50大於或等於100且小於1000nM；「D」意謂IC50大於1000nM。
對於比率：「F」意謂[FGFR1之IC50]/[FGFR4之IC50]之比率小於10；「E」意謂比率10且<50；「D」意謂比率50且<100；「C」意謂比率100且<200；「B」意謂比率200且<500；「A」意謂比率>500。比率愈高，相對於FGFR1，化合物對FGFR4之選擇性愈大。
細胞效能
如下量測具有活化性FGFR4突變之MDA-MB-453細胞中之劑量反應。簡言之，在每6孔2.5×106個細胞下接種MDA-MB-453細胞，且使其饑餓隔夜。在不同濃度(3000、1000、300、100及30nM)下添加化合物，持續1小時。收集樣品且溶解以供免疫墨點分析。量測Erk之磷酸化且使用用於確定IC50值之Prism GraphPad軟體，用3參數劑量-反應(抑制)曲線擬合繪製3個平行測定之平均pErk值。資料顯示於下表中。
在表中，「A」意謂IC50<1nM；「B」意謂IC501且<10nM；「C」意謂IC5010且<100nM；「D」意謂IC50100nM。
此等資料指示由此等化合物達成之FGFR-4抑制導致下游致癌信號傳導受阻斷。
用FGFR4之抑制劑誘導細胞凋亡
將Hep3B細胞於200μl DMEM/5% FBS中在20000/孔下於96孔白色盤中接種隔夜。次日，在最終DMSO濃度0.1%下添加化合物且培育6小時。根據製造說明書(卡斯蛋白酶-Glo3/7分析(Promega))量測卡斯蛋白酶活性。簡言之，添加100μl卡斯蛋白酶-Glo3/7試劑至各孔中且在黑暗中培育1小時。使用EnVision量測發光。使用用於確定IC50值之Prism GraphPad軟體，用3參數劑量-反應(抑制)曲線擬合繪製2個平行測定之平均卡斯蛋白酶活性。如圖3中所示，在Hep3B細胞中，用化合物25處理6小時導致強力誘導細胞凋亡。全FGFR抑制劑BGJ398亦導致誘導細胞凋亡，但在較高濃度下。
共價
藉由圖1中所示之質譜資料顯示化合物52共價結合FGFR-4之證據。在60μl緩衝液中，在室溫下使300μM化合物1與50μg(75μM)具有GST標籤之重組野生型FGFR-4(Carna Biosciences)一起培育3小時且隨後在4℃下培育13小時。接著使用Pierce清潔劑移除管柱(Thermo Pierce)使蛋白質-抑制劑複合物脫鹽。藉由電子噴霧質譜分析未修飾蛋白質及蛋白質-抑制劑複合物以確定其各別分子量。圖1a顯示未修飾蛋白質之質量。如所示，主要相關峰之質量為65468.371道爾頓。圖1b顯示蛋白質-抑制劑複合物之質量。如彼處所示，主要相關峰之質量為66043.5123道爾頓。此等 質量之間的差異為575.1252，其在化合物1之質量之儀器準確度577.34道爾頓內。
FGFR-4及化合物11、化合物20及化合物54之蛋白質-抑制劑複合物之質量顯示於圖2中。CR9為FGFR4蛋白質之峰。如藉由峰CR3所示，當化合物(化合物11)之MW為444.6時，複合物顯示+441 da移位(在儀器準確度內)。在另一實例中，當化合物(化合物20)之MW為473.4時，複合物顯示+470 da移位(峰CR2)。在另一實例中，當化合物(化合物54)之MW為622.7時，複合物顯示+631 da移位(峰CR1)。
此顯示來自廣泛多種骨架之化合物皆能夠與FGFR4形成共價複合物。
結合Cys552
結合於FGFR-4之化合物52之晶體結構顯示於圖4中。如彼處所示，化合物52在FGFR-4之殘基552處結合半胱胺酸。
結合於FGFR-4之化合物25之晶體結構顯示於圖5中。如彼處所示，化合物25亦在FGFR-4之殘基552處結合半胱胺酸。
活體內功效資料
用不同劑量研究化合物25、BGJ398(一種全FGFR抑制劑)及索拉非尼(Sorafenib)對Hep3B肝癌細胞皮下異種移植物模型中之腫瘤生長抑制的影響。
使用6只年齡為6至8週之雌性裸小鼠(小鼠(Mus Musculus))。腫瘤細胞培養及接種：用補充有10% FBS(Gibco,Australia)之EMEM培養基(Invitrogen,USA)培養Hep3B細胞。在90%匯合時收集細胞，且活力不小於90%。在研究開始時，用200μL含10×106個Hep3B細胞之50%基質膠皮下(s.c.)植入小鼠之右側腹中。
動物分組及給藥時程：在細胞植入之後10天，當腫瘤達到平均體積199mm3時，基於腫瘤體積選擇45只小鼠且隨機分配至5個治療組(n=9)。隨機當天指示為D0且治療自彼時開始。
腫瘤體積及體重量測：使用測徑規每週兩次在2個維度量測腫瘤尺寸，且使用公式：V=0.5 a×b2，體積用mm3表示，其中a及b分別 為腫瘤之長直徑及短直徑。每週至少兩次量測體重。
活體內部分結束：在末次劑量之後4、12及24小時，自各治療組中之3只小鼠收集血液、腫瘤及肝。收集肝之左葉以進行藥力學(PD)研究，且將肝之其餘部分儲存在福馬林中以進行組織學分析。使小腫瘤優先用於藥物動力學研究中。任何剩餘腫瘤皆經固定以首先供組織學分析，且接著迅速冷凍以進行PD研究。
攜帶Hep3B之裸小鼠之腫瘤體積：圖5為描述化合物25治療組(100mg/kg PO BID)、化合物25治療組(300mg/kg PO BID)、BGJ398治療組(20mg/kg PO QD)及索拉非尼治療組(30mg/kg PO QD)針對裸小鼠中之Hep3B異種移植物腫瘤之生長抑制的線圖。當相較於媒劑組時，觀測到化合物25(100mg/kg PO BID)、化合物25(300mg/kg PO BID)及索拉非尼(30mg/kg PO QD)功效組中之腫瘤體積統計顯著降低，該等功效組中之腫瘤體積統計顯著降低皆自首次投與化合物之後第4天起始且持續至結束(第19天)。然而，在整個研究期間未觀測到BGJ398組(20mg/kg PO QD)與媒劑組之間在腫瘤體積方面的顯著差異。使化合物25之劑量自100mg/kg增加至300mg/kg增強腫瘤抑制效率。化合物25治療組(100mg/kg PO BID)與化合物25治療組(300mg/kg PO BID)兩者中之腫瘤均消退，且化合物25治療組(300mg/kg PO BID)中之腫瘤幾乎消失。在此研究中，化合物25治療組(100mg/kg PO BID)及化合物25治療組(300mg/kg PO BID)在腫瘤生長抑制方面顯示優越性。
攜帶Hep3B之裸小鼠之體重變化(%)：圖7為描述整個研究時期期間之體重變化(%)之線圖。除化合物25治療組中之小鼠之外的所有小鼠皆顯示顯著體重損失。截至負荷腫瘤之第10天，媒劑組中之小鼠之體重降低約10%。此結果指示化合物25在當前劑量及給藥時程下在裸小鼠中經良好耐受，且化合物25可藉由抑制腫瘤生長來緩和體重損失。
在整個研究期間，相較於媒劑組，用化合物25(100mg/kg PO BID)、化合物25(300mg/kg PO BID)及索拉非尼(30mg/kg PO QD)治療之小鼠展現腫瘤體積顯著降低。使化合物25之劑量自100mg/kg增加至300mg/kg增強腫瘤抑制效率。化合物25治療組(100mg/kg PO BID)與化合物 25治療組(300mg/kg PO BID)兩者中之小鼠之腫瘤均消退，且化合物25治療組(300mg/kg PO BID)中之腫瘤幾乎消失。除化合物25治療組中之小鼠之外的所有小鼠皆皆損失大量體重。截至負荷腫瘤之第10天，媒劑組中之小鼠之體重降低約10%。此結果指示化合物25在當前劑量下及在給藥時程下在裸小鼠中經良好耐受，且化合物25可藉由抑制腫瘤生長來緩和體重損失。
以引用的方式併入
本文中提及之所有公開案及專利皆據此以全文引用的方式併入本文中，該引用的程度就如同已明確且個別地指示將各個別公開案或專利以引用的方式併入本文中一般。
等效物
熟習此項技術者將僅使用常規實驗即會認識到或能夠確定本文所述之本發明之特定實施例的許多等效物。此等等效物意欲由以下申請專利範圍涵蓋。

Claims (29)

  1. 一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
    Figure TWI629266B_C0001
    其中：環A為3-8員芳基、雜芳基、雜環或脂環基團；X為CH或N；Y為CH；L為-[C(R5)(R6)]q-，其中R5及R6之各者獨立地為H或C1-6烷基，其中q為0-4；R1獨立地為鹵基、氰基、視情況經取代之C1-6烷氧基、羥基、胺基、醯胺基、烷基脲、視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代之C1-6雜環基；每個R2獨立地為鹵素或任選取代的C1-6烷氧基；R3之各者獨立地為鹵基、氰基、視情況經取代之C1-6烷氧基、羥基、側氧基、胺基、醯胺基、烷基脲、視情況經取代之C1-6烷基或視情況經取代之C3-6雜環基；m為0-3；n為4；且p為0-2；Y的鄰接鍵以點線表示，實線則代表雙鍵；彈頭係選自：
    Figure TWI629266B_C0002
    其中X為鹵基或三氟甲磺酸酯基；且Ra、Rb及Rc之各者獨立地為H、經取代或未經取代之C1-4烷基、經取代或未經取代之C3-4環烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中彈頭為
    Figure TWI629266B_C0003
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中彈頭是
    Figure TWI629266B_C0004
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A為3-8員元芳基或雜芳基群。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A係選自苯基、吡咯基、呋喃基、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、***、吡唑、吡啶、吡嗪、噠嗪或嘧啶(phenyl,pyrrole,furan,thiophene,imidazole,oxazole,thiazole,triazole,pyrazole,pyridine,pyrazine,pyridazine and pyrimidine)。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A為3-8員雜環群。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A係選自吡咯烷，哌啶，哌嗪或嗎啉。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中環A為3-8員脂環族。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中X為N。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中每一R2為獨立的鹵素或甲氧基。
  11. 如申請專利範圍第10之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中兩個R2為氯基且兩個R2為甲氧基。
  12. 一種化合物，其選自：
    Figure TWI629266B_C0005
    Figure TWI629266B_C0006
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  13. 一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及至少一種選自如申請專利範圍第1項至第12項之化合物或其藥學上可接受的鹽。
  14. 一種如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其係可用於由FGFR-4介導之病狀療程中。
  15. 一種如申請專利範圍第13項所述之藥物組合物，用於治療FGFR-4介導的病症。
  16. 一種如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其係可用於FGFR-4過度表現之療程中。
  17. 一種如申請專利範圍第13項所述之藥物組合物，其用於治療以FGFR-4過表達為特徵的病症。
  18. 一種如申請專利範圍第1項至第12項中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於治療以FGF19過表達(overexpression)為特徵的病症。
  19. 一種如申請專利範圍第13項所述之藥物組合物，其用於治療以FGFR19過表達為特徵的病症。
  20. 一種如申請專利範圍第1項至第12項之任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽，其用於治療以擴增(amplified)FGF19為特徵的病症。
  21. 一種如申請專利範圍第13項所述之藥物組合物，其用於治療以擴增FGF19為特徵的病症。
  22. 一種如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其係可用於治療肝細胞癌之療程中。
  23. 一種如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其係可用於治療乳癌之療程中。
  24. 一種如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其係可用於治療卵巢癌之療程中。
  25. 一種如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其係可用於治療肺癌之療程中。
  26. 一種如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其係可用於治療肝癌之療程中。
  27. 一種如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其係用於治療肉瘤之療程中。
  28. 一種如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽，其係用於治療高脂血症之療程中。
  29. 一種如申請專利範圍第13項所述之藥物組合物，其係用於治療肝細胞癌，乳腺癌，卵巢癌，肺癌，肝癌，肉瘤或高脂血症。
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