ES2347630B1 - Sintesis y usos de 4-cianopentanoatos y 4-cianopentenoatos sustituidos. - Google Patents
Sintesis y usos de 4-cianopentanoatos y 4-cianopentenoatos sustituidos. Download PDFInfo
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- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Síntesis y usos de
4-cianopentanoatos y
4-cianopentenoatos sustituidos.
La presente invención se refiere a
4-clanopentanoatos sustituidos de fórmula general 1
y 4-cianopentenoatos
sustituidos de fórmula general 2 y a un procedimiento para su obtención.
sustituidos de fórmula general 2 y a un procedimiento para su obtención.
Description
Síntesis y usos de
4-cianopentanoatos y
4-cianopentenoatos sustituidos.
Preparación y uso como precursores de compuestos
5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
sustituidos.
La presente invención se refiere a
4-cianopentanoatos sustituidos de fórmula general 1
y 4-cianopentenoatos sustituidos de fórmula general
2 y a un procedimiento para su obtención. La invención se refiere
asimismo al empleo de los 4-cianopentanoatos
sustituidos de fórmula general 1 y
4-cianopentenoatos sustituidos de fórmula general 2
como intermedios de síntesis en la obtención de compuestos
5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
sustituidos.
Las Proteína Quinasas (PKs) se hallan implicadas
en procesos tan diversos como la angiogénesis, restenosis,
arteriosclerosis y, en particular, en los procesos de crecimiento
tumoral. En consecuencia, el desarrollo de inhibidores selectivos de
PKs se ha convertido en un área muy activa de investigación. Los
compuestos
5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
sustituidos 3 y sus sales farmacéuticamente aceptables han
demostrado ser inhibidores selectivos de diversas proteína quinasas.
Concretamente KDR (kinase insert domaincontainig receptor) y FGFR
(fibroblast growth factor receptor) quinasas (US709833B2). Este
hecho hace que estos compuestos dihidropiridinónicos 3 tengan
actividad antiproliferativa y por lo tanto sean útiles en el
tratamiento o control del cáncer, concretamente en el caso de
tumores sólidos.
Estos compuestos de fórmula general 3 donde
R_{4} puede ser H, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo,
cicloalquilo, alquenilo o alquinilo sustituidos o no y R_{3} y Ar
pueden ser arilo o heteroarilo sustituidos o no se obtienen en la
actualidad a partir del uracilo en un mínimo de seis etapas
sintéticas (US709833B2).
En este entorno Borrell y colaboradores (Nuria
Mont, Jordi Teixidó, C. Oliver Kappe, José I. Borrell, Molecular
Diversily 2003 7, 153-159)
desarrollaron previamente una ruta sintética para la obtención de
sistemas piridopirimidínicos referibles 11 por tratamiento de un
éster \alpha,\beta-insaturado 8 con un
acetonitrilo con un sustituyente aceptor G (7a y 7b) y
posteriormente con una guanidina o amidina sustituida 10.
Estos sistemas piridopirimidínicos 11 presentan
un grupo amina o alcohol en posición 4 del anillo de pirimidina.
Para obtener piridopirimidinas 3 con un H en posición 4 en lugar del
alcohol o la amina es necesario utilizar un acetonitrilo en el que G
fuese un grupo aldehído. Por lo tanto el compuesto a utilizar sería
el cianoacetaldehído, compuesto no accesible sintéticamente. Una
alternativa al uso de cianoacetaldehído es el
3,3-dimetoxipropanonitrilo 5 donde R_{2} es Me,
que presenta el grupo aldehído protegido en forma de acetal. El
grupo acetal no es un aceptor al contrario que el aldehído por lo
que la acidez de los H del metileno presente en el
3,3-dimetoxipropanonitrilo disminuye drásticamente
respecto los acetonitrilos usados por Borrell y colaboradores. Éste
hecho hace necesaria la búsqueda de una base más fuerte que el NaOMe
usado por Borrell y colaboradores. El
3,3-dimetoxipropanonitrilo da una reacción de
eliminación por tratamiento con bases fuertes o bajo catálisis ácida
generando 3-metoxiacrilonitrilo (US 2002028962
(A1)). Sorprendentemente el uso de bases concretas como NaOH/DMF o
t-ButOK/THF permiten la ionización del
3,3-dimetoxipropanonitrilo sin que tenga lugar la
citada eliminación. Esto permite su uso para la obtención de
4-cianopentanoatos sustituidos de fórmula general 1
y 4-cianopentenoatos sustituidos de fórmula general
2 sobre los que se refiere la presente invención.
A la vista de lo expuesto anteriormente existe
en el estado de la técnica la necesidad de proporcionar una ruta
sintética más sencilla para la obtención de sistemas
5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
sustituidos 3. Esta ruta sintética pasa por la obtención de
4-cianopentanoatos sustituidos de fórmula general 1
o 4-cianopentenoatos sustituidos de fórmula general
2, pudiendo obtenerse compuestos de fórmula general 3 en dos etapas
sintéticas.
En un aspecto la invención se refiere por tanto
a 4-cianopentanoatos sustituidos de fórmula general
1 donde
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- R_{1} puede ser un radical alquilo C_{1-6} y donde
- R_{2} puede ser un radical alquilo C_{1-6} y donde
- Ar puede ser arilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, haluro;
- un naftilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, haluro;
- un heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, haluro.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto la invención se refiere por
tanto a 4-cianopentenoatos sustituidos de fórmula
general 2 donde
\vskip1.000000\baselineskip
- R_{1} puede ser un radical alquilo C_{1-6} y donde
- R_{2} puede ser un radical alquilo C_{1-6} y donde
- Ar puede ser arilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, haluro;
- un naftilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, haluro;
- un heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, haluro.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida el compuesto de
fórmula 1 se selecciona del grupo formado por:
[1]
2-(2,6-diclorofenil)-4-ciano-5,5-dimetoxipentanoato
de metilo
[2]
4-ciano-5,5-dimetoxi-2-o-tolilpentanoato
de etilo
[3]
4-ciano-5,5-dimetoxi-2-(2-metoxifenil)pentanoato
de metilo
[4]
4-ciano-5,5-dimetoxi-2-(naftalen-1-il)pentanoato
de metilo
[5]
4-ciano-5,5-dimetoxi-3-fenilpentanoato
de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida el compuesto de
fórmula 2 se selecciona del grupo formado por:
[6]
2-(2,6-diclorofenil)-4-ciano-5-metoxipent-4-enoato
de metilo
[7]
4-ciano-5-metoxi-2-o-tolilpent-4-enoato
de etilo
[8]
4-ciano-5-metoxi-2-(2-metoxifenil)pent-4-enoato
de metilo
[9]
4-ciano-5-metoxi-2-(naftalen-1-il)pent-4-enoato
de metilo
[10]
4-ciano-5-metoxi-3-fenilpent-4-enoato
de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto la invención se refiere a un
procedimiento de obtención de los 4-cianopentanoatos
sustituidos 1 y 4-cianopentenoatos sustituidos 2 de
fórmula general de la invención. Dicho procedimiento, en adelante
procedimiento de la invención comprende tratar un éster
\alpha,\beta-insaturado de fórmula general 4 con
un propionitrilo de fórmula general 5 en presencia de una base en un
disolvente inerte. Cuando la reacción se lleva a cabo a bajas
temperaturas (-78ºC) se obtiene mayoritariamente el
4-cianopentanoato sustituido de fórmula general 1
mientras que si la reacción se hace a temperaturas mayores (60ºC) el
compuesto mayoritario es el 4-cianopentenoato
sustituido de fórmula general 2. La obtención de
4-cianopentenoatos sustituidos de fórmula general 2
también es posible por calefacción de los
4-cianopentanoatos sustituidos de fórmula general 1
en presencia de una base. La reacción de adición conjugada se
representa en el Esquema 1, donde R_{1}, R_{2} y Ar tienen el
significado anteriormente definido.
Esquema
1
En una realización particular del procedimiento
de invención la base utilizada es un alcóxido alcalino como por
ejemplo tert-butóxido potásico o un hidróxido
alcalino como por ejemplo hidróxido sódico. El disolvente inerte es
un disolvente que no interfiere en la reacción y puede seleccionarse
de un amplio grupo de disolventes orgánicos convencionales. En una
realización particular se utiliza un disolvente de tipo éter,
preferiblemente tetrahidrofurano u otros tipos de disolventes como
dimetilformamida.
Los 4-cianopentanoatos
sustituidos de fórmula general 1 y los
4-cianopentenoatos sustituidos de fórmula general 2
obtenidos pueden purificarse y/o aislarse del medio de reacción
según procedimientos que los expertos en la técnica conocen, por
ejemplo procedimientos cromatográficos o destilación.
Si los compuestos de fórmula general 1 o 2 se
obtienen en forma de una mezcla de estereoisómeros, particularmente
diastereoisómeros, dichas mezclas pueden separarse mediante
procedimientos convencionales que los expertos en la técnica
conocen, por ejemplo procedimientos cromatográficos.
En otro aspecto de la invención se relaciona el
empleo de los compuestos de fórmula general 1 y 2 como precursores
en la síntesis de compuestos
5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
sustituidos 3. En este sentido la presente invención se relaciona
por tanto con un procedimiento para la preparación de sistemas
dihidropirimidinónicos sustituidos 3 que comprende el paso a través
de un compuesto de fórmula general 1 o 2 y que de acuerdo con una
realización particular del mismo comprende las siguientes etapas de
reacción (Esquema 2):
a) ciclación del
4-cianopentanoato sustituido 1 o
4-cianopentenoato sustituido 2 por reacción con una
guanidina o sal de guanidina sustituida de formula general 6, donde
R_{3} puede ser H, alquilo C_{1-6}, arilo,
sustituido o no, y heteroarilo, sustituido o no, obteniéndose un
compuesto de fórmula general 3 con R_{4} = H.
b) si se desea se puede derivatizar el nitrógeno
lactámico en posición 8. Este puede ser arilado por tratamiento con
haluros de arilo en presencia de CuI, un ligando
1,2-diamina y un carbonato alcalino como base o
alquilado por reacción con un haluro de alquilo en presencia de una
base como hidruro sódico. Así se obtienen compuestos
5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
sustituidos 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización particular, el procedimiento
de obtención de compuestos
5,8-dihidro-6H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona
sustituidos 3 donde R_{4} es H se lleva a cabo sin aislar
intermedio de fórmula general 1 o 2 tal y como se representa en el
Esquema 3. De acuerdo con esta realización particular se hace
reaccionar un éster \alpha,\beta-insaturado de
fórmula general 4 con un propionitrilo de fórmula general 5 en
presencia de tert-butóxido potásico. Se neutraliza
con ácido acético, se elimina el disolvente a presión reducida y se
añade la sal de guanidina 6 en presencia de piridina o
Na_{2}CO_{3}. Si la sal de guanidina es un carbonato no es
necesario añadir ninguna base. Se deja reaccionar a 150ºC - 180ºC
bajo agitación obteniéndose el compuesto de fórmula general 3 con un
rendimiento mayor.
\newpage
Esquema
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferente R_{3} es un
grupo alquilo C_{1-6}, arilo, preferentemente
fenilo o H.
A continuación, para una mejor comprensión de la
presente invención, sin que deba ser interpretado como limitaciones
a la misma, se exponen los siguientes ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 1,15 g (5 mmol) de 4
(R_{1} = Me Ar = 2,6-diclorofenil) en 0,85 mL (7,5
mmol) de 5 (R_{2} = Me) se añadieron 50 mL de disolución 0,1M de
t-ButOK en THF. Se agitó a 60ºC durante 5 min, Se
neutralizó con AcOH glacial. Se eliminó el disolvente a P reducida.
El residuo se purificó por cromatografía flash y posteriormente por
destilación. Se obtuvieron 0,96 g (3 mmol, 61%) de aceite amarillo
correspondiente a la mezcla de diastereoisómeros del producto
deseado. Se describe espectroscopicamente de isómero mayoritario
(E). IR (KBr) \nu_{max}: 2949, 2209, 17,39, 1645, 1437, 1266,
1222, 783. ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta = 7.32 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.17 (t, J= 8.0
Hz),
6.69 (s), 4.68 (dd, J^{3} = 10.0 Hz, J^{3} = 5.5 Hz), 3.71 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.12 (dd, J^{3} = 5.5 Hz, J^{2} = 14.4), 2.92 (dd, J^{3} = 10.0 Hz, J^{2} = 14.4). ^{13}C-NMR (100 MHz, CDCl_{3}): \delta = 171.7, 161.1, 134.4, 129.0, 128.6, 119.3, 89.3, 61.6, 52.5, 45.4, 25.5. HRMS (EI^{+}) m/z calculado para C_{14}H_{13}Cl_{2}NO_{3} 313.0272. Obtenido 313.0271.
6.69 (s), 4.68 (dd, J^{3} = 10.0 Hz, J^{3} = 5.5 Hz), 3.71 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.12 (dd, J^{3} = 5.5 Hz, J^{2} = 14.4), 2.92 (dd, J^{3} = 10.0 Hz, J^{2} = 14.4). ^{13}C-NMR (100 MHz, CDCl_{3}): \delta = 171.7, 161.1, 134.4, 129.0, 128.6, 119.3, 89.3, 61.6, 52.5, 45.4, 25.5. HRMS (EI^{+}) m/z calculado para C_{14}H_{13}Cl_{2}NO_{3} 313.0272. Obtenido 313.0271.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 0.46 g (2 mmol) de 4
(R_{1} = Me Ar = 2,6-diclorofenil) en 0,35 mL (3
mmol) de 5 (R_{2} = Me) se añadieron 20 mL de disolución 0,1M de
t-ButOK en THF. Se agitó a T_{amb} durante 5 min.
Se neutralizó con AcOH glacial. Se realizó un filtrado
cromatográfico usando como fase estacionaria gel de sílice y como
fase móvil 200 mL de mezcla AcOEt/Hexano 1:1. Se eliminó el
disolvente a P reducida. Se añadieron al residuo 1,07 g (6 mmol) de
carbonato de fenilguanidina 6 (R_{3} = Ph) y se calentó la mezcla
a 150ºC bajo agitación durante una noche. Se suspendió el residuo
sólido en MeOH, se filtró y se lavó con agua y posteriormente con
MeOH. Se obtuvieron 0,28 g (0,7 mmol, 36%) de sólido blanco. IR
(KBr) \nu_{max}: 3289, 3204, 3145, 1685, 16,02, 1579, 1498, 1446,
1241, 756. ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta = 10.96 (s), 9.41 (s), 8.19 (s), 7.82 (d, J= 7.8 Hz,
2H), 7.56 (d, J= 8.2 Hz), 7.52 (d, J= 7.9 Hz), 7.39
(t, J= 8,1 Hz), 7.24 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 6.91 (t,
J= 7.3 Hz), 4.76 (dd, J^{3} = 13,8 Hz,
J^{2} = 8.0 Hz), 3.23 (m), 2.99 (dd, J^{3} = 15.8
Hz, J^{2} = 8.0 Hz). ^{13}C-NMR (100 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 169.8, 158.8, 157.4, 155.6, 140.7, 135.3,
134.9, 134.8, 129.9, 129.8, 128.4 (2C), 121.0, 118.6 (2C), 104.3,
43.3, 25.0. HRMS (FAB^{+}) m/z calculado para
C_{19}H_{14}Cl_{2}N_{4}O 385.0623. Obtenido 385.0622.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 0.45 g (2 mmol) de 4
(R_{1} = Me, Ar = naftil) en 0,35 mL (3 mmol) de 5 (R_{2} = Me)
se añadieron 20 mL de disolución 0,1M de t-ButOK en
THF. Se agitó a T_{amb} durante 5 min. Se neutralizó con AcOH
glacial. Se realizó un filtrado cromatográfico usando como fase
estacionaria gel de sílice y como fase móvil 200 mL de mezcla
AcOEt/Hexano 1:1. Se eliminó el disolvente a P reducida. Se
añadieron al residuo 0,54 g (6 mmol) de carbonato de guanidina 6
(R_{3} = H) y 4 mL de piridina y se calentó la mezcla en
microondas 1 h a 180ºC. Se añadió agua a la disolución, se filtró el
precipitado obtenido y se lavó éste con agua y posteriormente con
MeOH. Se obtuvieron 0,26 g (0,9 mmol, 44%) de sólido blanco. IR
(KBr) \nu_{max}: 3368, 3331, 3161, 2895, 1682, 1630, 1573, 1497,
1231, 776. ^{1}H-NMR (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta = 10.80 (s), 8.10 (m), 7.95 (m), 7.90 (s), 7.85 (d,
J= 8.1 Hz), 7.54 (m, 2H), 7.45 (t, J= 11 Hz), 7.35 (d,
J= 7.1 Hz), 6.40 (s, 2H), 4.70 (t, J= 8.5 Hz), 3.08
(d, J= 8.5 Hz). ^{13}C-NMR (100 MHz,
CDCl_{3}): \delta = 172.3, 162.5, 158.0, 155.6, 135.3, 133.6,
131.2, 128.7, 127.5, 126.1, 125.6, 125.4, 125.2, 124.0, 103.5, 42.9,
27.9. HRMS (FAB^{+}) m/z calculado para
C_{17}H_{14}N_{4}O 291.1246. Obtenido 291.1247.
Claims (20)
1. Compuesto de fórmula general 1,
\vskip1.000000\baselineskip
donde,
R_{1} puede ser un radical alquilo
C_{1-6} y donde
R_{2} puede ser un radical alquilo
C_{1-6} y donde
Ar puede ser arilo, opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo
C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6},
haluro;
un naftilo, opcionalmente sustituido con uno o
más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo
C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6},
haluro;
un heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo
C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6},
haluro.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto de fórmula general 2,
\vskip1.000000\baselineskip
donde,
R_{1} puede ser un radical alquilo
C_{1-6} y donde
R_{2} puede ser un radical alquilo
C_{1-6} y donde
Ar puede ser arilo, opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo
C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6},
haluro;
un naftilo, opcionalmente sustituido con uno o
más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo
C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6},
haluro;
un heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno
o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo
C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6},
haluro.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el
que Ar es arilo preferiblemente naftilo o fenilo, opcionalmente
sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de alquilo
C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6} y
haluro.
4. Compuesto según la reivindicación 2, en el
que Ar es arilo preferiblemente naftilo o fenilo, opcionalmente
sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados de alquilo
C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6} y
haluro.
\newpage
5. Un compuesto según la reivindicación 1
seleccionado del grupo formado por:
[1]
2-(2,6-diclorofenil)-4-ciano-5,5-dimetoxipentanoato
de metilo
[2]
4-ciano-5,5-dimetoxi-2-o-tolilpentanoato
de etilo
[3]
4-ciano-5,5-dimetoxi-2-(2-metoxifenil)pentanoato
de metilo
[4]
4-ciano-5,5-dimetoxi-2-(naftalen-1-il)pentanoato
de metilo
[5]
4-ciano-5,5-dimetoxi-3-fenilpentanoato
de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto según la reivindicación 2
seleccionado del grupo formado por:
[6]
2-(2,6-diclorofenil)-4-ciano-5-metoxipent-4-enoato
de metilo
[7]
4-ciano-5-metoxi-2-o-tolilpent-4-enoato
de etilo
[8]
4-ciano-5-metoxi-2-(2-metoxifenil)pent-4-enoato
de metilo
[9]
4-ciano-5-metoxi-2-(naftalen-1-il)pent-4-enoato
de metilo
[10]
4-ciano-5-metoxi-3-fenilpent-4-enoato
de metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula 1 que comprende hacer reaccionar un compuesto
de fórmula general 4 con un compuesto de fórmula general 5 en
presencia de una base.
8. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 7, donde la base se
selecciona entre un alcóxido alcalino y un hidróxido alcalino.
9. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula 1 según la reivindicación 7 o 8, donde el
alcóxido alcalino es tert-butóxido potásico y el
hidróxido alcalino es NaOH.
10. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula 2 que comprende hacer reaccionar un compuesto
de fórmula general 4 con un compuesto de fórmula general 5 en
presencia de una base.
11. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula 2 según la reivindicación 10, donde la base se
selecciona entre un alcóxido alcalino y un hidróxido alcalino.
12. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula 2 según la reivindicación 10 o 11, donde el
alcóxido alcalino es tert-butóxido potásico y el
hidróxido alcalino es NaOH.
\newpage
13. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula general 3 donde R_{4} es H, que comprende
hacer reaccionar un compuesto de fórmula general 1 o 2 con un
compuesto de fórmula general 6 o una sal de éste en presencia de una
base.
14. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula 3 donde R_{4} es H según la reivindicación
13, donde la base se selecciona entre un alcóxido alcalino, un
carbonato o una amina.
15. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula 3 donde R_{4} es H según la reivindicación 13
o 14, donde el alcóxido alcalino es NaOMe, el carbonato es
Na_{2}CO_{3} y la amina es piridina.
16. Un procedimiento one-pot
para la preparación de un compuesto de fórmula 3 donde R_{4} es H
que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula general 4 con
un compuesto de fórmula general 5 en presencia de una base.
17. Un procedimiento one-pot
para la preparación de un compuesto de fórmula 3 donde R_{4} es H
según la reivindicación 16 que comprende hacer reaccionar un
compuesto de fórmula general 4 con un compuesto de fórmula general 5
en presencia de una base y a continuación con un compuesto de
fórmula general 6 en presencia de una segunda base.
18. Un procedimiento one-pot
para la preparación de un compuesto de fórmula 3 donde R_{4} es H
según las reivindicaciones 16 y 17 donde la primera base se
selecciona entre un un alcóxido alcalino y un hidróxido alcalino y
la segunda base se selecciona entre un alcóxido alcalino, un
carbonato o una amina.
19. Un procedimiento one-pot
para la preparación de un compuesto de fórmula 3 donde R_{4} es H
según cualquiera de las reivindicaciones de 16 a 18 donde el
alcóxido alcalino es NaOMe o tert-butóxido potásico,
el hidróxido alcalino es NaOH, el carbonato es Na_{2}CO_{3} y la
amina es piridina.
20. Empleo de un compuesto de fórmula general 3
donde R_{4} es H como intermedio de síntesis en la preparación de
un compuesto de fórmula general 3 donde R_{4} puede ser alquilo,
arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, alquenilo o alquinilo
sustituidos o no.
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N MONT et al., Molecular Diversity 2003, vol. 7, páginas 153-159. "{}A one-pot microwave-assisted synthesis of pyrido[2,3-d]pyrimidines"{}, esquema 2, resumen. (Citada en la solicitud) * |
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