JP5656976B2 - ピロロトリアジン化合物 - Google Patents

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Description

本願は、アメリカ特許商標庁に2009/4/29に出願したアメリカ仮出願No.61/173869の利益を要求するものである。当該仮出願に開示されているものを参照することによって、すべて組み入れるものとする。
本発明は、チロシンキナーゼ阻害剤、特にブルトン型チロシンキナーゼの阻害剤として有用なピロロトリアジン化合物に関する。より詳しくは、本発明は、一般式（Ｉ）
Figure 0005656976
で表される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体、またはそのプロドラッグに関する。
ブルトン型チロシンキナーゼ（以下、Ｂｔｋと略記する）は、Ｂ細胞や他の造血細胞（例えば、単球、マスト細胞）に発現する非受容体型チロシンキナーゼであるＴｅｃファミリーに属する。Ｂｔｋは、Ｂ細胞のシグナル経路において必須かつ重要な役割を果たし、B細胞の生存、分化、増殖および活性化の不可欠な因子である。Ｂ細胞抗原受容体（ＢＣＲ）を介したＢ細胞シグナルは、広範囲の生物学的な活動を導く。ＢＣＲを介したシグナルが異常をきたすと、無秩序なＢ細胞の活性化および／または病原性の自己抗体の形成を引き起こす。ヒトＢｔｋをコードする遺伝子に突然変異が起こると、Ｘ連鎖性無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）をもたらす。この疾患は、正常に機能しない成熟Ｂ細胞により、免疫グロブリンの異常な産生によって引き起こされることが知られている（非特許文献１参照）。この疾患の臨床的兆候には、末梢血における著しいＢ細胞の減少や、細菌感染に対する感受性の上昇などが挙げられる。また、Ｂｔｋはマスト細胞の活性化や血小板の生理学に関与することも知られている。
したがって、Ｂｔｋ阻害剤は、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、血栓塞栓性疾患、癌などの治療に有用である。
一般式（Ａ）
Figure 0005656976
（式中、環ＡＡは芳香環を表し；Ｒ１−Ａは水素またはハロゲンを表し；Ｒ２−Ａは水素またはハロゲンを表し；Ｒ４−Ａは−ＯＲ１０−Ａを表し、ここで、Ｒ１０−Ａは水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、置換していてもよいフェニル、または置換していてもよいベンジルを表し；ＬＡは結合手、二価のフェニルを表し；Ｒ５−ＡはＮＲ１８−ＡＲ１９−Ａを表し、ここで、Ｒ１８−Ａは水素、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し、Ｒ１９−Ａは水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＳＯ２Ｒ２５−Ａを表し、ここで、Ｒ２５−Ａは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；Ｒ６−Ａは水素、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表し；およびＲ７−Ａは、水素、ＣＮ、または（Ｃ１−Ｃ３）アルキルを表す（上記一般式の各基の定義は抜粋した）。）で示されるピロロトリアジン化合物は、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤として有用であることが開示されている（特許文献１参照）。
さらに、一般式（Ｂ）
Figure 0005656976
（式中、ＸＢおよびＹＢは独立してＯ、ＯＣＯ、Ｓ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、ハロゲン、ニトロ、シアノから選択されるか、ＸＢまたはＹＢは存在しない；ＺＢはＯ、ＳまたはＮから選択され；Ｒ１−Ｂは水素、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＨ、ＳＣＨ３、ハロゲン、ニトロまたはシアノを表し；Ｒ２−ＢおよびＲ３−Ｂは独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロ環、置換されたヘテロ環を表し；Ｒ４−ＢおよびＲ５−Ｂは独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロ環、置換されたヘテロ環を表し、ＺＢがＯまたはＳを表すとき、Ｒ５−Ｂは存在しないか、またはＺＢが窒素を表すとき、Ｒ４−ＢおよびＲ５−Ｂは同時に水素を表さない；Ｒ６−Ｂは水素、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、またはハロゲンを表す（上記一般式の各基の定義は抜粋した）。）で表されるピロロトリアジン化合物は、ＶＥＧＦキナーゼ阻害剤として有用であることが開示されている（特許文献２参照）。
また、一般式（Ｃ）
Figure 0005656976
（式中、Ｌａ ＣはＣＨ２、Ｏ、ＮＨまたはＳを表し；ＡｒＣは置換または無置換のアリール、または置換または無置換のヘテロアリールを表し；ＹＣはアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選択される任意の置換基を表し；ＺＣはＣＯ、ＯＣＯ、ＮＨＣＯ、ＣＳを表し；Ｒ７−ＣおよびＲ８−Ｃは水素、無置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、無置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、置換されたＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、無置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル、無置換のＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルおよび置換されたＣ２−Ｃ６ヘテロシクロアルキルから独立して選択され；またはＲ７−ＣまたはＲ８−Ｃは一緒になって結合手を表し；Ｒ６−Ｃは水素、置換または無置換のＣ１−Ｃ４アルキル、置換または無置換のＣ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキルアミノアルキル、置換または無置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル、置換または無置換のアリールを表す（ただし、上記一般式の各基の定義は抜粋した）。）で表される化合物が、Ｂｔｋ阻害剤として有用であることが開示されている（特許文献３、４及び５参照）。
一方、Ｂｔｋと密接に関連する、例えば、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｆｙｎのようなプロテインキナーゼがある。特に、Ｌｃｋ（非受容体型キナーゼのＳｒｃファミリー）を欠損したマウスでは網膜の異常が観察されることが知られている（非特許文献２参照）。
国際公開第2007/056170号 国際公開第2007/71129号 国際公開第2008/039218号 国際公開第2008/121742号 国際公開第2010/009342号
ネイチャー(Nature), 361, 226-233, (1993） オンコジーン(oncogene)，16, 2351-2356, (1998)
アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、血栓塞栓性疾患、癌などの治療剤としてＢｔｋ阻害剤を開発することが望まれている。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、Ｂｔｋの活性を阻害し、かつ特にＬｃｋに対してＢｔｋの活性を選択的に阻害して、本発明を構成する。また、本発明化合物は、優れた薬物動態特性を有する。
すなわち、本発明は、
［１］一般式（Ｉ）
Figure 0005656976
（式中、ｒｉｎｇ１は、（１）Ｃ５−７の炭素環、または（２）５−１０員のヘテロ環を表し、いずれもハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、ニトリル、ＣＯＮＨ２およびＣ１−４アルコキシからなる群から選択される１−５個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＯＲ５−１０３を表し；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｒ２は、（１）ＯＲ５−１０３で置換されたＣ１−４アルキル、（２）Ｃ２−４アルケニル、または（３）１つ以上の−Ｋ−Ｒ３で置換されていてもよいｒｉｎｇ２を表し；
ｒｉｎｇ２は、（１）Ｃ４−７の炭素環、または（２）４−７員のヘテロ環を表し、当該環上の原子はいずれも、１つ以上のオキソ基で置換されていてもよく；
Ｋは、結合手、Ｃ１−４アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、または−ＳＯ２−を表し、ここで左側の結合手はｒｉｎｇ２に結合し；
Ｒ３は、（１）水素、（２）ＮＲ３−１０１Ｒ３−１０２、（３）ＮＲ３−１０１Ｒ３−１０２で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、（４）ＮＲ３−１０１Ｒ３−１０２で置換されていてもよいＣ２−４アルケニル、（５）ＣＦ３、（６）ニトリル、（７）ハロゲン、または（８）ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ニトリルおよびオキソからなる群から選択される１−５個の置換基で置換されていてもよい環状基を表し、ここで環状基は、モルホリン、ピロリジン、ベンゼン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、およびオキサジアゾールからなる群から選択され；
Ｒ４は、（１）ハロゲン、（２）ＣＯＮＲ４−１０１Ｒ４−１０２、（３）ＣＯ２Ｒ４−１０３、（４）ｒｉｎｇ３、（５）ｒｉｎｇ４、ニトリル、ＮＲ４−１０１Ｒ４−１０２、ＣＯＮＲ４−１０１Ｒ４−１０２、ＣＯ２Ｒ４−１０３、ＣＯＲ４−１０３、ＯＲ４−１０３、ＳＯＲ４−１０３、およびＳＯ２Ｒ４−１０３から選択される１−５個の置換基で置換されたＣ１−４アルキル、または（６）ｒｉｎｇ４、ニトリル、ＮＲ４−１０１Ｒ４−１０２、ＣＯＮＲ４−１０１Ｒ４−１０２、ＣＯ２Ｒ４−１０３、ＣＯＲ４−１０３、ＯＲ４−１０３、ＳＯＲ４−１０３、およびＳＯ２Ｒ４−１０３から選択される１−５個の置換基で置換されたＣ２−４アルケニルを表し、
Ｒ３−１０１およびＲ３−１０２はそれぞれ独立して、（１）水素、（２）Ｃ１−４アルキル、（３）ＣＯＲ３−１０３、（４）ＣＯＮＲ３−１０３Ｒ３−１０４、または（５）ＳＯ２Ｒ３−１０３を表し、ここで、Ｒ３−１０３およびＲ３−１０４は、それぞれ独立して、水素またはＣ１−４アルキルを表す；
Ｒ４−１０１、Ｒ４−１０２およびＲ４−１０３はそれぞれ独立して、（１）水素、（２）ＣＯＲ５−１０３、（３）ＮＲ５−１０１Ｒ５−１０２、（４）ｒｉｎｇ５、または（５）ＣＯ２Ｒ５−１０３、ＯＲ５−１０３、またはＮＲ５−１０１Ｒ５−１０２で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ５−１０１、Ｒ５−１０２およびＲ５−１０３はそれぞれ独立して、水素またはＣ１−４アルキルを表し；
ｒｉｎｇ３、ｒｉｎｇ４およびｒｉｎｇ５はそれぞれ独立して、ハロゲン、オキソ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＦ３、ＣＯＮＲ５−１０１Ｒ５−１０２、ＣＯ２Ｒ５−１０３、ＳＯＲ５−１０３、ＳＯ２Ｒ５−１０３、およびニトリルからなる群から選択される１−５個の置換基で置換されていてもよい４−７員のヘテロ環を表し；
ｎは、０または１−４の整数を表し、ここでｎが１を超えるとき、それぞれのＲ１は同じでも異なっていてもよい。）で表される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド、またはそれらのプロドラッグ、
［２］ｒｉｎｇ１が、シクロペンタン、ベンゼン、チアゾール、インドール、およびベンゾチアゾールからなる群から選択される、前記［１］記載の化合物、
［３］ｒｉｎｇ２が、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ベンゼン、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、パーヒドロアゼピン、モルホリン、ピペラジン、ピラン、チオピラン、ピリジン、ピラゾール、イソインドリン、およびパーヒドロイソキノリンからなる群から選択される、前記［１］記載の化合物、
［４］Ｒ４におけるハロゲンが、塩素であり；
Ｒ４におけるｒｉｎｇ３が、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、およびピリジンからなる群から選択され；または
Ｒ４におけるｒｉｎｇ４が、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、イミダゾール、テトラゾールおよびピリジンからなる群から選択される、前記［１］記載の化合物、
［５］Ｒ４が、（１）塩素、（２）ピペリジン、（３）テトラヒドロチオピラン、（４）ピロリジン、（５）モルホリン、（６）ＮＲ４−１０１Ｒ４−１０２、ＣＯ２Ｒ４−１０３、ＯＲ４−１０３、ピロリジン、モルホリン、およびピリジンからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル、または（７）ＮＲ４−１０１Ｒ４−１０２、ＣＯ２Ｒ４−１０３、ＯＲ４−１０３、ピロリジン、モルホリン、およびピリジンからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２−４アルケニルであり、すべての記号は前記［１］と同じ意味を表す、前記［４］記載の化合物、
［６］一般式（Ｉ−１）
Figure 0005656976
（式中、ｒｉｎｇ１−１は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、およびニトリルからなる群から選択される１−５個の置換基で置換されていてもよいベンゼンを表し；
ｒｉｎｇ２−１は、Ｋ−Ｒ３で置換されていてもよい、シクロペンタン、シクロヘプタン、ベンゼン、アゼチジン、テトラヒドロピリジン、またはピペリジンを表し；
Ｒ４−１は、（１）塩素、（２）ピペリジン、（３）テトラヒドロチオピラン、（４）ピロリジン、（５）モルホリン、（６）ＮＲ４−１０１Ｒ４−１０２、ＣＯ２Ｒ４−１０３、ＯＲ４−１０３、ピロリジン、モルホリン、およびピリジンからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−４アルキル、または（７）ＮＲ４−１０１Ｒ４−１０２、ＣＯ２Ｒ４−１０３、ＯＲ４−１０３、ピロリジン、モルホリン、およびピリジンからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２−４アルケニルを表し；
その他の記号は前記［１］記載と同じ意味を表す。）で表される化合物である、前記［１］記載の化合物、
［７］（１）５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−（３−メトキシフェニル）−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（２）６−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−７−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（３）７−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）−６−（３−ピロリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（４）５−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−（３−メトキシフェニル）−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（５）５−［４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］−７−（３−メトキシフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（６）５−［４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］−７−シクロペンチル−６−（４−モルホリニルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（７）１−（４−（４−アミノ−５−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（ジエチルアミノ）エタノン、
（８）１−（４−（４−アミノ−５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（ジエチルアミノ）エタノン、
（９）７−シクロペンチル−５−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−６−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（１０）７−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）−６−［２−（３−ピリジニル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（１１）５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］−７−（３−メトキシフェニル）−６−［２−（３−ピリジニル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（１２）７−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（１３）７−シクロペンチル−５−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（１４）５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−シクロペンチル−６−（ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（１５）３−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−６−（ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−２−メトキシフェノキシ）ベンゾニトリル、
（１６）５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（１−メチルスルホニル−４−ピペリジル）−６−（４−ピペリジル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（１７）５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−６−（ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（１８）（３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−６−（４−ピリジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル）（４−メチル−１−ピペラジニル）メタノン、
（１９）７−シクロヘプチル−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−６−（４−ピペリジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（２０）５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−シクロヘプチル−６−（４−ピペリジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（２１）５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（３−メトキシフェニル）−６−（４−ピペリジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（２２）５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（３−メトキシフェニル）−６−（４−ピペリジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（２３）Ｎ−（４−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−６−（４−ピペリジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、
（２４）５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（４−メトキシフェニル）−６−（４−ピペリジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（２５）Ｎ−（４−｛４−アミノ−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−６−（４−ピペリジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、
（２６）３−｛４−［４−アミノ−７−（４−メトキシフェニル）−６−（４−ピペリジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メトキシフェノキシ｝ベンゾニトリル、
（２７）６−クロロ−５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（２８）１−（３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
（２９）１−（３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
（３０）５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−シクロペンチル−６−（ピロリジン−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（３１）５−［４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］−７−シクロペンチル−６−（２−エトキシエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（３２）３−｛４−アミノ−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（３３）｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝酢酸、
（３４）２−｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝エタノール、
（３５）メチル ４−アミノ−７−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシラート、
（３６）４−アミノ−７−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸、
（３７）エチル ３−｛７−（１−アクリロイル−３−ピペリジニル）−４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパノアート、
（３８）４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸、
（３９）３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（１−プロペン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（４０）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリロニトリル、
（４１）メチル （｛［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］カルボニル｝アミノ）アセタート、
（４２）６−フルオロ−７−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（４３）エチル （２Ｅ）−３−［７−（１−アクリロイル−３−メトキシ−３−アゼチジニル）−４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリラート、
（４４）３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−２−メチルアクリル酸、
（４５）（２Ｅ）−３−｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝アクリル酸、
（４６）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリルアミド、
（４７）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−２−プロペン−１−オール、
（４８）６−（２−アミノエチル）−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（４９）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリロヒドラジド、
（５０）３−｛４−アミノ−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパンアミド、
（５１）（２Ｅ）−１−（３−｛４−アミノ−６−クロロ−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−１−ピペリジニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテン−１−オン、
（５２）１−（３−｛４−アミノ−６−クロロ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−１−ピロリジニル）−２−プロペン−１−オン、
（５３）３−｛７−（１−アクリロイル−３−ピペリジニル）−４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（５４）３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−シクロペンチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（５５）４−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝ブタン酸、
（５６）４−｛４−アミノ−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝ブタン酸、
（５７）３−（４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）プロパン酸、
（５８）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸、
（５９）１−（３−｛４−アミノ−６−クロロ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−３−メトキシ−１−アゼチジニル）−２−プロペン−１−オン、
（６０）５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（３−メトキシフェニル）−６−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（６１）３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］−７−シクロペンチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（６２）３−｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（６３）３−｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（６４）３−（４−アミノ−７−シクロペンチル−５−｛４−［３−（２−プロパニル）フェノキシ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）プロパン酸、
（６５）３−｛７−アクリロイル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル｝−４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）プロパン酸
（６６）３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］プロパン酸、
（６７）３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（３−ヒドロキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］プロパン酸、
（６８）１−（３−｛４−アミノ−６−クロロ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−１−ピペリジニル）−２−プロペン−１−オン、
（６９）３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル−７−（３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］プロパン酸、
（７０）３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（７１）３−｛７−（１−アクリロイル−３−ピペリジニル）−４−アミノ−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（７２）３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（７３）３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（２−フルオロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（７４）３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（３−フルオロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（７５）３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（４−フルオロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（７６）３−｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（７７）３−｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（７８）３−｛４−アミノ−７−（３−カルバモイルフェニル）−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（７９）３−｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（８０）３−｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，５−ジクロロフェノキシ）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（８１）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸、
（８２）３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（２−ヒドロキシ−２−プロパニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸
（８３）（｛［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（８４）３−（４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−｛４−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）プロパン酸、
（８５）３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（８６）１−［５−｛４−アミノ−６−クロロ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］−２−プロペン−１−オン、
（８７）３−［４−アミノ−７−｛４−［メチル（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］プロパン酸、
（８８）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−プロパニル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸、
（８９）３−（４−アミノ−７−シクロペンチル−５−｛３−メトキシ−４−［３−（２−プロパニル）フェノキシ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）プロパン酸、
（９０）（２Ｅ）−３−［７−（１−アクリロイル−３−メトキシ−３−アゼチジニル）−４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸、
（９１）（２Ｅ）−３−｛４−アミノ−７−［１−（メチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝アクリル酸、
（９２）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸、
（９３）３−［４−アミノ−７−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］プロパン酸、
（９４）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−シクロヘキシル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸、
（９５）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸、
（９６）（２Ｅ）−３−（４−アミノ−７−シクロペンチル−５−｛４−［３−（２−プロパニル）フェノキシ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）アクリル酸、
（９７）（２Ｅ）−３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−シクロペンチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝アクリル酸、
（９８）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸、
（９９）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸、
（１００）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−イソプロピル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸、
（１０１）Ｎ−｛２−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］エチル｝アセトアミド、
（１０２）１−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−１，２−エタンジオール、
（１０３）４−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−１−ヒドロキシ−２−ブタノン、
（１０４）４−アミノ−７−シクロペンチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
（１０５）４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
（１０６）４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
（１０７）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリルアミド、
（１０８）４−アミノ−７−シクロペンチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
（１０９）４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボヒドラジド、
（１１０）４−アミノ−７−シクロペンチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
（１１１）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド、または
（１１２）４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドである前記［１］記載の化合物、
［８］（１）５−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−（３−メトキシフェニル）−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（２）５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−（３−メトキシフェニル）−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（３）７−シクロヘプチル−５−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（４）１−（３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
（５）１−（３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
（６）エチル ３−｛７−（１−アクリロイル−３−ピペリジニル）−４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパノアート、
（７）エチル （２Ｅ）−３−［７−（１−アクリロイル−３−メトキシ−３−アゼチジニル）−４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリラート、
（８）１−（３−｛４−アミノ−６−クロロ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−１−ピロリジニル）−２−プロペン−１−オン、
（９）３−｛７−（１−アクリロイル−３−ピペリジニル）−４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（１０）１−（３−｛４−アミノ−６−クロロ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−３−メトキシ−１−アゼチジニル）−２−プロペン−１−オン、
（１１）３−｛７−（１−アクリロイル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）−４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（１２）３−｛７−（１−アクリロイル−３−ピペリジニル｝−４−アミノ−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（１３）１−［５−｛４−アミノ−６−クロロ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］−２−プロペン−１−オン、または
（１４）（２Ｅ）−３−［７−（１−アクリロイル−３−メトキシ−３−アゼチジニル）−４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸である前記［１］記載の化合物、
［９］前記［１］の一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、
［１０］前記［１］の一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを含有してなる、Ｂｔｋ関連疾患の予防および／または治療方法、
［１１］Ｌｃｋに対してＢｔｋ選択的である前記［１］の一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを含有してなる、Ｂｔｋ関連疾患の予防および／または治療方法、
［１２］Ｂｔｋ関連疾患が、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、血栓塞栓性疾患、または癌である前記［１０］に記載された方法、
［１３］自己免疫疾患が、リウマチである前記［１２］に記載された方法、
［１４］癌が、Ｂ細胞リンパ腫である前記［１２］に記載された方法、
［１５］Ｂｔｋ関連疾患の予防および／または治療剤を製造するための、前記［１］の一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体、またはそれらのプロドラッグの使用、および
［１６］Ｂｔｋ関連疾患を予防および／または治療するための前記［１］の一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体、またはそれらのプロドラッグに関する。
本発明において、ハロゲンは塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を含む。
本発明において、Ｃ１−４アルキルには、直鎖および分枝鎖のＣ１−４アルキルが含まれる。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
本発明において、Ｃ１−４アルキレンには、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンおよびその異性体が含まれる。
本発明において、Ｃ２−４アルケニルには、直鎖および分枝鎖のＣ２−４アルケニルが含まれる。例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、および３−ブテニルが挙げられる。
本発明において、Ｃ１−４アルコキシには、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
本発明において、Ｃ４−７の炭素環には、例えば、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロブタジエン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、およびベンゼンが挙げられる。
本発明において、Ｃ５−７の炭素環には、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、およびベンゼンが挙げられる。
本発明において、５−１０員のヘテロ環には、例えば、窒素原子、酸素原子、および／または酸化されてもよい硫黄原子から選択される１−４個のヘテロ原子を含む、５−１０員の芳香族性単環または二環式芳香族性ヘテロ環が含まれ、および単環式芳香族性ヘテロ環、二環式芳香族性ヘテロ環、単環式芳香族性ヘテロ環および不飽和または飽和の単環式炭素環で形成される二環式縮合環、単環式芳香族性炭素環および不飽和または飽和の単環式ヘテロ環で形成される二環式縮合環、または単環式芳香族性ヘテロ環および不飽和または飽和の単環式ヘテロ環で形成される二環式縮合環が含まれる。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、クロメン、クロマン、イソクロマン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロキナゾリン、およびジオキサインダン環が挙げられる。しかしながら、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、クロメン、クロマン、イソクロマン、およびジオキサインダン環の場合には、それらの環中のベンゼン環、またはテトラヒドロキノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキナゾリン、およびジヒドロキナゾリン環の場合には、それらの環中のピリジン、ピリミジンまたはピラジン環は、一般式（Ｉ）におけるＬと結合する。
本発明において、４−７員のヘテロ環には、例えば、窒素原子、酸素原子、および／または酸化されていてもよい硫黄原子から選択される１−４個のヘテロ原子を含む４−７員の単環式不飽和または飽和のヘテロ環が含まれる。例えば、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソキサゾール、テトラヒドロイソキサゾール（イソキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアンなどが挙げられる。
本発明において、５−７員のヘテロ環には、例えば、窒素原子、酸素原子、および／または酸化されていてもよい硫黄原子から選択される１−４個のヘテロ原子を含む５−７員の単環式不飽和または飽和のヘテロ環が含まれる。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソキサゾール、テトラヒドロイソキサゾール（イソキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアンなどが挙げられる。
本発明において、５−７員のヘテロ環には、上記に記載した５−７員のヘテロ環のうち、必ず１−４個の窒素原子を含む５−７員のヘテロ環を意味する５−７員の単環式不飽和または飽和の含窒素ヘテロ環も含まれる。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソキサゾール、テトラヒドロイソキサゾール（イソキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリンなどが挙げられる。
本発明において、ｒｉｎｇ１として好ましくは、シクロペンタン、ベンゼン、チアゾール、インドール、またはベンゾチアゾールが挙げられ、より好ましくはベンゼンが挙げられる。
本発明において、ｒｉｎｇ１の置換基として好ましくは、フッ素、塩素、メチル、ＣＦ３、またはニトリルが挙げられ、より好ましくは塩素が挙げられる。
本発明において、Ｌとして好ましくは−Ｏ−が挙げられる。
本発明において、Ｒ１として好ましくはＣ１−４アルコキシが挙げられ、より好ましくはメトキシが挙げられる。
本発明において、Ｒ２として好ましくはｒｉｎｇ２が挙げられ、なかでもシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、パーヒドロアゼピン、モルホリン、ピペラジン、ピラン、チオピラン、ジヒドロピリジン、ピリジン、ピラゾール、イソインドリン、またはパーヒドロイソキノリンが挙げられ、より好ましくはベンゼン、シクロペンタン、シクロヘプタン、またはピペリジンが挙げられ、より好ましくはアゼチジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピロリジン、フェニル、またはシクロヘプタンが挙げられる。
本発明において、Ｋとして好ましくは、結合手、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−、−ＳＯ２−、または−Ｃ（Ｏ）−が挙げられ、より好ましくは、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−が挙げられる。
本発明において、Ｒ３として好ましくは、ＮＲ３−１０１Ｒ３−１０２、Ｃ１−４アルキル、またはＣ２−４アルケニルが挙げられ、より好ましくは、ジメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、メチル、エチル、またはエテニルが挙げられる。
本発明において、Ｒ４におけるハロゲン原子として好ましくは、塩素が挙げられる。
本発明において、Ｒ４におけるｒｉｎｇ３として好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、イミダゾール、テトラヒドロチオピラン、またはピリジンが挙げられ。より好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、またはテトラヒドロチオピランが挙げられる。
本発明において、Ｒ４におけるｒｉｎｇ４として好ましくは、５−７員の単環式不飽和または飽和の含窒素ヘテロ環が挙げられ、より好ましくは、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、イミダゾール、テトラゾール、テトラヒドロチオピラン、またはピリジンが挙げられ、さらに好ましくは、ピロリジン、モルホリン、またはピリジンが挙げられる。
本発明において、ｒｉｎｇ５として好ましくは、ピラゾールが挙げられる。
本発明において、Ｒ４として好ましくは、（１）塩素原子、（２）ピペリジン、（３）テトラヒドロチオピラン、（４）ピロリジン、（５）モルホリン、（６）ＮＲ４-１Ｒ４−２、ＣＯ２Ｒ４−１０３、ＯＲ４−１０３、ピロリジン、モルホリン、またはピリジンで置換されたＣ１−４アルキル、または（７）ＮＲ４-１Ｒ４−２、ＣＯ２Ｒ４−１０３、ＯＲ４−１０３、ピロリジン、モルホリン、またはピリジンで置換されたＣ２−４アルケニルが挙げられる。
本発明において、一般式（Ｉ）で表される化合物として好ましくは、一般式（Ｉ−１）
Figure 0005656976
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で表される化合物が挙げられる。
本発明において、実施例に記載された化合物が好ましい。具体的には、
（１）５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−（３−メトキシフェニル）−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（２）６−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−７−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（３）７−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）−６−（３−ピロリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（４）５−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−（３−メトキシフェニル）−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（５）５−［４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］−７−（３−メトキシフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（６）５−［４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］−７−シクロペンチル−６−（４−モルホリニルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（７）１−（４−（４−アミノ−５−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（ジエチルアミノ）エタノン、
（８）１−（４−（４−アミノ−５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（ジエチルアミノ）エタノン、
（９）７−シクロペンチル−５−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−６−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（１０）７−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）−６−［２−（３−ピリジニル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（１１）５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］−７−（３−メトキシフェニル）−６−［２−（３−ピリジニル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（１２）７−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（１３）７−シクロペンチル−５−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（１４）５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−シクロペンチル−６−（ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（１５）３−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−６−（ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−２−メトキシフェノキシ）ベンゾニトリル、
（１６）５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（１−メチルスルホニル−４−ピペリジル）−６−（４−ピペリジル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（１７）５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−６−（ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（１８）（３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−６−（４−ピリジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル）（４−メチル−１−ピペラジニル）メタノン、
（１９）７−シクロヘプチル−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−６−（４−ピペリジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（２０）５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−シクロヘプチル−６−（４−ピペリジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（２１）５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（３−メトキシフェニル）−６−（４−ピペリジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（２２）５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（３−メトキシフェニル）−６−（４−ピペリジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（２３）Ｎ−（４−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−６−（４−ピペリジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、
（２４）５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（４−メトキシフェニル）−６−（４−ピペリジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（２５）Ｎ−（４−｛４−アミノ−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−６−（４−ピペリジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、
（２６）３−｛４−［４−アミノ−７−（４−メトキシフェニル）−６−（４−ピペリジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メトキシフェノキシ｝ベンゾニトリル、
（２７）６−クロロ−５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−（１−メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（２８）１−（３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
（２９）１−（３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
（３０）５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−シクロペンチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（３１）５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−シクロペンチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−１，１−ジオキシド−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（３２）５−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−シクロペンチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（３３）３−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−２−メトキシフェノキシ）ベンゾニトリル、
（３４）７−シクロペンチル−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−６−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（３５）３−｛４−［４−アミノ−７−シクロペンチル−６−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メトキシフェノキシ｝ベンゾニトリル、
（３６）５−｛４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３−メトキシフェニル−｝−７−シクロペンチル−６−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（３７）５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−シクロペンチル−６−（ピロリジン−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（３８）５−［４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］−７−シクロペンチル−６−（２−エトキシエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（３９）３−｛４−アミノ−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（４０）｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝酢酸、
（４１）２−｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝エタノール、
（４２）メチル ４−アミノ−７−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシラート、
（４３）４−アミノ−７−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸、
（４４）エチル ３−｛７−（１−アクリロイル−３−ピペリジニル）−４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパノアート、
（４５）４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸、
（４６）３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（１−プロペン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（４７）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリロニトリル、
（４８）メチル （｛［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］カルボニル｝アミノ）アセタート、
（４９）６−フルオロ−７−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（５０）エチル （２Ｅ）−３−［７−（１−アクリロイル−３−メトキシ−３−アゼチジニル）−４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリラート、
（５１）３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−２−メチルアクリル酸、
（５２）（２Ｅ）−３−｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝アクリル酸、
（５３）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリルアミド、
（５４）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−２−プロペン−１−オール、
（５５）６−（２−アミノエチル）−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（５６）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリロヒドラジド、
（５７）３−｛４−アミノ−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパンアミド、
（５８）（２Ｅ）−１−（３−｛４−アミノ−６−クロロ−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−１−ピペリジニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテン−１−オン、
（５９）１−（３−｛４−アミノ−６−クロロ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−１−ピロリジニル）−２−プロペン−１−オン、
（６０）３−｛７−（１−アクリロイル−３−ピペリジニル）−４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（６１）３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−シクロペンチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（６２）４−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝ブタン酸、
（６３）４−｛４−アミノ−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝ブタン酸、
（６４）３−（４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）プロパン酸、
（６５）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸、
（６６）１−（３−｛４−アミノ−６−クロロ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−３−メトキシ−１−アゼチジニル）−２−プロペン−１−オン、
（６７）５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（３−メトキシフェニル）−６−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（６８）３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］−７−シクロペンチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（６９）３−｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（７０）３−｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（７１）３−（４−アミノ−７−シクロペンチル−５−｛４−［３−（２−プロパニル）フェノキシ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）プロパン酸、
（７２）３−｛７−（１−アクリロイル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル｝−４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）プロパン酸
（７３）３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］プロパン酸、
（７４）３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（３−ヒドロキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］プロパン酸、
（７５）１−（３−｛４−アミノ−６−クロロ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−１−ピペリジニル）−２−プロペン−１−オン、
（７６）３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル−７−（３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］プロパン酸、
（７７）３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（７８）３−｛７−（１−アクリロイル−３−ピペリジニル）−４−アミノ−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（７９）３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（８０）３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（２−フルオロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（８１）３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（３−フルオロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（８２）３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（４−フルオロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（８３）３−｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（８４）３−｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（８５）３−｛４−アミノ−７−（３−カルバモイルフェニル）−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（８６）３−｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（８７）３−｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，５−ジクロロフェノキシ）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（８８）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸、
（８９）３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（２−ヒドロキシ−２−プロパニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸
（９０）（｛［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（９１）３−（４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−｛４−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）プロパン酸、
（９２）３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（９３）１−［５−｛４−アミノ−６−クロロ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］−２−プロペン−１−オン、
（９４）３−［４−アミノ−７−｛４−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］プロパン酸、
（９５）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−プロパニル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸、
（９６）３−（４−アミノ−７−シクロペンチル−５−｛３−メトキシ−４−［３−（２−プロパニル）フェノキシ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）プロパン酸、
（９７）（２Ｅ）−３−［７−（１−アクリロイル−３−メトキシ−３−アゼチジニル）−４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸、
（９８）（２Ｅ）−３−｛４−アミノ−７−［１−（メチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝アクリル酸、
（９９）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸、
（１００）３−［４−アミノ−７−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］プロパン酸、
（１０１）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−シクロヘキシル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸、
（１０２）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸、
（１０３）（２Ｅ）−３−（４−アミノ−７−シクロペンチル−５−｛４−［３−（２−プロパニル）フェノキシ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）アクリル酸、
（１０４）（２Ｅ）−３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−シクロペンチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝アクリル酸、
（１０５）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸、
（１０６）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸、
（１０７）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−イソプロピル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸、
（１０８）Ｎ−｛２−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］エチル｝アセトアミド、
（１０９）１−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−１，２−エタンジオール、
（１１０）４−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−１−ヒドロキシ−２−ブタノン、
（１１１）４−アミノ−７−シクロペンチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
（１１２）４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
（１１３）４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
（１１４）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリルアミド、
（１１５）４−アミノ−７−シクロペンチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
（１１６）４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボヒドラジド、
（１１７）４−アミノ−７−シクロペンチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
（１１８）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド、または
（１１９）４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドが挙げられる。
特に、以下に示す実施例記載の化合物が好ましい。具体的には、
（１）５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−（３−メトキシフェニル）−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（２）６−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−７−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（３）７−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（４）５−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−（３−メトキシフェニル）−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（５）５−［４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］−７−（３−メトキシフェニル）−６−（４−モルホリニルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（６）５−［４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］−７−シクロペンチル−６−（４−モルホリニルメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（７）１−（４−（４−アミノ−５−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（ジエチルアミノ）エタノン、
（８）１−（４−（４−アミノ−５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（ジエチルアミノ）エタノン、
（９）７−シクロペンチル−５−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−６−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（１０）７−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）−６−［２−（３−ピリジニル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（１１）５［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］−７−（３−メトキシフェニル）−６−［２−（３−ピリジニル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（１２）７−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（１３）７−シクロペンチル−５−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（１４）５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−シクロペンチル−６−（ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（１５）３−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−６−（ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−２−メトキシフェノキシ）ベンゾニトリル、
（１６）５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（１−メチルスルホニル−４−ピペリジル）−６−（４−ピペリジル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（１７）５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−６−（ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（１８）（３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−６−（４−ピリジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル）（４−メチル−１−ピペラジニル）メタノン、
（１９）７−シクロヘプチル−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−６−（４−ピペリジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（２０）５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−シクロヘプチル−６−（４−ピペリジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（２１）５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（３−メトキシフェニル）−６−（４−ピペリジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（２２）５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（３−メトキシフェニル）−６−（４−ピペリジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（２３）Ｎ−（４−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−６−（４−ピペリジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、
（２４）５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（４−メトキシフェニル）−６−（４−ピペリジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（２５）Ｎ−（４−｛４−アミノ−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−６−（４−ピペリジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、
（２６）３−｛４−［４−アミノ−７−（４−メトキシフェニル）−６−（４−ピペリジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メトキシフェノキシ｝ベンゾニトリル、
（２７）６−クロロ−５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−（１−メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（２８）１−（３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
（２９）１−（３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
（３０）５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−シクロペンチル−６−（ピロリジン−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（３１）５−［４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］−７−シクロペンチル−６−（２−エトキシエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（３２）３−｛４−アミノ−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（３３）｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝酢酸、
（３４）２−｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝エタノール、
（３５）メチル ４−アミノ−７−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシラート、
（３６）４−アミノ−７−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸、
（３７）エチル ３−｛７−（１−アクリロイル−３−ピペリジニル）−４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパノアート、
（３８）４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸、
（３９）３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（１−プロペン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（４０）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリロニトリル、
（４１）メチル （｛［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］カルボニル｝アミノ）アセタート、
（４２）６−フルオロ−７−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（４３）エチル （２Ｅ）−３−［７−（１−アクリロイル−３−メトキシ−３−アゼチジニル）−４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリラート、
（４４）３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−２−メチルアクリル酸、
（４５）（２Ｅ）−３−｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝アクリル酸、
（４６）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリルアミド、
（４７）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−２−プロペン−１−オール、
（４８）６−（２−アミノエチル）−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（４９）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリロヒドラジド、
（５０）３−｛４−アミノ−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパンアミド、
（５１）（２Ｅ）−１−（３−｛４−アミノ−６−クロロ−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−１−ピペリジニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテン−１−オン、
（５２）１−（３−｛４−アミノ−６−クロロ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−１−ピロリジニル）−２−プロペン−１−オン、
（５３）３−｛７−（１−アクリロイル−３−ピペリジニル）−４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（５４）３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−シクロペンチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（５５）４−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝ブタン酸、
（５６）４−｛４−アミノ−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝ブタン酸、
（５７）３−（４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）プロパン酸、
（５８）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−（３−メトキシフェニル）−５−（フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸、
（５９）１−（３−｛４−アミノ−６−クロロ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−３−メトキシ−１−アゼチジニル）−２−プロペン−１−オン、
（６０）５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（３−メトキシフェニル）−６−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（６１）３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］−７−シクロペンチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（６２）３−｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（６３）３−｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（６４）３−（４−アミノ−７−シクロペンチル−５−｛４−［３−（２−プロパニル）フェノキシ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）プロパン酸、
（６５）３−｛７−（１−アクリロイル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル｝−４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）プロパン酸
（６６）３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］プロパン酸、
（６７）３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（３−ヒドロキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］プロパン酸、
（６８）１−（３−｛４−アミノ−６−クロロ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−１−ピペリジニル）−２−プロペン−１−オン、
（６９）３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］プロパン酸、
（７０）３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（７１）３−｛７−（１−アクリロイル−３−ピペリジニル）−４−アミノ−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（７２）３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（７３）３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（２−フルオロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（７４）３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（３−フルオロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（７５）３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（４−フルオロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（７６）３−｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（７７）３−｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（７８）３−｛４−アミノ−７−（３−カルバモイルフェニル）−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（７９）３−｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（８０）３−｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，５−ジクロロフェノキシ）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（８１）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸、
（８２）３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（２−ヒドロキシ−２−プロパニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸
（８３）（｛［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
（８４）３−（４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−｛４−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）プロパン酸、
（８５）３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（８６）１−［５−｛４−アミノ−６−クロロ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］−２−プロペン−１−オン、
（８７）３−［４−アミノ−７−｛４−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］プロパン酸、
（８８）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−プロパニル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸、
（８９）３−（４−アミノ−７−シクロペンチル−５−｛３−メトキシ−４−［３−（２−プロパニル）フェノキシ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）プロパン酸、
（９０）（２Ｅ）−３−［７−（１−アクリロイル−３−メトキシ−３−アゼチジニル）−４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸、
（９１）（２Ｅ）−３−｛４−アミノ−７−［１−（メチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝アクリル酸、
（９２）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸、
（９３）３−［４−アミノ−７−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］プロパン酸、
（９４）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−シクロヘキシル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸、
（９５）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸、
（９６）（２Ｅ）−３−（４−アミノ−７−シクロペンチル−５−｛４−［３−（２−プロパニル）フェノキシ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）アクリル酸、
（９７）（２Ｅ）−３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−シクロペンチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝アクリル酸、
（９８）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸、
（９９）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸、
（１００）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−イソプロピル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸、
（１０１）Ｎ−｛２−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］エチル｝アセトアミド、
（１０２）１−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−１，２−エタンジオール、
（１０３）４−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−１−ヒドロキシ−２−ブタノン、
（１０４）４−アミノ−７−シクロペンチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
（１０５）４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
（１０６）４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
（１０７）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリルアミド、
（１０８）４−アミノ−７−シクロペンチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
（１０９）４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボヒドラジド、
（１１０）４−アミノ−７−シクロペンチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
（１１１）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド、または
（１１２）４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドが挙げられる。
より好ましくは、
（１）５−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−（３−メトキシフェニル）−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（２）５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−（３−メトキシフェニル）−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（３）７−シクロヘプチル−５−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
（４）１−（３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
（５）１−（３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
（６）エチル ３−｛７−（１−アクリロイル−３−ピペリジニル）−４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパノアート、
（７）エチル （２Ｅ）−３−［７−（１−アクリロイル−３−メトキシ−３−アゼチジニル）−４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリラート、
（８）１−（３−｛４−アミノ−６−クロロ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−１−ピロリジニル）−２−プロペン−１−オン、
（９）３−｛７−（１−アクリロイル−３−ピペリジニル）−４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（１０）１−（３−｛４−アミノ−６−クロロ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−３−メトキシ−１−アゼチジニル）−２−プロペン−１−オン、
（１１）３−｛７−（１−アクリロイル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）−４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（１２）３−｛７−（１−アクリロイル−３−ピペリジニル）−４−アミノ−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
（１３）１−［５−｛４−アミノ−６−クロロ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］−２−プロペン−１−オン、または
（１４）（２Ｅ）−３−［７−（１−アクリロイル−３−メトキシ−３−アゼチジニル）−４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内で酵素、胃酸等による反応により、一般式（Ｉ）で示される化合物に変換する化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、本発明化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、イソプロピルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」163〜198頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物は同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、さらに、二重結合、環、縮合環における幾何異性体（Ｅ体、Ｚ体、シス体、トランス体）、不斉炭素原子の存在等による光学異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性体による異性体をもすべて包含する。
［塩］
本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物は、その塩を形成してもよく、そのＮ−オキシド体またはその四級アンモニウム塩であってもよい。さらに、これらの化合物はそれらの溶媒和物であってもよい。本発明化合物は、すべてその薬理学的に許容される塩を含む。薬理学的に許容される塩としては、非常に毒性の低い水溶性のものが好ましい。本発明化合物の適当な薬理学的に許容される塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等が挙げられる。一般式（Ｉ）で示される化合物のＮ−オキシド体は、化合物中の窒素原子が酸化された化合物を意味する。一般式（Ｉ）で示される化合物の四級アンモニウム塩は、窒素原子がＲ０（Ｒ０は、それぞれ置換されていてもよいアルキル、アルケニル、またはアルキニル（ここで、これらは前記と同じ意味を表す。）、および置換基を有していてもよい環状基（ここで、これらは前記と同じ意味を表す。）を表す。）によって四級化された化合物を意味する。一般式（Ｉ）で示される化合物の四級アンモニウム塩は、さらに前記した塩やＮ−オキシド体を形成してもよい。一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、および四級アンモニウム塩の適当な溶媒和物には、水、アルコール溶媒（例えば、エタノール）等が含まれる。溶媒和物としては、非毒性かつ水溶性のものが好ましい。一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法により、前記の塩、前記のＮ−オキシド体、または前記の溶媒和物に変換される。
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、例えば、後記する方法またはそれに類似した方法、若しくは実施例に記載した方法にしたがって製造することができる。後記した製造方法において、出発物質は、塩として使用してもよく、そのような塩としては、後記したような一般式（Ｉ）で示される化合物の薬理学的に許容される塩を使用してもよい。
後記したスキームＡからスキームＥにおいて、「薗頭反応」は、「薗頭」と略記し、「鈴木カップリング反応」は「鈴木」と略記し、および「Stilleカップリング反応」は「Stille」と略記することがある。
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、例えば、Ｒ２がＲ２Ａを表し、かつＲ４がＲ４Ａで置換されたＣ２−４アルキルを表す化合物、すなわち、一般式（Ｉ−Ａ）
Figure 0005656976
（式中、ｒｉｎｇ１、Ｒ１、Ｌおよびｎは前記と同じ意味を表し、Ｒ２Ａは、−Ｋ−Ｒ３で置換されていてもよいｒｉｎｇ２を表し、Ｒ４Ａは、ｒｉｎｇ４、ＮＲ４−１０１Ｒ４−１０２、ＣＯ２Ｒ４−１０３またはＯＲ４−１０３を表し、ｍは０または１−２の整数を表す。）で示される化合物は、スキームＡにおいて後記の通り製造することができる。
一般式Ａ−２の化合物は、実施例５に相当する化合物と、一般式Ａ−１の化合物とを用いて薗頭反応に付すことにより合成することができる。この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（トルエン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメトキシエタン等）中、パラジウム触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｃｌ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２）等）または銅触媒（ヨウ化銅等）の存在下、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等）の存在下、０℃〜還流温度で行うことができる。
本発明化合物は、スキームＡに記載された薗頭反応の代わりに公知のカップリング方法により、合成することができる。例えば、一般式Ａ−２の化合物の代わりの所望の化合物は、実施例５に相当する化合物と、一般式Ａ−１の化合物の代わりに一酸化炭素を用いて、有機亜鉛化合物、アルケン化合物およびアルコール化合物から選択されるいずれかの化合物とを反応させることによって、製造することができる。これらの反応は、例えば、有機溶媒（テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等）中、パラジウム触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｃｌ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２）等）またはニッケル触媒（［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）ジクロライド（Ｎｉ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ２）等）の存在下、塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等）の存在下または非存在下、０℃〜還流温度で行うことができる。
一般式Ａ−３の化合物は、一般式Ａ−２の化合物を還元反応に付すことにより製造することができる。この還元反応は、公知であり、例えば、有機溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等）中、水素雰囲気下、触媒（パラジウム炭素、酸化白金（ＩＶ）等）を用いて、−７８℃〜還流温度で大気圧または加圧下で行うことができる。
一般式Ａ−４の化合物は、一般式Ａ−３を臭素化することにより製造することができる。この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ＤＭＦ、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸等）中、臭素化剤（１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン、臭素、Ｎ−ブロモサクシンイミド（ＮＢＳ）等）を用いて、−７８℃〜還流温度で行うことができる。
一般式Ａ−７の化合物は、一般式Ａ−５またはＡ−６の化合物と、一般式Ａ−４の化合物とを鈴木カップリング反応に付すことにより製造することができる。この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（トルエン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ジメトキシエタン、アセトン、ジオキサン、ジメチルアセトアミド等）および水中、パラジウム触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｃｌ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）等）の存在下、塩基（エチル化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム、リン酸三カリウム、フッ化セシウム、水酸化バリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム等）の存在下、室温〜１２０℃で行うことができる。
ここで、一般式Ａ−７の化合物は、必要に応じて、前記した還元反応によって還元されてもよい。
一般式Ａ−８の化合物は、一般式Ａ−７の化合物を臭素化することにより、製造することができる。
一般式（Ｉ−Ａ）の化合物は、一般式Ａ−９またはＡ−１０の化合物と、一般式Ａ−８の化合物とを用いて鈴木カップリング反応により製造することができる。
後記するスキームに記載された化合物の可変基が保護基を含む場合、必要に応じて保護基の脱保護反応を行うことができる。カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基の保護基の脱保護反応はよく知られており、例えば、
（１）アルカリ加水分解、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応、
（５）金属を用いた脱保護反応、
（６）金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トシル酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、０〜１００℃の温度で行なわれる。
加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ4.2〜7.2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０〜４０℃の温度で行なわれる。
金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
また、上記以外にも、例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、アリル基、ｔ−ブチル基、トリクロロエチル基、ベンジル（Ｂｎ）基、フェナシル基、メトキシベンジル基、トリチル基、または２−クロロトリチル基、またはそれらと結合した化学構造を有する固相担体等が挙げられる。
水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基等が挙げられる。
アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。
チオール基の保護基としては、例えばベンジル（Ｂｎ）基、メトキシベンジル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、ジフェニルメチル基、アセチル基が挙げられる。
カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはチオール基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いられる。
Figure 0005656976
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、例えば、Ｒ２がＲ２Ａを表し、およびＲ４がＮＲ４−１０１Ｒ４−１０２で置換されたメチレンを表す化合物、すなわち、一般式（Ｉ−Ｂ）
Figure 0005656976
（式中、ｒｉｎｇ１、Ｒ１、Ｌ、Ｒ２Ａ、Ｒ４−１０１、Ｒ４−１０２およびｎは前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、後記するスキームＢにより製造することができる。
一般式Ｂ−２の化合物は、実施例５に相当する化合物および一般式Ｂ−１の化合物（トリブチル（ビニル）スズ）を用いて、Stilleカップリング反応に付すことにより製造することができる。この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（トルエン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、ジメトキシエタン、アセトン等）中、塩化リチウムおよびパラジウム触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｃｌ２Ｐｄ（ＰＰｈ３）２）等）の存在下、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等）の存在下、０℃〜還流温度で行うことができる。
一般式Ｂ−３の化合物は、一般式Ｂ−２の化合物を酸化反応に付すことにより、製造することができる。この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン等）中、オゾンガスを用いて、−７８℃〜還流温度で行うことができる。
一般式Ｂ−５の化合物は、一般式Ｂ−３の化合物および一般式Ｂ−４の化合物を用いて、還元的アミノ化反応に付すことにより製造することができる。この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、メタノール等）中、酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、チタニウムプロポキシド等）の存在下または非存在下、還元剤（ナトリウムトリ（アセトキシ）ボロヒドリド、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等）の存在中、０℃〜４０℃で行うことができる。
スキームＢに示した一般式Ｂ−５の化合物から一般式（Ｉ−Ｂ）の化合物の製造方法は、前記した臭素化および鈴木カップリング反応を組み合せることにより、行うことができる。
ここで、一般式Ｂ−７の化合物は、必要に応じて、前記した還元反応により還元してもよい。
また、一般式（Ｉ）で示される化合物において、Ｒ２がＲ２Ａを表し、Ｒ４がｒｉｎｇ４における５−７員の窒素含有ヘテロ環で置換されたメチレンを表す化合物は、スキームＢにしたがって、一般式Ｂ−４の化合物の代わりに相当する環状アミンを用いて製造することができる。
後記するスキームに記載された化合物の可変基が保護基を含む場合、必要に応じて保護基の脱保護反応を行うことができる。
Figure 0005656976
一般式（Ｉ）で示される化合物において、例えば、Ｒ２がＲ２Ａを表し、かつＲ４がＲ４Ｃを表す化合物、すなわち、一般式（Ｉ−Ｃ）
Figure 0005656976
（式中、Ｒ４Ｃがｒｉｎｇ３を表し、およびｒｉｎｇ１、Ｒ１、Ｌ、Ｒ２Ａおよびｎは前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、後記するスキームＣによって製造することができる。
一般式Ｃ−２の化合物は、実施例５に相当する化合物と、一般式Ｃ−１の化合物とをアルキル化反応に付すことにより製造することができる。この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（トルエン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、ジメトキシエタン、アセトン等）中、シラン（クロロトリメチルシラン等）または有機リチウム試薬（ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等）を用いるか用いないかで、グリニャール試薬（２−プロピルマグネシウムクロライド等）の存在下、０℃〜還流温度で行うことができる。
一般式Ｃ−３の化合物は、一般式Ｃ−２の化合物を脱水反応に付すことにより製造することができる。この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（トルエン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、ジメトキシエタン、アセトン等）中、酸（塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、無水トリフルオロ酢酸等）の存在下、０℃〜還流温度で行うことができる。
一般式Ｃ−４の化合物は、一般式Ｃ−３の化合物を前記した還元反応に付すことにより製造することができる。
スキームＣに示すように、一般式Ｃ−４から一般式（Ｉ−Ｃ）を製造する方法は、前記した臭素化反応および鈴木カップリング反応を組み合せて用いることにより、行うことができる。
ここで、一般式Ｃ−６の化合物は、必要に応じて、前記した還元反応によって還元されてもよい。
後記するスキームに記載された化合物の可変基が保護基を含む場合、必要に応じて保護基の脱保護反応を行うことができる。
Figure 0005656976
一般式（Ｉ−Ｃ）の化合物は以下に示したスキームＤによっても製造することができる。
一般式Ｄ−３の化合物は、実施例５に相当する化合物と、一般式Ｄ−１またはＤ−２の化合物とを、前記した鈴木カップリング反応に付すことにより製造することができる。
一般式Ｄ−４の化合物は、一般式Ｄ−３の化合物を前記した還元反応に付すことにより製造することができる。
スキームＤに示すように、一般式Ｄ−４の化合物から一般式（Ｉ−Ｃ）の化合物を製造する方法は、前記した臭素化反応および鈴木カップリング反応を組み合せて用いることにより、行うことができる。
ここで、一般式Ｄ−６の化合物は、必要に応じて、前記した還元反応に付すことにより還元してもよい。
後記するスキームに記載された化合物の可変基が保護基を含む場合、必要に応じて保護基の脱保護反応を行うことができる。
Figure 0005656976
一般式（Ｉ）で示される化合物において、例えば、Ｒ２がＲ２Ａを表し、かつＲ４がハロゲン、特に塩素を表す化合物、すなわち、一般式（Ｉ−Ｅ）
Figure 0005656976
（式中、ｒｉｎｇ１、Ｒ１、Ｌ、Ｒ２Ａおよびｎは前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、下記に示すスキームＥによって製造することができる。
一般式Ｅ−２の化合物は、実施例５にしたがって製造した一般式Ｅ−１の化合物と、一般式Ａ−５またはＡ−６の化合物とを用いて、前記した鈴木カップリング反応に付すことにより製造することができる。
ここで、一般式Ｅ−２の化合物は、必要に応じて、前記した還元反応により還元してもよい。
一般式Ｅ−４の化合物は、一般式Ｅ−２の化合物を用いて、前記した臭化反応および鈴木カップリング反応に付すことにより製造することができる。
一般式（Ｉ−Ｅ）の化合物は、一般式Ｅ−４の化合物を塩素化反応に付すことにより、製造することができる。この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ＤＭＦ、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸等）中、塩素化剤（１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン、塩素、Ｎ−クロロサクシンイミド等）を用いて、−７８℃〜還流温度で行うことができる。
Ｒ４が塩素以外のハロゲン原子である化合物は、相当するハロゲン化反応（例えば、臭素化反応等）により製造することができる。
後記するスキームに記載された化合物の可変基が保護基を含む場合、必要に応じて保護基の脱保護反応を行うことができる。
Figure 0005656976
一般式Ｉ−Ｅの化合物は、スキームＦに示すように、鈴木工程をアルキル化、脱水、還元工程に置き換えることによっても、製造することができる。
Figure 0005656976
本明細書中の各反応において、出発原料として用いた化合物、例えば、一般式Ａ−１、Ａ−５、Ａ−６、Ａ−９、Ａ−１０、Ｂ−１、Ｂ−４、Ｃ−１、Ｄ−１、Ｄ−２およびＥ−１は公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法により容易に製造することができる。
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、前記した化合物以外のあらゆる化合物は、本明細書に示された実施例に記載されたような手順や方法、あるいは公知の方法、例えば、Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法を組み合せて用いることにより、製造することができる。
本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
［毒性］
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ（ここで、以下「本発明化合物」と略記することがある）の毒性は十分に低いものであるため、本化合物は医薬品として使用するのに十分に安全である。
［医薬品への適用］
本発明化合物は、Ｂｔｋ関連疾患、例えば、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、血栓塞栓性疾患、癌、移植片対宿主拒絶反応等の予防および／または治療剤として使用することができる。
本発明において、アレルギー性疾患としては、例えば、アレルギー、アナフィラキシー、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎が含まれる。
本発明において、自己免疫疾患としては、例えば、炎症性腸疾患、関節炎、狼瘡、リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、スティル病、若年性関節炎、１型糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、バセドウ病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギランバレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、オプソクローヌス−ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター病、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェグナー肉芽腫、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経ミオトニー、外陰部痛、全身性エリテマトーデスが含まれる。
本発明において、炎症性疾患としては、例えば、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、汗腺膿瘍、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、へんとう炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、外陰炎が含まれる。
本発明において、血栓塞栓性疾患としては、例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成後の再閉塞、血管形成後の再狭窄、大動脈冠動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠動脈バイパス後の再狭窄、脳梗塞、一過性虚血、末梢血管閉塞症、肺塞栓、深部静脈血栓症が含まれる。
本発明において、癌としてはＢ細胞リンパ腫が含まれ、例えば、バーキットリンパ腫、ＡＩＤＳ関連性リンパ腫、辺縁体Ｂ細胞リンパ腫（節性辺縁体Ｂ細胞リンパ腫、節外性辺縁体Ｂ細胞リンパ腫、脾性辺縁体Ｂ細胞リンパ腫）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫病、濾胞性リンパ腫、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ性白血病、リンパ形質細胞性白血病／ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、形質細胞腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫が挙げられる。
本発明化合物は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬物と組み合わせて、併用薬として投与してもよい。
本発明化合物と他の薬物の併用薬は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬物を後に投与してもよいし、他の薬物を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。上記併用薬により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。本発明化合物と他の薬物を組み合せた併用薬において、本発明化合物と他の薬物の重量比は特に限定されない。
さらに、該他の薬物は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、ポリヌクレオチド（ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子）、アンチセンス、デコイ、抗体であるか、またはワクチン等であってもよい。他の薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と他の薬物の配合比は、投与対象の年齢および体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、本発明化合物１重量部に対し、他の薬物を０．０１〜１００重量部用いればよい。
他の薬物は以下に示す同種群および異種群から任意に１種または２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。
本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬物には、下記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。本発明化合物と組み合わせて用いる他の薬物には、例えば、以下に示すものが挙げられる。
本発明化合物のアレルギー性疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、例えば、抗ヒスタミン薬、ロイコトリエン拮抗薬、抗アレルギー薬、トロンボキサンＡ２受容体アンタゴニスト、トロンボキサン合成酵素阻害薬、ステロイドが挙げられる。
本発明化合物の自己免疫疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、例えば、免疫抑制薬、ステロイド、疾患修飾型抗リウマチ薬、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテアーゼ阻害薬、接着分子阻害薬、抗ＴＮＦ−α製剤、抗ＩＬ−１製剤、抗ＩＬ−６製剤等の抗サイトカインタンパク製剤、サイトカイン阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬が挙げられる。
本発明化合物の炎症性疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、例えば、ステロイド、エラスターゼ阻害薬、カンナビノイド−２受容体刺激薬、プロスタグランジン、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテアーゼ阻害薬、接着分子阻害薬、抗ロイコトリエン薬、抗コリン薬、トロンボキサンＡ２受容体アンタゴニスト、トロンボキサン合成酵素阻害薬、β２−アドレナリン受容体刺激薬、キサンチン誘導体、去痰薬、抗菌薬、抗ヒスタミン薬、抗サイトカインタンパク製剤、サイトカイン阻害薬、フォルスコリン製剤、メディエーター遊離抑制薬、非ステロイド性抗炎症薬が挙げられる。
本発明化合物の血栓塞栓性疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、例えば、血栓溶解薬、ヘパリン、ヘパリン類縁体、低分子量ヘパリン、ワーファリン、トロンビン阻害薬、ファクターＸａ阻害薬、ＡＤＰ受容体アンタゴニスト、シクロオキシゲナーゼ阻害薬が挙げられる。
本発明化合物のＢ細胞リンパ腫に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、例えば、アルキル化薬、代謝拮抗薬、抗癌性抗生物質、植物性アルカロイド薬、ホルモン薬、白金化合物、その他の抗癌剤が挙げられる。
抗ヒスタミン薬の例としては、例えば、塩酸アゼラスチン、エバスチン、塩酸エピナスチン、フマル酸エメダスチン、オーラノフィン、オキサトミド、塩酸オロパタジン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、フマル酸クレマスチン、フマル酸ケトチフェン、シメチジン、ジメンヒドリナート、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸シプロヘプタジン、塩酸セチリジン、デスロラタジン、テルフェナジン、ファモチジン、フェキソフェナジン、塩酸フェキソフェナジン、ベポタスチン、ベシル酸ベポタスチン、ミゾラスチン、メキタジン、フロ酸モメタゾン、ラニチジン、塩酸ラニチジン、ロラタジン、塩酸プロメタジン、塩酸ホモクロルシクリジンが挙げられる。
ロイコトリエン拮抗薬の例としては、例えば、プランルカスト水和物、モンテルカストナトリウム、ザフィルルカスト、アブルカスト、ポビルカスト、スルカスト、イラルカストナトリウム、ヴェルルカスト、リトルカスト、シナルカスト、ピロドマスト、トメルカスト、ドクアラストが挙げられる。
抗アレルギー薬の例としては、例えば、アンレキサノクス、塩酸アゼラスチン、イスラパファント、イブジラスト、イミトロダストナトリウム、エバスチン、塩酸エピナスチン、フマル酸エメダスチン、オキサトミド、塩酸オザグレル、塩酸オロパタジン、クロモグリク酸、クロモグリク酸ナトリウム、フマル酸ケトチフェン、セラトロダスト、塩酸セチリジン、トシル酸スプラタスト、タザノラスト、テルフェナジン、ドミトロバンカルシウム水和物、トラニラスト、ネドクロミル、フェキソフェナジン、塩酸フェキソフェナジン、ペミロラストカリウム、メキタジン、ラマトロバン、レピリナスト、ロラタジンが挙げられる。
トロンボキサンＡ２受容体阻害薬の例としては、例えば、セラトロダスト、ドミトロバンカルシウム水和物、ラマトロバンが挙げられる。
トロンボキサン合成酵素阻害薬の例としては、例えば、イミトロダストナトリウム、塩酸オザグレルが挙げられる。
ステロイドの例としては、例えば、アムシノニド、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、シクレソニド、ジフルプレドナート、プロピオン酸ベタメタゾン、デキサメタゾン、デフラザコート、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ハルシノニド、パルミチン酸デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、ブチル酢酸プレドニゾロン、ブデソニド、硫酸プラステロン、フロ酸モメタゾン、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルドロキシコルチド、フルニソリド、プレドニゾロン、プロピロン酸アルクロメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、プロピオン酸デキサメタゾン、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート、リン酸デキサメタゾンナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、吉草酸ジフルコルトロン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、酢酸ジフロラゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸トリアムシノロン、酢酸パラメサゾン、酢酸ハロプレドン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、酪酸クロベタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾンが挙げられる。
免疫抑制薬の例としては、例えば、アザチオプリン、アスコマイシン、エベロリムス、サラゾスルファピリジン、シクロスポリン、シクロホスファミド、シロリムス、タクロリムス、ブシラミン、メトトレキサート、レフルノミドが挙げられる。
疾患修飾型抗リウマチ薬の例としては、例えば、Ｄ−ペニシラミン、アクタリット、オーラノフィン、サラゾスルファピリジン、ヒドロキシクロロキン、ブシラミン、メトトレキサート、レフルノミド、ロベンザリットナトリウム、オーロチオグルコース、マレイン酸オーロチオナトリウムが挙げられる。
エラスターゼ阻害薬の例としては、例えば、ＯＮＯ−５０４６、ＯＮＯ−６８１８、ＭＲ−８８９、ＰＢＩ−１１０１、ＥＰＩ−ＨＮＥ−４、Ｒ−６６５、ＺＤ−０８９２、ＺＤ−８３２１、ＧＷ−３１１６１６、ＤＭＰ−７７７、Ｌ−６５９２８６、Ｌ−６８０８３３、Ｌ−６８３８４５、ＡＥ−３７６３が挙げられる。
プロスタグランジン類（以下、ＰＧと略記する。）としては、例えば、ＰＧ受容体アゴニスト、ＰＧ受容体アンタゴニスト等が挙げられる。
ＰＧ受容体としては、ＰＧＥ受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４）、ＰＧＤ受容体（ＤＰ、ＣＲＴＨ２）、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）、ＰＧＩ２受容体（ＩＰ）、ＴＸ受容体（ＴＰ）等が挙げられる。
プロスタグランジン合成酵素阻害薬の例としては、例えば、サラゾスルファピリジン、メサラジン、オルサラジン、４−アミノサリチル酸、ＪＴＥ−５２２、オーラノフィン、カルプロフェン、ジフェンピラミド、フルノキサプロフェン、フルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メロキシカム、オキサプロジン、パルサルミド、ピプロキセン、ピロキシカム、ピロキシカムベータデクス、ピロキシカムシンナメート、トロピンインドメタシナート、ザルトプロフェン、プラノプロフェンが挙げられる。
ホスホジエステラーゼ阻害薬の例としては、例えば、ロリプラム、シロミラスト（商品名：アリフロ）、Ｂａｙ１９−８００４、ＮＩＫ−６１６、ロフルミラスト（ＢＹ−２１７）、シパムフィリン（ＢＲＬ−６１０６３）、アチゾラム（ＣＰ−８０６３３）、ＯＮＯ−６１２６、ＳＣＨ−３５１５９１、ＹＭ−９７６、Ｖ−１１２９４Ａ、ＰＤ−１６８７８７、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５等のＰＤＥ４阻害剤が挙げられ、シルデナフィル等のＰＤＥ５阻害剤が挙げられる。
接着分子阻害薬の例としては、例えば、α４インテグリンアンタゴニストが挙げられる。
抗ＴＮＦ−α製剤の例としては、例えば、抗ＴＮＦ−α抗体、可溶性ＴＮＦ−α受容体、抗ＴＮＦ−α受容体抗体、可溶性ＴＮＦ−α結合タンパク質が挙げられ、特に、インフリマキシブ、エタネルセプトが挙げられる。
抗ＩＬ−１製剤の例としては、抗ＩＬ−１抗体、可溶性ＩＬ−１受容体、抗ＩＬ−１Ｒａおよび／またはＩＬ−１受容体抗体が挙げられ、特に、アナキンラが挙げられる。
抗ＩＬ−６製剤の例としては、抗ＩＬ−６抗体、可溶性ＩＬ−６受容体、抗ＩＬ−６受容体抗体が挙げられ、特に、トシリズマブが挙げられる。
サイトカイン阻害薬の例としては、例えば、トシル酸スプラタスト（商品名：ＩＰＤ）、Ｔ−６１４、ＳＲ−３１７４７、ソナチモドが挙げられる。
ステロイドの例としては、例えば、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フロ酸モメタゾン、プロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピロン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、フルドロキシコルチド、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、ＳＴ−１２６Ｐ、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、フロ酸モメタゾン、硫酸プラステロン、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルコハク酸プレドニゾロンナトリウムが挙げられる。
抗コリン薬の例としては、例えば、トリヘキシフェニジル、トリヘキシフェニジル塩酸塩、ビペリデン、ビペリデン塩酸塩が挙げられる。
β２アドレナリン受容体刺激薬の例としては、例えば、臭化水素酸フェノテロール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、フマル酸フォルモテロール、キシナホ酸サルメテロール、硫酸イソプロテレノール、硫酸オルシプレナリン、硫酸クロルプレナリン、エピネフリン、塩酸トリメテキノール、メシル硫酸ヘキソプレナリン、塩酸プロカテロール、塩酸ツルブテロール、ツルブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール、塩酸リトドリン、バムブテロール、塩酸ドペキサミン、酒石酸メルアドリン、ＡＲ−Ｃ６８３９７、レボサルブタモール、フォルモテロール、ＫＵＲ−１２４６、ＫＵＬ−７２１１、ＡＲ−Ｃ８９８５５、Ｓ−１３１９が挙げられる。
キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シパムフィリン、ジプロフィリン等が挙げられる。
去痰薬としては、アンモニア・ウイキョウ精、炭酸水素ナトリウム、塩酸ブロムヘキシン、カルボシステイン、塩酸アンブロキソール、塩酸アンブロキソール持続性製剤、塩酸メチルシステイン、アセチルシステイン、Ｌ−塩酸エチルシステイン、チロキサポールが挙げられる。
抗菌薬の例としては、例えば、セフロキシムナトリウム、メロペネム三水和物、ネチルマイシン硫酸、シソマイシン硫酸、セフチブテン、ＰＡ−１８０６、ＩＢ−３６７、トブラマイシン、ＰＡ−１４２０、ドキソルビシン、アストロマイシン硫酸、セフェタメットピボキシル塩酸塩が挙げられる。
メディエーター遊離抑制薬の例としては、例えば、トラニラスト、クロモグリク酸ナトリウム、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ダザノラスト、ペミロラストカリウム等が挙げられる。
血栓溶解薬の例としては、例えば、アルテプラーゼ、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、ナサルプラーゼ、ナテプラーゼ、ｔ−ＰＡ、パミテプラーゼ、モンテプラーゼ、プロルキナーゼ、ストレプトキナーゼが挙げられる。
ヘパリン類縁体の例としては、例えば、フォンダパリヌクスが挙げられる。
低分子量ヘパリンの例としては、例えば、ダナパロイドナトリウム、エノキサパリン（ナトリウム）、ナドロパリンカルシウム、ベミパリン（ナトリウム）、レビパリン（ナトリウム）、チンザパリン（ナトリウム）が挙げられる。
トロンビン阻害薬の例としては、例えば、アルガトロバン、キシメラガトラン、メラガトラン、ダビガトラン、ビバリルジン、レピルジン、ヒルジン、デシルジンが挙げられる。
ＡＤＰ受容体アンタゴニストの例としては、例えば、チクロピジン塩酸、クロピドグレル硫酸が挙げられる。
シクロオキシゲナーゼ阻害薬の例としては、例えば、アスピリンが挙げられる。
アルキル化薬の例としては、例えば、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、チオテパ、カルボコン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ダカルバジン、ラニムスチン等が挙げられる。
代謝拮抗薬の例としては、例えば、メトトレキサート、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、フルオロウラシル、テガフール、テガフール／ウラシル、カルモフール、ドキシフルリジン、シタラビン、エノシタビン、テガフール／ギメスタット／オタスタット、塩酸ゲムシタビン、シタラビンオクホスファート、塩酸プロカルバジン、ヒドロキシカルバミド等が挙げられる。
抗生物質の例としては、例えば、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、ネオカルチノスタチン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、塩酸イダルビシン、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、テラルビシン、ジノスタチンスチマラマー等が挙げられる。
植物性製剤の例としては、例えば、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、塩酸イリノテカン、エトポシド、フルタミド、酒石酸ビノレルビン、ドセタキセル水和物、パクリタキセル等が挙げられる。
ホルモン剤の例としては、例えば、リン酸エストラムスチンナトリウム、メピチオスタン、エピチオスタノール、酢酸ゴセレリン、ホスフェストロール（リン酸ジエチルスチルベストロール）、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、塩酸ファドロゾール水和物、酢酸メドロキシプロゲステロン、ビカルタミド、酢酸リュープロレリン、アナストロゾール、エクセメスタン等が挙げられる。
白金化合物の例としては、例えば、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン等が挙げられる。
その他の抗癌剤の例としては、例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ、酢酸オクトレオチド、ポルフィマーナトリウム、塩酸ミトキサントロンが挙げられる。
本発明化合物、または本発明化合物と他の薬物の併用剤を含有してなる医薬組成物を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
本発明化合物の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１００μｇから１０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、５０μｇから５００ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
本発明化合物、または本発明化合物と他の薬物の併用剤を含有してなる医薬組成物を投与する際には、例えば経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が挙げられる。カプセル剤には、例えばハードカプセルおよびソフトカプセル等が挙げられる。
このような内服用固形剤においては、例えば１種または２種以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤には、例えば薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等が含まれる。このような液剤においては、１種または２種以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらは１種または２種以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により調製される。
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、１種または２種以上の活性物質を基剤に混和、または溶融させて調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの１種または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、１種または２種以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（例えば、エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（例えば、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（例えば、モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの１種または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、１種または２種以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（例えば、２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの１種または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、１種または２種以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（例えば、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（例えば、尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（例えば、カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの１種または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、１種または２種以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの１種または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、１種または２種以上の活性物質を水、アルコール（例えば、エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの１種または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、およびエアゾルは、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、１種または２種以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、１種または２種以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。点眼剤の溶剤としては、例えば滅菌精製水、生理食塩水、その他の水性溶剤または注射用非水性用剤（例えば、植物油等）等およびそれらの組み合わせが用いられる。点眼剤は、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、界面活性化剤（例えば、ポリソルベート８０（商品名）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（例えば、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等）、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン等）等を必要に応じて適宜選択して含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか、無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための吸入剤には、エアロゾル剤、吸入用粉末剤または吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（例えば、カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（例えば、ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（例えば、デンプン、デキストリン等）、賦形剤（例えば、乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には、通常噴霧器（例えば、アトマイザー、ネブライザー等）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には、通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
非経口投与のためその他の組成物としては、１種または２種以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
本発明化合物は、選択的なＢｔｋ阻害活性を有するので、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、血栓塞栓性疾患、癌、移植片対宿主拒絶反応などの治療に有用である。
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。ＮＭＲデータは特に記載しない限り、１Ｈ−ＮＭＲのデータである。ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。
ＬＣ／ＭＳデータは以下の方法で示される。特に記載しない限り、（ＬＣＭＳ）はｍ／ｚ値を表し、ＲＴは保持時間を意味する。電子衝撃マススペクトル（ＥＩ−ＭＳ）は、Waters Sunfire C-18カラム（4×6ｍｍ、5μｍ、Waters社、Milford、MA、アメリカ）を有するWaters Alliance HT 2795を備え付けたWaters Micromass ZQを用いて取得した。イオンソースは１００℃に維持され、スペクトルは１スキャン当たり、0.4秒で105−1200ａｍｕでスキャンされた。
エレクトロスプレーマススペクトル（ＨＰＬＣ ＥＳ−ＭＳ）は、複式ポンプ、254mmにセットされた複式波長検出器、およびWaters Micromass ZQ（Waters社、Milford、MA、アメリカ）を備え付けたWaters Alliance HT 2795 HPLC（Waters社、Milford、MA、アメリカ）を用いて取得した。スペクトルは、ソース中のイオンの数に応じて様々なイオン化時間を用いて105-1200ａｍｕでスキャンされた。溶離液は、Ａ：0.1％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液−5％アセトニトリル溶液、およびＢ：0.1％ＴＦＡ−アセトニトリル溶液とした。勾配溶離は、3.5ｍＬ／分の流速で5分以上1.0％のＢから95％であり、0.3分の初期濃度および0.3分の95％Ｂでの最終濃度とした。合計の実行時間は5分であった。
実施例１：ｔｅｒｔ−ブチル １Ｈ−ピロール−１−イルカルバマート
窒素雰囲気下、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（400ｇ、3.03ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル カルバマート（364ｇ、2.75ｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（2.5Ｌ）溶液をフラスコ中で混合した。そして、塩酸水溶液（２Ｎ、35.8ｍＬ、71.5ｍｍｏｌ）を適下し、反応混合物を85℃で21時間撹拌した。反応混合物は、室温で飽和炭酸ナトリウム水溶液（120ｍＬ）で処理された。急冷した混合物をろ過して沈殿物を得て、これを乾燥し、灰色の固体として標題化合物（250ｇ）を得た。ろ液の有機層を濃縮し、得られた沈殿物をジイソプロピルエーテル（200ｍＬ）で洗浄してろ過し、灰色の固体として標題化合物（60ｇ）を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1→3：1→2：1）を用いて精製し、標題化合物（47ｇ）を得た。下記物性値を有する標題化合物を合計357ｇ得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）；
1H-NMR (300MHz,CDCl3)：δ ppm 1.49 (s,9H) 6.12 (t,J=2.3 Hz,2H) 6.67 (t,J=2.3 Hz,2H) 7.15 (s, 1H)。
実施例２：ｔｅｒｔ−ブチル （２−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−イル）カルバマート
窒素雰囲気下、実施例１で製造した化合物（322ｇ）のアセトニトリル（2Ｌ）懸濁液をフラスコに加えた。その溶液を−7℃に冷却した。クロロスルホニル イソシアナート（162ｍＬ、1.86ｍｏｌ）をその溶液に適下し、0℃で1時間撹拌した。そして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（325ｍＬ）を混合物に滴下し、5℃で1時間撹拌した。反応溶液を氷水（4Ｌ）に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：0→4：1→3：1→3：2）で精製した。得られた固体をヘキサン／ジイソプロピルエーテル（1：1；400ｍＬ）で洗浄し、白色固体として標題化合物（148ｇ）を得た。ろ液を濃縮し、ヘキサン／ジイソプロピルエーテル（10：1；300ｍＬ）で洗浄し、白色固体として標題化合物（112ｇ）を得た。下記物性値を有する標題化合物を合計260ｇ得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）；
1H-NMR (300MHz,CDCl3)：δ ppm 1.52 (s, 9H) 6.19 (dd, J=4.4, 2.9Hz, 1H) 6.79 (dd, J=4.4, 1.8Hz, 1H) 6.90 (dd, J=2.9, 1.8Hz, 1H) 7.26 (s, 1H)。
実施例３：ｔｅｒｔ−ブチル（４−ブロモ−２−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−イル）カルバマート
窒素雰囲気下、実施例２で製造した化合物（270ｇ）のアセトニトリル溶液をフラスコに加え、−30℃に冷却した。１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（205ｇ）を溶液に添加した後、浴槽を除き、反応液を室温に温めた。その溶液に水を添加した。水層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→5：1）で精製し、黄色の油状物質として下記物性値を有する標題化合物（423ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）；
1H-NMR (300MHz,CDCl3)：δ ppm 1.52 (s, 9H) 6.78 (dd, J=1.8, 0.6Hz, 1H) 6.92 (dd, J=1.8, 0.6Hz, 1H) 7.31 (s, 1H)。
実施例４：１−アミノ−４−ブロモ−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
窒素雰囲気下、実施例３で製造した化合物（264ｇ）の１，４−ジオキサン溶液をフラスコに加え、塩酸／ジオキサン（4Ｎ、1.25Ｌ）を氷冷下溶液に加えた。混合液を25℃で一晩撹拌した。反応混合液をジイソプロピルエーテル（1.5Ｌ）で希釈し、ろ過した。得られた固体をジイソプロピルエーテル、次にヘキサンで洗浄し、白色固体として下記物性値を有する標題化合物（158ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31（ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）；
1H-NMR (300MHz,CDCl3)：δ ppm 6.71 (d, J=2.0 Hz, 1H) 7.03 (d, J=2.0Hz, 1H)。
実施例５：６−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
窒素雰囲気下、実施例４で製造した化合物（118ｇ）のエタノール溶液をフラスコに加えた。溶液に酢酸ホルムアミジン（275ｇ）およびリン酸三カリウム（2.65ｍｏｌ）を加え、混合物を78℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、メタノール（500ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（1.5Ｌ）で処理し、セライト（商品名）でろ過した。溶液を減圧下で留去した。溶液混合物を水で洗浄してろ過した。得られた固体を水で洗浄した。残渣を減圧下で乾燥し、茶色の固体を得た。茶色の固体をＴＨＦ（500ｍＬ）で希釈し、シリカゲル（500ｇ）を加えて、減圧下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1→1：2→1：3）で精製した。得られた黄色の固体（210ｇ）を酢酸エチル／ヘキサン（1：1）で洗浄し、ろ過して、ヘキサンで洗浄後、白色固体として下記物性値を有する標題化合物（160ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）；
1H-NMR (300MHz,DMSO-d6)：δ ppm 6.95 (d, J=1.8Hz, 1H) 7.79 (d, J=1.8Hz, 1H) 7.81 (s, 1H) 7.84 (s, 2H)。
実施例６：１−（３−クロロフェノキシ）−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン
２５０ｍＬの丸底フラスコに、３−クロロフェノール（4.13ｇ、32.1ｍｍｏｌ）、１−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン（5.00ｇ、29.2ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（6.06ｇ、43.8ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２５ｍＬ）を加えた。反応液を４８時間で９５℃に熱した。反応液を室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製した。反応液に水酸化ナトリウム（２ｍｏｌ）を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水酸化ナトリウム（２ｍｏｌ）、水および食塩水で洗浄した。混合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して溶媒を留去した。少量のメタノールを添加し、油を粉砕して下記物性値を有する標題化合物（7.5ｇ）を得た。
1H-NMR (300MHz,CDCl3)：δ 7.84 (dt, J = 8.7, 2.6, 2H), 7.28 (t, J = 8.1, 1H), 7.13 (ddd, J = 8.0, 1.9, 0.9, 1H), 6.99 (t, J = 2.2, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.91 - 6.86 (m, 1H), 3.94 (d, J = 3.8, 3H)。
実施例７：４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシアニリン
塩化ニッケル６水和物（3.19ｇ、13.4ｍｍｏｌ）をメタノール（20ｍＬ）に溶解し、セライト（200ｍｇ）を添加して、1.5当量のテトラヒドリドホウ酸ナトリウム（1.52ｇ、40.18ｍｍｏｌ）をゆっくりと適下した。スラリーを室温で３０分撹拌した。メタノールで溶解した実施例６で製造した化合物（7.5ｇ、26.8ｍｍｏｌ）をゆっくりとスラリーに加えた。添加後、テトラヒドリドホウ酸ナトリウム（3.55ｇ、93.84ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。次に反応液を室温で１時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、そのパッドをメタノール（50ｍＬ）で洗浄した。溶媒を留去し、残渣を塩酸（1Ｎ）で回収し、その水層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を無水酢酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して溶媒を留去して、やや赤い固体を得た。固体をヘキサンで粉砕し、下記物性値を有する標題化合物（6.03ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）；
1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 7.54 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.1, 1H), 7.43 (d, J = 1.9, 1H), 7.29 (ddd, J = 8.0, 1.9, 0.9, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 7.13 (t, J= 2.1, 1H), 7.05 (ddd, J = 8.3, 2.4, 0.9, 1H), 4.13 (d, J = 36.8, 3H)。
実施例８：４−ブロモ−１−（３−クロロフェノキシ）−２−メトキシベンゼン
実施例７で製造した化合物（6.02ｇ、24.11ｍｍｏｌ）を濃塩酸と水の1：1混合物（24ｍＬ）で回収し、0℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（2.16ｇ、31.3ｍｍｏｌ）の水溶液（6ｍＬ）をゆっくりと添加した。氷浴を除き、反応液を室温に温めた。45分後に臭化銅（10.77ｇ、48.2ｍｍｏｌ）を加え、５分後に室温で反応液を4.5時間60℃に熱した。反応液を室温まで冷却し、氷浴で氷冷した。反応液が塩基性になるまで、水酸化アンモニウムを加えた。そして、水層を酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して溶媒を留去した。その産物をフラッシュ・クロマトグラフィー（5％酢酸エチル／ヘキサン）で単離し、下記物性値を有する標題化合物（3.6ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 7.19 (tdd, J = 8.3, 1.9, 0.6, 1H), 7.12 (d, J = 2.2, 1H), 7.07 (dd, J = 8.5, 2.2, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 6.90 - 6.84 (m, 1H), 6.81 - 6.77 (m, 1H), 6.63 (tt, J = 4.8, 2.5, 1H), 3.86 - 3.69 (m, 3H)。
実施例９：２−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
実施例８で製造した化合物（3.6ｇ、11.48ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（4.37ｇ、17.22ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（3.66ｇ、37.3ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（0.59ｇ、0.72ｍｍｏｌ）を圧力管内で混合し、乾燥ジオキサン（25ｍＬ）を加えた。その管をアルゴンで5分間フラッシュし、密封した。反応液を24時間80℃に熱した。反応液を室温に冷却し、セライトでろ過した。セライトを酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチルをシリカゲルで蒸着して、産物をフラッシュ・クロマトグラフィー（2％酢酸エチル／ヘキサン→10％酢酸エチル／ヘキサン）で単離した。精製後の産物は下記物性値を有する標題化合物（1.86ｇ）であった。
1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 7.41 (s, 3H), 7.39 (d, J = 1.3, 1H), 7.18 (t, J = 8.1, 2H), 7.02 - 6.93 (m, 4H), 6.88 (dd, J = 4.3, 2.3, 2H), 6.84 - 6.79 (m, 2H), 3.85 (s, 6H), 1.34 (d, J = 2.3, 26H)。
実施例１０：４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸
実施例９で製造した化合物（179.0ｍｇ、0.50ｍｍｏｌ）の10ｍＬアセトン溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（318.0ｍｇ、1.49ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（84.0ｍｇ、1.09ｍｍｏｌ）、および水（10ｍＬ）を添加した。懸濁液を１８時間室温で撹拌した。減圧下、アセトンを留去し、得られた水層を濃塩酸でｐＨ3に酸性化した。得られた固体を収集し、水で数回洗浄した後、真空下で乾燥して下記物性値を有する標題化合物（106ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 7.63 (s, 1H), 7.15 - 6.97 (m, 1H), 6.95 - 6.59 (m, 5H), 3.78 (s, 3H)。
実施例１１：６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロパ−１−イニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
20ｍＬの耐圧瓶に実施例５で製造した化合物（426ｍｇ、2.0ｍｍｏｌ）、１−（プロピ−２−ニル）ピロリジン（309ｍｇ、3ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（38ｍｇ、0.2ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（52ｍｇ、0.2ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（276ｍｇ、2ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（12ｍＬ）を充填した。反応液を窒素でフラッシュして、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Cl2Pd(PPh3)2）（140ｍｇ、0.2ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を密封した。3日間、60℃で熱した後、反応液を冷却し、減圧下でバルブ−トゥ−バルブ蒸留（bulb-to-bulb distillation）によってＤＭＦを留去した。粗混合物をジクロロメタン（ＤＣＭ）の5％メタノール勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、下記物性値を有する標題化合物（269ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 7.89 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.6, 1H), 6.64 (d, J = 1.6, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 5H), 1.85 - 1.80 (m, 5H)。
実施例１２：６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
丸底フラスコに、実施例１１で製造した化合物（269ｍｇ、1.14ｍｍｏｌ）、パラジウム／炭素（10％、20ｍｇ）およびメタノール（10ｍＬ）を加え、大気を1ａｔｍの水素ガスで置き換えた。18時間後、混合物をセライトでろ過し、セライトパッドをメタノールで洗浄した。メタノールを真空下で留去して、下記物性値を有する標題化合物（257ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 7.84 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 6.42 (d, J = 1.6, 1H), 5.67 (s, 2H), 2.66 (t, J = 7.6, 2H), 2.48 (ddd, J = 4.2, 3.7, 1.3, 6H), 1.85 (dt, J = 15.3, 7.7, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 5H)。
実施例１３：７−ブロモ−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
実施例１２で製造した化合物（257ｍｇ、1.05ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、−78℃で１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（150ｍｇ、0.52ｍｍｏｌ）を5分以上かけて滴下した。反応液を30分間撹拌し、室温まで温め、一晩撹拌した。ＤＭＦは真空下で留去し、粗製物をＤＣＭ／水酸化ナトリウム（1Ｎ）で抽出した。有機層を乾燥、濃縮し、粗製物をプレパラティブＨＰＬＣで精製した。精製された分画を濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム／ＤＣＭで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過して濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（135ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 7.98 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.00 (s, 4H), 2.91 - 2.81 (m, 2H), 2.71 (t, J = 7.0, 2H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 4H)。
実施例１４：７−（３−メトキシフェニル）−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
実施例１３で製造した化合物（135ｍｇ、0.42ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニルボロン酸（96ｍｇ、0.63ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（2Ｎ、1ｍＬ、2.0ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）（11ｍｇ、0.01ｍｍｏｌ）のジオキサン（3ｍＬ）溶液に、5分間窒素ガスにより脱酸素化を行い、リアクターを密封し、20時間90℃で熱した。混合物を濃縮し、ＤＣＭと水酸化ナトリウム（1Ｎ）で抽出した。有機層を乾燥、濃縮して、粗製物を9％メタノールＤＣＭ溶液（１％水酸化アンモニウムを含む）を用いてプレパラティブＴＬＣにて精製して、下記物性値を有する標題化合物（98ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 7.88 (s, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.92 (ddd, J = 8.4, 2.6, 0.8, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.73 (t, J = 7.6, 2H), 2.49 (dd, J = 15.3, 7.4, 7H), 1.88 (dt, J = 15.3, 7.7, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 5H)。
実施例１５：５−ブロモ−７−（３−メトキシフェニル）−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
実施例１４で製造した化合物（98ｍｇ、0.28ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（4ｍＬ）溶液に、−40℃で１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（40ｍｇ、0.14ｍｍｏｌ）を1分間以上かけて滴下した。反応液を30分間撹拌し、室温まで温め、一晩撹拌した。ＤＭＦを除去し、粗製物を水酸化ナトリウム（1Ｎ）およびＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥、濃縮して下記物性値を有する標題化合物（97ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 7.80 (s, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.94 (ddd, J = 8.3, 2.6, 1.0, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.92 - 3.72 (m, 3H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.50 - 2.22 (m, 6H), 1.83 - 1.60 (m, 6H)。
実施例１６：５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−（３−メトキシフェニル）−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
実施例１５で製造した化合物（43ｍｇ、0.01ｍｍｏｌ）、実施例１０で製造した化合物（29.4ｍｇ、0.15ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（2Ｎ、0.1ｍＬ、0.2ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（3ｍｇ、0.003ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（3ｍＬ）溶液に、5分間窒素ガスにより脱酸素化を行い、リアクターを密封し、6時間90℃で加熱した。混合物を濃縮し、5％メタノールのＤＣＭ溶液（3％水酸化アンモニウム溶液を含む）を用いてプレパラティブＴＬＣにより精製して、さらにプレパラティブＨＰＬＣで精製した粗製物を得て、下記物性値を有する標題化合物（2.4ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 7.87 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.9, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 7.05 (ddd, J = 13.8, 8.1, 1.9, 4H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 8.3, 2.4, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.84 (d, J = 3.5, 6H), 2.83 - 2.56 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.67 (s, 7H), 1.49 (s, 2H)；
(LCMS) M+ = 584.5、RT = 2.06分。
実施例１６（１）−（５）
下記物性値を有する標題化合物は、実施例５で製造した化合物、１−（プロピ−２−イル）ピロリジン、またはその代わりに対応する末端アルキン誘導体、および実施例１０で製造した化合物の代わりに対応するボロン酸を用いて、実施例１１→実施例１２→実施例１３→実施例１４→実施例１５→実施例１６の工程で製造される。
実施例１６（１）：６−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−７−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 7.85 (s, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 5H), 7.19 - 7.11 (m, 3H), 7.11 - 7.04 (m, 4H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.61 (t, J = 7.9, 2H), 2.03 (d, J= 13.0, 8H), 1.43 (d, J = 7.1, 2H)；
(LCMS) M+ = 494.2、 RT = 1.84分。
実施例１６（２）：７−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）−６−（３−ピロリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 7.85 (s, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 5H), 7.19 - 7.06 (m, 7H), 6.95 (ddd, J = 8.3, 2.6, 1.0, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.78 - 2.61 (m, 2H), 2.32 (s, 5H), 1.75 (s, 4H), 1.55 (s, 2H)；
(LCMS) M+= 519.5、RT = 2.11 分。
実施例１６（３）：５−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−（３−メトキシフェニル）−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
Figure 0005656976
1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 7.87 (s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.19 - 7.01 (m, 6H), 6.95 (dd, J = 8.3, 2.6, 1H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.8, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.84 (d, J = 1.0, 6H), 2.74 - 2.59 (m, 2H), 2.29 - 2.15 (m, 5H), 1.65 (s, 5H), 1.56 - 1.38 (m, 2H)；
(LCMS) M+ = 618.5、RT = 2.27分。
実施例１６（４）：５−（４−（３−クロロフェノキシ）フェニル）−７−（３−メトキシフェニル）−６−（モルホリノメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
(LCMS) M+ = 542.3、RT = 4.48 分。
実施例１６（５）：５−（４−（３−クロロフェノキシ）フェニル）−７−シクロペンチル−６−（モルホリノメチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
(LCMS) M+ = 504.3、RT = 4.46 分。
実施例１７：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−アミノ−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
実施例１３で製造した化合物（135ｍｇ、0.42ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（194ｍｇ、0.63ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（2Ｎ、1ｍＬ、2.0ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（11ｍｇ、0.01ｍｍｏｌ）のジオキサン（3ｍＬ）溶液に、5分間窒素ガスにより脱酸素化を行い、リアクターを密封し、20時間90℃で加熱した。混合物を濃縮し、ＤＣＭおよび水酸化ナトリウム（1Ｎ）で抽出した。有機層を乾燥、濃縮して粗製物を5％メタノールのＤＣＭ溶液（1％水酸化アンモニウムを含む）を用いて、調製用ＴＬＣで精製し、下記物性値を有する標題化合物（132ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 7.84 (d, J = 3.8, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.70 - 2.34 (m, 10H), 1.89 - 1.66 (m, 6H), 1.48 (s, 9H)。
実施例１８：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−アミノ−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
反応器（50ｍＬ）に、実施例１７で製造した化合物（132ｍｇ、0.31ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）の酢酸（10ｍＬ）混合物を水素雰囲気下（3ａｔｍ）で撹拌した。6時間で、混合物をセライトでろ過し、酢酸で希釈した。溶媒を真空で留去した。得られた物質をＤＣＭ／炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムを乾燥、ろ過して真空で溶媒を留去して、下記物性値を有する標題化合物（133ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 7.81 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.32 (t, J = 12.5, 1H), 2.78 (s, 2H), 2.65 (t, J = 7.6, 2H), 2.48 (t, J = 7.5, 6H), 2.23 (dd, J = 12.8, 4.1, 2H), 1.83 (dd, J = 15.3, 7.8, 2H), 1.76 (s, 4H), 1.63 (d, J = 12.2, 2H), 1.46 (s, 9H)。
実施例１９：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−アミノ−５−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
下記物性値を有する標題化合物は、実施例１８で製造した化合物と、４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸（実施例１０で製造した）とを、実施例１５→実施例１６の方法にしたがって製造した。
1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 7.83 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.9, 1H), 7.08 - 6.93 (m, 4H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.8, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.37 - 4.16 (m, 1H), 3.82 (d, J = 4.7, 3H), 3.29 (s, 1H), 2.82 (s, 1H), 2.57 (dd, J = 44.4, 36.5, 9H), 1.79 (s, 4H), 1.67 (d, J = 12.2, 4H), 1.48 (d, J = 3.5, 9H)。
実施例２０：５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−ピペリジン−４−イル−６−（３−ピロリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
実施例１９で製造した化合物（32ｍｇ、0.046ｍｍｏｌ）の濃塩酸／ジオキサン溶液（1ｍＬ）を20分室温で撹拌した。減圧下で揮発性物質を除き、完全に乾燥して粗製物を得た。産物は、さらなる精製を行わずに次の反応に使用した。
実施例２１：１−（４−（４−アミノ−５−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（ジエチルアミノ）エタノン
実施例２０で製造した化合物（0.045ｍｍｏｌ）、２−（ジエチルアミノ）酢酸（13ｍｇ、0.1ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（2ｍＬ）混合物に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（0.5ｍｍｏｌ、7ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩化物（ＥＤＣＩ）（19ｍｇ、0.01ｍｍｏｌ）およびトリエタノールアミン（ＴＥＡ）（50μＬ）を加え、混合物を一晩撹拌した。反応液を水（1ｍＬ）を加えて急冷し、揮発性物質を蒸発させて、残渣をＤＣＭ／炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を乾燥、濃縮してプレパラティブＨＰＬＣによって精製した後、ＤＣＭ／炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。有機層を乾燥、濃縮して下記物性値を有する標題化合物（11.3ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 7.72 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.9, 1H), 7.21 (d, J= 8.0, 1H), 7.16 (d, J = 1.9, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 2H), 6.89 (dd, J= 8.9, 2.9, 1H), 4.84 (s, 3H), 4.69 (d, J= 13.0, 1H), 4.38 (d, J = 12.6, 1H), 3.49 (d, J = 14.2, 2H), 3.22 (dd, J = 34.4, 12.5, 2H), 2.82 - 2.46 (m, 9H), 2.38 (dd, J= 20.5, 12.7, 6H), 1.75 (s, 6H), 1.64 (d, J = 7.5, 2H), 1.11 (t, J= 7.1, 6H)；
(LCMS) M+= 708.5、RT = 1.91分。
実施例２１（１）
下記物性値を有する本発明化合物は、実施例５で製造された化合物、１−（プロプ−２−イニル）ピロリジン、３−メトキシフェニルボロン酸の代わりにｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート、および実施例１０で製造した化合物を用いて、実施例１１→実施例１２→実施例１３→実施例１４→実施例１８→実施例１９→実施例２０→実施例２１の方法で製造した。
実施例２１（１）：１−（４−（４−アミノ−５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（ジエチルアミノ）エタノン
1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 7.72 (s, 1H), 7.28 (t, J = 8.1, 1H), 7.17 (dd, J= 12.4, 5.0, 2H), 7.08 - 7.00 (m, 2H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 4.84 (s, 3H), 4.69 (d, J = 12.6, 1H), 4.38 (d, J = 13.1, 1H), 3.50 (d, J = 14.2, 2H), 3.23 (dd, J = 37.7, 12.5, 2H), 2.82 - 2.49 (m, 8H), 2.39 (dd, J = 20.9, 13.2, 6H), 1.70 (d, J = 49.5, 8H), 1.11 (t, J = 7.2, 6H)；
(LCMS) M+= 674.5、RT = 1.76分。
実施例２２：７−シクロペンチル−５−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−６−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
下記物性値を有する標題化合物は、実施例５で製造した化合物、１−（プロプ−２−イニル）ピロリジンの代わりに３−プロプ−２−イニル−１−イルピリジン、３−メトキシフェニルボロン酸の代わりに２−シクロペンテニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（194ｍｇ）、および実施例１０で製造した化合物の代わりに４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸（64ｍｇ）を用いて、実施例１１→実施例１３→実施例１４→実施例１２→実施例１５→実施例１６の方法で製造した。
1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 8.37 (dd, J = 4.8, 1.7, 1H), 8.14 (d, J = 1.7, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.8, 1H), 7.19 (dt, J = 7.8, 2.0, 1H), 7.10 (dd, J = 7.7, 4.8, 1H), 7.03 (dd, J = 9.8, 5.4, 2H), 6.89 - 6.75 (m, 3H), 5.03 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.44 (t, J = 8.4, 1H), 2.89 (dd, J= 12.7, 7.4, 2H), 2.65 (t, J = 7.7, 2H), 2.21 (s, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.82 (s, 2H), 1.70 (dd, J = 15.1, 9.4, 2H)；
(LCMS) M+= 574.5、RT = 2.21分。
実施例２２（１）−（２）
下記物性値を有する本発明化合物は、実施例５で製造した化合物、１−（プロピ−２−ニル）ピロリジンの代わりに３−プロピ−２−ニル−１−イルピリジン、３−メトキシフェニルボロン酸、および実施例１０で製造した化合物の代わりに相当するボロン酸を用いて、実施例１１→実施例１３→実施例１４→実施例１２→実施例１５→実施例１６の方法で製造した。
実施例２２（１）：７−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）−６−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 8.33 (dd, J = 4.6, 1.6, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.39 (ddt, J= 9.7, 7.6, 2.3, 3H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.13 - 7.03 (m, 8H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 6.95 (ddd, J= 8.4, 2.6, 0.7, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.05 - 2.81 (m, 2H), 2.48 (t, J = 7.7, 2H)；
(LCMS) M+ =513.5、RT = 1.99分。
実施例２２（２）：５−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル）−７−（３−メトキシフェニル）−６−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 8.33 (dd, J = 4.6, 1.9, 1H), 8.00 (d, J = 1.2, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.19 (d, J = 2.8, 1H), 7.13 - 6.91 (m, 10H), 5.11 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.92 (t, J = 7.6, 2H), 2.48 (t, J = 7.6, 2H)；
(LCMS) M+ = 582.5、RT = 2.26分。
実施例２３：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例５で製造した化合物（1.08ｇ）、および３−メトキシフェニルボロン酸の代わりにｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランー２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（1.64ｇ）を用いて、実施例１４および実施例１８と同じ方法によって、下記物性値を有する標題化合物（1.02ｇ）を得た。
(LCMS) M+ = 317.1、RT = 1.97分。
実施例２４：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−アミノ−５−ブロモ−７−（３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例２３で製造した化合物（390.0ｍｇ）、および実施例１０で製造した化合物の代わりに３−メトキシフェニルボロン酸（14.72ｍｇ）を用いて、実施例１３、実施例１４および実施例１５と同様の方法により、下記物性値を有する標題化合物（46.3ｍｇ）を得た。
(LCMS) M+ = 504.2、RT = 2.53分。
実施例２５：７−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
実施例２４で製造した化合物（25ｍｇ、0.050ｍｍｏｌ）、４−フェノキシフェニルボロン酸（10.65ｍｇ、0.050ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（10.56ｍｇ、0.050ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（11.50ｍｇ、0.01ｍｍｏｌ）を小さな圧力管に加え、ＤＭＦ／水（1ｍＬ／0.5ｍＬ）を加えた。反応混合物を５分間アルゴンでフラッシュし、密封した。反応液を24時間100℃に熱した。ＤＭＦを真空下で留去し、産物をプレパラティブＨＰＬＣによって単離した。産物を2時間ＤＣＭ中、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理した。溶媒（ＤＣＭ／ＴＦＡ）を真空下で留去し、残渣を酢酸エチル／1Ｎ水酸化ナトリウム中で集めた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過して溶媒を留去した。固体を真空乾燥して、下記物性値を有する標題化合物（8ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 7.74 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 5H), 7.15 - 6.91 (m, 8H), 3.78 (d, J = 3.4, 3H), 3.06 (d, J = 12.3, 1H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 2.53 (s, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.18 (s, 3H)；
(LCMS) M+ = 492.2、RT = 1.74分。
実施例２５（１）−２５（１４）
下記物性値を有する化合物は、実施例５で製造した化合物、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート、またはその代わりに相当するボロン酸、および４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸、またはその代わりに相当するボロン酸を用いて、実施例２３→実施例２４→実施例２５の方法で製造した。
実施例２５（１）：７−シクロペンチル−５−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 7.82 (s, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 6.98 (dddd, J = 17.6, 15.2, 8.7, 1.5, 6H), 5.02 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.73 - 3.57 (m, 1H), 3.32 (d, J = 12.1, 2H), 2.72 (dd, J = 24.1, 11.9, 3H), 2.31 (s, 2H), 2.11 (s, 2H), 1.96 (d, J = 11.6, 2H), 1.79 (t, J= 15.8, 7H)；
(LCMS) M+ = 551.2、RT = 2.15分。
実施例２５（２）：５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−シクロペンチル−６−（ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 7.82 (s, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 6.98 (dddd, J = 17.6, 15.2, 8.7, 1.5, 6H), 5.02 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.73 - 3.57 (m, 1H), 3.32 (d, J = 12.1, 2H), 2.72 (dd, J = 24.1, 11.9, 3H), 2.31 (s, 2H), 2.11 (s, 2H), 1.96 (d, J = 11.6, 2H), 1.79 (t, J= 15.8, 7H)；
(LCMS) M+= 518.3、RT = 2.14分。
実施例２５（３）：３−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−６−（ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−２−メトキシフェノキシ）ベンゾニトリル
1H-NMR (400MHz,CD3OD)：δ 7.72 (s, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.0, 1H), 7.01 - 6.89 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.61 - 3.46 (m, 4H), 3.13 (d, J= 12.1, 2H), 2.73 (t, J = 12.2, 1H), 2.60 (t, J = 11.3, 2H), 2.26 (s, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.82 (d, J= 6.1, 5H)；
(LCMS) M+ = 608.7、RT = 3.39分。
実施例２５（４）：５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシ−フェニル］−７−（１−メチルスルホニル−４−ピペリジル）−６−（４−ピペリジル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
1H-NMR (400MHz,CD3OD)：δ 7.72 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.8, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.94 (d, J= 1.9, 1H), 6.91 - 6.82 (m, 2H), 3.88 - 3.73 (m, 5H), 3.56 - 3.49 (m, 2H), 3.40 - 3.31 (m, 2H), 3.16 (t, J = 11.4, 2H), 2.95 - 2.68 (m, 9H), 2.37 - 2.14 (m, 2H), 1.76 (dd, J = 41.9, 12.9, 4H)；
(LCMS) M+ = 645.1、RT = 2.04分。
実施例２５（５）：５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−６−（ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 7.78 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.8, 7.5, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.97 (dd, J= 4.2, 2.0, 2H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 3.99 (t, J = 10.4, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.33 (t, J = 20.1, 1H), 3.09 (d, J= 11.7, 2H), 2.97 - 2.78 (m, 8H), 2.76 - 2.65 (m, 1H), 2.59 (t, J = 11.8, 2H), 1.72 (d, J = 10.2, 4H)；
(LCMS) M+ = 611.1、RT = 1.89分。
実施例２５（６）：（３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−６−（４−ピリジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル）（４−メチル−１−ピペラジニル）メタノン
実施例２５（７）：７−シクロヘプチル−５−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 7.83 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.9, 1H), 7.09 (d, J = 2.8, 1H), 7.03 (d, J = 8.1, 1H), 6.98 (d, J = 1.8, 1H), 6.93 (dd, J = 8.1, 1.9, 1H), 6.87 (dd, J = 8.8, 2.8, 1H), 3.80 (d, J = 4.3, 3H), 3.40 (s, 1H), 3.20 (d, J = 12.1, 2H), 2.76 (s, 1H), 2.66 (t, J = 11.0, 2H), 2.35 (s, 1H), 1.93 - 1.48 (m, 16H)；
(LCMS) M+ = 582.3、RT = 3.80分。
実施例２５（８）：５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−シクロヘプチル−６−（ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 7.83 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.1, 0H), 7.09 - 6.87 (m, 5H), 4.95 (s, 2H), 3.81 (d, J = 6.0, 3H), 3.32 (d, J= 12.1, 2H), 2.73 (t, J = 12.5, 2H), 2.36 (s, 1H), 2.05 - 1.48 (m, 15H), 1.13 - 0.91 (m, 2H)；
(LCMS) M+ = 546.1、RT = 2.18分。
実施例２５（９）：５−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−（３−メトキシフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 7.83 (d, J = 4.4, 1H), 7.42 (t, J = 7.9, 1H), 7.38 (d, J = 8.8, 1H), 7.10 (t, J = 2.6, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 4H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.89 (dd, J= 8.8, 2.8, 1H), 3.84 (s, 7H), 3.02 (d, J= 12.4, 2H), 2.92 - 2.68 (m, 1H), 2.50 (t, J = 10.9, 2H), 1.76 - 1.46 (m, 4H)；
(LCMS) M+ = 590.5、RT = 2.11分。
実施例２５（１０）：５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（３−メトキシフェニル）−６−（４−ピペリジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 7.76 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 9.0, 7.7 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 - 6.98 (m, 4H), 6.95 (dd, J= 5.7, 3.8 Hz, 3H), 6.91 - 6.88 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.12 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.79 (ddd, J = 11.4, 7.1, 3.4 Hz, 1H), 2.55 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.80 - 1.65 (m, 4H)。
実施例２５（１１）：Ｎ−（４−（４−アミノ−５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 7.83 (s, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 6H), 7.27 (t, J= 8.1, 3H), 7.14 - 6.84 (m, 8H), 4.98 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.47 - 3.34 (m, 3H), 3.02 - 2.89 (m, 5H), 2.78 (t, J= 12.2, 1H), 2.48 (t, J = 12.2, 2H), 1.63 (d, J = 11.8, 2H)；
(LCMS) M+ = 632.2、RT = 1.93分。
実施例２５（１２）：５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−（４−メトキシフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 7.81 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.2, 2H), 7.12 - 7.01 (m, 5H), 6.99 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.36 - 3.17 (m, 2H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.63 (s, 2H), 1.88 (s, 1H), 1.78 (s, 2H)；
(LCMS) M+ = 565.2、RT = 1.98分。
実施例２５（１３）：Ｎ−（４−（４−アミノ−５−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 7.81 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.2, 5H), 7.39 (d, J = 8.8, 1H), 7.13 - 7.00 (m, 4H), 6.89 (dd, J = 8.8, 2.8, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.46 - 3.32 (m, 3H), 3.05 (d, J = 10.2, 2H), 2.93 (s, 4H), 2.92 - 2.74 (m, 5H), 2.53 (t, J = 12.1, 2H), 1.78 - 1.46 (m, 5H)；
(LCMS) M+ = 667.07、RT = 2.07分。
実施例２５（１４）：３−（４−（４−アミノ−７−（４−メトキシフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−２−メトキシフェノキシ）ベンゾニトリル
1H-NMR (400MHz,CD3OD)：δ 7.71 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (t, J= 8.0, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.0, 1H), 7.11 (dd, J = 16.8, 1.9, 2H), 7.08 - 7.04 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (d, J = 4.1, 3H), 3.16 (d, J = 10.9, 2H), 2.85 (t, J = 11.9, 1H), 2.67 (t, J = 12.0, 2H), 1.88 - 1.68 (m, 4H)；
(LCMS) M+ = 546.6、RT = 1.82分。
実施例２６：５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
実施例５で製造した化合物の代わりに、７−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（1.71ｍｇ）、３−メトキシフェニルボロン酸の代わりにＮ−メチル−Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタンスルホンアミド、および実施例１０で製造した化合物の代わりに４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸を用いて、実施例１４、実施例１５および実施例１６と同じ方法によって、下記物性値を有する標題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 7.83 - 7.69 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 8.8, 7.5, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.96 (dd, J = 4.2, 2.0, 2H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 4.05 - 3.89 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.36 (d, J = 6.5, 1H), 3.07 (t, J= 15.2, 2H), 2.98 - 2.77 (m, 7H), 2.77 - 2.63 (m, 1H), 2.59 (t, J = 11.8, 2H), 1.84 - 1.58 (m, 6H)。
実施例２７：６−クロロ−５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−（１−メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
実施例２６で製造した化合物（15.40ｍｇ、0.029ｍｍｏｌ）、および１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（2.87ｍｇ、0.015ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＭＦで集め、16時間65℃に加熱した。反応液を室温に冷却し、真空下でＤＭＦを留去して、反応混合物をプレパラティブＨＰＬＣ精製に供して、下記物性値を有する標題化合物（12.8ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 7.91 (s, 1H), 7.28 (t, J = 7.9, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 7.03 (s, 2H), 7.00 - 6.86 (m, 2H), 4.02 (d, J = 11.3, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.55 (s, 1H), 2.90 - 2.75 (m, 5H), 2.57 (s, 2H), 1.90 (s, 2H)；
(LCMS) M+= 562.1、RT = 2.87分。
実施例２８：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート
７−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（3.0ｇ、14ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（75ｍＬ）の撹拌懸濁液に、クロロメチルシラン（4.5ｍＬ、35ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を３時間室温で撹拌し、塩化２−プロピルマグネシウムのＴＨＦ（37ｍＬ、74ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液を滴下して加えた。3時間後、ｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（5.6ｇ、28ｍｍｏｌ）を一部加えた。混合物を一晩室温で撹拌して、ＬＣ／ＭＳで反応が完了したことを確認した。反応液を氷および飽和塩化アンモニウム水溶液（500ｍＬ）の混合物に注いだ。混合物を室温に温め、４回酢酸エチル（250ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮した。粗製物を酢酸エチル／ヘプタン（2：1）の混合液で粉砕し、下記物性値を有する標題化合物（2ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,DMSO)：δ 7.84 (s, 1H), 7.71 (bs, 2H), 6.83 (d, J = 4, 1H) 6.60 (d, J = 4, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.94 - 3.76 (m, 1H), 3.71 - 3.44 (m, 2H), 3.18 - 2.99 (m, 1H), 2.52 - 2.42 (m, 2H), 1.99 - 1.74 (m, 2H), 1.46 - 1.09 (m, 9H)；
(LCMS) M+= 334.2、RT = 4.67分。
実施例２９：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−アミノピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
実施例２８で製造した化合物（2.0ｇ、6.0ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（40ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸無水物（1.7ｍＬ、12ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。氷浴を除き、混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥し、粗製物をヘプタン／酢酸エチル（２：１）の混合物で粉砕した。固体をろ過し、メタノールで洗浄して下記物性値を有する標題化合物（1.3ｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,DMSO)：δ 7.88 (s, 1H), 7.75, bs, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.91 (d, J = 5, 1H), 6.65 (d, J = 4, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.49 (t, J = 6, 2H), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)；
(LCMS) M+= 316.2、RT = 5.61分。
実施例３０：ｔｅｒｔ−ブチル ６−クロロ−３−（４−アミノ−５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
実施例２９で製造した化合物（1.6ｇ）、および実施例１０で製造した化合物の代わりに実施例９で製造した化合物（143.0ｍｇ）を用いて、実施例１８、実施例１５、実施例１６および実施例２７と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（40.0ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 7.88 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.9, 7.4, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 3H), 7.00 (dd, J= 4.5, 2.2, 2H), 6.89 (dd, J = 8.3, 2.4, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 2.79 (s, 1H), 2.37 (s, 1H), 1.90 (d, J = 13.2, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.61 (s, 1H), 1.46 (s, 12H)；
(LCMS) M+= 584.14、RT = 3.75分。
実施例３１：６−クロロ−５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
実施例３０で製造した化合物（40ｍｇ、0.068ｍｍｏｌ）をＤＣＭで収集し、ＴＦＡ（0.5ｍＬ）で処理した。反応液を２時間撹拌し、ＴＬＣ（１：１の酢酸エチル／ヘキサン溶液）でモニタリングした。溶媒を真空下で留去し、残渣を酢酸エチルで収集して、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、混合した有機層を水、食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過し、溶媒留去した。得られた産物は、さらなる精製をすることなく次の反応に使用した。
1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 7.90 (s, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 3H), 7.01 - 6.96 (m, 2H), 6.89 (ddd, J = 8.3, 2.4, 0.9, 1H), 3.91 (d, J = 4.4, 1H), 3.85 (d, J = 5.0, 3H), 3.58 (d, J = 11.9, 1H), 3.50 - 3.36 (m, 1H), 3.11 (t, J = 13.4, 2H), 2.75 (t, J = 11.3, 1H), 2.42 (d, J = 12.8, 1H), 2.14 (s, 2H), 1.87 (dd, J = 34.7, 12.5, 2H)。
実施例３２：１−（３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 0005656976
実施例３１で製造した化合物（27.6ｍｇ、0.057ｍｍｏｌ）をアルゴン下で1ｍＬＤＣＭ中に集め、トリエチルアミン（23.8μＬ、0.171ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を−10℃に冷却し、塩化アクリル（4.17μＬ、0.051ｍｍｏｌ）をシリンジを用いてゆっくりと加えた。反応液をメタノールで急冷し、溶媒を真空下で留去した。下記物性値を有する標題化合物（10.5ｍｇ）をプレパラティブＨＰＬＣで単離した。
1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 7.95 - 7.84 (m, 1H), 6.99 (ddd, J = 41.6, 20.8, 6.4, 7H), 6.71 - 6.50 (m, 1H), 6.40 - 6.18 (m, 1H), 5.78 - 5.56 (m, 1H), 4.95 - 4.47 (m, 1H), 4.21 - 3.93 (m, 1H), 3.86 (s, 4H), 3.71 - 3.33 (m, 2H), 2.58 - 2.36 (m, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 2H), 1.75 - 1.57 (m, 1H)；
(LCMS) M+= 538.04、RT = 2.91分。
実施例３２（１）：
下記物性値を有する標題化合物は、７−ブロモピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、ｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソピペリジン−１−カルボキシラートおよび実施例９で製造した化合物の代わりに、４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニルボロン酸（187.0ｍｇ、1.325ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２８→実施例２９→実施例３０→実施例３１→実施例３２の方法で製造した。
実施例３２（１）：１−（３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン
Figure 0005656976
1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 7.87 (d, J = 20.8, 1H), 7.36 (d, J = 8.8, 1H), 7.08 (dd, J = 5.4, 2.7, 4H), 6.99 (dd, J = 8.1, 1.9, 1H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.8, 1H), 6.60 (d, J = 10.7, 1H), 6.27 (d, J = 13.0, 1H), 5.76 - 5.61 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.54 (d, J = 32.3, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.49 (m, 2H), 2.00 - 1.85 (m, 2H), 1.67 (s, 1H)；
(LCMS) M+= 573.99、RT =3.16分。
実施例３３：５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−シクロペンチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
実施例５で製造した化合物（6.39ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソピペリジン−１−カルボキシラートの代わりにテトラヒドロピラン−４−オン（6ｇ）、３−メトキシフェニルボロン酸の代わりにシクロペンテンピナコールホウ酸塩（298ｍｇ）および実施例１０で製造した化合物（200.5ｍｇ）を用いて、実施例２８、実施例２９、実施例１３、実施例１４、実施例１５および実施例１６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（5.5ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 7.88 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8, 1H), 6.98 (t, J = 2, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 1H), 6.88 (d, J = 2, 1H), 6.81 (dd, J = 8, 2, 1H), 5.41, bs, 2H), 3.99 (dd, J = 12, 4, 2H, 3.82 (s, 3H), 3.44 (t, J = 11, 2H), 3.37 - 3.30 (m, 1H), 3.24 - 3.13 (m, 1H), 2.31 - 2.17 (mm, 2H), 2.08 - 1.96 m, 2H), 1.72 - 1.54 (m, 10H )；
(LCMS) M+= 519.3、RT = 8.01分。
実施例３３（１）−３３（６）
下記物性値を有する標題化合物は、実施例５で製造した化合物、ｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソピペリジン−１−カルボキシラートの代わりに相当するケトン誘導体、３−メトキシフェニルボロン酸の代わりに、シクロペンテンピナコールボロン酸塩、および実施例１０で製造した化合物またはその代わりに相当するボロン酸を用いて、実施例２８→実施例２９→実施例１８→実施例１３→実施例１４→実施例１５→実施例１６の方法で、製造される。
実施例３３（１）：５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−シクロペンチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−１，１−ジオキシド−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
1H-NMR (400MHz,CD3OD)：δ 7.79 (s, 1H), 7.28 (t, J = 8.1, 1H), 7.10 (d, J = 8.0, 1H), 7.05 (d, J = 8.0, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.34 ( m, 3H), 3.08 (s, 6H), 2.85 - 2.58 (m, 2H), 2.18 - 1.94 (m, 4H)；
(LCMS) M+= 567.3、RT = 7.67分。
実施例３３（２）：５−（４−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−シクロペンチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 7.88 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.8, 1H), 7.27 (dd, J = 2.1, 1.1, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.92 - 6.80 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 3.98 (dd, J = 11.4, 4.1, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.49 - 3.28 (m, 3H), 3.19 (s, 1H), 2.21 (d, J = 11.7, 2H), 2.00 (s, 2H), 1.56 (d, J = 10.8, 4H)；
(LCMS) M+= 587.1、RT = 9.04分。
実施例３３（３）：３−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−２−メトキシフェノキシ）ベンゾニトリル
1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 7.89 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8, 1H), 6.90-6.84 (m, 1H), 5.53 (bs, 2H), 3.99 (dd, J = 8, 4, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.44 (t, J = 12, 2H), 3.37 - 3.31 (m, 1H), 3.21 - 3.16 (m, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 2H) 1.74 - 1.67 (m, 7H), 1.57 (d, J = 11, 2H)；
(LCMS) M+= 587.1、RT = 9.04分。
実施例３３（４）：７−シクロペンチル−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−６−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
(LCMS) M+ = 601.2、RT = 8.2分。
実施例３３（５）：３−｛４−［４−アミノ−７−シクロペンチル−６−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル］−２−メトキシフェノキシ｝ベンゾニトリル
(LCMS) M+ = 558.3、RT = 6.7分。
実施例３３（６）：５−｛４−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３−メトキシフェニル｝−７−シクロペンチル−６−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
(LCMS) M+ = 635.1、RT = 8.5分。
実施例３４：５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−シクロペンチル−６−（ピロリジン−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
実施例５で製造した化合物（2.30ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソピペリジン−１−カルボキシラートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ３−オキソピロリジン−１−カルボキシラート（4ｇ）、２−シクロペンテニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（0.4ｇ）、および実施例１０で製造した化合物（0.17ｇ）を用いて、実施例２８、実施例２９、実施例１８、実施例１３、実施例１４、実施例１５および実施例１６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（35ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 7.84 (s, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 3H), 6.96 - 6.75 (m, 3H), 5.43 (s, 2H), 3.85 (d, J = 13.8, 3H), 3.48 (dd, J = 16.2, 7.8, 2H), 3.39 (s, 4H), 3.02 (t, J = 10.5, 1H), 2.95 - 2.74 (m, 1H), 2.10 (d, J = 43.8, 8H)；
(LCMS) M+= 504.3、RT = 6.67分。
実施例３５：（Ｚ）および（Ｅ）−６−（２−エトキシビニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
実施例５で製造した化合物（213ｍｇ、1ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−トリブチル（２−エトキシビニル）スタンナン（361ｍｇ、1ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（10：1、3ｍＬ）混合溶液を、3分間窒素ガスを溶液に通して脱酸素化して、パラジウム触媒を加え、反応液を密封し、一晩100℃で熱した。反応液をコットンパッドでろ過して、ろ液を濃縮し、残渣を希釈液として8％メタノールのＤＣＭ溶液を用いてプレパラティブＴＬＣで精製して、下記物性値を有する標題の混合物（87ｍｇ、Ｚ：Ｅ＝78：22）を精製した。得られた産物は、さらなる精製を行うことなしに次の反応に用いた。
（Ｚ）体：1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 1.35 (t, 3 H, J = 7.2 Hz), 3.98 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 5.31 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 5.80 (bs, 2H), 6.21 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.84 (s, 1H)。
（Ｅ）体： 1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 1.32 (t, 3 H, J = 7.2 Hz), 3.87 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 5.78 (d, 1H, J = 12.8 Hz), 5.80 (bs, 2H), 6.46 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.91 (d, 1H, J = 12.8 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.82 (s, 1H)。
実施例３６：６−（２−エトキシエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
実施例３５で製造した化合物の酢酸溶液（3ｍＬ）に酸化白金（ＩＶ）（5ｍｇ）を加え、その懸濁液を一晩水素雰囲気下（60psi）、強く撹拌した。反応混合物をセライトパッドを用いてろ過し、ろ液を濃縮して粗製物を得て、炭酸水素ナトリウム／ＤＣＭ溶液で抽出した。有機層を分離し、乾燥、濃縮して下記物性値を有する標題化合物（55ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 1.20 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.89 (t, 2H, 6.8Hz), 3.51 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.64 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 5.85 (bs, 2H), 6.50 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.47 (d, 1H, 1.6 Hz), 7.84 (s, 1H)。
実施例３７：５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−シクロペンチル−６−（２−エトキシエチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
下記物性値を有する化合物は、３−メトキシフェニルボロン酸の代わりにシクロペンテンピナコールボロン酸塩、および実施例１０で製造した化合物またはその代わりに相当するボロン酸を用いて、実施例１３→実施例１４→実施例１５→実施例１６の方法で製造された。
1H-NMR (400MHz,CD3OD)：δ 7.71 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (t, J= 8.0, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 3H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.0, 1H), 7.11 (dd, J = 16.8, 1.9, 2H), 7.08 - 7.04 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.83 (d, J = 4.1, 3H), 3.16 (d, J = 10.9, 2H), 2.85 (t, J = 11.9, 1H), 2.67 (t, J = 12.0, 2H), 1.88 - 1.68 (m, 4H)；
(LCMS) M+ = 507.2、RT = 3.41分。
実施例３８（１）−（６）：
下記物性値を有する化合物は、実施例５で製造した化合物またはその代わりに相当するピロロトリアジン化合物、および実施例１０で製造した化合物またはその代わりに相当するボロン酸を用いて、前記したスキームＥおよび前記した実施例を組み合せた方法にしたがって製造した。
実施例３８（１）：６−フルオロ−７−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40 (ヘキサン：酢酸エチル＝2:1)；
(LCMS) M+ = 427。
実施例３８（２）：（２Ｅ）−１−（３−｛４−アミノ−６−クロロ−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−１−ピペリジニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテン−１−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46 (塩化メチル：メタノール：アンモニア水＝80：10：1)；
(LCMS) M+ = 629、RT = 4.36分。
実施例３８（３）：１−（３−｛４−アミノ−６−クロロ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−１−ピロリジニル）−２−プロペン−１−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.62 (塩化メチル：メタノール＝9：1)；
(LCMS) M+ = 524、RT = 4.54分。
実施例３８（４）：１−（３−｛４−アミノ−６−クロロ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−３−メトキシ−１−アゼチジニル）−２−プロペン−１−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50 (ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝80：10：1)；
(LCMS) M+ = 540、RT = 4.55分。
実施例３８（５）：１−（３−｛４−アミノ−６−クロロ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−ヒドロキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−１−ピペリジニル）−２−プロペン−１−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.71 (ジクロロメタン：メタノール＝9：1)；
(LCMS) M+ = 524。
実施例３８（６）：１−［５−｛４−アミノ−６−クロロ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］−２−プロペン−１−オン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46 (塩化メチル：メタノール＝9：1)；
(LCMS) M+ = 536、RT = 4.63分。
実施例３９：１−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−１，２−エタンジオール
下記物性値を有する化合物は、実施例５で製造した化合物、および実施例１０で製造した化合物の代わりに（４−フェノキシフェニル）ボロン酸を用いて、前記したスキームＢおよび前記した実施例を組み合せた方法にしたがって製造した。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29 (ヘキサン：酢酸エチル＝3：2)；
(LCMS) M+ = 431。
実施例４０（１）−４０（７４）：
下記物性値を有する化合物は、実施例５で製造した化合物、またはその代わりに相当するピロロトリアジン化合物、および実施例１０で製造した化合物、またはその代わりに相当するボロン酸を用いて、前記したスキームＡおよび前記した実施例を組み合せて製造した。
実施例４０（１）：３−｛４−アミノ−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60 (酢酸エチル)。
実施例４０（２）：｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46 (塩化メチル：メタノール＝9：1)。
実施例４０（３）：２−｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝エタノール
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55 (ヘキサン：酢酸エチル＝1：2)；
(LCMS) M+ = 513。
実施例４０（４）：メチル ４−アミノ−７−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシラート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59 (酢酸エチル)。
実施例４０（５）：４−アミノ−７−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38 (酢酸エチル)。
実施例４０（６）：エチル ３−｛７−（１−アクリロイル−３−ピペリジニル）−４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパノアート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29 (酢酸エチル)。
実施例４０（７）：４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47 (酢酸エチル：ヘキサン＝2：1)。
実施例４０（８）：３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（１−プロペン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52 (酢酸エチル：ヘキサン＝2：1)。
実施例４０（９）：（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリロニトリル
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47 (酢酸エチル：ヘキサン＝1：1)。
実施例４０（１０）：メチル （｛［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］カルボニル｝アミノ）アセタート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57 (酢酸エチル：ヘキサン＝3：2)。
実施例４０（１１）：エチル （２Ｅ）−３−［７−（１−アクリロイル−３−メトキシ−３−アゼチジニル）−４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリラート
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31 (塩化メチル：メタノール＝19：1)。
実施例４０（１２）：３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−２−メチルアクリル酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23 (ヘキサン：酢酸エチル＝3：2)。
実施例４０（１３）：（２Ｅ）−３−｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝アクリル酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21 (ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
(LCMS) M+ = 539。
実施例４０（１４）：（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリルアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.61 (酢酸エチル)。
実施例４０（１５）：（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−２−プロペン−１−オール
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34 (ヘキサン：酢酸エチル＝3：2)。
実施例４０（１６）：６−（２−アミノエチル）−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21 (ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)。
実施例４０（１７）：（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリロヒドラジド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34 (酢酸エチル)。
実施例４０（１８）：３−｛４−アミノ−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパンアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45 (酢酸エチル)；
1H-NMR (400MHz,CDCl3)：δ 2.16 (t, J=7.96 Hz, 2 H) 2.99 - 3.10 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 5.02 (brs, 2 H) 5.19 (brs, 2 H) 6.88 (dd, J=8.79, 2.75 Hz, 1 H) 6.96 - 7.22 (m, 7 H) 7.39 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 7.45 (t, J=7.80 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H)。
実施例４０（１９）：３−｛７−（１−アクリロイル−３−ピペリジニル）−４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57 (ジクロロメタン：メタノール＝9：1)；
1H-NMR (400MHz,CD3OD)：δ 1.55 - 1.77 (m, 1 H) 1.82 - 2.02 (m, 2 H) 2.27 - 2.44 (m, 2 H) 2.61 - 2.86 (m, 2 H) 2.86 - 2.97 (m, 2 H) 3.17 - 4.27 (m, 6 H) 4.50 - 4.75 (m, 1 H) 5.65 - 5.79 (m, 1 H) 6.13 - 6.27 (m, 1 H) 6.76 - 6.90 (m, 2 H) 6.91 - 6.95 (m, 1 H) 6.97 - 7.06 (m, 2 H) 7.14 - 7.21 (m, 2 H) 7.22 - 7.31 (m, 1 H) 7.73 - 7.81 (m, 1 H)。
実施例４０（２０）：３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−シクロペンチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35 (ジクロロメタン：メタノール＝19：1)；
1H-NMR (400MHz,CD3OD)：δ 1.66 - 1.82 (m, 2 H) 1.83 - 2.06 (m, 4 H) 2.15 - 2.39 (m, 4 H) 2.84 - 2.98 (m, 2 H) 3.48 - 3.64 (m, 1 H) 3.80 (s, 3 H) 6.81 - 6.86 (m, 1 H) 6.91 - 6.95 (m, 1 H) 6.99 - 7.06 (m, 2 H) 7.14 - 7.20 (m, 2 H) 7.23 - 7.30 (m, 1 H) 7.74 (s, 1 H)。
実施例４０（２１）：４−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53 (塩化メチル：メタノール＝9：1)；
(LCMS) M+ = 559, RT = 4.32分。
実施例４０（２２）：４−｛４−アミノ−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝ブタン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53 (塩化メチル：メタノール＝9：1)；
(LCMS) M+ = 593, RT = 4.41分。
実施例４０（２３）：３−（４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54 (塩化メチル：メタノール＝9：1)；
(LCMS) M+ = 608。
実施例４０（２４）：（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56 (酢酸エチル)；
1H-NMR (400MHz,DMSO-d6)：δ 3.79 (s, 3 H) 5.41 (d, J=16.21 Hz, 1 H) 7.03 - 7.25 (m, 9 H) 7.34 - 7.53 (m, 7 H) 7.86 (s, 1 H) 12.05 - 12.21 (m, 1 H)。
実施例４０（２５）：５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（３−メトキシフェニル）−６−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59 (酢酸エチル)；
(LCMS) M+ = 603。
実施例４０（２６）：３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］−７−シクロペンチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40 (酢酸エチル：ヘキサン＝1：1)；
(LCMS) M+ = 477, RT = 4.34分。
実施例４０（２７）：３−｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45 (酢酸エチル：ヘキサン＝1：1)；
(LCMS) M+ = 511, RT = 4.42分。
実施例４０（２８）：３−｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42 (酢酸エチル：ヘキサン＝1：1)；
(LCMS) M+ = 541, RT = 4.40分。
実施例４０（２９）：３−（４−アミノ−７−シクロペンチル−５−｛４−［３−（２−プロパニル）フェノキシ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.19 (酢酸エチル：ヘキサン＝2：3)；
1H-NMR (300MHz,CD3OD)：δ 1.24 (d, J=7.0 Hz, 6 H) 1.67 - 1.81 (m, 2 H) 1.82 - 2.05 (m, 4 H) 2.14 - 2.35 (m, 4 H) 2.80 - 2.96 (m, 3 H) 3.47 - 3.63 (m, 1 H) 6.85 - 6.90 (m, 1 H) 6.95 - 6.98 (m, 1 H) 7.02 - 7.07 (m, 1 H) 7.09 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.30 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.71 (s, 1 H)。
実施例４０（３０）：３−｛７−（１−アクリロイル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）−４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40 (ジクロロメタン：メタノール＝9：1)；
1H-NMR (300MHz,CD3OD)：δ 2.29 - 2.40 (m, 2 H) 2.41 - 2.55 (m, 2 H) 2.91 - 3.02 (m, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.84 - 3.94 (m, 2 H) 4.50 - 4.62 (m, 2 H) 5.73 - 5.82 (m, 1 H) 6.10 - 6.18 (m, 1 H) 6.20 - 6.29 (m, 1 H) 6.77 - 6.92 (m, 2 H) 6.92 - 6.96 (m, 1 H) 7.00 - 7.09 (m, 2 H) 7.15 - 7.23 (m, 2 H) 7.27 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 7.74 - 7.82 (m, 1 H)。
実施例４０（３１）：３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33 (酢酸エチル：ヘキサン＝1：1)；
1H-NMR (300MHz,CD3OD)：δ 1.68 - 1.82 (m, 2 H) 1.82 - 2.05 (m, 4 H) 2.17 - 2.34 (m, 4 H) 2.81 - 2.90 (m, 2 H) 3.50 - 3.62 (m, 1 H) 7.05 - 7.19 (m, 5 H) 7.35 - 7.43 (m, 4 H) 7.72 (s, 1 H)。
実施例４０（３２）：３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（３−ヒドロキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.74 (酢酸エチル)；
(LCMS) M+ = 367。
実施例４０（３３）：３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.69 (酢酸エチル)；
(LCMS) M+ = 545。
実施例４０（３４）：３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53 (酢酸エチル：ヘキサン＝2：1)；
(LCMS) M+ = 545。
実施例４０（３５）：３−｛７−（１−アクリロイル−３−ピペリジニル）−４−アミノ−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46 (メタノール：ジクロロメタン＝1：9)；
(LCMS) M+ = 610, RT = 4.30分。
実施例４０（３６）：３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60 (酢酸エチル)；
(LCMS) M+ = 515。
実施例４０（３７）：３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（２−フルオロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21 (酢酸エチル：ヘキサン＝3：2)；
1H-NMR (300MHz,CD3OD)：δ 2.16 - 2.25 (m, 2 H) 2.84 - 2.93 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 6.83 - 6.89 (m, 1 H) 6.93 - 6.97 (m, 1 H) 7.01 - 7.07 (m, 1 H) 7.09 - 7.14 (m, 1 H) 7.18 - 7.36 (m, 5 H) 7.48 - 7.56 (m, 2 H) 7.73 (s, 1 H)。
実施例４０（３８）：３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（３−フルオロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21 (酢酸エチル：ヘキサン＝3：2)；
1H-NMR (300MHz,DMSO-d6)：δ 2.07 - 2.17 (m, 2 H) 2.80 - 2.93 (m, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 6.90 - 6.96 (m, 1 H) 7.02 - 7.08 (m, 2 H) 7.08 - 7.14 (m, 1 H) 7.18 - 7.38 (m, 4 H) 7.39 - 7.48 (m, 2 H) 7.50 - 7.60 (m, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 11.99 (s, 1 H)。
実施例４０（３９）：３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（４−フルオロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21 (酢酸エチル：ヘキサン＝3：2)；
1H-NMR (300MHz,DMSO-d6)：δ 2.04 - 2.15 (m, 2 H) 2.77 - 2.87 (m, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 6.88 - 6.95 (m, 1 H) 7.01 - 7.07 (m, 1 H) 7.08 - 7.13 (m, 1 H) 7.17 - 7.27 (m, 2 H) 7.29 - 7.39 (m, 3 H) 7.57 - 7.65 (m, 2 H) 7.81 (s, 1 H) 11.97 (s, 1 H)。
実施例４０（４０）：３−｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33 (酢酸エチル：ヘキサン＝1：1)；
(LCMS) M+ = 509, RT = 3.85分。
実施例４０（４１）：３−｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸
TLC: Rf = 0.33 (酢酸エチル：ヘキサン＝1：1)；
(LCMS) M+ = 541, RT = 4.00分。
実施例４０（４２）：３−｛４−アミノ−７−（３−カルバモイルフェニル）−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50 (酢酸エチル);
(LCMS) M+ = 558。
実施例４０（４３）：３−｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43 (酢酸エチル：ヘキサン＝1：1)；
(LCMS) M+ = 479。
実施例４０（４４）：３−｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，５−ジクロロフェノキシ）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45 (酢酸エチル：ヘキサン＝1：1)；
(LCMS) M+ = 511, RT = 4.52分。
実施例４０（４５）：（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53 (酢酸エチル：ヘキサン＝2：1)；
1H-NMR (300MHz,DMSO-d6)：δ 1.64 - 1.79 (m, 2 H) 1.82 - 2.00 (m, 4 H) 2.05 - 2.21 (m, 2 H) 3.66 - 3.78 (m, 1 H) 5.44 (d, J=15.93 Hz, 1 H) 7.09 - 7.23 (m, 5 H) 7.37 - 7.48 (m, 4 H) 7.58 (d, J=15.93 Hz, 1 H) 7.87 (s, 1 H)。
実施例４０（４６）：３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（２−ヒドロキシ−２−プロパニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47 (酢酸エチル)；
1H-NMR (300MHz,CDCl3)：δ 1.79 (s, 6 H) 2.40 (t, J=7.78 Hz, 2 H) 2.96 - 3.19 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 4.35 - 5.65 (m, 3 H) 6.84 - 7.30 (m, 7 H) 7.73 (s, 1 H)。
実施例４０（４７）：（｛［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42 (酢酸エチル：メタノール＝9：1)；
1H-NMR (300MHz,DMSO-d6)：δ 1.57 - 1.67 (m, 2 H) 1.79 - 1.97 (m, 4 H) 2.08 - 2.21 (m, 2 H) 3.71 - 3.77 (m, 3 H) 6.98 - 7.21 (m, 5 H) 7.37 - 7.48 (m, 4 H) 7.89 - 7.92 (m, 1 H) 8.04 - 8.12 (m, 1 H)。
実施例４０（４８）：３−（４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−｛４−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47 (ジクロロメタン：メタノール＝9：1)；
1H-NMR (300MHz,CD3OD)：δ 2.15 - 2.24 (m, 2 H) 2.89 - 2.99 (m, 5 H) 3.37 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 6.82 - 6.87 (m, 1 H) 6.95 - 6.98 (m, 1 H) 7.01 - 7.06 (m, 1 H) 7.07 - 7.12 (m, 1 H) 7.18 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.22 - 7.31 (m, 2 H) 7.57 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.67 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.72 (s, 1 H)。
実施例４０（４９）：３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49 (ジクロロメタン：メタノール＝9：1)；
1H-NMR (300MHz,DMSO-d6)：δ 2.07 - 2.18 (m, 2 H) 2.83 - 2.95 (m, 2 H) 3.31 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 6.90 - 6.96 (m, 1 H) 7.04 - 7.14 (m, 3 H) 7.22 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=8.2 Hz, 1 H) 7.86 (s, 1 H) 7.88 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.05 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 11.9 (s, 1H)。
実施例４０（５０）：３−［４−アミノ−７−｛４−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40 (ヘキサン：酢酸エチル＝1：9)；
1H-NMR (300MHz,CD3OD)：δ 2.16 - 2.24 (m, 2 H) 2.89 - 2.97 (m, 5 H) 3.38 (s, 3 H) 7.07 - 7.20 (m, 5 H) 7.36 - 7.50 (m, 4 H) 7.58 (d, J=9.0 Hz, 2 H) 7.64 (d, J=9.0 Hz, 2 H) 7.72 (s, 1 H)。
実施例４０（５１）：（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−プロパニル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33 (ヘキサン：酢酸エチル＝1：2)；
1H-NMR (300MHz,DMSO-d6)：δ 1.72 (s, 6 H) 5.10 (d, J=16.48 Hz, 1 H) 5.60 (s, 1 H) 7.02 - 7.48 (m, 11 H) 7.87 (s, 1 H) 8.54 (d, J=16.48 Hz, 1 H) 11.81 - 11.97 (m, 1 H)。
実施例４０（５２）：３−（４−アミノ−７−シクロペンチル−５−｛３−メトキシ−４−［３−（２−プロパニル）フェノキシ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43 (ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)；
(LCMS) M+ = 515, RT = 4.40分。
実施例４０（５３）：（２Ｅ）−３−［７−（１−アクリロイル−３−メトキシ−３−アゼチジニル）−４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38 (クロロホルム：メタノール＝9：1)；
(LCMS) M+ = 512, RT = 4.24分。
実施例４０（５４）：（２Ｅ）−３−｛４−アミノ−７−［１−（メチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝アクリル酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23 (ヘキサン：酢酸エチル＝3：7)；
1H-NMR (300MHz,DMSO-d6)：δ 1.70 - 1.83 (m, 2 H) 2.40 - 2.62 (m, 2 H) 2.82 - 2.97 (m, 5 H) 3.23 - 3.51 (m, 1 H) 3.63 - 3.74 (m, 2 H) 5.45 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.10 - 7.22 (m, 5 H) 7.37 - 7.46 (m, 4 H) 7.60 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 12.21 (s, 1 H)。
実施例４０（５５）：（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37 (ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)；
1H-NMR (300MHz,DMSO-d6)：δ 1.62 - 1.81 (m, 2 H) 1.81 - 2.02 (m, 4 H) 2.01 - 2.21 (m, 2 H) 3.64 - 3.78 (m, 1 H) 5.40 (d, J=16.3 Hz, 1 H) 6.93 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=10.8, 2.5 Hz, 1 H) 7.17 - 7.25 (m, 3 H) 7.39 - 7.48 (m, 3 H) 7.59 (d, J=16.3 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 12.20 (s, 1 H)。
実施例４０（５６）：３−［４−アミノ−７−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］プロパン酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40 (ヘキサン：酢酸エチル＝1：2)；
1H-NMR (300MHz,CD3OD)：δ 2.14 - 2.23 (m, 2 H) 2.86 - 2.95 (m, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 6.96 - 7.20 (m, 8 H) 7.35 - 7.49 (m, 5 H) 7.71 (s, 1 H)。
実施例４０（５７）：（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−シクロヘキシル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27 (ヘキサン：酢酸エチル＝3：2)；
1H-NMR (300MHz,DMSO-d6)：δ 1.26 - 1.48 (m, 3 H) 1.64 - 1.91 (m, 5 H) 2.07 - 2.27 (m, 2 H) 3.25 - 3.39 (m, 1 H) 5.39 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.09 - 7.21 (m, 5 H) 7.37 - 7.46 (m, 4 H) 7.63 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 12.17 (s, 1 H)。
実施例４０（５８）：（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20 (ヘキサン：酢酸エチル＝3：7)；
1H-NMR (300MHz,DMSO-d6)：δ 1.90 - 2.08 (m, 2 H) 2.91 - 3.15 (m, 4 H) 3.38 - 3.54 (m, 2 H) 3.67 - 3.83 (m, 1 H) 5.49 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.10 - 7.22 (m, 5 H) 7.36 - 7.47 (m, 4 H) 7.61 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.92 (s, 1 H) 12.17 (s, 1 H)。
実施例４０（５９）：（２Ｅ）−３−（４−アミノ−７−シクロペンチル−５−｛４−［３−（２−プロパニル）フェノキシ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）アクリル酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32 (ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
(LCMS) M+ = 483。
実施例４０（６０）：（２Ｅ）−３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−シクロペンチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝アクリル酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18 (ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
(LCMS) M+ = 505。
実施例４０（６１）：（２Ｅ）−３−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20 (ヘキサン：酢酸エチル＝2：3)；
1H-NMR (300MHz,DMSO-d6)：δ 1.50 - 1.63 (m, 2 H) 3.22 - 3.39 (m, 2 H) 3.41 - 3.67 (m, 3 H) 3.92 - 4.03 (m, 2 H) 5.42 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.09 - 7.21 (m, 5 H) 7.36 - 7.47 (m, 4 H) 7.64 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 12.20 (s, 1 H)。
実施例４０（６２）：（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25 (酢酸エチル：メタノール＝19：1)；
1H-NMR (300MHz,DMSO-d6)：δ 1.19 (s, 6 H) 1.59 - 1.69 (m, 2 H) 3.03 - 3.20 (m, 2 H) 4.42 (s, 1 H) 5.82 (d, J=16.3 Hz, 1 H) 7.05 - 7.25 (m, 5 H) 7.32 - 7.51 (m, 5 H) 7.92 (s, 1 H) 12.13 (s, 1 H)。
実施例４０（６３）：（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−イソプロピル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26 (ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)；
1H-NMR (300MHz,DMSO-d6)：δ 1.45 (d, J=7.1 Hz, 6 H) 3.63 - 3.75 (m, 1 H) 5.44 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.09 - 7.23 (m, 5 H) 7.37 - 7.47 (m, 4 H) 7.59 (d, J=16.1 Hz, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 12.17 (s, 1 H)。
実施例４０（６４）：Ｎ−｛２−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］エチル｝アセトアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21 (ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)；
(LCMS) M+ = 456。
実施例４０（６５）：４−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−１−ヒドロキシ−２−ブタノン
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44 (ヘキサン：酢酸エチル＝1：2)；
(LCMS) M+ = 457。
実施例４０（６６）：４−アミノ−７−シクロペンチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53 (酢酸エチル)；
(LCMS) M+ = 458。
実施例４０（６７）：４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50 (酢酸エチル);
(LCMS) M+ = 480。
実施例４０（６８）：４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48 (酢酸エチル)；
(LCMS) M+ = 480。
実施例４０（６９）：（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリルアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.61 (酢酸エチル)；
(LCMS) M+ = 440。
実施例４０（７０）：４−アミノ−７−シクロペンチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53 (酢酸エチル)；
(LCMS) M+ = 472。
実施例４０（７１）：４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボヒドラジド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45 (酢酸エチル)；
(LCMS) M+ = 429。
実施例４０（７２）：４−アミノ−７−シクロペンチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49 (酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン＝17：2：1)；
(LCMS) M+ = 485。
実施例４０（７３）：（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.73 (酢酸エチル)；
(LCMS) M+ = 506。
実施例４０（７４）：４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.62 (酢酸エチル)；
(LCMS) M+ = 414。
［生物学的実施例］
以下の実験により、本発明化合物が選択的なＢｔｋ阻害活性を有することを示した。実験方法は下記に示すが、それらに限定されるものではない。
生物学的実施例１：Ｂｔｋ阻害活性およびＢｔｋに対する選択性の測定（ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験）
Ｂｔｋのチロシンリン酸化は、以下の試薬（Ｔｙｒ１ペプチド、Ｔｙｒ１ホスホ−ペプチド、５×キナーゼバッファー、ＡＴＰ、発色試薬Ｂ、発色バッファー、および停止試薬）を含むＺ’−ライトキナーゼアッセイキット−Ｔｙｒ１ペプチド（Invitrogen社）およびＢｔｋを用いて行われた。Ｂｔｋ活性は、蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）法を用いて決定した。
本発明化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；Sigma社）の希釈液（5μＬ）を、９６ウェルアッセイプレートに添加した。また、ＤＬ−ジチオスレイトール（ＤＴＴ；2ｍＭ）、Ｔｙｒ１ペプチド（2μＭ）、キナーゼバッファーおよびＢｔｋからなるペプチド／キナーゼバッファーをアッセイプレートに添加し、反応溶液を25℃で20分間プレインキュベートした。そして、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ；36μＭ）およびキナーゼバッファーからなるＡＴＰ溶液（5μＬ）を加え、反応溶液は25℃で1時間インキュベートした。インキュベーション後、発色試薬Ｂおよび発色バッファーからなる発色溶液Ｂ（10μＬ）を添加し、反応溶液を25℃で1時間インキュベートした。停止試薬（10μＬ）を各ウェルに添加し、酵素反応を停止させた。各ウェルの蛍光発色は、445ｎｍおよび520ｎｍの波長で蛍光プレートリーダー上で測定した。リン酸化の比率は、添付の説明書にしたがい、520ｎｍに対する445ｎｍの発色比率で決定した。
本発明化合物の阻害率（％）は、以下の式を用いて算出した。
阻害率（％）＝1−｛（ＡＸ−ＡＢ）／（ＡＣ−ＡＢ）｝×100
ＡＸ：本発明化合物添加時のリン酸化率
ＡＢ：ブランクのリン酸化率
ＡＣ：ＤＭＳＯ添加時のみのリン酸化率
本発明化合物の50％阻害率（IC50）の値は、本発明化合物の各濃度における阻害率に基づく阻害曲線から決定された。
他のキナーゼ（例えば、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、ＬｙｎＡ）の阻害活性の測定は、前記と同様の方法で行われた。
生物学的実施例２：Ｂｔｋラジオアッセイ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験）
本発明化合物のＤＭＳＯ希釈溶液（1μＬ）を96ウェルアッセイプレートに添加した。また、Ｂｔｋ（1.3ｎＭ、Invitrogen社）、Tris（12.5ｍＭ、ｐＨ7.5）、Triton X-100（0.01％）、グリセロール（5％）、MgCl2（10ｍＭ）、ＥＧＴＡ（1ｍＭ）、グリセロール ２−リン酸（5ｍＭ）、ＤＴＴ（2ｍＭ）およびオルトバナジウム酸ナトリウム（0.5ｍＭ）を含有するＢｔｋキナーゼ溶液（39μＬ）を、96ウェルアッセイプレートに添加した。溶液を30℃で20分間プレインキュベートした。そして、Poly（Glu、Tyr）（0.20ｍｇ／ｍＬ、Sigma社）および３３Ｐ−ＡＴＰ（47μＭ、PerkinElmer社）からなるＡＴＰ／ペプチド溶液（10μＬ）を添加した。12分間30℃でインキュベートした後、0.6Ｍリン酸の10μＬを各ウェルに添加して反応を停止させた。96ウェルアッセイプレートから各反応液を96ウェルフィルタープレートに移した。反応混合物を計数効率を解析する放射活性測定システム（TopCount NXT HTS、PerkinElmer社）を用いて分析した。
本発明化合物の阻害率（％）は、以下の式で算出された。
阻害率（％）＝｛1−（ｃｏｕｎｔｓ−Ｂ100）／（Ｂ0−Ｂ100）｝×100
Ｂ0：0％阻害コントロール（すなわち、化合物なし）の平均カウント
Ｂ100：100％阻害コントロール（すなわち、酵素無し）の平均カウント
本発明化合物の50％阻害率（IC50）の値は、本発明化合物の各濃度での阻害率に基づく阻害曲線から決定される。結果として、本発明化合物のＢｔｋ阻害のIC50は、ほとんど10μＭ以下を示した。例えば、実施例１６（１）、１６（２）、１６（３）、２１、２１（１）、２５（１）、３２および３２（１）で製造された化合物のＢｔｋに対するIC50は、それぞれ、0.0058μＭ、0.065μＭ、0.012μＭ、0.016μＭ、0.022μＭ、0.062μＭ、0.002μＭおよび0.002μＭであった。
生物学的実施例１および２の結果として、本発明化合物は、下記表１に示すように、他の様々なキナーゼ、特にＬｃｋ、さらにＬｙｎＡおよびＦｙｎに対するＢｔｋ阻害活性の強い（好ましくは１０倍以上の）選択性を有する。
Figure 0005656976
生物学的実施例３：マウス脾細胞を用いたＢ細胞活性化アッセイ
C57B1/6またはBalb/cマウスから採取した脾細胞をRPMI1640（Invitrogen社）で懸濁し、10％ウシ胎児血清（FBS）を添加した。本発明化合物の希釈溶液（1μＬ）およびマウスの脾細胞の懸濁液（49μＬ）を96ウェルプレートに加え、60分37℃でインキュベートした。細胞は、10μＬの抗マウスIgM（Jackson Immunosearch社）を用いて刺激された。サンプルを5％ＣＯ２、6時間、37℃で刺激して、冷暗所で15分間、1ウェル当たり10μＬのＦｃブロック（BD Biosciences社）で処理した。抗体（抗マウスCD3eで標識されたアロフィコシアニン（APC）、抗マウスCD19で標識されたフィコエリスリン（PE）および抗マウスCD69で標識されたフルオロセインイソチオシアナート（FITC）のそれぞれ1：2：2の混合物）を96ウェルのコレクションプレートに添加した。サンプルを96ウェルのコレクションプレートに移し、冷暗所で30分間インキュベートした。サンプルをコレクションプレート中、37℃でLyse/Fix溶液（1.6ｍＬ／ウェル、BD Biosciences社）で処理し、15分間37℃でインキュベートした。細胞は、繰り返し10分間2000ｒｐｍで遠心することにより採集し、染色バッファー（BD Biosciences社）で再懸濁して、FACSで分析してCD19陽性細胞群のうちCD69の平均蛍光強度（MFI）を決定した。本発明化合物の阻害率（％）は、以下の式を用いて算出した。：
阻害率（％）＝｛1−（MFI−Ｃ100）／（Ｃ0−Ｃ100）｝×100
Ｃ0：0％阻害コントロール（すなわち、化合物なし）
Ｃ100：100％阻害コントロール（すなわち、刺激なし）
本発明化合物の50％阻害率の値（IC50）は、本発明化合物の各濃度での阻害率に基づく阻害曲線から決定した。結果として、本発明化合物は、Ｂ細胞の活性化を阻害する強力な作用を有することがわかった。例えば、実施例３２で製造された化合物のIC50は、0.13μＭであった。
生物学的実施例４：薬物動態プロファイル
絶食の雄性Sprague-Dawleyラット（250−400グラム、Hilltop Labs）を用いて、1ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与した後の本発明化合物の血漿中濃度および2ｍｇ／ｋｇの用量で強制経口投与した後の本発明化合物の血漿中濃度を測定した。血液サンプル（〜0.25ｍＬ）は、静脈内投与後の1、5、15、30分、および1、2、4、8、12および24時間と、経口投与後の5、15、30分、および1、1.5、2、4、8、12および24時間で非麻酔下でラットの頸動脈から採取した。そして、血液サンプルをヘパリンナトリウムを含むチルドチューブに移し、遠心するまで氷上で保存した。サンプルを5分間、4℃で13,000ｒｐｍで遠心し、上清を血漿として採取した。血漿中の化合物濃度は、LC/MS/MS（quattromicro mass spectrometerを備えたAcquity HPLC、Waters社）を用いて測定した。得られた血漿濃度から、曲線下面積（AUC、ｎｇ・ｈ／ｍＬ）、最高血中濃度（Cmax、μｇ／ｍＬ）およびクリアランス（CL、ｍＬ／ｈｒ／ｋｇ）を算出した。また、本発明化合物の生物学的利用度（B.A.）は、経口投与のAUCおよび静脈内投与のAUCから算出した。本発明化合物の薬物動態プロファイルを調査した結果、例えば、実施例３２で製造した化合物は、優れた薬物動態プロファイル（例えば、Cmax：0.227μｇ／ｍＬ、AUC：652ｎｇ・ｈ／ｍＬ、CL：0.74ｍＬ／ｈｒ／ｋｇ、B.A.：24％）を示した。
製剤例１
以下の成分を常法により混合し打錠して、有効成分を各10ｍｇ含む10,000錠を得た。
・５−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−（３−メトキシフェニル）−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン・・・100ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）・・・20ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）・・・10ｇ
・微結晶セルロース・・・870ｇ
製剤例２
以下の成分を常法により混合した。溶液を標準的な方法で滅菌し、除塵フィルターでろ過し、5ｍＬずつアンプルに移し、オートクレーブで滅菌して有効成分を各20ｍｇ含む10,000アンプルを得た。
・５−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−（３−メトキシフェニル）−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン・・・200ｇ
・マンニトール・・・20ｇ
・蒸留水・・・50Ｌ
一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体、またはそれらのプロドラッグは、Ｂｔｋ阻害活性を有し、さらに安全であるため、例えば、自己免疫疾患の関節リウマチ、癌のＢ細胞リンパ腫等の予防および／または治療剤として有用である。

Claims (12)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 0005656976
    （式中、ｒｉｎｇ１は、ベンゼン環を表し、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、およびニトリルからなる群から選択される１−５個の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１は、ハロゲン、またはＣ１−４アルコキシを表し；
    Ｌは、−Ｏ−を表し；
    Ｒ２は、（１）ＯＲ５−１０３で置換されたＣ１−４アルキル、（２）Ｃ２−４アルケニル、または（３）１つ以上の−Ｋ−Ｒ３で置換されていてもよいｒｉｎｇ２を表し；
    ｒｉｎｇ２は、（１）Ｃ４−７のシクロアルキル、（２）ベンゼン、または（３）窒素原子、酸素原子、および／または酸化されていてもよい硫黄原子から選択される１−４個のヘテロ原子を含む４−７員のヘテロ環を表し、
    Ｋは、結合手、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、または−ＳＯ２−を表し、ここで左側の結合手はｒｉｎｇ２に結合し；
    Ｒ３は、（１）ＮＲ３−１０１Ｒ３−１０２、（２）ＮＲ３−１０１Ｒ３−１０２で置換されていてもよいＣ１−４アルキル、（３）ＮＲ３−１０１Ｒ３−１０２で置換されていてもよいＣ２−４アルケニル、（４）ハロゲン、または（５）Ｃ１−４アルキルで置換されていてもよいピペラジン環を表し；
    Ｒ４は、（１）ハロゲン、（２）ＣＯＮＲ４−１０１Ｒ４−１０２、（３）ＣＯ２Ｒ４−１０３、（４）ｒｉｎｇ３、（５）ｒｉｎｇ４、ＮＲ４−１０１Ｒ４−１０２、ＣＯＮＲ４−１０１Ｒ４−１０２、ＣＯ２Ｒ４−１０３、ＣＯＲ４−１０３、およびＯＲ４−１０３ から選択される１−５個の置換基で置換されたＣ１−４アルキル、または（６）ｒｉｎｇ４、ニトリル、ＣＯＮＲ４−１０１Ｒ４−１０２、ＣＯ２Ｒ４−１０３、ＣＯＲ４−１０３、およびＯＲ４−１０３ から選択される１−５個の置換基で置換されたＣ２−４アルケニルを表し、
    Ｒ３−１０１およびＲ３−１０２はそれぞれ独立して、（１）水素、（２）Ｃ１−４アルキル、または（３）ＳＯ２Ｒ３−１０３を表し、ここで、Ｒ３−１０３ は、水素またはＣ１−４アルキルを表す；
    Ｒ４−１０１ およびＲ４−１０２ はそれぞれ独立して、（１）水素、（２）ＣＯＲ５−１０３、（３）ＮＲ５−１０１Ｒ５−１０２、（４）ｒｉｎｇ５、または（５）ＣＯ２Ｒ５−１０３、ＯＲ５−１０３、またはＮＲ５−１０１Ｒ５−１０２で置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し；
    Ｒ ４−１０３ は、水素、またはＯＲ ５−１０３ で置換されていてもよいＣ１−４アルキル基を表し；
    Ｒ５−１０１、Ｒ５−１０２およびＲ５−１０３はそれぞれ独立して、水素またはＣ１−４アルキルを表し；
    ｒｉｎｇ３は、窒素原子、酸素原子、及び/又は酸化されていてもよい硫黄原子を１−２個含む５−６員へテロ環を表し；
    ｒｉｎｇ４は、１−４個の窒素原子を含む５−６員へテロ環を表し；
    ｒｉｎｇ５は、２個の窒素を含む５員環を表し；
    ｎは、０または１−４の整数を表し、ここでｎが１以上のとき、それぞれのＲ１は同じでも異なっていてもよい。）で表される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド。
  2. ｒｉｎｇ２が、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ベンゼン、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、パーヒドロアゼピン、モルホリン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン、ピリジン、およびピラゾールからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ４におけるハロゲンが、塩素であり；
    Ｒ４におけるｒｉｎｇ３が、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、およびピリジンからなる群から選択され；または
    Ｒ４におけるｒｉｎｇ４が、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、イミダゾール、テトラゾールおよびピリジンからなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
  4. Ｒ４が、（１）塩素、（２）ピペリジン、（３）テトラヒドロチオピラン、（４）ピロリジン、（５）モルホリン、（６）ＮＲ４−１０１Ｒ４−１０２、ＣＯ２Ｒ４−１０３、ＯＲ４−１０３、ピロリジン、モルホリン、およびピリジンからなる群から選択される置換基で置換されたＣ１−４アルキル、または（７）ＣＯ２Ｒ４−１０３、ＯＲ４−１０３、ピロリジン、モルホリン、およびピリジンからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２−４アルケニルであり、すべての記号は請求項１と同じ意味を表す、請求項３記載の化合物。
  5. 一般式（Ｉ−１）
    Figure 0005656976
    （式中、ｒｉｎｇ１−１は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＣＦ３、およびニトリルからなる群から選択される１−５個の置換基で置換されていてもよいベンゼンを表し；
    ｒｉｎｇ２−１は、Ｋ−Ｒ３で置換されていてもよい、シクロペンタン、シクロヘプタン、ベンゼン、アゼチジン、テトラヒドロピリジン、またはピペリジンを表し；
    Ｒ４−１は、（１）塩素、（２）ピペリジン、（３）テトラヒドロチオピラン、（４）ピロリジン、（５）モルホリン、（６）ＮＲ４−１０１Ｒ４−１０２、ＣＯ２Ｒ４−１０３、ＯＲ４−１０３、ピロリジン、モルホリン、およびピリジンからなる群から選択される１〜５個の置換基で置換されたＣ１−４アルキル、または（７）ＣＯ２Ｒ４−１０３、ＯＲ４−１０３、ピロリジン、モルホリン、およびピリジンからなる群から選択される置換基で置換されたＣ２−４アルケニルを表し；
    その他の記号は請求項１と同じ意味を表す。）で表される化合物である、請求項１記載の化合物。
  6. （１）５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−（３−メトキシフェニル）−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
    （２）６−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−７−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
    （３）７−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）−６−（３−ピロリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
    （４）５−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−（３−メトキシフェニル）−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
    （７）１−（４−（４−アミノ−５−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（ジエチルアミノ）エタノン、
    （８）１−（４−（４−アミノ−５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）−２−（ジエチルアミノ）エタノン、
    （９）７−シクロペンチル−５−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−６−（２−（ピリジン−３−イル）エチル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
    （１２）７−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
    （１３）７−シクロペンチル−５−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
    （１４）５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−シクロペンチル−６−（ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
    （１５）３−（４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−６−（ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−２−メトキシフェノキシ）ベンゾニトリル、
    （１６）５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（１−メチルスルホニル−４−ピペリジル）−６−（４−ピペリジル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
    （１７）５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−６−（ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
    （１８）（３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−６−（４−ピリジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝フェニル）（４−メチル−１−ピペラジニル）メタノン、
    （２２）５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（３−メトキシフェニル）−６−（４−ピペリジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
    （２８）１−（３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
    （２９）１−（３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
    （３０）５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−シクロペンチル−６−（ピロリジン−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
    （３２）３−｛４−アミノ−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
    （３３）｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝酢酸、
    （３４）２−｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝エタノール、
    （３５）メチル ４−アミノ−７−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキシラート、
    （３６）４−アミノ−７−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸、
    （３７）エチル ３−｛７−（１−アクリロイル−３−ピペリジニル）−４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパノアート、
    （３８）４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボン酸、
    （３９）３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（１−プロペン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
    （４０）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリロニトリル、
    （４１）メチル （｛［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］カルボニル｝アミノ）アセタート、
    （４２）６−フルオロ−７−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
    （４３）エチル （２Ｅ）−３−［７−（１−アクリロイル−３−メトキシ−３−アゼチジニル）−４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリラート、
    （４４）３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−２−メチルアクリル酸、
    （４５）（２Ｅ）−３−｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝アクリル酸、
    （４６）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリルアミド、
    （４７）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−２−プロペン−１−オール、
    （４８）６−（２−アミノエチル）−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
    （４９）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリロヒドラジド、
    （５０）３−｛４−アミノ−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパンアミド、
    （５１）（２Ｅ）−１−（３−｛４−アミノ−６−クロロ−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−１−ピペリジニル）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテン−１−オン、
    （５２）１−（３−｛４−アミノ−６−クロロ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−１−ピロリジニル）−２−プロペン−１−オン、
    （５３）３−｛７−（１−アクリロイル−３−ピペリジニル）−４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
    （５４）３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−シクロペンチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
    （５５）４−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝ブタン酸、
    （５６）４−｛４−アミノ−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝ブタン酸、
    （５７）３−（４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）プロパン酸、
    （５８）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸、
    （５９）１−（３−｛４−アミノ−６−クロロ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−３−メトキシ−１−アゼチジニル）−２−プロペン−１−オン、
    （６０）５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（３−メトキシフェニル）−６−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
    （６１）３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）フェニル］−７−シクロペンチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
    （６２）３−｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
    （６３）３−｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
    （６４）３−（４−アミノ−７−シクロペンチル−５−｛４−［３−（２−プロパニル）フェノキシ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）プロパン酸、
    （６５）３−｛７−アクリロイル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル｝−４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）プロパン酸
    （６６）３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］プロパン酸、
    （６９）３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル−７−（３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］プロパン酸、
    （７０）３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（４−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
    （７１）３−｛７−（１−アクリロイル−３−ピペリジニル）−４−アミノ−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
    （７２）３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−フェニルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
    （７３）３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（２−フルオロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
    （７４）３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（３−フルオロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
    （７５）３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（４−フルオロフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
    （７６）３−｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
    （７７）３−｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，５−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
    （７８）３−｛４−アミノ−７−（３−カルバモイルフェニル）−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
    （７９）３−｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，５−ジフルオロフェノキシ）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
    （８０）３−｛４−アミノ−７−シクロペンチル−５−［４−（３，５−ジクロロフェノキシ）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
    （８１）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸、
    （８２）３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−（２−ヒドロキシ−２−プロパニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸
    （８３）（｛［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］カルボニル｝アミノ）酢酸、
    （８４）３−（４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−｛４−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル）プロパン酸、
    （８５）３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
    （８６）１−［５−｛４−アミノ−６−クロロ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］−２−プロペン−１−オン、
    （８７）３−［４−アミノ−７−｛４−［メチル（メチルスルフォニル）アミノ］フェニル｝−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］プロパン酸、
    （８８）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−プロパニル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸、
    （９０）（２Ｅ）−３−［７−（１−アクリロイル−３−メトキシ−３−アゼチジニル）−４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸、
    （９１）（２Ｅ）−３−｛４−アミノ−７−［１−（メチルスルホニル）−４−ピペリジニル］−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝アクリル酸、
    （９２）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（２−フルオロ−４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸、
    （９３）３−［４−アミノ−７−（３−メトキシフェニル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］プロパン酸、
    （９４）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−シクロヘキシル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸、
    （９５）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸、
    （９７）（２Ｅ）−３−｛４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］−７−シクロペンチルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝アクリル酸、
    （９８）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸、
    （１０１）Ｎ−｛２−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］エチル｝アセトアミド、
    （１０２）１−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−１，２−エタンジオール、
    （１０３）４−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−１−ヒドロキシ−２−ブタノン、
    （１０４）４−アミノ−７−シクロペンチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
    （１０５）４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
    （１０６）４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
    （１０８）４−アミノ−７−シクロペンチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
    （１０９）４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボヒドラジド、
    （１１０）４−アミノ−７−シクロペンチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミド、
    （１１１）（２Ｅ）−３−［４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アクリルアミド、または
    （１１２）４−アミノ−７−シクロペンチル−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドである請求項１記載の化合物。
  7. （１）５−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−（３−メトキシフェニル）−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
    （２）５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−７−（３−メトキシフェニル）−６−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
    （３）７−シクロヘプチル−５−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン、
    （４）１−（３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
    （５）１−（３−（４−アミノ−６−クロロ−５−（４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン、
    （６）エチル ３−｛７−（１−アクリロイル−３−ピペリジニル）−４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパノアート、
    （７）エチル （２Ｅ）−３−［７−（１−アクリロイル−３−メトキシ−３−アゼチジニル）−４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリラート、
    （８）１−（３−｛４−アミノ−６−クロロ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−１−ピロリジニル）−２−プロペン−１−オン、
    （９）３−｛７−（１−アクリロイル−３−ピペリジニル）−４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
    （１０）１−（３−｛４−アミノ−６−クロロ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−３−メトキシ−１−アゼチジニル）−２−プロペン−１−オン、
    （１１）３−｛７−（１−アクリロイル−１，２，５，６−テトラヒドロ−３−ピリジニル）−４−アミノ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
    （１２）３−｛７−（１−アクリロイル−３−ピペリジニル｝−４−アミノ−５−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル｝プロパン酸、
    （１３）１−［５−｛４−アミノ−６−クロロ−５−［４−（３−クロロフェノキシ）−３−メトキシフェニル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル｝−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジニル］−２−プロペン−１−オン、または
    （１４）（２Ｅ）−３−［７−（１−アクリロイル−３−メトキシ−３−アゼチジニル）−４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル］アクリル酸である請求項１記載の化合物。
  8. 請求項１の一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩、その溶媒和物、またはそのＮ−オキシド体を含有してなる医薬組成物。
  9. Ｂｔｋ関連疾患の予防および／または治療剤である請求項８記載の医薬組成物。
  10. Ｂｔｋ関連疾患が、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、血栓塞栓性疾患、または癌である請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 自己免疫疾患が、リウマチである請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 癌が、Ｂ細胞リンパ腫である請求項１０に記載の医薬組成物。
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