JP6380862B2 - 複数種類のキナーゼの阻害剤としての縮合三環式アミド系化合物 - Google Patents
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Description
式中、
QはCおよびNから選択され;
R1、R2、R3およびR4は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニル、−CN、−NR10R11、−OR10、−COR10、−CO2R10、−CONR10R11、−C(=NR10)NR11R12、−NR10COR11、−NR10CONR11R12、−NR10CO2R11、−SO2R10、−NR10SO2NR11R12及び−NR10SO2R11から選択され、そのうち前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリルは少なくとも1つの置換基R13で置換されていてもよく、または(R1およびR2)および/もしくは(R3およびR4)は、それらが結合している環と一緒に、少なくとも1つの置換基R14で置換されてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し;ただし、QがNである場合、R1は存在せず;
R5は水素、ハロゲンおよびCH3から選択され;
R6 はハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニルから選択され、そのうち前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリルは少なくとも1つの置換基R15で置換されていてもよく、
R10、R11、R12、R13およびR14は水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、−CN、−OR’、−NR’R’’、−COR’、−CO2R’、−CONR’R’’、−C(=NR’)NR’’R’’’、−NR’COR’’、−NR’CONR’R’’、−NR’CO2R’’、−SO2R’、−SO2アリール、−NR’SO2NR’’R’’’および NR’SO2R’’から選択され、そのうちR’、R’’および R’’’は独立に水素、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され,または(R’およびR’’)、および /もしくは(R’’およびR’’’) は、それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し;
R15は水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−CN、−OR’、−O−(CH2)0−2−(ヘテロシクリル)、−NR’R’’、CH2NR’R’’、C(Me)2NR’R’’、CH2<CNR’R’’(即ち
から選択され、そのうちR’および R’’は独立に水素、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され,または(R’およびR’’)はそれらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し、そのうちR15、R’およびR’’中のいかなる上記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換されていてもよい。
5および6員の芳香族炭素環、例えば、フェニル;
二環式の環系で、例えば7−12員の二環式の環系で、そのうち少なくとも一つの環は炭素環及び芳香族環であり、例えばナフタレン、インダン及び1,2,3,4−テトラヒドロキノリンから選択され、及び
三環式の環系で、例えば10−15員の三環式の環系で、そのうち少なくとも一つの環が炭素環及び芳香族環、例えばフルオレンである。
N、O、およびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子、例えば、1から4個、または、いくつかの態様において、1から3個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、5から7員の芳香族単環式環;
N、O、およびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子、例えば、1から4個、または、いくつかの態様において、1から3個、または、他の態様において、1もしくは2個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、8から12員の二環式環であって、少なくとも1つの環は芳香族であり、かつ芳香環に少なくとも1つのヘテロ原子が存在する環;および
N、O、およびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子、例えば、1から4個、または、いくつかの態様において、1から3個、または、他の態様において、1もしくは2個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、11から14員の三環式環であって、少なくとも1つの環は芳香族であり、かつ芳香環に少なくとも1つのヘテロ原子が存在する環。
波線のある基において、例えば
において、波線は結合部位を示している。
式中、
QはCおよびNから選択され;
R1、R2、R3およびR4は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニル、−CN、−NR10R11、−OR10、−COR10、−CO2R10、−CONR10R11、−C(=NR10)NR11R12、−NR10COR11、−NR10CONR11R12、−NR10CO2R11、−SO2R10、−NR10SO2NR11R12及び−NR10SO2R11から選択され、そのうち前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリルは少なくとも1つの置換基R13で置換されていてもよく、または(R1およびR2)および/もしくは(R3およびR4)は、それらが結合している環と一緒に、少なくとも1つの置換基R14で置換されてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し;ただし、QがNである場合、R1は存在せず;
R5は水素、ハロゲンおよびCH3から選択され;
R6 はハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニルから選択され、そのうち前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリルは少なくとも1つの置換基R15で置換されていてもよく、
R10、R11、R12、R13およびR14は水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、−CN、−OR’、−NR’R’’、−COR’、−CO2R’、−CONR’R’’、−C(=NR’)NR’’R’’’、−NR’COR’’、−NR’CONR’R’’、−NR’CO2R’’、−SO2R’、−SO2アリール、−NR’SO2NR’’R’’’および NR’SO2R’’から選択され、そのうちR’、R’’および R’’’は独立に水素、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され,または(R’およびR’’)、および /もしくは(R’’およびR’’’) は、それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し;
R15は水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−CN、−OR’、−O−(CH2)0−2−(ヘテロシクリル)、−NR’R’’、CH2NR’R’’、C(Me)2NR’R’’、CH2<CNR’R’’(即ち
)から選択され、そのうちR’および R’’は独立に水素、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され,または(R’およびR’’)はそれらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し、そのうちR15、R’およびR’’中のいかなる上記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換されていてもよい。
は、
である。
。
式中、
XはC(R16)2、N(R16)およびOから選択され;
R16はHおよびアルキルから選択され;
R1、R2、R5、R6 および R14 は式(I)に定義されているとおりである。
は、
を示す。
式中、
R1、R2、R5、R6およびXは上記式(Ia)に定義されているとおりである。
式中、
n=1、2または3であり;および
R1、R2、R5、R15およびXは式Iaに定義されているとおりである。
式中、
Hetは5員または6員のヘテロアリールであり、それは一つ、二つまたは三つのN,OおよびSから選択されるヘテロ原子を有し且つ一つ、二つまたは三つの置換基R15で置換され、
R1、R2、R5、R15およびXは式Iaに定義されているとおりである。
式中、
R1、R2、R3、R5およびR6は式Iに定義されている通りである。
は:
を示している。
式中、
n=1、2または3であり;および
R1、R2、R5、R15およびXは式Ibに定義されているとおりである。
は:
を示す。
式中、
R15’は−Y−NR’R’’であり;
Yは存在せず、または−アルキル−、−シクロアルキル−または−O−アルキル−であり;
R15’’の定義は上記式IにおけるでR15の定義と同じであり;および
R1−R5、R’および R’’は式Iで定義されたとおりである。
は:
である。
。
式中、
QはCおよびNから選択され;
YはCH2、C(CH3)2、C>CH2(シクロプロパン)、CH2−アルキル、CH2−シクロアルキル、CH2−ヘテロシクリル、O−アルキル、O−シクロアルキル、O−ヘテロシクリルから選択されまたは存在せず;
R1、R2、R3およびR4は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニル、−CN、−NR10R11、−OR10、−COR10、−CO2R10、−CONR10R11、−C(=NR10)NR11R12、−NR10COR11、−NR10CONR11R12、−NR10CO2R11、−SO2R10、−NR10SO2NR11R12及び−NR10SO2R11から選択され、そのうち前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリルは少なくとも1つの置換基R13で置換されていてもよく、または(R1およびR2)および/もしくは(R3およびR4)は、それらが結合している環と一緒に、少なくとも1つの置換基R14で置換されてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し;ただし、QがNである場合、R1は存在せず;
R7は水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロシクロアルキルおよびシアノシクロアルキルから選択され;
R8およびR9は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルから選択され、そのうち前記アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは少なくとも1つの置換基R13によって置換されてもよく、または(R8およびR8)が、それらが結合している環と一緒に、少なくとも1つの置換基R14で置換されてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し;
R10、R11、R12、R13およびR14はそれぞれ水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、−CN、−OR’、−NR’R’’、−COR’、−CO2R’、−CONR’R’’、−C(=NR’)NR’’R’’’、−NR’COR’’、−NR’CONR’R’’、−NR’CO2R’’、−SO2R’、−SO2アリール、−NR’SO2NR’’R’’’および NR’SO2R’’から選択され、そのうちR’、R’’および R’’’は独立に水素、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され,または(R’およびR’’)、および /もしくは(R’’およびR’’’) は、それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環を形成する。
は:
を示す。
。
AcOH 酢酸
Aq 水溶液
Brine 塩化ナトリウム飽和水溶液
Bn ベンジル
BnBr 臭化ベンジル
CH2C12 ジクロロメタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
Dppf 1,1’’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DIEAまたはDIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−N,N−ジメチルアミノピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Et2Oまたはエーテル ジエチルエーテル
g グラム
hまたはhr 時間
HATU O-(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
HCl 塩酸
HPLC 高性能液体クロマトグラフィ
IPA 2−プロパノール
i−PrOH イソプロピルアルコール
mg ミリグラム
mL ミリリットル
Mmol ミリモル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
Min 分
msまたはMS マススペクトル
Na2SO4 硫酸ナトリウム
PE 石油エーテル
PPA ポリリン酸
Rt 保持時間
Rtまたはrt 室温
TBAF フッ化テトラ−ブチルアンモニウム
TBSCl 塩化tert−ブチルジメチルシリル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィ
μL マイクロリットル
中間体 I:5−(((1S,1aS,6bS)−1−アミノ−1a,6b−ジヒドロ−1H−シクロプロパ[b]ベンゾフラン−5−イル)オキシ)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−2(1H)−オン
室温攪拌下において4−メトキシフェノール(500g,4mol)のDMSO(500mL)における溶液中においてKOH(400g,7.1mol、1.78eq)を添加する。20分間攪拌した後、得られた混合物を120oCに加熱する。2−ブロモ−1,1−ジエトキシエタン(850g,4.3mol)を該温度下において2時間以内で滴下を完了し、さらに2時間攪拌する。混合物を水(1000mL)および石油エーテル(1000mL)で処理し、珪藻土でろ過を行う。石油エーテル(500mL×2)を用いてろ液を抽出する。有機相を混合した後順にNaOH水溶液(2N,300mL×2)、飽和塩化ナトリウム水溶液(500mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥し、減圧濃縮し、目標化合物を得て(850g,88%)、淡黄色の油状物であり、直接次のステップの反応に供する。 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ6.98−6.78(m,4H),4.76(t,J=5.2Hz,1H),3.88(d,J=5.2Hz,2H),3.71−3.68(m,3H),3.69−3.61(m,2H),3.60−3.50(m,2H),1.17−1.10(m,6H)ppm。
ステップAの生成物(420g,1.87mmol)およびマクロ孔質樹脂15(Amberlyst 15,42g)のトルエン(2L)における混合物を還流下において6時間攪拌し、反応中に生成したエタノールを共沸により除去する(溶媒体積が1.5Lより大きいように維持する)。得られた反応混合物をろ過し、過量のトルエンで樹脂を洗浄する。ろ液を混合して減圧にて乾くまで濃縮する。粗生成物を100℃下において実験室で用いるオイルポンプを用いて減圧蒸留して粗生成物(105g,74℃画分)を得る。固体を石油エーテル(1000mL)で希釈してさらにNaOH(3M,200mL×2)、飽和塩化ナトリウム水溶液(500mL×3)で洗浄し,さらに無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧濃縮し,標記の化合物を得る(85g,33%)、それは白色固体である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J=2.0Hz,1H),7.39(d,J=9.0Hz,1H),7.05(d,J=2.4Hz,1H),6.90(dd,J=9.0,2.4Hz,1H),6.73−6.68(m,1H),3.84(s,3H)ppm。
ステップBの生成物(50g,0.34mol)をジクロロメタン(1200mL)に溶解して、−20oC窒素保護下において三臭化ホウ素(32.5mL,0.34mol)を滴下する。滴下を完了した後、反応混合物を20oCに昇温させ、2時間攪拌する。反応混合物を0oCに冷却して、さらに15minをかけて−20℃下においてカニューレを用いて注意深くNH3/MeOH溶液(3mol/L,500mL)中に添加する。混合物を濃縮してさらに残留物中にEA(500mL)を添加する。固体をシリカパッドでろ過してさらにろ液を減圧濃縮し,粗生成物を得る(粗生成物,48g)、直接次のステップの反応に供する。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.14(s,1H),7.86(d,J=2.0Hz,1H),7.36(d,J=8.8Hz,1H),6.94(d,J=2.4Hz,1H),6.79(dd,J=2.0、0.9Hz,1H),6.74(dd,J=8.8、2.4Hz,1H)ppm。MS:M/e 135(M+1)+。
ステップCの生成物(350g,2.6mol)およびトリエチルアミン(400g,3.9mol)をジクロロメタン(2000mL)中に溶解させ、0oC攪拌下においてトリメチルクロロシラン(290g,2.6mol)のジクロロメタン(300mL)溶液を添加する。混合物を常温下において3時間攪拌する。大量の白色固体が析出されさらにシリカパッドでそれをろ過してさらに石油エーテルでケーキを洗浄する。混合されたろ液を濃縮してさらに得られた油状物を高温真空下で蒸留して生成物を得る(290g,収率:2ステップで62%)、それは無色油状物である。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.69(d,J=2.0Hz,1H),7.21(d,J=8.8Hz,1H),6.84(d,J=2.5Hz,1H),6.61(d,J=2.0Hz,1H),6.56(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),0.00(s,9H)ppm。
トリフルオロメタンスルホン酸銅(I)(2:1トルエン錯体,600mg,0.5%)および(S,S)−2,2’−イソプロピリデン−ビス(4−フェニル−2−オキサゾリン)(760mg,1%)にジクロロメタン(10mL)を添加して環境温度下でN2雰囲気中において1時間攪拌する。ステップDの生成物(47.2g,0.23mol)を加え,それから注射用ポンプを使用して12時間かけてゆっくりエチルジアゾエタノエイト(78g,0.69mol)のジクロロメタン(400mL)溶液を添加する。EDTAジナトリウム溶液(0.05mol/L,100mL×2)を反応混合物中に添加してさらに室温下において1時間攪拌する。有機相を濃縮して残留物を減圧蒸留する(実験室用のオイルポンプで)。125〜140℃下において標記の化合物の画分を収集する(43.5g,65%,淡黄色の油状物である)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ6.79(d,J=2.4Hz,1H),6.59(d,J=8.4Hz,1H),6.42(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.95(dd,J=5.4,1.0Hz,1H),3.08(dd,J=5.4,3.2Hz,1H),1.02(dd,J=3.1,1.2Hz,1H),0.00(s,9H)ppm。
ステップEの生成物(35g,0.12mol)のMeOH(100mL)に溶解して、常温下においてHCl/EtOH溶液(1M,0.1mL)を添加し、1時間攪拌する。混合物を濃縮して得られた油状物を100mLの石油エーテル/酢酸エチル(3:1)で希釈し、再濃縮し,標記の化合物を得る(26.3g,収率:>99%,ee%:85%)、それは淡黄色の固体である。1H−NMR(600MHz,CDCl3) δ7.01(s,1H),6.89(d,J=2.6Hz,1H),6.68(d,J=8.6Hz,1H),6.63(dd,J=8.6、2.6Hz,1H),5.02(dd,J=5.6、1.2Hz,1H),4.15(q,J=7.2Hz,2H),3.19(dd,J=5.4、3.0Hz,1H),1.26(dd,J=3.0、1.2Hz,1H),1.26 − 1.23(m,3H) ppm。
ステップFの生成物(46.0g,純度:100%;ee:85.1%)フェノールにn−ヘキサン/酢酸エチル(12/1,全部で1400mL)を添加して、攪拌しながら還流する。すべての固体を溶解させ且つ均質の溶液を得た後、溶液を攪拌しながら0.5h再還流する。それから溶液を室温になるまで冷却し,2時間かけて針状の生成物結晶を析出させる。混合物をろ過してから結晶を収集する(26.5g,ee:98.0%)。26gの98.0% ee化合物に対して二回目の再結晶を行う(n−ヘキサン/酢酸エチル 11/1,合計で1000mL),目標化合物の結晶を得る(18.3g,ee 99.9%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ9.06(s,1H),6.89(d,J=2.8Hz,1H),6.72(d,J=8.8Hz,1H),6.55(dd,J=8.8、2.4Hz,1H),5.12(d,J=5.6Hz,1H),4.09(q,J =7.2Hz,2H),3.27(dd,J=5.6、2.8Hz,1H),1.25−1.15(m,4H)。MS:M/e 221(M+1)+。
ステップGの生成物(66.3g,0.3mol)および5−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−2(1H)−オン(50g,0.3mol)のDMF(850mL)における混合物中にカリウムtert−ブトキシド(35.4g,0.32mol)を添加し、混合物を120°C窒素保護下において2時間攪拌する。反応混合物を室温まで冷却させ、さらに珪藻土でろ過し、ろ液から半分の溶媒を除去する。残留物を攪拌下で2Lの水中に滴下する。固体が溶液中から析出する。固体をろ過して、水で洗い、乾燥させる。乾燥した生成物を得る(108.2g,98%)、灰色固体であり、直接次のステップの反応に供する。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ10.43(s,1H),7.92(d,J=5.8Hz,1H),7.30(d,J=2.4Hz,1H),6.98(d,J=8.8Hz,1H),6.94(dd,J=8.8、2.4Hz,1H),6.21(d,J=5.8Hz,1H),5.26(dd,J=5.4、1.0Hz,1H),4.08(q,J=7.0Hz,2H),3.34(dd,J=5.4、3.2Hz,1H),2.89(t,J=7.8Hz,2H),2.51(t,J=7.8Hz,2H),1.34(dd,J=3.2、1.0Hz,1H),1.18(t,J=7.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 367(M+1)+。
ステップHの生成物(216.4g,0.59mol)をエタノール(1L)に溶解させ、室温攪拌下において水素化ナトリウム水溶液を添加する(450mL,2M,0.9mol)。混合物を室温下において2時間攪拌し、60℃に昇温して2時間攪拌する。減圧して溶媒を除去し、残留物を水(1.2L)に溶解させる。溶液をHCl(1mol/L)でpH=7になるまで中和させ、溶液中から白色固体を析出させる。白色固体をろ過により収集して、乾燥させ、目標化合物(164g,82 %)を得る。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.59(s,1H),10.43(s,1H),7.92(d,J=5.8Hz,1H),7.29(d,J=2.4Hz,1H),6.97(d,J=8.8Hz,1H),6.93(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.21(d,J=5.8Hz,1H),5.21(dd,J=5.4、1.0Hz,1H),3.27−3.25(m,1H),2.89(t,J =7.8Hz,2H),2.51(d,J=8.8Hz,2H),1.19(dd,J=3.0,10Hz,1H)ppm。MS:M/e 339(M+1)+。
ステップIの生成物(6.0g,17.7mmol)をDMF(40mL)に溶解させて、0oC下において順にトリエチルアミン(4.5g,45mmol)およびDPPA(5.9g,21.5mmol)を添加する。得られた混合物を環境温度に昇温させて5時間攪拌する。水(150mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出する。有機相を混合して、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL×3)で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させ、約30mLの酢酸エチルが残るまで真空濃縮する。石油エーテル(150mL)を添加し、混合物を0.5時間攪拌する。白色固体をろ過し、石油エーテル/酢酸エチル(5:1、100mL)で洗浄し、高真空度下で乾燥させ、目標化合物を(6.17g,収率:95%)を得て、白色固体である。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ8.80(s,1H),8.02(d,J=6.0Hz,1H),7.15(d,J=2.0Hz,1H),7.00−6.85(m,2H),6.26(d,J=6.0Hz,1H),5.22(d,J=5.2Hz,1H),3.43(dd,J=5.2、2.8Hz,1H),3.07(t,J=7.6Hz,2H),2.71(t,J=7.6Hz,2H),1.36(d,J=2.0Hz,1H)。MS:M/e 364(M+1)+。
ステップJの生成物(2.0g,5.5mmol)を無水t−ブチルアルコール(20mL)中に溶解させ、5時間還流させる。混合物を乾燥するまで濃縮し、50mL無水ジクロロメタンを添加する。混合物を10分間攪拌する。白色固体をろ過し、ろ液を濃縮し、目標化合物を得る(2.16g,96%)、淡黄色固体である。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ8.66(s,1H),8.00(d,J=6.0Hz,1H),7.11(s,1H),6.87−6.78(m,2H),6.26(d,J=6.0Hz,1H),4.80(d,J=5.6Hz,1H),3.06(t, J=7.6Hz,2H),2.96−2.85(m,1H),2.70(t, J=7.6Hz,2H),2.25(s,1H),1.47(s,9H)。
ステップKの生成物(2.16g,5.3mmol)を常温下においてバッチに分けて塩化水素の酢酸エチル溶液(3M,40mL)に添加し、添加が完了した後、混合物を30分間攪拌する。白色固体をろ過し、酢酸エチル(50mL)で洗浄し、乾燥し、高度真空下で濃縮し、目標化合物(1.75g,96%)を得て、白色固体である。 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.62(s,1H),8.70(s,3H),7.99(d,J=6.0Hz,1H),7.31(s,1H),7.04−6.94(m,2H),6.27(d,J=6.0Hz,1H),5.21(d,J=6.0Hz,1H),3.29(d,J=6.0Hz,1H),2.94(t,J =7.6Hz,2H),2.56(t,J =7.6Hz,2H),2.47(s,1H)。MS:M/e 310(M+1)+。
塩化チオニル(30mL)を0oC攪拌下においてメタノール(300mL)中に滴下する。反応混合物を室温下において1時間攪拌し、上記溶液を室温で攪拌しながら、一回で4−メチル−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(30g,0.15mol)を添加する。混合物を80oCで5時間攪拌する。減圧に溶媒を除去する。残留物を酢酸エチル(300mL)で希釈して、順に飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、残留物(28.3g,収率:88.4%)を直接次のステップの反応に供する。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),8.03(d,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),3.90(s,3H),2.50(s,3H)ppm。
ステップAの生成物(5g,22.9mmol)、N−ブロモスクシンイミド(4.49g,25.2mmol)および過酸化ベンゾイル(0.56g,2.3mmol)の混合物を80℃において3時間攪拌する。減圧下で溶媒を蒸発させる。残余物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する(シリカゲルの重量:60g,移動相:酢酸エチル/石油エーテル:1/100 〜 1/50)、目標生成物を得る(2.2g,収率:32.4%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),8.20(dd,J=8.0、1.2Hz,1H),7.69(d,J=8.0Hz,1.2H),4.64(s,2H),3.96(s,3H)ppm。
ステップBの生成物(613mg,2.06mmol)、1−エチルピペラジン(282mg,2.48mg)および炭酸セシウム(1.35g,4.12mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)における混合物を80℃にて3時間攪拌する。反応混合物をシリカパッドでろ過し、ろ液を減圧にて濃縮する。残留物を酢酸エチル(40mL)で希釈させ、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL) で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残留物(681mg,収率:99%)を直接次のステップの反応に供する。 MS:M/e 331(M+1)+.
ステップCの生成物(1.53g,4.64mmol)をメタノール(10mL)中に溶解させ、攪拌下において水酸化ナトリウム水溶液を添加する(2mL,5mol/L)。溶液を室温下において0.5時間攪拌する。溶液を減圧にて濃縮する。残留物を水(2mL)に溶解させ、HCl水溶液(2mol/L)を添加してpH値を約5〜6に調整する。得られた溶液を濃縮させ、残留物をジクロロメタン/メタノール(2/1)で洗浄する。得られた固体をろ過により除去して、ろ液を濃縮し、目標生成物を得る(1.46g,収率:100%)、黄色固体であり、直接次のステップの反応に供する。 1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ8.18(d,J=5.2Hz,2H),7.88(d,J=8.4Hz,1H),3.70(s,2H),2.92−2.51(m,10H),1.11(t, J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 317(M+1)+。
ステップDの生成物(800mg,2.52mmol)、HATU(930mg,3.02mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(974mg,7.56mmol)のDMF(10mL)における混合物を室温下において10分間攪拌する。それから該溶液中において中間体I(938mg,3.02mmol)を添加する。得られた溶液を室温下において1.2時間攪拌する。TLC(ジクロロメタン/メタノール=10/1)により反応が完了したことが示される。反応溶液を減圧下して濃縮し、残留物を水(20mL)で洗浄する。白色固体を生成して、ろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する(シリカゲルの重量:30g,移動相:ジクロロメタン/メタノール:20/1〜10/1)、目標生成物を得る(800mg,収率:52%)、白色固体である。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.50(s,1H),8.96(d,J=3.6Hz,1H),8.15(s,1H),8.11(d,J=8.0Hz,1H),7.96(d,J=5.6Hz,1H),7.88(d,J=8.0Hz,1H),7.27(d,J=2.0Hz,1H),7.04−6.87(m,2H),6.25(d,J=5.6Hz,1H),5.08(d,J=5.6Hz,1H),3.65(s,2H),3.09(dd,J=5.6、2.0Hz,1H),2.94(t,J=7.6Hz,2H),2.59−2.52(m,4H),2.49−2.17(m,9H),0.98(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 608(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ10.48(s,1H),8.95(d,J=3.6Hz,1H),8.16(s,1H),8.11(d,J=8.4Hz,1H),7.96(d,J=5.6Hz,1H),7.88(d,J=8.0Hz,1H),7.27(d,J=2.0Hz,1H),7.02−6.86(m,2H),6.25(d,J=5.6Hz,1H),5.08(d,J=5.6Hz,1H),3.66(s,2H),3.17(q,J=10.4Hz,2H),3.09(dd,J=5.6、2.0Hz,1H),2.94(t,J=7.6Hz,2H),2.74−2.59(m,4H),2.58−2.53(m,3H),2.48−2.32(m,4H)ppm。MS:M/e 662(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.14(s,1H),8.04(d,J=8.0Hz,1H),7.92(d,J=6.0Hz,2H),7.21(s,1H),6.89(s,2H),6.32(d,J=6.0Hz,1H),5.01(d,J=6.0Hz,1H),3.72(s,2H),3.06(t,J=8.0Hz,3H),2.65(t,J=7.6Hz,3H),2.60−2.43(m,8H),2.31(s,3H)ppm。MS:M/e 594(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.57(br.s、1H),9.21(br.s、1H),8.84(s,1H),7.98(d,J=5.6Hz,1H),7.72−7.67(m,2H),7.58(d,J=7.6Hz,1H),7.27(s,1H),6.99−6.94(m,2H),6.29(d,J=5.6Hz,1H),5.07(d,J=5.6Hz,1H),3.97−3.70(m,2H),3.49(s,2H),3.25−2.90(m,9H),2.60−2.51(m,5H),1.20(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 558(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ10.57(s,1H),9.03(d,J=2.8Hz,1H),8.16(s,2H),7.97−7.88(m,2H),7.24(s,1H),6.97−6.87(m, J=8.8Hz,2H),6.25(d,J=6.0Hz,1H),5.06(d,J=5.6Hz,1H),3.97(s,2H),3.49(brs、2H),3.26−2.98(m,7H),2.92(t,J=7.6Hz,2H),2.76−2.48(m,5H),1.16(t,J=7.2Hz,3H)ppm。 MS:M/e 608(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ10.45(s,1H),8.78(d,J=3.6Hz,1H),8.12(s,1H),7.92(d,J=5.6Hz,1H),7.61(s,1H),7.50(d,J=9.2Hz,1H),7.29(d,J=9.2Hz,1H),7.21(d,J=2.0Hz,1H),6.95−6.82(m,2H),6.21(d,J=5.6Hz,1H),5.04(d,J=5.6Hz,1H),3.49(s,3H),3.05(dd,J=5.6、2.0Hz,1H),2.90(t,J=7.6Hz,2H),2.55−2.48−2.46(m,6H),2.40−2.30(m,6H),0.96(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 558(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ10.53(d,J=4.0Hz,1H),9.08(s,1H),8.35−8.19(m,2H),8.02(d,J=8.4Hz,1H),7.97(d,J=6.0Hz,1H),7.27(d,J=2.0Hz,1H),7.01−6.91(m,2H),6.27(d,J=6.0Hz,1H),5.09(d,J=5.6Hz,1H),4.48−4.40(m,5H),3.80(s,3H),3.28−3.09(m,3H),2.95(t,J=7.6Hz,2H),2.59−2.52(m,3H)ppm。 MS:M/e 581(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ10.51(d,J=4.0Hz,1H),9.41(br.s、1H、CF3COOH),9.10(s,1H),8.36−8.21(m,2H),8.04(d,J=7.6Hz,1H),7.97(d,J=5.6Hz,1H),7.27(d,J=2.0Hz,1H),7.04−6.89(m,2H),6.26(d,J=5.6Hz,1H),5.09(d,J=5.6Hz,1H),4.51(s,2H),3.35(d,J=10.9Hz,2H),3.19−3.02(m,3H),2.94(t,J=7.6Hz,2H),2.62−2.52(m,3H),1.88−1.36(m,6H)ppm。 MS:M/e 579(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.16(s,1H),8.06(d,J=8.0Hz,1H),7.92(d,J=6.0Hz,1H),7.88(d,J=8.0Hz,1H),7.21(s,1H),6.89(d,J=1.2Hz,2H),6.32(d,J=6.0Hz,1H),5.02(d,J=5.6Hz,1H),3.86(q,J=14.8Hz,2H),3.67(br.s、1H),3.15−3.00(m,3H),2.92−2.83(m,2H),2.80−2.60(m,9H),2.56−2.45(m,2H),2.32−2.20(m,1H),2.02−1.89(m,1H)ppm。MS:M/e 304.6(M/2+1)+。
1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.23(s,1H),8.13(d,J=8.4Hz,1H),8.03(d,J=6.8Hz,1H),7.92(d,J=8.0Hz,1H),7.30(d,J=2.4Hz,1H),7.03−6.91(m,2H),6.61(d,J=6.8Hz,1H),5.06(d,J=5.6Hz,1H),4.25(q, J=14.8Hz,2H),4.09−3.97(m,1H),3.45−3.35(m,1H),3.31−3.29(m,1H),3.27−3.22(m,1H),3.21−3.12(m,2H),3.09(dd,J=5.6、2.0Hz,1H),3.01−2.84(m,7H),2.77(t,J=7.6Hz,2H),2.54(d,J=1.6Hz,1H),2.52−2.40(m,1H),2.24−2.11(m,1H)ppm。 MS:M/e 304.6(M/2+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.47(s,1H),8.69(d,J=3.6Hz,1H),7.96(d,J=6.0Hz,1H),7.80(d,J=8.4Hz,2H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.25(d,J=2.0Hz,1H),6.98−6.89(m,2H),6.25(d,J=6.0Hz,1H),5.06(d,J=5.2Hz,1H),3.49(s,2H),3.06(dd,J=6.0、2.0Hz,1H),2.94(t, J=7.6Hz,2H),2.56−2.52(m,3H),2.48−2.18(m,8H),2.14(s,3H)ppm。MS:M/e 526(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.06(s,1H),7.96(d,J=8.4Hz,1H),7.89−7.79(m,2H),7.12(s,1H),6.86−6.75(m,2H),6.23(d,J=6.0Hz,1H),4.93(d,J=6.0Hz,1H),3.68(s,2H),3.10−2.91(m,5H),2.84(d,J=10.4Hz,1H),2.69(d,J=11.2Hz,1H),2.56(t,J=7.6Hz,2H),2.47−2.21(m,5H),2.00(t,J=10.4Hz,1H),1.84−1.69(m,3H),1.47−1.33(m,1H)ppm。MS:M/e 620(M+1)+。
化合物1.13
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ10.49(s,1H),8.96(d,J=3.6Hz,1H),8.16(s,1H),8.11(d,J=8.0Hz,1H),7.96(d,J=5.6Hz,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.27(d,J=2.0Hz,1H),7.02−6.89(m,2H),6.25(d,J=5.6Hz,1H),5.08(d,J=5.6Hz,1H),3.70−3.51(m,4H),3.09(dd,J=5.6、2.0Hz,1H),2.94(t,J=7.6Hz,2H),2.65(d,J=10.8Hz,2H),2.59−2.52(m,3H),1.73(t,J=10.8Hz,2H),1.03(d,J=6.4Hz,6H)ppm。MS:M/e 609(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ10.48(s,1H),8.99(d,J=3.6Hz,1H),8.20(s,1H),8.14(d,J=8.0Hz,1H),7.96(d,J=6.0Hz,2H),7.27(d,J=2.4Hz,1H),6.98−6.93(m,2H),6.25(d,J=6.0Hz,1H),5.08(d,J=5.6Hz,1H),4.19(t,J=5.2Hz,2H),4.00(s,2H),3.95(s,2H),3.10(dd,J=5.6、2.0Hz,1H),2.94(t,J=7.6Hz,4H),2.61−2.52(m,3H)ppm。MS:M/e 686(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ10.52(s,1H),9.64−9.17(m,1H、CF3COOH) 、9.09(d,J=3.6Hz,1H),8.28(d,J=6.4Hz,2H),8.19−7.99(m,1H),7.97(d,J=5.6Hz,1H),7.28(d,J=2.4Hz,1H),7.02−6.90(m,2H),6.26(d,J=5.6Hz,1H),5.09(d,J=5.6Hz,1H),4.70−3.67(m,4H),3.47−3.17(m,2H),3.17−2.99(m,2H),2.94(t,J=7.6Hz,3H),2.62−2.52(m,4H),2.19−1.19(m,5H)ppm。 MS:M/e 298(M/2+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ10.55(s,1H),9.40(br.s、1H,CF3COOH),8.99(s,1H),8.19(s,1H),8.14(d,J=6.0Hz,1H),7.97(d,J=6.0Hz,1H),7.88(d,J=6.0Hz,1H),7.28(d,J=2.1Hz,1H),7.01−6.91(m,2H),6.25(d,J=6.0Hz,1H),5.08(d,J=5.6Hz,1H),4.73−3.70(m,4H),3.47−3.17(m,2H),3.17−3.01(m,2H),2.99−2.79(m,3H),2.63−2.52(m,4H),2.20−1.22(m,4H),1.16(t,J=5.6Hz,1H)ppm。MS:M/e 298(M/2+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ10.50(s,1H),9.40(br.s、1H、CF3COOH),8.99(s,1H),8.19(s,1H),8.14(d,J=8.4Hz,1H),7.96(d,J=5.6Hz,1H),7.88(d,J=8.4Hz,1H),7.27(d,J=2.4Hz,1H),7.00−6.92(m,2H),6.25(d,J=5.6Hz,1H),5.08(d,J=5.6Hz,1H),3.84−3.69(m,4H),3.47(d,J=10.9Hz,2H),3.20(s,2H),3.16−3.02(m,3H),3.00−2.82(m,4H),2.59−2.52(m,4H),1.16(t,J=7.2Hz,1H)ppm。MS:M/e 312.5(M/2+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6+D2O) δ8.01(d,J=6.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.84(d,J=8.0Hz,1H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.29(s,1H),7.05−6.92(m,2H),6.34(d,J=6.0Hz,1H),5.09(d,J=5.6Hz,1H),3.90(s,2H),3.48(s,2H),3.26−2.92(m,8H),2.83−2.54(m,6H),1.22(t,J=7.2Hz,3H). MS:M/e 574(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ10.53(s,1H),9.31(s,1H、CF3COOH),8.85(s,1H),8.10(d,J=1.6Hz,1H),7.97(d,J=6.0Hz,1H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),7.60(d,J=8.0Hz,1H),7.26(d,J=2.0Hz,1H),7.03−6.85(m,2H),6.26(dd,J=6.0、2.4Hz,1H),5.07(d,J=5.6Hz,1H),3.72(d,J=4.8Hz,2H),3.47(d,J=11.2Hz,2H),3.14(q,J=7.2Hz,2H),3.08(dd,J=5.6、2.0Hz,1H),3.06−2.87(m,6H),2.60−2.51(m,4H),2.48−2.38(m,1H),1.21(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 618(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.28(s,1H),8.18(d,J=8.0Hz,1H),8.04−7.94(m,2H),7.26(d,J=1.6Hz,1H),6.99−6.88(m,2H),6.47(d,J=6.4Hz,1H),5.05(d,J=5.6Hz,1H),4.39(s,2H),3.62−3.41(m,3H),3.17−3.05(m,3H),3.01(t,J=12.0Hz,2H),2.88(s,6H),2.71(t,J=7.6Hz,2H),2.54(d,J=1.6Hz,1H),2.27(d,J=12.4Hz,2H),2.14−1.98(m,2H)ppm。MS:M/e 311.5(M/2+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ10.47(s,1H),8.79(d,J=3.2Hz,1H),8.15(s,1H、HCOOH),7.96(d,J=5.6Hz,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.63(d,J=10.4Hz,1H),7.51(t,J=7.6Hz,1H),7.26(d,J=2.0Hz,1H),7.00−6.88(m,2H),6.25(d,J=5.6Hz,1H),5.06(d,J=5.6Hz,1H),3.57(s,2H),3.07(dd,J=5.6、2.0Hz,1H),2.94(t,J=7.6Hz,2H),2.59−2.52(m,5H),2.49−2.36(m,5H),2.27(s,3H)ppm。MS:M/e 544(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6、D2O) δ7.99(d,J=6.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.02−6.90(m,2H),6.30(d,J=6.0Hz,1H),5.08(d,J=5.6Hz,1H),3.79(s,2H),3.52−3.29(m,2H),3.24−2.90(m,7H),2.81(s,3H),2.63−2.53(m,5H)ppm。MS:M/e 560(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ10.52(s,1H),9.47(s,1H、CF3COOH),8.85(d,J=3.6Hz,1H),8.10(d,J=1.6Hz,1H),7.96(d,J=6.0Hz,1H),7.87(dd,J=8.0、2.0Hz,1H),7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.26(d,J=2.4Hz,1H),7.01−6.89(m,2H),6.26(d,J=6.0Hz,1H),5.07(d,J=5.6Hz,1H),3.69(s,2H),3.40(d,J=11.2Hz,2H),3.12−2.88(m,7H),2.80(s,3H),2.58−2.52(m,3H),2.49−2.38(m,2H)ppm。MS:M/e 604(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.33(s,1H),8.24(d,J=8.0Hz,1H),7.95(d,J=6.0Hz,1H),7.88(d,J=8.0Hz,1H),7.24(s,1H),6.97−6.86(m,2H),6.39(d,J=6.2Hz,1H),5.04(d,J=5.6Hz,1H),4.58(s,2H),3.13−3.05(m,3H),2.95(s,6H),2.68(t,J=7.6Hz,2H),2.54(d,J=1.6Hz,1H)ppm。MS:M/e 539(M+1)+。
3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(807mg,3mmol)、EDCI(633mg,3.3mmol)をDMF(10mL)中に溶解させ、1−ヒドロキシピロリジン−2,5−ジオン(380mg,3.3mmol)を添加して、混合物を常温下で6時間攪拌する。アンモニア水(25−28%,1.5mL)を添加して、混合物を常温下においておいて終夜攪拌する。水(10mL)を添加し、白色沈澱を生成する。固体をろ過し、水(10mL)で洗浄し、乾燥させ、目標生成物(420mg,50%)を得て、白色固体である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),7.99(s,1H),7.93(s,1H),6.17−5.76(m,2H)。MS:M/e 268(M+1)+。
ステップAの生成物(420mg,1.56mmol)、2,4,6−トリクロロ−1,3,5−トリアジン(437mg,2.35mmol)をDMF(4mL)中に溶解させ、常温にて終夜攪拌する。白色沈澱を生成する。加入水(10mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(20mL×2)で抽出する。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、目標生成物(330mg,84%)を得て、茶色油状物である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.98(s,1H),7.85(s,1H)。
ステップBの生成物(1.41g,5.24mmol)およびTi(Oi−Pr)4(1.65g,5.76mmol)を乾燥したジエチルエーテル(30mL)中に溶解させ、−70℃においてエチルマグネシウムブロミドの2−メチルテトラヒドロフラン溶液を滴下する(3.4mL,11.53mmol)。反応混合物を0.5時間以内に常温に昇温して、常温下において1時間攪拌する。BF3.Et2O(1.3 mL,10.5mmol)を添加し、混合物をさらに1時間攪拌する。混合物に対して2NHCl(8mL)でクエンチングして、pH値を3に調整し、酢酸エチル(30mL)で抽出する。水相中に2N NaOH水溶液を添加し、pH値が9になるまで調整し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出する。抽出液に対して飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、目標生成物(680mg,46.5%)を得て、茶色油状物である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H),7.58(s,1H),7.47(s,1H),2.47−1.86(m,2H),1.19−1.16(m,2H),1.06−1.02(m,2H).MS:M/e 280(M+1)+。
ステップCの生成物(540mg,1.93mmol)およびK2CO3(0.53g,3.86mmol)をTHF/水(13mL,V:V)中に溶解させ、ジ−t−ブチルジカーボネート(0.5g,2.31mmol)を添加する。反応を常温下において6時間攪拌する。混合物を水(20mL)で希釈して、酢酸エチル(20mL×3)で抽出する。抽出液を萃飽和塩化ナトリウム水溶液(40mL)で洗浄し、無水炭酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(石油エーテル/酢酸エチル=20:1)、目標生成物(450mg,61% )を得て、白色固体である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(s,1H),7.47(s,1H),7.35(s,1H),5.25(s,1H),1.44−1.25(m,13H).MS:M/e 324(M−tBu+1)+。
ステップDの生成物(38mg,0.1mmol)およびK2CO3(68mg,0.5mmol)のDMF(2mL)における溶液中にPd(OAc)2(2.24mg,0.01mmol)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xantphos)(1.2mg,0.02mmol)を添加する。COガス下(バルーン)において、80oCにて5時間攪拌して反応させ、混合物を常温まで冷却して、水(20mL)で希釈して、酢酸エチル(20mL)で抽出する。水相を飽和クエン酸溶液で処理して、pH値を4に調整する。混合物に対して酢酸エチル(20mL×2)で抽出する。抽出液に対して飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、目標生成物を得る(28mg,粗生成物の収率:82%)、無色油状物である。MS:M/e 344(M−1)−。
ステップEの生成物(28mg,0.08mmol)、中間体I(35mg,0.1mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(51mg,0.4mmol)のDMF(2mL)における混合物中にHATU(38mg,0.1mmol)を添加する。混合物を常温下において終夜攪拌する。混合物に水(10mL)を添加して、酢酸エチル(20mL×3)で抽出する。抽出液を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、目標化合物を得る(70mg,粗生成物)、茶色の残留物であり、直接次のステップの反応に供され、さらに精製する必要はない。MS:M/e 637(M+1)+。
ステップFの生成物(70mg,0.1mmol)の酢酸エチル(4mL)における溶液中に塩化水素/酢酸エチル(6M,3mL)を添加し、混合物を常温下において4時間攪拌する。混合物を濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、目標化合物(28mg,40%)を得て、白色固体であり、2,2,2−トリフルオロ酢酸塩である。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ10.46(s,1H),9.02(d,J=2.0Hz,1H),8.68(br.s、3H),8.15(s,1H),8.10(s,1H),7.95−7.91(m,2H),7.24(d,J=2Hz,1H),6.95−6.89(m,2H),6.22(d,J=5.6Hz,1H),5.05(d,J=5.6Hz,1H),3.08(dd,J=5.6、2.0Hz,1H),2.91(t, J=7.6Hz,2H),2.58−2.51(m,3H),1.36(s,4H)。MS:M/e 537(M+1)+。
メチル 4−(ブロモメチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(1.0g,3.4mmol)、tert-ブチル ピペラジン−1−カルボキシレート(630mg,3.4mmol)、Cs2CO3(1.5g,4.6mmol)のDMF(10mL)中における混合物を60℃下にて3時間攪拌する。混合物を室温まで冷却し、水(30mL)を添加して、酢酸エチル(30mL×3)で抽出する。抽出液を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧にて濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する(シリカゲルの重量:50g,移動相:石油エーテル/酢酸エチル:30/1〜10/1)、目標生成物を得る(780mg,57%)、淡黄色油状物である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),8.18(d,J=8.0Hz,1H),7.93(d,J=8.0Hz,1H),3.94(s,3H),3.70(s,2H),3.45(s,4H),2.42(s,4H),1.46(s,9H)ppm。MS:M/e 403(M+1)+。
ステップAの生成物(550mg,1.37mmol)をTHF(5mL)中に溶解させ、常温下において攪拌しながらNaOH水溶液(2M,5mL)を添加し、混合物を常温下において3時間攪拌する。LC_MSで反応をモニタリングする。少量の原料が生成物に変わり、大部分の原料は残っている。それから5mLメタノールを添加し、得られた混合物をさらに1時間攪拌する。反応が完了する。反応混合物を飽和クエン酸で酸化させ、pH値が約3になるようにし、酢酸エチル(10mL×3) で抽出する。抽出液を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液(15mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧にて濃縮し、目標生成物(500mg,94%)を得て、白色固体である。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ13.28(s,1H),8.20(d,J=8.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),3.70(s,2H),3.40−3.25(m,4H),2.42−2.31(m,4H),1.39(s,9H). MS:M/e 389(M+1)+。
中間体I(450mg,1.29mmol)、ステップBの生成物(500mg,1.29mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミンのDMF(10mL)における混合物中に常温下においてHATU(540mg,1.42mmol)を添加し、得られた混合物を常温下において16時間攪拌する。30mLの水を添加し、混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出する。抽出液を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧にて濃縮する。得られた油状物を分取HPLCで精製して、トリフルオロ酢酸塩を得て、5mLの炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出する。抽出液を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL×2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて濃縮し、凍結乾燥し、目標生成物を得る(580mg,66%)、白色固体である。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ10.47(s,1H),8.96(d,J=3.6Hz,1H),8.16(s,1H),8.12(d,J=8.0Hz,1H),7.96(d,J=6.0Hz,1H),7.91(d,J=8.0Hz,1H),7.26(d,J=2.0Hz,1H),7.00−6.88(m,2H),6.25(d,J=6.0Hz,1H),5.08(d,J=5.6Hz,1H),3.68(s,2H),3.09(dd,J=5.6、2.0Hz,1H),2.94(t,J=7.6Hz,2H),2.57−2.51(m,7H),2.38−2.32(m,4H),1.39(s,9H)。MS:M/e 680(M+1)+。
塩化水素の酢酸エチル溶液(3M,5mL)中に、常温下においてステップCの生成物(240mg,0.35mmol)の2mL酢酸エチルにおける溶液を添加し、得られた混合物を該温度下において3時間化攪拌する。析出した白色固体をろ過し、ケーキを5mLの酢酸エチルで洗浄する。得られた固体を凍結乾燥させ、目標生成物を得る(105mg,51%)、淡黄色固体である。1H NMR(400MHz,DMSO−d6+D2O)δ8.22(s,1H),8.20(d,J=8.4Hz,1H),8.04(d,J=8.4Hz,1H),8.01(d,J=6.0Hz,1H),7.29(d,J=2.4Hz,1H),7.02−6.92(m,2H),6.34(d,J=6.0Hz,1H),5.13(d,J=5.6Hz,1H),4.00(s,2H),3.30−3.18(m,4H),3.14(dd,J=5.6、2.0Hz,1H),2.98(t,J=7.6Hz,2H),2.94−2.81(m,4H),2.61−2.55(m,3H)。MS:M/e 580(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ10.49(s,1H),8.12(d,J=3.6Hz,1H),7.95(d,J=6.0Hz,1H),7.21(s,1H),6.94−6.88(m,2H),6.24(d,J=6.0Hz,1H),4.87(d,J=6.0Hz,1H),2.93(t,J=8.0Hz,2H),2.86(dd,J=5.6、2.0Hz,1H),2.54(t,J=8.0Hz,2H),2.30−2.26(m,1H),2.05(t,J=7.6Hz,2H),1.52−1.41(m,2H),1.32−1.14(m,16H),0.85(t,J=6.8Hz,3H)ppm。MS:M/e 492(M+1)+。
(S)−2−メチルピペラジン(3.0g,30mmol)をTHF(300mL)中に溶解させ、,室温下においてn−ブチルリチウム(2.4M,25mL,60mmol)を滴加し、溶液を室温下において30分間攪拌し、溶液中にTBSCl(4.5g,30mmol)を添加する。混合物を1時間攪拌し、室温下において(Boc)2O(7.8g,36mmol)を添加する。得られた混合物を室温下1時間攪拌し、(30mL)を添加してクエンチングし、混合物を濃縮し、それから酢酸エチル(300mL)で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する(シリカゲルの重量:20g,移動相:酢酸エチル/メタノール10:1、トリエチルアミン5%)、目標生成物を得る(1.15g,19%)、油状物である。
ステップAの生成物(500mg,2.5mmol)、メチル 4−(ブロモメチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(891mg,3.0mmol)及びトリエチルアミン(505mg,5.0mmol)のジクロロメタン(20mL)中における混合物を室温下において2時間攪拌する。反応混合物中にジクロロメタン(100mL)を加えて希釈させ、飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧にて濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する(シリカゲル重量:10g,移動相:石油エーテル/酢酸エチル:10/1)、目標生成物を得る(700mg,70%)、油状物である。 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),8.19(d,J=8.0Hz,1H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),4.26−4.16(m,1H),3.95(s,3H),3.86−3.80(m,1H),3.66(s,2H),3.18−3.07(m,1H),2.76−2.68(m,1H),2.58−2.51(m,1H),2.30−2.23(m,1H),2.18−2.08(m,1H),1.46(s,9H),1.28−1.25(m,3H)ppm。
ステップBの生成物(210mg,0.5mmol)およびNaOH(2N、1.5mL,3mmol)のTHF(5mL)中における混合物を60℃で2時間攪拌する。減圧にて溶媒を除去し、残留物に水(5mL)を加えて希釈する。混合物に2N HClを添加してpH値を約5に調整する。固体をろ過し、乾燥させ、目標生成物を得る(160mg,80%)、白色固体である。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ8.18(d,J=7.2Hz,2H),7.90(d,J=7.2Hz,1H),4.09(s,1H),3.74−3.58(m,3H),3.01(t, J=11.6Hz,1H),2.73(d,J=11.2Hz,1H),2.60−2.54(m,1H),2.17−2.10(m,1H),2.03−1.94(m,1H),1.39(s,9H),1.20(d,J=6.8Hz,3H)ppm。
中間体I(120mg,0.35mmol)、ステップCの生成物(155mg,0.385mmol ),HATU(160mg,0.42mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(181mg,1.4mmol)のDMF(3mL)中における混合物を室温下において2時間攪拌する。反応液を濃縮させ、残留物に水(10mL)を添加する。沈澱を収集し、分取HPLCで精製し、目標生成物を得る(90mg,37%)、白色固体である。 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.51(s,1H),8.97(s,1H),8.27−8.10(m,2H),8.03−7.86(m,2H),7.27(d,J=2.0Hz,1H),7.03−6.89(m,2H),6.26(d,J=6.0Hz,1H),5.09(d,J=6.0Hz,1H),4.19−4.04(m,1H),3.77−3.59(m,3H),3.15−3.07(m,1H),2.94(t, J=7.2Hz,2H),2.58−2.51(m,6H),2.23−1.90(m,2H),1.40(s,9H),1.20(d,J=6.0Hz,3H)ppm。MS:M/e 694(M+1)+。
ステップDの生成物(85mg,0.12mmol)の塩化水素(g)/ 酢酸エチル(6N,6mL)中における混合物を室温下において的30分間攪拌する。反応混合物を濃縮し、分取HPLCで精製し、目標生成物を得る(30mg,42%)、白色固体である。1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.45(s,1H),8.17(s,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.94−7.90(m,2H),7.21(s,1H),6.90−6.88(m,2H),6.32(d,J=6.0Hz,1H),5.01(d,J=5.6Hz,1H),3.80(s,2H),3.40−3.30(m,2H),3.20−3.12(m,1H),3.09−3.03(m,3H),2.98−2.88(m,2H),2.65(t,J=8.0Hz,2H),2.52(d,J=1.6Hz,1H),2.46−2.38(m,1H),2.31−2.14(m,1H),1.27(d,J=6.4Hz,3H)ppm。 MS:M/e 594(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.49(s,1H),8.17(s,1H、HCOOH),8.07(d,J=8.0Hz,1H),7.95−7.90(m,2H),7.21(s,1H),6.91−6.88(m,2H),6.32(d,J=6.0Hz,1H),5.01(d,J=5.6Hz,1H),3.80(s,2H),3.41−3.33(m,2H),3.19−3.10(m,1H),3.06(t,J=8.0Hz,3H),2.97−2.87(m,2H),2.65(t, J=8.0Hz,2H),2.52(d,J=1.6Hz,1H),2.45−2.35(m,1H),2.23−2.15(m,1H),1.25(d,J=6.8Hz,3H)ppm。MS:M/e 594(M+1)+。
(R)−3−アミノピぺリジン−1−カルボキシレート(2.0g,10mmol)をメタノール(40mL)中に溶解させ、常温下において攪拌しながらホルムアルデヒド水溶液(4mL,40mmol)およびNaBH3CN(1.6g,25mmol)を添加し、混合物を常温下において16時間攪拌する。混合物中に100mLのジクロロメタンを添加し、順に炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL×2)および飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL×2)で洗浄する。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥して、ろ過する。ろ液を減圧下において濃縮して目標生成物を得る(2.1g,収率:90%)、無色油状物である。MS:M/e 229(M+1)+。
塩化水素/酢酸エチルの攪拌した溶液(15mL,6mol/L)中において、常温下においてステップAの生成物(2.1g,9.2mmol)の酢酸エチル(15mL)における溶液を滴下する。得られた混合物を16時間攪拌する。混合物を乾くまで濃縮し、目標生成物を得る(1.6g,収率:86%)、白色固体である。MS:M/e 129(M+1)+。
メチル 4−(ブロモメチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(600mg,2.03mmol)、ステップBの生成物(400mg,2mmol)及びCs2CO3(2.0g,6.15mmol)のDMF(10mL)中における混合物を、60℃までに加熱して3時間保持する。20mLの水を添加し、混合物を酢酸エチル(20mL×3)で抽出し、抽出液を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、目標生成物を得る(690mg,粗生成物)、淡茶色の油状物であり、直接次のステップの反応に供する。MS:M/e 345(M+1)+。
ステップCの生成物(690mg,粗生成物)をメタノール(3mL)中に溶解させ、常温下においてNaOH水溶液(5mL,2M)を添加し、混合物を3時間攪拌する。HCl(1M)を添加し、pH値〜7に調整する。混合物を乾くまで濃縮する。50mLのジクロロメタン/メタノール(10:1)を添加し、混合物を10分間攪拌する。固体(塩)をろ過により除去し、ろ液を濃縮し、目標生成物を得る(550mg,二ステップの収率:83%)、白色固体である。MS:M/e 331(M+1)+。
中間体I(100mg,0.29mmol)、ステップDの生成物(100mg,0.30mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(95mg)のDMF(2mL)中における混合物中に常温下においてHATU(122mg,0.78mmol)を添加し、得られた混合物を常温下において16時間攪拌する。混合物を10mLの水中に添加する。白色固体沈澱が析出され、ろ過する。ケーキを10mLの水で洗浄し、分取HPLCで精製し、目標生成物を得る(25mg,収率:13%)、白色固体であり、ギ酸塩の形である。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.46(br,1H,HCOOH),8.17(s,1H),8.08(d,J=8.4Hz,1H),7.96(d,J=8.4Hz,1H),7.92(d,J=6.0Hz,1H),7.21(s,1H),6.94−6.83(m,2H),6.32(d,J=6.0Hz,1H),5.01(d,J=6.0Hz,1H),3.79(s,2H),3.22(s,1H),3.10−3.02(m,3H),2.94−2.84(m,1H),2.77(s,6H),2.65(t, J=7.6Hz,2H),2.62−2.46(m,3H),2.42−2.28(m,1H),2.05−1.90(m,1H),1.87−1.58(m,3H)。MS:M/e 622(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ10.51(s,1H),9.38(s,1H、CF3COOH),9.00(d,J=3.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.15(d,J=8.0Hz,1H),7.97(d,J=6.0Hz,1H),7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.27(d,J=2.4Hz,1H),7.00−6.91(m,2H),6.26(d,J=6.0Hz,1H),5.08(d,J=5.6Hz,1H),3.81(s,2H),3.40−3.23(m,1H),3.10(dd,J=6.0、2.0Hz,1H),3.05−2.89(m,3H),2.77(s,6H),2.64−2.52(m,5H),2.30−2.11(m,1H),2.05−1.90(m,1H),1.85−1.70(m,1H),1.65−1.45(m,2H)。MS:M/e 622(M+1)+。
中間体Iを合成する際のステップGの生成物をキラルSFC(カラム型番:Chiralpak AD−H)によって分離することで得られる生成物(1R,1aR,6bS)エチル −5−ヒドロキシ−1a,6b−ジヒドロ−1H−シクロプロパ[b]ベンゾフラン−1−カルボキシレート(2.2g,0.01mol)、5−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1,8− ナフチリジン−2(1H)−オン(1.67g,0.01mol)及びt−BuOK(1.45g,0.013mol)のDMF(10mL)中における混合物を100℃下において5時間攪拌する。反応混合物を室温まで冷却させ、珪藻土によってろ過を行う。ろ液を元の体積の半分までに濃縮する。水(30mL)を滴下し、固体を溶液中から析出させる。固体をろ過して、乾燥させる。目標化合物(3.5g,粗生成物)を得る、黒色固体である。MS:M/e 367(M+1)+。
ステップAの粗生成物(2.8g,7.7mmol)をメタノール(20mL)中に溶解させ、室温下において攪拌しながら水酸化ナトリウム水溶液(10mL,2mol/L、20mmol)を添加する。混合物を60℃下において3時間攪拌する。溶媒を減圧にて除去し、残留物を水(20mL)中に溶解させ、ジクロロメタン(2×20mL)で抽出する。水相を収集し、HCl(2mol/L)を添加して中和させ及びpH値が約3となるようにし、白色固体が溶液中から沈澱して析出する。白色固体をろ過により収集し、乾燥させ、目標化合物を得る(2.1g,二ステップ収率が66%である)。1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.60(brs 1H),10.49(s,1H),7.95(d,J=5.6Hz,1H),7.33(d,J=2.4Hz,1H),7.02−6.95(m,2H),6.24(d,J=5.6Hz,1H),5.27−5.23(m,1H),3.34−3.29(m,1H),2.93(t,J=7.6Hz,2H),2.53(t,J=7.6Hz,2H),1.24−1.21(m,1H)ppm。MS:M/e 339(M+1)+。
0℃下において、ステップBの生成物(0.5g,1.48mmol)をDMF(1mL)中に溶解させ、順番にトリエチルアミン(0.3mL)およびDPPA(0.5g,1.82mmol)を添加する。得られた混合物を常温まで昇温して、5時間攪拌する。10mLの水を添加し、混合物を酢酸エチル(10mL×3)で抽出する。抽出液を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、2mLの酢酸エチルが残るまで真空下において濃縮する。10mLの石油エーテルを添加し、混合物を30分間攪拌する。白色固体をろ過し、石油エーテル/酢酸エチル(5:1,100mL)で洗浄し、高真空下で乾燥させ、目標化合物を得る(0.5g,収率:93.1%)、白色固体である。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.49(s,1H),7.95(d,J=5.6Hz,1H),7.34(d,J=2.4Hz,1H),7.10−6.96(m,2H),6.25(d,J=5.6Hz,1H),5.42(dd,J=5.2、0.8Hz,1H),3.56(dd,J=5.2、3.2Hz,1H),2.92(t,J=8.0Hz,2H),2.54(t,J=8.0Hz,2H),1.51(dd,J=3.2、0.8Hz,1H)ppm。MS:M/e 364(M+1)+。
ステップCの生成物(400mg,1.1mmol)のt−ブチルアルコール(5mL)中における混合物を100℃下で5時間攪拌する。減圧にて溶媒を除去し、残留物を直接次のステップの反応に供する。残留物(360mg,収率:80%)は黄色油状物であり、直接次のステップの反応に供する。MS:M/e 410(M+1)+。
ステップDの生成物(100mg,0.24mmol)を酢酸エチル(3mL)に溶解させ、室温攪拌下において塩化水素/酢酸エチル(1mL,6N)を滴下する。白色固体がすぐに溶液中から沈澱して析出され、混合物をろ過する。固体(45mg,収率:54.9%)を乾燥させ、直接次のステップの反応に供する。
ステップEの生成物(50mg,0.14mmol)、化合物1.1を合成する際のステップDの生成物(45.8mg,0.14mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL)及びHATU(55mg,0.14mmol)のDMF(2mL)中における混合物を室温下において3時間攪拌する。減圧にて溶媒を除去する。残留物中に水(4mL)を添加し、固体が溶液中から析出され、固体は分取HPLCを用いて精製し、目標化合物を得て、白色固体である(19mg,収率:21.6%)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ10.51(s,1H),9.33(br.s、1H、CF3COOH),9.00(d,J=3.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.15(d,J=8.0Hz,1H),7.96(d,J=6.0Hz,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.27(d,J=2.0Hz,1H),7.01−6.85(m,2H),6.26(d,J=6.0Hz,1H),5.08(d,J=5.6Hz,1H),3.77(s,2H),3.46(d,J=12.0Hz,2H),3.25−2.87(m,9H),2.60−2.52(m,3H),2.41(t,J=12.0Hz,2H),1.21(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 608(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ10.51(s,1H),9.50(br.s、1H、CF3COOH),8.99(s,1H),8.19(s,1H),8.14(d,J=8.0Hz,1H),7.96(d,J=6.0Hz,1H),7.88(d、1H),7.27(d,J=2.0Hz,1H),7.00−6.91(m,2H),6.26(d,J=6.0Hz,1H),5.08(d,J=6.0Hz,1H),3.76(s,2H),3.40(d,J=12.0Hz,2H),3.13−2.86(m,7H),2.81(s,3H),2.60−2.52(m,3H),2.39(t, J=12.0Hz,2H)ppm。MS:M/e 594(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ10.48(s,1H),8.99(d,J=3.6Hz,1H),8.22−8.13(m,2H),8.00−7.90(m,2H),7.75(t,J=8.0Hz,1H),7.27(d,J=2.0Hz,1H),7.00−6.90(m,2H),6.25(d,J=5.6Hz,1H),5.09(d,J=6.0Hz,1H),3.11(dd,J=6.0、2.0Hz,1H),2.94(t,J=7.6Hz,2H),2.58−2.52(m,3H)。MS:M/e 482(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CD3OD) δ7.98(d,J=6.4Hz,1H),7.92−7.83(m,2H),7.25(s,1H),7.18(t,J=8.8Hz,2H),6.97−6.87(m,2H),6.50−6.42(m,1H),5.02(d,J=5.6Hz,1H),3.11(t,J=7.6Hz,2H),3.03(dd,J=5.6、2.0Hz,1H),2.71(t,J=7.6Hz,2H),2.49(d,J=2.0Hz,1H)ppm。MS:M/e 432(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.05(d,J=7.2Hz,1H),7.35−7.27(m,2H),7.07(d,J=7.6Hz,1H),7.02−6.92(m,3H),6.67(d,J=7.6Hz,1H),4.99(d,J=5.6Hz,1H),3.19(t,J=7.6Hz,2H),3.03(dd,J=5.6、2.0Hz,1H),2.78(t, J=7.6Hz,2H),2.54(d,J=2.0Hz,1H),2.33(s,3H)ppm。 MS:M/e 446(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ10.55(s,1H),8.66(d,J=3.2Hz,1H),8.08−7.88(m,1H),7.66−7.50(m,2H),7.34−7.24(m,3H),6.98−6.91(m,2H),6.29(d,J=5.6Hz,1H),5.05(d,J=5.6Hz,1H),3.06(dd,J=5.6、2.0Hz,1H),2.95(t, J=7.6Hz,2H),2.60−2.51(m,3H)。S:M/e 432(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ10.50(s,1H),8.84−8.74(m,1H),7.96(d,J=5.6Hz,1H),7.94−7.29(m,4H),7.28−7.24(m,1H),6.98−6.90(m,2H),6.26(d,J=6.0Hz,1H),5.09−5.05(m,1H),3.10−3.05(m,1H),2.94(t,J=7.6Hz,2H),2.58−2.51(m,3H)。MS:M/e 432(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ10.50(s,1H),8.98(d,J=4.0Hz,1H),8.05(d,J=8.4Hz,2H),7.96(d,J=5.6Hz,1H),7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.27(d,J=2.4Hz,1H),7.00−6.89(m,2H),6.27(d,J=5.6Hz,1H),5.09(d,J=5.6Hz,1H),3.10(dd,J=5.6、2.0Hz,1H),2.94(t,J=7.6Hz,2H),2.60−2.52(m,3H)。MS:M/e 482(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ10.51(s,1H),8.84(d,J=3.5Hz,1H),7.96(d,J=5.6Hz,1H),7.93−7.85(m,1H),7.78−7.72(m,1H),7.63−7.54(m,1H),7.27(d,J=2.0Hz,1H),6.99−6.90(m,2H),6.26(d,J=5.6Hz,1H),5.07(d,J=5.6Hz,1H),3.08(dd,J=5.6、2.0Hz,1H),2.94(t,J=7.6Hz,2H),2.58−2.52(m,3H)。MS:M/e 450(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ10.49(s,1H),9.04(d,J=3.6Hz,1H),8.00−7.80(m,4H),7.27(d,J=2.4Hz,1H),6.99−6.90(m,2H),6.26(d,J=5.6Hz,1H),5.09(d,J=5.6Hz,1H),3.11(dd,J=5.6、2.0Hz,1H),2.94(t,J=7.2Hz,2H),2.58−2.52(m,3H)。 MS:M/e 500(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ10.51(s,1H),8.83(d,J=3.2Hz,1H),8.0−7.92(m,2H),7.83(d,J=8.0Hz,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.55(t, J=8.0Hz,1H),7.26(d,J=2.0Hz,1H),7.00−6.88(m,2H),6.27(d,J=5.6Hz,1H),5.09(d,J=5.6Hz,1H),3.09(dd,J=5.6、2.0Hz,1H),2.95(t,J=7.6Hz,2H),2.58−2.52(m,3H),1.72(s,6H)。 MS:M/e 481(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ10.52(s,1H),8.85(d,J=3.6Hz,1H),7.97(d,J=6.0Hz,1H),7.80(d,J=7.6Hz,1H),7.74(t,J=7.6Hz,1H),7.67(t,J=7.6Hz,1H),7.57(d,J=7.6Hz,1H),7.27(d,J=2.0Hz,1H),7.01−6.89(m,2H),6.28(d,J=6.0Hz,1H),4.97(d,J=5.6Hz,1H),3.01(dd,J=5.6、2.0Hz,1H),2.94(t,J=7.6Hz,2H),2.55(t,J=7.6Hz,2H),2.49−2.47(m,1H)。MS:M/e 482(M+1)+。
4−(トリフルオロメチル)ピリジン(1g,6.8mmol)をジクロロメタン(15mL)中に溶解させ、0℃攪拌下において3−クロロ過安息香酸(m−CPBA)(1.5g,8.7mmol)を添加し、混合物を常温下において16時間攪拌する。混合物に20mLのジクロロメタンを添加して希釈させ、順次NaHSO3水溶液(10mL)、炭酸水素ナトリウム溶液(10mL×2)、飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL×2)で洗浄する。乾燥し、濃縮し、目標化合物を得る(950mg,86%)、白色固体である。
ステップAの生成物(500mg,3.07mmol)、トリメチルシリルシアニド(TMSCN)(1.0g,10.1mmol)及びジメチルカルバモイルクロリド(1.1g,10.3mmol)をジクロロメタン(15mL)中に溶解させ、密封チューブ中で50℃下において40時間加熱する。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製する(移動相:石油エーテル/酢酸エチル,20:1〜5:1)、目標生成物(1.3g,粗生成物)を得て、淡黄色油状物である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.95(d,J=5.2Hz,1H),7.92(s,1H),7.77(dd,J=5.2、0.8Hz,1H)。
ステップBの生成物(1.3g,粗生成物)を濃塩酸およびジオキサンの混合溶媒(20mL,1:1)中に溶解させ、2時間還流する。混合物を濃縮し、目標生成物を得る(350mg,二ステップの収率:60%)、茶色固体であり、直接次のステップの反応に供され、さらに精製する必要がない。MS:M/e 192(M+1)+。
ステップCの生成物(35mg,0.18mmol)をSOCl2(5mL)に溶解させ、2時間還流する。混合物を濃縮し、5mLジクロロメタンを添加し、溶液を濃縮し、淡黄色油状物を得て、ジクロロメタン(1mL)で希釈させ、得られた溶液を中間体I(62mg,0.18mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(100mg,0.78mmol)のジクロロメタン(1mL)における溶液中に滴下する。混合物を常温下において2時間攪拌し、濃縮する。得れれた残留物を分取HPLCで精製し、目標化合物を得る(26mg,30%)、淡黄色固体である。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.51(s,1H),9.39(d,J=4.8Hz,1H),8.96(d,J=4.8Hz,1H),8.24(s,1H),8.05(d,J=4.8Hz,1H),7.96(d,J=5.6Hz,1H),7.24(d,J=2.4Hz,1H),7.00−6.88(m,2H),6.27(d,J=5.6Hz,1H),5.21(d,J=5.6Hz,1H),3.18(dd,J=5.6、2.0Hz,1H),2.99−2.89(m,2H),2.63(dd,J=4.4、1.6Hz,1H),2.55(t,J=8.0Hz,2H). MS:M/e 483(M+1)+.
メチル 3−(シアノメチル)ベンゾエート(1.5g,8.6mmol)をDMSO(30mL)中に溶解させ、攪拌下において水素化ナトリウム(60%油分散,1.0g,26mmol)を添加し、温度が25℃より高くならないように制御し、塊となっていない。反応混合物を常温下において30分間攪拌する。攪拌後に、1,2−ジブロモエタン(2.4g,12.8mmol)を添加し、混合物を常温下においてさらに16時間攪拌する。混合物中に水(100mL)を添加して希釈させ、酢酸エチル(100mL×3)で抽出する。抽出液を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(石油エーテル/酢酸エチル:20:1〜1:1)、目標化合物を得て(1.45g,粗生成物)、茶色油状物であり、直接次のステップの反応に供し、さらに精製する必要がない。
ステップAの生成物(1.45g,粗生成物)をメタノール(15mL)中に溶解させ、NaOH水溶液(3mL,4M)を添加する。混合物を2時間攪拌する。混合物をHCl(1M)で酸化させ、pH値〜3となるように調整する。混合物に対して酢酸エチル(20mL×3)で抽出する。抽出液を混合した後、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製して、目標化合物を得る(280mg,二ステップ収率17%)、白色固体である。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ13.16(s,1H),7.92(d,J=1.0Hz,1H),7.90−7.85(m,1H),7.56−7.49(m,2H),1.87−1.74(m,2H),1.64−1.51(m,2H)。
ステップBの生成物(30mg,0.159mmol)、中間体I(50mg,0.145mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(80mg,0.62mmol)のDMF(2mL)中における混合物に常温下においてHATU(60mg,0.158mmol)を添加し、混合物を2時間攪拌する。混合物に5mLの水を添加し、酢酸エチル(5mL×3)で抽出する。抽出液を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液(5mL×2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取HPLCで精製し、目標化合物(39mg,56%)を得て、白色固体である。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.51(s,1H),8.81(d,J=3.6Hz,1H),7.97(d,J=5.6Hz,1H),7.81−7.73(m,2H),7.56−7.47(m,2H),7.26(d,J=2.4Hz,1H),6.99−6.91(m,2H),6.27(d,J=5.6Hz,1H),5.08(d,J=5.6Hz,1H),3.08(dd,J=5.6、2.0Hz,1H),2.95(t,J=7.6Hz,2H),2.58−2.52(m,3H),1.84−1.76(m,2H),1.60−1.54(m,2H)。MS:M/e 479(M+1)+。
4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(10.0g,48.1mmol)をメタノール(100mL)中に溶解させ、常温下において濃硫酸(4mL,73.4mmol)を滴下し、混合物を5時間還流する。200mLの炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して混合物に対してアルカリ化を行い、得られた混合物酢酸エチル(100mL×3)を用いて抽出を行う。抽出液を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL×2)で洗浄し、乾燥し、濃縮し、目標生成物を得る(9.4g,収率:88%)、淡黄色油状物である。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(dd,J=6.8、1.6Hz,1H),8.28−8.22(m,1H),7.28(t、1H),3.95(s,3H)。
ステップAの生成物(225mg,1mmol)、(S)−N,N−ジメチルピぺリジン−3−アミンジヒドロクロリド(200mg,1mmol)及びCs2CO3(1.0g,3mmol)のDMF(10mL)中における混合物を70℃において3時間加熱する。30mLの水を添加して、混合物をジクロロメタン(20mL×3)で抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL×3)で洗浄し、乾燥し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する(シリカゲルの重量:5g,移動相:ジクロロメタン/メタノール,100:1〜30:1)、目標生成物を得る(105mg,収率:32%)、無色油状物である。MS:M/e 331(M+1)+。
ステップBの生成物(105mg,0.32mmol)をメタノール(2mL)中に溶解させ、常温下においてNaOH水溶液(2mL,2M)を添加し、混合物を3時間攪拌する。HCl(1M)を添加してpH値〜7に調整する。混合物を乾くまで濃縮し、20mLのジクロロメタン/メタノール(10:1)を添加し、混合物を10分間攪拌する。固体(塩)をろ過により除去し、ろ液を濃縮し、目標生成物を得る(82mg,収率:81%)、白色固体である。MS:M/e 317(M+1)+。
中間体I(55mg,0.16mmol)、ステップCの生成物(50mg,0.16mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(100mg,0.78mmol)のDMF(2mL)における混合物中に常温下においてHATU(73mg,0.19mmol)を添加し、常温下において16時間攪拌する。混合物に10mLの水を添加し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL×2)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残留物を分取HPLCで精製し、目標生成物を得る(30mg,収率:22%)、白色固体であり、トリフルオロ酢酸塩形式である。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.49(s,1H),9.60(s,1H、CF3COOH),8.92(d,J=3.6Hz,1H),8.21−8.10(m,2H),7.96(d,J=6.0Hz,1H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.26(d,J=2.4Hz,1H),6.99−6.91(m,2H),6.25(d,J=6.0Hz,1H),5.07(d,J=5.6Hz,1H),3.41−3.28(m,2H),3.09(dd,J=5.6、2.0Hz,1H),3.00−2.88(m,4H),2.85−2.77(m,6H),2.77−2.68(m,1H),2.59−2.51(m,3H),2.19−2.09(m,1H),1.96−1.84(m,1H),1.69−1.48(m,2H)。MS:M/e 608(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.08(d,J=2.0Hz,1H),8.00(dd,J=8.4、1.6Hz,1H),7.84(d,J=6.0Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,1H),7.13(s,1H),6.85−6.77(m,2H),6.23(d,J=6.0Hz,1H),4.93(d,J=6.0Hz,1H),3.33(d,J=10.8Hz,1H),3.11−3.01(m,1H),3.00−2.93(m,4H),2.82−2.68(m,2H),2.62(s,6H),2.57(t,J=7.6、2H),2.42(d,J=2.0Hz,1H),2.14−2.03(m,1H),1.90−1.80(m,1H),1.77−1.63(m,1H),1.57−1.42(m,1H)。MS:M/e 608(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ10.50(s,1H),9.71(s,1H−CF3COOH),8.94(d,J=3.6Hz,1H),8.21−8.10(m,2H),7.96(d,J=5.6Hz,1H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.26(d,J=2.0Hz,1H),7.02−6.87(m,2H),6.26(d,J=5.6Hz,1H),5.07(d,J=5.6Hz,1H),3.53(d,J=10.5Hz,2H),3.24−3.06(m,7H),2.97−2.88(m,5H),2.58−2.52(m,3H)ppm。MS:M/e 580(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ10.50(s,1H),9.55(s,1H−CF3COOH),8.95(d,J=3.2Hz,1H),8.23−8.11(m,2H),7.96(d,J=5.6Hz,1H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.26(d,J=2.4Hz,1H),7.02−6.88(m,2H),6.25(d,J=5.6Hz,1H),5.08(d,J=5.6Hz,1H),3.60(d,J=9.6Hz,2H),3.31−3.03(m,9H),2.94(t,J=7.6Hz,2H),2.59−2.52(m,3H),1.25(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 594(M+1)+。
濃硫酸(1.5mL)をメタノール(20mL)中に溶解させ、4−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(2.0g,9.7mmol)を添加する。添加が完了してから、反応混合物を終夜還流する。反応生成物を濃縮し、残留物を得て、それに対して酢酸エチル(50mL)で処理を行い、順次飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、目標生成物を得る(1.9g,89%)、白色固体である。 MS:M/e 221(M+1)+。
ステップAの生成物(0.5g,2.13mmol)、1−メチルピぺリジン−4−オール(0.245mg,2.13mmol)を乾燥したジクロロメタン(15mL)中に溶解させ、混合物を0oCに冷却してから、DTAD(0.98g,4.26mmol)およびPPh3(1.1g,4.26mmol)を添加する。添加が完了してから、混合物を室温下において終夜攪拌する。反応混合物を濃縮させ、残留物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する(石油エーテル/酢酸エチル=1:1〜ジクロロメタン/メタノール=10:1)、目標化合物を得る(0.32g,47.4%)、無色油状物である。 1H−NMR(400MHz,DMSO−d6) δ8.17(dd,J=8.8、2.0Hz,1H),8.11(d,J=2.0Hz,1H),7.46(d,J=8.8Hz,1H),4.79(s,1H),3.84(s,3H),2.41−2.30(m,2H),2.21(s,3H),2.00−1.86(m,2H),1.83−1.67(m,2H),1.45−1.29(m,2H)ppm。MS:M/e 318(M+1)+。
ステップBの生成物(50mg,0.158mmol)をメタノール/水(3 mL/3mL)中に溶解させ、攪拌しながらNaOH(12.6mg,0.316mmol)を添加する。2時間攪拌した後、反応混合物中にHCl水溶液を添加して酸化してpH=6〜7になるようにし、濃縮し、残留物を得て、それに対してジクロロメタン/メタノール(20 mL,3/1)で処理して、ろ過する。ろ液を濃縮して、目標化合物を得る(48mg,100%)、白色固体である。MS:M/e 314(M+1)+。
ステップCの生成物(50mg,0.165mmol)、中間体I(57mg,0.165mmol)、HATU(75.2mg,0.198mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL)のDMF(2mL)における混合物を2時間攪拌する。反応混合物を濃縮して、残留物を得て、それを分取HPLCで精製して、目標化合物を得る(15.43mg,13.2%)、白色固体である(TFA塩)。1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25−8.10(m,2H),7.99(d,J=6.0Hz,1H),7.46−7.35(m,1H),7.27(s,1H),7.00−6.90(s,2H),6.43(d,J=6.0Hz,1H),5.12(s,1H),5.05(d,J=6.0Hz,1H),3.70−3.48(m,2H),3.28−3.16(m,2H),3.16−3.05(m,3H),2.99−2.91(m,3H),2.72(t,J=7.6Hz,2H),2.54(d,J=2.0Hz,1H),2.50−2.11(m,3H),2.04−1.91(m,1H)ppm。 MS:M/e 297.9(M/2+1)+。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.13(s,1H),8.12−8.07(m,1H),8.00(d,J=6.4Hz,1H),7.28(m,2H),6.99−6.88(m,2H),6.56−6.47(m,1H),5.03(d,J=5.6Hz,1H),4.36(t,J=4.8Hz,2H),3.43−3.30(m,5H),3.14(t,J=7.6Hz,2H),3.10−2.91(m,6H),2.88(s,3H),2.73(t,J=7.8Hz,2H),2.50(d,J=1.6Hz,1H)ppm。 MS:M/e 312.5(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CD3OD) δ7.96(d,J=6.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.81(d,J=7.6Hz,1H),7.68−7.57(m,3H),7.25−7.21(m,1H),6.94−6.87(m,2H),6.65(d,J=15.6Hz,1H),6.41(d,J=6.0Hz,1H),4.94(d,J=5.6Hz,1H),3.09(t, J=7.6Hz,2H),2.98(dd,J=5.6、2.0Hz,1H),2.69(t, J=7.6Hz,2H),2.46(d,J=2.0Hz,1H)ppm。 MS:M/e 508(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.50(s,1H),8.77(d,J=3.6Hz,1H),7.96(d,J=5.6Hz,1H),7.92(d,J=7.6Hz,2H),7.48(t,J=7.6Hz,2H),7.38(t,J=7.6Hz,1H),7.26(d,J=2.0Hz,1H),7.22(d,J=3.6Hz,1H),7.12(d,J=3.6Hz,1H),7.00−6.89(m,2H),6.26(d,J=5.6Hz,1H),5.12(d,J=6.0Hz,1H),3.13(dd,J=6.0、2.0Hz,1H),2.94(t, J=7.6Hz,2H),2.57−2.52(m,3H)ppm。MS:M/e 480(M+1)+。
4−メトキシフェノール(10g,81mmol)をCHCl3(50mL)中に溶解させ、0℃下においてBr2(4mL,78mmol)を添加する。混合物を0℃で1時間攪拌して、それから室温に昇温して、混合物を室温下において1時間攪拌する。得られた混合物中にジクロロメタン(500mL)を添加して希釈させ、飽和NaHSO3(3×100mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、目標生成物を得る(16.6g,100%)、白色固体であり、直接次のステップの反応に供する。
ステップAの生成物(1.01g,5mmol)、2−ブロモ−1,1−ジエトキシエタン(1.05g,5.25mmol)及びCs2CO3(2.04g,6mmol)のDMF(10mL)中における混合物を120℃で2時間攪拌する。反応混合物を室温までに冷却する。混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈させ、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して(移動相:石油エーテル:酢酸エチル=6:1)、目標化合物(2.7g,85%)を得る、油状物である。1H−NMR(600MHz,CDCl3) δ7.12(d,J=3.0Hz,1H),6.89(d,J=9.0Hz,1H),6.81(dd,J=9.0、3.0Hz,1H),4.87(t,J=5.2Hz,1H),4.02(d,J=5.2Hz,2H),3.84−3.78(m,2H),3.77(s,3H),3.73−3.67(m,2H),1.27(t,J=7.1Hz,6H)ppm。
ステップBの生成物(2.7g,8.5mmol)のトルエン(10mL)における混合物中にPPA(1.0mL)を添加する。反応は70℃下において1時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却する。混合物に酢酸エチル(200mL)を添加して希釈させ、水相中にNaOH(2mol/L)を添加してpH値を7−8に調整する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する(移動相:石油エーテル)、目標化合物を得る(0.27g,16%)、油状物である。1H−NMR(600MHz,CDCl3) δ7.68(d,J=2.1Hz,1H),7.13(d,J=2.2Hz,1H),7.04(d,J=2.3Hz,1H),6.79(d,J=2.1Hz,1H),3.86(s,3H)ppm。
ステップCの生成物(3.6g,16mmol)、メチルボロン酸(1.4g,24mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.65g,0.8mmol)およびCs2CO3(13.0g,40mmol)の1,4−ジオキサン(50mL)、水(10mL)における混合物を窒素保護下において3時間還流させる。反応混合物を室温まで冷却させ、珪藻土によってろ過を行う。ろ液に酢酸エチル(200mL)を添加して希釈させ、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮する。残留物に対してシリカゲルクロマトグラフィーで精製する(移動相:石油エーテル)、目標化合物を得る(1.0g,38%)、油状物である。1H−NMR(600MHz,CDCl3)δ7.63(d,J=1.6Hz,1H),6.92(d,J=2.1Hz,1H),6.76(s,1H),6.73(d,J=1.8Hz,1H),3.86(s,3H),2.53(s,3H)ppm。
ステップDの生成物(850mg,5.2mmol)およびK2CO3のアセトニトリル(10mL)における混合物中にヨードトリメチルシラン(TMSI)(1.1mL)を添加する。混合物を2時間還流させる。反応混合物を室温までに冷却する。混合物に酢酸エチル(100mL)を添加して希釈させ、飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮する。残留物に対してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する(移動相:石油エーテル:酢酸エチル=5:1)、目標化合物を得る(200mg,25%)、油状物である。
ステップEの生成物(200mg,1.4mmol)、TBSCl(225mg,1.5mmol)およびイミダゾール(190mg,2.8mmol)をDMF(5mL)中に溶解させ、室温下で1時間攪拌する。混合物中に酢酸エチル(100mL)を添加して希釈させ、飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮する。残留物に対してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(移動相:石油エーテル)、目標化合物を得て、油状物(260mg,71%)である。
ステップFの生成物(260mg,1mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸銅(I)(2:1トルエン錯化、1mg,0.03mmol)をジクロロメタン(2mL)中に溶解させ、注射ポンプにより10時間をかけてジアゾ酢酸エチル(1.0 mL,10mol)のジクロロメタン(10mL)溶液を添加する。減圧にて溶媒を除去した後、残留物をシリカゲルカラムのクロマトグラフィーで精製し(移動相:石油エーテル)、目標化合物を得る(200mg,粗生成物)、直接次のステップに用いられ、さらに精製する必要がない。
ステップGの生成物(200mg,0.6mmol)をTHF(5mL)に溶解させ、0℃でTBAFのTHF溶液(0.15mL,1M,0.15mmol)を滴下する。それから混合物を室温下において10分間攪拌する。濃縮して反応混合物を得て、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する(移動相:酢酸エチル:石油エーテル=1:10)、目標化合物を得る(100mg,二ステップ収率:43%)、無色油状物であり、直接次のステップの反応に供する。
ステップHの生成物(90mg,0.38mmol)、5−フルオロ−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−2(1H)−オン(64mg,0.38mmol)および炭酸セシウム(188mg,0.58mmol)のDMF(5mL)における混合物を120℃で2時間攪拌する。反応混合物中に水(10mL)を加えて希釈させ、酢酸エチル(2×20mL)で抽出する。有機相を混合して、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にて濃縮する。残留物を直接次のステップの反応に供し、さらに精製する必要がない。
ステップIの生成物のエステル(60mg,3.8mmol)をメタノール(9mL)中に溶解させ、室温下において攪拌しながら水酸化ナトリウム溶液(3mL,2M)を添加する。混合物を室温下において終夜攪拌する。減圧にて溶媒を除去し、残留物を水(10mL)に溶解させる。溶液にHCl(2mol/L)を添加して中和させ、pH=7になるように調整し、酢酸エチル(2×10mL)で抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にて濃縮する。残留物を直接次のステップに供し、さらに精製する必要がない。1H−NMR(600MHz,DMSO−d6) δ12.57(s,1H),10.45(s,1H),7.97−7.95(m,1H),7.15(d,J=2.5Hz,1H),6.85(d,J=2.0Hz,1H),6.27(d,J=5.8Hz,1H),5.25(dd,J=5.3、1.0Hz,1H),3.32−3.30(m,1H),2.93(t, J=7.7Hz,2H),2.54(t, J=7.7Hz,2H),2.17(s,3H),1.21(dd,J=3.0、1.0Hz,1H)ppm。
ステップJの生成物(200mg,0.57mmol)およびトリエチルアミン(144mg,1.43mmol)をDMF(10mL)中に溶解させ、室温下においてDPPA(187mg,0.68mmol)を添加する。反応混合物を室温下において2時間攪拌する。混合物に酢酸エチル(150mL)を添加して希釈する。混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にて濃縮する。残留物に対してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する(移動相:石油エーテル/酢酸エチル 1:2、300mL)、目標化合物を得る(205mg,96%)、白色固体である。MS:M/e 378(M+1)+。
ステップKの生成物(200mg,0.53mmol)のt−タノール(10mL)中における混合物を5時間還流させる。減圧にて反応混合物を濃縮し、直接シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(移動相:石油エーテル/酢酸エチル 1:2、300mL)、目標生成物を得る(100mg,45%)、白色固体である。 1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ7.94(d,J=6.0Hz,1H),7.31(s,1H),6.99(s,1H),6.77(d,J=2.0Hz,1H),6.24(d,J=6.0Hz,1H),4.85(d,J=6.0Hz,1H),2.98−2.83(m,3H),2.57−2.52(m,2H),2.23−2.05(m,4H),1.39(s,9H)ppm。MS:M/e 424(M+1)+。
ステップLの生成物(100mg,0.24mmol)の塩化水素(g)/ 酢酸エチル(6M,6mL)中における混合物を室温下において30分間攪拌する。反応混合物を濃縮して、目標生成物を得る(90mg,100%)、白色固体である。生成物を直接次のステップの反応に供する。 MS:M/e 324(M+1)+。
ステップMの生成物(45mg,0.125mmol)、4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(44mg,0.138mmol )、HATU(57mg,0.15mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(65mg,0.5mmol)のDMF(2mL)における混合物を室温下において2時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、残留物に水を添加する(10mL)。沈澱を収集し、分取HPLCで精製し、目標化合物を得る(40mg,37%)、白色固体である。 1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ10.46(s,1H),8.93(d,J=3.6Hz,1H),8.25−8.05(m,2H、HCOOH),8.11(d,J=7.6Hz,1H),7.95(d,J=5.6Hz,1H),7.88(d,J=7.6Hz,1H),7.08(d,J=2.4Hz,1H),6.81(d,J=2.4Hz,1H),6.26(d,J=5.6Hz,1H),5.06(d,J=5.6Hz,1H),3.65(s,2H),3.08(dd,J=5.6、2.0Hz,1H),2.93(t, J=7.6Hz,2H),2.54−2.50(m,4H),2.46−2.30(m,9H),2.16(s,3H),0.99(t, J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 622(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ10.49(s,1H),9.46(s,1H),8.97(d,J=3.6Hz,1H),8.19(s,1H、HCOOH),8.14(d,J=8.4Hz,1H),7.96(d,J=5.6Hz,1H),7.87(d,J=8.4Hz,1H),7.08(d,J=2.4Hz,1H),6.82(d,J=2.4Hz,1H),6.26(d,J=5.6Hz,1H),5.06(d,J=5.6Hz,1H),3.76(s,2H),3.40(d,J=12.0Hz,2H),3.16−2.98(m,3H),2.98−2.85(m,4H),2.81(s,3H),2.59−2.53(m,3H),2.39(t,J=12.0Hz,2H),2.17(s,3H)ppm。MS:M/e 608(M+1)+。
濃硫酸(2mL)をメタノール(10mL)中に溶解させ、それから4−ブロモ−2−メチル安息香酸(1.1g,5.11mmol)を添加する。添加が完了してから、反応混合物を5時間還流させる。反応混合物を濃縮し、残留物を得て、それを酢酸エチル(20mL)に溶解させ、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、目標生成物を得る(1.12g,95.7%)、黄色油状物である。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.42(s,1H),7.40−7.35(d,J=8.4Hz,1H),3.98−3.80(m,3H),2.58(s,3H)。
LiAlH4(0.37g,9.78mmol)をTHF(10mL)中に懸濁させ、0oC下においてステップAの生成物(1.12g,4.89mmol)のTHF(5mL)溶液を滴下する。滴下で完了してから、反応混合物を室温下において2時間攪拌する。反応混合物に順に水(0.37mL)、NaOH水溶液(15%、1mL)を添加し、水(1.11mL)でクエンチングし、それからろ過する。ろ液を濃縮させ、目標化合物を得る(0.88g,88.6%)、黄色油状物である。
ステップBの生成物(700mg,3.45mmol)、Pd(OAc)2(77.2mg,0.345mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(Xant−phos、398mg,0.69mmol)および K2CO3(2.4g,217.3mmol)のメタノール/DMF(10 mL/10mL)中における混合物を85oC一酸化炭素ガス(1atm)下で6時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、溶媒を除去し、残留物を水/酢酸エチル(10mL/10mL)で処理する。有機相を分離させ、水相酢酸エチル(5mL×2)で抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製する(シリカゲル:10g,石油エーテル/酢酸エチル=5:1)、目標化合物を得る(280mg,45%)、黄色油状物である。MS:M/e 181(M+1)+。
ステップCの生成物(50mg,0.28mmol)およびトリエチルアミン(40mg,036mmol)をTHF(5mL)中に溶解させ、0oC下において攪拌しながらメチルスルホニルクロリド(MsCl)(38mg,0.34mmol)のTHF(1mL)における溶液を滴下する。滴下が完了した後、反応混合物を2時間攪拌する。反応混合物を水(10mL)中に加え、酢酸エチル(5mL×3)で抽出する。有機相を合成し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、目標化合物を得る(粗生成物,100%)、無色油状物であり、直接次のステップの反応に供する。 MS:M/e 259(M+1)+。
ステップDの生成物(77mg,0.28mmol)およびK2CO3(77.3mg,0.36mmol)のエタノール(5mL)における懸濁液を0oC下において攪拌しながら1−エチルピペラジン(63.8mg,0.56mmol)を添加する。添加が完了した後、反応混合物を終夜攪拌する。真空にて大部分のエタノールを除去し、残留物をジクロロメタンで処理し、ろ過し、分取TLCで精製し(ジクロロメタン/メタノール=10:1)、目標化合物を得る(25mg,32.3%)、白色固体である。MS:M/e 277(M+1)+である。
ステップEの生成物(25mg,0.09mmol)のメタノール/水(2mL/2mL)における混合物中にNaOH(7.24mg,0.18mmol)を添加する。添加が完了してから、反応混合物を2時間攪拌する。反応混合物中にHCl水溶液を添加して酸化させ、pH=6〜7に調整し、濃縮し、残留物を得て、それをジクロロメタン/メタノール(5mL/2mL)で洗浄し、ろ過する。ろ液を濃縮し、目標化合物を得る(20mg,84.2%)、白色固体である。 MS:M/e 263(M+1)+。
ステップFの生成物(20mg,0.08mmol)、中間体I(27.6mg,0.08mmol)、HATU(36.5mg,0.096mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL)のDMF(2mL)における混合物を2時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、残留物を得て、それを分取HPLCで精製し、目標化合物を得る(15mg,34%)、白色固体である。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.47(s,1H,CF3COOH),7.92(d,J=6.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.21(s,1H),6.89(s,2H),6.32(d,J=6.0Hz,1H),4.99(d,J=5.6Hz,1H),3.60(s,2H),3.23−2.84(m,9H),2.80−2.53(m,5H),2.48(d,J=1.6Hz,1H),2.42(s,3H),1.25(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 554(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.44(s,1H、CF3COOH),7.92(d,J=6.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.61(d,J=7.6Hz,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.21(s,1H),6.89(s,2H),6.31(d,J=7.6Hz,1H),4.99(d,J=5.6Hz,1H),3.79(s,2H),3.17−2.84(m,7H),2.77−2.53(m,8H),2.48(d,J=1.6Hz,1H),2.42(s,3H)。MS:M/e 540(M+1)+。
化合物1.57のステップCの生成物(50mg,0.28mmol)のメタノール/水(5mL/5mL)における混合物中に中NaOH(22mg,0.56mmol)を添加する。添加が完了してから、反応混合物を2時間攪拌する。反応混合物中にHCl水溶液を添加して酸化させ、pH=6〜7に調整し、濃縮し、残留物を得て、それに対してジクロロメタン/メタノール(5mL/2mL)で洗浄し、ろ過する。ろ液を濃縮し、目標生成物を得る(45mg,96%)、白色固体である。MS:M/e 167(M+1)+。
ステップAの生成物(20mg,0.12mmol)、中間体I(41mg,0.12mmol)、HATU(54.3mg,0.143mmol)および N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL)のDMF(2mL)における混合物を2時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、残留物を得て、分取HPLCで精製し、目標化合物を得る(15mg,27.3%)、白色固体である。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.66(s,1H、CF3COOH),7.94(d,J=6.0Hz,1H),7.68−7.59(m,2H),7.46(d,J=7.6Hz,1H),7.22(s,1H),6.89(s,2H),6.35(d,J=6.0Hz,1H),5.00(d,J=5.6Hz,1H),4.65(s,2H),3.07(t,J=7.6Hz,2H),3.02(d,J=5.6Hz,1H),2.65(t,J=7.6Hz,2H),2.51−2.46(m,1H),2.35(s,3H)ppm。MS:M/e 458(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ10.55(s,1H),8.51(d,J=3.6Hz,1H),7.95(d,J=6.0Hz,1H),7.65−7.51(m,4H),7.22(d,J=1.2Hz,1H),6.97−6.86(m,2H),6.25(d,J=6.0Hz,1H),4.93(d,J=6.0Hz,1H),3.55(s,2H),2.97−2.88(m,3H),2.54(t,J=7.6Hz,2H),2.35−2.29(m,1H)。MS:M/e 496(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ10.53(s,1H),9.25(d,J=3.6Hz,1H),8.96(d,J=5.2Hz,1H),8.24(s,1H),8.09(d,J=5.2Hz,1H),7.97(d,J=5.6Hz,1H),7.29(d,J=2.4Hz,1H),7.01−6.92(m,2H),6.27(d,J=5.6Hz,1H),5.11(d,J=5.6Hz,1H),3.14(dd,J=5.6、2.0Hz,1H),2.95(t,J=7.6Hz,2H),2.62−2.52(m,3H)ppm。MS:M/e 483(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ10.52(s,1H),9.28(d,J=2.0Hz,1H),9.21−9.10(m,2H),8.56(s,1H),7.97(d,J=6.0Hz,1H),7.29(d,J=2.4Hz,1H),7.00−6.92(m,2H),6.27(d,J=6.0Hz,1H),5.10(d,J=5.6Hz,1H),3.13(dd,J=5.6、2.0Hz,1H),2.95(t,J=7.6Hz,2H),2.59−2.52(m,3H)ppm。 MS:M/e 483(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ10.51(s,1H),9.05(d,J=4.0Hz,1H),8.36−8.25(m,2H),8.19−8.11(m,1H),7.96(d,J=6.0Hz,1H),7.25(d,J=2.0Hz,1H),7.00−6.91(m,2H),6.27(d,J=6.0Hz,1H),5.24(d,J=5.6Hz,1H),3.21(dd,J=5.6、2.0Hz,1H),2.94(t,J=7.6Hz,2H),2.60−2.57(m,1H),2.55(t,J=7.6Hz,2H)ppm。MS:M/e 483(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.19−8.07(m,2H),8.01−7.92(m,1H),7.42−7.32(m,1H),7.24(s,1H),6.99−6.84(m,2H),6.48−6.37(m,1H),5.10(s,1H),5.02(d,J=5.6Hz,1H),3.70−3.48(m,2H),3.26−3.06(m,6H),3.06−3.00(m,1H),2.75−2.65(m,2H),2.50(d,J=2.0Hz,1H),2.46−1.87(m,4H),1.35(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 609(M+1)+。
2,6−ジメチルピペラジン(1.14g,10mmol)をジクロロメタン(10mL)中に溶解させる。0℃下においてクロロ蟻酸ベンジル(1.5mL)を滴下する。混合物を0℃下で1時間攪拌し、それから室温下においてさらに2時間攪拌する。混合物をoCに冷却し、順にジイソプロピルエチルアミン(2.5mL)および(Boc)2O(2.4g,11mmol)を添加する。混合物を室温下において終夜攪拌する。得られた溶液を減圧濃縮する。残留物に水を添加して稀釈させ、酢酸エチル(5mL×3)で抽出する。有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する(シリカゲル重量:3g; 移動相:石油エーテル/酢酸エチル =10/1)、目標化合物を得る(1.17g,収率:33%)、無色油状物である。MS:M/e 371(M+Na)+。
ステップAの生成物(1.17g,3.36mmol)をメタノール(5mL)中に溶解させ、Pd/C(117mg、10%のパラジウムが活性炭上にある)を添加し、4標準大気圧の水素化において、室温にて終夜攪拌する。得られた溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、目標生成物を得る(713mg,収率:100%)、無色油状物であり、直接次のステップの反応に供する。
ステップBの生成物(309mg,1.44mmol)、化合物1.1を合成する際のステップBの生成物(357mg,1.20mmol)およびトリエチルアミン(242mg,2.40mmol)のジクロロメタン(10mL)中における混合物を室温下において1時間攪拌する。TLCプレートで反応が完全になったことをモニタリングする。得られた溶液を濃縮させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する(シリカゲル重量:3g; 移動相:石油エーテル/酢酸エチル=5/1)、目標化合物を得る(242mg,収率:47%)、黄色油状物である。MS:M/e 431(M+1)+。
ステップCの生成物(240mg,0.56mmol)をメタノール(10mL)中に溶解させ、NaOH水溶液(2mL,2N,4mmol)を添加する。溶液を室温下において0.5時間攪拌し、減圧にて濃縮する。残留物を水(2mL)中に溶解させ、2N HCl水溶液を添加してpH値が約5〜6になるように調整する。混合物をジクロロメタン(5mL×3)で抽出する。有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮して粗生成物を得る(100mg,収率:43%)、黄色固体である。MS:M/e 417(M+1)+。
ステップDの生成物(100mg,0.24mmol)、HATU(88mg,0.28mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(93mg,0.732mmol)のDMF(10mL)中における混合物を室温下において10分間攪拌する。それから中間体I(100mg,0.28mmol)を添加する。溶液を室温下において終夜攪拌する。得られた溶液を減圧濃縮する。残留物に水(10mL)を添加して希釈させ、ジクロロメタン(5mL×3)で抽出する。有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧にて濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する(シリカゲル重量:3g;移動相:ジクロロメタン/メタノール=20/1)、目標化合物を得る(150mg,収率:89%)、黄色油状物である。MS:M/e 708(M+1)+.
ステップEの生成物(150mg,0.21mmol)を酢酸エチル(2mL)中で溶解させ、塩化水素/酢酸エチル溶液(5mL)を滴下する。溶液を室温下において1時間攪拌する。得られた溶液を減圧下において濃縮して大量の溶媒を除去する。残留物に水(10mL)を添加して希釈させ、ジクロロメタン(5mL×2)で抽出する。水相に炭酸水素ナトリウム水溶液を添加してpH=7−8になるまで中和させ、それからジクロロメタン(5mL×2)で抽出する。有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、目標化合物を得る(50mg,収率:38%)、白色固体である。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.48(s,1H),8.94(d,J=3.6Hz,1H),8.15(s,1H),8.11(d,J=8.0Hz,1H),7.96(d,J=5.6Hz,1H),7.88(d,J=8.0Hz,1H),7.27(d,J=2.0Hz,1H),7.00−6.89(m,2H),6.25(d,J=5.6Hz,1H),5.08(d,J=5.6Hz,1H),3.61(s,2H),3.09(dd,J=5.6、2.0Hz,1H),2.94(t,J=7.6Hz,2H),2.80(s,2H),2.62(d,J=9.6Hz,2H),2.56−2.52(m,3H),1.62−1.56(m,2H),0.91(d,J=6.0Hz,6H)ppm。MS:M/e 608(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ10.50(br.s、1H),10.09−9.80(m,1H、CF3COOH),9.10(s,1H),8.31(s,2H),8.12(s,1H),7.97(d,J=6.0Hz,1H),7.28(d,J=2.0Hz,1H),7.01−6.92(m,2H),6.26(d,J=6.0Hz,1H),5.10(d,J=6.0Hz,1H),4.46(s,2H),3.12(dd,J=6.0、2.0Hz,1H),2.94(t,J=7.6Hz,2H),2.77(s,6H),2.62−2.52(m,3H)ppm。MS:M/e 539(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.56−10.50(m,1H),8.13(d,J=3.6Hz,1H),7.96(d,J=5.6Hz,1H),7.23−7.20(m,1H),6.94−6.88(m,2H),6.25(d,J=5.6Hz,1H),4.88(d,J=5.6Hz,1H),2.93(t,J=7.6Hz,2H),2.87(dd,J=6.0、2.4Hz,1H),2.54(t,J =7.6Hz,2H),2.31−2.27(m,1H),2.05(t, J=8.0Hz,2H),1.55−1.44(m,2H),1.33−1.16(m,4H),0.86(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 408(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ10.49(s,1H),8.12(d,J=3.6Hz,1H),7.95(d,J=6.0Hz、1H),7.21(s,1H),6.92(m,2H),6.24(d,J=6.0Hz,1H),4.87(d,J=5.6Hz,1H),3.05−2.76(m,3H),2.53(t,J=8.0Hz,2H),2.30−2.25(m,1H),2.05(t, J=7.6Hz,2H),1.54−1.40(m,2H),1.30−1.15(m,6H),0.86(t,J=7.6Hz、3H)ppm。MS:M/e 422(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ10.54−10.49(m,1H),8.12(d,J=3.6Hz,1H),7.95(d,J=6.0Hz,1H),7.23−7.20(m,1H),6.94−6.88(m,2H),6.25(d,J=6.0Hz,1H),4.87(d,J=5.6Hz,1H),2.93(t,J=7.6Hz,2H),2.86(dd,J=5.6、2.0Hz,1H),2.54(t,J=8.0Hz,2H),2.30−2.27(m,1H),2.05(t, J=7.6Hz,2H),1.53−1.44(m,2H),1.30−1.18(m,8H),0.86(t,J=6.8Hz,3H)ppm。MS:M/e 436(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ10.50(s,1H),8.12(d,J=3.6Hz,1H),7.95(d,J=6.0Hz,1H),7.22−7.20(m,1H),6.94−6.88(m,2H),6.24(d,J=6.0Hz,1H),4.87(d,J=5.6Hz,1H),2.93(t,J=7.6Hz,2H),2.86(dd,J=5.6、2.0Hz,1H),2.54(t,J=7.6Hz,2H),2.30−2.27(m,1H),2.05(t,J=7.6Hz,2H),1.54−1.41(m,2H),1.36−1.19(m,12H),0.85(t,J=6.8Hz,3H)ppm。MS:M/e 464(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.48(br.s、1H、CF3COOH),8.15(d,J=2.0Hz,1H),8.06(d,J=8.4Hz,1H),7.92(d,J=6.0Hz,1H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),7.21(s,1H),6.90(s,J=10.4Hz,2H),6.32(d,J=6.0Hz,1H),5.00(d,J=5.8Hz,1H),3.26−3.15(m,3H),3.09−3.02(m,3H),2.91(t,J=11.6Hz,2H),2.83(s,6H),2.65(t,J=7.8Hz,2H),2.50(d,J=1.6Hz,1H),2.15(d,J=12.0Hz,2H),1.92−1.77(m,2H)ppm。MS:M/e 608(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.43(s,1H、HCOOH),7.92(d,J=6.0Hz,1H),7.45−7.40(m,3H),7.22−7.20(m,1H),6.89(d,J=1.2Hz,2H),6.32(d,J=6.0Hz,1H),5.01(d,J=5.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.70(s,2H),3.13−2.90(m,7H),2.80−2.60(m,9H),2.50(d,J=1.6Hz,1H)ppm。MS:M/e 556(M+1)+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.48(s,1H、HCOOH),7.92(d,J=6.0Hz,1H),7.45−7.40(m,3H),7.22−7.19(m,1H),6.89(s,2H),6.32(d,J=6.0Hz,1H),5.01(d,J=5.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.70(s,2H),3.09− 2.86(m,9H),2.84−2.60(m,6H) 2.49(d,J=2.0Hz,1H),1.23(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 570(M+1)+。
メチル 4−(ブロモメチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(500mg,1.69mmol)およびリン酸トリエチル(0.32L,1.86mmol)のトルエン(10mL)における混合物を還流しながら終夜攪拌する。減圧にて溶媒を除去する。残留物(780mg,粗生成物)は精製せずに次のステップの反応に供される。
0℃下において、ステップAの生成物(780mg,1.69mmol)のTHF(10mL)における溶液中に水素化ナトリウム(78mg,2.03mmol,60%鉱物油中に分散している)を添加する。混合物を室温下において30分間攪拌する。それから反応混合物中に1−エチルピぺリジン−4−オン(191mg,169mmol)を添加する。反応混合物を室温下において終夜攪拌する。混合物中に水酸化ナトリウム水溶液(2mL,2M)を添加する。混合物を室温下において2時間攪拌する。減圧にて溶媒を除去する。残留物を20mlの水中に溶解させる。混合物をHCl(2M)で中和させてから減圧にて濃縮する。残留物をMeOH/DCM(1/10,30mL)で溶解する。混合物を珪藻土でろ過し、ろ液を濃縮する。残留物(320mg,粗生成物)は精製せずに直接次のステップの反応に供される。MS:M/e 314(M+1)+。
室温下においてステップBの生成物(300mg,0.96mmol)およびPd/C(30mg,10%のパラジウムが活性炭上にある)のMeOH(10mL)中における混合物を水素条件下にて攪拌する。混合物を室温にて終夜攪拌する。反応混合物を珪藻土でろ過し、ろ液を減圧して濃縮させる。残留物(105mg,収率:34.8%)は精製せずに直接次のステップに供される。MS:M/e316(M+1)+。
ステップCの生成物(105mg,0.33mmol)、中間体I(102mg,0.33mmol)、HATU(126mmol、0.33mmol)およびDIEA(0.2mL)のDMF(2mL)中における混合物を室温下において3時間攪拌する。反応混合物中に20mlの水を添加する。混合物をろ過し、固体を分取HPLC法で精製し、白色固体状の目標生成物を得る(20mg,収率10%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ10.50(s,1H),9.02−8.92(m,2H、CF3COOH),8.18(s,1H),8.10(d,J=8.0Hz,1H),7.96(d,J=6.0Hz,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.26(d,J=2.0Hz,1H),7.01−6.92(m,2H),6.26(d,J=6.0Hz,1H),5.08(d,J=5.6Hz,1H),3.43(d,J=11.2Hz,2H),3.15−3.01(m,3H),2.98−2.74(m,6H),2.60−2.53(m,3H),1.91(s,1H),1.80−1.64(m,2H),1.50−1.36(m,2H),1.19(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS: M/e 607(M+1)+。
化合物1.74を合成する際のステップBの生成物(72mg,0.23mmol)、中間体I(70mg,0.23mmol)、HATU(86mg,0.23mmol)およびDIEA(0.2mL)のDMF(2mL)における混合物を室温下において3時間攪拌する。反応混合物中に20mlの水を添加する。混合物をろ過し、固体を分取HPLC法で精製し、白色固体状の目標生成物を得る(12mg,収率:10%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.49(s,1H),9.42(s,1H、CF3COOH),9.00(d,J=3.6Hz,1H),8.22(s,1H),8.13(d,J=8.0Hz,1H),7.96(d,J=6.0Hz,1H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),7.27(d,J=2.0Hz,1H),7.00−6.90(m,2H),6.63(s,1H),6.26(d,J=6.0Hz,1H),5.08(d,J=6.0Hz,1H),3.22−3.07(m,4H),3.01−2.79(m,5H),2.74−2.62(m,2H),2.62−2.52(m,4H),2.41−2.30(m,1H),1.27−1.23(m,4H)ppm。 MS: M/e 605(M+1)+。
メチル 4−(ブロモメチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンゾエート(500mg,1.69mmol)および水酸化ナトリウム水溶液(10mL,2M)の1,4−ジオキサン(10mL)における混合物を還流して終夜攪拌する。反応混合物を室温まで冷却する。減圧にて溶媒を除去する。残留物を20mlの水中に溶解させる。混合物を2Mの塩化水素で中和させ、固体を系から析出させる。固体(371mg,収率:100%)を空気中で乾燥させ、直接次のステップの反応に供する。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.23(d,J=8.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.95(d,J=8.0Hz,1H),4.74(s,2H)ppm。 MS: M/e 221(M+1)+。
ステップAの生成物(36mg,0.16mmol)、中間体I(50mg,0.16mmol)、HATU(86mg,0.16mmol)およびDIEA(0.2mL)のDMF(2mL)における混合物を室温下において3時間攪拌する。反応混合物中に20mlの水を添加する。混合物をろ過し、茶色固体を分取HPLC法で精製し、白色固体状の目標生成物(15mg,収率:18.1%)を得る。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.57(s,1H),8.97(d,J=3.6Hz,1H),8.20−8.11(m,2H),7.98(d,J=6.0Hz,1H),7.90(d,J=8.0Hz,1H),7.28(d,J=2.0Hz,1H),7.01−6.90(m,2H),6.29(d,J=6.0Hz,1H),5.10(d,J=5.6Hz,1H),4.72(s,2H),3.11(dd,J=5.6、2.0Hz,1H),2.96(t,J=7.6Hz,2H),2.61−2.52(m,3H)ppm。 MS: M/e 512(M+1)+。
濃H2SO4(1.5mL)をMeOH(20mL)で溶解させ、それから4−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(2.0g,9.7mmol)を添加する。添加が完了してから、反応混合物を終夜還流する。大部分のメタノールを除去し、残留物を得て、EtOAc(20mL)で処理して、K2CO3水溶液および飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した後に白色固体状の目標生成物(2.1g,98.4%)を得る。MS: M/e 221(M+1)+。
ステップAの生成物(100mg,0.45mmol)および1,2,2,6,6−ペンタメチルピぺリジン−4−オール(77mg,0.45mmol)を乾燥したジクロロメタン(10mL)に溶解させ、0oC下で、窒素保護されている状況下においてアゾ二炭酸ジ−tert−ブチル(DTBAD、207mg,0.9mmol)およびPPh3(236mg,0.9mmol)を添加する。添加が完了した後に、反応混合物を終夜攪拌する。反応混合物を濃縮した後にカラムクロマトグラフィー(EtOAc〜CH2Cl2/MeOH=10:1)で精製し、無色油状の目標生成物(100mg,59.6%)を得る。MS:M/e 374(M+1)+。
ステップCの生成物(100mg,0.268mmol)およびNaOH(21.4mg,0.536mmol)のMeOH/H2O(5 mL/3mL)中における混合物を2時間攪拌する。反応混合物をHCl水溶液でpH=5〜6に酸化し、濃縮し、残留物を得て、それに対してCH2Cl2/MeOH(10mL/3mL)で処理し、ろ過する。ろ液を濃縮することで白色固体状の目標生成物(86.7mg,89.3%)を得る。MS: M/e 360(M+1)+。
中間体I(15mg,0.043mmol)、ステップCの生成物(15.5mg,0.043mmol)、HATU(19.6mg,0.052mmol)およびDIPEA(0.2mL)のDMF(2mL)中における混合物を2時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、残留物を得て、分取HPLC法で精製し、白色固体の目標生成物(7mg)を得る(TFA塩)。 1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.16−8.07(m,2H),7.92(d,J=5.6Hz,1H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),7.21(s,1H),6.89(s,2H),6.32(d,J=5.6Hz,1H),5.10(s,1H),5.00(d,J=5.6Hz,1H),3.05(dd,J=14.0、6.4Hz,3H),2.80(s,3H),2.65(t, J=7.6Hz,2H),2.49(s,1H),2.39(br.s、2H),1.86(br.s、2H),1.50(d,J=8.0Hz,12H)ppm。 MS: M/e 651(M+1)+。
0oC下において、4−アミノ−3−(トリフルオロメトキシ)安息香酸(2.2g,10mmol)のCH3CN(25mL)溶液中にHBr溶液(7mL)を添加する。それからNaNO2(759mg,11mmol)の水(3mL)における溶液を滴下して反応温度が5oCより低いように保証する。添加が完了した後、バッチに分けてCuBr2(2.56g,11.5mmol)を添加し、得られた混合物を70oC下において0.5時間加熱する。混合物を室温まで冷却してから、水(30mL)を添加して希釈させ、酢酸エチル(40mL×2)で抽出する。有機相を混合し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して黄色固体状の目標生成物(3.3g,粗生成物)を得て、さらに精製することなく直接次のステップの反応に供される。
ステップA生成物(3.3g,粗生成物)のメタノール(30mL)溶液中に濃硫酸(0.5mL)を添加する。反応混合物を6時間加熱還流する。混合物を濃縮し、水(30mL)で希釈させ、酢酸エチル(60mL)で抽出する。有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー(EA/PE=1:40 〜1:20)で精製し、淡黄色油状の目標生成物を得る(2.1g,二ステップ70%)。1H NMR(400MHz,CD3Cl) δ7.96(t,J=1.2Hz,1H),7.38(dd,J=8.0、1.2Hz,1H),7.75(d,J=8.0Hz,1H),3.94(s,3H)ppm。
ステップBの生成物(596mg,2mmol)およびメチルボロン酸(144mg,2.4mmol)のジオキサン/水(7/5mL)中における混合物中にCs2CO3(1.28g,4mmol)およびPd(PPh3)4(115mg,1mmol)を添加する。得られた混合物を窒素保護及び100oCの条件下において5時間加熱する。混合物を室温まで冷却した後、水(30mL)で希釈させ、酢酸エチル(50mL)で抽出する。有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー(EA/PE=1:30)で精製し、黄色油状の目標生成物を得る(0.1g,21%)。1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ7.87(d J=8.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),3.92(s,3H),2.38(s,3H)ppm。MS: M/e 235(M+1)+。
ステップCの生成物(100mg,0.43mmol)のCCl4(5mL)中における混合物中にNBS(92mg,0.52mmol)および過酸化ベンゾイル(BPO、10mg,0.043mmol)を添加する。得られた混合物を80oCにおいて8時間加熱させる。混合物を濃縮した後に水(30mL)で希釈させ、酢酸エチル(15mL×3)で抽出する。有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗目標生成物(0.15g)を得て直接次のステップの反応に供される。
ステップDの生成物(150mg,粗生成物)のCH3CN(5mL)における混合物中に1−エチルピペラジン(60mg,0.52mmol)およびCs2CO3(0.28g,0.86mmol)を添加する。得られた混合物を80oC下において4時間加熱する。混合物を冷却し、水(20mL)を添加して希釈し、酢酸エチル(40mL)で抽出する。有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した後に粗目標生成物(0.2g)を得て直接次のステップの反応に供する。MS: M/e 347(M+1)+。
ステップEの生成物(200mg,粗生成物)のTHF(5mL)中における混合物中に2N NaOH(1mL)を添加する。得られた混合物を60oC下において5時間加熱する。混合物を冷却した後、2N HCl水溶液を添加してpH=4に調整し、酢酸エチル(30mL)で抽出する。水槽を濃縮した後に黄色固体状の粗目標生成物(0.1g)を得て直接次のステップの反応に供される。MS: M/e 333(M+1)+。
5−(((1S,1aS,6bS)−1−アミノ−1a,6b−ジヒドロ−1H−シクロプロパ[b] ベンゾフラン−5−イル)オキシ)−3,4−ジヒドロ−1,8−ナフチリジン−2(1H)−オン塩酸塩(中間体I,50mg,0.143mmol)、ステップFの生成物(100mg,粗生成物)、HATU(57mg,0.15mmol)およびDIPEA(64mg,0.5mmol)のDMF(1mL)における混合物を室温下において終夜攪拌する。混合物に水(30mL)を添加して希釈させ、酢酸エチル(30mL)で抽出する。有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮する。残留物を分取HPLCで精製し、白色固体状の目標生成物を得る(15mg)(TFA塩)。 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.49(s,1H),9.16(br.s、1H),8.92(d,J=3.2Hz,1H),7.96(d,J=6.0Hz,1H),7.91(dd,J=8.0、1.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.69(d,J=8.4Hz,1H),7.26(d,J=2.4Hz、1H),7..00−6.92(m,2H),6.25(d,J=5.6Hz,1H),5.08(d,J=5.6Hz,1H),3.69(s,2H),3.50−3.35(m,2H),3.20−3.08(m,3H),3.02−2.88(m,6H),2.58−2.50(m,3H),2.44−2.30(m,2H),1.12(t,J=7.2Hz,3H)ppm。 MS: M/e 624(M+1)+。
化合物2.1:4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−N−((1S,1aS,6bS)−5−((2−オキソ−2,4−ジヒドロ−1H−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジン−5−イル)オキシ)−1a,6b−ジヒドロ−1H−シクロプロパ[b]ベンゾフラン−1−イル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
(1S,1aS,6bR)エチル −5−ヒドロキシ−1a,6b−ジヒドロ−1H−シクロプロパ[b]ベンゾフラン−1−カルボキシレート(中間体Iを合成する際のステップGの生成物、4.4g,20mmol)にNaOH(2N、20mL)のTHF(40mL)における溶液を添加し、60℃下で2時間攪拌する。減圧にて溶媒を除去し、残留物を水に溶解させる。減圧にて溶媒を除去し、水相にHCl(2mol/L)を添加してpH=3−4に調整する。白色固体を収集し、乾燥させ、目標生成物を得る(3.8g,99%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ12.51(s,1H),9.03(s,1H),6.88(d,J=2.4Hz,1H),6.71(d,J=8.8Hz,1H),6.54(dd,J=8.8、2.4Hz、1H),5.07(dd,J=5.6、1.2Hz,1H),3.21(dd,J=5.6、3.2Hz,1H),1.06(dd,J=3.2、1.2Hz,1H)ppm。
tert-ブチル (4−フルオロ−3−ホルミルピリジン−2−イル)カルバメート(480mg,2mmol)をメタノール(3mL)中に溶解させ、0oC下においてNaBH4(76mg,2mmol)を添加する。反応混合物を0oC下で30分間攪拌する。反応混合物に飽和NH4Cl(1mL)および水(5mL)を添加してクエンチングし、酢酸エチル(2×15mL)で抽出する。有機相を混合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下において濃縮して目標化合物を得る(460mg,95 %)、白色固体であり、直接次のステップの反応に供する。1H NMR(600MHz,DMSO−d6)δ9.20(s,1H),8.31−8.28(m,1H),7.11−7.09(m,1H),5.26(t, J=6.0Hz,1H),4.48(d,J=6.0Hz,2H),1.45(s,9H)ppm。MS:M/e 243(M+1)+。
ステップAの生成物(242mg,1mmol)をTHF(3mL)中に溶解させ、CBr4(531mg,1.6mmol)を添加する。それからトリフェニルホスフィンのTHF(1mL)における溶液を滴下し、混合物を室温下において3時間攪拌する。混合物をシリカゲルカラムに充填する(移動相:酢酸エチル:石油エーテル=1:3)。精製して、目標化合物を得る(160mg,52%)、白色固体である。 1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38−8.35(m,1H),7.09(s,1H),6.90−6.86(m,1H),4.61(s,2H),1.54(s,9H)ppm MS:M/e 305(M+1)+。
ステップBの生成物(120mg,0.4mmol)をDMSO(1mL)中に溶解させ、60℃窒素保護下において4時間攪拌する。それから水(10mL)を添加し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にて濃縮する。残留物を分取TLCで精製して(酢酸エチル:石油エーテル=1:1)、目標化合物を得る(20mg,30%)、淡黄色固体である。 1H−NMR(600MHz,DMSO−d6)δ10.95(s,1H),8.21−8.18(m,1H),6.97−6.94(m,1H),5.37(s,2H)ppm。MS:M/e 169(M+1)+。
中間体II(103mg,0.536mmol)、ステップCの生成物(90mg,0.536mmol) およびCs2CO3(528mg,1.61mmol)のDMF(3mL)における混合物を100oC下にて2時間攪拌する。大部分のDMFを除去し、残留物を得て、水(10mL)で処理する。混合物中をHCl水溶液(2.0M)で酸化して、pH値が約3〜4となるように調整し、酢酸エチル(30mL×4)で抽出し、有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧にて濃縮する。残留物を分取HPLCで精製し、目標化合物を得る(30mg,16.5%)、白色固体である。MS:M/e 341(M+1)+。
ステップDの生成物(30mg,0.088mmol)およびトリエチルアミン(8.9mg,0.088mmol)をDMF(2mL)中に溶解させ、それから室温下においてDPPA(24mg,0.088mmol)を添加する。添加が完了した後に、反応混合物を室温下において4時間攪拌する。反応混合物を水(20mL)で処理し、酢酸エチル(15mL×3)で抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物(100%)を得て、直接次のステップの反応に供する。 MS:M/e 366(M+1)+。
ステップEの生成物(粗生成物,0.588mmol)のt−ブチルアルコール(2mL)中における混合物を85oC下において2時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、残留物を得て、ジクロロメタン(5mL)で処理し、ろ過する。ろ液を濃縮し、分取TLCで精製して(石油エーテル/酢酸エチル=1:1)、目標化合物を得る(27mg,11.1%)、白色固体である。MS:M/e 412(M+1)+。
ステップFの生成物(27mg,0.066mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解させ、攪拌下において酢酸エチル/塩化水素(g)(2mL,6N)を添加する。2時間攪拌した後に、反応混合物を濃縮し、目標化合物を得て、直接次のステップに用いて、さらに精製する必要はない。MS:M/e 312(M+1)+。
ステップGの生成物(11mg,0.033mmol)、4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(10.4mg)、HATU(15mg,0.039mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.1mL)のDMF(2mL)中における混合物を2時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、残留物を得て、分取HPLCで精製し、目標化合物を得る(7.38mg,30.9%)、白色固体である(TFA塩)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.18(s,1H),8.08(d,J=8.0Hz,1H),7.99(d,J=6.0Hz,1H),7.93(d,J=8.4Hz,1H),7.25(d,J=2.4Hz,1H),6.97−6.87(m,2H),6.34(d,J=6.0Hz,1H),5.49(s,2H),5.02(d,J=5.6Hz,1H),3.83(s,2H),3.53(d,J=12.4Hz,2H),3.25−3.17(m,J=7.2Hz,2H),3.16−2.97(m,5H),2.58−2.41(m,3H),1.33(t,J=7.6Hz,3H)ppm。 MS:M/e 305.5(M/2+1)+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.09(s,1H),8.00(d,J=8.0Hz,1H),7.91(d,J=6.0Hz,1H),7.84(d,J=8.0Hz,1H),7.17(d,J=2.4Hz,1H),6.88−6.79(m,2H),6.26(d,J=6.0Hz,1H),5.41(s,2H),4.94(d,J=5.2Hz,1H),3.75(s,2H),3.44−3.32(m,2H),3.17−3.01(m,2H),3.00−2.87(m,3H),2.82(s,3H),2.49−2.33(m,3H)ppm。MS:M/e 298.5(M/2+1)+。
無水DMF(1mL)を45℃下においてゆっくり塩化チオニル(30mL)中に滴下する。溶液を室温下において10分間攪拌し、それから2−ピリジン甲酸(10g,81mmol)を0.5時間かけて滴下する。得られた溶液を72℃において16時間加熱させ、黄色固体を得る。混合物を室温に冷却させ、トルエン(50mL)で希釈し、20mLに濃縮する。トルエンを添加する/濃縮するプロセスを2回繰り返す。得られた固体を氷の冷却下において20mLメタノール中に添加し、反応温度が55℃を超えないよう維持する。混合物を室温下において45分間攪拌し、5℃まで冷却し、ジエチルエーテル(20mL)で逐滴処理する。生成された固体をろ過し、ジエチルエーテル(20mL)で洗浄し、35℃以下において乾燥して淡黄色固体を得る。固体を熱湯(50mL,45℃)中に溶解させた後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH値8〜9に調整する。混合物を酢酸エチル(2x30mL)で抽出し、有機相を濃縮して目標生成物を得る(5.5g,収率:39.6%)、白色に近い固体である。
ステップAの生成物(5.5g,32.2mmol)をメタノール(60mL)中に溶解し、5℃下においてメチルアミンのメタノール(2.2mL)における溶液中に添加する。混合物を0〜5℃で2時間攪拌する。溶媒を40〜50℃で溶媒を蒸発させて目標化合物を得る(6.2g,収率:90%)、黄色固体である。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.85(br、1H),8.63(d,J=5.2Hz,1H),8.05−8.02(m,1H),7.76(dd,J=5.2、2.0Hz,1H),2.85(d,J=4.8Hz,3H)。MS:M/e 171(M+1)+。
ステップBの生成物(1.5g,8.82mmol)、中間体Iを合成する際のステップGの生成物(1.94g,8.82mmol)および炭酸セシウム(3.45g,10.6mmol)のDMF(20mL)中における混合物を110℃下において2時間攪拌する。水(20mL)を加えて反応をクエンチングし、酢酸エチル(2x20mL)で抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にて濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する(シリカゲル重量:30g,溶離剤:酢酸エチル/石油エーテル:1/3)目標化合物を得る(1.4g,収率:44.9%)、黄色固体である。MS:M/e 355(M+1)+。
ステップCの生成物(1.4g,4.0mmol)をテトラヒドロフラン/水(8mL/2mL)に溶解させ、室温下において攪拌しながら水酸化ナトリウム水溶液(4 mL,2mol/L)を添加する。混合物を60℃下において2時間攪拌する。溶媒を濃縮し、残留物を20mLの水中に溶解させる。塩酸(2mol/L)を入れてpH値を7となるように調整する。混合物を酢酸エチル(2x20mL)で抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にて濃縮する。残留物(800mg,収率:61.5%)は黄色固体であり、直接次のステップの反応に供する。 MS: M/e 327(M+1)+。
ステップDの生成物(400mg,1.23mmol)をDMF(10mL)に溶解して、0℃下において順にトリエチルアミンおよびDPPAを添加する。得られた混合物を室温に昇温して、5時間攪拌する。水(20mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(3x20mL)で抽出する。有機相を混合し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にて濃縮する。残留物(300mg,収率:69.8%)は黄色油状物であり、直接次のステップの反応に供する。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.90−8.71(m,1H),8.60−8.41(m,1H),7.55−7.33(m,2H),7.26−7.03(m,3H),5.58−5.34(m,1H),3.77−3.49(m,1H),3.01−2.66(m,4H)ppm。 MS:M/e 352(M+1)+。
ステップEの生成物(300mg,0.85mmol)のt−ブタノール(5mL)における混合物を100℃下において5時間攪拌する。減圧にて溶媒を除去して、残留物(310mg,収率:92%)を得て、黄色油状物であり、直接次のステップの反応に供する。MS:M/e 398(M+1)+。
ステップFの生成物(100mg,0.25mmol)を酢酸エチル(3mL)中に溶解させ、室温下において塩化水素/酢酸エチル(1mL,6N)を添加する。白色固体がすぐに溶液中から沈澱して析出する。混合物をろ過し、固体(80mg,収率:96.4%)を乾燥させ、直接次のステップの反応に供する。MS:M/e 334(M+1)+。
ステップGの生成物(40mg,0.12mmol)、4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(38mg,0.12mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL)および HATU(45.6mg,0.21mmol)のDMF(2mL)における混合物を室温下において3時間攪拌する。減圧にて溶媒を除去する。残留物に水を添加して(4mL)、系から固体が沈澱して析出し、固体を分取HPLCで精製し、目標化合物を得て、白色固体(13.5mg,収率:10.8%)である。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.31(brs、1H、CF3COOH),9.00(d,J=3.6Hz,1H),8.78(d,J=4.8Hz,1H),8.50(d,J=5.6Hz,1H),8.20(s,1H),8.15(d,J=8.4Hz,1H),7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.38(d,J=2.4Hz,1H),7.34(s,1H),7.14(dd,J=5.6、2.4Hz,1H),7.01(d,J=1.2Hz,2H),5.11(d,J=5.6Hz,1H),3.78(s,2H),3.46(d,J=12.0Hz,2H),3.19−2.85(m,7H),2.79(d,J=4.8Hz,3H),2.62−2.55(m,1H),2.42(t,J=12.0Hz,2H),1.21(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 596(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ9.58(s,1H、CF3COOH),9.01(d,J=3.2Hz,1H),8.83−8.73(m,1H),8.50(d,J=5.6Hz,1H),8.20(s,1H),8.15(d,J=8.4Hz,1H),7.88(d,J=8.4Hz,1H),7.38(d,J=2.4Hz,1H),7.34(s,1H),7.14(dd,J=5.6、2.4Hz,1H),7.02(d,J=1.0Hz,2H),5.11(d,J=5.6Hz,1H),3.76(s,2H),3.40(d,J=11.6Hz,2H),3.12(dd,J=5.6、2.0Hz,1H),3.10−2.98(m,2H),2.90(d,J=12.8Hz,2H),2.83−2.75(m,6H),2.59(s,1H),2.40(t,J=11.6Hz,2H)。 MS:M/e 582(M+1)+。
(1S,1aS,6bR)エチル−5−ヒドロキシ−1a,6b−ジヒドロ−1H−シクロプロパ[b]ベンゾフラン−1−カルボキシレート(中間体Iを合成する際のステップGの生成物、2.2g,10mmol)、(4−フルオロピリジン−2−イル)カルバメート(2.1g,10mmol)および炭酸セシウム(6.5g,20mmol)のDMF(50mL)における混合物を100℃下にて2時間攪拌する。反応混合物を珪藻土でろ過する。ろ液を減圧にて濃縮する。残留物中に酢酸エチル(300mL)を加えて希釈させ、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧にて濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する(シリカゲル重量:20g,移動相:石油エーテル/酢酸エチル:2/3、1500mL)、目標化合物を得る(1.0g,30%)、茶色油状物である。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ7.83(d,J=6.0Hz,1H),7.37(d,J=2.4Hz,1H),7.08−6.96(m,2H),6.16(dd,J=6.0、2.4Hz,1H),5.95(s,2H),5.81(d,J=2.4Hz,1H),5.35(dd,J=5.2、1.2Hz,1H),4.17(q, J=7.2Hz,2H),3.44(dd,J=5.2、3.2Hz,1H),1.39(dd,J=3.2、1.2Hz,1H),1.27(t, J=7.2Hz,3H)ppm。
ステップAの生成物(600mg,2mmol)を水酸化ナトリウム水溶液(2mol/L,2 mL,4mmol)およびTHF(8mL)の混合物を60℃下で2時間攪拌する。減圧にて溶媒を除去し、残留物に水(8mL)を添加して希釈し、HCl(2mol/L)を添加して、pH値を約6に調整する。固体を収集し、乾燥して、目標化合物を得る(500mg,収率:88%)、白色固体である。 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.73(d,J=5.6Hz,1H),7.27(d,J=2.4Hz,1H),6.97−6.88(m,2H),6.09(dd,J=5.6、2.4Hz,1H),5.90(s,2H),5.71(d,J=2.0Hz,1H),5.19(d,J=5.2Hz,1H),3.27(dd,J=5.2、2.8Hz,1H),1.15−1.13(m,1H)ppm。
ステップBの生成物(100mg,0.35mmol)およびトリエチルアミン(89mg,0.88mmol)をDMF(5mL)中に溶解させ、室温下においてDPPA(116mg,0.42mmol)を添加する。反応混合物を室温下において2時間攪拌する。混合物を酢酸エチル(60mL)で希釈させ、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL×3)で洗浄する。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮し、粗生成物を得て(100mg,93%)、直接次のステップの反応に供する。 1H NMR(400MHz,DMSO−d6)7.78(d,J=5.6Hz,1H),7.35−7.31(m,1H),7.06−7.03(m,1H),7.01−6.97(m,1H),6.14(dd,J=5.6、2.0Hz,1H),6.03(s,2H),5.78(d,J=2.0Hz,1H),5.43(dd,J=5.2、1.2Hz,1H),3.58(dd,J=5.2、3.2Hz,1H),1.45(dd,J=3.2、1.2Hz,1H)ppm。
ステップCの生成物(200mg,0.53mmol)のn−BuOH(10mL)における混合物を5時間還流させ、混合物を濃縮し、直接カラムクロマトグラフィーで精製する(石油エーテル/酢酸エチル 1:2 200mL)、さらに分取HPLCで精製し、生成物(45mg,26%)を得て、白色固体である。
ステップDの生成物(45mg,0.13mmol)の塩化水素(g)/酢酸エチル(6M,5mL)中における混合物を室温下において30分間攪拌する。反応混合物を濃縮し、生成物(40mg,100%)を得て、白色固体である。粗生成物を直接次のステップの反応に供する。
ステップEの生成物(40mg,0.14mmol)、4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(49mg,0.154mmol)、HATU(64mg,0.168mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(72mg,0.56mmol)のDMF(2mL)中における混合物を室温下において2時間攪拌する。混合物を濃縮し、残留物に水を添加する(10mL)。沈澱を収集し、分取HPLCで精製し、目標化合物を得る(25mg,32%)、白色固体である。 1H NMR(400MHz,CD3OD) δ8.10(s,1H),8.00(d,J=8.0Hz,1H),7.85(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=7.2Hz,1H),7.21(d,J=2.0Hz,1H),6.92−6.84(m,2H),6.53(dd,J=7.2、2.4Hz,1H),6.05(d,J=2.4Hz,1H),4.98(d,J=5.6Hz,1H),3.75(s,2H),3.55−3.35(m,2H),3.12(t,J=7.2Hz,2H),3.07−2.89(m,5H),2.50−2.35(m,3H),1.25(t,J=7.2Hz,3H)ppm。MS:M/e 554(M+1)+。
−78℃および窒素保護下においてtert-ブチル (4−フルオロピリジン−2−イル)カルバメートのTHF(100mL)における溶液中にn−ブチルリチウム(49mL,2.4M,117.80mmol)を滴下する。−78℃下において混合物を1時間攪拌する。それから−78℃下において0.5時間かけてDMF(6.88g,94.24mmol)を滴下する。混合物を−70℃下において一時間攪拌して(TLCでモニタリング)から−60℃下にて2N HCl(100mL)を添加してクエンチングする。混合物溶液のpHが6以下になるように調整し、溶液を室温に昇温させた後、水(200mL)で洗浄し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出する。有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1)で精製し、白色固体生成物を得る(5.0,45%)。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ10.54(s,1H),10.37(s,1H),8.62(dd,J=8.4、5.6Hz,1H),6.80(dd,J=10.0、5.6Hz,1H),1.55(s,9H)。
ステップAの生成物(6.0g,24.98mmol)および4−(メトキシフェニル)メタンアミン(4.11g,29.98mmol)の1,2−ジクロロエタン(60mL)溶液中に酢酸(1.5g,24.98mmol)を添加する。溶液を室温下において10分間攪拌する。該溶液中にNaHB(OAc)3(26.47g,124.90mmol)を添加する。溶液を室温下において15時間攪拌する。TLC(PE/EA=1/1)は反応が完全となっていることを示す。得られた溶液中にNaHCO3水溶液を添加してクエンチングさせ、DCM(100mL×3)で抽出する。有機相を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:1)で精製し、黄色油状の目標生成物を得る(6g,67%)。MS: M/e 362(M+1)+。
ステップBの生成物(6g,16.60mmol)のDCM(10mL)溶液中にTFA(20mL)を添加する。溶液を室温下において5時間攪拌する。TLC(DCM/MeOH=20/1)は反応が完全となっていることを示す。得られた溶液を減圧下にて濃縮し、残留物を炭酸水素ナトリウム水溶液でpH=7〜8になるまで中和させ、DCM(50mL×3)で抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=20:1)で精製し、黄色油状の目標生成物を得る(2.4g,56%)。MS: M/e 262(M+1)+。
在50℃および窒素保護下において、ステップCの生成物(2.4g,9.19mmol)、CDI(4.47g,27.56mmol)およびCH3CN(20mL)の混合物を2時間攪拌する。TLC(PE/EA=1/1)は反応が完全となっていることを示す。得られた溶液をろ過し、固体に対して順に水(10mL)およびメタノール(10mL)で洗浄し、白色固体状の目標生成物(1.42g,57%)を得る。MS:M/e 288(M+1)+である。
ステップDの生成物(1.42g,4.94mmol)のTFA(5mL)溶液を密封チューブ中に入れる。溶液を85℃で終夜攪拌する。得られた溶液を冷却した後に減圧にて濃縮する。残留物に対して2N水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH=7に調整する。混合物をろ過し、固体乾燥させた後に、白色固体状の目標生成物を得る(825mg,98%)。1H NMR(400MHz,DMSO) δ9.76(s,1H),8.08(dd,J=8.8、5.6Hz,1H),7.10(s,1H),6.84(dd,J=8.8、5.6Hz,1H),4.36(s,2H)ppm。MS: M/e 168(M+1)+。
ステップEの生成物(825mg,4.94mmol)、(1S,1aS,6bR)エチル−5−ヒドロキシ−1a,6b−ジヒドロ−1H−シクロプロパ[b]ベンゾフラン−1−カルボキシレート(中間体Iを合成する際のステップGの生成物、1.09g,4.94mmol)、カリウムtert−ブトキシド(581mg,5.19mmol)およびDMF(15mL)を混合し、120℃下において2時間攪拌する(LC−MSでモニタリングする)。得られた溶液を減圧濃縮することで大半の溶媒を除去して、残留物を水(5mL)で洗い、黒色固体を形成し、ろ過することで粗生成品を得る(1.8g,100%)、直接以下のステップに用いる。MS: M/e 368(M+1)+。
ステップFの生成物(1.8g,4.89mmol)をエタノール(20mL)で希釈させ、NaOH(392mg,9.80mmol)のH2O(2mL)溶液を逐滴滴下する。溶液を室温下において2時間攪拌し、それから2Nの塩酸を加えpH=5〜6となるように調整する。得られた溶液を濃縮させ、残留物に水(5mL)を添加して洗浄する。形成された固体をろ過した後に茶色固体状の目標生成物を得て(1.29g,77%)、直接以下のステップの反応に供する。MS:M/e 340(M+1)+。
0℃下においてステップGの生成物(500mg,1.47mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)溶液中に順次Et3N(371mg,3.68mmol)およびDPPA(486mg,1.77mmol)を添加する。得られた混合物を環境温度に昇温した後に窒素下において5時間攪拌する。得られた溶液を水(20mL)中に入れ、DCM(10mL×3)で抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することで茶色固体状の粗目標生成物を得て(530mg,99%)、直接次のステップの反応に用いる。MS: M/e 365(M+1)+。
ステップHの生成物(530mg,1.47mmol)のt−ブタノール(10mL)溶液を還流しながら3時間攪拌する(LC−MSでモニタリングする)。得られた溶液をろ過し、ろ液を濃縮し、残留物(180mg)を直接以下のステップに用いる。MS:M/e 411(M+1)+。
6N HCl/EA(5mL)溶液中にステップHの生成物(180mg,0.44mmol)の酢酸エチル(5mL)溶液を添加する。得られた溶液を室温下において2時間攪拌する(LC−MSでモニタリングする)。得られた混合物をろ過する。固体に水(5mL)を加えて希釈させ、2N水酸化ナトリウム水溶液でpH=7−8となるよう中和させ、それからDCM(5mL×3)で抽出する。有機層を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮することで黄色固体状の目標生成物を得る(54mg,40%)。MS:M/e 311(M+1)+。
ステップJの生成物(27mg,0.09mmol)、4−((4−エチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(23mg,0.07mmol)、HATU(28mg,0.09mmol)、DIPEA(35mg,0.27mmol)およびDMF(5mL)の混合物を室温下において1.5時間攪拌する(LC−MSでモニタリングする)。得られた溶液を濃縮した後に分取HPLCで精製して白色固体の目標生成物を得る(930mg,収率:75%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ9.55(s,1H),9.31(s,1H−CF3COOH),8.99(d,J=3.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.14(d,J=8.0Hz,1H),7.92(d,J=6.0Hz,1H),7.89(d,J=8.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.05(s,1H),7.00−6.91(m,2H),6.15(d,J=6.0Hz,1H),5.08(d,J=5.6Hz,1H),4.41(s,2H),3.77(s,2H),3.46(d,J=12.4Hz,2H),3.21−3.12(m,2H),3.10(dd,J=5.6、2.0Hz,1H),3.07−2.96(m,2H),2.92(d,J=12.4Hz,2H),2.59−2.53(m,1H),2.41(t,J=11.6Hz,2H),1.21(t,J=7.6Hz,3H)ppm。MS: M/e 609(M+1)+。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.55(s,1H),9.48(s,1H−CF3COOH),8.99(d,J=3.6Hz,1H),8.19(s,1H),8.14(d,J=8.4Hz,1H),7.92(d,J=6.0Hz,1H),7.87(d,J=8.4Hz,1H),7.28(s,1H),7.05(s,1H),7.01−6.90(m,2H),6.15(d,J=6.0Hz,1H),5.08(d,J=6.0Hz,1H),4.41(s,2H),3.76(s,2H),3.40(d,J=12.0Hz,2H),3.13−2.98(m,3H),2.90(d,J=12.0Hz,2H),2.81(s,3H),2.59−2.53(m,1H),2.39(t, J=11.46Hz、2H)ppm。MS:M/e 595(M+1)+。
本明細書において開示する化合物の、B−Raf(V600E)(PV3849、Invitrogen由来)またはC−Raf(Y340D/Y341D)(PV3805、Invitrogen由来)に対する活性を、時間分解蛍光エネルギー転移アッセイで測定した。アッセイは、0.0625nM B−Rafまたは0.5nM C−Raf、25mM トリス pH7.4、10mM MgCl2、0.5mM EGTA、0.5mM Na3VO4、5mMβ−グリセロリン酸、0.01%トリトンX−100、2.5mM DTT、0.1%BSA、0.1mM ATP、13.7nM GSTタグを有するMEK1(K97R突然変異を有する全長タンパク質、細菌発現系から精製した組換えタンパク質)および0〜5μMの本明細書において開示する化合物(1% DMSOの最終濃度)を含む反応混合物(10μL)中で実施した。酵素を本明細書において開示する化合物と共に室温で60分間インキュベートし、ATPおよびGST−MEK1の添加により反応を開始した。室温で60分間反応した後、メーカー(CisBio Bioassays)の説明にしたがって同量の停止/測定溶液を加えた。上記停止/測定溶液は緩衝液中にEu3+クリプタートがコンジュゲートした抗リン酸化MEK1/2(Ser217/221)ウサギポリクローナル抗体及びd2がコンジュゲートした抗GSTマウスモノクローナル抗体を含み、上記緩衝液は25mMトリスpH7.4、400mM KF、50mM EDTA、0.01%BSA、0.01%トリトンX−100を含有する。測定プレートを密封し、室温で2時間インキュベートし、次いでTR−FRETシグナルをPHERA star FSプレート読み取り装置(BMG Labtech)で読み取った。TR−FRETシグナルは337nm波長励起下における665nm及び620nmの蛍光発光の比である)。MEK1のリン酸化により抗リン酸化MEK1/2抗体はGSK−MEK1タンパク質上に結合し、これにより蛍光ドナー(Eu3+クリプタート)を抗GST抗体上のd2受容体に近づかせ、これによりドナー蛍光団(620nm)からアセプター蛍光団(665nm)への高度の蛍光共鳴エネルギー移動をもたらす。RAFキナーゼ活性に対する阻害は、TR−FRETシグナルの低下をもたらす。Graphpad Prismソフトウェアを用いて使用量−応答%阻害データを四パラメータロジックモデルにフィッティングさせることにより各化合物のIC50を算出する。
時間分解蛍光エネルギー転移アッセイ(time−resolved fluorescence energy transfer assay)を用いて本出願が開示する化合物の野生型のB−Raf(PV3848,Invitrogen由来)に対する活性を測定する。前記アッセイは0.5nM B−Raf、25mM Tris pH7.4、10mg MgCl2、0.5mM EGTA、0.5mM Na3VO4、5mM β−グリセロリン酸、0.01% Triton X−100、2.5mM DTT、0.1% BSA、2.9μmまたは2.5mM ATP、10nM GSTタグを有するMEK1(K97R突然変異を有する全長タンパク質、細菌発現系から精製される組み換えタンパク質)および0−10μMの本出願が開示する化合物(1% DMSOの最終濃度)を含む反応混合物(10μL)中で行われる。酵素と本明細書が開示する化合物を室温下で120分間インキュベートし、ATPおよびGST−MEK1を添加して反応を開始させる。室温で60分間インキュベートした後、25mMトリスpH7.4、400mM KF、50mM EDTA、0.01%BSA、0.01%トリトンX−100、1試験分のEu3+クリプタートがコンジュゲートした抗リン酸化MEK1/2(Ser217/221)ウサギポリクローナル抗体及び1試験分のd2がコンジュゲートした抗GSTマウスモノクローナル抗体を含む、同量の停止緩衝液を加えて、反応を停止した。プレートを密封し、室温下で1.5時間インキュベートし、次いでTR−FRETシグナルをBMG PHERA star FS装置で読み取った。各化合物のIC50をGraphpad Prismソフトウェアでの非線形回帰により計算した。
本明細書において開示する化合物の、野生型(WT)のEGFRキナーゼドメイン(aa.669−1210、Carna Biosciences、08−115)、EGFR T790M/L858Rキナーゼドメイン(aa.669−1210、Carna Biosciences、08−510)およびEGFR L858Rキナーゼドメイン(aa.669−1210、Carna Biosciences、08−502)に対する活性を、時間分解蛍光エネルギー転移アッセイで測定した。該実験は384ウェルの低容量のブラックプレート中で行われ、そのうち反応混合物は緩衝液中にEGFRキナーゼ(EGFR WT 20μMおよびT790M/L858R 20μM、およびEGFR L858R 125μM)、ビオチン−TK基質および0−5μMの化合物を含み、該緩衝液は50mM HEPES pH7.5、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.01% Brij−35、2.5mM DTTおよび0.1% BSAを含む。キナーゼと本明細書が開示する化合物を共に室温下で120分間インキュベートし、ATPおよびビオチン−TK基質の添加により反応を開始した。室温で30分間反応した後、メーカー(CisBio Bioassays)の操作マニュアルにしたがって同量の停止/測定溶液を加えた。該停止/測定溶液は緩衝液中にTK−抗体−クリプタートおよびストレプトアビジン−XL665を含み、上記緩衝液は25mMトリスpH7.4、400mM KF、50mM EDTA、0.01%BSA、0.01%トリトンX−100を含有する。測定プレートを密封し、室温下で1時間インキュベートし、それからTR−FRETシグナルをBMG PHERA star FS読み取り装置で読み取る。Graphpad Prismソフトウェアを用いてそれぞれの化合物濃度の時の%阻害データを四パラメータロジックモデルにフィッティングさせることにより阻害剤のIC50を算出する。
(表1)
Claims (21)
- 式(I)の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩、
式中、
QはCおよびNから選択され;
R1、R2、R3およびR4は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニル、−CN、−NR10R11、−OR10、−COR10、−CO2R10、−CONR10R11、−C(=NR10)NR11R12、−NR10COR11、−NR10CONR11R12、−NR10CO2R11、−SO2R10、−NR10SO2NR11R12及び−NR10SO2R11から選択され、そのうち前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリルは少なくとも1つの置換基R13で置換されていてもよく、または(R1およびR2)および/もしくは(R3およびR4)は、それらが結合している環と一緒に、少なくとも1つの置換基R14で置換されてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し;ただし、QがNである場合、R1は存在せず;
R5は水素、ハロゲンおよびCH3から選択され;
R6はハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニルから選択され、そのうち前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリルは少なくとも1つの置換基R15で置換されていてもよく、
R10、R11、R12、R13およびR14は水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、−CN、−OR’、−NR’R’’、−COR’、−CO2R’、−CONR’R’’、−C(=NR’)NR’’R’’’、−NR’COR’’、−NR’CONR’R’’、−NR’CO2R’’、−SO2R’、−SO2アリール、−NR’SO2NR’’R’’’および NR’SO2R’’から選択され、そのうちR’、R’’および R’’’は独立に水素、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され,または(R’およびR’’)、および /もしくは(R’’およびR’’’) は、それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し;
R15は水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−CN、−OR`、−O−(CH2)0−2−(ヘテロシクリル)、−NR`R``、CH2NR`R``、C(Me)2NR`R``、(CH2 ) 2 >C(NR`R``)−
から選択され、そのうちR`およびR``は独立に水素、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され,または(R`およびR``)はそれらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し、そのうちR15、R`およびR``中のいかなる上記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは置換されていてもよい(ただし、ここでシクロアルキルとは、飽和環式炭化水素基を意味する。)。 - QはCである、請求項1に記載の化合物。
- R1およびR2がHである、請求項1または2に記載の化合物。
- R3は−NR10R11または−CONR10R11であり、R4はHであり、そのうちR10とR11はそれぞれHおよびアルキルから選ばれる、請求項1から3のいずれかに記載の化合物。
- 式(I)における部分
請求項4に記載の化合物。 - R3およびR4はそれらが結合している環と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し、それは少なくとも1つの置換基R14で置換されてもよい1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフチリジニル、1,4−ジヒドロ−2H−ピリド[2,3−d][1,3]オキサジニルおよび1,2,3,4−テトラヒドロ−ピリド[2,3−d]ピリミジニルから選択されるものであることを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- R14はオキソである、請求項6に記載の化合物。
- R3およびR4はそれらが結合している環と一緒に、以下の構造から選択される縮合環を形成することを特徴とする、請求項7に記載の化合物、
- R5は水素である、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- R6は一つ、二つまたは三つの置換基R15で置換されているフェニルであることを特徴とする、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
- R6は5員または6員のヘテロアリールであり、それは一つ、二つまたは三つのN,OおよびSから選択されるヘテロ原子を有し且つ一つ、二つまたは三つの置換基R15で置換されている、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
- R6は一つ、二つまたは三つの置換基R15で置換されているピリジニルまたはフラニルであることを特徴とする、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
- R15はハロゲン、ハロアルキル、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいアリール、−OR`、−O−(CH2)0−2−(置換されてもよいヘテロシクリル)、−NR`R``、CH2NR`R``およびC(Me)2NR`R``から選択され、そのうち、R`およびR``は独立に水素、アルキルおよびハロアルキルから選択され、又は(R`およびR``)はそれらが結合している原子と一緒に環を形成し、前記環はピペラジニル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、水素化されてもよいピロロピラジニル、水素化されてもよいトリアゾロピラジニルおよび水素化されてもよいピロロピロリルから選択され、これらの基は置換されてもよいことを特徴とする、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物。
- (R`およびR``)は、それらが結合している原子と一緒に環を形成し、前記環はピペラジニル、モルホリニル、ピペリジル、ピロリジニル、オクタヒドロ−ピロロ[1,2−a]ピラジニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジニルおよびオクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロリルから選択され、これらの基は置換されてもよいことを特徴とする、請求項13に記載の化合物。
- 上記化合物は以下の立体配置を呈し、そのうちQ、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は請求項1で定義されているとおりであることを特徴とする、
請求項1に記載の化合物。 - 式Ia−1の構造を有する請求項1の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩であり、
式中、
XはC(R16)2、N(R16)およびOから選択され;
R16はHおよびアルキルから選択され;そして
Q、R1、R2、R5、およびR6は請求項1で定義されているとおりである。 - 式(II)の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物:
式中、
QはCおよびNから選択され;
YはCH2、C(CH3)2、C<(CH2 ) 2 (シクロプロパン)、CH2−アルキレン、CH2−シクロアルキレン、CH2−ヘテロシクリレン、O−アルキレン、O−シクロアルキレン、O−ヘテロシクリレンから選択されまたは存在せず;
R1、R2、R3およびR4は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニル、−CN、−NR10R11、−OR10、−COR10、−CO2R10、−CONR10R11、−C(=NR10)NR11R12、−NR10COR11、−NR10CONR11R12、−NR10CO2R11、−SO2R10、−NR10SO2NR11R12及び−NR10SO2R11から選択され、そのうち前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよびヘテロシクリルは少なくとも1つの置換基R13で置換されていてもよく、または(R1およびR2)および/もしくは(R3およびR4)は、それらが結合している環と一緒に、少なくとも1つの置換基R14で置換されてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し;ただし、QがNである場合、R1は存在せず;
R7は水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シアノアルキル、ハロシクロアルキルおよびシアノシクロアルキルから選択され;
R8およびR9は同じでも、もしくは異なっていてもよく、それぞれ水素、ハロアルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルから選択され、そのうち前記アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは少なくとも1つの置換基R13によって置換されてもよい、または(R8およびR 9 )が、それらが結合している環と一緒に、少なくとも1つの置換基R14で置換されてもよいヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される縮合環を形成し;
R10、R11、R12、R13およびR14はそれぞれ水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキニル、オキソ、−CN、−OR’、−NR’R’’、−COR’、−CO2R’、−CONR’R’’、−C(=NR’)NR’’R’’’、−NR’COR’’、−NR’CONR’R’’、−NR’CO2R’’、−SO2R’、−SO2アリール、−NR’SO2NR’’R’’’および NR’SO2R’’から選択され、そのうちR’、R’’およびR’’’は独立に水素、ハロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され,または(R’およびR’’)、および/もしくは(R’’およびR’’’) は、それらが結合している原子と一緒に、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール環から選択される環を形成する(ただし、ここでシクロアルキルとは、飽和環式炭化水素基を意味する。)。 -
その立体異性体、およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含み、かつ活性成分としての治療的有効量の請求項1〜18のいずれかに記載の化合物、その立体異性体、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物。
- 請求項1〜18のいずれかに記載の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を含む、BRAFおよび/またはEGFR−T790Mキナーゼの阻害に反応するがんを治療するための薬学的組成物。
- 請求項1〜18のいずれかに記載の化合物、その立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を含む、黒色腫、甲状腺がん、バレット腺がん、乳がん、子宮頸がん、胆管がん、神経膠芽腫、結腸直腸がん、胃がん、肺がん、卵巣がん、すい臓がん、前立腺がん及び血液のがんから選ばれるがんを治療または予防するための薬学的組成物。
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