MX2014000648A - Compuestos heterociclicos y sus usos. - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos y composiciones farmacéuticas de las fórmulas (I), (XI) y (XII) como moduladores de PI3 cinasa y su uso para el tratamiento de enfermedades como cáncer. (ver Fórmula).

Description

COMPUESTOS HETEROCICLICOS Y SUS USOS Esta solicitud reclama prioridad ante la Solicitud Provisional U.S. No. 61/509,441, presentada el 19 de julio de 2011, y 61/622,251, presentada el 10 de abril de 2012, la totalidad de las cuales se incorpora en la presente como referencia.

ANTECEDENTE La actividad de las células puede ser regulada mediante señales externas que estimulen o inhiban los acontecimientos intracelulares . El proceso por el cual las señales estimuladoras o inhibitorias son transmitidas hacia y dentro de una célula para desencadenar una respuesta intracelular se conoce como transducción de señal. Durante las últimas décadas, cascadas de episodios de transducción de la señal han sido dilucidadas y se ha encontrado que desempeñan un papel importante en diversas respuestas biológicas. Se ha encontrado que los defectos en diversos componentes de las vías de la transducción de la señal ocasionan una gran cantidad de enfermedades, como numerosas formas de cáncer, padecimientos inflamatorios, trastornos metabólicos, enfermedades vasculares y neuronales (Gaestel et al. Current Medicinal Chemistry (2007) 14:2214-2234).

Las cinasas representan una clase de moléculas señalizadoras importantes. En general. Las cinasas pueden ser clasificadas como proteina cinasas y lipido cinasas, y ciertas cinasas presentan una dualidad en sus especificidades. Las proteina cinasas son enzimas que fosforilan otras proteínas y/o a sí mismas (es decir, realizan una autofosforilación) . Las proteína cinasas, en general, pueden clasificarse en tres grupos principales de acuerdo con el sustrato que utilizan: tirosina cinasas las cuales fosforilan principalmente sustratos sobre residuos de tirosina (p. ej . , erb2, receptor de PDGF, receptor de EGF, receptor de VEGF, src, abl), serina/treonina cinasas las cuales fosforilan principalmente sustratos sobre los residuos de serina y/o treonina (p. ej . , mTorCl, mTorC2, ATM, ATR, DNA-PK, Akt) , y cinasas con especificidad dual las cuales fosforilan sustratos sobre residuos de tirosina, serina y/o treonina .

Las lipido cinasas son enzimas que catalizan la fosforilación de los lípidos. Estas enzimas, y los lípidos fosforilados resultantes y las moléculas orgánicas con actividad biológica derivadas de los lípidos desempeñan una función en procesos biológicos muy diferentes, como la proliferación, migración, adhesión y diferenciación celular. Ciertas lipido cinasas se asocian a la membrana y catalizan la fosforilación de los lipidos contenidos en, o asociados con las membranas celulares. Los ejemplos de tales enzimas pueden ser fosfoinositido ( s ) cinasas (p. ej . , PI3-cinasas, PI4-cinasas), diacilglicerol cinasas, y esfingosina cinasas.

La vía de señalización de las fosfoinositido 3-cinasas (Pl3Ks) es uno de los sistemas con mutación más alta en los cánceres humanos. La señalización de PI3K también es un factor importante en muchas otras enfermedades en los humanos. La señalización de PI3K está implicada en muchos estados de enfermedad como dermatitis alérgica por contacto, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedades inflamatorias del intestino, trastorno pulmonar obstructivo cónico, psoriasis, esclerosis múltiple, asma, padecimientos relacionados con complicaciones diabéticas y complicaciones inflamatorias del sistema cardiovascular como el síndrome coronario agudo.

Las PI3K son miembros de una familia única y conservada de lipido cinasas intracelulares que fosforilan en grupo 3 ' -OH en los fosfatidilinositoles o fosfoinosítidos . La familia PI3K consiste en 15 cinasas con distintas especificidades de sustrato, patrones de expresión y modos de regulación. Las PI3K clase I (pl 10a, pl 10ß, pl 10d y pl 10?) normalmente son activadas por las tirosina cinasas o receptores acoplados a la proteína G para generar PIP3, la cual reacciona con efectores corriente abajo como los de la vía de Akt/PDKl, mTOR, las cinasas de la familia Tec, y las GTPasas de la familia Rho . Las PI3K clases II y III desempeñan una función muy importante en el tráfico intracelular a través de la síntesis de PI(3)P y PI(3,4)P2. Las PI3K son proteína cinasas que controlan el crecimiento celular (mTORCl) o vigilan la integridad genómica (ATM, ATR, DNA-PK y hSmg-1) .

La isoforma delta (d) de las PI3K clase I ha sido implicadas, en particular, en diversas enfermedades y procesos biológicos. La PI3K-6 se expresa principalmente en células hematopoyéticas como los leucocitos como pueden ser las células T, células dendríticas, neutrófilos, mastocitos, células B y macrofagos. La PI3K-6 está involucrada de manera integrada en las funciones del sistema inmunológico de mamíferos, como la función de las células T, la activación de las células B, activación de los mastocitos, la función de las células dendríticas y la actividad de los neutrófilos. Por su función integrada en la función del sistema inmunológico, PI3K-6 también está implicada en diversas enfermedades relacionadas con la respuesta inmunitaria no deseada, como pueden ser las reacciones alérgicas, enfermedades inflamatorias, angiogenésis mediada por inflamación, artritis reumatoide y enfermedades auto-inmunes como lupus, asma, enfisema y otras enfermedades respiratorias. Otras PI3K clase I implicadas en la función el sistema inmunológico incluyen ??3?-?, la cual desempeña una función en la señalización de los leucocitos y ha sido implicada en la inflamación, artritis reumatoide y enfermedades autoinmunes, como lupus.

A diferencia de PI3K-6, la isoforma beta (ß) de las PI3K clase I parece expresarse de manera ubicua. ??3?-ß ha sido implicada principalmente en los diferentes tipos de cáncer, incluso el cáncer negativo para PTEN (Edgar et al. Cáncer Research (2010) 70(3): 1164-1172), y el cáncer que sobreexpresa HER2, como el cáncer de mama y cáncer de ovario.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En la presente se describen compuestos capaces de inhibir en forma selectiva ciertas isoforma (s) de las PI3K clase I sin afectar considerablemente la actividad de las isoformas restantes de la misma clase. Por ejemplo, se describen los ejemplos no limitativos de los inhibidores capaces de inhibir en forma selectiva PI3K-6 y/o ??3?-?, pero sin afectar considerablemente la actividad de ??3?-ß. Tales inhibidores pueden ser eficaces para aminorar estados de enfermedad asociados con la actividad de ??3?-d/?.

En un primer aspecto, en la presente se proporcionan los compuestos de la Fórmula (I) : Fórmula (I) o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de dos o más diasterómeros de éste, o sus formas aceptadas para uso farmacéutico de éste, en donde Cy es arilo o heteroarilo sustituido con 0-1 veces que aparece R3 y 0-3 veces que aparece R5; b5 es CR8, CHR8, o N; en donde cuando Wb5 es N, no más de uno de X o Y está ausente ; R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo , heteroalquilo , alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo o nitro; B es alquilo, amino, heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales es sustituido con 0-4 veces que aparece R2; cada R2 es independientemente alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo, nitro, fosfato, urea o carbonato; X está ausente o es - ( CH ( R9 ) ) z- ; Y está ausente, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N ( R9 ) - , -C(=0) - (CHR9)Z-, -C(=0)-, -N(R9)-C(=0)-, o -N (R9) -C (=0) NH-, -N (R9) C (R9) 2-, o -C (=0) -N (R9) - (CHR9) z ; cada z es independientemente un entero de 1, 2, 3 o 4; R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, haloalquilo, heteroalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfóxido, sulfona, sulfonamido, halo, ciano, arilo, heteroarilo, hidroxilo, nitro o -C(=0)R17; en donde cada uno de los sust ituyentes anteriores puede ser sustituido con 0, 1, 2, o 3 R13; R es hidrógeno, hidroxilo o heterociclilo; cada R5 es independientemente, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo, o nitro; cada R9 es independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroalquilo; y en donde X es N o CRiU; y cada R10, R11, R12, y Rl3 son independientemente, hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicliloxi , amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo, nitro, fosfato, urea, carbonato, oxo, o NR'R" en donde R' y R" se toman junto con nitrógeno para formar una porción cíclica.

En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (I) tiene una estructura de la Fórmula (XV) : Fórmula (XV) en donde Wa2 es CH, CR5 o N; Wa3 es CH, CR5 o N; y Wa4 es CH, CR5 o N.

Por ejemplo, el compuesto de la Fórmula (XV) puede tener una estructura de la Fórmula (II): Fórmula (II) Por ejemplo, el compuesto de la Fórmula (II) puede tener una estructura de la Fórmula (lia) o (Ilb) : Fórmula (lia) o Fórmula (Ilb) En otras modalidades, el compuesto de la Fórmula tiene la estructura de la Fórmula (Illa) o (Illb): Fórmula (Illb) En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula I) tiene una estructura de la Fórmula (IIIb-1) : Fórmula (IIIb-1), en donde X3 es CR13 o N; y p es 0, 1, 2 o 3.

Por ejemplo, el compuesto de la Fórmula (I) tiene la estructura de la Fórmula (IVa) o Fórmula (IVb) : Fórmula (IVa) Fórmula (IVb) En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (IVa) o Fórmula (IVb) tiene la estructura de la Fórmula (Va) o Fórmula (Vb) : Fórmula (Va) Fórmula (Vb) En otras modalidades, el compuesto de la Fórmula (I) tiene la estructura de la Fórmula (Vía) o Fórmula (VIb) : Fórmula (Vía) Fórmula (VIb) .

En otras modalidades, el compuesto de la Fórmula (Vía) o (VIb) tiene la estructura de la Fórmula (Vlla) o (Vllb) : Fórmula (Vlla) Fórmula (Vllb) .

En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (Vlla) o (Vllb) tiene la estructura de la Fórmula (Villa) o (VlIIb) : Fórmula (Villa) Fórmula (VlIIb) En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (Villa) o (VlIIb) tiene la estructura de la Fórmula (IXa) o (IXb) : Fórmula (IXa) Fórmula (IXb) En otro aspecto, en la presente se proporciona un compuesto de la Fórmula (XI) o (XII): Fórmula (XI) Fórmula (XII), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de dos o más diasterómeros de éste, o sus formas aceptadas para uso farmacéutico de éste, en donde: b5 es N, CHR8, o CR8; R8 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo o nitro; Cy es arilo o heteroarilo sustituido con 0-1 veces que aparece R3 y 0-3 veces que aparece R5; R1 es -(L)-R1; L es un enlace, -S-, -N (R15) -, -C(=0)-, o -O; R1 es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicliloxi , amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo, nitro, fosfato, urea, carbonato, nitrógeno sustituido, o NR'R" en donde R' y R" se toman junto con nitrógeno para formar una porción cíclica; cada R15 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o heteroalquilo; R es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, fluoroalquilo, heteroalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, sulfonamido, halo, ciano, heteroarilo, arilo, hidroxilo, o nitro; en donde cada uno de los sustituyentes anteriores puede ser sustituido con 0, 1, 2 o 3 R13; cada R5 es independientemente alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicliloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo, nitro, fosfato, urea, carbonato o NR'R" en donde R' y R" se toman junto con nitrógeno para formar una porción cíclica; X está ausente o es -(CH(R16))Z; Y está ausente, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N (R16) - , -C(=0)-(CHR16)z-, -C(=0)-, -N(R16)-C(=0)-, o -N (R16) -C (=0)NH-, -N (R16) C (R16) 2-, o -C (=0) -N (R16) - (CHR16) z-; cada z es un entero de 1, 2, 3 o 4; cada R16 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, arilo, halo o heteroarilo; y X1 es N o CR1U; en donde R10, R11, R12 y R13 son independientemente, hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicliloxi , amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo, nitro, fosfato, urea, carbonato, oxo o NR'R" en donde R' y R" se toman junto con nitrógeno para formar una porción cíclica.

En otro aspecto, en la presente se proporcionan los compuestos de la Fórmula (XIII): Fórmula (XIII) o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de dos o más diasterómeros de éste, o sus formas aceptadas para uso farmacéutico de éste, en donde Cy es una porción cíclica sustituida con 0-1 veces que aparece R3 y 0-3 veces que aparece R5; B es alquilo, amino, heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales es sustituido con 0-4 veces que aparece R2; X está ausente o es -(CH(R9))Z-; Y está ausente, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N ( R9 ) - , -C (=0) - (CHR9) z-, -C(=0)-, -N (R9) -C (=0) - , o -N (R9) -C (=0) NH-, -N (R9) C (R9) 2-, o -C (=0) -N (R9) - (CHR9) z; cada z es independientemente, un entero de 1, 2, 3, o 4; cada R2 es alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo, nitro, fosfato, urea o carbonato; R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, haloalquilo, heteroalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfóxido, sulfona, sulfonamido, halo, ciano, arilo, heteroarilo, hidroxilo, nitro o -C(=0)R17; R17 es hidrógeno, hidroxilo o heterociclilo; cada R5 es independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo o nitro; cada R9 es independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroalquilo; en donde X es N o CR u; y cada R10, R11, R12 y R13 es independientemente, hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicliloxi , amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo, nitro, fosfato, urea, carbonato, oxo, o NR'R" en donde R' y R" se toman junto con nitrógeno para formar una porción cíclica; en donde cuando R13 es metilo, R11 no es hidrógeno, y además and donde ambos R11 y R13 no son hidrógeno.

En ciertas modalidades, un compuesto como el descrito en la presente modula selectivamente la isoforma delta fosfatidil inositol-3 cinasa (PI3 cinasa) . En ciertas modalidades, el compuesto inhibe selectivamente la isoforma delta sobre la isoforma beta. A manera de ejemplo no limitativo, la relación de selectividad puede ser mayor que un factor de aproximadamente 10, mayor que un factor de aproximadamente 50, mayor que un factor de aproximadamente 100, mayor que un factor de aproximadamente 200, mayor que un factor de aproximadamente 400, mayor que un factor de aproximadamente 600, mayor que un factor de aproximadamente 800, mayor que un factor de aproximadamente 1000, mayor que un factor de aproximadamente 1500, mayor que un factor de aproximadamente 2000, mayor que un factor de aproximadamente 5000, mayor que un factor de aproximadamente 10, 000, o mayor que un factor de aproximadamente 20,000, en donde la selectividad puede medirse por IC50, entre otros medios. En ciertas modalidades, la actividad IC50 de la isoforma delta PI3 cinasa de un compuesto como el que se describe en la presente puede ser menos de aproximadamente 1000 nM, menos de aproximadamente 100 nM, menos de aproximadamente 10 nM, o menos de aproximadamente 1 nM.

En ciertas modalidades, en la presente se proporciona una composición (p. e . , una composición farmacéutica) que contiene un compuesto, como se describe en la presente y un excipiente aceptado para uso farmacéutico de éste. En algunas modalidades, en la presente se proporciona un método para inhibir una fosfatidil inositol-3 cinasa (PI3 cinasa), que consiste en poner en contacto la PI3 cinasa con una cantidad eficaz de un compuesto o composición farmacéutica, como se describe en la presente. En ciertas modalidades, se proporciona un método para inhibir una fosfatidil inositol-3 cinasa (PI3 cinasa) en donde dicha PI3 cinasa está presente en una célula. La inhibición puede tomar lugar en un individuo que sufre de un trastorno que puede ser cáncer, padecimiento óseo, enfermedad inflamatoria, enfermedad inmune, enfermedad del sistema nervioso (p. ej . , un trastorno neurosiquiátrico) , enfermedad metabólica, enfermedad respiratoria, trombosis y enfermedad cardiaca. En ciertas modalidades, se administra al individuo un segundo agente terapéutico.

En ciertas modalidades, se proporciona un método para inhibir de manera selectiva la isoforma delta de la fosfatidil inositol-3 cinasa (PI3 cinasa) sobre la isoforma beta de la PI3 cinasa, en donde la inhibición toma lugar en una célula. Los ejemplos no limitativos de los métodos que se describen en la presente pueden consistir en poner en contacto la isoforma delta de la PI3 cinasa con una cantidad eficaz de un compuesto o composición farmacéutica descrita en la presente. En una modalidad, tal contacto puede ocurrir en una célula.

En ciertas modalidades, se proporciona un método para inhibir en forma selectiva la isoforma delta de fosfatidil inositol-3 cinasa (PI3 cinasa) sobre la isoforma beta de PI3 cinasa, en donde la inhibición toma lugar en un individuo que sufre de un trastorno seleccionado de cáncer, padecimiento óseo, enfermedad inflamatoria, enfermedad inmune, enfermedad del sistema nervioso (p. ej . , un trastorno neurosiquiátrico ) , enfermedad metabólica, enfermedad respiratoria, trombosis y enfermedad cardiaca, dicho método consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto o composición farmacéutica a dicho individuo. En ciertas modalidades, en la presente se proporciona un método para tratar a un individuo que sufre de un trastorno asociado con fosfatidil inositol-3 cinasa (PI3 cinasa) , dicho método consiste en modular en forma selectiva la isoforma delta de fosfatidil inositol-3 cinasa (PI3 cinasa) sobre la isoforma beta de PI3 cinasa administrando una cantidad de un compuesto o composición farmacéutica a dicho individuo, en donde dicha cantidad es suficiente para la modulación selectiva de la isoforma delta de PI3 cinasa sobre la isoforma beta dePl3 cinasa.

En algunas modalidades, en la presente se proporciona un método para preparar un compuesto como el descrito en la presente.

En ciertas modalidades, en la presente se proporciona una mezcla de reacción que contiene un compuesto como el descrito en la presente.

En ciertas modalidades, en la presente se proporciona un kit que contiene un compuesto como el descrito en la presente.

En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar una enfermedad o trastorno descrito en la presente, el método consiste en administrar a un individuo una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto o composición farmacéutica descrita en la presente.

En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar un trastorno en el que interviene PI3K en un individuo, el método consiste en administrar a un individuo una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto o composición farmacéutica descrita en la presente.

En algunas modalidades, en la presente se proporciona un uso de un compuesto o una composición farmacéutica descrita en la presente para el tratamiento de una enfermedad o trastorno descrito en la presente, en un individuo.

En algunas modalidades, en la presente se proporciona un uso de un compuesto o una composición farmacéutica descrita en la presente para el tratamiento de un trastorno en el que interviene PI3K, en un individuo .

En algunas modalidades, en la presente se proporciona un uso de un compuesto o una composición farmacéutica descrita en la presente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno descrito en la presente en un individuo.

En la presente se proporciona un uso de un compuesto o una composición farmacéutica descrita en la presente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno en el que interviene PI3K en un individuo.

INCORPORACIÓN COMO REFERENCIA Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente mencionadas en esta especificación están incorporadas en la presente como referencia en la misma medida que si cada publicación, patente o solicitud e patente estuviera especifica e individualmente indicada como incorporada como referencia. En case de que haya conflicto, la presente solicitud, incluso cualquiera de las definiciones contenidas en la presente, llevará el control .

DESCRIPCIÓN DETALLADA En una modalidad, se proporcionan compuestos heterociclilo, y las formas farmacéuticas aceptables, incluso, mas no se limita a, las sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos, y los isótopos marcados derivados de éstos.

En otra modalidad, se proporcionan los métodos para tratar y/o manejar diversas enfermedades y trastornos, los cuales consisten en administrar a un paciente una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto proporcionado en la presente, o una forma farmacéutica aceptable (p. ej . , las sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos, y los isótopos marcados derivados) de éstos. Los ejemplos de las enfermedades y trastornos están descritos en la presente En otra modalidad, se proporcionan los métodos para prevenir diversas enfermedades y trastornos, los cuales consisten en administrar a un paciente que necesite de tal prevención una cantidad profiláctica eficaz de un compuesto proporcionado en la presente, o una forma farmacéutica aceptable (p. ej . , las sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos, y los isótopos marcados derivados) de éste. Los ejemplos de las enfermedades y trastornos están descritos en la presente.

En otras modalidades, un compuesto proporcionado en la presente, o una forma farmacéutica aceptable (p. e . , las sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos, y los isótopos marcados derivados) de éste, se administra en combinación con otro fármaco ("segundo agente activo") o tratamiento. Los segundos agentes activos incluyen a pequeñas y moléculas grandes (p. ej . , proteínas y anticuerpos), ejemplos de los cuales se proporcionan en la presente, así como células madre. Otros métodos o terapias que pueden utilizarse en combinación con la administración de los compuestos que se proporcionan en la presente incluyen, mas no se limitan a, cirugía, transfusiones de sangre, inmunoterapia, terapia biológica, terapia de radiación, y otras terapias no basadas en fármacos actualmente utilizadas para tratar, prevenir o manejar los diversos trastornos descritos en la presente.

También se proporcionan composiciones farmacéuticas (p. ej . , formas farmacéuticas de una sola dosis) que pueden utilizarse en los métodos que se proporcionan en la presente. En una modalidad, las composiciones farmacéuticas contiene un compuesto proporcionado en la presente, o una forma farmacéutica aceptable (p. e . , las sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos, y los isótopos marcados derivados) de éste, y como una opción, uno o más segundos agentes activos.

Aunque se han descrito las modalidades especificas, la especificación es de carácter demostrativo solamente y no es restrictiva. Múltiples variaciones de esta divulgación serán evidentes para los expertos en la materia luego de revisar esta especificación.

A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos que se utilizan en la presente tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto en la técnica a la cual pertenece esta especificación.

Cuando se utiliza en esta especificación y las cláusulas, las formas singulares "un", "una" y "el" incluyen referencias al plural a menos que el contexto indique claramente algo diferente.

Cuando se utiliza, "agente" o "agente con actividad biológica" o "segundo agente activo" se refiere a un compuesto biológico, farmacéutico o químico u otra porción. Los ejemplos no limitativos incluyen moléculas orgánicas o inorgánicas simples o complejas, un péptido, una proteina, un oligonucleótido, un anticuerpo, un derivado de un anticuerpo, un fragmento de anticuerpo, una vitamina, un derivado de una vitamina, un carbohidrato, una toxina o un compuesto quimioterapéutico, y los metabolitos de éstos. Algunos compuestos pueden ser sintetizados, por ejemplo, moléculas pequeñas y oligómeros (p. ej . , oligopéptidos y oligonucleótidos ) , y compuestos orgánicos sintéticos basados en diversas estructuras principales. Además, diversas fuentes naturales pueden proporcionar compuestos para la selección, como pueden ser extractos de plantas o de animales, y similares. Un trabajador experto puede reconocer fácilmente que no hay limite en cuanto a la naturaleza estructural de los agentes de esta divulgación.

El término "agonista" cuando se utiliza en la presente se refiere a un compuesto o agente que tenga la capacidad para iniciar o aumentar una función biológica de una proteina o polipéptido diana, como puede ser aumentar la actividad o expresión de la proteina o polipéptido diana. Por consiguiente, el término "agonista" se define en el contexto de la función biológica de la proteina o polipéptido diana. Aunque algunos agonistas en la presente interactúan específicamente con (p. ej . , se unen a) la diana, los compuestos y/o agentes que inician o aumentan una actividad biológica de la proteína o polipéptido diana interactuando con otros miembros de la vía de transducción de la señal de la cual es miembro el polipéptido diana, también se incluyen específicamente dentro de esta definición.

Los términos "antagonista" e "inhibidor" se utilizan de manera indistinta, y se refieren a un compuesto o agente que tenga la capacidad para inhibir una función biológica de una proteína o polipéptido diana, como puede ser inhibir la actividad o expresión de una proteína o polipéptido diana. Por consiguiente, los términos "antagonista" e "inhibidor" se definen en el contexto de la función biológica de la proteína o polipéptido diana. Si bien algunos antagonistas en la presente interactúan específicamente con (p. ej . , se unen a) la diana, los compuestos que inhiben una actividad biológica de la proteína o polipéptido diana interactuando con otros miembros de la vía de transducción de la señal de la cual la proteína o polipéptido diana (lacuna) también están específicamente incluidos dentro de esta definición. Los ejemplos no limitativos de la actividad biológica inhibida por un antagonista incluyen aquellos asociados con el desarrollo, crecimiento o propagación de un tumor, o una respuesta inmune no deseada, como se manifiesta en la enfermedad autoinmune.

Un "agente anti-cáncer" , "agente anti-tumor" o "agente quimioterapéutico" se refieren a cualquier agente útil en el tratamiento de un estado neoplástico. Una clase de agentes anti-cáncer comprende los agentes quimioterapéuticos . "Quimioterapia" significa la administración de uno o más fármacos quimioterapéuticos y/u otros agente a un paciente de cáncer por diversos métodos, como puede ser intravenosa, oral, intramuscular, intraperitoneal , intravesical , subcutánea, transdérmica, bucal o inhalación o en forma de un supositorio.

El término "proliferación celular" se refiere a un fenómeno por el cual el número de células cambia como resultado de la división. Este término también comprende crecimiento celular por el cual la morfología celular ha cambiado (p. ej . , ha aumentado en tamaño) acorde con una señal proliferativa .

El término "co-administración" , "administrado en combinación con" y sus equivalentes gramaticales, cuando se utilizan en la presente, comprenden la administración de dos o más agentes al individuo para que ambos agentes y/o sus metabolitos estén presentes en el individuo al mismo tiempo. Co-administración incluye la administración simultánea en composiciones separadas, administración a diferentes tiempos en composiciones separadas, o la administración en una composición en la cual ambos agentes estén presentes.

El término "cantidad eficaz" o "cantidad terapéutica eficaz" se refiere a aquella cantidad de un compuesto o composición farmacéutica descritos en la presente que sea suficiente para efectuar la aplicación prevista que incluye, mas no se limita a, tratamiento de enfermedad, como se menciona más adelante. La cantidad terapéutica eficaz puede variar dependiendo de la aplicación prevista (in vitro o in vivo), o el individuo y el estado de la enfermedad que se esté tratando, p. ej . , el peso y la edad del individuo, la gravedad del estado de la enfermedad, el modo de administración y similares, factores que puede determinar fácilmente un experto en la técnica. El término también aplica a una dosis que inducirá una respuesta especifica en las células diana, p. ej . , la reducción de la adhesión de las plaquetas y/o la migración celular. La dosis especifica variará dependiendo de, por ejemplo, los compuestos específicos que se elijan, la pauta de dosificación que se siga, si se administra en combinación con otros agentes, el horario de la administración, el tejido al que se administre y el sistema físico de entrega en el que sea portado .

Cuando se utilizan en la presente, los términos "tratamiento", "tratar", "paliar" y "aminorar" se utilizan de manera indistinta en la presente. Estos términos se refieren a un enfoque para obtener los resultados benéficos o deseados como pueden ser, mas no se limitan a, un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por beneficio terapéutico se entiende la erradicación o mejora del trastorno de base que se esté tratando. Así mismo, se obtiene un beneficio terapéutico con la erradicación o mejoría de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno de base para que se observe mejoría en el paciente, no obstante que el paciente todavía pueda estar afectado con el padecimiento de base. Para el beneficio profiláctico, las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas a un paciente que esté en riesgo de desarrollar una determinada enfermedad, o a un paciente que notifique uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, aun cuando no se haya hecho un diagnóstico de esta enfermedad.

Un "efecto terapéutico", cuando se utiliza este término en la presente, comprende un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico como ya se describió. Un efecto profiláctico consiste en retardar o eliminar la aparición de una enfermedad o estado, retardar o eliminar el inicio de los síntomas de una enfermedad o estado, ralentizar, interrumpir o revertir la progresión de una enfermedad o estado, o cualquier combinación de éstos.

"Transducción de la señal" es un proceso durante el cual se transmiten señales estimuladoras o inhibidoras hacia y dentro de una célula con el fin de desencadenar una respuesta intracelular . Un "modulador" de una vía de transducción de señal se refiere a un compuesto el cual modula la actividad de una o más proteínas celulares mapeadas para la misma vía de transducción de la señal específica. Un modulador puede aumentar (agonista) o suprimir (antagonista) la actividad de una molécula señalizadora.

El término "inhibición selectiva" o "inhibir selectivamente" cuando se aplica a un agente con actividad biológica se refiere a la capacidad del agente para reducir en forma selectiva la actividad señalizadora diana en comparación con la actividad señalizadora no diana, por interacción directa o interacción con la diana. Por ejemplo, un compuesto que inhibe en forma selectiva una isoforma de PI3K sobre otra isoforma de PI3K tiene una actividad de al menos 2X contra una primera isoforma respecto a la actividad del compuesto contra la segunda isoforma (p. e . , al menos alrededor de 3X, 5X, 10X, 20X, 50X o 100X) .

"Terapia de radiación" significa exponer a un paciente, empleando métodos de rutina y composiciones conocidas para el practicante, a emisores de radiación como pueden ser, mas no se limitan a, radionúclidos emisores de partículas alfa (p. e . , radionúclidos de actinio y torio) , emisores de radiación de transferencia de energía lineal baja (LET) (es decir, emisores beta), emisores de electrones por conversión (p. ej . , estroncio 89 y samario-153-EDTMP) , o radiación de alta energía, incluso sin limitación rayos x, rayos gamma y neutrones.

"Individuo" para el cual se planea la administración puede ser, mas no se limita a, humanos (es decir, un varón o mujer de cualquier grupo etario, p. ej . , un individuo pediátrico (p. ej . , bebé, niño pequeño, adolescente) o individuo adulto (p. ej . , adulto joven, adulto de edad mediana o adulto mayor) ) y/ otros primates (p. ej . , monos cinomolgus, monos rhesus) ; mamíferos, incluso mamíferos de importancia comercial como puede ser ganado, cerdos, caballos, ovejas, cabras, gatos y/o perros; y/o aves, incluso aves de importancia comercial como pollos, patos, gansos, codornices y/o pavos.

El término " in vivo" se refiere a un acontecimiento que se lleva a cabo en el cuerpo de un individuo.

El término " in vitro" se refiere a un acontecimiento que se lleva a cabo fuera del cuerpo de un individuo. Por ejemplo, un ensayo in vitro consiste en un ensayo realizado fuera de un individuo. Los ensayos in vitro consisten en ensayos a base de células en los cuales se emplean células vivas o muertas. Los ensayos in vitro también comprenden un ensayo libre de a células en el cual se emplean células no intactas.

Cuando se utiliza el término "ésteres aceptados para uso farmacéutico" incluye, mas no se limita a, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, y ésteres cicloalquílicos de grupos ácidos, incluso, mas no se limita a, ácido carboxílico, ácido fosfórico, ácido fosfínico, ácido sulfónico, ácido sulfúrico y ácido borónico.

Cuando se utiliza, "éteres enólicos aceptados para uso farmacéutico" incluye, mas no se limita a, derivados de la fórmula -C=C(0) donde R puede ser seleccionado de alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo y cicloalquilo . Éteres enólicos aceptados para uso farmacéutico incluye, mas no se limita a, derivados de la fórmula -C=C(OC(0)R) donde R puede ser seleccionado de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo y cicloalquilo.

Cuando se utiliza, a "forma aceptada para uso farmacéutico" de un compuesto descrito incluye, mas no se limita a, las sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos, y los derivados isótopos marcados de los compuestos descritos.

En ciertas modalidades, la forma es una sal aceptada para uso farmacéutico. Cuando se utiliza, el término "sal aceptada para uso farmacéutico" se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del criterio médico, apropiadas para utilizarlas en contacto con los tejidos de los individuos sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y similares, y son acorde con una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales aceptadas para uso farmacéutico son bien conocidas en la técnica.

Por ejemplo, Berge et al., describen sales aceptadas para uso farmacéutico con detalle en, por ejemplo, J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66: 1-19. Las sales aceptadas para uso farmacéutico de los compuestos proporcionados en la presente incluyen aquellas que se obtienen a partir de los ácidos y bases inorgánicas y orgánicas apropiadas. Los ejemplos de las sales de adición ácida aceptadas para uso farmacéutico, no tóxicas son las sales de un grupo amino formadas con ácido inorgánico, como puede ser el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácido orgánico como el ácido acético, ácido oxálico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o empleando otros métodos normales en la técnica como el intercambio iónico. Otras sales aceptadas para uso farmacéutico incluyen las sales adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, besilato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanesulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2- naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, valerato, y similares. En algunas modalidades, el ácido orgánico a partir del cual se pueden obtener las sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maléico, ácido malónico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, metansulfónico ácido, ácido etansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, y similares.

Las sales aceptadas para uso farmacéutico obtenidas de las bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, de metales alcalinotérreos , de amonio y sales de N+ (alquilo de Cl-4)4. Las sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos representativas incluyen sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Otras sales aceptadas para uso farmacéutico incluyen, cuando es apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes amina formadas empleando los contraiones como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilsulfonato inferior y aril sulfonato. Las bases orgánicas de las cuales se obtienen las sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluso aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas, y similares, como puede ser isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina y etanolamina. En algunas modalidades, la sal de adición básica aceptada para uso farmacéutico se elige de las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio .

En ciertas modalidades, la forma aceptada para uso farmacéutico es un "solvato" (p. e . , un hidrato) . Cuando se utiliza, el término "solvato" se refiere a compuestos que además incluyen una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de solvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. El solvato puede ser de un compuesto descrito o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste. Donde el solvente es agua, el solvato es un "hidrato" . Los solvatos e hidratos aceptados para uso farmacéutico son complejos que, por ejemplo, pueden tener 1 hasta aproximadamente 100, o 1 hasta aproximadamente 10, o una hasta aproximadamente 2, 3 o 4, moléculas de solvente o agua. Se entenderá que el término "compuesto" cuando se utiliza comprende el compuesto y los solvatos del compuesto, asi como mezclas de éstos.

En ciertas modalidades, la forma aceptada para uso farmacéutico es un profármaco. Cuando se utiliza, el término "profármaco" se refiere a los compuestos que se transforman in vivo para producir un compuesto descrito o una forma aceptada para uso farmacéutico del compuesto. un profármaco puede ser inactivo cuando se administra a un individuo, pero se convierte in vivo en un compuesto activo, por ejemplo, por hidrólisis (p. ej . , hidrólisis en sangre) . En ciertos casos, un profármaco tiene mejores propiedades físicas y/o suministro sobre compuesto precursor. Los profármacos normalmente están diseñados para mejorar las propiedades farmacéuticas y/o farmacocinéticas asociadas con el compuesto precursor. El compuesto profármaco muchas veces ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad con el tejido o liberación retardada en un organismo de mamífero (véase, p. ej . , Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Ámsterdam) . Una discusión de profármacos se presenta en Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B.

Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987, las cuales se incorporan en su totalidad para referencia en la presente. Las ventajas ejemplares de un profármaco pueden ser, mas no se limitan a, sus propiedades físicas, como mejor solubilidad en agua para la administración parenteral a pH fisiológico en comparación con el compuesto precursor, o mejor absorción desde el tracto digestivo, o puede aumentar la estabilidad del fármaco para su almacenamiento durante tiempo prolongado.

El término "profármaco" también significa que incluye cualquiera de los portadores unidos por enlaces covalentes, los cuales liberan los compuestos activos ín vivo cuando se administra tal profármaco a un individuo. Los profármacos de un compuesto activo, como los descritos en la presente, pueden ser preparados modificando los grupos funcionales presentes en el compuesto activo en tal forma que las modificaciones se disocian, durante la manipulación de rutina o in vivo, al compuesto activo precursor. Los profármacqs incluyen compuestos en donde un grupo hidroxi, amino o mercapto se une a cualquier grupo que, cuando el profármaco del compuesto activo es administrado a un individuo, se disocia para formar un grupo hidroxi, amino libre o mercapto libre, respectivamente. Los ejemplos de los profármacos incluyen, mas no se limita a, los derivados acetato, formato y benzoato de un alcohol o derivados acetamida, formamida y benzamida de un grupo funcional amina en el compuesto activo y similares. Otros ejemplos de profármacos incluyen compuestos que contienen porciones -NO, -N02, -0N0 ó - 0N02. Normalmente los profármacos pueden ser preparados utilizando los métodos bien conocidos, como los descritos en Burger's Medicinal Chemistry y Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E . Wolff ed., 5a ed., 1995), y Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York, 1985).

Por ejemplo, si un compuesto descrito o una forma aceptada para uso farmacéutico del compuesto contiene un grupo funcional ácido carboxilico, un profármaco puede consistir en un éster aceptado para uso farmacéutico formado por el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo ácido con un grupo, como puede ser alquilo (de Ci-C8) , alcanoiloximetilo (de C2-Ci2) , 1- (alcanoiloxi) etilo que tenga desde 4 hasta 9 átomos de carbono, 1-metil-l-(alcanoiloxi ) -etilo que tenga desde 5 hasta 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetil que tenga desde 3 hasta 6 átomos de carbono, 1- (alcoxicarboniloxi ) etilo que tenga desde 4 hasta 7 átomos de carbono, 1-metil-l- (alcoxicarboniloxi) etilo que tenga desde 5 hasta 8 átomos de carbono, N- ( alcoxicarbonil ) aminometilo que tenga desde 3 hasta 9 átomos de carbono, 1- (N- (alcoxicarbonil ) amino) etilo que tenga desde 4 hasta 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gama-butirolacton-4-ilo, di-N, N-alquil (C1-C2) aminoalquilo (de C2-C3) (como puede ser ß-dimetilaminoetilo) , carbamoil-alquilo (C1-C2) N, -dialquil (C1-C2) carbamoil-alquilo (de C1-C2) y piperidino-, pirrolidino- o morfolino alquilo (de C2-C3) .

Del mismo modo, si un compuesto descrito o una forma aceptada para uso farmacéutico del compuesto contiene un grupo funcional alcohol, un profármaco puede formarse por el remplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo como alcanoil(de Ci-C6) oximetilo, (alcanoil- (de Cx-Ce) oxi) etilo, 1-metil-l- (alkanoil (Ci-Cg) oxi) etilo, alcoxi (Ci-C6) carboniloximetilo, N-alcoxi (de Ci~C6) carbonilaminometilo, succinilo, a-amino alcanoilo(de C1.-C4) , arilacilo y a-aminoacilo o a-aminoacil-a-aminoacilo, donde cada grupo -aminoacilo se selecciona independientemente del L-aminoácido natural, P(O) (OH)2, -P(O) (O (Ci-C6) alquil) 2 o glicosilo (el radical resultante de la eliminación de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal procedente de un carbohidrato) .

Si un compuesto descrito o una forma aceptada para uso farmacéutico del compuesto incorpora un grupo funcional amina, un profármaco puede ser formado por el remplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amino con un grupo como R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR ' -carbonilo donde R y R' son cada uno independientemente alquilo (de C1-C10) i cicloalquilo (de C3-C7) , bencilo, un a-aminoacilo natural o -aminoacil-natural -aminoacilo natural, -C (OH) C (0) OY1 en donde Y1 es H, alquilo (de C±-C6) o bencilo, -C(OY2)Y3 en donde Y2 es alquilo (de C1-C4) y Y3 es alquilo (de Ci-C6) , carboxialquilo (de Ci-C6) , amino alquilo (de C1-C4) o mono-N- o di-N, -alquil (de Ci-C6) aminoalquilo, -C(Y4)Y5 en donde Y4 es H o metilo y Y5 es mono-N- o di-N, -alquil- (Ci-C6) amino, morfolino, piperidin-l-ilo o pirrolidin-l-ilo .

En ciertas modalidades, la forma aceptada para uso farmacéutico es un isómero. Los "isómeros" son diferentes compuestos que tiene la misma fórmula molecular. "Estereoisómeros" son isómeros que difieren solo en la forma en que los átomos están ordenados en el espacio. Cuando se utiliza, el término "isómero" incluye cualquiera y todos los isómeros geométricos y estereoisómeros. Por ejemplo, "isómeros" incluye los isómeros geométricos cis y trans de enlace doble, también denominados isómeros E y Z; enantiómeros R y S; diasterómeros , isómeros (d) e isómeros (1), mezclas racémicas de éstos; y otras mezclas de éstos, que entren dentro del alcance de esta divulgación.

Los isómeros geométricos pueden ser representados por el símbolo que denota un enlace que puede ser un enlace sencillo, doble o triple, como se describe en la presente. En la presente se proporcionan diversos isómeros y mezclas de éstos resultantes del ordenamiento de los sustituyentes alrededor de un enlace doble carbono-carbono o el ordenamiento de los sustituyentes alrededor de un anillo carbocíclico . Los sustituyentes alrededor de un enlace doble carbono-carbono se designan con la configuración "Z" ó "E", en donde el términos "Z" y "E" se utilizan de acuerdo con las normas de IUPAC. A menos que se especifique de otro modo, las estructuras que representan enlaces dobles comprenden los isómeros "E " y "Z".

Los sustituyentes alrededor de un enlace doble carbono-carbono de otra manera pueden mencionarse como "cis" o "trans," donde "cis" representa los sustituyentes en el mismo lado del enlace doble y "trans" representa sustituyentes sobre los lados contrarios del enlace doble. El orden de los sustituyentes alrededor de un anillo carbociclico también puede ser denominado como "cis" o "trans. " El término "cis" representa los sustituyentes que se encuentran en el mismo lado del plano del anillo, y el término "trans" representa sustituyentes sobre los lados contrarios del plano del anillo. Las mezclas de los compuestos en donde los sustituyentes están dispuestos en el mismo lado o en lados contrarios del plano del anillo son designados "cis/trans." "Enantiómeros" son un par de estereoisómeros que no son imágenes en el espejo superponibles entre si. Una mezcla de una par de enantiómeros en cualquier proporción puede conocerse como mezcla "racémica". El término "(+-)" se utiliza para designar una mezcla racémico donde sea apropiado. "Diasteroisómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre si. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo con el sistema Cahn-Ingold-Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiómero, la estereoquímica en cada carbono quiral se puede especificar por R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se desconoce puede designarse (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextro- o levorrotatoria ) en la que éstos qiran el plano de luz polarizada a la longitud de onda de la linea D del sodio. Algunos de los compuestos descritos en la presente contiene uno o más centros asimétricos y de este modo pueden dar origen a enantiómeros , diasterómeros y otras formas estereoisoméricas que se pueden definir, en términos de la estereoquímica absoluta en cada átomo asimétrico, como (R) ó (S) . Se entiende que las presentes entidades químicas, composiciones farmacéuticas y métodos incluyen todos los isómeros posibles, así como las mezclas racémicas, las forma ópticamente puras y mezclas intermedias. Los isómeros ópticamente activos (R)- y (S)-pueden ser preparados, por ejemplo, utilizando sintones o reactivos quirales o pueden ser resueltos utilizando las técnicas tradicionales.

El "exceso enantiómérico" o "% de exceso enant iómerico " de una composición se puede calcular empleando a ecuación que se muestra más adelante, en el ejemplo que se presenta más adelante, una composición contiene 90% de un enantiómero, p. ej . , el enantiómero S, y 10% del otro enantiómero, p. ej . , el enantiómero R. ee = (90-10) /100 = 80% .

Así, una composición que contenga 90% de un enantiómero y 10% del otro enantiómero se dice que tiene un exceso enantiómerico de 80%. Algunas composiciones descritas en la presente contienen un exceso enantiomérico de al menos aproximadamente 50%, 75%, 90%, 95% o 99% del enantiómero S. En otras palabras, las composiciones contienen un exceso enantiomérico del enantiómero S sobre el enantiómero R. En otras modalidades, algunas composiciones descritas en la presente contienen un exceso enantiomérico de al menos aproximadamente 50%, 75%, 90%, 95% o 99% del enantiómero R. En otras palabras, las composiciones contienen un exceso enantiomérico del enantiómero R sobre el enantiómero S.

Por ejemplo, un isómero/enantiómero puede, en algunas modalidades, ser proporcionado considerablemente libre del enantiómero correspondiente, y también pueden ser mencionados como "ópticamente enriquecidos", "enantioméricamente enriquecido", "enantioméricamente puro" y "no racémico", como se utiliza indistintamente en la presente. Estos términos se refieren a composiciones en las cuales el por ciento en peso de un enantiómero es mayor que la cantidad de un enantiómero en una mezcla testigo de la composición racémica (p. ej . , mayor de 1:1 en peso). Por ejemplo, una preparacron enantromerrcamente enriquecida del enantiómero S, significa una preparación del compuesto que tiene más de aproximadamente 50% en peso del enantiómero S respecto al enantiómero R, como puede ser al menos aproximadamente 75% en peso, aún más como puede ser al menos aproximadamente 80% en peso. En algunas modalidades, el enriquecimiento puede ser mucho mayor que aproximadamente 80% en peso, proporcionando una preparación "considerablemente enriquecida enantioméricamente" , "considerablemente pura enantioméricamente" o "considerablemente no racémica", lo cual se refiere a preparaciones de composiciones que tienen al menos aproximadamente 85% en peso de un enantiómero respecto al otro enantiómero, como puede ser al menos aproximadamente 90% en peso, y aún más como puede ser al menos 95% en peso. En ciertas modalidades, el compuesto que se proporciona en la presente se compone de al menos aproximadamente 90% en peso de un enantiómero. En otras modalidades, el compuesto se compone de al menos aproximadamente 95%, 98% o 99% en peso de un enantiómero.

En algunas modalidades, el compuesto es una mezcla racémica de isómeros (S)- y (R)-. En otras modalidades, en la presente se proporciona una mezcla de compuestos en donde cada uno de los compuestos de la mezcla existe predominantemente en una configuración isomérica (S)- o (R)-. Por ejemplo, la mezcla de compuestos tiene un exceso enant iomérico (S)- de más de aproximadamente 55%, aproximadamente 60%, aproximadamente 65%, aproximadamente 70%, aproximadamente 75%, aproximadamente 80%, aproximadamente 85%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95%, aproximadamente 96%, aproximadamente 97%, aproximadamente 98%, aproximadamente 99%, aproximadamente 99.5%, o más. En otras modalidades , la mezcla de compuestos tiene un exceso enantiornérico (S)- de más de aproximadamente 55% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 60% hasta apro imadamente 99. 5%, más de aproximadamente 65% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 70% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 75% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 80% hasta a roximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 85% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 90% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 95% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 96% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 97% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 98% a más de aproximadamente 99. más de aproximadamente 99% hasta aproximadamente 9 9.5%, o más.

En otras modalidades, la mezcla de compuestos tiene una pureza enantiomérica (R) - de más de aproximadamente 55%, aproximadamente 60%, aproximadamente 65%, aproximadamente 70%, aproximadamente 75%, aproximadamente 80%, aproximadamente 85%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95%, aproximadamente 96%, aproximadamente 97%, aproximadamente 98%, aproximadamente 99 %, aproximadamente 99.5% o más. En algunas otras modalidades, la mezcla de compuestos tiene un exceso enantiomérico (R) de más de aproximadamente 55% hasta aproximadamente 99.5%, más de aproximadamente 60% hasta aproximadamente 99.5%, más de aproximadamente 65% hasta aproximadamente 99.5%, más de aproximadamente 70% hasta aproximadamente 99. o , más de aproximadamente 75% hasta aproximadamente 99. 5"6 , más de aproximadamente 80% hasta aproximadamente 99. J o, más de aproximadamente 85% hasta aproximadamente 99. JSo- , más de aproximadamente 90% hasta aproximadamente 99. J o, más de aproximadamente 95% hasta aproximadamente 99. J o , más de aproximadamente 96% hasta aproximadamente 99. 5 % , más de aproximadamente 97% hasta aproximadamente 99. J más de aproximadamente 98% a más de aproximadamente 9S ).5%, más de aproximadamente 99% hasta aproximadamente 99. 5% o más .

En otras modalidades, la mezcla de compuestos contiene entidades químicas idénticas excepto para sus orientaciones estereoquimicas , a saber, isómeros (S)- o (R)-. Por ejemplo, si un compuesto descrito en la presente tiene una unidad -CH(R)-, y R no es hidróqeno, entonces -CH(R)- está en una orientación estereoquímica (S)- o (R) - para cada una de las entidades químicas idénticas. En algunas modalidades, la mezcla de entidades químicas idénticas es una mezcla racémica de isómeros (S)- y (R)-. En otra modalidades, la mezcla de las entidades químicas idénticas (excepto para sus orientaciones estereoquímicas) , contiene principalmente isómeros (S)- o principalmente isómeros (R)-. Por ejemplo, los isómeros (S)- en la mezcla de entidades químicas idénticas están presentes en aproximadamente 55%, aproximadamente 60%, aproximadamente 65%, aproximadamente 70%, aproximadamente 75%, aproximadamente 80%, aproximadamente 85%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95%, aproximadamente 96%, aproximadamente 97%, aproximadamente 98%, aproximadamente 99%, aproximadamente 99.5%, o más, respecto a los isómeros (R)-. En algunas modalidades, los isómeros (S)- en la mezcla de entidades químicas idénticas están presentes en un exceso enantiomérico (S)- de más de aproximadamente 55% hasta aproximadamente 99.5%, más de aproximadamente 60% hasta aproximadamente 99.5%, más de aproximadamente 65% hasta aproximadamente 99.5%, más de aproximadamente 70% hasta aproximadamente 99. c o.

D o f más de aproximadamente 75% hasta aproximadamente 99. 9- más de aproximadamente 80% hasta aproximadamente 99. ¦J o r más de aproximadamente 85% hasta aproximadamente 99. o r más de aproximadamente 90% hasta aproximadamente 99. 9o- f más de aproximadamente 95% hasta aproximadamente 99. J R 9o- , más de aproximadamente 96% hasta aproximadamente 99. ¦J o r más de aproximadamente 97% hasta aproximadamente 99. 9- más de aproximadamente 98% a más de aproximadamente 99 .5% , más de aproximadamente 99% hasta aproximadamente 99.5% o más.

En otra modalidad, los isómeros (R) - en la mezcla de entidades químicas idénticas (excepto para sus orientaciones estereoquímicas) , están presentes en aproximadamente 55%, aproximadamente 60%, aproximadamente 65%, aproximadamente 70%, aproximadamente 75%, aproximadamente 80%, aproximadamente 85%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95%, aproximadamente 96%, aproximadamente 97%, aproximadamente 98%, aproximadamente 99%, aproximadamente 99.5%, o más, respecto a los isómeros (S)-. En algunas modalidades, los isómeros (R)-en la mezcla de entidades químicas idénticas (excepto para sus orientaciones estereoquímicas), están presentes en un exceso enantiomérico (R) - de más de aproximadamente 55% hasta aproximadamente 99.5%, más de aproximadamente 60% hasta aproximadamente 99.5%, más de aproximadamente 65% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 70% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 75% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 80% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 85% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 90% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 95% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 96% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 97% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 98% hasta más de aproximadamente 99.5%, más de aproximadamente 99% hasta aproximadamente 99.5%, o más.

Los enantiómeros pueden ser aislados a partir de mezclas racémicas por cualquier método conocido por los expertos en la técnica, incluyendo cromatografía liquida de alta presión (HPLC) quiral, la formación y cristalización de sales quirales, o preparadas por síntesis asimétricas. Véase, por ejemplo, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Jacques, Ed., Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Stereochemistry of Carbón Compounds (E.L. Eliel, Ed., McGraw-Hill, NY, 1962); y Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed. , Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) .

En ciertas modalidades, la forma aceptada para uso farmacéutico es un tautómero. Cuando se utiliza en la presente, el término "tautómero" es un tipo de isómero que incluye dos o más compuestos interconvertibles resultantes de al menos una migración formal de un átomo de hidrógeno y al menos un cambio en la valencia (p. e . , un enlace sencillo o un doble enlace, un triple enlace a un enlace sencillo, o viceversa) . "Tautomerización" incluye tautomerización prototrópica o desplazamiento de protones, la cual es considerada una subserie de la química ácido-base. "Tautomerización prototrópica" o "tautomerización de desplazamiento de protones" implica la migración de un protón acompañada por cambios en el orden de enlace. La relación exacta de los tautómeros depende de varios factores, incluidos la temperatura, solvente, y pH. Donde la tautomerización es posible (p. ej . , en solución), puede lograrse un equilibrio químico de tautómeros. Las tautomerizaciones (es decir, la reacción proporcionando un par tautomérico) pueden ser catalizadas por ácido o base, o pueden ocurrir sin la acción o presencia de un agente externo. Las tautomerizaciones ejemplares incluyen, más no se limitan a, tautomerizaciones ceto-a-enol ; amida-a-imida ; lactama-a-lactima; enamina-a-imina ; y enamina-a- (una diferente) enamina. Un ejemplo específico de tautomerización ceto- enol es la interconversión de tautómeros pentano-2,4-diona y 4-hidroxipent-3-en-2-ona . Otro ejemplo de tautomerización es tautomerización fenol-ceto. Un ejemplo específico de tautomerización fenol-ceto es la interconversión de tautómeros piridin-4-ol y piridin-4 (1H) -ona.

A menos que se indique de otro modo de otro modo, las estructuras representadas en la presente también pretenden incluir compuestos que difieren solamente en presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las estructuras presentes excepto para el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por 13C- o carbono 14C-enriquecido están dentro del alcance de esta descripción.

La descripción también abarca compuestos marcados isotópicamente que son idénticos a los de la presente, excepto que uno o más átomos están sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que normalmente se encuentra en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos descritos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, como puede ser 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36C1, respectivamente. Ciertos compuestos marcados isotópicamente descritos (p. ej . , aquellos marcados con 3H y 14C) son útiles en los ensayos de distribución de tejido del compuesto y/o sustrato. Los isótopos tritiados (es decir, 3H) y carbono-14 (es decir, 14C) pueden permitir la facilidad de preparación y detectabilidad . Además, la sustitución con isótopos más pesados como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de mayor estabilidad metabólica (p. e . , vida media in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos) . Los compuestos marcados isotópicamente descritos pueden, en general, ser preparados sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente para un reactivo marcado no isotópicamente. En algunas modalidades, en la presente se proporcionan compuestos que también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más átomos que constituyen tales compuestos. Todas las variaciones isotópicas de los compuestos como se describe en la presente, radioactivas o no, están comprendidas dentro del alcance de la presente descripción .

"Portador aceptado para uso farmacéutico" o "excipiente aceptado para uso farmacéutico" incluye cualquiera y todos los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antimicóticos , agentes retardadores isotónicos y de absorción, y semejantes. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente tradicional es incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas como se describe en la presente. Los ingredientes activos suplementarios también pueden ser incorporados en las composiciones farmacéuticas.

Las definiciones de grupos funcionales específicos y términos químicos se describen con más detalle más adelante. Los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a ed. , dentro de la cubierta y grupos funcionales específicos generalmente se definen como se describe en la presente. Además, los principios generales de química orgánica, así como porciones funcionales específicas y reactividad, se describen en Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5a ed., John iley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; y Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a ed., Cambridge University Press, Cambridge, 1987.

Cuando se enlista un intervalo de valores, se pretende que abarque cada valor y sub-intervalo dentro del intervalo. Por ejemplo "alquilo de Ci-e" se pretende que abarque, alquilo de Ci, C2, C3, C4, C5, C6, Ci_6, C1-5, Cl_4, C1-3, Cl-2, C2-6/ C2-5/ C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 y C5-6.

"Alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de uno a diez átomos de carbono (p. ej . , alquilo de C1-C10) . Siempre que aparece en la presente un intervalo numérico como "1 a 10" se refiere a cada entero en el intervalo dado; p. e . , "1 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo puede consistir en 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono, aunque la presente definición también cubre la aparición del término "alquilo" en donde no se designa un intervalo numérico. En algunas modalidades, este es un grupo alquilo de Ci-C6. En algunas modalidades, los grupos alquilo tienen 1 a 10, 1 a 6, o 1 a 3 átomos de carbono. Los alquilo de cadena lineal saturados, representativos, incluyen, más no se limitan a, -metilo, -etilo, -n-propilo, -n-butilo, -n-pentilo y -n-hexilo; mientras que los alquilos ramificados, saturados, incluyen, más no se limitan a, -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo, -ter-butilo, -isopentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 2 , 3-dimetilbutilo y similares. El alquilo está unido a la molécula precursora mediante un enlace sencillo. A menos que se indique de otro modo de otro modo en la especificación, un grupo alquilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes los cuales independientemente incluyen: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra)3", -ORa, -SRa, -OC (O) -Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, -N (Ra) C (0) 0Ra, -N (Ra) C (0) Ra, -N (Ra) C (0) N (Ra) 2, -N (Ra) C (NRa) N (Ra) 2, -N (Ra) S (0) tRa (donde t es 1 o 2), -S(0)t0Ra (donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), o -0-P (=0) (0Ra) 2 en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo , heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada una de estas porciones puede ser opcionalmente sustituida como se define en la presente.

"Perhaloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el cual todos los átomos de hidrógeno han sido sustituidos con un halógeno seleccionado de flúor, cloro, bromo y yodo. En algunas modalidades, todos los átomos de hidrógeno son cada uno sustituidos con flúor. En algunas modalidades, todos los átomos de hidrógeno son cada uno sustituidos con cloro. Los ejemplos de grupos perhaloalquilo incluyen -CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CC13, -CFC12, -CF2C1 y similares.

"Alquil-cicloalquilo" se refiere a un radical - (alquil) cicloalquilo en donde el alquilo y cicloalquilo son como se describe en la presente y cada uno es opcionalmente sustituido por uno o más de los sustituyentes que se describen como sustituyentes adecuados para alquilo y cicloalquilo, respectivamente. El "alquil-cicloalquilo" está unido a una estructura molecular precursora a través del grupo alquilo. Los términos "alquenil-cicloalquilo" y "alquinil-cicloalquilo" reflejan la descripción anterior de "alquil-cicloalquilo" en donde el término "alquilo" es sustituido con "alquenilo" o "alquinilo", respectivamente, y "alquenilo" o "alquinilo" son como se describe en la presente .

"Alquilarilo" se refiere a un radical -( alquil ) arilo en donde arilo y alquilo son como se describe en la presente y los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más de los sustituyentes que se describen como sustituyentes adecuados para arilo y alquilo, respectivamente. El "alquilarilo" está unido a la estructura molecular precursora a través del grupo alquilo. Los términos "-( alquenil ) arilo" y "- (alquinil ) arilo" reflejan la descripción anterior de "- (alquil ) arilo" en donde el término "alquilo" es sustituido con "alquenilo" o "alquinilo", respectivamente, y "alquenilo" o "alquinilo" son como se describe en la presente.

"Alquil-heteroarilo" se refiere a un radical - (alquil) heteroarilo en donde heteroarilo y alquilo son como se describe en la presente y los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heteroarilo y alquilo, respectivamente. El "alquil-heteroarilo" está unido a la estructura molecular precursora a través del grupo alquilo. Los términos "- (alquenil ) heteroarilo" y "- (alquinil ) heteroarilo" reflejan la descripción anterior de "- (alquil) heteroarilo" en donde el término "alquilo" es sustituido con "alquenilo" o "alquinilo", respectivamente, y "alquenilo" o "alquinilo" son como se describe en la presente.

"Alquil-heterociclilo" se refiere a un radical - (alquil) heterocicilo en donde alquilo y heterociclilo son como se describe en la presente y los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más de los sustituyentes que se describen como sustituyentes adecuados para heterociclilo y alquilo, respectivamente. El "alquil-heterociclilo" está unido a la estructura molecular precursora a través del grupo alquilo. Los términos "- (alquenil) heterociclilo" y "- (alquinil ) heterociclilo" reflejan la descripción anterior de "- (alquil ) heterociclilo" en donde el término "alquilo" es sustituido con "alquenilo" o "alquinilo", respectivamente, y "alquenilo" o "alquinilo" como se describe en la presente.

"Alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, conteniendo al menos un doble enlace, y que tiene de dos a diez átomos de carbono (es decir, alquenilo de C2-Ci0) . Siempre que aparezca en la presente, un intervalo numérico como "2 a 10" se refiere a cada entero en el intervalo dado; p. ej . , "2 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquenilo puede consistir de 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono. En ciertas modalidades, un alquenilo contiene dos a ocho átomos de carbono. En otras modalidades, un alquenilo contiene dos a cinco átomos de carbono (p. ej . , alquenilo de C2-C5) . El alquenilo está unido a la estructura molecular precursora por un enlace sencillo, por ejemplo, etenilo (es decir, vinilo) , prop-l-enilo (es decir, alilo) , but-l-enilo, pent-l-enilo, penta-1, 4-dienilo, y similares. El uno o más dobles enlaces carbono-carbono pueden ser internos (como en 2-butenilo) o terminal (como en 1-butenilo) . Los ejemplos de grupos alquenilo de C2-4 incluyen etenilo (C2) , 1-propenilo (C3) , 2-propenilo (C3) , 1-butenilo (C4) , 2-butenilo (C ), butadienilo (C4) y similares. Los ejemplos de grupos alquenilo de C2-6 incluyen los grupos alquenilo de C2_4 antes mencionados asi como pentenilo (C5) , pentadienilo (C5) , hexenilo (Ce) y similares. Los ejemplos adicionales de alquenilo incluyen heptenilo (C7), octenilo (C%) , octatrienilo (Cs) y similares. A menos que se indique de otro modo de otro modo en la especificación, un grupo alquenilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que incluyen independientemente: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra)3-, -ORa, -SRa, -0C(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC (0) N (Ra) 2, -C(0)N(Ra)2, -N (Ra) C (0) 0Ra, -N (Ra) C (0) Ra, -N(Ra)C(0)N(Ra)2, N (Ra) C (NRa) N (Ra) 2, -N (Ra) S (0) tRa (donde t es 1 o 2), -S(0)t0Ra (donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) , o -0-P (=0) (0Ra) 2 donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo , y cada una de estas porciones puede ser opcionalmente sustituida como se define en la presente.

"Alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno, conteniendo al menos un triple enlace, que tiene de dos a diez átomos de carbono (es decir, alquinilo de C2-Cio) . Siempre que aparezca en la presente, un intervalo numérico como "2 a 10" se refiere a cada entero en el intervalo dado; p. ej . , "2 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquinilo puede consistir en 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono. En ciertas modalidades, un alquinilo contiene dos a ocho átomos de carbono. En otras modalidades, un alquinilo tiene dos a cinco átomos de carbono (p. ej . , alquinilo de C2-C5) . El alquinilo está unido a la estructura molecular precursora por un enlace sencillo, por ejemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, y similares. A menos que se indique de otro modo de otro modo en la especificación, un grupo alquinilo es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que incluyen, independientemente: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra)3-, -0Ra, -SRa, -OC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -OC (O) N (Ra) 2, -C(0)N(Ra)2, -N (Ra) C (0) ORa, N (Ra) C (0) R\ -N (Ra) C (0) N (Ra) 2, N (Ra) C (NRa) N (Ra) 2, -N (Ra) S (0) tRa (donde t es 1 o 2), -S(0)t0Ra (donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), o -0-P (=0) (0Ra) 2 donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada una de estas porciones puede ser opcionalmente sustituida como se define en la presente.

El término "alcoxi" se refiere al grupo -0-alquilo, que incluye de 1 a 10 átomos de carbono de configuración lineal, ramificada, cíclica y combinaciones de estos, unido a la estructura molecular precursora a través de oxígeno. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi , ciclohexiloxi y similares. "Alcoxi inferior" se refiere a grupos alcoxi que contienen uno a seis carbonos. En algunas modalidades, alcoxi de C1-C4 es un grupo alcoxi que abarca alquilos de cadena lineal y ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. A menos que se indique de otro modo de otro modo en la especificación, un grupo alcoxi es opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que incluyen independientemente: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra)3-, -0Rd, -SRa, -0C(0)-Rd, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -OC(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, -N (Ra) C (0) 0Ra, -N (Ra) C (0) Ra, -N(Ra)C(0)N(Ra)2, N (R ) C (NRa) N (R ) 2, -N (Ra) S (0) tRa (donde t es 1 o 2), -S(0)t0R (donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) , o -0-P (=0) (0Ra) 2 donde cada Ra es independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada una de estas porciones puede estar opcionalmente sustituida como se define en la presente. Los términos "alquenoxi" y "alquinoxi" reflejan la descripción anterior de "alcoxi" donde el prefijo "ale" se sustituye con "alquen" o "alquin", respectivamente, y los términos "alquenilo" o "alquinilo" precursor son como se describe en la presente .

El término "alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo de la Fórmula (alcoxi) (C=0) - unido a la estructura molecular precursora a través del carbonil carbono que tiene desde 1 hasta 10 átomos de carbono. Asi, un grupo alcoxicarbonilo de Ci-C6 es un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono unido a través de su oxigeno al ligador carbonilo. La denominación i~ e no incluye el carbonil carbono en recuento de átomos. "Alcoxicarbonilo inferior" se refiere a un grupo alcoxicarbonilo en donde la porción alquilo del grupo alcoxi es un grupo alquilo inferior. En algunas modalidades, alcoxi de Ci-C4 es un grupo alcoxi que abarca ambos grupos alcoxi de cadena lineal y ramificada de 1 a 4 átomos de carbono. A menos que se indique de otro modo de otro modo en la especificación, un grupo alcoxicarbonilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que incluyen, independientemente: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilarilo, cicloalquilo , aralquilo, arilo, ariloxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra)3-, -ORa, -SRa, -OC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -0C (0) N (Ra) 2, -C(0)N(Ra)2, -N (Ra) C (0) 0Ra, -N (Ra) C (0) Ra, -N (Ra) C (0) N (Ra) 2, N (Ra) C (NRa) N (Ra) 2, -N (Ra) S (0) tRa (donde t es 1 o 2), -S(0)t0Ra (donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) , o -0-P (=0) (0Ra) 2 donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada una de estas porciones puede estar opcionalmente sustituida como se define en la presente. Los términos "alquenoxicarbonilo" y "alquinoxicarbonilo" reflejan la descripción anterior de "alcoxicarbonilo" en donde el prefijo "ale" es sustituido con "alquen" o "alquin", respectivamente, y los términos "alquenilo" o "alquinilo" precursor son como se describe en la presente.

"Acilo" se refiere a grupos R-C(O)- como puede ser, más no se limita a, (alquil) -C (O) -, (alquenil) -C (O) -, (alquinil) -C (0) -, ( aril ) -C (0) - , (cicloalquil) -C (0) -, (heteroaril) -C (0) -, (heteroalquil) -C (0) -, y (heterocicloalquil) -C (0) -, en donde el grupo está unido a la estructura molecular precursora a través de la funcionalidad carbonilo. En algunas modalidades, éste es un radical acilo de Ci-Cio que se refiere al número total de átomos de la cadena o anillo de, por ejemplo, la porción alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ciclohexilo, heteroarilo o heterocicloalquilo más el carbonil carbono de acilo. Por ejemplo, un acilo de C4 tiene otros tres átomos en el anillo o cadena más carbonilo. Si el radical R es heteroarilo o heterocicloalquilo, los heteroátomos en el anillo o cadena contribuyen al número total de átomos en la cadena o anillo. A menos que se indique de otro modo de otro modo en la especificación, el "R" de un grupo aciloxi puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que incluyen, independientemente: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo , heterocicloalquilo, hidroxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo , nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra)3-, -0Ra, -SRa, -0C(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -0C (0) N (Ra) 2, -C(0)N(Ra)2, -N (Ra) C (0) 0Ra, -N (Ra) C (O) Ra, -N ( Ra) C (0 ) N (Ra) 2 , N (Ra) C (NRa) N (Ra) 2, -N (Ra) S (0) t a (donde t es 1 o 2), -S(0)t0Ra (donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), o -0-P(=0) (0Ra)2 donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada una de estas porciones puede estar opcionalmente sustituida como se define en la presente.

"Aciloxi" se refiere a un radical R(C=0)0- en donde "R" puede ser alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, ciclohexilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, los cuales se describen en la presente. El grupo aciloxi está unido a la estructura molecular precursora a través de la funcionalidad del oxigeno. En algunas modalidades, un grupo aciloxi es un radical aciloxi de C1-C4 el cual se refiere al número total de átomos de cadena o del anillo de la porción alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, ciclohexilo, heteroarilo o heterocicloalquilo del grupo aciloxi más el carbono carbonilo del acilo, es decir, un C4-aciloxi tiene otros tres átomos en el anillo o cadena más carbonilo. Si el radical R es heteroarilo o heterocicloalquilo, el anillo hetero o átomos de cadena contribuyen al número total de átomos de cadena o de anillo. A menos que se indique de otro modo de otro modo en la especificación, el "R" de un grupo aciloxi está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que incluyen, independientemente: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra)3-, -ORa, -SRa, -OC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -0C (0) N (Ra) 2, -C(0)N(Ra)2, -N (Ra) C (0) 0Ra, -N(Ra)C(0)Ra, -N(Ra)C(0)N(Ra)2, N (Ra) C (NRa) N (Ra) 2, -N (Ra) S (0) tRa (donde t es 1 o 2), -S(0)tORa (donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), o -0-P (=0) (0Ra) 2 donde cada Ra es independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo y cada una de estas porciones puede estar opcionalmente sustituida como se define en la presente.

"Amino" o "amina" se refiere a un qrupo radical -N(Rb)2, -N(Rb)Rb-, o -RbN(Rb)Rb-, en donde cada Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de una cadena de carbono) , cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un carbono del anillo), heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) o heteroarilalquilo, a menos que se indique de otro modo de otro modo en la especificación, cada una de cuyas porciones puede estar sustituida en si misma como se describe en la presente. Cuando un grupo -N(Rb)2 tiene dos Rb que no sean hidrógeno, estos pueden combinarse con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 3-, 4-, 5-, 6- o 7-miembros. Por ejemplo, -N(Rb)2 se entiende que incluye, mas no se limita a, 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo . A menos que se indique de otro modo de otro modo en la especificación, un grupo amino está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que incluyen, independientemente: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo , heterocicloalquilo, hidroxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -SÍ(Ra)3-, -0Ra, -SRa, -OC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -0C(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, -N (Ra) C (0) 0Ra, -N (Ra) C (0) Ra, -N(Ra)C(0)N(Ra)2, N (Ra) C (NRa) N (Ra) 2, -N (Ra) S (0) tRa (donde t es 1 o 2), -S(0)t0Ra (donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) , o -0-P (=0) (0Ra) 2 donde cada Ra es independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada una de estas porciones puede estar opcionalmente sustituida como se define en la presente.

Los términos "amina" y "amino" también se refieren a N-óxidos de los grupos -N+(H) (Ra)0~, y -N+(Ra) (Ra)0-, Ra como y se describió, donde el N-óxido está unido a la estructura molecular precursora a través del átomo de N. Los N-óxidos pueden prepararse mediante tratamiento del grupo amino correspondiente con, por ejemplo, peróxido de hidrógeno o ácido m-cloroperoxibenzoico . La persona experta en la técnica conoce bien las condiciones de reacción para llevar a cabo la N-oxidación.

"Amida" o "amido" se refiere a una porción química con fórmula -C(0)N(Rb)2 o -NRbC (O) Rb, donde Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de un carbono de la cadena) , cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un carbono del anillo) , heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) o heteroarilalquilo, a menos que se indique de otro modo de otro modo en la especificación, cada una de las porciones puede estar en si misma opcionalmente sustituida como se describe en la presente. En algunas modalidades, este radical es un radical amido o amida de Ci-C4, el cual incluye la carbonil amida en el número total de carbonos en el radical. Cuando un -C(0)N(Rb)2 tiene dos Rb diferentes de hidrógeno, estos pueden ser combinados con el átono de nitrógeno para formar un anillo de 3-, 4-, 5-, 6- o 7- miembros. Por ejemplo, la porción N(Rb)2 de un radical -C(0)N(Rb)2 se entiende que incluye, más no se limita a, 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo . A menos que se indique lo contrario en la especificación, un grupo Rb está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que incluyen, independientemente: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfmilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra)3~, -0Ra, -SRa, -0C(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -OC (O) N (Ra) 2, -C(0)N(Ra)2, -N (Ra) C (O) ORa, -N (Ra) C (0) Ra, -N(Ra)C(0)N(Ra)2, N (Ra) C (NRa) N (Ra) 2, -N (Ra) S (0) tRa (donde t es 1 o 2), -S(0)t0Ra (donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) , o -0-P (=0) (0Ra) 2 donde cada Ra es independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada una de estas porciones puede estar opcionalmente sustituida como se define en la presente.

El término "amida" o "amido" incluye un aminoácido o molécula peptidica. Cualquier amina, hidroxi, o cadena lateral carboxilo en los compuestos que se describen en la presente pueden transformarse en un grupo amida. Los procedimientos y grupos específicos para preparar tales amidas son conocidos por los expertos en la técnica y pueden encontrarse fácilmente en las fuentes de referencia como puede ser Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed. , John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.

"Amidino" se refiere a los radicales -C (=NRb) N (Rb) 2 y -N (R ) -C (=NR ) -, donde cada Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de un carbono de la cadena) , cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un carbono del anillo) , heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) o heteroarilalquilo, a menos que se indique de otro modo en la especificación, cada una de tales porciones puede estar sustituida en sí misma como se describe en la presente.

"Aromático" o "arilo" se refiere a un radical con seis a diez átomos del anillo (p. ej . , aromático de C6-C10 o arilo de C6-Ci0) el cual tiene al menos un anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugado el cual es carbociclico (p. ej . , fenilo, fluorenilo y naftilo) . Por ejemplo, radicales bivalentes formados de derivados benceno sustituidos y que tienen las valencias libres en los átomos del anillo se nombran como radicales fenileno sustituidos. En otras modalidades, radicales bivalentes obtenidos de radicales hidrocarburo policiclicos univalentes cuyos nombres terminan en "-il" por la eliminación de un átomo de hidrógeno del átomo de carbono con la valencia libre se nombran añadiendo "-ideno" al nombre del radical univalente correspondiente, p. ej . , un grupo naftilo con dos puntos de unión se denomina naftilideno. Siempre que aparezca en la presente, un intervalo numérico como "arilo de 6 a 10" se refiere a cada entero en el intervalo dado; p. ej . , "6 a 10 átomos del anillo" significa que el grupo arilo puede consistir en 6 átomos del anillo, 7 átomos del anillo, etc., hasta e incluyendo 10 átomos del anillo. El término incluye grupos monociclicos o policiclicos de anillo fusionado (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos del anillo) . A menos que se indique de otro modo en la especificación, una porción arilo puede estar opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes que incluyen, independientemente: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra)3-, -0Ra, -SRa, -0C(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -OC (0) N (Ra) 2, -C(0)N(Ra)2, -N (Ra) C (0) 0Ra, -N (Ra) C (0) Ra, -N(Ra)C(0)N(Ra)2, N (Ra) C (NRa) N (Ra) 2, -N (Ra) S (0) tRa (donde t es 1 o 2), -S(0)t0Ra (donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), o -0-P (=0) (0Ra) 2 donde cada Ra es independientemente, hidróqeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada una de estas porciones puede estar opcionalmente sustituida como se define en la presente.

"Aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a un radical (aril ) alquilo- en donde arilo y alquilo son como se describe en la presente y los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para arilo y alquilo, respectivamente. El "aralquilo/arilalquilo" está unido a la estructura molecular precursora a través del qrupo alquilo. Los términos "aralquenilo/arilalquenilo" y "aralquinilo/arilalquinilo" reflejan la descripción anterior de "aralquilo/arilalquilo" en donde el "alquilo" es sustituido con "alquenilo" o "alquinilo", respectivamente, y los términos "alquenilo" o "alquinilo" son como se describe en la presente.

"Azida" se refiere a un radical -N3.

"Carbamato" se refiere a cualquiera de los siguientes radicales: -O- (C=0) -N (Rb) -, -0- (C=0) -N (Rb) 2, -N (Rb) - (C=0) -0-, y -N (Rb) - (C=0) -0Rb, en donde cada Rb se selecciona independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de un carbono de la cadena) , cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un carbono del anillo) , heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) o heteroarilalquilo, a menos que se indique de otro modo en la especificación, cada una de las porciones puede estar en si misma opcionalmente sustituida como se describe en la presente.

"Carbonato" se refiere a un radical -0-(C=0)-0- "Carbonilo" se refiere a un radical -(C=0)-.

"Carboxaldehido" se refiere a un radical -(C=0)H.

"Carboxilo" se refiere un radical -(C=0)OH.

"Ciano" se refiere a un radical -CN.

"Cicloalquilo" y "carbociclilo" cada uno se refiere a un radical monociclico o policiclico que contiene solo carbono e hidrógeno, y puede estar saturado o parcialmente insaturado. Los grupos cicloalquilo parcialmente insaturados pueden denominarse "cicloalquenilo" si el carbociclo contiene al menos un doble enlace, o "cicloalquinilo" si el carbociclo contiene al menos un triple enlace. Los grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen de 3 a 10 átomos del anillo (es decir, cicloalquilo de C3-Ci0) . Siempre que aparezca en la presente, un intervalo numérico como "3 a 10" se refiere a cada entero en el intervalo dado; p. ej . , "3 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo cicloalquilo puede consistir en 3 átomos de carbono, 4 átomos de carbono, 5 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo 10 átomos de carbono. El término "cicloalquilo" también incluye estructuras con puente y cíclicas espiro-fusionadas que no contienen heteroátomos . El término también incluye grupos monocíclicos o policíclicos de anillo fusionado (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos en el anillo) . En algunas modalidades, este es un radical cicloalquilo de C3-C8. En algunas modalidades, es un radical cicloalquilo de C3-C5. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen, más no se limitan a las siguientes porciones: grupos carbocíclicos de C3-6 incluyen, sin limitación, ciclopropilo (C3) , ciclobutilo (C4), ciclopentilo (C5) , ciclopentenilo (C5), ciclohexilo (C6) , ciclohexenilo (?d) , ciclohexadienilo (Ce) y similares. Ejemplos de grupos carbocíclicos de C3_8 incluyen los grupos carbocíclicos de C3-6 antes mencionados así como cicloheptilo (C7) , cicloheptadienilo (C7) , cicloheptatrienilo (C7) , ciclooctilo (C8) , biciclo [2.2.1 ] heptanilo, biciclo [2.2.2] octanilo, y similares. Los ejemplos de grupos carbocíclicos de C3_i0 incluyen los grupos carbocíclicos de C3-8 antes mencionados así como octahidro-lH-indenilo, decahidronaftalenilo, espiro [ 4.5 ] decanilo y similares. A menos que se indique de otro modo en la especificación, un grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que incluyen, independientemente: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra)3-, -ORa, -SRa, -0C(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC (0) N (Ra) 2, -C(0)N(Ra)2, -N (Ra) C (0) 0Ra, -N(Ra)C(0)Ra, -N(Ra)C(0)N(Ra)2, N (Ra) C (NRa) N (Ra) 2, -N (Ra) S (O) tR (donde t es 1 o 2), -S(0)t0Ra (donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) , o -0-P (=0) (0Ra) 2 donde cada Ra es independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada una de estas porciones puede estar opcionalmente sustituida como se define en la presente.

"Cicloalquil-alquilo" se refiere a un radical - (cicloalquil) alquilo en donde cicloalquilo y alquilo son como se describe en la presente y los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más de los sustituyentes que se describen como sustituyentes adecuados para cicloalquilo y alquilo, respectivamente. El "cicloalquil-alquilo" está unido a la estructura molecular precursora a través del qrupo cicloalquilo. Los términos "cicloalquil-alquenilo" y "cicloalquil-alquinilo" reflejan la descripción anterior de "cicloalquil-alquilo" en donde el término "alquilo" es sustituido con "alquenilo" o "alquinilo", respectivamente, y "alquenilo" o "alquinilo" son como se describe en la presente.

"Cicloalquil-heterocicloalquilo" se refiere a un radical - ( cicloalquil ) heterocicilalquilo en donde cicloalquilo y heterocicloalquilo son como se describe en la presente y los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más de los sustituyentes que se describen como sustituyentes adecuados para heterocicloalquilo y cicloalquilo, respectivamente. El "cicloalquil-heterocicloalquilo" está unido a la estructura molecular precursora a través del grupo cicloalquilo.

"Cicloalquil-heteroarilo" se refiere a un radical -( cicloalquil ) heteroarilo en donde cicloalquilo y heteroarilo son como se describe en la presente y los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más de los sustituyentes que se describen como sustituyentes adecuados para heteroarilo y cicloalquil, respectivamente. El "cicloalquil-heteroarilo" está unido a la estructura molecular precursora a través del qrupo cicloalquilo .

Cuando se utiliza en la presente, un "enlace covalente" o "enlace directo" se refiere a un enlace sencillo que une dos grupos.

"Ester" se refiere a un radical de la fórmula -COOR, donde R se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de un carbono de la cadena) , cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un carbono del anillo) , heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) o heteroarilalquilo . Cualquier amina, hidroxi, o carboxilo cadena lateral en los compuestos que se describen en la presente pueden ser esterificados . Los procedimientos y grupos específicos para preparar tales ésteres son conocidos por los expertos en la técnica y pueden encontrarse fácilmente en las fuentes de referencia como Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. A menos que se indique de otro modo en la especificación, un grupo éster puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes los cuales incluyen, independientemente: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo , sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra)3-, -0Rd, -SRd, -0C(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -0C(0)N(Ra)2, -C(0)N(Ra)2, -N (Ra) C (O) ORa, -N (Ra) C (0) Ra, -N(Ra)C(0)N(Ra)2, N (Ra) C (NRa) N (Ra) 2, -N (Ra) S (0) tRa (donde t es 1 o 2), -S(0)t0Ra (donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), o -0-P (=0) (0Ra) 2 donde cada Ra es independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada una de estas porciones puede estar opcionalmente sustituida como se define en la presente. "Éter" se refiere a un radical -Rb-0-Rb- en donde cada Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de un carbono de la cadena) , ci el oa 1 qu i 1 o , cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un carbono del anillo) , heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) o heteroarilalquilo, a menos que se indique de otro modo en la especificación, cada una de las cuales pueden ser en si mismas opcionalmente sustituidas como se describe en la presente .

"Halo", "haluro", o, de otro modo, "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Los términos "haloalquilo," "haloalquenilo, " "haloalquinilo" y "haloalcoxi" incluyen estructuras alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi que son sustituidas con uno o más grupos halo o con combinaciones de estos. Por ejemplo, los términos " fluoroalquilo" y " fluoroalcoxi " incluyen grupos haloalquilo y haloalcoxi, respectivamente, en el cual halo es flúor, como puede ser, más no se limita a, trifluorometilo, difluorometilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo, y similares. Cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxi son como se define en la presente y pueden además ser opcionalmente sustituidos como se define en la presente.

"Heteroalquilo", "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo" incluyen radicales alquilo, alquenilo y alquinilo, respectivamente, los cuales tienen uno o más átomos de la cadena del esqueleto seleccionados de un átomo diferente de carbono, p. ej . , oxigeno, nitrógeno, azufre, fósforo o combinaciones de estos. Se puede dar un intervalo numérico, p. e . , heteroalquilo de C1-C4 el cual se refiere a la longitud de cadena en total, la cual en este ejemplo es 4 átomos de largo. Por ejemplo, un radical -CH2OCH2CH3 se menciona como un heteroalquilo de "C4", el cual incluye el centro del heteroátomo en la descripción de longitud de cadena del átomo. La conexión a la estructura molecular precursora puede ser a través de un heteroátomo o un carbono en la cadena heteroalquilo. Por ejemplo, una porción heteroalquilo que contiene N se refiere a un grupo en el cual al menos uno de los átomos del esqueleto es un átomo de nitrógeno. Uno o más heteroátomo ( s ) en el radical heteroalquilo puede estar opcionalmente oxidado. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, también pueden ser opcionalmente cuaternizados . Por ejemplo, heteroalquilo también incluye cadenas del esqueleto sustituidas con uno o más sustituyentes óxido de nitrógeno (-0-) . Los grupos heteroalquílo ejemplares incluyen, sin limitación, éteres como puede ser metoxietanilo (-CH2CH2OCH3) , etoximetanilo (-CH2OCH2CH3) , (metoximetoxi) etanilo ( -CH2CH2OCH2OCH3 ) , (metoximetoxi) metanilo (-CH2OCH2OCH3) y (metoxietoxi ) metanilo (-CH2OCH2 CH2OCH3) y similares; aminas como -CH2CH2NHCH3 -CH2CH2N (CH3) 2, -CH2NHCH2CH3, -CH2N (CH2CH3) (CH3) y similares. Los gurpos heteroalquilo, heteroalquenilo, y heteroalquinilo pueden, cada uno, ser opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que incluyen, independientemente: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra)3-, -ORa, -SRa, -OC (O) -Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC (0) N (Ra) 2, -C(0)N(Ra)2, -N (Ra) C (0) 0Ra, -N (Ra) C (0) Ra, -N(Ra)C(0)N(Ra)2, N (Ra) C (NRa) N (Ra) 2, -N (Ra) S (0) tRa (donde t es 1 o 2), -S(0)t0Ra (donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) , o -0-P (=0) (0Ra) 2 donde cada Ra es independientemente, hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo , carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada una de estas porciones puede ser opcionalmente sustituida como se define en la presente.

"Heteroalquil-arilo" se refiere a un radical - (heteroalquxl ) arilo en donde heteroalquilo y arilo son como se describe en la presente y los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heteroalquilo y arilo, respectivamente. El "heteroalquil-arilo" está unido a la estructura molecular precursora a través de un átomo del grupo heteroalquilo.

"Heteroalquil-heteroarilo" se refiere a un radical - (heteroalquxl) heteroarilo en donde heteroalquilo y heteroarilo son como se describe en la presente y los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heteroalquilo y heteroarilo, respectivamente. El "heteroalquil-heteroarilo" está unido a la estructura molecular precursora a través de un átomo del grupo heteroalquilo .

"Heteroalquil-heterocicloalquilo" se refiere a un radical - (heteroalquil ) heterocicloalquilo en donde heteroalquilo y heterocicloalquilo son como se describe en la presente y los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heteroalquilo y heterocicloalquilo, respectivamente. El "heteroalquil-heterocicloalquilo" está unido a la estructura molecular precursora a través de un átomo del grupo heteroalquilo.

"Heteroalquil-cicloalquilo" se refiere a un radical - (heteroalquil ) cicloalquilo en donde heteroalquilo y cicloalquilo son como se describe en la presente y los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más de los sustituyentes descritos como sustituyentes adecuados para heteroalquilo y cicloalquilo, respectivamente. El "heteroalquil-cicloalquilo" está unido a la estructura molecular precursora a través de un átomo del grupo heteroalquilo .

"Heteroarilo" o, de otro modo, "heteroaromático" se refiere a un radical de 5-18 miembros monociclico o policiclico (p. e . , biciclico o triciclico) sistema de anillos aromáticos (p. ej . , teniendo 6, 10 o 14 electrones p compartidos en un arreglo cíclico) que tiene átomos de carbono del anillo y 1-6 heteroátomos del anillo proporcionados en el sistema de anillos aromáticos, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxigeno, fósforo y azufre ( "heteroarilo de 5-18 miembros") . Los sistemas de anillo policiclico de heteroarilo pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. Siempre que aparezca en la presente, un intervalo numérico como "5 a 18" se refiere a cada entero en el intervalo dado; p. ej . , "5 a 18 átomos en el anillo" significa que el grupo heteroarilo puede consistir en 5 átomos en el anillo, 6 átomos en el anillo, etc., hasta e incluyendo 18 átomos en el anillo. Por ejemplo, radicales bivalentes derivados de radicales heteroarilo univalentes cuyos nombres terminan en "-il" mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno del átomo con la valencia libre se nombran añadiendo "-ideno" al nombre del radical univalente correspondiente, p. e . , un grupo piridilo con dos puntos de unión es un piridilideno.

Por ejemplo, una porción "heteroaromática" o "heteroarilo" que contiene N se refiere a un grupo aromático en el cual al menos uno de los átomos del esqueleto del anillo es un átomo de nitrógeno. Uno o más heteroátomo (s) en el radical heteroarilo puede ser opcionalmente oxidado. Uno o más átomos de nitrógeno, si está presente, también puede ser opcionalmente cuaternizado . El heteroarilo también incluye sistemas del anillo sustituidos con uno o más sustituyentes óxido de nitrógeno (-0-), como puede ser piridinil N-óxidos. El heteroarilo está unido a la estructura molecular precursora a través de cualquier átomo del (los) anillo ( s ) .

"Heteroarilo" también incluye sistemas de anillo en donde el anillo heteroarilo, como ya se definió, está fusionado con uno o más grupos arilo en donde el punto de unión a la estructura molecular precursora es en el arilo o en el anillo heteroarilo, o en donde el anillo heteroarilo, como ya se definió, está fusionado con uno o más grupos cicloalquilo o heterocicilo en donde el punto de unión a la estructura molecular precursora es en el anillo heteroarilo. Para los grupos heteroarilo policiclicos un anillo no contiene un heteroátomo (p. ej . , indolilo, quinolinilo, carbazolilo y similares), el punto de unión a la estructura molecular precursora puede ser en cualquiera de los anillos, es decir, el anillo que lleva un heteroátomo (p. ej . , 2-indolilo) o el anillo que no contiene un heteroátomo (p. ej . , 5-indolilo) . En algunas modalidades, un grupo heteroarilo es un sistema de anillos aromáticos de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono del anillo y 1-4 heteroátomos del anillo proporcionados en el sistema de anillos aromáticos, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxigeno, fósforo y azufre ( "heteroarilo de 5-10 miembros") . En algunas modalidades, un grupo heteroarilo es un sistema de anillos aromáticos de 5-8 miembros que tiene átomos de carbono del anillo y 1-4 heteroátomos del anillo proporcionados en el sistema de anillos aromáticos, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxigeno, fósforo y azufre ("heteroarilo de 5-8 miembros") . En algunas modalidades, un grupo heteroarilo es un sistema de anillos aromáticos de 5-6 miembros que tiene átomos de carbono del anillo y 1-4 heteroátomos del anillo proporcionados en el sistema de anillos aromáticos, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxigeno, fósforo y azufre ("heteroarilo de 5-6 miembros") . En algunas modalidades, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1-3 heteroátomos del anillo seleccionados de nitrógeno, oxigeno, fósforo y azufre. En algunas modalidades, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1-2 heteroátomos del anillo seleccionados de nitrógeno, oxigeno, fósforo, y azufre. En algunas modalidades, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1 heteroátomo del anillo seleccionado de nitrógeno, oxigeno, fósforo y azufre .

Los ejemplos de heteroarilos incluyen, más no se limitan a, azepinilo, acridinilo, bencimidazolilo, benzindolilo, 1, 3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzo [d] tiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo [b] [ 1 , 4 ] dioxepinilo, benzo [b] [ 1, ] oxazinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo , benzoxazolilo , benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzoxazolilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzofurazanilo, benzotiazolilo, benzoticnilo (benzotiofenilo ) , benzotieno [ 3 , 2-d] pirimidinilo, benzotriazolilo, benzo [4, 6] imidazo [1, 2-a] piridinilo, carbazolilo, cinnolinilo, ciclopenta [d] pirimidinilo, 6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [4,5] tieno [2 , 3-d] pirimidinilo, 5,6-dihidrobenzo [h] quinazolinilo, 5, 6-dihidrobenzo [h] cinnolinilo, 6, 7-dihidro-5H-benzo [ 6, 7 ] ciclohepta [ 1 , 2-c] piridazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furazanilo, furanonilo, furo [3, 2-c] piridinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta [d] pirimidinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta [d]piridazinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta [d] piridinilo, isotiazolilo, ímidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, 5, 8-metan-5, 6, 7 , 8-tetrahidroquinazolinilo, naftiridinilo, 1,6-naftiridinonilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 5 , 6 , 6a, 7 , 8 , 9 , 10 , 1 Oa-octahidrobenzo [h] quinazolinilo , 1-fenil-lH-pirrolilo , fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolo [3, 4-d] pirimidinilo, piridinilo, pirido[3,2-d] pirimidinilo, pirido [ 3, 4-d] pirimidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 5,6,7, 8-tetrahidroquinazolinilo, 5,6,7, 8-tetrahidrobenzo [4,5] tieno [ 2 , 3-d] pirimidinilo, 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-ciclohepta [4,5]tieno[2,3-d] pirimidini lo , 5,6,7, 8 -tetrahidropirido [4,5-c] piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiapiranilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, tieno [2,3-d] pirimidinilo, tieno [3, 2-d] pirimidinilo, tieno[2,3-c] piridinilo, y tiofenilo (es decir, tienilo) . A menos que se indique de otro modo en la especificación, una porción heteroarilo está opcionalmente sustituida por uno o más sustituyentes que incluyen, independientemente: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, amino, amido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra)3-, -0Ra, -SRa, -OC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C (0) Ra, -C(0)0Ra, -OC(0)N (Ra)2, -C(0)N(Ra)2, -N (Ra) C (0) 0Ra, -N (Ra) C (0) Ra, -N(Ra)C(0)N(Ra)2, N (Ra) C (NRa) N (Ra) 2, -N (Ra) S (0) tRa (donde t es 1 o 2), -S(0)t0Ra (donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), o -0-P (=0) (0Ra) 2 donde cada Ra es independientemente hidróqeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo , carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo y cada una de estas porciones puede ser opcionalmente sustituida como se define en la presente.

"Heteroaril-alquilo" se refiere a un radical - (heteroaril ) alquilo en donde heteroarilo y alquilo son como se describe en la presente y los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más de los sustituyentes que se describen como sustituyentes adecuados para heteroarilo y alquilo, respectivamente. El "heteroaril-alquilo" está unido a la estructura molecular precursora a través de cualquier átomo del grupo heteroarilo .

"Heteroaril-heterocicloalquilo" se refiere a un radical - (heteroaril ) heterocicloalquilo en donde heteroarilo y heterocicloalquilo son como se describe en la presente y los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más de los sustituyentes que se describen como sustituyentes adecuados para heteroarilo y heterocicloalquilo, respectivamente. El "heteroaril-heterocicloalquilo" está unido a la estructura molecular precursora a través de un átomo del grupo heteroarilo.

"Heteroaril-cicloalquilo" se refiere a un radical - (heteroaril ) cicloalquilo en donde heteroarilo y cicloalquilo son como se describe en la presente y los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se describen como sustituyentes adecuados para heteroarilo y cicloalquilo, respectivamente. El "heteroaril-cicloalquilo" está unido a la estructura molecular precursora a través de un átomo de carbono del grupo heteroarilo.

"Heterociclilo" , "heterocicloalquilo" o ' heterocarbociclilo" cada uno se refiere a cualquier radical monociclico no aromático o porción policiclica de 3 a 18 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxigeno, fósforo y azufre. Un grupo heterociclico puede ser un sistema de anillos monociclico, biciclico, triciclico o tetraciclico, en donde los sistemas de anillos policiclicos pueden ser un sistema de anillos fusionados, con puente o espiro. Los sistemas de anillos heterociclilo policiclicos pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. Un grupo heterociclilo puede ser saturado o parcialmente insaturado. Los grupos heterocicloalquilo parcialmente insaturados pueden denominarse "heterocicloalquenilo" si el heterociclilo contiene al menos un doble enlace, o "heterocicloalquinilo" si el heterociclilo contiene al menos un triple enlace. Siempre que aparezca en la presente, un intervalo numérico como "5 a 18" se refiere a cada entero en un intervalo dado; p. ej . , "5 a 18 átomos en el anillo" significa que el grupo heterociclilo puede consistir de 5 átomos en el anillo, 6 átomos en el anillo, etc., hasta e incluyendo 18 átomos en el anillo. Por ejemplo, los radicales bivalentes obtenidos de radicales heterociclilo univalentes cuyos nombres terminan en "-il" por la eliminación de un átomo de hidrógeno desde el átomo con la valencia libre se nombran añadiendo "-ideno" al nombre del radical univalente correspondiente, p. ej . , un grupo piperidina con dos puntos de unión es un piperidilideno .

Una porción heterociclilo que contiene N se refiere a un grupo no aromático en la cual al menos uno de los átomos en el anillo es un átomo de nitrógeno. El (los) heteroátomo ( s ) en el radical heterociclilo puede ser opcionalmente oxidado. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, pueden ser opcionalmente cuaternizados . El heterociclilo también incluye sistemas de anillos sustituidos con uno o más sustituyentes óxidos de nitrógeno (-0-), como N-óxidos de piperidinilo . El heterociclilo está unido a la estructura molecular precursora a través de cualquier átomo de cualquiera del (los) anillo(s).

"Heterociclilo" también incluye sistemas en el anillo en donde el anillo heterocicilo, como ya se definió, está fusionado con uno o más grupos carbociclilo en donde el punto de unión es en el anillo carbociclilo o heterociclilo, o sistemas de anillos en donde el anillo heterociclilo, como ya se definió, está fusionado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en donde el punto de unión a la estructura molecular precursora es en el anillo heterociclilo . En algunas modalidades, un grupo heterociclilo es un sistema de anillos no aromático de a 3-10 miembros que tiene átomos de carbono del anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxigeno, fósforo y azufre ("heterociclilo de 3 a 10 miembros"). En algunas modalidades, un grupo heterociclilo es un sistema de anillos no aromáticos de 5-8 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxigeno, fósforo y azufre ("heterociclilo de 5-8 miembros"). En algunas modalidades, un grupo heterociclilo es un sistema de anillos no aromáticos de 5-6 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1-4 heteroátomos en el anillo, en donde cada heteroátomo se selecciona independientemente de nitrógeno, oxigeno, fósforo y azufre ("heterociclilo de 5-6 miembros"). En algunas modalidades, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene 1-3 heteroátomos en el anillo de nitrógeno, oxigeno, fósforo y azufre. En algunas modalidades, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene 1-2 heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxigeno, fósforo y azufre. En algunas modalidades, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene 1 heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxigeno, fósforo y azufre.

Los heterociclilos de 3 miembros ejemplares que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, azirdinilo, oxiranilo, tiorenilo. Los heterociclilos de 4 miembros ejemplares que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, azetidinilo, oxetanilo y tietanilo. Los heterociclilos de 5 miembros ejemplares que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, dihidrotiofenilo, pirrolidinilo, dihidropirrolilo y pirrolil-2, 5-diona. Los heterociclilos de 5 miembros ejemplares que contienen 2 heteroátomos incluyen, sin limitación, dioxolanilo, oxatiolanilo y ditiolanilo. Los heterociclilos de 5 miembros ejemplares que contienen 3 heteroátomos incluyen, sin limitación, triazolinilo, oxadiazolinilo, y tiadiazolinilo. Los grupos heterociclilo de 6 miembros ejemplares que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, piperidinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiridinilo, y tianilo. Los grupos heterociclilo de 6 miembros, ejemplares, que contienen 2 heteroátomos incluyen, sin limitación, piperazinilo, morfolinilo, ditianilo, dioxanilo y triazinanilo . Los grupos heterociclilo de 7 miembros ejemplares que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, azepanilo, oxepanilo y tiepanilo. Los grupos heterociclilo de 8 miembros ejemplares que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, azocanilo, oxecanilo y tiocanilo. Los grupos heterociclilo biciclicos ejemplares incluyen, sin limitación, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, tetrahidrobenzotienilo, tetrahidrobenzofuranilo, tetrahidroindolilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, octahidrocromenilo, octahidroisocromenilo, decahidronaftiridinilo, decahidro-1, 8-naftiridinilo, octahidropirrolo [3, 2-b]pirrol, indolinilo, ftalimidilo, naftalimidilo, cromanilo, cromenilo, IH-benzo lej [1, ] diazepinilo, 1,4,5,7-tetrahidropirano [3, 4-b] pirrolilo, 5, 6-dihidro-4H-furo [3, 2-b]pirrolilo, 6, 7-dihidro-5H-furo [3, 2-b] piranilo, 5,7-dihidro-4H-tieno [2, 3-c] piranilo, 2, 3-dihidro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridinilo, 2, 3-dihidrofuro [2, 3-b] piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidro-lH-pirrolo [2, 3-b] piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidrofuro [3, 2-c] piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidrotieno [3, 2-b] piridinilo, 1,2,3, -tetrahidro-l, 6-naftiridinilo, y similares.

A menos que se indique de otro modo, las porciones heterociclilo son opcionalmente sustituidas por uno o más sustituyentes que incluyen, independientemente: acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, amino, araido, amidino, imino, azida, carbonato, carbamato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, éster, éter, mercapto, tio, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo, nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si(Ra)3-, -0Ra, -SRa, -0C (0) -Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)0Ra, -0C (0) N (Ra) 2, -C(0)N(Ra)2, -N(Ra)C(0)0Ra, -N (Ra) C (0) Ra, -N (Ra) C (0) N (Ra) 2, N ( Ra) C (NRa ) N ( Ra ) 2 , -N (Ra) S (0) tRa (donde t es 1 o 2), -S(0)tORa (donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2), o -0-P(=0) (0Ra)2 donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquil y cada una de estas porciones puede estar opcionalmente sustituida como se define en la presente.

"Heterociclil-alquilo" se refiere a un radical - (heterociclil ) alquilo en donde heterociclilo y alquilo son como se describe y los cuales son opcionalmente sustituidos con uno o más de los sustituyentes que se describen como sustituyentes adecuados para heterociclilo y alquilo, respectivamente. El "heterociclil-alquilo" está unido a la estructura molecular precursora a través de cualquier átomo del grupo heterociclilo. Los términos "heterociclil-alquenilo" y "heterociclil-alquinilo" reflejan la descripción anterior de "heterociclil-alquilo" en donde el término "alquilo" es sustituido con "alquenilo" o "alquinilo", respectivamente, y "alquenilo" o "alquinilo" son como se describe en la presente.

"Imino" se refiere al radical "-(C=N)-Rb" donde Rb se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de un carbono de la cadena) , cicloalquilo, cicloalquilalquilo , arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un carbono del anillo) , heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) o heteroarilalquilo, a menos que se indique de otro modo en la especificación, cada una de las porciones pueden estar en si mismas sustituidas como se describe en la presente.

"Porción" se refiere a un segmento especifico o grupo funcional de una molécula. Las porciones químicas son a menudo entidades químicas reconocidas incrustadas o anexadas a una molécula.

"Nitro" se refiere al radical -N02.

"Oxa" se refiere al radical -O- .

"Oxo" se refiere al radical =0.

"Fosfato" se refiere a un radical -0-P (=0) (0Rb) 2, donde cada R se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de un carbono de la cadena) , cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un carbono del anillo) , heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) o heteroarilalquilo, a menos que se indique de otro modo en la especificación, cada una de cuyas porciones pueden ser opcionalmente sustituidas en si mismas como se describe en la presente. En algunas modalidades, cuando Ra es hidrógeno y dependiendo del pH, el hidrógeno puede ser sustituido por un contraión cargado apropiadamente.

"Fosfonato" se refiere a un radical -0- P (=0) (Rb) (0Rb) , donde cada Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de un carbono de la cadena) , cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un carbono del anillo) , heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) o heteroarilalquilo, a menos que se indique de otro modo en la especificación, cada una de cuyas porciones puede ser opcionalmente sustituida en si misma como se describe en la presente. En algunas modalidades, cuando Ra es hidrógeno y dependiendo del pH, el hidrógeno puede ser sustituido por un contraión cargado apropiadamente.

"Fosfinato" se refiere a un radical P (=0) (Rb) (0Rb) , donde cada Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de un carbono de la cadena), cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un carbono del anillo) , heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) o heteroarilalquilo, a menos que se indique de otro modo en la especificación, cada una de cuyas porciones puede estar en si misma opcionalmente sustituida como se describe en la presente. En algunas modalidades, cuando Ra es hidrógeno y dependiendo del pH, el hidrógeno puede ser sustituido por un contraión cargado apropiadamente.

Un "grupo o átomo saliente" es cualquier grupo o átomo que, en las condiciones de reacción, se disociará del material de inicio, promoviendo asi la reacción en un sitio especificado. Los ejemplos no limitantes, adecuados, de tales grupos a menos que se especifique de otro modo incluyen átomos de halógeno, mesiloxi, p-nitrobencensulfoniloxi, trifluorometiloxi, y grupos tosiloxi .

"Grupo protector" tiene el significado tradicional asociado con éste en la síntesis orgánica, es decir, un grupo que bloquea selectivamente uno o más sitios reactivos en un compuesto multifuncional de modo que pueda llevarse a cabo selectivamente una reacción química en otro sitio reactivo no protegido y de modo que el grupo pueda ser fácilmente eliminado después de que se completa la reacción selectiva. Una variedad de grupos protectores se describe, por ejemplo, en T.H. Greene and P. G. M. uts, Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, John Wiley & Sons, New York (1999), incorporada en la presente para referencia en su totalidad. Por ejemplo, una forma protegida hidroxi es donde al menos uno de los grupos hidroxi presente en un compuesto está protegido con un grupo protector hidroxi. Igualmente, las aminas y otros grupos reactivos pueden ser protegidos del mismo modo.

Cuando se utiliza en la presente, los términos "sustituido" o "sustitución" significa que al menos un hidrógeno presente en un átomo del grupo (p. ej . , un átomo de carbono o nitrógeno) es sustituido con un sustituyente a permisible, p. ej . , un sustituyente que tras la sustitución de los resultados de hidrógeno en un compuesto estable, p. ej . , un compuesto que no se somete espontáneamente a transformación como puede ser por rearreglo, ciclación, eliminación, u otra reacción. A menos que se indique de otro modo, un grupo "sustituido" puede tener un sustituyente en una o más posiciones sustituibles del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada está sustituida, el sustituyente es el mismo o diferente en cada posición. Los sustituyentes incluyen uno o más grupo (s) individual (es) e independientemente seleccionados de acilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquilarilo, cicloalquilo, aralquilo, arilo, ariloxi, amino, amido, azida, carbonato, carbonilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, hidroxi, ciano, halo, haloalcoxi, haloalquilo, éster, mercapto, tío, alquiltio, ariltio, tiocarbonilo , nitro, oxo, fosfato, fosfonato, fosfinato, sililo, sulfinilo, sulfonilo, sulfonamidilo, sulfoxilo, sulfonato, urea, -Si ( a)3, -ORd, -SRa, -OC(0)-Ra, -N(Ra)2, -C(0)Ra, -C(0)ORa, -OC (O) N (Ra) 2, -C(0)N(Ra)2, -N (Ra) C (O) ORa, -N (Ra) C (0) Ra, - N(Ra)C(0)N(Ra)2, N ( Ra ) C (NRa ) N ( Ra ) 2 , -N (Ra) S (0) tRa (donde t es 1 o 2), -S(0)t0Ra (donde t es 1 o 2), -S(0)tN(Ra)2 (donde t es 1 o 2) , -0-?(=0) (0Ra)2, donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada una de estas porciones puede ser opcionalmente sustituida como se define en la presente. Por ejemplo, un sustituyente cicloalquilo puede tener un haluro sustituido en uno o más carbonos en el anillo, y similares. Los grupos protectores que pueden formar los derivados protectores de los sustituyentes anteriores son conocidos por los expertos en la técnica y pueden encontrarse en las referencias como puede ser Greene and Wuts, antes mencionada.

"Sililo" se refiere a un radical -Si (Rb) 3 donde cada Rb se selecciona independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de un carbono de la cadena) , cicloalquilo, cicloalquilalquilo , arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un carbono del anillo) , heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) o heteroarilalquilo, a menos que se indique de otro modo en la especificación, cada una de cuyas porciones puede estar en si misma opcionalmente sustituida como se describe en la presente .

"Sulfanilo", "sulfuro", y "tio" cada uno se refiere a un radical -S-Rb, donde Rb se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de un carbono de la cadena) , cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un carbono del anillo) , heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) o heteroarilalquilo, a menos que se indique de otro modo en la especificación, cada una de cuyas porciones puede estar en si misma opcionalmente sustituida como se describe en la presente. Por ejemplo, un "alquiltio" se refiere al radical "alquil-S-", y "ariltio" se refiere al radical "aril-S-", cada uno de los cuales está unido al grupo molecular precursor a través del átomo de S. Los términos "sulfuro", "tiol", "mercapto" , y "mercaptano" también cada uno se refiere al grupo -RbSH.

"Sulfinilo" o "sulfóxido" se refiere al radical -S(0)-Rb, en donde para "sulfinilo", Rb es H y para "sulfóxido", Rb se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de un carbono de la cadena) , cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un carbono del anillo) , heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) o heteroarilalquilo, a menos que se indique de otro modo en la especificación, cada una de cuyas porciones puede estar en si misma opcionalmente sustituida como se describe en la presente.

"Sulfonilo" o "sulfona" se refiere al radical -S(C>2)-Rb, donde Rb se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de un carbono de la cadena) , cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un carbono del anillo) , heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) o heteroarilalquilo, a menos que se indique de otro modo en la especificación, cada una de cuyas porciones puede estar en si misma opcionalmente sustituida como se describe en la presente.

"Sulfonamidilo" o "sulfonamido" se refiere a los siguientes radicales: -S (=0) 2-N ( Rb) 2, -N (Rb) -S (=0) 2-Rb, -S (=0) 2- (Rb) -, o -N (Rb) -S (=0) 2-, donde cada Rb se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de un carbono de la cadena), cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un carbono del anillo) , heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) o heteroarilalquilo, a menos que se indique de otro modo en la especificación, cada una de cuyas porciones puede estar en si misma opcionalmente sustituida como se describe en la presente. Los grupos Rb en -S (=0) 2_ (Rb) 2 pueden tomarse junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar un anillo heterociclilo de 4-, 5-, 6-, o 7 miembros. En algunas modalidades, el término designa un sulfonamido de C1-C4, donde cada Rb en el sulfonamido contiene 1 carbono, 2 carbonos, 3 carbonos, o 4 carbonos en total.

"Sulfoxilo" o "sulfóxido" se refiere a un radical -S(=0)20H.

"Sulfonato" se refiere a un radical -S(=0)2-ORb, donde Rb se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de un carbono de la cadena) , cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un carbono del anillo) , heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) o heteroarilalquilo, a menos que se indique de otro modo en la especificación, cada una de cuyas porciones puede estar en si misma opcionalmente sustituida como se describe en la presente.

"Tiocarbonilo" se refiere a un radical -(C=S)-.

"Urea" se refiere a un radical -N (Rb) - (C=0) -N (Rb) 2 o -N (Rb) - (C=0) - (Rb) -, donde cada Rb se selecciona independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, haloalquilo, heteroalquilo (unido a través de un carbono de la cadena) , cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo (unido a través de un carbono del anillo) , heterocicloalquilalquilo, heteroarilo (unido a través de un carbono del anillo) o heteroarilalquilo, a menos que se indique de otro modo en la especificación, cada una de cuyas porciones puede estar en sí misma opcionalmente sustituida como se describe en la presente.

Cuando los grupos sustituyentes se especifica por sus fórmulas químicas tradicionales, escritas de izquierda a derecha, estas igualmente abarcan los sustituyentes idénticos químicamente que podrían resultar de escribir la estructura de derecha a izquierda, p. ej . , -CH20- es equivalente a -OCH2-.

Compuestos En un aspecto, en la presente se proporcionan los compuestos de la Fórmula (I): Fórmula (I) o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de dos o más diasterómeros de éste, o sus formas aceptadas para uso farmacéutico de este, en donde Cy es arilo o heteroarilo sustituido por 0-1 veces que aparece R3 y 0-3 veces que aparece R5; Wb5 es CR8, CHR8, o N; en donde b5 es N, no más de uno de X o Y está ausente ; R8 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo o nitro; B es alquilo, amino, heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido con 0-4 veces que aparece R2; cada R2 es independientemente alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo, nitro, fosfato, urea o carbonato; X está ausente o es -(CH(R9))Z-; Y está ausente, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N(R9)-, -C (=0) - (CHR9) z-, -C(=0)-, -N (R9) -C (=0) - o -N (R9) -C (=0) NH-, -N(R9)C(R9)2-, o -C(=0)-N(R9)-(CHR9)z; cada z es independientemente un entero de 1, 2, 3, o 4; R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, haloalquilo, heteroalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfóxido, sulfona, sulfonamido, halo, ciano, arilo, heteroarilo, hidroxilo, nitro o -C(=0)R ; en donde cada uno de los sustituyentes anteriores puede estar sustituido con 0, 1, 2 o 3 R13; R17 es hidrógeno, hidroxilo o heterociclilo; cada R5 es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo, o nitro; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroalquilo; y Wd es en donde X1 es N ó CR10; y cada R10, R11, R12 y R13 son independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicliloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo, nitro, fosfato, urea, carbonato, oxo, o NR'R" en donde R' y R" se toman junto con nitrógeno para formar una porción cíclica.

En ciertas modalidades, b5 es N. En algunas modalidades, Wb5 es CR8. En algunas modalidades, R8 es hidrógeno .

En ciertas modalidades, Cy es arilo o heteroarilo sustituido con 0-1 veces que aparece R y 0-3 que aparece R5. En algunas modalidades, Cy es arilo o heteroarilo sustituido con 1 vez que aparece R3 y 0-3 veces que aparece R5. En algunas modalidades, Cy es arilo o heteroarilo sustituido con 0 veces que aparece R3 y 0-3 veces que aparece R5. En algunas modalidades, Cy es arilo (p. ej . , fenilo) sustituido con 0-1 veces que aparece R3 y 0-3 veces que aparece R5. En algunas modalidades, Cy es fenilo sustituido con 0 veces que aparece R3 y 0 veces que aparece R5. En algunas modalidades, Cy es fenilo sustituido con 1 vez que aparece R3 y 0 veces que aparece R5. En algunas modalidades, R3 es halo (p. ej . , cloro) . En algunas modalidades, R3 es alquilo (p. ej . , metilo o n-butilo) . En algunas modalidades, R3 es arilo (p. ej . , 3 , 4-difluorofenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo o 3- (N, N-dimetilanilinilo) ) . En algunas modalidades, R3 es heteroarilo (p. ej . , l-metil-4-pirazolilo, l-isopropil-4-pirazolilo, l-propil-4-pirazolilo, l-etil-4-pirazolilo, l-isobutil-4-pirazolilo, 4-pirazolilo, 1 , 3-dimetil-4-pirazolilo, 2 , 3-dimetil-4- pirazolilo, 2-amino-5-piridilo, 5- (N, N-dimetilpiridin-2-amina) , 2-trifluorometil-5-piridilo, 2-trifluorometil-4-piridilo, 2-metoxi-5-piridilo, 5-piridilo, 3-metil-5-piridilo, 2-fluoro-3-metil-5-piridilo, 2-piridilo, 4-piridilo, 5- ( lH-pirrolo [2 , 3-b] piridin2-metil-4-piridilo) , 3-furanilo, 2-metoxi-4-piridilo, 3-metoxi-4-piridilo, 2-metil-5-pirimidilo, 2-metoxi-5-pirimidilo, 2-benciloxi-5-pirimidilo, 3-metoxi-5-piridilo, 2 , 3-dimetil-5-piridilo, 3-quinolinilo, 3-piridilo, 4 -piridazinilo, 2-metoxi-5-tiazolilo, 2-metil-4-imidazolilo, 5-piridinonilo, 2-metil-5-piridilo, 3, 4-dihidro-2H-pirano [2, 3-b] -5-piridilo, furo [ 3 , 2-b] -5-piridilo, 7-metilpirido [3, 2-bjpirazina, pirazin [2 , 3-b] -5-piridil o 2-metoxi-3-metil-5-piridilo) . En algunas modalidades, R3 es -C(=0)-R17, en donde R17 es hidrógeno, hidroxilo o heterociclilo (p. ej . , morfolinilo) .

En ciertas modalidades, Cy es heteroarilo sustituido con 0-1 veces que aparece R3 y 0-3 veces que aparece R5. En algunas modalidades, Cy es heteroarilo de 5 miembros (p. ej . , tiofenilo o isotiazolilo) sustituido con 0-1 veces que aparece R3 y 0-3 veces que aparece R5. En algunas modalidades, Cy es tiofenilo sustituido con 0 veces que aparece R3 y 1 vez que aparece R5. En algunas modalidades, Cy es isotiazolilo sustituido con 0 veces que aparece R3 y 1 vez que aparece R5. En algunas modalidades, Cy es heteroarilo de 6 miembros (p. ej . , piridinilo) .

En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (I) tiene la estructura de la Fórmula (XV) : Fórmula (XV) en donde Wa2 es CH, CR5 o N, a3 es CH, CR5 o N, y Wa4 es CH, CR5 o N.

En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (XV) tiene la estructura de la Fórmula (II): Fórmula (II) Por ejemplo, el compuesto de la fórmula (II) tiene estructura de la Fórmula (lia) o (Ilb) Fórmula (lia) ó Fórmula (Ilb) En otras modalidades, el compuesto de la Fórmula (II) tiene la estructura de la Fórmula (Illa) o (Illb) : Fórmula (Illa) ó Fórmula (Illb) En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (Illb) tiene la estructura de la Fórmula (IIIb-1): Fórmula (IIIb-1), en donde X3 es CR13 o N; y p es 0, 1, 2 Ó 3.

En una modalidad de un compuesto de Fórmula (Illb-1), p es 1 ó 2. En algunas modalidades de un compuesto de Fórmula (IIIb-1) , p es 1 ó 2, y cada vez que aparece R13 es independientemente alquilo de Ci-4, cicloalquilo de C3-6, heterociclilo de C3_6, alcoxi de Ci-4, halo, haloalquilo de Ci_4, hidroxilo u oxo. En algunas modalidades de un compuesto de Fórmula (IIIb-1), p es 1 ó 2, y cada vez que aparece R13 es independientemente metilo, metoxi u oxo.

En ciertas modalidades, B es arilo (p. ej . , arilo de 6 miembros) sustituido con 0-4 veces que aparece R2. En algunas modalidades, B es fenilo sustituido con 0-4 veces que aparece R2. En algunas modalidades, B es fenilo sustituido con 0 veces que aparece R2. En algunas modalidades, B es fenilo sustituido con 1 vez que aparece R2. En algunas modalidades, R2 es fenilo sustituido en la posición orto. En algunas modalidades, R2 es fenilo sustituido en la posición meta. En algunas modalidades, R2 es fenilo sustituido en la posición para. En algunas modalidades, R2 es halo (p. ej . , flúor) . En algunas modalidades, R2 es haloalquilo (p. ej . , trifluorometilo) .

En algunas modalidades, B es cicloalquilo (p. ej . , ciclopropilo ) sustituido con 0-4 veces que aparece R2. En algunas modalidades, B es ciclopropilo sustituido con 0-4 veces que aparece R2. En algunas modalidades, B es ciclopropilo sustituido con 0 veces que aparece R2.

En algunas modalidades, B es alquilo (p. ej . , metilo o etilo) sustituido con 0-4 veces que aparece R2. En algunas modalidades, B es metilo sustituido con 0-4 veces que aparece R2. En algunas modalidades, B es metilo sustituido con 0 veces que aparece R2. En algunas modalidades, B es etilo sustituido con 0-4 veces que aparece R2. En algunas modalidades, B es etilo sustituido con 1 vez que aparece R2. En algunas modalidades, R2 es heterociclilo (p. e . , pirrolilo) .

En algunas modalidades, X es -(CH(R9))Z-. En algunas modalidades, z es 1. En algunas modalidades, R9 es alquilo de Ci-io (p. ej . , metilo) .

En ciertas modalidades, Y está ausente. En algunas modalidades, Y es -N(R9)-. En algunas modalidades, R9 es hidrógeno . y En ciertas modalidades, X-Y es H En ciertas modalidades, X1 es N. En algunas modalidades, X1 es CR10. En algunas modalidades, R10 es hidrógeno. En algunas modalidades, R10 es alquilo (p. ej . , metilo) . En algunas modalidades, R10 es arilo (p. ej . , fenilo) .

En ciertas modalidades, Ru es hidrógeno. En algunas modalidades, R11 es alquilo (p. ej . , metilo) .

En ciertas modalidades, R12 es hidrógeno. En algunas modalidades, R12 es halo (p. ej . , cloro) . En algunas modalidades, R12 es amino.

En ciertas modalidades, Wd es algunas modalidades, Wd es En algunas mo a a es, d es 'En algunas modalidades, Wd es ¦ En algunas modalidades, Wd En ciertas modalidades, Cy es arilo o heteroarilo sustituido con 0-1 veces que aparece R3 y 0-3 veces que aparece R5; en donde R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo , heterociclilo, fluoroalquilo, heteroalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, sulfonamido, halo, ciano, heteroarilo, hidroxilo, o nitro; y cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo o nitro.

En ciertas modalidades, Cy es heteroarilo de 5 miembros. En algunas modalidades, Cy es fenilo.

En ciertas modalidades, X1 es N.

En ciertas modalidades, R3 es halo, alquilo, alcoxi, o cicloalquilo .

En ciertas modalidades, B es cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, el cual es sustituido con 0-4 veces que aparece R2, R3 es H, halo, alquilo, alcoxi, arilo, cicloalquilo o heteroarilo, cada R5 es halo, alquilo, alcoxi, arilo, cicloalquilo o heteroarilo, y R9 es hidrógeno o alquilo.

En ciertas modalidades, cada R5 es seleccionado independientemente de CH3, OCH3, CF3 y halo.

En ciertas modalidades, el compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de la Fórmula (Villa) y R5 se selecciona de alquilo, cicloalquilo, halo, arilo y heteroarilo .

En ciertas modalidades, R5 se selecciona de metilo, cloro y pirazolo.

En algunas modalidades, B es alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo , heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales es sustituido con 0-4 R2. En ciertas modalidades, B es arilo sustituido con 0-3 veces que aparece R2. En algunas modalidades, B es fenilo sustituido con 0-3 veces que aparece R2. En algunas modalidades, B es fenilo no sustituido. En algunas modalidades, B es fenilo sustituido con 1 vez que aparece R2. En algunas modalidades, R2 es halo o metilo.

En ciertas modalidades, B es cicloalquilo.

En ciertas modalidades, B es heterociclilo.

En algunas modalidades, R3 es halo, alquilo, alcoxi, heteroarilo o cicloalquilo. Por ejemplo, R3 es CH3, CH2CH3, CF3, Cl ó F. En otras modalidades, R3 es CH3, CF3, o Cl. En otras modalidades, cada R5 se selecciona independientemente de CH3, OCH3, CF3 y halo.

En algunas modalidades, B es cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, el cual es sustituido con 0-4 veces que aparece R2, R3 es H, halo, alquilo, alcoxi, arilo, cicloalquilo o heteroarilo, cada R5 es H, halo, alquilo, alcoxi, arilo, cicloalquilo o heteroarilo, y R9 es hidrógeno o alquilo.

En algunas modalidades, B es alquilo no sustituido o sustituido, que incluye, más o se limita a, - ((¾) 2_NRaRa, en donde cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, o NRaRa se combinan juntos para formar una porción cíclica, la cual incluye, más no se limita a piperidinilo, piperazinilo y morfolinilo. En algunas modalidades, B es amino no sustituido o sustituido. En algunas modalidades, D es heteroalquilo no sustituido o sustituido. En algunas modalidades, B es alquilo o cicloalquilo sustituido con 0-4 veces que aparece R2. En algunas modalidades, B es isopropilo .

En algunas modalidades, B se selecciona de arilo no sustituido o sustituido, que incluye, más no se limita a, fenilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido que incluye, más no se limita a, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-5-ilo o pirazin-2-ilo, heteroarilo monocíclico no sustituido o sustituido, heteroarilo bicíclico no sustituido o sustituido; heteroarilo que tiene dos heteroátomos como átomos del anillo; heteroarilo no sustituido o sustituido que tiene un átomo de anillo nitrógeno; heteroarilo no sustituido o sustituido que tiene dos átomos del anillo nitrógeno; heteroarilo no sustituido o sustituido que tiene un nitrógeno y un azufre como átomos del anillo, heterociclil no sustituido o sustituido que incluye, más no se limita a, morfolinilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo y piperidinilo; y cicloalquilo no sustituido o sustituido que incluye, más no se limita a, ciclopentilo y ciclohexilo. En algunas modalidades, B es heteroarilo de 5-6 miembros sustituido con 0-4 R2. En algunas modalidades, B es isoxazolilo.

En algunas modalidades, B es una de las siguientes porciones : 130 131 En algunas modalidades, B es no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes R2. En algunas modalidades, R2 es alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroaril alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo o nitro, cada uno de los cuales alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo o sulfonamido, puede ser sustituido en si mismo.

En algunas modalidades, R2 es alquilo no sustituido o sustituido, heteroalquilo no sustituido o sustituido, alquenilo no sustituido o sustituido, alquinilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido o heterociclilo no sustituido o sustituido. En algunas modalidades, R2 es arilo no sustituido o sustituido, arilalquilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, o heteroarilalquilo no sustituido. En algunas modalidades, R2 es alcoxi no sustituido o sustituido, amido no sustituido o sustituido, amino no sustituido o sustituido. En algunas modalidades, R2 es acilo no sustituido o sustituido, aciloxi no sustituido o sustituido, alcoxicarbonilo no sustituido o sustituido, o sulfonamido no sustituido o sustituido. En algunas modalidades, R2 es halo, seleccionado de -I, -F, -Cl y -Br. En algunas modalidades, R2 se selecciona de ciano, hidroxilo, nitro y un carbonato. En algunas modalidades, R2 es fosfato no sustituido o sustituido. En algunas modalidades, R2 es urea no sustituida o sustituida. En algunas modalidades, cuando R2 es alquilo, R2 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, sec-butilo, pentilo, hexilo o heptilo.

En algunas modalidades, cuando R2 es alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido o hidroxilo, está sustituido por fosfato, sustituido por urea, o sustituido por carbonato .

En algunas modalidades, cuando R2 es alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo o sulfonamido, está sustituido por uno o más alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo o nitro, cada uno de los cuales alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo , arilo, heteroarilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo o sulfonamido pueden estar sustituidos en si mismos.

En algunas modalidades, no aparece R2. En otras modalidades, R2 aparece una vez. En todavía otras modalidades, R2 aparece dos veces. En todavía otras modalidades, R2 aparece tres veces. En todavía otras modalidades, R2 aparece cuatro veces. Por ejemplo, en algunas modalidades B es arilo o heteroarilo y no aparece R2. En otras instancias, B es arilo o heteroarilo y R2 aparece una vez, en donde R2 es alquilo o halo.

En algunas modalidades, R3 es alquilo no sustituido o sustituido, alquenilo no sustituido o sustituido o alquinilo no sustituido o sustituido. En algunas modalidades, R3 es arilo no sustituido o sustituido, heteroarilo no sustituido o sustituido, cicloalquilo no sustituido o sustituido, o heterociclilo no sustituido o sustituido. En algunas modalidades, R3 es alcoxi no sustituido o sustituido, amido no sustituido o sustituido, o amino no sustituido o sustituido. En algunas modalidades, R3 es acilo no sustituido o sustituido, aciloxi no sustituido o sustituido, alcoxicarbonilo no sustituido o sustituido, o sulfonamido no sustituido o sustituido. En algunas modalidades, R3 es halo, seleccionado de -I, -F, -Cl y -Br. En algunas modalidades, R3 es halo, alquilo, alcoxi, heteroarilo o cicloalquilo. Por ejemplo, R3 es CH3, CH2CH3, CF3, Cl o F. En algunas instancias, R3 es CH3, CF3 o Cl.

En algunas modalidades, R3 se selecciona de ciano, hidroxilo y nitro. En algunas modalidades, cuando R3 es alquilo, R3 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, ter-butilo, sec-butilo, pentilo, hexilo o heptilo. En algunas modalidades, R3 es -CF3, -CH2F o -CHF2.

En algunas modalidades, cuando R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo o sulfonamido, es sustituido con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo o nitro, cada uno de los cuales alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo o sulfonamido puede estar sustituido en si mismo. En algunas modalidades, R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, fluoroalquilo, heteroalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, sulfonamido, halo, ciano, heteroarilo, hidroxilo o nitro; en donde cada uno de los sustituyentes anteriores puede estar sustituido con 0, 1, 2 o 3 R13.

En algunas modalidades, R3 es heteroarilo de 5-10 miembros sustituido con 0, 1, 2 o 3 R13. En algunas modalidades, R3 es un grupo heteroarilo de 5 miembros. Tales grupos incluyen, por ejemplo, pirrol, furano, tiofeno, triazol, oxazol, pirazol e isoxazol. En otras modalidades, R3 es un heterociclo de 5 miembros, que incluye, más no se limita a, oxazolina y oxazolidinona . En todavía otras modalidades, R3 es un grupo heteroarilo de 6 miembros que incluye, más no se limita a piridina, pirazina, pirimidina y piridazina. En algunas modalidades, R3 es heteroarilo de 6 miembros sustituido con 0, 1, 2 o 3 R13. En algunas modalidades, R3 es piridilo o pirimidilo sustituido con 0, 1, 2 o 3 R13. De otro modo, R3 es un heterociclo de 6 miembros, incluyendo porciones como morfolino o piperidino. En otras modalidades, R3 es un heteroarilo 5/6-biciclico fusionado, por ejemplo benzotiazol, benzoxazol, bencisoxazol , indazol, bencimidazol , benzotiofeno, indol, isoindol, purina o pirazolopirimidina . En todavía otras modalidades, R3 es un heterociclo 5/6-bicíclico fusionado .

En ciertas modalidades de un compuesto de las fórmulas que se proporcionan en la presente y en otra parte (p. ej . , Fórmula (I), (II), (Ha), (Ilb), (Illa), (IHb), (IIIb-1) o (XV)), cada vez que aparece R13 es independientemente alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, alcoxi, amino, sulfonamido, halo, haloalquilo, hidroxilo u oxo. En algunas modalidades, cada vez que aparece R13 es independientemente alquilo, cicloalquilo de C3_6, heterociclilo de C3-6, alcoxi de Ci-4, halo, haloalquilo, hidroxilo u oxo. En algunas modalidades, cada vez que aparece R13 es independientemente metilo, metoxi, halo u oxo. En algunas modalidades, cada vez que aparece R13 es independientemente metilo, metoxi u oxo.

En algunas modalidades, R3 es un grupo alquilo de Ci-6 sustituido con un heteroarilo de 5 miembros, un heterociclo de 5 miembros, un heteroarilo de 6 miembros, un heterociclo de 6 miembros, un heteroarilo 5/6- biciclico fusionado, o un heterociclo 5/6-bicíclico fusionado. De otro modo, R3 es amino, sulfinilo, sulfonilo, sulfóxido, sulfona o alcoxi en donde el heteroátomo N, S u 0 tiene un enlace covalente directamente o a través de un grupo alquilo de Ci-C6 a un heteroarilo de 5 miembros, un heterociclo de 5 miembros, un heteroarilo de 6 miembros, un heterociclo de 6 miembros, un heteroarilo 5/6-bicíclico fusionado, o un heterociclo 5/6-bicíclico fusionado no aromático.

En otras modalidades, R3 es un grupo alquilo de C1-C6 sustituido con un grupo policíclico fusionado, en donde el grupo policíclico tiene más de dos anillos y es carbocíclico o heterocíclico; grupo alquilo de Ci-C6 sustituido con un grupo cicloalquilo con puente o heterocíclico con puente; grupo alquilo de Ci-C6 sustituido con un grupo cicloalquilo espirocíclico o heterocíclico espirocíclico; o grupo alquilo de C4-C12 ramificado, en donde dicho grupo alquilo ramificado contiene al menos un grupo t-butilo terminal.

Cada una de las modalidades antes mencionadas para R3 es no sustituido u opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo , arilo, heteroarilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo o nitro.

En ciertas modalidades, R3 es un grupo heterociclilo o heteroarilo sustituido o no sustituido seleccionado de piridina, pirazol, piperazina y pirrolidina, en donde el sustituyente puede ser un grupo alquilo de Ci-C5 o un halógeno.

En algunas modalidades, se proporciona un compuesto en donde R3 se selecciona de un heteroarilo de 5 miembros como puede ser un grupo pirrol, furano o tiofeno; heterociclilo no aromático de 5 miembros como puede ser un grupo pirrolidina, tetrahidrofurano o tetrahidrotiofeno; heteroarilo de 6 miembros como puede ser piridina, pirazina, pirimidina o piridazina; heterociclilo no aromático de 6 miembros como puede ser piperidina, tetrahidropirano o tiano; y heteroarilo 5/6-biciclico fusionado como indol, isoindol, benzofurano, isobenzofurano, benzotiofeno, bencimidazol, indazol, benzoxazol, bencisoxazol o purina. En ciertas modalidades, R3 es un grupo sustituido o no sustituido como piridina, pirazol, piperazin o pirrolidina. A manera de ejemplo no limitativo, el grupo R3 puede ser sustituido con un grupo alquilo de Ci-C6 o un halógeno.

Por ejemplo, el grupo R3 puede ser sustituido con un grupo metilo En algunas modalidades, se proporciona un compuesto en donde R3 se selecciona de: en donde R es H, alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, , halo o haloalquilo. En ciertas modalidades, R es metilo. En otras modalidades, se proporciona un compuesto en donde R3 se selecciona de: En algunas modalidades, cada R5 es independientemente, alquilo no sustituido o sustituido (que incluye, más no se limita a, alquilo de C1-C4 no sustituido o sustituido) . En algunas modalidades, cada R5 es independientemente alquenilo no sustituido o sustituido que incluye, más no se limita a, alquenilo de C2-C5 no sustituido o sustituido. En algunas modalidades, cada R5 es independientemente alquinilo no sustituido o sustituido que incluye, más no se limita a, alquinilo de C2-C5 no sustituido o sustituido. En algunas modalidades, cada R5 es independientemente cicloalquilo no sustituido o sustituido que incluye, más no se limita a, cicloalquilo de C3-C5 no sustituido o sustituido. En algunas modalidades, cada R5 es independientemente heterociclilo no sustituido o sustituido. En algunas modalidades, cada R5 es independientemente heteroalquilo no sustituido o sustituido que incluye, más no se limita a, heteroalquilo de C1-C4 no sustituido o sustituido. En algunas modalidades, cada R5 es independientemente alcoxi no sustituido o sustituido que incluye, más no se limita a, alcoxi de C1-C4 no sustituido o sustituido. En algunas modalidades, cada R5 es independientemente amido no sustituido o sustituido que incluye, más no se limita a, amido de C1-C4 no sustituido o sustituido. En algunas modalidades, cada R5 es independientemente amino no sustituido o sustituido. En algunas modalidades, cada R5 es independientemente acilo no sustituido o sustituido, aciloxi no sustituido o sustituido, aciloxi de C1-C4 no sustituido o sustituido, sulfonamido no sustituido o sustituido, o sulfonamido de C1-C4 no sustituido o sustituido. En algunas modalidades, cada R5 es independientemente halo, seleccionado de -I, -F, -Cl y -Br. En algunas modalidades, cada R5 es independientemente seleccionado de ciano, hidroxilo y nitro. En algunas otras, cada R5 es independientemente -CH3, -CH2CH3, n-propilo, isopropilo, -0CH3, -OCH2CH3, o -CF3.

En algunas modalidades, cuando R5 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroalquilo, acilo, alcoxi, amido, amino, aciloxi, alcoxi carbonilo, o sulfonamido, R5 es independientemente, como una opción, sustituido con uno o más de: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo o nitro, cada uno de los cuales alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo o sulfonamido puede estar sustituido en si mismo.

En algunas modalidades, no están presentes porciones R5.

En algunas modalidades, X está ausente. En algunas modalidades, X es -(CH(R9))Z, y z es un entero de 1, 2, 3 o 4.

En algunas modalidades, R9 es alquilo no sustituido o sustituido que incluye, más no se limita a, alquilo de Ci-Cio no sustituido o sustituido. En algunas modalidades, R9 es cicloalquilo no sustituido o sustituido que incluye, más no se limita a, cicloalquilo de C3-C7 no sustituido o sustituido. En algunas modalidades, R9 es etilo, metilo o hidrógeno. En algunas modalidades, R9 es heterociclilo no sustituido o sustituido que incluye, más no se limita a, heteroalquilo de C2-Ci0 no sustituido o sustituido. En algunas modalidades, R9 es heteroalquilo no sustituido o sustituido que incluye, más no se limita a, heteroalquilo de C2-C10 no sustituido o sustituido.

En la presente también se proporciona un compuesto de la Fórmula (I) en donde R9 es hidrógeno, y X es -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)- o -CH(CH2CH3) -. En otras modalidades, X es -(CH(R9))Z, R9 no es hidrógeno, y z es un entero de 1. Cuando X es-CH(R9)- y R9 no es hidrógeno, entonces el compuesto puede adoptar la configuración estereoquímica (S)- o (R) - con respecto al carbono CH. En algunas modalidades, el compuesto es una mezcla racémica de isómeros (S)- y (R) con respecto al carbono CH. En otras modalidades, en la presente se proporciona una mezcla de compuestos de la Fórmula (I) en donde cada uno de los compuestos de la mezcla existe predominantemente en una configuración isomérica (S)- o (R)-. Por ejemplo, la mezcla de compuestos tiene un exceso enantiomérico (S)- de más de aproximadamente 55%, aproximadamente 60%, aproximadamente 65%, aproximadamente 70%, aproximadamente 75%, aproximadamente 80%, aproximadamente 85%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95%, aproximadamente 96%, aproximadamente 97%, aproximadamente 98%, aproximadamente 99%, aproximadamente 99.5% r o más en el carbono CH. En otras modalidades, la mezcla de compuestos tiene un exceso enantiomérico (S)- de más de aproximadamente 55% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 60% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 65% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 70% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 75% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 80% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 85% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 90% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 95% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 96% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 97% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 98% hasta más de aproximadamente 99. 5% f más de aproximadamente 99% hasta aproximadamente 99.5% , o más .

En otras modalidades, la mezcla de compuestos tiene un exceso enantiomérico (R) de más de aproximadamente 55%, aproximadamente 60%, aproximadamente 65%, aproximadamente 70%, aproximadamente 75%, aproximadamente 80%, aproximadamente 85%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95%, aproximadamente 96%, aproximadamente 97%, aproximadamente 98 aproximadamente 99%, aproximadamente 99.5%, o más en el carbono CH. En algunas otras modalidades, la mezcla de compuestos tiene un exceso enatiomérico (R) de más de aproximadamente 55% hasta aproximadamente 99 .5%, más de aproximadamente 60% hasta aproximadamente 99 .5%, más de aproximadamente 65% hasta aproximadamente 99 J f más de aproximadamente 70% hasta aproximadamente 99 .5%, más de aproximadamente 75% hasta aproximadamente 99 .5%, más de aproximadamente 80% hasta aproximadamente 99 .5%, más de aproximadamente 85% hasta aproximadamente 99 .5%, más de aproximadamente 90% hasta aproximadamente 99 .5%, más de aproximadamente 95% hasta aproximadamente 99 más de aproximadamente 96% hasta aproximadamente 99 .5%, más de aproximadamente 97% hasta aproximadamente 99 .5%, más de aproximadamente 98% hasta más de aproximadamente 99.5%, más de aproximadamente 99% hasta aproximadamente 99.5%, o más.

En algunas modalidades del compuesto de la Fórmula I, X es -CH(R9)-, R9 es metilo o etilo, y el compuesto es el isómero (S)-. En algunas modalidades, R9 es metilo.

En algunas modalidades del compuesto de la Fórmul está ausente.

En algunas modalidades, Y es -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -C(=0)-, -N (R9) (C=0) -, -N (R9) (C=0) NH-, -N (R9) C (R9) 2- (como -N(R9)CH2-, que incluye, mas no se limita a, -N(CH3)CH2-, N (CH (CH3) 2) CH2- o N (CH2CH3) CH2- ) , -N (R9) - , -N(CH3)-, -N(CH2CH3)- o -N (CH (CH3) 2) - - En algunas modalidades, Y es -C (=0) - (CHR9) z- y z es un entero de 1, 2, 3 o 4. En una modalidad, Y es NH.

En algunas modalidades, al menos uno de X y Y está presente. En algunas modalidades del compuesto de la Fórmula I, -XY- es -CH2-, -CH2-N(CH3), -CH2-N (CH2CH3) , -CH(CH3) -NH-, (S) -CH (CH3) -NH-, o (R) -CH (CH3) -NH- . En otras modalidades, X-Y es -N (CH3) . CH2-, N (CH2CH3) CH2-, -N (CH (CH3) 2) CH2-, o -NHCH2- .

En diversas modalidades, d es en donde R10, R11 y R12 son independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicliloxi , amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" en donde R' y R" se toman junto con nitrógeno para formar una porción cíclica.

En algunas modalidades del compuesto de la Fórmula (I), al menos uno de R10, R11 y R12 es hidrógeno, ciano, halo, alquilo no sustituido o sustituido, alquinilo no sustituido o sustituido, o alquenilo no sustituido o sustituido. En algunas modalidades, al menos uno de R10, R11 y R12 es arilo no sustituido o sustituido. En algunas modalidades, al menos uno de R10, R11 y R12 es heteroarilo no sustituido o sustituido, que incluye, más no se limita a, heteroarilo que tiene un anillo de 5 miembros, heteroarilo que tiene un anillo de 6 miembros, heteroarilo con al menos un átomo de nitrógeno del anillo, heteroarilo con dos átomos de nitrógeno del anillo, heteroarilo monocíclico y heteroaril bicíclico. En algunas modalidades, al menos uno de R10, R11 y R12 es heterociclilo no sustituido o sustituido, el cual incluye, más no se limita a, heterociclilo con un átomo de nitrógeno del anillo, heterociclilo con un átomo de oxígeno del anillo, heterociclilo con un átomo de azufre del anillo, heterociclilo de 5 miembros, heterociclilo de 6 miembros, heterociclilo saturado, heterociclilo insaturado, heterociclilo que tiene una porción insaturada conectada al anillo heterociclilo, heterociclilo sustituido con oxo, y heterociclilo sustituido por dos oxo. En algunas modalidades, al menos uno de R10, R11 y R12 es cicloalquilo no sustituido o sustituido, que incluye, más no se limita a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo, cicloalquilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido por un oxo, cicloalquilo que tiene una porción insaturada conectada al anillo cicloalquilo. En algunas modalidades, al menos uno de R10, R11 y R12 es amido no sustituido o sustituido, aciloxi no sustituido o sustituido, alcoxicarbonilo no sustituido o sustituido, acilo no sustituido o sustituido, o sulfonamido no sustituido o sustituido .

En algunas modalidades, cuando a menos uno de R10, R11 y R12 es alquilo, alquinilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, alcoxicarbonilo, amido, aciloxi, acilo o sulfonamido, es sustituido con uno o más de: alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo o nitro, cada uno de los cuales alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, o sulfonamido puede estar sustituido en sí mismo.

En algunas modalidades de los compuestos Fórmula (I), Wd es una estructura seleccionada de: En otras modalidades de los compuestos de la Fórmula I), Wd es una estructura seleccionada de: En otras nstanc as, d es en donde R11 es alquilo. En otras modalidades, en donde R es halo.

En todavía otras modalidades de los compuestos de la Fórmula (I), d es una estructura seleccionada de: y todavía otras modalidades de compuestos fórmula (I) , Wd es En algunas modalidades, Cy es arilo sustituido con 0-1 veces que aparece R3 0-3 veces que aparece R5. Por ejemplo, Cy es fenilo sustituido con 1 vez que aparece R3 y 0 veces que aparece R5. En otras modalidades, Cy es heteroarilo sustituido con 0-1 veces que parece R3 y 0-3 veces que aparece R5. Cy puede ser, por ejemplo, piridinilo, piridazinilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo o isotiazolilo. En algunas modalidades, Cy es heteroarilo de 5 miembros sustituido con 0-1 veces que aparece R3 y 0-3 veces que aparece R5. En otras modalidades, Cy es heteroarilo de 6 miembros sustituido con 0-1 veces que aparece R3 y 0-3 veces que aparece R° . En algunas modalidades, Cy es arilo, tiofenilo o isotiazolilo. Por ejemplo, Cy es tiofenilo sustituido con 0 veces que aparece R3 y 1 vez que aparece R5. En otro ejemplo, Cy es isotiazolilo sustituido con 0 veces que aparece R3 y 1 vez que aparece R5.

En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (II), (Ha), (Ilb), (Illa), (Illb) o (IIIb-1), Wd es una estructura seleccionada de: En otras modalidades de los compuestos de la Fórmula (II), (Ha), (Ilb), (Illa), (Illb) o (IIIb-1), Wd es una estructura seleccionada de: ' Por ejemplo, Wd es R SAN R-- . ¦ R SÁ. J En otras instancias, Wd es en es alquilo. En otras modalidades, d es donde R12 es halo En todavía otras modalidades de los compuestos de la Fórmula (II), (Ha), (Ilb), (Illa), (Illb) o (IIIb-1), d es una estructura seleccionada de: En todavía otras modalidades de los compuestos de la Fórmula (II), (Ha), (Hb), (Illa), (Illb) o (IIIb-1), Wd es En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (II), (Ha), (Hb), (Illa), (Illb) o (IIIb-1), B es arilo sustituido con 0-3 veces que aparece R2. Por ejemplo, B es fenilo sustituido con 0-3 veces que aparece R2. En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (II) , (Ha) , (Hb), (Illa), (IHb) o (IIIb-1), B es fenilo no sustituido. En otras modalidades de los compuestos de Fórmula (II), (Ha), (Hb), (Illa), (IHb) , o (IIIb-1), B es fenilo sustituido con 1 vez que aparece R . R es, en algunos casos, halo o alquilo. En otras modalidades de los compuestos de Fórmula (II), (Ha), (Hb) , (Illa), (IHb) o (IIIb-1), B es cicloalquilo o heterociclilo .

En todavía otras modalidades, el compuesto de Fórmula (I) tiene una estructura seleccionada de: En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula I) tiene la estructura de la Fórmula (IVa) o (IVb): Fórmula (IVa) Fórmula (IVb) .

En otras modalidades, el compuesto de Fórmula (IVa) o (IVb) es un compuesto de Fórmula (Va) o (Vb) : Fórmula (Va) Fórmula (Vb) En algunas modalidades de los compuestos de Fórmula (IVa), (IVb), (Va) o (Vb) , Wb5 es CR8. Por ejemplo, Wb5 es CH. En otras modalidades de un compuesto de Fórmula (IVa), (IVb), (Va) o (Vb) , R5 es alquilo, cicloalquilo , halo, arilo y heteroarilo. Por ejemplo, Rb es metilo, cloro o pirazolo.

En algunas modalidades de los compuestos de Fórmula (IVa), (IVb), (Va) o (Vb) , Wd es una estructura seleccionada de: En otras modalidades de los compuestos de Fórmula (IVa), (IVb), (Va) o (Vb) , Wd es una estructura seleccionada de: lo, Wd es , d en donde R es alquilo. En otras modalidades, d es en donde R es halo.

En todavía otras modalidades de los compuestos de la Fórmula (IVb), (Va) o (Vb) , Wd es una estructura seleccionada de: En todavía otras modalidades de los compuestos de Fórmula (IVa), (IVb), (Va) o (Vb) , Wd es - En algunas modalidades de los compuestos de Fórmula (IVa), (IVb), (Va) o (Vb) , B es arilo sustituido con 0-3 veces que aparece R2. Por ejemplo, B es fenilo sustituido con 0-3 veces que aparece R2. En algunas modalidades de los compuestos de Fórmula (IVa), (IVb), (Va) o (Vb) , B es fenilo no sustituido. En otras modalidades de los compuestos de Fórmula (IVa), (IVb), (Va) o (Vb) , B es fenilo sustituido con 1 vez que aparece R2. R2 es, en algunos casos, halo o alquilo. En otras modalidades de los compuestos de Fórmula (IVa), (IVb), (Va) o (Vb) , B es cicloalquilo o heterociclilo .

En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (Vía) o (VIb) : Fórmula (Vía) Fórmula (VIb) .

En otras modalidades, el compuesto de Fórmula (Vía) o (VIb) tiene la estructura de la Fórmula (Vlla) o (Vllb) : Fórmula (Vlla) Fórmula (Vllb) .

En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (Vlla) o (Vllb) tiene la estructura de la Fórmula (Villa) o (VlIIb) : Fórmula (Villa) Fórmula (VlIIb) .

En algunas modalidades, el compuesto de Fórmula (Vlla) o (Vllb) tiene la estructura de la Fórmula (IXa) o (IXb) : Fórmula (IXa) Fórmula (IXb) En algunas modalidades de los compuestos de la Fórmula (Vía), (VIb) , (Vlla), (Vllb), (Villa), (VlIIb) , (IXa) o (IXb), Wb5 es CR8. Por ejemplo, b5 es CH. En otras modalidades de un compuesto de Fórmula (Vía) , (VIb) , (Vlla), (Vllb), (Villa), (VlIIb) , (IXa) o (IXb), R3 es alquilo, cicloalquilo, halo, arilo o heteroarilo. Por ejemplo, R3 es metilo, cloro o pirazolo.

En algunas modalidades de los compuestos de Fórmula (Vía), (VIb) , (Vlla), (Vllb) , (Villa), (VlIIb) , (IXa) o (IXb), Wd es una estructura seleccionada de: En otras modalidades de los compuestos de la Fórmula (Vía), (VIb), (Vlla), (Vllb) , (Villa), (VlIIb) , (IXa) o (IXb), Wd es una estructura seleccionada de: Por ejemplo, Wd es donde R12 es halo.

En todavía otras modalidades de los compuestos de Fórmula (Vía), (VIb), (Vlla), (Vllb), (Villa), (IXb), Wd es una estructura seleccionada de: En todavía otras modalidades de los compuestos de la Fórmula (Vllb) , (Villa), (VlIIb) , (IXa) o En algunas modalidades de los compuestos de Fórmula (Vía), (VIb), (Vlla), (VI Ib) , (Villa), (VlIIb) , (IXa) o (IXb), B es arilo sustituido con 0-3 veces que aparece R2. Por ejemplo, B es fenilo sustituido con 0-3 veces que aparece R2. En algunas modalidades de los compuestos de Fórmula (Vía), (VIb), (Vlla), (Vllb) , (Villa), (VlIIb) , (IXa) o (IXb), B es fenilo no sustituido. En otras modalidades de los compuestos de Fórmula (Vía) , (VIb) , (Vlla), (Vllb), (Villa), (VlIIb), (IXa) o (IXb), B es fenilo sustituido con 1 vez que aparece R2. R2 es, en algunos casos, halo o alquilo. R2 es, en algunos casos, halo o metilo. En otras modalidades de los compuestos de Fórmula (Vía), (VIb), (Vlla), (Vllb), (Villa), (VlIIb) , (IXa) o (IXb), B es cicloalquilo o heterociclilo . En otras modalidades de los compuestos de Fórmula (Vía) , (VIb), (Vlla), (Vllb), (Villa), (VlIIb) , (IXa) o (IXb), B es cicloalquilo. En otras modalidades de los compuestos de Fórmula (Vía), (VIb), (Vlla), (Vllb), (Villa), (VlIIb), (IXa) o (IXb), B es heterociclilo.

En un aspecto, B se selecciona de las porciones presentadas en la Tabla 1.

Tabla 1. Porciones B ilustrativas de los compuestos que se describen en la presente. 161 En algunas modalidades del compuesto de la Fórmula (I), B es arilo o heteroarilo sustituido con 0 o 1 veces que aparece R2 y Cy es un grupo arilo o heteroarilo de 5 0 6 miembros. Por ejemplo, B es arilo sustituido con 0 o 1 veces que aparece R2 y Cy es un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros. En otro ejemplo, B es arilo o heteroarilo sustituido con 0 o 1 veces que aparece R2 y Cy es un grupo arilo de 6 miembros. Cy es, por ejemplo, fenilo sustituido con alquilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo o halo.

En otras modalidades del compuesto de la Fórmula (I), B es arilo o heteroarilo sustituido con 0 o 1 veces que aparece R2, Cy es un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, X es -(CH(R9))Z- y Y es -NH(R9)-, en donde cada R9 se elige independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo y heteroalquilo . Por ejemplo, X-Y es -CH2 (CH3) -NH- . En algunas modalidades, B es arilo sustituido con 0 o 1 veces que aparece R2 y Cy es un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros. En otro ejemplo, B es arilo o heteroarilo sustituido con 0 o 1 vez que aparece R2 y Cy es un grupo arilo de 6 miembros. Cy es, por ejemplo, fenilo sustituido con alquilo, fluoroalquilo, arilo, heteroarilo o halo. En algunas modalidades donde B es arilo o heteroarilo sustituido con 0 o 1 veces que aparece R2, Cy es un grupo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, X es -(CH(R9))Z-, Y es -NH (R9) - , y X1 es N.

En algunas modalidades, en la presente se proporcionan los compuestos de la Fórmula (XIII) : Fórmula (XIII) o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, o una mezcla de dos o más diasterómeros de éste, o sus formas aceptadas para uso farmacéutico de éste, en donde Cy es una porción cíclica sustituida con 0-1 veces que aparece R3 y 0-3 veces que aparece R5; B es alquilo, amino, heteroalquilo , cicloalquilo , heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales es sustituido con 0-4 veces que aparece R2; X está ausente o es -(CH(R9))Z-; Y está ausente, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N(R9)-, -C (=0) - (CHR9) z-, -C(=0)-, -N (R9) -C (=0) -, o -N (R9) -C (=0) NH-, -N (R9) C (R9) 2-, o -C (=0) -N ( R9) - (CHR9 ) z ; cada z es independientemente un entero de 1, 2, 3, o 4; cada R2 es alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo, nitro, fosfato, urea o carbonato; R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, haloalquilo, heteroalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, sulfmilo, sulfonilo, sulfóxido, sulfona, sulfonamido, halo, ciano, arilo, heteroarilo, hidroxilo, nitro o -C(=0)R ; en donde cada uno de los sustituyentes anteriores puede ser sustituido con 0, 1, 2 o 3 R13; R17 es hidrógeno, hidroxilo o heterociclilo; cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo o nitro; cada R9 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroalquilo; en donde X1 es N o CR10; y cada R10, R11, R12 y R13 es independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicliloxi , amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo, nitro, fosfato, urea, carbonato, oxo, o NR'R" en donde R' y R" se toman junto con nitrógeno para formar una porción cíclica; en donde cuando R13 es metilo, R11 no es hidrógeno, y además en donde ambos R11 y R13 no son hidrógeno.

En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula (XIII) tiene un grupo Cy el cual es un anillo de 6 miembros como puede ser un anillo arilo. En otras modalidades, d es algunas modalidades, R 11 es metilo. En otras modalidades, X-Y es -CH2-N(CH; En ciertas modalidades, Cy es arilo o heteroarilo sustituido con 0-1 veces que aparece R3 y 0-3 que aparece R5. En algunas modalidades, Cy es arilo o heteroarilo sustituido con 0 veces que aparece R3 y 0-3 veces que aparece R5. En algunas modalidades, Cy es arilo (p. e . , fenilo) sustituido con 0-1 veces que aparece R3 y 0-3 veces que aparece R5. En algunas modalidades, Cy es fenilo sustituido con 1 vez que aparece R3 y 0 veces que aparece R2.

En ciertas modalidades, B es arilo (p. ej . , fenilo) sustituido con 0-3 veces que aparece R2. En algunas modalidades, B es fenilo sustituido con 0-3 veces que aparece R2. En algunas modalidades, B es fenilo sustituido con 0 veces que aparece R2.

En algunas modalidades, X es -(CH(R9))Z-. En algunas modalidades, z es 1. En algunas modalidades, R9 es alquilo de Ci-i0 (p. ej . , metilo).

En ciertas modalidades, Y está ausente. En algunas modalidades, Y es -N(R9)-. En algunas modalidades, R9 es hidrógeno .

En ciertas modalidades, R es hidrógeno. En algunas modalidades, R10 es alquilo (p. ej . , metilo) . En algunas modalidades, R10 es arilo (p. ej . , fenilo) .

En ciertas modalidades, R es hidrógeno. En algu modalidades, R11 es alquilo (p. ej . , metilo).

En ciertas modalidades, R es hidrógeno. algunas modalidades, d es En algunas En algunas modalidades, Wd En ciertas modalidades, Cy es arilo sustituido con 0-1 veces que aparece R3 y 0-3 veces que aparece R5. En algunas modalidades, Cy es fenilo sustituido con 1 vez que aparece R3.

En ciertas modalidades, Cy es heteroarilo sustituido con 0-1 veces que aparece R3 y 0-3 veces que aparece R5. En algunas modalidades, Cy es heteroarilo de 5 miembros. En algunas modalidades, Cy es tiofenilo sustituido con 0 veces que aparece R3 y 1 vez que aparece R5. En algunas modalidades, Cy es isotiazolilo sustituido con 0 veces que aparece R3 y 1 vez que aparece R5. En algunas modalidades, Cy es heteroarilo de 6 miembros.

En ciertas modalidades, X es -(CH(R9))Z- y z es 1.

En ciertas modalidades, Wd es En algunas modalidades, R11 es metilo.

En algunas modalidades, Cy es arilo sustituido con 0-1 veces que aparece R3 y 0-3 veces que aparece R5. Por ejemplo, Cy es fenilo sustituido con 1 vez que aparece R3 y 0 veces que aparece R5.

En otras modalidades, Cy es heteroarilo sustituido con 0-1 veces que aparece R3 y 0-3 veces que aparece R5. Por ejemplo, Cy es heteroarilo sustituido con 0-1 veces que aparece R3 y 0-3 veces que aparece R5. En algunas modalidades, Cy es heteroarilo de 5 miembros sustituido con 0-1 veces que aparece R3 y 0-3 veces que aparece R5. Por ejemplo, Cy es tiofenilo sustituido con 0 veces que aparece R3 y 1 vez que aparece R5. En otro ejemplo, Cy es isotiazolilo sustituido con 0 veces que aparece R3 y 1 vez que aparece R5. En otras modalidades, Cy es heteroarilo de 6 miembros.

En otras modalidades de los compuestos de Fórmula (XIII), X es -(CH(R9))Z-. Por ejemplo, z es 1.

En algunas modalidades, Wd es Por ejemplo, R es metilo.

En algunas modalidades de los compuestos de Fórmula (XIII), Cy es arilo o heteroarilo sustituido con 0-1 veces que aparece R3 y 0-3 veces que aparece R5. En algunas modalidades, Cy es arilo sustituido con 0-3 veces que aparece R5. Por ejemplo, Cy es fenilo sustituido con 1 vez que aparece R3 y 0 veces que aparece R5. En otras modalidades, Cy es heteroarilo sustituido con 0-1 veces que aparece R3 y 0-3 veces que aparece R5. Cy puede ser, por ejemplo, piridinilo, piridazinilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, tiazolilo o isotiazolilo. En algunas modalidades, Cy es heteroarilo de 5 miembros sustituido con 0-1 veces que aparece R3 y 0-3 veces que aparece R5. En otras modalidades, Cy es heteroarilo de 6 miembros sustituido con 0-1 veces que aparece R3 y 0-3 veces que aparece R5. En algunas modalidades, Cy es arilo, tiofenilo o isotiazolilo . Por ejemplo, Cy es tiofenilo sustituido con 0 veces que aparece R3 y 1 vez que aparece R5. En otro ejemplo, Cy es isotiazolilo sustituido con 0 veces que aparece R3 y 1 vez que aparece R5.

En algunas modalidades de los compuestos de Fórmula (XIII), cada R5 es independientemente hidrógeno, alquilo no sustituido o sustituido (que incluye, más no se limita a, alquilo de Ci-C4 no sustituido o sustituido) . En algunas modalidades, cada Rü es alquenilo no sustituido o sustituido que incluye, más no se limita a, alquenilo de C2-C5 no sustituido o sustituido. En algunas modalidades, cada R5 es independientemente alquinilo no sustituido o sustituido que incluye, más no se limita a, alquinilo de C2-C5 no sustituido o sustituido. En algunas modalidades, cada R5 es independientemente cicloalquilo no sustituido o sustituido que incluye, más no se limita a, cicloalquilo de C3-C5 no sustituido o sustituido. En algunas modalidades, cada R5 es independientemente heterociclilo no sustituido o sustituido. En algunas modalidades, cada R5 es independientemente heteroalquilo no sustituido o sustituido que incluye, más no se limita a, heteroalquilo de C1-C4 no sustituido o sustituido. En algunas modalidades, cada R5 es independientemente alcoxi no sustituido o sustituido que incluye, más no se limita a, alcoxi de C1-C4 no sustituido o sustituido. En algunas modalidades, cada R5 es independientemente amido no sustituido o sustituido que incluye, más no se limita a, amido de C1-C4 no sustituido o sustituido. En algunas modalidades, cada R5 es independientemente amino no sustituido o sustituido. En algunas modalidades, cada R5 es independientemente acilo no sustituido o sustituido, aciloxi no sustituido o sustituido, aciloxi de C1-C4 no sustituido o sustituido, sulfonamido no sustituido o sustituido, o sulfonamido de C1-C4 no sustituido o sustituido. En algunas modalidades, cada R5 es independientemente halo, seleccionado de -I, -F, -Cl, y -Br. En algunas modalidades, cada R5 es independientemente seleccionado de ciano, hidroxilo y nitro. En algunas otras modalidades, cada R5 es independientemente -CH3, -CH2CH3, n-propilo, isopropilo, -OCH3, -OCH2CH3 o -CF3.

En algunas modalidades de los compuestos de Fórmula (XIII), cuando R5 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroalquilo, acilo, alcoxi, amido, amino, aciloxi o sulfonamido, R5 es independientemente opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo o nitro, cada uno de los cuales alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo o sulfonamido puede ser sustituido en sí mismo.

En algunas modalidades de los compuestos de Fórmula (XIII), no están presentes porciones R5.

En algunas modalidades de los compuestos de Fórmula (XIII), X está ausente. En otras modalidades de los compuestos de Fórmula (XIII), X es -(CH(R9))Z, y z es un entero de 1 , 2, 3 o 4.

En algunas modalidades de los compuestos de Fórmula (XIII), R9 es alquilo no sustituido o sustituido que incluye, más no se limita a, alquilo de Ci-Cio no sustituido o sustituido. En algunas modalidades, R9 es cicloalquilo no sustituido o sustituido que incluye, más no se limita a, cicloalquilo de C3-C7 no sustituido o sustituido. En algunas modalidades, R9 es etilo, metilo o hidrógeno. En algunas modalidades, R9 es heterociclilo no sustituido o sustituido que incluye, más no se limita a, heteroalquilo de C2 -C10 no sustituido o sustituido. En algunas modalidades, R9 es heteroalquilo no sustituido o sustituido que incluye, más no se limita a, heteroalquilo de C2 -Cio no sustituido o sustituido.

En la presente también se proporciona un compuesto de Fórmula (XIII) en donde R9 es hidrógeno, y X es -CH2-, -CH2CH2 - , -CH2CH2CH2 - , -CH(CH3)-, o -CH (CH2CH3) -. En otras modalidades, X es -(CH(R9))Z , R9 no es hidrógeno, y z es un entero de 1. Cuando X es-CH(R9)- y R9 no es hidrógeno, entonces el compuesto puede adoptar la configuración estereoquímica (S)- o (R) - con respecto al carbono CH. En algunas modalidades, el compuesto es una mezcla racémica de isómeros (S)- y (R) con respecto al carbono CH. En otras modalidades, en la presente se proporciona una mezcla de compuestos de Fórmula (XIII) en donde cada uno de los compuestos de la mezcla existe predominantemente en una configuración isomérica (S)- o (R)-. Por ejemplo, la mezcla de compuesto tiene un exceso enantiomérico (S)-de más de aproximadamente 55%, aproximadamente 60%, aproximadamente 65%, aproximadamente 70%, aproximadamente 75%, aproximadamente 80%, aproximadamente 85%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95%, aproximadamente 96%, aproximadamente 97%, aproximadamente 98%, aproximadamente 99%, aproximadamente 99.5% r o más en el carbono CH. en otras modalidades, la mezcla de compuestos tiene un exceso enantiomérico (S) de más de aproximadamente 55% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 60% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 65% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 70% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 75% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 80% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 85% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 90% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 95% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 96% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 97% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 98% hasta más de aproximadamente 99. más de aproximadamente 99% hasta aproximadamente 99.5%, o más .

En otras modalidades de los compuestos de la Fórmula (XIII), la mezcla de compuestos tiene un exceso enantiomérico (R) de más de aproximadamente 55%, aproximadamente 60%, aproximadamente 65%, aproximadamente 70%, aproximadamente 75%, aproximadamente 80%, aproximadamente 85%, aproximadamente 90%, aproximadamente 95%, aproximadamente 96%, aproximadamente 97%, aproximadamente 98%, aproximadamente 99%, aproximadamente 99.5%, o más en el carbono CH. En algunas otras modalidades, la mezcla de compuestos tiene un exceso enantiomérico (R) de más de aproximadamente 55% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 60% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 65% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 70% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 75% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 80% hasta apro imadamente 99. 5%, más de aproximadamente 85% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 90% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 95% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 96% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 97% hasta aproximadamente 99. 5%, más de aproximadamente 98% hasta más de aproximadamente 99. R s-más de aproximadamente 99% hasta aproximadamente 99. R & o más .

En algunas modalidades, en el compuesto de la Fórmula (XIII), X es -CH(R9)-, R9 es metilo o etilo, y el compuesto es el isómero (S)-.

En algunas modalidades del compuesto de Fórmula (XIII), Y está ausente.

En algunas modalidades, Y es -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -C(=0)-, -N (R9) (C=0) -, -N (R9) (C=0) NH-, -N (R9) C (R9) 2- (que incluye, más no se limita a, -N(R9)CH2-, como puede ser -N(CH3)CH2-, N (CH (CH3) 2) CH2- o N (CH2CH3)CH2-) , -N (R9) -, -N(CH3)-, -N(CH2CH3)-, o -N (CH (CH3) 2) ~¦ En algunas modalidades, Y es -C(=0)-(CHR9) z- y z es un entero de 1 , 2, 3 o 4.

En algunas modalidades de los compuestos de Fórmula (XIII), al menos uno de X y Y está presente. En algunas modalidades del compuesto de la Fórmula (XIII), -XY- es -CH2-, -CH2-N(CH3), -CH2-N ( CH2CH3 ) , -CH (CH3) -NH-, (S) -CH (CH3) -NH-, o (R) -CH (CH3) -NH-. En otras modalidades, X-Y es -N(CH3)CH2-, N ( CH2CH3 ) CH2- , -N (CH (CH3) 2) CH2-, o -NHCH2- .

En algunas modalidades del compuesto de la Fórmula (XIII), al menos uno de R10, R11, R12 y R13 es hidrógeno, ciano, halo, alquilo no sustituido o sustituido, alquinilo no sustituido o sustituido, y alquenilo no sustituido o sustituido. En algunas modalidades, al menos uno de R10, R11, R12 y R13 es arilo no sustituido o sustituido. En algunas modalidades, al menos uno de R10, R , R y R es heteroarilo no sustituido o sustituido, el cual incluye, más no se limita a heteroarilo que tiene un anillo de 5 miembros, heteroarilo que tiene un anillo de seis miembros, heteroarilo con ai menos un átomo de nitrógeno del anillo, heteroarilo con dos átomos de nitrógeno del anillo, heteroarilo monocicilco y heteroarilo biciclico. En algunas modalidades, al menos uno de R10, R11, R12 y R13 es heterocíclilo no sustituido o sustituido, el cual incluye, más no se limita a heterociclilo con uno o más átomos de nitrógeno del anillo, heterociclilo con un átomo de oxigeno del anillo, heterociclilo con un átomo de azufre del anillo, heterociclilo de 5 miembros, heterociclilo de 6 miembros, heterociclilo saturado, heterociclilo insaturado, heterociclilo que tiene una porción insaturada conectada al anillo heterociclilo, heterociclilo sustituido con oxo, y heterociclilo sustituido por dos oxo . En algunas modalidades, al menos uno de R10, R11, R12 y R13 es cicloalquilo no sustituido o sustituido, que incluye, más no se limita a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloalquilo sustituido por un oxo, cicloalquilo que tiene una porción saturada conectada al anillo cicloalquilo. En algunas modalidades, al menos uno de R10, R11, R12 y R13 es amido no sustituido o sustituido, aciloxi no sustituido o sustituido, alcoxicarbonilo no sustituido o sustituido, acilo no sustituido o sustituido, o sulfonamido no sustituido o sustituido.

En algunas modalidades, cuando al menos uno de R10, R11, R12 y R13 es alquilo, alquinilo, alquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, alcoxicarbonilo, amido, aciloxi, acilo o sulfonamido, el grupo es sustituido con uno o más de alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo o nitro, cada uno de los cuales alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, o sulfonamido, cada uno puede ser sustituido en si mismo.

En otro aspecto, en la presente se proporciona un compuesto de la of Fórmula (XI) o (XII) : Fórmula (XI) Fórmula (XII), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de dos o más diasterómeros de éste, o sus formas aceptadas para uso farmacéutico, en donde: Wb5 es N, CHR8, o CR8; R8 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo , heteroalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo, o nitro; Cy es arilo o heteroarilo sustituido por 0-1 veces que aparece R3 y 0-3 veces que aparece R5; R1 es - (L) -R1; L es un enlace, -S-, -N(R15)-, -C(=0)-, o -O-; R1 es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo , heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicliloxi , amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo, nitro, fosfato, urea, carbonato, nitrógeno sustituido, o NR'R" en donde R' y R" se toman junto con nitrógeno para formar una porción cíclica; cada R15 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o heteroalquilo; R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, fluoroalquilo, heteroalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, sulfonamido, halo, ciano, heteroarilo, arilo, hidroxilo, o nitro; en donde cada uno de los sustituyentes anteriores puede ser sustituido con 0, 1, 2 o 3 R13; cada R5 es independientemente alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicliloxi , amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo, nitro, fosfato, urea, carbonato, o NR'R" en donde R' y R" se toman junto con nitrógeno para formar una porción cíclica; X está ausente o es -(CH(R16))Z; Y está ausente, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N (R16) - , -C (=0) - (CHR16) z-, -C(=0)-, -N (R16) -C (=0) -, o -N (R16) -C (=0) NH-, -N (R16) C (R16) 2-, o -C ( =0 ) -N ( R16 ) - ( CHR16 ) z- ; cada z es un entero de 1, 2, 3 o 4; cada R16 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, arilo, halo o heteroarilo; y X1 es N o CR10, y X2 es N o CR13; en donde R10, R11, R12 y R13 son independientemente hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicliloxi , amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo, nitro, fosfato, urea, carbonato, oxo, o NR'R" en donde R' y R" se toman junto con nitrógeno para formar una porción cíclica.

En otro aspecto, en la presente se proporciona un compuesto de la Fórmula (XI) o (XII): Fórmula (XI) Fórmula (XII), o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de dos o más diasterómeros de éste, o sus formas aceptables para uso farmacéutico de éste, en donde: b5 es N, CHR8, o CR8; R8 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo, o nitro; Cy es arilo o heteroarilo sustituido por 0-1 veces que aparece R3 y 0-3 veces que aparece R5; R1 es -(L)-R1; L es un enlace, -S-, -N ( R15 ) - , -C(=0)-, o -0-; R1 es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo , heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicliloxi , amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido , halo, ciano, hidroxilo, nitro, fosfato, urea, carbonato, nitrógeno sustituido, o NR'R" en donde R' y R" se toman junto con nitrógeno para formar una porción cíclica; cada R15 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, o heteroalquilo; R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, fluoroalquilo, heteroalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, sulfonamido, halo, ciano, heteroarilo, arilo, hidroxilo o nitro; en donde cada uno de los sustituyentes anteriores puede estar sustituido con 0, 1, 2 o 3 R13; cada R5 es independientemente, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicliloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo, nitro, fosfato, urea, carbonato o NR'R" en donde R' y R" se toman junto con nitrógeno para formar una porción cíclica; X está ausente o es -(CH(R ))z; Y está ausente, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2--N (R16) -, -C (=0) - (CHR16) z-, -C(=0)-, -N (R16) -C (=0) -, -N (R16) -C (=0) NH-, -N (R16) C (R16) 2-, o -C (=0) -N (R16) - (CHR16) z-; cada z es un entero de 1, 2, 3 o 4 ; cada R16 es independientemente, hidrógeno, alquilo cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, arilo, halo heteroarilo; y en donde R , R , R y R son independientemente, hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicliloxi , amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo, nitro, fosfato, urea, carbonato, oxo, o NR'R" en donde R ' y R" se toman junto con nitrógeno para formar una porción cíclica.

En algunas modalidades, Cy es un anillo de 5 o 6 miembros. En algunas modalidades, Cy es un anillo de 6 miembros, incluido p. e . , fenilo. En algunas modalidades, Cy es un anillo arilo de 6 miembros.

En otras modalidades, b5 es CH. En otras modalidades, X-Y es -CH2-N(CH3).

En ciertas modalidades, Wd es En algunas modalidades, R11 es H.

En todavía otras modalidades, R12 es H.

En algunas modalidades, uno o más compuestos que se describen en la presente se unen a PI3 cinasa (p. e . , se unen selectivamente) . En algunas modalidades, uno o más compuestos que se describen en la presente se unen selectivamente a un subtipo de una PI3 cinasa.

En algunas modalidades, la IC50 de un compuesto en cuestión para ????a, ????ß, ????? o ????d es menos de aproximadamente 1 µ?, menos de aproximadamente 100 nM, menos de aproximadamente 50 nM, menos de aproximadamente 10 nM, menos de 1 nM o incluso menos de aproximadamente 0.5 nM. En algunas modalidades, la IC50 de un compuesto en cuestión para mTor es menos de aproximadamente 1 µ?, menos de aproximadamente 100 nM, menos de aproximadamente 50 nM, menos de aproximadamente 10 nM, menos de 1 nM o incluso menos de aproximadamente 0.5 nM. En algunas otras modalidades, uno o más compuestos en cuestión presentan especificidad de unión dual y son capaces de inhibir una PI3 cinasa (p. ej . , una clase I PI3 cinasa) asi como una proteina cinasa (p. e . , mTor) con un valor IC50 de menos de aproximadamente 1 µ?, menos de aproximadamente 100 nM, menos de aproximadamente 50 nM, menos de aproximadamente 10 nM, menos de 1 nM o incluso menos de aproximadamente 0.5 nM. Uno o más compuestos en cuestión son capaces de inhibir tirosina cinasas incluidas, por ejemplo, proteina cinasa dependiente de DNA (Número de acceso de proteina Pubmed (PPAN) ???79184), Abl tirosina cinasa (CAA52387), Bcr-Abl, cinasa de célula hematopoyética (PPAN CAI 19695), Src (PPAN CAA24495), receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 (PPAN ABB82619) , receptor del factor de crecimiento endotelial vascular-2 (PPAN ABB82619) , receptor del factor de crecimiento epidérmico (PPAN AG43241), receptor B4 EPH (PPAN EAL23820), receptor del factor de células madre (PPAN AAF22141) , receptor de la proteina tirosina-cinasa TIE-2 (PPAN Q02858), tirosina cinasa relacionada con fms 3 (PPAN NP_004110) , receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas alfa (PPAN NP_990080), RET (PPAN CAA73131) , y mutantes funcionales de estos. En algunas modalidades, la tirosina cinasa es Abl, Bcr-Abl, EGFR o Flt-3, y cualquier otra cinasa enlistada en las Tablas de la presente.

En algunas modalidades, los compuestos ejemplares no limitativos presentan una o más características funcionales descritas en la presente. Por ejemplo, uno o más compuestos en cuestión se unen específicamente a una PI3 cinasa. En algunas modalidades, la IC50 de un compuesto en cuestión para ???? , ????ß, ????? o ????d es menos de aproximadamente 1 µ?, menos de aproximadamente 100 nM, menos de aproximadamente 50 nM, menos de aproximadamente 10 nM, menos de aproximadamente 1 nM, menos de aproximadamente 0.5 nM, menos de aproximadamente 100 pM, o menos de aproximadamente 50 pM.

En algunas modalidades, uno o más de los compuestos en cuestión pueden presentar selectivamente uno o más miembros de fosfatidilinositol 3-cinasas (Pl3-cinasa) de tipo I o clase I con un valor IC50 de aproximadamente 100 nM, 50 nM, 10 nM, 5 nM, 100 pM, 10 pM o 1 pM, o menos tal y como se mide en un ensayo de cinasa in vitro.

En algunas modalidades, uno o más de los compuestos en cuestión puede presentar selectivamente uno o dos miembros de fosfatidilinositol 3-cinasas (Pl3-cinasa) tipo I o clase I como puede ser PI3-cinasa a, PI3-cinasa ß, Pl3-cinasa y, y PI3-cinasa d. En algunos aspectos, algunos de los compuestos en cuestión presentan selectivamente PI3-cinasa d en comparación con todas las demás PI3-cinasas tipo I. En otros aspectos, algunos de los compuestos en cuestión inhiben selectivamente PI3-cinasa d y PI3-cinasa ? en comparación con el resto de las PI3-cinasas tipo I. En todavía otros aspectos, algunos de los compuestos en cuestión inhiben selectivamente Pl3-cinasa y PI3-cinasa ß en comparación con el resto de las PI3-cinasas tipo I. En todavía algunos otros aspectos, algunos de los compuestos en cuestión inhiben selectivamente Pl3-cinasa d y Pl3-cinasa en comparación con el resto de las Pl3-cinasas tipo I. En todavía algunos otros aspectos, algunos de los compuestos en cuestión inhiben selectivamente Pl3-cinasa d y PI3-cinasa ß en comparación con el resto de las Pl3-cinasas tipo I, o inhiben selectivamente PI3-cinasa d y PI3-cinasa en comparación con el resto de Pl3-cinasas tipo I, o inhiben selectivamente PI3-cinasa y una PI3-cinasa ? en comparación con el resto de las Pl3-cinasas tipo I, o inhiben selectivamente Pl3-cinasa ? y Pl3-cinasa ß en comparación con el resto de las PI3-cinasas tipo I.

En todavía otro aspecto, un inhibidor que inhibe selectivamente uno o más miembros de PI3-cinasas tipo I, o un inhibidor que inhibe selectivamente una o más vías de señalización mediadas por Pl3-cinasa tipo I, de otro modo puede entenderse que se refiere a un compuesto que presenta una concentración del inhibidor al 50% (IC50) con respecto a una determinada PI3-kinasa tipo I, que es al menos aproximadamente 10 veces, al menos aproximadamente 20 veces, al menos aproximadamente 50 veces, al menos aproximadamente 100 veces, al menos aproximadamente 1000 veces, al menos aproximadamente 10,000 veces, o más baja que la IC50 del inhibidor con respecto al resto de las PI3-cinasas tipo I. En una modalidad, un inhibidor inhibe selectivamente PI3-cinasa d en comparación con PI3-cinasa ß con al menos aproximadamente 10 veces la IC50 más baja para Pl3-cinasa d. En ciertas modalidades, la IC50 para PI3-cinasa d es menor de aproximadamente 100 nM, mientras que la IC50 para PI3-cinasa ß está por encima de aproximadamente 1000 nM. En ciertas modalidades, la IC50 para Pl3-cinasa d es por debajo de aproximadamente 50 nM, mientras que la IC50 para PI3-cinasa ß está por encima de aproximadamente 5000 nM. En ciertas modalidades, la IC50 para Pl3-cinasa d es por debajo de aproximadamente 10 nM, mientras que la IC50 para PI3- cinasa ß es por encima de aproximadamente 1000 nM, encima de aproximadamente 5,000 nM, o encima de aproximadamente 10,000 nM.

Composiciones farmacéuticas En algunas modalidades, en la presente se proporcionan composiciones farmacéuticas que constan de uno o más compuestos como se describen en la presente, o una forma farmacéutica aceptable de éstos (por ejemplo, sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados isótopos marcados, aceptados para uso farmacéutico) y uno o más portadores o excipientes aceptados para uso farmacéutico, incluyendo diluyentes y materiales de carga sólidos inertes; diluyentes, como solución acuosa estéril y diversos solventes orgánicos, mejoradores de la permeación, solubilizadores y adyuvantes. En algunas modalidades, en la presente se describe una composición farmacéutica que incluye un segundo agente activo, como un agente terapéutico adicional (por ejemplo, un agente quimioterapéutico) 1. Formulaciones Las composiciones farmacéuticas pueden formularse especialmente para la administración en una forma sólida o liquida, incluidas aquellas adaptadas para las siguientes: administración oral, por ejemplo, brebajes (soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas), tabletas (por ejemplo, aquellas destinadas para la administración bucal, sublingual y absorción sistémica) , cápsulas, bolos, polvos, gránulos, pastas para la aplicación en la lengua y vías intraduodenales ; administración parenteral, incluyendo intravenosa, intraarterial, subcutánea, intramuscular, intravascular , intraperitoneal o infusión, como por ejemplo, una solución o suspensión estéril, o formulación de liberación sostenida; aplicación tópica, por ejemplo, como una crema, pomada o un parche de liberación controlada o pulverizador aplicado a la piel; por vía intravaginal o intrarectal, por ejemplo, como un pesario, crema, stent o espuma; por vía sublingual; ocular; pulmonar; de entrega local mediante catéter o stent; por vía intratecal o nasal.

Los ejemplos de portadores acuosos y no acuosos adecuados que se pueden emplear en composiciones farmacéuticas incluyen agua, etanol, polioles (como glicerol, propilen glicol, polietilen glicol y similares) y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales tales como aceite de olivo, y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. Se puede mantener la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina; manteniendo el tamaño de la partícula requerido en el caso de dispersiones, y utilizando surfactantes .

Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como preservadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes dispersantes, lubricantes y/o antioxidantes. La prevención de la acción de microrganismos sobre los compuestos descritos en la presente, puede asegurarse mediante la inclusión de varios agentes antibacterianos y antimicóticos , por ejemplo, parabeno, clorobutanol , ácido sórbico fenol, y similares. También puede ser deseable incluir en la composición agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede provocarse por la inclusión de agentes que retrasan la absorción, tales como el monoestearato de aluminio y gelatina.

Los métodos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen el paso de asociar un compuesto descrito en la presente y/o el agente quimioterapéutico con el portador, y de forma opcional, uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando, de manera uniforme e intima, un compuesto como se describe en la presente, con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si es necesario, dando forma al producto .

Las preparaciones para dichas composiciones farmacéuticas son bien conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, Anderson, Philip O.; Knoben, James E.; Troutman, William G, eds . , Handbook of Clinical Drug Data, Décima Edición, McGraw-Hill, 2002; Pratt and Tailor, eds., Principies of Drug Action, Tercera Edición, Churchill Livingston, New York, 1990; Katzung, ed., Basic and Clinical Pharmacology, Nueve Edición, McGraw Hill, 20037ybg; Goodman and Oilman, eds., The Pharmacological Basis of Therapeutics, Décima Edición, McGraw Hill, 2001; Remingtons Pharmaceutical Sciences, 20a Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000; Martindale, The Extra Pharmacopoeia, Edición 32 (The Pharmaceutical Press, London, 1999) ; los que se incorporan en la presente como referencia en su totalidad. El uso del excipiente se contempla para estar dentro del alcance de esta descripción, excepto en la medida en que cualquier medio excipiente convencional sea incompatible con los compuestos proporcionados en la presente, como puede ser la producción de cualquier efecto biológico indeseable o que de otra forma, interactúe de manera perjudicial con cualquier otro componente de la composición farmacéutica aceptable.

En algunas modalidades, la concentración de uno o más compuestos proporcionados en las composiciones farmacéuticas descritas, es menor que aproximadamente 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, o 0.0001% p/p, p/v o v/v.

En algunas modalidades, la concentración de uno o más de los compuestos, como se describe en la presente, es mayor que aproximadamente 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 19.75%, 19.50%, 19.25% 19%, 18.75%, 18.50%, 18.25% 18%, 17.75%, 17.50%, 17.25% 17%, 16.75%, 16.50%, 16.25% 16%, 15.75%, 15.50%, 15.25% 15%, 14.75%, 14.50%, 14.25% 14%, 13.75%, 13.50%, 13.25% 13%, 12.75%, 12.50%, 12.25% 12%, 11.75%, 11.50%, 11.25% 11%, 10.75%, 10.50%, 10.25% 10%, 9.75%, 9.50%, 9.25% 9%, 8.75%, 8.50%, 8.25% 8%, 7.75%, 7.50%, 7.25% 7%, 6.75%, 6.50%, 6.25% 6%, 5.75%, 5.50%, 5.25% 5%, 4.75%, 4.50%, 4.25%, 4%, 3.75%, 3.50"d 3.25"6/ 3¾ r 2.75 2.50¾ 2.25¾ ^ 2 ¾ ^ 1.75¾ ^ 1 · 50 ^ 125%, 1%, 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2%, 0.1%, 0.09%, 0.08%, 0.07%, 0.06%, 0.05%, 0.04%, 0.03%, 0.02%, 0.01%, 0.009%, 0.008%, 0.007%, 0.006%, 0.005%, 0.004%, 0.003%, 0.002%, 0.001%, 0.0009%, 0.0008%, 0.0007%, 0.0006%, 0.0005%, 0.0004%, 0.0003%, 0.0002%, o 0.0001% ?/?, ?/? o ?/?.

En algunas modalidades, la concentración de uno o más compuestos, como se describe en la presente, está en el intervalo de aproximadamente 0.0001% a aproximadamente 50%, de aproximadamente 0.001% a aproximadamente 40 %, de aproximadamente 0. 01% a aproximadamente 30%, de aproximadamente 0. 02% a aproximadamente 29%, de aproximadamente 0. 03% a aproximadamente 28%, de aproximadamente 0. 04% a aproximadamente 27%, de aproximadamente 0. 05% a aproximadamente 26%, de aproximadamente 0. 06% a aproximadamente 25"6 de aproximadamente 0. 07% a aproximadamente 24%, de aproximadamente 0. 08% a aproximadamente 235 f de aproximadamente 0. 09% a aproximadamente 22% r de aproximadamente 0. 1% a aproximadamente 21%, de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 20%, de aproximadamente 0.3% a aproximadamente 19%, de aproximadamente 0.4% a aproximadamente 18%, de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 17%, de aproximadamente 0.6% a aproximadamente 16%, de aproximadamente 0.7% a aproximadamente 15%, de aproximadamente 0.8% a aproximadamente 14%, de aproximadamente 0.9% a aproximadamente 12%, de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% p/p, p/v o v/v En algunas modalidades, la concentración de uno o más de los compuestos, como se describe en la presente, está en el intervalo de aproximadamente 0.001% a aproximadamente 10%, de aproximadamente 0.01% a aproximadamente de aproximadamente 0.02% a aproximadamente 4.5%, de aproximadamente 0.03% a aproximadamente 4%, de aproximadamente 0.04% a aproximadamente 3.5 de aproximadamente 0.05% a aproximadamente de aproximadamente 0.06% a aproximadamente 2.5 de aproximadamente 0.07% a aproximadamente 2 de aproximadamente 0.08% a aproximadamente 1.5 de aproximadamente 0.09% a aproximadamente de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 0.9% p/p, p/v o v/v.

En algunas modalidades, la cantidad de uno o más de los compuestos, como se describe en la presente, es igual o menor que aproximadamente 10 g, 9.5 g, 9.0 g, 8.5 g, 8.0 g, 7.5 g, 7.0 g, 6.5 g, 6.0 g, 5.5 g, 5.0 g, 4.5 g, 4.0 g, 3.5 g, 3.0 g, 2.5 g, 2.0 g, 1.5 g, 1.0 g, 0.95 g, 0.9 g, 0.85 g, 0.8 g, 0.75 g, 0.7 g, 0.65 g, 0.6 g, 0.55 g, 0.5 g, 0.45 g, 0.4 g, 0.35 g, 0.3 g, 0.25 g, 0.2 g, 0.15 g, 0.1 g, 0.09 g, 0.08 g, 0.07 g, 0.06 g, 0.05 g, 0.04 g, 0.03 g, 0.02 g, 0.01 g, 0.009 g, 0.008 g, 0.007 g, 0.006 g, 0.005 g, 0.004 g, 0.003 g, 0.002 g, 0.001 g, 0.0009 g, 0.0008 g, 0.0007 g, 0.0006 g, 0.0005 g, 0.0004 g, 0.0003 g, 0.0002 g, o 0.0001 g.

En algunas modalidades, la cantidad de uno o más de los compuestos, como se describe en la presente, es mayor que aproximadamente 0.0001 g, 0.0002 g, 0.0003 g, 0.0004 g, 0.0005 g, 0.0006 g, 0.0007 g, 0.0008 g, 0.0009 g, 0.001 g, 0.0015 g, 0.002 g, 0.0025 g, 0.003 g, 0.0035 g, 0.004 g, 0.0045 g, 0.005 g, 0.0055 g, 0.006 g, 0.0065 g, 0.007 g, 0.0075 g, 0.008 g, 0.0085 g, 0.009 g, 0.0095 g, 0.01 g, 0.015 g, 0.02 g, 0.025 g, 0.03 g, 0.035 g, 0.04 g, 0.045 g, 0.05 g, 0.055 g, 0.06 g, 0.065 g, 0.07 g, 0.075 g, 0.08 g, 0.085 g, 0.09 g, 0.095 g, 0.1 g, 0.15 g, 0.2 g, 0.25 g, 0.3 g, 0.35 g, 0.4 g, 0.45 g, 0.5 g, 0.55 g, 0.6 g, 0.65 g, 0.7 g, 0.75 g, 0.8 g, 0.85 g, 0.9 g, 0.95 g, 1 g, 1.5 g, 2 g, 2.5, 3 g, 3.5, 4 g, 4.5 g, 5 g, 5.5 g, 6 g, 6.5g, 7 g, 7.5g, 8 g, 8.5 g, 9 g, 9.5 g, o 10 g- En algunas modalidades, la cantidad de uno o más de los compuestos, como se describe en la presente, está en el intervalo de aproximadamente 0.0001-10 g, 0.0005-9 g, 0.001-8 g, 0.005-7 g, 0.01-6 g, 0.05-5 g, 0.1-4 g, 0.5-4 g, o 1-3 g. 1A. Formulaciones para la administración oral En algunas modalidades, en la presente se proporcionan composiciones farmacéuticas para la administración oral que contienen un compuesto como se describe en la presente, y un excipiente farmacéutico adecuado para la administración oral. En algunas modalidades, en la presente se proporcionan composiciones farmacéuticas para la administración oral, que contienen: (i) una cantidad eficaz de un compuesto descrito; opcionalmente (ii) una cantidad eficaz de uno o más de los segundos agentes; y (iii) uno o más excipientes farmacéuticos adecuados para la administración oral. En algunas modalidades, la composición farmacéutica además contiene: (iv) una cantidad eficaz de un tercer agente.

En algunas modalidades, la composición farmacéutica puede ser una composición farmacéutica liquida adecuada para el consumo oral. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración oral pueden presentarse como formas de dosificación pequeñas tales como cápsulas, cachets o tabletas, o liquidas o rocíos en aerosol, cada uno conteniendo una cantidad predeterminada de ingrediente activo como un polvo o gránulos, una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, una emulsión aceite en agua, o una emulsión líquida agua en aceite. Dichas formas de dosificación puede prepararse por cualquiera de los métodos de la farmacia, pero todos los métodos incluyen el paso de asociar el ingrediente activo con el portador, lo que constituye uno o más ingredientes. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan mezclando de manera uniforme e íntima el ingrediente activo con los líquidos portadores o portadores sólidos finamente divididos o ambos, y después, si es necesario, formar el producto en la presentación deseada. Por ejemplo, se puede preparar una tableta mediante compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas se pueden preparar comprimiendo, en una máquina adecuada, el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un excipiente tal como, pero no limitado a, un aglutinante, un lubricante, un diluente interte y/o un agente dispersante o activo de superficie. Las tabletas moldeadas se pueden hacer moldeando, en una máquina adecuada, una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente inerte liquido.

La presente descripción además abarca composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación que comprenden un ingrediente activo, dado que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, se puede adicionar agua (por ejemplo, aproximadamente 5%) en las técnicas farmacéuticas como medio de simulación de almacenamiento a largo plazo, con el objetivo de determinar las características tales como vida útil o la estabilidad de las formulaciones con el paso del tiempo. Las composiciones farmacéuticas anhidras y las formas de dosificación, se pueden preparar utilizando ingredientes anhidros o que contengan poca humedad y condiciones de baja humectación o baja humedad. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que contienen lactosa, se pueden hacer anhidras si se espera contacto substancial con la humectación y/o humedad durante la fabricación, empaque y/o almacenamiento. La composición farmacéutica anhidra puede prepararse y almacenarse de modo que se mantenga su naturaleza anhidra. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas anhidras pueden empacarse utilizando materiales conocidos para impedir la exposición al agua de modo que puedan incluirse en equipos de formulación adecuados. Ejemplos de envases adecuados incluyen, pero no se limitan a, foils, plásticos o similares herméticamente sellados, envases de dosis unitaria, envases blister y envases en tiras.

Un ingrediente activo se puede combinar en una mezcla intima con un portador farmacéutico de acuerdo con las técnicas convencionales de composición farmacéutica. El portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo en la forma de preparación deseada para la administración. En la preparación de las composiciones farmacéuticas para una forma de dosificación oral, se pueden utilizar como portadores cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, preservadores, agentes colorantes y similares, en el caso de preparaciones orales liquidas (tales como suspensiones, soluciones o elixires) o aerosoles; o en el caso de preparaciones orales sólidas se pueden utilizar portadores tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granuladores , lubricantes, aglutinantes y agentes desintegrantes, en algunas modalidades sin emplear el uso de lactosa. Por ejemplo, con las preparaciones orales sólidas, los portadores adecuados incluyen polvos, cápsulas y tabletas. En algunas modalidades, las tabletas pueden recubrirse por medio de técnicas normalizadas acuosas y no acuosas.

Los aglutinantes adecuados para el uso en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de papa u otros almidones, gelatina, goma natural y sintética como acacia, alginato de sodio, ácido alginico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma de guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetil celulosa de calcio, carboximetil celulosa de sodio) , polivinil pirrolidona, metil celulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropil metil celulosa, celulosa microcristalina, y mezclas de los mismos.

Ejemplos materiales de carga adecuados para el uso en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación descritos en la presente incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo) , celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado y mezclas de los mismos.

Los desintegrantes se pueden utilizar en las composiciones farmacéuticas como se establece en la presente, para proporcionar tabletas que se desintegren cuando se expongan a un ambiente acuoso. Demasiado de un desintegrante puede producir tabletas que se pueden desintegrar en el envase. Muy poco puede ser insuficiente para que ocurra la desintegración y de esta forma, puede alterar la velocidad y el grado de liberación del (los) intrediente ( s ) activo (s) de la forma de dosificación. De esta forma, se puede utilizar una cantidad suficiente de desintegrante que no es ni muy poca ni mucha para alterar de forma perjudicial la liberación del (los) ingrediente ( s ) activo (s) para formar las formas de dosificación de los compuesos descritos en la presente. La cantidad de desintegrante utilizado puede variar con base en el tipo de formulación y modo de administración, y puede ser fácilmente discernible para aquellos que cuentan con las habilidades ordinarias en la técnica. Se puede utilizar aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15 por ciento en peso de desintegrante, o aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso de desintegrante en la composición farmacéutica. Los desintegrantes que se pueden utilizar para formar composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, agar-agar, ácido alginico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polacrilina potásica, glicolato de almidón sódico, almidón de papa o de tapioca, otros almidones, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas o mezclas de los mismos.

Los lubricantes que se pueden utilizar para formar composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, esterarato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilen glicol, otros glicoles, ácido esteárico, lauril sulfato sódico, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de semilla de girasol, aceite de sésamo, aceite de olivo, aceite de maíz y aceite de soya), estearato de zinc, oleato de etilo, laurato de etilo, agar o mezclas de los mismos. Lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice siloide, un aerosol coagulado de sílice sintético o mezclas de los mismos. Opcionalmente se puede añadir un lubricante, en una cantidad de menos de proximadamente 1 por ciento en peso de la composición farmacéutica .

Cuando se desean suspensiones y/o elixires acuosos para la administración oral, el ingrediente activo en éstos se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o saborizantes , materias colorantes o tintes, y por ejemplo, agentes emulsificantes o de suspensión, junto con diluyentes como agua, etanol, propilen glicol, glicerina y diversas combinaciones de los mismos.

Las tabletas pueden ser no recubiertas o recubiertas por las técnicas conocidas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal, y de esta forma, proporcionar una acción sostenida por un periodo de tiempo mayor. Por ejemplo, se puede emplear un material de retardo de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Las formulaciones para el uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuate, parafina liquida o aceite de olivo.

El surfactante que se puede utilizar para formar composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluye, pero no se limita a, surfactantes hidrofilicos , surfactantes lipofilicos y mezclas de los mismos. Es decir, se puede emplear una mezcla de surfactantes hidrofilicos , se puede emplear una mezcla de surfactantes lipofilicos o se puede emplear una mezcla de cuando menos un surfactante hidrofilico y cuando menos un surfactante lipofilico .

Un surfactante hidrofilico adecuado generalmente puede tener un valor HLB de cuando menos aproximadamente 10, mientras que surfactantes lipofilicos adecuados generalmente pueden tener un valor HLB de o menor que aproximadamente 10. Un parámetro empírico utilizado para caracterizar la hidrofilicidad y la hidrofobicidad relativa de compuestos anfifilicos no iónicos es el balance hidrofilico-lipofilico (valor "HLB") . Los surfactantes con valores HLB inferiores son más lipofilicos o hidrofóbicos , y tienen una mayor solubilidad en aceites, mientras que los surfactantes con valores HLB más altos son más hidrofilicos y tienen una mayor solubilidad en soluciones acuosas. Los surfactantes hidrofilicos generalmente se consideran como aquellos compuestos que tienen un valor HLB mayor que aproximadamente 10, asi como compuestos aniónicos, catiónicos o zwiteriónicos para los cuales la escala HLB no es de aplicación general. Del mismo modo, los surfactantes lipofilicos (por ejemplo, hidrofóbicos ) son compuestos que tienen un valor HLB igual o menor que aproximadamente 10. Sin embargo, el valor HLB de un surfactante no es más que una guia aproximada, generalmente utilizada para permitir la formulación de emulsiones industriales, farmacéuticas y cosméticas.

Los surfactantes hidrofilicos pueden ser iónicos o no iónicos. Los surfactantes iónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, sales de alguilamonio, sales de alquilamonio ; sales de ácido fusidico; derivados de ácidos grasos de aminoácidos, oligopéptidos y polipéptidos ; derivados glicérido de aminoácidos, oligopéptidos y polipéptidos; lecitinas y lecitinas hidrogenadas; lisolecitinas y lisolecitinas hidrogenadas; fosfolipidos y derivados de los mismos; lisofosfolipidos y derivados de los mismos; sales de ésteres de ácidos grasos de carnitina; sales de alquilsulfatos ; sales de ácidos grasos; docusato de sodio; acilactilatos; ésteres de ácido tartárico mono- y di-acetilado de mono- y di-glicéridos; mono- y di-glicéridos succinilados ; ésteres de ácido cítrico de mono- y di-glicéridos; y mezclas de los mismos.

Dentro del grupo antes mencionado, los surfactantes iónicos incluyen, a modo de ejemplo, lecitinas, lisolecitina, fosfolípidos , lisofosfolípido y derivados de los mismos, sales de ésteres de ácidos grasos carnitina; sales de alquilsulfatos ; sales de ácidos grasos; docusato de sodio; acilactilatos ; ésteres de ácido tartárico mono- y di-acetilado de mono- y di-glicéridos; mono- y di-glicéridos succinilado; ésteres de ácido cítrico de mono- y di-glicéridos; y mezclas de los mismos .

Los surfactantes iónicos pueden ser las formas ionizadas de lecitina, lisolecitina, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, fosfatidilserina , lisofosfatidilcolina, lisofosfatildiletanolamina, lisofosfatidilglicerol, ácido lisofosfatídico, lisofosfatidilserina, PEG-fosfatidiletanolamina, PVP-fosfatidiletanolamina, ésteres lactílicos de ácidos grasos, estearoil-2-lactilato, estearoil lactilato, monoglicéridos succinilados, ésteres de ácido tartárico mono/diacetilado de mono/diglicéridos, ésteres de ácido cítrico de mono/diglicéridos, colilsarcosina, caproato, caprilato, caprato, laurato, miristato, palmitato, oleato, ricinoleato, linoleato, linolenato, estearato, lauril sulfato, teracecil sulfato (sic), docusato, lauroil carnitinas, palmitoil carnitinas, miristoil carnitinas y sales y mezclas de los mismos .

Los surfactantes hidrofílicos no iónicos pueden incluir, pero no se limitan a, alquilglucósidos ; alquilmaltósidos ; alquiltioglucósidos; lauril macrogolglicéridos; éteres alquílicos de polioxilquileno tales como ésteres alquílicos de polietilen glicol; alquilfenoles de polioxialquileno tales como alquil fenoles de polietilen glicol; ésteres de ácidos grasos de alquil fenol polioxialquileno tales como monoésteres de ácidos grasos de polietilen glicol y diésteres de ácidos grasos de polietilen glicol; ésteres de ácidos grasos de glicerol de polietilen glicol; ésteres de ácidos grasos de poliglicerol ; ésteres de ácidos grasos de sorbitan polioxialquileno tales como ésteres de ácidos grasos de sorbitan de polietilen glicol; productos de transesterificación hidrofílica de un poliol con cuando menos un miembro de: glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, ácidos grasos y esteróles; esteróles de polioxietileno, derivados y análogos de los mismos; vitaminas polioxietiladas y derivados de las mismas; copolimeros en bloque de polioxietileno-polioxipropileno; y mezclas de los mismos; ésteres de ácidos grasos de sorbitan polietilen glicol y productos de transesterificación hidrofilica de un poliol con cuando menos un miembro de los siguientes: triglicéridos , aceites vegetales y aceites vegetales hidrogenados. El poliol puede ser glicerol, etilen glicol, polietilen glicol, sorbitol, propilen glicol, pentaeritritol o sacárido.

Otros surfactantes hidrofilicos no iónicos incluyen, sin limitación, PEG-10 laurato, PEG- 12 laurato, PEG-20 laurato, PEG-32 laurato, PEG-32 dilaurato, PEG-12 oleato, PEG-15 oleato, PEG-20 oleato, PEG-20 dioleato, PEG-32 oleato, PEG-200 oleato, PEG-400 oleato, PEG-15 estearato, PEG-32 diestearato, PEG-40 estearato, PEG-100 estearato, PEG-20 dilaurato, PEG-25 gliceril trioleato, PEG-32 dioleato, PEG-20 gliceril laurato, PEG-30 gliceril laurato, PEG-20 gliceril estearato, PEG-20 gliceril oleato, PEG-30 gliceril oleato, PEG-30 gliceril laurato, PEG-40 gliceril laurato, PEG-40 aceite de almendra de palma, PEG-50 aceite de ricino hidrogenado, PEG-40 aceite de ricino, PEG-35 aceite de ricino, PEG-60 aceite de ricino, PEG-40 aceite de ricino hidrogenado, PEG-60 aceite de ricino hidrogenado, PEG-60 aceite de maíz, PEG-6 caprato/caprilato glicéridos, PEG-8 caprato/caprilato glicéridos, poligliceril-10 laurato, PEG-30 colesterol, PEG-25 fitoesterol, PEG-30 esterol de soja, PEG-20 trioleato, PEG-40 oleato de sorbitan, PEG-80 laurato de sorbitan, polisorbato 20, polisorbato 80, POE-9 lauril éter, POE-23 lauril éter, POE-10 oleil éter, POE-20 oleil éter, POE-20 estearil éter, PEG-100 succinato de tocoferilo, PEG-24 colesterol, poligliceril-10 oleato, Tween 40, Tween 60, monoestearato de sacarosa, monolaurato de sacarosa, monopalmitato de sacarosa, serie PEG 10-100 nonil fenol, serie PEG 15-100 octil fenol y poloxámeros.

Surfactantes lipofilicos adecuados incluye, a modo de ejemplo solamente: alcoholes grasos; ésteres de ácidos grasos de glicerol; ésteres de ácidos grasos de glicerol acetilatado; ésteres de ácidos grasos de alcoholes inferiores; ésteres de ácidos grasos de propilen glicol; ésteres de ácidos grasos de sorbitan; ésteres de ácidos grasos de sorbitan polietilen glicol; esteróles y derivados de esterol, esteróles y derivados de esterol polioxietilatado; ésteres alquilicos de polietilen glicol; ásteres de azúcar; éteres de azúcar; derivados de ácido láctico de mono- y di-glicéridos ; productos de transesterificación hidrofóbica de un poliol con cuando menos un miembro de: glicéridos, aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados, ácidos grasos y esteróles; vitaminas/ derivados de vitaminas solubles en aceite, y mezclas de los mismos. Dentro de este grupo, ejemplos no limitantes de surfactantes lipofilicos incluyen ésteres de ácidos grasos de glicerol, ésteres de ácidos grasos de propilen glicol y mezclas de los mismos, o son productos de la transesterificación hidrofóbica de un poliol con cuando menos un miembro de: aceites vegetales, aceites vegetales hidrogenados y triglicéridos .

En una modalidad, la composición farmacéutica puede incluir un solubilizador para asegurar una buena solubilización y/o disolución de un compuesto como se proporciona en la presente y para minimizar la precipitación del compuesto. Esto puede ser especialmente importante para las composiciones farmacéuticas para el uso no oral, por ejemplo, composiciones farmacéuticas para inyección. También se puede adicionar un solubilizador para incrementar la solubilidad del fármaco hidrofilico y/o otros componentes, como surfactantes, o para mantener la composición farmacéutica como una solución o dispersión estable u homogénea.

Ejemplos de solubilizadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: alcoholes y polioles, tales como etanol, isopropanol, butanol, alcohol bencílico, etilen glicol, propilen glicol, butandioles e isómeros de los mismos, glicerol, pentaeritritol , sorbitol, manitol, transcutol, dimetil isosorbida, polietilen glicol, polipropilen glicol, alcohol polivinílico, hidroxipropil metilcelulosa y otros derivados de celulosa, ciclodextrinas y derivados de ciclodextrina ; éteres de polietilen glicoles que tienen un peso molecular promedio de aproximadamente 200 a aproximadamente 6000, tal como tetrahidrofurfuril alcohol PEG éter (glicofurol) o metoxi PEG; amidas y otros compuestos que contienen nitrógeno tal como 2-pirrolidona, 2-piperidona, e-caprolactam, N-alquilpirrolidona, N-hidroxialquilpirrolidona, N-alquilpiperidona, N-alquilcaprolactama, dimetilacetamida y polvinilpirrolidona; ésteres tales como etil propionato, tributilcitrato, acetil trietilcitrato, acetil tributil citrato, trietilcitrato, etil oleato, etil caprilato, etil butirato, triacetin, propilen glicol monoacetato, propilen glicol diacetato, e-caprolactona e isómeros del mismo, d-valerolactona e isómeros del mismo, ß-butirolactona e isómeros del mismo; y otros solubilizadores conocidos en la técnica, como dimetil acetamida, dimetil isosorbida, N-metil pirrolidonas , monooctanoina, dietilen glicol monoetil éter y agua.

También se pueden utilizar mezclas de solubilizadores. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, triacetina, trietilcitrato, etil oleato, etil caprilato, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, N-hidroxietilpirrolidona, polivinilpirrolidona, hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil ciclodextrinas , etanol, propilen glicol 200-100, glicofurol, transcutol, propilen glicol y dimetil isosorbida. En algunas modalidades, los solubilizadores incluyen sorbitol, glicerol, triacetin, etil alcohol, PEG-400, glicofurol y propilen gliol.

La cantidad de solubilizador que puede incluirse no está particularmente limitada. La cantidad de un solubilizador dado puede limitarse a una cantidad bioaceptable, que puede determinarse fácilmente por un experto en la técnica. En algunas circunstancias, puede ser ventajoso incluir cantidades de solubilizadores muy por encima de las cantidades bioaceptable, por ejemplo, para llevar al máximo la concentración del fármaco, retirando el exceso de solubilizante antes de proporcionar la composición farmacéutica a un individuo utilizando las técnicas convencionales, tales como la destilación o evaporación. Por lo tanto, si el solubilizador está presente, puede estar en una relación de peso de aproximadamente 10%, 25%, 50%, 100%, o hasta aproximadamente 200% en peso, con base en el peso combinado del fármaco y otros excipientes. Si se desea, también se pueden utilizar muy pequeñas cantidades de solubilizador, tales como aproximadamente 5%, 2%, 1% o aún menos. Comúnmente, el solubilizador puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 100%, más comúnmente de aproximadamente 5% a aproximadamente 25% por peso.

La composición farmacéutica además puede incluir uno o más aditivos y excipientes farmacéuticos aceptables que incluyen, sin limitación, eliminadores de la pegajosidad, agentes anti-espumantes , agentes amortiguadores, polímeros, antioxidantes, preservadores, agentes quelantes, viscomuladores , tonificadores , saborizantes , colorantes, aceites, odorizantes, opacificantes , agentes de suspensión, aglutinantes, materiales de carga, plastificantes , lubricantes y mezclas de los mismos.

Los ejemplos de preservadores pueden incluir antioxidantes, agentes quelantes, preservadores antimicrobianos, preservadores antimicóticos , preservadores de alcohol, preservadores ácidos y otros preservadores. Los ejemplos de antioxidantes incluyen, pero no se limitan a, alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de acorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, monotioglicerol, metabisulfito de potasio, ácido propiónico, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio y sulfito de sodio. Los ejemplos de agentes quelantes incluyen ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) , ácido cítrico monohidrato, edetato disódico, edetato dipotásico, ácido edético, ácido fumárico, ácido málico, ácido fosfórico, edetato de sodio, ácido tartárico y edetato trisódico. Ejemplos de preservadores antimicrobianos incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, bronopol, cetrimida, cloruro de cetilpiridinio, clorhexidina , clorobutanol , clorocresol, cloroxilenol , cresol, alcohol etílico, glicerina, hexetidina, imidurea, fenol, fenoxietanol, feniletil alcohol, nitrato fenilmercúrico, propilen glicol y timerosal. Ejemplos de preservadores antimicóticos incluyen, pero no se limitan a, butil parabeno, metil parabeno, etil parabeno, propil parabeno, ácido benzoico, ácido hidroxibenzóico, benzoato de potasio, sorbato de potasio, benzoato de sodio, propionato de sodio y ácido sórbico. Preservadores de alcoholes incluyen, pero no se limitan a, etanol, polietilen glicol, fenol, compuestos fenólicos, bisfenol, clorobutanol , hidroxibenzoato y feniletil alcohol. Los ejemplos de preservadores ácidos incluyen, pero no se limitan a, vitamina A, vitamina C, vitamina E, beta-caroteno, ácido cítrico, ácido acético, ácido dehidroacético, ácido ascórbico, ácido sórbico y ácido fitico. Otros preservadores incluyen, pero no se limitan a, tocoferol, acetato de tocoferol, deteroxima mesilato, cetrimida, hidroxianisol butilado (BHA) , hidroxitolueno butilado (BHT) , etilendiamina, lauril sulfato de sodio (SLS) , lauril éter sulfato de sodio (SLES) , bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de potasio, metabisulfito de potasio, Glydant Plus, Phenonip, metilparabeno, Germall 115, Germaben II, Neolone, Kathon y Euxil. En ciertas modalidades, el preservador es un antioxidante. En otras modalidades, el preservador es un agente quelante.

Ejemplos de aceites incluyen, pero no se limitan a almendra, hueso de albaricoque, aguacate, babasú, bergamota, semilla de grosella negra, borraja, cade o brea de enebro, manzanilla, aceite de cañóla, alcaravea, carnauba, ricino, canela, manteca de cacao, coco, hígado de bacalao, café, maíz, semilla de algodón, emú, eucalipto, onagra, pescado, semillas de lino, geraniol, calabaza, semillas de uva, avellana, hisopo, miristato de isopropilo, jojoba, nuez kukui, lavandín, lavanda, limón, litsea cubeba, nuez de macadamia, malva, semilla de mango, semillas de hierba de la pradera, visón, nuez moscada, olivo, naranjo, reloj anaranjado, palma, almendra de palma, almendra de melocotón, maní, semilla de poppi, semilla de calabaza, semilla de colza, salvado de arroz, romero, azafrán, sándalo, sasquana, ajedrea, espino cerval de mar, sésamo, manteca de karité, silicona, soja, girasol, árbol de té, cardo, tsubaki, vetiver, madera de nogal, y los aceites de germen de trigo. Los ejemplos de aceites incluyen, pero no se limitan a, estearato de butilo, triglicérido caprílico, triglicérido cáprico, ciclometicona, sebacato de dietilo, dimeticona 360, miristato de isopropilo, aceite mineral, octildodecanol, alcohol oleílico, aceite de silicona y combinaciones de los mismos.

Además, se puede incorporar un ácido o una base en la composición farmacéutica para facilitar el proceso, mejorar la estabilidad o por otras razones. Ejemplos de bases farmacéuticas aceptables incluyen aminoácidos, ásteres de amino ácidos, hidróxido de amonio, hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, carbonato de sodio hidrógeno, hidróxido de aluminio, carbonato de calcio, hidróxido de magnesio, silicato de aluminio de magnesio, silicato de aluminio sintético, hidrocalcite sintético, hidróxido de magnesio aluminio, diisopropiletilamida, etanolamina, etilendiamina, trietanolamina, trietilamina, triisopropanolamina , trimetilamina , tris (hidroximetil ) aminometano (TRIS) y similares. También son adecuadas bases que son sales de un ácido farmacéutico aceptable, como ácido acético, ácido acrilico, ácido adipico, ácido algínico, ácido alcanosulfónico, aminoácidos, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido butírico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácidos grasos, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido hidroquinosulfónico, ácido isoascórbico, ácido láctico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido propiónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tánico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluensulfónico, ácido úrico y similares. También se pueden utilizar sales de ácidos polipróticos , como fosfato de sodio, fosfato hidrógeno de disodio y fosfato dihídrógeno de sodio.

Cuando la base es una sal, el catión puede ser cualquier catión farmacéutico aceptable y conveniente, como amonio, metales alcalinos, metales alcalinotérreos y similares. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, sodio, potasio, litio, magnesio, calcio y amonio.

Los ácidos adecuados son ácidos farmacéuticos aceptables, orgánicos o inorgánicos. Los ejemplos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico, y similares. Los ejemplos de ácidos orgánicos adecuados incluyen ácido acético, ácido acrílico, ácido adípico, ácido algínico, ácidos alcansulfónicos, aminoácidos, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido butírico, ácido carbónico, ácido cítrico, ácidos grasos, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido hidroquinosulfónico, ácido isoascórbico, ácido láctico, ácido maleico, ácido metansulfónico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido propiónico, ácido p-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tánico, ácido tartárico, ácido tioglicólico, ácido toluensulfónico, ácido úrico y similares .

IB. Formulaciones para la administración parenteral En algunas modalidades, se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas para la administración parenteral que contiene un compuesto como se describe en la presente, y un excipiente adecuado para la administración parenteral. En algunas modalidades, se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas, para la administración parenteral, que contienen: (i) una cantidad eficaz de un compuesto descrito; opcionalmente (ii) una cantidad eficaz de uno o más segundos agentes; y (iii) uno o más excipientes farmacéuticos adecuados para la administración parenteral. En algunas modalidades, la composición farmacéutica además contiene: (iv) una cantidad eficaz de un tercer agente.

Las formas en las cuales se pueden incorporar las composiciones farmacéuticas descritas para la administración por medio de inyección incluyen suspensiones acuosas u oleosas, o emulsiones, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón o aceite de cacahuate, así como elíxires, manitol, dextrosa o solución acuosa estéril y vehículos farmacéuticos similares.

Las soluciones acuosas en solución salina también se utilizan de manera convencional para la inyección.

También se puede utilizar etanol, glicerol, propilen glicol, polietilen glicol líquido y similares (y mezclas adecuadas de los mismos), derivados de ciclodextrina y aceites vegetales.

Las soluciones acuosas en solución salina también se utilizan de manera convencional para la inyección. También se puede utilizar etanol, glicerol, propilen glicol, polietilen glicol líquido y similares (y mezclas adecuadas de los mismos), derivados de ciclodextrina y aceites vegetales. Se puede mantener la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento, como lecitina, para el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de una dispersión y por el uso de surfactantes . La prevención de la acción de microorganismos puede conseguirse mediante diversos agentes antibacterianos y agentes antimicóticos , por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares.

Las soluciones estériles inyectables se preparan incorporando un compuesto como se describe en la presente en la cantidad requerida en el solvente apropiado con otros diversos ingredientes como se especificó anteriormente, según sea apropiado, seguido de esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando los diversos ingredientes activos en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y los otros ingredientes apropiados de aquellos enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones estériles inyectables, ciertos métodos de preparación son las técnicas de secado al vacío y secado por congelación que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional de una solución estéril previamente filtrada del mismo.

Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por medio de filtración a través de un filtro de retención bacteriana, o incorporando agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio estéril inyectable antes de su uso. Las composiciones inyectables pueden contener desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5% p/p de un compuesto como se describe en la presente. 1C. Formulaciones para la administración tópica En algunas modalidades, se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas para la administración tópica (por ejemplo, transdérmica) que contiene un compuesto como se describe en la presente, y un excipiente farmacéutico adecuado para la administración tópica. En algunas modalidades, se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas para la administración tópica, que contienen (i) una cantidad eficaz de un compuesto descrito; opcionalmente (ii) una cantidad eficaz de uno o más segundos agentes; y (iii) uno o más excipientes farmacéuticos adecuados para la administración tópica. En algunas modalidades, la composición farmacéutica además contiene: (iv) una cantidad eficaz de un tercer agente.

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente pueden formularse en preparaciones en formas sólidas, semi sólidas o liquidas adecuadas para la administración local o tópica, tal como geles, gelatinas solubles en agua, cremas, lociones, suspensiones, espumas, polvos, suspensiones, ungüentos, soluciones, aceites, pastas, supositorios, aerosoles, emulsiones, soluciones salinas, soluciones a base de dimetilsulfóxido (DMSO) . En general, los portadores con densidades elevadas son capaces de proporcionar un área con una exposición prolongada a los ingredientes activos. En contraste, una formulación en solución puede proporcionar exposición más inmediata del ingrediente activo en el área elegida.

Las composiciones farmacéuticas también pueden contener portadores o excipientes sólidos o en fase de gel, adecuados, que son compuestos que permiten aumento de la penetración de, o ayuda en la entrega de moléculas terapéuticas a través de la barrera de permeabilidad del estrato córneo de la piel. Existen muchas de estas moléculas que mejoran la penetración, conocidas por aquellos capacitados en la técnica de la formulación tópica. Ejemplos de dichos portadores y excipientes incluyen, pero no se limitan a, humectantes (por ejemplo, urea), glicoles (por ejemplo, propilen glicol), alcoholes (por ejemplo, etanol) , ácidos grasos (por ejemplo, ácido oléico) , surfactantes (por ejemplo, miristato de isopropilo y lauril sulfato de sodio) , pirrolidonas , monolaurato de glicerol, sulfóxidos, terpenos (por ejemplo, mentol) , aminas, amidas, alcanos, alcanoles, agua, carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina, y polímeros tales como polietilen glicoles.

Otra formulación ejemplar para el uso en los métodos descritos emplea dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Dichos parches transdérmicos pueden utilizarse para proporcionar infusión continua o discontinua de un compuesto como se proporciona en la presente en cantidades controladas, con o sin otro agente.

La construcción y uso de parches transdermales para la administración de agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica. Véase, por ejemplo las Patentes U.S. Nos. 5,023,252, 4,992,445 y 5,001,139. Dichos parches se pueden construir para la administración continua, pulsátil o bajo demanda de agentes farmacéuticos .

Los dispositivos adecuados para uso en la administración intradérmica de composiciones para uso farmacéutico descritas en la presente incluyen dispositivos de agujas cortas como los descritos en las Patentes U.S. 4,886,499; 5,190,521; 5,328,483; 5,527,288; 4,270,537; 5,015,235; 5,141,496; y 5,417,662. Las composiciones intradérmicas pueden administrarse por dispositivos que limitan la longitud de penetración eficaz de una aguja en la piel, tal como se describe en la publicación PCT WO 99/34850 y equivalentes funcionales de las mismas. Son adecuados dispositivos de inyección a chorro que administran vacunas liquidas a la dermis a través de un inyector de chorro liquido y/o a través de una aquja que perfora el estrato córneo y produce un chorro que alcanza la dermis. Los dispositivos de inyección a chorro se describen, por ejemplo, en las Patentes U.S. 5,480,381; 5,599,302; 5,334,144; 5,993,412; 5,649,912; 5,569,189; 5,704,911; 5,383,851; 5,893,397; 5,466,220; 5,339,163; 5,312,335; 5,503,627; 5,064,413; 5,520,639; 4,596,556; 4,790,824; 4,941,880; 4,940,460; y publicaciones PCT WO 97/37705 y WO 97/13537. Son adecuados los dispositivos balísticos para la administración de polvo/partículas que utilizan gas comprimido para acelerar la vacuna en forma de polvo a través de las capas externas de la piel hacia la dermis. Adicional o alternativamente, se pueden utilizar las jeringas convencionales en el método mantoux clásico de administración intradérmica .

Las formulaciones administradas de forma tópica pueden, por ejemplo, comprender desde aproximadamente 1% a aproximadamente 10% (p/p) del compuesto de la fórmula (I) , aunque la concentración del compuesto de la fórmula (I) puede ser tan alta como el límite de solubilidad del compuesto de la fórmula (I) en el solvente. En algunas modalidades, las formulaciones administradas de forma tópica pueden, por ejemplo, comprender desde aproximadamente 1% a aproximadamente 9% (p/p) del compuesto de la fórmula (I) , como desde aproximadamente 1% a aproximadamente 8% (p/p) , aún más, desde aproximadamente 1% a aproximadamente 7% (p/p) , aún más, desde aproximadamente 1% a aproximadamente 6% (p/p) , aún más, desde aproximadamente 1% a aproximadamente 5% (p/p) , aún más, desde aproximadamente 1% a aproximadamente 4% (p/p) , aún más, desde aproximadamente 1% a aproximadamente 3% (p/p), y aún más, desde aproximadamente 1% a aproximadamente 2% (p/p) del compuesto de la fórmula (I) . Las formulaciones para la administración tópica pueden además comprender uno o más de los excipientes adicionales farmacéuticos aceptables descritos en la presente.

ID. Formulaciones para la administración por inhalación En algunas modalidades, se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas para la administración por inhalación, que contienen un compuesto como se describe en la presente, y un excipiente farmacéutico adecuado para la administración tópica. En algunas modalidades, se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas para la administración por inhalación que contienen: (i) una cantidad eficaz de un compuesto descrito; opcionalmente (ii) una cantidad eficaz de uno o más de los segundos agentes; y (ii9 uno o más de los excipientes farmacéuticos adecuados para la administración por inhalación. En algunas modalidades, la composición farmacéutica además contiene: (iv) una cantidad eficaz de un tercer agente.

Las composiciones farmacéuticas para la inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes acuosos u orgánicos, o mezclas de los mismos, y polvos farmacéuticos aceptables. Las composiciones farmacéuticas liquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticos aceptables como se describen en la presente. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas se administran por la vía respiratoria oral o nasal o para un efecto local o sistémico. Las composiciones farmacéuticas en solventes farmacéutico aceptables pueden ser nebulizadas mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden inhalarse directamente a partir del dispositivo de nebulización o el dispositivo de nebulización puede unirse a una mascarilla, o máquina de respiración con presión positiva intermitente. Se pueden administrar composiciones farmacéuticas en solución, suspensión o polvo, por ejemplo, de forma oral o nasal desde dispositivos que administran la formulación en una forma adecuada . 1E. Formulaciones para la administración ocular En algunas modalidades, la descripción proporciona una composición farmacéutica para tratar trastornos oftálmicos. La composición farmacéutica puede contener una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en la presente, y un excipiente farmacéutico adecuado para la administración ocular. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración ocular se pueden presentar como formas de dosificación discretas, tales como gotas o aerosoles cada uno conteniendo una cantidad predeterminada de un ingrediente activo en solución, o una suspensión en liquido acuosos o no acuoso, una emulsión de aceite en agua, o una emulsión líquida de agua en aceite. Otras vias de administración incluyen inyección infraocular, inyección intravitrea, tópica o mediante el uso de un dispositivo de elución de fármaco, microcápsula, implante o dispositivo de microfluidos . En algunos casos, los compuestos como se describen en la presente se administran con un portador o excipiente que incrementa la penetrancia infraocular del compuesto tal como una emulsión liquida agua en aceite y con partículas coloidales que tienen un núcleo oleoso rodeado por una película interfacial. Se contempla que todas las vías locales al ojo se pueden utilizar incluyendo la administración tópica, subco untival , periocular, retrobulbar, subtenon, intracameral, intravítrea, intraocular, subretinal, yuxtaescleral y supracoroidea . La administración sistémica o parenteral puede ser factible, incluyendo pero no limitado a administración intravenosa, subcutánea u oral. Un método ejemplar de administración será la inyección intravítrea o subtenon de soluciones o suspensiones, o colocación intravítrea o subtenon de dispositivos bioerosionables o no bioerosionables, o por la administración tópica ocular de soluciones o suspensiones, o administración posterior yuxtaescleral de una formulación en gel o crema.

Se pueden preparar gotas oftálmicas disolviendo el ingrediente activo en una solución estéril acuosa como una solución salina fisiológica, solución amortiguadora, etc., o por medio de combinar composiciones en polvo para disolverse antes del uso. Se pueden elegir otros vehículos, como se conoce en la técnica, incluyendo, pero no limitado a: solución salina balanceada, solución salina, poliéteres solubles en agua tales como polietilen glicol, polivinilos, tales como alcohol polivinílico y povidona, derivados de celulosa como metilcelulosa e hidroxipropil metilcelulosa, derivados del petróleo como aceite mineral y petrolato blanco, grasas animales como lanolina, polímeros de ácido acrílico como gel de carboxipolimetileno, grasas vegetales como aceite de cacahuate y polisacáridos como dextranos y glicosaminoglicanos como hialuronato de sodio. En algunas modalidades, se pueden adicionar aditivos utilizados normalmente en las gotas oftálmicas. Dichos aditivos incluyen agentes isotonizantes (por ejemplo, cloruro de sodio, etc.), agentes amortiguadores (por ejemplo, ácido bórico, fosfato monohidrógeno de sodio, fosfato dihidrógeno de sodio, etc.), preservadores (por ejemplo, cloruro de benzalconio, clorobutanol, etc.), espesantes (por ejemplo, sacáridos tales como lactosa, manitol, maltosa, etc.; por ejemplo, ácido hialurónico o su sal, como hialuronato de sodio, hialuronato de potasio, etc.; por ejemplo, mucopolisacárido tal como sulfato de condroitina, etc.; por ejemplo, poliacrilato de sodio, polímero de carboxivinilo, poliacrilato reticulado, alcohol polivinílico, polivinil pirrolidona, metil celulosa, hidroxi propil metilcelulosa, hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa, hidroxi propil celulosa u otros agentes conocidos por aquellos expertos en la técnica .

En algunos casos, las partículas coloidales incluyen cuando menos un agente catiónico y cuando menos un surfactante no iónico, como un poloxámero, tiloxopol, un polisorbato, un derivado de aceite de ricino de polioxietileno , un éster sorbitan o un esterarato polioxilo. En algunos casos, el agente catiónico es una alquilamina, una alquilamina terciaria, un compuesto de amonio cuaternario, un lípido catiónico, un amino alcohol, una sal biguanidina, un compuesto catiónico o una mezcla de los mismos. En algunos casos, el agente catiónico es una sal biguanidina, como una clorhexidina, poliaminopropil biguanidina, fenformina, alquilbiguanidina, o una mezcla de los mismos. En algunos casos, el compuesto de amonio cuaternario es un haluro de benzalconio, haluro lauralconio, cetrimida, haluro hexadeciltrimetilamonio, haluro tetradeciltrimetilamonio, haluro dodeciltrimetilamonio, haluro de cetrimonio, haluro de bencetonio, haluro behenalconio, haluro cetalconio, haluro cetetildimonio, haluro de cetilpiridinio, haluro de bencedodecinio, haluro de cloralil metenamina, haluro miristilalconio, haluro estearalconio o una mezcla de dos o más de los mismos. En algunos casos, el agente catiónico es un cloruro de benzalconio, cloruro de lauralconium, bromuro de benzododecinio, cloruro de benzetenio, bromuro de hexadeciltrimetilaamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrimetilamonio o una mezcla de dos o más de los mismos. En algunos casos, la fase oleosa es un aceite mineral y un aceite mineral ligero, triglicéridos de cadena media (MCT), aceite de coco, aceites hidrogenados gue comprenden aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite de palma hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado o aceite de soya hidrogenado; los derivados de aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno comprenden aceite de ricino hidrogenado Poluoxil-40, aceite de ricino hidrogenado Polyoxil-60 o aceite de ricino hidrogenado Polyoxil- 100. 1F. Formulaciones para la administración de liberación controlada En algunas modalidades, se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas para la administración de liberación controlada que contienen un compuesto como se describe en la presente, y un excipiente farmacéutico adecuado para la administración de liberación controlada. En algunas modalidades, se proporcionan en la presente composiciones para la administración de liberación controlada gue contienen (i) una cantidad eficaz de un compuesto descrito; opcionalmente (ii) una cantidad eficaz de uno o más de los segundos agentes; y (iii) uno o más de los excipientes farmacéuticos adecuados para la administración de liberación controlada. En algunas modalidades, la composic ón farmacéut ca además contiene: (iv) una cantidad eficaz para un tercer agente.

Los agentes activos tales como los compuestos que se proporcionan en la presente pueden administrarse por medios de liberación controlada o por medio de dispositivos de administración que son bien conocidos por aquellos con capacidades ordinarias en la técnica. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en las Patentes U.S. Nos . : 3, 845,770 3,916,899; 3, 536, 809; 3, 598, 123; y 4 , 008,719; 5, 674, 533 5, 059, 595; 5, 591, 767; 5, 120, 548 ; 5, 073,543; 5, 639, 476 5, 354, 556; 5, 639, 480; 5, 733, 566 ; 5, 739,108; 5, 891,474 5, 922, 356; 5, 972, 891; 5, 980, 945 ; 5, 993, 855; 6, 045, 830 6, 087, 324; 6, 113, 943; 6, 197, 350 ; 6, 248, 363; 6, 264, 970 6,267,981; 6, 376, 461; 6,419, 961 ; 6, 589, 548; 6, 613, 358 6, 699, 500 cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia. Dichas formas de dosificación pueden utilizarse para proporcionar una liberación lenta o controlada de uno o más agentes activos utilizando, por ejemplo, hidropropilmetil celulosa u otras matrices poliméricas , geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa, microparticulas , liposomas, microesferas o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada, adecuadas, conocidas por quienes cuentan con habilidades ordinarias en la técnica, incluyendo aquellas descritas en la presente, pueden seleccionarse fácilmente para uso con los agentes activos proporcionados en la presente. Asi, las composiciones farmacéuticas proporcionadas abarcan formas de farmacéuticas de dosis unitarias adecuadas para la administración oral, como, pero no limitado a, tabletas, cápsulas, cápsulas de gel y comprimidos oblongos que se adaptan para la liberación controlada .

Todos los productos f rmacéuticos de liberación controlada tienen el objetivo común de mejorar la terapia farmacológica respecto a la alcanzada por sus homólogos de liberación no controlada. En algunas modalidades, el uso de una preparación de liberación controlada en un tratamiento médico se caracteriza por el empleo de un mínimo de sustancia activa para curar o controlar la enfermedad, trastorno o condición en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen actividad extendida del fármaco, frecuencia reducida de la dosis y un mayor cumplimiento por parte del individuo. Además, las formulaciones de liberación controlada se pueden utilizar para afectar el tiempo de inicio de la acción u otras características, como niveles en sangre del fármaco, y por lo tanto pueden afectar la existencia de efectos secundarios (por ejemplo, adversos).

En algunas modalidades, las formulaciones de liberación controlada se diseñan para liberar inicialmente una cantidad de un compuesto como se describe en la presente que produce rápidamente el efecto terapéutico deseado, y libera gradual y continuamente otras cantidades del compuesto para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un periodo prolongado de tiempo. Con el objetivo de mantener este nivel constante del compuesto en el cuerpo, el compuesto se debe liberar a partir de la forma farmacéutica a una velocidad que reemplazará la cantidad de fármaco que es metabolizado y excretado del cuerpo. La liberación controlada de un agente activo puede estimularse por medio de diversas condiciones incluyendo, pero no limitado a, el pH, temperatura, enzimas, agua u otras condiciones fisiológicas o compuestos.

En ciertas modalidades, la composición farmacéutica puede administrarse utilizando infusión intravenosa, una bomba osmótica implantable, un parche transdérmico, liposomas u otros modos de administración. En una modalidad, se puede utilizar una bomba (véase, Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al, Surgery 88:507 (1980); Saudek et al, N. Engl . J. Med. 321:574 (1989)). En otra modalidad, se pueden utilizar materiales poliméricos. En todavía otra modalidad, se puede colocar un sistema de liberación controlada en un individuo en un lugar adecuado determinado por el practicante experto, es decir, requiriendo de esta forma solamente una fracción de la dosis sistémica (véase, p. ej . , Goodson, Medical Applications of Controlled Reléase, 115-138 (vol. 2, 1984). Otros sistemas de liberación controlada se discuten en la reseña de Langer, Science 249: 1527-1533 (1990) . El uno o más agentes activos pueden dispersarse en una matriz interna sólida, por ejemplo, polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, policloruro de vinilo plastificado o no plastificado, nailon plastificado, polietilenotereftalato plastificado, caucho natural, poliisopreno, polisorbutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros etileno-acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanatos, copolímeros de carbonato de silicona, polímeros hidrofilicos como hidrogeles de ésteres de ácido acrilico y metacrilico, colágeno, alcohol polivinilico reticulado y poliacetato de vinilo parcialmente hidrolizado, que está rodeada por una membrana polimérica, por ejemplo, copolimeros de etileno/propileno, copolimeros de etileno/ acrilato de etilo, copolimeros de etileno/acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetil siloxanos, caucho de neopreno, polietileno clorado, policloruro de vinilo, copolimeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, ionómero de tereftalato de polietileno, caucho de butilo, cauchos de epiclorohidrina, copolimero de etileno/ alcohol vinilico, terpolimero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinilico, y copolimero de etileno/viniloxietanol, que es insoluble ante los fluidos corporales. Entonces, el o los agentes activos se difunden a través de la membrana polimérica externa en un paso para controlar la velocidad de liberación. El porcentaje del agente activo en dichas composiciones parenterales depende en gran medida de la naturaleza especifica del mismo, asi como de las necesidades del individuo. 2. Dosificación Un compuesto descrito en la presente puede dministrarse en la forma de composiciones farmacéuticas ceptables que comprenden una cantidad terapéutica eficaz de uno o más compuestos descritos en la presente y/o uno o más agentes terapéuticos adicionales tales como un quimioterapéutico, formulado junto con uno o más excipientes terapéuticos aceptables. En algunos casos, el compuesto descrito en la presente y el agente terapéutico adicional se administran en composiciones farmacéuticas separadas y pueden (por ejemplo, debido a diferentes características físicas y/o químicas) administrarse por diferentes vías (por ejemplo, un terapéutico se administra de forma oral mientras que otro se administra de forma intravenosa) . En otros casos, el compuesto descrito en la presente y el agente terapéutico adicional puede administrarse de forma separada, pero a través de la misma vía (por ejemplo, ambos de forma oral o ambos de forma intravenosa) . En todavía otros casos, el compuesto descrito en la presente y el agente terapéutico adicional se pueden administrar en la misma composición farmacéutica .

El nivel de dosis seleccionado dependerá de una variedad de factores, incluyendo por ejemplo, la actividad del compuesto particular empleado, la vía de administración, el tiempo de administración, la velocidad de excreción o metabolismo del compuesto particular que está siendo empleado, la velocidad y grado de absorción, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales utilizados en combinación con el compuestos particular empleado, la edad, género, peso, condición, salud general y la historia médica previa del paciente a ser tratado, y factores similares bien conocidos en la técnica médica.

En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto descrito en la presente y/o un guimioterapéutico será agüella cantidad del compuesto gue, en algunas modalidades, puede ser la dosis efectiva más baja para producir un efecto terapéutico. Dicha dosis eficaz dependerá generalmente de los factores descritos anteriormente. Generalmente, las dosis de los compuestos descritos en la presente para un paciente, cuando se utiliza para los efectos indicados, estará en el intervalo desde aproximadamente 0.0001 mg a aproximadamente 100 mg por dia, o de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 100 mg por dia, o de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg por dia, o de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 100 mg por dia, o de aproximadamente 0.0001 mg a aproximadamente 500 mg por dia, o de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 500 mg por dia, o de aproximadamente 0.01 mg a 1000 mg, o de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 500 mg por día, o de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg por día, o de aproximadamente 1 mg a 50 mg por día, o de aproximadamente 5 mg a 40 mg. Una dosificación ejemplar es de aproximadamente 10 a 30 mg por día. En algunas modalidades, para un ser humano de 70 kg, una dosis adecuada sería de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 7 g/día, como aproximadamente 0.05 a aproximadamente 2.5 g/día. Se pueden variar los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas descritas en la presente a fin de obtener una cantidad del ingrediente activo que sea eficaz para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente particular, composición y modo de administración, sin ser tóxico para el paciente. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del límite inferior del intervalo antes dicho pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos aún se pueden emplear dosis más grandes sin causar ningún efecto secundario perjudicial, por ejemplo, dividiendo dichas dosis grandes en varias dosis pequeñas para la administración a lo largo del día.

En algunas modalidades, los compuestos se pueden administrar diariamente, cada tercer día, tres veces a la semana, dos veces por semana, semanalmente o cada dos semanas. El horario de dosificación puede incluir un "día de descanso del fármaco", es decir, que el fármaco se puede administrar durante dos semanas con una semana de descanso, o tres semanas y una semana de descanso, o durante cuatro semanas y una semana de descanso, etc., o de forma continua sin un día de descanso del fármaco. Los compuestos se pueden administrarse de forma oral, intravenosa, intraperitoneal, tópica, transdérmica, intramuscular, subcutánea, intranasal, sublinqual o por medio de cualquier otra vía.

En algunas modalidades, un compuesto como se proporciona en la presente, se administra en múltiples dosis. La dosificación puede ser aproximadamente una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces, cinco veces, seis veces o más de seis veces al día. La dosificación puede ser aproximadamente una vez al mes, una vez cada dos semanas, una vez por semana o una vez cada tercer día. En otra modalidad, un compuesto como se describe en la presente y otro agente se administran juntos aproximadamente una vez al día a aproximadamente 6 veces al día. En otra modalidad, la administración de un compuesto, como se proporciona en la presente, y un agente, continua durante menos de aproximadamente 7 días. En todavía otra modalidad, la administración sigue durante más de aproximadamente 6, 10, 14, 28 días, dos meses, seis meses o un año. En algunos casos, se logra una dosificación continua y se mantiene durante el tiempo necesario .

La administración de las composiciones farmacéuticas como se describen en la presente puede continuar durante el tiempo necesario. En algunas modalidades, un agente como se describe en la presente se administra durante más de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, o 28 días. En algunas modalidades, un agente como se describe en la presente se administra durante menos de 28, 14, 7, 6, 5, 4, 3, 2, o 1 día. En algunas modalidades, un agente, como se describe en la presente, se administra crónicamente en forma permanente, por ejemplo, para el tratamiento de efectos crónicos .

Dado que los compuestos descritos en la presente pueden administrarse en combinación con otros tratamientos (como quimioterapéuticos adicionales, radiación o cirugía) , las dosis de cada agente o terapia pueden ser inferiores que la dosis correspondiente para una terapia de un solo agente. La dosis para la terapia de un solo agente puede estar en el intervalo desde, por ejemplo, aproximadamente 0.0001 a aproximadamente 200 mg, o de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg, o de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg, o de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg por kilogramo de peso corporal por día.

Cuando un compuesto proporcionado en la presente se administra en una composición farmacéutica que comprende uno o más agentes, y el agente tiene una vida media más corta que el compuesto que se proporciona en la presente, en consecuencia se pueden ajustar las formas de dosis única del agente y el compuesto proporcionados en la presente . 3 . Equipos En algunas modalidades, en la presente se proporcionan equipos o kits. Los equipos pueden incluir un compuesto o composición farmacéutica como se describió en la presente, en un envase adecuado y un material escrito que puede incluir instrucciones para el uso, discusión de estudios clínicos, lista de efectos secundarios y similares. Dichos equipos también pueden incluir información, como referencias de la literatura científica, materiales para insertar en el empaque, resultados de los ensayos clínicos, y/o resúmenes de éstos y similares, lo que indica o establece que las actividades y/o ventajas de la composición farmacéutica y/o que describe la dosificación, administración, efectos secundarios, interacciones con otros medicamentos u otra información útil para el proveedor del cuidado de la salud. Dicha información puede ser con base en los resultados de varios estudios, por ejemplo, estudios utilizando animales experimentales que involucran modelos in vivo y estudios con base en ensayos clínicos en humanos.

En algunas modalidades, se proporciona junto con el equipo una ayuda para la memoria, por ejemplo, en la forma de números junto a las tabletas o cápsulas, por lo que los números corresponden con los días del régimen en que se deberían ingerir las tabletas o cápsulas así especificados. Otro ejemplo de dicha ayuda de memoria es un calendario impreso en la tarjeta, por ejemplo, como sigue "Primera semana, lunes, martes, ...etc.... Segunda semana, lunes, martes, ..." etc. Serán fácilmente evidentes otras variaciones de ayudas para la memoria. Una "dosis diaria" puede ser una sola tableta o cápsula o varias tabletas o cápsulas que deben tomarse en un día determinado .

El equipo además puede contener otro agente. En algunas modalidades, el compuesto, como se describe en la presente y el agente, se proporcionan como composiciones farmacéuticas separadas en envases separados dentro del equipo. En algunas modalidades, el compuesto como se describe en la presente y el agente se proporcionan como una composición farmacéutica única dentro de un envase en el equipo. Los envases adecuados y artículos adicionales para el uso (por ejemplo, tasas medidoras para las preparaciones líquidas, foil de envoltura para minimizar la exposición al aire, y similares) son conocidos en la técnica y se pueden incluir en el equipo. En otras modalidades, los equipos además pueden comprender dispositivos que se utilizan para administrar los agentes activos. Ejemplos de dichos dispositivos incluyen, pero no se limitan a, jeringas, goteros, parches e inhaladores. Los equipos descritos en la presente pueden proporcionarse, comercializarse y/o promocionarse a los proveedores de la salud, como médicos, enfermeras, farmacéuticos, funcionarios de formularios y similares. Los equipos también pueden, en algunas modalidades, comercializarse directamente al consumidor.

Un ejemplo de dicho equipo es el llamado envase blíster. Los envases blíster son bien conocidos en la industria del empaque y se utilizan ampliamente para el empaque de formas farmacéuticas de dosis unitarias (tabletas, cápsulas y similares) . Los envases blister generalmente consisten de una hoja de material relativamente rígido cubierto con una lámina de un material plástico preferentemente transparente. Durante el proceso de envasado, se forman huecos en la lámina plástica. Los huecos tienen el tamaño y la forma de las tabletas o cápsulas que se envasarán. Después, se colocan las tabletas o cápsulas en los huecos y se sella la hoja de material relativamente rígido contra la lámina de plástico en la cara de la lámina que está opuesta desde la dirección en la cual se formó el hueco. Como resultado, las tabletas o cápsulas se sellan en el hueco entre la lámina de plástico y la hoja. La resistencia de la hoja es tal, que las tabletas o cápsulas pueden retirarse del envase blister aplicando presión de forma manual en el hueco, por lo que se forma una abertura en la hoja en el lugar del hueco. Entonces, se puede retirar la tableta o cápsula a través de dicha abertura.

Los equipos además pueden contener vehículos aceptables para uso farmacéutico que se pueden utilizar para administrar uno o más agentes activos. Por ejemplo, si un agente activo se proporciona en una forma sólida que debe reconstituirse para la administración parenteral, el equipo puede contener un envase sellado de un vehículo adecuado en el cual se puede disolver el agente activo parar formar una solución estéril libre de partículas que es adecuada para la administración parenteral. Ejemplos de vehículos farmacéuticos aceptables incluyen, pero no se limitan a: agua para inyección USP, vehículos acuosos como, pero no limitado a, Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Inyección de Dextrosa y Cloruro de Sodio e Inyección de Ringer con Lactato; vehículos miscibles en agua como, pero no limitado a, alcohol etílico, polietilen glicol y polipropilen glicol; y vehículos no acuosos tales como, pero no limitado a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de semilla de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.

La presente descripción además comprende composiciones farmacéuticas anhidras y formas de dosificación que comprenden un ingrediente activo, dado que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, se puede adicionar agua (por ejemplo, aproximadamente 5%) en las técnicas de la farmacia como medio para simular el almacenamiento a largo plazo con el propósito de determinar las características como la vida media o la estabilidad de las formulaciones durante el tiempo. Las composiciones farmacéuticas anhidras y las formas de dosificación se pueden preparar utilizando ingredientes anhidros o que contienen poca humedad y condiciones de baja humectación o baja humedad. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación que contienen lactosa se pueden hacer anhidras si se espera el contacto sustancial con la humectación y/o humedad durante la fabricación, envasado y/o almacenamiento. Se puede preparar una composición farmacéutica anhidra y almacenar de modo que se mantenga su naturaleza anhidra. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas anhidras se pueden envasar utilizando materiales conocidos para impedir la exposición al agua de modo que pueden incluirse en equipos del formulario adecuados. Los ejemplos de envase adecuados incluyen, pero no se limitan a láminas herméticamente selladas, plásticos o similares, envases de dosis unitarias, envases blíster o envases en tiras .

Métodos terapéuticos Las fosfoinosítido 3-cinasas (Pl3Ks) son miembros de una familia conservada de lípido cinasas que regulan numerosas funciones celulares, incluso la proliferación, diferenciación, supervivencia y metabolismo de las células. Existen diversas clases de Pl3Ks en las células de mamíferos, que pueden ser el subgrupo de la Clase IA (p. ej . , ??3?- , ß,d) , las cuales generalmente son activadas por el receptor con actividad tirosina cinasa (los RTK) ; Clase IB (p. ej . , ??3?-?) , la cual es activada por los receptores acoplados a la proteína G (los GPCR) , entre otras. Las PI3Ks ejercen sus actividades biológicas a través de una "vía de señalización mediada por PI3K" que contiene varios componentes que transducen directa y/o indirectamente una señal disparada por una PI3K, incluso la generación del segundo mensajero fosfatidilinositol, 3, 4 , 5-trifosfato (PIP3) en la membrana plasmática, la activación de la señalización de la proteína G heterotrimérica, y la generación de otros segundos mensajeros como pueden ser cA P, DAG y IP3, todos los cuales conducen a una extensa cascada de activación de la proteína cinasa (revisado en Vanhaesebroeck, B. et al. (2001) Annu Rev Biochem. 70:535-602) . Por ejemplo, PI3K-D es activada por los receptores celulares por la interacción entre la unidad reguladora de la PI3K (p85) los dominios SH2, o por la interacción directa con RAS. El PIP3 producido por PI3K activa las vías efectoras corriente abajo mediante la interacción con las enzimas que contienen el dominio de homología a plextrina (PH) (p. ej . , PDK-1 y AKT [ PKB ] ) . (Fung-Leung WP. (2011) Cell Signal. 23 ( 4 ) : 603-8 ) . A diferencia de PI3K-D, ??3?-? no está asociado con una subunidad reguladora de la familia p85, sino más bien con una subunidad reguladora de la familia plOl. ??3?-? se asocia con las GPCR, y es responsable de la inducción muy rápida de PIP3. La Pl3K-g también puede ser activada por RAS.

En algunas modalidades se proporcionan en la presente los métodos de modulación de la actividad de una PI3K cinasa (p. ej . , modulación selectiva) poniendo en contacto la cinasa con una cantidad eficaz de un compuesto, o una forma aceptada para uso farmacéutico (p. ej . , sales, hidratos, solvatos, isómeros aceptados para uso farmacéutico, profármacos, y isótopos marcados derivados) de éste, o las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente. Modulación puede ser la inhibición (p. e . , reducción) o activación (p. ej . , mejoría) de la actividad cinasa. En algunas modalidades, en la presente se proporcionan los métodos de inhibición de la actividad cinasa poniendo en contacto la cinasa con una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en la presente en solución. En algunas modalidades, en la presente se proporcionan los métodos de inhibición de la actividad cinasa poniendo en contacto una célula, tejido, órgano que exprese la cinasa de interés con un compuesto proporcionado en la presente. En algunas modalidades, en la presente se proporcionan los métodos de inhibición de la actividad cinasa en un individuo mediante la administración en el individuo de una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en la presente. En algunas modalidades, la actividad cinasa es inhibida (p. ej . , reducida) en más de aproximadamente 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% o 90% cuando se pone en contacto con un compuesto proporcionado en la presente en comparación con la actividad cinasa sin dicho contacto. En algunas modalidades, en la presente se proporcionan los métodos de inhibición de la actividad de la cinasa PI3 en un individuo (incluso mamíferos, como humanos) poniendo en contacto dicho individuo con una cantidad de un compuesto proporcionado en la presente suficiente para inhibir o reducir la actividad de la PI3 cinasa en dicho individuo.

En algunas modalidades, la cinasa es una lípido cinasa o una proteína cinasa. En algunas modalidades, la cinasa se selecciona de una PI3 cinasa incluidas las diferentes isoformas, como PI3 cinasa a, PI3 cinasa ß, PI3 cinasa y, PI3 cinasa d; DNA-PK; mTor; Abl, VEGFR, Ephrin receptor B4 (EphB4); receptor EK con actividad tirosina cinasa (TIE2); tirosina cinasa relacionada con FMS 3 (FLT-3) ; receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR); RET; ATM; ATR; hSmg-1; Hck; Src; receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) ; KIT; Receptor de Inulsin (IR) e IGFR.

Cuando se utiliza, el término un "trastorno en el que interviene PI3K" se refiere a una enfermedad o estado en el que participa la vía de señalización mediada por la PI 3K aberrante. En una modalidad, en la presente se proporciona un método de tratamiento de un trastorno en el que interviene PI 3K en un individuo, el método consiste en administrar una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto o a composición farmacéutica como se proporciona en la presente. En algunas modalidades, en la presente se proporciona un método de tratamiento de un trastorno en el que interviene PI3K-6 o ??3?-? en un individuo, el método consiste en administrar una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto o a composición farmacéutica como se proporciona en la presente. En algunas modalidades, en la presente se proporciona un método para inhibir al menos una de las siguientes: PI3K-6 y ??3?-?, el método consiste en poner en contacto una célula que exprese PI 3K in vitro o in vivo con una cantidad eficaz del compuesto o composición proporcionada en la presente. Las PI3K han sido vinculadas con una amplia variedad de estados, incluso inmunidad, cáncer y trombosis (revisado en Vanhaesebroeck, B. et al. (2010) Current Topics in Microbiology y Immunology, DOI 10.1007/82_2010_65) . Por ejemplo, las PI3K Clase I, particularmente las isoformas ??3?-? y PI3K-5, son altamente expresadas en leucocitos y han sido asociadas con inmunidad adaptativa y innata; por tanto, se considera que estas Pl3Ks son mediadores importantes en los trastornos inflamatorios y malignidades hematológicas (revisado en Harris, SJ et al. (2009) Curr Opin Investig Drugs 10(1 1): 1151-62); Rommel C. et al. (2007) Nat Rev Immunol 7(3): 191-201; üurand CA et al. (2009) J Immunol. 183 ( 9) : 5673-84 ; Dil N, Marshall AJ. (2009) Mol Immunol. 46(10): 1970-8; Al-Alwan MM et al. (2007) J Immunol. 178 ( 4 ) : 2328 -35 ; Zhang TT, et al. (2008) J Allergy Clin Immunol. 2008; 122 (4 ): 811-819. e2 ; Srinivasan L, et al. (2009) Cell 139 (3) : 573-86) .

Numerosas publicaciones respaldan las funciones de ??3?-?, PI3K-6 y ??3?-ß en la diferenciación, mantenimiento y activación de las células inmunitarias y malignas, como se describe con mayor detalle más adelante.

La importancia de PI3K-5 en el desarrollo y función de las células B es apoyada por estudios de inhibidor y modelos genéticos. PI3K-D es un importante mediador de la señalización del receptor de las células B (BCR) , y está corriente arriba de AKT, flujo de calcio, PLCy, AP cinasa, P70S6k y activación de F0X03a. ??3?-d también es importante en la señalización de IL4R, SIP y CXCR5, y se ha demostrado que modula respuestas para los receptores tipo toll 4 y 9. Los inhibidores de PI3K-6 han demostrado la importancia de PI3K-D en el desarrollo de las células B (células de la zona marginal y Bl), activación de las células B, quimiotaxis, migración y homing al tejido linfoide, y en el control de la conmutación de la clase de inmunoglobulinas que dan origen a la producción de IgE. Clayton E et al. (2002) J Exp Med. 196 ( 6) : 753-63 ; Bilancio A, et al. (2006) Blood 107 ( 2 ) : 642-50 ; Okkenhaug K. et al. (2002) Science 297(5583) : 1031-4; Al-Alwan MM et al. (2007) J Immunol. 178 ( 4 ) : 2328-35 ; Zhang TT, et al. (2008) J Allergy Clin Immunol. 2008; 122 ( 4 ) : 811-819. e2 ; Srinivasan L, et al. (2009) Cell 139 ( 3 ) : 573-86 ) .

En las células T, la PI3K-6 ha demostrado que tiene una función en el receptor de las células T y la señalización de las citocinas, y está corriente arriba de AKT, PLCy y GSK3b. En ratones knock-in , muertos por la cinasa, con deleción de PI3K-5 o en estudios del inhibidor se han observado defectos de las células T como proliferación, activación y diferenciación, que han dado origen a la respuesta disminuida de las células T cooperadoras 2 (TH2), defectos específicos de las células T de memoria (reducción de DTH) , defectos en el tráfico celular dependiente del antígeno, y defectos en la quimiotaxis/migración a quimiocinas (p. ej . , SIP, CCR7 , CD62L) . (Garcon F. et al. (2008) Blood 111(3) : 1464-71; Okkenhaug K et al. (2006) . J Inmuno1. 177 ( 8 ) : 5122-8 ; Soond DR, et al. (2010) Blood 115 ( 11) : 2203-13; Reif K, (2004) . J Immunol. 2004; 173 (4 ) : 2236-40; Ji H. et al. (2007) Blood 110 (8) :2940-7; ebb LM, et al. (2005) J Immunol. 175 (5) : 2783-7 ; Liu D, et al. (2010) J Immunol. 184 (6) : 3098-105; Hailock-Jacobs S, et al. (2011) J Autoimmun. 2011; 36 ( 3-4 ) : 278-87 ; Jarmin SJ, et al. (2008) J Clin Invest. 118(3) : 1154-64) .

En neutrófilos, la PI3K-6 junto con ??3?-? y ??3?-ß, contribuyen a las respuestas frente a los complejos inmunes, señalización de FCyRII, incluso la migración y estallido respiratorio de los neutrófilos. Los neutrófilos humanos sufren una rápida inducción de PIP3 en respuesta al receptor del péptido formilo (FMLP) o el componente del complemento C5a (C5a) en una forma dependiente de ??3?-?, seguido por un periodo de producción de PIP3 más prolongado que depende de PI3K-6, y es esencial para el estallido respiratorio. En la respuesta a los complejos inmunes contribuye PI3K-6, ??3?-? y ??3?-ß y es un mediador importante de daño de tejido en modelos de enfermedad autoinmune (Randis TM et al. (2008) Eur J Immunol. 38(5): 1215-24; Pinho V, (2007) J Immunol. 179 ( 11) : 891-8 ; Sadhu C. et al. (2003) J Immunol. 170 ( 5 ) : 2647-54 ; Condliffe AM et al. (2005) Blood 106(4): 1432-40). Se ha reportado que en ciertas enfermedades autoinmune puede estar implicada la activación preferencial de PI3K-b. (Kulkarni et al., Immunology (2011) 4(168) ra23: 1-11). También se reportó que ratones con deficiencia de ??3?-ß estaban altamente protegidos en un modelo dependiente de FcyR de ampulación de la piel inducida por autoanticuerpos y parcialmente protegidos en un modelo de artritis inflamatoria dependiente de FcyR, en donde la deficiencia combinada de ??3?-ß y PI3K-6 produjo protección casi completa en artritis inflamatoria. (Id.).

En macrófagos recolectados de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , es posible restableces la respuesta a glucocorticoides con tratamiento de las células con inhibidores de PI3K-6. Los macrofagos también dependen de PI3K-6 y ??3?-? para las respuestas a los complejos inmunitarios mediante la reacción de reacción de Arthus (señalización de FCgR y C5a) (Randis TM, et al. (2008) Eur J Immunol. 38(5): 1215-24; Marwick JA et al. (2009) Am J Respir Crit Care Med. 179 (7) : 542-8; Konrad S, et al. (2008) J Biol Chem. 283 (48) :33296-303) .

En los mastocitos, la proliferación, diferenciación y función dependiente del factor células madre (SCF) e IL3, son dependientes de PI3K-5, como lo es la guimiotaxis. Los enlaces cruzados entre alergeno/IgE de FCgRl que dan lugar a la liberación de citocina y la degranulación de los mastocitos es inhibida intensamente por el tratamiento con inhibidores de PI3K-8, sugiriendo una función para PI3K-6 en enfermedad alérgica (Ali K et al. (2004) Nature 431(7011): 1007- 11; Lee KS, et al. (2006) FASEB J. 20 ( 3 ) : 455-65 ; Kim MS, et al. (2008) Trends Immunol. 29 ( 10 ) : 493-501 ) .

Las células asesinas naturales (NK) son dependientes de PI3K-6 y ??3?-? para la migración eficiente hacia las guimiocinas, como CXCL10, CCL3, SIP y CXCL12, o en respuesta a LPS en el peritoneo (Guo H, et al. (2008) J Exp Med. 205 (10 ): 2419-35; Tassi I, et al. (2007) Inmunity 27 (2) : 214-27 ; Saudemont A, (2009) Proc Nati Acad Sci USA. 106 (14) : 5795-800; Kim N, et al. (2007) Blood 110(9) :3202-8) .

Los papeles de PI3K-6 y ??3?-?, y ??3?-ß en la diferenciación, mantenimiento y activación de las células inmunes apoyan la función de estas enzimas en trastornos inflamatorios que comprenden desde enfermedades autoinmunes (p. ej . , artritis reumatoide, esclerosis múltiple) hasta trastornos inflamatorios alérgicos, como el asma, y enfermedad respiratoria inflamatoria como COPD. Se dispone de amplia evidencia en modelos animales experimentales, o se puede evaluar empleando modelos animal conocido en la técnica. En una modalidad, en la presente está descrito un método de tratamiento de trastornos inflamatorios que comprenden desde enfermedades autoinmunes (p. ej . , artritis reumatoide, esclerosis múltiple) hasta trastornos inflamatorios alérgicos, como asma y COPD utilizando un compuesto descrito en la presente.

Por ejemplo, los inhibidores de PI3K-5 y/o ? han demostrado que tienen actividad anti-inflamatoria en diversos modelos animales de enfermedades autoinmunes para artritis reumatoide (Williams, O. et al. (2010) Chem Biol, 17(2): 123-34; WO 2009/088986; WO2009/088880; WO 2011/008302) . PI3K-D se expresa en el tejido sinovial de RA (especialmente en el revestimiento sinovial que contiene sinoviocitos tipo fibroblastos (FLS), e inhibidores selectivos de PI3K-6 han mostrado eficacia para inhibir el crecimiento y supervivencia de los sinoviocitos (Bartok et al. (2010) Artritis Rheum 62 Suppl 10:362). Diversos inhibidores de PI3K-6 y -? han demostrado que aminoran los síntomas artríticos (p. ej . , inflamación de las articulaciones, reducción de niveles de colágeno inducidos por el suero, reducción de la patología y/o inflamación de las articulaciones), en modelos reconocidos en la técnica para RA, como puede ser artritis inducida por colágeno y artritis inducida por adyuvantes (WO 2009/088986; WO2009/088880 ; WO 2011/008302) .

El papel de PI3K-5 también ha sido demostrado en modelos de respuesta dependiente células T, incluso el modelo de DTH . En el modelo de encefalomielitis autoinmune experimental en murino (EAE) de esclerosis múltiple, los ratones con doble mutación PI3K-5 / ? son resistentes. Los inhibidores de PI3K-5 también han demostrado que bloquean la inducción y desarrollo de la enfermedad EAE de células TH-17 in vitro e in vivo (Hailock-Jacobs, S. et al. (2011) J. Autoinmuni ty 36(3-4) :278-87) .

El lupus eritematoso sistémico (SLE) es una enfermedad compleja que en diferentes estadios requiere células T de memoria, la expansión y diferenciación policlonal de células B en células plasmáticas, y la respuesta inmunitaria innata frente a moléculas del patrón molecular asociadas a daño endógeno (DAMPS) , y las respuestas inflamatorias frente a complejos inmunes a través del sistema del complemento asi como a los receptores de Fe. El papel de PI3K-6 y ??3?-? juntas en estas vías y tipos de células sugiere que el bloqueo con un inhibidor seria eficaz en estas enfermedades. También se ha previsto una función para PI3K en lupus mediante dos modelos genéticos de lupus. La deleción del homólogo de fosfatasa y tensina (PTEN) da origen a un fenotipo tipo lupus, como lo hace una activación transgénica de las PI3K Clase 1A, las cuales incluyen PI3K-6. La deleción de ??3?-? en el modelo de lupus clase 1A activado por métodos transgénicos es protectora, y el tratamiento con un inhibidor selectivo de ??3?-? en el modelo murino MLR/lpr de lupus mejora los síntomas (Barber, DF et al. (2006) J. Immunol. 176(1): 589-93).

En la enfermedad alérgica, PI3K-5 ha demostrado en modelos genéticos y por tratamiento con inhibidor que es esencial para la activación de los mastocitos en un ensayo de anafilaxia cutánea pasiva (Ali K et al. (2008) J Immunol. 180 ( 4 ): 2538-44 ; Ali K, (2004) Nature 431(7011): 1007-11). En una medida de la respuesta pulmonar frente a complejos inmunitarios (reacción Arthus) un silenciamiento (knockout) de PI3K-6 es resistente, demostrando un defecto en la activación de los macrofagos y producción de C5a. Estudios de silenciamiento génico (Knockout) y estudios con inhibidores para PI3K-5 y ??3?-? respaldan una función de ambas enzimas en la inflamación alérgica de las vías aéreas inducida por ovalbúmina y en modelo de hiper-respuesta (Lee KS et al. (2006) FASEB J. 20 ( 3 ) : 455-65 ) . Reducciones de infiltración de eosinófilos, neutrófilos y linfocitos asi como citocinas TH2 (IL4, IL5 e IL13) se observaron con inhibidores específicos de PI3K-5 e inhibidores de PI3K-5 y ??3?-? duales en el modelo de asma inducida por Ova (Lee KS et al. (2006) J Allergy Clin Immunol 118 (2) : 403-9) .

La inhibición de PI3K-5 y ??3?-? puede utilizarse para tratar COPD. En el modelo de tabaquismo en ratón modelo para COPD, los individuos knockout para PI3K-5 no presentan resistencia a glucocorticoides inducida por tabaquismo, mientras que los ratones tipo nativo y silenciados para ??3?-? si la presentan. Una formulación para inhalación del inhibidor dual PI3K-5 y ??3?-? bloqueó la inflamación en modelos de COPD inducido por LPS o tabaquismo medido por neutrofilia y resistencia a glucocorticoides (Doukas J, et al. (2009,) J Pharmacol Exp Ther. 328 ( 3 ) : 758-65) .

Las PI3K Clase I, particularmente, las isoformas PI3K-6 y ??3?-?, también están asociadas con cánceres (revisado, p. ej . , en Vogt, PK et al. (2010) Curr Top Microbiol Immunol. 347:79-104; Fresno Vara, JA et al. (2004) Cáncer Treat Rev. 30(2) : 193-204; Zhao, L y Vogt, PK. (2008) Oncogene 27 (41) : 5486-96) . Los inhibidores de PI3K, p. ej . , PI3K-D y/o -g, han demostrado que tienen actividad anti-cáncer (p. ej . , Courtney, KD et al. (2010) J Clin Oncol. 28(6) : 1075-1083); Markman, B et al. (2010) Ann Oncol. 21 (4 ) : 683-91; Kong, D and Yamori, T (2009) Curr Med Chem. 16 ( 22 ) : 2839-54 ; Jimeno, A et al. (2009) J Clin Oncol. 27: 156s (supl; abstr 3542); Flinn, IW et al. (2009) J Clin Oncol. 27: 156s (supl; abstr 3543); Shapiro, G et al. (2009) J Clin Oncol. 27: 146s (suppl; abstr 3500); Wagner, AJ et al. (2009) J Clin Oncol. 27: 146s (suppl; abstr 3501); Vogt, PK et al. (2006) Virology 344(1): 131-8; Ward, S et al. (2003) Chem Biol. 10 (3) :207-13; WO 2011/041399; US 2010/0029693; US 2010/0305096; US 2010/0305084). En una modalidad, en la presente está descrito un método para tratar cáncer.

Los tipos de cáncer que pueden ser tratados con un inhibidor de PI3K (particularmente, PI3K-6 y/o -? incluyen, p. ej . , leucemia, leucemia linfocitica crónica, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica (p. ej., Salmena, L et al. (2008) Cell 133:403-414; Chapuis, N et al. (2010) Clin Cáncer Res. 16 (22) : 5424-35; Khwaja, A (2010) Curr Top Microbiol Immunol. 347: 169-88); linfoma, p. ej . , linfoma no Hodgkin (p. ej . , Salmena, L et al. (2008) Cell 133:403-414); cáncer de pulmón, p. ej . , cáncer pulmonar de células no pequeñas, cáncer pulmonar de células pequeñas (p. ej . , Herrera, VA et al. (2011) Anticancer Res. 31 ( 3 ) : 849-54 ) ; melanoma (p. ej . , Haluska, F et al. (2007) Semin Oncol. 34 ( 6 ) : 546-54 ) ; cáncer prostético (p. ej . , Sarker, D et al. (2009) Clin Cáncer Res. 15 (15) : 799-805) ; glioblastoma (p. ej . , Chen, JS et al. (2008) Mol Cáncer Ther. 7:841-850); cáncer endometrial (p. ej . , Bansal, N et al. (2009) Cáncer Control. 16(1): 8-13); cáncer pancreático (p. ej . , Furukawa, T (2008) J Gastroenterol . 43 ( 12 ): 905-11 ) ; carcinoma de células renales (p. ej . , Porta, C and Figlin, RA (2009) J Urol. 182 ( 6) : 2569-77 ) ; cáncer colorectal (p. ej . , Saif, MW y Chu, E (2010) Cáncer J. 16(3): 196-201); cáncer mamario (p. ej . , Torbett, NE et al. (2008) Biochem J. 415:97-100); cáncer tiroideo (p. ej . , Brzezianska , E and Pastuszak-Lewandoska, D (2011) Front Biosci. 16:422-39); y cáncer ovárico (p. ej . , Mazzoletti, M and Broggini, M (2010) Curr Med Chem. 17 (36) :4433-47) .

Numerosas publicaciones apoyan una función de PI3K-6 y ??3?-? para tratar cánceres hematológicos . La isoformas PI3K-6 y ??3?-? son altamente expresadas en el compartimiento del hemo, y algunos tumores sólidos, incluso prostético, mamario y glioblastomas (Chen J.S. et al. (2008) Mol Cáncer Ther. 7(4): 841-50; Ikeda H. et al. (2010) Blood 116(9): 1460- 8).

En cánceres hematológicos como leucemia mieloide aguda (AML) , mieloma múltiple (MM) , y leucemia linfocitica crónica (CLL) , la sobreexpresion y activación constitutiva de PI3K-5 respalda el modelo que la inhibición de PI3K-5 seria terapéutica, Billottet C, et al. (2006) Oncogene 25 (50) : 6648-59; Billottet C, et al. (2009) Cáncer Res. 69(3): 1027-36; Meadows, SA, 52 Annual ASH Meeting y Exposition; 2010 Dic 4-7; Orlando, FL; Ikeda H, et al . (2010) Blood 116(9) : 1460-8; Hermán SE et al. (2010) Blood 116 ( 12 ) : 2078-88 ; Hermán SE et al. (2011) . Blood 117 (16) :4323-7. En una modalidad, en la presente se describe un método para tratar cánceres hematológicos como pueden ser, mas no se limitan a leucemia mieloide aguda (AML) , mieloma múltiple (MM) , y leucemia linfocitica crónica (CLL) .

Un inhibidor de PI3K-6 (CAL-101) ha sido evaluado en un ensayo Fase 1 en pacientes con malignidades hematológicas , y mostró actividad en CLL en pacientes con características de mal pronóstico. En CLL, la inhibición de PI3K-5 no solo afecta las células tumorales directamente, sino también afecta la capacidad de las células tumorales para interactuar con su micro entorno. Este micro entorno incluye el contacto con y factores de células estromales, células T, células tipo nodriza, así como otras células tumorales. CAL-101 suprime la expresión de factores derivados de células estromales y T incluso CCL3, CCL4 y CXCL13, así como la capacidad de las células tumorales CLL para responder a estos factores. El tratamiento con CAL-101 en pacientes CLL induce rápida reducción de ganglios linfáticos y redistribución de linfocitos a la circulación, y afecta las señales tónicas de supervivencia a través del BCR, originando viabilidad celular reducida, y un aumento de la apoptosis. El tratamiento con un solo agente CAL-101 también fue activo en linfoma de células del manto y linfoma de no Hodgkin refractario (Furman, RR, et al. 52 Annual ASH Meeting and Exposition; 2010 Dic 4-7; Orlando, FL; Hoellenriegel, J, et al. 52 Annual ASH Meeting and Exposition; 2010 Dic 4-7; Orlando, FL; Webb, HK, et al. 52 Annual ASH Meeting and Exposition; 2010 Dic 4-7; Orlando, FL; Meadows, et al. 52 Annual ASH Meeting and Exposition; 2010 Dic 4-7; Orlando, FL; Kahl, B, et al. 52 Annual ASH Meeting y Exposición; 2010 Dic 4-7; Orlando, FL; Lannutti BJ, et al. (2011) Blood 117 (2) : 591-4) .

Los inhibidores de PI3K-8 han demostrado actividad contra gliomas positivos para PI3K-6 in vitro (Kashishian A, et al. Poster presented at: The American Association of Cáncer Research 102 Annual Meeting; 2011 Apr 2-6; Orlando, FL) . PI3K-5 es la isoforma de PI3K que se activa más comúnmente en tumores donde el supresor de tumor PTEN está mutado (Ward S, et al. (2003) Chem Biol. 10(3) :207-13). En esta subserie de tumores, el tratamiento con el inhibidor de PI3K-5 solo o en combinación con un agente citotóxico puede ser eficaz.

Otro mecanismo para que los inhibidores de PI3K-5 tengan un efecto en tumores sólidos implica la interacción de las células tumorales con sus microentornos. PI3K-5, ??3?-?, y ??3?-ß se expresan en las células inmunitarias que infiltran tumores, incluso linfocitos que infiltran tumores, macrofagos y neutrófilos. Los inhibidores de Pl3K-d pueden modificar la función de estas células inmunes asociadas con tumores y la manera en que respondan a las señales del estroma, el tumor, y entre si, y en esta forma afectarán a las células tumorales y la metástasis (Hoellenriegel, J, et al. 52 Annual ASH Meeting and Exposition; 2010 Dic 4-7; Orlando, FL) .

PI3K-8 también se expresa en las células endoteliales . Se ha demostrado que los tumores en ratones tratados con inhibidores selectivos de PI3K-5 son aniquilados más fácilmente por terapia de radiación. En este mismo estudio, la formación de la red capilar es deteriorada por el inhibidor de PI3K, y se supone que este defecto contribuye a la mayor letalidad con radiación. Los inhibidores de PI3K-5 pueden afectar la forma en la que los tumores interactúan con su microentorno, incluso las células estromales, células inmune y células endoteliales y serian terapéuticos por si mismos o en conjunción con otra terapia (Meadows, SA, et al. Paper presented at: 52 Annual ASH Meeting and Exposition; 2010 Dic 4-7; Orlando, FL; Geng L, et al. (2004) Cáncer Res. 64 ( 14 ): 4893-9) .

En otras modalidades, la inhibición de PI3K (como puede ser de PI3K-5 y/o -?) puede utilizarse para tratar un trastorno neurosiquiátrico, p. ej . , un trastorno cerebral autoinmune. Factores infecciosos e inmune han sido implicados en la patogénesis de diversos trastornos neurosiquiátricos , incluso, mas no limitado a, corea de Sydenham (SC) (Garvey, M.A. et al. (2005) J. Child Neurol. 20:424-429), síndrome de Tourette (TS) , trastorno obsesivo compulsivo (OCD) (Asbahr, F.R. et al. (1998) Am. J. Psychiatry 155: 1122-1124), trastorno de deficiencia de atención / hiperactividad (AD/HD) (Hirschtritt , M.E. et al. (2008) Child Neur op sychol. 1: 1-16; Peterson, B.S. et al. (2000) Arch. Gen. Psychiatry 57:364-372), anorexia nerviosa (Sokol, M.S. (2000) J. Child Adolesc. Psychopharmacol . 10: 133-145; Sokol, M.S. et al. (2002) Am. J. Psychiatry 159: 1430-1432), depresión (Leslie, D.L. et al. (2008) J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 47: 1166-1172), y trastornos del espectro de autismo (ASD) (Hollander, E. et al. (1999) Am. J. Psychiatry 156:317-320; Margutti, P. et al. (2006) Curr. Neurovasc.

Res. 3: 149-157) . Una subserie de trastornos obsesivo compulsivos de la niñez y trastornos tic han sido agrupados como Trastornos Neurosiquiátricos Pediátricos Autoinmunes Asociados con Estreptococos (PANDAS) . Los trastornos PANDAS dan un ejemplo de trastornos donde el inicio y exacerbación de síntomas neurosiquiátricos son precedidos por una infección estreptocócica (Kurlan, R. , Kaplan, E.L. (2004) Pediatrics 113:883-886; Garvey, M.A. et al. (1998) J Clin. Neurol. 13:413-423) . Muchos de los trastornos PANDAS comparten un mecanismo de acción común resultante de las respuestas de los anticuerpos contra epítopes asociados con estreptococos, como puede ser GlcNAc, el cual produce efectos neurólogicos (Kirvan. C.A. et al. (2006) J. Neuroimmunol . 179: 173-179) . Los autoanticuerpos que reconocen epítopes del sistema nervioso central (CNS) también se encuentran en sueros de la mayoría de los individuos PANDAS ( Yaddanapudi , K. et al. (2010) Mol. Psychiatry 15:712-726) . Así, diversos trastornos neurosiquiátricos han sido asociados con componentes inmunes y autoinmunes, haciéndolos apropiados para terapias que incluyen inhibición de PI3K-6 y/o -?.

En ciertas modalidades, se describe un método de tratamiento (p. ej . , reducir o aminorar uno o más síntomas de) un trastorno neurosiquiátrico, (p. ej . , un trastorno cerebral autoinmune) , empleando un inhibidor de PI3K-6 y/o -?, solo o en terapia combinada. Por ejemplo, uno o más inhibidores de PI3K-6 y/o -? descritos en la presente pueden utilizarse solos o en combinación con cualquier agente terapéutico y/o modalidades apropiadas, p. ej . , suplemento dietario, para tratamiento de trastornos neurosiquiátricos . Los trastornos neurosiquiátricos ejemplares que pueden ser tratados con los inhibidores de PI3K-5 y/o -y descritos en la presente incluyen, mas no se limita a, trastornos PANDAS, Corea de Sydenham, síndrome de Tourette, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de deficiencia de la atención/hiperactividad, anorexia nervosa, depresión y trastornos del espectro de autismo. Trastorno Generalizado del Desarrollo (PDD) es una clase ejemplar de trastornos del espectro del autismo que incluyen Trastorno Autístico, Trastorno de Asperger, Trastorno Desintegrativo de la Infancia (CDD) , Trastorno de Rett y PDD-de otro Modo no Especificado (PDD-NOS) . Los modelos animales para evaluar la actividad del inhibidor de PI3K-d y/o -y son conocidos en la técnica. Por ejemplo, un modelo de trastornos PANDAS en ratón está descrito en, p. ej . , Yaddanapudi, K. et al. (2010) supra; y Hoffman, K.I. et al. (2004) J. Neurosci. 24: 1780-1791.

En algunas modalidades, en la presente se proporcionan los métodos para utilizar los compuestos, o una forma aceptada para uso farmacéutico (p. ej . , las sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados isótopos marcados) de éstos o composición farmacéutica proporcionada en la presente para tratar condiciones de enfermedad, incluso, mas no se limita a, enfermedades asociadas con el mal funcionamiento de uno o más tipos de PI3 cinasa. Una descripción detallada de las condiciones y trastornos en los que interviene la actividad de la ????d cinasa se menciona en Sadu et al., WO 01/81346, la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad para todos los fines.

En algunas modalidades, la divulgación se refiere a un método para tratar un trastorno hiperproliferativo en un individuo que consiste en administrar a dicho individuo una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto, o una forma aceptada para uso farmacéutico (p. ej . , las sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados isótopos marcados) de éstos o composición farmacéuticas proporcionada en la presente. En algunas modalidades, dicho método se refiere al tratamiento de cáncer como leucemia mieloide aguda, timo, cerebro, pulmón, células escamosas, piel, ojos, retinoblastoma, melanoma intraocular, cavidad oral y orofaringea, vejiga, gástrico, pancreático, vejiga, mamario, cervical, de cabeza, de cuello, renal, riñon, hígado, ovárico, prostático, colorectal, esofágico, testicular, ginecológico, tiroideo, CNS, PNS, relacionado con SIDA (p. ej . , Linfoma y Sarcoma de Kaposi) o cáncer inducido por vía viral. En algunas modalidades, dicho método se refiere al tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso como puede ser hiperplasia benigna de la piel (p. ej . , psoriasis), reestenosis, o próstata (p. ej . , hipertrofia prostática benigna (BPH) ) .

Los pacientes que pueden ser tratados con los compuestos, o una forma aceptada para uso farmacéutico (p. ej . , las sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados isótopos marcados) de éstos o las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, de acuerdo con los métodos proporcionados en la presente incluyen, por ejemplo, mas no se limitan a, pacientes que hayan sido diagnosticados con psoriasis; reestenosis; aterosclerosis ; BPH; cáncer mamario como puede ser un carcinoma ductal en el tejido ductal de una glándula mamaria, carcinomas medulares, carcinomas coloides, carcinomas tubulares, y cáncer mamario inflamatorio; cáncer ovárico, incluidos los tumores ováricos epiteliales como el adenocarcinoma en el ovario y un adenocarcinoma que haya migrado desde el ovario hacia la cavidad abdominal; cáncer uterino; cáncer cervical como adenocarcinoma en el epitelio del cérvix incluso carcinoma y adenocarcinomas de células escamosas; cáncer de próstata, como puede ser cáncer de próstata seleccionado de los siguientes: un adenocarcinoma o un adenocarcinoma que haya migrado al hueso; cáncer pancreático como carcinoma epitelioide en el tejido de los ductos pancreáticos y un adenocarcinoma en un ducto pancreático; cáncer de vejiga, como puede ser un carcinoma de células transicionales en la vejiga urinaria, carcinomas uroteliales (carcinomas de células transicionales), tumores en las células uroteliales que revisten la vejiga, carcinomas de células escamosas, adenocarcinomas, y cánceres de células pequeñas; leucemia como leucemia mieloide aguda (AML) , leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide crónica, leucemia de células pilosas, mielodisplasia, trastornos mieloproliferativos , leucemia de células NK (asesinas naturales) (p. ej . , neoplasma de células dendríticas plasmacitoides blásticas), leucemia mielógena aguda (AML) , leucemia mielógena crónica (CML) , mastocitosis , leucemia linfocítica crónica (CLL) , mieloma múltiple (MM) y síndrome mielodisplásico (MDS) ; cáncer de hueso; cáncer pulmonar como puede ser cáncer pulmonar de células no pequeñas (NSCLC) , el cual se divide en carcinomas de células escamosas, adenocarcinomas y carcinomas de células no diferenciadas, grandes y cáncer pulmonar de células pequeñas; cáncer de piel como el carcinoma de células básales, melanoma, carcinoma de células escamosas y queratosis actínica, que es un estado de la piel que algunas veces se desarrolla en el carcinoma de células escamosas; ojos: retinoblastoma ; melanoma cutáneo o intraocular (ojos); cáncer primario de hígado (cáncer que comienza en el hígado) ; cáncer de riñon; cáncer tiroideo como papilar, folicular, medular y anaplásico; linfoma como el linfoma de células B grandes, difusas, linfoma de células B inmunoblástico, linfoma de células NK (p. ej . , neoplasma de células dendríticas plasmacitoide blástico) , y linfoma de células pequeñas no hendidas; Sarcoma de Kaposi; cánceres inducidos por virus incluso virus hepatitis B (HBV) , virus hepatitis C (HCV) , y carcinoma hepatocelular ; (HTLV-1) y leucemia/linforna de células T adultas causados por el virus linfotrópico humano tipo 1; y virus de papiloma humano (HPV) y cáncer cervical; cánceres del sistema nervioso central (CNS) como puede ser tumor primario del cerebro, el cual incluye gliomas (astrocitoma, astrocitoma anaplásico o glioblastoma multiforme) , oligodendroglioma, ependimoma, Meningioma, Linfoma, Schwannoma y Meduloblastoma ; cánceres del sistema nervioso periférico (PNS) como pueden ser los neuromas acústicos y tumor maligno de la vaina del nervio periférico (MPNST) incluso neurofibromas y schwannomas, citoma fibroso maligno, histiocitoma fibroso maligno, meningioma maligno, mesotelioma maligno, y tumor Muleriano mixto maligno; cáncer de la cavidad oral y orofaringea como puede ser, cáncer hipofaringeo, cáncer laríngeo, cáncer nasofaríngeo y cáncer orofaringeo; cáncer de estómago como los linfomas, tumores estromales gástricos y tumores carcinoides; cáncer testicular como los tumores de células germinales (los GCT) , que incluyen los seminomas y no seminomas, y tumores del estroma gonadal, los cuales incluyen tumores de células de Leydig y tumores de células de Sertoli; cáncer de timo como los timomas, carcinomas tímicos, enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin carcinoides o tumores carcinoides; cáncer rectal; y cáncer de colon.

En una modalidad, en la presente se proporciona un método de tratamiento de un trastorno por inflamación, que incluye enfermedades autoinmunes en un individuo. El método consiste en administrar a dicho individuo una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto, o una forma aceptada para uso farmacéutico (p. ej . , las sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados isótopos marcados) de éstos o composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente. Ejemplos de autoinmune enfermedades incluyen, mas no se limitan a, encefalomielitis aguda diseminada (ADEM) , enfermedad de Addison, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (APS) , anemia aplásica, hepatitis autoinmune, enfermedad autoinmune de la piel, enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn, Diabetes mellitus (tipo 1), síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barre (GBS) , enfermedad de Hashimoto, lupus eritematoso, esclerosis múltiple, miastenia gravis, síndrome opsoclono mioclono (OMS), neuritis óptica, tiroiditis de Ord, pénfigo, poliartritis, cirrosis biliar primaria, psoriasis, artritis reumatoide, síndrome de Reiter, arteritis de Takayasu, arteritis temporal (también como " arteritis de célula gigantes"), anemia hemolítica autoinmune por calor, granulomatosis de Wegener, alopecia universal (p. ej . , alopecia inflamatoria), enfermedad de Chagas, síndrome de fatiga crónica, disautonomia, endometriosis, hidradenitis supurativa, cistitis intersticial, neuromiotonia, sarcoidosis, escleroderma, colitis ulcerosa, vitíligo y vulvodinia. Otros trastornos incluyen trastornos de resorción de hueso y trombosis.

La inflamación toma múltiples formas e incluyen, mas no se limitan a, inflamación aguda, adhesiva, atrófica, catarral, crónica, cirrótica, difusa, diseminada, exudativa, fibrinosa, fibrosante, focal, granulomatosa, hiperplásica, hipertrófica, intersticial, metastásica, necrótica, obliterativa, parenquimatosa , plástica, productiva, proliferosa, pseudomembranosa, purulenta, esclerosante, seroplástica, serosa, simple, especifica, subaguda, supurativa, tóxica, traumática y/o ulcerosa.

Las condiciones inflamatorias ejemplares incluyen, mas no se limita a, inflamación asociada con acné, anemia (p. ej . , anemia aplásica, anemia hemolitica autoinmune) , asma, arteritis (p. ej . , poliarteritis , arteritis temporal, periarteritis nodosa, arteritis de Takayasu) , artritis (p. ej . , artritis cristalina, osteoartritis , artritis psoriática, agudización gotosa, artritis gotosa, artritis reactive, artritis reumatoide y artritis de Reiter) , espondilitis anquilosante, amilosis, esclerosis amiótroficas lateral, enfermedades autoinmunes, alergias o reacciones alérgicas, aterosclerosis , bronquitis, bursitis, prostatitis crónica, conjuntivitis, enfermedad de Chagas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, cermatomiositis , diverticulitis , diabetes (p. ej . , diabetes mellitus tipo I, diabetes mellitus tipo 2), una condición de la piel (p. ej . , psoriasis, eczema, quemaduras, dermatitis, prurito (comezón) ) , endometriosis, síndrome de Guillain-Barre, infección, cardiopatía isquémica, enfermedad de Kawasaki, glomerulonefritis , gingivitis, hipersensibilidad, dolores de cabeza (p. ej . , migraña de dolores de cabeza, tensión de dolores de cabeza), íleo (p. ej . , íleo postoperatorio y íleo durante sepsis), púrpura trombocitopénica idiopática, cistitis intersticial (síndrome de vejiga dolorosa) , trastorno gastrointestinal (p. ej . , seleccionado de úlceras pépticas, enteritis regional, diverticulitis , sangrado gastrointestinal, trastornos gastrointestinales eosinofílicos (p. ej . , esofagitis eosinofílica, gastritis eosinofílica, gastroenteritis eosinofílics , colitis eosinofílica ) , gastritis, diarrea, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GORD, o su sinónimo GERD) , enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) (p. ej . , enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis colagenosa, colitis linfocítica, colitis isquémica, colitis por desviación, síndrome de Behcet, colitis indeterminada) y síndrome inflamatorio del intestino (IBS)), lupus, esclerosis múltiple, morfea, miastenia grave, isquemia de miocardio, síndrome nefrótico, pénfigo vulgar, anemia perniciosa, úlceras pépticas, polimiositis , cirrosis biliar primaria, neuroinflamación asociada con trastornos del cerebro (p. ej . , enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y enfermedad de Alzheimer) , prostatitis, inflamación crónica asociada con lesión craneal por radiación, enfermedad inflamatoria pélvica, polimialgia reumática, lesión por reperfusión, enteritis regional, fiebre reumática, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, scierodoma (sic) , sarcoidosis, espondiloartropatias , síndrome de Sjogren, tiroiditis, rechazo de trasplante, te'ndonitis, trauma o lesión (p. e . , congelación, irritantes químicos, toxinas, cicatrización, quemaduras, lesión física) , vasculitis, vitíligo y granulomatosis de Wegener. En ciertas modalidades, el trastorno inflamatorio se selecciona de artritis (p. ej . , artritis reumatoide) , enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome inflamatorio del intestino, asma, psoriasis, endometriosis, cistitis intersticial y prostatitis. En ciertas modalidades, el estado inflamatorio es un estado inflamatorio agudo (p. ej . , inflamación resultante de infección) . En ciertas modalidades, la condición inflamatoria es una condición inflamatoria crónica (p. ej . , condiciones resultantes de asma, artritis y enfermedad inflamatoria del intestino) . Los compuestos también pueden ser útiles para tratar inflamación asociada con trauma y mialgia no inflamatoria.

Los trastornos inmunes, como los trastornos auto-inmune, incluyen, mas no se limitan a, artritis (incluso artritis reumatoide, espondiloartropatias , artritis gotosa, enfermedades degenerativas de las articulaciones como osteoartritis, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, espondilitis anquilosante, espondilitis no diferenciado, enfermedad de Behcet, anemias hemolíticas autoinmunes, esclerosis múltiple, esclerosis amiotrófica lateral, amilosis, hombro doloroso agudo, artritis psoriática y juvenil), asma, aterosclerosis , osteoporosis , bronquitis, tendonitis, bursitis, condiciones de la piel (p. ej . , psoriasis, eczema, quemaduras, dermatitis, prurito (comezón)), enuresis, enfermedad eosinofílica, trastorno gastrointestinal (p. ej . , seleccionado de úlceras pépticas, enteritis regional, diverticulitis, sangrado gastrointestinal, trastornos gastrointestinales eosinofílicos (p. ej . , esofagitis eosinofílica, gastritis eosinofílica, gastroenteritis eosinofílica, colitis eosinofílica) , gastritis, diarrea, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GORD, o su sinónimo GERD) , enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) (p. ej . , enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis colagenosa, colitis linfocítica, colitis isquémica, colitis por división, síndrome de Behcet, colitis indeterminada) y síndrome de intestino inflamado (IBS)), policondritis recidivante (p. ej . , polcondritis atrófica y policondromalacia sistémica), y trastornos aminorados pro un agente gastroprocinético (p. ej . , íleo, íleo postoperatorio e íleo durante sepsis; enfermedad de reflujo gastroesofágico (GORD, o su sinónimo GERD) ; esofagitis eosinofilica, gastroparesis como gastroparesis diabética; intolerancias alimenticias y alergias a alimentos y otros trastornos funcionales del intestino, como dispepsia no ulcerosa (NUD) y dolor no cardiaco del pecho (NCCP, incluso costocondritis ) ) . En ciertas modalidades, se proporciona un método para tratar enfermedades inflamatorias o autoinmune que consiste en administrar a un individuo (p. ej . , un mamífero) una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto, o una forma aceptada para uso farmacéutico (p. e . , las sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados isótopos marcados) de éste o las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, que inhiben selectivamente ??3?-d y/o ??3?-? en comparación con todas las demás PI3 cinasas tipo I.

Tal inhibición selectiva de PI3K-6 y/o ??3?-? puede ser ventajosa para tratar cualquiera de las enfermedades o condiciones descritas en la presente. Por ejemplo, la inhibición selectiva de PI3K-6 puede inhibir inflamatorias respuestas asociadas con enfermedades inflamatorias, enfermedad autoinmune o enfermedades relacionadas con una respuesta inmune no deseada, como puede ser, mas no se limita a, asma, enfisema, alergia, dermatitis, artritis reumatoide, psoriasis, lupus eritematoso, anafilaxia o enfermedad injerto contra hospedero. La inhibición selectiva de PI3K-5 además puede aportar una reducción en la respuesta inmune inflamatoria o no deseada sin que se presente una reducción concomitante en la capacidad para reducir una infección bacteriana, viral y/o micótica. La inhibición selectiva de PI3K-5 y ??3?-? puede ser ventajosa para inhibir la respuesta inflamatoria en el individuo en mayor medida que aquella que proporcionarían los inhibidores que inhiben selectivamente solo PI3K-6 o ??3?-?. En un aspecto, uno o más de cada uno de los métodos son eficaces para reducir la producción de anticuerpos específicos del antígeno in vivo en un doble, triple, cuádruple, 5 veces, 7.5 veces, 10 veces, 25 veces, 50 veces, 100 veces, 250 veces, 500 veces, 750 veces o alrededor de 1000 veces o más. En otro aspecto, uno o más de los métodos individuales son eficaces para reducir producción de IgG3 y/o IgGM específica del antígeno in vivo en aproximadamente 2 veces, 3 veces, 4 veces, 5 veces, 7.5 veces, 10 veces, 25 veces, 50 veces, 100 veces, 250 veces, 500 veces, 750 veces o aproximadamente 1000 veces o más.

En un aspecto, uno o más de los métodos individuales son eficaces para aminorar síntomas asociados con artritis reumatoide que pueden ser, mas no se limitan a una reducción en la inflamación de las articulaciones, una reducción en los niveles de anti-colágeno en suero y/o una reducción en la patología de las articulaciones como resorción ósea, daño del cartílago, pannus y/o inflamación. En otro aspecto, los métodos individuales son eficaces para reducir la inflamación del tobillo en al menos aproximadamente 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 50%, 60%, o aproximadamente 75% a 90%. En otro aspecto, los métodos individuales son eficaces para reducir la inflamación de la rodilla en al menos aproximadamente 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 50%, 60%, o aproximadamente 75% a 90% o más. En todavía otro aspecto, los métodos individuales son eficaces para reducir los niveles de anti colágeno tipo II en suero en al menos aproximadamente 10%, 12%, 15%, 20%, 24%, 25%, 30%, 35%, 50%, 60%, 75%, 80%, 86%, 87%, o aproximadamente 90% o más. En otro aspecto, los métodos individuales son eficaces para reducir las puntuaciones de la histopatología del tobillo en aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90% o más. En todavía otro aspecto, los métodos individuales son eficaces para reducir las puntuaciones de la histopatología del tobillo en aproximadamente 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90% o más.

En algunas modalidades, en la presente se proporcionan los métodos para tratar trastornos o condiciones en las cuales la isoforma delta de PI3K está implicada en mayor medida que las otras isoformas de PI3K como pueden ser Pl3K-a y/o -ß. La inhibición selectiva de ??3?-d y/o ??3?-? puede ofrecer ventajas sobre el uso de compuestos menos selectivos que inhiban PI3K-a y/o -ß, como puede ser un mejor perfil de los efectos secundarios o una menor reducción en la capacidad para disminuir una infección bacteriana, viral y/o micótica.

En otras modalidades, en la presente se proporcionan los métodos para utilizar un compuesto, o una forma aceptada para uso farmacéutico (p. ej . , las sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados isótopos marcados) de éstos o las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, para tratar enfermedades respiratorias como pueden ser, mas no se limitan a enfermedades que afecten los lóbulos del pulmón, cavidad pleural, tubos bronquiales, tráquea, vías respiratorias superiores, o los nervios y músculos para respirar. Por ejemplo, se proporcionan los métodos para tratar enfermedad pulmonar obstructiva. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) es un término general para un grupo de enfermedades de las vías respiratorias que se caracterizan por obstrucción o limitación de las vías aéreas. Las condiciones incluidas en el término general pueden ser, mas no se limitan a: bronquitis crónica, enfisema y bronquiectasia.

En otra modalidad, los compuestos, o una forma aceptada para uso farmacéutico (p. ej . , las sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados isótopos marcados) de éstos o las composiciones farmacéuticas como se proporcionan en la presente se usan para el tratamiento de asma. Asi mismo, los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos en la presente pueden utilizarse para el tratamiento de endotoxemia y sepsis. En una modalidad, los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos en la presente se utilizan para el tratamiento de artritis reumatoide (RA) . En todavía otra modalidad, los compuestos o composiciones farmacéuticas descritos en la presente se utilizan para el tratamiento de dermatitis por contacto o atópica. La dermatitis por contacto incluye dermatitis por irritantes, dermatitis fototóxica, dermatitis alérgica, dermatitis fotoalérgica, urticaria por contacto, dermatitis sistémica tipo por contacto y similares. La dermatitis por irritantes se puede presentar cuando se utiliza demasiado una sustancia sobre la piel o cuando la piel es demasiado sensible a cierta sustancia. La dermatitis atópica, algunas veces llamada eczema, es una clase de dermatitis, una enfermedad atópica de la piel.

En algunas modalidades, la divulgación proporciona un método de tratamiento de enfermedades relacionadas con vasculogénesis o angiogénesis en un individuo, que consiste en administrar a dicho individuo una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto, o una forma aceptada para uso farmacéutico (p. ej . , las sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados isótopos marcados) de éste o las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente. En algunas modalidades, dicho método es para tratar una enfermedad seleccionada de angiogénesis de tumor, enfermedad inflamatoria crónica como artritis reumatoide y polineuropatia demielinizante inflamatoria crónica, aterosclerosis , enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedades de la piel como psoriasis, eczema y escleroderma, diabetes, retinopatia diabética, retinopatía de prematuridad, degeneración macular relacionada con la edad, nemangiorna, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer ovárico, mamario, pulmonar, pancreático, prostático, colon y epidermoide.

Además, los compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para el tratamiento de arteriesclerosis, incluso aterosclerosis . La arteriesclerosis es un término general que describe cualquier endurecimiento de arterias medianas y grandes. Aterosclerosis es un endurecimiento de una arteria debido específicamente a una placa ateromatosa.

En algunas modalidades, en la presente se proporciona un método de tratamiento de una enfermedad cardiovascular en un individuo, que consiste en administrar a dicho individuo una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto proporcionado en la presente, o una forma aceptada para uso farmacéutico (p. ej . , sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos, y los isótopos marcados derivados, aceptado para uso farmacéutico) de éste. Los ejemplos de las condiciones cardiovasculares incluyen, mas no se limitan a, aterosclerosis, reestenosis, oclusión vascular y enfermedad obstructiva de las arterias carótidas.

En algunas modalidades, la divulgación se refiere a un método de tratamiento de diabetes en un individuo que consiste en administrar a dicho individuo una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto como se proporciona en la presente, o una forma aceptada para uso farmacéutico (p. ej . , las sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados isótopos marcados) de éste o las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente .

Además, los compuestos, o una forma aceptada para uso farmacéutico (p. ej . , las sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados isótopos marcados) de éstos o las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, pueden utilizarse para tratar acné. En ciertas modalidades, la condición inflamatoria y/o trastorno inmune es un estado de la piel. En algunas modalidades, el estado de la piel es prurito (comezón) , psoriasis, eczema, quemaduras o dermatitis. En ciertas modalidades, el estado de la piel es psoriasis. En ciertas modalidades, el estado de la piel es prurito.

En ciertas modalidades, el trastorno inflamatorio y/o el trastorno inmune es un trastorno gastrointestinal. En algunas modalidades, el trastorno gastrointestinal se selecciona de trastorno gastrointestinal (p. ej . , seleccionado de úlceras péptica, enteritis regional, diverticulitis , sangrado gastrointestinal, trastornos gastrointestinales osinofilicos (p. ej . , esofagitis eosinofilica, gastritis eosinofilica, gastroenteritis eosinofilica, colitis eosinofilica ) , gastritis, diarrea, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GORD, o su sinónimo GERD) , enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) (p. ej . , enfermedad Crohn, colitis ulcerosa, colitis colagenosa, colitis linfocitica, colitis isquémica, colitis por división, Síndrome de Behcet, colitis de causa indeterminada) y síndrome de intestino inflamado (IBS)). En ciertas modalidades, el trastorno gastrointestinal es enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) .

Además, los compuestos, o una forma aceptada para uso farmacéutico (p. ej . , las sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados isótopos marcados) de éstos o composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, pueden utilizarse para el tratamiento de glomerulonefritis . Glomerulonefritis es una enfermedad renal autoinmune primaria o secundaria caracterizada por inflamación de los glomérulos. Puede ser asintomática, o presentarse con hematuria y/o proteinuria. Hay muchos tipos reconocidos, se divide en glomerulonefritis aguda, subaguda o crónica. Las causas son infecciosa (patógenos bacterianos, virales o parasitarios), autoinmune o paraneoplásica .

En algunas modalidades, en la presente se proporcionan los compuestos, o una forma aceptada para uso farmacéutico (p. ej . , las sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados isótopos marcados) de éstos o composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, para el tratamiento de falla de multiorgánica . También en la presente se proporcionan los compuestos, o una forma aceptada para uso farmacéutico (p. ej . , aceptado para uso farmacéutico sales, hidrates, solvatos, isómeros, profármacos, y derivados isótopos marcados) de éstos, o las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, para el tratamiento de enfermedades del hígado (incluye diabetes), enfermedad de la vesícula biliar (incluso cálculos biliares) , pancreatitis o enfermedad del riñon (incluso glomerulonefritis proliferativa y enfermedad renal inducida por diabetes) o dolor en un individuo.

En algunas modalidades, en la presente se proporcionan los compuestos, o una forma aceptada para uso farmacéutico (p. ej . , las sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados isótopos marcados) de éstos o las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, para la prevención de implantación de blastocisto en un individuo.

En algunas modalidades, en la presente se proporcionan los compuestos, o una forma aceptada para uso farmacéutico (p. ej . , las sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados isótopos marcados) de éstos o las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, para el tratamiento de trastornos que incluyen agregación de plaquetas o adhesión de plaquetas, incluso, mas no se limitan a, púrpura trombocitopénica idiopática, síndrome de Bernard-Soulier, trombastenia de Glanzmann, síndrome de Scott, enfermedad de von Willebrand, Síndrome de Hermansky-Pudlak y síndrome de plaquetas grises.

En algunas modalidades, los compuestos, o una forma aceptada para uso farmacéutico (p. ej . , las sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados isótopos marcados) de éstos o las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, se proporcionan para tratar una enfermedad que sea atrofia del músculo esquelético, hipertrofia esqueletal o muscular. En alqunas modalidades, en la presente se proporcionan los compuestos, o una forma aceptada para uso farmacéutico (p. e . , las sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados isótopos marcados) de éstos o las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, para el tratamiento de trastornos que incluyen, mas no se limita a, los cánceres discutidos en la presente, trastornos relacionados con la trasplantación (p. ej . , disminución de las tasas de rechazo, enfermedad injerto contra huésped, etc.), esclerosis muscular ( S) , trastornos alérqicos (p. ej . , artritis, encefalomielitis alérqica) y otros trastornos relacionados con la inmunosupresión, trastornos metabólicos (p. e . , diabetes), reducción del enqrosamiento de la intima lueqo de lesión vascular, y trastornos de proteínas mal plegadas (p. ej . , Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Gaucher, Enfermedad de Parkinson, Enfermedad de Huntington, fibrosis cística, degeneración macular, retinitis pigmentosa, y trastornos causados por priones) (ya que la inhibición de mTOR puede aliviar los efectos de agregado de proteínas mal plegadas) . Los trastornos también incluyen síndromes de hamartomas, como puede ser esclerosis tuberosa y Enfermedad de Cowden (también denominada síndrome de Cowden y síndrome de hamartoma múltiple) .

Además, los compuestos, o una forma aceptada para uso farmacéutico (p. ej . , las sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados isótopos marcados) de éstos o las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, pueden utilizarse para el tratamiento de bursitis, lupus, eneefalomielitis diseminada aguda (ADEM) , enfermedad de Addison, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (APS) , amiloidosis (incluso amiloidosis sistémica y localizada; y amiloidosis primaria y secundaria) , anemia aplásica, hepatitis autoinmune, enfermedad celiaca, enfermedad de Crohn, diabetes mellitus (tipo 1), gastroenteritis eosinofílica, síndrome Goodpasture, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barre (GBS) , enfermedad de Hashimoto, enfermedad inflamatoria del intestino, lupus eritematoso (incluso lupus eritematoso cutáneo y lupus eritematoso sistémico) , miastenia grave, síndrome de opsoclono mioclono (OMS) , neuritis óptica, tiroiditis de Ord, osteoartritis , uveoretinitis, pénfigo, poliartritis, cirrosis biliar primaria, síndrome de Reiter, arteritis de Takayasu, arteritis temporal, anemia hemolítica autoinmune por calor, granulomatosis de egener, alopecia universal, enfermedad de chagas, síndrome de fatiga crónica, disautonomia , endometriosis , hidradenitis supurativa, cistitis intersticial, neuromiotonia, sarcoidosis, escleroderma, colitis ulcerosa, vitíligo, vulvodinia, apendicitis, arteritis, artritis, blefaritis, bronquiolitis, bronquitis, cervicitis, colangitis, colecistitis, corioamnionitis , colitis, conjuntivitis, cistitis, dacrioadenitis , dermatoraiositis, endocarditis, endometritis , enteritis, enterocolitis, epicondilitis , epididimitis , fasciitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, gingivitis, hepatitis, hidradenitis , ileitis, iritis, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis, miocarditis, miositis, nefritis, onfalitis, ooforitis, orquitis, osteítis, otitis, pancreatitis, parotitis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleuritis, flebitis, pneumonitis, proctitis, prostatitis, pielonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, tendonitis, tonsilitis, uveítis (p. ej . , uveítis ocular), vaginitis, vasculitis o vulvitis .

En otro aspecto, en la presente se proporcionan los métodos para interrumpir la función de un leucocito o interrumpir la función de un osteoclasto. El método incluye poner en contacto el leucocito o el osteoclasto con una cantidad que interrumpa la función de un compuesto como los proporcionados en la presente.

En otro aspecto, se proporcionan los métodos para tratar enfermedades oftálmicas mediante la administración de uno o más de los compuestos individuales o composiciones farmacéuticas a los ojos de un individuo.

En ciertas modalidades, en la presente se proporcionan los métodos de tratamiento, prevención y/o manejo de una enfermedad o un trastorno utilizando un compuesto, o una forma aceptada para uso farmacéutico (p. ej . , las sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados isótopos marcados) de éste o las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, en donde la enfermedad o trastorno es: enfermedad de Crohn; lupus cutáneo; esclerosis múltiple; artritis reumatoide; y lupus eritematoso sistémico .

En otras modalidades, en la presente se proporcionan los métodos de tratamiento, prevención y/o manejo de una enfermedad o un trastorno utilizando un compuesto, o una forma aceptada para uso farmacéutico (p. ej . , las sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados isótopos marcados) de éstos o las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, en donde la enfermedad o trastorno es: espondilitis anquilosante; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; miastenia grave; uveitis ocular, psoriasis; y artritis psoriática.

En otras modalidades, en la presente se proporcionan los métodos de tratamiento, prevención y/o manejo de una enfermedad o un trastorno utilizando un compuesto, o una forma aceptada para uso farmacéutico (p. ej . , las sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados isótopos marcados) de éstos o las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, en donde la enfermedad o trastorno es: enfermedad de Still de inicio en la edad adulta; alopecia inflamatoria; amiloidosis; síndrome antifosfolípidos ; hepatitis autoinmunc; enfermedad autoinmune de la piel, enfermedad de Behcet; polineuropatía demielinizante inflamatoria crónica; gastroenteritis eosinofilica; miopatías inflamatorias, pénfigo, polimialgia reumática; policondritis recidivante; síndrome de Sjorgen; artritis temporal; colitis ulcerosa; vasculis; vitíligo, y granulomatosis de Wegner.

En otras modalidades, en la presente se proporcionan los métodos de tratamiento, prevención y/o manejo de una enfermedad o un trastorno utilizando un compuesto, o una forma aceptada para uso farmacéutico (p. ej . , las sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados isótopos marcados) de éstos o las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, en donde la enfermedad o trastorno es: agudización de la gota; sa rcoi dos i s ; y esclerosis sistémica.

En ciertas modalidades, en la presente se proporcionan los métodos de tratamiento, prevención y/o manejo de una enfermedad o un trastorno utilizando un compuesto, o una forma aceptada para uso farmacéutico (p. ej . , las sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos y derivados isótopos marcados) de éstos o las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, en donde la enfermedad o trastorno es: asma; artritis (p. ej . , artritis reumatoide y artritis psoriásica) ; psoriasis; escleroderma ; miositis (p. ej . , dermatomiositis ) ; lupus (p. ej . , lupus eritematoso cutáneo ("CLE") o lupus eritematoso sistémico ("SLE")); o síndrome de Sjogren.

La eficacia de un compuesto proporcionado en la presente en el tratamiento, prevención y/o manejo de la enfermedad o trastorno puede probarse utilizando diversos modelos animales conocidos en la técnica. Por ejemplo: la eficacia en el tratamiento, prevención y/o manejo de asma puede valorarse utilizando el modelo de asma inducido por ova descrito, por ejemplo, en Lee et al. (2006) J Allergy Clin Immunol 118 (2) : 403-9; la eficacia en el tratamiento, prevención y/o manejo de artritis (p. ej . , artritis reumatoide o psoriásica) puede valorarse utilizando los modelos animales de enfermedades autoinmunes descritos, por ejemplo, en Williams et al. (2010) Chem Biol, 17(2): 123-34, WO 2009/088986, WO2009/088880, y WO 2011/008302; la eficacia en el tratamiento, prevención y/o manejo de psoriasis puede evaluarse utilizando un modelo de ratón transgénico o silenciado (knockout) con mutaciones dirigidas en epidermis, vasculatura o células inmunitarias , modelo de ratón resultante de mutaciones espontáneas, y modelo de ratón inmunodeficiente con xenotransplantación de piel o células inmunes humanas, todos los cuales están descritos, por ejemplo, en Boehncke et al. (2007) Clinics in Dermatology, 25: 596-605; la eficacia en el tratamiento, prevención y/o manejo de fibrosis o condición fibrótica puede evaluarse utilizando un modelo de obstrucción unilateral ureteral de fibrosis renal (véase Chevalier et al., Kidney International (2009) 75: 1145-1152), el modelo inducido por bleomicina de fibrosis pulmonar (véase Moore and Hogaboam, Am. J. Physiol. Liver. Cell. Mol. Physiol. (2008) 294:L152- L160), una variedad de modelos de fibrosis hepática/biliar (véase Chuang et al., Clin Líver Dis (2008) 12:333-347 y Omenetti, A. et al. (2007) Laboratory Investigation 87:499-514 (modelo de ductos biliares ligados)), o diversos modelos de mielofibrosis de ratón (véase Varicchio, L. et al. (2009) Expert Rev. Hematol. 2 ( 3 ) : 315-33 ) ; la eficacia en el tratamiento, prevención y/o manejo de escleroderma puede evaluarse utilizando un modelo de ratón inducido mediante inyecciones repetidas locales de bleomicina ("BLM") descritos, por ejemplo, en Yamamoto et al. (1999) J Invest Dermatol 112: 456-462; la eficacia en el tratamiento, prevención y/o manejo de dermatomiositis puede evaluarse utilizando un modelo de miositis en ratón inducido mediante la inmunización con miosina de conejo descrito, por ejemplo, en Phyanagi et al. (2009) Arthritis & Rheumatism, 60(10): 3118-3127; la eficacia en el tratamiento, prevención y/o manejo de lupus (p. ej . , CLE o SLE) puede evaluarse utilizando diversos modelos animal descritos, por ejemplo, en Ghoreishi et al. (2009) Lupus, 19: 1029-1035, Ohl et al. (2011) Journal of Biomedicine and Biotechnology, Article ID 432595 (14 páginas), Xia et al. (2011) Rheumatology, 50:2187-2196, Pau et al. (2012) PLoS ONE, 7(5):e36761 (15 pages), Mustafa et al. (2011) Toxicology, 290: 156-168, Ichikawa et al. (2012) Arthritis and Rheumatism, 62(2): 493-503, Ouyang et al. (2012) J Mol Med, DOI 10.1007/s00109-012-0866-3 (10 páginas), Rankin et al. (2012) Journal of Immunology, 188: 1656-1667; y la eficacia en el tratamiento, prevención y/o manejo de síndrome de Sjogren puede evaluarse utilizando diversos modelos de ratón descritos, por ejemplo, en Chiorini et al. (2009) Journal de Autoinmunity, 33: 190-196.

En una modalidad, en la presente se proporciona un método de tratamiento, prevención y/o manejo de asma. Cuando se utiliza, el término "asma" comprende la constricción de las vías aéreas, independientemente de la causa. Los disparadores comunes de asma incluyen, mas no se limitan a, la exposición a estimulantes ambientales (p. ej . , alérgenos), aire frío, aire caliente, perfume, aire húmedo, ejercicio o esfuerzo y estrés emocional. También en la presente se proporciona un método de tratamiento, prevención y/o manejo de uno o más síntomas asociados con asma. Los ejemplos de los síntomas incluyen, más no se limitan a, tos severa, constricción de vías aéreas y producción de moco.

En una modalidad, en la presente se proporciona un método de tratamiento, prevención y/o manejo de artritis. Cuando se utiliza, el término "artritis" comprende todos los tipos y manifestaciones de artritis. Los ejemplos incluyen, mas no se limitan a, artritis cristalina, osteoartritis, artritis psoriásica, artritis gotosa, artritis reactiva, artritis reumatoide y artritis de Reiter. En una modalidad, la enfermedad o trastorno es artritis reumatoide. En otra modalidad, la enfermedad o trastorno es artritis psoriásica. También en la presente se proporciona un método de tratamiento, prevención y/o manejo de uno o más síntomas asociados con artritis. Los ejemplos de los síntomas incluyen, mas no se limitan a, dolor articular, el cual progresa a deformación articular, o daños en los órganos corporales como puede ser en los vasos sanguíneos, corazón, pulmones, piel y músculos .

En una modalidad, en la presente se proporciona un método de tratamiento, prevención y/o manejo de psoriasis. Cuando se utiliza, el término "psoriasis" comprende todos los tipos y manifestaciones de psoriasis. Los ejemplos incluyen, mas no se limitan a, psoriasis en placa (p. ej . , psoriasis en placa crónica, psoriasis en placa moderada y psoriasis en placa severa), psoriasis en gota, psoriasis inversa, psoriasis pustular, pénfigo vulgar, psoriasis eritrodérmica, psoriasis asociada con enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) y psoriasis asociada con artritis reumatoide (RA) . También en la presente se proporciona un método de tratamiento, prevención y/o manejo de uno o más síntomas asociados con psoriasis. Los ejemplos de los síntomas incluyen, mas no se limitan a: parches rojos de la piel cubiertos con escamas plateadas; pequeñas manchas escamosas; piel agrietada y reseca que puede sangrar; comezón; ardor; dolor; uñas engrosadas, perforadas o con rebordes; y articulaciones inflamadas y rígidas.

En una modalidad, en la presente se proporciona un método de tratamiento, prevención y/o manejo de fibrosis y condición fibrótica. Cuando se utiliza, el término "fibrosis" o "condición fibrótica comprende todos los tipos y manifestaciones de fibrosis o condición fibrótica. Ejemplos incluye, mas no se limita a, formación o deposición de fibrosis de tejido; reducción del tamaño, celularidad (p. ej . , números de fibroblastos o células inmunes) , composición; o contenido celular, de una lesión fibrótica; reducción en el contenido de colágeno o hidroxiprolina, de una lesión fibrótica; reducción de la expresión o actividad de una proteína fibrogénica; reducción de fibrosis asociada con una respuesta inflamatoria; disminución en la pérdida de peso asociada con fibrosis; o aumento de la sobrevida.

En ciertas modalidades, la condición fibrótica es fibrosis primaria. En una modalidad, la condición fibrótica es idiopática. En otras modalidades, la condición fibrótica es asociada con (p. ej . , es secundaria a) una enfermedad (p. ej . , una enfermedad infecciosa, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmune, una enfermedad maligna o cancerosa y/o a conectivo enfermedad); un toxina; un insulto (p. ej . , un peligro ambiental (p. ej . , asbestos, polvo de carbón, hidrocarburos aromáticos policiclicos ) , humo de cigarro, una herida); un tratamiento médico (p. ej . , incisión quirúrgica, quimioterapia o radiación) , o una combinación de éstos.

En algunas modalidades, la condición fibrótica es asociada con una enfermedad autoinmune seleccionada de e esclerodermia o lupus, p. ej . , lupus eritematoso sistémico. En algunas modalidades, la condición fibrótica es sistémica. En algunas modalidades, la condición fibrótica es esclerosis sistémica (p. ej . , esclerosis sistémica limitada, esclerosis sistémica difusa, o esclerosis sistémica esclerodermia seno) , fibrosis sistémica nefrogénica, fibrosis quistica, enfermedad injerto vs . huésped crónica, o aterosclerosis .

En ciertas modalidades, la condición fibrótica es una condición fibrótica del pulmón, una condición fibrótica del hígado, una condición fibrótica del corazón o la vasculatura, una condición fibrótica del riñon, una condición fibrótica de la piel, una condición fibrótica del tracto gastrointestinal, una condición fibrótica de la médula ósea o un tejido hematopoyético, una condición fibrótica del sistema nervioso, una condición fibrótica de los ojos, o a combinación de éstas.

En otra modalidad, la condición fibrótica afecta un tejido elegido de uno o más de los siguientes: músculo, tendón, cartílago, piel (p. ej . , piel epidermis o endodermis), tejido cardiaco, tejido vascular (p. ej . , arteria, vena), tejido pancreático, tejido pulmonar, tejido hepático, tejido renal, tejido uterino, te ido ovárico, tejido neural, tejido testicular, tejido peritoneal, colon, intestino delgado, vías biliares, intestino, médula ósea, tejido hematopoyético, u ojos (p. ej . , tejido retinal).

En algunas modalidades, la condición fibrótica es una condición fibrótica de los ojos. En algunas modalidades, la condición fibrótica es glaucoma, degeneración macular (p. ej . , degeneración macular relacionada con la edad), edema macular (p. ej . , edema macular diabético), retinopatía (p. ej . , retinopatia diabética) o enfermedad de ojos secos.

En ciertas modalidades, la condición fibrótica es una condición fibrótica de pulmón. En ciertas modalidades, la condición fibrótica del pulmón se elige de una o más de las siguientes: fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática (IPF), neumonitis intersticial común (UIP) , enfermedad intersticial del pulmón, alveolitis criptogénica fibrosante (CFA) , bronquiectasia y enfermedad de esclerodermia pulmonar. En una modalidad, la fibrosis del pulmón es secundaria a una enfermedad, una toxina, un insulto, un tratamiento médico o una combinación de éstos. Por ejemplo, la fibrosis del pulmón puede estar asociada con (p. ej . , ser secundaria a) una o más de las siguientes: un proceso de enfermedad, como puede ser asbestosis y silicosis; un riesgo ocupacional ; un contaminante ambiental; humo del cigarro; un trastornos autoinmune del tejido conectivo (p. ej . , artritis reumatoide, e esclerodermia y lupus eritematoso sistémico (SLE)); un trastorno del tejido conectivo como puede ser sarcoidosis; una enfermedad infecciosa, p. ej . , infección, particularmente infección crónica; un tratamiento médico, incluso, mas no se limita a, terapia de radiación y terapia farmacológica, p. ej . , quimioterapia (p. ej . , tratamiento con bleomicina, metotrexato, amiodarona, busulfán y/o nitrofurantoina ) . En una modalidad, la condición fibrótica del pulmón tratada con los métodos de la invención está asociada con (p. ej . , es secundaria a) un tratamiento contra cáncer, p. ej . , tratamiento de un cáncer (p. ej . , carcinoma de células escamosas, cáncer testicular, enfermedad de Hodgkin) con bleomicina. En una modalidad, la condición fibrótica del pulmón se asocia con un trastorno autoinmune de tejido conectivo (p. ej . , esclerodermia o lupus, p. ej . , SLE) .

En ciertas modalidades, la condición fibrótica es una condición fibrótica del hígado. En ciertas modalidades, la condición fibrótica del hígado se elige a partir de uno o más de los siguiente: enfermedad de hígado graso, esteatosis (p. ej . , esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad colestásica del hígado (p. ej . , cirrosis biliar primaria (PBC)), cirrosis, fibrosis hepática inducida por alcohol, lesión de las vías biliares, fibrosis biliar o colangiopatías . En otras modalidades, fibrosis hepática o del hígado incluye, mas no se limita a, fibrosis hepática asociada con alcoholismo, infección viral, p. ej . , hepatitis (p. ej . , hepatitis C, B o D) , hepatitis autoinmune, enfermedad hígado graso no alcohólica (NAFLD) , fibrosis masiva progresiva, exposición a toxinas o irritantes (p. ej . , alcohol, medicamentos farmacéuticos y toxinas ambientales ) .

En ciertas modalidades, la condición fibrótica es una condición fibrótica del corazón. En ciertas modalidades, la condición fibrótica del corazón es fibrosis miocárdica (p. e . , miocardial fibrosis asociada con miocarditis por radiación, una complicación de procedimientos quirúrgicos (p. ej . , fibrosis miocárdica post-operatoria) , enfermedades infecciosas (p. ej . , enfermedad de Chagas, miocarditis bacteriana, triquinosis o micótica) ) ; trastornos granulomatosos , almacenamiento metabólico (p. ej . , cardiomiopatía, hemocromatosis ) ; trastornos del desarrollo (p. ej . , fibroelastosis endocárdica) ; arteriosclerótica, o exposición a toxinas o irritantes (p. ej . , cardiomiopatía inducida por fármacos, cardiotoxicidad inducida por fármacos, cardiomiopatía alcohólica, envenenamiento o exposición a cobalto) . En ciertas modalidades, la fibrosis miocárdica es asociada con un trastorno inflamatorio de tejido cardiaco (p. ej . , sarcoidosis miocárdica) . En algunas modalidades, la condición fibrótica es una condición fibrótica asociada con un infarto de miocardio. En algunas modalidades, la condición fibrótica es una condición fibrótica asociada con insuficiencia cardiaca congestiva.

En ciertas modalidades, la condición fibrótica es una condición fibrótica del riñon. En ciertas modalidades, la condición fibrótica del riñon se elige de una o más de las siguientes: fibrosis renal (p. ej . , fibrosis renal crónica) , nefropatias asociadas con lesión/fibrosis (p. e . , nefropatias crónicas asociadas con diabetes (p. ej . , nefropatia diabética)), lupus, esclerodermia renal, nefritis glomerular, esclerosis glomcrular focal y segmentaria, fibrosis renal nefropatia por IgA asociada con enfermedad renal crónica humana (CKD) , nefropatia crónica progresiva (CPN) , fibrosis tubulointersticial, obstrucción ureteral, uremia crónica, nefritis intersticial crónica, nefropatia por radiación, glomerulosclerosis , glomerulonefrosis progresiva (PGN), lesión por microangiopatia endotelial/trombótica, nefropatia asociada con HIV, o fibrosis asociada con exposición a una toxina, un irritante o un agente quimioterapéutico . En una modalidad, la condición fibrótica del riñon es esclerodermia del riñon. En algunas modalidades, la condición fibrótica del riñon es nefropatia por trasplante, nefropatia diabética, nefritis por lupus o glomeruloesclerosis focal y segmentaria (FSGS) .

En ciertas modalidades, la condición fibrótica es una condición fibrótica de la piel. En ciertas modalidades, la condición fibrótica de la piel se elige de una o más de las siguientes: fibrosis de la piel (p. ej . , cicatrización hipertrófica, queloide) , esclerodermia, fibrosis sistémica nefrogénica (p. ej . , resultante después de exposición a gadoliniom (el cual se utiliza con frecuencia como sustancia de contraste para procedimientos de imagenologia de resonancia magnética, MRIs) en pacientes con insuficiencia renal grave), y queloide .

En ciertas modalidades, la condición fibrótica es una condición fibrótica del tracto gastrointestinal. En ciertas modalidades, la condición fibrótica se elige de una o más de las siguientes: fibrosis asociada con esclerodermia; fibrosis intestinal inducida por radiación; fibrosis asociada con un trastorno inflamatorio del intestino anterior, como puede ser esófago de Barrett y gastritis crónica y/o fibrosis asociada con un trastorno inflamatorio del intestino posterior, como puede ser enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. En algunas modalidades, la condición fibrótica del tracto gastrointestinal es fibrosis asociada con esclerodermia .

En ciertas modalidades, la condición fibrótica es una condición fibrótica de la médula ósea o un tejido hematopoyético . En ciertas modalidades, la condición fibrótica de la médula ósea es una característica intrínseca de un neoplasma mieloproliferativo crónico de la médula ósea, como puede ser mielofibrosis primaria (también mencionada en la presente como metaplasia mieloide agnogénica o mielofibrosis idiopática crónica) . En otras modalidades, la fibrosis de la médula ósea es asociada con (p. ej . , es secundaria a) una condición maligna o una condición causada por una enfermedad proliferativa clonal. En otras modalidades, fibrosis de la médula ósea es asociada con un trastorno hematológico (p. ej . , un trastorno hematológico elegido de uno o más de los siguientes policitemia vera, trombocitemia esencial, mielodisplasia, leucemia de células pilosas, linfoma (p. ej . , linfoma de Hodgkin o de no Hodgkin) , mieloma múltiple o leucemia mielógena crónica (CML) ) . en todavía otras modalidades, fibrosis de la médula ósea es asociada con (p. ej . , secundaria a) un trastorno no hematológico (p. e . , a trastorno no hematológico elegido de metástasis de tumor sólido a médula ósea, un trastorno autoinmune (p. ej . , lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, trastorno mixto del tejido conectivo, o polimiositis ) , una infección (p. ej . , tuberculosis), o hiperparatiroidismo secundario o asociado con deficiencia de vitamina D. En algunas modalidades, la condición fibrótica es mielofibrosis idiopática o inducida por medicamentos. En algunas modalidades, la condición fibrótica de la médula ósea o tejido hematopoyético es asociado con lupus eritematoso sistémico o esclerodermia .

En una modalidad, en la presente se proporciona un método de tratamiento, prevención y/o manejo de esclerodermia. La esclerodermia es un grupo de enfermedades que implican el endurecimiento y engrosamiento de la piel y/u otros tejidos conectivos. La esclerodermia puede ser localizada (p. ej . , afectando sólo la piel) o sistémica (p. ej . , afectando otros sistemas como puede ser, p. ej . , vasos sanguíneos y/u órganos internos). Los síntomas comunes de esclerodermia incluyen el fenómeno de Raynaud, enfermedad de reflujo gastroesofágico, y cambios de la piel (p. ej . , inflamación de los dedos y manos, o parche gruesos de la piel) . En algunas modalidades, la esclerodermia es localizada, p. ej . , esclerodermia morfea o lineal. En algunas modalidades, la condición es una esclerosis sistémica, p. ej . , esclerosis sistémica limitada, esclerosis sistémica difusa, o esclerosis sistémica seno esclerodermia .

La esclerodermia localizada (fibrosis cutánea localizada) incluye esclerodermia morfea y lineal. La morfea normalmente se caracteriza por parches de piel engrosados de forma ovalada de color blanco en medio con bordes de color púrpura. La esclerodermia lineal es más común en los niños. Los síntomas de esclerodermia lineal pueden aparecer principalmente en un lado del cuerpo. En esclerodermia lineal, las bandas o rayas de piel endurecida pueden desarrollarse en uno o ambos brazos o piernas o en la frente. En coup de sabré (esclerodermia lineal frontal o morfea en coup de sabré) es un tipo de esclerodermia localizado normalmente caracterizada por lesiones lineales del cuero cabelludo o la cara.

Esclerodermia sistémica (esclerosis sistémica) incluye, p. ej . , esclerosis sistémica limitada (también conocida como esclerosis sistémica cutánea limitada o síndrome CREST) , esclerosis sistémica difusa (también conocida como esclerosis sistémica cutánea difusa) , y esclerosis sistémica esclerodermia del seno. El síndrome CREST representa las siguientes complicaciones que pueden acompañar la esclerodermia limitada: calcinosis (p. ej . , de los dedos), el fenómeno de Raynaud, disfunción esofágica, esclerodactilia y telangiectasia . Por lo regular, la esclerodermia limitada implica manifestaciones cutáneas que principalmente afectan las manos, brazos y cara. Los subtipos limitado y difuso se distinguen con base en la magnitud de implicación de la piel con propagación de los miembros proximales y el tronco en la enfermedad limitada. Véase, p. ej . , Dentón, CP. et al. (2006), Nature Clinical Practice Rheumatology, 2(3) : 134-143. El subtipo limitado también normalmente incluye un historial previo largo del fenómeno de Raynaud, mientras que en el subtipo difuso, el inicio del fenómeno de Raynaud puede ser simultáneo con otras manifestaciones o podría ocurrir después. Los tipos limitado y difuso pueden implicar órganos internos. Las manifestaciones viscerales comunes de esclerosis sistémica limitada incluyen hipertensión pulmonar aislada, compromiso severo del intestino y fibrosis pulmonar. Las manifestaciones viscerales típicas de la esclerosis sistémica difusa incluyen crisis renal, fibrosis pulmonar y enfermedad cardiaca. La esclerosis sistémica difusa normalmente progresa con rapidez y afecta un área grande de la piel y uno o más órganos internos (p. ej . , ríñones, esófago, corazón o pulmones). La esclerosis sistémica del seno es un trastorno poco común en el que los pacientes presentan daño vascular y fibrótico a órganos internos en ausencia de esclerosis cutánea .

En una modalidad, en la presente se proporciona un método para el tratamiento, prevención y/o manejo de miopatías inflamatorias. Cuando se utiliza en la presente, el término "miopatías inflamatorias" comprende todos los tipos y manifestaciones de miopatías inflamatorias. Los ejemplos pueden ser, más no se limitan a, debilidad muscular (p. ej . , debilidad muscular proximal) , rash dérmico, fatiga después de caminar o estar de pie, andar o caer, disfagia, disfonia, respiración dificultosa, dolor muscular, músculos sensibles, pérdida de peso, fiebre en grado bajo, pulmones inflamados, sensibilidad a la luz, depósitos de calcio (calcinosis) bajo la piel o en el músculo, así como concomitantes biológicos de miopatías inflamatorias como se describe en la presente o se conoce en la técnica. Los concomitantes biológicos de las miopatías inflamatorias (p. ej . , la dermatomiositis ) incluyen, p. e . , niveles alterados (p. ej . , aumentados) de citocinas (p. ej . , interferones tipo I (p. ej . , IFN-a y/o IFN-ß), interleucinas (p. ej . , IL-6, IL-10, IL-15, IL-17 e IL-18), y TNF-a) , TGF-ß , factor activador de células B (BAFF) , sobreexpresión de genes inducibles por IFN (p. ej . , genes inducibles por IFN tipo I). Otros concomitantes biológicos de miopatias inflamatorias pueden incluir, p. e . , una velocidad de sedimentación de eritrocitos aumentada (ESR) y/o nivel elevado de creatina cinasa. Otros concomitantes biológicos de miopatias inflamatorias pueden incluir autoanticuerpos , p. ej . , autoanticuerpos anti-sintetasa (p. ej . , los anticuerpos contra Jol) , anticuerpos contra partículas de reconocimiento de la señal (anti-SRP) , anticuerpos anti-Mi-2, anticuerpos anti-pl55, anticuerpos anti-PM/Sci y anticuerpos anti-RNP.

La miopatia inflamatoria puede ser una miopatia inflamatoria aguda o una miopatia inflamatoria crónica. En algunas modalidades, la miopatia inflamatoria es una miopatia inflamatoria crónica (p. ej . , dermatomiositis , polimiositis , o miositis de cuerpos de inclusión) . En algunas modalidades, la miopatia inflamatoria es causada por una reacción alérgica, otra enfermedad (p. ej . , cáncer o una enfermedad de tejido conectivo), exposición a una sustancia tóxica, un medicamento o un agente infeccioso (p. ej . , un virus). En algunas modalidades, la miopatia inflamatoria es asociada con lupus, artritis reumatoide, o esclerosis sistémica. En algunas modalidades, la miopatia inflamatoria es idiopática. En algunas modalidades, la miopatia inflamatoria se selecciona de polimiositis , dermatomiositis , miositis de cuerpos de inclusión y miopatia necrotizante mediada por el sistema inmunológico . En algunas modalidades, la miopatia inflamatoria es dermatomiositis.

En otra modalidad, en la presente se proporciona un método para el tratamiento, prevención y/o manejo de una condición de la piel (p. e . , una dermatitis). En algunas modalidades, los métodos que se proporcionan en la presente pueden disminuir síntomas asociados con una condición de la piel (p. ej . , comezón y/o inflamación). En algunas de estas modalidades, el compuesto que se proporciona en la presente se administra por vía tópica (p. ej . , como una crema tópica, gotas oculares, gotas nasales o rocío nasal) . En algunas de estas modalidades, el compuesto es un inhibidor de PI3K delta (p. ej . , un inhibidor de PI3K que demuestre mayor inhibición de PI3K delta en comparación con otras isoformas de PI3K) . En algunas modalidades, el inhibidor de PI3K delta impide la degranulación de los mastocitos.

Cuando se utiliza en la presente, el término, "condición de la piel" incluye cualquier condición inflamatoria de la piel (p. ej . , eczema o dermatitis, p. ej . , dermatitis por contacto, dermatitis atópica, dermatitis herpetiforme, dermatitis seborreica, dermatitis nummular, dermatitis por estasis, dermatitis perioral) , asi como los síntomas acompañantes (p. ej . , rash cutáneo, comezón (prurito) , inflamación (edema) , fiebre de heno, anafilaxia) . Frecuentemente, tales condiciones de la piel son causadas por un alérgeno. Cuando se utiliza en la presente, un término "condición de la piel" también incluye, p. ej . , rashes cutáneos (p. ej . , rashes alérgicos, p. ej . , rashes resultantes de la exposición a alérgenos como hiedra venenosa, roble venenoso o sumaco venenos, o rashes causados por otras enfermedades o condiciones), piquetes de insectos, quemaduras menores, quemaduras por el sol, cortes menores y raspones. En algunas modalidades, el síntoma asociado con miopatía inflamatoria, o la condición de la piel o síntoma asociado con la condición de la piel, es un rash dérmico o comezón (prurito) causado por un rash de la piel .

La condición de la piel (p. ej . , el rash dérmico) puede ser espontáneo o puede ser inducido, p. ej . , mediante la exposición a un alérgeno (p. ej . , hiedra venenosa, roble venenoso o sumaco venenoso) , fármacos, alimentos, piquetes de insectos, inhalantes, estrés emocional, exposición al calor, exposición al frió, o ejercicio. En algunas modalidades, la condición de la piel es un rash dérmico (p. ej . , un rash pruritico, p. ej . , urticaria) . En algunas modalidades, la condición de la piel es un piquete de insecto. En algunas modalidades, la condición de la piel es asociada con otra enfermedad (p. ej . , una miopatia inflamatoria, p. ej . , dermatomiositis ) .

En algunas modalidades, el individuo (p. ej . , el individuo que necesita del tratamiento para una miopatia inflamatoria y/o una condición de la piel) presenta un nivel elevado o actividad elevada de IFN- , TNF-a, IL-6, IL-8, IL-1, o una combinación de estos. En ciertas modalidades, el individuo presenta un nivel elevado de IFN-a. En algunas modalidades, el tratamiento (p. ej . , disminución o inhibición) de la miopatia inflamatoria, o de la condición de la piel, consiste en inhibir (p. ej . , disminuir un nivel de, o disminuir una actividad biológica de) uno o más de los siguientes: IFN-a, TNF-a, IL-6, IL-8 o IL-1 en un individuo o en una muestra obtenida del individuo. En algunas modalidades, el método disminuye un nivel de IFN-a, TNF-a, IL-6, IL-8 o IL-1 en el individuo o en una muestra obtenida del individuo. En algunas modalidades, el método disminuye un nivel de IFN-a en el individuo o en una muestra obtenida del individuo. En algunas modalidades, el nivel de IFN-a, TNF-a, IL-6, IL-8 o IL-1 es el nivel asociado en una muestra de sangre entera o de células PBMC. En algunas modalidades, el nivel de IFN-a, TNF-a, IL-6, IL-8 o IL-1 es el nivel evaluado en una muestra obtenida por una biopsia de piel o una biopsia de músculo. En algunas modalidades, la muestra se obtiene por una biopsia de piel .

En una modalidad, en la presente se proporciona un método para el tratamiento, prevención y/o manejo de miositis. Cuando se utiliza en la presente, el término "miositis" comprende todos los tipos y manifestaciones de miositis. Los ejemplos pueden ser, más no se limitan a, miositis osificante, fibromiositis , miopatías inflamatorias idiopáticas, dermatomiositis , dermatomiositis juvenil, polimiositis, miositis de cuerpos de inclusión y piomiositis. En una modalidad, la enfermedad o trastorno es dermatomiositis. También se proporciona en la presente un método para el tratamiento, prevención y/o manejo de uno o más de los síntomas asociados con miositis. Los ejemplos de los síntomas pueden ser, más no se limitan a, debilidad muscular; problemas para elevar los brazos; deglución o respiración dificultosa; dolor muscular; sensibilidad muscular; fatiga; fiebre; problemas pulmonares; úlceras gastrointestinales; perforaciones intestinales; calcinosis bajo la piel; dolor; artritis; pérdida de peso; y rashes.

En una modalidad, en la presente se proporcionar un método para el tratamiento, prevención y/o manejo de lupus. Cuando se utiliza en la presente el término, "lupus" se refiere a todos los tipos y manifestaciones de lupus. Los ejemplos pueden ser, más no se limitan a lupus eritematoso sistémico; nefritis lúpica; manifestaciones cutáneas (p. ej . , manifestaciones observadas en lupus eritematoso cutáneo, p. ej . , una lesión o rash de la piel) ; lupus del CNS; manifestaciones cardiovasculares, pulmonares, hepáticas, hematológicas , gastrointestinales y musculoesqueléticas ; lupus eritematoso neonatal; lupus eritematoso sistémico infantil; lupus eritematoso inducido por fármacos; síndrome anti-fosfolípidos ; y síndromes por deficiencia del complemento que originan manifestaciones lúpicas. En una modalidad, el lupus es lupus eritematoso sistémico (SLE) , lupus eritematoso cutáneo (CLE) , lupus inducido por fármacos o lupus neonatal. En otra modalidad, el lupus es un CLE, p. ej . , lupus eritematoso cutáneo agudo (ACLE) , lupus eritematoso cutáneo subagudo (SCLE) , lupus eritematoso cutáneo intermitente (también conocido como lupus eritematoso tímido (LET) ) , o lupus cutáneo crónico. En algunas modalidades, el CLE intermitente es lupus eritematoso discloide crónico (CDLE) o lupus eritematoso profundo (LEP) (también conocido como lupus eritematoso panniculitis ) . Los tipos, síntomas y patogénesis de CLE están descritos, por ejemplo, en Wenzel et al. (2010), Lupus, 19, 1020-1028.

En una modalidad, en la presente se proporciona un método para el tratamiento, prevención y/o manejo del síndrome de Sjogren. Cuando se utiliza en la presente, el término "Síndrome de Sjogren" se refiere a todos los tipos y manifestaciones del síndrome de Sjogren. Los ejemplos pueden ser, más no se limitan a, síndrome de Sjogren primario y secundario. También se proporciona en la presente un método para el tratamiento, prevención y/o manejo de uno o más síntomas asociados con síndrome de Sjogren. Los ejemplos de los síntomas pueden ser, más no se limitan a: ojos secos; boca seca; dolor articular; inflamación; rigidez; glándulas salivales inflamadas; rashes dérmicos; piel seca; resequedad vaginal; tos seca persistente; y fatiga prolongada.

En algunas modalidades, un síntoma asociado con la enfermedad o trastorno que se proporciona en la presente se reduce en al menos 10%, al menos 20%, al menos 30%, al menos 40%, al menos 50%, al menos 60%, al menos 70%, al menos 80%, al menos 90%, o al menos 95% respecto a un nivel testigo. El nivel testigo incluye cualquier testigo apropiado como es sabido en la técnica. Por ejemplo, el nivel testigo puede ser el nivel previo al tratamiento en la muestra o el individuo tratado, o puede ser el nivel de una población testigo (p. ej . , el nivel en individuos que no tengan la enfermedad o trastorno o el nivel en muestras obtenidas de individuos que no tengan la enfermedad o trastorno) . En algunas modalidades, la disminución tiene significación estadística, por ejemplo, cuando se valora utilizando una comparación estadística paramétrica o no paramétrica apropiada.

Terapia combinada En algunas modalidades, en la presente se proporcionan los métodos para administrar terapias combinadas en las cuales un agente conocido modula otras vías, u otros componentes de la misma vía, o incluso series traslapantes de enzimas diana se utilizan en combinación con un compuesto proporcionado en la presente, o una forma aceptada para uso farmacéutico (p. ej . , sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos, y los isótopos marcados derivados aceptados para uso farmacéutico) de éstos. En un aspecto, dicha terapia incluye, más no se limita, a, la combinación del compuesto con agentes quimioterapéuticos, anticuerpos terapéuticos y tratamiento de radiación, para proporcionar un efecto sinérgico o terapéutico aditivo.

En un aspecto, un compuesto como los que se proporcionan en la presente, o una forma aceptada para uso farmacéutico (p. e . , sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos, y los isótopos marcados derivados aceptados para uso farmacéutico) de éstos, o las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, pueden presentar eficacia sinérgica o aditiva cuando se administran combinados con agentes que inhiban la producción o actividad de IgG. Tal combinación puede disminuir el efecto no deseado de alto nivel de IgE asociado con el uso de uno o más inhibidores de PI3K-8, si se presenta tal efecto. Esto puede ser particularmente útil para el tratamiento de trastornos autoinmunes e inflamatorios (AIID) , como puede ser artritis reumatoide.

Además, la administración de inhibidores de PI3K-6 o ??3?-d/? como se proporciona en la presente en combinación con inhibidores de mTOR también pueden prestar sinergia a través de la inhibición mejorada de la vía de PI3K.

En otro aspecto, pero relacionado, en la presente se proporciona un tratamiento combinado de una enfermedad asociada con PI3K-6 que consiste en administrar un inhibidor de PI3K-5 y un agente que inhiba la producción o actividad de IgE. Otros inhibidores de PI3K-5 ejemplares son apreciados para esta combinación y están descritos, p. ej . , en la Patente US No. 6, 800,620. Tal tratamiento combinado es particularmente útil para tratar enfermedades autoinmunes e inflamatorias (AIID) que incluyen, más no se limitan a artritis reumatoide.

Los agentes que inhiben la producción de IgE son conocidos en la técnica y pueden incluir, más no se limitan a, uno o más de los siguientes: TEI-9874, ácido 2- (4- ( 6-ciclohexiloxi-2-naftiloxi) fenilacetamida) benzoico, rapamicina, análogos de rapamicina (es decir, rapálogos) , inhibidores de TORCI, inhibidores de TORC2 y cualquier otro compuesto que inhiba mTORCl y mTORC2. Los agentes que inhiben la actividad de IgE incluyen, por ejemplo, anticuerpos anti-IgE, como puede ser, por ejemplo Omalizumab y TNX-901.

Para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, un compuesto como los proporcionados en la presente, o una forma aceptada para uso farmacéutico (p. ej . , sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos, y los isótopos marcados derivados aceptados para uso farmacéutico) de éstos o las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, pueden utilizarse combinados con fármacos comúnmente prescritos como pueden ser, más no se limitan a Enbrel®, Remicade®, Humira®, Avonex®, y Rebif®. Para el tratamiento de enfermedades respiratorias, los compuestos objeto o las composiciones farmacéuticas pueden ser administrados en combinación con los fármacos comúnmente prescritos como pueden ser, más no se limitan a, Xolair®, Advair®, Singulair®, y Spinva®.

Los compuestos que se establecen en la presente, o una forma aceptada para uso farmacéutico (p. ej . , sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos, y los isótopos marcados derivados aceptados para uso farmacéutico) de éstos, o las composiciones farmacéuticas como se establecen en la presente, pueden formularse o administrarse junto con otros agentes que actúen para aliviar los síntomas de condiciones inflamatorias como puede ser encefalomielitis , asma y otras enfermedades descritas en la presente. Estos agentes incluyen fármacos antiinflamatorios no-esteroides (NSAID) , p. ej . , ácido acetilsalicílico; ibuprofeno; naproxeno; indometacina ; nabumetona; tolmetina; etc. Los corticoides se utilizan para reducir la inflamación y suprimir la actividad del sistema inmunitario. Un fármaco ejemplar de este tipo es Prednisona. En algunos individuos con lupus es posible utilizar Cloroquina (Aralen) o hidroxicloroquina (Plaquenil). Estos pueden ser prescritos para síntomas de lupus en la piel y articulaciones. Azatioprina (Imuran) y ciclofosfamida (Citoxan) suprimen la inflamación y tienden a suprimir el sistema inmunitario. Otros agentes, p. ej . , metotrexato y ciclosporina se utilizan para controlar los síntomas de lupus. Se emplean anticoagulantes para prevenir que la sangre se coagule rápidamente. Estos comprenden desde aspirina a dosis muy baja que impide la adhesión de las plaquetas, hasta heparina/coumadina . Otros compuestos que se utilizan en el tratamiento de lupus pueden ser belimumab (Benlysta®) .

En otro aspecto, en la presente se proporciona una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anormal en un individuo, la cual contiene una cantidad de un compuesto como se establece en la presente o una forma aceptada para uso farmacéutico (p. ej . , sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos, y los isótopos marcados derivados aceptados para uso farmacéutico) de éstos, en combinación con una cantidad de un agente contra cáncer (p. e . , un agente quimioterapéutico ) . Muchos de los quimioterapéuticos actualmente son conocidos en la materia y pueden utilizarse combinados con los compuestos que se establecen en la presente.

En algunas modalidades, el agente quimioterapéutico se selecciona de: inhibidores mitósicos, agentes alquilantes, anti-metabolitos , antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anti-hormonas , inhibidores de la angiogenesis, y anti-andrógenos. Los ejemplos no limitativos son los agentes quimioterapéuticos, agentes citotóxicos y moléculas pequeñas no peptidicas, como puede ser, Gleevec® (mesilato de Imatinib) , Velcade® (bortezomib) , Casodex (bicalutamida) , Iressa®, y Adriamicina también como huésped de los agentes quimioterapéuticos. Los ejemplos no limitativos de los agentes quimioterapéuticos incluyen los agentes alquilantes como tiotepa y ciclofosfamida ( C ITOXAN™) ; alquil sulfonatos como busulfán, improsulfán y piposulfán; aziridinas como benzodopa, carboquona, meturedopa, y uredopa; etileniminas y metilmelaminas que incluye altretamina, trietilenmelamina , trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilolmelamina; inhibidores de BTK como ibrutinib (PCI-32765) y AVL-292; inhibidores de HDAC como vorinostat, romidepsina, panobinostat , ácido valproico, belinostat, mocetinostat , abrexinostat , entinostat, SB939, resminostat, givinostat, CUDC-101, AR-42, CHR-2845, CHR-3996, 4SC-202, CG200745, ACI-1215 y Kevetrin; inhibidores de JAK/ STAT como lestaurtinib, tofacitinib, ruxolitinib, pacritinib, CIT387, baricitinib, fostamatinib, GLPG0636, TG101348, INCB16562 y AZD1480; mostazas nitrogenadas como bedamustina, clorambucilo, clornafazina, crolofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, óxido de mecloretamina clorhidrato, melfalán, novembicina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza uracilo; nitrosoureas como carmustina, clorozotocina , fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos como aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, caliqueamicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, Casodex™, cromomicinas , dactinomicina, daunorubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorubicina, epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas , peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrin , estreptozocina , tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; anti-metabolitos como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos del ácido fólico como denopterina, metotrexato, pralatrexato, pteropterina, trimetrexato ; análogos de purina como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, dideoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, andrógenos como calusterona, dromostanolona propionato, epitiostanol, mepitiostano, testolactona ; anti-adrenales como aminoglutetimida, mitotano, trílostano; reabastecedor del ácido fólico como el ácido frolinico; aceglatona; glicósido de aldofosfamida; ácido aminolevulinico; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolchina ; diaziquona; elfomitina; acetato de eliptinio; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina ; phenamet; pirarubicina; ácido podofilinico; 2-etilhidrazida; procarbazina ; PSK.R™; razoxano; sizofirano; espirogermanio; ácido tenuazónico; triaziquona; 2,2', 2"-triclorotrietilamina; uretano; vindesina; dacarbazina ; mannomustina; mitobronitol ; mitolactol; pipobromano; gacitosina arabinósido ("Ara-C") ; ciclofosfamida ; tiotepa; taxanos, p. ej . , paclitaxel (TAXOL™, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.) y docetaxel (TAXOTERE™, Rhone-Poulenc Rorer, Antony, Francia) y ABRAXANE® (partículas unidas a la proteina paclitaxel); ácido retinoico; esperamicinas ; capecitabina ; y las formas aceptadas para uso farmacéutico (p. ej . , las sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos e isótopos marcados derivados aceptados para uso farmacéutico) de cualquiera de los anteriores. También se incluyen como acondicionadores celulares quimioterapéuticos apropiados los agentes ant i-hormonales que actúan para regular o inhibir la acción hormonal sobre tumores como pueden ser los ant i-estrógenos , que incluyen, por ejemplo tamoxifeno (Nolvadex™) , raloxifeno, inhibidores de aromatasa ( 5 ) -imidazoles , 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY 117018, onapristona y toremifeno (Fareston); y anti-andrógenos como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprólido, y goserelina; clorambucilo; gemcitabina; 6-tioguanina ; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino como cisplatino y carboplatino; vinblastina; platino; etopósido (VP-16) ; ifosfamida; mitomicina C; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina; navelbina; novantrona; tenipósido; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; camptotecina-11 (CPT-11); inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO) . Donde se desee, los compuestos o la composición farmacéutica proporcionada en la presente pueden utilizarse combinados con los fármacos anti-cáncer comúnmente prescritos, como puede ser Herceptin®, Avastin®, Erbitux®, Rituxan®, Taxol®, Arimidex®, Taxotere®, ABVD, AVICINE, Abagovomab, Acridina carboxamida, Adecatumumab, 17-N-Alilamino-17-demetoxigeldanamicina, Alfaradina, Alvocidib, 3-Aminopiridin-2-carboxaldehído tiosemicarbazona, Amonafide, Antracenediona, inmunotoxinas Anti-CD22, Antineoplásicos , hierbas antitumorigénicas , Apaziquona, Atiprimod, Azatioprina, Belotecan, Bendamustina, BIB 2992, Biricodar, Brostalicina, Briostatina, Butionina sulfoximina, CBV (quimioterapia) , Caliculina, Crizotinib, agentes antineoplásicos no específicos del ciclo celular, ácido dicloroacético, Discodermolida, Elsamitrucina, Enocitabina, Epotilona, Eribulina, Everolimo, Exatecan, Exisulinda, Ferruginol, Forodesina, Fosfestrol, régimen de quimioterapia ICE, IT-101, Imexon, Imiquimod, Indolocarbazol , Irofulven, Laniquidar, Larotaxel, Lenalidomida, Lucantona, Lurtotecan, Mafosfamida, Mitozolomida, Nafoxidina, Nedaplatino, Olaparib, Ortataxel, PAC-1, Pawpaw, Pixantrona, inhibidor de Proteasoma, Rebeccamicina, Resiquimod, Rubitecan, SN-38, Salinosporamida A, Sapacitabin , Stanford V, Swainsonina, Talaporfina, Tariquidar, Tegafur-uracilo, Temodar, Tesetaxel, tetranitrato de Triplatino, Tris (2-cloroetil ) amina , Troxacitabina, Uramustina, Vadimezan, Vinflunina, ZD6126, y Zosuquidar.

En algunas modalidades, el quimioterapéutico se selecciona de inhibidores de la vía hedgehog, que incluye, más no se limita a IPI-926 (véase la Patente U.S. 7,812,164) . Otros inhibidores de la vía de hedgehog apropiados incluyen, por ejemplo, aquellos descritos y proporcionados en la Patente U.S. 7,230,004, Publicación de la solicitud de Patente U.S. No. 2008/0293754, Publicación de la solicitud de Patente U.S. No. 2008/0287420, y Publicación de la solicitud de Patente U.S. No. 2008/0293755, las descripciones completas de las cuales se incorporan en la presente y para referencia. Los ejemplos de otros inhibidores de la vía de hedgehog apropiados incluyen aquellos descritos en las Publicaciones de solicitud de Patente de U.S. Nos. US 2002/0006931, US 2007/0021493 and US 2007/0060546, y las Publicaciones Internacionales de solicitud Nos. WO 2001/19800, WO 2001/26644, WO 2001/27135, WO 2001/49279, WO 2001/74344 WO 2003/011219, WO 2003/088970, WO 2004/020599, WO 2005/013800, WO 2005/033288, WO 2005/032343, O 2005/042700, WO 2006/028958, WO 2006/050351, WO 2006/078283, WO 2007/054623, WO 2007/059157, O 2007/120827, O 2007/131201, WO 2008/070357, O 2008/110611, WO 2008/112913, y WO 2008/131354. Los ejemplos de los inhibidores de la vía de hedgehog incluyen, más no se limitan a, GDC-0449 (también conocido como RG3616 o vismodegib) descrito en, p. ej . , Von Hoff D. et al., N. Engl . J. Med. 2009; 361(12): 1164-72; Robarge K.D. et al., Bioorg Med Chem Lett. 2009; 19 (19) : 5576-81; Yauch, R. L. et al. (2009) Science 326: 572-574; Sciencexpress : 1-3 ( 10.1126/science .1179386) ; Rudin, C. et al. (2009) New England J of Medicine 361-366 (10.1056/nejma0902903) ; BMS-833923 (también conocido como XL139) descrito en, p. ej . , en Siu L. et al, J. Clin. Oncol. 2010; 28: 15s (suppl; abstr 2501); y el No. de identificador del ensayo clínico del Instituto Nacional de Salud NCT006701891; LDE-225 descrito, p. ej . , en Pan S. et al, ACS Med. Chem. Lett, 2010; 1(3): 130-134; LEQ-506 descrito, p. ej . , en el No. de identificador del ensayo clínico del Instituto Nacional de Salud NCT01106508; PF-04449913 descrito, p. ej . , en el No. de identificador del ensayo clínico del Instituto Nacional de Salud NCT00953758 ; antagonistas de la vía de Hedgehog proporcionados en la Publicación de la solicitud de patente U.S. No. 2010/0286114; SMOÍ2-17 descrito, p. ej . , en la Publicación de la solicitud de patente U.S. No. 2010/0093625; SANT-1 y SANT-2 descritos, p. ej . , en Rominger C . et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009; 329 (3) : 995-1005; l-piperazinil-4-arilfthalazinas o análogos de estos, descritos en Lucas B.S. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010; 20 ( 12 ) : 3618-22.

Otros agentes quimioterapéuticos pueden ser, más no se limitan a, anti-estrógenos (p. ej . , tamoxifeno, raloxifeno y megestrol) , agonistas de LHRH (p. ej . , goserelina y leuprólido) , anti-andrógenos (p. ej . , flutamida y bicalutamida) , terapias fotodinámicas (p. ej . , vertoporfina (BPD-MA) , ftalocianina, fofosensibiliador Pc4, y demetoxi-hipocrelina A (2BA-2-DMHA) ) , mostazas nitrogenadas (p. ej . , ciclofosfamida, ifosfamida, trofosfamida, clorambucilo, estramustina y melfalán) , nitrosoureas (p. ej . , carmustina (BCNU) y lomustina (CCNU) ) , alquilsulfonatos (p. ej . , busulfán y treosulfán) , triazenos (p. ej . , dacarbazina, temozolomida) , compuestos que contienen platino (p. ej . , cisplatino, carboplatino, oxaliplatino) , alcaloides del vinca (p. ej . , vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina) , taxoides (p. ej . , paclitaxel o un equivalente de paclitaxel como paclitaxel unido a albúmina en nanoparticula (Abraxane) , paclitaxel unido al ácido docosahexanóico (DHA-paclitaxel, Taxoprexin) , paclitaxel unido a poliglutamato (PG-paclitaxel, paclitaxel poliglumex, CT-2103, XYOTAX) , profármaco activado por tumor (TAP) ANG1005 (Angiopep-2 unido a tres moléculas de paclitaxel), paclitaxel-EC-1 (paclitaxel unido a la partícula que reconoce erbB2 EC-1), y paclitaxel conjugado con glucosa, p. ej . , succinato de 2 ' -paclitaxel metil 2-glucopiranosilo; docetaxel, taxol), epipodofilinas (p. ej . , etopósido, etopósido fosfato, tenipósido, topotecan, 9-aminocamptotecina, camptoirinotecan, irinotecan, crisnatol, mitomicina C) , anti-metabolitos , inhibidores de DHFR (p. ej . , metotrexato, diclorometotrexato, trimetrexato, edatrexato) , inhibidores de IMP deshidrogenasa (p. ej . , ácido micofenólico, tiazofurina, ribavirina y EICAR) , inhibidores de ribonucleótico reductasa (p. ej . , hidroxiurea y deferoxamina) , análogos de uracilo (p. e . , 5-fluorouracilo (5-FU) , floxuridina, doxifluridina, ratitrexed, tegafur-uracilo, capecitabina) , análogos de citosina (p. ej . , citarabina (ara C) , arabinósido citosina y fludarabina) , análogos de purina (p. ej . , mercaptopurina y Tioguanina) , análogos de la Vitamina D3 (p. ej . , EB 1089, CB 1093 y KH 1060), inhibidores de la isoprenilación (p. ej . , lovastatina) , neurotoxinas dopaminérgicas (p. ej . , el ión l-metil-4-fenilpiridinio) , inhibidores del ciclo celular (p. ej . , estaurosporina ) , actinomicina (p. ej . , actinomicina D, dactinomicina) , bleomicina (p. ej . , bleomicina A2, bleomicina B2, peplomicina) , antraciclina (p. ej . , daunorubicina, doxorrubicina, doxorrubicina liposomal pegilada, idarrubicina, epirrubicina, pirarrubicina , zorrubicina, mitoxantrona) , inhibidores de MDR (p. ej . , verapamilo) , inhibidores de Ca2+ ATPasa (p. ej . , tapsigargina) , imatinib, talidomida, lenalidomida, inhibidores de la tirosina cinasa (p. ej . , axitinib (AG013736) , bosutinib (SKI-606), cediranib (RECENTINTM, AZD2171), dasatinib (SPRYCEL®, BMS-354825) , erlotinib ( TARCEVA®) , gefitinib (IRESSA®), imatinib (Gleevec®, CGP57148B, STI-571), lapatinib (TYKERB®, TYVERB®) , lestaurtinib (CEP-701), neratinib (HKI-272), nilotinib (TASIGNA®) , semaxanib (semaxinib, SU5416) , sunitinib (SUTENT®, SU11248), toceranib (PALLADIA®), vandetanib (ZACTIMA®, ZD6474), vatalanib (PTK787, PTK/ZK) , trastuzumab (HERCEPTIN®) , bevacizumab (AVASTIN®) , rituximab (RITUXAN®) , cetuximab (ERBITUX®) , panitumumab (VECTIBIX®) , ranibizumab (Lucentis®), nilotinib (TASIGNA®) , sorafenib (NEXAVAR®) , everólimo (AFINITOR®) , alemtuzumab (CAMPATH®) , gemtuzumab ozogamicina (MILOTARG®) , temsirólimo (TORISEL®) , ENMD-2076, PCI-32765, AC220, lactato de dovitinib (TKI258, CHIR-258), BIB 2992 (TOVOKTM) , SGX523, PF-04217903, PF-02341066, PF-299804, BMS-777607, ABT-869, MP470, BIBF 1120 (VARGATEF®) , AP24534, JNJ-26483327, MGCD265, DCC-2036, BMS-690154, CEP-11981, tivozanib (AV-951), OSI-930, MM-121, XL-184, XL-647, y/o XL228), inhibidores de proteasoma (p. e . , bortezomib (Velcade) ) , inhibidores de mTOR (p. ej . , rapamicina, temsirólimo (CCI-779), everólimo (RAD-001), ridaforólimo, AP23573 (Ariad) , AZD8055 (AstraZeneca) , BEZ235 (Novartis), BGT226 (Norvartis), XL765 (Sanofi Aventis), PF-4691502 (Pfizer), GDC0980 (Genetech) , SF1126 (Semafoe) y OSI-027 (OSI)), oblimersen, gemcitabina, carminomicina, leucovorina, pemetrexed, ciclofosfamida, dacarbazina, procarbizina, prednisolona, dexametasona, camptotecina, plicamicina, asparaginasa, aminopterina, metopterina, porfiromicina, melfalán, leurosidina, leurosina, clorambucilo, trabectedin, procarbazina, discodermólido, carminomicina, aminopterina, y hexametil melamina.

Los agentes bioterapéuticos ejemplares incluyen, más no se limitan a, interferones , citocinas (p. ej . , factor de necrosis tumoral, interferon a, interferon ?) , vacunas, factores de crecimiento hematopoyético, seroterapia monoclonal , agentes inmunoestimuladores y/o inmunomoduladores (p. ej . , IL-1, 2, 4, 6, o 12), factores de crecimiento de células inmunitarias (p. ej . , GM- CSF) y anticuerpos (p. ej . , Herceptin (trastuzumab) , T-DM1, AVASTIN (bevacizumab) , ERBITUX (cetuximab) , Vectibix (panitumumab) , Rituxan (rituximab) , Bexxar ( tositumomab) ) .

En algunas modalidades, el quimioterapéutico se selecciona de inhibidores de HSP90. El inhibidor de HSP90 puede ser un derivado de geldanamicina, p. ej . , inhibidor de HSP90 ansamicina benzoquinona o higroquinona (p. ej . , IPI-493 y/o IPI-504) . Los ejemplos no limitativos de los inhibidores de HSP90 incluyen IPI-493, IPI-504, 17-AAG (también conocido como tanespimicina o CNF-1010), BIIB-021 (CNF-2024), BIIB-028, AUY-922 (también conocido como VER-49009), SNX-5422, STA-9090, AT-13387, XL-888, MPC-3100, CU-0305, 17-DMAG, CNF-1010, acbecina (p. ej . , Macbecina I, Macbecina II), CCT-018159, CCT-129397, PU-H71, o PF-04928473 (SNX-2112) .

En algunas modalidades, el quimioterapéutico se selecciona de inhibidores de PI3K (p. ej . , incluso aquellos inhibidores de PI3K que se proporcionan en la presente y aquellos inhibidores de PI3K no proporcionados en la presente). En algunas modalidades, el inhibidor de PI3K es un inhibidor de las isoformas delta y gamma de PI3K. En algunas modalidades, el inhibidor de PI3K es un inhibidor de las isoformas alfa de PI3K. En otras modalidades, el inhibidor de PI3K es un inhibidor de una o más de las isoformas alfa, beta, delta y gamma de PI3K. Los inhibidores de PI3K ejemplares que pueden utilizarse en combinación están descritos en, p. ej . , WO 09/088990, WO 09/088086, WO 2011/008302, WO 2010/036380, WO 2010/006086, WO 09/114870, WO 05/113556; US 2009/0312310, y US 2011/0046165. Otros inhibidores de PI3K que pueden utilizarse en combinación con las composiciones farmacéuticas incluyen, más no se limitan a, A G-319, GSK 2126458, GDC-0980, GDC-0941, Sanofi XL147, XL499, XL756, XL147, PF-46915032, BKM 120, CAL-101 (GS-1101), CAL 263, SF1126, PX-886, y un inhibidor de PI3K dual (p. ej . , Novartis BEZ235) . En una modalidad, el inhibidor de PI3K es una isoquinolinona .

En algunas modalidades, en la presente se proporciona un método para utilizar un compuesto proporcionado en la presente, o una forma aceptada para uso farmacéutico (p. ej . , las sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos e isótopos marcados derivados) de estos o las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, en combinación con terapia de radiación para inhibir el crecimiento celular anormal o para tratar el trastorno hiperproliferativo en el individuo. Las técnicas para administrar terapia de radiación son conocidas y pueden utilizarse en la terapia combinada que se describe en la presente. El tipo de administración del compuesto como se proporciona en la presente en esta terapia combinada se puede determinar como está descrito en la presente.

La terapia de radiación puede ser administrada mediante uno de varios métodos, o una combinación de métodos, incluso sin limitación terapia de haz externo, terapia de radiación interna, radiación por implante, radiocirugia estereotáctica, terapia de radiación sistémica, radioterapia y braquiterapia intersticial permanente o temporal. El término "braquiterapia", cuando se utiliza en la presente se refiere a terapia de radiación suministrada por un material radioactivo en un espacio confinado insertado en el cuerpo en o cerca de un tumor u otro sitio de la enfermedad proliferativa del tejido. El término está destinado, sin limitación a incluir la exposición a isótopos radioactivos (p. ej . , At-21 1, 1-131, 1-125, Y-90, Re-186, Re-188, Sm-153, Bi-212, P-32, e isótopos radioactivos de Lu) . Las fuentes de radiación apropiadas para utilizarlas como un acondicionador celular como se establecen en la presente incluyen sólidos y líquidos. Como ejemplo no limitativo, la fuente de radiación puede ser un radionúclico, como puede ser 1-125, 1-131, Yb-169, Ir-192 como una fuente sólida, 1-125 como una fuente sólida u otros radionúclidos que emiten fotones, partículas beta, radiación gamma u otros rayos terapéuticos. El material radioactivo también puede ser un fluido preparado a partir de cualquier solución de radionúclido ( s ) , p. ej . , una solución de 1-125 o 1-131, o un fluido radioactivo puede producirse utilizando una suspensión de un fluido apropiado que contenga partículas pequeñas de radionúclidos sólidos, como puede ser Au-198, Y-90. Además, el (los) radionúclido ( s ) puede (n) ser incrustado en un gel o microesferas radioactivas.

Sin limitarse por alguna teoría, los compuestos que se establecen en la presente, o una forma aceptada para uso farmacéutico (p. ej . , sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos, y los isótopos marcados derivados aceptados para uso farmacéutico) de éstos, o las composiciones farmacéuticas como se proporcionan en la presente, pueden hacer que las células anormales se vuelvan más sensibles al tratamiento con radiación con el fin de matar y/o inhibir el crecimiento de dichas células. Por consiguiente, en la presente se proporciona un método para sensibilizar células anormales en un individuo para tratamiento con radiación, el cual consiste en administrar al individuo una cantidad de un compuesto como se proporciona en la presente o las formas aceptadas para uso farmacéutico (p. ej . , sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos, y los isótopos marcados derivados aceptados para uso farmacéutico) de éste, cuya cantidad sea eficaz para sensibilizar células anormales para el tratamiento con radiación. La cantidad del compuesto utilizado en este método puede ser determinada de acuerdo con los medios para averiguar las cantidades eficaces de tales compuestos descritos en la presente.

Los compuestos como se establece en la presente, o una forma aceptada para uso farmacéutico (p. ej . , sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos, y los isótopos marcados derivados aceptados para uso farmacéutico) de éste, o las composiciones farmacéuticas como se proporcionan en la presente pueden utilizarse combinados con una cantidad de una o más sustancias seleccionadas a partir de agentes anti-angiogenesis , inhibidores de transducción de la señal y agentes antiproliferativos , inhibidores de la glicólisis o inhibidores de autofagia.

Los agentes anti-angiogenesis , como pueden ser los inhibidores de MMP-2 (metaloproteinasa de matriz 2), inhibidores de MMP-9 (metaloproteinasa de matriz 9) , e inhibidores de COX-11 (ciclooxigenasa 11), pueden utilizarse junto con un compuesto proporcionado en la presente y las composiciones farmacéuticas descritas en la presente. Los agentes anti-angiogenesis incluyen, por ejemplo, rapamiaina, temsirólimo (CCI-779) , everólimo (RAD001), sorafenib, sunitinib y bevacizumab. Los ejemplos de los inhibidores de COX-II útiles incluyen CELEBREX (alecoxib) , valdecoxib y rofecoxib. Los ejemplos de los inhibidores de metaloproteinasa de matriz útiles están descritos en WO 96/33172 (publicado el 24 de octubre de 1996), WO 96/27583 (publicado el 7 de marzo de 1996), Solicitud de Patente Europea No. 97304971.1 (presentada el 8 de julio de 1997), Solicitud de Patente Europea No. 99308617.2 (presentada el 29 de octubre de 1999), WO 98/07697 (publicada el 26 de febrero de 1998), WO 98/03516 (publicada el 29 de enero de 1998), WO 98/34918 (publicada el 13 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicada el 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicada el 6 de agosto de 1998), WO 98/30566 (publicada el 16 de julio de 1998), Publicación de Patente Europea 606,046 (publicada el 13 de julio de 1994), Publicación de Patente Europea 931,788 (publicada el 28 de julio de 1999), WO 90/05719 (publicada el 31 de mayo de 1990), WO 99/52910 (publicada el 21 de octubre de 1999), WO 99/52889 (publicada el 21 de octubre de 1999), WO 99/29667 (publicada el 17 de junio de 1999), Solicitud Internacional PCT No. PCT/IB98 /01113 (presentada el 21 de julio de 1998), Solicitud de Patente Europea No. 99302232.1 (presentada el 25 de marzo de 1999), Solicitud de Patente de Gran Bretaña No. 9912961.1 (presentada el 3 de junio de 1999) , Solicitud Provisional de Estados Unidos No. 60/148,464 (presentada el 12 de agosto de 1999), Patente de Estados Unidos 5,863,949 (emitida el 26 de enero de 1999), Patente de Estados Unidos 5,861,510 (emitida el 19 de enero de 1999) , y Publicación de Patente Europea 780,386 (publicada el 25 de junio de 1997), todas las cuales se incorporan en la presente en su totalidad para referencia. En algunas modalidades, los inhibidores de MMP-2 y MMP-9 son aquellos que tienen poca o ninguna actividad para inhibir MMP-1. Otras modalidades incluyen aquellos que inhiben selectivamente MMP-2 y/o AMP-9 [sic] respecto a las otras metaloproteinasas de matriz (es decir, MAP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11, MMP-12, andMMP-13) . Algunos ejemplos no limitativos de inhibidores de MMP son AG-3340, RO 32-3555, y RS 13-0830.

Los inhibidores de la autofagia pueden ser, más no se limitan a, cloroquina, 3-metiladenina, hidroxicloroquina ( Plaquenil™) , bafilomicina Al, ribósido de 5-amino-4-imidazol carboxamida (AICAR) , ácido okadaico, toxinas algales supresoras de la autofagia que inhiben las proteina fosfatasa de tipo 2A o tipo 1, análogos de cAMP, y fármacos con niveles elevados de cAMP como adenosina, LY204002, N6-mercaptopurina ribósido y vinblastina. Además, los [lacuna] antisentido o siRNA que inhiben la expresión de proteínas que incluyen, más no se limitan a, ATG5 (que son implicados en la autofagia) , también pueden ser utilizados.

En algunas modalidades, en la presente se proporciona un método de y/o una composición farmacéutica para tratar una enfermedad cardiovascular en un individuo, la cual contiene una cantidad de un compuesto . como se proporciona en la presente, o una forma aceptada para uso farmacéutico (p. ej . , sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos, y los isótopos marcados derivados aceptados para uso farmacéutico) de éste, y una cantidad de uno o más agentes terapéuticos utilizados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

Los agentes ejemplares para utilizarlos en aplicaciones de enfermedades cardiovasculares son agentes anti-trombót icos , p. ej . , prostaciclina y salicilatos, agentes tromboliticos , p. ej . , estreptocinasa, urocinasa, activador de plasminógeno de tejido (TPA) y el complejo activador de plasminógeno-estreptocinasa anisolado (APSAC) , agentes anti-plaquetas , p. ej . , ácido acetil-salicilico (ASA) y clopidrogel, agentes vasodilatadores como nitratos, fármacos bloqueadors del canal del calcio, agentes antiproliferativos, p. ej . , colchicina y agentes alquilantes, agentes intercalantes, factores moduladores del crecimiento como interleucinas, factor de crecimiento de transformación beta y congéneres del factor de crecimiento obtenido de plaquetas, anticuerpos monoclonales dirigidos contra factores de crecimiento, agentes anti-inflamatorios , esferoides y no esferoides, y otros agentes que puedan modular el tono y función de los vasos, arteriosclerosis y la respuesta curativa frente a lesión de vasos u órganos después de intervención. También es posible incluir antibióticos en las combinaciones o recubrimientos. Más aún, es posible utilizar un recubrimiento para efectuar la entrega terapéutica focalmente dentro de la pared del vaso. Por incorporación del agente activo en un polímero hinchable, el agente activo será liberado después de hincharse el polímero .

Los compuestos como se proporcionan en la presente, o una forma aceptada para uso farmacéutico (p. ej . , sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos, y los isótopos marcados derivados aceptados para uso farmacéutico) de éste, o las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente, pueden ser formulados o administrados junto con barreras de tejido líquidas o sólidas también conocidas como lubricantes. Los ejemplos de las barreras de tejido incluyen, más no se limitan a, polisacáridos, poliglucanos , seprafilm, interceed y ácido hialurónico .

Los medicamentos que pueden ser administrados junto con los compuestos proporcionados en la presente, o una forma aceptada para uso farmacéutico (p. ej . , sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos, y los isótopos marcados derivados aceptados para uso farmacéutico) de éstos, incluyen cualquiera de los fármacos útiles entregados por inhalación por ejemplo, analgésicos, p. e . , codeína, dihidromorfina, ergotamina, fentanilo o morfina; preparaciones anginales, p. ej . , diltiazem; antialérgicos, p. ej . , cromoglicato, ketotifeno o nedocromil; antiinfecciosos, p. e . , cefalosporinas , penicilinas, estreptomicina, sulfonamidas , tetraciclinas o pentamidina ; antihistaminas, p. ej . , metapirileno ; antiinflamatorios, p. ej . , beclometasona , flunisólido, budesonida, tipredano, triamcinolona acetónido o fluticasona; antitusivos, p. ej . , noscapina; broncodilatadores , p. e . , efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina , metaproterenol , fenilefrina, fenilpropanolamina , pirbuterol, reproterol, rimiterol, salbutamol , salmeterol, terbutalina, isoetarina, tulobuterol, orciprenalina o (-) -4-amino-3, 5-dicloro-a- [ [ [6- [2- (2-piridinil) etoxi]hexil] -amino] metil ] bencenemetanol ; diuréticos, p. ej . , amilorida; ant icolinérgicos p. ej . , ipratropio, atropina u oxitropio; hormonas, p. ej . , cortisona, hidrocortisona o prednisolona ; xantinas p. ej . , aminofilina, teofilinato de colina, teofilinato de lisina o teofilina; y proteínas y péptidos terapéuticos, p. ej . , insulina o glucagon. Será claro para una persona experta en la técnica que, cuando sea apropiado, los medicamentos pueden ser utilizados en forma de sales (p. ej . , como sales de metales alcalinos o aminas o como sales de adición ácida) o como ésteres (p. ej . , ésteres de alquilo inferior) para optimizar la actividad y/o estabilidad del medicamento.

Otros agentes terapéuticos ejemplares út les para un tratamiento combinado incluyen, más no se limitan a, los agentes descritos en lo anterior, terapia de radiación, antagonistas hormonales, hormonas y sus factores de liberación, fármacos tiroideos y antitiroideos, estrógenos y progestinas, andrógenos, hormona adrenocorticotrópica; esferoides adrenocorticales y sus análogos sintéticos; inhibidores de la síntesis y acciones de hormonas adrenocorticales, insulina, agentes hipoglicémicos orales y la farmacología de páncreas endocrino, agentes que afecten la calcificación y recambio óseo: calcio, fosfato, hormona paratiroidea, vitamina D, calcitonina, vitaminas como las vitaminas solubles en agua, complejo de vitamina B, ácido ascórbico, vitaminas solubles en grasas, vitaminas A, K, y E, factores de crecimiento, citocinas, quimiocinas, agonistas y antagonistas de receptores muscarínicos ; agentes anticolinesterasa; agentes que actúen en la unión neuromuscular y/o ganglios autonómicos; catecolaminas , fármacos simpaticomiméticos , y agonistas o antagonistas de los receptores adrenérgicos; y agonistas o antagonistas de los receptores de 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina) .

Los agentes terapéuticos también pueden incluir agentes para el dolor y la inflamación como histamina y los antagonistas de histamina, bradicinina y antagonistasde bradicinina, 5-hidroxitriptamina (serotonina), sustancias lipidicas que se generen por biotransformación de los productos de la hidrólisis selectiva de fosfolipidos de membrana, eicosanoides , prostaglandinas , tromboxanos, leucotrienos , aspirina, agentes anti-inflamatroios no esteroides, agentes antipiréticos analgésicos, agentes que inhiban la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos, inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa inducible, inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 inducible, autacoides, hormonas paracrinas, somatostatina , gastrina, citocinas que medien interacciones implicadas en las respuestas inmunitarias humorales y celulares, autacoides derivados de lípidos, eicosanoides, agonistas ß-adrenérgicos , ipratropio, glucocorticoides , metilxantinas , bloquedadores del canal de sodio, agonistas de los receptores opioides, bloqueadores del canal de calcio, estabilizadores de membrana e inhibidores de leucotrieno.

Otros agentes terapéuticos considerados en la presente incluyen diuréticos, vasopresina, agentes que afecten la conservación renal de agua, renina, angiotensina, agentes útiles en el tratamiento de isquemia de miocardio, agentes anti-hipertensivos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores ß-adrenérgicos , agentes para el tratamiento de hipercolesterolemia , y agentes para el tratamiento de dislipidemia .

Otros agentes terapéuticos considerados en la presente incluyen fármacos utilizados para el control de la acidez gástrica, agentes para el tratamiento de úlceras pépticas, agentes para el tratamiento de la enfermedad de reflujo gastoesofágico, agentes procinéticos , antieméticos, agentes utilizando en el síndrome de intestino irritado, agentes utilizados para diarrea, agentes utilizados para el estreñimiento, agentes que se utilicen para la enfermedad inflamatoria del intestino, agentes que se utilicen para la enfermedad biliar, agentes que se utilicen para enfermedad pancreática. Los agentes terapéuticos pueden ser, más no se limitan a, aquellos que se utilicen para tratar infecciones de protozoarios, fármacos que se utilicen para tratar Malaria, Amibiasis, Giardiasis, Tricomoniasis, Tripanosomiasis, y/o Leishmaniasis , y/o fármacos que se utilicen en quimioterapia de helmintiasis . Otros agentes terapéuticos pueden ser, más no se limitan a, agentes antimicrobianos, sulfonamidas , quino! onas tri metoprim-sul fametoxa zol , y agentes para infecciones de vías urinarias, penicilinas, cefalosporinas y otros antibióticos ß-Lactámicos , un agente que contenga un aminoglicósido, inhibidores de la síntesis de proteína, fármacos que se utilicen en la quimioterapia de tuberculosis, la enfermedad diseminada por el complejo mycobacterium avium y lepra, agentes antimicóticos, agentes antivirales, incluso agentes no retrovirales y agentes anti-retrovirales .

Los ejemplos de los anticuerpos terapéuticos que pueden ser combinados con un compuesto objeto de la presente incluyen, más no se limitan a, anticuerpos anti-tirosina cinasa tipo receptor (cetuximab, panitumumab, trastuzumab) , anticuerpos anti CD20 (rituximab, tositumomab) , y otros anticuerpos como alemtuzumab, bevacizumab y gemtuzumab.

Más aún, los agentes terapéuticos que se utilizan para inmunomodulación, como pueden ser los inmunomoduladores , agentes inmunosupresores , tolerógenos e inmunoestimuladores están considerados por los métodos de la presente. Además, agentes terapéuticos que actúen sobre la sangre y los órganos formadores de sangre, agentes hematopoyéticos , factores de crecimiento, minerales y vitaminas, anticoagulantes, tromboliticos y fármacos ant iplaquetarios .

Para tratar carcinoma renal, es posible combinar un compuesto proporcionado en la presente o una forma aceptada para uso farmacéutico (p. ej . , sales, hidratos, solvatos, isómeros, profármacos, y los isótopos marcados derivados aceptados para uso farmacéutico) de éste, o las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente, con sorafenib y/o Avastin. Para tratar un trastorno endometrial, es posible combinar un compuesto proporcionado en la presente con doxorubincina , taxotere (taxol) y/o cisplatino (carboplatino) . Para tratar cáncer ovárico, es posible combinar un compuesto como se proporciona en la presente con cisplatino (carboplatino), taxotere, doxorubincina, topotecan y/o tamoxifeno. Para tratar cáncer mamario, es posible combinar un compuesto proporcionado en la presente con taxotere (taxol), gemcitabina (capecitabina) , tamoxifeno, letrozol, tarceva, lapatinib, PD0325901, avastin, herceptina, OSI-906, y/o OSI-930. Para tratar cáncer pulmonar, es posible combinar un compuesto proporcionado en la presente con taxotere (taxol), gemcitabina, cisplatino, pemetrexed, Tarceva, PD0325901, y/o avastin.

En algunas modalidades, el trastorno que ha de ser tratado, prevenido y/o manejado es cáncer hematológico , p. ej . , linfoma (p. ej . , linfoma de células T; NHL), mieloma (p. ej . , mieloma múltiple) , y leucemia (p. ej . , CLL) , y un compuesto que se proporciona en la presente se utiliza combinado con: inhibidores de HDAC como vorinostat y romidepsina; inhibidores de mTOR como everólimo; anti-folatos como pralatrexato ; mostaza nitrogenada como bendamust ina ; gemcitabina, opcionalmente en otra combinación con oxaliplat ino ; la combinación rituximab ciclofosfamida; inhibidores de PI3K como puede ser GS-1101, XL 499, GDC-0941, y A G-319; o inhibidores de BTK como ibrutinib y AVL-292.

En ciertas modalidades, en donde se trata, previene y/o maneja inflamación (p. ej . , artritis, asma), un compuesto proporcionado en la presente puede ser combinado con, por ejemplo: inhibidores de PI3K, como puede ser GS-1101, XL 499, GDC-0941 y AMG-319; inhibidores de BTK como puede ser ibrutinib y AVL-292; inhibidores de JAK como puede ser tofacitinib, fostamatinib y GLPG0636.

En ciertas modalidades en donde se trata, previene y/o maneja asma, un compuesto proporcionado en la presente puede ser combinado con, por ejemplo: agonistas beta 2 como puede, más no se limita a, albuterol (Proventil®, o Ventolín®), salmeterol (Serevent®), formoterol (Foradil®), metaproterenol (Alupent®) , pirbuterol (MaxAir®) , y sulfato de terbutalina; corticoides como puede ser, más no se limita a, budesonida (p. ej . , Pulmicort®) , flunisolida (p. ej . , AeroBid Oral Aerosol Inhaler® o Nasalide Nasal Aerosol®), fluticasona (p. ej . , Flonase® o Flovent©) y triamcinolona (p. ej . , Azmacort®) ; estabilizadores de los mastocitos como cromolina sódida (p. ej . , Intal® o Nasalcrom®) y nedocromil (p. ej . , Tilade®) ; derivados de xantina como puede ser, más no se limita, teofilina (p. ej . , Aminofilina ®, Theo-24® o Theolair®) ; antagonistas de los receptores de leucotrienos como pueden ser, más no se limitan a, zafirlukast (Accolate®) , montelukast (Singulair®) , y zileuton (Zyflo®) ; y agonistas adrenérgicos como pueden ser, más no se limitan a, epinefrina (Adrenalin®, Bronitin®, EpiPen® o Primatene Mist®) .

En ciertas modalidades en donde se trata, previene y/o maneja artritis, un compuesto proporcionado en la presente puede ser combinado con, por ejemplo: antagonistas de TNF (p. ej . , un anticuerpo o fragmento contra TNF, un receptor soluble de TNF o fragmento, proteínas de fusión de éste, o un antagonista de TNF molécula pequeña); un antireumático (p. ej . , metotrexato, auranofina, aurotioglucosa, azatioprina, etanercept, tiomalato de sodio oro, sulfato de hidroxicloroquina, leflunomida, sulfasalzina) ; un relajante muscular; un narcótico; un fármaco anti-inflamatorio no esferoide (NSAID) ; un analgésico; un anestésico; un sedante; un anestésico local; un bloqueador neuromuscular ; un antimicrobiano (p. ej . , un aminoglicósido, un antimicótico, un antiparasitario, un antiviral, un carbapenem, cefalosporina, una fluoroquinolona, un macrólido, una penicilina, una sulfonamida, una tetraciclina, otro antimicrobiano) ; un antipsoriático; un corticoide; un esferoide anabólico; una citocina o un antagonista de citocina.

En ciertas modalidades en donde se trata, previene y/o maneja psoriasis, un compuesto proporcionado en la presente puede ser combinado con, por ejemplo: budesonida, factor de crecimiento epidérmico, corticoide, ciclosporina, sulfasalazina, aminosalicilatos, 6-mercaptopurina, azatioprina, metronidazol, inhibidores de lipooxigenasa, mesalamina, olsalazina, balsalazida, antioxidantes, inhibidores de tromboxano, antagonistas de los receptores de IL-1, anticuerpos monoclonales contra IL-?ß, anticuerpos monoclonales contra IL-6, factores de crecimiento, inhibidores de elastasa, compuestos piridinil-imidazol , anticuerpos o agonistas de TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-16, IL-18, EMAP-II, GM-CSF, FGF y PDGF, anticuerpos de CD2, CD3 , CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 o sus ligandos, metotrexato, ciclosporina, FK506, rapamicina, mofetil micofenolato, leflunomida, NSAID, ibuprofeno, corticoides, prednisolona, inhibidores de fosfodiesterasa, agonistas de adenosina, agentes antitrombóticos, inhibidores del complemento, agentes adrenérgicos, IRAK, NIK, IKK, p38, inhibidores de MAP cinasa, inhibidores de la enzima convertidora de IL-?ß, inhibidores de la enzima convertora de TNF , inhibidores de la señalización de células T, inhibidores de metaloproteinasa, sulfasalazina, azatioprina, 6-mercaptopurinas, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, receptores de citocina solubles, receptores de TNF p55 soluble, receptor de TNF p75 soluble, sIL-lRI, sIL-lRII, sIL-6R, citocinas anti-inflamatorias, IL-4, IL-10, IL-1 1, IL-13 y TGF.

En ciertas modalidades en donde se trata, previene y/o maneja fibrosis o una condición fibrótica de la médula ósea, un compuesto proporcionado en la presente puede combinarse con, por ejemplo, un inhibidor de Jak2 (que incluye, más no se limita a, INCB018424, XL019, TG101348, o TG101209), un inmunomodulador , p. ej . , un IMID® (que incluye, más no se limita a talidomida, lenalidomida o panolinomida ) , hidroxiurea, un andrógeno, agentes estimuladores eritropoyéticos , prednisona, danazol, inhibidores de HDAC, u otros agentes o modalidades terapéuticas (p. ej . , trasplantes de células madre, o radiación) .

En ciertas modalidades en donde se trata, previene y/o maneja fibrosis o una condición fibrótica del corazón, un compuesto proporcionado en la presente puede ser combinado con, por ejemplo, eplerenona, furosemida, picnogenol, espironolactona, TcNC100692, torasemida (p. ej . , la forma de liberación prolongada de torasemida), o combinaciones de estos.

En ciertas modalidades, en donde se trata, previene y/o maneja fibrosis o una condición fibrótica del riñon, un compuesto proporcionado en la presente puede ser combinado con, por ejemplo, ciclosporina, ciclosporina A, daclizumab, everólimo, gadofoveset trisódico (ABLAVAR®) , mesilato de imatinib (GLEEVEC®) , mesilato de matinib, metotrexato, mofetil micofenolato, prednisona, sirólimo, espironolactona, STX-100, tamoxifeno, TheraCLEC™, o combinaciones de estos.

En ciertas modalidades en donde se trata previene y/o maneja fibrosis o una condición fibrótica de la piel, un compuesto proporcionado en la presente puede combinarse con, por ejemplo, Bosentan (Tracker) , pl44, pentoxifilina; pirfenidona; pravastatina, STI571, Vitamina E o combinaciones de éstos.

En ciertas modalidades en donde se trata previene y/o maneja fibrosis o una condición fibrótica del sistema gastrointestinal, un compuesto proporcionado en la presente puede combinarse con, por ejemplo, ALTU-135, bucelipasa alfa (INN), DCI1020, EUR-1008 (ZENPEP™) , ibuprofeno, Lym-X-Sorb polvo, pancreasa T, pancrelipasa (p. ej . , pancrelipasa de liberación prolongada), ácido pentadecanóico (PA), repaglinida, TheraCLEC™, triheptadecanoina (THA) , ULTRASE MT20, ursodiol o combinaciones de éstos.

En ciertas modalidades, en donde se trata, previene y/o maneja fibrosis o una condición fibrótica del pulmón, un compuesto proporcionado en la presente puede combinarse con, por ejemplo, 18-FDG, AB0024, ACT-064992 (macitentan) , interferón-gamma aerosol, alfa-1 antitripsina derivada de plasma humano, en aerosol, inhibidor de alfa 1-proteinasa , ambrisentan, amikacina, amilorida, amitriptilina, IgY anti-pseudomonas colutorio, ARIKACE™, AUREXIS® ( tefibazumab ) , AZAPRED, azatioprina, azitromicina, azitromicina, AZLI, aztreonam lisina, BIBF1120, probiótico Bio-25, bosentán, Bramitob®, calfactant en aerosol, captoprilo, CC-930, ceftazidima, ceftazidima, colecalciferol (Vitamina D3) , ciprofloxacino (CIPRO®, BAYQ3939) , CNTO 888, colistina CF, Plasma Exchange (PEX) combinado, rituximab, y corticoides, ciclofosfamida, dapsona, dasatinib, denufosol tetrasodio (INS37217), domase alfa ( PULMOZYME®) , EPI-hNE4, eritromicina, etanercept, FG-3019, fluticasona, FTI, GC1008, GS-9411, salina hipertónica, ibuprofeno, iloprost para inhalación, imatinib mesilato (GLEEVEC®) , bicarbonato sodio inhalado, piruvato de sodio inhalado, interferon gamma-lb, interferon-alfa pastillas, salina isotónica, I 001, KB001, losartán, lucinactant, mannitol, meropenem, meropenem infusión, miglustat, minociclina, Molil901, MP-376 ( levofloxacino solución para inhalación), inmunoglobulina del exopolisácarido de P. aeruginosa mucoide IV, micofenolato de mofetilo, n- acetilcisteína, N-acetilcisteína (NAC) , NaCl al 6%, óxido nítrico para inhalación, obramicina, octreotida, oligoG CF-5/20, Omalizumab, pioglitazona, piperacilina-tazobactam, pirfenidona, pomalidomida (CC-4047), prednisona, prevastatina, PRM-151, QAX576, rhDNAse, SB656933, SB-656933-AAA, sildenafilo, tamoxifeno, tecnecio [Tc-99m] azufre coloidal e Indio [In-I 1 1] DTPA, tetratiomolibdato, talidomida , ticarcilin-clavulanato, bromuro de tiotropio, tiotropio RESPIMAT® inhalador, tobramocina (GERNEBCIN®) , treprostinilo, uridina, valganciclovir (VALCITE®) , vardenafilo, vitamina D3, xilitol, zileutón o combinaciones de éstos.

En ciertas modalidades, en donde se trata, previene y/o maneja fibrosis o una condición fibrótica del hígado, un compuesto proporcionado en la presente puede combinarse con, por ejemplo, adefovir dipivoxilo, candesartán, colchicina, ATG combinado, micofenolato de mofetilo, tacrolimus, ciclosporina microemulsion y tacrolimus combinados, elastometría , everolimus, FG-3019, Fuzheng Huayu, GI262570, glicirrhizina (glicirrhizinato de monoamonio, glicina, L-cisteína monoclorhidrato ) , inferieron gamma-lb, irbesartán, losartán, oltipraz, ORAL IMPACT®, peginterferon alfa-2a, peginterferon alfa-2a y ribavirina combinados, peginterferon alfa-2b (SCH 54031), peginterferon alpha-2b y ribavírina combinados, praziquantel , prazosina, raltegravir, ribavirina (REBETOL®, SCH 18908), inhibidor de proteasa reforzado con ritonavir, pentoxifilina, tacrolimus, ácido tauroursodeoxicolico, tocoferol, ursodiol, warfarina o combinaciones de éstos.

En ciertas modalidades en donde se trata, previene y/o maneja fibrosis quistica, un compuesto proporcionado en la presente puede combinarse con, por ejemplo, 552-02, 5-metiltetrahidro folato y vitamina B12, Ad5-CB-CFTR, vector virus adeno-asociado-CFTR, albuterol, alendronato, alfa tocoferol más ácido ascórbico, amilorida HC1, aquADEKTM, ataluren (PTC124), AZD1236, AZD9668, azitromicina, bevacizumab, biaxin ( claritromicina ) , BUL 283 BS (amelubent) , buprofeno, carbonato de calcio, ceftazidima, colecalciferol , suplementación con colina, CPX, regulador de la conductancia de transmembrana de la fibrosis quistica, suplemento rico en DHA, digitoxina, ácido cocosahexaenóico (DHA) , doxiciclina, ECGC, IGF-1 humano recombinante, glutation sal de sodio reducido, ergocalciferol (vitamina D2 ) , fluorometolona, gadobutrol (GADOVIST®, BAY86-4875), gentamicina, ghrelina, glargina, glutamina, hormona de crecimiento, GS-9411, H5.001CBCFTR, hormona de crecimiento humana recombinante, hidroxicloroquina, oxígeno hiperbárico, salina hipertónica, IH636 extracto de proantocianidina de semilla de uva, insulina, interferón gama-lb, IoGen (molecular yodo) , losartán potásico, salina isotónica, itraconazol, nitrato de galio IV (GANITE®) infusión, acetato de ketorolaco, lansoprazol, L-arginina, linezolid, lubiprostona, meropenem, miglustat, P-376 ( levofloxacino solución para inhalación), salina normal IV, Nutropin AQ, triglicéridos de omega-3, pGMl69/GL67A, complejo gen pGT-1 lípido, pioglitazona, PTC124, QAU145, salmeterol, SB656933, SB656933, simvastatina, sitagliptina, 4-fenilbutirato sodio, extracto normalizado de la raíz turmérica, tgAAVCF, bloqueador de TNF, TOBI, tobramicina, tocotrienol, Isoflavonas 100 no conjugadas, vitamina : bitartrato de colina sal (2-hidroxietil ) trimetilamonio 1:1, VX-770, VX-809, acetato de zinc o combinaciones de éstos.

En algunas modalidades, un compuesto establecido en la presente se administra en combinación con un agente inhiba la producción o actividad de IgE. En algunas modalidades, el inhibidor de PI3K (p. ej . , inhibidor de PI3K6) se administra en combinación con un inhibidor de mTOR. Los agentes que inhiben la producción de IgE son conocidos en la técnica e incluyen, mas no se limitan a uno o más de los siguientes: TEI-9874, ácido 2-(4-(6-ciclohexiloxi-2-naft iloxi ) fenilacetamida ) benzoico, rapamicina, análogos de rapamicina (es decir, rapálogos), inhibidores de TORCI, inhibidores de T0RC2, y cualquier otro compuesto que inhiba mTORCl y mT0RC2. Los agentes que inhiben la actividad de IgE incluyen, por ejemplo, anticuerpos anti-IgE como pueden ser, por ejemplo, Omalizumab y TNX-901.

En ciertas modalidades en donde se trata, previene y/o maneja esclerodermia, un compuesto proporcionado en la presente puede combinarse con, por ejemplo: un inmunosupresor (p. ej . , metotrexato, azatioprina (Imuran®), ciclosporina, micofenolato de mofetil (Cellcept®) , y ciclofosfamida (Citoxan®) ) ) ; terapia dirigida a células T (p. ej . , halofuginona, basiliximab, alemtuzumab, abatacept, rapamicina); terapia dirigida a células B (p. ej . , rituximab) ; trasplantación de células madre hematopoyéticas autólogas; un antagonista del receptor de ligando de quimiocina (p. ej . , un agente que se dirija al eje CXCL12/CSCR4 (p. ej . , AMD3100) ) ; un inhibidor de la metilación del DNA (p. e . , 5-azacitidina) ; un inhibidor de histona dactilasa (p. ej . , tricostatina A); una estatina (p. ej . , atorvastatina, simvastatina, pravastatina) ; un antagonista del receptor de endotelina (p. ej . , Bosentan (R) ) ; un inhibidor de fosfodiesterasa tipo V (p. ej . , Sildenafil®) ; un análogo de prostaciclina (p. ej . , trepostinil) ; un inhibidor de la síntesis y/o señalización de citocina (p. ej . , mesilato de Imatinib, Rosiglitazona, rapamicina, anticuerpo anti factor de crecimiento transformante ß? (anti-TGFpl) , micofenolato de mofetilo, un anticuerpo contra IL-6 (p. ej . , tocilizumab) ) ; corticoides ; fármacos antiinflamatorios no esferoides; terapia con luz; y medicamento contra la presión arterial (p. ej . , inhibidores de ACE) .

En ciertas modalidades en donde se tratan, previene y/o manejan miopatías inflamatorias, un compuesto proporcionado en la presente puede combinarse con, por ejemplo: cremas o ungüentos tópicos (p. ej . , corticoides tópicos, tacrolimus, pimecrolimus ) ; ciclosporina (p. ej . , ciclosporina tópica); una terapia anti-interferón, p. ej., AGS-009, Rontalizumab (rhuMAb IFNalfa) , Vitamina D3, Sifalimumab (MEDI-545), AMG 811, IFNa Kinoid, o CEP33457. En algunas modalidades, la otra terapia es una terapia de IFN-a, p. ej., AGS-009, Rontalizumab, Vitamina D3, Sifalimumab (MEDI-545) o IFNa Kinoid; corticoides como puede ser prednisona (p. ej . , prednisona oral) ; terapias inmunosupresivas como metotrexato (Trexall®, Methotrexate®, Rheumatrex®) , azatioprina (Azasan®, Imuran®) , inmunoglobulina intravenosa, tacrolimus (Prograf®) , pimecrolimus , ciclofosfamida (Citoxan®) , y ciclosporina (Gengraf®, Neoral®, Sandimmune®) ; agentes anti-malariales como hidroxicloroguina (Plaquenil®) y cloroquina (Aralen®) ; irradiación corporal total; rituximab (Rituxan®) ; inhibidores de TNF (p. ej . , etanercept (Enbrel®) , infliximab (Remicade®) ) ; AGS-009; Rontalizumab (rhuMAb IFNalfa); Vitamina D3; Sifalimumab (MEDI-545) ; AMG 811 ; IFNa Kinoid, ; CEP33457; agentes que inhiben la producción de IgE como puede ser TEI-9874, ácido 2- ( - ( 6-ciclohexiloxi-2-naftiloxi ) fenilacetamida) benzoico, rapamicina, análogos de rapamicina (es decir, rapálogos) , inhibidores de TORCI, inhibidores de TORC2, y cualquier otro compuesto que inhiba mTORCl y mTORC2; agentes que inhiban la actividad de IgE como pueden ser anticuerpos anti-IgE (p. ej . , Omalizumab y TNX-90); y terapias adicionales como la terapia física, ejercicio, descanso, terapia hablada, evitación del sol, terapia de calor y cirugía.

En ciertas modalidades en donde se trata, previene y/o maneja miositis (p. ej . , dermatomiositis) , un compuesto proporcionado en la presente puede combinarse con, por ejemplo: corticoides ; agentes que limitan los corticoides como pueden ser, mas no se limitan a, azatioprina y metotrexato; inmunoglobulina intravenosa; agentes inmunosupresores como puede ser, mas no se limitan a, tacrolimus, ciclofosfamida y ciclosporina; rituximab; inhibidores de TNFa como puede ser, mas no se limita a, etanercept e infliximab; hormona de crecimiento; secretagogos de la hormona del crecimiento, como puede ser, mas no se limita a, MK-0677, L-162752, L-163022, NN703 ipamorelina, hexarelina, GPA-748 (KP102, GHRP-2), y LY444711 (Eli Lilly); otros estimuladores de la hormona de crecimiento, como puede ser, mas no se limita a, Geref, GHRH (1-44), Somatorelina (GRF 1-44), genotropina ThGRF, L-DOPA, glucagon, y vasopresina; y factor de crecimiento tipo insulina.

En ciertas modalidades en donde se trata, previene y/o maneja síndrome de Sjogren, un compuesto proporcionado en la presente puede combinarse con, por ejemplo: pilocarpina; cevimelina; fármacos anti-inflamatorios no esteroides, medicamentos contra artritis; medicamentos antimicóticos ; ciclosporina; hidroxicloroquina; prednisona; azatioprina; y ciclofamida [sic] .

Otros agentes terapéuticos que pueden combinarse con un compuesto proporcionado en la presente se pueden encontrar en Goodman and Gilman's 'T e Pharmacological Basis of Therapeutics" Décima edición por Hardman, Limbird and Gilman or the Physician's Desk Reference, ambas incorporadas en la presente para referencia en su totalidad.

Los compuestos que se describen en la presente pueden utilizarse en combinación con los agentes proporcionados en la presente u otros agentes apropiados, dependiendo de la condición que se esté tratando. Por tanto, en algunas modalidades, los compuestos proporcionados en la presente serán co-administrados con otros agentes descritos en la presente. Cuando se utilizan en terapia combinada, los compuestos que se describen en la presente pueden ser administrados con el segundo agente al mismo tiempo o por separado. Esta administración en combinación puede consistir en la administración simultánea de los dos agentes en la misma forma farmacéutica, la administración simultánea en formas farmacéuticas diferentes y administración separada. Es decir, un compuesto descrito en la presente y cualquiera de los agentes antes descritos pueden ser formulados juntos en la misma forma farmacéutica y administrarse al mismo tiempo. De otro modo, un compuesto proporcionado en la presente y cualquiera de los agentes antes descritos pueden ser administrados al mismo tiempo, en donde ambos agentes estén presentes en formulaciones diferentes. En otra alternativa, un compuesto proporcionado en la presente puede ser administrado justo seguido por cualquiera de los agentes antes descritos, o viceversa. En el protocolo de administración separada, un compuesto proporcionado en la presente y cualquiera de los agentes que se describen en lo anterior pueden administrarse con pocos minutos de diferencia, o unas cuantas horas de diferencia o algunos días de diferencia.

La administración de los compuestos proporcionados en la presente puede efectuarse por cualquier método que permita entregar los compuestos en el lugar de acción. Una cantidad eficaz de un compuesto proporcionado en la presente puede administrarse en dosis únicas o múltiples mediante cualquiera de los modos de administración aceptados de agentes que tengan utilidades semejantes, como puede ser por la vía rectal, bucal, intranasal y transdérmica , por inyección intra-arterial, por vía intravenosa, intraperitoneal , parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópica, como un inhalante, o mediante un dispositivo impregnado o recubierto, como puede ser un stent, por ejemplo, o un polímero cilindrico para insertarlo en la arteria.

Cuando un compuesto proporcionado en la presente se administra en una composición farmacéutica que contenga uno o más agentes, y el agente tenga una vida media más corta que el compuesto que se proporciona en la presente, pueden ajustarse en consecuencia las formas farmacéuticas unitarias del agente y del compuesto que se proporciona en la presente.

Los ejemplos y preparaciones que se proporcionan continuación ilustran y ejemplifican más los compuestos descritos en la presente y los métodos para preparar tales compuestos. Debe entenderse que el alcance de la presente divulgación no se limita a ninguna forma por el alcance de los siguientes ejemplos y preparaciones. En los siguientes ejemplos, moléculas con un solo centro quiral, a menos que se mencione de otro modo, existen como una mezcla racémica. Aquellas moléculas que tengan dos o más centros quirales, a menos que se señale de otro modo, existen como una mezcla racémica de diasterómeros . Los enantiómeros/diasterómeros individuales pueden obtenerse siguiendo los métodos conocidos por los expertos en la materia.

EJEMPLOS Ejemplos químicos Las entidades químicas que se describen en la presente pueden ser sintetizados de acuerdo con uno o más esquemas ilustrativos y/o técnicas bien conocidas en la técnica .

A menos que se especifique lo contrario, las reacciones que se describen en la presente toma lugar a presión atmosférica, generalmente dentro de un intervalo de temperatura desde -10°C hasta 200°C. Además, a menos que se especifique de otro modo, los tiempos y condiciones de reacción están destinados a ser aproximados, p. ej . , tomando lugar en aproximadamente la presión atmosférica dentro de un intervalo de temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 110°C durante un periodo que es, por ejemplo, aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas; las reacciones que se dejaron correr durante la noche en algunas modalidades pueden promediar un periodo de aproximadamente 16 horas.

Los términos "solvente", "solvente orgánico" o "solvente inerte" cada uno significa un solvente inerte en las condiciones de reacción que se describen junto con las que incluyen, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo , tetrahidrofurano ("THF"), dimet ilformamida ("DMF"), cloroformo, cloruro de metileno (o diclorometano) , dietil éter, metanol, N-metilpirrolidona ("NMP"), piridina y similares. A menos que se especifique lo contrario, los solventes utilizados en las reacciones que se describen en la presente son solventes orgánicos inertes. A menos que se especifique lo contrario, por cada gramo de reactivo limitante, un ce (o mL) de solvente constituye un volumen equivalente.

El aislamiento y purificación de las entidades químicas y sus productos intermedios que se describen en la presente se pueden efectuar, si se desea, por cualquier separación adecuada o procedimiento de purificación como puede ser, por ejemplo, filtración, extracción, cristalización, cromatografía en columna, cromatografía de capa fina o cromatografía en capa gruesa, o una combinación de estos procedimientos. Ilustraciones específicas de procedimientos de separación y aislamiento adecuados se dan para referencia a los ejemplos a continuación. Sin embargo, también pueden utilizarse otros procedimientos de separación y aislamiento equivalentes.

Cuando se desee, los isómeros (R) - y (S)- de los compuestos ejemplares, no limitantes, si están presentes, pueden resolverse por métodos conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo mediante formación de sales diasteroisoméricas o complejos que pueden ser separados, por ejemplo, por cristalización; mediante la formación de derivados diasteroisoméricos que pueden ser separados, por ejemplo, por cristalización, cromatografía qas-líquido o líquida; reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico de enantiómero, por ejemplo oxidación o reducción enzimática, seguido por la separación de los enantiómeros modificados y no modificados; o cromatografía gas-líquida o líquida en un ambiente quiral, por ejemplo en un soporte quiral, como puede ser sílice con un ligando quiral unido o en presencia de un solvente quiral. De otro modo, un enantiómero específico puede ser sintetizado por síntesis asimétrica utilizando reactivos ópticamente activos, sustratos, catalizadores o solventes, o convirtiendo un enantiómero a otro por transformación asimétrica.

Los compuestos que se describen en la presente pueden, como una opción, ponerse en contacto con un ácido aceptado para uso farmacéutico para formar las sales de adición ácida correspondientes. También, los compuestos que se describen en la presente pueden, como una opción, ponerse en contacto con una base aceptada para uso farmacéutico para formar las sales de adición básica correspondientes .

En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente pueden, en general, ser sintetizados mediante una combinación apropiada de métodos sintéticos generalmente bien conocidos en la técnica. Las técnicas útiles en sintetizar estas entidades químicas son fácilmente evidentes y accesibles para los expertos en la técnica relevante, con base en la presente descripción. Muchos de los compuestos iniciales opcionalmente sustituidos y otros reactivos están disponibles en el comercio, p. ej . , de Aldrich Chemical Company ( ilwaukee, WI) o pueden ser preparados fácilmente por los expertos e la técnica utilizando la metodología de síntesis comúnmente empleada.

La siguiente discusión se ofrece para ilustrar algunos de los diferentes métodos disponibles para su uso en la preparación de los compuestos descritos y no se pretende limitar el alcance de las reactivos o secuencias de reacción que puedan ser utilizadas en la preparación de los compuestos que se proporcionan en la presente.

Métodos sintéticos generales Ahora, los compuestos que se describen en general, se entenderán más fácilmente mediante la referencia a los siguientes ejemplos, los cuales se incluyen meramente para propósitos de ilustración de ciertos aspectos y modalidades, y no están destinados a limitar la divulgación .

Método general para la síntesis de cloropirimidinas : A-1 A -2 A-3 A-4 Método ?: Condiciones generales para la preparación de 7-clorotiazolo [ 5 , 4 -d] pirimidina : La mezcla de 4 , 6-dicloro-5-nitropirimidina (A-1) (20.0 g, 104 rrunol) y cloruro de estaño dihidratado (117.7 g, 520 mmol) en EtOH (300 mL) se agita a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a TA y luego se concentró en vacio. El residuo se vació en agua de hielo (300 mL) y se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHC03 para ajusfar el pH a 5-6. La mezcla resultante se agitó a TA durante 30 min y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró en vacio para proporcionar el producto, 4,6-dicloropirimidin-5-amina (A-2) .

La mezcla de 4 , 6-dicloropirimidin-5-amina (A-2) (16.0 g, 98.2 mmol) e hidrosulfuro de sodio (7.15 g, 128 mmol) en MeOH (320 mL) se agitó a reflujo durante 3 h. La reacción es completa con base en el análisis TLC. La mezcla de reacción se dejó enfriar a TA y luego se concentró en vacio. El residuo se vació en solución acuosa de NaOH (1M, 200 mL) y luego se neutralizó con ácido acético para ajustar el pH a 5-6. La mezcla resultante se agitó a TA durante 30 min. El sólido se recolectó por filtración, se enjuagó con agua (2 x 50 mL) y se secó en vacio para proporcionar el producto, 5-amino-6-cloropirimidina-4-tiol (A-3) . 5-Amino-6-cloropirimidina-4-tiol (A-3) (14.0 g, 86.9 mmol) se disolvió en trietoximetano (180 mL) , y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 3 h. La mezcla se dejó enfriar a TA y luego se concentró en vacio. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (5-10% acetato de etilo - éter de petróleo) para dar el producto, 7-clorotiazolo [5, 4-d] pirimidina (A-4) .

A-3 B-1 Método B: Condiciones generales para la preparación cloro-2-metiltiazolo [ 5 , 4-d] pirimidinas : Una mezcla de 5-amino-6-cloropirimidina-4-tiol (A-3) (5.0 mmol, 1.0 eq) en trietilortoacetato (60.0 mmol, 12.0 eq) se agitó a reflujo durante 3-4 h. La mezcla se dejó enfriar a TA y se concentró en vacio. El residuo se purifica por cromatografía en columna en gel de sílice para dar el producto (B-1).

) Método general para la síntesis de núcleos amina Método C : Condiciones generales para la preparación de (S)-3-( 1-aminoetil ) -isoquinolin-1 ( 2H) -onas : A una mezcla en agitación de un ácido o-metilbenzóico dado (C-l) (1.5 mol, 1 eq) y DMF (2 mL) en DCM (1275 mL) a TA, se adicionó cloruro de oxalilo (1.65 mol, 1.1 eq) durante 5 min y la mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h. La mezcla es entonces concentrada en vacio. El residuo se disolvió en DCM (150 mL) , y la solución resultante (solución A) se utiliza directamente en el siguiente paso.

A una mezcla en agitación de anilina (1.58 mol, 1.05 eq) y trietilamina (3.15 mol, 2.1 eq) en DCM (1350 mL), se adicionó gota a gota la solución A anterior (150 mL) mientras la temperatura de reacción se mantuvo entre 25°C a 40°C mediante un baño de agua de hielo. La mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h y luego se adicionó agua (1000 mL) . La capa orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 1000 mL) , se secó sobre Na2S04 y se filtró. El filtrado se concentró en vacio. El residuo se suspendió en n-heptano (1000 mL) y se agitó a TA durante 30 min. El precipitado se recolectó por filtración, se enjuagó con heptanos (500 mL) y además se secó en vacio para dar la amida (C-2) .

A la mezcla en agitación de amida (C-2) (173 mmol, 1 eq) en THF anhidro (250 mL) a -30°C bajo una atmósfera de argón, una solución de n-butil litio en hexanos (432 mol, 2.5 eq) se adicionó gota a gota durante 30 min mientras se mantuvo la temperatura interna entre -30°C y -10°C. La mezcla resultante es luego agitada a -30°C durante 30 min .

A una mezcla en agitación de 1- (metoxi (metil) amino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de ( S ) -ter-butilo (260 mmol, 1.5 eq) en THF anhidro (250 mL) a -30°C bajo atmósfera de argón, una solución de cloruro de isopropilmagnesio en THF (286 mmol, 1.65 eq) se adicionó gota a gota durante 30 min mientras se mantuvo la temperatura interna entre -30°C y -10°C. La mezcla resultante se agitó a -30°C durante 30 min. Esta solución es entonces adicionada lentamente a la mezcla de reacción anterior mientras se mantuvo la temperatura interna entre -30°C y -10°C. La mezcla resultante se agitó a -15°C durante 1 h. La mezcla de reacción se extinguió con agua (50 mL) y luego se acidificó con HC1 conc. a -10°C-0°C para ajusfar el pH a 1-3. La mezcla se dejó calentar a TA y se concentró en vacio. El residuo se disolvió en MeOH (480 mL) , y luego se adicionó rápidamente HC1 conc. (240 mL) a TA. La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró en vacio para reducir el volumen a aproximadamente 450 mL. El residuo se extrajo con una mezcla 2:1 de heptano y acetato de etilo (2 x 500 mL) . La capa acuosa se basificó con hidróxido de aluminio concentrado para ajustar el pH a 9-10 mientras se mantuvo la temperatura interior entre -10°C y 0°C. La mezcla se extrajo entonces con DCM (3 x 300 mL) , se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04 y se filtró. El filtrado se concentró en vacio y el residuo se disolvió en MeOH (1200 mL) a TA. A esta solución, se adicionó en una parte ácido D- (-) -tartárico (21g, 140 mmol, 0.8 eq) a TA. Después de agitación a TA durante 30 min, se forma un precipitado y la mezcla se suspendió a ?? durante 10 h. El sólido se recolectó por filtración y se enjuagó con MeOH (3 x 50 mL) . El sólido recolectado se suspendió en agua (500 mL) y luego se neutralizó con solución concentrada de hidróxido de amonio a TA para ajustar el pH a 9-10. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 200 mL) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se filtraron. El filtrado se concentró en vacio para dar (S ) -3- ( 1-aminoetil ) -isoquinolin-1 (2H) -onas (C-3) .

C-2- Método C: Condiciones generales para la preparación de (S)-3-( 1-aminoetil ) -isoquinolin-1 ( 2H ) -onas : En una modalidad, un compuesto amino (C-31) puede prepararse siguiendo el Método C, donde el intermediario (C-1') puede ser preparado siguiendo los procedimientos conocidos en la técnica o el procedimiento como se describe en el Método C. En una modalidad, el producto intermedio (C-2') puede ser preparado a partir del producto intermedio (C-1') poniendo en contacto el producto intermedio (C-1') con una base (p. ej . , nBuLi) seguido por ( 1- (metoxi (metil) amino) -l-oxopropan-2-il)carbamato de (S)-bencilo. En una modalidad, el compuesto amino (C-3') puede ser preparado a partir del producto intermedio (C-2') por ciclación del producto intermedio (C-2') en presencia de un ácido. En una modalidad, el ácido es H2SO4. En otra modalidad, el ácido es HC1. En una modalidad, la cantidad de ácido es aproximadamente 1 a 20 equivalentes respecto a la cantidad del producto intermedio (C-2 ' ) . En una modalidad, el ácido es aproximadamente 5 equivalentes de H2S04. En una modalidad, la ciclación ocurre a aproximadamente temperatura ambiente a 65 °C. En una modalidad, la ciclación ocurre a aproximadamente 65°C durante alrededor de 1 a 5 horas.

En una modalidad, la ciclación proporciona el compuesto amíno (C-31) con una relación de (S)-enantiómero a ( R) -enantiómero de aproximadamente 1:1 a 20:1. En una modalidad, la ciclación proporciona el compuesto amino (C-3') con una relación de (S)-enantiómero a ( R) -enantiómero de aproximadamente 1:1 a 10:1. En una modalidad, la ciclación proporciona el compuesto amino (C-31) con una relación de (S)-enantiómero a ( R) -enantiómero de aproximadamente 1:1 a 4:1. Se ha de entender que los métodos que se proporcionan en la presente también son adecuados para la preparación del (R) -enantiómero del compuesto amino (C-3') cuando se utiliza ( 1- (metoxi (metil ) amino) -1-oxopropan-2-il ) carbamato de (R)-bencilo en lugar de (1-(metoxi (metil) amino) -l-oxopropan-2-il) carbamato de (S)-bencilo . 0-16 Método D: Condiciones generales para la preparación de 7-(l aminoetil) -6-fenil-l, 6-naftiridin-5 (6H) -onas: A una mezcla de 2-cianoacetato de etilo (D-l) (45.2 g, 400 mmol) y una cetona dada (800 mmol) en ácido acético glacial (50 mL) , se adicionó piperidina (2 mL, 20 mmol) y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a TA, y luego se concentró en vacio. El residuo se diluyó con agua (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró en vacio y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice para proporcionar el producto (D-2) (rendimiento 81%) .

A una solución de (D-2) (285 mol) en EtOH absoluto (300 mL) , se adicionó N, N-dimetilformamida dimetil acetal (37.3 g, 313 mmol) gota a gota y la mezcla resultante se agitó a reflujo 6 h. La mezcla se dejó enfriar a TA, y se concentró en vacío para proporcionar el producto (D-3) . Este material se utiliza en el siguiente paso sin otra purificación.

Dienoato (D-3) (148 mmol) se disolvió en AcOH (120 mL) y la mezcla se agitó a 40°C. Una solución de 45% de HBr-AcOH (120 mL) se adicionó gota a gota, y luego la mezcla se agitó a 55°C durante 2 h. La mezcla se dejo enfriar a TA, se vació en agua de hielo, se neutralizó con Na2C03 sólido, y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró en vacio y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (5-20% acetato de etilo-éter de petróleo) para proporcionar el producto (D-4) .

A una solución de 2-bromolnicotinato etilo 4-sustituido (D-4) (52 mmol) en 1,4-dioxano (15 mL) , se adicionó una solución de NaOH (8.0 g, 200 mmol) en H20 (15 mL) y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 12 h. La mezcla se dejó enfriar a TA, se diluyó con H20, y se lavó con acetato de etilo (3 x 30 mL) . La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado para ajustar el pH a 1, y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se filtró. El filtrado se concentró en vacío para proporcionar el producto ácido nicotínico (D-5) .

A una solución de (D-5) (60 mmol) y DMF (3 gotas) en DCM (150 mL) , se adicionó cloruro de oxalilo (11.4 g, 90 mmol) gota a gota y la mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró en vacío para proporcionar el cloruro nicotinoilo (D-6) .

A una solución de cloruro de nicotinoilo (D-6) (23.26 mmol) en THF anhidro (70 mL) a 0°C, se adicionó lentamente anilina (25.59 mmol) y trietilamina (3.6 mL, 25.59 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2 SC>4 y se filtraron. El filtrado se concentró en vacío para proporcionar la amida (D-7) .

A una solución de nicotinamida (D-7) (6.77 g, 23.25 mmol) y tributil (vinil ) estaño (10.2 mL, 34.88 mmol) en DMF (250 mL) bajo argón, se adicionó Pd(PPh3)4 (1.07 g, 0.93 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 90°C durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar a TA, se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) . La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se filtró. El filtrado se concentró en vacío y el residuo se purificó por ISCO (cartucho de gel de sílice, 0-60% acetato de etilo-hexanos) para proporcionar la vinilnicotinamida (D-8).

A una solución de 2-vinilnicotinamida (D-8) (30.21 mmol) en DMF anhidro (100 mL) a TA, se adicionó lentamente en partes hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 6.04 g, 151.08 mmol) . La mezcla resultante se agitó a TA durante 45 min. A esta mezcla, se adicionó gota a gota cloroacetato de etilo (16 mL, 151.08 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 2 h. La reacción se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró en vacio para proporcionar (D-9) .

A una solución de (D-9) (17.36 mmol) en 1,4-dioxano-H20 (3:1, 150 mL) a TA, se adicionó tetraóxido de osmio (4% en peso en H20, 2.72 mL, 0.35 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 30 min. A esta mezcla, se adicionó peryodato de sodio (14.85 g, 69.44 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró en vacio para proporcionar el producto (D-10) .

A una solución de (D-10) (17.35 mmol) en EtOH-acetato de etilo (3:1, 200 mL) , se adicionó carbonato de cesio (6.22 g, 19.09 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 50°C durante 2 h. La mezcla se dejó enfriar a TA y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró en vacio y el residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se filtró. El filtrado se concentró en vacio y el residuo se purificó por ISCO (cartucho de gel de sílice, 0-50% acetato de etilo-hexanos ) para proporcionar el producto (D-ll) .

A una solución de (D-ll) (6.97 mmol) en MeOH anhidro (40 mL) , se adicionó borohidruro de sodio (2.62 g, 69.34 mmol) en dos porciones. La mezcla se agitó a TA durante 16 h, se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró en vacío para proporcionar el producto (D-12) .

A una solución de (D-12) (13.61 mmol) en DCM anhidro (50 mL) a TA, se adicionó, en secuencia, tamices molecular 4Á (polvo, 3.62 g) , NMO (N-metilmorfolino-N-óxido) (1.59 g, 13.6 mmol) y TPAP (perrutenato de tetrapropilamonio) (119.5 mg, 0.34 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h (durante la noche) . La mezcla se filtró a través de celite/almohadilla de gel de sílice y el filtrado se concentró en vacío para proporcionar el producto (D-13).

A una solución de (D-13) (6.80 mmol) en THF anhidro (100 mL) a -78°C bajo argón, se adicionó gota a gota solución de cloruro de metilmagnesio (3.0 M en THF, 6.8 mL, 20.41 mmol) y la mezcla resultante se agitó desde -78°C a la TA durante 2 h. Una cantidad adicional de solución de cloruro de metilmagnesio (2 mL) se adicionó para llevar la reacción a término. La mezcla de reacción se extinguió con agua (150 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró en vacío y el residuo se purificó por ISCO (cartucho de gel de sílice, 0-10% MeOH-DCM) para proporcionar el producto (D-14).

A una solución de (D-14) (4.28 mmol) en THF anhidro (25 mL) a 0°C bajo argón, se adicionó trifenil fosfina (2.24 g, 8.56 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 5 min. A esta mezcla, se adicionó difenil fosforil azida (2.31 mL, 10.7 mmol) seguido por la adición lenta de azodicarboxilato de diisopropilo (1.69 mL, 8.56 mmol) durante 20 min. La mezcla resultante se agitó desde 0°C a la TA durante 2 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se filtró. El filtrado se concentró en vacio y el residuo se purificó por ISCO (cartucho de gel de sílice, 0-70% EA/Hex) para proporcionar el producto, (D-15) .

Una mezcla de (D-15) (3.08 mmol) y paladio (10% en peso sobre carbono, 190 mg, 20% del material inicial en peso) MeOH en anhidro (25 mL) se desgasificó y enjuagó por descarga con hidrógeno (tres ciclos) . La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a TA durante 30 min. La mezcla es luego filtrada a través de celite sobre un embudo Buchner y se enjuagó con acetato de etilo. El filtrado se concentró en vacío para proporcionar el producto (D-16) .

Método E : Condiciones generales para la preparación de 6-(l-aminoetil) -3-metil-5-fenilisotiazolo [4, 5-c] piridin-4 (5H) -ona: A una solución de 3-aminocrotonato de metilo (E-l) (10.0 g. 86.9 mmol) en THF anhidro (200 mL) a 0°C, una solución de cloruro de fosforilo (12.0 mL. 95.6 mmol) en DMF anhidro (28 mL) se adiciona gota a gota (durante 10 min) . La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 1 h y luego se agitó a 30°C durante 4 h. La mezcla se dejó reposar durante la noche en un refrigerador. Éter enfriado (800 mL) es entonces adicionado a la mezcla de reacción hasta que se forma un residuo. La capa de éter se decantó. El residuo de aceite es luego disuelto en DCM (500 mL) y se lavó con solución acuosa de NaSH (2.0 M) . La capa orgánica se lavó con H20 (4 x 500 mL) , se secó sobre Na2 S04 y se filtró. El filtrado se concentró en vacio para proporcionar el producto, 3-amino-2-thioformilbut-2-enoato de metilo (E-2) .

A una solución de 3-amino-2-tioformilbut-2-enoato de metilo (E-2) (5.34 g, 33.5 mmol) en EtOH (250 mL) , se adicionó una solución de ácido meta-cloroperoxibenzoico (70-75%, 12.4 g, 50.3 mmol) en EtOH (150 mL) y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 3 h. La mezcla se dejó enfriar a TA, se extinguió con solución acuosa saturada de NaOH y luego se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2 S04 y se filtraron. El filtrado se concentró en vacío para proporcionar el producto, 3-metilisotiazol-4-carboxilato (E-3).

A una solución de 3-metilisotiazol-4-carboxilato (E-3) (4.73 g, 30.1 mmol) en THF-MeOH-H20 (2:1:1, 50 mL) , se adicionó NaOH (3.61 g, 90.3 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 40°C durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar a TA y luego se acidificó con HC1 concentrado para ajusfar el pH a 2-3. El precipitado se recolectó por filtración, se enjuagó con agua y se secó en vacío para proporcionar el producto, ácido 3-metilisotiazol-4-carboxílico (E-4).

A una solución de ácido 3-metilisotiazol-4-carboxílico (E-4) (3.9 g, 27.3 mmol) en THF anhidro (150 mL) a -78°C bajo argón, se adicionó gota a gota una solución de n-butil litio (27.3 mL, 68.3 mmol) y la mezcla resultante se agitó a -78°C durante 1 h. A esta mezcla, se adicionó lentamente una solución de yoduro (13.9 g, 54.6 mmol) en THF (50 mL) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se acidificó con HC1 concentrado para ajustar el pH a 3-4, y luego se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de Na2SC>3 . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre a2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró en vacio para proporcionar el producto, ácido 5-yodo-3-metilisotiazol-4-carboxílico (E-5) .

A una solución de ácido 5-yodo-3-metilisotiazol-4-carboxilico (E-5) (4.45 g, 16.5 rnmol) y DMF (3 gotas) en DCM anhidro (60 mL) , se adicionó gota a gota una solución de cloruro de oxalilo (2.0 M en DCM, 16.5 mL, 33.1 rnmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró en vacio para proporcionar el producto intermedio cloruro de acilo. El producto intermedio se disolvió en THF anhidro (100 mL) . A esta mezcla, una amina R2NH2 dada (24.8 rnmol) y N,N-diisopropiletilamina (4.09 mL, 24.8 rnmol) se adicionan gota a gota. La mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se extinguió con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SC> y se filtraron. El filtrado se concentró en vacio para proporcionar la amida (E-6) .

El compuesto (E-6) fue luego convertido a (E-15) en un modo análogo a (D-16) en el Método D.

Método F: Condiciones generales para la preparación de 6-(l-aminoetil ) -3-cloro-5-feniltieno [3,2-c]piridin- (5H) -ona : A una solución de etil-3-aminocrotonato (F-l) (64.6 g, 0.5 mol, 1.0 eq) y piridina (44.5 mL, 0.55 mol, 1.1 eq) en THF (600 mL) a -20°C, se adicionó gota a gota cloruro de 2-cloroacetilo (59.3 g, 0.53 mol, 1.05 eq) en el transcurso de 1 h. La mezcla resultante se agitó desde -20°C a TA durante 2 h más y luego ésta se vació en H20 (1200 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 1200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H20 (2 x 500 mL) y salmuera (500 mL) , se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró en vacío para reducir el volumen a aproximadamente 200 mL. El residuo se suspendió en éter de petróleo (400 mL) a TA durante 30 min. El sólido se recolectó por filtración, se enjuagó con éter de petróleo (200 mL) , y se secó en vacío para proporcionar el producto, (E)-etil 3-amino-2- (2-cloroacetil) but-2-enoato (F-2) . ESI-MS m/z: 204.1 [M-H] ".

A una suspensión de (E)-etil 3-amino-2- ( 2-cloroacetil) but-2-enoato (F-2) (58.6 g, 0.29 mol, 1.0 eq) en EtOH (500 mL) a TA, se adicionó gota a gota una solución de NaSH al 30% (190 g, 1.018 mol, 3.6 eq) durante 30 min y la mezcla resultante se agitó a TA durante 3 h. La mezcla se vació en H20 (1.5 L) y se agitó durante 30 min. El precipitado se recolectó por filtración y se enjuagó con H20 (3 x 100 mL) . El sólido recolectado se volvió a disolver en acetato de etilo (500 mL) , se secó sobre Na2S04 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró en vacío para proporcionar el producto, 4-hidroxi-2-metiltiofeno-3-carboxilato (F-3) . ESI-MS m/z: 185.0 [M-H]".

A una solución en agitación de 4-hidroxi-2-metiltiofeno-3-carboxilato de etilo (F-3) (20.0 g, 0.11 mol, 1.0 eq) en DMF (150 mL) a -20°C bajo argón, se adicionó gota a gota cloruro de fosforilo (49.4 g, 0.32 mol, 3.0 eq) mientras se mantenía la temperatura de reacción por debajo de 10°C. La mezcla resultante se agitó a TA durante 30 min y luego a 80°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se vació en agua de hielo (800 mL) . La mezcla resultante se neutralizó con NaOAc para ajustar el pH a 7-8. El precipitado se recolectó por filtración, se enjuagó con H20 (150 mL) , y se secó en vacío. El producto se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (5% acetato de etilo-éter de petróleo) para proporcionar el producto, 4-cloro-5-formil-2-metiltiofeno-3-carboxilato de etilo (F-4) .

A una mezcla de 4-cloro-5-formil-2-metíltiofeno-3-carboxilato de etilo (F-4) (9.72 g, 41.77 mmol, 1.0 eq) en DMF (150 mL) , oxona se adicionó en partes (77.1 g, 125.3 mmol, 3.0 eq) y la mezcla resultante se agitó a TA durante la noche. La mezcla se vació en ?20 (800 mL) y se agitó durante 30 min. El precipitado se recolectó por filtración, se enjuagó con H20 (100 mL) y luego se suspendió en H20 (80 mL) durante 30 min. El sólido se recolectó por filtración, se enjuagó con H20 (3 x 60 mL) y éter de petróleo (3 x 60 mL) , y se secó en vacío para proporcionar el producto, ácido 3-cloro-4- (etoxicarbonil ) -5-metiltiofen-2-carboxílico (F-5) .

A una solución en agitación de ácido 3-cloro-4-(etoxicarbonil ) -5-metiltofen-2-carboxílico (F-5) (7.79 g, 31.3 mmol, 1.0 eq) en AcOH (150 mL) a TA, se adicionó HgO (7.46 g, 34.4 mmol, 1.1 eq) y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 50°C-60°C y luego se adicionó HC1 acuoso (750 mL, 2.4 M, 1.8 mol). La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 1 h más. La mezcla se dejó enfriar a TA y se extrajo con metil ter-butil éter (3 x 200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución sat. de NaHC03 (3 x 200 mL) , H20 (200 mL) y H20 salmuera (200 mL) en secuencia. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró en vacío y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (2% acetato de etilo-éter de petróleo) para proporcionar el producto, 4-cloro-2-metiltiofen-3-carboxilato de etilo (F-6) .

Una mezcla de 4-cloro-2-metiltiofen-3-carboxilato de etilo (F-6) (4.98 g, 24.3 mmol, 1.0 eq) en EtOH (50 mL) a TA, se adicionó solución acuosa de NaOH (20 %, 14.6 g, 73.0 mmol, 3.0 eq) y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar a TA y se concentró en vacio. El residuo se vació en agua de hielo (30 mL) y se neutralizó con HC1 concentrado para ajusfar el pH a 1-2 mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5°C. El precipitado se recolectó por filtración, se enjuagó con H20 (80 mL) y se secó en vacío para proporcionar el producto, ácido 4-cloro-2-tiofen-3-carboxílico (F-7) .

A una mezcla en agitación de ácido 4-cloro-2-tiofeno-3-carboxílico (F-7) (1.2 g, 6.8 mmol, 1.0 eq) y DMF (tres gotas) en DCM (25 mL) , se adicionó cloruro de oxalilo (2.6 g, 20.4 mmol, 3.0 eq) a 0-5°C durante 5 min. La mezcla resultante se agitó desde 0°C a la TA durante la noche. La mezcla se concentró en vacío. El residuo se disolvió en DCM (20 mL) y la solución resultante (solución C) se utilizó directamente en el siguiente paso.

A una mezcla en agitación de una amina R2-NH2 dada (7.47 mmol, 1.1 eq.) y piridina (1.61 g, 20.4 mmol, 3.0 eq.) en DCM (10 mL) a 0-5°C, se adicionó la solución C obtenida antes y la mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h. La mezcla se diluyó con DCM (150 mL) , se lavó con HC1 acuoso ( 1 M, 3 x 50 mL) , H20 (2 x 50 mL) y salmuera (2 x 50 mL) en secuencia. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró en vacío para proporcionar el producto, carboxamida (F-8). ? una mezcla de carboxamida (F-8) (2.0 mmol, 1.0 eq.) en THF (3.5mL) a -60°C bajo argón, una solución de n-butil litio (2.5 M en hexanos, 2.8 mL, 7.0 mmol, 3.5 eq.) se adicionó lentamente mientras se mantenía la temperatura por debajo de -50°C. La mezcla resultante se agitó por debajo de -50°C durante 30 min para formar la solución D.

A una mezcla en agitación de 1- (metoxi (metil ) amino ) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de ( S ) -ter-butilo (604 mg, 2.6 mmol, 1.3 eq) en THF anhidro (3.0 mL) a -60°C bajo argón, una solución de cloruro de isopropilmagnesio en THF (2.0 M, 1.33 mL, 2.66 mmol, 1.33 eq.) se adicionó gota a gota durante 30 min mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de -50°C. La mezcla resultante se agitó por debajo de -50°C durante otros 30 min, y luego se adicionó lentamente a la solución D obtenida anteriormente mientras se mantenía la temperatura interna entre -50°C. La mezcla resultante se agitó entre -50°C y -40°C durante 1 h y luego a TA durante 1 h más. La mezcla de reacción se extinguió con agua (5.0 mL) y se acidificó con HC1 acuoso (5 N) a 0°C para ajustar el pH a 5-6. La mezcla se concentró en vacio. El residuo se disolvió en MeOH (3.0 mL) y se adicionó CH1 concentrado (1.5 mL) . La mezcla resultante se agitó a reflujo durante 1 h y luego se concentró en vacio para eliminar MeOH. El residuo se suspendió en H20 (5.0 mL) y se extrajo con una mezcla 1:1 de heptano y acetato de etilo (3 x 20 mL) . La capa acuosa se basificó con NH4OH acuoso saturado para ajustar el pH a 8-9 y se extrajo con DCM (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró en vacio y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (10% MeOH-DCM) para proporcionar el producto, piridin-4 (5H) -ona (F-9) . (iii) Condiciones generales para, la unión de los sus uyen tes Wd Método G : [00578] Una mezcla del compuesto (C-3) (1.0 mmol, 1.0 eq) , Wd-Cl o Wd-OTs (1.50 mmol, 1.5 eq) y trietilamina (3.0 mmol, 3.0 eq) en n-BuOH (5 mL) se agitó a reflujo durante 1-5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a TA y luego se concentró en vacio. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice eluyendo con un disolvente de la mezcla de MeOH y DCM para proporcionar el producto (G-l) . La reacción puede ocurrir en otras condiciones conocidas en la técnica que sean adecuadas para la reacción de desplazamiento SNAr. En una modalidad, el disolvente de reacción es N P. (iv) Condiciones generales para la sustitución de Wd: Método H : Quinolinona (H-l) (0.11 mmol, 1.0 eq) fue suspendida en solución de hidróxido de amonio (solución al 10-35%, 20 mL) en un tubo sellado y la mezcla resultante se agitó a 140°C durante la noche. La mezcla se dejó enfriar a TA y luego se extrajo con DCM (3 x 15 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SC> y se filtraron. El filtrado se concentró en vacio y al residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (1-2% MeOH-DCM) para proporcionar el compuesto (H-2) como el producto. í-3- 1-4 Método I : El compuesto (1-4) se preparó de acuerdo con los siguientes procedimientos: A una mezcla del compuesto (C-3) (3.0 mmol, 1.0 eq) y 2, 4-dicloro-3-nitropiridina (3.0 mmol, 1.0 eq) en EtOH (10 mL) , se adicionó trietilamina (6.0 mmol, 2.0 eq) y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante la noche. La mezcla se dejó enfriar a TA y luego se concentró en vacio. El residuo resultante se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (1% MeOH-DCM) para proporcionar el producto (1-1).

A una solución del compuesto (1-1) (1.0 mmol, 1 eq) en MeOH (10 mL) , se adicionó hidrosulfuro de sodio (1.29 mmol, 1.2 eq) y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 2 h. La mezcla se dejó enfriar a TA y luego se concentró en vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (2-3% MeOH-DCM) para proporcionar el producto (1-2) .

Una mezcla del compuesto (1-2) (0.25 mmmol, 1.0 eq) y cloruro estanoso dihidratado (1.32 mmol, 5.3 eq) en EtOH (5 mL) se agitó a reflujo durante 2 h. La mezcla resultante se enfrió a TA y se concentró en vacío. El residuo se suspendió en agua (5 mL) , se neutralizó con solución saturada de NaHC03 para ajusfar el pH a 7-8 y luego se extrajo con acetato de etilo (5 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre Na2S0 y se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar el producto (1-3) .

Una mezcla del compuesto (1-3) (0.18 mmol, 1.0 eq) en ortoformato de trietilo (180 mL) se agitó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se dejo enfriar a TA y luego se concentró en vacio. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (1-2% MeOH-DCM) para proporcionar el producto 1-4.

J_1 ffcMlux J>2 Reflux Método J: A una mezcla en agitación de ácido nitrobenzoico (J-1) (1.0 mol, 1.0 eq) y DMF (2.0 mL) en tolueno (800 mL) , se adicionó gota a gota cloruro de tionilo (292 mL, 1.0 mol, 4.0 eq) (durante 15 min) y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 1.5 h. La mezcla se dejó enfriar a TA y luego se concentró en vacío. El residuo se disolvió en DCM (100 mL) para formar la solución A, la cual se utilizó directamente en el siguiente paso.

A una mezcla en agitación de una amina R2-NH2 dada (102.4 g, 1.1 mol, 1.1 eq) y trietilamina (280 mL, 2.0 mol, 2.0 eq) en DCM (700 mL) , se adicionó la solución A gota a gota mientras se mantenia la temperatura de reacción por debajo de 10°C. La mezcla resultante se dejó calentar a TA y luego se agitó a TA durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua de hielo (1.0 L) y se agitó durante 15 min. El precipitado se recolectó por filtración, se enjuagó con isopropil éter (3 x 100 mL) y éter de petróleo (3 x 100 mL) , y luego se secó en vacio para proporcionar el producto amida (J-2) .

Una mezcla de nitro-benzamida (J-2) (20.0 mmol, 1.0 eq) , DMF (cat.) en tolueno (60 mL) a TA, y cloruro de tionilo (12 mL, 164 mmol, 8.2 eq) se adicionó gota a gota (durante 5 min) y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 2 h. La mezcla se dejó enfriar a TA y luego se concentró en vacio. El residuo se disolvió en DCM (10 mL) para formar la solución B, la cual se utilizó directamente en el siguiente paso.

A una mezcla en agitación de N- ( ter-butoxicarbonil ) -L-alanina (16.0 mmol, 0.8 eq) y N, N-diisopropiletilamina (4.0 g, 31.0 mol, 1.5 eq) en DCM (20 mL) , se adicionó la solución B gota a gota mientras se mantenia la temperatura de reacción entre 0-10°C. La mezcla resultante se agitó a esta temperatura durante 1 h y luego se agitó a TA durante la noche. La mezcla de reacción se extinguió con agua de hielo (100 mL) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 80 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se filtró. El filtrado se concentró en vacio y el residuo se suspendió en isopropil éter (100 mL) durante 15 min. El sólido se recolectó por filtración y se secó en vacio para proporcionar el producto (J-3).

A una suspensión de polvo de zinc (7.2 g, 110 mmol, 10.0 eq) en ácido acético glacial (40 mL) a 15°C, se adicionó una solución de (J-3) (11.0 mmmol, 1.0 eq) en ácido acético glacial (40 mL) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 4 h. La mezcla se vació en agua de hielo (200 mL) y se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHC03 para ajustar el pH a 8. La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 150 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre 2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró en vacio y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (7% acetato de etilo-éter de petróleo) para proporcionar el producto (J-4).

El compuesto (J-4) (0.5 mmol, 1.0 eq) es disuelto en solución de metanol clorhídrico (2N, 20 mL) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h. La mezcla se concentró en vacío. El residuo se diluyó con agua (30 mL) y luego se neutralizó con NaHC03 acuoso saturado para ajustar el pH a 8 mientras se mantenía la temperatura por debajo de 5°C. La mezcla resultante se extrajo con DCM (3 x 30 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El filtrado se concentró en vacío y el residuo se suspendió en éter de petróleo (10 mL) . El sólido se recolectó por filtración y se secó en vacío para proporcionar el producto (J-5) .

La quinazolinona (J-5) puede utilizarse para sintetizar compuestos que se describen en la presente utilizando, por ejemplo, el Método G para acoplar la amina a los grupos d.

Método K: -2 K 3 - Un ácido o-metilbenzoico dado (C-1) (46.9 mmol, 1 equiv) se disolvió en THF (50 mL) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se enfrió a -25°C y n-hexil litio (202 mmol, 4.3 equiv) (2.3 M en hexanos) se adicionó lentamente. La mezcla se agitó a -20°C durante 20 min.

(S) -Ter-butil 1- (metoxi (metil) amino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato (61.0 mmol, 1.3 equiv) se suspendió en 70 mL de THF seco bajo nitrógeno y se enfrió a -10°C. Se adicionó lentamente cloruro de isopropil magnesio (2M, 127 mmol, 2.7 equiv), luego la mezcla resultante se canuló gota a gota lentamente en un matraz que contenia (C-1) . Después de que la adición se completó, la mezcla se calentó lentamente a TA y se agitó a TA durante 2h. La mezcla de reacción luego se volvió a enfriar a -10°C y se canuló rápidamente en otro matraz que contenia 15 mL de acetato de etilo y 10 mL de ácido isobutirico a -10°C bajo nitrógeno. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 5 min, después de lo cual se adicionó rápidamente agua (10 mL) y la mezcla se dejó en agitación durante 10 min a TA.

La mezcla es entonces transferida a un embudo de separación, y se adicionó agua (200 mL) . La capa de agua se extrajo con EtOAc (3 x 400 mL) . La capa acuosa es luego acidificada con HC1 (2M) a pH 3, y luego se extrajo con EtOAc (3 x 500 mL) , se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el producto, el cual se filtró en vacio a través de una almohadilla de gel de sílice utilizando MeOH/DCM (gradiente de 2-10% de MeOH) para proporcionar (K-l) después de la concentración.

Una mezcla de ácido benzoico (K-l) (14.63 mmol) en anhídrido acético (10 mL) se agitó a 70°C durante 2.5 horas. El anhídrido acético es entonces evaporado a presión reducida, y el residuo se purificó con cromatografía instantánea de gel de sílice (gradiente de EtOAc/hexanos ) para proporcionar lactona (K-2).

A una amina R2NH2 (1.54 mmol, 5.1 equiv) en 2 mL de DCM, se adicionó trimetilaluminio (1.54 mmol, 5.1 equiv) a la mezcla y se agitó durante 15 min. Una solución de lactona (K-2) (0.31 mmol, 1.0 equiv) en 2 mL de DCM es entonces adicionada. La mezcla es luego agitada a TA durante 3 h. La mezcla de reacción se extinguió con 10 mL de sal de Rochelle y se agitó durante 2 h. La mezcla es entonces diluida con DCM, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró en vacio para proporcionar la amida (K-3) la cual se utilizó directamente en el siguiente paso.

A la amida (K-3) (0.31 mmol) en 5 mL de isopropanol se adicionó 3 mL de HCL concentrado. La mezcla se calentó a 65°C durante 3 h, luego se enfrió. Los solventes se evaporaron a presión reducida para proporcionar un sólido. El sólido resultante es luego suspendido en 15 mL de DCM, después de lo cual se adicionaron 10 mL de bicarbonato de sodio saturado y la mezcla se agitó a TA durante 30 min. Otros 50 mL de DCM son luego adicionados, y la capa orgánica se separó de la capa acuosa, se secó sobre Na2S04 , y se concentró para proporcionar la amina (K-4) la cual se utilizó directamente en las siguientes transformaciones .

Método L: Condiciones generales para la preparación de (S) -3-( 1 -aminoetil ) -isoquinolin-1 ( 2H) -onas : En algunas modalidades, isoquinolinona (L-6) puede ser preparada siguiendo los procedimientos que se ejemplifican en el Método L. En una modalidad, el producto intermedio (L-2') se prepara poniendo en contacto el producto intermedio (L-2) con TFA seguido por CFsCOOEt. En una modalidad, ácido benzoico (L-3') es preparado poniendo en contacto ácido o-metil-benzoico (L- 1) con una base (p. ej . , nHexLi) , seguido por el producto intermedio (L-2' ) , y seguido por purificación mediante almohadilla de sílice o cristalización. En una modalidad, la lactona (L-4' ) se prepara poniendo en contacto ácido benzoico (L-3' ) con Ac20 en condiciones adecuadas para ciclación. En una modalidad, la amida (L-5') se prepara poniendo en contacto lactona (L-4' ) con la correspondiente amina o anilina en presencia de ???ßß. En una modalidad, la isoquinolinona (L-6) se prepara poniendo en contacto la amida (L-5' ) con un ácido en condiciones adecuadas para ciclación y desprotección. En una modalidad, el ácido es HC1.

En una modalidad, la ciclación proporciona el compuesto amino (L-6) con una relación de (S) -enantiómero a (R) -enantiómero de aproximadamente 1:1 a 20:1. En una modalidad, la ciclación proporciona el compuesto amino (L-6) con una relación de (S) -enantiómero a (R)-enantiómero de aproximadamente 1:1 a 10:1. En una modalidad, la ciclación proporciona el compuesto amino (L-6) con una relación de (S) -enantiómero a (R)-enantiómero de aproximadamente 1:1 a 4:1. Es de entenderse que los métodos que se proporcionan en la presente también son adecuados para la preparación del (R) -enantiómero del compuesto amino (L-6) cuando el (R)- enantiómero del producto intermedio (L-2) se utiliza en lugar del ( S ) -enantiómero de (L-2).

Un compuesto de Fórmula (I) puede contener uno o más centros quirales. Las técnicas tradicionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis de un precursor ópticamente puro, adecuado, síntesis asimétrica de materiales de inicio aquirales, o resolución de una mezcla enantiomérica, por ejemplo, por cromatografía quiral, recristalización, resolución, formación de sal diastereomérica, o derivación en aductos diastereoméricos seguido por separación. En una modalidad, la enantiopureza de un compuesto de Fórmula (I) puede ser mejorada poniendo en contacto el compuesto de Fórmula (I) con un disolvente o mezcla de estos, seguido por filtración. En una modalidad, el disolvente es una mezcla de agua y diclorometano . En otra modalidad, el disolvente es una mezcla de diclorometano y metanol.

M-1 M-2 M-3 Método M: En una modalidad, el N-metil éster piridinona borónico (M-3) puede ser preparado siguiendo los procedimientos que se ejemplifican en el Método M. En una modalidad, el éster piridil borónico (M-2) puede ser preparado poniendo en contacto ácido piridil borónico (M-l) con pinacol en condiciones adecuadas para la formación de ésteres borónicos. En una modalidad, el éster N-metil piridinona borónico (M-3) puede ser preparado poniendo en contacto éster piridil borónico (M-2) con Mel en condiciones adecuadas para el cambio de O-metil- a -N-metilo.

Ejemplo 1 El Compuesto 1 fue preparado utilizando el Método C y luego se acopló a (A-4) utilizando el Método G para proporcionar el compuesto 2. ESI-MS m/z: 434.0 [M+H]+.

Ejemplo 2 El Compuesto 3 fue preparado utilizando el Método C y luego se acopló a (A-4) utilizando el Método G para proporcionar el compuesto 4. ESI-MS m/z 452.0 [M+H+] .

Ejemplo 3 El Compuesto 5 fue preparado a partir del compuesto 2 y l-metil-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -lH-pirazol de acuerdo con el siguiente procedimiento general : El Compuesto 2 (0.2 mmol, 1.0 eq) , ácido borónico (0.41 mmol, 2.0 eq) , Pd(OAc)2 (0.04 mmol, 0.2 eq) , 2-(diciclohexilfosfino) -2' , 4' , 6' -triisopropilbifenil (0.12 mmol, 0.6 eq) y Na2C03 (0.6 mmol, 3.0 eq) fueron disueltos en l-metil-2-pirrolidinona (10 mL) . La mezcla resultante se desgasificó y se rellenó con argón tres veces, y luego se agitó a 160°C bajo una atmósfera de argón durante 1.5 h. La reacción se completó con base en el análisis por TLC. La mezcla se concentró en vacio y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (1:30 MeOH-DCM) para proporcionar el producto 5 como un sólido; ESI-MS m/z: 480.2 [M+H]+.

Ejemplo 4 El Compuesto 6 fue preparado a partir del compuesto 2 y ácido 6-metilpiridin-3-ilborónico utilizando el procedimiento análogo para el compuesto 5 en el Ejemplo 3. ESI-MS m/z: 491.2 [M+H]+.

Ejemplo 5 La Amina 7 fue preparada utilizando el Método C. Luego se acopló a (A-4) utilizando el Método G para proporcionar el compuesto 8. ESI-MS m/z: 398.0 [M+H]+.

Ejemplo 6 El Compuesto 9 fue preparado a partir del compuesto 8 y l-metil-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -lH-pirazol utilizando el procedimiento análogo para el compuesto 5 en el Ejemplo 3. ESI-MS m/z: 444.2 [M+H]+.

Ejemplo 7 El Compuesto 10 fue preparado a partir del compuesto 4 y l-metil-4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) -lH-pirazol utilizando el procedimiento análogo para el compuesto 5 en el Ejemplo 3. ESI-MS m/z: 498.0 [M+H]+.

Ejemplo 8 11 12 El Compuesto 11 fue preparado utilizando el Método E y luego se acopló a (A-4) utilizando el Método G para proporcionar el compuesto 12. ESI-MS m/z: 421.0 [M+H]+.

El Compuesto 13 fue preparado a partir del compuesto 2 y ácido ( 6- (trifluorometil) piridin-3-il) borónico utilizando el procedimiento análogo para el compuesto 5 en el Ejemplo 3. ESI-MS m/z: 468.0 [M+H]+.

Ejemplo 10 La Amina 14 fue preparada utilizando el Método F y luego se acopló a (A-4) utilizando el Método G para proporcionar el compuesto 15. ESI-MS m/z: 440.0 [M+H]+.

Ejemplo 11 El Compuesto 16 fue preparado a partir del compuesto 15 y l-metil-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l , 3, 2- dioxaborolan-2- il ) -lH-pirazol utilizando el procedimiento análogo para compuesto 5 en el Ejemplo 3. ESI-MS m/z: 486.0 [M+H] +.

Ejemplo 12 El Compuesto 17 fue preparado a partir del compuesto 2 y ácido 2- (trifluorometil ) piridin-4-ilborónico utilizando el siguiente procedimiento: El Compuesto 2 (230 umol) , ácido borónico (690 umol, 3 eq. ) , carbonato de sodio (1.15 mmol, 5 eq. ) , RuPhos (70 umol, 0.30 eq. ) , y diacetato de paladio (35 umol, 0.15 eq.) fueron combinados en un tubo de reacción de microondas de 2 mL con una barra agitadora que fue sellada con un septo. La atmósfera se purgó tres veces con vacio, se rellenó con argón seco, luego se adicionó 1,4-dioxano (1.6 mL) y agua (0.4 mL) . La reacción fue sometida a calentamiento con microondas a 125°C durante 3h; el análisis por LC/MS indica el consumo completo del sustrato y productos intermedios de la reacción. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (aprox. 30 mL) , se trató con gel de sílice (aprox. lg) y se concentró; la cromatografía instantánea en este residuo (sobre 15 g de gel de sílice, eluyendo con un gradiente MeOH/DCM o acetato de etilo/hexanos según se requirió, aprox. 750 mL eluyente total) dio el producto 17. ESI-MS m/z: 545.00 [M+H] Los siguientes compuestos también fueron preparados a partir del compuesto 2 utilizando las condiciones análogas de acoplamiento para el compuesto 17 en el Ejemplo 12: 427 Ejemplo 55 El Compuesto 60 fue preparado de un modo semejante al compuesto 38 en el Ejemplo 33, excepto que el compuesto 4 fue utilizado como material de inicio. ESI- S m/z: 526.0 [M+H]+.

Los siguientes compuestos también fueron preparados utilizando las condiciones análogas de acoplamiento en el Ejemplo 12, excepto que el compuesto 8 fue utilizado en lugar del compuesto 2 para el material de inicio: Ejemplo 60 El Compuesto 66 fue preparado a partir del 65 en un modo semejante al (C-2) en el Método C, excepto que 2-(pirrolidin-l-il ) etanamina se utilizó en lugar de anilina y piridina se utilizó como una base en lugar de trietilamina . El Compuesto 66 se convirtió a 67 de acuerdo con el siguiente procedimiento: A una mezcla de 2-cloro-6-metil-N- (2- (pirrolidin-1-il) etil) benzamida 66 (1.33 g, 5.0 mmol, 1.0 eq) y HMPA (0.87 mL, 5.0 mmol, 1.0 eq) en THF (12.5 mL) a -60°C bajó argón, una solución de n-butil litio (2.5 M en hexanos, 5.0 mL, 12.5 mmol, 2.5 eq) fue adicionada gota a gota mientras se mantenia la temperatura por debajo de -60°C. La mezcla resultante se agitó entre -70°C y -60°C durante 30 min. A esta mezcla, se adicionó rápidamente 1-(metoxi (metil) amino) -l-oxopropan-2-ilcarbamato de (S)-ter-butilo (1.39 g, 6.0 mmol, 1.2 eq) . La mezcla resultante se dejó calentar lentamente a TA (durante 1 h) y luego se agitó a TA durante otras 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se extinguió con agua (5.0 mL) , y luego se acidificó con HC1 acuoso (5 M) para ajusfar el pH a 5-6. La mezcla se concentró en vacio. El residuo se suspendió en una mezcla de MeOH (20 mL) y H20 (5.0 mL) , se adicionó HC1 concentrado (10.0 mL) y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió a -5°C y se basificó con NH4OH acuoso saturado para ajusfar el pH a 8-9. El precipitado se separó por filtración y el filtrado se extrajo con DCM (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO<3 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró en vacio y el residuo fue purificado por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (1-10% MeOH-DCM) para proporcionar el producto, (S) -3- (1-aminoetil) -8-cloro-2-(2-(pirrolidin-l-il)etil) isoquinolin-1 (2H) -ona 67. [00622] El Compuesto 67 fue luego acoplado a (A-4) utilizando el Método G para proporcionar el compuesto 68. ESI-MS m/z: 455.0 [M+H]+.

Ejemplo 61 La amina 69 fue preparada de acuerdo con el Método D, luego se acopló a (A-4) utilizando el Método G para proporcionar el compuesto 70. ESI-MS m/z: 415.2 [M+H]+ Ejemplo 62 El Compuesto 71 fue aislado como un subproducto para formar la reacción de acoplamiento en el Ejemplo 21. ESI-MS m/z: 399.91 [M+H] +.

Ejemplo 63 La amina 72 fue preparada utilizando el Método C después de lo cual la amina fue acoplada a (A-4) utilizando el Método para proporcionar el compuesto 73. LRMS (M+H) : 502.01 m/z.

Ejemplo 64 El Compuesto 74 fue preparado a partir del compuesto 1 en modo semejante al compuesto 5 en el Ejemplo 3. Luego se hace reaccionar con 5, 7-diclorotiazolo [5, 4-djpirimidina utilizando las condiciones de acoplamiento en el Método G para proporcionar el compuesto 75. ESI-MS m/z: 514.0 [M+H]+.

Ejemplo 65 El Compuesto 76 fue preparado a partir del 75 utilizando el Método H. ESI-MS m/z: 495.2 [M+H]+.

Ejemplo 66 El Compuesto 1 fue acoplado a (B-1) utilizando Método G para proporcionar el compuesto 77. ESI-MS m/ 448.0 [M+H]+.

Ejemplo 67 El Compuesto 3 fue acoplado a (B-1) utilizando el Método G para proporcionar el compuesto 78. ESI-MS m/z: 466.0 [M+H] + .

Ejemplo 68 El Compuesto 79 fue preparado a partir del 77 y 1-metil-4-(4,4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il ) -1H-pirazol utilizando las condiciones de acoplamiento semejantes para el compuesto 5 en el Ejemplo 3. ESI-MS m/z: 494.2 [M+H+] .

Ejemplo 69 El Compuesto 80 fue preparado utilizando el Método C, y luego se acopló a (A-4) utilizando el Método G para proporcionar el compuesto 81. ESI-MS m/z: 371.90 [M+H] +.

Ejemplo 70 El Compuesto 82 fue preparado a partir del 81 y 1-metil-4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) -1H-pirazol utilizando las condiciones semejantes en el Ejemplo 12. ESI-MS m/z: 366.0 [M+H]+.

Ejemplo 71 El Compuesto 83 fue preparado a partir del 49 de acuerdo con el siguiente procedimiento: El Compuesto 49 (-500 mg, 0.98 mol, 1 eq) fue disuelto en THF (10 mL) , ter-butanol (5 mL) , y agua (1.5 mL) , y se trató con N-óxido N-metil-morfolino (700 mg, 6 eq.) y una solución acuosa al 4% de tetróxido de osmio (125 µ??, 0.02 eq) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, en el cual el tiempo de LC/MS mostró el consumo completo del material de inicio olefina. El disolvente fue eliminado en vacio y el residuo se tomó en agua (50 mL) , se extinguió el oxidante en exceso con solución saturada de sulfito de sodio (20 mL) , y el producto se extrajo 3x con 40 mL de DCM. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera y se concentración para producir un sólido.

Este sólido fue disuelto en THF (25 mL) y agua (5 mL) , y luego se trató con peryodato de sodio (1 g, 4.7 eq.) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 día, en el cual el tiempo de LC/MS mostró consumo completo del producto intermedio diol. La mezcla de reacción fue diluida con DCM, se trató con gel de sílice (2 g) y se concentró en vacío. La purificación del producto por cromatografía instantánea sobre gel de sílice, eluyó con 40% a 80% EtOAc en hexanos, produciendo el aldehido 83. ESI-MS m/z: 428.2 [M+H]+.

El Compuesto 84 fue preparado de acuerdo con el siguiente procedimiento: El aldehido 83 (409 mg, 0.96 ramol, 1 eq) en THF (13 mL) y ter-butanol (3 mL) fueron tratados con isopreno (2 mL, 20 eq) , una solución acuosa 2.7M de fosfato de sodio monobásico (2 mL, 5 eq. ) , y una solución acuosa 1M de clorito de sodio (3 mL, 3 eq) . La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 días, luego se trató con solución adicional de clorito 1M (3 mL, 3 eq. ) , y se dejó reaccionar durante la noche. La mezcla de reacción se adicionó al agua (90 mL) y DCM (60 mL) y se acidificó a pH 3 mediante la adición lenta de HC1 6M (aprox. 30 gotas) . Las capas fueron separadas y la fase acuosa se extrajo dos veces con 40 mL de DCM. Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron. La purificación del producto por cromatografía instantánea sobre del de sílice, eluyendo con 1-5% de MeOH en DCM conteniendo 1% de ácido acético, produjo el ácido 84. ESI-MS m/z: 444.2 [M+H] +.

El Compuesto 85 fue preparado a partir del compuesto 84 de acuerdo con el siguiente procedimiento: Una solución de ácido 84 (0.056 mmol, 1 eq. ) en DMF (1 mL) se trató con trietilamina (20 L, 2.5 eq) , 1-hidroxibenzotriazol hidrato (26 mg, 3 eq. , y EDC HC1 (13 mg, 1.25 eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, después de lo cual se adicionó dimetilamina en THF (2 eq) . Después de 90 minutos, se adicionó más EDC HC1 (13 mg, 2 eq) , luego más dimetilamina (1 eq) 15 minutos más tarde. Después de 1 h adicional de agitación, se adicionó una cantidad más de EDC HC1 (13 mg, 2 eq) , luego más dimetilamina (1 eq) 15 minutos más tarde. Después de agitación durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (60 mL) y agua (80 mL) , y el pH se ajustó a 4 con ácido acético y 10% de NaOH. Las capas fueron separadas y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron en vacío. La purificación de este residuo por cromatografía instantánea sobre del de sílice, eluyendo con 3-8% de MeOH en DCM, produjo la amida 85. ESI-MS m/z: 471.1 [M+H]+.

Ejemplo 74 El Compuesto 86 fue preparado a partir del compuesto 84 utilizando el procedimiento semejante al Ejemplo 73, excepto que se utilizó morfolino en lugar de dimetilamina. ESI-MS m/z: 513.28 [M+H]+.

Ejemplo 75 El Compuesto 87 fue preparado a partir del compuesto 84 utilizando el procedimiento análogo en el Ejemplo 73, excepto que se utilizó metilamina en lugar de dimetilamina. ESI-MS m/z: 457.16 [M+H]+.

Ejemplo 76 El Compuesto 88 fue preparado a partir del compuesto 1 de acuerdo con el Método I. ESI-MS m/z: 433.0 [M+H] +.

Ejemplo 77 89 El Compuesto 89 fue preparado a partir del compuesto 88 y ácido 2-metoxipirimidin-5-ilborónico utilizando las condiciones semejantes para el compuesto 5 en el Ejemplo 3. ESI-MS m/z: 507.2 [M+H]+.

Ejemplo 78 El Compuesto 90 fue preparado a partir del compuesto 3 de acuerdo con el Método I. ESI-MS m/z: 451.0 [M+H]+.

Ejemplo 79 El Compuesto 91 fue preparado a partir del 88 y 1-metil-4- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il) -1H-pirazol utilizando las condiciones semejantes para el compuesto 5 en el Ejemplo 3. ESI-MS m/z: 479.2 [M+H]+.

Ejemplo 80 El Compuesto 92 fue preparado a partir del compuesto 2 de acuerdo con el siguiente procedimiento: Un tubo de reacción de microondas con barra agitadora se cargó con el compuesto 2 (100 mg, 0.23 mmol, 1 eq) , 4- ( tributilestanil) piridazina (128 mg, 1.5 eq) , carbonato de sodio (100 mg, 4 eq) , diacetato de paladio (8 mg, 0.15 eq) y RuPhos (32 mg, 0.30 eq) . El tubo fue tapado con un septo, se purgó con relleno de vacio con argón seco, y 1,4-dioxano (1.6 mL) y agua (400 uL) fueron adicionados. La reacción fue sometida a calentamiento con microondas a 110°C durante 3h, después de lo cual LC/MS mostró consumo completo del sustrato. La mezcla se diluyó con DCM, se trató con gel de sílice (aprox. 1 g) y se concentró en vacio. La purificación de este residuo por cromatografía instantánea sobre del gel de sílice, eluyendo con 0-8% de MeOH en DCM, dio la 8-piridazina 92. ES+ m/z = 478.9 [M+H]+.

Los siguientes compuestos fueron preparados a partir del compuesto 2 utilizando las condiciones de acoplamiento análogas para el compuesto 92 en el Ejemplo 80: Ejemplo 84 96 El Compuesto 96 fue aislado como un subproducto a partir de la reacción de acoplamiento en el Ejemplo 83. ESI-MS m/z: 456.22 [M+H]+.

Ejemplo 85 El Compuesto 1 fue acoplado a 4-cloro-5,6-dimetiltieno [2 , 3-d] pirimidina disponible en el comercio utilizando el Método G para proporcionar el compuesto 97. ESI-MS m/z: 461.0 [M+K]+.

Ejemplo 86 El Compuesto 1 fue acoplado a 4-cloro-5-feniltieno [2 , 3-d] pirimidina disponible en el comercio utilizando el Método G para proporcionar el compuesto 98. ESI-MS m/z: 509.0 [M+H]+.

Ejemplo 87 El Compuesto 99 fue preparado utilizando el Método C y luego se acopló a (A-4) utilizando el Método G para proporcionar el compuesto 100.

Ejemplo 88 El Compuesto 101 fue preparado utilizando el Método C y luego se acopló a (A-4) utilizando el Método G para proporcionar el compuesto 102. El Compuesto 102 fue luego convertido a 103 de acuerdo con el siguiente procedimiento: Compuesto 102 (0.45 mmol, 1.0 equiv) , ácido l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-ilborónico, pinacol éster (0.9 mmol, 2.0 equiv), y Na2C03 (0.9 mmol, 2.0 equiv) fueron disueltos en dioxano/agua (4:1 v/v, 4 mL) . La mezcla se burbujeó con Ar durante 5 min, luego se cargó con PdCl2 ( amphos ) 2 (10 mol%), además se purgó con Ar, y luego se calentó a 90°C durante 2h. La reacción fue luego enfriada y particionada en acetato de etilo y bicarbonato de sodio saturado. Las capas fueron separadas y la capa de agua se extrajo con acetato de etilo (lx) . Las capas orgánicas fueron combinadas, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron en vacio para proporcionar el producto que fue purificado utilizando cromatografía instantánea en gel de sílice (gradiente de 0-50% acetato de etilo/hexanos seguido por 0-7% metanol/cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto 103. ESI-MS m/z: 473.2 [M+H]+.

Ejemplo 89 El Compuesto 104 fue preparado utilizando el Método K y luego se acopló a (A-4) utilizando el Método G para proporcionar el compuesto 105. El Compuesto 105 fue luego convertido al compuesto 106 en modo análogo al compuesto 103 en el Ejemplo 88, excepto que ácido 2- metoxipirimidin-5-ilborónico se utilizó en lugar de ácido l-metil-6-oxo-2 , 6-dihidropiridin-3-ilborónico, pinacol éster para proporcionar el compuesto 106. ESI-MS m/z: 499.2 [M+H]+.

Ejemplo 90 El Compuesto 107 fue sintetizado a partir del compuesto 105 en modo análogo al compuesto 103 en el Ejemplo 88 excepto que ácido 2-metilpirimidin-5-ilborónico se utilizó en lugar de l-metil-6-oxo-l , 6-dihidropiridin-3-ilborónico, pinacol éster para proporcionar el compuesto 107. ESI-MS m/z: 483.2 [M+H]+.

Ejemplo 91 El Compuesto 108 fue preparado en modo análogo al 92 en el Ejemplo 80 excepto que el compuesto 102 fue utilizado como material de inicio. ESI-MS m/z: 444.3 [M+H]+.

Ejemplo 92 El Compuesto 109 fue preparado a partir del compuesto 2 de acuerdo con el siguiente procedimiento: el Compuesto 2 (0.69 mmol, 1.0 equiv) , 5-(4, ,5,5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il ) piridin-3-amina (1.38 mmol, 2.0 equiv) y carbonato de sodio (1.38 mmol, 2.0 equiv) fueron combinados en dioxano (10 mL) y agua (1 mL) y se desgasificó en vacio. Se adicionó AmPhos (25% mol) y la solución fue desgasificada y luego se calentó a 95°C durante 16h. La reacción se dejó enfriar y se transfirió a un embudo de separación con diclorometano en exceso. La capa orgánica se lavó con agua (2 x 25 mL) y salmuera (1 x 25 mL) , se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar material crudo el cual fue purificado por cromatografía instantánea en gel de sílice (gradiente 3- 8% MeOH/cloruro de metileno) para proporcionar el compuesto 109. ESI- S m/z: 492.2 [M+H]+.

Los siguientes compuestos también fueron preparados a partir del compuesto 2 utilizando las condiciones de acoplamiento análogas para el compuesto 109 en el Ejemplo 92: Ejemplo 93 El Compuesto 114 (0.088 mmol) se trató con ácido triflouroacético (3 mL) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 después de lo cual no había más material de inicio por LC/MS. La mezcla de reacción se destiló azeotrópicamente con tolueno (3x) para proporcionar el compuesto 118 como la sal ácido triflouroacético . ESI-MS m/z: 505.2 [M+H]+.

Ejemplo 94 El Compuesto 119 fue preparado a partir del compuesto 115 en modo análogo al compuesto 118 en el ejemplo 93. ESI-MS m/z: 505.2 [ +H]+.

Ejemplo 95 El Compuesto 118 (0.032 mmol) fue disuelto en cloruro de metileno (500 uL) y se trató con diisopropil etilamina (4.5 equiv) y tiofosgeno (1.3 equiv) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 h, la conversión completa fue indicada por análisis LC/MS después de lo cual la reacción fue diluida con cloruro de metileno (5 mL) y se trató con ortofosfato de potasio en polvo (30 mg) , se agitó rápidamente durante 10 min, se filtró a través de un filtro de jeringa y se concentró. El sólido resultante se volvió a disolver en tolueno (10 mL) , se lavó con bicarbonato saturado (2 5 mL) y salmuera (1 5 mL) , se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar el compuesto 120. ESI-MS m/z: 547.3 [M+H]+.

Ejemplo 96 El Compuesto 121 fue preparado a partir del modo análogo al compuesto 120 en el Ejemplo 95.

ESI-MS m/z: 547.2 [M+H]\ Ejemplo 97 El Compuesto 122 fue preparado a partir del 109 en modo análogo al compuesto 120 en el Ejemplo 95. ESI-MS m/z: 534.1 [M+H]+.

Ejemplo 98 El Compuesto 118 (0.016 mmol) fue disuelto en cloruro de metileno (500 uL) después de lo cual diisopropil etil amina (4.0 equiv) e hidrato HOBt (1.6 equiv) fueron adicionados seguidos por cloruro de acriloilo (1.5 equiv en 20 uL de cloruro de metileno). La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 h después de lo cual no hubo más material de inicio por LC/MS. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno (40 mL) y se lavó con 1% ácido acético (20 mL) , bicarbonato de sodio 1 N (20 mL) , agua (20 mL) y salmuera (20 mL) , se secó sobre Na2S04 y se concentró para proporcionar el compuesto 123 como un sólido blanco. ESI-MS m/z: 559.3 [M+H] \ Tabla 2. Datos de la IC50 in vitro para compuestos seleccionados.

K\„<n l Mayor que Entre 1 µ ? Entre 100 nm v Menos de 100 10 micromolar 10 µ? 1 uM nanomolar ProEferación 5.97 <¿, 82, 84 2.5,6.8. ·>.10.12. de células B 13.21.22.38.39. 41.43, 44.45, 46. 47.48.50, 51.52. 53.54, 55,56, 57. 58.60, 61, 62.63, 64.68.81.83. W. W.92.93. %. UN) Tabla 3. Estructuras de los Compuestos para los resultados de la IC50 descritos en la Tabla 2 anterior.

Evaluación de la actividad biológica Un equipo para ensayo de Pl3-cinasa HTRF® (cat No. 33-016) adquirido de Millipore Corporation se utilizó para detectar los compuestos que se proporcionan en la presente. Este ensayo utilizó la unión de alta afinidad, específica del dominio de la homología al sustrato fisiológico (PH) a PIP3, el producto de una PI3 cinasa Clase 1A o IB que actúa sobre el sustrato fisiológico PIP2. Durante la fase de detección del ensayo, se generó un complejo entre el dominio PH con etiqueta GST y el PIP3 de cadena corta biotinilado. El PIP3 biotinilado y el dominio PH con etiqueta GST reclutaron fluoróforos (estreptavidina-aloficocianina y anti-GST con etiqueta de europio, respectivamente) para formar la estructura de transferencia de la energía de resonancia de fluorescencia (FRET) , generando una señal FRET estable que se resuelve en el tiempo. El complejo FRET fue roto en una forma competitiva mediante PIP3 no biotinilado, un producto formado en el ensayo de la PI3 cinasa.

La actividad de PI3 cinasa OÍ, ß, ? y d fue ensayada utilizando el kít para el ensayo de PI3 cinasa HTRF® (No. de catalogo 33-016) adquirido de Millipore Corporation. La PI3Ka (No. catalogo 14-602-K) , ??3?ß, (No. catalogo 14-603-K) , ?!3?? (No. catalogo 14-558-K) y PI3K6 (No. catalogo 14-604-K) purificadas, recombinantes fueron obtenidas de Millipore Corporation. La enzima PI3K recombinante purificada se utilizó para catalizar la fosforilación del , 5-bisfosfato de fosfatidilinositol (PIP2 a una concentración de 10 µ?) para obtener 3,4,5-trisfosfato de fosfatidilinositol (PIP3) en presencia de ATP 10 µ?. El ensayo se llevó a cabo en un formato de 384 pozos y se detectó utilizando un instrumento Perkin Elmer EnVision Xcite Multilabel Reader. Los cocientes de las emisiones fueron convertidos en porcentaje de inhibición y fueron importados a un software GraphPad Prism. La concentración necesaria para obtener la inhibición de la actividad de la enzima en un 50% (IC5o) fue calculada utilizando intervalos de concentraciones desde 20 µ? hasta 0.1 nM (curva de 12 puntos). Se determinaron los valores de IC5o utilizando un modelo de regresión no lineal disponible en GraphPad Prism 5.

Ejemplo 99: Estabilidad química La estabilidad química de uno o más compuestos mencionados en la presente se determina de acuerdo con procedimientos normalizados conocidos en la técnica. Lo siguiente menciona los detalles de un procedimiento ejemplar para averiguar la estabilidad guímica de un compuesto mencionado en la presente. La solución amortiguadora predeterminada que se utiliza para el ensayo de la estabilidad química es salina amortiguada con fosfato (PBS) a pH 7.4; pueden utilizarse otras soluciones amortiguadoras apropiadas. Un compuesto proporcionado en la presente se adiciona desde una solución madre de 100 µ? a una alícuota de PBS (por duplicado) para obtener un volumen final del ensayo de 400 \iL, con un contenido de 5 µ? del compuesto a ensayar y 1% de DMSO (para la determinación de la vida media se prepara un volumen total de la muestra de 700 µ!_) . Las reacciones se incuban con agitación durante 24 horas a 37 °C; para la determinación de la vida media se incuban las muestras durante 0, 2, 4, 6 y 24 horas. Se interrumpen las reacciones adicionando inmediatamente 100 L de la mezcla de incubación a 100 iL de acetonitrilo y agitando con vórtice durante 5 minutos. Después las muestras se almacenan a -20°C hasta el análisis por HPLC-MS/MS (Cromatografía líquida de alta resolución-Espectrometría de masa/Espectrometría de masa) . Cuando se desea, un compuesto testigo o un compuesto de referencia como clorambucil (5 µ?) se analiza al mismo tiempo con un compuesto de la presente que interese, puesto que este compuesto se hidroliza en gran medida durante el curso de 24 horas. Se analizan las muestras por (RP) HPLC-MS/MS utilizando monitorización de la reacción seleccionada (SRM). Las condiciones para la HPLC consisten en una bomba binaria para LC (Cromatografía líquida) , con automuestreador, una columna de 2 x 20 MI, C12, modo mixto y un programa en gradiente. Las áreas de los picos correspondientes a los analitos se registran por HPLC-MS/MS. La relación del compuesto precursor que permanece después de 24 horas respecto a la cantidad restante en el tiempo cero, expresada como porcentaje, se reporta como estabilidad química. En el caso de la determinación de la vida media, la vida media se estima a partir de la pendiente del intervalo lineal inicial de la curva logarítmica del compuesto que permanece (%) contra tiempo, suponiendo cinética de primer orden.

Ejemplo 100: Ensayos de expresión e inhibición de ?110a/?85a, ?110ß/?85a, ?110d/?85a y ?????: Las isoformas de PI3-K clase I pueden ser adquiridas (?110a/?85a, ?110ß/?85a, ?110d/?85a) de Upstate, y ????? de Sigma) o expresadas como se describió anteriormente (Knight et al., 2004). Los valores de IC50 se miden utilizando un ensayo TLC (Cromatografía en capa fina) normalizado para la actividad de la lípido cinasa (descrita más adelante) o un ensayo de captura de membrana de alto rendimiento. Las reacciones de la cinasa se hacen preparando una mezcla de reacción que contenga cinasa, inhibidor (concentración final 2% D SO) , solución amortiguadora (25 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM MgC12), y fosfatidilinositol recién sonicado (100 g/mL) . Se inician las reacciones adicionando ATP que contenga 10 µ?? de ?-32?-??? a una concentración final de 10 o 100 µ? y se deja que proceda durante 5 minutos a temperatura ambiente. Para el análisis TLC la reacción entonces se termina mediante la adición de 105 L de HC1 1 N seguido por 160 µ de CHC13:MeOH (1:1) . La mezcla bifásica se agita con vórtice, se centrifuga brevemente y la fase orgánica se pasa a un tubo nuevo utilizando una punta de pipeta con carga de gel previamente recubierta con CHC13. Este extracto se deposita por gotas sobre las placas TLC y se desarrollan durante 3 - 4 horas en una solución 65:35 de n-propanol: ácido acético 1 M. Las placas TLC se secan entonces, se exponen a una pantalla phosphorimager (Storm, Amersham) , y se cuantifican. Para cada compuesto se mide la actividad de la cinasa a 10 - 12 concentraciones del inhibidor que representen diluciones dobles a partir de la concentración más alta que se analice (normalmente, 200 µ?) . Para los compuestos que muestren actividad significativa se repiten las determinaciones de la IC5o dos o cuatro veces, y el valor reportado es el promedio de estas mediciones independientes .

Están a la disposición otros kits comerciales o sistemas para valorar las actividades de la PI3-K. Los kits o sistemas comerciales pueden utilizarse para detectar inhibidores y/o agonistas de las PI3-K que incluyen, más no se limitan a, PI3-cinasa a, ß, d y ?. Un sistema ejemplar es el ensayo Pl3-cinasa (humana) HTRF™ de Upstate. El ensayo puede llevarse a cabo de acuerdo con los procedimientos sugeridos por el fabricante. En resumen, el ensayo es un ensayo FRET con resolución en el tiempo que mide indirectamente el producto PIP3 por la actividad de una PI3-K. Se hace la reacción de la cinasa en una placa de microtitulación (p. e . , una placa de microtitulación de 384 pozos) . El volumen total de la reacción es aproximadamente 20 µ] por pozo. En el primer paso, cada pozo recibe 2 µ!_ del compuesto a ensayar en dimetilsulfóxido al 20% dando como resultado una concentración final de 2% de DMSO. Después, aproximadamente 14.5 µ:? de una mezcla cinasa/PIP2 (diluida en IX solución amortiguadora de la reacción) se adiciona por pozo para una concentración final de 0.25-0.3 µg/mL de cinasa y 10 µ? de PIP2. La placa se sella y se incuba durante 15 minutos a temperatura ambiente. Para comenzar la reacción, se adicionan 3.5 µL de ATP (diluido en IX la solución amortiguadora para la reacción) por pozo para una concentración final de 10 µ? de ATP. La placa se sella y se incuba durante 1 hora a temperatura ambiente. Se interrumpe la reacción adicionando 5 pL de Solución Stop por pozo y luego se adiciona por pozo 5 L de mezcla para detección. La placa se sella y se incuba durante 1 hora a temperatura ambiente, y luego se lee en un lector de placas apropiado. Los datos se analizan y se obtienen las IC50 utilizando el software GraphPad Prism 5.

Ejemplo 101: Ensayo de activación y proliferación de células B La capacidad de uno o más de los compuestos de la presente para inhibir la activación y proliferación de las células B se determina de acuerdo con los procedimientos normalizados conocidos en la técnica. Por ejemplo, se establece un ensayo in vitro de proliferación celular que mide la actividad metabólica de las células vivas. El ensayo se hace en una placa de microtitulación de 96 pozos utilizando reducción de Alamar Blue. Células B esplénicas de ratones Balb/c se purifican sobre un gradiente Ficoll-Paque™ PLUS seguido por separación de las células magnéticas utilizando un kit MACS B cell Isolation (Miletenyi). Las células se siembran en 90 L a una concentración de 50,000 células/pozo en medio para células B (RPMI + 10% FBS + Penn/Strep + 50 µ? bME + 5 mM HEPES) . Un compuesto de los que se proporcionan en la presente se diluye en medio para células B y se adiciona en un volumen de 10 L . Las placas se incuban durante 30 min a 37 °C y 5% de C02 (0.2% de D SO como concentración final) . Entonces se adiciona 50 pL de un coctel para la estimulación de células B que contenga 10 g/mL de LPS o 5 g/mL de F(ab')2 anti IgM de ratón preparado en asno más 2ng/mL de IL4 de ratón recombinante en medio para células B. Las placas se incuban durante 72 horas a 37°C y 5% de CO2. Un volumen de 15 L de reactivo Alamar Blue se adiciona a cada pozo y las placas se incuban durante 5 horas a 37°C y 5% de C02. La fluorescencia del reactivo Alamar Blue se lee a 560 de extinción/590 de emisión, y se calculan los valores de IC50 o EC50 utilizando el software GraphPad Prism 5.

Ejemplo 102: Ensayo de proliferación de linea de células tumorales La capacidad de uno o más compuestos mencionados en la presente para inhibir la proliferación de linea de células tumorales se puede determinar de acuerdo con los procedimientos normalizados conocidos en la técnica. Por ejemplo, se puede hacer un ensayo de proliferación celular in vitro para medir la actividad metabólica de las células vivas. El ensayo se hace en una placa de microtitulación de 96 pozos utilizando reducción Alamar Blue. Las lineas de células tumorales humanas se obtienen de la ATCC (p. ej . , MCF7, U-87 MG, MDA-MB-468, PC-3) , crecidas hasta confluencia en matraces T75, tripsinizadas con 0.25% de tripsina, lavadas una vez con medio de células tumorales (DMEM + 10%FBS) , y sembradas en 90 iL a 5, 000 células/pozo en medio de células de tumor. Un compuesto de los que se proporcionan en la presente se diluye en medio de células tumorales y se adiciona en un volumen de 10 L. Las placas se incuban durante 72 horas a 37 °C y 5% de C02. Se adiciona un volumen de 10 L de reactivo Alamar Blue a cada pozo y las placas se incuban durante 3 horas a 37 °C y 5% CO2. La fluorescencia del reactivo Alamar Blue se lee a 560 de extinción/590 de emisión, y se calculan los valores de las IC50 utilizando el software GraphPad Prism 5.

Ejemplo 103: Actividad antitumoral in vivo Los compuestos que se describen en la presente pueden ser evaluados en un panel de modelos de tumor humano y murino.

Modelos de tumor refractarios a paclitaxel 1. Modelo de carcinoma ovárico obtenido en el ambiente clínico .

Este modelo de tumor se establece a partir de una biopsia de tumor de una paciente de cáncer ovárico. La biopsia de tumor se toma de la paciente. Los compuestos que se describen en la presente se administran a ratones desnudos portadores de tumores estadificados utilizando un programa de cada 2 dias x 5. 2. Xenoinj erto de carcinoma ovárico humano A2780Tax (Tubulina mutada) .

A2780Tax es un modelo de carcinoma ovárico humano resistente a paclitaxel. Éste se obtiene a partir de la linea A2780 precursora sensible mediante co-incubación de las células con paclitaxel y verapamilo, un agente que revierte MDR. Su mecanismo de resistencia ha demostrado que no está relacionado con MDR y se atribuye a una mutación del gen que codifica la proteina beta-tubulina . Los compuestos que se describen en la presente pueden ser administrados a ratones que porten tumores estadificados en un programa de cada 2 dias x 5. 3. Xenoinj erto de carcinoma de colon humano HCT116/VM46 (resistente a múltiples fármacos) .

HCT116/VM46 es un carcinoma de colon resistente a MDR desarrollado a partir de la linea precursora HCT116 sensible. In vivo, crecido en ratones desnudos, HCT116/VM46 ha demostrado constantemente alta resistencia a paclitaxel. Los compuestos que se describen en la presente pueden ser administrados a ratones que porten tumores estadificados en un programa cada 2 días x 5. 4. Modelo de sarcoma murino M5076 M5076 es un fibrosarcoma de ratón que es inherentemente refractario a paclitaxel in vivo. Los compuestos que se describen en la presente pueden ser administrados a ratones que porten tumores estadificados en un programa cada 2 días x 5.

Uno o más compuestos de los que se proporcionan en la presente pueden utilizarse combinados con otros agentes terapéuticos in vivo en los xenoinjertos de carcinoma de colon humano resistentes a múltiples fármacos HCT/VM46 o cualquier otro modelo conocido en la técnica que incluya los descritos en la presente.

Ejemplo 104: Ensayo de estabilidad del microsoma La estabilidad de uno o más compuestos descritos en la presente se determina de acuerdo con procedimientos normalizados conocidos en la técnica. Por ejemplo, la estabilidad de uno o más compuestos descritos en la presente se establece mediante un ensayo in vitro. Por ejemplo, un ensayo de estabilidad de microsomas in vitro se establece para que mida la estabilidad de uno o más compuestos descritos en la presente cuando reaccionan con microsomas de ratón, rata o humanos obtenidos de hígado. La reacción del microsoma con los compuestos se hace en un tubo Eppendorf de 1.5 mL . Cada tubo contiene 0.1 pL de una solución de 10.0 mg/mL de NADPH; 75 L de una solución de 20.0 mg/mL de microsoma de hígado de ratón, rata o humano; 0.4 pL de una solución amortiguadora de fosatos 0.2 M, y 425 L de ddH20. El tubo testigo negativo (sin NADPH) contiene 75 i de una solución de 20.0 mg/mL de microsoma hepático de ratón, rata o humano; 0.4 \iL de solución amortiguadora de fosfatos 0.2 M y 525 L de ddH20. La reacción se inicia adicionadnos 1.0 L del compuesto a ensayar 10.0 mM. Los tubos de reacción se incuban a 37°C. 100 L de la muestra se recolectan en un nuevo tubo Eppendorf que contenga 300 pL de metanol frío a los 0, 5, 10, 15, 30 y 60 minutos de la reacción. Las muestras se centrifugan a 15,000 rpm para separar las proteínas. El sobrenadante de la muestra centrifugada se pasa a un nuevo tubo. La concentración del compuesto estable después de la reacción con microsoma en el sobrenadante se mide por cromatografía líquida/espectrometría de masa (LC-MS) .

Ejemplo 105: Ensayo de estabilidad en plasma La estabilidad de uno o más de los compuestos que se describen en la presente en plasma se determina de acuerdo con los procedimientos normalizados conocidos en la técnica. Véase, p. ej . , Rapid Commun. Mass Spectrom., 10: 1019-1026. El siguiente procedimiento es un ensayo HPLC-MS/MS que utiliza plasma humano; también están disponibles otras especies como mono, perro, rata y ratón. El plasma humano heparinizado, congelado, se descongela en un baño de agua fría y se centrifuga durante 10 minutos a 2000 rpm a 4°C antes de su uso. Un compuesto que se proporciona en la presente se adiciona a partir de una solución madre 400 µ? a una alícuota de plasma previamente entibiado para obtener un volumen de ensayo final de 400 L (u 800 µ? para la determinación de la vida media) , que contenga 5 µ? del compuesto a ensayar y 0.5% de DMSO. Las reacciones se incuban, con agitación durante 0 minutos y 60 minutos a 37°C, o durante 0, 15, 30, 45 y 60 minutos a 37°C para la determinación de la vida media. Se interrumpen las reacciones transfiriendo 50 ? de la mezcla para incubación a 200 µL de acetonitrilo enfriado en hielo y se mezclan con agitación durante 5 minutos. Las muestras se centrifugan a 6000 x g durante 15 minutos a 4°C y se retiran 120 µL del sobrenadante a tubos limpios. Las muestras se evaporan entonces a sequedad y se presentan para el análisis por HPLC-MS/MS.

En una modalidad, uno o más compuestos testigo o de referencia (5 µ?) se analizan al mismo tiempo con los compuestos a ensayar: un compuesto, propoxicaina , con poca estabilidad en plasma y otro compuesto, propantelina, con estabilidad en plasma intermedia.

Las muestras se reconstituyen en acetonitrilo/metanol/agua (1/1/2, v/v/v) y se analizan por (RP) HPLC-MS/MS utilizando monitorización de la reacción seleccionada (SRM) . Las condiciones HPLC consisten en una bomba binariar para LC con automuestreador, una columna de 2 x 20 mm, C12, modo mixto y un programa en gradiente. Las áreas de los picos correspondientes a los analitos se registran por HPLC-MS/MS. La relación del compuesto precursor que queda después de 60 minutos respecto a la cantidad que queda en el tiempo cero, expresada como porcentaje, se reporta como estabilidad en plasma. En el caso de que se haga la determinación de la vida media, la vida media se estima a partir de la pendiente del intervalo lineal inicial de la curva logarítmica del compuesto que queda ( ) contra tiempo, suponiendo cinética de primer orden.

Ejemplo 106: Señalización de la cinasa en sangre La señalización de PI3K/Akt /mTor se mide en células sanguíneas utilizando el método phosflow (Methods Enzymol. (2007) 434: 131-54) . Este método es por naturaleza un ensayo de células simples de modo que se puede detectar la heterogeneidad celular más que los promedios poblacionales . Este permite hacer una dinstinción concurrente de los estados de señalización en diferentes poblaciones definidas por otros marcadores. El método Phosflow es también altamente cuantitativo. Para probar los efectos de uno o más compuestos de los que se proporcionan en la presente, esplenocitos no fraccionados, o células mononucleares de sangre periférica se estimulan con anti-CD3 para iniciar la señalización del receptor de células T. Entonces las células se fijan y se tiñen para marcadores de superficie y fosfoproteínas intracelulares . Los inhibidores que se proporcionan en la presente inhiben la fosforilación mediada por anti-CD3 de Akt-S473 y S6, mientras que rapamicina inhibe la fosforilación de S6 y mejora la fosforilación de Akt en las condiciones de la prueba.

Del mismo modo, alícuotas de sangre entera se incuban durante 15 minutos con vehículo (p. ej . , 0.1% de DMSO) o inhibidores de cinasa a diversas concentraciones, antes de la adición de los estímulos para reticular el receptor de células T (TCR) (anti-CD3 con el anticuerpo secundario) o el receptor de células B (BCR) utilizando anticuerpo anti-cadena ligera kappa (fragmentos Fab'2) . Después de aproximadamente 5 y 15 minutos, las muestras se fijan (p. e . , con 4% de paraformaldehído frío) y se utilizan para el método phosflow. Se utiliza la tinción de superficie para distinguir las células T y B utilizando anticuerpos dirigidos a los marcadores de la superficie celular que son conocidos en la técnica. El nivel de fosforilación de los sustratos de las cinasas como Akt y S6 entonces se miden incubando las células fijas con anticuerpos marcados específicos para las isoformas fosforiladas de estas proteínas. La población de células se analiza entonces por citometría de flujo.

Ejemplo 107: Ensayo de la formación de colonias Células de médula ósea murina recién transformada con un retrovirus BCR-Abl de pl90 (en la presente mencionadas como células con transducción pl90) se siembran en presencia de diversas combinaciones de fármacos en medio metilcelulosa M3630 durante aproximadamente 7 días con IL-7 humana recombinante en aproximadamente 30% de suero, y el número de colonias formadas se cuenta por examen visual en un microscopio.

De otro modo, se obtienen células mononucleares de sangre periférica humana de pacientes con prueba positiva (Ph+) y negativa (Ph-) del cromosoma Philadelphia luego del diagnóstico inicial o recidiva las células vivas se aislan y se enriquecen para obtener progenitores de células B CD19+ CD34+ B. Después del cultivo liquido durante la noche, las células se siembran en Methocult GF+ H4435, Stem Cell Technologies) suplementado con citocinas (IL-3, IL-6, IL-7, G-CSF, GM-CSF, CF, ligando Flt3 y eritropoyetina ) y diversas concentraciones de los agentes quimioterapéuticos conocidos en combinación con cualquiera de los compuestos de la presente divulgación. Se cuentan las colonias por microscopía 12-14 días después. Este método puede utilizarse para probar la evidencia de actividad aditiva o sinérgica.

Ejemplo 108: Efecto in vivo de inhibidores de cinasa sobre células leucémicas Ratones hembra recipiendarios son irradiados en una forma letal a partir de una fuente de radiación ? en dos dosis con aproximadamente 4 horas de diferencia, con aproximadamente 5Gy cada una. Alrededor de 1 hora después de la segunda dosis de radiación, se inyecta a los ratones i.v. con aproximadamente lxlO6 células leucémicas (p. ej . , células Ph+ humanas o murinas, o células de médula ósea con transducción pl90) . Estas células se administran junto con una dosis radioprotectora de aproximadamente 5xl06 células de médula ósea normales de ratones donadores de 3-5 semanas de nacidos. Los recipiendarios reciben antibióticas en el agua y se les vigila diario. Los ratones que enferman después de 14 días se sacrifican y se cosechan los órganos linfáticos para el análisis. El tratamiento con inhibidores de cinasa comienza aproximadamente 10 días después de la inyección de células leucémicas y continúa diario hasta que los ratones enferman o un máximo de aproximadamente 35 días después del trasplante. Se administran los inhibidores por cebado oral.

Las células de sangre periférica se recolectan aproximadamente en el día 10 (antes del tratamiento) y con la eutanasia (después del tratamiento) , se ponen en contacto con anticuerpos anti-hCD4 marcados y se cuentan por citometría de flujo. Este método puede utilizarse para demostrar que el efecto sinérgico de uno o más de los compuestos que se proporcionan en la presente en combinación con los agentes quimioterapéuticos conocidos puede reducir las cuentas de células sanguíneas leucémicas en comparación con el tratamiento con agentes quimioterapéuticos conocidos (p. ej . , Gleevec) solos en las condiciones analizadas.

Ejemplo 109: Tratamiento de ratones con modelo de enfermedad lúpica Ratones que carecen del receptor inhibidor FcyRIIb que se pone a la señalización de PI3K en células B desarrollan lupus con alta penetrancia. Los ratones con silenciamiento génico (knockout) de FcyRIIb (R2KO, Jackson Labs) son considerados un modelo válido de la enfermedad humana puesto que algunos pacientes de lupus presentan expresión o función disminuida de FcyRIIb (S. Bolland and J.V. Ravtech 2000. Immunity 12:277-285) .

Los ratones R2KO desarrollan enfermedad tipo lupus con anticuerpos anti-nucleares, glomerulonefritis y proteinuria aproximadamente a los 4-6 meses de edad. Para estos experimentos, el análogo de rapamicina RADOOl (disponible de LC Laboratories) se utiliza como un compuesto de referencia y se administra por vía oral. Este compuesto ha demostrado aminorar los síntomas de lupus en el modelo B6. Slelz . Sle3z (T. Wu et al. J. Clin Invest. 117:2186-2196) .

Ratones NZB/WF1 desarrollan espontáneamente una enfermedad autoinmune sistémica que es un modelo de lupus. Los ratones son tratados comenzando a las 20 semanas de edad para un modelo profiláctico y a las 23 semanas de edad para un modelo terapéutico. Muestras de sangre y orina se obtienen aproximadamente a lo largo del periodo de análisis y se analizan para determinar anticuerpos antinucleares (en diluciones de suero) o concentración de proteina (en orina) . También se analiza el suero para determinar anticuerpos anti-ssDNA y anti-dsDNA por ELISA. Se valora glomerulonefritis en secciones de riñon teñidas con H&E (hematoxilina y eosina) al final del estudio o la sobrevida puede ser un criterio de valoración final. Por ejemplo, el inhibidor de proteozoma Bortezimib es eficaz para bloquear la enfermedad en el modelo NZB/W en el modelo profiláctico y terapéutico con reducciones en la producción de auto-anticuerpos, daño renal y mejorías en la sobrevida (Nature Medicine 14, 748 - 755 (2008) ) .

Ratones con modelo de enfermedad lúpica como R2K0, BXSB o MLR/lpr son tratados a aproximadamente 2 meses de edad, aproximadamente durante alrededor de dos meses. A los ratones se les dan dosis de: vehículo, RAD001 a una concentración de aproximadamente 10 mg/kg, o los compuestos que se proporcionan en la presente a una concentración de aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 500 mg/kg. Se obtienen muestras de sangre y orina a aproximadamente a lo largo del periodo de análisis y se analizan para determinar anticuerpos antinucleares (en diluciones de suero) o concentración de proteina (en urina) . También se analiza el suero para determinar anticuerpos anti-ssDNA y anti-dsDNA por ELISA. Se somete a los animales a eutanasia en el día 60 y se cosechan los tejidos para medir el peso del bazo y la enfermedad renal. Se evalúa la glomerulonefritis en secciones de riñon teñidas con H&E. Se estudia a otros animales durante aproximadamente dos meses después de la interrupción del tratamiento utilizando los mismos criterios de valoración final.

Este modelo establecido en la técnica puede emplear para demostrar los que inhibidores de cinasa que se proporcionan en la presente pueden suprimir o retardar el inicio de síntomas lúpicos en ratones modelo de la enfermedad lúpica.

Ejemplo 110: Ensayo de trasplante de médula ósea murina Ratones hembra recipiendarios son irradiados letalmente a partir de una fuente de rayos ?. Aproximadamente una hora después de la dosis de radiación se inyecta a los ratones con aproximadamente lxlO6 celuls leucémicas obtenidas del primer pase de cultivos con transducción pl90 (p. e . , como está descrito en Cáncer Genet Citogenet. 2005 Ago; 161 (1) : 51-6) . Estas células son administradas junto con una dosis radioprotectora de aproximadamente 5xl06 células de médula ósea normal de ratones donadores de 3-5 semanas de nacidos. Los recipiendarios reciben antibióticos en el agua y se vigilan diario. Los ratones que se enferman después de aproximadamente 14 días son sometidos a eutanasia y se cosechan los órganos linfáticos para citometria de flujo y enriquecimiento magnético. El tratamiento comienza aproximadamente en el día 10 y continúa diario hasta que los ratones se enferman, o después de un máximo de aproximadamente 3b días después del trasplante. Se dan los fármacos por cebado oral (p.o.) . En un experimento piloto se identifica una dosis de quimioterapéutico que no sea curativo pero que retarde el inicio de leucemia en aproximadamente una semana o menos; los testigos son tratados con vehículo o con agente quimioterapéutico, que haya demostrado previamente que retarda más no cura la leucemogenesis en este modelo (p. ej . , imatinib a aproximadamente 70mg/kg dos veces al día) . Para la primera fase se utilizan células pl90 que expresen eGFP, y el análisis postmortem se limita a la enumeración del porcentaje de células leucémicas en la médula ósea, bazo y ganglios linfáticos (LN) por citometría de flujo. En la segunda fase, las células pl90 que expresan una forma sin cola (tailless) de CD4 humana se utilizan y el análisis post mortem incluye la selección magnética de células hCD4+ obtenidas de bazo seguido por el análisis inmunoabsorbente de las moléculas consideradas como los criterios de valoración final de la señalización clave: p Akt-T308 y S473; pS6 y p4EBP-l. Como testigos para la detección inmunoabsorbente, las células seleccionadas se incuban en presencia o ausencia de inhibidores de cinasa a partir de los inhibidores de la presente divulgación antes de lisis. Como una opción, se utiliza el método "phosflow" para detectar p Akt-S473 y pS6-S235/236 en células hCD4-gated sin selección anterior. Estos estudios de señalización son particularmente útiles si, por ejemplo, los ratones tratados con fármaco no han desarrollado leucemia clínica en el punto temporal de 35 días. Se generan gráficas de Kaplan-Meier de la supervivencia y se hace el análisis estadístico de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica. Los resultados de las células pl90 se analizan por separado así como en forma acumulada.

Muestras de sangre periférica (100-200 µ?) se obtienen semanalmente de todos los ratones, comenzando en el dia 10 inmediatamente antes de comenzar el tratamiento. El plasma se utiliza para medir la concentraciones de fármacos y las células se analizan para determinar marcadores de leucemia (eGFP o hCD ) y biomarcadores de la señalización como se describe en la presente .

Este ensayo general conocido en la técnica se puede utilizar para demostrar que las dosis terapéuticas eficaces de los compuestos que se proporcionan en la presente se pueden utilizar para inhibir la proliferación de células leucémicas.

Ejemplo 111: Ensayo de angiogenesis en tapón de Matrigel Matrigel con un contenido de los compuestos a ensayar se inyecta por vía subcutánea o por vía intraocular, donde se solidifica para formar un tapón. El tapón se recupera después de 7-21 días en el animal y se examina por métodos histológicos para determinar la magnitud a la que los vasos sanguíneos han entrado en éste. Se mide la angiogenesis mediante la cuantificación de los vasos en secciones histológicas. De otra manera, se hace medición de la fluorescencia del volumen del plasma utilizando dextrano 150 marcado con isotiocianato de fluoresceína (FITC) . Se espera que los resultados indiquen uno o más de los compuestos que se proporcionan en la presente que inhiben la angiogenesis y de este modo se espera que sean útiles para tratar trastornos oculares relacionados con angiogenesis y/o permeabilidad vascular aberrante.

Ejemplo 112: Ensayo de angiogenesis corneal Se hace un saco en la córnea y un tapón que contenga una formulación inductora de angiogenesis (p. ej . , VEGF, FGF, o células tumorales), cuando se introduce en el saco, desencadena el crecimiento interno de nuevos vasos a partir de la vasculatura limbal periférica. Los materiales de liberación lenta como ELVAX (copolímero de et ileno-vinilo ) o Hidron se utilizan para introducir sustancias inductoras de angiogenesis en el saco corneal. De otro modo, se utiliza un material de esponja.

El efecto de inhibidores putativos sobre la reacción angiogénica inducida en forma local (p. ej . , implante de esponja) en la córnea (p. ej . , por FGF, VEGF, o células tumorales) [sic] . El compuesto a ensayar se administra por via oral, sistémica o directa al ojo. La administración sistémica es por inyección por bolo o, más eficazmente mediante el uso de un método de liberación sostenida como puede ser la implantación de bombas osmóticas cargadas con el inhibidor a ensayar. La administración al ojo es mediante cualquiera de los métodos descritos en la presente que puede ser, más no se limitan a, gotas oculares, administración tópica de una crema, emulsión, o gel, inyección intravitrea.

Se vigila la respuesta vascular por observación directa a lo largo del experimento utilizando un estereomicroscopio en el ratón. La visualización definitiva de la vasculatura corneal se obtiene mediante la administración de dextrano de peso molecular alto marcado con fluorocromo. La cuantificación se hace midiendo el área de la penetración de los vasos, el progreso de los vasos hacia el estimulo angiogénico con el tiempo o en el caso de fluorescencia, el análisis del histograma o la cuenta de pixeles por encima de un umbral especifico (fondo).

Los resultados pueden indicar que uno o más de los compuestos que se proporciona en la presente inhiben la angiogenesis y de este modo pueden ser útiles para tratar trastornos oculares relacionados con angiogenesis y/o permeabilidad vascular aberrante.

Ejemplo 113: Ensayo de angiogenesis en placas de microtitulación Se prepara la placa para el ensayo colocando un tapón de colágeno en el fondo de cada pozo con 5-10 esferoides celulares por tapón de colágeno cada esferoide conteniendo 400-500 células. Cada tapón de colágeno se cubre con 1100 L de medio de almacenamiento por pozo y se almacena para uso futuro (1-3 días a 37°C, 5% CO2) - La placa se sella con sellador. Los compuestos a ensayar se disuelven en 200 yL de medio para el ensayo con el menos un pozo conteniendo un testigo positivo VEGF y al menos un pozo sin VEGF o compuesto a ensayar como testigo negativo. La placa de ensayo se retira del incubador y se retira el medio de almacenamiento cuidadosamente con pipeta. El medio del ensayo que contiene los compuestos a ensayar se pipetea en el tapón de colágeno. El tapón se coloca en un incubador humidificado (37°C, 5% CO2) 24-48 horas. Se cuantifica la angiogenesis contando el número de brotes, midiendo la longitud promedio de los brotes o determinando la longitud acumulada de los brotes. El ensayo puede ser preservado para análisis posterior removiendo el medio del ensayo, adicionando 1 mL de paraformaldehido al 10% en BSS de Hanks por pozo, y guardando a 4°C. Se espera que los resultados identifiquen a los compuestos que inhiben la angiogenesis en diversos tipos de células analizadas, incluso las células de origen ocular.

Ejemplo 114: Uso combinado de inhibidores de PI3K-5 y agentes que inhiben la producción o actividad de IgE Los compuestos que se proporcionan en la presente pueden presentar eficacia sinérgica o aditiva cuando se administran combinados con agentes que inhiban la producción o actividad de IgE. Los agentes que inhiben la producción de IgE incluyen, por ejemplo, uno o más de los siguientes: TEI-9874, ácido 2- ( 4- ( 6-ciclohexiloxi-2-naftiloxi) fenilacetamida) benzoico, rapamicina, análogos de rapamicina (es decir, rapálogos), inhibidores de TORCI, inhibidores de TORC2, y cualquier otro compuesto que inhiba mTORCl y mTORC2. Los agentes que inhiben la actividad de IgE pueden ser, por ejemplo, anticuerpos contra IgE, como puede ser Omalizumab y TNX-901.

Uno o más de los compuestos que se proporcionan en la presente, capaces de inhibir PI3K-5 puede ser eficaz para el tratamiento de trastornos autoinmunes e inflamatorios (AIID) , por ejemplo, artritis reumatoide. Si cualquiera de los compuestos ocasiona un nivel no deseado de producción de IgE, es posible elegir administrarlo en combinación con un agente que inhiba la producción de IgE o la actividad de IgE. Además, la administración de inhibidores de PI3K-5 o ??3?-d/? proporcionados en la presente en combinación con inhibidores de mTOR también puede mostrar sinergia a través de la inhibición mejorada de la vía del PI3K. Es posible utilizar diversos modelos in vivo e in vitro para establecer el efecto de tal tratamiento combinado para AIID que incluyen, más no se limitan a, (a) ensayo in vitro de la producción de anticuerpos contra células B, (b) ensayo in vivo de TNP, y (c) modelo de artritis inducido por colágeno en roedor. (a) Ensayo de células B Los ratones son sometidos a eutanasia y se retiran los bazos y se dispersan a través de una malla de nailon para generar una suspensión de células individuales. Se lavan los esplenocitos (luego de la eliminación de los eritrocitos por choque osmótico) y se incuban con microperlas conjugadas con anticuerpo anti-CD43 y anti-Mac-1 ( iltenyi Biotec) . Las células unidas a las perlas se separan de las células no unidas utilizando un seleccionador de células magnéticas. La columna magnetizada retiene las células no deseadas y las células B restantes se recolectan en el flujo pasante. Las células B purificadas son estimuladas con lipopolisacárido o un anticuerpo anti-CD40 e interleucina 4. Las células B estimuladas son tratadas con vehículo solamente o con inhibidores de PI3K-6 proporcionados en la presente con y sin inhibidores de mTOR como rapamicina, rapálogos o inhibidores de mT0RCl/C2. Se espera que los resultados muestren que en presencia de inhibidores de mTOR (p. ej . , rapamicina) solos, exista poco o prácticamente ningún efecto sobre la respuesta de IgG e IgE. No obstante, en presencia de inhibidores de PI3K-8 y mTOR, se espera que las células B muestren una respuesta disminuida de IgG en comparación con las células B tratadas solo con el vehículo, y se espera que las células B muestren una respuesta disminuida de IgE en comparación con la respuesta de las células B tratadas con inhibidores de PI3K-6 solamente. (b) Ensayo de TNP Ratones son inmunizados con TNP-Ficoll o TNP-KHL y tratados con: vehículo, un inhibidor de PI3K-5, un inhibidor de mTOR, por ejemplo rapamicina, o un inhibidor de PI3K-5 en combinación con un inhibidor de mTOR, como rapamicina. Se mide por ELISA la IgE en suero específica del antígeno utilizando placas recubiertas con TNP-BSA y anticuerpos marcados con isótopo específico. Se espera que los ratones tratados con inhibidor de mTOR solo presenten poco o ningún efecto considerable sobre la respuesta de IgG3 especifica del antigeno y ninguna elevación con significación estadística en la respuesta de IgE en comparación con el testigo vehículo. También se espera que los ratones tratados con inhibidor de PI3K-6 y el inhibidor de mTOR muestre una reducción en la respuesta de IgG3 específica del antígeno en comparación con los ratones tratados solo con el vehículo. Además, los ratones tratados con el inhibidor de PI3K-6 y el inhibidor de mTOR muestran una disminución en la respuesta de IgE en comparación con los ratones tratados solo con el inhibidor de PI3K-6. (c) Modelo de artritis inducido por colágeno de rata Ratas Lewis hembra son anestesiadas y se les dan inyecciones de colágeno preparadas y administradas como ya se describió en el día 0. En el día 6, los animales son anestesiados y se les da una segunda inyección de colágeno. Las mediciones del calibre de las articulaciones normales (antes de la enfermedad) derecha e izquierda del tobillo se hacen en el día 9. En los días 10-11, normalmente se observa artritis y las ratas son asignadas al azar en grupos de tratamiento. La aleatorización se hace después de que se establece evidentemente la inflamación de la articulación del tobillo y hay una buena evidencia de enfermedad bilateral .

Después de que un animal es elegido para su participación en el estudio se inicia el tratamiento. Los animales reciben vehículo, inhibidor de PI3K-5, o inhibidor de PI3K-6 combinado con rapamicina. La dosificación se administra en los días 1-6. Se pesa a las ratas en los días 1-7 luego del establecimiento de la artritis y las mediciones del calibre de los tobillos tomadas cada día. En el día 7 se toman los pesos corporales finales y se somete a eutanasia a los animales.

El tratamiento combinado utilizando un compuesto proporcionado en la presente y rapamicina puede proporcionar mayor eficacia que el tratamiento solo con el inhibidor de PI3K-6.

Ciertos compuestos proporcionados en la presente (p. ej . , los Compuestos 5, 38, 103 y 106) fuerón probados en el Modelo de artritis inducido por colágeno de rata utilizando procedimientos considerablemente semejantes a los descritos en lo anterior, y todos los compuestos analizados demostraron valores de EC50 menores de 50 mg/kg.

Ejemplo 115: Modelo de hipersensibilidad tipo retardada (DTH) La DTH fue inducida sensibilizando a 60 ratones macho BALB/c en el dia 0 y el dia 1 con una solución de 0.05% de 2 , -dinitrofluorobenceno (DNFB) en una mezcla 4:1 acetona/aceite de oliva. Los ratones fueron sujetados suavemente mientras se aplicaba 20 µL de la solución a los cojines de las patas traseras de cada ratón. Los cojines de las patas traseras de los ratones fueron utilizados puesto que representan un sitio anatómico que puede aislarse fácilmente e inmovilizarse sin anestesia. En el dia 5 los ratones recibieron una sola dosis de vehículo, un compuesto proporcionado en la presente a una concentración de 10, 3, 1 o 0.3 mg/kg, o dexametasona a una dosis de 5 mg/kg por cebadura oral. Treinta minutos después los ratones fueron anestesiados, y una solución de 0.25% de DNFB en una solución 4:1 de acetona/aceite de oliva se aplicó a la superficie interna y externa de la oreja izquierda. Esta aplicación dio lugar a la inducción de inflamación de la oreja izquierda y en estas condiciones todos los animales respondieron a ese tratamiento con inflamación de la oreja. Una solución testigo vehículo de una mezcla 4:1 acetona/aceite de oliva fue aplicada a la superficie interna y externa de la oreja derecha. Veinticuatro horas después, los ratones fueron anestesiados y se tomaron las mediciones de la oreja izquierda y derecha utilizando un micrómetro digital. La diferencia entre las dos orejas fue registrada como la cantidad de inflamación inducida por el desafio de DNFB. Los grupos de tratamiento farmacológico fueron comparados con el testigo vehículo para generar el porcentaje de reducción de la inflamación de la oreja. Se utilizó habitualmente dexametasona como testigo positivo ya que tiene amplia actividad antiinflamatoria .

Ejemplo 116: Modelo artrítico de rata con peptidoglicano-polisacárido (a) Modelo de artritis sistémica Todas las inyecciones se hicieron con anestesia. 60 ratas hembras Lewis (150-170) se anestesiaron por isoflurano por inhalación utilizando una máquina de anestesia para animales pequeña. Los animales se colocan en la cámara de inducción hasta que se anestesian por entrega de 4-5% de isoflurano en 02 y luego se dejan en ese estado utilizando un cono de nariz sobre la mesa de procedimientos. El nivel de mantenimiento de isoflurano es a 1-2%. Los animales reciben inyecciones intraperitoneales (i.p.) con una sola inyección de PG-PS IOS Grupo A purificado, cepa D58 (concentración 25 µg g de peso corporal) suspendido en salina estéril al 0.85%. Cada animal recibe un volumen total de 500 microlitros administrados en el cuadrante inferior izquierdo del abdomen utilizando una jeringa de 1 mililitro con una aguja calibre 23. La colocación de la aguja es crucial para evitar inyectar el PG-PS IOS en el estómago o el ciego. Los animales están en observación continua hasta que se recuperan completamente de la anestesia y se mueven alrededor de la jaula. Una respuesta aguda de un aumento repentino en la medición del tobillo, normalmente 20% por encima de la medición basal puede llegar a un máximo en 3-5 días después de la inyección. El tratamiento con los compuestos a ensayar puede ser PO, SC, IV o IP. Se dosifica a las ratas no más de dos veces en un espacio de 24 horas. El tratamiento puede comenzar en el día 0 o cualquiera día después de éste hasta el día 30. Se pesa a los animales en los días 0, 1, 2 , 3, 4, 5, 6, 7 y comenzando otra vez en el día 12-30 o hasta que se termina el estudio. El diámetro de la garra/tobillo se mide con un calibrador digital en el lado izquierdo y derecho en el día 0 antes de la inyección y nuevamente en el día 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7. En el día 12, las mediciones comienzan otra vez y continúan hasta el día 30. En este momento, los animales pueden ser anestesiados con isoflurano, como ya se describió, y se obtienen muestras de sangre terminales por la vena de la cola extraída para la evaluación de los niveles del compuesto en sangre, la química clínica o parámetros hematológicos . Después de se somete a eutanasia a los animales con sobredosis de dióxido de carbono. Se puede hacer la toracotomía como medio de verificación de muerte. (b) Modelo de artritis monoarticular Todas las inyecciones se hacen con anestesia. 60 ratas hembras Lewis (150-170) se anestesian por inhalación de isoflurano utilizando una máquina para anestesia de animales pequeños. Los animales se ponen en cámara de inducción hasta que se anestesian por entrega de 4-5% de isoflurano en O2 y luego se dejan en ese estado utilizando un cono de nariz en la mesa de procedimientos. El nivel de mantenimiento de isoflurano es a 1-2%. Los animales son inyectados por vía intra-articular (i. a.) con una sola inyección de PG-PS 100P purificado Grupo A, cepa D58 (concentración 500ug/mL) suspendido en salina estéril al 0.85%. Cada rata recibe un volumen total de 10 microlitros administrados en el espacio tibiotalar de la articulación utilizando una jeringa de 1 mililitro con una aguja calibre 27. Los animales están en observación continua hasta que se recuperan completamente de la anestesia y se mueven alrededor de la jaula. Los animales que responden 2-3 dias después con un aumento repentino en la medición del tobillo, por lo regular 20% por encima de la medición basal en la inyección inicial i. a., son incluidos en el estudio. En el día 14 todos los que responden son anestesiados otra vez utilizando el procedimiento antes descrito. Los animales reciben una inyección intravenosa (I.V.) de PG-PS (concentración 250uL/mL) . Cada rata recibe un volumen total de 400 microbitos administrados lentamente en la vena lateral de la cola utilizando una jeringa de 1 mililitro con una aguja calibre 27. Las mediciones básales del tobillo se miden antes de la inyección IV y continúan a lo largo del curso de inflamación o hasta el día 10. El tratamiento con los compuestos a ensaya será PO, SC, IV o IP. Las ratas son dosificadas no más de dos veces en un lapso de 24 horas. El tratamiento puede comenzar en el día 0 o en cualquier día o en cualquier día después de éste hasta el día 24. Se pesa a los animales en los dias 0, 1, 2, 3, 4, 5, y comenzando otra vez en el dia 14-24 o hasta que se termina el estudio. Se mide el diámetro de la garra/tobillo con un calibrador digital en el lado izquierdo y derecho en el dia 0 antes de la inyección y otra vez en el dia 1, 2, 3, 4, 5, y comenzando otra vez en el dia 14-24 o hasta que se termine el estudio. En este momento, los animales son anestesiados con isoflurano, como se describe en lo anterior, y se obtienen muestras terminales de sangre por la vena de la cola extraídas para la evaluación de los niveles en sangre del compuesto, la química clínica o parámetros hematológicos . Los animales son entonces sometidos a eutanasia con sobredosis de dióxido de carbono. Puede hacerse una toracotomía como medio para verificar la muerte .

Ejemplo 117: Modelos de asma en ratón La eficacia de un compuesto proporcionado en la presente para tratar, prevenir y/o manejar asma se puede evaluar utilizando modelos animales tradicionales que incluyen diversos modelos en ratón descritos en, por ejemplo, Nials et al., Dis Model Mech. 1(4-5): 213-220 (2008) . (a) Modelos de desafío agudo con alérgenos Diversos modelos son conocidos en la técnica y es posible utilizar cualquiera de estos modelos. Aunque es posible utilizar diversos alérgenos para inducir estados tipo asma, el fundamento es el mismo a lo largo de los métodos. En resumen, estados tipo asma son inducidos a través de la administración sistémica múltiple del alérgeno (p. ej . , ova, extractos de ácaros de polvo doméstico y extractos de cucaracha) en presencia de un adyuvante como puede ser hidróxido de aluminio. De otro modo, es posible utilizar un sistema libre de adyuvante, pero normalmente se requiere un mayor número de exposiciones para obtener la sensibilización apropiada. Una vez inducidos, los animales presentan múltiples características clave de asma clínico como puede ser: niveles elevados de IgE; inflamación de las vías aéreas; hiperplasia de células calciformes; hipertrofia epitelial; AHR de estímulos específicos; y broncoconstriccion en fase temprana y tardía. La eficacia potencial de un compuesto así puede ser evaluada determinando si se invierten o mitigan uno o más de estas características clínicas. (b) Modelos de desafío crónico con alérgenos Los modelos de desafío crónico con alérgenos dirigidos a reproducir más de las características del asma clínico, como puede ser remodelado de las vías aéreas y AHR persistente, en comparación con los modelos de desafío agudo. Aunque los alérgenos semejantes a los utilizados en los modelos de desafío agudo de alérgenos pueden ser utilizados, en los modelos de desafío crónico con alérgenos los animales son sometidos a exposición repetida de las vías aéreas a niveles bajos de alérgeno durante un periodo de hasta 12 semanas. Una vez inducidos, los animales muestran características clave de asma humano como puede ser: sensibilización dependiente del alérgeno; una inflamación alérgica dependiente de Th2 caracterizada por influjo eosinofílico hacia la mucosa de las vías aéreas; AHR; y remodelado de las vías aéreas tal y como se evidencia por la hiperplasia de las células calciformes, hipertrofia epitelial, fibrosis subepitelial o peribronquiolar . La eficacia potencial de un compuesto así puede ser evaluada determinando si uno o más de estas características clínicas se invierte o mitiga.

Ejemplo 118: Modelos de Psoriasis La eficacia de un compuesto proporcionado en la presente para tratar, prevenir y/o manejar psoriasis se puede evaluar utilizando modelos animales tradicionales que incluyen diversos modelos animales descritos en, por ejemplo, Boehncke et al., Clinícs in Dermatology, 25: 596-605 (2007) .

Como ejemplo, el modelo de ratón basado en transferencia adoptiva de células T CD4+CD45RBhl descrito en Hong et al., J. Immunol, 162: 7480-7491 (1999) puede prepararse. En resumen, ratones hembra BALB/cBY (donador) y C . B . -17 /Prkdc scid/scid (recipiendario) se alojan en un ambiente libre de patógenos especifico y se utilizan entre 6 y 8 semanas de nacidos. Las células T CD4+ son enriquecidas a partir de esplenocitos de ratones BALB/cBy utilizando un kit para enriquecimiento de CD4 de ratón. Las células entonces son etiquetadas con anticuerpos anti-CD4 conjugados con PE, anti-CD45RB conjugados con FITC, y anti-CD25 conjugados con APC. Las células son seleccionadas utilizando un seleccionador de células. Se recolectan las células CD4+CD45RBhiCD25. Las células son resuspendidas en salina y se inyectan i.p. 4xl08 células/ratón en ratones C . B . -17 /Prkdc scid/scid. Los rabones pueden ser dosificados con LPS, citocinas o anticuerpos según sea necesario. Se vigila en los ratones signos externos de lesiones de la piel dos veces cada semana. Después de la terminación, se recolectan la oreja, piel de lomo, ganglios linfáticos y bazo, para otros estudios ex vivo.

Ejemplo 119: Modelos para eclerodermia La eficacia de un compuesto para el tratamiento de esclerodermia se puede analizar utilizando modelos animales. Un modelo animal ejemplar es un modelo de ratón para esclerodermia inducida por inyecciones locales repetidas de bleomicina ("BLM") descrito, por ejemplo, en Yamamoto et al., J Invest Dermatol 112: 456-462 (1999), la totalidad de la cual se incorpora en la presente para referencia. Este modelo de ratón proporciona esclerosis dérmica que se asemeja estrechamente a la esclerosis sistémica tanto desde el punto de vista histológico como bioquímico. Los cambios escleróticos observados en el modelo incluyen, más no se limitan a: haces de colágeno engrosados y homogéneos y filtrados celulares; aumento progresivo en el número de mastocitos; degranulación de mastocitos; liberación de histamina elevada; aumento en hidroxiprolina de la piel; presencia de anticuerpo antinuclear en suero; y fuerte expresión del mRNA del factor de crecimiento transformante ß-2. Por tanto, la eficacia de un compuesto en el tratamiento de esclerodermia se puede evaluar vigilando la disminución de uno o más de estos cambios.

En resumen, los siguientes procedimientos ejemplares pueden utilizarse para generar el modelo en ratón para esclerodermia: ratones hembra BALB/C libres de patógenos, específicos y ratones C3H de 6 semanas, con un peso de aproximadamente 20 g, se adquieren y se mantienen con alimento y agua a voluntad. Se disuelve BLM en PBS a diferentes concentraciones y se esteriliza con filtración. Alícuotas de cada concentración de BLM o PBS se inyectan por vía subcutánea en el lomo afeitado de los ratones diario durante 1-4 semanas con una aguja. De otro modo, se inyecta a los ratones cada tercer día.

Los cambios histopatológicos y bioquímicos inducidos se pueden evaluar utilizando cualquiera de los métodos comúnmente practicados en el área. Por ejemplo, los cambios histopatológicos se pueden evaluar utilizando una técnica normalizada de avidina-biotina peroxidasa con un anticuerpo monoclonal anti-L3T4, anticuerpo monoclonal anti-Lyt2, anticuerpo anti-pan-tej ido-macrofago fijado de ratón, anticuerpo monoclonal anti-factor de células madre, anticuerpo policlonal anti-factor de crecimiento transformante ß, y anticuerpo anti-decorina . La expresión de citocina de los infiltrados celulares puede evaluarse utilizando diversos anticuerpos anti-citocina . El nivel de hidroxiprolina se puede evaluar hidrolizando piezas de piel con ácido clorhídrico, neutralizando con hidróxido de sodio y evaluando por métodos colorimétricos los hidrolatos a 560 nm con p-dimetilaminobenzaldehído . El colágeno resistente a pepsina se puede evaluar tratando la muestra de colágeno extraída de tejidos con biopsia y analizando por electroforesis en gel con apilamiento de poliacrilamida . Los mastocitos pueden ser identificados con azul de toluidina, y las células que contienen gránulos matacromáticos pueden ser contados bajo amplificación alta de un microscopio óptico. Los niveles en suero de las diferentes citocinas se pueden evaluar por ensayo inmunoabsorbente de enzimas ligadas, y los niveles de mRNA de las citocinas pueden ser evaluados por reacción en cadena de la polimerasa por t anscriptasa inversa. Los auto-anticuerpos en suero pueden ser detectados utilizando fibroblastos 3T3 como sustrato para la selección.

Ejemplo 120: Modelos de miositis La eficacia de un compuesto en el tratamiento de miositis (p. ej . , dermatomiositis) puede analizarse utilizando modelos animales conocidos en la técnica. Un ejemplo tal es el modelo de dermatomiositis canina familiar descrito en Hargis et al., AJP 120(2): 323-325 (1985) . Otro ejemplo es el modelo de ratón inducido por miosina de conejo que se describe en Phyanagi et al, Arthritis & Rheumatism, 60(10): 3118-3127 (2009).

En resumen, se utilizan ratones SJL/J macho de 5 semanas de nacidos. La miosina purificada obtenida del músculo esquelético de conejo (6.6 mg/mL) se emulsifica con una cantidad equivalente de adyuvante completo de Freund y 3.3 mg/mL de Mycobacterium butyricum. Los ratones son inmunizados repetidamente con miosina de conejo emulsificada . Una vez que se induce la miositis, la filtración de las células inflamatorias y la fibra muscular necrótica deben ser evidentes en el modelo. En los músculos de los animales, las células T CD4+ se ubican principalmente en el perimysum [sic] y las células T CD8+ se ubican principalmente en el endomisium y las fibras musculares no necróticas alrededor. El TNFa, IFNy y perforina son regulados hacia arriba y se aumenta la molécula de adhesión intercelular 1 en los músculos.

Para evaluar la eficacia de un compuesto, luego de la administración del compuesto por la via adecuada a la dosis especificada, los ratones son sacrificados y se cosechan los tejidos musculares. El tejido muscular se congela inmediatamente en nitrógeno liquido previamente enfriado con isopentano y luego se preparan secciones en el criostato. Las secciones son teñidas con hematoxilina y eosina para contar el número de células infiltradas. Tres secciones de cada ratón se preparan y se obtienen las fotomicrografías. Para las pruebas de inmunohistoquímica, las secciones músculo obtenidas del criostato se secan y se fijan en acetona fría a -20°C. Las rebanadas se rehidratan en PBS, y luego se bloquea la actividad del peróxido endógeno por incubación en 1% de peróxido de hidrógeno. Las secciones se incuban durante la noche con anticuerpos monoclonal anti-CD4 de ratón, anticuerpo monoclonal anti-CD8 de ratón en rata, anticuerpo monoclonal anti-F4/80 de ratón preparado en rata o IgG normal de rata en diluyente para anticuerpos. Las muestras se lavan con PBS y se incuban con anti-IgG de rata preparado en conejo conjugado con biotina previamente tratado con 5% de suero normal de ratón. Después del lavado con PBS, las muestras se incuban con estreptavidina-peroxidasa de rábano. Después de lavar con PBS, se utiliza diaminobenzidina para la visualización .

Ejemplo 121: Modelos para síndrome de Sjogren La eficacia de un compuesto para el tratamiento de síndrome de Sjogren puede probarse utilizando modelos animales conocidos en la técnica, por ejemplo, los descritos en Chiorini et al., Journal of Autoimmunity 33: 190-196 (2009). Los ejemplos pueden ser: modelo de ratón desarrollado espontáneamente en la primera generación filial de ratones NZB cruzados con ratones NZW (véase, p. ej . , Jonsson et al., Clin Immunol Immunopathol 42: 93-101 (1987); el modelo de ratón inducido por inyección i.p. de adyuvante incompleto de Freund (id.; Deshmukh et al., J Oral Pathol Med 38: 42-27 (2009)); modelos de ratón NOD en donde el fenotipo de Sjogren se desarrolla por genotipos específicos (véase, p. ej . , Cha et al., Arthritis Rheum 46: 1390-1398 (2002); Kong et al., Clin Exp Rheumatol 16: 675-681 (1998); Podolin et al., J Exp Med 178: 793-803 (1993); y Rasooly et al., Clin Immunol Immunopathol 81: 287-292 (1996)); modelo de ratón desarrollado en mutación lpr espontánea; modelo de ratón desarrollado en ratones knock-out Id3 (véase, p. ej . , Li et al., Immunity 21: 551-560 (2004)); modelo de ratón desarrollado en ratones knock-out PI3K (véase, p. ej . , Oak et al., Proc Nati Acad Sci USA 103: 16882- 16887 (2006) ) ; modelo de ratón desarrollado en ratones transgénicos que sobreexpresan BAFF (véase, p. e . , Groom et al., J Clin Invest 109: 59-68 (2002)); modelo de ratón inducido por inyección de antígeno Ro en ratones BALB/c (véase, p. ej . , Oh-Hora et al., Wat. Immunol 9: 432-443 (2008)); modelo de ratón inducido por inyección de anhidrasa carbónica II (véase, p. ej . , Nishimori et al., J Immunol 154: 4865-4873 (1995); modelo de ratón desarrollado en ratones transgénicos que sobreexpresan IL-14 (véase, p. ej . , Shen et al., J Immunol 177: 5676-5686 (2006) ) ; y modelo de ratón desarrollado en ratones transgénicos que expresan IL-12 (véase, p. ej . , McGrath-Morrow et al., Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 291 : L837-846 (2006)) .

Ejemplo 122: Modelos de enfermedad mediada por el complejo inmunitario La reacción de Arthus es una respuesta inmunitaria tipo 3 a los complejos inmunitarios , y de este modo, puede ser un modelo mecanistico que apoya la hipótesis terapéutica para las enfermedades mediadas por el complejo inmunitario como puede ser artritis reumatoide, lupus y otras enfermedades autoinmunes. Por ejemplo, ratones con deficiencia de ???3? y d pueden utilizarse como modelos experimentales de la reacción de Arthus y proporcionar una evaluación del potencial terapéutico de un compuesto en cuanto al tratamiento de las enfermedades mediadas por el complejo inmunitario. La reacción de Arthus puede inducirse utilizando los siguientes procedimientos ejemplares como están descritos en Konrad et al., Journal of Biological Chemistry (2008 283(48): 33296-33303.

Ratones con deficiencia de ???3? y PIK35 se mantienen bajo condiciones de barrera seca. Los ratones son anestesiados con quetamina y xilazina, y se canuliza la tráquea. Se aplica una cantidad apropiada de anticuerpo anti-IgG OVA purificado con proteina G y la cantidad apropiada de antigeno OVA se da por vía intravenosa. Para experimentos de bloqueo de PI3K, se da wortmanina por vía intratraqueal junto con la aplicación de anti-IgG de OVA. Los ratones son sacrificados a las 2-4 horas después de iniciar la inflamación y se pueden hacer las evaluaciones de seguimiento deseadas utilizando los métodos conocidos en la técnica.

Ejemplo 123: Ensayos celulares selectivos de la isoforma (a) Ensayo selectivo de PI3K5 La capacidad de un compuesto para inhibir selectivamente ??3?d puede evaluarse utilizando células RAJI, es decir, células de linfocito B obtenidas de pacientes de linfoma. En resumen, células RAJI sometidas a inanición en suero son estimuladas con anti-IgM humana, con ello ocasionando la señalización a través de los receptores de células B, como se describe en, por ejemplo, He et al., Leukemia Research (2009) 33: 798-802. La señalización de los receptores de las células B es importante para la activación, diferenciación y supervivencia de las células B y ciertos cánceres derivados de células B. La reducción de fosfo-AKT es indicativa de compuestos que pueden inhibir la proliferación y función de las células B en ciertas enfermedades. Al monitorizar la reducción de fosfo-AKT en células RAJI estimuladas (utilizando por ejemplo, anticuerpos contra fosfo-AKT) , es posible evaluar la eficacia potencial de un compuesto para inhibir selectivamente ??3?d.

Ciertos compuestos proporcionados en la presente (p. ej., los Compuestos 5, 38, 103, 105, 106, 107, 108 y 109) fueron probados en el modelo de células RAJI utilizando los procedimientos antes descritos. Se encontró que los valores de IC50 para fosfo-AKT son los siguientes: los Compuestos 5, 38, 103, 105, 106, 107, 108, y 109 en el intervalo de menos de 100 nM. (b) Ensayo selectivo de PI3Ky La capacidad de un compuesto para inhibir selectivamente ??3?? puede evaluarse utilizando macrófagos RAW264.7. En resumen, células PAW264.7 privadas de nutrientes en suero fueron estimuladas con un agonista conocido de GPCR C5a. (Véase, p. ej . , Camps et al, Nature Medicine (2005) 11(9): 936- 943). Las células pueden ser tratadas con los compuestos a ensayar antes, al mismo tiempo con o después de la estimulación con C5a. Células RAW264.7 responden a fragmento C5a componente del complemento a través de la activación del receptor de C5a, y el receptor de C5a activa los macrófagos e induce la migración de las células. La capacidad de los compuestos a ensayar para inhibir la fosforilación de AKT mediada por C5a es indicativa de inhibición selectiva de ???3?. Asi pues, al monitorizar la reducción de fosfo-AKT en células RAW 264.7 estimuladas (utilizando por ejemplo, anticuerpos contra fosfo-AKT) , es posible evaluara la eficacia potencial de un compuesto para inhibir selectivamente ??3??.

Ciertos compuestos proporcionados en la presente (p. ej., los Compuestos 5, 38, 103, 105, 106, 107, 108 y 109) fueron probados en el modelo de células RAW 264.7 utilizando los procedimientos antes descritos. Se encontró que los valores de IC50 para fosfo-AKT son los siguientes: Compuesto 5 en el intervalo de menos de 100 nM; los Compuestos 38, 103, 105, 107 y 109 en el intervalo de entre 100 nM y 1 µ?; los Compuestos 106 y 108 en el intervalo de entre 1 µ? y 10 µ?. (c) Ensayo selectivo de Pl3Ka La capacidad de un compuesto para inhibir selectivamente PI3Ka puede evaluarse utilizando células SKOV-3, es decir, linea de células de carcinoma ovárico humano. En resumen, células SKOV-3 en las cuales la isoforma PI3K mutante está constitutivamente activa, se pueden tratar con compuestos experimentales. La capacidad de los compuestos experimentales para inhibir la fosforilación de AKT en células SKOV-3, por tanto, es indicativa de la inhibición selectiva de PI3Ka. Asi pues, al monitorizar la reducción de fosfo-AKT en células SKOV-3 (utilizando por ejemplo, los anticuerpos contra fosfo-AKT) , es posible evaluar la eficacia potencial de un compuesto para inhibir selectivamente Pl3Ka.

Ciertos compuestos proporcionados en la presente (p. ej . , los Compuestos 5, 38, 103 y 106) fueron probados en el modelo de células SKOV-3 utilizando los procedimientos antes descritos. Se encontró que los valores de la IC5o para fosfo-AKT son los siguientes: Compuestos 5, 103 y 106 en el intervalo de entre 100 nM y 1 µ?; Compuesto 38 en el intervalo de entre 1 µ? y 10 µ?. (d) Ensayo selectivo de ??3?ß La capacidad de un compuesto para inhibir selectivamente ??3?ß se puede evaluar utilizando células 786-0, es decir, línea de células de carcinoma renal. En resumen, células 786-0, en las cuales ??3?ß está constitutivamente activo, pueden ser tratadas con los compuestos a ensayar. La capacidad de los compuestos a ensayar para inhibir la fosforilación de AKT en células 786-0, por tanto, es indicativa de inhibición selectiva de ??3?ß. Así pues, al monitorizar la reducción de fosfo- AKT en células 786-0 (utilizando por ejemplo, anticuerpos contra fosfo-AKT) , es posible evaluar la eficacia potencial de un compuesto para inhibir selectivamente ??3 ß.

Ciertos compuestos proporcionados en la presente (p. ej . , los Compuestos 5, 38, 103 y 106) fueron probados en el modelo de células 786-0 utilizando los procedimientos como antes descritos. Se encontró que los valores de IC5o para fosfo-AKT son los siguientes: Compuestos 103 y 106 en el intervalo de entre 100 nM y 1 µ?; Compuestos 5 y 38 en el intervalo de entre 1 µ? y 10 µ?.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula (I): Fórmula (I) o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de dos o más diasterómeros de éste, o sus formas aceptadas para uso farmacéutico de éste, en donde Cy es arilo o heteroarilo sustituido con 0-1 veces que aparece R3 y 0-3 veces que aparece R5; Wb5 es CR8, CHR8, o N; en donde cuando b5 es N, no más de uno de X o Y está ausente ; R8 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo o nitro; B es alquilo, amino, heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales es sustituido con 0-4 veces que aparece R2; cada R es independientemente alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo, nitro, fosfato, urea o carbonato; X está ausente o es -(CH(R9))Z-; Y está ausente, -O-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -N(R9)-, -C(=0)-(CHR9)z-, -C(=0)-, -N(R9)-C(=0)-, o -N (R9) -C (=0) NH-, -N (R9) C (R9) 2-, o -C (=0) -N (R9) - (CHR9) z; cada z es independientemente un entero de 1, 2, 3 o 4 ; R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, haloalquilo, heteroalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, sulfinilo, sulfonilo, sulfóxido, sulfona, sulfonamido, halo, ciano, arilo, heteroarilo, hidroxilo, nitro o -C(=0)R17; en donde cada uno de los sustituyentes anteriores puede ser sustituido con 0, 1, 2, o 3 R13; R17 es hidrógeno, hidroxilo o heterociclilo; cada R5 es independientemente, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo, o nitro; cada R9 es independientemente, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroalquilo; y en donde X es N o CR u; y cada R10, R11, R12, y R13 son independientemente, hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo , arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicliloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo, nitro, fosfato, urea, carbonato, oxo, o NR'R" en donde R' y R" se toman junto con nitrógeno para formar una porción cíclica. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Cy es arilo o heteroarilo sustituido con 1 incidencia de R3 y 0-3 incidencias de R5. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Cy es arilo o heteroarilo sustituido con 0 incidencias de R y 0-3 incidencias de R. 4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde Ci es heteroarilo de 5 miembros. 5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde Cy es fenilo. 6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el compuesto de Fórmula (I) tiene una estructura con la Fórmula (XV) : Fórmula (XV) , en donde a2 es CH, CR5 ó N; a3 es CH, CR5 ó N; y Wa4 es CH, CR5 ó N. 7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde cada radical R5 es independientemente CH3, 0CH3, CF3 ó halo. 8. El compuesto de la reivindicación 6, en donde el compuesto de Fórmula (XV) tiene una estructura de Fórmula (II) : Fórmula (II) 9. El compuesto de la reivindicación 8, en donde el compuesto de Fórmula (II) tiene una estructura de Fórmula (lia) ó (Ilb): Fórmula (Ilb) 10. El compuesto de la reivindicación8 , en donde el compuesto de Fórmula (II) tiene una estructura de Fórmula (Illa) Fórmula (Illa) ó Fórmula (Illb) . 11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, fluoroalquilo, heteroalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, sulfonamido, halo, ciano, heteroarilo, hidroxilo ó nitro; en donde cada uno de los sustituyentes antes mencionados puede ser sustituido con 0, 1, 2 ó 3 R13. 12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde R3 es halo, alquilo, alcoxi, o cicloalquilo . 13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde R3 es CH3, CF3 ó Cl. 14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde R3 es heteroarilo de 5-10 miembros sustituido con 0, 1, 2 ó 3 radicales R13. 15. El compuesto de la reivindicación 14, en donde R es heteroarilo de 6 miembros sustituido con 0, 1, 2 ó 3 radicales R13. 16. El compuesto de la reivindicaciónl5, en donde R3 es piridilo o pirimidilo sustituido con 0, 1, 2 ó 3 radicales R13. 17. El compuesto de la reivindicaciónl6, en donde el compuesto tiene una estructura de Fórmula (IIIb-1): Fórmula (IIIb-1), en donde X3 es CR13 ó N; y p es O, 1, 2 ó 3. compuesto de la reivindicación 17, en donde 19. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en donde B es alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales es sustituido con 0-4 radicales R2. 20. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en donde B es heteroarilo de 5-6 miembros sustituido con 0-4 radicales R2. 21. El compuesto de la reivindicación 20, en donde B es isoxazolilo . 22. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-19, en donde B es alquilo o cicloalquilo sustituido con 0-4 incidencias ó R2. 23. El compuesto de la reivindicación22 , en donde B es isopropilo . 24. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-23, en donde X1 es N. 25. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-24, en donde R8 es hidrógeno. 26. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-25, en donde R9 es metilo. 27. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-26, en donde Y es NH. compuesto de la reivindicación 1, en donde compuesto es Compuesto |í. . , ompuesto ? , ; Compuesto 7<>, Compuesto 1 15. Compuestot ??. Compuesto Ul. Compuesto 123, a Coiii|x<urk1 11)5. o una forma aceptada para uso farmacéutico de éstos. compuesto de la reivindicación 1, en donde compuesto es ¬ Compuesto37, ompuesto 38, Compuesto S , o una sal aceptada para uso farmacéutico de éstos. 30. El compuesto de la reivindicación 29, en donde compuesto es: Compuesto ??* o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste. 31. El compuesto de la reivindicación 29, en donde compuesto es: Compuesto 106. o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste. 32. El compuesto de la reivindicación 31, en donde el compuesto de Fórmula (I) tiene la estructura de Fórmula (IVa) o (IVb) : Fórmula (IVa) Fórmula (IVb) 33. El compuesto de la reivindicación 32, en donde el compuesto de Fórmula (IVa) o Fórmula (IVb) tiene la estructura de Fórmula (Va) o (Vb) : Fórmula (Va) Fórmula (Vb) 34. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula (I) tiene la estructura de Fórmula (Vía) o (VIb) : Fórmula (Vía) Fórmula (VIb) 35. El compuesto de la reivindicación 34, en donde el compuesto de Fórmula (Vía) o (VIb) tiene la estructura de Fórmula (Vlla) o (Vllb) : Fórmula (Vlla) Fórmula (Vllb) 36. El compuesto de la reivindicación 34, en donde el compuesto de Fórmula (Vía) o (VIb) tiene la estructura de Fórmula Fórmula (Villa) Fórmula (VlIIb) 37. El compuesto de la reivindicación 36, en donde el compuesto de Fórmula (Villa) o (VlIIb) tiene la estructura de Fórmula (IXa) o (IXb) : Fórmula (IXa) Fórmula (IXb) 38. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 32-37, en donde R3 es alquilo, cicloalquilo, halo, arilo o heteroarilo. 39. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 32-38, en donde R3 es metilo, cloro o pirazolo. 40. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 32-39, en donde B es arilo sustituido con 0-3 incidencias de R2. 41. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 32-37, en donde B es fenilo sustituido con 0-3 incidencias de R2. 42. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 32-41, en donde B es fenilo no sustituido. 43. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 32-41, en donde B es fenilo sustituido con una incidencia de R2. 44. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 32-43, en donde R2 es halo o metilo. 45. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 32-39, en donde B es cicloalquilo . 46. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 32-39, en donde B es heterociclilo . 47. El compuesto de cualquiera de la reivindicación 1, en donde el compuesto es: o una sal aceptada para uso farmacéutico de éstos 48. Un compuesto de Fórmula (XI) o (XII) : Fórmula (XI) Fórmula (XII) o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros , o una mezcla de dos o más diasterómeros de éste, o sus formas aceptadas para uso farmacéutico de éste, en donde: b5 es N, CHR8, o CR8; R es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo o nitro; Cy es arilo o heteroarilo sustituido con 0-1 veces que aparece R3 y 0-3 veces que aparece R5; R es -(L)-R1; L es un enlace, -S-, -N ( R15 ) - , -C(=0)-, o -0-; R1 es hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicliloxi , amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo, nitro, fosfato, urea, carbonato, nitrógeno sustituido, o NR'R" en donde R' y R" se toman junto con nitrógeno para formar una porción cíclica; cada R15 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o heteroalquilo; R3 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, fluoroalquilo, heteroalquilo, alcoxi, amido, amino, acilo, aciloxi, sulfonamido, halo, ciano, heteroarilo, arilo, hidroxilo, o nitro; en donde cada uno de los sustituyentes anteriores puede ser sustituido con 0, 1, 2 o 3 R13; cada R5 es independientemente alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicliloxi, amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo, nitro, fosfato, urea, carbonato o NR'R" en donde R' y R" se toman junto con nitrógeno para formar una porción cíclica; X está ausente o es - (CH (R16) ) z; Y está ausente, -0-, -S-, -S (=0) -, -S(=0)2-, -N(R16)-, -C(=0)-(CHR16)z-, -C(=0)-, -N(R16) -C(=0)NH-, ó -N (R16) C (R16) 2-; cada z es un entero de 1, 2, 3 o 4; cada R16 es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroalquilo, arilo, halo o heteroarilo; y X1 es N o CR10; en donde R10, R11, R12 y R13 son independientemente, hidrógeno, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alcoxi, heterocicliloxi , amido, amino, acilo, aciloxi, alcoxicarbonilo, sulfonamido, halo, ciano, hidroxilo, nitro, fosfato, urea, carbonato, oxo o NR'R" en donde R' y R" se toman junto con nitrógeno para formar una porción cíclica. 49. El compuesto de la reivindicación 48, en donde Cy es un anillo de 6 miembros. 50. El compuesto de la reivindicación 48 o la reivindicación 49, en donde Cy es un anillo arilo de 6 miembros . 51. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 48-50, en donde Wb5 es CH. 52. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 48-51, en donde d es ¦ 53. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 48-52, en donde R11 es hidrógeno. 54. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 48-53, en donde X-Y es -CH2-N(CH3) . 55. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-54 y uno o más excipientes aceptados para uso farmacéutico. 56. Un método de tratamiento de un trastorno mediado por PI3K en un individuo, el método consiste en administrar una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-54 o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 55 a dicho individuo. 57. El método de la reivindicación 56, en donde el trastorno es cáncer, una enfermedad inflamatoria o una enfermedad auto-inmune. 58. El método de la reivindicación 57, en donde el trastorno es cáncer. 59. El método de la reivindicación 58, en donde el cáncer es leucemia mielógena aguda (AML) , leucemia mielógena crónica (CML) , leucemia de células pilosas, síndrome mielodisplásico (MDS) , trastornos mieloproliferativos , cáncer de mastocitos, mielodisplasia, enfermedad de Hodgkin, linfomas no Hodgkin, linfoma de células B grandes difusas, leucemia/linfoma del virus linfotrópico humano tipo 1 (HTLV1), linfoma relacionado con AIDS, linfoma de células T adultas, leucemia linfocítico crónico (ALL) , leucemia linfoblástica aguda de células B, leucemia linfoblástica aguda de células T, leucemia linfocítica crónica, mieloma múltiple (MM) , linfoma inmunoblástico de células B, linfoma de células pequeñas no hendidas, linfoma de células del manto, o mastocitosis . 60. El método de la reivindicación 57, en donde el trastorno es una enfermedad inflamatoria. 61. El método de la reivindicación 60, en donde la enfermedad inflamatoria es la enfermedad inflamatoria es asma, enfisema, alergia, dermatitis, artritis reumatoide, psoriasis, lupus eritematoso, enfermedad injerto contra huésped, enfermedad inflamatoria del intestino, eczema, esclerodermia, enfermedad de Crohn o esclerosis múltiple. 62. El método de la reivindicación 57, en donde el trastorno es una enfermedad autoinmune. 63. El método de la reivindicación 62, en donde la enfermedad autoinmune es artritis, asma, aterosclerosis , osteoporosis, bronquitis, tendonitis, bursitis, estado de la piel, enuresis, enfermedad eosinofilica, trastorno gastrointestinal, policondritis recidivante o trastornos que se aminoren con un agente gastroprocinético .