KR101470653B1 - 갑상선암에 대한 항종양제 - Google Patents
갑상선암에 대한 항종양제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101470653B1 KR101470653B1 KR1020087029472A KR20087029472A KR101470653B1 KR 101470653 B1 KR101470653 B1 KR 101470653B1 KR 1020087029472 A KR1020087029472 A KR 1020087029472A KR 20087029472 A KR20087029472 A KR 20087029472A KR 101470653 B1 KR101470653 B1 KR 101470653B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- group
- ret
- delete delete
- leu
- ser
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Abstract
본 발명의 과제는 다발성 내분비 종양증 IIA 형, 다발성 내분비 종양증 IIB 형, 가족성 갑상선 수양암, 갑상선암, 갑상선 유두암, 산발성 갑상선 수양암, 히르쉬스프룽병, 갈색 세포종, 부갑상선 과형성증 및 소화관의 점막 신경종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 질환에 대해, 보다 유효하게 효과를 발휘하는 의약 조성물 및 치료 방법을 제공하는 것에 있다. 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 및 그 유사 화합물은 다발성 내분비 종양증 IIA 형, 다발성 내분비 종양증 IIB 형, 가족성 갑상선 수양암, 갑상선암, 갑상선 유두암, 산발성 갑상선 수양암, 히르쉬스프룽병, 갈색 세포종, 부갑상선 과형성증 및 소화관의 점막 신경종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 질환에 대해 보다 유효하게 효과를 발휘할 수 있다.
Description
본 발명은 RET 키나아제 활성을 저해하는 물질 (이하, 「RET 키나아제 저해 물질」이라고 칭하는 경우가 있다) 을 함유하는 다발성 내분비 종양증 IIA 형 (multiple endocrine neoplasia, type IIA), 다발성 내분비 종양증 IIB 형 (multiple endocrine neoplasia, type IIB), 가족성 갑상선 수양암 (familial medullary thyroid carcinoma), 갑상선 유두암 (papillary thyroid carcinoma), 산발성 갑상선 수양암 (sporadic medullary thyroid carcinoma), 히르쉬스프룽병 (Hirschsprung disease), 갈색 세포종 (Pheochromocytoma), 부갑상선 과형성증 (parathyroid hyperplasia) 및 소화관의 점막 신경종 (mucosal neuromas of the gastrointestinal tract) 으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 질환에 대한 치료제, 치료 방법, 상기 치료제의 제조를 위한 RET 키나아제 저해 물질의 사용 및 상기 치료제를 위한 RET 키나아제 저해 물질에 관한 것이다.
또, 본 발명은 RET 키나아제 저해 물질을 함유하는 갑상선암 (thyroid carcinoma) 에 대한 치료제, 치료 방법, 상기 치료제의 제조를 위한 RET 키나아제 저해 물질의 사용 및 상기 치료제를 위한 RET 키나아제 저해 물질에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 변이형 RET 를 발현하고 있는 세포를 함유하는 생체에 대해 투여하기 위한, RET 키나아제 저해 물질을 함유하는 의약 조성물, 변이형 RET 를 발현하고 있는 세포를 함유하는 생체에 대해 투여하는 것을 특징으로 하는 질환의 치료 방법, 상기 의약 조성물의 제조를 위한 RET 키나아제 저해 물질의 사용 및 상기 의약 조성물을 위한 RET 키나아제 저해 물질에 관한 것이다.
또, 본 발명은 RET 키나아제 저해제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 세포 중의 RET 변이의 유무를 지표로서, 환자에 대한 RET 키나아제 저해 물질의 효과를 예측하는 방법에 관한 것이다.
RET 는 리셉터 티로신키나아제의 하나이며, 세포 증식이나 분화의 시그널을 전달하는 세포 표면 분자이다.
RET 의 변이는 다발성 내분비 종양증 IIA 형, 다발성 내분비 종양증 IIB 형, 가족성 갑상선 수양암, 산발성 갑상선 수양암, 갑상선 유두암, 히르쉬스프룽병 등의 질환에 관련하는 것으로 알려져 있다 (1, 2). 그리고, RET 키나아제 저해 물질은 상기 질환에 대한 유용한 치료제가 될 수 있는 것이 시사되고 있다 (1, 2).
다발성 내분비 종양증 IIA 형의 환자의 93% 내지 98% 에 있어서, RET 의 코돈 609, 611, 618, 620, 634 의 5 개의 시스테인 잔기 중 하나의 변이가 인정된다. 그리고, RET 의 코돈 634 의 변이가 가장 많이 인정된다 (3, 4).
한편, 다발성 내분비 종양증 IIB 형의 환자의 95% 에 있어서, RET 의 코돈 M918T 의 변이 (코돈 918 의 메티오닌으로부터 티로신으로의 변이) 가 인정된다 (4).
또, 가족성 갑상선 수양암이 많은 환자에 있어서, RET 의 코돈 609, 611, 618, 620, 634, 768, 790, 791, 804, 891 중 하나의 변이가 인정된다 (4).
이들의 점변이는, 모두 리간드 비의존적인 RET 의 항상적 활성화를 일으키는 것이 알려져 있다 (3, 4).
여기에서, 다발성 내분비 종양증 IIA 형은 갑상선 수양암, 갈색 세포종 및 부갑상선 과형성증이 특징인 증후군이다. 한편, 다발성 내분비 종양증 IIB 형은 갑상선 수양암, 갈색 세포종, 소화관의 점막 신경종의 증상을 수반하는 증후군이다. 또, 가족성 갑상선 수양암은 갑상선 수양암을 주된 증상으로 하는 증후군이다 (5).
또, 산발성 갑상선 수양암 환자의 약 40% 에 있어서 RET 의 체세포의 점변이가 인정되고, 이들 변이의 대부분은 코돈 918 에 있어서 인정된다 (6).
또한, 갑상선 유두암에 있어서 염색체 역위 (chromosomal inversions) 또는 염색체 전좌 (chromosomal translocation) 에 의해 RET 유전자와 다른 유전자와의 융합 유전자, 즉, RET 유전자의 재구축 (rearrengement) 이 인정된다. 그리고, RET 유전자의 재구축에 의해 생성된 융합 단백질은 리간드 비의존적인 다이머리제이션과 RET 의 항상적 활성화를 일으키는 것으로 알려져 있다 (7).
히르쉬스프룽병 (Hirschsprung disease) 은 대장 신경총의 이상에서 기인하는 신생아의 장관 확장과 심한 변비를 특징으로 하는 질환이다. 히르쉬스프룽병의 원인 중 하나는 RET 의 변이가 원인인 것으로 알려져 있다 (8).
RET 의 변이는 NIH3T3 세포에 있어서 족장 비의존성 증식 및 조종양성을 일으킨 것으로 보고되어 있다 (2).
또, RET 키나아제 저해 물질인 ZD6474 는, 변이형 RET 에 의해 형질 전환시킨 NIH3T3 세포에 있어서의 족장 비의존성 증식을 억제하고, 누드 마우스로의 당해 세포의 주입 후의 종양의 형성을 저해한 것으로 보고되어 있다 (2).
또한, 인간 갑상선 수양암 세포주 (TT) 피하 이식 모델에 있어서, RET 키나아제 저해 물질인 BAY 43-9006 은 종양을 축소시킨 것으로 보고되어 있다 (9).
이와 같이, RET 키나아제 저해 물질은 변이형 RET 를 발현하고 있는 세포에 대해 세포 증식 억제를 일으키고, 상기 세포를 함유하는 종양에 대해 항종양 효과를 나타내는 것으로 시사되어 있다. 또, RET 키나아제 저해 물질은 RET 의 변이를 원인으로 하는 질환에 대해 유효하다고 생각된다.
즉, RET 키나아제 저해 물질은 다발성 내분비 종양증 IIA 형, 다발성 내분비 종양증 IIB 형, 가족성 갑상선 수양암, 갑상선 유두암, 산발성 갑상선 수양암, 히르쉬스프룽병, 갈색 세포종, 부갑상선 과형성증 및 소화관의 점막 신경종 그리고 갑상선암에 유효하다고 생각된다.
여기에서, 혈관 신생 저해 물질로서 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 및 그 유사 화합물이 알려져 있다 (10-12). 그러나, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 및 그 유사 화합물이 RET 키나아제 저해 활성을 갖는 것에 대해서는 일절 보고되어 있지 않다.
참고 문헌
(1) Oncogene, 19, 5590-5597, 2000.
(2) Cancer Research, 15, 7284-7290, 2002.
(3) Cancer Research, 66, 1177-1180, 2006.
(4) Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 88, 5438-5443, 2003.
(5) Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 89, 4142-4145, 2004.
(6) Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 89, 5823-5827, 2004.
(7) Endocrinology, 145, 5448-5451, 2004.
(8) Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 102, 8949-8954, 2005.
(9) Journal of the National Cancer Institute, 98, 326-334, 2006.
(10) 국제 공개 제02/32872호 팜플렛
(11) 국제 공개 제2004/080462호 팜플렛
(12) 국제 공개 제2005/063713호 팜플렛
발명의 개시
본 발명은 이와 같은 상황을 감안하여 이루어진 것이며, 그 해결하고자 하는 과제는 다발성 내분비 종양증 IIA 형, 다발성 내분비 종양증 IIB 형, 가족성 갑상선 수양암, 갑상선 유두암, 산발성 갑상선 수양암, 히르쉬스프룽병, 갈색 세포종, 부갑상선 과형성증 및 소화관의 점막 신경종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 질환 그리고 갑상선암에 대한 치료제 및 치료 방법을 제공하는 것, 그리고, 변이형 RET 를 발현하고 있는 세포를 함유하는 생체에 대해 보다 유효하게 효과를 발휘하는 의약 조성물 및 치료 방법을 제공하는 것에 있다. 또한, 본 발명의 해결하고자 하는 다른 과제는 RET 키나아제 저해제를 제공하는 것에 있다. 또, 본 발명의 해결하고자 하는 다른 과제는 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 및 그 유사 화합물의 효과를 예측하는 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 거듭한 결과, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드가 RET 키나아제 저해 활성을 갖는 것을 발견하였다. 그리고, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 및 그 유사 화합물은 다발성 내분비 종양증 IIA 형, 다발성 내분비 종양증 IIB 형, 가족성 갑상선 수양암, 갑상선 유두암, 산발성 갑상선 수양암, 히르쉬스프룽병, 갈색 세포종, 부갑상선 과형성증 및 소화관의 점막 신경종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 질환 그리고 갑상선암에 대해, 보다 유효하게 효과를 발휘하는 것을 발견하였다. 또, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 및 그 유사 화합물은 변이형 RET 를 발현하고 있는 세포를 함유하는 생체에 대해, 보다 유효하게 효과를 발휘하는 것을 발견하였다. 또한 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 및 그 유사 화합물의 효과는 세포 중의 RET 변이의 유무를 지표로 함으로써 예측할 수 있다는 것을 발견하였다.
즉 본 발명은, 이하에 관한 것이다.
(1) RET 키나아제 저해 물질을 함유하는 다발성 내분비 종양증 IIA 형, 다발성 내분비 종양증 IIB 형, 가족성 갑상선 수양암, 갑상선 유두암, 산발성 갑상선 수양암, 히르쉬스프룽병, 갈색 세포종, 부갑상선 과형성증 및 소화관의 점막 신경종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 질환에 대한 치료제.
(2) RET 키나아제 저해 물질을 함유하는 갑상선암에 대한 치료제.
(3) 변이형 RET 를 발현하고 있는 세포를 함유하는 생체에 대해 투여하기 위한, RET 키나아제 저해 물질을 함유하는 의약 조성물.
(4) RET 키나아제 저해 물질을 환자에게 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 다발성 내분비 종양증 IIA 형, 다발성 내분비 종양증 IIB 형, 가족성 갑상선 수양암, 갑상선 유두암, 산발성 갑상선 수양암, 히르쉬스프룽병, 갈색 세포종, 부갑상선 과형성증 및 소화관의 점막 신경종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 질환의 치료 방법.
(5) RET 키나아제 저해 물질을 환자에게 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 갑상선암의 치료 방법.
(6) 변이형 RET 를 발현하고 있는 세포를 함유하는 생체에 대해 RET 키나아제 저해 물질을 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 질환의 치료 방법.
(7) 다발성 내분비 종양증 IIA 형, 다발성 내분비 종양증 IIB 형, 가족성 갑상선 수양암, 갑상선 유두암, 산발성 갑상선 수양암, 히르쉬스프룽병, 갈색 세포종, 부갑상선 과형성증 및 소화관의 점막 신경종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 질환에 대한 치료제의 제조를 위한 RET 키나아제 저해 물질의 사용.
(8) 갑상선암에 대한 치료제의 제조를 위한 RET 키나아제 저해 물질의 사용.
(9) 변이형 RET 를 발현하고 있는 세포를 함유하는 생체에 대해 투여하기 위한, RET 키나아제 저해 물질을 함유하는 의약 조성물의 제조를 위한 RET 키나아제 저해 물질의 사용.
(10) 다발성 내분비 종양증 IIA 형, 다발성 내분비 종양증 IIB 형, 가족성 갑상선 수양암, 갑상선 유두암, 산발성 갑상선 수양암, 히르쉬스프룽병, 갈색 세포종, 부갑상선 과형성증 및 소화관의 점막 신경종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 질환에 대한 치료제를 위한 RET 키나아제 저해 물질.
(11) 갑상선암에 대한 치료제를 위한 RET 키나아제 저해 물질.
(12) 변이형 RET 를 발현하고 있는 세포를 함유하는 생체에 대해 투여하기 위한, RET 키나아제 저해 물질을 함유하는 의약 조성물을 위한 RET 키나아제 저해 물질.
(13) 세포 중의 RET 변이의 유무를 지표로 하여, 환자가 RET 키나아제 저해 물질에 대해 고감수성인지의 여부를 예측하는 방법.
(14) 세포 중의 RET 변이의 유무를 측정하는 것을 포함하는, RET 키나아제 저해 물질에 대한 세포의 감수성을 분석하는 방법.
(15) 세포 중의 RET 변이의 유무를 측정하는 것을 포함하는, RET 키나아제 저해 물질에 대해 고감수성을 나타내는 세포를 선택하는 방법.
(16) 세포 중의 RET 변이의 유무를 측정하는 것을 포함하는, RET 키나아제 저해 물질에 대해 고감수성을 나타내는 환자를 선택하는 방법.
(17) 세포 중의 RET 변이의 유무를 측정함으로써 RET 키나아제 저해 물질에 대한 감수성을 분석하여 얻어지는 결과에 따라 환자를 분류하는 방법.
(18) 세포 중의 RET 변이의 유무를 측정하고, 얻어지는 측정 결과로부터 변이형 RET 를 발현하고 있는 세포를 갖는 환자를 선택하는 것을 포함하는, RET 키나아제 저해 물질의 투여 대상이 되는 환자를 선택하는 방법.
(19) 세포 중의 RET 변이의 유무를 측정하는 것을 포함하는, 환자에 대한 RET 키나아제 저해 물질의 치료 효과를 예측하는 방법.
(20) 환자의 RET 키나아제 저해 물질에 대한 감수성의 정도를 예측하기 위해 당해 환자 유래의 세포 중의 RET 변이의 유무를 측정하는 방법.
상기 RET 키나아제 저해 물질은,
일반식 (I)
[식 (I) 중, R1 은 식 -V1-V2-V3 (식 중, V1 은 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-6 알킬렌기를 의미한다 ; V2 는 단결합, 산소 원자, 황 원자, 카르보닐기, 술피닐기, 술포닐기, 식 -CONR6- 으로 나타내는 기, 식 -SO2NR6- 으로 나타내는 기, 식 -NR6SO2- 로 나타내는 기, 식 -NR6CO- 로 나타내는 기 또는 식 -NR6- 으로 나타내는 기를 의미한다 (식 중, R6 은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 - 6알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C3-8시클로알킬기를 의미한다) ; V3 은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-6알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2-6알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 - 6알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C3 - 8시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C6-10아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기를 의미한다) 으로 나타내는 기를 의미한다 ;
R2 는 시아노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-6알콕시기, 카르복실기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2-7알콕시카르보닐기 또는 식 -CONVa11Va12 (식 중, Va11 은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-6알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2-6알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2-6알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C3-8 시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C6 - 10아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기를 의미한다 ; Va12 는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 - 6알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 -6 알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 -6 알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C3 - 8시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C6 -10아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기, 수산기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 - 6알콕시기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C3 - 8시클로알콕시기를 의미한다) 로 나타내는 기를 의미한다 ;
Y1 은 식
(식 중, R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 - 6알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C3-8시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-6알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-6알킬티오기, 포르밀기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2-7아실기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2-7알콕시카르보닐기 또는 식 -CONVd1Vd2 (식 중, Vd1 및 Vd2 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 - 6알킬기를 의미한다) 로 나타내는 기를 의미한다 ;
W1 및 W2 는 각각 독립적으로 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소 원자 또는 질소 원자를 의미한다) 로 나타내는 기를 의미한다 ;
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 - 6알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 - 6알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 - 6알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C3 - 8시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 - 7아실기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 - 7알콕시카르보닐기를 의미한다 ;
R5 는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 - 6알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 - 6알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 - 6알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C3 - 8시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C6 - 10아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기를 의미한다]로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 들 수 있다.
또, 상기 RET 키나아제 저해 물질은 5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로인돌-3-일리덴메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실릭 엑시드(2-디에틸아미노에틸)아미드, N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-(5-메틸-3-이소옥사졸릴)우레아
및
4-[(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일)옥시]-6-메톡시-7-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]퀴나졸린
으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 들 수 있다.
또, 본 발명은 이하에 관한 것이다.
(21) 상기의 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 RET 키나아제 저해제.
(22) 5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로인돌-3-일리덴메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실릭 엑시드(2-디에틸아미노에틸)아미드,
N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-(5-메틸-3-이소옥사졸릴)우레아
및
4-[(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일)옥시]-6-메톡시-7-[3-(피롤리딘-1-일)프로폭시]퀴나졸린
으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 RET 키나아제 저해제.
또, 본 발명은 바람직하게는 이하에 관한 것이다.
(23) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 다발성 내분비 종양증 IIA 형, 다발성 내분비 종양증 IIB 형, 가족성 갑상선 수양암, 갑상선 유두암, 산발성 갑상선 수양암, 히르쉬스프룽병, 갈색 세포종, 부갑상선 과형성증 및 소화관의 점막 신경종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 질환에 대한 치료제.
(24) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 갑상선암에 대한 치료제.
(25) 변이형 RET 를 발현하고 있는 세포를 함유하는 생체에 대해 투여하기 위한 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 의약 조성물.
(26) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 환자에게 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 다발성 내분비 종양증 IIA 형, 다발성 내분비 종양증 IIB 형, 가족성 갑상선 수양암, 갑상선 유두암, 산발성 갑상선 수양암, 히르쉬스프룽병, 갈색 세포종, 부갑상선 과형성증 및 소화관의 점막 신경종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 질환의 치료 방법.
(27) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 환자에게 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 갑상선암의 치료 방법.
(28) 변이형 RET 를 발현하고 있는 세포를 함유하는 생체에 대해 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 질환의 치료 방법.
(29) 다발성 내분비 종양증 IIA 형, 다발성 내분비 종양증 IIB 형, 가족성 갑상선 수양암, 갑상선 유두암, 산발성 갑상선 수양암, 히르쉬스프룽병, 갈색 세포종, 부갑상선 과형성증 및 소화관의 점막 신경종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 질환에 대한 치료제의 제조를 위한 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물의 사용.
(30) 갑상선암에 대한 치료제의 제조를 위한 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물의 사용.
(31) 변이형 RET 를 발현하고 있는 세포를 함유하는 생체에 대해 투여하기 위한, RET 키나아제 저해 물질을 함유하는 의약 조성물의 제조를 위한 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물의 사용.
(32) 다발성 내분비 종양증 IIA 형, 다발성 내분비 종양증 IIB 형, 가족성 갑상선 수양암, 갑상선 유두암, 산발성 갑상선 수양암, 히르쉬스프룽병, 갈색 세포종, 부갑상선 과형성증 및 소화관의 점막 신경종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 질환에 대한 치료제를 위한 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
(33) 갑상선암에 대한 치료제를 위한 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
(34) 변이형 RET 를 발현하고 있는 세포를 함유하는 생체에 대해 투여하기 위한, RET 키나아제 저해 물질을 함유하는 의약 조성물을 위한 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물.
(35) 세포 중의 RET 변이의 유무를 지표로 하여, 환자가 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물에 대해 고감수성인지의 여부를 예측하는 방법.
(36) 세포 중의 RET 변이의 유무를 측정하는 것을 포함하는, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물에 대한 세포의 감수성을 분석하는 방법.
(37) 세포 중의 RET 변이의 유무를 측정하는 것을 포함하는, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물에 대해 고감수성을 나타내는 세포를 선택하는 방법.
(38) 세포 중의 RET 변이의 유무를 측정하는 것을 포함하는, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물에 대해 고감수성을 나타내는 환자를 선택하는 방법.
(39) 세포 중의 RET 변이의 유무를 측정함으로써 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물에 대한 감수성을 분석하여 얻어지는 결과에 따라 환자를 분류하는 방법.
(40) 세포 중의 RET 변이의 유무를 측정하고, 얻어지는 측정 결과로부터 변이형 RET 를 발현하고 있는 세포를 갖는 환자를 선택하는 것을 포함하는, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물의 투여 대상이 되는 환자를 선택하는 방법.
(41) 세포 중의 RET 변이의 유무를 측정하는 것을 포함하는 환자에 대한 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물의 치료 효과를 예측하는 방법.
(42) 환자의 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물에 대한 감수성의 정도를 예측하기 위해, 당해 환자 유래의 세포 중의 RET 변이의 유무를 측정하는 방법.
(43) 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 RET 키나아제 저해제.
본 발명에 의해, RET 키나아제 저해 물질을 함유하는 다발성 내분비 종양증 IIA 형, 다발성 내분비 종양증 IIB 형, 가족성 갑상선 수양암, 갑상선 유두암, 산발성 갑상선 수양암, 히르쉬스프룽병, 갈색 세포종, 부갑상선 과형성증 및 소화관의 점막 신경종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 질환에 대한 치료제, 치료 방법, 상기 치료제의 제조를 위한 RET 키나아제 저해 물질의 사용 및 상기 치료제를 위한 RET 키나아제 저해 물질이 제공된다.
또, 본 발명에 의해, RET 키나아제 저해 물질을 함유하는 갑상선암에 대한 치료제, 치료 방법, 상기 치료제의 제조를 위한 RET 키나아제 저해 물질의 사용 및 상기 치료제를 위한 RET 키나아제 저해 물질이 제공된다.
또한, 본 발명에 의해, 변이형 RET 를 발현하고 있는 세포를 함유하는 생체에 대해 투여하기 위한, RET 키나아제 저해 물질을 함유하는 의약 조성물, 변이형 RET 를 발현하고 있는 세포를 함유하는 생체에 대해 투여하는 것을 특징으로 하는 질환의 치료 방법, 상기 의약 조성물의 제조를 위한 RET 키나아제 저해 물질의 사용 및 상기 의약 조성물을 위한 RET 키나아제 저해 물질이 제공된다.
또, 본 발명에 의해 RET 키나아제 저해제가 제공된다.
또한, 본 발명에 의해 RET 키나아제 저해 물질의 효과를 예측하는 방법이 제공된다.
보다 상세하게는 RET 키나아제 저해 물질의 효과는 세포 중의 RET 변이의 유무를 지표로 함으로써 예측할 수 있게 되었다.
본 발명에 관련된 방법에 의해, 환자에게 화합물을 투여하지 않고 효과를 예측할 수 있게 되므로, 당해 화합물에 의한 효과를 더욱 기대할 수 있는 환자를 선택할 수 있어, 환자의 QOL 에 공헌할 수 있게 되었다.
도 1 은 인간 갑상선 수양암 세포주 (TT) 배양 하에 있어서의 RET 키나아제 및 Erk1/2 의 활성화 (인산화를 지표) 에 대한 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 효과를 나타낸 것이다. 또한, 가장 왼쪽의 레인은 피검 물질을 첨가하지 않고 RET 키나아제 및 Erk1/2 의 활성화 (인산화를 지표) 를 측정한 것이다.
도 2 는 인간 갑상선 수양암 세포주 (TT) 피하 이식 모델에 있어서의 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 항종양 효과를 나타낸 것이다.
도 3 은 인간 갑상선 수양암 세포주 (TT) 피하 이식 모델에 있어서의 종양 조직 내의 RET 키나아제에 대한 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 효과를 나타낸 것이다. (A) 는 피검 물질의 각 투여량 (10, 30 또는 100㎎/㎏) 에서의 경구 투여 2 시간 후의 RET 의 인산화에 대한 효과, (B) 는 피검 물질의 100㎎/㎏ 투여 후의 2, 8, 12 또는 24 시간 후의 RET 의 인산화에 대한 효과를 나타낸다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하에 본 발명의 실시형태에 대해 설명한다. 이하의 실시형태는 본 발명을 설명하기 위한 예시이며, 본 발명을 이 실시형태에만 한정하는 취지는 아니다. 본 발명은 그 요지를 일탈하지 않는 한 다양한 형태로 실시할 수 있다.
또한, 본 명세서에 있어서 인용한 문헌, 및 공개 공보, 특허 공보 그 밖의 특허 문헌은 참조로써 본 명세서에 도입하는 것으로 한다. 또, 본 명세서는 본 원 우선권 주장의 기초가 되는 미국 가출원 60/747,570호의 개시 내용을 포함한다.
1. 본 발명의 치료제, 의약 조성물, 치료 방법
(1) RET
본 발명에 있어서, RET 란 ret proto-oncogene 에 의해 코드되는 단백질이고, 예를 들어, 배열 번호:2 (GenBank 액세션 번호:NM_020975) 로 나타내는 아미노산 배열 또는 배열 번호:4 (GenBank 액세션 번호:NM_020630) 로 나타내는 아미노산 배열로 이루어지는 폴리펩티드를 들 수 있다. 배열 번호:2 로 나타내는 아미노산 배열은 1114aa 의 길이를 갖고, 배열 번호:4 로 나타내는 아미노산 배열은 1072aa 의 길이를 갖는 배열이다.
또, ret proto-oncogene 은 예를 들어, 배열 번호:1 (GenBank 액세션 번호:NM_020975) 로 나타내는 염기 배열 중, 181 ∼ 3522 번의 염기 배열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 또는 배열 번호:3 (GenBank 액세션 번호:NM_020630) 으로 나타내는 염기 배열 중, 181 ∼ 3396 번의 염기 배열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 이들의 RET 를 「야생형의 RET」라고 칭하는 경우도 있다.
(2) 변이형 RET
본 발명에 있어서, 변이형 RET 는 야생형의 RET 의 아미노산 배열, 예를 들어, 배열 번호:2 또는 4 로 나타내는 아미노산 배열 중, 1 혹은 수 개의 아미노산이 결실, 치환 혹은 부가되고, 또는 그들의 조합에 의해 변이된 아미노산 배열을 함유하는 폴리펩티드로서, RET 키나아제 활성을 갖는 폴리펩티드를 들 수 있다. 또, 변이형 RET 는, 바람직하게는 야생형의 RET 의 아미노산 배열, 예를 들어, 배열 번호:2 또는 4 로 나타내는 아미노산 배열 중, 1 개의 아미노산이 치환된 아미노산 배열을 함유하는 폴리펩티드로서, RET 키나아제 활성을 갖는 폴리펩티드를 들 수 있다.
여기에서, 「RET 키나아제 활성」은 RET 가 자기 또는 다른 단백질의 티로신 잔기를 인산화하는 활성을 의미한다.
변이형 RET 는, 예를 들어, 하기 (i) ∼ (xix) 로 나타내는 배열을 함유하는 폴리펩티드를 들 수 있다.
(i) 배열 번호:2 또는 4 로 나타내는 아미노산 배열 중, 321 번째의 글리신이 다른 아미노산, 바람직하게는 아르기닌으로 치환된 아미노산 배열 (Journal of Endocrinology Investigation, 28, 905-909, 2005),
(ii) 배열 번호:2 또는 4 로 나타내는 아미노산 배열 중, 533 번째의 글리신이 다른 아미노산, 바람직하게는 시스테인으로 치환된 아미노산 배열 (Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 88, 5438-5443, 2003),
(iii) 배열 번호:2 또는 4 로 나타내는 아미노산 배열 중, 609 번째의 시스테인이 다른 아미노산, 바람직하게는 세린으로 치환된 아미노산 배열 (Clin Endocrinol, 63, 676-682, 2005),
(iv) 배열 번호:2 또는 4 로 나타내는 아미노산 배열 중, 611 번째의 시스테인이 다른 아미노산, 바람직하게는 세린, 티로신 또는 페닐알라닌으로 치환된 아 미노산 배열 (European Journal of Human Genetics, 11, 364-368, 2003., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 86, 1104-1109, 2001),
(v) 배열 번호:2 또는 4 로 나타내는 아미노산 배열 중, 618 번째의 시스테인이 다른 아미노산, 바람직하게는 아르기닌, 세린, 글리신 또는 페닐알라닌으로 치환된 아미노산 배열 (American Journal of Pathology, 168, 1262-1275, 2006., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 86, 1104-1109, 2001),
(vi) 배열 번호:2 또는 4 로 나타내는 아미노산 배열 중, 620 번째의 시스테인이 다른 아미노산, 바람직하게는 아르기닌 또는 세린으로 치환된 아미노산 배열 (American Journal of Pathology, 168, 1262-1275, 2006., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 86, 1104-1109, 2001),
(vii) 배열 번호:2 또는 4 로 나타내는 아미노산 배열 중, 630 번째의 시스테인이 다른 아미노산, 바람직하게는 아르기닌 또는 티로신으로 치환된 아미노산 배열 (Thyroid, 15, 668-671, 2005., Biochemical and Biophysical Research Communications, 255, 587-590, 1999),
(viii) 배열 번호:2 또는 4 로 나타내는 아미노산 배열 중, 631 번째의 아스파라긴산이 다른 아미노산, 바람직하게는 티로신, 글리신, 아스파라긴 또는 알라닌으로 치환된 아미노산 배열 (Biochemical and Biophysical Research Communications, 255, 587-590, 1999),
(ix) 배열 번호:2 또는 4 로 나타내는 아미노산 배열 중, 634 번째의 시스테인이 다른 아미노산, 바람직하게는 아르기닌, 글리신, 티로신, 페닐알라닌, 세린 또는 트립토판으로 치환된 아미노산 배열 (Biochemical and Biophysical Research Communications, 255, 587-590, 1999., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 86, 1104-1109, 2001., Biochemical and Biophysical Research Communications, 207, 1022-1028, 1995),
(x) 배열 번호:2 또는 4 로 나타내는 아미노산 배열 중, 691 번째의 글리신이 다른 아미노산, 바람직하게는 세린으로 치환된 아미노산 배열 (Cancer Research, 66, 1177-1180, 2006),
(xi) 배열 번호:2 또는 4 로 나타내는 아미노산 배열 중, 768 번째의 글루타민산이 다른 아미노산, 바람직하게는 아스파라긴산으로 치환된 아미노산 배열 (Clinical Chemistry, 50, 522-529, 2004., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 86, 1104-1109, 2001),
(xii) 배열 번호:2 또는 4 로 나타내는 아미노산 배열 중, 790 번째의 류신이 다른 아미노산, 바람직하게는 페닐알라닌으로 치환된 아미노산 배열 (Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 83, 770-774, 1998., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 86, 1104-1109, 2001),
(xiii) 배열 번호:2 또는 4 로 나타내는 아미노산 배열 중, 791 번째의 티로신이 다른 아미노산, 바람직하게는 페닐알라닌으로 치환된 아미노산 배열 (Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 83, 770-774, 1998),
(xiv) 배열 번호:2 또는 4 로 나타내는 아미노산 배열 중, 804 번째의 발린이 다른 아미노산, 바람직하게는 메티오닌으로 치환된 아미노산 배열 (Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 86, 1104-1109, 2001),
(xv) 배열 번호:2 또는 4 로 나타내는 아미노산 배열 중, 806 번째의 티로신이 다른 아미노산, 바람직하게는 시스테인으로 치환된 아미노산 배열 (Japanese Journal of Cancer Research, 90, 1-5, 1999),
(xvi) 배열 번호:2 또는 4 로 나타내는 아미노산 배열 중, 844 번째의 아르기닌이 다른 아미노산, 바람직하게는 류신으로 치환된 아미노산 배열 (Exp Clin Endocrinol Diabetes, 108, 128-132, 2000),
(xvii) 배열 번호:2 또는 4 로 나타내는 아미노산 배열 중, 883 번째의 알라닌이 다른 아미노산, 바람직하게는 페닐알라닌 또는 티로신으로 치환된 아미노산 배열 (European Journal of Endocrinology, 142, 573-575, 2000., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 89, 5823-5827, 2004),
(xviii) 배열 번호:2 또는 4 로 나타내는 아미노산 배열 중, 891 번째의 세린이 다른 아미노산, 바람직하게는 알라닌으로 치환된 아미노산 배열 (Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 89, 4142-4145, 2004),
(xix) 배열 번호:2 또는 4 로 나타내는 아미노산 배열 중, 918 번째의 메티오닌이 다른 아미노산, 바람직하게는 트레오닌으로 치환된 아미노산 배열 (Clinical Cancer Research, 8, 457-463, 2002).
또, 변이형 RET 는 배열 번호:2 또는 4 에 기재된 아미노산 배열에 있어서, 상기의 (i) ∼ (xix) 로 나타내는 치환을 적어도 하나 포함하는 것, 즉, 코돈 321, 533, 609, 611, 618, 620, 630, 631, 634, 691, 768, 790, 791, 804, 806, 844, 883, 891 및 918 의 아미노산으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 아미노산이 다른 아미노산으로 치환된 변이 부위를 함유하는 것을 들 수 있다. 예를 들어, 배열 번호:2 로 나타내는 아미노산 배열 중, 804 번째의 발린이 다른 아미노산으로 치환된 변이 부위, 및 806 번째의 티로신이 다른 아미노산으로 치환된 변이 부위를 함유하는 아미노산 배열을 함유하는 폴리펩티드는 변이형 RET 에 포함된다. 여기에서, 변이형 RET 에 포함되는 상기의 (i) ∼ (xix) 로 나타내는 치환의 개수 및 조합은 특별히 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 변이형 RET 는 바람직하게는 상기의 (iii), (iv), (v), (vi), (ix), (xi), (xii), (xiii), (xiv), (xviii) 또는 (xix) 로 나타내는 배열을 함유하는 폴리펩티드이고, 보다 바람직하게는 (ix) 또는 (xix) 로 나타내는 배열을 함유하는 폴리펩티드이다.
또한, 본 명세서 중, 아미노산의 알파벳 표기는 통상적인 3 문자 또는 1 문자로 나타내는 경우가 있다. 또, 숫자의 앞에 표시한 알파벳은 치환 전 아미노산의 1 문자 표기를 나타내고, 숫자의 뒤에 표시한 알파벳은 치환 후 아미노산의 1 문자 표기를 나타내고, 숫자는 아미노산 배열에 있어서의 당해 아미노산의 존재 위치를 나타내는 경우가 있다. 예를 들어, 상기의 (xix) 로 나타내는 바와 같이, 918 번째의 메티오닌이 트레오닌으로 치환된 경우에는 「M918T」라고 표시하는 경우가 있다.
또, 코돈에 뒤따르는 숫자는, 아미노산 배열에 있어서의 아미노산의 존재 위치를 나타내는 경우가 있다. 예를 들어, 「코돈 918 의 아미노산」은 아미노산 배열에 있어서 918 번째의 아미노산을 의미한다.
또, 본 발명에 있어서, 변이형 RET 는 야생형의 RET 를 코드하는 유전자 (이하, 「RET 유전자」라고 칭하는 경우가 있다) 가 다른 유전자와 재구축된 유전자에 의해 코드되는 폴리펩티드로서, RET 키나아제 활성을 갖는 폴리펩티드를 들 수 있다. 또, 본 발명에 있어서, 변이형 RET 는, 예를 들어, 배열 번호:1 또는 3 에 기재된 염기 배열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드 중, 일부의 폴리뉴클레오티드가 다른 유전자와 재구축된 폴리뉴클레오티드에 의해 코드되는 폴리펩티드로서, RET 키나아제 활성을 갖는 폴리펩티드를 들 수 있다. 또한, 본 발명에 있어서, 변이형 RET 는 예를 들어, 배열 번호:1 의 181 ∼ 3522 번의 염기 배열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드, 또는 배열 번호:3 의 181 ∼ 3396 번의 염기 배열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드가 다른 유전자와 재구축된 폴리뉴클레오티드에 의해 코드되는 폴리펩티드로서, RET 키나아제 활성을 갖는 폴리펩티드를 들 수 있다.
여기에서, 「유전자의 재구축」이란, 유전자간에 재조합이 일어나고, 그 결과, 새로운 유전자가 생기는 것을 말한다.
변이형 RET 는, 예를 들어, 하기 (i) ∼ (xi) 의 폴리펩티드를 들 수 있다. 하기의 (i) ∼ (xi) 의 폴리펩티드에 있어서의 유전자의 재구축의 양태는 괄호 내에 나타낸 각 문헌에 기재되어 있다.
(i) RET 유전자가 H4 (CCDC6, coiled-coil domain containing 6 또는 D10S170 이라고도 한다. GenBank 액세션 번호:NM_005436) 의 유전자와 재구축된 유전자 (「RET/PTC1」이라고도 한다) 에 의해 코드되는 폴리펩티드 (European Journal of Cancer, 41, 816-821, 2005., Cell, 60, 557-563, 1990),
(ii) RET 유전자가 RIα (PRKAR1A, cAMP-dependent regulatory type I alpha라고도 한다. GenBank 액세션 번호:NM_212471) 의 유전자와 재구축된 유전자 (「RET/PTC2」라고도 한다) 에 의해 코드되는 폴리펩티드 (Eur J Endocrinology, 147, 741-745, 2002),
(iii) RET 유전자가 ELE1 (NCOA4, nuclear receptor coactivator 4 또는 RFG라고도 한다. GenBank 액세션 번호:NM_005437) 의 유전자와 재구축된 유전자 (「RET/PTC3」이라고도 한다) 에 의해 코드되는 폴리펩티드 (European Journal of Cancer, 41, 816-821, 2005),
(iv) RET 유전자가 ELE1 (NCOA4, nuclear receptor coactivator 4 또는 RFG 라고도 한다. GenBank 액세션 번호:NM_005437) 의 유전자와 재구축된 유전자 ( 「RET/PTC4」라고도 한다) 에 의해 코드되는 폴리펩티드 (Oncogene, 13, 1093-1097, 1996),
(v) RET 유전자가 RFG5 (GOLGA5, golgin-84 라고도 한다. GenBank 액세션 번호:NM_005113) 의 유전자와 재구축된 유전자 (「RET/PTC5」라고도 한다) 에 의해 코드되는 폴리펩티드 (Cancer Research, 58, 198-203, 1998),
(vi) RET 유전자가 hTIF (TRIM24, tripartite motif-containing 24 또는 PTC6 라고도 한다. GenBank 액세션 번호:NM_003852) 의 유전자와 재구축된 유전자 (「RET/PTC6」이라고도 한다) 에 의해 코드되는 폴리펩티드 (Oncogene, 18, 4388-4393, 1999),
(vii) RET 유전자가 RFG7 (TRIM33, tripartite motif-containing 33, PTC7 이라고도 한다. GenBank 액세션 번호:NM_033020) 의 유전자와 재구축된 유전자 (「RET/PTC7」이라고도 한다) 에 의해 코드되는 폴리펩티드 (Cancer Research, 60, 2786-2789, 2000),
(viii) RET 유전자가 kinectin (KTN1, kinectin 1 이라고도 한다. GenBank 액세션 번호:NM_182926) 의 유전자와 재구축된 유전자 (「RET/PTC8」라고도 한다) 에 의해 코드되는 폴리펩티드 (Cancer Research, 60, 7028-7032,2000., Cancer Research, 60, 2786-2789, 2000),
(ix) RET 유전자가 ELKS (RAB6IP2 또는 RAB6 interacting protein 2 라고도 한다. GenBank 액세션 번호:NM_178037) 의 유전자와 재구축된 유전자 (「RET/ELKS」라고도 한다) 에 의해 코드되는 폴리펩티드 (Genes Chromosomes Cancer, 25, 97-103, 1999),
(x) RET 유전자가 PCM-1 (PCM1 또는 pericentriolar material 1 이라고도 한다. GenBank 액세션 번호:NM_006197) 의 유전자와 재구축된 유전자 (「RET/PCM-1」이라고도 한다) 에 의해 코드되는 폴리펩티드 (Oncogene, 19, 4236-4242, 2000).
(xi) RET 유전자가 RFP (ret finger protein 라고도 한다. GenBank 액세션 번호:NM_006510) 의 유전자와 재구축된 유전자 (「RFP-RET」라고도 한다) 에 의해 코드되는 폴리펩티드 (Endocrinology, 145, 5448-5451, 2004).
RET 변이의 유무는, RET 의 유전자 배열 또는 RET 유전자의 전사 산물인 mRNA 의 배열을 해석함으로써 조사할 수 있다. 배열의 해석 방법은, 예를 들어, 디데옥시뉴클레오티드 체인 터미네이션법 (Sanger et al. (1977) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 74:5463) 등을 들 수 있다. 적당한 DNA 시퀀서를 이용하여 배열을 해석할 수도 있다.
또, RET 변이의 유무는, 예를 들어, in situ 하이브리다이제이션, 노던 블롯 해석, DNA 마이크로어레이, RT-PCR, SSCP-PCR (Single-Strand Conformation Polymorphism-PCR) 등의 방법에 의해 해석할 수도 있다. 이들의 방법은, 통상적인 방법에 따라 실시할 수 있다 (Clinical Cancer Research, 8, 457-463, 2002).
또한, RET 변이의 유무는, 예를 들어, 면역 화학적 방법 (예를 들어, 면역 조직 화학적 방법, 면역 침강법, 웨스턴 블롯, 플로사이토메트리, ELISA, RIA 등) 에 의해 해석할 수도 있다. 이들의 방법은 통상적인 방법에 따라 실시할 수 있다.
변이형 RET 의 유무를 PCR 로 해석하기 위해, 프라이머의 배열은 통상적인 방법에 따라 설계할 수 있다. 프라이머의 배열은, 예를 들어, Primer Expression (Perkin-Elmer Applied Biosystems) 을 이용하여 설계할 수 있다.
또, 변이형 RET 의 유무를 PCR 로 해석하기 위해, 예를 들어, 표 1 에 기재된 프라이머를 사용할 수 있다. 예를 들어, RET/PTC1 을 해석하기 위해서는 배열 번호:5 및 6 에 기재된 배열로 이루어지는 폴리뉴클레오티드를 프라이머로 할 수 있다.
표 1 은, 해석 대상이 되는 변이형 RET 에 대한 프라이머의 일례를 나타낸 것이다.
이하에, 배열 번호:5 ∼ 20 에 기재된 염기 배열을 나타낸다.
(3) 변이형 RET 를 발현하고 있는 세포
본 발명에 있어서, 변이형 RET 를 발현하고 있는 세포는 바람직하게는 다발성 내분비 종양증 IIA 형, 다발성 내분비 종양증 IIB 형, 가족성 갑상선 수양암, 갑상선 유두암, 산발성 갑상선 수양암, 히르쉬스프룽병, 갈색 세포종, 부갑상선 과형성증 및 소화관의 점막 신경종의 세포이다. 또, 본 발명에 있어서 변이형 RET 를 발현하고 있는 세포는 바람직하게는 갑상선암의 세포이다.
(4) 본 발명의 RET 키나아제 저해 물질
본 명세서에 있어서, 「할로겐 원자」란 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.
「할로겐 원자」의 바람직한 예로서는 불소 원자, 염소 원자를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「C1-6알킬기」란 탄소수가 1 ∼ 6 개의 직사슬형 또는 분지사슬형의 알킬기를 의미하고, 구체예로서는 메틸기, 에틸기, 1-프로필기(n-프로필기), 2-프로필기(i-프로필기), 2-메틸-1-프로필기(i-부틸기), 2-메틸-2-프로필기(t-부틸기), 1-부틸기(n-부틸기), 2-부틸기(s-부틸기), 1-펜틸기, 2-펜틸기, 3-펜틸기, 2-메틸-1-부틸기, 3-메틸-1-부틸기, 2-메틸-2-부틸기, 3-메틸-2-부틸기, 2,2-디메틸-1-프로필기, 1-헥실기, 2-헥실기, 3-헥실기, 2-메틸-1-펜틸기, 3-메틸-1-펜틸기, 4-메틸-1-펜틸기, 2-메틸-2-펜틸기, 3-메틸-2-펜틸기, 4-메틸-2-펜틸기, 2-메틸-3-펜틸기, 3-메틸-3-펜틸기, 2,3-디메틸-1-부틸기, 3,3-디메틸-1-부틸기, 2,2-디메틸-1-부틸기, 2-에틸-1-부틸기, 3,3-디메틸-2-부틸기, 2,3-디메틸-2-부틸기 등을 들 수 있다.
「C1 - 6알킬기」의 바람직한 예로서는, 메틸기, 에틸기, 1-프로필기, 2-프로필기, 2-메틸-1-프로필기, 2-메틸-2-프로필기, 1-부틸기, 2-부틸기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「C1 - 6알킬렌기」란, 상기 정의 「C1 - 6알킬기」로부터 추가로 임의의 수소 원자를 1 개 제거하고 유도되는 2 가의 기를 의미하고, 구체예로서는 메틸렌기, 1,2-에틸렌기, 1,1-에틸렌기, 1,3-프로필렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「C2 - 6알케닐기」란, 이중 결합을 1 개 갖는 탄소수가 2 ∼ 6 개의 직사슬형 또는 분지사슬형의 알케닐기를 의미하고, 구체예로서는 에테닐기(비닐기), 1-프로페닐기, 2-프로페닐기(알릴기), 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 펜테닐기, 헥세닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「C2 - 6알키닐기」란 3 중 결합을 1 개 갖는 탄소수가 2 ∼ 6 개의 직사슬형 또는 분지사슬형의 알키닐기를 의미하고, 구체예로서는 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 펜티닐기, 헥시닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「C3 - 8시클로알킬기」란, 탄소수가 3 ∼ 8 개의 단환 또는 2 환의 포화 지방족 탄화수소기를 의미하고, 구체예로서는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 비시클로[2.1.0]펜틸기, 비시클로[3.1.0]헥실기, 비시클로[2.1.1]헥실기, 비시클로[4.1.0]헵틸기, 비시클로[2.2.1]헵틸기(노르보르닐기), 비시클로[3.3.0]옥틸기, 비시클로[3.2.1]옥틸기, 비시클로[2.2.2]옥틸기 등을 들 수 있다.
「C3 - 8시클로알킬기」의 바람직한 예로서는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「C6 - 10아릴기」란 탄소수가 6 ∼ 10 개의 방향족성의 탄화수소 고리형기를 의미하고, 구체예로서는 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 인데닐기, 아즈레닐기 등을 들 수 있다.
「C6 - 10아릴기」의 바람직한 예로서는 페닐기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「헤테로 원자」란 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 의미한다.
본 명세서에 있어서 「5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기」란, 고리를 구성하는 원자의 수가 5 ∼ 10 개이며, 고리를 구성하는 원자 중에 1 ∼ 5 개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족성의 고리형기를 의미하고, 구체예로서는 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 티아졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 이소티아졸릴기, 푸라자닐기, 티아디아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피리딜기, 피라디닐기, 피리다디닐기, 피리미디닐기, 트리아디닐기, 프리닐기, 프테리디닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 나프티리디닐기, 퀴녹살리닐기, 신노리닐기, 퀴나졸리닐기, 프탈라지닐기, 이미다졸피리딜기, 이미다졸티아졸릴기, 이미다졸옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 피롤로피리딜기, 티에노피리딜기, 프로피리딜기, 벤조티아디아졸릴기, 벤조옥사디아졸릴기, 피리드피리미디닐기, 벤조푸릴기, 벤조티에닐기, 티에노푸릴기 등을 들 수 있다.
「5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기」의 바람직한 예로서는 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 이소티아졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기」란,
(a) 고리를 구성하는 원자의 수가 3 ∼ 10 개이고,
(b) 고리를 구성하는 원자 중에 1 ∼ 2 개의 헤테로 원자를 함유하고,
(c) 고리 중에 이중 결합을 1 ∼ 2 개 함유하고 있어도 되고,
(d) 고리 중에 카르보닐기, 술피닐기 또는 술포닐기를 1 ∼ 3 개 함유하고 있어도 된다,
(e) 단환식 또는 2 환식인 비방향족성의 고리형기를 의미하고, 고리를 구성하는 원자 중에 질소 원자를 함유하는 경우, 질소 원자로부터 결합수(結合手)가 나와 있어도 된다.
구체예로서는, 아지리디닐기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 아제파닐기, 아조카닐기, 피페라디닐기, 디아제파닐기, 디아조카닐기, 디아자비시클로[2.2.1]헵틸기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 1,1-디옥소티오모르폴리닐기, 옥시라닐기, 옥세타닐기, 테트라히드로푸릴기, 디옥소라닐기, 테트라히드로피라닐기, 디옥사닐기, 테트라히드로티에닐기, 테트라히드로티오피라닐기, 옥사졸리디닐기, 티아졸리디닐기 등을 들 수 있다.
「3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기」의 바람직한 예로서는, 아지리디닐기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 아제파닐기, 피페라디닐기, 디아제파닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 1,1-디옥소티오모르폴리닐기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「C1 - 6알콕시기」란, 상기 정의 「C1 - 6알킬기」의 말단에 산소 원자가 결합한 기인 것을 의미하고, 구체예로서는 메톡시기, 에톡시기, 1-프로폭시기(n-프로폭시기), 2-프로폭시기(i-프로폭시기), 2-메틸-1-프로폭시기(i-부톡시기), 2-메틸-2-프로폭시기(t-부톡시기), 1-부톡시기(n-부톡시기), 2-부톡시기(s-부톡시기), 1-펜틸옥시기, 2-펜틸옥시기, 3-펜틸옥시기, 2-메틸-1-부톡시기, 3-메틸-1-부톡시기, 2-메틸-2-부톡시기, 3-메틸-2-부톡시기, 2,2-디메틸-1-프로폭시기, 1-헥실옥시기, 2-헥실옥시기, 3-헥실옥시기, 2-메틸-1-펜틸옥시기, 3-메틸-1-펜틸옥시기, 4-메틸-1-펜틸옥시기, 2-메틸-2-펜틸옥시기, 3-메틸-2-펜틸옥시기, 4-메틸-2-펜틸옥시기, 2-메틸-3-펜틸옥시기, 3-메틸-3-펜틸옥시기, 2,3-디메틸-1-부톡시기, 3,3-디메틸-1-부톡시기, 2,2-디메틸-1-부톡시기, 2-에틸-1-부톡시기, 3,3-디메틸-2-부톡시기, 2,3-디메틸-2-부톡시기 등을 들 수 있다.
「C1 - 6알콕시기」의 바람직한 예로서는, 메톡시기, 에톡시기, 1-프로폭시기, 2-프로폭시기, 2-메틸-1-프로폭시기, 2-메틸-2-프로폭시기, 1-부톡시기, 2-부톡시기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「C1 - 6알킬티오기」란, 상기 정의 「C1 - 6알킬기」의 말단에 황 원자가 결합한 기인 것을 의미하고, 구체예로서는 메틸티오기, 에틸티오기, 1-프로필티오기(n-프로필티오기), 2-프로필티오기(i-프로필티오기), 2-메틸-1-프로필티오기(i-부틸티오기), 2-메틸-2-프로필티오기(t-부틸티오기), 1-부틸티오기(n-부틸티오기), 2-부틸티오기(s-부틸티오기), 1-펜틸티오기, 2-펜틸티오기, 3-펜틸티오기, 2-메틸-1-부틸티오기, 3-메틸-1-부틸티오기, 2-메틸-2-부틸티오기, 3-메틸-2-부틸티오기, 2,2-디메틸-1-프로필티오기, 1-헥실티오기, 2-헥실티오기, 3-헥실티오기, 2-메틸-1-펜틸티오기, 3-메틸-1-펜틸티오기, 4-메틸-1-펜틸티오기, 2-메틸-2-펜틸티오기, 3-메틸-2-펜틸티오기, 4-메틸-2-펜틸티오기, 2-메틸-3-펜틸티오기, 3-메틸-3-펜틸티오기, 2,3-디메틸-1-부틸티오기, 3,3-디메틸-1-부틸티오기, 2,2-디메틸-1-부틸티오기, 2-에틸-1-부틸티오기, 3,3-디메틸-2-부틸티오기, 2,3-디메틸-2-부틸티오기 등을 들 수 있다.
「C1 - 6알킬티오기」의 바람직한 예로서는 메틸티오기, 에틸티오기, 1-프로필티오기(n-프로필티오기), 2-프로필티오기(i-프로필티오기), 2-메틸-1-프로필티오기(i-부틸티오기), 2-메틸-2-프로필티오기(t-부틸티오기), 1-부틸티오기(n-부틸티오기), 2-부틸티오기(s-부틸티오기) 를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「C3 - 8시클로알콕시기」란 상기 정의 「C3 - 8시클로알킬기」의 말단에 산소 원자가 결합한 기인 것을 의미하고, 구체예로서는 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기, 시클로헵틸옥시기, 시클로옥틸옥시기, 비시클로[2.1.0]펜틸옥시기, 비시클로[3.1.0]헥실옥시기, 비시클로[2.1.1]헥실옥시기, 비시클로[4.1.0]헵틸옥시기, 비시클로[2.2.1]헵틸옥시기(노르보르닐옥시기), 비시클로[3.3.0]옥틸옥시기, 비시클로[3.2.1]옥틸옥시기, 비시클로[2.2.2]옥틸옥시기 등을 들 수 있다.
「C3 - 8시클로알콕시기」의 바람직한 예로서는, 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜틸옥시기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「모노-C1 - 6알킬아미노기」란 아미노기 중의 1 개의 수소 원자를 상기 정의 「C1 - 6알킬기」로 치환한 기를 의미하고, 구체예로서는 메틸아미노기, 에틸아미노기, 1-프로필아미노기(n-프로필아미노기), 2-프로필아미노기(i-프로필아미노기), 2-메틸-1-프로필아미노기(i-부틸아미노기), 2-메틸-2-프로필아미노기(t-부틸아미노기), 1-부틸아미노기(n-부틸아미노기), 2-부틸아미노기(s-부틸아미노기), 1-펜틸아미노기, 2-펜틸아미노기, 3-펜틸아미노기, 2-메틸-1-부틸아미노기, 3-메틸-1-부틸아미노기, 2-메틸-2-부틸아미노기, 3-메틸-2-부틸아미노기, 2,2-디메틸-1-프로필아미노기, 1-헥실아미노기, 2-헥실아미노기, 3-헥실아미노기, 2-메틸-1-펜틸아미노기, 3-메틸-1-펜틸아미노기, 4-메틸-1-펜틸아미노기, 2-메틸-2-펜틸아미노기, 3-메틸-2-펜틸아미노기, 4-메틸-2-펜틸아미노기, 2-메틸-3-펜틸아미노기, 3-메틸-3-펜틸아미노기, 2,3-디메틸-1-부틸아미노기, 3,3-디메틸-1-부틸아미노기, 2,2-디메틸-1-부틸아미노기, 2-에틸-1-부틸아미노기, 3,3-디메틸-2-부틸아미노기, 2,3-디메틸-2-부틸아미노기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「디-C1 - 6알킬아미노기」란, 아미노기 중의 2 개의 수소 원자를 각각 동일한 또는 상이한, 상기 정의 「C1 - 6알킬기」로 치환한 기를 의미하고, 구체예로서는 N,N-디메틸아미노기, N,N-디에틸아미노기, N,N-디-n-프로필아미노기, N,N-디-i-프로필아미노기, N,N-디-n-부틸아미노기, N,N-디-i-부틸아미노기, N,N-디-s-부틸아미노기, N,N-디-t-부틸아미노기, N-에틸-N-메틸아미노기, N-n-프로필-N-메틸아미노기, N-i-프로필-N-메틸아미노기, N-n-부틸-N-메틸아미노기, N-i-부틸-N-메틸아미노기, N-s-부틸-N-메틸아미노기, N-t-부틸-N-메틸아미노기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「C2 - 7아실기」란 상기 정의의 「C1 - 6알킬기」가 결합한 카르보닐기인 것을 의미하고, 구체예로서는 예를 들어, 아세틸기, 프로피오닐기, 이소프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 이소발레릴기, 피발로일기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「C2 - 7알콕시카르보닐기」란 상기 정의의 「C1 - 6알콕시기」가 결합한 카르보닐기인 것을 의미하고, 구체예로서는, 예를 들어, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 1-프로필옥시카르보닐기, 2-프로필옥시카르보닐기, 2-메틸-2-프로폭시카르보닐기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「치환기를 갖고 있어도 된다」란 「치환 가능한 부위에, 임의로 조합하여 1 또는 복수개의 치환기를 가져도 된다」는 것을 의미하고, 치환기의 구체예로서는 예를 들어, 할로겐 원자, 수산기, 티올기, 니트로기, 시아노기, 포르밀기, 카르복실기, 아미노기, 실릴기, 메탄술포닐기, C1 - 6알킬기, C2 - 6알케닐기, C2 - 6알키닐기, C3 - 8시클로알킬기, C6 - 10아릴기, 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기, 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기, C1 - 6알콕시기, C1 - 6알킬티오기, C3 - 8시클로알콕시기, 모노-C1 - 6알킬아미노기, 디-C1 - 6알킬아미노기, C2 - 7아실기 또는 C2 - 7알콕시카르보닐기 등을 들 수 있다. 단, C1 - 6알킬기, C2 - 6알케닐기, C2 - 6알키닐기, C3 - 8시클로알킬기, C6-10아릴기, 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기, 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기, C1 - 6알콕시기, C1 - 6알킬티오기, C3 - 8시클로알콕시기, 모노-C1 - 6알킬아미노기, 디-C1 - 6알킬아미노기, C2 - 7아실기 및 C2 - 7알콕시카르보닐기는 각각 독립적으로 하기 치환기군으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 기를 갖고 있어도 된다.
<치환기군>
할로겐 원자, 수산기, 티올기, 니트로기, 시아노기, C1 - 6알킬기, C3 - 8시클로알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기, C6-10아릴기, 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기, 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기, C1-6알콕시기 및 C1-6알킬티오기.
본 발명에 있어서 RET 키나아제 저해 물질은 예를 들어,
일반식 (I)
로 나타내는 화합물을 들 수 있다.
(i) R1
R1 은 식 -V1-V2-V3 (식 중, V1 은 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 - 6알킬렌기를 의미한다 ; V2 는 단결합, 산소 원자, 황 원자, 카르보닐기, 술피닐기, 술포닐기, 식 -CONR6- 으로 나타내는 기, 식 -SO2NR6- 으로 나타내는 기, 식 -NR6SO2- 로 나타내는 기, 식 -NR6CO- 로 나타내는 기 또는 식 -NR6- 으로 나타내는 기를 의미한다 (식 중, R6 은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 - 6알킬기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C3 - 8시클로알킬기를 의미한다) ; V3 은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 - 6알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 - 6알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 - 6알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C3 - 8시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C6 - 10아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기를 의미한다) 로 나타내는 기를 의미한다.
R1 의 바람직한 예로서는 C1 - 6알킬기를 들 수 있다. 단, 이 경우, R1 은 C1-6알킬기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기, 수산기, C1 - 6알콕시기, 아미노기, 모노-C1-6알킬아미노기 및 디-C1-6알킬아미노기에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 된다.
R1 의 보다 바람직한 예로서는 메틸기 또는 식
(식 중, Ra3 은 메틸기를 의미한다 ; Ra1 은 수소 원자 또는 수산기를 의미한다 ; Ra2 는 메톡시기, 에톡시기, 1-피롤리디닐기, 1-피페리디닐기, 4-모르폴리닐기, 디메틸아미노기 또는 디에틸아미노기를 의미한다) 중 어느 하나로 나타내는 기를 들 수 있다.
R1 의 더욱 바람직한 예로서는 메틸기 또는 2-메톡시에틸기를 들 수 있다.
(ii) R2
R2 는 시아노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 - 6알콕시기, 카르복실기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 - 7알콕시카르보닐기 또는 식 -CONVa11Va12 (식 중, Va11 은 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 - 6알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 - 6알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2-6알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C3-8시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C6-10아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기를 의미한다 ; Va12 는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 - 6알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 - 6알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 - 6알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C3 - 8시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C6 - 10아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기, 수산기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 - 6알콕시기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C3 - 8시클로알콕시기를 의미한다) 로 나타내는 기를 의미한다.
R2 의 바람직한 예로서는, 시아노기 또는 식 -CONVa11Va12 (식 중, Va11 및 Va12 는 상기 정의와 동일한 의미이다) 로 나타내는 기를 들 수 있다.
R2 의 더욱 바람직한 예로서는, 시아노기 또는 식 -CONHVa16 (식 중, Va16 은 수소 원자, C1 - 6알킬기, C3 - 8시클로알킬기, C1 - 6알콕시기 또는 C3 - 8시클로알콕시기를 의미한다. 단, Va16 은 할로겐 원자, 시아노기, 수산기 및 C1 - 6알콕시기에서 선택되는 치환기를 갖고 있어도 된다) 로 나타내는 기를 들 수 있다.
R2 의 더욱 바람직한 예로서는, 식 -CONHVa17 (식 중, Va17 은 수소 원자, C1 - 6알킬기 또는 C1 - 6알콕시기를 의미한다) 로 나타내는 기를 들 수 있다.
R2 의 가장 바람직한 예로서는, 식 -CONHVa18 (식 중, Va18 은 수소 원자, 메틸기 또는 메톡시기를 의미한다) 로 나타내는 기를 들 수 있다.
(iii) Y1
Y1 은 식
(식 중, R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-6알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C3-8시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1-6알콕시기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 - 6알킬티오기, 포르밀기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 - 7아실기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 - 7알콕시카르보닐기 또는 식 -CONVd1Vd2 (식 중, Vd1 및 Vd2 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 - 6알킬기를 의미한다) 로 나타내는 기를 의미한다 ;
W1 및 W2 는 각각 독립적으로 치환기를 갖고 있어도 되는 탄소 원자 또는 질소 원자를 의미한다) 로 나타내는 기를 의미한다.
Y1 의 바람직한 예로서는, 식
(식 중, R71 은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 의미한다) 로 나타내는 기를 들 수 있다.
(iv) R3 및 R4
R3 및 R4 는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 - 6알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 - 6알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 - 6알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C3 - 8시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 - 7아실기 또는 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 - 7알콕시카르보닐기를 의미한다.
R3 및 R4 의 바람직한 예로서는 수소 원자를 들 수 있다.
(v) R5
R5 는 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 - 6알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 - 6알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 - 6알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C3 - 8시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C6 - 10아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 5 ∼ 10 원자 헤테로아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기를 의미한다.
R5 의 바람직한 예로서는, 수소 원자, 치환기를 갖고 있어도 되는 C1 - 6알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 - 6알케닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C2 - 6알키닐기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C3-8시클로알킬기, 치환기를 갖고 있어도 되는 C6-10아릴기, 치환기를 갖고 있어도 되는 3 ∼ 10 원자 비방향족 헤테로 고리형기를 들 수 있다.
R5 의 보다 바람직한 예로서는, 수소 원자, C1 - 6알킬기, C3 - 8시클로알킬기 또는 C6 - 10아릴기 (단, R5 는 할로겐 원자 및 메탄술포닐기로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 치환기를 갖고 있어도 된다) 를 들 수 있다.
R5 의 더욱 바람직한 예로서는, 메틸기, 에틸기 또는 시클로프로필기를 들 수 있다.
또, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 바람직한 예로서는,
N-(4-(6-시아노-7-(2-메톡시에톡시)-4-퀴놀릴)옥시-2-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)우레아,
N-(2-클로로-4-((6-시아노-7-((1-메틸-4-피페리딜)메톡시)-4-퀴놀릴)옥시)페닐)-N'-시클로프로필우레아,
N-(4-((6-시아노-7-(((2R)-3-(디에틸아미노)-2-히드록시프로필)옥시)-4-퀴놀릴)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)우레아,
N-(4-((6-시아노-7-(((2R)-2-히드록시-3-(1-피롤리디노)프로필)옥시)-4-퀴놀릴)옥시)페닐)-N'-(4-플루오로페닐)우레아,
4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-(2-메톡시에톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-시클로프로필-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-(2-메톡시에틸)-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-(2-플루오로에틸)-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-메톡시-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-에틸-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-플루오로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-(2-메톡시 에톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-(2-히드록시 에톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-((2S)-2,3-디히드록시프로필)옥시-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-클로로-4-(메틸아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-클로로-4-(에틸아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-메톡시-4-(3-클로로-4-(((에틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-(2-에톡시에톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(4-((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노페녹시)-7-(2-메톡시에톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,
N-(2-플루오로-4-((6-카르바모일-7-메톡시-4-퀴놀릴)옥시)페닐)-N'-시클로프로필우레아,
N6-(2-히드록시에틸)-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-클로로-4-(1-프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-클로로-4-(cis-2-플루오로-시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-(2-메톡시에톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((에틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-(2-(4-모르폴리노)에톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-클로로-4-(2-플루오로에틸아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-((2R)테트라히드로-2-푸라닐메틸)-4-(3-클로로-4-(((메틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-플루오로-4-(에틸아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-((2R)-2-히드록시-3-(1-피롤리디노)프로폭시)-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((메틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-((2R)-3-디에틸아미노-2-히드록시프로폭시)-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((에틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-((2R)-3-디에틸아미노-2-히드록시프로폭시)-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((메틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-((2R)-2-히드록시-3-(1-피롤리디노)프로폭시)-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((에틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-((2R)-2-히드록시-3-(1-피롤리디노)프로폭시)-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((메틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-((1-메틸-4-피페리딜)메톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-메틸-4-(3-클로로-4-(((에틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-((1-메틸-4-피페리딜)메톡시)-6-퀴놀린카르복사미드,
N-(4-(6-시아노-7-(2-메톡시에톡시)-4-퀴놀릴)옥시-2-플루오로페닐)-N'-시클로프로필우레아,
N-(4-(6-시아노-7-(3-(4-모르폴리노)프로폭시)-4-퀴놀릴)옥시페닐)-N'-(3-(메틸술포닐)페닐)우레아,
4-(4-((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-플루오로-4-((2-플루오로에틸아미노)카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-(2-에톡시에틸)-4-(3-클로로-4-(((메틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(4-(3-에틸우레이도)-3-플루오로-페녹시)-7-메톡시퀴놀린-6-카르복실릭 엑시드(2-시아노에틸)아미드
및
N-(4-(6-(2-시아노에틸)카르바모일-7-메톡시-4-퀴놀릴)옥시-2-플루오로페닐)-N'-시클로프로필우레아를 들 수 있다.
또한, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 보다 바람직한 예로서는,
4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-클로로-4-(에틸아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
N6-메톡시-4-(3-클로로-4-(((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드,
4-(3-클로로-4-(메틸아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드
및
N6-메톡시-4-(3-클로로-4-(((에틸아미노)카르보닐)아미노)페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드를 들 수 있다.
또, 일반식 (I) 로 나타내는 화합물의 더욱 바람직한 예로서는, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 (식 (II) 참조) 를 들 수 있다.
RET 키나아제 저해 물질의 가장 바람직한 예로서는, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 메탄술폰산염을 들 수 있다.
일반식 (I) 로 나타내는 화합물은 공지된 방법으로 제조할 수 있고, 예를 들어, 국제 공개 제02/32872호 팜플렛 (WO02/32872) 및 국제 공개 제2005/063713호 팜플렛 (WO2005/063713) 에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
또, 본 발명에 있어서 RET 키나아제 저해 물질은 예를 들어,
5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로인돌-3-일리덴메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실릭 엑시드(2-디에틸아미노에틸)아미드 (이하,「SU11248」라고도 한다. Clinical Cancer Research, 9, 327-337, 2003, Journal of Medicinal Chemistry., 46 : 1116-9, 2003., WO01/060814) (식 (III) 참조),
N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-(5-메틸-3-이소옥사졸릴)우레아 (이하, 「KRN951」라고도 한다. WO02/088110) (식 (IV) 참조),
4-[(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일)옥시]-6-메톡시-7-[3-(피롤리딘-1-일) 프로폭시]퀴나졸린 (이하, 「AZD2171」라고도 한다. Cancer Research. 65 : 4389-400, 2005, WO00/47212) (식 (V) 참조),
등을 들 수 있다.
SU11248, KRN951 및 AZD2171 은 공지된 방법으로 제조할 수 있고, 예를 들어, 각각의 문헌에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서 RET 키나아제 저해 물질은 산 또는 염기와 약리학적으로 허용되는 염을 형성하는 경우도 있다. 본 발명에 있어서의 상기 RET 키나아제 저해 물질은 이들의 약리학적으로 허용되는 염도 포함한다. 산과의 염으로서는 예를 들어, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염 및 포름산, 아세트산, 락트산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 벤조산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 등의 유기산염 등을 들 수 있다. 또, 염기와의 염으로서는 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리토금속염, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 아르기닌, 리신 등의 유기 염기염, 암모늄염 등을 들 수 있다.
또, 본 발명에 있어서 RET 키나아제 저해 물질은, 이들 화합물의 용매화물 및 광학 이성체가 존재하는 경우에는 그들의 용매화물 및 광학 이성체가 포함된다. 용매화물은 예를 들어, 수화물, 비수화물 등을 들 수 있고, 바람직하게는 수화물을 들 수 있다. 용매는 예를 들어, 물, 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올), 디메틸포름아미드 등을 들 수 있다.
또한 본 발명에 있어서 RET 키나아제 저해 물질은 결정이어도 되고 무결정이어도 되며, 또, 결정 다형이 존재하는 경우에는 그들 중 어느 하나의 결정형의 단일물이어도 되고 혼합물이어도 된다.
또, 본 발명에 있어서 RET 키나아제 저해 물질은 생체 내에서 산화, 환원, 가수 분해, 포함 등의 대사를 받는 RET 키나아제 저해 물질도 포함한다. 또, 본 발명에 있어서 RET 키나아제 저해 물질은 생체 내에서 산화, 환원, 가수 분해 등의 대사를 받아 RET 키나아제 저해 물질을 생성하는 화합물도 포함한다.
또한, 본 발명의 RET 키나아제 저해 물질은 RET 키나아제 활성을 저해하는 활성 (「RET 키나아제 저해 활성」이라고도 칭하는 경우가 있다) 을 갖는 것이다. 본 발명의 RET 키나아제 저해 물질은 RET 가 갖는 키나아제 활성을 저해하는 작용을 가지면 되고, 그 저해의 정도에는 한정되지 않는다. RET 키나아제 저해 물질이 갖는 RET 키나아제 저해 활성의 측정 방법은 예를 들어, Cell free 키나아제 어세이, 웨스턴 블롯, 세포 증식 어세이, 생존 어세이 등을 들 수 있다. 세포 증식 어세이는 예를 들어, 트리튬티미딘 주입법, MTT 법, XTT 법 (cell counting kit-8 (도진 화학 주식회사)), 알라머 블루법, 뉴트럴 레드법, BrdU 법, Ki67 염색법, PCNA 염색법 등을 들 수 있다. 생존 어세이는 예를 들어, TUNNEL 염색법, Caspase-3 절단 검출법, PARP 절단 검출법 등을 들 수 있다. 이들의 방법은 통상적인 방법에 의해 실시할 수 있다 (Blood. 2005, 105, 2941-2948., Molecular Cancer Therapeutics. 2005, 4, 787-798).
이하, RET 키나아제 저해 활성의 측정 방법의 일례에 대해 기재한다.
RET 키나아제 저해 활성은 Cell free 키나아제 어세이에 의해 측정할 수 있다.
RET 는 통상적인 방법에 따라 유전자 공학적 수법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, Baculovirus Expression System 의 방법에 의해, 곤충 세포 (Spondoptea frugiperda 9 (Sf9)) 에 인간 리컴비넌트 GST 융합 단백질, 인간 리컴비넌트 히스티딘태그 융합 단백질 등으로서 발현시킬 수 있다. 또, 발현시킨 리컴비넌트 단백질은 어피니티 크로마토그래피 (예를 들어, GSH-agarose (시그마사 제조) 또는 Ni-NTH-agarose (키아겐사 제조) 등) 에 의해 정제할 수 있다. 단백질의 순도 및 동정은 SDS-PAGE, 은염색 및 RET 에 대한 특이적 항체를 사용한 웨스턴 블롯에 의해 확인할 수 있다.
Cell free 키나아제 어세이는 이하와 같이 실시할 수 있다.
먼저, 플레이트 (예를 들어, 96 웰, 384 웰 등) 의 각 웰에 표준 반응액 20㎕, ATP 용액 5㎕, 피검 물질 5㎕, RET 리컴비넌트 단백질 50ng 을 함유하는 용액 10㎕ 및 비오틴화 수식 Poly(Glu, Tyr)4:1125ng 을 함유하는 용액 10㎕ 의 혼합 용액을 순서대로 첨가할 수 있다.
이 키나아제 반응액 50㎕ 에는 60mM HEPES-NaOH (pH7.5), 3mM MgCl2, 3mM MnCl2, 3μM Na-orthovanadate, 1.2mM DTT, 50㎍/㎖ PEG20000, 1μM ATP 등을 함유시키도록 할 수 있다. 이 때, ATP 는 [γ-32P]-ATP, [γ-33P]-ATP 등의 방사성 동위체로 표지한 ATP 를 사용할 수 있다.
반응액을 소정 시간 인큐베이션한 후, 2% (v/v) H3PO4 용액 50㎕ 를 첨가함으로써 반응을 정지시킬 수 있다.
각 웰은 적절히 세정 조작을 실시할 수 있다.
ATP 의 주입량을 측정함으로써 RET 키나아제 저해 활성을 평가할 수 있다. 상기의 방사성 동위체 표지 ATP 를 사용한 경우에는, ATP 의 주입량은 플레이트 상에 포착된 방사 활성을 신틸레이션 카운터로 측정함으로써 평가할 수 있다.
상기의 방법에 의해, 화합물의 RET 키나아제 저해 활성을 평가할 수 있다.
(5) 치료제, 의약 조성물, 치료 방법
본 발명의 치료제는 RET 키나아제 저해 물질을 함유하는 것이고, 다발성 내분비 종양증 IIA 형, 다발성 내분비 종양증 IIB 형, 가족성 갑상선 수양암, 갑상선 유두암, 산발성 갑상선 수양암, 히르쉬스프룽병, 갈색 세포종, 부갑상선 과형성증 및 소화관의 점막 신경종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 질환에 대한 치료제이다. 또, 본 발명의 치료제는 RET 키나아제 저해 물질을 함유하는 것이며, 갑상선암에 대한 치료제이다. 본 발명의 치료제는, 바람직하게는 변이형 RET 를 발현하고 있는 세포를 함유하는 질환에 대해 사용된다.
본 발명의 치료제는 상기 질환의 치료가 필요한 생체, 즉, 포유 동물 (예, 인간, 래트, 토끼, 양, 돼지, 소, 고양이, 개, 원숭이 등) 에 대해 투여할 수 있다.
또, 본 발명의 의약 조성물은 변이형 RET 를 발현하고 있는 세포를 함유하는 생체에 대해 투여하기 위한, RET 키나아제 저해 물질을 함유하는 의약 조성물이다.
본 발명의 의약 조성물은 변이형 RET 를 발현하고 있는 것을 특징으로 하는 질환에 대한 치료제로서 사용할 수 있다. 변이형 RET 를 발현하고 있는 것을 특징으로 하는 질환으로서는, 예를 들어, 다발성 내분비 종양증 IIA 형, 다발성 내분비 종양증 IIB 형, 가족성 갑상선 수양암, 갑상선암, 갑상선 유두암, 산발성 갑상선 수양암, 히르쉬스프룽병, 갈색 세포종, 부갑상선 과형성증, 소화관의 점막 신경종 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은 생체, 즉, 포유 동물 (예, 인간, 래트, 토끼, 양, 돼지, 소, 고양이, 개, 원숭이 등) 에 대해 투여할 수 있다. 본 발명에 있어서 당해 생체는, 변이형 RET 를 발현하고 있는 세포를 함유하는 생체이다.
본 발명에 있어서 치료제로는, 예후 개선제 및 재발 예방제 등도 포함된다. 암 또는 종양의 치료제의 경우에는, 치료제로는 항종양제 및 암전이 억제제 등도 포함된다.
치료의 효과는 X 레이 사진, CT 등의 소견이나 생검의 병리 조직 진단에 의해, 또는 질환 마커의 값에 의해 확인할 수 있다.
본 발명의 치료제 또는 의약 조성물을 사용하는 경우, RET 키나아제 저해 물질의 투여량은 증상의 정도, 환자의 연령, 성별, 체중, 감수성 차, 투여 방법, 투여 시기, 투여 간격, 의약 제제의 성질, 조제, 종류, 유효 성분의 종류 등에 따라 상이하고, 특별히 한정되지 않지만, 통상 성인 (체중 60㎏) 1 일당 0.1 ∼ 1000㎎, 바람직하게는 0.5 ∼ 100㎎, 더욱 바람직하게는 1 ∼ 30㎎ 이고, 이것을 통상 1 일 1 ∼ 3 회로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 RET 키나아제 저해 물질을 유효 성분으로서 함유하는 치료제 또는 의약 조성물은 그대로 사용할 수도 있지만, 통상, 적당한 첨가제를 혼화하여 제제화한 것을 사용할 수도 있다.
상기 첨가제로서는 일반적으로 의약에 사용되는 부형제, 결합제, 활택제, 붕괴제, 착색제, 교미 교취제, 유화제, 계면 활성제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 방부제, 항산화제, 안정화제, 흡수 촉진제 등을 들 수 있고, 원하는 바에 따라 이들을 적절히 조합하여 사용할 수도 있다. 이하에 상기 첨가제의 예를 든다.
부형제 : 젖당, 자당, 포도당, 옥수수 전분, 만니톨, 소르비톨, 전분, α화 전분, 덱스트린, 결정 셀룰로오스, 경질 무수 규산, 규산알루미늄, 규산칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 인산수소칼슘
결합제 : 예를 들어 폴리비닐알코올, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 트래거캔스, 젤라틴, 쉘락, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골
활택제 : 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 푸마르산스테아릴나트륨, 탤크, 폴리에틸렌글리콜, 콜로이드실리카
붕괴제 : 결정 셀룰로오스, 한천, 젤라틴, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 시트르산칼슘, 덱스트린, 펙틴, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸녹말, 카르복시메틸녹말나트륨
착색제 : 3 이산화철, 황색 3 이산화철, 카르민, 캐러멜, β-카로틴, 산화티탄, 탤크, 인산리보플라빈나트륨, 황색 알루미늄레이크 등, 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것
교미 교취제 : 코코아말, 박하뇌, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피말
유화제 또는 계면 활성제 : 스테아릴트리에탄올아민, 라우릴황산나트륨, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 모노스테아르산글리세린, 자당지방산에스테르, 글리세린지방산에스테르
용해 보조제 : 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 벤조산벤질, 에탄올, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨, 폴리솔베이트 80, 니코틴산아미드
현탁화제 : 상기 계면 활성제 외에, 예를 들어 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 친수성 고분자
등장화제 : 포도당, 염화나트륨, 만니톨, 소르비톨
완충제 : 인산염, 아세트산염, 탄산염, 시트르산염 등의 완충액
방부제 : 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로로부탄올, 벤질알코올, 페네틸알코올, 데히드로아세트산, 소르브산
항산화제 : 황산염, 아스코르브산, α-토코페롤
안정화제 : 일반적으로 의약에 사용되는 것
흡수 촉진제 : 일반적으로 의약에 사용되는 것
또, 필요에 따라, 비타민류, 아미노산 등의 성분을 배합해도 된다.
또, 상기 제제로서는 정제, 산제, 과립제, 세립제, 캡슐제, 시럽제, 트로키제, 흡입제 등의 경구제 ; 좌제, 연고제, 안연고제, 테이프제, 점안제, 점비제, 점이제, 파프제, 로션제 등의 외용제 또는 주사제를 들 수 있다.
상기 경구제는 상기 첨가제를 적절히 조합하여 제제화할 수 있다. 또한, 필요에 따라 이들의 표면을 코팅해도 된다.
상기 외용제는 상기 첨가제 중, 특히 부형제, 결합제, 교미 교취제, 유화제, 계면 활성제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 방부제, 항산화제, 안정화제 또는 흡수 촉진제를 적절히 조합하여 제제화할 수 있다.
상기 주사제는 상기 첨가제 중, 특히 유화제, 계면 활성제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 방부제, 항산화제, 안정화제 또는 흡수 촉진제를 적절히 조합하여 제제화할 수 있다. 주사제는 점적, 근주, 피하주, 피내주, 정주 등의 방법으로 사용할 수 있다.
본 발명은 RET 키나아제 저해 물질을 환자에게 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는, 다발성 내분비 종양증 IIA 형, 다발성 내분비 종양증 IIB 형, 가족성 갑상선 수양암, 갑상선 유두암, 산발성 갑상선 수양암, 히르쉬스프룽병, 갈색 세포종, 부갑상선 과형성증 및 소화관의 점막 신경종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 질환에 대한 치료 방법을 포함하는 것이다. 또, 본 발명은 RET 키나아제 저해 물질을 환자에게 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 갑상선암에 대한 치료 방법을 포함하는 것이다.
또한 본 발명은 변이형 RET 를 발현하고 있는 세포를 함유하는 생체에 대해 RET 키나아제 저해 물질을 유효량 투여하는 것을 특징으로 하는 질환의 치료 방법도 포함하는 것이다. 본 발명에 있어서 상기 질환은 다발성 내분비 종양증 IIA 형, 다발성 내분비 종양증 IIB 형, 가족성 갑상선 수양암, 갑상선암, 갑상선 유두암, 산발성 갑상선 수양암, 히르쉬스프룽병, 갈색 세포종, 부갑상선 과형성증 및 소화관의 점막 신경종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 질환인 것이 바람직하다.
본 발명의 치료 방법에 있어서 RET 키나아제 저해 물질의 투여 경로 및 투여 방법은 특별히 한정되지 않지만, 상기 본 발명의 치료제 또는 의약 조성물의 기재를 참조할 수 있다.
본 발명은 다발성 내분비 종양증 IIA 형, 다발성 내분비 종양증 IIB 형, 가족성 갑상선 수양암, 갑상선 유두암, 산발성 갑상선 수양암, 히르쉬스프룽병, 갈색 세포종, 부갑상선 과형성증 및 소화관의 점막 신경종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 질환에 대한 치료제의 제조를 위한 RET 키나아제 저해 물질의 사용을 포함하는 것이다. 또, 본 발명은, 갑상선암에 대한 치료제의 제조를 위한 RET 키나아제 저해 물질의 사용을 포함하는 것이다.
또한, 변이형 RET 를 발현하고 있는 세포를 함유하는 생체에 대해 투여하기 위한, RET 키나아제 저해 물질을 함유하는 의약 조성물의 제조를 위한 RET 키나아제 저해 물질의 사용도 함유하는 것이다. 본 발명의 사용에 있어서 상기 의약 조성물은 다발성 내분비 종양증 IIA 형, 다발성 내분비 종양증 IIB 형, 가족성 갑상선 수양암, 갑상선암, 갑상선 유두암, 산발성 갑상선 수양암, 히르쉬스프룽병, 갈색 세포종, 부갑상선 과형성증 및 소화관의 점막 신경종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 질환에 대한 치료제로서 유용하다.
본 발명은 다발성 내분비 종양증 IIA 형, 다발성 내분비 종양증 IIB 형, 가족성 갑상선 수양암, 갑상선 유두암, 산발성 갑상선 수양암, 히르쉬스프룽병, 갈색 세포종, 부갑상선 과형성증 및 소화관의 점막 신경종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 질환에 대한 치료제를 위한 RET 키나아제 저해 물질을 포함하는 것이다. 또, 본 발명은 갑상선암에 대한 치료제를 위한 RET 키나아제 저해 물질을 포함하는 것이다.
또한, 변이형 RET 를 발현하고 있는 세포를 함유하는 생체에 대해 투여하기 위한, RET 키나아제 저해 물질을 함유하는 의약 조성물을 위한 RET 키나아제 저해 물질도 포함하는 것이다. 본 발명에 있어서 상기 의약 조성물은 다발성 내분비 종양증 IIA 형, 다발성 내분비 종양증 IIB 형, 가족성 갑상선 수양암, 갑상선암, 갑상선 유두암, 산발성 갑상선 수양암, 히르쉬스프룽병, 갈색 세포종, 부갑상선 과형성증 및 소화관의 점막 신경종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 질환에 대한 치료제로서 유용하다.
또, 본 발명에 의해 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 RET 키나아제 저해제가 제공된다.
일반식 (I) 로 나타내는 화합물은 상기와 같은데, 바람직하게는 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드이다.
또한, 본 발명에 의해 5-(5-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로인돌-3-일리덴메틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복실릭 엑시드(2-디에틸아미노에틸)아미드 (SU11248), N-{2-클로로-4-[(6,7-디메톡시-4-퀴놀릴)옥시]페닐}-N'-(5-메틸-3-이소옥사졸릴)우레아 (KRN951)
및
4-[(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일)옥시]-6-메톡시-7-[3-(피롤리딘-1-일) 프로폭시]퀴나졸린 (AZD2171) 으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 함유하는 RET 키나아제 저해제가 제공된다.
본 발명의 RET 키나아제 저해제가 갖는 RET 키나아제 저해 활성은 상기 서술한 바와 같이 측정할 수 있다.
본 발명의 RET 키나아제 저해제는 화합물을 그대로 사용할 수도 있고, 상기의 적당한 첨가제를 혼화하여 제제화한 것을 사용할 수도 있다.
본 발명 RET 키나아제 저해제의 용법, 용량은 상기의 치료제 또는 의약 조성물의 기재를 참조할 수 있다.
또, 본 발명에는 RET 키나아제 저해제의 제조를 위한 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, SU11248, KRN951 및 AZD2171 로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물의 사용도 포함된다.
또한 본 발명은 일반식 (I) 로 나타내는 화합물, SU11248, KRN951 및 AZD2171 로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 화합물, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물에 의한 RET 키나아제의 저해 방법도 포함된다. 본 발명의 방법에 있어서, 당해 화합물 등의 용법, 용량은 특별히 한정되지 않는데, 상기의 치료제 또는 의약 조성물의 기재를 참조할 수 있다.
2. 감수성을 예측하는 방법
본 발명은, 세포 중의 RET 변이의 유무를 지표로 하여, 환자가 본 발명의 RET 키나아제 저해 물질에 대해 고감수성인지의 여부를 예측하는 방법을 제공한다.
RET 키나아제 저해 물질에 대해 감수성이 높은 환자는 당해 물질에 의한 치료 효과를 더욱 기대할 수 있는 환자이다.
본 발명의 방법에 있어서, 환자는 바람직하게는 다발성 내분비 종양증 IIA 형, 다발성 내분비 종양증 IIB 형, 가족성 갑상선 수양암, 갑상선암, 갑상선 유두암, 산발성 갑상선 수양암, 히르쉬스프룽병, 갈색 세포종, 부갑상선 과형성증 및 소화관의 점막 신경종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 질환의 환자이다.
(1) 세포 중의 RET 변이의 유무를 측정하는 공정
본 공정에 있어서 세포는 환자로부터 취출된 세포가 바람직하다. 그리고, 세포는 예를 들어, 환자로부터 외과적 처치 (예를 들어, 바이옵시 등) 로 적출함으로써 얻을 수 있다. 또, 다발성 내분비 종양증 IIA 형, 다발성 내분비 종양증 IIB 형, 가족성 갑상선 수양암, 갑상선암, 갑상선 유두암, 히르쉬스프룽병, 갈색 세포종, 부갑상선 과형성증 및 소화관의 점막 신경종 등의 유전적인 변이에서 기인하는 질환에서는, 세포는 혈액 세포를 사용하는 것이 바람직하다.
RET 변이의 유무는 상기 서술한 방법에 의해 측정할 수 있다.
(2) 환자가 RET 키나아제 저해 물질에 대해 고감수성인지의 여부를 예측하는 공정
본 공정에서는, 바람직하게는 (1) 에서 측정한 세포 중의 RET 변이의 유무를 지표로 하여, 환자가 RET 키나아제 저해 물질에 대해 고감수성인지의 여부를 예측할 수 있다. 즉, 측정한 세포에 있어서 변이형 RET 를 발현하고 있는 경우에는 환자가 RET 키나아제 저해 물질에 대해 고감수성이라고 판단할 수 있다.
본 발명의 다른 양태로서 (1) 의 측정 결과를 지표에 이용하고, RET 키나아제 저해 물질에 대한 세포의 감수성을 분석하는 방법을 들 수 있다. 즉, (1) 의 측정 결과로부터, 세포가 변이형 RET 를 발현하고 있을 때에는, 당해 세포는 변이형 RET 를 발현하고 있지 않은 세포에 비해 RET 키나아제 저해 물질에 대한 높은 감수성을 나타낸다고 판단할 수 있다.
또, 본 발명의 다른 양태로서 (1) 의 측정 결과를 지표에 이용하고, RET 키나아제 저해 물질에 대해 고감수성을 나타내는 세포 또는 환자를 선택하는 방법을 들 수 있다. 즉, (1) 의 측정 결과로부터, 세포가 변이형 RET 를 발현하고 있을 때에는, 당해 세포 또는 당해 세포를 갖는 환자는 RET 키나아제 저해 물질에 대한 고감수성을 나타낸다고 판단할 수 있다. 따라서, 이와 같은 세포 또는 환자를 RET 키나아제 저해 물질에 대한 고감수성을 나타내는 세포 또는 환자로서 선택할 수 있다.
또, 본 발명의 다른 양태로서 (1) 의 측정 결과를 지표에 이용하여, RET 키나아제 저해 물질에 대한 감수성을 분석하고, 분석 결과에 따라 환자를 분류하는 방법을 들 수 있다. 즉, 본 발명의 방법에 있어서, (1) 의 측정 결과로부터 상기와 같이 RET 키나아제 저해 물질에 대한 감수성을 분석하고, 이 분석 결과에 기초하여 소정의 세포를 포함하는 환자를 분류할 수 있다. 예를 들어, 환자를 변이형 RET 를 발현하고 있는 세포를 포함하는 그룹과, 발현하고 있지 않은 세포를 포함하는 그룹으로 분류할 수 있다. 혹은, 환자를 RET 키나아제 저해 물질에 대해 고감수성을 나타내는 그룹과, 그 이외의 그룹으로 분류할 수 있다.
또, 본 발명의 다른 양태로서 (1) 의 측정 결과로부터 변이형 RET 를 발현하고 있는 세포를 갖는 환자를 선택하는 것을 포함하는, RET 키나아제 저해 물질의 투여 대상이 되는 환자를 선택하는 방법을 들 수 있다. 변이형 RET 를 발현하고 있는 세포를 갖는 환자는 RET 키나아제 저해 물질의 투여 대상이 된다.
또, 본 발명의 다른 양태로서 (1) 의 측정 결과로부터 환자에 대한 RET 키나아제 저해 물질의 치료 효과를 예측하는 방법을 들 수 있다. 본 발명의 방법에 있어서, (1) 의 측정 결과, 세포가 변이형 RET 를 발현하고 있을 때에는 RET 키나아제 저해 물질에 대해 높은 감수성을 나타낸다고 판단할 수 있기 때문에, 당해 세포 또는 당해 세포를 갖는 환자에 있어서의 당해 물질의 치료 효과는 높다고 예측할 수 있다.
또, 본 발명에는 환자의 RET 키나아제 저해 물질에 대한 감수성의 정도를 예측하기 위해, 당해 환자 유래의 세포 중의 RET 변이의 유무를 측정하는 방법이 포함된다. 당해 측정 방법은 상기 (1) 에 나타내는 바와 같다.
RET 변이의 유무를 측정함으로써, 환자의 RET 키나아제 저해 물질에 대한 감수성의 정도를 예측할 수 있게 된다.
본 공정에 있어서 RET 키나아제 저해 물질은 상기 서술한 바와 같은데, 바람직하게는 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 혹은 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물이다.
본 발명에 관련된 방법은 RET 키나아제 저해 물질을 환자에게 투여하기 전에, 당해 환자에 있어서의 RET 키나아제 저해 물질의 유효성의 정도를 예측하는 데 사용할 수 있다. 그리고, RET 키나아제 저해 물질이 갖는 효과를 더욱 기대할 수 있는 환자를 선택하여 질환의 치료를 실시할 수 있다. 따라서, 본 발명은 임상면에서 매우 유용하다.
본 발명은 본 발명의 방법에 사용하기 위한 RET 변이의 유무를 측정하기 위한 검사용 키트를 제공한다. 본 발명의 검사용 키트는, 측정에 있어서 사용되는 상기 시약을 포함하는 것이다. 본 발명의 검사용 키트에 의해 환자가 RET 키나아제 저해 물질에 대해 고감수성인지의 여부를 예측할 수 있다.
또, 본 발명은 상기 예측을 위한 당해 검사용 키트의 사용도 포함한다.
이하에, 구체적인 예로써 본 발명을 나타내는데, 본 발명은 이것에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]RET 키나아제 저해 물질의 RET 키나아제 저해 활성의 측정
피검 물질의 RET 키나아제 저해 활성은 ProQinase 사 (Freiburg, 독일, GmbH) 에 대한 위탁 시험으로서 실시되었다. RET 키나아제 저해 활성은, 구체적으로는 하기와 같이 측정하였다.
1. RET 의 발현 및 정제
RET 는 Baculovirus Expression System 의 방법에 의해, 곤충 세포 (Spondoptea frugiperda 9 (Sf9)) 에 인간 리컴비넌트 GST 융합 단백질로서 발현시켰다 (이하, 「RET 리컴비넌트 단백질」이라고 칭하는 경우가 있다). 발현시킨 RET 리컴비넌트 단백질은 GSH-agarose (시그마사 제조) 또는 Ni-NTH-agarose (키아겐사 제조) 를 사용한 어피니티 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 단백질의 순도 및 동정은, SDS-PAGE 은염색 그리고 RET 에 대한 특이적 항체를 사용한 웨스턴 블롯법에 의해 확인하였다.
2. RET 키나아제 활성에 대한 저해 활성의 측정
먼저, 스트렙토아비딘 코트된 96 웰 FlashPlate (Perkin Elmer/NEM 사 제조) 의 각 웰에 표준 반응액 20㎕, ATP 용액 (H2O 로 희석) 5㎕, 피검 물질 5㎕ (10% 디메틸술폭시드 수용액), 및 RET 리컴비넌트 단백질 50ng 을 함유하는 용액 10㎕ 와 비오틴화 수식 Poly (Glu, Tyr)4:1 125ng 을 함유하는 용액 10㎕ 의 혼합 용액을 순서대로 첨가하였다. 이 키나아제 반응액 50㎕ 에는 60mM HEPES-NaOH (pH7.5), 3mM MgCl2, 3mM MnCl2, 3μM Na-orthovanadate, 1.2mM DTT, 50㎍/㎖ PEG20000, 1μM [γ-33P]-ATP 가 함유되어 있었다.
피검 물질에는 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드(메탄술폰산염), 6-[2-(메틸카르바모일)페닐술파닐]-3-E-[2-(피리딘-2-일)에테닐]인다졸 (이하, 「AG013736」이라고 칭하는 경우가 있다), SU11248, KRN951 또는 AZD2171 을 사용하였다.
또한, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드는 국제 공개 제02/32872호 팜플렛 (WO02/32872) 및 국제 공개 제2005/063713호 팜플렛 (WO2005/063713) 의 기재에 기초하여 제조하였다.
또, AG013736 은 국제 공개 제01/002369호 팜플렛 (WO01/002369) 의 기재에 기초하여 제조하였다. 또한, SU11248 은 국제 공개 제01/060814호 팜플렛 (WO01/060814) 의 기재에 기초하여 제조하였다. 또, KRN951 은 국제 공개 제02/088110호 팜플렛 (WO02/088110) 의 기재에 기초하여 제조하였다. AZD2171 은 국제 공개 제00/47212호 팜플렛 (WO00/47212) 의 기재에 기초하여 제조하였다.
다음으로, 반응액을 30℃ 에서 80 분간 인큐베이션한 후, 2% (v/v) H3PO4 용액 50㎕ 를 첨가함으로써 반응을 정지시켰다.
96 웰 플레이트의 각 웰을 0.9% (w/v) 의 NaCl 용액 200㎕ 에 의해 2 회 세정 및 흡인을 실시하였다.
33Pi 의 주입량은 플레이트 상에 포착된 방사 활성을 microplate scintillation counter (Microbeta, Wallac 제) 에 의해 측정함으로써 평가하였다.
조작은 BeckmanCoulter/Sagian robotic system 에 의해 실시하였다.
RET 키나아제 활성을 50% 저해하는데 필요한 피검 물질의 농도 (IC50) 는 각 농도 (10μM 내지 0.0003μM 까지 10 포인트) 에 있어서의 33P 비방사 활성을 이용하고, Prism 3.03 (Windows, Graphpad, San Diego, California, USA) 을 이용하여 산출하였다.
그 때, RET 리컴비넌트 단백질을 함유하지 않고 기질 Poly (Glu, Tyr)4:1 만을 넣은 경우의 값을 0% 값으로 하고, 피검 물질을 넣지 않고 RET 리컴비넌트 단백질과 기질 Poly (Glu, Tyr)4: 1 를 넣었을 경우의 값을 100% 값으로 하였다.
각 농도의 피검 물질 존재 하에 있어서의 키나아제 활성은, 각각의 방사 활성의 값으로부터 0% 값을 뺀 값이, 100% 값으로부터 0% 값을 뺀 값에 대해 몇 퍼센트에 상당하는지를 산출하고, 이 비율 (%) 에 의해 RET 키나아제 활성을 50% 저해 하는 데 필요한 피검 물질의 농도 (IC50) 를 산출하였다.
그 결과, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드는 RET 키나아제 저해 활성을 갖는 것 (IC50 = 35nM) 이 명백해졌다. 또, SU11248, KRN951, AZD2171 는 RET 키나아제 저해 활성을 갖는 것 (각각 IC50 = 64, 92, 7nM) 이 명백해졌다. AG013736 은 IC50 = 5600nM 이었다. 또한, 각 피검 물질의 RET 키나아제 저해 활성에는 정도의 차이가 있는 것이 명백해졌다.
[실시예 2]인간 갑상선 수양암 세포주 (TT) 에 있어서의 리간드 비의존성 RET 인산화에 대한 RET 키나아제 저해 물질의 효과
1. 세포 추출액의 조제
인간 갑상선 수양암 세포주 (TT, ATCC 로부터 구입) 를 15% FBS 를 함유하는 RPMI1640 배지 (Sigma 사로부터 구입) 에 현탁하였다. 또한, TT 는 야생형 RET 의 아미노산 배열에 있어서, 코돈 634 의 시스테인이 트립토판으로 변이한 RET 를 발현하고 있는 세포이다 (Biochemical and Biophysical Research Communications, 207, 1022-1028, 1995). 그 세포 현탁액 (4×105 개/㎖) 2㎖/well 을 세포 배양용 6 웰 플레이트 (FALCON 사로부터 구입) 에 첨가하고, 5% CO2 인큐베이터 중 (37℃) 에서 하룻밤 배양하였다. 배양 후, 각 웰로부터 상청액을 제거하고, 1.8㎖ 의 15% FBS 를 함유하는 RPMI1640 배지를 첨가하였다. 그것에, 디메틸술폭시드 에 용해시킨 피검 물질 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드(메탄술폰산염) (15% FBS 를 함유하는 RPMI1640 배지로 희석) 를 0.2㎖ 첨가하여, 5% CO2 인큐베이터 중 (37℃) 에서 1 시간 배양하였다. 각 웰로부터 상청액을 제거하고, 각 웰을 PBS 400㎕ 로 세정하여, 그곳에 가용화 완충액 (50mM Hepes (pH7.4), 150mM NaCl, 10% (v/v) 글리세롤, 1% Triton X-100, 1.5mM MgCl2, 1mM EDTA (pH8.0), 100mM NaF, 1mM PMSF, 10㎍/㎖ Aprotinin, 50㎍/㎖ Leupeptin, 1㎍/㎖ Pepstatin A, 1mM Na3VO4) 을 100㎕ 첨가하였다. 이 용액을 함유하는 세포를 스크레이퍼로 회수하고, 4℃, 15 분, 15,000rpm 에서 처리하고, 상청액에 SDS buffer 를 첨가한 후에 94℃, 5 분 처리를 실시함으로써 단백질을 가용화시켜, 그것을 세포 추출액으로서 20㎍/10㎕ 로 조제하였다.
2. 전기 영동 및 웨스턴 블로팅
상기 세포 추출액 20㎍/10㎕ 를 4-20% gradient polyacrylamide gel (다이이치 화학 약품 주식회사로부터 구입) 로 전기 영동을 실시하였다. 영동 후, 통상적인 방법에 따라 PVDF 막 (Amersham pharmacia biotech 사로부터 구입) 에 트랜스퍼하였다. 그리고, 트랜스퍼한 멤브레인에 대해 1 차 항체로서 항 RET 항체 (anti-RET, Cell Signaling 사로부터 구입), 항인산화 RET 항체 (anti-phospho RET (Tyr 905), Cell Signaling 사로부터 구입), 항 Erk1/2 항체 (anti-Erk1/2, Cell Signaling 사로부터 구입) 또는 항인산화 Erk1/2 항체 (anti-phospho-Erk1/2, Cell Signaling 사로부터 구입) 를, 2 차 항체로서 horse radish peroxidase 표지 항토끼 IgG 항체 (anti-rabbit IgG, HRP-linked Antibody (Cell Signaling 사로부터 구입)) 를 이용하여 임뮤노 블롯을 실시하였다. 멤브레인을 세정 후, Super Signal (PIERCE 사로부터 구입) 로 발색시켰다.
피검 물질을 첨가하고 있지 않은 세포 추출액을 첨가한 웰의 흡광도를 100% 의 RET 자기 인산화 활성으로 하여, 각 레인의 RET 자기 인산화 활성 (%) 을 구하였다. 피검 물질의 농도를 수 단계로 바꾸고, 각각의 경우에 있어서의 RET 자기 인산화 활성 (%) 을 구하여 피검 물질의 RET 자기 인산화 활성을 50% 저해하는데 필요한 피검 물질의 농도 (IC50) 를 산출하였다.
그 결과, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드는, 농도 의존적으로 RET 의 인산화를 저해시켰다 (IC50 = 27nM) (도 1). 또, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드는 RET 의 하류 분자 중 하나이며 세포 증식 시그널에 관련하는 Erk1/2 의 인산화에 대해서도 RET 키나아제와 동등한 농도로 저해하는 것이 명백해졌다 (도 1).
[실시예 3]인간 갑상선 수양암 세포주 (TT) 의 세포 증식에 대한 RET 키나아제 저해 물질의 효과
인간 갑상선 수양암 세포주 (TT, ATCC 로부터 구입) 를 15% FBS 를 함유하는 RPMI1640 배지 (Sigma 사로부터 구입) 에 현탁하였다. 그 세포 현탁액 (3×104 개/㎖) 0.1㎖/well 을 세포 배양용 96 웰 플레이트 (NUNC 사로부터 구입) 에 첨가하고, 5% CO2 인큐베이터 중 (37℃) 에서 하룻밤 배양하였다. 배양 후, 각 웰에 15% FBS 를 함유하는 RPMI1640 배지로 희석한 피검 물질 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드(메탄술폰산염) 0.1㎖ 를 첨가하고, 추가로 5% CO2 인큐베이터 중 (37℃) 에서 10 일간 배양하였다. 배양 후, 각 웰에 Cell Counting Kit-1 (DOJINDO 사로부터 구입) 을 10㎕ 첨가하고, 5% CO2 인큐베이터 중 (37℃) 에서 발색 후, 측정 파장을 415㎚, 대조 파장을 660㎚ 로 하여, 각 웰의 흡광도를 플레이트 리더 MTP-500 (코로나 전기사 제조) 을 이용하여 측정하였다. 피검 물질을 첨가하지 않은 웰의 흡광도에 대한 피검 물질을 첨가한 각 웰의 흡광도의 비율 (%) 을 구하여, 이 비율로부터 세포 증식을 50% 저해하는 데 필요한 피검 물질의 농도 (IC50) 를 산출하였다.
그 결과, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드는 인간 갑상선 수양암 세포주 (TT) 의 증식에 대해 IC50 = 78㎚ 의 저해 활성을 갖는 것이 명백해졌다.
[실시예 4]인간 갑상선 수양암 세포주 (TT) 피하 이식 모델에 있어서의 RET 키나아제 저해 물질의 항종양 효과
인간 갑상선 수양암 세포주 (TT, ATCC 로부터 구입) 를 37℃ 하, 5% 탄산 가스 인큐베이터 내에 있어서 RPMI1640 (15% FBS 함) 으로 약 80% 컨플루언트가 될 때까지 배양하여, 통상적인 방법에 따라 트립신 EDTA 에 의해 세포를 회수하였다. 세포를 인산 완충액으로 현탁하여 1×108cells/㎖ 현탁액을 조제하였다. 그리고, 얻어진 세포 현탁액을 0.1㎖ 씩 누드마우스 (찰즈 리버사로부터 구입) 체측 피하에 이식하였다.
이식 후, 종양 체적이 약 100-200㎣ 가 된 시점으로부터, 피검 물질 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드(메탄술폰산염) 을 10㎎/㎏, 30㎎/㎏ 또는 100㎎/㎏, 1 일 1 회, 4 주간의 스케줄로 경구 투여하였다. 종양 장경 및 단경을 디지매틱 캘리퍼 (Mitsutoyo) 로 측정하고, 이하의 식으로 종양 체적을 산출하였다.
종양 체적 (TV) = 종양 장경 (mm) × 종양 단경2 (㎟) / 2
그 결과, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드는 인간 갑상선 수양암 세포주 (TT) 피하 이식 모델에 있어서, 용량 의존적으로 항종양 효과를 갖는 것이 명백해졌다 (도 2).
[실시예 5]인간 갑상선 수양암 세포주 (TT) 피하 이식 모델에 있어서의 RET 의 인산화에 대한 RET 키나아제 저해 물질의 효과
인간 갑상선 수양암 세포주 (TT, ATCC 로부터 구입) 를 37℃ 하, 5% 탄산 가스 인큐베이터 내에 있어서 RPMI1640 (15% FBS 함) 으로 약 80% 컨플루언트가 될 때까지 배양하고, 통상적인 방법에 따라 트립신 EDTA 에 의해 세포를 회수하였다. 세포를 인산 완충액으로 현탁하여 1×108cells/㎖ 현탁액을 조제하였다. 그 리고, 얻어진 세포 현탁액을 0.1㎖ 씩 누드마우스 (찰즈 리버사로부터 구입) 체측 피하에 이식하였다.
이식 후, 종양 체적이 약 100-200㎣ 가 된 시점에 있어서, 피검 물질 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드(메탄술폰산염) 10㎎/㎏, 30㎎/㎏ 또는 100㎎/㎏ 을 경구 투여하였다. 투여 후, 2, 8, 12 또는 24 시간 동안 종양을 적출하고, 적출한 종양에 가용화 완충액 (50mM Hepes (pH7.4), 150mM NaCl, 10% (v/v) 글리세롤, 1% Triton X-100, 1.5mM MgCl2, 1mM EDTA (pH8.0), 100mM NaF, 1mM PMSF, 10㎍/㎖ Aprotinin, 50㎍/㎖ Leupeptin, 1㎍/㎖ Pepstatin A, 1mM Na3VO4), 25mM β-glycerophosphate, phosphatase inhibitor cocktail II (SIGMA)) 을 첨가하여 호모디나이즈하였다. 4℃, 15 분, 15,000rpm 으로 처리하고, 상청액에 SDS buffer 를 첨가한 후에 94℃, 5 분 처리를 실시함으로써 단백질을 가용화시켜, 그것을 세포 추출액으로서 20㎍/10㎕ 에 조제하였다. 실시예 2 와 동일한 방법에 의해 상기 세포 추출액으로 전기 영동 및 임뮤노 블롯을 실시하였다.
그 결과, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드는 인간 갑상선 수양암 세포주 (TT) 피하 이식 모델에 있어서, 항종양 효과가 인정된 투여량으로 RET 의 자기 인산화의 저해 활성을 갖는 것이 명백해졌다 (도 3).
이들의 결과로부터 본 발명의 RET 키나아제 저해 물질은, 변이형 RET 를 발 현하고 있는 세포를 함유하는 생체에 대해 보다 유효한 효과를 기대할 수 있는 것이 나타났다. 그리고, 본 발명의 RET 키나아제 저해 물질은 다발성 내분비 종양증 IIA 형, 다발성 내분비 종양증 IIB 형, 가족성 갑상선 수양암, 갑상선 유두암, 산발성 갑상선 수양암, 히르쉬스프룽병, 갈색 세포종, 부갑상선 과형성증 및 소화관의 점막 신경종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 질환 그리고 갑상선암에 대한 치료제로서 유용하다는 것이 나타났다.
[참고예]
RET 키나아제 저해 물질 중 하나인 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드 제제의 제조법을 이하에 참고예로서 기재한다.
(의약 조성물의 제조)
(1) 1㎎ 정
4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드메탄술폰산염의 결정
(C) (이하, 「결정 (C)」라고 칭하는 경우가 있다. 또한, 결정 (C) 는 WO2005/063713 의 실시예 7 에 기재된 방법에 따라 제조한 것이다) 24g 과 무수 경질 규산 (겔화 방지제, 상품명 AEROSIL (등록상표) 200, 일본 아에로질 주식회사) 192g 을 20ℓ 슈퍼 믹서로 혼합 후, 추가로 D-만니톨 (부형제, 토와 화성 공업 주식회사) 1236g, 결정 셀룰로오스 (부형제, 상품명 아비셀 PH101, 아사히 화성 공업 주식회사) 720g, 히드록시프로필셀룰로오스 (결합제, 상품명 HPC-L, 닛폰 소다 주 식회사) 72g 을 첨가하여 혼합하였다. 그 후, 무수 에탄올을 적당량 첨가하고 결정 (C) 을 함유하는 조립물을 얻었다. 이 조립물을 선반식 건조기 (60℃) 로 건조 후, 파워 밀을 이용하여 정립하여 과립을 얻었다. 이 과립과 함께 크로스카르멜로오스나트륨 (붕괴제, 상품명 Ac-Di-Sol, FMC International Inc) 120g, 푸마르산스테아릴나트륨 (활택제, JRS Pharma LP) 36g 을 20ℓ 텀블러 믹서에 넣고 혼합 후, 타정기로 제정(製錠)하여 1 정당 총 질량 100㎎ 의 정제를 얻었다. 또한 정제 코팅기로, 코팅액으로서 10% 오파드라이 옐로우 (OPADRY 03F42069 YELLOW, 니혼 카라콘 주식회사) 수용액을 이용하여 정제에 코팅하여 1 정당 총 질량 105㎎ 의 코팅정을 얻었다.
(2) 10㎎ 정
결정 (C) 60g 과 무수 경질 규산 (겔화 방지제, 상품명 AEROSIL (등록상표) 200, 니혼 아에로질 주식회사) 192g 을 20ℓ 슈퍼 믹서로 혼합 후, 추가로 D-만니톨 (부형제, 토와 화성 공업 주식회사) 1200g, 결정 셀룰로오스 (부형제, 상품명 아비셀 PH101, 아사히 화성 공업 주식회사) 720g, 히드록시프로필셀룰로오스 (결합제, 상품명 HPC-L, 닛폰 소다 주식회사) 72g 을 첨가하여 혼합하였다. 그 후, 무수 에탄올을 적당량 첨가하여 결정 (C) 을 함유하는 조립물을 얻었다. 이 조립물을 선반식 건조기 (60℃) 로 건조 후, 파워 밀을 이용하고 정립하여 과립을 얻었다. 이 과립과 함께 크로스카르멜오로스나트륨 (붕괴제, 상품명 Ac-Di-Sol, FMC International Inc) 120g, 푸마르산스테아릴나트륨 (활택제, JRS Pharma LP) 36g 을 20ℓ 텀블러 믹서에 넣고 혼합 후, 타정기로 제정하여 1 정당 총 질량 400 ㎎ 의 정제를 얻었다. 또한 정제 코팅기로, 코팅액으로서 10% 오파드라이 옐로우 (OPADRY 03 F42069 YELLOW, 니혼 카라콘 주식회사) 수용액을 이용하여 정제에 코팅 하여 1 정당 총 질량 411㎎ 의 코팅정을 얻었다.
(3) 100㎎ 정
결정 (C) 31.4g 과 무수 경질 규산 (겔화 방지제, 상품명 AEROSIL (등록상표) 200, 니혼 아에로질 주식회사) 4g 을 1ℓ 슈퍼 믹서로 혼합 후, 추가로 무수 인산 수소 칼슘 (부형제, 쿄와 화학 공업 주식회사) 40.1g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 (결합제, 상품명 L-HPC (LH-21), 신에츠 화학 공업 주식회사) 10g, 히드록시프로필셀룰로오스 (결합제, 상품명 HPC-L, 닛폰 소다 주식회사) 3g 을 첨가하여 혼합하였다. 그 후, 무수 에탄올을 적당량 첨가하고 결정 (C) 를 함유하는 조립물을 얻었다. 이 조립물을 선반식 건조기 (60℃) 로 건조 후, 파워 밀을 이용하여 정립하여 과립을 얻었다. 이 과립과 함께 크로스카르멜로오스나트륨 (붕괴제, 상품명 Ac-Di-Sol, FMC International Inc) 10g, 푸마르산스테아릴나트륨 (활택제, JRS Pharma LP) 1.5g 을 혼합 후, 타정기로 제정하여 1 정당 총 질량 400㎎ 의 정제를 얻었다.
본 발명에 의해 RET 키나아제 저해 물질을 함유하는 다발성 내분비 종양증 IIA 형, 다발성 내분비 종양증 IIB 형, 가족성 갑상선 수양암, 갑상선 유두암, 산발성 갑상선 수양암, 히르쉬스프룽병, 갈색 세포종, 부갑상선 과형성증 및 소화관의 점막 신경종으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나의 질환에 대한 치료 제, 치료 방법, 상기 치료제의 제조를 위한 RET 키나아제 저해 물질의 사용 및 상기 치료제를 위한 RET 키나아제 저해 물질이 제공된다.
또, 본 발명에 의해 RET 키나아제 저해 물질을 함유하는 갑상선암에 대한 치료제, 치료 방법, 상기 치료제의 제조를 위한 RET 키나아제 저해 물질의 사용 및 상기 치료제를 위한 RET 키나아제 저해 물질이 제공된다.
또한, 본 발명에 의해 변이형 RET 를 발현하고 있는 세포를 함유하는 생체에 대해 투여하기 위한, RET 키나아제 저해 물질을 함유하는 의약 조성물, 변이형 RET를 발현하고 있는 세포를 함유하는 생체에 대해 투여하는 것을 특징으로 하는 질환의 치료 방법, 상기 의약 조성물의 제조를 위한 RET 키나아제 저해 물질의 사용 및 상기 의약 조성물을 위한 RET 키나아제 저해 물질이 제공된다.
또, 본 발명에 의해 RET 키나아제 저해제가 제공된다.
또한, 본 발명에 의해 RET 키나아제 저해 물질의 효과를 예측하는 방법이 제공된다.
보다 상세하게는 RET 키나아제 저해 물질의 효과는 세포 중의 RET 변이의 유무를 지표로 함으로써 예측할 수 있게 되었다.
본 발명에 관련된 방법에 의해 환자에게 화합물을 투여하지 않고 효과를 예측하는 것이 가능해지므로, 당해 화합물에 의한 효과를 더욱 기대할 수 있는 환자를 선택할 수 있어, 환자의 QOL 에 공헌할 수 있게 되었다.
배열표 프리 텍스트
배열 번호 : 5 ∼ 20 프라이머
SEQUENCE LISTING
<110> Eisai R&D Management Co., Ltd.
<120> Anti-tumor agents for thyroid carcinomas
<130> PCT06-0173
<150> US 60/747,570
<151> 2006-05-18
<160> 20
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 4757
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1
ccgaagcagg gcgcgcagca gcgctgagtg ccccggaacg tgcgtcgcgc ccccagtgtc 60
cgtcgcgtcc gccgcgcccc gggcggggat ggggcggcca gactgagcgc cgcacccgcc 120
atccagaccc gccggcccta gccgcagtcc ctccagccgt ggccccagcg cgcacgggcg 180
atggcgaagg cgacgtccgg tgccgcgggg ctgcgtctgc tgttgctgct gctgctgccg 240
ctgctaggca aagtggcatt gggcctctac ttctcgaggg atgcttactg ggagaagctg 300
tatgtggacc aggcggccgg cacgcccttg ctgtacgtcc atgccctgcg ggacgcccct 360
gaggaggtgc ccagcttccg cctgggccag catctctacg gcacgtaccg cacacggctg 420
catgagaaca actggatctg catccaggag gacaccggcc tcctctacct taaccggagc 480
ctggaccata gctcctggga gaagctcagt gtccgcaacc gcggctttcc cctgctcacc 540
gtctacctca aggtcttcct gtcacccaca tcccttcgtg agggcgagtg ccagtggcca 600
ggctgtgccc gcgtatactt ctccttcttc aacacctcct ttccagcctg cagctccctc 660
aagccccggg agctctgctt cccagagaca aggccctcct tccgcattcg ggagaaccga 720
cccccaggca ccttccacca gttccgcctg ctgcctgtgc agttcttgtg ccccaacatc 780
agcgtggcct acaggctcct ggagggtgag ggtctgccct tccgctgcgc cccggacagc 840
ctggaggtga gcacgcgctg ggccctggac cgcgagcagc gggagaagta cgagctggtg 900
gccgtgtgca ccgtgcacgc cggcgcgcgc gaggaggtgg tgatggtgcc cttcccggtg 960
accgtgtacg acgaggacga ctcggcgccc accttccccg cgggcgtcga caccgccagc 1020
gccgtggtgg agttcaagcg gaaggaggac accgtggtgg ccacgctgcg tgtcttcgat 1080
gcagacgtgg tacctgcatc aggggagctg gtgaggcggt acacaagcac gctgctcccc 1140
ggggacacct gggcccagca gaccttccgg gtggaacact ggcccaacga gacctcggtc 1200
caggccaacg gcagcttcgt gcgggcgacc gtacatgact ataggctggt tctcaaccgg 1260
aacctctcca tctcggagaa ccgcaccatg cagctggcgg tgctggtcaa tgactcagac 1320
ttccagggcc caggagcggg cgtcctcttg ctccacttca acgtgtcggt gctgccggtc 1380
agcctgcacc tgcccagtac ctactccctc tccgtgagca ggagggctcg ccgatttgcc 1440
cagatcggga aagtctgtgt ggaaaactgc caggcattca gtggcatcaa cgtccagtac 1500
aagctgcatt cctctggtgc caactgcagc acgctagggg tggtcacctc agccgaggac 1560
acctcgggga tcctgtttgt gaatgacacc aaggccctgc ggcggcccaa gtgtgccgaa 1620
cttcactaca tggtggtggc caccgaccag cagacctcta ggcaggccca ggcccagctg 1680
cttgtaacag tggaggggtc atatgtggcc gaggaggcgg gctgccccct gtcctgtgca 1740
gtcagcaaga gacggctgga gtgtgaggag tgtggcggcc tgggctcccc aacaggcagg 1800
tgtgagtgga ggcaaggaga tggcaaaggg atcaccagga acttctccac ctgctctccc 1860
agcaccaaga cctgccccga cggccactgc gatgttgtgg agacccaaga catcaacatt 1920
tgccctcagg actgcctccg gggcagcatt gttgggggac acgagcctgg ggagccccgg 1980
gggattaaag ctggctatgg cacctgcaac tgcttccctg aggaggagaa gtgcttctgc 2040
gagcccgaag acatccagga tccactgtgc gacgagctgt gccgcacggt gatcgcagcc 2100
gctgtcctct tctccttcat cgtctcggtg ctgctgtctg ccttctgcat ccactgctac 2160
cacaagtttg cccacaagcc acccatctcc tcagctgaga tgaccttccg gaggcccgcc 2220
caggccttcc cggtcagcta ctcctcttcc ggtgcccgcc ggccctcgct ggactccatg 2280
gagaaccagg tctccgtgga tgccttcaag atcctggagg atccaaagtg ggaattccct 2340
cggaagaact tggttcttgg aaaaactcta ggagaaggcg aatttggaaa agtggtcaag 2400
gcaacggcct tccatctgaa aggcagagca gggtacacca cggtggccgt gaagatgctg 2460
aaagagaacg cctccccgag tgagctgcga gacctgctgt cagagttcaa cgtcctgaag 2520
caggtcaacc acccacatgt catcaaattg tatggggcct gcagccagga tggcccgctc 2580
ctcctcatcg tggagtacgc caaatacggc tccctgcggg gcttcctccg cgagagccgc 2640
aaagtggggc ctggctacct gggcagtgga ggcagccgca actccagctc cctggaccac 2700
ccggatgagc gggccctcac catgggcgac ctcatctcat ttgcctggca gatctcacag 2760
gggatgcagt atctggccga gatgaagctc gttcatcggg acttggcagc cagaaacatc 2820
ctggtagctg aggggcggaa gatgaagatt tcggatttcg gcttgtcccg agatgtttat 2880
gaagaggatt cctacgtgaa gaggagccag ggtcggattc cagttaaatg gatggcaatt 2940
gaatcccttt ttgatcatat ctacaccacg caaagtgatg tatggtcttt tggtgtcctg 3000
ctgtgggaga tcgtgaccct agggggaaac ccctatcctg ggattcctcc tgagcggctc 3060
ttcaaccttc tgaagaccgg ccaccggatg gagaggccag acaactgcag cgaggagatg 3120
taccgcctga tgctgcaatg ctggaagcag gagccggaca aaaggccggt gtttgcggac 3180
atcagcaaag acctggagaa gatgatggtt aagaggagag actacttgga ccttgcggcg 3240
tccactccat ctgactccct gatttatgac gacggcctct cagaggagga gacaccgctg 3300
gtggactgta ataatgcccc cctccctcga gccctccctt ccacatggat tgaaaacaaa 3360
ctctatggca tgtcagaccc gaactggcct ggagagagtc ctgtaccact cacgagagct 3420
gatggcacta acactgggtt tccaagatat ccaaatgata gtgtatatgc taactggatg 3480
ctttcaccct cagcggcaaa attaatggac acgtttgata gttaacattt ctttgtgaaa 3540
ggtaatggac tcacaagggg aagaaacatg ctgagaatgg aaagtctacc ggccctttct 3600
ttgtgaacgt cacattggcc gagccgtgtt cagttcccag gtggcagact cgtttttggt 3660
agtttgtttt aacttccaag gtggttttac ttctgatagc cggtgatttt ccctcctagc 3720
agacatgcca caccgggtaa gagctctgag tcttagtggt taagcattcc tttctcttca 3780
gtgcccagca gcacccagtg ttggtctgtg tccatcagtg accaccaaca ttctgtgttc 3840
acatgtgtgg gtccaacact tactacctgg tgtatgaaat tggacctgaa ctgttggatt 3900
tttctagttg ccgccaaaca aggcaaaaaa atttaaacat gaagcacaca cacaaaaaag 3960
gcagtaggaa aaatgctggc cctgatgacc tgtccttatt cagaatgaga gactgcgggg 4020
ggggcctggg ggtagtgtca atgcccctcc agggctggag gggaagaggg gccccgagga 4080
tgggcctggg ctcagcattc gagatcttga gaatgatttt tttttaatca tgcaaccttt 4140
ccttaggaag acatttggtt ttcatcatga ttaagatgat tcctagattt agcacaatgg 4200
agagattcca tgccatcttt actatgtgga tggtggtatc agggaagagg gctcacaaga 4260
cacatttgtc ccccgggccc accacatcat cctcacgtgt tcggtactga gcagccacta 4320
cccctgatga gaacagtatg aagaaagggg gctgttggag tcccagaatt gctgacagca 4380
gaggctttgc tgctgtgaat cccacctgcc accagcctgc agcacacccc acagccaagt 4440
agaggcgaaa gcagtggctc atcctacctg ttaggagcag gtagggcttg tactcacttt 4500
aatttgaatc ttatcaactt actcataaag ggacaggcta gctagctgtg ttagaagtag 4560
caatgacaat gaccaaggac tgctacacct ctgattacaa ttctgatgtg aaaaagatgg 4620
tgtttggctc ttatagagcc tgtgtgaaag gcccatggat cagctcttcc tgtgtttgta 4680
atttaatgct gctacaaggt gtttctgttt cttagattct gaccatgact cataagcttc 4740
ttgtcattct tcattgc 4757
<210> 2
<211> 1114
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Ala Lys Ala Thr Ser Gly Ala Ala Gly Leu Arg Leu Leu Leu Leu
1 5 10 15
Leu Leu Leu Pro Leu Leu Gly Lys Val Ala Leu Gly Leu Tyr Phe Ser
20 25 30
Arg Asp Ala Tyr Trp Glu Lys Leu Tyr Val Asp Gln Ala Ala Gly Thr
35 40 45
Pro Leu Leu Tyr Val His Ala Leu Arg Asp Ala Pro Glu Glu Val Pro
50 55 60
Ser Phe Arg Leu Gly Gln His Leu Tyr Gly Thr Tyr Arg Thr Arg Leu
65 70 75 80
His Glu Asn Asn Trp Ile Cys Ile Gln Glu Asp Thr Gly Leu Leu Tyr
85 90 95
Leu Asn Arg Ser Leu Asp His Ser Ser Trp Glu Lys Leu Ser Val Arg
100 105 110
Asn Arg Gly Phe Pro Leu Leu Thr Val Tyr Leu Lys Val Phe Leu Ser
115 120 125
Pro Thr Ser Leu Arg Glu Gly Glu Cys Gln Trp Pro Gly Cys Ala Arg
130 135 140
Val Tyr Phe Ser Phe Phe Asn Thr Ser Phe Pro Ala Cys Ser Ser Leu
145 150 155 160
Lys Pro Arg Glu Leu Cys Phe Pro Glu Thr Arg Pro Ser Phe Arg Ile
165 170 175
Arg Glu Asn Arg Pro Pro Gly Thr Phe His Gln Phe Arg Leu Leu Pro
180 185 190
Val Gln Phe Leu Cys Pro Asn Ile Ser Val Ala Tyr Arg Leu Leu Glu
195 200 205
Gly Glu Gly Leu Pro Phe Arg Cys Ala Pro Asp Ser Leu Glu Val Ser
210 215 220
Thr Arg Trp Ala Leu Asp Arg Glu Gln Arg Glu Lys Tyr Glu Leu Val
225 230 235 240
Ala Val Cys Thr Val His Ala Gly Ala Arg Glu Glu Val Val Met Val
245 250 255
Pro Phe Pro Val Thr Val Tyr Asp Glu Asp Asp Ser Ala Pro Thr Phe
260 265 270
Pro Ala Gly Val Asp Thr Ala Ser Ala Val Val Glu Phe Lys Arg Lys
275 280 285
Glu Asp Thr Val Val Ala Thr Leu Arg Val Phe Asp Ala Asp Val Val
290 295 300
Pro Ala Ser Gly Glu Leu Val Arg Arg Tyr Thr Ser Thr Leu Leu Pro
305 310 315 320
Gly Asp Thr Trp Ala Gln Gln Thr Phe Arg Val Glu His Trp Pro Asn
325 330 335
Glu Thr Ser Val Gln Ala Asn Gly Ser Phe Val Arg Ala Thr Val His
340 345 350
Asp Tyr Arg Leu Val Leu Asn Arg Asn Leu Ser Ile Ser Glu Asn Arg
355 360 365
Thr Met Gln Leu Ala Val Leu Val Asn Asp Ser Asp Phe Gln Gly Pro
370 375 380
Gly Ala Gly Val Leu Leu Leu His Phe Asn Val Ser Val Leu Pro Val
385 390 395 400
Ser Leu His Leu Pro Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Val Ser Arg Arg Ala
405 410 415
Arg Arg Phe Ala Gln Ile Gly Lys Val Cys Val Glu Asn Cys Gln Ala
420 425 430
Phe Ser Gly Ile Asn Val Gln Tyr Lys Leu His Ser Ser Gly Ala Asn
435 440 445
Cys Ser Thr Leu Gly Val Val Thr Ser Ala Glu Asp Thr Ser Gly Ile
450 455 460
Leu Phe Val Asn Asp Thr Lys Ala Leu Arg Arg Pro Lys Cys Ala Glu
465 470 475 480
Leu His Tyr Met Val Val Ala Thr Asp Gln Gln Thr Ser Arg Gln Ala
485 490 495
Gln Ala Gln Leu Leu Val Thr Val Glu Gly Ser Tyr Val Ala Glu Glu
500 505 510
Ala Gly Cys Pro Leu Ser Cys Ala Val Ser Lys Arg Arg Leu Glu Cys
515 520 525
Glu Glu Cys Gly Gly Leu Gly Ser Pro Thr Gly Arg Cys Glu Trp Arg
530 535 540
Gln Gly Asp Gly Lys Gly Ile Thr Arg Asn Phe Ser Thr Cys Ser Pro
545 550 555 560
Ser Thr Lys Thr Cys Pro Asp Gly His Cys Asp Val Val Glu Thr Gln
565 570 575
Asp Ile Asn Ile Cys Pro Gln Asp Cys Leu Arg Gly Ser Ile Val Gly
580 585 590
Gly His Glu Pro Gly Glu Pro Arg Gly Ile Lys Ala Gly Tyr Gly Thr
595 600 605
Cys Asn Cys Phe Pro Glu Glu Glu Lys Cys Phe Cys Glu Pro Glu Asp
610 615 620
Ile Gln Asp Pro Leu Cys Asp Glu Leu Cys Arg Thr Val Ile Ala Ala
625 630 635 640
Ala Val Leu Phe Ser Phe Ile Val Ser Val Leu Leu Ser Ala Phe Cys
645 650 655
Ile His Cys Tyr His Lys Phe Ala His Lys Pro Pro Ile Ser Ser Ala
660 665 670
Glu Met Thr Phe Arg Arg Pro Ala Gln Ala Phe Pro Val Ser Tyr Ser
675 680 685
Ser Ser Gly Ala Arg Arg Pro Ser Leu Asp Ser Met Glu Asn Gln Val
690 695 700
Ser Val Asp Ala Phe Lys Ile Leu Glu Asp Pro Lys Trp Glu Phe Pro
705 710 715 720
Arg Lys Asn Leu Val Leu Gly Lys Thr Leu Gly Glu Gly Glu Phe Gly
725 730 735
Lys Val Val Lys Ala Thr Ala Phe His Leu Lys Gly Arg Ala Gly Tyr
740 745 750
Thr Thr Val Ala Val Lys Met Leu Lys Glu Asn Ala Ser Pro Ser Glu
755 760 765
Leu Arg Asp Leu Leu Ser Glu Phe Asn Val Leu Lys Gln Val Asn His
770 775 780
Pro His Val Ile Lys Leu Tyr Gly Ala Cys Ser Gln Asp Gly Pro Leu
785 790 795 800
Leu Leu Ile Val Glu Tyr Ala Lys Tyr Gly Ser Leu Arg Gly Phe Leu
805 810 815
Arg Glu Ser Arg Lys Val Gly Pro Gly Tyr Leu Gly Ser Gly Gly Ser
820 825 830
Arg Asn Ser Ser Ser Leu Asp His Pro Asp Glu Arg Ala Leu Thr Met
835 840 845
Gly Asp Leu Ile Ser Phe Ala Trp Gln Ile Ser Gln Gly Met Gln Tyr
850 855 860
Leu Ala Glu Met Lys Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Ile
865 870 875 880
Leu Val Ala Glu Gly Arg Lys Met Lys Ile Ser Asp Phe Gly Leu Ser
885 890 895
Arg Asp Val Tyr Glu Glu Asp Ser Tyr Val Lys Arg Ser Gln Gly Arg
900 905 910
Ile Pro Val Lys Trp Met Ala Ile Glu Ser Leu Phe Asp His Ile Tyr
915 920 925
Thr Thr Gln Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Ile
930 935 940
Val Thr Leu Gly Gly Asn Pro Tyr Pro Gly Ile Pro Pro Glu Arg Leu
945 950 955 960
Phe Asn Leu Leu Lys Thr Gly His Arg Met Glu Arg Pro Asp Asn Cys
965 970 975
Ser Glu Glu Met Tyr Arg Leu Met Leu Gln Cys Trp Lys Gln Glu Pro
980 985 990
Asp Lys Arg Pro Val Phe Ala Asp Ile Ser Lys Asp Leu Glu Lys Met
995 1000 1005
Met Val Lys Arg Arg Asp Tyr Leu Asp Leu Ala Ala Ser Thr Pro
1010 1015 1020
Ser Asp Ser Leu Ile Tyr Asp Asp Gly Leu Ser Glu Glu Glu Thr
1025 1030 1035
Pro Leu Val Asp Cys Asn Asn Ala Pro Leu Pro Arg Ala Leu Pro
1040 1045 1050
Ser Thr Trp Ile Glu Asn Lys Leu Tyr Gly Met Ser Asp Pro Asn
1055 1060 1065
Trp Pro Gly Glu Ser Pro Val Pro Leu Thr Arg Ala Asp Gly Thr
1070 1075 1080
Asn Thr Gly Phe Pro Arg Tyr Pro Asn Asp Ser Val Tyr Ala Asn
1085 1090 1095
Trp Met Leu Ser Pro Ser Ala Ala Lys Leu Met Asp Thr Phe Asp
1100 1105 1110
Ser
<210> 3
<211> 4161
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 3
ccgaagcagg gcgcgcagca gcgctgagtg ccccggaacg tgcgtcgcgc ccccagtgtc 60
cgtcgcgtcc gccgcgcccc gggcggggat ggggcggcca gactgagcgc cgcacccgcc 120
atccagaccc gccggcccta gccgcagtcc ctccagccgt ggccccagcg cgcacgggcg 180
atggcgaagg cgacgtccgg tgccgcgggg ctgcgtctgc tgttgctgct gctgctgccg 240
ctgctaggca aagtggcatt gggcctctac ttctcgaggg atgcttactg ggagaagctg 300
tatgtggacc aggcggccgg cacgcccttg ctgtacgtcc atgccctgcg ggacgcccct 360
gaggaggtgc ccagcttccg cctgggccag catctctacg gcacgtaccg cacacggctg 420
catgagaaca actggatctg catccaggag gacaccggcc tcctctacct taaccggagc 480
ctggaccata gctcctggga gaagctcagt gtccgcaacc gcggctttcc cctgctcacc 540
gtctacctca aggtcttcct gtcacccaca tcccttcgtg agggcgagtg ccagtggcca 600
ggctgtgccc gcgtatactt ctccttcttc aacacctcct ttccagcctg cagctccctc 660
aagccccggg agctctgctt cccagagaca aggccctcct tccgcattcg ggagaaccga 720
cccccaggca ccttccacca gttccgcctg ctgcctgtgc agttcttgtg ccccaacatc 780
agcgtggcct acaggctcct ggagggtgag ggtctgccct tccgctgcgc cccggacagc 840
ctggaggtga gcacgcgctg ggccctggac cgcgagcagc gggagaagta cgagctggtg 900
gccgtgtgca ccgtgcacgc cggcgcgcgc gaggaggtgg tgatggtgcc cttcccggtg 960
accgtgtacg acgaggacga ctcggcgccc accttccccg cgggcgtcga caccgccagc 1020
gccgtggtgg agttcaagcg gaaggaggac accgtggtgg ccacgctgcg tgtcttcgat 1080
gcagacgtgg tacctgcatc aggggagctg gtgaggcggt acacaagcac gctgctcccc 1140
ggggacacct gggcccagca gaccttccgg gtggaacact ggcccaacga gacctcggtc 1200
caggccaacg gcagcttcgt gcgggcgacc gtacatgact ataggctggt tctcaaccgg 1260
aacctctcca tctcggagaa ccgcaccatg cagctggcgg tgctggtcaa tgactcagac 1320
ttccagggcc caggagcggg cgtcctcttg ctccacttca acgtgtcggt gctgccggtc 1380
agcctgcacc tgcccagtac ctactccctc tccgtgagca ggagggctcg ccgatttgcc 1440
cagatcggga aagtctgtgt ggaaaactgc caggcattca gtggcatcaa cgtccagtac 1500
aagctgcatt cctctggtgc caactgcagc acgctagggg tggtcacctc agccgaggac 1560
acctcgggga tcctgtttgt gaatgacacc aaggccctgc ggcggcccaa gtgtgccgaa 1620
cttcactaca tggtggtggc caccgaccag cagacctcta ggcaggccca ggcccagctg 1680
cttgtaacag tggaggggtc atatgtggcc gaggaggcgg gctgccccct gtcctgtgca 1740
gtcagcaaga gacggctgga gtgtgaggag tgtggcggcc tgggctcccc aacaggcagg 1800
tgtgagtgga ggcaaggaga tggcaaaggg atcaccagga acttctccac ctgctctccc 1860
agcaccaaga cctgccccga cggccactgc gatgttgtgg agacccaaga catcaacatt 1920
tgccctcagg actgcctccg gggcagcatt gttgggggac acgagcctgg ggagccccgg 1980
gggattaaag ctggctatgg cacctgcaac tgcttccctg aggaggagaa gtgcttctgc 2040
gagcccgaag acatccagga tccactgtgc gacgagctgt gccgcacggt gatcgcagcc 2100
gctgtcctct tctccttcat cgtctcggtg ctgctgtctg ccttctgcat ccactgctac 2160
cacaagtttg cccacaagcc acccatctcc tcagctgaga tgaccttccg gaggcccgcc 2220
caggccttcc cggtcagcta ctcctcttcc ggtgcccgcc ggccctcgct ggactccatg 2280
gagaaccagg tctccgtgga tgccttcaag atcctggagg atccaaagtg ggaattccct 2340
cggaagaact tggttcttgg aaaaactcta ggagaaggcg aatttggaaa agtggtcaag 2400
gcaacggcct tccatctgaa aggcagagca gggtacacca cggtggccgt gaagatgctg 2460
aaagagaacg cctccccgag tgagctgcga gacctgctgt cagagttcaa cgtcctgaag 2520
caggtcaacc acccacatgt catcaaattg tatggggcct gcagccagga tggcccgctc 2580
ctcctcatcg tggagtacgc caaatacggc tccctgcggg gcttcctccg cgagagccgc 2640
aaagtggggc ctggctacct gggcagtgga ggcagccgca actccagctc cctggaccac 2700
ccggatgagc gggccctcac catgggcgac ctcatctcat ttgcctggca gatctcacag 2760
gggatgcagt atctggccga gatgaagctc gttcatcggg acttggcagc cagaaacatc 2820
ctggtagctg aggggcggaa gatgaagatt tcggatttcg gcttgtcccg agatgtttat 2880
gaagaggatt cctacgtgaa gaggagccag ggtcggattc cagttaaatg gatggcaatt 2940
gaatcccttt ttgatcatat ctacaccacg caaagtgatg tatggtcttt tggtgtcctg 3000
ctgtgggaga tcgtgaccct agggggaaac ccctatcctg ggattcctcc tgagcggctc 3060
ttcaaccttc tgaagaccgg ccaccggatg gagaggccag acaactgcag cgaggagatg 3120
taccgcctga tgctgcaatg ctggaagcag gagccggaca aaaggccggt gtttgcggac 3180
atcagcaaag acctggagaa gatgatggtt aagaggagag actacttgga ccttgcggcg 3240
tccactccat ctgactccct gatttatgac gacggcctct cagaggagga gacaccgctg 3300
gtggactgta ataatgcccc cctccctcga gccctccctt ccacatggat tgaaaacaaa 3360
ctctatggta gaatttccca tgcatttact agattctagc accgctgtcc cctctgcact 3420
atccttcctc tctgtgatgc tttttaaaaa tgtttctggt ctgaacaaaa ccaaagtctg 3480
ctctgaacct ttttatttgt aaatgtctga ctttgcatcc agtttacatt taggcattat 3540
tgcaactatg tttttctaaa aggaagtgaa aataagtgta attaccacat tgcccagcaa 3600
cttaggatgg tagaggaaaa aacagatcag ggcggaactc tcaggggaga ccaagaacag 3660
gttgaataag gcgcttctgg ggtgggaatc aagtcatagt acttctactt taactaagtg 3720
gataaatata caaatctggg gaggtattca gttgagaaag gagccaccag caccactcag 3780
cctgcactgg gagcacagcc aggttccccc agacccctcc tgggcaggca ggtgcctctc 3840
agaggccacc cggcactggc gagcagccac tggccaagcc tcagccccag tcccagccac 3900
atgtcctcca tcaggggtag cgaggttgca ggagctggct ggccctggga ggacgcaccc 3960
ccactgctgt tttcacatcc tttcccttac ccaccttcag gacggttgtc acttatgaag 4020
tcagtgctaa agctggagca gttgcttttt gaaagaacat ggtctgtggt gctgtggtct 4080
tacaatggac agtaaatatg gttcttgcca aaactccttc ttttgtcttt gattaaatac 4140
tagaaattta aaaaaaaaaa a 4161
<210> 4
<211> 1072
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Met Ala Lys Ala Thr Ser Gly Ala Ala Gly Leu Arg Leu Leu Leu Leu
1 5 10 15
Leu Leu Leu Pro Leu Leu Gly Lys Val Ala Leu Gly Leu Tyr Phe Ser
20 25 30
Arg Asp Ala Tyr Trp Glu Lys Leu Tyr Val Asp Gln Ala Ala Gly Thr
35 40 45
Pro Leu Leu Tyr Val His Ala Leu Arg Asp Ala Pro Glu Glu Val Pro
50 55 60
Ser Phe Arg Leu Gly Gln His Leu Tyr Gly Thr Tyr Arg Thr Arg Leu
65 70 75 80
His Glu Asn Asn Trp Ile Cys Ile Gln Glu Asp Thr Gly Leu Leu Tyr
85 90 95
Leu Asn Arg Ser Leu Asp His Ser Ser Trp Glu Lys Leu Ser Val Arg
100 105 110
Asn Arg Gly Phe Pro Leu Leu Thr Val Tyr Leu Lys Val Phe Leu Ser
115 120 125
Pro Thr Ser Leu Arg Glu Gly Glu Cys Gln Trp Pro Gly Cys Ala Arg
130 135 140
Val Tyr Phe Ser Phe Phe Asn Thr Ser Phe Pro Ala Cys Ser Ser Leu
145 150 155 160
Lys Pro Arg Glu Leu Cys Phe Pro Glu Thr Arg Pro Ser Phe Arg Ile
165 170 175
Arg Glu Asn Arg Pro Pro Gly Thr Phe His Gln Phe Arg Leu Leu Pro
180 185 190
Val Gln Phe Leu Cys Pro Asn Ile Ser Val Ala Tyr Arg Leu Leu Glu
195 200 205
Gly Glu Gly Leu Pro Phe Arg Cys Ala Pro Asp Ser Leu Glu Val Ser
210 215 220
Thr Arg Trp Ala Leu Asp Arg Glu Gln Arg Glu Lys Tyr Glu Leu Val
225 230 235 240
Ala Val Cys Thr Val His Ala Gly Ala Arg Glu Glu Val Val Met Val
245 250 255
Pro Phe Pro Val Thr Val Tyr Asp Glu Asp Asp Ser Ala Pro Thr Phe
260 265 270
Pro Ala Gly Val Asp Thr Ala Ser Ala Val Val Glu Phe Lys Arg Lys
275 280 285
Glu Asp Thr Val Val Ala Thr Leu Arg Val Phe Asp Ala Asp Val Val
290 295 300
Pro Ala Ser Gly Glu Leu Val Arg Arg Tyr Thr Ser Thr Leu Leu Pro
305 310 315 320
Gly Asp Thr Trp Ala Gln Gln Thr Phe Arg Val Glu His Trp Pro Asn
325 330 335
Glu Thr Ser Val Gln Ala Asn Gly Ser Phe Val Arg Ala Thr Val His
340 345 350
Asp Tyr Arg Leu Val Leu Asn Arg Asn Leu Ser Ile Ser Glu Asn Arg
355 360 365
Thr Met Gln Leu Ala Val Leu Val Asn Asp Ser Asp Phe Gln Gly Pro
370 375 380
Gly Ala Gly Val Leu Leu Leu His Phe Asn Val Ser Val Leu Pro Val
385 390 395 400
Ser Leu His Leu Pro Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Val Ser Arg Arg Ala
405 410 415
Arg Arg Phe Ala Gln Ile Gly Lys Val Cys Val Glu Asn Cys Gln Ala
420 425 430
Phe Ser Gly Ile Asn Val Gln Tyr Lys Leu His Ser Ser Gly Ala Asn
435 440 445
Cys Ser Thr Leu Gly Val Val Thr Ser Ala Glu Asp Thr Ser Gly Ile
450 455 460
Leu Phe Val Asn Asp Thr Lys Ala Leu Arg Arg Pro Lys Cys Ala Glu
465 470 475 480
Leu His Tyr Met Val Val Ala Thr Asp Gln Gln Thr Ser Arg Gln Ala
485 490 495
Gln Ala Gln Leu Leu Val Thr Val Glu Gly Ser Tyr Val Ala Glu Glu
500 505 510
Ala Gly Cys Pro Leu Ser Cys Ala Val Ser Lys Arg Arg Leu Glu Cys
515 520 525
Glu Glu Cys Gly Gly Leu Gly Ser Pro Thr Gly Arg Cys Glu Trp Arg
530 535 540
Gln Gly Asp Gly Lys Gly Ile Thr Arg Asn Phe Ser Thr Cys Ser Pro
545 550 555 560
Ser Thr Lys Thr Cys Pro Asp Gly His Cys Asp Val Val Glu Thr Gln
565 570 575
Asp Ile Asn Ile Cys Pro Gln Asp Cys Leu Arg Gly Ser Ile Val Gly
580 585 590
Gly His Glu Pro Gly Glu Pro Arg Gly Ile Lys Ala Gly Tyr Gly Thr
595 600 605
Cys Asn Cys Phe Pro Glu Glu Glu Lys Cys Phe Cys Glu Pro Glu Asp
610 615 620
Ile Gln Asp Pro Leu Cys Asp Glu Leu Cys Arg Thr Val Ile Ala Ala
625 630 635 640
Ala Val Leu Phe Ser Phe Ile Val Ser Val Leu Leu Ser Ala Phe Cys
645 650 655
Ile His Cys Tyr His Lys Phe Ala His Lys Pro Pro Ile Ser Ser Ala
660 665 670
Glu Met Thr Phe Arg Arg Pro Ala Gln Ala Phe Pro Val Ser Tyr Ser
675 680 685
Ser Ser Gly Ala Arg Arg Pro Ser Leu Asp Ser Met Glu Asn Gln Val
690 695 700
Ser Val Asp Ala Phe Lys Ile Leu Glu Asp Pro Lys Trp Glu Phe Pro
705 710 715 720
Arg Lys Asn Leu Val Leu Gly Lys Thr Leu Gly Glu Gly Glu Phe Gly
725 730 735
Lys Val Val Lys Ala Thr Ala Phe His Leu Lys Gly Arg Ala Gly Tyr
740 745 750
Thr Thr Val Ala Val Lys Met Leu Lys Glu Asn Ala Ser Pro Ser Glu
755 760 765
Leu Arg Asp Leu Leu Ser Glu Phe Asn Val Leu Lys Gln Val Asn His
770 775 780
Pro His Val Ile Lys Leu Tyr Gly Ala Cys Ser Gln Asp Gly Pro Leu
785 790 795 800
Leu Leu Ile Val Glu Tyr Ala Lys Tyr Gly Ser Leu Arg Gly Phe Leu
805 810 815
Arg Glu Ser Arg Lys Val Gly Pro Gly Tyr Leu Gly Ser Gly Gly Ser
820 825 830
Arg Asn Ser Ser Ser Leu Asp His Pro Asp Glu Arg Ala Leu Thr Met
835 840 845
Gly Asp Leu Ile Ser Phe Ala Trp Gln Ile Ser Gln Gly Met Gln Tyr
850 855 860
Leu Ala Glu Met Lys Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Ile
865 870 875 880
Leu Val Ala Glu Gly Arg Lys Met Lys Ile Ser Asp Phe Gly Leu Ser
885 890 895
Arg Asp Val Tyr Glu Glu Asp Ser Tyr Val Lys Arg Ser Gln Gly Arg
900 905 910
Ile Pro Val Lys Trp Met Ala Ile Glu Ser Leu Phe Asp His Ile Tyr
915 920 925
Thr Thr Gln Ser Asp Val Trp Ser Phe Gly Val Leu Leu Trp Glu Ile
930 935 940
Val Thr Leu Gly Gly Asn Pro Tyr Pro Gly Ile Pro Pro Glu Arg Leu
945 950 955 960
Phe Asn Leu Leu Lys Thr Gly His Arg Met Glu Arg Pro Asp Asn Cys
965 970 975
Ser Glu Glu Met Tyr Arg Leu Met Leu Gln Cys Trp Lys Gln Glu Pro
980 985 990
Asp Lys Arg Pro Val Phe Ala Asp Ile Ser Lys Asp Leu Glu Lys Met
995 1000 1005
Met Val Lys Arg Arg Asp Tyr Leu Asp Leu Ala Ala Ser Thr Pro
1010 1015 1020
Ser Asp Ser Leu Ile Tyr Asp Asp Gly Leu Ser Glu Glu Glu Thr
1025 1030 1035
Pro Leu Val Asp Cys Asn Asn Ala Pro Leu Pro Arg Ala Leu Pro
1040 1045 1050
Ser Thr Trp Ile Glu Asn Lys Leu Tyr Gly Arg Ile Ser His Ala
1055 1060 1065
Phe Thr Arg Phe
1070
<210> 5
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer
<400> 5
attgtcatct cgccgttc 18
<210> 6
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer
<400> 6
tgcttcagga cgttgaac 18
<210> 7
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer
<400> 7
tatcgcagga gagactgtga t 21
<210> 8
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer
<400> 8
tggagaagag aggctgtatc 20
<210> 9
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer
<400> 9
cgttgccttg acttttc 17
<210> 10
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer
<400> 10
tgccccttca gtgttcctac t 21
<210> 11
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer
<400> 11
cttgataaca ctggcaggtt 20
<210> 12
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer
<400> 12
gaggcgttct ctttcagcat 20
<210> 13
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer
<400> 13
tggaagaact tcggcatgag 20
<210> 14
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer
<400> 14
gaattcacag ccaccaagtg 20
<210> 15
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer
<400> 15
ctacttagct ttccaagtgg 20
<210> 16
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer
<400> 16
gggacagaca cctttggaaa ta 22
<210> 17
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer
<400> 17
gttgaaggag tccttgactg 20
<210> 18
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer
<400> 18
ctttcagcat cttcacgg 18
<210> 19
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer
<400> 19
agtgaagttt ctaccatcc 19
<210> 20
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial
<220>
<223> primer
<400> 20
ggcgttctct ttcagcatct 20
1/1
Claims (104)
- 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드, 그 약리학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 용매화물을 포함하는, 갑상선암을 치료하기 위한 치료제.
- 제 1 항에 있어서, 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 약리학적으로 허용되는 염이 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 메탄술폰산염인 치료제.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,갑상선암이 가족성 갑상선 수양암, 갑상선 유두암, 또는 산발성 갑상선 수양암인 치료제.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US74757006P | 2006-05-18 | 2006-05-18 | |
US60/747,570 | 2006-05-18 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20090009937A KR20090009937A (ko) | 2009-01-23 |
KR101470653B1 true KR101470653B1 (ko) | 2014-12-08 |
Family
ID=38723413
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020087029472A KR101470653B1 (ko) | 2006-05-18 | 2008-12-02 | 갑상선암에 대한 항종양제 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20090209580A1 (ko) |
EP (1) | EP2036557B1 (ko) |
JP (1) | JP5190361B2 (ko) |
KR (1) | KR101470653B1 (ko) |
CN (2) | CN101443009A (ko) |
AU (1) | AU2007252506C1 (ko) |
CA (1) | CA2652442C (ko) |
ES (1) | ES2556173T3 (ko) |
IL (1) | IL195282A (ko) |
RU (1) | RU2448708C3 (ko) |
WO (1) | WO2007136103A1 (ko) |
Families Citing this family (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU230302B1 (hu) * | 2000-10-20 | 2015-12-28 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Nitrogéntartalmú aromás származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
US7994159B2 (en) | 2003-03-10 | 2011-08-09 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | c-Kit kinase inhibitor |
CN101337930B (zh) | 2003-11-11 | 2010-09-08 | 卫材R&D管理有限公司 | 脲衍生物的制备方法 |
ATE428421T1 (de) | 2004-09-17 | 2009-05-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften |
WO2007015578A1 (ja) | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 血管新生阻害物質の効果を検定する方法 |
RU2448708C3 (ru) | 2006-05-18 | 2017-09-28 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы |
KR101472600B1 (ko) | 2006-08-28 | 2014-12-15 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 미분화형 위암에 대한 항종양제 |
WO2008093855A1 (ja) | 2007-01-29 | 2008-08-07 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 未分化型胃癌治療用組成物 |
WO2009060945A1 (ja) | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用 |
WO2010006432A1 (en) | 2008-07-14 | 2010-01-21 | Queen's University At Kingston | Pharmaceutical compositions comprising ret inhibitors and methods for the treatment of cancer |
CA2952692C (en) | 2008-09-22 | 2020-04-28 | Array Biopharma Inc. | Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds |
AR077468A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-08-31 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa |
BR112012032462A2 (pt) | 2010-06-25 | 2016-11-08 | Eisai R&D Man Co Ltd | agente antitumoral empregando compostos que, em combinação, têm efeito inibidor de quinase. |
CN103402519B (zh) | 2011-04-18 | 2015-11-25 | 卫材R&D管理有限公司 | 肿瘤治疗剂 |
JP6038128B2 (ja) | 2011-06-03 | 2016-12-07 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー |
PT2809801T (pt) * | 2012-01-31 | 2018-11-20 | Paul Speiser | Sistema auxiliar electro-hidráulico. |
KR102225016B1 (ko) | 2012-09-25 | 2021-03-08 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | Ret 저해제 |
CN104755463A (zh) | 2012-12-21 | 2015-07-01 | 卫材R&D管理有限公司 | 非晶态形式的喹啉衍生物及其生产方法 |
MX368099B (es) | 2013-05-14 | 2019-09-19 | Eisai R&D Man Co Ltd | Biomarcadores para predecir y evaluar el grado de respuesta de sujetos con cancer de endometrio a compuestos de tipo lenvatinib. |
RU2672585C2 (ru) | 2013-06-26 | 2018-11-16 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Применение эрибулина и ленватиниба в качестве комбинированной терапии для лечения рака |
KR102329681B1 (ko) | 2014-08-28 | 2021-11-23 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 고순도의 퀴놀린 유도체 및 이를 제조하는 방법 |
SI3699181T1 (sl) | 2014-11-16 | 2023-06-30 | Array Biopharma, Inc. | Kristalinična oblika(s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)- pirolidin-1-il)-pirazolo(1,5-a)pirimidin-3-il)-3-hidroksipirolidin-1 -karboksamid hidrogen sulfata |
BR112017017428A2 (pt) | 2015-02-25 | 2018-04-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | ?método para supressão do amargor de derivado de quinolina? |
CA2978226A1 (en) | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Merck Sharpe & Dohme Corp. | Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer |
BR112017027227B1 (pt) | 2015-06-16 | 2023-12-12 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Agente anti-câncer |
RS61485B1 (sr) | 2015-07-16 | 2021-03-31 | Array Biopharma Inc | Supstituisana pirazolo [1,5-a] piridinska jedinjenja kao inhibitori ret kinaze |
BR112018002239A2 (pt) * | 2015-08-19 | 2018-09-18 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | agente terapêutico para câncer do trato biliar |
ES2887426T3 (es) * | 2015-08-20 | 2021-12-22 | Eisai R&D Man Co Ltd | Lenvatinib combinado con etopósido e ifosfamida para su uso en el tratamiento de un tumor |
CN105255927B (zh) * | 2015-09-30 | 2018-07-27 | 温州医科大学附属第一医院 | 一种kiaa1217-ret融合基因 |
TN2018000138A1 (en) | 2015-10-26 | 2019-10-04 | Array Biopharma Inc | Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same |
US11362862B2 (en) * | 2015-10-30 | 2022-06-14 | Nec Corporation | Method and system for operating networks with data-plane and control-plane separated network functions |
TN2018000335A1 (en) | 2016-04-04 | 2020-01-16 | Loxo Oncology Inc | Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide |
US10045991B2 (en) | 2016-04-04 | 2018-08-14 | Loxo Oncology, Inc. | Methods of treating pediatric cancers |
RU2751636C2 (ru) | 2016-04-04 | 2021-07-15 | Локсо Онколоджи, Инк. | Способы лечения детских раковых заболеваний |
ES2952056T3 (es) | 2016-05-18 | 2023-10-26 | Loxo Oncology Inc | Preparación de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida |
JOP20190077A1 (ar) | 2016-10-10 | 2019-04-09 | Array Biopharma Inc | مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret |
TWI704148B (zh) | 2016-10-10 | 2020-09-11 | 美商亞雷生物製藥股份有限公司 | 作為ret激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物 |
JOP20190092A1 (ar) | 2016-10-26 | 2019-04-25 | Array Biopharma Inc | عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها |
CN110248660A (zh) | 2016-12-29 | 2019-09-17 | 雷迪博士实验室有限公司 | 甲磺酸乐伐替尼的固态形式 |
ES2948194T3 (es) | 2017-01-18 | 2023-09-01 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirazina sustituida como inhibidores de la cinasa RET |
WO2018136663A1 (en) | 2017-01-18 | 2018-07-26 | Array Biopharma, Inc. | Ret inhibitors |
EP3581183B1 (en) | 2017-02-08 | 2023-11-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Tumor-treating pharmaceutical composition |
JOP20190213A1 (ar) | 2017-03-16 | 2019-09-16 | Array Biopharma Inc | مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1 |
TWI791053B (zh) | 2017-10-10 | 2023-02-01 | 美商亞雷生物製藥股份有限公司 | 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物 |
TWI812649B (zh) | 2017-10-10 | 2023-08-21 | 美商絡速藥業公司 | 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物 |
MX2020007375A (es) | 2018-01-10 | 2020-11-09 | Eisai R&D Man Co Ltd | Terapias de combinacion para el tratamiento de carcinoma hepatocelular. |
JP7060694B2 (ja) | 2018-01-18 | 2022-04-26 | アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド | Retキナーゼ阻害剤としての置換ピロロ[2,3-d]ピリミジン化合物 |
JP7061195B2 (ja) | 2018-01-18 | 2022-04-27 | アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド | RETキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン化合物 |
CN111615514B (zh) | 2018-01-18 | 2022-10-11 | 奥瑞生物药品公司 | 作为ret激酶抑制剂的取代的吡唑并[4,3-c]吡啶化合物 |
CA3090829C (en) * | 2018-02-11 | 2023-05-09 | Beijing Scitech-Mq Pharmaceuticals Limited | Urea-substituted aromatic ring-linked dioxinoquinoline compounds, preparation method and uses thereof |
SI3773589T1 (sl) | 2018-04-03 | 2024-03-29 | Blueprint Medicines Corporation | Inhibitor RET za uporabo pri zdravljenju raka, ki ima RET spremembo |
WO2019222075A1 (en) | 2018-05-14 | 2019-11-21 | Merck Sharp And Dohme Corp. | Biomarkers for a combination therapy comprising lenvatinib and a pd-1 antagonist |
CN110590839B (zh) * | 2018-06-13 | 2022-04-05 | 四川海思科制药有限公司 | 一种乐伐替尼衍生物及制备方法和用途 |
CN112996794A (zh) | 2018-09-10 | 2021-06-18 | 阿雷生物药品公司 | 作为ret激酶抑制剂的稠合杂环化合物 |
MX2021009863A (es) | 2019-03-21 | 2021-11-12 | Onxeo | Una molecula dbait en combinacion con inhibidor de quinasa para el tratamiento del cancer. |
KR20220098759A (ko) | 2019-11-08 | 2022-07-12 | 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) | 키나제 억제제에 대해 내성을 획득한 암의 치료 방법 |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
CN113582924A (zh) * | 2021-09-09 | 2021-11-02 | 四川国康药业有限公司 | 一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法和用途 |
WO2023239422A2 (en) | 2021-10-22 | 2023-12-14 | University Of Houston System | Methods and compositions for treating chronic inflammatory injury, metaplasia, dysplasia and cancers of epithelial tissues |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040253205A1 (en) * | 2003-03-10 | 2004-12-16 | Yuji Yamamoto | c-Kit kinase inhibitor |
Family Cites Families (230)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CU22545A1 (es) * | 1994-11-18 | 1999-03-31 | Centro Inmunologia Molecular | Obtención de un anticuerpo quimérico y humanizado contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico para uso diagnóstico y terapéutico |
JPS6328427Y2 (ko) | 1979-06-28 | 1988-08-01 | ||
JPS5944869U (ja) | 1982-09-17 | 1984-03-24 | 近畿アルミニユ−ム工業株式会社 | プレートの間隔修正工具を備えた蝶番 |
US4526988A (en) * | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
DE3587022T2 (de) * | 1984-02-17 | 1993-06-17 | Genentech Inc | Menschlicher transformationswachstumsfaktor und vorlaeufer oder fragment hiervon, zellen, dna, vektoren und verfahren zu ihrer herstellung, zusammensetzungen und produkte, die diese enthalten, sowie davon abgeleitete antikoerper und diagnostizierverfahren. |
US4582789A (en) * | 1984-03-21 | 1986-04-15 | Cetus Corporation | Process for labeling nucleic acids using psoralen derivatives |
US4563417A (en) * | 1984-08-31 | 1986-01-07 | Miles Laboratories, Inc. | Nucleic acid hybridization assay employing antibodies to intercalation complexes |
ATE37196T1 (de) | 1984-11-22 | 1988-09-15 | Holsten Brauerei Ag | Bier und verfahren zu dessen herstellung. |
IL77133A (en) * | 1984-12-04 | 1991-01-31 | Lilly Co Eli | Antineoplastic pharmaceutical compositions containing pentofuranoside derivatives,some new such compounds and their preparation |
JPS62168137A (ja) * | 1985-12-20 | 1987-07-24 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラ−写真感光材料およびその処理方法 |
CA1339136C (en) | 1987-07-01 | 1997-07-29 | Sailesh Amilal Varia | Amorphous form of aztreonam |
AU4128089A (en) | 1988-09-15 | 1990-03-22 | Rorer International (Overseas) Inc. | Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same |
US5143854A (en) * | 1989-06-07 | 1992-09-01 | Affymax Technologies N.V. | Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof |
US4983615A (en) | 1989-06-28 | 1991-01-08 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Heteroarylamino- and heteroaryloxypyridinamine compounds which are useful in treating skin disorders |
US5180818A (en) * | 1990-03-21 | 1993-01-19 | The University Of Colorado Foundation, Inc. | Site specific cleavage of single-stranded dna |
US5210015A (en) | 1990-08-06 | 1993-05-11 | Hoffman-La Roche Inc. | Homogeneous assay system using the nuclease activity of a nucleic acid polymerase |
EP1231282A3 (en) * | 1990-12-06 | 2005-05-18 | Affymetrix, Inc. | Methods and compositions for identification of polymers |
GB9105677D0 (en) | 1991-03-19 | 1991-05-01 | Ici Plc | Heterocyclic compounds |
US5367057A (en) * | 1991-04-02 | 1994-11-22 | The Trustees Of Princeton University | Tyrosine kinase receptor flk-2 and fragments thereof |
US5710158A (en) | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
CA2102780C (en) | 1991-05-10 | 2007-01-09 | Alfred P. Spada | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase |
US5721237A (en) | 1991-05-10 | 1998-02-24 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Protein tyrosine kinase aryl and heteroaryl quinazoline compounds having selective inhibition of HER-2 autophosphorylation properties |
JPH04341454A (ja) | 1991-05-16 | 1992-11-27 | Canon Inc | シート収納装置 |
US5750376A (en) * | 1991-07-08 | 1998-05-12 | Neurospheres Holdings Ltd. | In vitro growth and proliferation of genetically modified multipotent neural stem cells and their progeny |
JPH08501203A (ja) * | 1992-06-03 | 1996-02-13 | ケイス・ウエスタン・リザーブ・ユニバーシティー | 生理活性物質を連続的に適用するための包帯 |
GB9221220D0 (en) | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
JPH06153952A (ja) | 1992-11-26 | 1994-06-03 | Nobuaki Tamamaki | 微量未知二重鎖dna分子の増幅、標識を行うための前処理方法 |
GB9323290D0 (en) | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US6027880A (en) * | 1995-08-02 | 2000-02-22 | Affymetrix, Inc. | Arrays of nucleic acid probes and methods of using the same for detecting cystic fibrosis |
US6156501A (en) | 1993-10-26 | 2000-12-05 | Affymetrix, Inc. | Arrays of modified nucleic acid probes and methods of use |
JPH07176103A (ja) | 1993-12-20 | 1995-07-14 | Canon Inc | 光磁気記録再生システムならびにこれに用いる磁気ヘッド及び光磁気記録媒体 |
GB9326136D0 (en) | 1993-12-22 | 1994-02-23 | Erba Carlo Spa | Biologically active 3-substituted oxindole derivatives useful as anti-angiogenic agents |
IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
US6811779B2 (en) * | 1994-02-10 | 2004-11-02 | Imclone Systems Incorporated | Methods for reducing tumor growth with VEGF receptor antibody combined with radiation and chemotherapy |
JP3660391B2 (ja) | 1994-05-27 | 2005-06-15 | 株式会社東芝 | 半導体装置の製造方法 |
JPH0848078A (ja) | 1994-08-05 | 1996-02-20 | Nippon Paper Ind Co Ltd | 感熱記録体 |
GB9510757D0 (en) | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
US5656454A (en) * | 1994-10-04 | 1997-08-12 | President And Fellows Of Harvard College | Endothelial cell-specific enhancer |
JP3207058B2 (ja) * | 1994-11-07 | 2001-09-10 | 財団法人国際超電導産業技術研究センター | 超電導体薄膜及びその製造方法 |
IL115256A0 (en) * | 1994-11-14 | 1995-12-31 | Warner Lambert Co | 6-Aryl pyrido (2,3-d) pyrimidines and naphthyridines and their use |
JPH08176138A (ja) | 1994-12-19 | 1996-07-09 | Mercian Corp | イソクマリン誘導体 |
US5948438A (en) * | 1995-01-09 | 1999-09-07 | Edward Mendell Co., Inc. | Pharmaceutical formulations having improved disintegration and/or absorptivity |
US5658374A (en) | 1995-02-28 | 1997-08-19 | Buckman Laboratories International, Inc. | Aqueous lecithin-based release aids and methods of using the same |
US5624937A (en) * | 1995-03-02 | 1997-04-29 | Eli Lilly And Company | Chemical compounds as inhibitors of amyloid beta protein production |
EP0817775B1 (en) | 1995-03-30 | 2001-09-12 | Pfizer Inc. | Quinazoline derivatives |
GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US5880141A (en) * | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sugen, Inc. | Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease |
JP3290666B2 (ja) | 1995-06-07 | 2002-06-10 | ファイザー・インコーポレーテッド | 複素環式の縮合環ピリミジン誘導体 |
JPH0923885A (ja) | 1995-07-12 | 1997-01-28 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 遺伝子発現ライブラリー及びその製造法 |
GB9514265D0 (en) | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
AR004010A1 (es) | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
GB9520822D0 (en) | 1995-10-11 | 1995-12-13 | Wellcome Found | Therapeutically active compounds |
US6346398B1 (en) * | 1995-10-26 | 2002-02-12 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Method and reagent for the treatment of diseases or conditions related to levels of vascular endothelial growth factor receptor |
WO1997017329A1 (fr) | 1995-11-07 | 1997-05-15 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Derives de quinoline et derives de quinazoline inhibant l'autophosphorylation d'un recepteur de facteur de croissance originaire de plaquettes, et compositions pharmaceutiques les contenant |
US5849759A (en) | 1995-12-08 | 1998-12-15 | Berlex Laboratories, Inc. | Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants |
GB9604361D0 (en) | 1996-02-29 | 1996-05-01 | Pharmacia Spa | 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors |
JPH09234074A (ja) | 1996-03-04 | 1997-09-09 | Sumitomo Electric Ind Ltd | アダプター二本鎖dna及びそれを用いたdna増幅方法 |
ATE269312T1 (de) | 1996-04-17 | 2004-07-15 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | N-(amidinophenyl)-n'-(subst.)-3h-2,4- benzodiazepin-3-on derivative als faktor xa inhibitoren |
US6057100A (en) * | 1996-06-07 | 2000-05-02 | Eos Biotechnology, Inc. | Oligonucleotide arrays |
WO1998000134A1 (en) | 1996-06-28 | 1998-01-08 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
EA199900021A1 (ru) | 1996-07-13 | 1999-08-26 | Глаксо, Груп Лимитед | Бициклические гетероароматические соединения в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы |
ID19609A (id) | 1996-07-13 | 1998-07-23 | Glaxo Group Ltd | Senyawa-senyawa heterosiklik |
HRP970371A2 (en) | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
US6809097B1 (en) | 1996-09-25 | 2004-10-26 | Zeneca Limited | Quinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF |
AU725138B2 (en) | 1996-09-30 | 2000-10-05 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | 1,2,3-thiadiazole derivatives and salts thereof, disease controlling agents for agricultural and horticultural use, and method for the use thereof |
EP0837063A1 (en) | 1996-10-17 | 1998-04-22 | Pfizer Inc. | 4-Aminoquinazoline derivatives |
EP0946554A1 (en) | 1996-11-27 | 1999-10-06 | Pfizer Inc. | Fused bicyclic pyrimidine derivatives |
JP2001511131A (ja) | 1997-01-29 | 2001-08-07 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 月経前不快障害の処置 |
JP3040486U (ja) | 1997-02-13 | 1997-08-19 | 有限会社ザップ | フィッシングジャケット |
CO4950519A1 (es) | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
KR20000075615A (ko) | 1997-02-19 | 2000-12-26 | 벌렉스 래보라토리즈, 인크. | Nos 억제제로서의 n-헤테로시클릭 유도체 |
US6090556A (en) | 1997-04-07 | 2000-07-18 | Japan Science & Technology Corporation | Method for quantitatively determining the expression of a gene |
AU7526798A (en) | 1997-04-18 | 1998-11-27 | Smithkline Beecham Plc | Acetamide and urea derivatives, process for their preparation and their use in the treatment of cns disorders |
CA2290520C (en) | 1997-05-23 | 2009-01-27 | Bayer Corporation | Inhibition of p38 kinase activity by aryl ureas |
US6093742A (en) | 1997-06-27 | 2000-07-25 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of p38 |
WO1999001738A2 (en) * | 1997-06-30 | 1999-01-14 | University Of Maryland, Baltimore | Heparin binding-epidermal growth factor in the diagnosis of interstitial cystitis |
JP3765918B2 (ja) | 1997-11-10 | 2006-04-12 | パイオニア株式会社 | 発光ディスプレイ及びその駆動方法 |
JP4194678B2 (ja) | 1997-11-28 | 2008-12-10 | キリンファーマ株式会社 | キノリン誘導体およびそれを含む医薬組成物 |
ATE346600T1 (de) | 1997-12-22 | 2006-12-15 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Inhibierung der p38 kinase-aktivität durch die verwendung von aryl- und heteroarylsubstituierten harnstoffen |
AU2198999A (en) | 1997-12-22 | 1999-07-12 | Bayer Corporation | Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas |
ATE529109T1 (de) | 1997-12-22 | 2011-11-15 | Bayer Healthcare Llc | Hemmung der p38 kinase aktivität durch substituierte heterocyclische harnstoffe |
KR100704977B1 (ko) | 1997-12-22 | 2007-04-09 | 바이엘 코포레이션 | 대칭성 및 비대칭성 치환디페닐우레아를 이용한 raf키나제의 저해 |
GB9800569D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
GB9800575D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
IL137719A0 (en) | 1998-02-25 | 2001-10-31 | Genetics Inst | Inhibitors of phospholipase enzymes |
JPH11322596A (ja) | 1998-05-12 | 1999-11-24 | Shionogi & Co Ltd | 白金錯体および環状リン酸エステルアミドを含有する抗癌剤 |
UA60365C2 (uk) | 1998-06-04 | 2003-10-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця |
WO2000031048A1 (en) | 1998-11-19 | 2000-06-02 | Warner-Lambert Company | N-[4-(3-chloro-4-fluoro-phenylamino)-7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-quinazolin-6-yl]-acrylamide, an irreversible inhibitor of tyrosine kinases |
EP1140840B1 (en) | 1999-01-13 | 2006-03-22 | Bayer Pharmaceuticals Corp. | -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
UA73492C2 (en) | 1999-01-19 | 2005-08-15 | Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents | |
DE60006216T2 (de) * | 1999-01-22 | 2004-07-15 | Kirin Beer K.K. | Chinolinderivate und chinazolinderivate |
UA71945C2 (en) | 1999-01-27 | 2005-01-17 | Pfizer Prod Inc | Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents |
JP3270834B2 (ja) | 1999-01-27 | 2002-04-02 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体 |
CZ303692B6 (cs) * | 1999-02-10 | 2013-03-13 | Astrazeneca Ab | Chinazolinové deriváty jako inhibitory angiogeneze |
GB9904103D0 (en) | 1999-02-24 | 1999-04-14 | Zeneca Ltd | Quinoline derivatives |
JP2000328080A (ja) | 1999-03-12 | 2000-11-28 | Shin Etsu Chem Co Ltd | シートベルト用低摩擦化処理剤 |
YU13200A (sh) | 1999-03-31 | 2002-10-18 | Pfizer Products Inc. | Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja |
JP4926320B2 (ja) * | 1999-04-28 | 2012-05-09 | ボード・オブ・リージエンツ,ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム | Vegfの選択的阻害による癌処置のための組成物および方法 |
AU4778500A (en) | 1999-05-20 | 2000-12-12 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Composition containing ascorbic acid salt |
PE20010306A1 (es) | 1999-07-02 | 2001-03-29 | Agouron Pharma | Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa |
AU6762400A (en) * | 1999-08-12 | 2001-03-13 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor xa |
DOP2000000070A (es) | 1999-09-28 | 2002-02-28 | Bayer Healthcare Llc | Piridinas y piridacinas sustituidas con actividad de inhibición de angiogénesis |
UA75054C2 (uk) | 1999-10-13 | 2006-03-15 | Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг | Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу |
US6762180B1 (en) * | 1999-10-13 | 2004-07-13 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Substituted indolines which inhibit receptor tyrosine kinases |
JP2001131071A (ja) | 1999-10-29 | 2001-05-15 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 非晶質および非晶質を含有する医薬組成物 |
US20080241835A1 (en) * | 1999-11-01 | 2008-10-02 | Genentech, Inc. | Differentially expressed genes involved in angiogenesis, the polypeptides encoded thereby, and methods of using the same |
CA2389751A1 (en) | 1999-11-01 | 2001-05-10 | Curagen Corporation | Differentially expressed genes involved in angiogenesis, the polypeptides encoded thereby, and methods of using the same |
CA2389360C (en) | 1999-11-16 | 2008-06-03 | Steffen Breitfelder | Urea derivatives as anti-inflammatory agents |
UA75055C2 (uk) | 1999-11-30 | 2006-03-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі |
DK1255536T3 (da) * | 1999-12-22 | 2006-10-30 | Sugen Inc | Indolinonderivater til modulation af c-kit-tyrosinproteinkinase |
TWI281915B (en) * | 1999-12-24 | 2007-06-01 | Kirin Brewery | Quinoline and quinazoline derivatives and drugs containing the same |
ES2238335T3 (es) * | 1999-12-24 | 2005-09-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derivados de purina condensados. |
MXPA02008021A (es) | 2000-02-15 | 2004-04-05 | Sugen Inc | Indolinonas sustituidas con pirroles inhibidoras de proteinquinasas. |
JP3657203B2 (ja) | 2000-04-21 | 2005-06-08 | エーザイ株式会社 | 銅クロロフィリン塩含有液剤組成物 |
JP2004512023A (ja) * | 2000-06-09 | 2004-04-22 | コリクサ コーポレイション | 結腸癌の治療および診断のための組成物および方法 |
KR20040041082A (ko) * | 2000-07-24 | 2004-05-13 | 비브콤 인코포레이티드 | 멀티미디어 북마크와 비디오의 가상 편집을 위한 시스템및 방법 |
WO2002016348A1 (en) | 2000-08-09 | 2002-02-28 | Astrazeneca Ab | Antiangiogenic bicyclic derivatives |
HU230302B1 (hu) | 2000-10-20 | 2015-12-28 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Nitrogéntartalmú aromás származékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények |
TWI283575B (en) | 2000-10-31 | 2007-07-11 | Eisai Co Ltd | Medicinal compositions for concomitant use as anticancer agent |
ES2290199T3 (es) * | 2000-11-22 | 2008-02-16 | Novartis Ag | Mezcla que incluye un agente que reduce la actividad de fcve y un agente que reduce la actividad de fce. |
AU2002232439A1 (en) | 2000-11-29 | 2002-06-11 | Glaxo Group Limited | Benzimidazole derivatives useful as tie-2 and/or vegfr-2 inhibitors |
CA2439402A1 (en) * | 2001-03-02 | 2002-09-12 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Pcr method |
EP1490362A2 (en) | 2001-03-08 | 2004-12-29 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | (homo)piperazine substituted quinolines for inhibiting the phosphorylation of kinases |
IL157898A0 (en) | 2001-04-06 | 2004-03-28 | Wyeth Corp | Antineoplastic combinations such as rapamycin together with gemcitabine or fluorouracil |
US20040171068A1 (en) * | 2001-04-19 | 2004-09-02 | Juergen Wehland | Method for producing stable, regeneratable antibody arrays |
BRPI0209216B8 (pt) * | 2001-04-27 | 2021-05-25 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | derivados de quinolina e de quinazolina, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e seus usos |
JP3602513B2 (ja) * | 2001-04-27 | 2004-12-15 | 麒麟麦酒株式会社 | アゾリル基を有するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体 |
JP2003026576A (ja) | 2001-05-09 | 2003-01-29 | Eisai Co Ltd | 味覚改善製剤 |
US6812341B1 (en) | 2001-05-11 | 2004-11-02 | Ambion, Inc. | High efficiency mRNA isolation methods and compositions |
MXPA03010401A (es) | 2001-05-16 | 2004-03-09 | Novartis Ag | Combinacion que comprende n-[5-[4- (4-metil- piperazino-metil) -benzoilamido] -2-metilfenil] -4-(3-piridil)-2 -pirimidin-amina, y un agente quimioterapeutico. |
KR100883731B1 (ko) | 2001-06-22 | 2009-02-12 | 기린 파마 가부시끼가이샤 | 간세포 증식 인자 수용체 자기 인산화를 저해하는 퀴놀린유도체 및 퀴나졸린 유도체 및 이들을 함유하는 의약 조성물 |
GB0117144D0 (en) | 2001-07-13 | 2001-09-05 | Glaxo Group Ltd | Process |
US20030013208A1 (en) * | 2001-07-13 | 2003-01-16 | Milagen, Inc. | Information enhanced antibody arrays |
GB0119467D0 (en) | 2001-08-09 | 2001-10-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel compound |
WO2003023360A2 (en) * | 2001-09-10 | 2003-03-20 | Meso Scale Technologies, Llc | Methods and apparatus for conducting multiple measurements on a sample |
EP1427379B1 (en) | 2001-09-20 | 2008-08-13 | AB Science | Use of potent, selective and non toxic c-kit inhibitors for treating interstitial cystitis |
AU2002338807A1 (en) | 2001-09-27 | 2003-04-14 | Novartis Ag | Use of c-kit inhibitors for the treatment of myeloma |
EP1430048A1 (en) | 2001-09-27 | 2004-06-23 | Allergan, Inc. | 3-(arylamino)methylene-1, 3-dihydro-2h-indol-2-ones as kinase inhibitors |
US20040191254A1 (en) | 2001-10-09 | 2004-09-30 | Fagin James Alexander | Method of treatment of thyroid cancer |
WO2003033472A1 (fr) | 2001-10-17 | 2003-04-24 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Derives de quinoline ou de quinazoline inhibant l'autophosphorylation de recepteurs du facteur de croissance des fibroblastes |
MXPA04004969A (es) | 2001-11-27 | 2004-08-11 | Wyeth Corp | 3-cianoquinolinas como inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidermico y her2 cinasas. |
GB0201508D0 (en) * | 2002-01-23 | 2002-03-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP4542783B2 (ja) | 2002-03-05 | 2010-09-15 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スルホンアミド含有複素環化合物及び血管新生抑制剤とを組み合わせてなる抗腫瘍剤 |
JP2005520834A (ja) | 2002-03-20 | 2005-07-14 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート,インコーポレイテッド | 小細胞肺癌の同定、診断、および治療のための方法および組成物 |
JPWO2003093238A1 (ja) | 2002-05-01 | 2005-09-08 | 麒麟麦酒株式会社 | マクロファージコロニー刺激因子受容体自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体 |
UA77303C2 (en) * | 2002-06-14 | 2006-11-15 | Pfizer | Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use |
AU2003251968A1 (en) | 2002-07-16 | 2004-02-02 | Children's Medical Center Corporation | A method for the modulation of angiogenesis |
US7252976B2 (en) * | 2002-08-28 | 2007-08-07 | Board Of Regents The University Of Texas System | Quantitative RT-PCR to AC133 to diagnose cancer and monitor angiogenic activity in a cell sample |
KR100732440B1 (ko) * | 2002-08-30 | 2007-06-27 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 질소 함유 방향환 유도체 |
RU2005114018A (ru) | 2002-10-09 | 2006-01-20 | Козан Байосайенсиз, Инк. (Us) | Эпотилон d+фторурацил/гемцитабин |
GB0223380D0 (en) | 2002-10-09 | 2002-11-13 | Astrazeneca Ab | Combination therapy |
AU2003273000A1 (en) * | 2002-10-16 | 2004-05-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Stable solid preparations |
JP4749660B2 (ja) | 2002-10-16 | 2011-08-17 | 武田薬品工業株式会社 | 安定な固形製剤 |
AU2003280599A1 (en) | 2002-10-29 | 2004-05-25 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | QUINOLINE DERIVATIVES AND QUINAZOLINE DERIVATIVES INHIBITING AUTOPHOSPHORYLATION OF Flt3 AND MEDICINAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME |
DE10250711A1 (de) | 2002-10-31 | 2004-05-19 | Degussa Ag | Pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen |
BR0316004A (pt) | 2002-11-06 | 2005-09-13 | Cyclacel Ltd | Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de cdk e gemcitabina |
GB0226434D0 (en) | 2002-11-13 | 2002-12-18 | Astrazeneca Ab | Combination product |
AR042042A1 (es) * | 2002-11-15 | 2005-06-08 | Sugen Inc | Administracion combinada de una indolinona con un agente quimioterapeutico para trastornos de proliferacion celular |
MXPA05007513A (es) | 2003-01-14 | 2005-09-21 | Cytokinetics Inc | Compuestos, composiciones y metodos. |
NZ542407A (en) * | 2003-03-05 | 2008-08-29 | Celgene Corp | Diphenylethylene compounds and uses thereof |
EP2385040A1 (en) | 2003-03-14 | 2011-11-09 | ONO Pharmaceutical Co., Ltd. | Nitrogen-containing heterocyclic derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
WO2004081047A1 (ja) * | 2003-03-14 | 2004-09-23 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | モノクローナル抗体及びこれを産生するハイブリドーマ |
US20070117842A1 (en) * | 2003-04-22 | 2007-05-24 | Itaru Arimoto | Polymorph of 4-[3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy]-7-methoxy-6- quinolinecarboxamide and a process for the preparation of the same |
JP2005008534A (ja) | 2003-06-17 | 2005-01-13 | Soc De Conseils De Recherches & D'applications Scientifiques (Scras) | 抗癌剤及び癌の治療方法 |
KR20060033782A (ko) | 2003-07-10 | 2006-04-19 | 아스트라제네카 아베 | 백금 화합물 및 임의적으로 이온화 방사능과 조합된퀴나졸린 유도체 zd6474의 혈관신생 및/또는 증가된 혈관투과성 관련 질환 치료 용도 |
DE602004013792D1 (de) * | 2003-08-15 | 2008-06-26 | Ab Science | Verwendung von c-kit-inhibitoren für die behandlung von typ-2-diabetes |
US7521448B2 (en) * | 2003-08-21 | 2009-04-21 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted benzimidazolyl c-Kit inhibitors |
US7485658B2 (en) * | 2003-08-21 | 2009-02-03 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted pyrazolyl-amidyl-benzimidazolyl c-Kit inhibitors |
MXPA06002017A (es) * | 2003-08-21 | 2006-05-31 | Osi Pharm Inc | Pirazolil-amidil-bencimidazolilo n-sustituidos, ibnhibidores de c-kit. |
MXPA06003163A (es) | 2003-09-23 | 2006-06-05 | Novartis Ag | Combinacion de un inhibidor de receptor de vegf con un agente quimioterapeutico. |
SI2392564T1 (sl) | 2003-09-26 | 2014-02-28 | Exelixis, Inc. | c-Met modulatorji in postopki uporabe |
CN101337930B (zh) * | 2003-11-11 | 2010-09-08 | 卫材R&D管理有限公司 | 脲衍生物的制备方法 |
EP1689376A2 (en) | 2003-11-28 | 2006-08-16 | Novartis AG | Diaryl urea derivatives in the treatment of protein kinase dependent diseases |
WO2005056764A2 (en) * | 2003-12-05 | 2005-06-23 | Compound Therapeutics, Inc. | Inhibitors of type 2 vascular endothelial growth factor receptors |
KR100870681B1 (ko) | 2003-12-25 | 2008-11-26 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 4-(3-클로로-4-(시클로프로필아미노카르보닐)아미노페녹시)-7-메톡시-6-퀴놀린카르복사미드의 염 또는 그 용매화물의결정 및 이들의 제조 방법 |
US20050149264A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-07-07 | Schlumberger Technology Corporation | System and Method to Interpret Distributed Temperature Sensor Data and to Determine a Flow Rate in a Well |
JPWO2005082855A1 (ja) | 2004-02-27 | 2007-10-25 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体(2) |
KR20050091462A (ko) | 2004-03-12 | 2005-09-15 | 한국과학기술연구원 | 푸로피리미딘 화합물 및 이를 포함하는 ddr2 티로신키나아제 활성 저해제 |
ATE471630T1 (de) * | 2004-04-02 | 2010-07-15 | Nds Ltd | System für die bereitstellung sichtbarer nachrichten während der trickmodus-wiedergabe bei einem pvr |
EP1755608A1 (en) | 2004-06-03 | 2007-02-28 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Treatment with gemcitabine and an egfr-inhibitor |
US20050288521A1 (en) | 2004-06-29 | 2005-12-29 | Phytogen Life Sciences Inc. | Semi-synthetic conversion of paclitaxel to docetaxel |
EP1763956A1 (en) * | 2004-06-30 | 2007-03-21 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Supporting user navigation through commercials |
WO2006030947A1 (ja) | 2004-09-13 | 2006-03-23 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | スルホンアミド含有化合物の血管新生阻害物質との併用 |
US8772269B2 (en) * | 2004-09-13 | 2014-07-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Use of sulfonamide-including compounds in combination with angiogenesis inhibitors |
ATE428421T1 (de) | 2004-09-17 | 2009-05-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Medizinische zusammensetzung mit verbesserter stabilität und reduzierten gelierungseigenschaften |
CA2581375A1 (en) | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Kosan Biosciences Incorporated | Specific kinase inhibitors |
WO2007040565A2 (en) | 2004-11-22 | 2007-04-12 | King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. | Enhancing treatment of cancer and hif-1 mediated disoders with adenosine a3 receptor antagonists |
EP1824843A2 (en) | 2004-12-07 | 2007-08-29 | Locus Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
WO2006090931A1 (ja) | 2005-02-28 | 2006-08-31 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | スルホンアミド化合物の抗癌剤との新規併用 |
ME01222B (me) | 2005-02-28 | 2013-06-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | Nova kombinovana upotreba jedinjenja sulfonamida u liječenju kancera |
AU2006272951A1 (en) | 2005-05-17 | 2007-02-01 | Plexxikon, Inc. | Pyrrol (2,3-b) pyridine derivatives protein kinase inhibitors |
MY153898A (en) | 2005-06-22 | 2015-04-15 | Plexxikon Inc | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
US7550483B2 (en) * | 2005-06-23 | 2009-06-23 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for preparing the same |
CA2606719C (en) | 2005-06-23 | 2010-08-10 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Amorphous salt of 4-(3-chloro-4-(cyclopropylaminocarbonyl)aminophenoxy)-7-methoxy-6-quinolinecarboxamide and process for producing the same |
CA2614358A1 (en) | 2005-06-29 | 2007-01-04 | Roselli, Patrizia | Agonistic and antagonistic peptide mimetics of the vegf alpha-helix binding region for use in therapy |
US8101799B2 (en) | 2005-07-21 | 2012-01-24 | Ardea Biosciences | Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK |
WO2007014335A2 (en) | 2005-07-27 | 2007-02-01 | The University Of Texas System | Combinations comprising gemcitabine and tyrosine kinase inhibitors for the treatment of pancreatic cancer |
US20100105031A1 (en) * | 2005-08-01 | 2010-04-29 | Esai R & D Management Co., Ltd. | Method for prediction of the efficacy of vascularization inhibitor |
WO2007015578A1 (ja) | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 血管新生阻害物質の効果を検定する方法 |
CA2605854C (en) | 2005-08-24 | 2010-08-17 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Novel pyridine derivative and pyrimidine derivative (3) |
CA2627598C (en) | 2005-11-07 | 2013-06-25 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Use of combination of anti-angiogenic substance and c-kit kinase inhibitor |
WO2007061127A1 (ja) | 2005-11-22 | 2007-05-31 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤 |
AR059066A1 (es) | 2006-01-27 | 2008-03-12 | Amgen Inc | Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf) |
JP4637042B2 (ja) * | 2006-02-28 | 2011-02-23 | 三洋電機株式会社 | 映像再生装置 |
KR100728926B1 (ko) * | 2006-03-20 | 2007-06-15 | 삼성전자주식회사 | 3축 힌지 구조를 갖는 휴대용 전자기기 |
RU2448708C3 (ru) | 2006-05-18 | 2017-09-28 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Противоопухолевое средство против рака щитовидной железы |
KR101380444B1 (ko) * | 2006-08-23 | 2014-04-01 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 페녹시피리딘 유도체의 염 또는 그 결정 및 이들의 제조 방법 |
KR101472600B1 (ko) | 2006-08-28 | 2014-12-15 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 미분화형 위암에 대한 항종양제 |
JPWO2008088088A1 (ja) | 2007-01-19 | 2010-05-13 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 膵癌治療用組成物 |
KR20090111847A (ko) | 2007-01-19 | 2009-10-27 | 아디아 바이오사이언스즈 인크. | Mek 억제제 |
WO2008093855A1 (ja) | 2007-01-29 | 2008-08-07 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 未分化型胃癌治療用組成物 |
EP2543390A1 (en) | 2007-03-05 | 2013-01-09 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Pharmaceutical composition |
CN101622015A (zh) | 2007-03-05 | 2010-01-06 | 协和发酵麒麟株式会社 | 药物组合物 |
PE20090368A1 (es) | 2007-06-19 | 2009-04-28 | Boehringer Ingelheim Int | Anticuerpos anti-igf |
UA99731C2 (ru) | 2007-07-30 | 2012-09-25 | Ардеа Биосайенсис, Инк | Кристаллические полиморфные формы n-(ариламино)сульфонамидов как ингибиторы мэк, композиция (варианты) и применение |
WO2009060945A1 (ja) | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 血管新生阻害物質と抗腫瘍性白金錯体との併用 |
JP2009132660A (ja) | 2007-11-30 | 2009-06-18 | Eisai R & D Management Co Ltd | 食道癌治療用組成物 |
WO2009096377A1 (ja) | 2008-01-29 | 2009-08-06 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 血管阻害物質とタキサンとの併用 |
AU2009221765B2 (en) * | 2008-03-05 | 2015-05-07 | Vicus Therapeutics, Llc | Compositions and methods for mucositis and oncology therapies |
US8044240B2 (en) | 2008-03-06 | 2011-10-25 | Ardea Biosciences Inc. | Polymorphic form of N-(S)-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-6-methoxyphenyl)-1-(2,3-dihydroxypropyl)cyclopropane-1-sulfonamide and uses thereof |
EA201001639A1 (ru) | 2008-04-14 | 2011-06-30 | Арди Байосайенсиз, Инк. | Композиции и способы их получения и применения |
EP2288383A1 (en) | 2008-05-14 | 2011-03-02 | Amgen, Inc | Combinations vegf(r) inhibitors and hepatocyte growth factor (c-met) inhibitors for the treatment of cancer |
BRPI0915901A2 (pt) | 2008-07-11 | 2015-10-27 | Novartis Ag | combinação de (a) um inibidor de fosfoinositídeo 3-quinase e (b) um modulador da via ras/raf/mek |
CA2770307A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | The Wistar Institute | Compositions containing jarid1b inhibitors and methods for treating cancer |
ES2564797T3 (es) | 2009-08-19 | 2016-03-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Composición farmacéutica con contenido en un derivado de quinolina |
EP2467491A4 (en) | 2009-08-21 | 2014-04-02 | Sinai School Medicine | METHODS OF USING CD44 FUSION PROTEINS TO TREAT CANCER |
BR112012032462A2 (pt) | 2010-06-25 | 2016-11-08 | Eisai R&D Man Co Ltd | agente antitumoral empregando compostos que, em combinação, têm efeito inibidor de quinase. |
AU2012223639B2 (en) * | 2011-02-28 | 2015-03-19 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted quinoline compounds and methods of use |
CA2864394C (en) * | 2011-03-02 | 2021-10-19 | Jack Roth | A method of predicting a response to a tusc2 therapy |
CN103476943A (zh) * | 2011-03-10 | 2013-12-25 | 普罗维克图斯药品公司 | 用于增强治疗癌症的局部和全身性免疫调节疗法的组合 |
-
2007
- 2007-05-17 RU RU2008149948A patent/RU2448708C3/ru active
- 2007-05-17 WO PCT/JP2007/060560 patent/WO2007136103A1/ja active Application Filing
- 2007-05-17 CA CA 2652442 patent/CA2652442C/en active Active
- 2007-05-17 CN CNA2007800173719A patent/CN101443009A/zh active Pending
- 2007-05-17 CN CN201510031628.2A patent/CN104706637A/zh active Pending
- 2007-05-17 EP EP07743994.1A patent/EP2036557B1/en not_active Revoked
- 2007-05-17 US US12/301,353 patent/US20090209580A1/en not_active Abandoned
- 2007-05-17 JP JP2008516724A patent/JP5190361B2/ja active Active
- 2007-05-17 AU AU2007252506A patent/AU2007252506C1/en active Active
- 2007-05-17 ES ES07743994.1T patent/ES2556173T3/es active Active
-
2008
- 2008-11-13 IL IL195282A patent/IL195282A/en active IP Right Grant
- 2008-12-02 KR KR1020087029472A patent/KR101470653B1/ko active IP Right Review Request
-
2011
- 2011-04-08 US US13/083,338 patent/US9006256B2/en active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040253205A1 (en) * | 2003-03-10 | 2004-12-16 | Yuji Yamamoto | c-Kit kinase inhibitor |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
Clinical Cancer Research, Vol.11, pp.1336-1341 (2005) * |
Clinical Cancer Research, Vol.11, pp.1336-1341 (2005)* |
Leukemia Research, Vol.28S1, pp.S11-20 (2004) * |
Leukemia Research, Vol.28S1, pp.S11-20 (2004)* |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPWO2007136103A1 (ja) | 2009-10-01 |
CA2652442C (en) | 2014-12-09 |
RU2448708C2 (ru) | 2012-04-27 |
CN104706637A (zh) | 2015-06-17 |
IL195282A0 (en) | 2009-08-03 |
IL195282A (en) | 2014-11-30 |
AU2007252506A1 (en) | 2007-11-29 |
RU2008149948A (ru) | 2010-06-27 |
AU2007252506B2 (en) | 2012-03-29 |
CA2652442A1 (en) | 2007-11-29 |
JP5190361B2 (ja) | 2013-04-24 |
KR20090009937A (ko) | 2009-01-23 |
EP2036557A4 (en) | 2010-06-09 |
RU2448708C3 (ru) | 2017-09-28 |
ES2556173T3 (es) | 2016-01-13 |
US9006256B2 (en) | 2015-04-14 |
US20090209580A1 (en) | 2009-08-20 |
AU2007252506C1 (en) | 2012-07-19 |
EP2036557A1 (en) | 2009-03-18 |
US20110207756A1 (en) | 2011-08-25 |
CN101443009A (zh) | 2009-05-27 |
WO2007136103A1 (ja) | 2007-11-29 |
EP2036557B1 (en) | 2015-10-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101470653B1 (ko) | 갑상선암에 대한 항종양제 | |
KR101472600B1 (ko) | 미분화형 위암에 대한 항종양제 | |
KR101445892B1 (ko) | 미분화형 위암 치료용 조성물 | |
US20090247576A1 (en) | Anti-tumor agent for multiple myeloma | |
CN103153064B (zh) | 抑制egfr导致的癌症中细胞增殖的方法 | |
EP2044939A1 (en) | Therapeutic agent for liver fibrosis | |
CN117597117A (zh) | 治疗癌症的方法 | |
JPWO2007061130A1 (ja) | 多発性骨髄腫に対する抗腫瘍剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E90F | Notification of reason for final refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
A101 | Application to extend term of patent right by permit | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20171124 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20181126 Year of fee payment: 5 |
|
J204 | Request for invalidation trial [patent] | ||
J204 | Request for invalidation trial [patent] | ||
J121 | Written withdrawal of request for trial |