ES2952056T3 - Preparación de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida - Google Patents
Preparación de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida Download PDFInfo
- Publication number
- ES2952056T3 ES2952056T3 ES20208218T ES20208218T ES2952056T3 ES 2952056 T3 ES2952056 T3 ES 2952056T3 ES 20208218 T ES20208218 T ES 20208218T ES 20208218 T ES20208218 T ES 20208218T ES 2952056 T3 ES2952056 T3 ES 2952056T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- compound
- salt
- difluorophenyl
- pyrrolidin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 13
- NYNZQNWKBKUAII-KBXCAEBGSA-N (3s)-n-[5-[(2r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound C1[C@@H](O)CCN1C(=O)NC1=C2N=C(N3[C@H](CCC3)C=3C(=CC=C(F)C=3)F)C=CN2N=C1 NYNZQNWKBKUAII-KBXCAEBGSA-N 0.000 title abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 115
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 16
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011135 tin Substances 0.000 claims description 7
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 6
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 6
- -1 (5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1 -yl)-3,3a-dihydropyrazolo[1, 5-a]pyrimidin-3-yl)phenyl carbamate Chemical compound 0.000 claims description 5
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 5
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229940096912 Trk tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 abstract description 7
- NRXFJFGFZOAZAX-SNCIUUNGSA-N phenyl N-[5-[(2R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl]-3,3a-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]carbamate Chemical compound FC1=CC([C@H]2CCCN2C2=NC3C(NC(=O)OC4=CC=CC=C4)C=NN3C=C2)=C(F)C=C1 NRXFJFGFZOAZAX-SNCIUUNGSA-N 0.000 abstract description 5
- KMLXGOHWKMHXAE-SBHYBIRFSA-N (2R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidine (2R)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound O[C@H](CC(O)=O)C(O)=O.Fc1ccc(F)c(c1)[C@H]1CCCN1 KMLXGOHWKMHXAE-SBHYBIRFSA-N 0.000 abstract description 4
- JXGIHYULRFWARS-OYLFLEFRSA-N (R)-N-[(1R)-1-(2,5-difluorophenyl)-3-(1,3-dioxan-2-yl)propyl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound FC1=C(C=C(C=C1)F)[C@@H](CCC1OCCCO1)N[S@](=O)C(C)(C)C JXGIHYULRFWARS-OYLFLEFRSA-N 0.000 abstract description 3
- JHHZLHWJQPUNKB-BYPYZUCNSA-N (3s)-pyrrolidin-3-ol Chemical compound O[C@H]1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-BYPYZUCNSA-N 0.000 abstract description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 abstract 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 abstract 2
- ZVNXKHRULOZLHG-CYBMUJFWSA-N 5-[(2r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl]-3-nitropyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound C1([C@H]2CCCN2C=2C=CN3N=CC(=C3N=2)[N+](=O)[O-])=CC(F)=CC=C1F ZVNXKHRULOZLHG-CYBMUJFWSA-N 0.000 abstract 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- QRSZMEQQBAGKPH-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-amine Chemical compound C1=CC=NC2=C(N)C=NN21 QRSZMEQQBAGKPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- CESUXLKAADQNTB-SSDOTTSWSA-N 2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@](N)=O CESUXLKAADQNTB-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 4
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical group CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- LLUKQQYCLSLLMV-SNQWNFELSA-N (NE,R)-N-[(2,5-difluorophenyl)methylidene]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound FC1=C(\C=N\[S@](=O)C(C)(C)C)C=C(C=C1)F LLUKQQYCLSLLMV-SNQWNFELSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N (R)-malic acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- WMDHQEHPOVOEOG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)-1,3-dioxane Chemical compound BrCCC1OCCCO1 WMDHQEHPOVOEOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000012992 electron transfer agent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCXSNNVYILYEBC-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidine Chemical compound FC1=CC=C(F)C([C@@H]2NCCC2)=C1 NCXSNNVYILYEBC-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UEXVLKAZKLIQFY-WZGZYPNHSA-N (E)-but-2-enedioic acid 5-[(2R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl]pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-amine Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.Nc1cnn2ccc(nc12)N1CCC[C@@H]1c1cc(F)ccc1F UEXVLKAZKLIQFY-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical class O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229910019020 PtO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical group [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K triiodosamarium Chemical group I[Sm](I)I XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Procedimiento para preparar (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina -1-carboxamida (fórmula I) o una sal de la misma haciendo reaccionar fenil(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-3,3a-dihidropirazolo[1,5-a ]pirimidin-3-il)carbamato o un derivado similar (fórmula 13) con (S)-pirrolidin-3-ol (fórmula 14).Proceso para preparar fenil(5-((R)-2-(2,5- difluorofenil)pirrolidin-1-il)-3,3a-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)carbamato (fórmula 13) o un derivado similar por reducción de (R)-5-(2-(2 ,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-nitropirazolo[1,5-a]pirimidina (fórmula 11) a (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-amina (fórmula 12). Procedimiento para preparar (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina(R)-2-hidroxisuccinato (fórmula 10) tratando (R)-N-((R)-1-(2,5-difluorofenil)-3-(1,3-dioxan-2-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (fórmula 19) con un ácido y un agente reductor.(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)- La 3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida es un inhibidor de la tirosina quinasa (TRK) para tratar, por ejemplo, el cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Preparación de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1 -carboxamida
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica la prioridad a la solicitud provisional de Estados Unidos núm. 62/338,359, presentada el 18 de mayo de 2016.
Campo de la invención
En la presente descripción se proporcionan procesos e intermediarios útiles para la preparación de un compuesto de Fórmula I
o una sal del mismo.
Antecedentes de la invención
El compuesto de Fórmula I
(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida, es un inhibidor de la quinasa TRK. El compuesto de Fórmula I se puede preparar como se describe en el documento W0 2010/048314. El documento WO 2010/048314 describe en el Ejemplo 14A una sal de sulfato de hidrógeno del compuesto de Fórmula I. El compuesto también se puede preparar como se describe en la solicitud de Estados Unidos con núm. de serie 14/943,014, presentada el 16 de noviembre de 2015.
Existe la necesidad de procedimientos sintéticos alternativos para la preparación del compuesto de Fórmula I. Dichos procedimientos sintéticos alternativos se describen en la presente descripción.
Resumen de la invención
En la presente descripción se proporciona un proceso para preparar un compuesto de Fórmula I
o una sal del mismo,
que comprende:
(a) tratar un compuesto de Fórmula 13:
o una sal del mismo con un compuesto de Fórmula 14:
o una sal del mismo, para formar un compuesto de Fórmula I; y opcionalmente formar una sal del compuesto de Fórmula 1;
(b) preparación del compuesto de Fórmula 13 mediante el tratamiento de un compuesto de Fórmula 12:
o una sal del mismo, con un compuesto que tiene la fórmula: XC(O)Z, para formar un compuesto de Fórmula 13 o una sal del mismo, y
(c) preparación del compuesto de Fórmula 12 mediante el tratamiento de un compuesto de Fórmula 11:
o una sal del mismo, con un sistema de reducción de nitro para formar un compuesto de Fórmula 12 o una sal del mismo;
en donde el sistema de reducción de nitro comprende:
(i) paladio, platino, rodio, rutenio, níquel, cobre, hierro o estaño;
(ii) LiAlH4 , NaBH4 o hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL); o
(iii) un compuesto orgánico capaz de proporcionar hidrógeno;
en donde X es halógeno, alcoxi C1-C6 o ariloxi C6-C10, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 , halógeno, CN, OH, alcoxi C1-C6 y NR1R2, en donde R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; y
en donde Z es un grupo saliente seleccionado entre halógeno, alcoxi Ci-C6, ariloxi C6-Ci0 y un heteroarilo de 5 miembros que contiene al menos un nitrógeno unido directamente al C=O de XC(O)Z, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, CN, OH, alcoxi C1-C6 y NR5R6 en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; con la condición de que si Z es alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, ariloxi C6-C10 opcionalmente sustituido, entonces Z y X son iguales.
En algunas modalidades, el proceso para preparar el compuesto de Fórmula I comprende además preparar el compuesto de fórmula 11 o una sal del mismo mediante un proceso que comprende tratar un compuesto de fórmula 10
o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula 5
o una sal del mismo, para formar el compuesto de fórmula 11 o una sal del mismo.
En algunas modalidades, el proceso para preparar el compuesto de Fórmula I comprende además preparar el compuesto de fórmula 10 o una sal del mismo mediante un proceso que comprende tratar un compuesto de fórmula 19
o una sal del mismo, con un ácido en presencia de un primer agente reductor, para formar un compuesto de fórmula 10 o una sal del mismo,
en donde cada uno de R3 y R4 es independientemente alquilo C1-C4;
o R3 y R4 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo de cinco a siete miembros.
En algunas modalidades, el proceso para preparar el compuesto de Fórmula I comprende además preparar el compuesto de fórmula 19 o una sal del mismo mediante un proceso que comprende tratar
un compuesto de fórmula 17
con un sistema de reactivos que comprende el grupo
para formar un compuesto de fórmula 19,
en donde cada uno de R3 y R4 es independientemente alquilo Ci-C4;
o R3 y R4 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo de cinco a siete miembros.
En algunas modalidades, el sistema de reactivos que comprende
comprende un metal o un compuesto de un metal. En algunas modalidades, el metal o el compuesto de un metal es capaz de actuar como agente de transferencia de electrones.
En algunas modalidades, el proceso para preparar el compuesto de Fórmula I comprende además preparar el compuesto de fórmula 17 o una sal del mismo mediante un proceso que comprende tratar un compuesto de fórmula 16
con (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida,
para formar un compuesto de fórmula 17.
En otro aspecto, se proporciona un intermediario útil en la preparación de un inhibidor de la quinasa TRK, que es (5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-3,3a-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)carbamato de fenilo:
como un sólido aislado.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
Un "sistema de reducción de nitro" es cualquier sustancia o pluralidad de sustancias capaces de convertir un grupo NO2 en un grupo NH2. Los sistemas de reducción de nitro pueden incluir, por ejemplo, sistemas heterogéneos, sistemas homogéneos, sistemas catalíticos y sistemas no catalíticos. Los ejemplos de sistemas de reducción de nitro incluyen sistemas que comprenden un metal o un compuesto de un metal, como una sal del metal o un óxido del metal. Los ejemplos de tales metales incluyen paladio, platino, rodio, rutenio, níquel, cobre, hierro y estaño. Los ejemplos de sistemas de reducción de nitro incluyen sistemas que comprenden un ácido. Dichos sistemas que comprenden un ácido también pueden comprender un metal o un compuesto de un metal tal como se describe en la presente descripción. Los ejemplos de sistemas de reducción de nitro incluyen sistemas que comprenden H2. Los ejemplos de sistemas de reducción de nitro incluyen hidruros metálicos, que pueden ser, por ejemplo, hidruros metálicos mixtos. Los ejemplos de tales hidruros metálicos incluyen LiAlH4, NaBH4, hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL) y similares. Los ejemplos de sistemas de reducción de nitro incluyen sistemas que comprenden un compuesto orgánico capaz de proporcionar hidrógeno. Un ejemplo de dicho compuesto orgánico capaz de proporcionar hidrógeno es el ciclohexeno.
Ejemplos más particulares de sistemas de reducción de nitro son sistemas que comprenden Pd, Pd/C, níquel Raney, PtO2 y Fe/ácido.
Los términos "hidrógeno" y "H" se usan indistintamente en la presente descripción.
El término "halógeno" se refiere a flúor (F), cloro (Cl) bromo (Br) o yodo (I).
El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo que puede ser una cadena lineal o una cadena ramificada, que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, C1-6 indica que el grupo puede tener de 1 a 6 (inclusive) átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, /so-propilo, tere-butilo, n-hexilo. El término "haloalquilo" se refiere a un alquilo, en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados con un halo seleccionado independientemente.
El término "alcoxi" se refiere a un radical -O-alquilo (por ejemplo, -OCH3).
El término "arilo", tal como se usa en el presente documento, incluye un radical hidrocarbonado monocíclico o bicíclico aromático que tiene de 6 a 10 carbonos. Los ejemplos de arilo incluyen fenilo y naftilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un radical aromático que tiene de 1 a 4 heteroátomos. Los ejemplos de heteroátomos son N, O y S. Los ejemplos de heteroarilo incluyen piridilo, pirimidinilo, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo y similares.
Se puede formar una sal a partir de un compuesto de cualquier manera familiar para el experto en la técnica. En consecuencia, la mención "para formar un compuesto o una sal del mismo" incluye modalidades en las que se forma un compuesto y la sal se forma posteriormente a partir del compuesto de una manera familiar para el experto en la técnica.
Los compuestos descritos en la presente descripción incluyen compuestos que tienen un grupo sulfóxido, como se muestra, a modo de ejemplo, en la estructura del compuesto 17, más abajo:
El enlace azufre-oxígeno también se puede representar gráficamente como si estuviera en forma iónica. De esta manera, por ejemplo, el compuesto 17 también se puede convertir en la estructura que se muestra más abajo:
A lo largo de esta descripción se pretende que la enumeración de una estructura dada para un compuesto que tiene un grupo sulfóxido abarque todas las representaciones del compuesto, ya sea que el enlace azufre-oxígeno se presente como un enlace iónico, un enlace covalente, un enlace dativo o en cualquier forma que pueda imaginar el experto en la técnica.
Se aprecia que ciertas características de la invención, que se describen, para mayor claridad, en el contexto de modalidades separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una sola modalidad. A la inversa, diversas características de la invención, que se describen, por brevedad, en el contexto de una sola modalidad, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación adecuada.
Todas las combinaciones de las modalidades relacionadas con los aspectos descritos en la presente descripción están específicamente abarcadas por la presente invención como si todas y cada una de las combinaciones se enumeraran de forma individual y explícita, en la medida en que dichas combinaciones abarcan posibles aspectos. Además, todas las subcombinaciones de las modalidades contenidas en los aspectos descritos en la presente descripción, así como todas las subcombinaciones de las modalidades contenidas en todos los demás aspectos descritos en la presente descripción, también están específicamente abarcadas por la presente invención como si todas y cada una de las subcombinaciones de todas las modalidades fueran explícitamente mencionadas en la presente descripción.
Ejemplos de modalidades
En la presente descripción se proporciona un proceso para preparar un compuesto de Fórmula I
o una sal del mismo,
que comprende:
(a) tratar un compuesto de Fórmula 13:
o una sal del mismo con un compuesto de Fórmula 14:
o una sal del mismo, para formar un compuesto de Fórmula I; y opcionalmente formar una sal del compuesto de Fórmula 1;
(b) preparación del compuesto de Fórmula 13 mediante el tratamiento de un compuesto de Fórmula 12:
o una sal del mismo, con un compuesto que tiene la fórmula: XC(O)Z, para formar un compuesto de Fórmula 13 o una sal del mismo, y
(c) preparación del compuesto de Fórmula 12 mediante el tratamiento de un compuesto de Fórmula 11:
o una sal del mismo, con un sistema de reducción de nitro para formar un compuesto de Fórmula 12 o una sal del mismo;
en donde el sistema de reducción de nitro comprende:
(i) paladio, platino, rodio, rutenio, níquel, cobre, hierro o estaño;
(ii) LiAlH4, NaBH4 o hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL); o
(iii) un compuesto orgánico capaz de proporcionar hidrógeno;
en donde X es halógeno, alcoxi Ci-C6 o ariloxi C6-Ci0, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, CN, OH, alcoxi C1-C6 y NR1R2, en donde R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; y
en donde Z es un grupo saliente seleccionado entre halógeno, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10 y un heteroarilo de 5 miembros que contiene al menos un nitrógeno unido directamente al C=O de XC(O)Z, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 , halógeno, CN, OH, alcoxi C1-C6 y NR5R6 en donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6 ; con la condición de que si Z es alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, ariloxi C6-C10 opcionalmente sustituido, entonces Z y X son iguales.
En algunas modalidades, X es halógeno. En algunas modalidades, X es Cl. En algunas modalidades, X es Br. En algunas modalidades, X es I. En algunas modalidades, X es alcoxi C1-C6. En algunas modalidades, X es ariloxi C6-C10. En algunas modalidades, X es fenoxi.
En algunas modalidades, el compuesto de fórmula 13 o su sal está en forma aislada antes del tratamiento con el compuesto de fórmula 14 o su sal.
En algunas modalidades, la sal del compuesto de fórmula I es la sal de sulfato de hidrógeno.
En algunas modalidades, formar una sal del compuesto de fórmula I comprende tratar el compuesto de fórmula I con un ácido para formar la sal.
En algunas modalidades, formar una sal del compuesto de fórmula I comprende tratar una sal del compuesto de fórmula I con un ácido para formar una sal diferente mediante intercambio aniónico.
En algunas modalidades, preparar el compuesto de fórmula 13 comprende:
formar el compuesto de fórmula 13 en una segunda mezcla; y
aislar el compuesto de fórmula 13 de la segunda mezcla.
En algunas modalidades, la primera mezcla comprende un compuesto de fórmula 12
o una sal del mismo, y el proceso comprende aislar el compuesto de fórmula 12 o una sal del mismo de la primera mezcla antes del tratamiento con XC(O)Z.
En algunas modalidades, la sal del compuesto de fórmula 12 es la sal de fumarato.
En algunas modalidades, Z es halógeno.
En algunas modalidades, Z es cloro.
En algunas modalidades, Z es bromo.
En algunas modalidades, Z es imidazolilo.
En algunas modalidades, el sistema de reducción de nitro con el que se trata el compuesto 11 es un sistema heterogéneo.
En algunas modalidades, el sistema de reducción de nitro es un sistema homogéneo.
En algunas modalidades, el sistema de reducción de nitro comprende paladio, platino, rodio, rutenio, níquel, cobre, hierro o estaño.
En algunas modalidades, el sistema de reducción de nitro comprende un hidruro de metal mixto seleccionado de LiAlH4, NaBH4 o hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL).
En algunas modalidades, el sistema de reducción de nitro comprende un compuesto orgánico capaz de proporcionar hidrógeno. En algunas modalidades, el compuesto orgánico capaz de proporcionar hidrógeno es ciclohexeno. En algunas modalidades, el sistema de reducción de nitro comprende Pd, Pd/C, níquel Raney, PtO2 o Fe/ácido.
En algunas modalidades, el sistema de reducción de nitro comprende Pd.
En algunas modalidades, el sistema de reducción de nitro comprende Pd/C.
En algunas modalidades, el proceso para preparar el compuesto de Fórmula I comprende además preparar el compuesto de fórmula 11 o una sal del mismo mediante un proceso que comprende tratar un compuesto de fórmula 10
o una sal del mismo, con un compuesto de fórmula 5
o una sal del mismo, para formar el compuesto de fórmula 11 o una sal del mismo.
En algunas modalidades, la sal del compuesto de fórmula 10 es una sal de malato. En algunas modalidades, la sal del compuesto de fórmula 10 es la sal de D-malato.
El compuesto de fórmula 5 se describe en la Solicitud de Estados Unidos con número de serie 14/943,014, presentada el 16 de noviembre de 2015. El compuesto de fórmula 5 puede prepararse como sigue:
En algunas modalidades, el proceso para preparar el compuesto de Fórmula I comprende además preparar el compuesto de fórmula 10 o una sal del mismo mediante un proceso que comprende tratar un compuesto de fórmula 19
o una sal del mismo, con un ácido en presencia de un primer agente reductor, para formar un
compuesto de fórmula 10 o una sal del mismo.
En algunas modalidades, el primer agente reductor es un silano. En algunas modalidades, el primer agente reductor es trietilsilano.
En algunas modalidades, cada uno de R3 y R4 en el sistema de reactivos que comprende el grupo
es el mismo. En algunas modalidades, cada uno de R3 y R4 en 19 es el mismo. En algunas modalidades, cada uno de R3 y R4 es metilo. En algunas modalidades, cada uno de R3 y R4 es etilo. En algunas modalidades, cada uno de R3 y R4 es n-propilo. En algunas modalidades, cada uno de R3 y R4 es i-propilo. En algunas modalidades, R3 y R4 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo de cinco miembros. En algunas modalidades, R3 y R4 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo de seis miembros. En algunas modalidades, R3y R4 tomados junto con los átomos que los conectan forman un anillo de siete miembros. En algunas modalidades, R3 y R4 tomados junto con los átomos que los conectan forman el anillo
En algunas modalidades, el sistema de reactivos que comprende
comprende (i)
en donde Y es halógeno, y (ii) un segundo agente reductor. En algunas modalidades, el segundo agente reductor es yoduro de samario. En algunas modalidades, Y es Cl. En algunas modalidades, Y es Br. En algunas modalidades, Y es I.
En algunas modalidades, el sistema de reactivos que comprende
comprende un metal o un compuesto de un metal. En algunas modalidades, el metal o el compuesto de un metal es capaz de actuar como agente de transferencia de electrones.
En algunas modalidades, el sistema de reactivos que comprende
comprende Zn.
En algunas modalidades, el sistema de reactivos que comprende
comprende Sn.
En algunas modalidades, el sistema de reactivos que comprende
comprende Fe.
En algunas modalidades, el sistema de reactivos que comprende
comprende Ge.
En algunas modalidades, el sistema de reactivos que comprende
comprende Cu.
En algunas modalidades, el sistema de reactivos que comprende
comprende una sal de Zn.
En algunas modalidades, el sistema reactivo que comprende la sal de Sn.
comprende un
En algunas modalidades, el sistema reactivo que comprende sal de Fe.
comprende un
En algunas modalidades, el sistema de reactivos que comprende
comprende una sal de Ge.
En algunas modalidades, el sistema reactivo que comprende sal de Cu.
comprende un
En algunas modalidades, el sistema de reactivos que comprende
comprende
en donde M es (i) M1, en donde M1 es un metal monovalente, o (ii) M2Y, en donde Y es halógeno y M2 es un metal divalente. En algunas modalidades, M1 es litio. En algunas modalidades, M2 es magnesio. En algunas modalidades, M2 es Zn. En algunas modalidades, M2 es Fe. En algunas modalidades, M2 es Cu. En algunas modalidades, M2 es Sn. En algunas modalidades, M2 es Sm. En algunas modalidades, M2 es Ge. En algunas modalidades, Y es halógeno. En algunas modalidades, Y es Cl. En algunas modalidades, Y es Br. En algunas modalidades, Y es I. En algunas modalidades, el proceso para preparar el compuesto de Fórmula I comprende además preparar el compuesto de fórmula 19 o una sal del mismo mediante un proceso que comprende tratar un compuesto de fórmula 17
con un sistema de reactivos que comprende el grupo
para formar un compuesto de fórmula 19.
En algunas modalidades, el proceso para preparar el compuesto de Fórmula I comprende además preparar el compuesto de fórmula 17 o una sal del mismo mediante un proceso que comprende tratar un compuesto de fórmula 16
con (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida,
para formar un compuesto de fórmula 17.
En algunas modalidades, el tratamiento de un compuesto de fórmula 16 con (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida se realiza en presencia de una base.
Ejemplos
Preparación de 10:
(R,E)-N-(2,5-difluorobencilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (17): el Compuesto 16 y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,05 eq.) se cargaron en un reactor equipado con agitador mecánico, condensador de reflujo, sonda de temperatura J-Kem bajo N2. Se añadió DCM (3 ml/g de 14) (endotérmico de 22 °C a aproximadamente 5 °C) seguido de la adición de carbonato de cesio (0,70 eq.) (exotérmico a ~50 °C). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h (se enfría lentamente desde aproximadamente 40 °C). Cuando la reacción se consideró completa (HPLC), la mezcla se filtró a través de Celite. La almohadilla de Celite (0,3 eq en peso) se equilibró con dCm (1 ml/g de 16) y la mezcla de reacción se vertió a través de la almohadilla. La torta de Celite se lavó con DCM (2 x 1 ml/g), y el filtrado se concentró parcialmente para dejar aproximadamente de 0,5 a 1 ml/g de DCM remanente. La solución naranja se almacenó a temperatura ambiente (generalmente durante la noche) y se usó directamente en la siguiente reacción. (Se asumió un rendimiento del 100 %).
(R)-N-((R)-1-(2,5-difluorofenil)-3-(1,3-dioxan-2-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (19): a un reactor equipado con agitación superior, condensador de reflujo, bajo nitrógeno, se añadieron virutas de magnesio (2,0 eq) y THF (8 ml/g de 17). La mezcla se calentó a 40 °C. Se añadió Dibal-H (25 % en peso en tolueno, 0,004 eq) a la solución y la suspensión se calentó a 40 °C durante 25 minutos. Se añadió gota a gota una solución de 2-(2-bromoetil)-1,3-dioxano (18) (2 eq) en THF (4,6 ml/g de 17) a la solución de Mg mediante un embudo de adición. La temperatura de la solución se mantuvo ≤ 55 °C. El progreso de la reacción fue monitoreado por GC. Cuando se consideró que la formación de Grignard estaba completa, la solución se enfrió a -30 °C y se añadió 17 gota a gota (1,0 eq, en DCM) a través de un embudo de adición. La temperatura se mantuvo entre -30 °C y -20 °C y se controló la reacción hasta su finalización (HPLC). Una vez que la reacción se consideró completa, la suspensión (IT = -27,7 °C) se transfirió al vacío a una solución acuosa de ácido cítrico al 10 % preparada y enfriada (10 °C) (11 ml/g de 17). La temperatura de la mezcla se elevó a 20 °C durante la transferencia. La solución lechosa se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió MTBE (5,8 ml/g) a la mezcla y se transfirió a un embudo de decantación. Se permitió que las capas se separaran y se eliminó la capa acuosa inferior. La capa orgánica se lavó con solución saturada NaHCO3 (11 ml/g) y luego solución saturada NaCl (5,4 ml/g). La capa orgánica se eliminó y se concentró al volumen mínimo mediante destilación al vacío. Se añadió MTBE (2 ml/g) y la mezcla se concentró de nuevo hasta el volumen mínimo. Finalmente, se añadió MTBE para dar 2 ml/g de MTBE total (la relación de GC de MTBE:THF fue de aproximadamente 9:1), y la mezcla de Mt Be se calentó a 50 °C hasta que se produjo la disolución completa. La solución de MTBE se dejó enfriar hasta aproximadamente 35 °C y se añadió heptano en porciones. Se añadió la primera porción (2 ml/g), y se dejó que la mezcla se agitara para formar un sólido durante 1-2 h, y luego se añadió el resto del heptano (8 ml/g). La suspensión se dejó en agitación durante >1 h. Los sólidos se recogieron mediante filtración a través de tela filtrante de polipropileno (PPFC) y se lavaron con MTBE al 10 % en heptano (4 ml/g). El sólido húmedo se colocó en bandejas y se secó en estufa de vacío a 55 °C hasta peso constante (3101 g, 80,5 %, sólido blanco denso, 100 % de a y 100 % en peso).
(R)-2-hidroxisuccinato de (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina (10): a un matraz que contiene 4:1 TFA:agua (2,5 ml/g, premezclado y enfriado a ≤35 ° C antes de agregar 19) se agregó (R)-N-((R)-1-(2,5-difluorofenil)-3-(1,3-dioxan-2-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (19) (1 eq). La temperatura de la mezcla aumentó de 34 °C a 48 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió TFA adicional (7,5 ml/g), seguido de trietilsilano (3 eq) durante 5 minutos. La mezcla bifásica se agitó vigorosamente bajo nitrógeno durante 21 h hasta que se consideró completa (por GC, ≤5 % de imina). A continuación, la mezcla se concentró al vacío hasta ~10 kg de masa objetivo (10,8 kg observado después de la concentración). El concentrado resultante se transfirió a un embudo de decantación y se diluyó con MTBE (7,5 ml/g), seguido de agua (7,5 ml/g). Las capas se separaron. La capa de MTBE se volvió a extraer con HCl 1 M (3 ml/g). Las capas se separaron y las capas acuosas se combinaron en un matraz de fondo redondo con DCM (8 ml/g). La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se cargó NaOH al 40 % para ajustar el pH a >12 (aproximadamente 0,5 ml/g; la temperatura pasó de 24 °C a 27 °C, el pH real fue 13), y las capas se separaron en el embudo de separación. La capa acuosa se volvió a extraer dos veces con DCM (2 x 4 ml/g). Las capas orgánicas se concentraron hasta un aceite (≤0,5 ml/g) al vacío (evaporador rotatorio) y se añadió EtOH (1 ml/g basado en el producto). La solución amarilla se concentró de nuevo hasta un aceite (81 % de rendimiento corregido, con 3 % de EtOH, 0,2 % de imina y la HPLC quiral mostró un 99,7 % de ee).
Formación de sal: A una solución de (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina 10 (1 eq) en EtOH (15 ml/g) se añadió ácido D-(+)-málico (1 eq). La suspensión se calentó a 70 °C durante 30 minutos (la disolución total se había producido antes de alcanzar los 70 °C) y luego se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente (la mezcla se sembró cuando la temperatura era ≤40 °C). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se enfrió a ≤5 °C a la mañana siguiente. La suspensión se agitó a ≤5 °C durante 2 h, se filtró (PPFC), se lavó con EtOH frío (2 x 2 ml/g) y se secó (50-55 °C) al vacío para dar el producto como un sólido blanco (96 % basado en 91 % de potencia, el producto es un solvato o hemisolvato de EtOH).
Preparación del compuesto de Fórmula I:
(R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-nitropirazol[1,5-a]pirimidina (11): los compuestos 5 y 10 (1,05 eq) se cargaron en un reactor equipado con agitador mecánico, sonda de temperatura J-Kem, bajo N2. Se añadieron EtOH y THF (4:1, 10 ml/g de 5) y la mezcla se enfrió a 15-25 °C. Se añadió trietilamina (3,5 eq) y la temperatura interna aumentó generalmente de 17,3 a 37,8 °C. La reacción se calentó a 50 - 60 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 7 h. Una vez que la reacción se consideró completa (HPLC), se agregó agua (12 ml/g de 5) y se mantuvo la temperatura a 50 - 60 °C. Se eliminó el calor y la suspensión se enfrió lentamente a 21 °C durante 2 h. Después de agitar a ~21 °C durante 2 h, la suspensión se centrifugó y la torta se lavó con agua (3 x 3 ml/g de 5). El sólido se transfirió a bandejas de secado y se colocó en un horno de vacío a 50 - 55 °C para dar 11.
Hidrogenación Pt/C de [1,5-a]pirimidin-3-amina fumarato de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo (12 fumarato): Un reactor Parr se cargó con 11 (1,0 eq), Pt/C al 5 % ~ 50 % en peso de agua (Pt al 2 % molar/Johnson Matthey B103018-5 o Sigma Aldrich 33015-9) y MeOH (8 ml/g). La suspensión se agitó bajo
hidrógeno a 25-30 psi y la temperatura se mantuvo por debajo de 65 °C durante ~8 h. Cuando la reacción se consideró completa (HPLC), la reacción se enfrió a 15 - 25 °C y la atmósfera de hidrógeno se reemplazó por una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de bolsa de 2 micrómetros y un filtro de línea de 0,2 micrómetros en serie. El filtrado de la hidrogenación Pt/C se transfirió a un reactor bajo nitrógeno con agitación mecánica y luego se cargaron MTBE (8 ml/g) y ácido fumárico (1,01 eq). La mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 1 h y se formaron sólidos después de ~15 min. La mezcla se enfrió de -10 a -20 °C y se agitó durante 3 h. La suspensión se filtró (PPFC), se lavó con MTBE (~2,5 ml/g) y los sólidos se secaron al vacío a 20 25 °C con purga de nitrógeno para producir un sólido blanquecino (83 % de rendimiento).
(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-3,3a-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)carbamato de fenilo (13): a una solución de 12-fumarato (1,0 eq) de 5 a 15 °C en 2-MeTHF (15 ml/g) se le añadió una solución de carbonato de potasio (2,0 eq) en agua (5 ml/g) seguido de cloroformiato de fenilo (1,22 eq) (durante 22 min, se produjo una exotermia de 7 °C a 11 °C). La mezcla se agitó durante 2 horas y luego la reacción se consideró completa (HPLC). La agitación cesó y la capa acuosa se eliminó. La capa orgánica se lavó con salmuera (5 ml/g) y se concentró a ca. 5 ml/g de 2-MeTHF al vacío y con calentamiento a 40 °C. A la solución de 2-MeTHF se añadieron heptanos (2,5 ml/g) seguido de las semillas (20 mg, 0,1% en peso). Esta mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 h (hasta que se formó un sólido) y luego se añadió el resto de los heptanos (12,5 ml/g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego los sólidos se recogieron mediante filtración (PPFC), se lavaron con heptanos:MeTHF 4:1 (2 x 2 ml/g) y se secaron para dar 13 (96 %).
Hidrogenosulfato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida: A un matraz que contenía 13 (1,0 eq) se añadió una solución de (S)-pirrolidin-3-ol (1,1 eq) en Et0H (10 ml/g). La mezcla se calentó a 50 - 60 °C durante 5 h, se consideró completa (HPLC), y luego se enfrió a 20-35 °C. Una vez a ≤35 °C, la reacción se filtró con pulido (0,2 micrómetros) en un recipiente de reacción limpio y la mezcla se enfrió de -5 a 5°C. Se añadió ácido sulfúrico (1,0 eq) durante 40 minutos, la temperatura se elevó a 2 °C y se sembró la mezcla. Se formó un sólido y la mezcla se dejó en agitación de -5 a 5 °C durante 6,5 h. Se añadieron heptanos (10 ml/g) y la mezcla se agitó durante 6,5 h. La suspensión se filtró (PPFC), se lavó con Et0H:heptanos 1:1 (2 x 2 ml/g) y se secó (al vacío a temperatura ambiente) para dar la Fórmula I (92,3 %).
Preparación de la sal de hidrogenosulfato del compuesto de Fórmula I:
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (392 ml) a una solución de 3031 g de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-pirazolo[1, 5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida en 18322 ml de EtOH para formar la sal de sulfato de hidrógeno. La solución se sembró con 2 g de hidrogenosulfato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamide y la solución se agitó a temperatura ambiente durante al menos 2 horas para formar una suspensión de la sal de sulfato de hidrógeno. Se añadió heptano (20888 g) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante al menos 60 min. La suspensión se filtró y la torta del filtro se lavó con 1:1 de heptano/EtOH. A continuación, los sólidos se secaron al vacío a temperatura ambiente (la temperatura del horno se fijó en 15 °C).
La sal de sulfato de hidrógeno seca (6389 g de 4 lotes combinados) se añadió a una solución 5:95 p/p de agua/2-butanona (peso total 41 652 g). La mezcla se calentó a aproximadamente 68 °C con agitación hasta que el porcentaje en peso de etanol fue de aproximadamente 0,5 %, tiempo durante el cual se formó una suspensión. La suspensión se filtró y la torta del filtro se lavó con una solución 5:95 p/p de agua/2-butanona. Luego, los sólidos se secaron al vacío a temperatura ambiente (la temperatura del horno se fijó en 15 °C) para proporcionar la forma cristalina de hidrogenosulfato de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)-pirrolidina -1-il)-pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida.
Claims (13)
- REIVINDICACIONESUn proceso para preparar un compuesto de Fórmula I:
o una sal del mismo,que comprende:(a) tratar un compuesto de Fórmula 13:
o una sal del mismo con un compuesto de Fórmula 14:
o una sal del mismo, para formar un compuesto de Fórmula I; y opcionalmente formar una sal del compuesto de Fórmula 1;(b) preparar el compuesto de Fórmula 13 mediante el tratamiento de un compuesto de Fórmula 12:
o una sal del mismo, con un compuesto que tiene la fórmula: XC(O)Z, para formar un compuesto de Fórmula 13 o una sal del mismo, y(c) preparar el compuesto de Fórmula 12 mediante el tratamiento de un compuesto de Fórmula 11:
o una sal del mismo, con un sistema de reducción de nitro para formar un compuesto de Fórmula 12 o una sal del mismo;en donde el sistema de reducción de nitro comprende:(i) paladio, platino, rodio, rutenio, níquel, cobre, hierro o estaño;(ii) LiAlH4 , NaBH4 o hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL); o(iii) un compuesto orgánico capaz de proporcionar hidrógeno;en donde X es halógeno, alcoxi C1-C6 o ariloxi C6-C10, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, CN, OH, alcoxi C1-C6 y NR1R2, donde R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6; yen donde Z es un grupo saliente seleccionado de halógeno, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C10 y un heteroarilo de 5 miembros que contiene al menos un nitrógeno unido directamente al C=O de XC(O)Z, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6, halógeno, CN, OH, alcoxi C1-C6 y NR5R6 donde R5 y R6 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C6 ; con la condición de que si Z es alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido, ariloxi C6-C10 opcionalmente sustituido, entonces Z y X son iguales. - 2. El proceso de la reivindicación 1, en donde X es halógeno.
- 3. El proceso de la reivindicación 2, en donde X es Cl.
- 4. El proceso de la reivindicación 2, en donde X es Br.
- 5. El proceso de la reivindicación 1, en donde X es ariloxi C6-C10.
- 6. El proceso de la reivindicación 5, en donde X es fenoxi.
- 7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de Fórmula 12 o una de sus sales se aísla antes de tratarse con un compuesto de fórmula XC(O)Z.
- 8. El proceso de la reivindicación 1, en donde el compuesto orgánico capaz de proporcionar hidrógeno es ciclohexeno.
- 9. El proceso de la reivindicación 1, en donde el sistema de reducción de nitro comprende Pd, Pd/C, níquel Raney, PtO2 o Fe/ácido.
- 10. El proceso de la reivindicación 9 en donde el sistema de reducción de nitro comprende Pd.
- 11. El proceso de la reivindicación 9 en donde el sistema de reducción de nitro comprende Pd/C.
- 12. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, que comprende además el paso de preparar el compuesto de Fórmula 11 mediante el tratamiento de un compuesto de Fórmula 5,
o una sal del mismo, con un compuesto de Fórmula 10:
o una sal del mismo, para formar un compuesto de Fórmula 11, o una sal del mismo. - 13. Un intermediario útil en la preparación de un inhibidor de la quinasa TRK, que es (5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)-3,3a-dihidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)carbamato de fenilo:
como un sólido aislado.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201662338359P | 2016-05-18 | 2016-05-18 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2952056T3 true ES2952056T3 (es) | 2023-10-26 |
Family
ID=58794189
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES17726442T Active ES2836222T3 (es) | 2016-05-18 | 2017-05-18 | Preparación de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida |
| ES20208218T Active ES2952056T3 (es) | 2016-05-18 | 2017-05-18 | Preparación de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES17726442T Active ES2836222T3 (es) | 2016-05-18 | 2017-05-18 | Preparación de (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11214571B2 (es) |
| EP (2) | EP3458456B1 (es) |
| JP (1) | JP7443057B2 (es) |
| KR (1) | KR102566858B1 (es) |
| CN (1) | CN110049987B (es) |
| AU (1) | AU2017268371B2 (es) |
| BR (1) | BR112018073504A2 (es) |
| CA (1) | CA3024603A1 (es) |
| CL (1) | CL2018003264A1 (es) |
| CO (1) | CO2018013015A2 (es) |
| DK (2) | DK3800189T3 (es) |
| ES (2) | ES2836222T3 (es) |
| FI (1) | FI3800189T3 (es) |
| HR (2) | HRP20230704T1 (es) |
| HU (2) | HUE063877T2 (es) |
| IL (1) | IL262964B (es) |
| LT (2) | LT3800189T (es) |
| MX (1) | MX2018014116A (es) |
| PE (1) | PE20190437A1 (es) |
| PL (2) | PL3800189T3 (es) |
| PT (2) | PT3800189T (es) |
| RS (2) | RS64698B1 (es) |
| RU (1) | RU2745953C2 (es) |
| SG (1) | SG11201810245WA (es) |
| SI (2) | SI3458456T1 (es) |
| UA (1) | UA127826C2 (es) |
| WO (1) | WO2017201241A1 (es) |
| ZA (1) | ZA201808534B (es) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2952692C (en) | 2008-09-22 | 2020-04-28 | Array Biopharma Inc. | Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds |
| TWI458729B (zh) | 2008-10-22 | 2014-11-01 | Array Biopharma Inc | 作為ＴＲＫ激酶抑制劑之經取代吡唑并〔１，５－ａ〕嘧啶化合物 |
| AR077468A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-08-31 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa |
| CR20170098A (es) | 2010-05-20 | 2017-07-17 | Array Biopharma Inc | Compuestos macrociclicos como inhibidores de quinasa trk |
| PL3699181T3 (pl) | 2014-11-16 | 2023-05-22 | Array Biopharma, Inc. | Postać krystaliczna wodorosiarczanu (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenylo) - pirolidyn-1-ylo)-pirazolo[1,5-a]pirimidyn-3-ylo)-3-hydroksypirolidyno-1-karboksyamidu |
| SG11201803438XA (en) | 2015-10-26 | 2018-05-30 | Univ Colorado Regents | Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same |
| SG11201808559PA (en) | 2016-04-04 | 2018-10-30 | Loxo Oncology Inc | Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide |
| US10045991B2 (en) | 2016-04-04 | 2018-08-14 | Loxo Oncology, Inc. | Methods of treating pediatric cancers |
| JP7443057B2 (ja) | 2016-05-18 | 2024-03-05 | ロクソ オンコロジー， インコーポレイテッド | （Ｓ）－Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミドの調製 |
| JOP20190092A1 (ar) | 2016-10-26 | 2019-04-25 | Array Biopharma Inc | عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها |
| JOP20190213A1 (ar) | 2017-03-16 | 2019-09-16 | Array Biopharma Inc | مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1 |
| EP3661935B1 (en) * | 2017-08-11 | 2022-10-12 | Teligene Ltd | Substituted pyrazolopyrimidines useful as kinases inhibitors |
| CN109232582B (zh) * | 2018-11-28 | 2021-02-05 | 安礼特（上海）医药科技有限公司 | 拉洛替尼硫酸氢盐晶型及其制备和应用 |
| CN112457231A (zh) * | 2019-09-09 | 2021-03-09 | 上海医药工业研究院 | 一种拉罗替尼（Larotrectinib）中间体的消旋化方法 |
| CN110804059B (zh) * | 2019-09-30 | 2024-03-12 | 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 | 氨基甲酸酯类化合物、药物组合物及其应用 |
| CN111138437B (zh) * | 2019-12-04 | 2021-03-05 | 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | 取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶氨基酸衍生物及其用途 |
| CN112624950A (zh) * | 2020-12-10 | 2021-04-09 | 北京蓝博特科技有限公司 | 一种(r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法 |
| WO2022168115A1 (en) | 2021-02-05 | 2022-08-11 | Mylan Laboratories Limited | A process for the preparation of larotrectinib or its salts |
| CN113444070A (zh) * | 2021-07-28 | 2021-09-28 | 深圳市真味生物科技有限公司 | 一种由手性叔丁基亚磺酰胺合成手性尼古丁的制备方法 |
| CN115872905A (zh) * | 2021-09-29 | 2023-03-31 | 凯特立斯（深圳）科技有限公司 | 一种拉罗替尼中间体的制备方法 |
| WO2024023836A1 (en) | 2022-07-27 | 2024-02-01 | Mylan Laboratories Limited | Polymorphic form of larotrectinib sulfate |
Family Cites Families (272)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ234143A (en) | 1989-06-28 | 1991-10-25 | Mcneil Ppc Inc | Aqueous pharmaceutical suspension formulation for administering substantially insoluble pharmaceutical agents |
| GB9212308D0 (en) * | 1992-06-10 | 1992-07-22 | Ici Plc | Therapeutic compositions |
| WO1995015316A1 (en) | 1993-11-30 | 1995-06-08 | G. D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for the treatment of inflammation |
| US5844092A (en) | 1994-03-18 | 1998-12-01 | Genentech, Inc. | Human TRK receptors and neurotrophic factor inhibitors |
| US5430021A (en) | 1994-03-18 | 1995-07-04 | Pharmavene, Inc. | Hydrophobic drug delivery systems |
| US5877016A (en) | 1994-03-18 | 1999-03-02 | Genentech, Inc. | Human trk receptors and neurotrophic factor inhibitors |
| US6458811B1 (en) | 1996-03-26 | 2002-10-01 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes formulations containing same and methods |
| CA2206201A1 (en) | 1996-05-29 | 1997-11-29 | Yoshiaki Isobe | Pyrazole derivatives and their pharmaceutical use |
| JP3898296B2 (ja) | 1996-08-28 | 2007-03-28 | ポーラ化成工業株式会社 | ピロロピラゾロピリミジン化合物及びこれを有効成分とする医薬 |
| WO1998049167A1 (en) | 1997-04-25 | 1998-11-05 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed pyridazine derivatives, their production and use |
| RU2230062C2 (ru) | 1999-01-21 | 2004-06-10 | Бристол-Маерс Сквибб Ко. | Комплекс ингибитора ras-фарнезилтрансферазы, композиция ингибитора ras-фарнезилтрансферазы, фармацевтическая композиция |
| UA74546C2 (en) | 1999-04-06 | 2006-01-16 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition |
| US6534085B1 (en) | 1999-09-23 | 2003-03-18 | Bioresponse L.L.C. | Phytochemicals for promoting weight loss |
| US7384632B2 (en) | 2000-06-22 | 2008-06-10 | Genentech, Inc. | Agonist anti-trk-C monoclonal antibodies |
| GB0028575D0 (en) | 2000-11-23 | 2001-01-10 | Elan Corp Plc | Oral pharmaceutical compositions containing cyclodextrins |
| GB0121919D0 (en) * | 2001-09-11 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| CN1531527A (zh) * | 2000-12-22 | 2004-09-22 | 咔唑衍生物及其作为神经肽y5受体配体的用途 | |
| TWI312347B (en) | 2001-02-08 | 2009-07-21 | Eisai R&D Man Co Ltd | Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds |
| EP2340849A1 (en) | 2001-05-30 | 2011-07-06 | Genentech, Inc. | Anti-NGF antibodies for the treatment of various disorders |
| US7101572B2 (en) | 2001-12-07 | 2006-09-05 | Unilab Pharmatech, Ltd. | Taste masked aqueous liquid pharmaceutical composition |
| US20030199525A1 (en) | 2002-03-21 | 2003-10-23 | Hirst Gavin C. | Kinase inhibitors |
| CA2483306A1 (en) | 2002-04-23 | 2003-11-06 | Shionogi & Co., Ltd. | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivative and nad(p)h oxidase inhibitor containing the same |
| US7449488B2 (en) | 2002-06-04 | 2008-11-11 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
| US6982253B2 (en) | 2002-06-05 | 2006-01-03 | Supergen, Inc. | Liquid formulation of decitabine and use of the same |
| ITMI20021620A1 (it) | 2002-07-23 | 2004-01-23 | Novuspharma Spa | Composto ad ativita' antitumorale |
| JP4024624B2 (ja) | 2002-08-26 | 2007-12-19 | 富士通株式会社 | 半導体装置の製造方法及び製造装置 |
| US8580782B2 (en) | 2002-09-04 | 2013-11-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
| US7196078B2 (en) | 2002-09-04 | 2007-03-27 | Schering Corpoartion | Trisubstituted and tetrasubstituted pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
| US7119200B2 (en) | 2002-09-04 | 2006-10-10 | Schering Corporation | Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors |
| BRPI0314001B8 (pt) | 2002-09-04 | 2021-05-25 | Merck Sharp & Dohme | pirazolopirimidinas como inibidores de cinase dependente de ciclina e composição farmacêutica compreendendo as mesmas |
| US7262199B2 (en) | 2002-12-11 | 2007-08-28 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
| US7550470B2 (en) | 2002-12-11 | 2009-06-23 | Merck & Co. Inc. | Substituted pyrazolo[1,5-A]pyrimidines as tyrosine kinase inhibitors |
| ATE433447T1 (de) | 2003-02-20 | 2009-06-15 | Smithkline Beecham Corp | Pyrimiidinverbindungen |
| GB0303910D0 (en) | 2003-02-20 | 2003-03-26 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| WO2004082458A2 (en) | 2003-02-21 | 2004-09-30 | The Johns Hopkins University | Tyrosine kinome |
| JP2004277337A (ja) | 2003-03-14 | 2004-10-07 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体 |
| WO2004087707A1 (en) | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Vernalis (Cambridge) Limited | Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine |
| JP2006522744A (ja) | 2003-04-11 | 2006-10-05 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | グルココルチコイド受容体アゴニスト療法に伴う副作用を最小化するための、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤およびグルココルチコイド受容体アゴニストを使用する併用療法 |
| US20060094699A1 (en) | 2003-04-11 | 2006-05-04 | Kampen Gita Camilla T | Combination therapy using an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist to minimize the side effects associated with glucocorticoid receptor agonist therapy |
| WO2004089471A2 (en) | 2003-04-11 | 2004-10-21 | Novo Nordisk A/S | NEW PYRAZOLO[1,5-a] PYRIMIDINES DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF |
| AU2004234286A1 (en) | 2003-04-28 | 2004-11-11 | Galpharma Co., Ltd | Galectin 9-inducing factor |
| JO2785B1 (en) | 2003-05-27 | 2014-03-15 | شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في | Quinazoline derivatives |
| JP2005008581A (ja) | 2003-06-20 | 2005-01-13 | Kissei Pharmaceut Co Ltd | 新規なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 |
| EA009517B1 (ru) | 2003-06-27 | 2008-02-28 | Байер Кропсайенс Аг | Пиразолопиримидины |
| TWI382031B (zh) | 2003-07-15 | 2013-01-11 | Amgen Inc | 作為選擇性神經生長因子（ｎｇｆ）通道抑制劑之人類抗-ｎｇｆ中和抗體 |
| US7491794B2 (en) | 2003-10-14 | 2009-02-17 | Intermune, Inc. | Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication |
| EP1682564A1 (en) | 2003-10-27 | 2006-07-26 | Genelabs Technologies, Inc. | METHODS FOR PREPARING 7-(2 -SUBSTITUTED-s-D-RIBOFURANO SYL)-4-(NR2R3)-5-(SUBSTITUTED ETHYN-1-YL)-PYRROLO 2,3-D|PYRIMIDINE DERIVATIVES |
| MY141220A (en) | 2003-11-17 | 2010-03-31 | Astrazeneca Ab | Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases |
| US20080312192A1 (en) | 2003-11-28 | 2008-12-18 | Guido Bold | Diaryl Urea Derivatives in the Treatment of Protein Kinase Dependent Diseases |
| AU2004298448B2 (en) | 2003-12-18 | 2010-09-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti- proliferative agents |
| JP5138938B2 (ja) | 2003-12-19 | 2013-02-06 | プレキシコン インコーポレーテッド | Ｒｅｔ調節剤の開発のための化合物および方法 |
| WO2005068424A1 (en) | 2004-01-20 | 2005-07-28 | Cell Therapeutics Europe S.R.L. | Indolinone derivatives as receptor tyrosine kinase ihibitors |
| US20050222171A1 (en) | 2004-01-22 | 2005-10-06 | Guido Bold | Organic compounds |
| WO2005099363A2 (en) | 2004-03-26 | 2005-10-27 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Methods of diagnosing, preventing and treating cancer metastasis |
| CN1938311A (zh) | 2004-03-30 | 2007-03-28 | 因特蒙公司 | 作为病毒复制抑制剂的大环化合物 |
| GB0512324D0 (en) | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| PE20060664A1 (es) | 2004-09-15 | 2006-08-04 | Novartis Ag | Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa |
| AU2005304784B2 (en) | 2004-11-04 | 2011-03-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as inhibitors of protein kinases |
| JO3088B1 (ar) | 2004-12-08 | 2017-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف |
| DE102005003687A1 (de) | 2005-01-26 | 2006-07-27 | Sphingo Tec Gmbh | Immunoassay zur Bestimmung der Freisetzung von Neurotensin in die Zirkulation |
| DE602006015431D1 (de) | 2005-02-16 | 2010-08-26 | Astrazeneca Ab | Chemische verbindungen |
| CN101119996A (zh) | 2005-02-16 | 2008-02-06 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 化学化合物 |
| MX2007011600A (es) | 2005-03-21 | 2007-12-07 | Lilly Co Eli | Compuestos de imidazopiridazina. |
| EP1877057A1 (en) | 2005-04-27 | 2008-01-16 | AstraZeneca AB | Use of pyrazolyl-pyrimidine derivatives in the treatment of pain |
| JP2008540622A (ja) | 2005-05-16 | 2008-11-20 | アストラゼネカ アクチボラグ | 化合物 |
| CN100406650C (zh) | 2005-06-05 | 2008-07-30 | 徐斌 | 一种抗特大变位的模块式梳型桥梁伸缩缝装置 |
| ITRM20050290A1 (it) | 2005-06-07 | 2006-12-08 | Lay Line Genomics Spa | Uso di molecole in grado di inibire il legame tra ngf e il suo recettore trka come analgesici ad effetto prolungato. |
| RS52010B (en) | 2005-06-22 | 2012-04-30 | Plexxikon Inc. | DERIVATI PIROLO [2, 3-B] PIRIDINA KAO INHIBITORI PROTEIN KINAZE |
| US20070025540A1 (en) | 2005-07-07 | 2007-02-01 | Roger Travis | Call center routing based on talkativeness |
| NZ565059A (en) | 2005-07-25 | 2011-08-26 | Intermune Inc | Novel macrocyclic inhibitors of hepatitus C virus replication |
| JP2009502734A (ja) | 2005-07-29 | 2009-01-29 | アステラス製薬株式会社 | Ｌｃｋ阻害剤としての縮合複素環 |
| EP1909760A1 (en) | 2005-08-03 | 2008-04-16 | Eastman Chemical Company | Tocopheryl polyethylene glycol succinate powder and process for preparing same |
| US20070191306A1 (en) | 2005-08-17 | 2007-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | FACTOR Xa INHIBITOR FORMULATION AND METHOD |
| US7763624B2 (en) | 2005-08-22 | 2010-07-27 | Amgen Inc. | Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as ACK-1 and LCK inhibitors |
| US20070049591A1 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Kalypsys, Inc. | Inhibitors of MAPK/Erk Kinase |
| PT1919979E (pt) | 2005-08-25 | 2014-03-07 | Creabilis Therapeutics Spa | Polímeros conjugados de k-252a e seus derivados |
| DE102005042742A1 (de) | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Schering Ag | Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| US20070078136A1 (en) | 2005-09-22 | 2007-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators |
| JP5152922B2 (ja) | 2005-10-06 | 2013-02-27 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | プロテインキナーゼを阻害するためのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の使用およびプロテインキナーゼを阻害する方法 |
| CN101316847A (zh) | 2005-10-06 | 2008-12-03 | 先灵公司 | 用作蛋白激酶抑制剂的吡唑并(1,5a)嘧啶化合物 |
| JP5030961B2 (ja) | 2005-10-11 | 2012-09-19 | サーントゥル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシュ シャーンティフィク | 細胞のアポトーシスの検出および定量化用の化合物およびキット |
| JP2009511595A (ja) | 2005-10-11 | 2009-03-19 | インターミューン・インコーポレーテッド | Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害する化合物および方法 |
| WO2007048065A2 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Exelixis, Inc. | Pyrimidinones as casein kinase ii (ck2) modulators |
| WO2007057399A2 (en) | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of cancer with indole derivatives |
| GB0524436D0 (en) | 2005-11-30 | 2006-01-11 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20070166336A1 (en) | 2005-12-13 | 2007-07-19 | David Delmarre | Stable and palatable oral liquid sumatriptan compositions |
| EP1968579A1 (en) | 2005-12-30 | 2008-09-17 | Astex Therapeutics Limited | Pharmaceutical compounds |
| WO2007084815A2 (en) | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Substituted thienopyrimidine kinase inhibitors |
| US20090227598A1 (en) | 2006-01-24 | 2009-09-10 | Buser-Doepner Carolyn A | Ret Tyrosine Kinase Inhibition |
| WO2007102679A1 (en) | 2006-03-06 | 2007-09-13 | Je Il Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel thienopyrimidine derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| JP2009529047A (ja) * | 2006-03-07 | 2009-08-13 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | ヘテロ二環系ピラゾール化合物およびその使用 |
| JP5261370B2 (ja) | 2006-03-27 | 2013-08-14 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | キナーゼ阻害剤としてのピリジル及びピリミジニル置換されたピロール、チオフェン及びフラン誘導体 |
| GB0606805D0 (en) | 2006-04-04 | 2006-05-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE602007007323D1 (de) | 2006-04-26 | 2010-08-05 | Hoffmann La Roche | Thienoä3,2-düpyrimidin-derivat geeignet als pi3k inhibitor |
| CN104706637A (zh) | 2006-05-18 | 2015-06-17 | 卫材R&D管理有限公司 | 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂 |
| EP1873157A1 (en) | 2006-06-21 | 2008-01-02 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Pyrazolopyrimidines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same |
| TWI419889B (zh) | 2006-07-05 | 2013-12-21 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 吡唑并〔１，５-ａ〕嘧啶化合物 |
| BRPI0714665A2 (pt) | 2006-08-04 | 2012-03-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Composto, pró-droga, agente farmacêutico, e, método para a profilaxia ou tratamento do câncer |
| EP2058309A4 (en) | 2006-08-04 | 2010-12-22 | Takeda Pharmaceutical | CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUND |
| US7531539B2 (en) | 2006-08-09 | 2009-05-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolotriazine kinase inhibitors |
| WO2008030579A2 (en) | 2006-09-07 | 2008-03-13 | Biogen Idec Ma Inc. | Irak modulators for treating an inflammatory condition, cell proliferative disorder, immune disorder |
| WO2008031551A2 (en) | 2006-09-12 | 2008-03-20 | Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung | Non-neuroendocrine cancer therapy |
| US20090286779A1 (en) | 2006-09-29 | 2009-11-19 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidines as lipid kinase inhibitors |
| RU2009120389A (ru) | 2006-10-30 | 2010-12-10 | Новартис АГ (CH) | Гетероциклические соединения в качестве противовоспалительных агентов |
| JP5357763B2 (ja) | 2006-11-06 | 2013-12-04 | トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体およびピラゾロ［１，５−ａ］ピリダジン誘導体およびプロテインキナーゼインヒビターとしてのこれらの使用 |
| PE20121126A1 (es) | 2006-12-21 | 2012-08-24 | Plexxikon Inc | Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa |
| MX2009006688A (es) | 2006-12-21 | 2009-06-30 | Plexxikon Inc | Compuestos y metodos para modulacion de cinasas, e indicaciones para ello. |
| WO2008079909A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-07-03 | Plexxikon, Inc. | Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators |
| US7820684B2 (en) | 2007-03-01 | 2010-10-26 | Supergen, Inc. | Pharmaceutical formulations comprising salts of a protein kinase inhibitor and methods of using same |
| US20080234267A1 (en) | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Karen Elizabeth Lackey | Compounds and Methods of Treatment |
| US20080234262A1 (en) | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Wyeth | Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors |
| CA2682016A1 (en) | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Inovacia Ab | Pyrazolo [1,5-a]pyrimidines as inhibitors of stearoyl-coa desaturase |
| JP5374492B2 (ja) | 2007-04-03 | 2013-12-25 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | 受容体チロシンキナーゼ阻害薬としてのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン化合物 |
| CA2686382C (en) | 2007-05-04 | 2013-09-17 | Irm Llc | Phenylaminopyrimidine derivatives and compositions thereof as c-kit and pdgfr kinase inhibitors |
| ES2435454T3 (es) | 2007-06-21 | 2013-12-19 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Indolin-2-onas y aza-indolin-2-onas |
| EP2074118A2 (en) | 2007-07-09 | 2009-07-01 | AstraZeneca AB | Trisubstituted pyrimidine derivatives for the treatment of proliferative diseases |
| CA2695004C (en) | 2007-07-17 | 2016-01-19 | Plexxikon, Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
| US8293747B2 (en) | 2007-07-19 | 2012-10-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors |
| EP2176231B1 (en) | 2007-07-20 | 2016-10-19 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors |
| WO2009017838A2 (en) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Exelixis, Inc. | Combinations of jak-2 inhibitors and other agents |
| EP2572729A3 (en) | 2007-08-10 | 2013-06-05 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | High affinity human antibodies to human nerve growth factor |
| MX2010004260A (es) | 2007-10-16 | 2010-04-30 | Wyeth Llc | Compuestos de tienopirimidina y pirazolopirimidina y su uso como inhibidores de mtor cinasa y pi3 cinasa. |
| CA2703329A1 (en) | 2007-10-23 | 2009-04-30 | Novartis Ag | Use of trkb antibodies for the treatment of respiratory disorders |
| WO2009060197A1 (en) | 2007-11-08 | 2009-05-14 | Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) | Imidazopyridazines for use as protein kinase inhibitors |
| CN101970440A (zh) | 2007-11-28 | 2011-02-09 | 先灵公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的2-氟吡唑并[1，5-a]嘧啶类 |
| EP2215091B1 (en) | 2007-12-04 | 2016-03-30 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Substituted dihydropteridin-6-one derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors |
| CA2712298C (en) | 2008-01-17 | 2015-11-24 | Irm Llc | Improved anti-trkb antibodies |
| JP2009203226A (ja) | 2008-01-31 | 2009-09-10 | Eisai R & D Management Co Ltd | ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体を含有するレセプターチロシンキナーゼ阻害剤 |
| AU2009221177B2 (en) | 2008-03-03 | 2013-05-30 | Ucb Biopharma Sprl | Pharmaceutical solutions, process of preparation and therapeutic uses |
| KR100963051B1 (ko) | 2008-03-14 | 2010-06-09 | 광동제약 주식회사 | 입자크기가 조절된 술포데히드로아비에트산을 함유한쓴맛이 저감된 경구용 액상 조성물 |
| JP5767101B2 (ja) | 2008-03-28 | 2015-08-19 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | キナーゼ阻害剤として活性な３，４−ジヒドロ−２ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１−オン誘導体、これらの調製方法、およびこれらを含む医薬組成物 |
| US20090275622A1 (en) | 2008-04-30 | 2009-11-05 | Prasoona Linga | Nizatidine formulations |
| CN102056927B (zh) | 2008-05-13 | 2014-06-25 | Irm责任有限公司 | 作为激酶抑制剂的稠合含氮杂环及其组合物 |
| PE20091846A1 (es) | 2008-05-19 | 2009-12-16 | Plexxikon Inc | DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS |
| US8158636B2 (en) | 2008-05-19 | 2012-04-17 | Plexxikon Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
| CA2725185C (en) | 2008-05-23 | 2016-10-25 | Novartis Ag | Derivatives of quinolines and quinoxalines as protein tyrosine kinase inhibitors |
| AU2009257635A1 (en) | 2008-06-10 | 2009-12-17 | Plexxikon, Inc. | 5H-Pyrrolo [2,3-b] pyrazine derivatives for kinase modulation, and indications therefor |
| US8946226B2 (en) | 2008-07-29 | 2015-02-03 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Use of CDK inhibitor for the treatment of glioma |
| ES2536730T3 (es) | 2008-09-19 | 2015-05-28 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Derivados de 3,4-dihidro-2H-pirrolo[1,2-a]pirazin-1-ona |
| CA2952692C (en) | 2008-09-22 | 2020-04-28 | Array Biopharma Inc. | Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds |
| TWI458729B (zh) | 2008-10-22 | 2014-11-01 | Array Biopharma Inc | 作為ＴＲＫ激酶抑制劑之經取代吡唑并〔１，５－ａ〕嘧啶化合物 |
| EP2962566A1 (en) | 2008-10-31 | 2016-01-06 | Genentech, Inc. | Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods |
| EP2376084B1 (en) | 2008-11-24 | 2013-07-17 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | CDK inhibitor for the treatment of mesothelioma |
| JO3265B1 (ar) | 2008-12-09 | 2018-09-16 | Novartis Ag | مثبطات بيريديلوكسى اندولات vegf-r2 واستخدامها لعلاج المرض |
| PL2881402T3 (pl) | 2009-02-12 | 2017-10-31 | Cell Signaling Technology Inc | Ekspresja zmutowanej ROS w ludzkim raku wątroby |
| WO2010111527A1 (en) | 2009-03-26 | 2010-09-30 | Plexxikon, Inc. | Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use |
| EP2443117B1 (en) | 2009-06-15 | 2016-03-23 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Substituted pyrimidinylpyrrolopyridinone derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors |
| AR077468A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-08-31 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa |
| WO2011084486A1 (en) | 2009-12-21 | 2011-07-14 | Epitherix, Llc | 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridines and therapeutic uses thereof |
| EP2528918B1 (en) | 2010-01-29 | 2014-09-10 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | 6,7-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-8(5h)-one derivatives as protein kinase modulators |
| EP2536414B1 (en) | 2010-02-18 | 2016-07-13 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Method for preventing cancer metastasis |
| CA2795776A1 (en) | 2010-04-06 | 2011-10-13 | Caris Life Sciences Luxembourg Holdings, S.A.R.L. | Circulating biomarkers for disease |
| US8383793B2 (en) | 2010-04-15 | 2013-02-26 | St. Jude Children's Research Hospital | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer resistant to anaplastic lymphoma kinase (ALK) kinase inhibitors |
| TWI510487B (zh) | 2010-04-21 | 2015-12-01 | Plexxikon Inc | 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症 |
| CR20170098A (es) | 2010-05-20 | 2017-07-17 | Array Biopharma Inc | Compuestos macrociclicos como inhibidores de quinasa trk |
| WO2011156588A1 (en) | 2010-06-09 | 2011-12-15 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | A mek 1 mutation conferring resistance to raf and mek inhibitors |
| HRP20220405T1 (hr) | 2010-08-19 | 2022-05-27 | Zoetis Belgium S.A. | Protutijela protiv ngf i njihova upotreba |
| US8637516B2 (en) | 2010-09-09 | 2014-01-28 | Irm Llc | Compounds and compositions as TRK inhibitors |
| WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
| JP2014005206A (ja) | 2010-10-22 | 2014-01-16 | Astellas Pharma Inc | アリールアミノヘテロ環カルボキサミド化合物 |
| KR102025848B1 (ko) | 2010-12-01 | 2019-11-05 | 앨더바이오 홀딩스 엘엘씨 | 항―ｎｇｆ 조성물 및 그의 용도 |
| CN103339134B (zh) | 2011-01-26 | 2015-12-23 | 内尔维阿诺医学科学有限公司 | 三环吡咯并衍生物、它们的制备方法和它们作为激酶抑制剂的应用 |
| US8916577B2 (en) | 2011-01-26 | 2014-12-23 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Tricyclic derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors |
| ES2696023T3 (es) | 2011-02-07 | 2019-01-11 | Plexxikon Inc | Compuestos y métodos para la modulación de quinasas e indicaciones para ello |
| ES2580961T3 (es) | 2011-02-24 | 2016-08-30 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Derivados Tiazolilfenil-bencenosulfonamido como Inhibidores de Cinasa |
| PE20140378A1 (es) | 2011-02-25 | 2014-03-28 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk |
| US9284298B2 (en) | 2011-04-11 | 2016-03-15 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Pyrazolyl-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors |
| US9283224B2 (en) | 2011-04-19 | 2016-03-15 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Substituted pyrimidinyl-pyrroles active as kinase inhibitors |
| US9408850B2 (en) | 2011-05-12 | 2016-08-09 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors |
| CN103649076B (zh) | 2011-05-13 | 2015-09-09 | 阵列生物制药公司 | 作为trka激酶抑制剂的吡咯烷基脲和吡咯烷基硫脲化合物 |
| EP2736514B1 (en) | 2011-07-28 | 2017-10-18 | Nerviano Medical Sciences S.r.l. | Alkynyl substituted pyrimidinyl-pyrroles active as kinases inhibitors |
| JP6063945B2 (ja) | 2011-10-07 | 2017-01-18 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | キナーゼ阻害剤としての４−アルキル置換３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン誘導体 |
| WO2013050446A1 (en) | 2011-10-07 | 2013-04-11 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | SUBSTITUTED 3,4-DIHYDROPYRROLO[1,2-a]PYRAZIN-1(2H)-ONE DERIVATIVES AS KINASES INHIBITORS |
| WO2013059740A1 (en) | 2011-10-21 | 2013-04-25 | Foundation Medicine, Inc. | Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof |
| JP2014533286A (ja) | 2011-11-14 | 2014-12-11 | テサロ， インコーポレイテッド | 特定のチロシンキナーゼの調節 |
| MX356401B (es) | 2011-12-12 | 2018-05-21 | Dr Reddys Laboratories Ltd | Pirazol[1,5-a]piridina sustituida como inhibidores de la cinasa del receptor de tropomiosina (trk). |
| US8377946B1 (en) | 2011-12-30 | 2013-02-19 | Pharmacyclics, Inc. | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors |
| ES2605388T3 (es) | 2012-04-26 | 2017-03-14 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Compuesto inhibidor de Trk |
| JP2013226108A (ja) | 2012-04-27 | 2013-11-07 | Astellas Pharma Inc | 新規ｎｔｒｋ２活性化変異の検出法 |
| AU2013265288B2 (en) | 2012-05-23 | 2017-12-21 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Process for the preparation of N-[5-(3,5-difluoro-benzyl)-1H-indazol-3-yl]-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-2-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-benzamide |
| TWI585088B (zh) | 2012-06-04 | 2017-06-01 | 第一三共股份有限公司 | 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物 |
| EP2866802B1 (en) | 2012-06-28 | 2016-07-27 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Racecadotril liquid compositions |
| RS62233B1 (sr) | 2012-07-11 | 2021-09-30 | Blueprint Medicines Corp | Inhibitori receptora fibroblast faktora rasta |
| KR20150032340A (ko) | 2012-07-24 | 2015-03-25 | 파마시클릭스, 인코포레이티드 | 브루톤 티로신 키나제(btk)의 억제제에 대한 내성과 관련된 돌연변이 |
| EP2689778A1 (en) | 2012-07-27 | 2014-01-29 | Pierre Fabre Medicament | Derivatives of azaindoles or diazaindoles for treating pain |
| JP6276762B2 (ja) | 2012-08-02 | 2018-02-07 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | キナーゼ阻害剤として活性な置換ピロール類 |
| WO2014036387A2 (en) | 2012-08-31 | 2014-03-06 | The Regents Of The University Of Colorado | Methods for diagnosis and treatment of cancer |
| CN114129566A (zh) | 2012-09-07 | 2022-03-04 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 用于治疗肺腺癌的met、vegfr和ret的抑制剂 |
| US20140084039A1 (en) | 2012-09-24 | 2014-03-27 | Electro Scientific Industries, Inc. | Method and apparatus for separating workpieces |
| JP2014082984A (ja) | 2012-10-23 | 2014-05-12 | Astellas Pharma Inc | 新規ｎｔｒｋ２活性化変異の検出法 |
| EP4223770A3 (en) | 2012-11-05 | 2023-10-18 | Foundation Medicine, Inc. | Novel fusion molecules and uses thereof |
| AU2013337277B2 (en) | 2012-11-05 | 2018-03-08 | Foundation Medicine, Inc. | Novel NTRK1 fusion molecules and uses thereof |
| CN104870446B (zh) | 2012-11-07 | 2019-08-13 | 内尔维阿诺医学科学有限公司 | 取代的嘧啶基和吡啶基吡咯并吡啶酮类、其制备方法及其作为激酶抑制剂的用途 |
| WO2014078331A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
| US9546156B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-01-17 | Array Biopharma Inc. | N-bicyclic aryl,N'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
| SG11201503728XA (en) | 2012-11-13 | 2015-06-29 | Array Biopharma Inc | N-pyrrolidinyl, n'-pyrazolyl- urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
| AU2013344886B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-06-29 | Array Biopharma Inc. | Bicyclic urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds useful for the treatment of pain |
| US9790178B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-10-17 | Array Biopharma Inc. | Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
| WO2014078322A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
| WO2014078417A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
| US9828360B2 (en) | 2012-11-13 | 2017-11-28 | Array Biopharma Inc. | Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors |
| WO2014078408A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
| WO2014078325A1 (en) | 2012-11-13 | 2014-05-22 | Array Biopharma Inc. | N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors |
| JP2016502536A (ja) | 2012-11-29 | 2016-01-28 | イェダ リサーチ アンド デベロップメント カンパニー リミテッド | 腫瘍転移を防止し、がんを処置および予後診断し、推定転移阻害剤である薬剤を同定する方法 |
| US9447135B2 (en) | 2012-12-14 | 2016-09-20 | University Of Kentucky Research Foundation | Semi-synthetic mithramycin derivatives with anti-cancer activity |
| US9127055B2 (en) | 2013-02-08 | 2015-09-08 | Astellas Pharma Inc. | Method of treating pain with anti-human NGF antibody |
| SG10201700808UA (en) | 2013-02-19 | 2017-02-27 | Ono Pharmaceutical Co | Trk-INHIBITING COMPOUND |
| US20160010068A1 (en) | 2013-02-22 | 2016-01-14 | Boris C. Bastian | Fusion polynucleotides and fusion polypeptides associated with cancer and particularly melanoma and their uses as therapeutic and diagnostic targets |
| WO2014134096A1 (en) | 2013-02-27 | 2014-09-04 | Oregon Health & Science University | Methods of treating cancers characterized by aberrent ros1 activity |
| US9499522B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-22 | Blueprint Medicines Corporation | Compositions useful for treating disorders related to kit |
| ES2900301T3 (es) | 2013-03-15 | 2022-03-16 | Novartis Ag | Biomarcadores asociados con la inhibición de BRM |
| KR20150129847A (ko) | 2013-03-15 | 2015-11-20 | 더 트러스티스 오브 컬럼비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 | 융합 단백질 및 이들의 방법 |
| WO2014152777A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Insight Genetics, Inc. | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancers resistant to ros1 inhibitors |
| CN113337604A (zh) | 2013-03-15 | 2021-09-03 | 莱兰斯坦福初级大学评议会 | 循环核酸肿瘤标志物的鉴别和用途 |
| AR095308A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-10-07 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Compuesto de 2-piridona, composición farmacéutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento |
| US10072298B2 (en) | 2013-04-17 | 2018-09-11 | Life Technologies Corporation | Gene fusions and gene variants associated with cancer |
| CN105378110A (zh) | 2013-04-17 | 2016-03-02 | 生命技术公司 | 与癌症相关的基因融合体和基因变异体 |
| JP6397897B2 (ja) | 2013-05-14 | 2018-09-26 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、その製造方法及びキナーゼ阻害剤としてのその使用 |
| RU2015149937A (ru) | 2013-05-30 | 2017-07-06 | Плексксикон Инк. | Соединения для модулирования киназы и показания к их применению |
| US9783524B2 (en) | 2013-07-11 | 2017-10-10 | Betta Pharmaceuticals Co., Ltd. | Protein tyrosine kinase modulators and methods of use |
| JP6534930B2 (ja) | 2013-07-26 | 2019-06-26 | 公益財団法人がん研究会 | Ｎｔｒｋ３融合体の検出法 |
| US10875930B2 (en) | 2013-07-30 | 2020-12-29 | Blueprint Medicines Corporation | PIK3C2G fusions |
| US10407509B2 (en) | 2013-07-30 | 2019-09-10 | Blueprint Medicines Corporation | NTRK2 fusions |
| WO2015039006A1 (en) | 2013-09-16 | 2015-03-19 | The General Hospital Corporation | Methods of treating cancer |
| US9334263B2 (en) | 2013-10-17 | 2016-05-10 | Blueprint Medicines Corporation | Compositions useful for treating disorders related to kit |
| DK3057969T3 (en) | 2013-10-17 | 2018-09-24 | Blueprint Medicines Corp | COMPOSITIONS USED FOR TREATMENT OF DISEASES RELATED TO ENZYMETE KIT |
| KR20160065986A (ko) | 2013-10-24 | 2016-06-09 | 조지타운 유니버시티 | 암 치료용 방법 및 조성물 |
| CN110028491B (zh) | 2013-10-25 | 2022-02-11 | 缆图药品公司 | 纤维母细胞生长因子受体抑制剂 |
| WO2015064621A1 (ja) | 2013-10-29 | 2015-05-07 | 公益財団法人がん研究会 | 新規融合体及びその検出法 |
| WO2015108992A1 (en) | 2014-01-15 | 2015-07-23 | Blueprint Medicines Corporation | Heterobicyclic compounds and their use as fgfr4 receptor inhibitors |
| EA031863B1 (ru) | 2014-01-24 | 2019-03-29 | ТиПи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. | Диарильные макроциклы в качестве модуляторов протеинкиназ |
| SI3102555T1 (sl) | 2014-02-05 | 2021-11-30 | VM Oncology LLC | Sestavki spojin in njihove uporabe |
| US10231965B2 (en) | 2014-02-20 | 2019-03-19 | Ignyta, Inc. | Molecules for administration to ROS1 mutant cancer cells |
| EP3132054B1 (en) | 2014-04-18 | 2021-06-30 | Blueprint Medicines Corporation | Met fusions |
| US20170044622A1 (en) | 2014-04-18 | 2017-02-16 | Blueprint Medicines Corporation | Pik3ca fusions |
| NZ727418A (en) | 2014-05-15 | 2023-03-31 | Array Biopharma Inc | 1-((3s,4r)-4-(3-fluorophenyl)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-methyl-3-(2-methylpyrimidin-5-yl)-1-phenyl-1h-pyrazol-5-yl)urea as a trka kinase inhibitor |
| WO2015183836A1 (en) | 2014-05-27 | 2015-12-03 | Brian Haynes | Compositions, methods, and uses related to ntrk2-tert fusions |
| WO2015183837A1 (en) | 2014-05-27 | 2015-12-03 | Brian Haynes | Compositions, methods, and uses related to ntrk2-tert fusions |
| WO2015184443A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | The Regents Of The University Of Colorado | Activating ntrk1 gene fusions predictive of kinase inhibitor therapy |
| EP3155118A1 (en) | 2014-06-10 | 2017-04-19 | Blueprint Medicines Corporation | Pkn1 fusions |
| EP3155131B1 (en) | 2014-06-10 | 2020-02-12 | Blueprint Medicines Corporation | Raf1 fusions |
| US10370724B2 (en) | 2014-07-17 | 2019-08-06 | Blueprint Medicines Corporation | PRKC fusions |
| EP3169804B3 (en) | 2014-07-17 | 2019-09-18 | Blueprint Medicines Corporation | Fgr fusions |
| US10370723B2 (en) | 2014-07-17 | 2019-08-06 | Blueprint Medicines Corporation | TERT fusions |
| EP3185870A4 (en) | 2014-08-01 | 2018-06-20 | Pharmacyclics LLC | Biomarkers for predicting response of dlbcl to treatment with a btk inhibitor |
| WO2016022569A1 (en) | 2014-08-04 | 2016-02-11 | Blueprint Medicines Corporation | Compositions useful for treating disorders related to kit |
| KR20170042591A (ko) | 2014-08-18 | 2017-04-19 | 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 | Trk 저해 화합물의 산부가염 |
| SG11201702401RA (en) | 2014-10-14 | 2017-04-27 | Novartis Ag | Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof |
| ES2792036T3 (es) | 2014-11-14 | 2020-11-06 | Nerviano Medical Sciences Srl | Derivados de 6-amino-7-biciclo-7-deaza-purina como inhibidores de cinasa |
| PL3699181T3 (pl) * | 2014-11-16 | 2023-05-22 | Array Biopharma, Inc. | Postać krystaliczna wodorosiarczanu (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenylo) - pirolidyn-1-ylo)-pirazolo[1,5-a]pirimidyn-3-ylo)-3-hydroksypirolidyno-1-karboksyamidu |
| US20170356052A1 (en) | 2014-11-18 | 2017-12-14 | Blueprint Medicines Corporation | Prkacb fusions |
| US9701681B2 (en) | 2014-12-15 | 2017-07-11 | Cmg Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused ring heteroaryl compounds and their use as Trk inhibitors |
| IL294183B2 (en) | 2015-05-20 | 2023-10-01 | Dana Farber Cancer Inst Inc | shared neoantigens |
| CA2987281A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Ignyta, Inc. | Compositions and methods for treating patients with rtk mutant cells |
| BR112017025773A2 (pt) | 2015-06-01 | 2018-08-14 | Loxo Oncology Inc | métodos de diagnóstico e tratamento de câncer |
| AU2015101722A4 (en) | 2015-06-19 | 2016-05-19 | Macau University Of Science And Technology | Oncogenic ros1 and alk kinase inhibitor |
| US9782400B2 (en) | 2015-06-19 | 2017-10-10 | Macau University Of Science And Technology | Oncogenic ROS1 and ALK kinase inhibitor |
| GB201511546D0 (en) | 2015-07-01 | 2015-08-12 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against ovarian cancer and other cancers |
| US10316044B2 (en) | 2015-07-02 | 2019-06-11 | Tp Therapeutics, Inc. | Chiral diaryl macrocycles as modulators of protein kinases |
| SG11201803438XA (en) | 2015-10-26 | 2018-05-30 | Univ Colorado Regents | Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same |
| WO2017127835A2 (en) | 2016-01-22 | 2017-07-27 | The Medicines Company | Aqueous formulations and methods of preparation and use thereof |
| WO2017155018A1 (ja) | 2016-03-11 | 2017-09-14 | 小野薬品工業株式会社 | Ｔｒｋ阻害剤抵抗性の癌治療剤 |
| KR20180129911A (ko) | 2016-04-04 | 2018-12-05 | 록쏘 온콜로지, 인코포레이티드 | 소아암을 치료하는 방법 |
| US10045991B2 (en) | 2016-04-04 | 2018-08-14 | Loxo Oncology, Inc. | Methods of treating pediatric cancers |
| SG11201808559PA (en) | 2016-04-04 | 2018-10-30 | Loxo Oncology Inc | Liquid formulations of (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide |
| EP3445361A1 (en) | 2016-04-19 | 2019-02-27 | Exelixis, Inc. | Triple negative breast cancer treatment method |
| JP7443057B2 (ja) | 2016-05-18 | 2024-03-05 | ロクソ オンコロジー， インコーポレイテッド | （Ｓ）－Ｎ－（５－（（Ｒ）－２－（２，５－ジフルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキサミドの調製 |
| WO2017201156A1 (en) | 2016-05-18 | 2017-11-23 | Duke University | Method of treating kras wild-type metastatic colorectal cell carcinoma using cabozantinib plus panitumumab |
| JOP20190092A1 (ar) | 2016-10-26 | 2019-04-25 | Array Biopharma Inc | عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها |
| JOP20190213A1 (ar) | 2017-03-16 | 2019-09-16 | Array Biopharma Inc | مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1 |
| US20190247398A1 (en) | 2017-10-26 | 2019-08-15 | Array Biopharma Inc. | Formulations of a macrocyclic trk kinase inhibitor |
| MA52218A (fr) | 2018-03-29 | 2021-02-17 | Loxo Oncology Inc | Traitement de cancers associés à trk |
-
2017
- 2017-05-18 JP JP2019512951A patent/JP7443057B2/ja active Active
- 2017-05-18 RS RS20230571A patent/RS64698B1/sr unknown
- 2017-05-18 SG SG11201810245WA patent/SG11201810245WA/en unknown
- 2017-05-18 HU HUE20208218A patent/HUE063877T2/hu unknown
- 2017-05-18 KR KR1020187036701A patent/KR102566858B1/ko active IP Right Grant
- 2017-05-18 EP EP17726442.1A patent/EP3458456B1/en active Active
- 2017-05-18 WO PCT/US2017/033257 patent/WO2017201241A1/en unknown
- 2017-05-18 ES ES17726442T patent/ES2836222T3/es active Active
- 2017-05-18 RU RU2018144557A patent/RU2745953C2/ru active
- 2017-05-18 CN CN201780030470.4A patent/CN110049987B/zh active Active
- 2017-05-18 PE PE2018002807A patent/PE20190437A1/es unknown
- 2017-05-18 AU AU2017268371A patent/AU2017268371B2/en active Active
- 2017-05-18 EP EP20208218.6A patent/EP3800189B1/en active Active
- 2017-05-18 LT LTEP20208218.6T patent/LT3800189T/lt unknown
- 2017-05-18 HR HRP20230704TT patent/HRP20230704T1/hr unknown
- 2017-05-18 SI SI201730551T patent/SI3458456T1/sl unknown
- 2017-05-18 CA CA3024603A patent/CA3024603A1/en active Pending
- 2017-05-18 SI SI201731380T patent/SI3800189T1/sl unknown
- 2017-05-18 PL PL20208218.6T patent/PL3800189T3/pl unknown
- 2017-05-18 DK DK20208218.6T patent/DK3800189T3/da active
- 2017-05-18 HU HUE17726442A patent/HUE053643T2/hu unknown
- 2017-05-18 LT LTEP17726442.1T patent/LT3458456T/lt unknown
- 2017-05-18 MX MX2018014116A patent/MX2018014116A/es unknown
- 2017-05-18 US US16/302,312 patent/US11214571B2/en active Active
- 2017-05-18 DK DK17726442.1T patent/DK3458456T3/da active
- 2017-05-18 PT PT202082186T patent/PT3800189T/pt unknown
- 2017-05-18 UA UAA201812601A patent/UA127826C2/uk unknown
- 2017-05-18 PL PL17726442T patent/PL3458456T3/pl unknown
- 2017-05-18 FI FIEP20208218.6T patent/FI3800189T3/fi active
- 2017-05-18 ES ES20208218T patent/ES2952056T3/es active Active
- 2017-05-18 RS RS20201498A patent/RS61463B1/sr unknown
- 2017-05-18 BR BR112018073504-3A patent/BR112018073504A2/pt unknown
- 2017-05-18 PT PT177264421T patent/PT3458456T/pt unknown
-
2018
- 2018-11-12 IL IL262964A patent/IL262964B/en active IP Right Grant
- 2018-11-16 CL CL2018003264A patent/CL2018003264A1/es unknown
- 2018-11-30 CO CONC2018/0013015A patent/CO2018013015A2/es unknown
- 2018-12-18 ZA ZA2018/08534A patent/ZA201808534B/en unknown
-
2020
- 2020-12-10 HR HRP20201984TT patent/HRP20201984T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2952056T3 (es) | Preparación de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida | |
| ES2702951T3 (es) | Inhibidores de quinasas dependientes de ciclina 7 (cdk7) | |
| JP2022110080A (ja) | Ｅｈｍｔ２阻害剤としてのアミン置換複素環化合物およびその使用方法 | |
| EP3024833B1 (fr) | Nouveaux dérivés d'indolizine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EA015902B1 (ru) | Ингибиторы киназ | |
| EP3209651B9 (en) | Carbazole derivatives | |
| AU2015242330B2 (en) | Chromene and 1,1 a,2,7b-tetrahydrocyclopropa[c]chromene pyridopyrazinediones as gamma-secretase modulators | |
| AU2021268889A1 (en) | Treatment of respiratory diseases with amino acid compounds | |
| JP2011522827A (ja) | ６−［（４ｓ）−２−メチル−４−（２−ナフチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル］ピリダジン−３−アミンの結晶形 | |
| ES2818806T3 (es) | Novedosas ciclopropabenzofuranil piridopirazindionas | |
| ES2742078T3 (es) | Piridonas bicíclicas novedosas como moduladores de gamma-secretasa | |
| AU2016301215A1 (en) | Cyclic compounds useful as modulators of TNF alpha | |
| WO2020247298A2 (en) | 1-pyrazolyl, 5-, 6- disubstituted indazole derivatives as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof | |
| EP3383875A1 (en) | 3-PYRIMIDINYL PYRROLO [2,3-b] PYRIDINE AS ANTICANCER AGENTS AND THE PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF | |
| JP2021518853A (ja) | ドーパミンｄ１受容体ポジティブ調節因子としてのピラゾテトラヒドロイソキノリン誘導体 | |
| TW201406753A (zh) | 苯並呋喃類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用 | |
| ES2905582T3 (es) | Derivados alcoxiamínicos para el tratamiento del dolor y las afecciones relacionadas con el dolor | |
| WO2021080929A1 (en) | N-(heteroaryl) quinazolin-2-amine derivatives as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof | |
| KR20230175222A (ko) | Nek7 억제제 | |
| EP2373657A1 (en) | 5, 7-dihydro- 6h-pyrimido ý 5, 4-d¨ý 1¨benzazepin-6-thiones as plk inhibitors | |
| WO2016196932A1 (en) | Process for preparing substituted tetracyclic heterocycle compounds | |
| CN111479805A (zh) | 治疗性吲唑 | |
| OA18058A (en) | Chromene and 1,1 A,2,7B-tetrahydrocyclopropa[C]chromene pyridopyrazinediones as gamma-secretase modulators. | |
| JP2016000722A (ja) | ニコチン嗜癖の予防または治療用コンジュゲートおよびそれらを製造する関連方法 |