KR101148261B1 - 종양성 질환, 염증성 및 면역계 장애의 치료에 유용한2,4-디(페닐아미노)피리미딘 - Google Patents

종양성 질환, 염증성 및 면역계 장애의 치료에 유용한2,4-디(페닐아미노)피리미딘 Download PDF

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다까노리 가나자와
에이지 가와하라
게이이찌 마스야
나오꼬 마쯔우라
다까히로 미야께
오사무 오모리
이찌로 우메무라
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 피리미딘 유도체, 그의 제조 방법, 제약으로서의 그의 용도 및 그를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다:
<화학식 I>
Figure 112005051006506-pct00255
.
종양성 질환, 염증성 장애, 면역계 장애, 2,4-디(페닐아미노)피리미딘

Description

종양성 질환, 염증성 및 면역계 장애의 치료에 유용한 2,4-디(페닐아미노)피리미딘 {2,4-DI(PHENYLAMINO)PYRIMIDINES USEFUL IN THE TREATMENT OF NEOPLASTIC DISEASES, INFLAMMATORY AND IMMUNE SYSTEM DISORDERS}
본 발명은 신규 피리미딘 유도체, 그의 제조 방법, 제약으로서의 그의 용도 및 그를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 제1 측면에서 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염을 제공한다:
Figure 112005051006506-pct00001
상기 식에서,
R0, R1, R2 및 R3 각각은 독립적으로 수소, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알킬C1-C8알킬, C5-C10아릴C1-C8알킬, 히드록시C1-C8알킬, C1-C8알콕시C1-C8알킬, 아미노C1-C8알킬, 할로C1-C8알킬, 비치환 또는 치환된 C5-C10아릴, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릴, 히드록시, C1-C8알콕시, 히드록시C1-C8알콕시, C1-C8알콕시C1-C8알콕시, 할로C1-C8알콕시, 비치환 또는 치환된 C5-C10아릴C1-C8알콕시, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴옥시, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴C1-C8알콕시, 비치환 또는 치환된 아미노, C1-C8알킬티오, C1-C8알킬술피닐, C1-C8알킬술포닐, C5-C10아릴술포닐, 할로겐, 카르복시, C1-C8알콕시카르보닐, 비치환 또는 치환된 카르바모일, 비치환 또는 치환된 술파모일, 시아노 또는 니트로이거나;
R0과 R1, R1과 R2 및(또는) R2와 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5 또는 6원 카르보시클릭 고리 또는 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R4는 수소 또는 C1-C8알킬이고;
R5 및 R6 각각은 독립적으로 수소, C1-C8알킬, C1-C8알콕시C1-C8알킬, 할로C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 할로겐, 카르복시, C1-C8알콕시카르보닐, 비치환 또는 치환된 카르바모일, 시아노, 또는 니트로이고;
R7, R8, R9 및 R10 각각은 독립적으로 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알킬C1-C8알킬, C5-C10아릴C1-C8알킬, 히드록시C1-C8알킬, C1-C8알콕시C1-C8알킬, 아미노C1-C8알킬, 할로C1-C8알킬, 비치환 또는 치환된 C5-C10아릴, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릴, 히드록시, C1-C8알콕시, 히드록시C1-C8알콕시, C1-C8알콕시C1-C8알콕시, 할로C1-C8알콕시, 비치환 또는 치환된 C5-C10아릴C1-C8알콕시, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴옥시, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴C1-C8알콕시, 비치환 또는 치환된 아미노, C1-C8알킬티오, C1-C8알킬술피닐, C1-C8알킬술포닐, C5-C10아릴술포닐, 할로겐, 카르복시, C1-C8알콕시카르보닐, 비치환 또는 치환된 카르바모일, 비치환 또는 치환된 술파모일, 시아노 또는 니트로이고; 여기서 R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소일 수도 있거나;
R7과 R8, R8과 R9 및(또는) R9와 R10은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5 또는 6원 카르보시클릭 고리 또는 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
A는 C 또는 N, 가장 바람직하게는 C이다.
상기 및 이하에서 사용되는 일반적인 용어들은 달리 지시하지 않는 한 본 명세서의 문맥 내에서 하기의 의미를 갖는 것이 바람직하다:
화합물, 염 등에 복수형을 사용하는 경우, 이는 또한 단일의 화합물, 염 등 도 의미하는 것으로 받아들여진다.
임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배위, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배위로 존재할 수 있다. 따라서, 화합물은 이성질체 혼합물로서 또는 순수한 이성질체로서, 바람직하게는 거울상이성질체-순수 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 가능한 호변이성질체에 관한 것이다.
C1-C8알킬은 1 내지 8개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 나타내는데, 해당 라디칼은 직선이거나, 단일 또는 다수의 분지를 갖는 분지형이며, 바람직하게는, C1-C8알킬은 부틸, 예를 들어 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 프로필, 예를 들어 n-프로필 또는 이소프로필, 에틸 또는 메틸; 특히 메틸, 프로필 또는 tert-부틸이다.
C2-C8알케닐은 2 내지 8개, 특히 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 라디칼을 나타내는데, 해당 라디칼은 직선이거나, 단일 또는 다수의 분지를 갖는 분지형이며, 바람직하게는, C2-C8알케닐은 펜테닐, 예를 들어 3-메틸-2-부텐-2-일, 부테닐, 예를 들어 1- 또는 2-부테닐 또는 2-부텐-2-일, 프로페닐, 예를 들어 1-프로페닐 또는 알릴, 또는 비닐이다.
C2-C8알키닐은 2 내지 8개, 특히 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 라디칼을 나타내는데, 해당 라디칼은 직선이거나 분지형이며, 바람직하게는, C2-C8알 키닐은 프로피닐, 예를 들어 1-프로피닐 또는 프로파르길, 또는 아세틸레닐이다.
C3-C8시클로알킬은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 라디칼, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸, 바람직하게는 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타낸다.
C1-C8알콕시는 특히 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시, 또는 tert-부톡시이다.
히드록시C1-C8알킬은 특히 히드록시메틸, 2-히드록시에틸 또는 2-히드록시-2-프로필이다.
히드록시C1-C8알콕시는 특히 2-히드록시에톡시 또는 3-히드록시프로폭시이다.
C1-C8알콕시C1-C8알콕시는 특히 2-메톡시에톡시이다.
C1-C8알콕시C1-C8알킬은 특히 메톡시메틸, 2-메톡시에틸 또는 2-에톡시에틸이다.
할로겐은 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬이다.
할로C1-C8알킬은 바람직하게는 클로로C1-C8알킬 또는 플루오로C1-C8알킬, 특히 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸이다.
할로C1-C8알콕시는 바람직하게는 클로로C1-C8알콕시 또는 플루오로C1-C8알콕 시, 특히 트리플루오로메톡시이다.
C1-C8알콕시카르보닐은 특히 tert-부톡시카르보닐, 이소-프로폭시카르보닐, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐이다.
비치환 또는 치환된 카르바모일은 수소, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알킬C1-C8알킬, C5-C10아릴C1-C8알킬, 히드록시C1-C8알킬, C1-C8알콕시C1-C8알킬, 할로C1-C8알킬, 비치환 또는 치환된 C5-C10아릴, 또는 아미노C1-C8알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 카르바모일, 또는 카르바모일 기의 치환기 및 질소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로 원자를 추가로 포함하는 5 또는 6원 헤테로시클릴을 나타내는 카르바모일이고, 이는 바람직하게는 카르바모일, 메틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 프로필카르바모일, 히드록시에틸-메틸-카르바모일, 디(히드록시에틸)카르바모일, 디메틸아미노에틸카르바모일, 또는 피롤리디노카르보닐, 피페리디노카르보닐, N-메틸피페라지노카르보닐 또는 모르폴리노카르보닐, 특히 카르바모일 또는 디메틸카르바모일이다.
비치환 또는 치환된 술파모일은 수소, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알킬C1-C8알킬, C5-C10아릴C1-C8알킬, 히드록시C1-C8알킬, C1-C8알콕시C1-C8알킬, 할로C1-C8알킬, 비치환 또는 치환된 C5-C10아릴, 또는 아미노C1-C8알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 술파모일, 또는 술파모일기 의 치환기 및 질소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로 원자를 추가로 포함하는 5 또는 6원 헤테로시클릴을 나타내는 술파모일이고, 이는 바람직하게는 술파모일, 메틸술파모일, 프로필술파모일, 시클로프로필메틸-술파모일, 2,2,2-트리플루오로에틸술파모일, 디메틸아미노에틸술파모일, 디메틸술파모일, 히드록시에틸-메틸-술파모일, 디(히드록시에틸)술파모일, 또는 피롤리디노술포닐, 피페리디노술포닐, N-메틸피페라지노술포닐 또는 모르폴리노술포닐, 특히 술파모일 또는 메틸술파모일이다.
비치환 또는 치환된 아미노는 수소, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, C2-C8알키닐, C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알킬C1-C8알킬, C5-C10아릴C1-C8알킬, 히드록시C1-C8알킬, C1-C8알콕시C1-C8알킬, 할로C1-C8알킬, 비치환 또는 치환된 C5-C10아릴, 아미노C1-C8알킬, 아실, 예컨대 포르밀, C1-C8알킬카르보닐, C5-C10아릴카르보닐, C1-C8알킬술포닐 또는 C5-C10아릴술포닐로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아미노이고, 이는 바람직하게는 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 프로필아미노, 벤질아미노, 히드록시에틸-메틸-아미노, 디(히드록시에틸)아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 아세틸아미노, 아세틸-메틸-아미노, 벤조일아미노, 메틸술포닐아미노 또는 페닐술포닐아미노, 특히 아미노 또는 디메틸아미노이다.
아미노C1-C8알킬은 특히 아미노에틸, 메틸아미노에틸, 디메틸아미노에틸 또는 디메틸아미노프로필이다.
비치환 또는 치환된 C5-C10아릴은 예를 들면, C1-C8알킬, C1-C8알콕시C1-C8알킬, 할로C1-C8알킬, 히드록시, C1-C8알콕시, 메틸렌디옥시, 아미노, 치환된 아미노, 할로겐, 카르복시, C1-C8알콕시카르보닐, 카르바모일, 술파모일, 시아노 또는 니트로로 임의로 치환된 페닐, 인데닐, 인다닐, 나프틸, 또는 1,2,3,4-테트라히드로나프탈레닐, 바람직하게는 페닐, 톨릴, 트리플루오로메틸페닐, 메톡시페닐, 디메톡시페닐, 메틸렌디옥시페닐, 클로로페닐 또는 브로모페닐이고, 여기서 치환기는 오르토, 메타 또는 파라 위치, 바람직하게는 메타 또는 파라 위치로 존재할 수 있다.
C5-C10아릴옥시는 특히 페녹시 또는 메톡시페녹시, 예컨대 p-메톡시페녹시이다.
C5-C10아릴C1-C8알킬은 특히 벤질 또는 2-페닐에틸이다.
C5-C10아릴C1-C8알콕시는 특히 벤질옥시 또는 2-페닐에톡시이다.
N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릴은 불포화되거나, 부분적으로 불포화되거나 포화될 수 있고, 벤조기 또는 5 또는 6원 헤테로시클릭기로 추가로 축합될 수 있고, 헤테로 또는 탄소 원자를 통해 결합될 수 있으며, 이는 예를 들어 피롤릴, 인돌릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 피페리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 퓨리닐, 테트라지닐, 옥사졸릴, 이속 살릴, 모르폴리닐, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 벤족사디아졸릴이다. 고려되는 치환기는 C1-C8알킬, 히드록시C1-C8알킬, C1-C8알콕시C1-C8알킬, C1-C8알콕시C1-C8알콕시, 할로C1-C8알킬, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, C1-C8알콕시, 할로겐, 카르복시, C1-C8알킬카르보닐, C1-C8알콕시카르보닐, 카르바모일, C1-C8알킬카르바모일, 시아노, 옥소, 또는 본 단락에서 정의된 바와 같은 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릴이다. 5 또는 6원 헤테로시클릴은 바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하고, 이는 특히 인돌릴, 피롤리디닐, 피롤리도닐, 이미다졸릴, N-메틸이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, S,S-디옥소이소티아졸리디닐, 피페리딜, 4-아세틸아미노피페리딜, 4-메틸카르바모일피페리딜, 4-피페리디노피페리딜, 4-시아노피페리딜, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, N-(2-히드록시에틸)피페라지닐, 모르폴리닐, 1-아자-2,2-디옥소-2-티아시클로헥실, 또는 술폴라닐이다.
비치환 또는 치환된 헤테로시클릴옥시에서, 헤테로시클릴은 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖고, 이는 특히 N-메틸-4-피페리딜옥시이다. 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴C1-C8알콕시에서, 헤테로시클릴은 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖고, 이는 특히 2-피롤리디노에톡시, 2-모르폴리노에톡시, 3-모르폴리노프로폭시, 1-메틸-피페리딘-3-일메톡시, 3-(N-메틸피페라지노)프로폭시 또는 2-(1-이미다졸릴)에톡시이다.
벤젠 고리와 함께 2개의 인접 치환기에 의해 형성된, 5 또는 6원 카르보시클 릭 고리 또는 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리에서, 상기 고리는 예컨대 C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 할로C1-C8알킬, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, C1-C8알콕시, 할로겐, 카르복시, C1-C8알콕시카르보닐, 카르바모일, 시아노 또는 옥소로 추가 치환될 수 있다. 이러한 고리를 형성하는 2개의 인접 치환기는 바람직하게는 프로필렌, 부틸렌, 1-아자-2-프로필리덴, 3-아자-1-프로필리덴, 1,2-디아자-2-프로필리덴, 2,3-디아자-1-프로필리덴, 1-옥사프로필렌, 1-옥사프로필리덴, 메틸렌디옥시, 디플루오로메틸렌-디옥시, 2-아자-1-옥소프로필렌, 2-아자-2-메틸-1-옥소프로필렌, 1-아자-2-옥소프로필렌, 2-아자-1,1-디옥소-1-티아프로필렌 또는 6원 고리를 형성하는 상응하는 부틸렌 유도체이다.
염은 특히 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염이다.
이러한 염은 예를 들어 염기성 질소 원자와 화학식 I의 화합물로부터, 바람직하게는 유기산 또는 무기산과 함께 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 염으로서 형성된다. 적합한 무기 산은 예를 들어 할로겐 산, 예를 들어 염산, 황산, 또는 인산이다. 적합한 유기 산은 예를 들어 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아미노산, 예를 들어 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 시클로헥산카르복실산, 아다만탄카르복실산, 벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 만델산, 신남산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, 2-, 3- 또는 4-메틸벤젠술폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 기타 유기 양성자성 산, 예를 들어 아스코르브산이다.
단리 또는 정제의 목적으로는, 제약상 불허되는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트을 사용하는 것도 가능하다. 치료적 용도를 위해서는 오직 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만이 사용되므로 (제약 제제의 형태로 적용가능한 경우), 이들이 바람직하다.
유리 형태인 신규 화합물과, 예를 들면 신규 화합물의 정제 또는 확인에서 중간체로서 사용할 수 있는 염을 비롯한 상기 신규 화합물의 염 형태인 화합물 사이의 밀접한 관계를 고려하여, 상기 및 이하의 유리 화합물에 대한 임의의 언급은 적절하고 적당하다면 상응하는 염도 또한 언급하는 것으로서 이해해야 한다.
화학식 I의 화합물은 상기 및 이하에 기재한 바와 같이 중요한 제약적 특성을 갖는다.
화학식 I에서, 하기 의미들은 독립적으로, 집합적으로 또는 임의의 조합 또는 하위조합으로서 바람직하다. 하기 의미의 각각에서, A는 C 또는 N, 바람직하게는 C이다:
(a) R0 또는 R2 각각은 독립적으로 수소, C1-C8알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 히드록시C1-C8알킬, 예컨대 히드록시에틸 또는 히드록시부틸, 할로C1-C8알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 비치환 또는 치환된 C5-C10아릴, 예컨대 페닐 또는 메톡시페닐, N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릴, 예컨대 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노 또는 N-메틸피페라지노, C1-C8알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시, 할로C1-C8알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시, C5-C10아릴옥시, 예컨대 페녹시, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴옥시, 예컨대 1-메틸-4-피페리딜옥시, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴C1-C8알콕시, 예컨대 2-(1-이미다졸릴)에톡시, 3-모르폴리노프로폭시 또는 2-모르폴리노에톡시, 비치환 또는 치환된 아미노, 예컨대 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 아세틸아미노, C1-C8알킬술포닐, 예컨대 메틸술포닐, 할로겐, 예컨대 플루오로 또는 클로로, 비치환 또는 치환된 카르바모일, 예컨대 시클로헥실카르바모일, 피페리디노카르보닐, 피페라지노카르보닐, N-메틸피페라지노카르보닐 또는 모르폴리노카르보닐, 비치환 또는 치환된 술파모일, 예컨대 술파모일, 메틸술파모일 또는 디메틸술파모일; 바람직하게는 수소, 피페라지노, N-메틸피페라지노 또는 1-메틸-4-피페리딜옥시, 특히 수소이고;
(b) R1은 수소, C1-C8알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 히드록시C1-C8알킬, 예컨대 히드록시에틸 또는 히드록시부틸, 할로C1-C8알킬, 예컨대 트리플루 오로메틸, 비치환 또는 치환된 C5-C10아릴, 예컨대 페닐 또는 메톡시페닐, N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릴, 예컨대 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노 또는 N-메틸피페라지노, C1-C8알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시, 할로C1-C8알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시, C5-C10아릴옥시, 예컨대 페녹시, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴옥시, 예컨대 1-메틸-4-피페리딜옥시, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴C1-C8알콕시, 예컨대 2-(1-이미다졸릴)에톡시, 3-모르폴리노프로폭시 또는 2-모르폴리노에톡시, 비치환 또는 치환된 아미노, 예컨대 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 아세틸아미노, C1-C8알킬술포닐, 예컨대 메틸술포닐, 할로겐, 예컨대 플루오로 또는 클로로, 비치환 또는 치환된 카르바모일, 예컨대 시클로헥실카르바모일, 피페리디노카르보닐, 피페라지노카르보닐, N-메틸피페라지노카르보닐 또는 모르폴리노카르보닐, 비치환 또는 치환된 술파모일, 예컨대 술파모일, 메틸술파모일 또는 디메틸술파모일; 바람직하게는 수소, 피페라지노, N-메틸피페라지노, 모르폴리노, 1-메틸-4-피페리디닐옥시, 3-모르폴리노프로폭시 또는 2-모르폴리노에톡시, 특히 수소이고;
(c) R3은 수소, C1-C8알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸, 히드록시C1-C8알킬, 예컨대 히드록시에틸 또는 히드록시부틸, 할로C1-C8알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릴, 예컨대 2-피롤리도닐 또는 S,S-디옥소이소티아졸리디닐, C1-C8알콕시, 예컨대 메톡시, 치환된 아미노, 예컨대 아세틸아미노, 아세틸-메틸-아미노, 벤조일아미노, 메틸술포닐아미노 또는 페닐술포닐아미노, C1-C8알킬술포닐, 예컨대 메틸술포닐, C5-C10아릴술포닐, 예컨대 페닐술포닐, 할로겐, 예컨대 플루오로 또는 클로로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 예컨대 카르바모일, 메틸카르바모일 또는 디메틸카르바모일, 비치환 또는 치환된 술파모일, 예컨대 술파모일, 메틸술파모일, 프로필술파모일, 이소프로필술파모일, 이소부틸술파모일, 시클로프로필메틸술파모일, 2,2,2-트리플루오로에틸술파모일, 디메틸술파모일 또는 모르폴리노술포닐; 바람직하게는 술파모일, 메틸술파모일 또는 프로필술파모일이고;
(d) 인접 치환기 R0과 R1, 또는 R1과 R2, 또는 R2와 R3 중 각각의 쌍은 -CH2-NH-CO-, -CH2-CH2-NH-CO-, -CH2-CO-NH-, -CH2-CH2-CO-NH-, -CH2-NH-SO2-, -CH2-CH2-NH-SO2-, -CH2-SO2-NH-, -CH2-CH2-SO2-NH-, -CH2-CH2-SO2-, -CH2-CH2-CH2-SO2-, -O-CH2-O-, 또는 -O-CF2-O-, NH에서 수소가 C1-C8알킬로 치환된 쌍이고, 바람직하게는 인접 치환기 R0과 R1, 또는 R1과 R2의 쌍은 -O-CH2-O-이고, 인접 치환기 R2와 R3의 쌍은 -CH2-NH-CO- 또는 -CH2-NH-SO2-이고;
(e) R4는 수소 또는 C1-C8알킬, 예컨대 메틸; 바람직하게는 수소이고;
(f) R5은 수소; C1-C8알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸, 할로겐, 예컨대 클로로 또는 브로모, 할로C1-C8알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 시아노 또는 니트로; 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸 또는 니트로; 특히 클로로 또는 브로모이고;
(g) R6은 수소이고;
(h) R7 및 R9 각각은 독립적으로 수소, C1-C8알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 히드록시C1-C8알킬, 예컨대 히드록시에틸 또는 히드록시부틸, 할로C1-C8알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 비치환 또는 치환된 C5-C10아릴, 예컨대 페닐 또는 메톡시페닐, N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릴, 예컨대 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노 또는 N-메틸피페라지노, C1-C8알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시, 할로C1-C8알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시, C5-C10아릴옥시, 예컨대 페녹시, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴옥시, 예컨대 1-메틸-4-피페리딜옥시, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴C1-C8알콕시, 예컨대 2-(1-이미다졸릴)에톡시, 3-모르폴리노프로폭시 또는 2-모르폴리노에톡시, 비치환 또는 치환된 아미노, 예컨대 메틸아미 노, 디메틸아미노 또는 아세틸아미노, C1-C8알킬술포닐, 예컨대 메틸술포닐, 할로겐, 예컨대 플루오로 또는 클로로, 비치환 또는 치환된 카르바모일, 예컨대 시클로헥실카르바모일, 피페리디노카르보닐, 피페라지노카르보닐, N-메틸피페라지노카르보닐 또는 모르폴리노카르보닐, 비치환 또는 치환된 술파모일, 예컨대 술파모일, 메틸술파모일 또는 디메틸술파모일; 바람직하게는 수소, 메틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 페닐, 메톡시페닐, 피페리디노, 피페라지노, N-메틸피페라지노, 모르폴리노, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 페녹시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 2-(1-이미다졸릴)에톡시, 디메틸아미노, 플루오로, 모르폴리노카르보닐, 피페리디노카르보닐, 피페라지노카르보닐 또는 시클로헥실카르바모일이고;
(i) R8은 수소, C1-C8알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 히드록시C1-C8알킬, 예컨대 히드록시에틸 또는 히드록시부틸, 할로C1-C8알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, C5-C10아릴, 예컨대 페닐 또는 메톡시페닐, N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릴, 예컨대 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노 또는 N-메틸피페라지노, C1-C8알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시, 할로C1-C8알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시, C5-C10아릴옥시, 예컨대 페녹시, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴옥시, 예컨대 1-메틸-4-피페리딜옥시, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴C1-C8알콕시, 예컨대 2-(1-이미다졸릴)에톡시, 3-모르폴리노프로폭시 또는 2-모르폴리노에톡시, 비치환 또는 치환된 아미노, 예컨대 메틸아미노 또는 디메틸아미노, C1-C8알킬술포닐, 예컨대 메틸술포닐, 할로겐, 예컨대 플루오로 또는 클로로, 비치환 또는 치환된 카르바모일, 예컨대 시클로헥실카르바모일, 피페리디노카르보닐, 피페라지노카르보닐, N-메틸피페라지노카르보닐 또는 모르폴리노카르보닐, 비치환 또는 치환된 술파모일, 예컨대 술파모일, 메틸술파모일 또는 디메틸술파모일, 시아노, 또는 니트로; 바람직하게는 수소, 메틸, 피페리디노, 피페라지노, N-메틸피페라지노, 모르폴리노, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 페녹시, 1-메틸-4-피페리딜옥시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-(N-메틸피페라지노)-프로폭시, 메틸아미노, 플루오로, 클로로, 술파모일 또는 니트로이고;
(j) R10은 C1-C8알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 부틸, 히드록시C1-C8알킬, 예컨대 히드록시에틸 또는 히드록시부틸, 할로C1-C8알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, C1-C8알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴C1-C8알콕시, 예컨대 2-(1-이미다졸릴)에톡시, 비치환 또는 치환된 아미노, 예컨대 메틸아미노 또는 디메틸아미노, 할로겐, 예컨대 플루오로 또는 클로로; 카르복시, 카르바모일, 또는 비치환 또는 치환된 술파모일, 예컨대 술파모일, 메틸술파모일 또는 디메틸술파모일; 바람직하게는 메틸, 부틸, 메톡시, 에톡시, 2-(1-이미다졸릴)에톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 플루오로이고;
(k) 인접 치환기 R7과 R8 또는 R8과 R9 또는 R9와 R10 중 각 쌍은 -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-O-, -CH=CH-O-, -O-CH2-O-, 또는 -O-CF2-O-이고; 바람직하게는 인접 치환기 R7과 R8 또는 R8과 R9의 쌍은 -O-CH2-O-이거나, 인접 치환기 R9와 R10의 쌍은 -NH-CH=CH-, -CH=N-NH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- 또는 -O-CF2-O-이다.
독립적으로, 집합적으로 또는 임의의 조합 또는 하위조합으로서의 하기 의미가 더욱 바람직하다:
(a') R0 또는 R2 각각은 독립적으로 수소, C1-C8알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 할로C1-C8알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릴, 예컨대 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노 또는 N-메틸피페라지노, C1-C8알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴옥시, 예컨대 1-메틸-4-피페리딜옥시, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴C1-C8알콕시, 예컨대 2-(1-이미다졸릴)에톡시, 3-모르폴리노프로폭시 또는 2-모르폴리노에톡시, 비치환 또는 치환된 아미노, 예컨대 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 아세틸아미노, 할로겐, 예컨대 플루오로 또는 클로로; 바람직하게는 수소, 피페라지노, N- 메틸피페라지노 또는 1-메틸-4-피페리딜옥시, 특히 수소이고;
(b') R1은 수소, C1-C8알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 할로C1-C8알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릴, 예컨대 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노 또는 N-메틸피페라지노, C1-C8알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴옥시, 예컨대 1-메틸-4-피페리딜옥시, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴C1-C8알콕시, 예컨대 2-(1-이미다졸릴)에톡시, 3-모르폴리노프로폭시 또는 2-모르폴리노에톡시, 비치환 또는 치환된 아미노, 예컨대 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 아세틸아미노, 할로겐, 예컨대 플루오로 또는 클로로; 바람직하게는 수소, 피페라지노, N-메틸피페라지노, 모르폴리노, 1-메틸-4-피페리디닐옥시, 3-모르폴리노프로폭시 또는 2-모르폴리노에톡시, 특히 수소이고;
(c') R3은 수소, C1-C8알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸, 할로C1-C8알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릴, 예컨대 2-피롤리도닐 또는 S,S-디옥소이소티아졸리디닐, C1-C8알콕시, 예컨대 메톡시, 치환된 아미노, 예컨대 아세틸아미노, 아세틸-메틸-아미노, 벤조일아미노, 메틸술포닐아미노 또는 페닐술포닐아미 노, C1-C8알킬술포닐, 예컨대 메틸술포닐, C5-C10아릴술포닐, 예컨대 페닐술포닐, 할로겐, 예컨대 플루오로 또는 클로로, 카르복시, 치환 또는 비치환된 카르바모일, 예컨대 카르바모일, 메틸카르바모일 또는 디메틸카르바모일, 비치환 또는 치환된 술파모일, 예컨대 술파모일, 메틸술파모일, 프로필술파모일, 이소프로필술파모일, 이소부틸술파모일, 시클로프로필메틸-술파모일, 2,2,2-트리플루오로에틸술파모일, 디메틸술파모일 또는 모르폴리노술포닐; 바람직하게는 술파모일, 메틸술파모일 또는 프로필술파모일이고;
(d') 인접 치환기 R0과 R1, 또는 R1과 R2, 또는 R2와 R3의 각 쌍은 -CH2-NH-CO-, -CH2-NH-SO2-, -CH2-CH2-SO2-, -O-CH2-O-, 또는 -O-CF2-O-, 및 NH에서의 수소가 C1-C8알킬로 치환된 쌍이고; 바람직하게는 인접 치환기 R0과 R1, 또는 R1과 R2의 쌍은 -O-CH2-O-이고, 인접 치환기 R2와 R3의 쌍은 -CH2-NH-CO- 또는 -CH2-NH-SO2-이고;
(e') R4는 수소이고;
(f') R5는 수소, 할로겐, 예컨대 클로로 또는 브로모, 할로C1-C8알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 또는 니트로; 바람직하게는 수소, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸 또는 니트로; 특히 클로로 또는 브로모이고;
(g') R6은 수소이고;
(h') R7 및 R9 각각은 독립적으로 수소, C1-C8알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 할로C1-C8알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 비치환 또는 치환된 C5-C10아릴, 예컨대 페닐 또는 메톡시페닐, N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릴, 예컨대 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노 또는 N-메틸피페라지노, C1-C8알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴옥시, 예컨대 1-메틸-4-피페리딜옥시, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴C1-C8알콕시, 예컨대 2-(1-이미다졸릴)에톡시, 3-모르폴리노프로폭시 또는 2-모르폴리노에톡시, 비치환 또는 치환된 아미노, 예컨대 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 아세틸아미노, 할로겐, 예컨대 플루오로 또는 클로로, 비치환 또는 치환된 카르바모일, 예컨대 시클로헥실카르바모일, 피페리디노카르보닐, 피페라지노카르보닐, N-메틸피페라지노카르보닐 또는 모르폴리노카르보닐, 비치환 또는 치환된 술파모일, 예컨대 술파모일, 메틸술파모일 또는 디메틸술파모일; 바람직하게는 수소, 메틸, 이소프로필, 트리플루오로메틸, 페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, 피페리디노, 피페라지노, N-메틸피페라지노, 모르폴리노, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 페녹시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 2-(1-이미다졸릴)에톡시, 디메틸아미노, 플루오로, 모르폴리노카르보닐, 피페리디노카르보닐, 피페라지노카르보닐 또는 시클로헥실카르바모일이고;
(i') R8은 수소, C1-C8알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 이소프로필, 할로C1-C8알 킬, 예컨대 트리플루오로메틸, C5-C10아릴, 예컨대 페닐 또는 메톡시페닐, N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릴, 예컨대 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노 또는 N-메틸피페라지노, C1-C8알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시 또는 이소프로폭시, 할로C1-C8알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시, C5-C10아릴옥시, 예컨대 페녹시, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴옥시, 예컨대 1-메틸-4-피페리딜옥시, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴C1-C8알콕시, 예컨대 2-(1-이미다졸릴)에톡시, 3-모르폴리노프로폭시 또는 2-모르폴리노에톡시, 비치환 또는 치환된 아미노, 예컨대 메틸아미노 또는 디메틸아미노, 할로겐, 예컨대 플루오로 또는 클로로, 비치환 또는 치환된 술파모일, 예컨대 술파모일, 메틸술파모일 또는 디메틸술파모일, 또는 니트로; 바람직하게는 수소, 메틸, 피페리디노, 피페라지노, N-메틸피페라지노, 모르폴리노, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 페녹시, 1-메틸-4-피페리딜옥시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-(N-메틸피페라지노)-프로폭시, 메틸아미노, 플루오로, 클로로, 술파모일 또는 니트로이고;
(j') R10은 C1-C8알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 부틸, 할로C1-C8알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, C1-C8알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴C1-C8알콕시, 예컨대 2-(1-이미다졸릴)에톡시, 비치환 또는 치환된 아 미노, 예컨대 메틸아미노 또는 디메틸아미노, 할로겐, 예컨대 플루오로 또는 클로로; 바람직하게는 메틸, 부틸, 메톡시, 에톡시, 2-(1-이미다졸릴)에톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노 또는 플루오로이고;
(k') 인접 치환기 R7과 R8 또는 R8과 R9 또는 R9와 R10의 각 쌍은 -NH-CH=CH-, -CH=CH-NH-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, 또는 -O-CF2-O-이고; 바람직하게는 인접 치환기 R7과 R8 또는 R8과 R9의 쌍은 -O-CH2-O-이거나, 인접 치환기 R9와 R10의 쌍은 -NH-CH=CH-, -CH=N-NH-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2- 또는 -O-CF2-O-이다.
치환기가 실시예에 주어진 의미를 갖는 것이 화학식 I의 화합물로서 가장 바람직하다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 원한다면, 치환기가 상기 정의한 바와 같은 의미를 갖는 화학식 I의 화합물을 정의한 바와 같은 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키고, 생성된 화학식 I의 화합물을 유리 형태 또는 염으로서 회수하고, 요구된다면, 유리 형태로 수득된 화학식 I의 화합물을 원하는 염으로, 또는 수득된 염을 유리 형태로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112005051006506-pct00002
Figure 112005051006506-pct00003
상기 식에서, R0, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 상기 정의한 바와 같고, Y는 이탈기, 바람직하게는 할로겐 예를 들어 브로마이드, 요오드, 또는 특히 클로라이드이다.
반응은 보통 적합한 용매 또는 희석제 또는 그의 혼합물의 존재하에, 필요하다면, 산 또는 염기의 존재하에, 개방되거나 폐쇄된 반응 용기에서 및(또는) 불활성 기체, 예를 들어 질소 분위기에서 냉각하거나, 바람직하게는 가열하면서, 예를 들어 대략 -30℃ 내지 대략 +150℃, 특히 대략 0℃ 내지 +100℃, 바람직하게는 실온 (대략 +20℃) 내지 +80℃의 온도 범위에서, 그 자체로 공지되어 있는 방식으로 수행할 수 있으며, 반응 조건은 특히 이탈기 Y의 반응성 및 화학식 III의 아닐린에서의 아미노기의 반응성에 따라 좌우된다.
화학식 II 또는 III의 화합물에서 하나 이상의 다른 관능기, 예를 들어 카르복시, 히드록시 또는 아미노가 반응에 참여해서는 안되기 때문에 보호되거나 보호 될 필요가 있는 경우, 상기 관능기는 펩티드 화합물, 세팔로스포린 및 페니실린 뿐만 아니라 핵산 유도체 및 당의 합성에서 보통 사용되는 것과 같은 기이다.
보호기는 전구체에 이미 존재할 수 있으며, 원치않는 2차 반응, 예를 들어 치환 반응 또는 가용매 분해에 대해 해당 관능기를 보호해야 한다. 예를 들어 생리적 조건과 유사한 조건하에서, 전형적으로는 가용매 분해, 환원, 광분해에 의해 또는 효소 활성에 의해서도 쉽게, 즉 원치않는 2차 반응 없이, 제거되는 데에 적합하게 하며 최종 생성물에 존재하지 않는 것이 보호기의 특성이다. 당업자는 어떤 보호기가 상기 언급한 반응에 적합한 지를 인식하거나 쉽게 확립할 수 있다.
염-형성기와 화학식 I의 화합물의 염은 그 자체로 공지된 방식으로 제조할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물의 산 부가 염은 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리하여 수득할 수 있다.
염은 보통 예컨대 적합한 염기성 작용제, 예를 들어 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염, 또는 알칼리 금속 수산화물, 전형적으로 탄산칼륨 또는 수산화나트륨으로 처리함으로써 유리 형태의 화합물로 전환시킬 수 있다.
입체이성질체 혼합물, 예컨대 부분입체이성질체의 혼합물은 적합한 분리 방법에 의해 그 자체로 공지된 방식으로 그의 상응하는 이성질체로 분리할 수 있다. 부분입체이성질체 혼합물은 예를 들어 분별 결정화, 크로마토그래피, 용매 분포, 및 유사한 절차에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 이러한 분리는 출발 화합물의 수준에서 또는 화학식 I의 화합물 자체에서 수행할 수 있다. 거울상이성질체는 예를 들어 거울상이성질체-순수 키랄 산과의 염 형성에 의한 부 분입체이성질체 염의 형성을 통해, 또는 키랄 리간드를 가진 크로마토그래피 기질을 이용하는 크로마토그래피, 예를 들어 HPLC로 분리할 수 있다.
상기 단락에서 언급한 전환과 유사한 반응이 또한 적절한 중간체의 수준에서 발생할 수 있음이 강조되어야 한다.
화학식 I의 화합물의 염을 비롯한 화학식 I의 화합물은 또한 수소화물의 형태로 수득가능하거나, 그의 결정은 예를 들어 결정화에 사용되는 용매를 포함할 수 있다 (용매화물로서 존재함).
출발 물질로서 사용되는 화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 수득가능할 수 있다:
Figure 112005051006506-pct00004
Figure 112005051006506-pct00005
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의한 바와 같고, Y1 및 Y2는 상기 Y에 대해 정의한 바와 같은 동일하거나 상이한 이탈기이다. 반응 조건은 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물의 반응에 대해 상기 언급한 조건이다.
화학식 IV 및 V의 화합물은 공지되어 있거나 공지된 절차에 따라 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 세포-비함유 키나제 분석 및 세포적 분석에서 시험관내 시험하는 경우 중요한 약리학적 특성을 발휘하므로 약제로서 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 병소 부착 키나제의 억제제이고, 병소 부착 키나제와 관련된 신호적 연쇄반응의 기능부전에 의해 유발되는 상태, 특히 하기 기재하는 바와 같은 종양을 치료하기 위한 약제로서 유용하다.
병소 부착 키나제 (Focal Adhesion Kinase; FAK)는 인테그린에 의해 매개되는 외부에서 내부로의(outside-in) 신호 연쇄반응에서의 중요한 효소이다 (D. Schlaepfer et al., Prog Biophys Mol Biol 1999, 71, 435-478). 세포와 세포외 간질 (ECM) 단백질 사이의 상호작용은 세포 표면 수용체인 인테그린을 통해 성장, 생존 및 이주에 중요한 세포간 신호로서 전달된다. FAK는 상기 인테그린에 의해 매개되는 외부에서 내부로의 신호 연쇄반응에서 필수적인 역할을 한다. 신호 전달 연쇄반응에서의 촉발은 Y397의 자가포스포릴화이다. 포스포릴화된 Y397은 Src족 티로신 키나제에 대한 SH2 도킹 부위이다. 결합된 c-Src 키나제는 FAK 중의 다른 티로신 잔여물을 포스포릴화시킨다. 이들 중에, 포스포릴화된 Y925는 Grb2 소 어댑터 단백질의 SH2 부위에 대한 결합 부위가 된다. 이러한 Grb2의 FAK로의 직접적인 결합은 다운 스트림 표적, 예를 들어 Ras-ERK2/MAP 키나제 연쇄반응의 활성화를 위한 중요한 단계 중 하나이다.
내인성 FAK 신호화의 억제는 운동성 감소를 야기시키고, 몇몇 경우에는 세포 사멸을 유도한다. 반면, 외인성 발현에 의한 FAK 신호화의 증가는 세포 운동성 및 ECM으로부터의 세포 생존 신호의 전달을 증가시킨다. 또한, FAK는 침입성 및 전이성 상피, 중간엽, 갑상선 및 전립선 암에서 과발현된다. 그리하여, FAK의 억제제는 항종양 성장 및 전이를 위한 약물일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 예를 들어 종양성 질환, 특히 유방 종양, 대장 (결장 및 직장) 암, 위암 및 난소 및 전립선의 암, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 간암, 흑색종, 방광 종양 및 머리 및 목부위의 암이 있는 척추동물, 더욱 특히 포유동물을 예방하고(하거나) 치료하는 데에 제시된다.
FAK 억제와 면역계와의 관계는 예컨대 문헌 [G.A. van Seventer et al., Eur. J. Immunol. 2001, 31, 1417-1427]에 기재되어 있다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 예를 들어 면역계 장애, T 림프구, B 림프구, 비만 세포 및(또는) 호산구에 의해 매개되는 질환 또는 장애, 예컨대 기관 또는 조직 동종- 또는 이종이식의 급성 또는 만성 거부, 죽상경화증, 혈관 손상, 예를 들어 혈관성형술에 의한 혈관 폐색, 재협착, 고혈압, 심부전, 만성 폐쇄성 폐질환, CNS 질환, 예를 들어 알쯔하이머병 또는 근위축성 측삭 경화증, 암, 감염성 질환, 예를 들어 AIDS, 패혈성 쇼크 또는 성인 호흡 곤란 증후군, 허혈/재관류 손상, 예컨대 심근 경색증, 뇌졸증, 창자 허혈, 신부전 또는 출혈성 쇼크 또는 외상성 쇼크가 있는 척추동물, 더욱 특히 포유동물을 예방하고(하거나) 치료하기 위해 유용하다. 본 발명의 작용제는 또한 급성 또는 만성 염증성 질환 또는 장애 또는 자가면역 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 골관절염, 전신성 홍반 루푸스, 하시모토 갑상선염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 당뇨 (I형 및 II형) 및 이와 관련된 장애, 호흡기 질환, 예를 들어 천식 또는 염증성 간 손상, 염증성 사구체 손상, 면역적으로 매개되는 장애 또는 질병의 피부적 징후, 염증성 및 과증식성 피부 질환 (예를 들어 건선, 아토피성 피부염, 알러지성 접촉 피부염, 자극성 접촉 피부염 및 추가 습진 피부염, 지루성 피부염), 염증성 안질환, 예컨대 쇼그렌(Sjoegren) 증후군, 각막결막염 또는 포도막염, 염증성 대장 질환, 크론병 또는 궤양 대장염의 치료 및(또는) 예방에 유용하다.
본 발명의 화합물은 실시예에 기재된 바와 같은 FAK 분석 시스템에서 활성이며, 1 nM 내지 100 nM 범위의 억제 IC50을 나타낸다. 1 내지 5 nM 범위의 IC50 값을 나타내는 하기 기재된 화합물 실시예 번호 3-12 및 번호 3-17이 특히 활성이다.
본 발명의 화합물 중 일부는 또한 ZAP-70 (70 kD의 제타 쇄-결합 단백질) 단백질 티로신 키나제 억제 활성도 나타낸다. 본 발명의 작용제의 ZAP-70 단백질 티로신 키나제 상호작용은 실시예에 기재된 바와 같이, 수용액에서 인간 ZAP-70 단백질 티로신 키나제에 의한 예컨대 LAT-11 (T 세포의 활성화를 위한 연결기)의 포스포릴화를 예방하는 그의 능력으로 증명할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 또한 ZAP-70 억제가 기능을 하는 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 제시된다.
본 발명의 화합물은 실시예에 기재된 바와 같은 ZAP-70 분석 시스템에서 활성이고, 1 μM 내지 10 μM 범위의 억제 IC50을 나타내며, 예컨대 하기 기재된 화합물 실시예 번호 2 및 번호 3-2가 그러하다.
본 발명의 화합물은 또한 IGF-IR (인슐린 유사 성장 인자 수용체 1)의 양호한 억제제이므로, IGF-1R 매개 질환의 치료에 유용하며, 예를 들어 이러한 질환은 증식성 질환, 예를 들어 유방, 신장, 전립선, 직장결장, 갑상선, 난소, 췌장, 신경세포, 폐, 자궁 및 위장관 종양 뿐만 아니라 골육종 및 흑색종과 같은 종양을 포함한다. IGF-IR 티로신 키나제 활성의 억제제로서 본 발명의 화합물의 효능은 세포의 "포획 엘리사(Capture ELISA)"를 이용하여 증명할 수 있다. 상기 분석에서, 인슐린-유사 성장 인자 I (IGF-I)로 유도된 IGF-IR의 자가포스포릴화에 대한 본 발명의 화합물의 활성을 측정한다.
또한, 본 발명의 화합물은 역형성 림프종 키나제 (ALK) 및 NPM-ALK의 융합 단백질의 티로신 키나제 활성의 강력한 억제를 발휘한다. 상기 단백질 티로신 키나제는 뉴클레오포스민 (NPM) 및 역형성 림프종 키나제 (ALK)의 유전자 융합으로부터 유발되어, ALK 리간드에 독립적인 단백질 티로신 키나제 활성을 갖게 한다. NPM-ALK는 혈액성 및 종양성 질환을 유발하는 다수의 조혈 세포 및 다른 인간 세포에서, 예를 들어 역형성 거대 세포 림프종 (ALCL) 및 비호지킨 림프종 (NHL)에서, 구체적으로는 ALK+ NHL 또는 알코마(Alkoma)에서, 염증성 근섬유모세포 종양 (IMT) 및 신경모세포종에서 신호 전달에 중요한 역할을 한다 (Duyster J et al. 2001 Oncogene 20, 5623-5637). NPM-ALK 이외에, 다른 유전자 융합, 주로 TPM3-ALK (ALK와 비근육 트로포미오신의 융합)가 인간 혈액성 및 종양성 질환에서 확인되었다.
ALK 티로신 키나제 활성의 억제는 공지된 방법을 이용하여, 예를 들어 문헌 [J. Wood et al. Cancer Res. 60, 2178-2189 (2000)]에 기재된 VEGF-R 키나제 분석과 유사한 ALK의 재조합 키나제 도메인을 사용하여 증명할 수 있다. GST-ALK 단백질 티로신 키나제를 사용하는 시험관내 효소 분석은 20 mM 트리스ㆍHCl, pH = 7.5, 3 mM MgCl2, 10 mM MnCl2, 1 mM DTT, 0.1 μCi/분석 (=30 ㎕) [γ-33P]-ATP, 2 μM ATP, 3 ㎍/ml 폴리 (Glu, Tyr 4:1) 폴리-EY (시그마 P-0275), 1 % DMSO, 25 ng ALK 효소에서의 필터 결합 분석으로서 96-웰 플레이트에서 수행한다. 분석물을 10분 동안 상온에서 인큐베이션하였다. 125 mM EDTA 50 ㎕를 첨가하여 반응을 종결하고, 반응 혼합물을 미리 메탄올로 적신 MAIP 멀티스크린 플레이트 (미국 매사추세츠주 베드포드 소재의 밀리포어(Millipore))로 이동시키고, 5분 동안 H2O로 다시 수화시켰다. 세척 (0.5 % H3PO4) 후, 플레이트를 액체 섬광 계수기에서 계수하였다. IC50 값을 억제율(%)의 일차 회귀 분석에 의해 계산하였다. 억제제가 없는 대조군과 비교하여, 화학식 I의 화합물은 예를 들어 0.001 내지 0.5 μM, 특히 0.01 내지 0.1 μM의 농도에서 효소 활성을 50 % (IC50)로 억제하였다.
화학식 I의 화합물은 인간 NPM-ALK 과발현 설치류 BaF3 세포 (독일 브라운쉬베이크 소재의 DSMZ 도이체 삼룽 폰 미크로오가니즈멘 운트 젤쿨투렌 게엠베하(DSMZ Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH)의 성장을 강력히 억제한다. NPM-ALK의 발현은 BaF3 세포주를 NPM-ALK에 대해 코딩하는 발현 벡터 pCIneoTM (미국 위스콘신주 매디슨 소재의 프로메가 코포레이션(Promega Corp.))로 형질감염시키고, 그 후 G418 내성 세포를 선별함으로써 달성한다. 형질감염되지 않은 BaF3 세포는 세포 생존을 위해 IL-3에 의존한다. 반면, NPM-ALK를 발현하는 BaF3 세포 (이하 BaF3-NPM-ALK로 명명함)는 NPM-ALK 키나제를 통해 증식성 신호를 얻기 때문에 IL-3의 부재하에 증식할 수 있다. 그러므로, 추정되는 NPM-ALK 키나제의 억제제는 성장 신호를 파괴하여 항증식성 활성을 유발한다. 그러나, 추정되는 NPM-ALK 키나제의 억제제의 항증식성 활성은 NPM-ALK 독립적 메카니즘을 통해 성장 신호를 생성하는 IL-3의 첨가로 극복할 수 있다. FLT3 키나제를 사용하는 유사한 세포 시스템에 대해서는 문헌 [E Weisberg et al. Cancer Cell; 1, 433-443 (2002)]를 참고한다. 요약하자면, 하기와 같이 화학식 I의 화합물의 억제 활성을 결정한다: BaF3-NPM-ALK 세포 (미세적정 플레이트 웰 당 15,000개)를 96-웰 미세적정 플레이트로 이동시킨다. (디메틸 술폭시드 (DMSO)에 용해된) 시험 화합물을 일련의 농도로 (일련의 희석) DMSO의 최종 농도가 1 % (v/v) 이하이도록 하는 방식으로 첨가한다. 첨가 후, 플레이트를 시험 화합물이 없는 대조군 배양물이 2번의 세포-분할 주기를 경험할 수 있는 2일 동안 인큐베이션한다. 요프로(Yopro)TM 염색을 이용하여 BaF3-NPM-ALK 세포의 성장을 측정한다 [T Idziorek et al. J. Immunol. Methods; 185: 249-258 (1995)]: 20 mM 시트르산나트륨, pH 4.0, 26.8 mM 염화나트륨, 0.4 % NP40, 20 mM EDTA 및 20 mM로 이루어진 용해 완충액 25 ㎕를 각 웰에 첨가한다. 세포 용해는 실온에서 60분 이내에 종료되고, DNA에 결합된 요프로의 총량을 시토플루오르(Cytofluor) II 96-웰 판독기 (퍼셉티브 바이오시 스템즈(PerSeptive Biosystems))를 사용하여 하기와 같이 설정하여 측정함으로써 결정한다: 여기 (nm) 485/20 및 방출 (nm) 530/25.
IC50 값은 하기 식을 이용하여 컴퓨터 보조 시스템으로 결정한다:
IC50 = [(ABS시험 - ABS시작)/(ABS대조군 - ABS시작)] x 100. (ABS = 흡광도)
상기 실험에서의 IC50 값은 억제제가 없는 대조군을 이용하여 수득한 값보다 50% 낮은 세포 계수를 유발하는 해당 시험 화합물의 농도로서 제공된다. 화학식 I의 화합물은 대략 0.01 내지 1 μM 범위의 IC50을 갖는 억제 활성을 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 항증식 작용은 또한 BaF3-NPM-ALK 세포주에 대해 상기 기재한 것과 동일한 방법을 이용하여 인간 KARPAS-299 림프종 세포주 (독일 브라운쉬베이크 소재의 DSMZ 도이체 삼룽 폰 미크로오가니즈멘 운트 젤쿨투렌 게엠베하) (문헌 [WG Dirks et al. Int. J. Cancer 100, 49-56 (2002)]에 기재됨)에서 결정할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 대략 0.01 내지 1 μM 범위의 IC50을 갖는 억제 활성을 나타낸다.
ALK의 자가포스포릴화에 대한 화학식 I의 화합물의 작용은 인간 KARPAS-299 림프종 세포주에서 문헌 [WG Dirks et al. Int. J. Cancer 100, 49-56 (2002)]에 기재된 바와 같은 면역블롯으로 결정할 수 있다. 상기 시험에서, 화학식 I의 화합물은 대략 0.001 내지 1 μM의 IC50을 나타낸다.
화학식 I의 화합물 중, 2-[5-클로로-2-(2-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐아미 노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤즈아미드가 특히 강력한 ALK 억제제이고, 여기서 상기 화합물은 97 nM의 IC50을 가지고 BaF3-NPM-ALK 세포의 성장을 억제한다. 역형성 림프종 키나제 (ALK)의 티로신 키나제 활성을 억제하는 추가의 구체적으로 바람직한 화합물은 각각 하기 실시예 7A 및 7B 뿐만 아니라 7-2, 7-15, 7-36, 7-39, 7-44 및 7-52에 기재된 화합물이며, 이들 모두는 ＜0.5 내지 200 nM 범위 내의 IC50을 갖는다.
종양성 질환 및 면역계 장애의 치료에서 상기와 같이 사용하기 위하여, 요구되는 투여량은 물론 투여 방식, 치료할 특정 상태 및 원하는 효과에 따라 변화될 것이다. 일반적으로는, 전신적으로 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 100 mg의 1일 투여량으로 만족스러운 결과가 얻어지도록 제시된다. 보다 큰 포유동물, 예컨대 인간에서 제시된 1일 투여량은 예를 들어 1일 4회 이하의 분할 투여량으로 또는 지연 형태로 편리하게 투여되는 약 0.5 mg 내지 약 2000 mg의 범위이다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 경로로, 특히 비경구로, 예를 들어 주사용 용액 또는 현탁액으로, 장관으로, 바람직하게는 경구로, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로, 국소적으로, 예컨대 로션, 젤, 연고 또는 크림의 형태로, 또는 비측 또는 좌제 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합함으로써 통상적인 방식으로 제조할 수 있다. 경구 투여용 단위 투여 형태는 예를 들어 활성 물질 약 0.1 mg 내지 약 500 mg을 함유한다. 국소 투여는 예컨대 피부로의 국소 투여이다. 국소 투여의 추가 형태는 눈으로의 국소 투여이다.
본 발명의 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조 방법에 의해 제조한다.
예를 들어 활성 성분 단독으로 또는 담체, 예를 들어 만니톨과 함께 활성 성분을 포함하는 동결건조된 조성물의 경우에는, 사용 전에 구성될 수 있는 활성 성분의 용액, 및 또한 현탁액 또는 분산액, 특히 등장 수용액, 분산액 또는 현탁액을 사용하는 것이 바람직하다. 제약 조성물은 멸균될 수 있고(있거나), 부형제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤제 및(또는) 유화제, 가용화제, 삼투압 조절용 염 및(또는) 완충액을 포함할 수 있으며, 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 용해 및 동결건조 방법으로 제조한다. 상기 용액 또는 현탁액은 점도-증강제, 전형적으로 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈, 또는 젤라틴, 또는 또한 가용화제, 예컨대 트윈(Tween) 80 (등록상표) (폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노-올레에이트)을 포함할 수 있다.
오일 중의 현탁액은 주사 목적으로 통상적인 식물성, 합성 또는 반-합성 오일을 오일 성분으로서 포함한다. 이와 관련하여 구체적으로 언급하자면, 이는 원한다면 항산화제, 예를 들어 비타민 E, β-카로틴 또는 3,5-디-tert-부틸-4-히드록시톨루엔을 첨가하여, 8 내지 22개, 특히 12 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 장쇄 지방산을 산 성분으로서 함유하는 액체 지방산 에스테르, 예를 들어 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 아라키드 산, 베헨산 또는 상응하는 불포화 산, 예를 들어 올레산, 엘라이드산, 에루스산, 브라시드산 또는 리놀레산일 수 있다. 상기 지방산 에스테르의 알콜 성분은 최대 6개의 탄소 원자를 가지며, 1가 또는 다가, 예를 들어 1가, 2가 또는 3가 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 또는 펜탄올 또는 그의 이성질체, 특히 글리콜 및 글리세롤이다. 그러므로, 지방산 에스테르로서 이하를 언급한다: 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, "라브라필(Labrafil) M 2375" (폴리옥시에틸렌 글리세롤), "라브라필 M 1944 CS" (살구 핵 오일의 가알콜분해로 제조되고 글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르로 이루어진 불포화 폴리글리콜화된 글리세리드), "라브라솔(Labrasol)" (TCM의 가알콜분해로 제조되고 글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르로 이루어진 포화 폴리글리콜화된 글리세리드; 모두 프랑스 소재의 가테포세(Gattefosse) 제품), 및(또는) "미글리올(Miglyol) 812" (독일 소재의 휠스 아게(Huels AG)로부터의 쇄 길이 C8 내지 C12의 포화 지방산의 트리글리세리드), 특히 식물유, 예를 들어 면화씨유, 아몬드유, 올리브유, 피마자유, 참기름, 대두유, 더욱 특히 땅콩유.
주사용 제제의 제조는 보통 예를 들어 앰퓰 또는 바이알로 충전하고, 용기를 봉입하는 것과 같이 멸균 조건하에서 수행한다.
경구 투여용 제약 조성물은, 예를 들어 활성 성분을 하나 이상의 고체 담체와 배합하고, 원한다면 생성된 혼합물을 과립화하고, 원한다면 또는 필요하다면 추가의 부형제를 함입시켜 혼합물 또는 과립을 가공하여 정제 또는 정제 코어를 형성 함으로써 수득할 수 있다.
적합한 담체는 특히 충전제, 예를 들어 당, 예를 들어 락토스, 다당류, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로스 제제, 및(또는) 인산칼슘, 예를 들어 제3 인산칼슘 또는 인산수소칼슘 및 또한 결합제, 예를 들어 전분, 예를 들어 옥수수, 밀, 쌀 또는 감자 전분, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 및(또는) 폴리비닐피롤리돈 및(또는) 원한다면, 붕해제, 예를 들어 상기 언급한 전분, 또한 카르복시메틸 전분, 가교 폴리비닐피롤리돈, 알긴산 또는 그의 염, 예를 들어 알긴산나트륨이다. 추가의 부형제는 특히 유동 조절제 및 윤활제, 예를 들어 실릭산, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염, 예를 들어 스테아르산 마그네슘 또는 칼슘, 및(또는) 폴리에틸렌 글리콜, 또는 그의 유도체이다.
정제 코어는 특히 아라비아 검, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및(또는) 이산화티타늄을 포함할 수 있는 농축된 당 용액, 또는 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중의 코팅 용액, 또는 장용성 코팅의 제제를 위한 적합한 셀룰로스 제제, 예를 들어 아세틸셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트의 용액의 사용을 통해, 적합한 임의로는 장용성인 코팅으로 제공될 수 있다. 예를 들어 확인의 목적으로 또는 여러가지 용량의 활성 성분을 나타내기 위하여, 염료 또는 안료를 정제 또는 정제 코팅에 첨가할 수 있다.
경구 투여용 제약 조성물에는 또한 젤라틴으로 이루어진 경질 캡슐, 및 또한 젤라틴 및 가소제, 예를 들어 글리세롤 또는 소르비톨로 이루어진 연질 밀봉 캡슐이 포함된다. 경질 캡슐은 예를 들어 충전제, 예를 들어 옥수수 전분, 결합제, 및 (또는) 활택제, 예를 들어 탈크 또는 스테아르산마그네슘 및 임의로 안정화제와 함께 활성 성분을 과립의 형태로 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 성분은 적합한 액체 부형제, 예를 들어 지방 오일, 파라핀 오일 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 또는 에틸렌 또는 프로필렌 글리콜의 지방산 에스테르 중에 용해되거나 현탁되는 것이 바람직하며, 여기에 안정화제 및 세제, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 유형의 것을 또한 첨가할 수 있다.
직장 투여용으로 적합한 제약 조성물은 예를 들어 활성 성분 및 좌제 주약의 조합으로 이루어진 좌제이다. 적합한 좌제 주약은 예를 들어 천연 또는 합성 트리글리세리드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜 또는 고급 알칸올이다.
비경구 투여를 위해, 점도-증강 물질, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 소르비톨 및(또는) 덱스트란, 및 원한다면 안정화제를 함유하는 수용성 형태, 예를 들어 수용성 염인 활성 성분의 수용액 또는 수성 주사 현탁액이 특히 적합하다. 활성 성분은 임의로는 부형제와 함께 동결건조물의 형태일 수도 있고, 비경구 투여 이전에 적합한 용매의 첨가에 의해 용액으로 제조될 수 있다.
예를 들면 비경구 투여용으로 사용되는 것과 같은 용액은 주입 용액으로서도 또한 사용할 수 있다.
바람직한 보존제는 예를 들면 항산화제, 예를 들어 아스코르브산, 또는 살균제, 예를 들어 소르브산 또는 벤조산이다.
본 발명의 화합물은 단독의 활성 성분으로서 또는 종양성 질환에 대해 유용하거나 면역조절 요법에서 유용한 다른 약물과 함께 투여될 수 있다. 예를 들어 본 발명의 작용제는 상기 기재한 바와 같은 다양한 질환에 유효한 제약 조성물과 함께, 예컨대 시클로포스파미드, 5-플루오로우라실, 플루다라빈, 겜시타빈, 시스플라티늄, 카르보플라틴, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 에토포시드, 이리노테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 리툭산, 독소루비신, 게피티니브, 또는 이마티니브; 또는 또한 시클로스포린, 라파마이신, 아스코마이신 또는 이들의 면역억제 유사체, 예컨대 시클로스포린 A, 시클로스포린 G, FK-506, 시롤리무스 또는 에베롤리무스, 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손, 시클로포스파미드, 아자티오프렌, 메토트렉세이트, 금염, 술파살라진, 항말라리아제, 브레퀴나르, 레플루노미드, 미조리빈, 미코페놀산, 미코페놀레이트, 모페틸, 15-데옥시스페르구알린, 면역억제 모노클로날 항체, 예컨대 백혈구 수용체에 대한 모노클로날 항체, 예컨대 MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, CD40, CD45, CD58, CD80, CD86, CD152, CD137, CD154, ICOS, LFA-1, VLA-4 또는 그의 리간드, 또는 기타 면역조절 화합물, 예컨대 CTLA4lg와 함께 본 발명에 따라 사용할 수 있다.
상기에 따라, 본 발명은 또한:
(1) 제약으로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물;
(2) FAK 억제제, ALK 억제제 및(또는) ZAP-70 억제제로서 사용하기 위한, 예를 들어 상기 기재한 임의의 특정 징후에 사용하기 위한 본 발명의 화합물;
(3) 하나 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 본 발명의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는, 예컨대 상기 기재한 임의의 징후에 사용하기 위한 제약 조성물;
(4) 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 제약 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 기재한 임의의 특정 징후의 치료가 필요한 대상체에서의 상기 징후의 치료 방법;
(5) FAK, ALK 및(또는) ZAP-70 활성화가 기능을 하거나 관여하는 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도;
(6) 본 발명의 화합물 및 상기 기재한 임의의 특정 징후에서 유용한 하나 이상의 추가의 약물 물질의 치료적 유효량을 예컨대 동시에 또는 순차적으로 공동투여하는 것을 포함하는 상기 (4)에서 정의한 바와 같은 방법;
(7) 본 발명의 화합물 및 상기 기재한 임의의 특정 징후에서 유용한 하나 이상의 추가의 약물 물질의 치료적 유효량을 포함하는 조합제;
(8) 역형성 림프종 키나제의 억제에 반응하는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도;
(9) (8)에 있어서, 치료할 질환이 역형성 거대 세포 림프종, 비호지킨 림프종, 염증성 근섬유모세포 종양 및 신경모세포종으로부터 선택되는 것인 용도;
(10) (8) 또는 (9)에 있어서, 화합물이 2-[5-클로로-2-(2-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤즈아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 하기 실시예에서 기재하는 임의의 화합물 또는 상기 임의의 화합물의 제약상 허용되는 염인 것인 용도;
(11) 본 발명의 화합물, 특히 2-[5-클로로-2-(2-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤즈아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 역형성 림프종 키나제의 억제에 반응하는 질환, 특히 역형성 거대 세포 림프종, 비호지킨 림프종, 염증성 근섬유모세포 종양 및 신경모세포종으로부터 선택된 질환의 치료 방법을 제공한다.
상기 기재된 바와 같이 유용한 추가로 바람직한 본 발명에 따른 화합물은 실시예에서 구체적으로 언급되는 화합물이다.
FAK 억제제로서, ALK 억제제로서 또는 둘 모두의 억제를 위해 유용하며 본질적으로 상기 기재된 방법에 따라 제조할 수 있는 추가로 구체적으로 바람직한 본 발명에 따른 화합물은 하기와 같다:
2-[5-클로로-2-(2-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤즈아미드,
N2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-메톡시-페닐)-5-클로로-N4-[2-(프로판-1-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민,
2-{5-클로로-2-[2-메톡시-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-N-이소프로필-벤젠술폰아미드,
2-[5-브로모-2-(2-메톡시-5-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드
2-{2-[5-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-2-메톡시-페닐아미노]-5-브로모-피리미딘-4-일아미노}-N-메틸-벤젠술폰아미드,
N-[5-브로모-2-(2,5-디메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일]-N-(4-모르폴린-4- 일-페닐)-메탄술폰아미드,
5-브로모-N-4-(4-플루오로-페닐)-N*2*-(2-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐)-피리미딘-2,4-디아민,
2-[5-클로로-2-(2-메톡시-4-피페라진-1-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드,
2-[5-브로모-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드,
2-[5-클로로-2-(5-플루오로-2-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-이소부틸-벤젠술폰아미드, 및
2-{5-클로로-2-[2-메톡시-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-N-메틸-벤젠술폰아미드.
또한, 본 발명은 화학식 2-{5-클로로-2-[4-(3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-N-이소프로필-벤젠술폰아미드의 화합물을 제공한다.
하기 실시예는 본 발명을 실시예의 범위로 제한하려는 것이 아니라 본 발명을 예시하기 위해 제공된다.
약어
AcOH = 아세트산, ALK = 역형성 림프종 키나제, ATP = 아데노신 5'-트리포스 페이트, 염수 = 포화 염화나트륨 용액, BSA = 소 혈청 알부민, DIAD = 디이소프로필 아조디카르복실레이트, DIPCDI = N,N'-디이소프로필카르보디이미드, DMAP = 4-디메틸아미노피리딘, DMF = N,N-디메틸포름아미드, DTT = 1,4-디티오-D,L-트레이톨, EDTA = 에틸렌 디아민 테트라아세트산, Et = 에틸, EtOAc = 에틸 아세테이트, EtOH = 에탄올, Eu-PT66 = 랜스(LANCE)TM 유로퓸-W1024-표지 항-포스포티로신 항체 (퍼킨 엘머(Perkin Elmer)), FAK = 병소 부착 키나제, FRET = 형광 공명 에너지 전달, HEPES = N-2-히드록시에틸-피페라진-N'-2-에탄술폰산, HOAt = 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸, Me = 메틸, RT-PCR = 역전사 중합효소 연쇄 반응, SA-(SL)APC = 수퍼라이트(SuperLight)TM 알로피코시아닌에 접합된 스트렙타비딘 (퍼킨 엘머), subst. = 치환된, TBTU = O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'-N'-테트라메틸-암모늄 테트라플루오로보레이트, THF = 테트라히드로푸란.
실시예 1: 2-[2-(2,5-디메톡시-페닐아미노)-5-니트로-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드
Figure 112005051006506-pct00006
EtOH (3 mL) 중 2-(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-벤젠술폰아미드 (100 mg, 0.29 mmol)의 용액에, 2,5-디메톡시아닐린 (49 mg, 0.32 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 78℃에서 5시간 동안 가열하였다. 용매를 증 발시키고, 혼합물을 역상 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
Rf = 0.47 (n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:1).
Figure 112005051006506-pct00007
2-(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-벤젠술폰아미드의 제조:
2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘 (1.94 g, 10 mmol) 및 2-아미노-N-메틸-벤젠술폰아미드 (1.86 g, 10 mmol)를 CHCl3 (30 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 61℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에테르로 세척하여 표제 생성물을 수득하였다.
Rf = 0.5 (n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:1).
Figure 112005051006506-pct00008
실시예 2: 2-[5-브로모-2-(2,4-디메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드
Figure 112005051006506-pct00009
에탄올 (3 mL) 중 2-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-벤젠술폰아미드 (300 mg, 0.79 mmol), 2,4-디메톡시아닐린 (181.5 mg, 1.18 mmol)의 용액에, 1 N 염산 (0.03 mL)을 첨가하고, 환류 조건하에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공중에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 5:1 내지 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005051006506-pct00010
2-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-벤젠술폰아미드의 제조
탄산칼륨 (830 mg, 6.0 mmol)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (684 mg, 3.0 mmol) 및 2-아미노-N-메틸-벤젠술폰아미드 (559 mg, 3.0 mmol)의 용액을 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄을 첨가하고, 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 - 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 표제 화합물을 약간 황색인 고체로서 수득하였다.
Figure 112005051006506-pct00011
실시예 3:
하기 2-[5-브로모-2-(치환된 페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠-술폰아미드를 2-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-벤젠술폰아미드 및 상응하는 아닐린으로부터 실시예 2의 절차에 따라 제조하였다:
Figure 112005051006506-pct00012
Figure 112005051006506-pct00013
Figure 112005051006506-pct00014
Figure 112005051006506-pct00015
Figure 112005051006506-pct00016
Figure 112005051006506-pct00017
Figure 112005051006506-pct00018
Figure 112005051006506-pct00019
Figure 112005051006506-pct00020
Figure 112005051006506-pct00021
Figure 112005051006506-pct00022
Figure 112005051006506-pct00023
Figure 112005051006506-pct00024
Figure 112005051006506-pct00025
Figure 112005051006506-pct00026
실시예 4: 2-[5-브로모-2-(치환된 페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-프로필-벤젠-술폰아미드
상기 화합물을 2-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-N-프로필-벤젠술폰아미드 및 상응하는 아닐린을 이용하여 실시예 2와 유사하게 제조하여, 실시예 3에서 화합물 번호 3-1 내지 3-31에 대해 나열한 것과 같은 치환기 Rx를 갖는 화합 물 번호 4-1 내지 4-31을 수득하였다.
2-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-N-프로필-벤젠술폰아미드의 제조
5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (90 mL, 0.70 mmol) 및 2-아미노-N-프로필-벤젠술폰아미드 (100 mg, 0.47 mmol)의 용액에, DMSO (1.0 mL) 중의 수소화나트륨 (54.2 mg, 0.56 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 물, 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 약간 황색인 고체로서 수득하였다.
Figure 112005051006506-pct00027
Rf (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:1): 0.64.
실시예 5: 2-[5-트리플루오로메틸-2-(치환된 페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드
상기 화합물을 2-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-벤젠술폰아미드 및 상응하는 아닐린을 이용하여 실시예 2와 유사하게 제조하여, 실시예 3에서 화합물 번호 3-1 내지 3-31에 대해 나열한 것과 같은 치환기 Rx를 갖는 화합물 번호 5-1 내지 5-31를 수득하였다.
2-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-벤젠술폰아미 드의 제조
아세토니트릴 (10 mL) 중 2,4-디클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘 (386 mg, 1.79 mmol)의 용액에, 2-아미노-N-메틸-벤젠술폰아미드 (333 mg, 1.79 mmol) 및 1,8-디아자[5.4.0]-비시클로-7-운데센 (280 mL, 1.88 mmol)을 상온에서 연속적으로 첨가하였다. 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄 (30 mL)을 혼합물에 첨가하고, 용액을 포화 수성 탄산수소나트륨 및 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공중에 증발시켰다. 생성된 고체를 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
Figure 112005051006506-pct00028
실시예 6: 2-[5-브로모-2-(2,3-[디플루오로메틸렌디옥시]페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드
Figure 112005051006506-pct00029
상기 화합물을 실시예 2의 절차에 따라 2-(5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-벤젠술폰아미드와 2,3-(디플루오로메틸렌-디옥시)아닐린의 반응에서 N-탈메틸화에 의해 형성되는 부생성물로서 수득하였다. 이는 2-(5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일아미노)벤젠술폰아미드와 2,3-(디플루오로메틸렌디옥시)-아닐린의 반응으로 제조할 수도 있다.
Rf (n-헥산: 에틸 아세테이트 = 1:1): 0.46.
Figure 112005051006506-pct00030
2-(5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일아미노)벤젠술폰아미드의 제조:
2-프로판올 (3 mL) 중 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (300 mg, 1.32 mmol) 및 2-아미노-벤젠술폰아미드 (340 mg, 1.97 mmol)의 용액에, 농축 염산 (0.06 mL)을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 탄산수소나트륨에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Rf (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:1): 0.55.
Figure 112005051006506-pct00031
실시예 7A: 2-[5-클로로-2-(2-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤즈아미드
Figure 112005051006506-pct00032
2-메톡시에탄올 90 mL 중 2-(2,5-디클로로-피리미딘-4-일-아미노)-N-메틸-벤즈아미드 (5.05 g, 17.0 mmol)의 현탁액에 2-메톡시-4-모르폴리노아닐린 디히드로 클로라이드 (4.56 g, 16.2 mmol) 및 염화수소 (17.0 mmol)의 1N 에탄올성 용액 17.0 mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 1N 수성 NaOH 용액으로 중화시키고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 생성된 흑색 고체를 EtOH (90 mL)로 세척한 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 내지 CH2Cl2:AcOEt=1:2)로 정제하여 2-[5-클로로-2-(2-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤즈아미드를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005051006506-pct00033
하기 2-[5-클로로-2-(치환된 페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤즈아미드를 2-(2,5-디클로로-피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-벤즈아미드 및 상응하는 아닐린으로부터 실시예 7A의 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112005051006506-pct00034
Figure 112005051006506-pct00035
Figure 112005051006506-pct00036
Figure 112005051006506-pct00037
Figure 112005051006506-pct00038
Figure 112005051006506-pct00039
Figure 112005051006506-pct00040
Figure 112005051006506-pct00041
하기 2-[5-브로모-2-(치환된 페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-에틸-벤즈아미드를 2-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-N-에틸-벤즈아미드 및 상응하는 아닐린으로부터 실시예 7A의 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112005051006506-pct00042
Figure 112005051006506-pct00043
Figure 112005051006506-pct00044
하기 2-[5-클로로-2-(치환된 페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-에틸-벤즈아미드를 2-(2,5-디클로로-피리미딘-4-일아미노)-N-에틸-벤즈아미드 및 상응하는 아닐린으로부터 실시예 7A의 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112005051006506-pct00045
Figure 112005051006506-pct00046
Figure 112005051006506-pct00047
Figure 112005051006506-pct00048
하기 2-[5-클로로-2-(치환된 페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-6,N-디메틸-벤즈아미드를 2-(2,5-디클로로-피리미딘-4-일아미노)-6,N-디메틸-벤즈아미드 및 상응하는 아닐린으로부터 실시예 7A의 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112005051006506-pct00049
Figure 112005051006506-pct00050
하기 2-[5-클로로-2-(치환된 페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-5-플루오로-N-메틸-벤즈아미드를 2-(2,5-디클로로-피리미딘-4-일아미노)-5-플루오로-N-메틸-벤즈아미드 및 상응하는 아닐린으로부터 실시예 7A의 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112005051006506-pct00051
Figure 112005051006506-pct00052
12-1 7-[5-클로로-2-(2-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온의 제조
7-(2,5-디클로로-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온을 위한 합성 절차
N-메틸-7-니트로-2,3-디히드로이소인돌-1-온.
실온에서, THF (13 mL) 중 메틸 2-브로모메틸-6-니트로벤조에이트 (1.26 g, 4.63 mmol)의 용액을 THF 중 메틸아민의 2M 용액 (14 mL)으로 처리하고, 5시간 동안 교반하고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, NaHCO3의 포화 수성 용액 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔 30 g; CH2Cl2/EtOAc 1:1)를 이용하여 N-메틸-7-니트로-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (0.561 g, 2.92 mmol)을 63%로 수득하였다. 황색 고체.
Figure 112005051006506-pct00053
7-아미노-N-메틸-2,3-디히드로이소인돌-1-온.
실온에서, EtOAc (8.4 mL) 중 N-메틸-7-니트로-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (561.0 mg, 2.92 mmol)의 용액을 SnCl2ㆍH2O (2.68 g)로 처리하고, 80℃에서 환류하에 5시간 동안 교반하고, 0℃에서 5N NaOH 30 mL로 처리하였다. 두 층을 분리한 후, 수성 층을 EtOAc (2 x 8 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜 7-아미노-N-메틸-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (455.9 g, 2.81 mmol)을 96%로 수득하였다. 황색 고체.
Figure 112005051006506-pct00054
7-(4-아미노-2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노-N-메틸-2,3-디히드로이소인돌-1-온.
0℃에서, DMF (2.0 mL) 중 7-아미노-N-메틸-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (232.6 mg, 1.43 mmol)의 용액을 60% NaH (89.8 mg)로 처리하고, 동일한 온도에서 1.5시간 동안 교반하고, DMF (3.5 mL) 중 2,4,5-트리클로로피리미딘 (0.557 g)의 용액으로 처리하고, 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온하였다. 13시간 동안 더 교반한 후, 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (6 mL)로 처리하고, 생성된 갈색 침전물을 여과로 수집한 후, H2O, 헥산 및 CH3CN으로 세척하여 7-(4-아미노-2,5-디클로로피리미딘-4-일)아미노-N-메틸-2,3-디히드로이소인돌-1-온 (130.2 g, 0.416 mmol)을 26%로 수득하였다. 갈색 고체.
Figure 112005051006506-pct00055
Figure 112005051006506-pct00056
하기 7-[5-클로로-2-(치환된 페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온을 7-(2,5-디클로로-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 및 상응하는 아닐린으로부터 실시예 7A의 절차에 따라 제조하였다.
7-[5-클로로-2-(2-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미 노]-2-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온
Figure 112005051006506-pct00057
Figure 112005051006506-pct00058
하기 7-(5-클로로-2-(치환된 페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-2,3- 디히드로-이소인돌-1-온을 7-(2,5-디클로로-피리미딘-4-일아미노)-2-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온 및 상응하는 아닐린으로부터 실시예 2의 절차에 따라 제조하였다:
Figure 112005051006506-pct00059
Figure 112005051006506-pct00060
Figure 112005051006506-pct00061
하기 7-(5-클로로-2-(치환된 페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-2-에틸-2,3- 디히드로이소인돌-1-온을 7-(2,5-디클로로-피리미딘-4-일아미노)-2-에틸-2,3-디히 드로-이소인돌-1-온 및 상응하는 아닐린으로부터 실시예 2의 절차에 따라 제조하였다:
Figure 112005051006506-pct00062
Figure 112005051006506-pct00063
실시예 7B: 2-[5-클로로-2-(2-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤즈아미드 (실시예 7A에 대한 별법의 합성)
THF 100 mL 중 2-[5-클로로-2-(2-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤조산 (5.5 g, 12.1 mmol)의 현탁액에 Et3N (2.06 mL, 14.8 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (1.7 mL, 12.8 mmol)를 -5℃에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 더 교반한 후, H2O를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, H2O로 세척하고, 감압하에 건조시켜 중간체 (4.80 g) (10.96 mmol, 91%)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005051006506-pct00064
THF (560 ml, 0.56 mmol) 중 메틸아민의 1M 용액에 수득된 중간체 (0.187 mmol) 82 mg을 적가한 후, THF 중 NaHMDS의 1M 용액 (560 ml, 0.56 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, H2O 5 mL를 첨가하고, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산:AcOEt=1:1 내지 AcOEt)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. 데이타를 실시예 7A에 제시하였다.
적절한 출발 물질 및 조건을 이용하여 상기 기재된 절차를 반복하여, 하기 화합물을 하기 확인된 바와 같이 수득하였다.
Figure 112005051006506-pct00065
Figure 112005051006506-pct00066
Figure 112005051006506-pct00067
하기 2-(5-클로로-2-(치환된 페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-5- 피롤리딘-1-일-벤즈아미드를 2-(5-클로로-2-메틸-피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-5-피롤리딘-1-일-벤즈아미드 및 상응하는 아닐린으로부터 실시예 2의 절차에 따라 제조하였다:
Figure 112005051006506-pct00068
Figure 112005051006506-pct00069
Figure 112005051006506-pct00070
하기 2-[5-클로로-2-(4-플루오로-2-메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-5-치환된-N-메틸-벤즈아미드를 상응하는 아닐린으로부터 실시예 2의 절차에 따라 제조하였다:
Figure 112005051006506-pct00071
Figure 112005051006506-pct00072
Figure 112005051006506-pct00073
실시예 16B
Figure 112005051006506-pct00074
실시예 16C
Figure 112005051006506-pct00075
하기 2-(5-클로로-2-(치환된 페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노)-5-플루오로-N-메틸-벤즈아미드를 2-(2,5-디클로로-피리미딘-4-일아미노)-5-플루오로-N-메틸-벤즈아미드 및 상응하는 아닐린으로부터 실시예 2의 절차에 따라 제조하였다:
Figure 112005051006506-pct00076
Figure 112005051006506-pct00077
하기 2-[5-클로로-2-(치환된 페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-이소프로필-벤젠-술폰아미드를 2-(5-클로로-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-N-이소프로필-벤젠술폰아미드 및 상응하는 아닐린으로부터 실시예 7A의 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112005051006506-pct00078
Figure 112005051006506-pct00079
Figure 112005051006506-pct00080
Figure 112005051006506-pct00081
Figure 112005051006506-pct00082
Figure 112005051006506-pct00083
Figure 112005051006506-pct00084
Figure 112005051006506-pct00085
하기 2-[5-클로로-2-(치환된 페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠-술폰아미드를 2-(5-클로로-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-벤젠술폰아미드 및 상응하는 아닐린으로부터 실시예 A의 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112005051006506-pct00086
Figure 112005051006506-pct00087
Figure 112005051006506-pct00088
Figure 112005051006506-pct00089
Figure 112005051006506-pct00090
Figure 112005051006506-pct00091
Figure 112005051006506-pct00092
Figure 112005051006506-pct00093
Figure 112005051006506-pct00094
하기 2-[5-클로로-2-(치환된 페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-sec-부틸- 벤젠-술폰아미드를 2-(5-클로로-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-N-sec-부틸-벤젠술폰아미드 및 상응하는 아닐린으로부터 실시예 7A의 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112005051006506-pct00095
Figure 112005051006506-pct00096
Figure 112005051006506-pct00097
하기 2-[5-클로로-2-(치환된 페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-이소-부틸-벤젠-술폰아미드를 2-(5-클로로-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-N-sec-부틸-벤젠 술폰아미드 및 상응하는 아닐린으로부터 실시예 7A의 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112005051006506-pct00098
Figure 112005051006506-pct00099
Figure 112005051006506-pct00100
하기 2-[5-클로로-2-(치환된 페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-(1-에틸-프로필)-벤젠-술폰아미드를 2-(5-클로로-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-N-(1-에틸-프로필)-벤젠술폰아미드 및 상응하는 아닐린으로부터 실시예 7A의 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112005051006506-pct00101
Figure 112005051006506-pct00102
Figure 112005051006506-pct00103
Figure 112005051006506-pct00104
하기 2-[5-클로로-2-(치환된 페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-이소-부틸-벤젠-술폰아미드를 2-(5-클로로-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-N-시클로부틸-벤젠술폰아미드 및 상응하는 아닐린으로부터 실시예 7A의 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112005051006506-pct00105
Figure 112005051006506-pct00106
Figure 112005051006506-pct00107
Figure 112005051006506-pct00108
Figure 112005051006506-pct00109
하기 5-클로로-N2-(치환된 페닐)-N4-[2-(프로판-1-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민을 (2,5-디클로로-피리미딘-4-일)-[2-(프로판-1-술포닐)-페닐]-아민 및 상응하는 아닐린으로부터 실시예 7A의 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112005051006506-pct00110
Figure 112005051006506-pct00111
Figure 112005051006506-pct00112
Figure 112005051006506-pct00113
Figure 112005051006506-pct00114
Figure 112005051006506-pct00115
Figure 112005051006506-pct00116
Figure 112005051006506-pct00117
Figure 112005051006506-pct00118
Figure 112005051006506-pct00119
하기 5-클로로-N2-(치환된 페닐)-N4-[2-에탄술포닐-페닐]-피리미딘-2,4-디아민을 (2,5-디클로로-피리미딘-4-일)-[2-에탄술포닐-페닐]-아민 및 상응하는 아닐린으로부터 실시예 7A의 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112005051006506-pct00120
Figure 112005051006506-pct00121
Figure 112005051006506-pct00122
Figure 112005051006506-pct00123
하기 5-클로로-N2-(치환된 페닐)-N4-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민을 (2,5-디클로로-피리미딘-4-일)-[2-(프로판-2-술포닐)-페닐]-아민 및 상응하는 아닐린으로부터 실시예 7A의 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112005051006506-pct00124
Figure 112005051006506-pct00125
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Figure 112005051006506-pct00128
Figure 112005051006506-pct00129
Figure 112005051006506-pct00130
Figure 112005051006506-pct00131
Figure 112005051006506-pct00132
Figure 112005051006506-pct00133
Figure 112005051006506-pct00134
Figure 112005051006506-pct00135
Figure 112005051006506-pct00136
Figure 112005051006506-pct00137
Figure 112005051006506-pct00138
Figure 112005051006506-pct00139
Figure 112005051006506-pct00140
Figure 112005051006506-pct00141
Figure 112005051006506-pct00142
Figure 112005051006506-pct00143
Figure 112005051006506-pct00144
Figure 112005051006506-pct00145
Figure 112005051006506-pct00146
Figure 112005051006506-pct00147
Figure 112005051006506-pct00148
Figure 112005051006506-pct00149
Figure 112005051006506-pct00150
실시예 36 (좌측 아닐린에 대한 중간체)
36-1 2-아미노- N -메틸-벤즈아미드의 제조
Figure 112005051006506-pct00151
H2O 100 mL 중 이사톤산 무수물 16.3 g (100 mmol)의 현탁액에 2N 메틸아민 - 테트라히드로푸란 용액 (200 mmol) 100 mL을 실온에서 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 AcOEt로 추출하였다. 유기층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 원하는 생성물인 2-아미노-N-메틸-벤즈아미드 (92 mmol, 92%) 13.79 g을 무색의 고체로서 수득하였다.
Figure 112005051006506-pct00152
36-2
2-(2,5-디클로로-피리미딘-4-일아미노)- N -메틸-벤즈아미드
Figure 112005051006506-pct00153
DMF (300 mL) 중 2-아미노-N-메틸-벤즈아미드 15.0 g (99.8 mmol)의 용액에 2,4,5-트리클로로피리미딘 (23.8 g, 130 mmol) 및 탄산칼륨 (17.9 g, 130 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후 , H2O (600 mL)에 부었다. 생성된 침전물을 여과로 수집한 후 50% 수성 CH3CN (20 0 mL)으로 세척하고 감압하에 건조시켜 (40℃, 10시간) 원하는 2-(2,5-디클로로-피리미딘-4-일-아미노)-N-메틸-벤즈아미드를 아이보리색 고체 (26.4 g, 88.9 mmol, 89%)로서 수득하였다.
Figure 112005051006506-pct00154
상기 기재된 방식에 따라, 하기 화합물을 제조하였다.
36-3
2-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-벤즈아미드
Figure 112005051006506-pct00155
Figure 112005051006506-pct00156
36-4
2-(2,5-디클로로-피리미딘-4-일아미노)-N-에틸-벤즈아미드
Figure 112005051006506-pct00157
36-5
2-(5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112005051006506-pct00158
탄산칼륨 (830 mg, 6.0 mmol)을 함유하는 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘 (684 mg, 3.0 mmol) 및 2-아미노-N-메틸-벤젠술폰아미드 (559 mg, 3.0 mmol)의 현탁액을 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄을 첨가하고, 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 - 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 표제 화합물을 약간 황색인 고체로서 수득하였다.
Figure 112005051006506-pct00159
상기 기재된 방식에 따라, 하기 화합물을 제조하였다.
36-6
2-(2,5-디클로로-피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-벤젠술폰아미드
Figure 112005051006506-pct00160
36-7
2-(2,5-디클로로-피리미딘-4-일아미노)-N-이소프로필-벤젠술폰아미드
Figure 112005051006506-pct00161
DMI (150 mL) 중 2-아미노-N-이소프로필-벤젠술폰아미드 (16.1 g, 75.1 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (6.6 g, 165.3 mmol)을 0℃에서 일부씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 2,4,5-트리클로로피리미딘 (20.7 g, 112.7 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 더 교반한 후, 물을 첨가하고 혼합물을 AcOEt로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 내지 헥산:AcOEt = 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 담갈색 고체 (10.2 g, 38%)로서 수득하였다.
Figure 112005051006506-pct00162
하기 화합물을 상기 기재한 것과 동일한 방식으로 제조하였다.
Figure 112005051006506-pct00163
Figure 112005051006506-pct00164
36-10
2-(2-클로로-5-니트로-피리미딘-4-일아미노)-N-메틸-벤젠술폰아미드의 제조:
Figure 112005051006506-pct00165
2,4-디클로로-5-니트로-피리미딘 (1.94 g, 10 mmol) 및 2-아미노-N-메틸-벤젠술폰아미드 (1.86 g, 10 mmol)를 CHCl3 (30 mL) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 61℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에테르로 세척하여 표제 생성물을 수득하였다. Rf = 0.5 (n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 1:1).
Figure 112005051006506-pct00166
36-11
(2,5-디클로로-피리미딘-4-일)-[2-(프로판-1-술포닐)-페닐]-아민의 제조
Figure 112005051006506-pct00167
N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중 2-(프로판-1-술포닐)-페닐아민 (3.69 g, 18.5 mmol)의 용액에, 수소화나트륨 (1.48 g, 37 mmol)을 0℃에서 일부씩 첨가하였다. 교반한 후, 2,4,5-트리클로로피리미딘 (2.1 mL, 18.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 7시간 동안 더 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄을 첨가한 후, 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 - 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 표제 화합물을 무색의 고체로서 수득하였다.
Figure 112005051006506-pct00168
상기 기재된 방식에 따라, 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112005051006506-pct00169
Figure 112005051006506-pct00170
Figure 112005051006506-pct00171
실시예 36-16
시판되지 않는 치환된 아민의 합성:
3-아미노-4'-메톡시-4-메틸비페닐의 제조
톨루엔 (5.2 mL) 및 에탄올 (1.3 mL) 중 4-메톡시페닐-보론산 (500 mg, 3.29 mmol)의 용액에, 탄산칼륨 (910 mg, 6.58 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (228.1 mg, 0.099 mmol) 및 4-브로모-1-메틸-2-니트로벤젠 (711 mg, 3.29 mmol)을 첨가하고, 100℃에서 7시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 물, 이어서 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공중에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)로 정제하여 4'-메톡시-4-메틸-3-니트로-비페닐을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005051006506-pct00172
메탄올 (6 mL) 중 4'-메톡시-4-메틸-3-니트로비페닐 (630 mg, 2.95 mmol) 및 10% 숯 상 팔라듐 (63 mg, 0.059 mmol)의 현탁액을 수소 분위기하에서 12시간 동안 교반하였다. 팔라듐 촉매를 여과로 제거하고, 생성된 용액을 진공중에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112005051006506-pct00173
4-(3-아미노-4-메틸벤조일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
DMF (3.0 mL) 중 4-메틸-3-니트로-벤조산 (300 mg, 2.76 mmol), N-부톡시카르보닐-피페라진 (340 mg, 1.83 mmol)의 용액에, 트리에틸아민 (300 ㎕, 3.59 mmol), TBTU (800 mg, 2.49 mmol) 및 HOAt (270.5 mg, 1.99 mmol)를 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 물, 이어서 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공중에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)로 정제하여 4-(4-메틸-3-니트로벤조일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 무색의 고체로서 수득하였다.
Figure 112005051006506-pct00174
표제 화합물을 메탄올 용액 중 10% 숯 상 팔라듐에서 수소로 환원시켜 수득 하였다.
4-(3-아미노-4-메틸페닐)-모르폴린의 제조
톨루엔 중 4-브로모-1-메틸-2-니트로벤젠 (225 mg, 1.04 mmol), 모르폴린 (125 ㎕, 1.25 mmol), 및 탄산세슘 (474.4 mg, 1.46 mmol)의 용액에, 팔라듐 디아세테이트 (31.2 mg, 0.139 mmol) 및 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐 (125 mg, 0.403 mmol)을 첨가하고, 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 물, 이어서 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공중에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)로 정제하여 4-(4-메틸-3-니트로페닐)-모르폴린을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005051006506-pct00175
표제 화합물을 메탄올 용액 중 10% 숯 상 팔라듐에서 수소로 환원시켜 수득하였다.
실시예 37: 시판되지 않는 치환된 아민의 합성:
37-1
1-(3-메톡시-4-니트로-페닐)-피페리딘-4-올의 제조
Figure 112005051006506-pct00176
N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중 피페리딘-4-올 (2.79 g, 28 mmol) 및 탄산칼륨 (3.88 g, 28 mmol)의 현탁액에, 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로-벤젠 (4.0 g, 23 mmol)을 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 침전물을 여과로 수집하였다. 생성된 고체를 50℃에서 진공중에 건조시켜 1-(3-메톡시-4-니트로-페닐)-피페리딘-4-올 (5.23 g)을 황색 고체로서 89% 수율로 수득하였다.
Figure 112005051006506-pct00177
적절한 출발 물질 및 조건을 이용하여 상기 기재된 절차를 반복하여, 하기 화합물을 수득하였다.
Figure 112005051006506-pct00178
Figure 112005051006506-pct00179
Figure 112005051006506-pct00180
Figure 112005051006506-pct00181
Figure 112005051006506-pct00182
Figure 112005051006506-pct00183
Figure 112005051006506-pct00184
Figure 112005051006506-pct00185
Figure 112005051006506-pct00186
Figure 112005051006506-pct00187
Figure 112005051006506-pct00188
Figure 112005051006506-pct00189
Figure 112005051006506-pct00190
Figure 112005051006506-pct00191
38
1-[4-(4-메톡시-3-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-에탄온의 제조
Figure 112005051006506-pct00192
디옥산 중 5-브로모-1-메톡시-2-니트로벤젠 (300 mg, 1.29 mmol)의 용액에, 1-아세틸 피페라진 (400 mg, 3.12 mmol), 탄산세슘 (1.0 g, 3.07 mmol), 팔라듐 디아세테이트 (29.0 mg, 0.129 mmol) 및 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐 (77 mg, 0.258 mmol)을 첨가하고 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 물, 이어서 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공중에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 1-[4-(4-메톡시- 3-니트로-페닐)-피페라진-1-일]-에탄온 (319 mg, 44%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005051006506-pct00193
39
1-(3-메톡시-4-니트로-페닐)-피페리딘-4-온의 제조
Figure 112005051006506-pct00194
DMF (80 mL) 중 4-피페리돈 히드로클로라이드 일수화물 (10.0 g, 0.065 mol)의 용액에 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로-벤젠 (10.0 g, 0.058 mol) 및 탄산칼륨 (20.2 g)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 교반하였다. 여과 후, 여액을 H2O (약 300 mL)에 붓고, 생성된 침전물을 여과로 수집한 후, H2O로 수회 세척하여 표제 화합물 (8.98 g)을 61% 수율로 수득하였다. 오렌지색 고체.
Figure 112005051006506-pct00195
40
1-[1-(3-메톡시-4-니트로-페닐)-피페리딘-4-일]-4-메틸-피페라진의 제조
Figure 112005051006506-pct00196
디클로로에탄 (50 ml) 중 1-(3-메톡시-4-니트로-페닐)-피페리딘-4-온 (4.96 g, 0.020 mol)의 용액에 N-메틸피페라진 (2.7 ml, 0.024 mol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 4시간 후, 나트륨 트리아세톡시-보로히드리드 (5.04 g, 0.024 mol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 더 교반하였다. 0℃에서 1N 수산화나트륨을 첨가한 후, 혼합물을 물에 붓고 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고 1N 염산으로 3회 추출하였다. 수층을 2N 수산화나트륨으로 염기성화하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체 (6.04 g)로서 91% 수율로 수득하였다.
Figure 112005051006506-pct00197
41
4'-메톡시-4-메틸-3-니트로-비페닐의 제조
Figure 112005051006506-pct00198
톨루엔 (5.2 mL) 및 에탄올 (1.3 mL) 중 4-메톡시페닐-보론산 (500 mg, 3.29 mmol)의 용액에, 탄산칼륨 (910 mg, 6.58 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (228.1 mg, 0.099 mmol) 및 4-브로모-1-메틸-2-니트로벤젠 (711 mg, 3.29 mmol)을 첨가하고, 100℃에서 7시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 물, 이어서 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공중에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)로 정제하여 4'-메톡시-4-메틸-3-니트로-비페닐 (630 mg, 79%)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005051006506-pct00199
42
4-(2-에톡시-에톡시)-1-(3-메톡시-4-니트로-페닐)-피페리딘의 제조
Figure 112005051006506-pct00200
N,N-디메틸포름아미드 (3.0 mL) 중 1-(3-메톡시-4-니트로-페닐)-피페리딘-4-올 (300 mg, 1.2 mmol)의 용액에, 수소화나트륨 (1.52 g, 3.8 mmol)을 첨가하였다. 교반한 후, 2-브로모에틸 메틸 에테르 (150 ml, 1.6 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 15시간 동안 더 교반하였다. 포화 수성 염화암모늄을 첨가한 후, 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 - 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 4-(2-메톡시-에톡시)-1-(3-메톡시-4-니트로-페닐)-피페리딘 (111 mg, 29%)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112005051006506-pct00201
적절한 알킬 할라이드를 사용하여 상기 기재된 절차에 따라, 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112005051006506-pct00202
실시예 43
2-메톡시-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐아민 4-(3-메톡시-4-니트로-페녹시)-1-메틸-피페리딘
Figure 112005051006506-pct00203
톨루엔 (50 mL) 및 25% KOH 수용액 (50 mL) 중 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로-벤젠 (10.3 g, 60 mmol)의 용액에, 4-히드록시-1-메틸피페리딘 (13.8 g, 120 mmol) 및 테트라-n-부틸 암모늄 브로마이드 (3.87 g, 12 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 희석된 HCl 및 염수로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에 증발시켜 조 화합물을 정량적 수율 (13.4 g)로 수득하였다.
Rf = 0.22 (메탄올 : 디클로로메탄 = 1:4).
Figure 112005051006506-pct00204
실시예 44
2-메톡시-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐아민
3-메톡시-4-니트로-페놀
Figure 112005051006506-pct00205
THF (300 mL) 중 3-플루오로-4-니트로-페놀 (15.7 g, 100 mmol)의 용액에, 메탄올 중 30% KOMe (49 mL, 210 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 온화하게 환류 가열하였다.
4-[2-(3-메톡시-4-니트로-페녹시)-에틸]-모르폴린
Figure 112005051006506-pct00206
DMF (25 mL) 중 3-메톡시-4-니트로-페놀 (1.69 g, 10 mmol)의 용액에, 4-(2-클로로에틸)모르폴린 히드로클로라이드 (2.05 g, 11 mmol), K2CO3 (1.52 g, 11 mmol), KI (332 mg, 2 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 온화하게 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출한 후, 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 진공중에 증발시켜 조 화합물을 90% 수율 (2.55 g)로 수득하였다.
Rf = 0.11 (오직 AcOEt만).
Figure 112005051006506-pct00207
반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 0℃에서 1N HCl 수용액으로 서서히 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출한 후, 유기층을 염수로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 진공중에 증발시켜 조 화합물을 94% 수율 (15.9 g)로 수득하였다.
Rf = 0.22 (메탄올 : 디클로로메탄 = 1:4).
Figure 112005051006506-pct00208
실시예 45
2-메톡시-4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐아민
아세트산 4-메톡시-3-니트로-페닐 에스테르
Figure 112005051006506-pct00209
AcOH (50 mL) 중 4-메톡시페놀 (12.4 g, 100 mmol)의 용액에, Ac2O (50 mL)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 온화하게 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 0℃에서 농축 HNO3 (d=1.38, 10 mL)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 55℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 0℃에서 물로 켄칭하였다. 생성된 고체를 부흐너 깔때기로 여과하여 조 화합물을 76% 수율 (16.0 g)로 수득하였다.
Rf = 0.59 (AcOEt : n-헥산 = 3:7).
Figure 112005051006506-pct00210
4-메톡시-3-니트로-페놀
Figure 112005051006506-pct00211
EtOH (20 mL) 중 아세트산 4-메톡시-3-니트로-페닐 에스테르 (1.06 g, 5 mmol)의 용액에, 1N NaOH 수용액 (5.5 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 AcOH로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 진공중에 증발시켜 조 화합물을 정량적 수율 (840 mg)로 수득하였다.
Rf = 0.59 (AcOEt : n-헥산 = 3:7).
Figure 112005051006506-pct00212
4-[2-(4-메톡시-3-니트로-페녹시)-에틸]-모르폴린
Figure 112005051006506-pct00213
DMF (15 mL) 중 4-메톡시-3-니트로-페놀 (1.01 g, 6 mmol)의 용액에, 4-(2-클로로에틸)모르폴린 히드로클로라이드 (1.34 g, 7.2 mmol), K2CO3 (2.49 g, 18 mmol), KI (2.99 g, 18 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물 중 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출한 후, 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 진공중에 증발시켜 조 화합물을 정량적 수율 (1.70 g)로 수득하였다. Rf = 0.14 (오직 AcOEt만).
Figure 112005051006506-pct00214
2-메톡시-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐아민의 제조:
Figure 112005051006506-pct00215
에탄올 (50 mL) 중 4-(3-메톡시-4-니트로-페녹시)-1-메틸-피페리딘 (3.0 g, 11.3 mmol)의 용액에, 5% 탄소상 팔라듐 (300 mg)을 질소 분위기하에서 첨가하였다. 반응 용기를 풍선 어댑터로 고정시키고, 수소로 충전시키고, 반응물이 수소 분위기하에 존재할 때까지 3회 방출시켰다. 반응물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여액을 진공중에 농축시켜 2-메톡시-4-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-페닐아민을 정량적 수율 (2.7 g)로 수득하였다.
Rf = 0.41 (메탄올 : 디클로로메탄 = 1:1).
Figure 112005051006506-pct00216
적절한 출발 물질 및 조건을 이용하여 상기 기재된 절차를 반복하여, 하기 화합물을 수득하였다.
Figure 112005051006506-pct00217
Figure 112005051006506-pct00218
Figure 112005051006506-pct00219
Figure 112005051006506-pct00220
Figure 112005051006506-pct00221
Figure 112005051006506-pct00222
Figure 112005051006506-pct00223
Figure 112005051006506-pct00224
Figure 112005051006506-pct00225
Figure 112005051006506-pct00226
Figure 112005051006506-pct00227
Figure 112005051006506-pct00228
Figure 112005051006506-pct00229
47
4-(3-아미노-4-메틸벤조일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 제조
Figure 112005051006506-pct00230
DMF (3.0 mL) 중 4-메틸-3-니트로-벤조산 (300 mg, 2.76 mmol), N-부톡시카르보닐-피페라진 (340 mg, 1.83 mmol)의 용액에, 트리에틸아민 (300 ㎕, 3.59 mmol), TBTU (800 mg, 2.49 mmol) 및 HOAt (270.5 mg,1.99 mmol)를 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 물, 이어서 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공중에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)로 정제하여 4-(4-메틸-3-니트로벤조일)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 무색의 고체로서 수득하였다.
Figure 112005051006506-pct00231
표제 화합물을 메탄올 용액 중 10% 숯 상 팔라듐에서 수소로 환원시켜 수득하였다.
48
4-(3-아미노-4-메틸페닐)-모르폴린의 제조
Figure 112005051006506-pct00232
톨루엔 중 4-브로모-1-메틸-2-니트로벤젠 (225 mg, 1.04 mmol), 모르폴린 (125 ㎕, 1.25 mmol), 및 탄산세슘 (474.4 mg, 1.46 mmol)의 현탁액에, 팔라듐 디아세테이트 (31.2 mg, 0.139 mmol) 및 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐 (125 mg, 0.403 mmol)을 첨가하고, 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 물, 이어서 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공중에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1)로 정제하여 4-(4-메틸-3-니트로페닐)-모르폴린을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005051006506-pct00233
표제 화합물을 메탄올 용액 중 10% 숯 상 팔라듐에서 수소로 환원시켜 수득하였다.
49
2-[5-클로로-2-(2-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤조산의 제조
Figure 112005051006506-pct00234
아세트산 15 mL 중 2-(2,5-디클로로-피리딘-4-일아미노)-N-메틸-벤즈아미드 1.0 g (3.37 mmol)의 용액에 2-메톡시-4-모르폴리노아닐린 디히드로클로라이드 (1.9 g, 6.73 mmol) 및 염화수소의 1N 에탄올성 용액 6.0 mL (6.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시킨 후, 수성 NaHCO3 용액을 첨가하여 산도를 pH 5 내지 pH 6으로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고 감압하에 건조시켜 2-[5-클로로-2-(2-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐-아미노)-피리딘-4-일아미노]-벤조산 (970 mg, 2.12 mmol, 63%)을 아이보리색 고체로서 수득하였다.
Figure 112005051006506-pct00235
실시예 50: 술폰아미드 잔기는 하기와 같이 제조하였다:
2-아미노-4-클로로-5-메틸-벤젠술포닐 클로라이드의 제조
디클로로에탄 (10 mL) 중 2-아미노-5-클로로-4-메틸-벤젠술폰산 (3.0 g, 1.35 mmol)의 용액에 염화술푸릴 (4.4 mL, 3.83 mmol)을 첨가하고, 60℃에서 교반하였다. 1시간 후, 염화티오닐 (1.3 mL)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 7.0시간 동안 더 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고 에테르로 3회 추출하였다. 유기층을 물, 이어서 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에 증발시켰다.
Figure 112005051006506-pct00236
상기 치환된 염화술포닐을 적합한 아민과 반응시켰다. 예컨대 메틸아민과의 반응시, 2-아미노-5-클로로-4,N-디메틸벤젠술폰아미드가 형성되었다.
실시예 51
2-[5-브로모-2-(2-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리딘-4-일아미노]-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112005051006506-pct00237
DMF (10 mL) 중 2-[5-브로모-2-(2-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드 (실시예 3-19) (1.0 g, 1.82 mmol)의 용액에, 탄산칼륨 (300 mg, 2.17 mmol) 및 요오도메탄 (116 ㎕, 1.86 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에, 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 진공중에 농축하였다. 잔류물을 산화알루미늄 컬럼 크로마토그래피 (AcOEt)로 정제하여 표제 화합물 (728 mg, 71% 수율)을 수득하였다.
Figure 112005051006506-pct00238
실시예 52
2-[5-브로모-2-(2-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리딘-4-일아미노]-5-플루오로-N-메틸-벤젠술폰아미드의 제조
Figure 112005051006506-pct00239
7-플루오로-1,1-디옥소-1,4-디히드로-2H-1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온의 제조
니트로에탄 (10 mL) 중 클로로술포닐이소시아네이트 (1.2 mL, 13.5 mmol)의 용액에, 4-플루오로아닐린 (1.0 g, 8.97 mmol)을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상기 용액에, 염화알루미늄 (1.3 g, 9.87 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하고 에테르로 세척하여 약간 회색의 고체 (803.9 mg, 41%)를 수득하였다.
Figure 112005051006506-pct00240
7-플루오로-2-메틸-1,1-디옥소-1,4-디히드로-2H-1λ 6 -벤조[1,2,4]티아디아진-3-온의 제조
DMF (50 mL) 중 7-플루오로-1,1-디옥소-1,4-디히드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 (5.19 g, 24.0 mmol)의 용액에, 수소화나트륨 (1.04 g, 26.0 mmol) 및 요오도메탄 (1.5 mL, 24.0 mmol)을 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물에 붓고 침전물을 여과로 수집하고, 물 및 헥산으로 연속적으로 세척하여 약간 회색의 고체 (5.38 g, 94%)를 수득하였다.
Figure 112005051006506-pct00241
2-아미노-5-플루오로-N-메틸-벤젠술폰아미드의 제조
7-플루오로-2-메틸-1,1-디옥소-1,4-디히드로-2H-1λ6-벤조[1,2,4]티아디아진-3-온 6.79 g (29.5 mmol)을 20% 수성 수산화나트륨에 용해시키고, 생성된 용액을 100℃에서 13.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물에 부었다. 5 M HCl 수용액 78 mL를 첨가하고, 침전물을 여과로 수집하고 물로 세척하여 약간 보라색의 고체 (3.96 g, 65%)를 수득하였다.
Figure 112005051006506-pct00242
2-(5-브로모-2-클로로-피리딘-4-일아미노)-5-플루오로-N-메틸-벤젠술폰아미드
피리미딘과 2-아미노-5-플루오로-N-메틸-벤젠술폰아미드의 반응은 실시예 B에 기재한 것과 동일한 방식으로 수행하였다.
Figure 112005051006506-pct00243
2-[5-브로모-2-(2-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리딘-4-일아미노]-5-플루오로-N-메틸-벤젠술폰아미드
치환된 아닐린의 도입은 실시예 A에 기재한 방식에 따라 수행하였다.
Figure 112005051006506-pct00244
실시예 53: FAK 분석
모든 단계는 96-웰 흑색 미세적정 플레이트에서 수행하였다. 정제된 재조합 헥사히스티딘-태그된 인간 FAK 키나제 도메인을 희석 완충액 (물 중 50 mM HEPES, pH 7.5, 0.01% BSA, 0.05% 트윈-20)으로 94 ng/mL (2.5 nM)의 농도로 희석하였다. 키나제 완충액 (물 중 250 mM HEPES, pH 7.5, 50 μM Na3VO4, 5 mM DTT, 10 mM MgCl2, 50 mM MnCl2, 0.05% BSA, 0.25% 트윈-20) 10 ㎕ x 5, 물 20 ㎕, 수용액 중의 4 μM 바이오티닐화된 펩티드 기질 (Biot-Y397) 5 ㎕, DMSO 중의 시험 화합물 5 ㎕ 및 재조합 효소 용액 5 ㎕을 혼합하여 반응 혼합물을 제조하고, 30분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 물 중의 5 μM ATP 5 ㎕를 첨가하여 효소 반응을 시작하고, 혼합물을 37℃에서 3시간 동안 인큐베이션하였다. 검출 혼합물 (희석 완충액 중 1 nM Eu-PT66, 2.5 ㎍/mL SA-(SL)APC, 6.25 mM EDTA) 200 ㎕를 첨가하여 반응을 종결하고, 실온에서 30분의 인큐베이션 후 유로퓸에서 알로피코시아닌으로의 FRET 신호를 ARVOsx+L (퍼킨 엘머)로 측정하였다. 시험 화합물에 의한 색상 켄칭 효과를 제거하기 위하여, 665 nm 대 615 nm의 형광 세기의 비를 데이타 분석에 대한 FRET 신호로서 사용하였다. 결과를 효소 활성의 억제율(%)로서 나타내었다. DMSO 및 0.5 M EDTA를 각각 0% 및 100% 억제의 대조군으로서 사용하였다. IC50 값은 오리진프로 (OriginPro) 6.1 프로그램 (오리진랩(OriginLab))을 이용하여 비선형 곡선 피팅 분석으로 결정하였다.
Biot-Y397 펩티드 (비오틴-SETDDYAEIID 암모늄 염)를 인간의 S392에서 D402의 구역 (진뱅크 기탁 번호 L13616)과 동일한 아미노 산 서열을 갖도록 고안하고 표준 방법으로 제조하였다.
정제된 재조합 헥사히스티딘-태그된 인간 FAK 키나제 도메인을 하기 방법으로 수득하였다: 전장 인간 FAK cDNA를 5' PCR 프라이머 (ATGGCAGCTGCTTACCTTGAC) 및 3' PCR 프라이머 (TCAGTGTGGTCTCGTCTGCCC)를 갖는 인간 태반 마라톤-레디(Marathon-Ready)TM cDNA (클론테크(Clontech), 번호 7411-1)로부터 PCR 증폭으로 단리하고, pGEM-T 벡터 (프로메가, 번호 A3600)로 서브클로닝하였다. AccIII로 소화시킨 후, 정제된 DNA 단편을 클레노우(Klenow) 단편으로 처리하였다. cDNA 단편을 BamHI로 소화시키고, 미리 BamHI 및 Stu I로 절단된 pFastBacHTb 플라스미드 (도꾜 소재의 인비트로젠 재팬 가부시끼가이샤(Invitrogen Japan K.K.))로 클로닝하였다. 생성된 플라스미드인 hFAK KD (M384-G706)/pFastBacHTb를 시컨싱하여 그의 구조를 확인하였다. 생성된 DNA는 헥사히스티딘 태그, 스페이서 구역 및 N-말단에서의 rTEV 프로테아제 절단 부위 및 위치 29에서 351까지의 FAK의 키나제 도메인 (Met384-Gly706)을 함유하는 364 아미노 산 단백질을 코딩하였다.
맥스에피카시(MaxEfficacy) DH10Bac 이. 콜라이 세포를 사용하여 공여자 플라스미드를 바큘로바이러스 게놈으로 전치시켰다. 박-투-박(Bac-to-Bac) (등록상 표) 바큘로바이러스 발현 시스템 (인비트로겐)에 기재된 간단한 가알칼리용해 프로토콜로 바크미드 DNA를 제조하였다. 제조자 (셀펙틴(CellFECTIN) (등록상표), 인비트로겐)에 의해 제공되는 프로토콜을 기준으로 Sf9 곤충 세포를 형질감염시켰다. 각 용해물에서의 FAK의 발현은 SDS-PAGE 및 항-인간 FAK 모노클로날 항체 (트랜스덕션 래버러토리즈(Transduction Laboratories)로부터의 클론 #77)를 이용하는 웨스턴 블롯팅으로 분석하였다.
최고 발현을 나타내는 바이러스 클론을 Sf9 세포로 감염시켜 추가로 증폭시켰다. 엑스프레스SF(ExpresSF)+ (등록상표) 세포 (미국 코넥티커트주 메리덴 소재의 프로테인 사이언시즈 코포레이션(Protein Sciences Corp.))에서의 발현으로 거의 분해되지 않은 고수준의 단백질을 얻었다. 황산니켈로 충전되고 50 mM HEPES (pH 7.5), 0.5 M NaCl 및 10 mM 이미다졸로 평형화된 하이트랩(HiTrap)TM 킬레이팅 세파로스 HP (아머샴 바이오사이언시즈(Amersham Biosciences))의 컬럼에 세포 용해물을 로딩하였다. 포획된 단백질을 HEPES 완충액 / NaCl 중의 이미다졸의 양을 증가시키면서 용리시키고, 50 mM HEPES (pH 7.5), 10% 글리세롤 및 1 mM DTT에서 투석하여 추가로 정제하였다.
실시예 54: 세포-비함유 ZAP-70 키나제 분석
ZAP-70 키나제 분석은 시분해 형광 공명 에너지 전달 (FRET)을 기초로 하였다. 80 nM ZAP-70을 1시간 동안 실온에서 실리콘화된 폴리프로필렌 튜브에서 ZAP-70 키나제 완충액 (20 mM 트리스, pH 7.5, 10 mM Na3VO4, 1 mM DTT, 1 mM MnCl2, 0.01 % BSA, 0.05 % 트윈-20) 중의 80 nM Lck (림프계 T-세포 단백질 티로신 키나제) 및 4 μM ATP와 함께 인큐베이션하였다. 이어서, 선택적 Lck 억제제 PP2 (1-tert-부틸-3-(4-클로로-페닐)-1H-피라졸로[3,4-d]피리딘-4-일아민; 알렉시스 바이오케미칼스(Alexis Biochemicals))를 첨가하고 (최종 농도 1.2 μM), 10분 동안 더 인큐베이션하였다. 상기 용액 10 ㎕를 기질로서의 바이오티닐화된 펩티드 LAT-11 (1 μM) 10 ㎕ 및 일련의 억제제 희석물 20 ㎕와 혼합하고, 4시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 키나제 반응을 검출 완충액 (20 mM 트리스, pH 7.5, 0.01 % BSA, 0.05 % 트윈-20) 중의 10 mM EDTA 용액 10 ㎕로 종결시켰다. 검출 완충액 중의 유로퓸-표지된 항-포스포티로신 항체 (Eu-PT66; 최종 농도 0.125 nM) 50 ㎕; 및 스트렙타비딘-알로피코시아닌 (SA-APC; 최종 농도 40 nM) 50 ㎕을 첨가하였다. 실온에서 1시간 인큐베이션 후, 빅터(Victor)2 멀티라벨 계수기 (월락(Wallac))로 665 nm에서 형광을 측정하였다. 시험 샘플 및 ATP의 부재하에 바탕 값 (저 대조군)을 수득하고, 모든 값에서 뺐다. 시험 샘플의 부재하에 수득된 신호를 100% (고 대조군)로 간주하였다. 시험 화합물의 존재하에 수득된 억제값을 고 대조군의 억제율로서 계산하였다. 50% 억제를 야기하는 시험 화합물의 농도 (IC50)를 용량-반응 곡선으로부터 결정하였다. 상기 분석에서, 본 발명의 작용제는 10 nM 내지 2 μM, 바람직하게는 10 nM 내지 100 nM의 범위 내의 IC50 값을 가졌다.
재조합 ZAP-70 키나제를 하기와 같이 수득하였다: 전장 인간 ZAP-70 (진뱅크 #L05148)을 코딩하는 핵산을 주르카트(Jurkat) cDNA 라이브러리로부터 RT-PCR에 의 해 증폭시키고 피블루스크립트(pBluescript) KS 벡터 (미국 캘리포니아주 소재의 스트라타진(Stratagene))으로 클로닝하였다. ZAP-70 cDNA 삽입의 진위는 완전 서열 분석으로 증명하였다. 이어서, 상기 공여자 플라스미드를 사용하여 N-말단 헥사히스티딘 태그의 첨가를 특징으로 하는 플라스미드 pVL1392 (미국 캘리포니아주 소재의 파민젠(Pharmingen))를 기준으로 재조합 바큘로바이러스 전달 벡터를 구축하였다. AcNPV 바이러스 DNA와의 동시-형질감염 후, 10개의 독립적인 바이러스 단리물을 플라크-정제를 통해 유도하고, 소규모로 증폭시킨 후, 시판되는 항-ZAP-70 항체 (클론 2F3.1, 미국 뉴욕주 레이크 플라시드 소재의 업스테이트 바이오테크놀로지(Upstate Biotechnology))를 이용하여 웨스턴 블롯으로 재조합 ZAP-70 발현에 대해 분석하였다. 하나의 양성 재조합 플라크를 추가로 증폭시키는 경우, 적정된 바이러스 원액을 제조하고, 한정된 최적화 조건하에서 혈청-비함유 SF900 II 배지 (스위스 바젤 소재의 라이프 테크놀로지스(Life Technologies))에서 성장된 Sf9 세포의 감염을 위해 사용하였다. ZAP-70 단백질을 Ni-NTA컬럼 (스위스 바젤 소재의 퀴아젠(Qiagen))에서의 친화 크로마토그래피에 의해 감염된 Sf9 세포의 용해물로부터 단리하였다.
재조합 His-태그된 ZAP-70은 또한 미국 위스콘신주 매디슨 소재의 팬베라 엘엘씨(PanVera LLC)로부터 입수가능하다.
LAT-11 (T 세포의 활성화를 위한 연결기): ZAP-70 키나제 분석에서 기질로서 사용되는 바이오티닐화된 펩티드 LAT-11 (비오틴-EEGAPDYENLQELN)은 펩티드 합성의 공지된 방법과 유사하게 제조하였다. Asn의 함량이 대략 0.5 mmol/g인 Fmoc- Asn(Trt)-옥시메틸-4-페녹시메틸-코(폴리스티렌-1%-디비닐-벤젠)의 N-α Fmoc 기를 DMF 중의 20% 피페리딘을 이용하여 절단하였다. 측쇄에서 보호된 Fmoc-아미노산의 아미노기 [Asp(OtBu), Glu(OtBu), Asn(Trt), Gln(Trt) 및 Tyr(tBu)] 당 4 당량을 DMF 중의 DIPCDI 및 HOBt를 이용하여 커플링시켰다. 펩티드 쇄의 완전한 어셈블리 후, 말단 Fmoc-보호기를 이전과 같이 DMF 중의 피페리딘으로 제거하였다. 이어서, L(+)-바이오티닐-아미노헥산산을 4일 동안 실온에서 시약 4당량을 이용하여 DMF 중의 DIPCDI 및 HOBt를 이용하여 말단 아미노기와 커플링시켰다. 펩티드를 수지 지지체로부터 절단하고, 모든 측쇄 보호기를 TFA 중 5% 도데실메틸술피드 및 5% 물로 이루어진 시약을 이용하여 실온에서 2시간 동안 동시에 제거하였다. 수지 입자를 여과해 내고, TFA로 세척하고, 디에틸 에테르 10 내지 20 부피를 첨가시켜 생성물을 합한 여액으로부터 침전시키고, 에테르로 세척하고 건조시켰다. 생성물을 2% 수성 인산 중 아세토니트릴의 구배를 이용하여 C-18 와이드-공극 실리카 컬럼에서 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 화합물을 함유하는 분획을 수집하고, 음이온-교환수지 (바이로라드(Biorad), AG4-X4 아세테이트 형태)를 통해 여과하고 동결건조하여 표제 화합물을 수득하였다. MS: 1958.0 (M-H)-1
실시예 55: FAK의 포스포릴화 수준
Tyr397에서의 FAK의 포스포릴화 수준을 샌드위치 엘리사(ELISA)로 정량하였다. 마우스 유방 암종 4T1 세포 (1 x 105개)를 96-웰 배양 플레이트의 웰에 플레이팅하고, 0.5% BSA를 함유하는 둘베코(Dulbecco) 변형 이글 배지에서 다양한 농도의 억제제와 함께 또는 억제제 없이 1시간 동안 인큐베이션하였다. 배지를 제거하고, 세포를 1% NP-40, 0.25% 나트륨 데옥시콜레이트, 150 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM PMSF, 1 mM Na3VO4, 1 mM NaF, 1 ㎍/mL 아프로티닌, 1 ㎍/mL 류펩틴 및 1 ㎍/mL 펩스타틴을 함유하는 pH 7.4의 50 mM 트리스-HCl 200 ㎕에 용해시켰다. 원심분리 후, 상청액을 샌드위치 엘리사에 적용시켜 포스포릴화된 FAK 및 총 FAK를 정량하였다. 세포 용해물을 4℃에서 18시간 동안 150 mM NaCl을 함유하는 pH 9.5의 50 mM 트리스-HCl 중의 4 ㎍/mL 마우스 모노클로날 항-FAK 항체 (클론 77, 벡톤 디킨슨 트랜스덕션 래버러토리즈(Becton Dickinson Transduction Laboratories)) 100 ㎕/웰로 예비코팅된 96-웰 편평-바닥 엘리사 플레이트에 도포하고, H2O로 1:4로 희석된 블록에이스(BlockAce) (다이니폰 파마슈티컬스 캄파니(Dainippon Pharmaceuticals Co.)) 300 ㎕로 실온에서 2시간 동안 블로킹하였다. TBSN (20 mM 트리스-HCl, pH 8.3, 300 mM NaCl, 0.1% SDS 및 0.05% NP-40을 함유함)으로 세척한 후, 총 FAK를 1 ㎍/ml 항-FAK 폴리클로날 항체 (#65-6140, 업스테이트 바이올로지 인크.(Upstate Biology Inc.)) 100 ㎕로 검출하고, 포스포릴화된 FAK를 H2O로 1:10으로 희석된 블록에이스 중의 0.25 ㎍/㎕ 항-포스포릴화된 FAK (Y397) 항체 (어피니티 바이오리에이전트(Affinity BioReagents), #OPA1-03071) 100 ㎕로 검출하였다. 실온에서 1시간 인큐베이션한 후, 플레이트를 TBSN으로 세척하고, H2O로 1:10으로 희석된 블록에이스로 1:2000으로 희석된 바이오티닐화된 항-토끼 IgG (#65-6140, 짐드 래버러토리즈 인크.(Zymed Labolatories Inc.)) 100 ㎕를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션 하였다. TBSN으로 세척한 후, ABTS 용액 기질 키트 (#00-2011, 짐드 래버러토리즈 인크.)를 색상 현상용으로 사용하였다. 실온에서 20분 인큐베이션 후, 405 nm에서의 흡광도를 측정하였다. FAK의 포스포릴화 수준의 50% 감소를 유발하는 화합물의 농도를 결정하였다.
실시예 56: 고정(Anchorage)-독립적 종양 세포 성장 분석
마우스 유방 암종 4T1 세포 (5 x 103개)를 10% FBS를 함유하는 둘베코 변형 이글 배지 100 ㎕에서 96-웰 초저 부착 플레이트 (#3474, 코닝 인크.(Corning Inc.))에 플레이팅하였다. 세포를 2시간 동안 배양하고, 0.1% DMSO의 최종 농도에서 억제제를 다양한 농도로 첨가하였다. 48시간 후, 세포 성장을 수용성 테트라졸리움 염 WST8을 사용하는 세포 계수 키트-8 (와코 퓨어 케미칼(Wako Pure Chemical))로 분석하였다. 상기 시약 20 ㎕를 각 웰에 첨가하고, 세포를 2시간 동안 더 배양하였다. 최적 밀도를 450 nm에서 측정하였다. 성장의 50 % 억제를 유발하는 화합물의 농도를 결정하였다.
실시예 57: 시험관내 T 세포 이주 분석:
면역 세포의 이동성에 대한 FAK 억제제의 억제 활성을 하기 시험관내 연구로 증명하였다. 즉, 주르카트 T 인간 백혈병 세포주를 8 ㎛ 공극을 갖는 플루오로블록(Fluoroblok) (영국 소재의 벡톤 디킨슨(Beckton Dickinson))의 상부 챔버에 1 x 105개의 세포로 위치시키고, 소 태아 혈청 (10% FBS)의 농도 구배에 따라 95% 공기-5% CO2에서 37℃에서 수시간 배양함으로써 이주시켰다. 세포 이동성은 1시간 동안 HBSS 중의 8 ㎍/ml로 칼세인-AM (네덜란드 소재의 몰레큘라 프로브스(Molecular Probes))으로 표지함으로써 하부 챔버로 이주된 세포의 수로 평가하였다. FAK 억제제의 평가를 위해, 상부 및 하부 챔버 모두에 다양한 농도의 FAK 억제제 (0.03 - 1 μM)를 첨가하였다. 에이센트(Ascent)로 측정된 비히클-처리 군의 값과 비교한 상기 형광 세기의 감소로 IC50 값을 계산하였다 (Ex: 485 nm, Em: 538 nm).
실시예 58: 세포의 "포획 엘리사" 시험을 이용하는 IGF-I 유도성 IGF-IR 자가포스포릴화에 대한 활성 시험
하기와 같이 분석을 수행하였다:
분석을 위해, 문헌 [Kato et al., J. Biol. Chem. 268, 2655-61, 1993]에 기재된 바와 같이 제조된, 인간 IGF-IR cDNA (완전 인간 IGF-IR cDNA: 진뱅크 기탁 번호 NM_000875)로 형질감염된 NIH-3T3 마우스 섬유모세포를 사용하였다. 인간 IGF-IR을 과발현하는 세포를 10 % 소 태아 혈청 (FCS)을 함유하는 둘베코 최소 필수 (DMEM) 배지에서 배양하였다. 분석을 위해, 웰 당 5,000개의 세포를 제1일에 정상 성장 배지 중의 96-웰 플레이트 (코스타르(Costar) #3595)에 플레이팅하고, 표준 CO2 세포 인큐베이터에서 2일 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 세포의 밀도는 제3일에 70 내지 80 %를 초과하지 않았다. 제3일에, 배지를 따라내고, 세포를 24시간 동안 최소 배지 (DMEM, 0.5 % FCS 함유)에서 인큐베이션하였다. 화학식 I의 화합물 [10 mM 디메틸 술폭시드 (DMSO) 원액으로부터 출발함]을 첨가하여 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3 및 10 μM의 최종 농도를 제공하여 IC50 값을 결정하였다. 세포를 화학식 I의 화합물의 존재하에 90분 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 세포를 IGF-I (웰에서 IGF-I의 최종 농도 = 10 ng/ml; IGF-I는 시그마(Sigma)로부터 입수; 제품 코드: I 3769) 50 ㎕로 자극하고, 37℃에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 배지를 따라내고, 세포를 PBS/O (=CaCl2를 함유하지 않는 인산염 완충화된 염수)로 2회 세척하고, 50 ㎕/웰 RIPA-완충액 [50 mM 트리스ㆍHCl, pH=7.2, 120 mM NaCl, 1 mM EDTA, 6 mM EGTA, 1% NP-40, 20 mM NaF, 1 mM 벤즈아미딘, 15 mM 나트륨 피로포스페이트, 1 mM 페닐 메틸 술포닐 플루오라이드 (PMSF) 및 0.5 mM Na3VO4]으로 얼음에서 15분 동안 용해시키고, 96-웰 플레이트 진탕기를 사용하여 10분 동안 진탕시켰다 (=세포 추출물).
패커드(Packard) HTRF-96 흑색 플레이트를 4℃에서 밤새 50 ㎕ IGF-IR 모노클로날 항체 (mAB) (산타 크루즈(Santa Cruz); Cat. No.: SC-462)로 5 ㎍/ml의 농도로 코팅하였다. 플레이트를 인산염 완충화된 염수 (PBS) 중 0.05% (v/v) 트윈-20으로 2회 및 나노순수 H2O로 1회 세척하였다. TBS-T 완충액 (20 mM 트리스ㆍHCl, pH=7.6, 137 mM NaCl, 0.05 % 트윈-20) 중 3% 소 혈청 알부민 (BSA)으로 실온 (RT)에서 2시간 동안 블로킹을 수행하였다. 블로킹 후, 플레이트를 나노순수 H2O로 1회 세척하였다.
세포 추출물 (40 ㎕/웰)을 알칼리성 포스파타제 (AP) (RIPA 완충액 중에서 1:1000 희석됨; 항체는 트랜스덕션 래버러토리즈로부터 입수함; Cat. No.: P11120)와 접합된 항-포스포티로신 마우스 mAB PY-20 40 ㎕와 함께, 미리코팅된 패커드 플 레이트에 피펫팅하였다.
추출물 및 제2 항체를 4℃에서 2시간 동안 인큐베이션한 후, 추출물을 따라내고, 플레이트를 PBS 중의 0.05% (v/v) 트윈-20으로 2회 및 나노순수 물로 1회 세척하였다.
이어서, 90 ㎕/웰 AP 기질 (CDP-스타; 트로픽스(Tropix)로부터 입수; Cat. No.: MS100RY)을 첨가하고, 플레이트를 실온에서 45분 동안 어두운 상태에서 인큐베이션한 후, 패커드 탑 카운트 마이크로플레이트 섬광 계수기에서 AP 활성을 측정하였다. 그래패드 인스태트(GraphPad Instat) 프로그램 (미국 소재의 그래패드 소프트웨어)을 이용하여 화학식 I의 화합물에 대한 IC50 값을 일차 회귀 분석을 통해 계산하였다. 5 nM 내지 1 μM의 범위, 특히 5 nM 내지 300 nM의 범위의 IC50 값이 얻어졌다.
실시예 59 누드 마우스 이종이식 모델에서의 생체내 활성:
암컷 또는 수컷 BALB/c 누드 마우스 (5 내지 8주령, 일본 요코하마 소재의 찰스 리버 재팬, 인크.(Charles River Japan, Inc.))를 멸균 조건하에서 물 및 먹이를 자유롭게 한 상태로 유지하였다. 포렌(Forene) (등록상표) 마취 (일본 도꾜 소재의 애보트 재팬 캄파니, 엘티디.(Abbott Japan Co., Ltd.))하에서 마우스의 좌측 또는 우측 옆구리에 종양 세포 (인간 상피 세포주 MIA PaCa-2; 세포 배양물 유럽 컬렉션 (ECACC), 영국 윌트셔 솔즈베리 소재, 카탈로그 번호 85062806; 65세의 코카서스인 남성으로부터의 세포주; 미분화된 인간 췌장 암종 세포주)를 피하 주사 하여 종양을 유도하였다. 평균 종양 부피가 대략 100 mm3에 다다랐을 때 시험 화합물로의 처리를 시작하였다. 마지막 처리한지 1일 후 2개의 수직 축의 길이를 결정함으로써 1주일에 2회 종양 성장을 측정하였다. 공개된 방법 (문헌 [Evans et al., Brit. J. Cancer 45, 466-8, 1982] 참고)에 따라 종양 부피를 계산하였다. 항-종양 효능은 처리한 동물의 종양 부피에서의 평균 증가를 비처리 동물 (대조군)의 종양 부피에서의 평균 증가로 나누고 100을 곱해 결정하고, 이를 델타 T/C [%]로 표현하였다. 종양 퇴행은 처리된 동물의 종양 부피의 평균 변화를 처리 시작시의 평균 종양 부피로 나누고 100을 곱한 값으로서 보고하고, 퇴행율 [%]로서 표현하였다. 시험 화합물을 약물 휴지일이 있거나 없도록 하여 매일 경구 투여하였다.
세포주 MIA PaCa-2에 대한 대안으로, 다른 세포주를 또한 동일한 방식으로 사용할 수 있으며, 예를 들면:
- 4T1 유방 암종 세포주 (ATCC 번호 CRL-2539; 또한 문헌 [Cancer. 88(12 Supple), 2979-2988, 2000] 참조)와 암컷 BALB/c 마우스 (유방 지방 덩이로의 주사)이다.
상기 연구를 기초로 할 때, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 특히 티로신 키나제의 억제에 반응하는 증식성 질환에 대해 치료적 효능을 나타낸다.
실시예 60: 정제
활성 성분, 예를 들어 실시예 1 내지 131에 기재된 화학식 I의 화합물 중 하나 50 mg을 포함하고 하기 조성을 갖는 정제를 통상적인 방식으로 제조하였다:
조성:
활성 성분 50 mg
밀 전분 150 mg
락토스 125 mg
콜로이드성 실릭산 12.5 mg
탈크 22.5 mg
스테아르산마그네슘 2.5 mg
총량: 362.5 mg
제조:
활성 성분을 밀 전분 일부, 락토스 및 콜로이드성 실릭산과 혼합하고, 혼합물을 체에 통과시켰다. 밀 전분의 추가 부분은 수조에서 5회의 소정량의 물과 함께 페이스트로 만들고, 약간 가소성인 덩어리가 수득될 때까지 분말 혼합물을 페이스트와 반죽하였다.
가소성 덩어리를 약 3 mm 메쉬 크기의 체를 통해 압착하고 건조시키고, 생성된 건조 과립을 다시 체에 통과시켰다. 이어서, 밀 전분 잔여량, 탈크 및 스테아르산마그네슘을 넣어 혼합하고, 혼합물을 압착하여 무게 145 mg이고 절개선이 있는 정제를 형성하였다.
실시예 61: 연질 캡슐
활성 성분, 예를 들어 실시예 1 내지 131에 기재된 화학식 I의 화합물 중 하나 50 mg을 각각 포함하는 5000개의 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조하 였다:
조성:
활성 성분 250 g
라우로글리콜(Lauroglykol) 2 L
제조: 분쇄된 활성 성분을 라우로글리콜 (등록상표) (프로필렌 글리콜 라우레이트, 프랑스 생 쁘리 소재의 가테포세 S.A.)에 현탁시키고, 대략 1 내지 3 ㎛의 입자 크기로 습윤 분쇄기에서 분쇄하였다. 이어서, 혼합물 0.419 g 부분을 캡슐-충전 기계를 이용하여 연질 젤라틴 캡슐로 조제하였다.
Figure 112005051006506-pct00245
Figure 112005051006506-pct00246
Figure 112005051006506-pct00247
Figure 112005051006506-pct00248
Figure 112005051006506-pct00249
Figure 112005051006506-pct00250
Figure 112005051006506-pct00251

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
    <화학식 I>
    Figure 112011093895011-pct00256
    상기 식에서,
    R0는 수소 또는 할로겐이고;
    R1은 수소, 할로겐, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릴이고;
    R2는 수소 또는 C1-C8알킬이고;
    R3은 C1-C8알킬술피닐, C1-C8알킬술포닐, C6-C10아릴술포닐, 비치환 또는 치환된 카르바모일, 또는 비치환 또는 치환된 술파모일이거나;
    인접한 치환기 R2와 R3의 쌍은 -CH2-NH-CO- 또는 CH2-NH-SO2-, 또는 NH가 C1-C8-알킬로 치환된 쌍을 형성하고;
    R4는 수소 또는 C1-C8알킬이고;
    R5는 클로로 또는 브로모이고;
    R6는 수소이고;
    R7 및 R8은 독립적으로 수소, C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 할로겐, 니트로, 비치환 또는 치환된 카르바모일, 비치환 또는 치환된 C6-C10아릴, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴C1-C8알콕시, 또는 치환된 아미노이고;
    R9는 수소, C1-C8알킬 또는 할로겐이고;
    R10은 C1-C8알킬, 할로C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 할로겐, 히드록시C1-C8알콕시, C1-C8알콕시C1-C8알콕시, 또는 치환된 아미노이거나;
    또는 R7과 R8, R8과 R9 또는 R9와 R10은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 5 또는 6원 카르보시클릭 고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리는 C1-C8알킬 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 것이고;
    A는 C이고;
    여기서 비치환 또는 치환된 카르바모일은 수소, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 카르바모일이거나, 카르바모일 기의 치환기와 질소 원자가 N, O 및 S로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 헤테로 원자를 더 포함하는 5 또는 6원 헤테로시클릴을 나타내는 카르바모일이고,
    비치환 또는 치환된 술파모일은 수소, C1-C8알킬, C3-C8시클로알킬, 할로C1-C8알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 술파모일이거나, 술파모일 기의 치환기와 질소 원자가 N, O 및 S로부터 선택되는 0, 1 또는 2개의 헤테로 원자를 더 포함하는 5 또는 6원 헤테로시클릴을 나타내는 술파모일이고,
    비치환 또는 치환된 아미노는 수소, C1-C8알킬, 히드록시C1-C8알킬, C1-C8알콕시C1-C8알킬아미노C1-C8알킬 및 C1-C8알킬카르보닐로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환된 아미노이고,
    치환된 C6-C10아릴은 C1-C8알킬 또는 C1-C8알콕시로 치환된 아릴이고, 여기서 치환기는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 존재할 수 있고,
    치환된 5 또는 6원 헤테로시클릴은 C1-C8알킬, 히드록시C1-C8알킬, C1-C8알콕시C1-C8알킬, C1-C8알콕시C1-C8알콕시, 히드록시, 아미노, 치환된 아미노, C1-C8알킬카르보닐, 카르바모일, C1-C8알킬카르바모일, 시아노, 옥소, 또는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릴로 치환된 헤테로시클릴이고, 여기서 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릴은 C1-C8알킬로 치환되고,
    여기서 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6원 불포화, 부분적으로 불포화 또는 포화된 고리이고, 여기서 고리는 벤조기 또는 5 또는 6원 헤테로시클릴 기로 추가로 축합될 수 있고, 헤테로 또는 탄소 원자를 통해 결합될 수 있으며,
    헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴옥시C1-C8알콕시는 헤테로시클릴이 상기한 바와 같은 의미를 갖는 5 또는 6원 고리이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R0는 수소 또는 할로겐이고;
    R1은 수소, 할로겐, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릴이고;
    R2는 수소 또는 C1-C8알킬이고;
    R3은 C1-C8알킬술피닐, C1-C8알킬술포닐, C6-C10아릴술포닐, 비치환 또는 치환된 카르바모일이고;
    R4는 수소이고;
    R5는 클로로 또는 브로모이고;
    R6는 수소이고;
    R7은 수소, 메틸, 이소프로필, 페닐, 메톡시페닐, 피페리디노, 피페라지노, N-메틸피페라지노, 모르폴리노, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 2-(1-이미다졸릴)에톡시, 디메틸아미노, 플루오로, 모르폴리노카르보닐, 피페리디노카르보닐, 피페라지노카르보닐 또는 시클로헥실카르바모일이고,
    R8은 수소, 메틸, 피페리디노, 피페라지노, N-메틸피페라지노, 모르폴리노, 메톡시, 에톡시, 1-메틸-4-피페리딜옥시, 3-모르폴리노프로폭시, 2-모르폴리노에톡시, 3-(N-메틸피페라지노)-프로폭시, 메틸아미노, 플루오로, 클로로 또는 니트로이고,
    R9는 수소, C1-C8알킬 또는 할로겐이고;
    R10은 C1-C8알킬, 할로C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 할로겐, 히드록시C1-C8알콕시, C1-C8알콕시C1-C8알콕시, 또는 치환된 아미노인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R0, R1 또는 R2 각각이 수소인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 C1-C8알킬술포닐, 페닐술포닐, 카르바모일, 메틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 술파모일, 메틸술파모일, 프로필술파모일, 이소프로필술파모일, 이소부틸술파모일, 시클로프로필메틸-술파모일, 2,2,2-트리플루오로에틸술파모일, 디메틸술파모일 또는 모르폴리노술포닐인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R10은 C1-C8알킬, 할로C1-C8알킬, C1-C8알콕시, 할로겐, 메틸아미노 또는 디메틸아미노인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 명칭 또는 화학식의 화합물 군으로부터 선택되는 화합물:
    2-[5-브로모-2-(2,4-디메톡시-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드;
    하기 화학식의 화합물
    Figure 112011020380560-pct00257
    여기서 Rx는 하기 표에 나타낸 의미 중 하나를 가짐:
    Figure 112011020380560-pct00258
    Figure 112011020380560-pct00259
    Figure 112011020380560-pct00260
    Figure 112011020380560-pct00261
    Figure 112011020380560-pct00262
    Figure 112011020380560-pct00263
    Figure 112011020380560-pct00264
    Figure 112011020380560-pct00265
    Figure 112011020380560-pct00266
    Figure 112011020380560-pct00267
    Figure 112011020380560-pct00268
    ;
    2-[5-브로모-2-(2,3-[디플루오로메틸렌디옥시]페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-벤젠술폰아미드;
    2-[5-클로로-2-(2-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠아미드;
    하기 화학식의 화합물
    Figure 112011020380560-pct00269
    여기서 Rx는 하기 표에 나타낸 의미 중 하나를 가짐:
    Figure 112011020380560-pct00270
    Figure 112011020380560-pct00271
    Figure 112011020380560-pct00272
    Figure 112011020380560-pct00273
    Figure 112011020380560-pct00274
    ;
    하기 화학식의 화합물
    Figure 112011020380560-pct00275
    여기서 Rx는 하기 표에 나타낸 의미 중 하나를 가짐:
    Figure 112011020380560-pct00276
    ;
    하기 화학식의 화합물
    Figure 112011020380560-pct00277
    여기서 Rx는 하기 표에 나타낸 의미 중 하나를 가짐:
    Figure 112011020380560-pct00278
    Figure 112011020380560-pct00279
    ;
    하기 화학식의 화합물
    Figure 112011020380560-pct00280
    여기서 Rx는 하기 표에 나타낸 의미 중 하나를 가짐:
    Figure 112011020380560-pct00281
    ;
    하기 화학식의 화합물
    Figure 112011020380560-pct00282
    여기서 Rx는 하기 표에 나타낸 의미 중 하나를 가짐:
    Figure 112011020380560-pct00283
    ;
    7-[5-클로로-2-(2-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-2-메틸-2,3-디히드로-이소인돌-1-온;
    하기 화학식의 화합물
    Figure 112011020380560-pct00284
    여기서 Rx는 하기 표에 나타낸 의미 중 하나를 가짐:
    Figure 112011020380560-pct00285
    ;
    하기 화학식의 화합물
    Figure 112011020380560-pct00286
    여기서 Rx는 하기 표에 나타낸 의미 중 하나를 가짐:
    Figure 112011020380560-pct00287
    ;
    하기 화학식의 화합물
    Figure 112011020380560-pct00288
    여기서 Ry는 하기 표에 나타낸 의미 중 하나를 가짐:
    Figure 112011020380560-pct00289
    ;
    하기 화학식의 화합물
    Figure 112011020380560-pct00290
    여기서 Rx는 하기 표에 나타낸 의미 중 하나를 가짐:
    Figure 112011020380560-pct00291
    ;
    하기 화학식의 화합물
    Figure 112011020380560-pct00292
    여기서 Ry는 하기 표에 나타낸 의미 중 하나를 가짐:
    Figure 112011020380560-pct00293
    ;
    하기 화학식의 화합물
    Figure 112011020380560-pct00294
    ;
    하기 화학식의 화합물
    Figure 112011020380560-pct00295
    ;
    하기 화학식의 화합물
    Figure 112011020380560-pct00296
    여기서 Rx는 하기 표에 나타낸 의미 중 하나를 가짐:
    Figure 112011020380560-pct00297
    ;
    하기 화학식의 화합물
    Figure 112011020380560-pct00298
    여기서 Rx는 하기 표에 나타낸 의미 중 하나를 가짐:
    Figure 112011020380560-pct00299
    Figure 112011020380560-pct00300
    Figure 112011020380560-pct00301
    Figure 112011020380560-pct00302
    Figure 112011020380560-pct00303
    Figure 112011020380560-pct00304
    ;
    하기 화학식의 화합물
    Figure 112011020380560-pct00305
    여기서 Rx는 하기 표에 나타낸 의미 중 하나를 가짐:
    Figure 112011020380560-pct00306
    Figure 112011020380560-pct00307
    Figure 112011020380560-pct00308
    Figure 112011020380560-pct00309
    Figure 112011020380560-pct00310
    ;
    하기 화학식의 화합물
    Figure 112011020380560-pct00311
    여기서 Rx는 하기 표에 나타낸 의미 중 하나를 가짐:
    Figure 112011020380560-pct00312
    ;
    하기 화학식의 화합물
    Figure 112011020380560-pct00313
    여기서 Rx는 하기 표에 나타낸 의미 중 하나를 가짐:
    Figure 112011020380560-pct00314
    ;
    하기 화학식의 화합물
    Figure 112011020380560-pct00315
    여기서 Rx는 하기 표에 나타낸 의미 중 하나를 가짐:
    Figure 112011020380560-pct00316
    Figure 112011020380560-pct00317
    ;
    하기 화학식의 화합물
    Figure 112011020380560-pct00318
    여기서 Rx는 하기 표에 나타낸 의미 중 하나를 가짐:
    Figure 112011020380560-pct00319
    ;
    하기 화학식의 화합물
    Figure 112011020380560-pct00320
    여기서 Rx는 하기 표에 나타낸 의미 중 하나를 가짐:
    Figure 112011020380560-pct00321
    ;
    하기 화학식의 화합물
    Figure 112011020380560-pct00322
    여기서 Rx는 하기 표에 나타낸 의미 중 하나를 가짐:
    Figure 112011020380560-pct00323
    Figure 112011020380560-pct00324
    Figure 112011020380560-pct00325
    Figure 112011020380560-pct00326
    Figure 112011020380560-pct00327
    Figure 112011020380560-pct00328
    Figure 112011020380560-pct00329
    ;
    하기 화학식의 화합물
    Figure 112011020380560-pct00330
    여기서 Rx는 하기 표에 나타낸 의미 중 하나를 가짐:
    Figure 112011020380560-pct00331
    Figure 112011020380560-pct00332
    Figure 112011020380560-pct00333
    ;
    하기 화학식의 화합물
    Figure 112011020380560-pct00334
    여기서 Rx는 하기 표에 나타낸 의미 중 하나를 가짐:
    Figure 112011020380560-pct00335
    Figure 112011020380560-pct00336
    Figure 112011020380560-pct00337
    Figure 112011020380560-pct00338
    Figure 112011020380560-pct00339
    Figure 112011020380560-pct00340
    ;
    하기 화학식의 화합물
    Figure 112011020380560-pct00341
    여기서 Rx는 하기 표에 나타낸 의미 중 하나를 가짐:
    Figure 112011020380560-pct00342
    ;
    하기 화학식의 화합물
    Figure 112011020380560-pct00343
    여기서 Rx는 하기 표에 나타낸 의미 중 하나를 가짐:
    Figure 112011020380560-pct00344
    ;
    하기 화학식의 화합물
    Figure 112011020380560-pct00345
    여기서 Rx는 하기 표에 나타낸 의미 중 하나를 가짐:
    Figure 112011020380560-pct00346
    ;
    하기 화학식의 화합물
    Figure 112011020380560-pct00347
    여기서 Rx는 하기 표에 나타낸 의미 중 하나를 가짐:
    Figure 112011020380560-pct00348
    ;
    하기 화학식의 화합물
    Figure 112011020380560-pct00349
    여기서 Rx는 하기 표에 나타낸 의미 중 하나를 가짐:
    Figure 112011020380560-pct00350
    ;
    하기 화학식의 화합물
    Figure 112011020380560-pct00351
    여기서 Ry는 하기 표에 나타낸 의미 중 하나를 가짐:
    Figure 112011020380560-pct00352
    ;
    하기 화학식의 화합물
    Figure 112011020380560-pct00353
    ;
    하기 화학식의 화합물
    Figure 112011020380560-pct00354
    여기서 Rx는 하기 표에 나타낸 의미 중 하나를 가짐:
    Figure 112011020380560-pct00355
    ;
    2-[5-브로모-2-(2-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N,N-디메틸-벤젠술폰아미드; 및
    2-[5-브로모-2-(2-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-5-플루오로-N-메틸-벤젠술폰아미드;
    또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, 2-[5-클로로-2-(2-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리딘-4-일아미노]-N-메틸-벤즈아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키고, 원한다면, 치환기가 제1항에 정의한 바와 같은 의미를 갖는 화학식 I의 화합물을 제1항에 정의한 바와 같은 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키고, 생성된 화학식 I의 화합물을 유리 형태 또는 염으로서 회수하고, 요구된다면, 유리 형태로 수득된 화학식 I의 화합물을 원하는 염으로, 또는 수득된 염을 유리 형태로 전환시키는 것을 포함하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    <화학식 II>
    Figure 112011020380560-pct00356
    <화학식 III>
    Figure 112011020380560-pct00357
    상기 식에서, A는 C이고, R0, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 제1항에 정의한 바와 같고, Y는 이탈기이다.
  9. 제1항 또는 제2항에 따른 화합물을 포함하는, 종양성 질환 및 면역계 장애의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
  10. 제1항 또는 제2항에 따른 화합물 및 종양성 질환 또는 면역계 장애의 치료에 유용한 하나 이상의 추가의 약물 물질의 치료적 유효량을 포함하는, 종양성 질환 또는 면역계 장애의 치료 또는 예방을 위한 조합물.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 증식성 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 치료할 증식성 질환이 유방, 신장, 전립선, 직장결장, 갑상선, 난소, 췌장, 신경세포, 폐, 자궁의 종양 및 위장관 종양 뿐만 아니라 골육종 및 흑색종으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 치료할 질환이 면역 질환인 제약 조성물.
  19. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 염증성 및 면역 장애로 이루어지는 군으로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 질환이 이식 거부, 알레르기 및 T 림프구, B 림프구, 대식세포, 수지상(dendritic) 세포, 비만 세포 및 호산구를 비롯한 면역 세포에 의해 매개되는 자가면역 장애로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  21. 제16항 내지 20항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 2-[5-브로모-2-(2-메톡시-5-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염인 제약 조성물.
  22. 제16항 내지 20항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 2-[5-클로로-2-(2-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤즈아미드, N2-(4-[1,4']비피페리디닐-1'-일-2-메톡시-페닐)-5-클로로-N4-[2-(프로판-1-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민 및 2-{5-클로로-2-[2-메톡시-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-N-이소프로필-벤젠술폰아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
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