CN103788066A - 一类保护移植器官的化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类化合物及其药物组合物和新用途，所述新用途为保护移植器官的药物中的用途。该化合物能缓解排斥反应症状，可有效地抑制器官移植后的排斥反应，经过动物实验证明，本发明公开的化合物在保护移植器官的作用效果非常显著，能有效改善接受器官移植后的动物的生存状态。

Description

一类保护移植器官的化合物及其用途
技术领域
本发明涉及一类保护移植器官的化合物及其可药用盐和其类似物，由上述化合物及其可药用盐和其类似物制备的药物组合物，以及所述化合物或其可药用盐及其类似物在制备抑制器官移植排斥反应的药物中的用途。
 
背景技术
器官移植是一种非常重要的治疗手段，,被誉为20世纪改变人类生活的重大生命科学进展，我国目前已经累计成功开展器官移植11万例，是仅次于美国的第二大器官移植国，移植数目处于领先地位。全世界范围内合法及非法的器官移植保守估计，已累计开展上百万例。而在器官移植后，最重要的问题就是短期急性的或是长期存在的免疫排斥反应。
目前在针对抑制器官移植的排斥反应的治疗中，主要采用药物治疗，临床上主要的应用药物是环孢霉素A，该药物效果单一，主要用于肾、肝、心、肺、骨髓移植的抗排异反应上，但是其在心血管、肾脏和中枢神经***的不良反应使其在应用时得非常注意使用剂量；他克莫司和西罗莫司是大环内酯类免疫抑制剂，其免疫抑制效果是环孢霉素的10-100倍，但是大环内酯类免疫抑制剂可引起肾功能损伤、高血压、高血糖、白细胞增多和高钾低镁血症等病症；DNA合成抑制剂，如硫唑嘌呤、霉酚酸酯等效果一般，而且会引起胃肠道反应、血液***障碍、白细胞减少、肝功能异常等副作用；还有报道称雷公藤、大黄素等在器官移植的保护作用的报道，但是综合来看，整个针对器官移植的保护作用的诸多药物，效果都不能让人满意。
    本发明人意外地发现一组化合物及其类似化合物或其可药用盐在制备抑制器官移植排斥反应的药物上有意想不到的效果，目前对于这一类化合物抑制器官移植排斥反应尚无报道。
 
发明内容
本发明提供了一组化合物及其类似化合物或其可药用盐在制备抑制器官移植排斥反应的药物中的新用途。
    本发明的技术方案如下：
本发明提供了一组可以抑制器官移植排斥反应疾病的化合物或其可药用盐，及其类似物，所述化合物的结构如下：
Figure 2013105239565100002DEST_PATH_IMAGE002
     化合物（A）；
Figure 2013105239565100002DEST_PATH_IMAGE004
                             化合物（B）；
Figure 2013105239565100002DEST_PATH_IMAGE006
              化合物（C）。
上式化合物及其类似物或其可药用盐可以制备成经局部给药，胃肠道给药或是非胃肠道给药的各种制剂。所述制剂包括普通制剂、控释制剂、靶向制剂等。所述的局部给药制剂为经过器官给药的粉针剂、水针剂、微球制剂、纳米制剂、脂质体制剂、树枝状高分子制剂、聚乙二醇修饰制剂、水凝胶制剂等。所述的非胃肠道给药制剂为适宜静脉注射、肌肉注射、皮下注射、骨髓注射、透皮给药、粘膜给药以及吸入给药的剂型。
本发明人研究发现：此类化合物可极大地缓解抑制器官移植排斥反应症状，从药效学实验的结果看，此类化合物的抑制排斥反应的效果超出目前临床应用的药物。此新化合物的开发将为对未来器官移植患者的恢复起到很大的作用。对于解除病患痛苦，提高患者的生命质量具有重大的意义。
附图说明
图1鼠移植肝脏组织病理观察结果，依次为环孢霉素A，药物A，药物B，药物C
具体实施方式
本发明所用的化合物可以商购，也可以根据公开的制备方法进行制备，其并不限制本发明的保护范围。
 
药物制备实施例
Figure 996163DEST_PATH_IMAGE002
     化合物（A）；
Figure DEST_PATH_IMAGE007
                             化合物（B）；
Figure 219333DEST_PATH_IMAGE006
              化合物（C）。
 
   含化合物A冻干针剂的制备：
①    取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共50mg和900mg式（A）化合物在注射用水中混合并使之溶解；
②    混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤，再用0.2um微孔滤膜过滤；
③    分装入小西林瓶，加入其他冻干保护剂和辅料；
④    进行程序性冻干；
⑤    进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。
    含化合物B冻干针剂的制备：
①    取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共50mg和900mg式（B）化合物在注射用水中混合并使之溶解；
②    混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤，再用0.2um微孔滤膜过滤；
③    分装入小西林瓶，加入其他冻干保护剂和辅料；
④    进行程序性冻干；
⑤    进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。
    含化合物C干针剂的制备：
①     取甘露醇、磷脂、甘油、环糊精衍生物、二甲基亚砜和泊洛沙姆共50mg和900mg式（C）化合物在注射用水中混合并使之溶解；
②   混匀溶解后待稳定后先用0.45um微孔滤膜粗滤，再用0.2um微孔滤膜过滤；
③   分装入小西林瓶，加入其他冻干保护剂和辅料；
④   进行程序性冻干；
⑤   进行热原、无菌、可见异物、不溶性微粒等相应检查，均符合要求后待用。
效果实施例：
1 药物A-C对鼠移植器官的保护作用
1.1实验动物及分组
采用健康成年清洁级大鼠，雄性，体重200-300g。饲养条件符合SPF标准。受体体重略大于供体。术前禁食，采用氯安酮75mg/kg腹腔注射麻醉，在手术显微镜下操作。按照孟珂伟，李宗狂等专家先后报道的方法进行大鼠原位肝移植。方法参见中国修复重建外科杂志的2004年第18卷第1期的大鼠原位肝移植模型的建立及术式改进和中国组织工程研究与临床康复的2009年第13卷第5期的大黄素对大鼠肝移植后急性排斥反应中肝细胞凋亡的影响。建立好模型后，取模型制备成功的100只动物模型按随机分为5组，每组20只。于移植后第1天开始按分组设计进行腹腔注射给药，模型对照组仅给予生理盐水，药物A组给予药物A 0.5mg/（kg·d），药物B组给予药物B 0.5mg/（kg·d），药物C组给予药物C 0.5mg/（kg·d），对照药环孢霉素A组给予环孢霉素A 3 mg/（kg·d）。移植后第7天取血，并在各组中随机处死8只大鼠，取肝脏标本显微镜下观察病理情况，剩下大鼠继续饲养观察存活时间。
1.2测定指标
观察并记录各组鼠手术存活率，生存时间。取移植后第7天各组处死大鼠肝脏标本，进行苏木精-伊红染色，在镜下进行观察，同时检测血液中转氨酶(ALT)的情况。
1.3 统计学分析
各组大鼠观察所得数据以均数±标准差（x±s）来表示。组间进行t检验。
1.4 实验结果
1.4.1药物对抑制器官移植排斥反应的影响
模型组由于器官移植排斥反应，肝部受到影响，功能降低，所以ALT水平显著升高；与模型组比较，药物A-C均能显著降低ALT水平（P<0.01），而且作用效果远强于对照环孢霉素组（P<0.01），详见表1。
表1 不同给药组对抑制器官移植排斥反应大鼠血中ALT的影响
组别 ALT ( IU /L )
模型组 1050.5±170.4
药物A组 204.6±41.0**
药物B组 201.8±37.4**
药物C组 210.2±29.0**
环孢霉素A 488.66±90.2*
与模型组比较*P<0.05**P<0.01
1.4.2鼠器官移植后存活时间的比较
药物A-C组的存活时间明显长于模型组和阳性药环孢霉素对照组，作用显著。详见表2。
   表2大鼠存活时间对比
组别 存活时间（天）
模型组 7.1±1.3
药物A组 35.0±3.0**
药物B组 36.1±4.1**
药物C组 29.0±5.1**
环孢霉素A 10.4±2.9*
与模型组比较*P<0.05**P<0.01
1.4.3 组织学观察结果：
    肝脏的组织学观察结果，药物A，B，C组明显好于模型组和阳性药环孢霉素对照组，作用显著。详见图1。
综合上述实验结果得出结论：化合物（A），（B），（C）制备的药物均可以明显改善器官移植的排斥症状，起到较好的对移植器官的保护作用，其作用效果明显好于目前临床用药。

Claims (8)

1.一类可以保护移植器官的化合物或其可药用盐，及其类似物，所述化合物的结构如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
     化合物（A）；
                             化合物（B）；
Figure DEST_PATH_IMAGE006
              化合物（C）。
2.一种药物组合物，其包括权利要求1所述的化合物及其可药用盐和其类似物。
3.权利要求2的药物组合物，其可以是普通制剂、控释制剂、靶向制剂等。
4.权利要求2的药物组合物，所述化合物及其可药用盐和其类似物制备成经局部给药，胃肠道给药或是非胃肠道给药的各种制剂。
5.权利要求4所述局部给药，为直接给药到器官的各种制剂。
6.权利要求2所述化合物及其可药用盐和其类似物在制备保护移植器官的药物中的用途。
7.权利要求2所述化合物及其可药用盐和其类似物在制备抑制器官移植排斥反应的药物中的用途。
8.权利要求7的用途，其所述的抑制器官移植排斥反应包括除头部以外的各种器官移植所产生的排斥反应或相关疾病。
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