KR102019530B1 - 피라진 키나아제 저해제 - Google Patents

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자오종 제이. 지아
브라이언 케인
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안잘리 판데이
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포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드
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Abstract

Syk 키나아제를 저해하기 위한 피라진 화합물, 이런 화합물을 만드는데 이용되는 중간물질, 이들의 제조 방법, 이들의 제약학적 조성물, Syk 키나아제 활성을 저해하는 방법, 그리고 Syk 키나아제 활성에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환을 치료하기 위한 방법이 제시된다.

Description

피라진 키나아제 저해제{PYRAZINE KINASE INHIBITORS}
관련된 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 2011년 11월 23일자 제출된 U.S. Provisional Application 61/563,466에 우선권을 주장하고, 이것은 본원에 전체적으로 참조로서 편입된다.
발명의 분야
한 구체예에서, 비장 티로신 키나아제 (Syk)의 저해제로서 기능하는 피라진 화합물이 제시된다. 이들 화합물을 내포하는 제약학적 조성물, syk 활성에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환을 치료하기 위한 이들의 이용 방법, 그리고 이들의 제조 방법 역시 제시된다.
발명의 배경
단백질 키나아제는 세포 내에서 다양한 신호 전달 과정 (signal transduction process)의 제어를 담당하는 구조적으로 관련된 효소의 광범위한 패밀리를 구성한다 (예로서, Hardie and Hanks, The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, SanDiego, Calif., 1995를 참조한다). 단백질 키나아제는 그들의 구조와 촉매 기능의 보존으로 인하여, 공통의 조상 유전자로부터 진화한 것으로 생각된다. 거의 모든 키나아제는 유사한 250-300개 아미노산 촉매 도메인을 내포한다. 키나아제는 그들이 인산화시키는 기질 (가령, 단백질-티로신, 단백질-세린/트레오닌, 지질 등)에 의해 패밀리로 분류될 수 있다. 이들 패밀리 각각에 전체적으로 상응하는 서열 모티프가 확인되었다 (예로서, Hanks & Hunter, (1995), FASEB J. 9:576-596; Knighton et al., (1991), Science 253:407-414; Hiles et al., (1992), Cell 70:419-429; Kunz et al., (1993), Cell 73:585-596; Garcia-Bustos et al., (1994), EMBO J. 13:2352-2361을 참조한다).
많은 질환은 단백질 키나아제-매개된 사건에 의해 촉발된 비정상적인 세포 반응과 연관된다. 이들 질환에는 자가면역성 질환, 염증성 질환, 골 질환, 대사 질환, 신경학적 질환과 신경변성 질환, 암, 심혈관 질환, 알레르기, 천식, 알츠하이머병 및 호르몬-관련된 질환이 포함된다. 결과로서, 의료 화학에서 치료제로서 이용을 위한 단백질 키나아제의 저해제를 찾기 위한 실질적인 노력이 있어왔다.
면역수용체 티로신 활성화 모티프 (ITAM)-매개된 신호전달은 인간 병리를 담당하는 신호전달 경로에서 일차적인 사건으로서 부상하였다. ITAM-매개된 신호전달은 면역 세포 내에 고전적인 면역 수용체, 예를 들면, T-세포 수용체, B-세포 수용체, Fc 수용체에서, 그리고 혈소판 내에 GPVI와 FcγRIIa에서 시작된 활성화 신호를 하류 세포내 분자, 예를 들면, Syk와 ZAP70에 중계하는 것을 담당한다 (Underhill, D.M and Goodridge, H. S., Trends Immunol., 28:6673, 2007).
ITAM-내포 수용체에 리간드의 결합은 Src 패밀리로 불리는 비수용체 티로신 키나아제의 패밀리로부터 단백질의 동원을 가능하게 하는 신호전달 사건을 촉발한다. 이들 키나아제는 Syk 또는 ZAP70 상에서 텐덤 SH2 도메인이 상호작용하는 영역인 ITAM 서열 내에서 티로신 잔기를 인산화시킨다.
Syk는 Zap-70과 함께, 단백질 티로신 키나아제의 Syk 패밀리의 구성원이다. Syk 또는 ZAP70의 이인산화된 ITAM 서열과의 상호작용은 키나아제 그 자체의 티로신 인산화를 가능하게 하는, 키나아제 내에 입체형태 변화를 유도한다. 인산화된 Syk 패밀리 구성원은 76 kDa의 Src 상동성 2 (SH2) 도메인 내포 백혈구-특이적 인단백질 (SLP76), T-세포의 활성화의 링커 (LAT) 및 PLC (포스포리파아제 C)γ2를 포함하는 다수의 하류 신호전달 경로 단백질을 활성화시킨다.
기능장애 ITAM-매개된 신호전달에 기인한 인간 병리에는 자가면역성 질환, 예를 들면, 류머티스성 관절염, 전신 루푸스, 다발성 경화증, 용혈성 빈혈, 면역-혈소판감소성 자반병, 그리고 헤파린-유도된 혈소판감소증 및 동맥경화증이 포함된다. 흥미롭게도, 전술한 질환 중에서 다수는 염증성 반응을 담당하는 세포 매개자의 방출을 유발하는 비만 세포, 호염기구 및 기타 면역 세포에서 신호전달 캐스케이드를 Syk를 통해 활성화시키는 항체에 의한 Fc 수용체의 교차 결합을 통해 발생하는 것으로 생각된다. 비만 세포와 호염기구로부터 IgE 자극-의존성 알레르기와 염증성 반응에서 매개자의 방출 및 사이토킨의 생산은 Syk의 티로신 키나아제 활성을 저해함으로써 제어될 수 있다 (Rossi, A.B. et al., J Allergy Clin Immunol., 118:749-755, 2006). 면역-혈소판감소증에서, 항체 결합된 혈소판은 Fc 수용체/ITAM/Syk-매개된 과정에서 비장에 의해 제거된다 (Crow, A.R. et al., Blood, 106:abstract 2165, 2005). 혈소판 FcγRIIa를 활성화시키는 헤파린-혈소판 인자 4 면역 복합체에 의해 유발된 약물-유도된 혈소판감소증 역시 수용체 부착의 하류에 Syk 신호전달을 수반한다 (Reilly, M.P., Blood, 98:2442-2447, 2001).
혈소판 효현제는 인사이드-아웃 인테그린 신호전달을 유도하고 피브리노겐 결합 및 혈소판 응집을 유발한다. 이것은 혈소판의 더욱 자극을 발생시키는 아웃사이드-인 신호전달을 개시한다. Syk는 인테그린 신호전달의 양쪽 단계 동안 활성화되고, 그리고 Syk의 저해는 고정된 단백질에 혈소판 점착을 저해하는 것으로 밝혀졌다 (Law, D.A. et al., Blood, 93:2645-2652, 1999). 아라키돈산과 세로토닌의 방출 및 콜라겐에 의해 유도된 혈소판 응집은 Syk 결함성 생쥐로부터 유래된 혈소판에서 눈에 띄게 저해된다 (Poole, A. et al., EMBO J., 16:2333-2341, 1997). 따라서 Syk 저해제는 또한, 항응고 작용을 보유할 지도 모른다.
Syk는 Ig유도된 혈소판 활성화에서 수행하는 역할로 인하여, 동맥경화증과 재협착증에서 중요할 것으로 생각된다. 동맥경화증은 혈관의 동맥 벽의 두꺼워짐과 경화에 의해 특징되는 한 부류의 질환이다. 비록 모든 혈관이 이러한 심각한 변성 질환에 취약하긴 하지만, 심장에 혈액을 공급하는 대동맥과 관상 동맥이 가장 빈번하게 영향을 받는다. 동맥경화증은 임상적으로 매우 중요한데, 그 이유는 이것이 심장 마비, 심근 경색, 뇌졸중, 그리고 동맥류의 위험을 증가시킬 수 있기 때문이다.
동맥경화증에 대한 전통적인 치료는 덜 심각한 막힘의 경우에 혈관 재소통 시술 및 중대한 막힘의 경우에 관상동맥 우회로 수술 (coronary bypass surgery)을 포함한다. 혈관내 시술의 심각한 단점은 치료된 개체의 상당수에서, 치료된 혈관의 일부 또는 전부가 재협착 (즉, 재-좁아짐)한다는 것이다. 가령, PTCA 후 죽상경화성 관상 동맥의 재협착증은 이러한 시술을 받는 환자 중에서 10-50%에서 발생하고, 그리고 차후에, 추가의 혈관성형술 또는 관상 동맥 우회로 이식술을 필요로 한다. 게다가, 스텐팅 삽입 후 죽상경화성 관상 동맥의 재협착증이 이러한 시술을 받는 환자의 10-20%에서 발생하고, 그리고 차후에, 영향을 받은 동맥을 통한 적절한 혈류를 유지하기 위한 반복 치료를 필요로 한다. 재협착증은 일반적으로, 치료 후 상대적으로 짧은 기간 내에, 예를 들면, 거의 6개월 이내에 발생한다.
재협착증을 촉진하는 정확한 호르몬과 세포 과정이 결정되진 않았지만, 재협착증은 풍선 카테터 또는 기타 혈관내 장치에 의해 유발된 혈관의 벽에 대한 기계적 손상에 부분적으로 기인하는 것으로 생각된다. 가령, PTCA의 과정은 폐쇄된 동맥의 개방에 더하여, 잔류성 관상 동맥 평활근 세포 (SMCs)를 또한 손상시킨다. 이러한 손상에 응하여, 점착성 혈소판, 침윤성 대식세포, 백혈구, 또는 평활근 세포 그들 자신이 세포-유래된 성장 인자, 예를 들면, 혈소판-유래된 성장 인자 (PDGF)를 방출하고, 차후에 중간 SMC가 내탄성판 (internal elastic lamina)을 통해 혈관 내막 (vessel intima)의 구역으로 증식하고 이동한다. 3 내지 6개월의 기간에 걸쳐 내막 SMC의 추가 증식과 과형성, 그리고 가장 중요하게는, 다량의 세포외 매트릭스의 생산은 혈류를 유의미하게 폐쇄할 만큼 혈관 공간의 채움과 좁아짐을 유발한다.
Syk는 Ig-유도된 혈소판 활성화에서 수행하는 역할 이외에, 콜라겐-매개된 신호전달에서 매우 중요한 역할을 수행한다. 혈소판 점착과 활성화를 담당하는 일차 점착성 단백질은 콜라겐이다. 콜라겐은 플라크 파열 (plaque rupture) 동안 혈액에 노출되는 아테롬의 섬유증 캡 (fibrotic cap) 내에 포함된 섬유상 단백질이다. 콜라겐은 혈소판 막 GPIb에 결함함으로써 혈소판을 구속하는 폰빌레브란트 인자에 결합함으로써 일차적으로 기능한다. 콜라겐은 혈소판 상에서 2가지 콜라겐 수용체, GPVI 및 인테그린 α2β1을 끌어 모음으로써 이차적으로 기능한다.
GPVI는 GPVI의 발현에 요구되는 상호작용인 FcRγ과의 복합체로서 혈소판 막 내에 존재한다. 혈소판 상에서 FcγRIIa의 활성화는 혈소판 형상 변화, 분비 및 혈전증을 유발한다. GPVI/FcRγ 복합체에 의한 신호전달은 FCRγ의 ITAM 도메인의 티로신 인산화, 그 이후에 Syk의 동원에 의해 시작된다. GPVI의 활성화는 하기를 비롯한 다양한 혈소판 기능의 유도로 이어진다: 단단한 혈소판 점착을 달성하는 인테그린 α2β1, 그리고 혈소판 응집과 혈전증 성장을 매개하는 GP IIb-IIIa의 활성화; 혈관 벽에 염증성 단백질, 예를 들면, CD40L, RANTES 및 TGFβ의 전달을 가능하게 하는 혈소판 분비; 그리고 백혈구의 동원을 가능하게 하는 P-셀렉틴의 발현. 이런 이유로, Syk 저해제는 혈소판 점착, 활성화와 응집에 의해 매개된 혈전증 사건을 저해할 수 있는 것으로 생각된다.
IgG 항체에 대한 수용체, FcγR의 자극에 의해 유도된 세포내 단백질의 티로신 인산화 (활성화), 그리고 FcγR에 의해 매개된 식균 작용은 Syk 결함성 생쥐로부터 유래된 대식세포에서 현저하게 저해되는 것으로 보고되었다 (Crowley, M.T. et al., J. Exp. Med., 186:1027-1039, 1997). 이것은 Syk가 대식세포의 FcγR-매개된 식균 작용에서 매우 중요한 역할을 한다는 것을 암시한다.
또한, Syk의 안티센스 올리고뉴클레오티드는 GM-CSF에 의해 유도된 호산구의 아폽토시스 저해를 억제하는 것으로 보고되었고 (Yousefi, S. et al., J. E. Med., 183:1407-1414, 1996), Syk가 GM-CSF 등에 의해 유발된 호산구의 수명 연장 신호에 필수적이라는 것을 증명한다. 호산구의 수명 연장이 알레르기 질환, 예를 들면, 천식에서 질환의 만성 상태로의 전이에 밀접하게 관련되기 때문에, Syk 저해제는 또한, 만성 호산구성 염증에 대한 치료제로서 기능할 수 있다.
Syk는 B-세포 항원 수용체를 통한 B-세포의 활성화에 중요하고, 그리고 포스파티딜이노시톨 대사 및 항원 수용체 자극에 의해 유발된 세포내 칼슘 농도에서 증가에 관여한다 (Hutchcroft, J E. et al., J. Biol. Chem., 267:8613-8619, 1992; 그리고 Takata, M. et al., EMBO J., 13:1341-1349, 1994). 따라서 Syk 저해제는 B-세포의 기능을 제어하는데 이용될 수 있고, 이런 이유로 항체-관련된 질환에 대한 치료제로서 기능할 것으로 기대된다.
Syk는 T-세포 항원 수용체에 결합하고, 수용체의 교차 결합을 통해 티로신 인산화를 빠르게 겪고, 그리고 Src 티로신 키나아제, 예를 들면, Lck에 의해 매개된 세포내 신호에 상승적으로 작용한다 (Couture, C. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91:5301-5305, 1994; 그리고 Couture, C. et al., Mol. Cell. Biol., 14:5249-5258, 1994). Syk는 성숙 T-세포 집단, 예를 들면, 상피내 γδ T-세포 및 미경험 αβ T-세포 내에 존재하고, 그리고 TCR 신호전달 캐스케이드의 복수 요소를 인산화시킬 수 있는 것으로 보고되었다 (Latour, S. et. al., Mol Cell Biol., 17:4434-4441, 1997). 결과로서, Syk 저해제는 T-세포 항원 수용체에 의해 매개된 세포 면역을 저해하기 위한 작용제로서 기능할 지도 모른다.
최근의 비교 게놈 혼성화 연구는 맨틀 세포 림프종 (MCL)의 병인에서 중요한 다른 유전자로서 Syk를 확인하였다 (Chen, R. et al. Journal of Clinical Oncology, 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition).Vol 25, No 18S (June 20 Supplement), 2007: 8056). MCL은 모든 비-호지킨 림프종의 5-10%를 차지하고 치료하기 어려운 형태의 림프종이다. 이것은 3년의 중간 생존 (median survival)으로, B 세포 림프종 중에서 최악의 예후를 갖는다. Syk는 MCL에서 과다 발현되고 (Rinaldi, A, et.al, Br. J. Haematol., 2006; 132:303-316), 그리고 Syk는 여포성, 맨틀 세포 림프종, 버킷 림프종, 그리고 미만성 거대 B-세포 비호지킨 림프종에서 mTOR (라파마이신의 포유동물 표적) 생존 신호를 매개하는 것으로 보고되었다 (Leseux, L., et. al, Blood, 2006; 108:4156-4162).
여러 계통의 증거는 많은 B-세포 림프종이 B-세포 수용체 (BCR)-매개된 생존 신호에 의존한다는 것을 암시한다. BCR 신호전달은 SRC 패밀리 키나아제에 의한 Igα와 β 면역수용체 티로신-기초된 활성화된 모티프의 수용체 올리고머화와 인산화를 유도한다. ITAM 인산화는 하류 사건을 개시하고 본래 BCR 신호를 증폭하는 Syk의 동원과 활성화를 유발한다. 정상적인 B 세포에서 강장성 BCR 신호전달의 역할 및 시험관내에서 비-호지킨 림프종 세포주의 Syk-의존성 생존 (Chen, L., et.al, Blood, 2006; 108:3428-3433)을 고려하면, Syk 저해는 일정한 B-세포 림프종 및 만성 림프성 백혈병 (CLL)에 대한 유망한 합리적인 치료 표적이다 (Stefania Gobessi, Luca Laurenti, Pablo Longo, Laura Carsetti, Giuseppe Leone, Dimitar G. Efremov, Constitutive activation of the protein tyrosine kinase Syk in Chronic Lymphocytic Leukemia B-cells, Blood, 2007, 110, Abstract 1123). 최근의 데이터는 Syk를 저해하는 다중키나아제 저해제의 투여가 CLL 환자에서 유의미한 임상적 활성을 가질 수 있다는 것을 증명한다 (Friedberg JW et al, Blood 2010; 115(13),).
비장 티로신 키나아제 (Syk)의 종양형성 잠재력은 다수의 상이한 설정에서 설명되었다. 임상적으로, Syk 과다-발현은 맨틀 세포 림프종에서 보고되고 (Rinaldi, A, et.al, Br. J. Haematol., 2006; 132:303-316), 그리고 염색체 전좌 (t(9;12)(q22;p12))에 의해 산출된 TEL-Syk 융합 단백질 (전좌된 ETS 백혈병)은 증가된 Syk 활성을 유발하고 골수이형성 증후군과 연관된다 (Kuno, Y., et.al, Blood, 2001; 97:1050-1055). 백혈병은 인간 TEL-Syk를 발현하는 골수 세포를 입양 이전함으로써 생쥐에서 유도된다 (Wossning, T., JEM, 2006; 203:2829-2840). 게다가, 생쥐 일차 골수 세포에서, Syk의 과다-발현은 배양 동안 IL-7 독립성 성장을 유발한다 (Wossning, T., et.al, JEM, 2006; 203:2829-2840). 추가의 최근 연구는 또한, Syk-의존성 생존 신호가 DLBCL, 맨틀 세포 림프종 및 여포성 림프종을 비롯한 B-세포 악성종양에서 일정한 역할을 할 수 있다는 것을 암시한다 (Gururajan, Jennings et al. 2006; Irish, Czerwinski et al. J Immunol 176(10): 5715-9 (2006). 정상적인 B 세포에서 강장성 BCR 신호전달의 역할 및 시험관내에서 NHL 세포주의 Syk-의존성 생존을 고려하면, Syk의 특이적 저해는 일정한 B-세포 림프종의 치료에 유망한 것으로 증명될 수 있다.
흥미롭게도, Syk 신호전달은 인간과 생쥐에서 B-세포 발달과 생존에 필수적인 것으로 보인다. B-세포 수용체 (Lam, K., et.al, Cell, 1997; 90:1073-1083) 또는 Igα (Kraus, M., et.al, Cell, 2004; 117:787-800)의 유도 상실은 생쥐에서 말초 B-세포의 상실을 유발한다. Syk 활성을 음성적으로 조절하는 것으로 알려져 있는 단백질 티로신 포스파타아제 PTP-RO의 과다-발현은 비호지킨 림프종으로부터 유래된 세포주에서 증식을 저해하고 아폽토시스를 유도한다 (Chen, L., et.al, Blood, 2006; 108:3428-3433). 최종적으로, B-세포 림프종은 BCR 발현의 상실을 거의 나타내지 않고, 그리고 항-이디오타입 요법은 내성을 거의 유발하지 않는다 (Kuppers, R. Nat Rev Cancer, 2005; 5:251-262).
항원-특이적 B 세포 수용체 (BCR)의 부착은 세포 활성화 상태를 궁극적으로 조절하고, 생존 및 클론 확장을 촉진하는 복수의 신호전달 경로를 활성화시킨다. BCR을 통한 신호전달은 면역글로불린 슈퍼-패밀리의 2가지 다른 구성원과의 결합에 의해 가능해진다; Igα와 Igβ, 이들은 각각 면역-티로신 기초된 활성화 모티프 (ITAM)를 보유한다 (Jumaa, Hendriks et al. Annu Rev Immunol 23: 415-45 (2005)). ITAM 도메인은 BCR 부착에 응하여 Src 패밀리 키나아제에 의해 직접적으로 인산화된다. 비장 티로신 키나아제 (Syk)는 ITAM과 도킹하고 이를 인산화시키는데, 이러한 과정은 이의 키나아제 활성을 증강시키고, Syk 자기인산화 및 복수 하류 기질의 티로신 인산화를 유발한다 (Rolli, Gallwitz et al. Mol Cell 10(5): 1057-69 (2002)). 이러한 신호전달 경로는 새로 형성된 프리-BCR이 발현되는, 발달의 프로-에서 프리-B 세포 단계로의 전이에서 시작하여 B 세포에서 활동성이다. 실제로, B 세포 발달은 Syk 녹아웃 생쥐에서 프로-B 세포 단계에서 정지한다 (Cheng, Rowley et al. 1995; Turner, Mee et al. Nature 378(6554): 303-6 (1995). B 세포 수용체 (Lam, Kuhn et al. Cell 90(6): 1073-83 (1997) 또는 Igα (Kraus, Alimzhanov et al. Cell 117(6): 787-800 (2004)의 유도 상실은 생쥐에서 말초 B 세포의 상실을 유발한다. 인간 B 세포는 또한, 증식과 생존을 위해 Syk를 필요로 하는 것으로 보인다. Syk 활성의 음성 조절자인 단백질 티로신 포스파타아제 PTP-RO의 과다-발현은 비호지킨 림프종으로부터 유래된 세포주 (NHL)에서 증식을 저해하고 아폽토시스를 유도한다 (Chen, Juszczynski et al. Blood 108(10): 3428-33 (2006). NHL 세포주 SUDHL-4에서 siRNA에 의한 Syk의 녹다운은 세포 주기의 G1/S 전이에서 차단을 유발하였다 (Gururajan, Dasu et al. J Immunol 178(1): 111-21 (2007). 종합하면, 이들 데이터는 Syk 신호전달이 인간과 생쥐 B 세포의 발달, 증식, 그리고 심지어 생존을 위해 요구된다는 것을 암시한다.
최근에, R406 (Rigel Pharmaceuticals)은 FcεR1과 BCR 유도된 Syk 활성화를 비롯한 다양한 자극에 응하여 ITAM 신호전달을 저해하는 것으로 보고되었다 (Braselmann, Taylor et al. J Pharmacol Exp Ther 319(3): 998-1008( 2006)). 흥미롭게도, Syk의 이러한 ATP-경쟁적 저해제는 또한, Flt3, cKit, 그리고 JAK 키나아제에 대해 활동성이지만, Src 키나아제에 대해 그렇지 않았다 (Braselmann, Taylor et al. 2006). Flt3에 대한 활성화 돌연변이는 AML과 연관되고, 그리고 이러한 키나아제의 저해는 현재, 임상 개발 중에 있다 (Burnett and Knapper Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2007: 429-34 (2007)). 티로신 키나아제 cKit의 과다-활성화는 또한, 혈액학적 악성종양과 연관되고, 그리고 암 요법에 대한 표적이다 (Heinrich, Griffith et al. Blood 96(3): 925-32 (2000). 유사하게, JAK3 신호전달은 백혈병과 림프종에 관련되고, 그리고 현재, 잠재적인 치료 표적으로서 활용되고 있다 (Heinrich, Griffith et al. 2000). 중요하게는, R406의 다중-키나아제 저해 활성은 림프종 세포주 및 일차 인간 림프종 시료에서 BCR 신호전달을 약화시키고, 전자의 아폽토시스를 유발한다 (Chen, Monti et al. Blood 111(4): 2230-7 (2008)). 게다가, 임상 II기 시험은 난치성 NHL과 만성 림프성 백혈병에서 이러한 화합물에 의한 긍정적인 결과를 보고하였다 (Friedberg JW et al, Blood 2010; 115(13)). 비록 R406에 대한 정확한 작용 기전이 명확하진 않지만, 상기 데이터는 림프구에서 생존 신호전달을 매개하는 키나아제의 저해가 임상적으로 유익하다는 것을 암시한다.
추가의 최근 연구는 또한, Syk-의존성 생존 신호가 DLBCL, 맨틀 세포 림프종 및 여포성 림프종을 비롯한 B-세포 악성종양에서 일정한 역할을 할 수 있다는 것을 암시한다 (예로서, S. Linfengshen et al. Blood, Feb. 2008; 111: 2230-2237; J. M. Irish et al. Blood, 2006; 108: 3135-3142; A. Renaldi et al. Brit J. Haematology, 2006; 132: 303-316; M. Guruoajan et al. J. Immunol, 2006; 176: 5715-5719; L. Laseux et al. Blood, 2006; 108: 4156-4162를 참조한다).
이러한 분야에서 진전이 이루어지고 있긴 하지만, Syk 키나아제를 저해하는 화합물뿐만 아니라 환자에서 질환, 예를 들면, 재협착증, 및/또는 이런 저해로부터 편익을 얻을 수 있는 염증을 치료하기 위한 방법이 당분야에서 여전히 요구된다. 게다가, 다른 키나아제와 비교하여 이들 키나아제 중에서 한 가지를 선별적으로 저해하는 화합물의 이용가능성 역시 바람직할 것이다. 본 발명은 이런 저런 요구를 충족시킨다.
발명의 간단한 요약
본 발명은 Syk 활성의 저해제 (본원에서 "Syk 저해제"로서 지칭됨)로서 활성을 갖는 신규한 화합물뿐만 아니라 이들의 제조와 이용 방법, 그리고 이들을 내포하는 제약학적 조성물을 제시한다.
다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 제시되고, 여기서 X, V, R1d 및 R1e는 하기에 설명된다:
[화학식 I]
Figure 112014057715475-pct00001
.
한 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 제시되고, 여기서 R2d, m, 그리고 Q는 하기에 설명된다:
[화학식 II]
Figure 112014057715475-pct00002
.
다른 구체예에서, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 제시되고, 여기서 Y와 W는 하기에 설명된다:
[화학식 III]
Figure 112014057715475-pct00003
.
본 발명은 또한, 본원에서 제시된 화합물, 또는 이의 제약학적 허용되는 염의 치료 효과량, 그리고 제약학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는 제약학적 조성물을 제시한다.
본 발명의 화합물은 광범위한 범위의 치료적 적용에서 유용성을 갖고, 그리고 남성과 여성 둘 모두에서뿐만 아니라 일반적인 포유동물 (본원에서, "개체"로 지칭됨)에서 Syk 활성에 의해 적어도 부분적으로 매개된 다양한 질환을 치료하는데 이용될 수 있다. 가령, 이런 질환에는 심혈관 질환, 염증성 질환 또는 자가면역성 질환과 연관된 것들이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 화합물은 재협착증, 염증, 헤파린 유발 혈소판감소증, 확장성 심근병증, 겸상적혈구병, 죽상경화증, 심근 경색, 혈관 염증, 불안정 협심증, 급성 관상동맥 증후군, 알레르기, 천식, 류머티스성 관절염, B-세포 매개된 질환, 예를 들면, 비호지킨 림프종, 크론병, 항-인지질 증후군, 루푸스, 건선, 다발성 경화증, 그리고 만성 림프성 백혈병이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 질환 또는 장애를 치료하기 위한 유용성을 갖는다. 따라서 한 구체예에서, 전형적으로 제약학적 조성물의 형태에서 본원에서 제시된 화합물의 효과량을 필요 개체에 투여하는 것을 포함하는 방법이 개시된다.
또한, 본 발명은 혈액 시료의 Syk 활성을 저해하기 위한 방법을 제시하고, 이러한 방법은 상기 시료를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.
게다가, 본 발명은 정제된 형태에서 화합물뿐만 아니라 화학적 중간물질을 제시한다.
본 발명의 이런 저런 양상, 목적, 특질과 이점은 하기 상세한 설명과 도면을 참고하면 명백할 것이다. 이를 위하여, 일정한 배경 정보, 절차, 화합물 및/또는 조성물을 더욱 상세하게 설명하는 다양한 참고문헌이 본원에서 진술되고, 그리고 이들 각각은 본원에 전체적으로 참조로서 편입된다.
발명의 상세한 설명
본원에서 이용된 바와 같이, 하기 용어는 달리 특정되지 않으면, 하기 의미를 갖는다:
1. 약어와 정의
본원에서 이용된 약어는 달리 규정되지 않으면, 관례적이다. 하기 약어가 이용된다: ACN = 아세토니트릴, AcOH = 아세트산, AIBN = 아조비스이소부티로니트릴 (일명, 아조비스이소부틸로니트릴), aq. = 수성, Ar= 아르곤, Boc = t-부틸카르복시, Bz - 벤조일, Bn = 벤질, BOP = 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오르인산염, BPO = 벤조일 과산화물, nBuOH = n-부탄올, ℃ = 섭씨온도, CBr4 = 테트라브로모메탄, Cbz = 벤질옥시카르보닐, mCPBA = m-클로로페록시벤조산, CH2Cl2 또는 DCM = 디클로로메탄, Cs2CO3 = 탄산세슘, CuCl2 = 염화구리; DIBAL = 디이소부틸알루미늄 수소화물, DIEA = 휴니그 염기 또는 디이소프로필 에틸아민, DME = 디메톡시-에탄, DMF = 디메틸 포름아미드, DMSO = 디메틸 술폭시드, DPPA = 디페닐 포스포 아지드, EDC = 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드, Et3N = 트리에틸아민, EtOAc = 에틸 아세트산염, g = 그램, HATU = 2-(1H 7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로늄 헥사플루오르인산염, HOBT = 히드록시벤조트리아졸, H2 = 수소; H2O = 물; HBr = 수소 브롬화물; HCl = 염화수소, HIV = 인간 면역결핍 바이러스, HPLC = 고압 액체 크로마토그래피, h = 시간, IgE = 면역글로불린 E, IC50 = 시험관내에서 효소의 50% 저해에 요구되는 저해제의 농도, IPA = 이소프로필 알코올, kg = 킬로그램, KCN = 칼륨 시안화물, KOH = 칼륨 수산화물, K2PO4 = 칼륨 인산염, LDA = 리튬 디이소프로필아미드, LiAlH4 = 리튬 알루미늄 수소화물 = LiOH: 리튬 수산화물; MeCN = 아세토니트릴; MS = 질량 분석, m/z = 비전하, Ms = 메탄술포닐, MHz = 메가헤르츠, MeOH = 메탄올, MTBE = 메틸 tert-부틸 에테르, μM = 마이크로몰의, μL = 마이크로리터, mg = 밀리그램, mm = 밀리미터, mM = 밀리몰의, mmol = 밀리몰, mL = 밀리리터, mOD/분 = 분당 밀리흡광도 단위, min = 분, M = 몰의, Na2CO3 = 나트륨 탄산염, ng = 나노그램, NaHCO3 = 나트륨 중탄산염; NaNO2 = 나트륨 아질산염; NaOH = 나트륨 수산화물; Na2S2O3 = 나트륨 티오황산염; Na2SO4 = 나트륨 황산염; NBS = N-브로모숙신이미드; NH4Cl = 암모늄 염화물; NH4OAc = 암모늄 아세트산염; NaSMe = 나트륨 메틸티올산염, NBS = N-브로모숙신이미드, n-BuLi = n-부틸 리튬, nm = 나노미터, nM = 나노몰의, N = 노르말, NMP = N-메틸피롤리돈, NMR = 핵 자기 공명, Pd/C = 탄소 상에서 팔라듐, Pd(PPh3)4 = 테트라키스-(트리페닐-포스핀)-팔라듐, pM = 피코몰의, Pin = 피나콜라토, PEG = 폴리에틸렌 글리콜, PMB = 파라메톡시벤질, PPh3 또는 Ph3P = 트리페닐 포스핀, psi = 매평방 인치당 파운드, RLV = 라우셔 백혈병 바이러스, Ra-Ni = 레이니 니켈, rp = 역상, sat = 포화된, SOCl2 = 티오닐 염화물, RT = 실온, TEA = 트리에틸아민, THF = 테트라히드로푸란, TFA = 트리플루오르아세트산, TLC = 박층 크로마토그래피, TMS = 트리메틸실릴, Tf = 트리플루오르메틸술포닐 및 TSC = 트리나트륨 구연산염.
본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 이용될 때, 단수 형태 ("a," "an," 및 "the")는 문맥에서 명백하게 달리 지시되지 않으면 복수 지시 대상을 포함한다.
"알킬"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 명시되지 않으면, 지정된 숫자의 탄소 원자를 갖는 직선형 또는 가지형 사슬, 완전 포화된 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 가령, "C1-8알킬"은 부모 알칸의 단일 탄소 원자로부터 1개 수소 원자의 제거에 의해 유래되는 1개 내지 8개 탄소 원자를 내포하는 탄화수소 라디칼 직선형 또는 가지형을 지칭한다. 알킬은 직선형 사슬 알킬 기의 가지형 사슬 이성질체, 예를 들면, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸 등을 포함한다. 대표적인 알킬 기에는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개 탄소 원자를 갖는 직선형과 가지형 사슬 알킬 기가 포함된다. 추가의 대표적인 알킬 기에는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개 탄소 원자를 갖는 직선형과 가지형 사슬 알킬 기가 포함된다.
"알킬렌"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, -CH2CH2CH2CH2-에 의해 예시되는 바와 같이, 알칸으로부터 유래된 이가 라디칼을 의미한다. 전형적으로, 알킬렌 기는 부모 알킬의 단일 탄소 원자로부터 1개 수소 원자의 제거에 의해 유래되는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개 탄소 원자를 가질 것이다.
"알케닐"은 접두사에서 지시된 숫자의 탄소 원자를 갖고, 그리고 적어도 하나의 이중 결합, 하지만 3개 이내의 이중 결합을 내포하는 선형 일가 탄화수소 라디칼 또는 가지형 일가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 가령, (C2-C6)알케닐은 에테닐, 프로페닐, 1,3-부타디에닐 등을 포함하는 것으로 의도된다.
"알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합을 내포하고, 그리고 접두사에서 지시된 숫자의 탄소 원자를 갖는 선형 일가 탄화수소 라디칼 또는 가지형 일가 탄화수소 라디칼을 의미한다. 용어 "알키닐"은 또한, 1개의 삼중 결합 및 1개의 이중 결합을 갖는 알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 가령, (C2-C6)알키닐은 에티닐, 프로피닐 등을 포함하는 것으로 의도된다.
"시클로알킬" 또는 "탄소환"은 그 자체로 또는 다른 용어와 공동으로, 달리 명시되지 않으면, 모든 고리 원자가 탄소인 "알킬", "알케닐" 및 "알키닐"의 환상 이형을 나타낸다. "시클로알킬" 또는 "탄소환"은 단일- 또는 다중환상 기를 지칭한다. 시클로알킬 치환기와 관련하여 이용될 때, 용어 "다중환상"은 본원에서 융합된 및 비-융합된 알킬 환상 구조를 지칭한다. "시클로알킬" 또는 "탄소환"은 가교된 고리 또는 스피로 고리를 형성할 수 있다. 시클로알킬 기는 하나 또는 그 이상의 이중 또는 삼중 결합(들)을 가질 수 있다. 용어 "시클로알케닐"은 고리 정점 사이에 알케닐 불포화의 적어도 하나의 부위를 갖는 시클로알킬 기를 지칭한다. 용어 "시클로알키닐"은 고리 정점 사이에 알키닐 불포화의 적어도 하나의 부위를 갖는 시클로알킬 기를 지칭한다. "시클로알킬"이 C3-8시클로알킬C3-8알킬렌-에서처럼 "알킬"과 공동으로 이용될 때, 시클로알킬 부분은 명시된 숫자의 탄소 원자 (가령, 3개 내지 8개 탄소 원자)를 갖는 것으로 의도되는 반면, 알킬렌 부분은 1개 내지 8개 탄소 원자를 갖는다. 시클로알킬의 실례에는 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로헵틸 등이 포함된다.
"아릴"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 6개 내지 14개 탄소 원자를 내포하는 다중불포화된, 방향족, 탄화수소 기를 지칭하는데, 이것은 서로 융합되거나 또는 공유 연결된 단일 고리 또는 다중 고리 (최대 3개 고리)일 수 있다. 따라서 상기 표현에는 예로서, 페닐, 비페닐, 안트라세닐, 나프틸과 같은 기가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 아릴 기의 무제한적 실례에는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 4-비페닐이 포함된다.
용어 "헤테로환", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로환상"은 적어도 하나의 헤테로원자 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 옥소 치환기를 내포하는 포화된 또는 불포화된 비-방향족 환상 기를 지칭한다. 본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "헤테로원자"는 산소 (O), 질소 (N), 황 (S) 및 실리콘 (Si)을 포함하는 것으로 의도되고, 여기서 헤테로원자는 선택적으로 산화되고, 그리고 질소 원자(들)는 선택적으로 사차화된다. 각 헤테로환은 임의의 가용한 고리 탄소 또는 헤테로원자에서 부착될 수 있다. 각 헤테로환은 하나 또는 그 이상의 고리를 가질 수 있다. 다중 고리가 존재할 때, 이들은 서로 융합되거나 또는 공유 연결될 수 있다. 각 헤테로환은 전형적으로, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 독립적으로 선택된 헤테로원자를 내포한다. 바람직하게는, 이들 기는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 탄소 원자, 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개 질소 원자, 0, 1 또는 2개 황 원자, 그리고 0, 1 또는 2개 산소 원자를 내포한다. 더욱 바람직하게는, 이들 기는 1, 2 또는 3개 질소 원자, 0-1개 황 원자, 그리고 0-1개 산소 원자를 내포한다. 헤테로환 기의 무제한적 실례에는 모르폴린-3-온, 피페라진-2-온, 피페라진-1-옥시드, 피리딘-2-온, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 이속사졸린, 피라졸린, 이미다졸린, 피라졸-5-온, 피롤리딘-2,5-디온, 이미다졸리딘-2,4-디온, 피롤리딘, 테트라히드로퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 테트라히드로벤조옥사제피닐 디히드로디벤조옥세핀 등이 포함된다.
"헤테로아릴"은 N, O와 S에서 선택되는 1개 내지 5개 헤테로원자를 내포하는 환상 또는 다중환상 방향족 라디칼을 지칭하고, 여기서 질소와 황 원자는 선택적으로 산화되고, 그리고 질소 원자(들)는 선택적으로 사차화된다. 헤테로아릴 기는 헤테로원자를 통해 또는 탄소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있고, 그리고 5개 내지 10개 탄소 원자를 내포할 수 있다. 헤테로아릴 기의 무제한적 실례에는 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜 및 4-피리미딜이 포함된다. 특정되지 않으면, 전술한 아릴과 헤테로아릴 고리 시스템 각각에 대한 치환기는 본원에서 설명된 허용되는 치환기의 군에서 선택된다.
"이중환상 헤테로아릴"은 N, O와 S에서 선택된 1개 내지 5개 헤테로원자를 내포하는 이중환상 방향족 라디칼을 지칭하고, 여기서 질소와 황 원자는 선택적으로 산화되고, 그리고 질소 원자(들)은 선택적으로 사차화된다. 이중환상 헤테로아릴 기는 헤테로원자를 통해 또는 탄소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있고, 그리고 5개 내지 10개 탄소 원자를 내포할 수 있다. 이중환상 헤테로아릴 기의 무제한적 실례에는 5-벤조티아졸릴, 푸리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 5-인돌릴, 아자인돌, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴 및 6-퀴놀릴이 포함된다.
원자의 숫자를 지정하는 상기 구체예 각각에서, 예로서 "C1-8"은 1개 적은 원자를 갖는 모든 가능한 구체예를 포함하는 것으로 의도된다. 무제한적 실례에는 C1-7, C2-8, C2-7, C3-8, C3-7 등이 포함된다.
달리 지시되지 않으면, 본원에서 명백하게 규정되지 않은 치환기의 명명법은 부착 지점을 향하여, 기능성의 말단 부분, 그 이후에 인접한 기능성을 명명함으로써 도달된다. 가령, 치환기 "아릴알킬옥시카르보닐"은 (아릴)-(알킬)-O-C(O)- 기를 지칭한다.
용어 "아실"은 -C(=O)Rc 기를 지칭하고, 여기서 Rc는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이다. 아실은 "아세틸" 기 -C(=O)CH3을 포함한다.
"아실아미노-"는 -NRaC(=O)Rc 기를 지칭하고, 여기서 Rc는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이다.
"알콕시"는 -ORd를 지칭하고, 여기서 Rd는 본원에서 규정된 바와 같은 알킬이다. 알콕시 기의 대표적인 실례에는 메톡시, 에톡시, t-부톡시, 트리플루오르메톡시 등이 포함된다.
"알콕시알킬렌"은 -(알콕시)(알킬렌)을 지칭하고, 여기서 알콕시와 알킬렌은 본원에서 규정된다.
"알콕시카르보닐알킬렌"은 -알킬렌-C(=O)ORd 기를 지칭하고, 여기서 Rd는 알킬이다.
"알콕시카르보닐아미노"는 -NRaC(=O)ORd를 지칭하고, 여기서 Ra는 H 또는 알킬이고 Rd는 알킬이다.
"알콕시카르보닐아미노알킬렌"은 -알킬렌-NRaC(=O)ORd를 지칭하고, 여기서 Ra는 H 또는 알킬이고 Rd는 알킬이다.
"알킬아미노알킬렌"은 -알킬렌NRaRd 기를 지칭하고, 여기서 Ra는 H 또는 알킬이고 Rd는 알킬이다.
"알킬카르보닐"은 -C(=O)Rc 기를 지칭하고, 여기서 Rc는 알킬이다.
"알킬시클로알킬"은 -시클로알킬-Rd 기를 지칭하고, 여기서 Rd는 알킬이다.
"알킬헤테로시클릴"은 -헤테로시클릴-Rd 기를 지칭하고, 여기서 Rd는 알킬이다.
"알킬술포닐"은 -S(=O)2Re를 지칭하고, 여기서 Re는 알킬이다. 본 발명의 화합물에 이용되는 알킬술포닐 기는 전형적으로 C1-6알킬술포닐 기이다.
"알킬술포닐알킬렌"은 -알킬렌-S(=O)2Re를 지칭하고, 여기서 Re는 알킬이다. 본 발명의 화합물에서 이용된 알킬술포닐 기는 전형적으로 C1-6알킬술포닐 기이다.
"알킬티오"는 -SRe을 지칭하고, 여기서 Re는 알킬이다.
"알킬티오알킬렌"은 -(알킬렌)SRe를 지칭하고, 여기서 Re는 알킬이고 알킬렌은 본원에서 규정된 바와 같다.
"아미노"는 일가 라디칼 -NRaRb 또는 이가 라디칼 -NRa-를 지칭한다. 상기 용어는 Ra가 알킬이고 Rb가 H 또는 알킬인 -NRaRb 기를 지칭하는 "알킬아미노"를 포함한다. 상기 용어는 또한, Ra 또는 Rb 중에서 적어도 하나가 아릴인 -NRaRb 기를 지칭하는 "아릴아미노"를 포함한다. 상기 용어는 또한, Ra가 알킬이고 Rb가 아릴인 -NRaRb 기를 지칭하는 "(알킬)(아릴)아미노"를 포함한다. 부가적으로, 디알킬아미노 기의 경우에, 알킬 부분은 동일하거나 상이할 수 있고, 그리고 합동하여 이들 각각이 부착되는 질소 원자와 함께, 3-7원 고리를 형성할 수도 있다. 따라서 -NRaRb로서 표시되는 기는 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 이자티디닐 등을 포함하는 것으로 의도된다.
"아미노알킬렌"은 -알킬렌-아미노를 지칭하고, 여기서 알킬렌과 아미노는 본원에서 규정된 바와 같다.
"아미노알킬렌카르보닐"은 -C(=O)-알킬렌-아미노를 지칭하고, 여기서 알킬렌과 아미노는 본원에서 규정된 바와 같다.
"아미노알킬렌아미노카르보닐"은 -C(=O)NRa-알킬렌-아미노를 지칭하고, 여기서 Ra는 H 또는 알킬이고 알킬렌 및 아미노는 본원에서 규정된 바와 같다.
"아미노카르보닐" 또는 "아미노아실"은 아미드 -C(=O)아미노를 지칭하고, 여기서 아미노는 본원에서 규정된 바와 같다. 용어 "알킬아미노카르보닐"은 본원에서 -C(=O)-NRaRb 기를 지칭하고, 여기서 Ra는 알킬이고 Rb는 H 또는 알킬이다. 용어 "아릴아미노카르보닐"은 본원에서 -C(=O)-NRaRb 기를 지칭하고, 여기서 Ra 또는 Rb는 아릴이다.
"아미노시클로알킬"은 -시클로알킬-아미노 기를 지칭하고, 여기서 시클로알킬 및 아미노는 본원에서 규정된 바와 같다.
"아미노술포닐"은 -S(O)2아미노를 지칭하고, 여기서 아미노는 본원에서 규정된 바와 같다.
"아릴알콕시카르보닐아미노"는 -NRaC(=O)O-알킬렌-Rc 기를 지칭하고, 여기서 Ra는 H 또는 알킬이고 Rc는 아릴이다.
"아릴카르보닐"은 -C(=O)Rc 기를 지칭하고, 여기서 Rc는 아릴이다.
"아릴알킬렌카르보닐"은 -C(=O)-알킬렌-Rc 기를 지칭하고, 여기서 Rc는 아릴이다.
"아릴카르보닐아미노"는 -NRaC(=O)Rc를 지칭하고, 여기서 Rc는 아릴이다.
"아릴옥시"는 -ORd를 지칭하고, 여기서 Rd는 아릴이다. 아릴옥시 기의 대표적인 실례에는 페녹시, 나프톡시 등이 포함된다.
"아릴옥시알킬렌"은 -O-알킬렌-Rd를 지칭하고, 여기서 Rd는 아릴이다.
"아지도"는 -N3 기를 지칭한다.
마쿠쉬 그룹 (Markush group)에서 한 원소로서 이용될 때, "결합"은 상응하는 기가 존재하지 않고, 그리고 양쪽의 기가 직접 연결된다는 것을 의미한다.
"카르보닐"은 이가 기 -C(=O)-를 지칭한다.
"카르복시" 또는 "카르복실"은 -CO2H 기를 지칭한다.
"카르복시알킬렌"은 -알킬렌-CO2H 기를 지칭한다.
"시클로알킬알킬렌"은 라디칼 -RxRy를 지칭하고, 여기서 Rx는 알킬렌 기이고, 그리고 Ry는 본원에서 규정된 바와 같은 시클로알킬 기, 예를 들면, 시클로프로필메틸, 시클로헥세닐프로필, 3-시클로헥실-2-메틸프로필 등이다.
"에스테르"는 -C(=O)ORd를 지칭하고, 여기서 Rd는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이다.
"할로" 또는 "할로겐"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 명시되지 않으면, 플루오르, 클로르, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미한다. 부가적으로, "할로알킬렌"과 같은 용어는 하나 또는 그 이상의 수소가 1개 할로겐 내지 허용되는 최대수의 할로겐 범위에서 변하는 숫자에서, 예를 들면, 알킬의 경우에 (2m'+1)에서, 동일하거나 상이할 수 있는 할로겐 원자로 치환되는 알킬을 포함하는 것으로 의도되고, 여기서 m'은 알킬 기 내에 탄소 원자의 총수이다. 가령, 용어 "할로C1-8알킬렌"은 트리플루오르메틸, 2,2,2-트리플루오르에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "과할로알킬렌"은 달리 명시되지 않으면, (2m'+1) 할로겐 원자로 치환된 알킬을 의미하고, 여기서 m'은 알킬 기 내에 탄소 원자의 총수이다. 가령, 용어 "과할로C1-8알킬렌"은 트리플루오르메틸, 펜타클로로에틸, 1,1,1-트리플루오르-2-브로모-2-클로로에틸 등을 포함하는 것으로 의도된다. 부가적으로, 용어 "할로알콕시"는 하나 또는 그 이상의 할로겐 원자로 치환된 알콕시 라디칼을 지칭한다.
"헤테로시클릴알킬렌"은 -알킬렌-Rc를 지칭하고, 여기서 Rc는 헤테로시클릴이다.
"헤테로아릴알킬렌"은 -알킬렌-Rc를 지칭하고, 여기서 Rc는 아릴이다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 기를 지칭한다.
"히드록시카르보닐아미노"는 -NRaC(=O)OH를 지칭한다.
"히드록시알콕시"는 -알콕시-OH를 지칭하고, 여기서 알콕시는 본원에서 규정된 바와 같다.
"히드록시알킬렌"은 -알킬렌-OH를 지칭하고, 여기서 알킬렌은 본원에서 규정된 바와 같다.
"니트로"는 -NO2를 지칭한다.
"니트로소"는 -NO를 지칭한다.
본 명세서 전반에서 이용되는 용어 "선택적" 또는 "선택적으로"은 차후 설명된 사건 또는 환경이 발생할 수도 있지만 반드시 발생하는 것은 아니고, 그리고 상기 설명이 상기 사건 또는 환경이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 가령, 알킬 기로 선택적으로 단일- 또는 이중-치환된 헤테로시클로 기는 알킬이 존재할 수도 있지만 반드시 존재해야 하는 것은 아니고, 그리고 상기 설명이 헤테로시클로 기가 알킬 기로 단일- 또는 이중-치환되는 상황 및 헤테로시클로 기가 알킬 기로 치환되지 않는 상황을 포함한다는 것을 의미한다.
"옥소"는 이가 원자 =O를 지칭한다.
"헤테로아릴술피닐"은 -S(=O)-Re 기를 지칭하고, 여기서 Re는 규정된 바와 같은 헤테로아릴이다.
"술포닐"은 -S(O)2-Re 기를 지칭한다.
"술포닐아미노"는 -NRaS(=O)2-Re를 지칭하고, 여기서 Ra는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택되고, 그리고 Re는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 구성된 군에서 선택된다.
"티올"은 -SH 기를 지칭한다.
동일한 분자 화학식을 갖지만 그들의 원자의 결합의 성격 또는 순서, 또는 공간에서 그들의 원자의 정렬에서 상이한 화합물은 "이성질체"로 명명된다. 공간에서 그들의 원자의 정렬에서 상이한 이성질체는 "입체이성질체"로 명명된다. "입체이성질체" 및 "입체이성질체들"은 그들이 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심 또는 비대칭 치환을 갖는 이중 결합을 보유하면, 상이한 입체이성질성 형태에서 존재하고, 따라서 개별 입체이성질체로서 또는 혼합물로서 생산될 수 있는 화합물을 지칭한다. 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 명명되고, 그리고 서로의 비-겹침 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체"로 명명된다. 화합물이 비대칭 중심을 가질 때, 예를 들면, 화합물이 4개의 상이한 기에 결합될 때, 한 쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 비대칭 중심의 절대 입체배열에 의해 특징될 수 있고, 그리고 Cahn과 Prelog의 R-과 S-순서화 규칙에 의해, 또는 분자가 편광의 평면을 회전하는 방식에 의해 설명되고 우선성 또는 좌선성 (즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체로서)으로 지정된다. 키랄 화합물은 개별 거울상이성질체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 각 비율의 거울상이성질체를 내포하는 혼합물은 "라세미 혼합물"로 불린다. 달리 지시되지 않으면, 상기 설명은 개별 입체이성질체뿐만 아니라 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 입체이성질체의 입체화학 결정 및 분리를 위한 방법은 당분야에 널리 공지되어 있고 (Advanced Organic Chemistry, 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York,1992의 4장에서 고찰을 참조한다) 하나 또는 그 이상의 입체중심의 키랄성에서 상이하다.
"호변체"는 양성자의 위치에서 상이한 분자의 교대 형태, 예를 들면, 에톨-케토과 이민-엔아민 호변체, 또는 -N=C(H)-NH- 고리 원자 배열을 내포하는 헤테로아릴 기의 호변성 형태, 예를 들면, 피라졸, 이미다졸, 벤즈이미다졸, 트리아졸, 그리고 테트라졸을 지칭한다. 당업자는 다른 호변성 고리 원자 배열이 가능하다는 것을 인식할 것이다.
상기 규정된 모든 치환된 기에서, 그들 자체에 대한 추가 치환기로 치환기를 규정함으로써 도달된 중합체 (가령, 치환된 아릴 기로 그 자체가 치환되는 치환기로서 치환된 아릴 기를 갖는 치환된 아릴, 이것은 치환된 아릴 기 등에 의해 더욱 치환된다)는 본원에서 포함되는 것으로 의도되지 않는 것으로 이해된다. 이런 경우에, 이런 치환의 최대수는 3이다. 가령, 치환된 아릴 기의 일련의 치환은 -치환된 아릴-(치환된 아릴)-치환된 아릴에 한정된다.
"보호기"는 분자 내에 반응성 기능 기에 부착될 때, 기능 기의 반응성을 감추거나, 감소시키거나 또는 방해하는 일군의 원자를 지칭한다. 전형적으로, 보호기는 합성의 경과 동안 필요에 따라, 선별적으로 제거될 수 있다. 보호기의 실례는 Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 3rd Ed., 1999, John Wiley & Sons, NY and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, John Wiley & Sons, NY에서 찾아볼 수 있다. 대표적인 아미노 보호기에는 포르밀, 아세틸, 트리플루오르아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐 ("CBZ"), tert-부톡시카르보닐 ("Boc"), 트리메틸실릴 ("TMS"), 2-트리메틸실릴-에탄술포닐 ("TES"), 트리틸과 치환된 트리틸 기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 ("FMOC"), 니트로-베라트릴옥시카르보닐 ("NVOC") 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 대표적인 히드록시 보호기에는 히드록시 기가 아실화되거나 또는 알킬화된 것들, 예를 들면, 벤질과 트리틸 에테르뿐만 아니라 알킬 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 (가령, TMS 또는 TIPPS 기) 및 알릴 에테르가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 본원에서 설명된 화합물에서 발견되는 특정 치환기에 따라, 상대적으로 비독성 산 또는 염기로 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 산성 기능성을 내포할 때, 염기 부가염은 순수하게 또는 적절한 비활성 용매에서, 이런 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시킴으로써 획득될 수 있다. 제약학적으로-허용되는 무기 염기로부터 유래된 염의 실례에는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간, 제1망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등이 포함된다. 제약학적으로-허용되는 유기 염기로부터 유래된 염에는 치환된 아민, 환상 아민, 자연 발생 아민 등을 비롯한 일차, 이차와 삼차 아민의 염, 예를 들면, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등이 포함된다. 본 발명의 화합물이 상대적으로 염기성 기능성을 내포할 때, 산 부가염은 순수하게 또는 적절한 비활성 용매에서, 이런 화합물의 중성 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시킴으로써 획득될 수 있다. 제약학적으로-허용되는 산 부가염의 실례에는 무기 산, 예를 들면, 염화수소산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산, 또는 아인산 등으로부터 유래된 염뿐만 아니라 상대적으로 비독성 유기 산, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨릴술폰산, 구연산, 주석산, 메탄술폰산 등으로부터 유래된 염이 포함된다. 또한, 아미노산, 예를 들면, 알기네이트 등의 염, 그리고 유기 산, 예를 들면, 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등의 염이 포함된다 (예로서, Berge, S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19, 1977을 참조한다). 본 발명의 일정한 특정 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가염으로 전환될 수 있도록 하는 염기성과 산성 기능성 둘 모두를 내포한다.
화합물의 중성 형태는 염을 염기 또는 산과 접촉시키고, 그리고 부모 화합물을 전통적인 방식에서 단리함으로써 재생될 수 있다. 화합물의 부모 형태는 일정한 물리적 성질, 예를 들면, 극성 용매에서 용해성에서 다양한 염 형태와 상이하지만, 다른 모든 면에서 염은 본 발명을 위해 화합물의 부모 형태와 동등하다.
염 형태 이외에, 본 발명은 프로드러그 에스테르 형태인 화합물을 제시한다. 본원에서 설명된 화합물의 "프로드러그"는 생리학적 조건 하에 화학적 변화를 쉽게 겪고 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물이다. 부가적으로, 프로드러그는 탈체 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 가령, 프로드러그는 적절한 효소 또는 화학적 시약과 함께 경피 패치 저장소에 배치될 때, 본 발명의 화합물로 천천히 전환될 수 있다. 프로드러그는 반드시 그러한 것은 아니지만 빈번하게, 활성 약물로 전환될 때까지 약리학적으로 비활성이다. 프로드러그는 전형적으로, 활성에 부분적으로 요구되는 것으로 생각되는 약물 내에 기능 기를 프로 기 (progroup)(하기에 규정됨)로 감추어 프로모이어티 (promoiety)를 형성함으로써 획득되는데, 이것은 특정된 이용 조건 하에 변환, 예를 들면, 개열을 겪고 기능 기, 그리고 따라서, 활성 약물을 방출한다. 프로모이어티의 개열은 자발적으로, 예를 들면, 가수분해 반응에 의해 진행되거나, 또는 이것은 다른 작용제에 의해, 예를 들면, 효소에 의해, 빛에 의해, 산 또는 염기에 의해, 또는 물리적 또는 환경적 파라미터의 변화 또는 이에 대한 노출에 의해, 예를 들면, 온도의 변화에 의해 촉진되거나 또는 유도될 수 있다. 상기 작용제는 이용 조건에 내인성, 예를 들면, 프로드러그가 투여되는 세포 또는 위의 산성 환경 내에 존재하는 효소이거나, 또는 외인성으로 공급될 수 있다.
"프로 기 (progroup)"는 활성 약물 내에 기능 기를 감추어 프로모이어티를 형성하는데 이용될 때, 약물을 프로드러그로 전환시키는 보호기의 유형을 지칭한다. 프로 기는 전형적으로, 특정된 이용 조건 하에 개열가능한 결합을 거쳐 약물의 기능 기에 부착된다. 따라서 프로 기는 특정된 이용 조건 하에 개열하여 기능 기를 방출하는 프로모이어티의 일부분이다. 특정한 실례로서, 화학식 -NH-C(O)CH3의 아미드 프로모이어티는 프로 기 -C(O)CH3을 포함한다.
활성 Syk 선별적 저해 화합물에서 기능기를 감추어 프로드러그를 산출하는데 적합한 매우 다양한 프로 기뿐만 아니라 결과의 프로모이어티는 당분야에 알려져 있다. 가령, 히드록실 기능 기는 술폰산염, 에스테르 (가령, 아세트산염 또는 말레인산염) 또는 탄산염 프로모이어티로서 감춰질 수 있고, 이것은 생체내에서 가수분해되어 히드록실 기를 제공할 수 있다. 아미노 기능 기는 아미드, 카르밤산염, 이민, 요소, 포스페닐, 포스포 또는 술페닐 프로모이어티로서 감춰질 수 있고, 이것은 생체내에서 가수분해되어 아미노 기를 제공할 수 있다. 카르복실 기는 에스테르 (메틸, 에틸, 피발로일옥시메틸, 실릴 에스테르 및 티오에스테르 포함), 아미드 또는 히드라지드 프로모이어티로서 감춰질 수 있고, 이것은 생체내에서 가수분해되어 카르복실 기를 제공할 수 있다. 본 발명은 지속-방출 또는 프로드러그 제제로서 이용에 특징적인 용해성 또는 가수분해를 변경하기 위한 당분야에 공지된 에스테르와 아실 기를 포함한다. 적절한 프로 기 및 이들의 개별 프로모이어티의 다른 특정한 실례는 당업자에게 명백할 것이다.
본 발명의 일정한 화합물은 수화된 형태를 비롯하여, 비용매화된 형태뿐만 아니라 용매화된 형태에서 존재할 수 있다. "용매화합물"은 용매 분자의 용질의 분자 또는 이온과의 합동에 의해 형성된 복합체를 지칭한다. 용매는 유기 화합물, 무기 화합물, 또는 양쪽의 혼합물일 수 있다. 용매의 일부 실례에는 메탄올, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 그리고 물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하고, 그리고 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 일정한 화합물은 다중 결정성 또는 무정형 형태에서 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 예기되는 용도를 위해 동등하고 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
본 발명의 일정한 화합물은 비대칭 탄소 원자 (광학 중심) 또는 이중 결합을 보유한다; 라셈체, 부분입체이성질체, 기하학적 이성질체, 위치이성질체 및 개별 이성질체 (가령, 별개의 거울상이성질체) 모두 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 이들 이성질체는 이성질체를 "광학적으로 순수한", 다시 말하면, 다른 이성질체가 실질적으로 없도록 만드는 전통적인 방법을 이용하여 분해되거나 또는 비대칭적으로 합성될 수 있다. 가령, 본 발명의 화합물의 특정 거울상이성질체가 요망되면, 이것은 비대칭 합성에 의해, 또는 키랄 보조물로 유도체화에 의해 제조될 수 있는데, 여기서 결과의 부분입체이성질성 혼합물은 분리되고, 그리고 보조 기는 개열되어 원하는 순수한 거울상이성질체가 제공된다. 대안으로, 분자가 염기성 기능 기, 예를 들면, 아미노, 또는 산성 기능 기, 예를 들면, 카르복실을 내포하는 경우에, 부분입체이성질성 염이 적절한 광학-활성 산 또는 염기로 형성되고, 그 이후에 이렇게 형성된 부분입체이성질체가 분별 결정 (fractional crystallization) 또는 당분야에 널리 공지된 크로마토그래피 수단에 의해 분해되고, 그리고 순수한 거울상이성질체가 차후 회수된다.
본 발명의 화합물은 또한, 이런 화합물을 구성하는 하나 또는 그 이상의 원자에서 부자연한 비율의 원자성 동위원소를 내포할 수도 있다. 가령, 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들면, 예로서 트리튬 (3H), 요오드-125 (125I) 또는 탄소14 (14C)로 방사성표지될 수 있다. 방사성인지의 여부에 상관없이, 본 발명의 화합물의 모든 동위원소성 변형은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
용어 "투여"는 개체에 경구 투여, 좌약으로서 투여, 국소 접촉, 정맥내, 복막내, 근육내, 병소내, 비내 또는 피하 투여, 또는 느린-방출 장치, 예를 들면, 미니-삼투압 펌프의 이식을 지칭한다. 투여는 비경구 및 경점막 (가령, 협측, 설하, 구개, 잇몸, 비강, 질, 직장, 또는 경피)을 비롯한 임의의 루트에 의한다. 비경구 투여에는 예로서, 정맥내, 근육내, 세동맥내, 피내, 피하, 복막내, 심실내, 그리고 두개내가 포함된다. 다른 전달 양식에는 리포좀 제제, 정맥내 주입, 경피 패치 등의 이용이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
"효현제" 또는 "활성제"는 본 발명의 수용체에 결합하고, 본 발명의 수용체를 자극하고, 본 발명의 수용체를 증가시키고, 본 발명의 수용체를 개방하고, 본 발명의 수용체를 활성화시키고, 본 발명의 수용체를 조장하고, 본 발명의 수용체의 활성화 또는 효소 활성을 증진하고, 본 발명의 수용체를 감작화시키고, 또는 본 발명의 수용체의 활성을 상향 조절하는 작용제 또는 분자를 지칭한다.
"길항제" 또는 "저해제"는 본 발명의 수용체를 저해하거나 또는 이에 결합하고, 본 발명의 수용체의 자극 또는 활성을 부분적으로 또는 완전하게 차단하고, 본 발명의 수용체를 감소시키고, 본 발명의 수용체를 폐쇄하고, 본 발명의 수용체를 방해하고, 본 발명의 수용체의 활성화 또는 효소 활성을 지연시키고, 본 발명의 수용체를 비활성화시키고, 본 발명의 수용체를 탈감작화시키고, 또는 본 발명의 수용체의 활성을 하향 조절하는 작용제 또는 분자를 지칭한다. 본원에서 이용된 바와 같이, "길항제"는 또한, 반대 또는 역 효현제를 포함한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "Syk의 조정에 반응성인 질환 또는 장애" 및 관련된 용어와 표현은 부적절한, 예를 들면, 정상보다 낮거나 또는 높은 Syk 활성과 연관되고, 그리고 Syk의 조정에 적어도 부분적으로 반응성이거나 또는 이에 의해 영향을 받는 (가령, Syk 길항제 또는 효현제는 적어도 일부 환자에서 환자 복지에서 다소의 향상을 유발한다) 질환 또는 장애를 지칭한다. Syk의 부적절한 기능적 활성은 수용체를 정상적으로 발현하지 않는 세포에서 Syk 발현, Syk의 정상보다 많은 생산, 또는 정상보다 느린 대사 비활성화 또는 Syk 또는 이의 활성 대사산물 제거, 증가된 Syk 발현 또는 세포내 활성화의 정도 (예로서, 염증성 및 면역-관련된 질환과 장애 유발), 또는 Syk의 감소된 발현의 결과로서 발생할 지도 모른다. Syk와 연관된 질환 또는 장애는 "Syk-매개된 질환 또는 장애"를 포함할 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 표현 "Syk 키나아제 활성에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 장애", 그리고 관련된 표현과 용어는 부적절한, 예를 들면, 정상보다 높은 Syk 활성에 의해 특징되는 질환 또는 장애를 지칭한다. 부적절한 Syk 기능적 활성은 Syk를 정상적으로 발현하지 않는 세포에서 Syk 발현, 또는 증가된 Syk 발현 또는 세포내 활성화의 정도 (예로서, 염증성 및 면역-관련된 질환과 장애 유발)의 결과로서 발생할 지도 모른다. Syk 또는 JAK 키나아제 활성에 의해 적어도 부분적으로 매개된 질환 또는 장애는 부적절한 Syk 기능적 활성에 의해 완전하게 또는 부분적으로 매개될 수 있다. 하지만, Syk 키나아제 활성에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 장애는 Syk의 조정이 기초 질환 또는 장애에 대한 다소의 효과를 유발하는 것이다 (가령, Syk 길항제는 적어도 일부 환자에서 환자 복지에서 다소의 향상을 유발한다).
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "염증"은 재협착증에 대해 치료되는 구역 내로 백혈구 (가령, 백혈구, 단핵구 등)의 침윤을 지칭한다.
용어 "개입"은 효과를 발생시키거나, 또는 질환 과정의 경과를 변경하기 위해 의도되는 작용을 지칭한다. 가령, "혈관 개입"은 폐쇄된 혈관을 개방하기 위한 혈관내 시술, 예를 들면, 혈관성형술 또는 스텐트의 이용을 지칭한다.
용어 "혈관내 장치"는 폐쇄된 혈관을 통한 혈류를 복원하기 위한 혈관 재소통 시술에 유용한 장치를 지칭한다. 혈관내 장치의 실례에는 제한 없이, 스텐트, 풍선 카테터, 자가조직 정맥/동맥 이식편, 보철 정맥/동맥 이식편, 혈관 카테터, 그리고 혈관 션트가 포함된다.
용어 "백혈구"는 핵과 세포질을 갖고, 전혈이 원심분리될 때 얇은 백색 층 내로 분리되고, 그리고 감염과 질환으로부터 신체를 보호하는데 도움을 주는 임의의 다양한 혈액 세포를 지칭한다. 백혈구의 실례에는 제한 없이, 호중구, 호산구, 호염기구, 림프구, 그리고 단핵구가 포함된다.
용어 "포유동물"에는 제한 없이, 인간, 가축 (가령, 개 또는 고양이), 농경용 가축 (소, 말, 또는 돼지), 원숭이, 토끼, 생쥐, 그리고 실험실 동물이 포함된다.
용어 "조정한다", "조정" 등은 Syk의 기능 및/또는 발현을 증가 또는 감소시키는 화합물의 능력을 지칭하고, 여기서 이런 기능은 전사 조절 활성 및/또는 단백질-결합을 포함할 수 있다. 조정은 시험관내에서 또는 생체내에서 일어날 수 있다. 조정은 본원에서 설명된 바와 같이, 직접적으로 또는 간접적으로, Syk와 연관된 기능 또는 특징의 저해, 길항작용, 부분적인 길항작용, 활성화, 효현작용 또는 부분적인 효현작용, 및/또는 직접적으로 또는 간접적으로, Syk의 발현의 상향 조절 또는 하향 조절을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 조정은 직접적이다. 저해제 또는 길항제는 예로서, 결합하고, 자극을 부분적으로 또는 완전하게 차단하고, 감소시키고, 방해하고, 저해하고, 활성화를 지연시키고, 비활성화시키고, 탈감작화시키고, 또는 신호 전달을 하향 조절하는 화합물이다. 활성제 또는 효현제는 예로서, 결합하고, 자극하고, 증가시키고, 개방하고, 활성화시키고, 조장하고, 활성화를 증진하고, 활성화시키고, 감작화시키고 또는 신호 전달을 상향 조절하는 화합물이다. Syk의 기능을 저해하는 화합물의 능력은 생화학적 검정, 예를 들면, 결합 검정, 또는 세포-기초된 검정, 예를 들면, 일시적인 형질감염 검정에서 증명될 수 있다.
활성의 "조정제"는 활성에 대한 시험관내와 생체내 검정을 이용하여 확인된 "리간드", "길항제" 및 "효현제", 그리고 이들의 동족체와 모방체를 지칭하는데 이용된다. 조정제는 자연 발생과 합성 리간드, 길항제, 효현제, 분자 등을 포함한다. 길항제와 효현제를 확인하기 위한 검정은 예로서, 본 발명의 수용체의 존재 또는 부재에서 추정 조정제 화합물을 세포에 적용하고, 이후 본 발명의 수용체 활성에 대한 기능적 효과를 결정하는 것을 포함한다. 잠재적인 활성제, 저해제, 또는 조정제로 처리되는, 본 발명의 수용체를 포함하는 시료 또는 검정은 효과의 정도를 조사하기 위해, 저해제, 활성제, 또는 조정제가 없는 대조 시료와 비교된다. 대조 시료 (조정제로 처리되지 않음)는 100%의 상대적인 활성 값이 부여된다. 저해는 대조에 비하여 본 발명의 수용체의 활성 값이 약 80%, 선택적으로 50% 또는 25-1%일 때 달성된다. 활성화는 대조에 비하여 본 발명의 수용체의 활성 값이 110%, 선택적으로 150%, 선택적으로 200-500%, 또는 1000-3000% 더 높을 때 달성된다.
"환자"는 인간과 비-인간 동물, 특히 포유동물을 지칭한다. 환자의 실례에는 인간, 소, 개, 고양이, 염소, 양, 돼지 및 토끼가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 발명의 조성물로 돌아와서, 용어 "제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제"는 전반적으로 안전하고, 비-독성이고, 생리학적으로 또는 달리 바람직한 제약학적 조성물을 제조하는데 유용한 담체 또는 부형제를 의미하고, 그리고 수의 용도뿐만 아니라 인간 제약학적 용도를 위해 허용되는 담체 또는 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 특허청구범위에서 이용될 때, "제약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제"는 하나의 이와 같은 담체 또는 부형제, 그리고 하나 이상의 이와 같은 담체 또는 부형제 둘 모두를 포함한다.
용어 "제약학적 효과량", "치료 효과량" 또는 "치료 효과적 복용량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는, 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 개별 화합물의 양을 지칭한다. 용어 "치료 효과량"은 투여될 때, 치료되는 질환 또는 장애의 발달을 예방하거나, 또는 치료되는 질환 또는 장애의 한 가지 또는 그 이상의 증상을 다소간 경감할 만큼 충분한 화합물의 양을 포함한다. 치료 효과량은 화합물, 질환 또는 장애와 이의 심각도, 그리고 치료되는 포유동물의 연령, 체중 등에 따라 변할 것이다.
용어 "혈소판"은 혈액 응고를 촉진하는 기능을 하는, 포유동물의 혈장에서 발견되는 미세한, 무핵, 평원형 세포를 지칭한다.
용어 "예방한다", "예방하는", "예방" 및 이들의 문법적 이형은 본원에서 이용된 바와 같이, 질환 또는 장애 및/또는 한 가지 또는 그 이상의 수반된 증상의 발생 또는 재발을 부분적으로 또는 완전하게 지연시키거나 방해하고, 또는 개체에서 질환 또는 장애가 발병하거나 재발하는 것을 차단하고, 또는 질환 또는 장애 또는 한 가지 또는 그 이상의 수반된 증상이 발병하거나 재발하는 개체의 위험을 감소시키는 방법을 지칭한다.
용어 "재소통"은 신체의 중단된 채널, 예를 들면, 혈관에 흐름을 복원하거나, 또는 이러한 채널을 재결합하는 과정을 지칭한다.
용어 "재협착증"은 치료, 예를 들면, 혈관성형술 또는 스텐트 시술이 시행되었던 동일한 부위에서 동맥의 재-좁아짐 또는 차단을 지칭한다.
수용체에 결합을 지칭할 때, 표현 "선별적으로" 또는 "특이적으로"는 종종, 수용체 및 다른 생물제제의 이질성 집단에서 수용체의 존재를 결정짓는 결합 반응을 지칭한다. 따라서 지정된 조건 하에, 이들 화합물은 배경의 적어도 2배, 더욱 전형적으로 배경의 10 내지 100배 이상으로, 특정 수용체에 결합한다. 이런 조건 하에 화합물의 특이적 결합은 특정 수용체에 대한 특이성에 대해 선별되는 화합물을 필요로 한다. 가령, 선별된 수용체에 특이적으로 또는 선별적으로 결합하고 다른 수용체 또는 단백질과는 결합하지 않는 화합물만을 획득하기 위해 소형 유기 분자가 스크리닝될 수 있다. 다양한 검정 형식이 특정 수용체에 대해 선별적인 화합물을 선별하는데 이용될 수 있다. 가령, 고성능 스크리닝 검정이 특정 수용체에 대해 선별적인 화합물을 선별하는데 일과적으로 이용된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "겸상 적혈구 빈혈"은 양쪽 헤모글로빈 대립유전자가 겸상 헤모글로빈 (S) 단백질, 다시 말하면, S/S 유전형을 인코딩하는 적혈구의 유전성 질환을 지칭한다. 비정상적인 헤모글로빈의 존재는 특이하게 생긴 세포의 생산을 유발하고, 이들은 혈액 순환 동안 통상의 기간을 생존하지 못한다. 따라서 빈혈이 발생한다. "빈혈"은 혈액 내에 적혈구 및/또는 헤모글로빈의 숫자에서 감소를 지칭한다.
용어 "겸상적혈구병"은 한 헤모글로빈 대립유전자가 겸상 헤모글로빈 (S) 단백질을 인코딩하고, 그리고 다른 대립유전자가 다른 특이한 헤모글로빈 단백질, 예를 들면, 헤모글로빈 (S), (C), (D), (E), 그리고 (βThal)를 인코딩하는 적혈구의 유전성 질환을 지칭한다. 겸상적혈구병 유전형의 실례에는 제한 없이, S/S, S/C, S/D, S/E, 그리고 S/βThal 유전형이 포함된다. 가장 흔한 유형의 겸상적혈구병에는 겸상 적혈구 빈혈, 겸상-헤모글로빈 C 질환, 겸상 베타-플러스 지중해 빈혈, 그리고 겸상 베타-제로 지중해 빈혈이 포함된다.
"개체"는 본원에서 영장류 (가령, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 생쥐 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 동물, 예를 들면, 포유동물을 포함하는 것으로 규정된다. 바람직한 구체예에서, 개체는 인간이다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "Syk"는 시험관내에서 또는 생체내에서 T-세포 수용체에 대한 세포 반응을 매개할 수 있는 비장 티로신 키나아제 (RefSeq Accession No. P043405) 또는 이의 변이체를 지칭한다. Syk 변이체에는 고유 Syk에 실질적으로 상동한 단백질, 다시 말하면, 하나 또는 그 이상의 자연 발생 또는 비-자연 발생 아미노산 결실, 삽입 또는 치환을 갖는 단백질 (가령, Syk 유도체, 동족체와 단편)이 포함된다. Syk 변이체의 아미노산 서열은 바람직하게는, 고유 Syk에 적어도 약 80%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 90%, 그리고 가장 바람직하게는 적어도 약 95% 동일하다.
용어 "Syk 저해제"는 비장 티로신 키나아제의 촉매 활성을 저해하는 임의의 작용제를 지칭한다.
용어 "치료한다", "치료하는", "치료" 및 이들의 문법적 이형은 본원에서 이용된 바와 같이, 질환 또는 장애의 한 가지 또는 그 이상의 수반된 증상의 강도, 진행 또는 악화를 부분적으로 또는 완전하게 지연시키고, 경감하고, 완화하고 또는 감소시키고 및/또는 질환 또는 장애의 한 가지 또는 그 이상의 원인을 경감하고, 완화하고 또는 방해하는 것을 포함한다. 본 발명에 따른 치료는 방지적으로, 예방적으로, 일시적으로 또는 치료적으로 적용될 수 있다.
용어 "맥관"은 유체를 운반하기 위한 임의의 채널, 예를 들면, 동맥 또는 정맥을 지칭한다. 가령, "혈관"은 혈액이 신체 내에서 순환하는 임의의 맥관을 지칭한다. 혈관의 내강은 혈관의 내부 열린 공간 또는 공동을 지칭한다.
2. 본 발명의 구체예
a. 화합물
한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 제시된다:
[화학식 I]
Figure 112014057715475-pct00004
여기서
X는 H 또는 할로이고;
V는 하기와 같이 구성된 군에서 선택되고:
a) 1개 내지 5개 R1a 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴;
b) 1개 내지 5개 R1a 기로 선택적으로 치환된 시클로알킬;
c) 1개 내지 5개 R1a 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클릴; 그리고
d) R1b로 치환되고, 그리고 1개 내지 4개 R1a 기로 선택적으로 치환된 아릴;
R1b는 C1-8 알킬, C3-8 시클로알킬C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C3-8 시클로알콕시, 히드록시C1-8 알킬, C1-8 알콕시알킬, 할로C1-8 알킬, 할로C1-8 알콕시, 아미노, C1-8 알킬아미노, 디C1-8 알킬아미노, 할로, 할로C1-8 알킬아미노카르보닐, C1-8알킬아미노카르보닐, 디C1-8 알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, C1-8 알킬카르보닐아미노, C1-8 알킬술포닐, 아미노술포닐, C3-8 시클로알킬, C1-8 알킬카르보닐피페라디닐, 모르폴리닐, 페닐, 그리고 1개 내지 3개 R1c 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고;
R1a와 R1c는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8알키닐, C3-8 시클로알킬C1-8 알킬렌, C1-8 알콕시, C3-8 시클로알콕시, 히드록시C1-8 알킬렌, C1-8 알콕시알킬렌, 할로C1-8 알킬렌, 할로C1-8 알콕시, 아미노, 히드록실, C1-8 알킬아미노, 디C1-8 알킬아미노, C1-8알킬티오, 옥소, 할로, 시아노, 할로C1-8 알킬아미노카르보닐, C1-8알킬아미노카르보닐, 디C1-8 알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, C1-8 알킬카르보닐아미노, C1-8 알킬술포닐, 아미노술포닐, C3-8 시클로알킬, C1-8 알킬카르보닐피페라디닐, 헤테로시클릴, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴술피닐; C1 - 8아릴알킬렌, 아미노C1 - 8알킬렌, 아미노C3- 8시클로알킬, 그리고 헤테로시클릴C1 - 8알킬렌으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
R1d는 수소, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬C1-8알킬렌, C1-8알킬, 아릴, C1-8알콕시C1-8알킬렌, 할로C1-8알킬, C1-8알킬술피닐C1-8알킬렌, 그리고 C1-8알킬술포닐C1-8알킬렌 아릴C1-8알킬렌, 헤테로아릴, 그리고 헤테로아릴C1-8알킬렌으로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 R1d는 할로, C1-8알킬, 아미노, C1-8알콕시, C1-8알킬티오, 그리고 히드록실에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개 기로 선택적으로 치환되고;
R1e은 수소이거나 또는 R1d 및 그들이 부착된 탄소 원자와 합쳐 C3-8시클로알킬 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, X는 H이다. 일부 구체예에서, X는 할로겐이다.
일부 구체예에서, R1e는 H이다. 일부 구체예에서, R1d 및 그들이 부착된 탄소 원자는 C3-8시클로알킬 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, R1d는 수소이다. 일부 구체예에서, R1d는 C3-8시클로알킬이다. 일부 구체예에서, R1d는 C3-8시클로알킬C1-8알킬렌이다. 일부 구체예에서, R1d는 C1-8알킬이다. 일부 구체예에서, R1d는 아릴이다. 일부 구체예에서, R1d는 C1-8알콕시C1-8알킬렌이다. 일부 구체예에서, R1d는 할로C1-8알킬이다. 일부 구체예에서, R1d는 C1-8알킬술피닐C1-8알킬렌이다. 일부 구체예에서, R1d는 C1-8알킬술포닐C1-8알킬렌이다. 일부 구체예에서, R1d는 아릴C1-8알킬렌이다. 일부 구체예에서, R1d는 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R1d는 헤테로아릴C1 - 8알킬렌이다. 상기 구체예중 한 가지에서 R1d는 할로, C1-8알킬, 아미노, C1 - 8알콕시, C1 - 8알킬티오, 그리고 히드록실에서 독립적으로 선택되는 1개, 또는 2개, 또는 3개 또는 4개 또는 5개 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구체예에서, R1d는 수소, 이소프로필, sec-부틸, tert-부틸, 메틸, 에틸, CF3CH2-, CHF2CH2-, 메톡시메틸렌, 메틸술피닐에틸렌, 그리고 메틸술포닐에틸렌으로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, R1d는 시클로알킬, 시클로알킬C1-8알킬, 또는 헤테로아릴C1-8알킬이다. 일부 구체예에서, R1d는 할로, C1-C6알킬, 그리고 아미노에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개 기로 선택적으로 치환된다. 일부 구체예에서, R1d는 시클로프로필, 시클로프로필메틸렌, 페닐 및 벤질로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, R1a는 C1-8 알킬이다. 일부 구체예에서, R1a는 C2-8 알케닐이다. 일부 구체예에서, R1a는 C2-8알키닐이다. 일부 구체예에서, R1a는 C3-8 시클로알킬C1-8 알킬렌이다. 일부 구체예에서, R1a는 C1-8 알콕시이다. 일부 구체예에서, R1a는 C3-8 시클로알콕시이다. 일부 구체예에서, R1a는 히드록시C1-8 알킬렌이다. 일부 구체예에서, R1a는 C1-8 알콕시알킬렌이다. 일부 구체예에서, R1a는 할로C1-8 알킬렌이다. 일부 구체예에서, R1a는 할로C1-8 알콕시이다. 일부 구체예에서, R1a는 아미노이다. 일부 구체예에서, R1a는 히드록실이다. 일부 구체예에서, R1a는 C1-8 알킬아미노이다. 일부 구체예에서, R1a는 디C1-8 알킬아미노이다. 일부 구체예에서, R1a는 C1-8알킬티오이다. 일부 구체예에서, R1a는 옥소이다. 일부 구체예에서, R1a는 할로이다. 일부 구체예에서, R1a는 시아노이다. 일부 구체예에서, R1a는 할로C1-8 알킬아미노카르보닐이다. 일부 구체예에서, R1a는 C1-8알킬아미노카르보닐이다. 일부 구체예에서, R1a는 디C1-8 알킬아미노카르보닐이다. 일부 구체예에서, R1a는 아미노카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐이다. 일부 구체예에서, R1a는 C1-8 알킬카르보닐아미노이다. 일부 구체예에서, R1a는 C1-8 알킬술포닐이다. 일부 구체예에서, R1a는 아미노술포닐이다. 일부 구체예에서, R1a는 C3-8 시클로알킬이다. 일부 구체예에서, R1a는 C1-8 알킬카르보닐피페라디닐이다. 일부 구체예에서, R1a는 헤테로시클릴이다. 일부 구체예에서, R1a는 페닐이다. 일부 구체예에서, R1a는 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R1a는 헤테로아릴술피닐이다. 일부 구체예에서, R1a는 C1-8아릴알킬렌이다. 일부 구체예에서, R1a는 아미노C1-8알킬렌이다. 일부 구체예에서, R1a는 아미노C3-8시클로알킬이다. 일부 구체예에서, R1a는 헤테로시클릴C1-8알킬렌이다.
일부 구체예에서, R1c는 C1-8 알킬이다. 일부 구체예에서, R1c는 C2-8 알케닐이다. 일부 구체예에서, R1c는 C2-8알키닐이다. 일부 구체예에서, R1c는 C3-8 시클로알킬C1-8 알킬렌이다. 일부 구체예에서, R1c는 C1-8 알콕시이다. 일부 구체예에서, R1c는 C3-8 시클로알콕시이다. 일부 구체예에서, R1c는 히드록시C1-8 알킬렌이다. 일부 구체예에서, R1c는 C1-8 알콕시알킬렌이다. 일부 구체예에서, R1c는 할로C1-8 알킬렌이다. 일부 구체예에서, R1c는 할로C1-8 알콕시이다. 일부 구체예에서, R1c는 아미노이다. 일부 구체예에서, R1c는 히드록실이다. 일부 구체예에서, R1c는 C1-8 알킬아미노이다. 일부 구체예에서, R1c는 디C1-8 알킬아미노이다. 일부 구체예에서, R1c는 C1-8알킬티오이다. 일부 구체예에서, R1c는 옥소이다. 일부 구체예에서, R1c는 할로이다. 일부 구체예에서, R1c는 시아노이다. 일부 구체예에서, R1c는 할로C1-8 알킬아미노카르보닐이다. 일부 구체예에서, R1c는 C1-8알킬아미노카르보닐이다. 일부 구체예에서, R1c는 디C1-8 알킬아미노카르보닐이다. 일부 구체예에서, R1c는 아미노카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐이다. 일부 구체예에서, R1c는 C1-8 알킬카르보닐아미노이다. 일부 구체예에서, R1c는 C1-8 알킬술포닐이다. 일부 구체예에서, R1c는 아미노술포닐이다. 일부 구체예에서, R1c는 C3-8 시클로알킬이다. 일부 구체예에서, R1c는 C1-8 알킬카르보닐피페라디닐이다. 일부 구체예에서, R1c는 헤테로시클릴이다. 일부 구체예에서, R1c는 페닐이다. 일부 구체예에서, R1c는 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R1c는 헤테로아릴술피닐이다. 일부 구체예에서, R1c는 C1-8아릴알킬렌이다. 일부 구체예에서, R1c는 아미노C1-8알킬렌이다. 일부 구체예에서, R1c는 아미노C3-8시클로알킬이다. 일부 구체예에서, R1c는 헤테로시클릴C1-8알킬렌이다.
일부 구체예에서, V는 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개 R1a 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, V는 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개 R1a 기로 선택적으로 치환된 시클로알킬이다. 일부 구체예에서, V는 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개 R1a 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이다. 일부 구체예에서, V는 R1b로 치환되고, 그리고 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 R1a 기로 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 구체예에서, V는 1개 또는 2개 또는 3개 R1c 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 치환된 페닐이다.
일부 구체예에서, V는 페닐이다. 일부 구체예에서, V는
Figure 112014057715475-pct00005
이다. 일부 구체예에서, V는
Figure 112014057715475-pct00006
이다. 일부 구체예에서, V는
Figure 112014057715475-pct00007
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00008
이다. 일부 구체예에서, V는
Figure 112014057715475-pct00009
이다. 일부 구체예에서, V는
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이다. 일부 구체예에서, V는
Figure 112014057715475-pct00011
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Figure 112014057715475-pct00012
이다. 일부 구체예에서, V는
Figure 112014057715475-pct00013
이다. 일부 구체예에서, V는
Figure 112014057715475-pct00014
이다. 일부 구체예에서, V는
Figure 112014057715475-pct00015
이다. 일부 구체예에서, V는
Figure 112014057715475-pct00016
이다. 일부 구체예에서, V는
Figure 112014057715475-pct00017
이다. 일부 구체예에서, V는
Figure 112014057715475-pct00018
이다. 일부 구체예에서, V는
Figure 112014057715475-pct00019
이다. 일부 구체예에서, V는
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이다. 일부 구체예에서, V는
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이다. 일부 구체예에서, V는
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이다. 일부 구체예에서, V는
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이다. 일부 구체예에서, V는
Figure 112014057715475-pct00024
이다. 일부 구체예에서, V는
Figure 112014057715475-pct00025
이다. 일부 구체예에서, V는
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이다. 일부 구체예에서, V는
Figure 112014057715475-pct00027
이다. 일부 구체예에서, V는
Figure 112014057715475-pct00028
이다. 일부 구체예에서, V는
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이다. 일부 구체예에서, V는
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이다. 일부 구체예에서, V는
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이다. 일부 구체예에서, V는
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이다. 일부 구체예에서, V는
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이다. 일부 구체예에서, V는
Figure 112014057715475-pct00034
이다. 일부 구체예에서, V W는
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이다. 일부 구체예에서, V는
Figure 112014057715475-pct00036
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00037
이다. 일부 구체예에서, V는
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이다. 일부 구체예에서, V는
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이다. 일부 구체예에서, V는
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이다. 일부 구체예에서, V는
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이다. 일부 구체예에서, V는
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이다. 일부 구체예에서, V는
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이다. 일부 구체예에서, V는
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이다. 일부 구체예에서, V는
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이다. 일부 구체예에서, V는
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이다. 일부 구체예에서, V는
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이다. 일부 구체예에서, V는
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이다. 일부 구체예에서, V는
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이다. 일부 구체예에서, V는
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이다. 일부 구체예에서, V는
Figure 112014057715475-pct00052
이다. 일부 구체예에서, V는
Figure 112014057715475-pct00053
이다. 일부 구체예에서, V는
Figure 112014057715475-pct00054
이다. 일부 구체예에서, V는
Figure 112014057715475-pct00055
이다. 일부 구체예에서, V는
Figure 112014057715475-pct00056
이다. 일부 구체예에서, V는
Figure 112014057715475-pct00057
이다. 일부 구체예에서, V는
Figure 112014057715475-pct00058
이다. 일부 구체예에서, V는
Figure 112014057715475-pct00059
이다. 일부 구체예에서, V는
Figure 112014057715475-pct00060
이다. 일부 구체예에서, V는
Figure 112014057715475-pct00061
이다. 일부 구체예에서, V는
Figure 112014057715475-pct00062
이다. 일부 구체예에서, V는
Figure 112014057715475-pct00063
이다. 일부 구체예에서, V는
Figure 112014057715475-pct00064
이다. 일부 구체예에서, V는
Figure 112014057715475-pct00065
이다. 일부 구체예에서, V는
Figure 112014057715475-pct00066
이다. 일부 구체예에서, V는
Figure 112014057715475-pct00067
이다.
본원에서 임의의 구체예 내에서, V는 C1-8 알킬, C3-8 시클로알킬C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C3-8 시클로알콕시, 히드록시C1-8 알킬, C1-8 알콕시알킬, 할로C1-8 알킬, 할로C1-8 알콕시, 아미노, C1-8 알킬아미노, 디C1-8 알킬아미노, 옥소, 할로, 할로C1-8 알킬아미노카르보닐, C1-8알킬아미노카르보닐, 디C1-8 알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, C1-8 알킬카르보닐아미노, C1-8 알킬술포닐, 아미노술포닐, C3-8 시클로알킬, C1-8 알킬카르보닐피페라디닐, 모르폴리닐, 페닐, 피리딜, 그리고 피리미딜로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환된다.
한 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 제시된다:
[화학식 II]
Figure 112014057715475-pct00068
여기서
Q는 하기와 같이 구성된 군에서 선택되고:
a) 1개 내지 5개 R2a 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴;
b) 1개 내지 5개 R2a 기로 선택적으로 치환된 시클로알킬;
c) 1개 내지 5개 R2a 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클릴; 그리고
d) R2b로 치환되고, 그리고 1개 내지 4개 R2a 기로 선택적으로 치환된 아릴;
R2b는 C1-8 알킬, C3-8 시클로알킬C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C3-8 시클로알콕시, 히드록시C1-8 알킬, C1-8 알콕시알킬, 할로C1-8 알킬, 할로C1-8 알콕시, 아미노, C1-8 알킬아미노, 디C1-8 알킬아미노, 할로, 할로C1-8 알킬아미노카르보닐, C1-8알킬아미노카르보닐, 디C1-8 알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, C1-8 알킬카르보닐아미노, C1-8 알킬술포닐, 아미노술포닐, C3-8 시클로알킬, C1-8 알킬카르보닐피페라디닐, 모르폴리닐, 페닐, 그리고 1개 내지 3개 R2c 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고;
R2a와 R2c는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8알키닐, C3-8 시클로알킬C1-8 알킬렌, C1-8 알콕시, C3-8 시클로알콕시, 히드록시C1-8 알킬렌, C1-8 알콕시알킬렌, 할로C1-8 알킬렌, 할로C1-8 알콕시, 아미노, 히드록실, C1-8 알킬아미노, 디C1-8 알킬아미노, C1-8알킬티오, 옥소, 할로, 시아노, 할로C1-8 알킬아미노카르보닐, C1-8알킬아미노카르보닐, 디C1-8 알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, C1-8 알킬카르보닐아미노, C1-8 알킬술포닐, 아미노술포닐, C3-8 시클로알킬, C1-8 알킬카르보닐피페라디닐, 헤테로시클릴, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴술피닐; C1-8아릴알킬렌, 아미노C1-8알킬렌, 아미노C3-8시클로알킬, 그리고 헤테로시클릴C1-8알킬렌으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
R2d는 할로이고; 그리고
m은 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
일부 구체예에서, m은 1이다. 일부 구체예에서, m은 2이다. 일부 구체예에서, m은 3이다. 일부 구체예에서, m은 4이다. 일부 구체예에서, m은 5이다.
일부 구체예에서, R2d는 플루오르이다.
일부 구체예에서, Q는 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개 R2a 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, Q는 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개 R2a 기로 선택적으로 치환된 시클로알킬이다. 일부 구체예에서, Q는 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개 R2a 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이다. 일부 구체예에서, Q는 R2b로 치환되고, 그리고 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 R2a 기로 선택적으로 치환된 페닐이다.
일부 구체예에서, R2b는 C1-8 알킬이다. 일부 구체예에서, R2b는 C3-8 시클로알킬C1-8 알킬이다. 일부 구체예에서, R2b는 C1-8 알콕시이다. 일부 구체예에서, R2b는 C3-8 시클로알콕시이다. 일부 구체예에서, R2b는 히드록시C1-8 알킬이다. 일부 구체예에서, R2b는 C1-8 알콕시알킬이다. 일부 구체예에서, R2b는 할로C1-8 알킬이다. 일부 구체예에서, R2b는 할로C1-8 알콕시이다. 일부 구체예에서, R2b는 아미노이다. 일부 구체예에서, R2b는 C1-8 알킬아미노이다. 일부 구체예에서, R2b는 디C1-8 알킬아미노이다. 일부 구체예에서, R2b는 할로이다. 일부 구체예에서, R2b는 할로C1-8 알킬아미노카르보닐이다. 일부 구체예에서, R2b는 C1-8알킬아미노카르보닐이다. 일부 구체예에서, R2b는 디C1-8 알킬아미노카르보닐이다. 일부 구체예에서, R2b는 아미노카르보닐이다. 일부 구체예에서, R2b는 헤테로시클릴카르보닐이다. 일부 구체예에서, R2b는 C1-8 알킬카르보닐아미노이다. 일부 구체예에서, R2b는 C1-8 알킬술포닐이다. 일부 구체예에서, R2b는 아미노술포닐이다. 일부 구체예에서, R2b는 C3-8 시클로알킬이다. 일부 구체예에서, R2b는 C1-8 알킬카르보닐피페라디닐이다. 일부 구체예에서, R2b는 모르폴리닐이다. 일부 구체예에서, R2b는 페닐이다. 일부 구체예에서, R2b는 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, 일부 구체예에서, R2b는 1개 또는 2개 또는 3개 R2c 기로 선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R2a는 C1-8 알킬이다. 일부 구체예에서, R2a는 C2-8 알케닐이다. 일부 구체예에서, R2a는 C2-8알키닐이다. 일부 구체예에서, R2a는 C3-8 시클로알킬C1-8 알킬렌이다. 일부 구체예에서, R2a는 C1-8 알콕시이다. 일부 구체예에서, R2a는 C3-8 시클로알콕시이다. 일부 구체예에서, R2a는 히드록시C1-8 알킬렌이다. 일부 구체예에서, R2a는 C1-8 알콕시알킬렌이다. 일부 구체예에서, R2a는 할로C1-8 알킬렌이다. 일부 구체예에서, R2a는 할로C1-8 알콕시이다. 일부 구체예에서, R2a는 아미노이다. 일부 구체예에서, R2a는 히드록실이다. 일부 구체예에서, R2a는 C1-8 알킬아미노이다. 일부 구체예에서, R2a는 디C1-8 알킬아미노이다. 일부 구체예에서, R2a는 C1-8알킬티오이다. 일부 구체예에서, R2a는 옥소이다. 일부 구체예에서, R2a는 할로이다. 일부 구체예에서, R2a는 시아노이다. 일부 구체예에서, R2a는 할로C1-8 알킬아미노카르보닐이다. 일부 구체예에서, R2a는 C1-8알킬아미노카르보닐이다. 일부 구체예에서, R2a는 디C1-8 알킬아미노카르보닐이다. 일부 구체예에서, R2a는 아미노카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐이다. 일부 구체예에서, R2a는 C1-8 알킬카르보닐아미노이다. 일부 구체예에서, R2a는 C1-8 알킬술포닐이다. 일부 구체예에서, R2a는 아미노술포닐이다. 일부 구체예에서, R2a는 C3-8 시클로알킬이다. 일부 구체예에서, R2a는 C1-8 알킬카르보닐피페라디닐이다. 일부 구체예에서, R2a는 헤테로시클릴이다. 일부 구체예에서, R2a는 페닐이다. 일부 구체예에서, R2a는 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R2a는 헤테로아릴술피닐이다. 일부 구체예에서, R2a는 C1-8아릴알킬렌이다. 일부 구체예에서, R2a는 아미노C1-8알킬렌이다. 일부 구체예에서, R2a는 아미노C3-8시클로알킬이다. 일부 구체예에서, R2a는 헤테로시클릴C1-8알킬렌이다.
일부 구체예에서, R2c는 C1-8 알킬이다. 일부 구체예에서, R2c는 C2-8 알케닐이다. 일부 구체예에서, R2c는 C2-8알키닐이다. 일부 구체예에서, R2c는 C3-8 시클로알킬C1-8 알킬렌이다. 일부 구체예에서, R2c는 C1-8 알콕시이다. 일부 구체예에서, R2c는 C3-8 시클로알콕시이다. 일부 구체예에서, R2c는 히드록시C1-8 알킬렌이다. 일부 구체예에서, R2c는 C1-8 알콕시알킬렌이다. 일부 구체예에서, R2c는 할로C1-8 알킬렌이다. 일부 구체예에서, R2c는 할로C1-8 알콕시이다. 일부 구체예에서, R2c는 아미노이다. 일부 구체예에서, R2c는 히드록실이다. 일부 구체예에서, R2c는 C1-8 알킬아미노이다. 일부 구체예에서, R2c는 디C1-8 알킬아미노이다. 일부 구체예에서, R2c는 C1-8알킬티오이다. 일부 구체예에서, R2c는 옥소이다. 일부 구체예에서, R2c는 할로이다. 일부 구체예에서, R2c는 시아노이다. 일부 구체예에서, R2c는 할로C1-8 알킬아미노카르보닐이다. 일부 구체예에서, R2c는 C1-8알킬아미노카르보닐이다. 일부 구체예에서, R2c는 디C1-8 알킬아미노카르보닐이다. 일부 구체예에서, R2c는 아미노카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐이다. 일부 구체예에서, R2c는 C1-8 알킬카르보닐아미노이다. 일부 구체예에서, R2c는 C1-8 알킬술포닐이다. 일부 구체예에서, R2c는 아미노술포닐이다. 일부 구체예에서, R2c는 C3-8 시클로알킬이다. 일부 구체예에서, R2c는 C1-8 알킬카르보닐피페라디닐이다. 일부 구체예에서, R2c는 헤테로시클릴이다. 일부 구체예에서, R2c는 페닐이다. 일부 구체예에서, R2c는 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R2c는 헤테로아릴술피닐이다. 일부 구체예에서, R2c는 C1-8아릴알킬렌이다. 일부 구체예에서, R2c는 아미노C1-8알킬렌이다. 일부 구체예에서, R2c는 아미노C3-8시클로알킬이다. 일부 구체예에서, R2c는 헤테로시클릴C1-8알킬렌이다.
일부 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
[화학식 IIa]
Figure 112014057715475-pct00069
.
일부 구체예에서, R2a는 C1-8 알킬이다. 일부 구체예에서, R2a는 C2-8 알케닐이다. 일부 구체예에서, R2a는 C2-8알키닐이다. 일부 구체예에서, R2a는 C3-8 시클로알킬C1-8 알킬렌이다. 일부 구체예에서, R2a는 C1-8 알콕시이다. 일부 구체예에서, R2a는 C3-8 시클로알콕시이다. 일부 구체예에서, R2a는 히드록시C1-8 알킬렌이다. 일부 구체예에서, R2a는 C1-8 알콕시알킬렌이다. 일부 구체예에서, R2a는 할로C1-8 알킬렌이다. 일부 구체예에서, R2a는 할로C1-8 알콕시이다. 일부 구체예에서, R2a는 아미노이다. 일부 구체예에서, R2a는 히드록실이다. 일부 구체예에서, R2a는 C1-8 알킬아미노이다. 일부 구체예에서, R2a는 디C1-8 알킬아미노이다. 일부 구체예에서, R2a는 C1-8알킬티오이다. 일부 구체예에서, R2a는 옥소이다. 일부 구체예에서, R2a는 할로이다. 일부 구체예에서, R2a는 시아노이다. 일부 구체예에서, R2a는 할로C1-8 알킬아미노카르보닐이다. 일부 구체예에서, R2a는 C1-8알킬아미노카르보닐이다. 일부 구체예에서, R2a는 디C1-8 알킬아미노카르보닐이다. 일부 구체예에서, R2a는 아미노카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐이다. 일부 구체예에서, R2a는 C1-8 알킬카르보닐아미노이다. 일부 구체예에서, R2a는 C1-8 알킬술포닐이다. 일부 구체예에서, R2a는 아미노술포닐이다. 일부 구체예에서, R2a는 C3-8 시클로알킬이다. 일부 구체예에서, R2a는 C1-8 알킬카르보닐피페라디닐이다. 일부 구체예에서, R2a는 헤테로시클릴이다. 일부 구체예에서, R2a는 페닐이다. 일부 구체예에서, R2a는 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R2a는 헤테로아릴술피닐이다. 일부 구체예에서, R2a는 C1-8아릴알킬렌이다. 일부 구체예에서, R2a는 아미노C1-8알킬렌이다. 일부 구체예에서, R2a는 아미노C3-8시클로알킬이다. 일부 구체예에서, R2a는 헤테로시클릴C1-8알킬렌이다.
일부 구체예에서, R2c는 C1-8 알킬이다. 일부 구체예에서, R2c는 C2-8 알케닐이다. 일부 구체예에서, R2c는 C2-8알키닐이다. 일부 구체예에서, R2c는 C3-8 시클로알킬C1-8 알킬렌이다. 일부 구체예에서, R2c는 C1-8 알콕시이다. 일부 구체예에서, R2c는 C3-8 시클로알콕시이다. 일부 구체예에서, R2c는 히드록시C1-8 알킬렌이다. 일부 구체예에서, R2c는 C1-8 알콕시알킬렌이다. 일부 구체예에서, R2c는 할로C1-8 알킬렌이다. 일부 구체예에서, R2c는 할로C1-8 알콕시이다. 일부 구체예에서, R2c는 아미노이다. 일부 구체예에서, R2c는 히드록실이다. 일부 구체예에서, R2c는 C1-8 알킬아미노이다. 일부 구체예에서, R2c는 디C1-8 알킬아미노이다. 일부 구체예에서, R2c는 C1-8알킬티오이다. 일부 구체예에서, R2c는 옥소이다. 일부 구체예에서, R2c는 할로이다. 일부 구체예에서, R2c는 시아노이다. 일부 구체예에서, R2c는 할로C1-8 알킬아미노카르보닐이다. 일부 구체예에서, R2c는 C1-8알킬아미노카르보닐이다. 일부 구체예에서, R2c는 디C1-8 알킬아미노카르보닐이다. 일부 구체예에서, R2c는 아미노카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐이다. 일부 구체예에서, R2c는 C1-8 알킬카르보닐아미노이다. 일부 구체예에서, R2c는 C1-8 알킬술포닐이다. 일부 구체예에서, R2c는 아미노술포닐이다. 일부 구체예에서, R2c는 C3-8 시클로알킬이다. 일부 구체예에서, R2c는 C1-8 알킬카르보닐피페라디닐이다. 일부 구체예에서, R2c는 헤테로시클릴이다. 일부 구체예에서, R2c는 페닐이다. 일부 구체예에서, R2c는 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R2c는 헤테로아릴술피닐이다. 일부 구체예에서, R2c는 C1-8아릴알킬렌이다. 일부 구체예에서, R2c는 아미노C1-8알킬렌이다. 일부 구체예에서, R2c는 아미노C3-8시클로알킬이다. 일부 구체예에서, R2c는 헤테로시클릴C1-8알킬렌이다.
일부 구체예에서, Q는 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개 R2a 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, Q는 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개 R2a 기로 선택적으로 치환된 시클로알킬이다. 일부 구체예에서, Q는 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개 R2a 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이다. 일부 구체예에서, Q는 R2b로 치환되고, 그리고 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 R2a 기로 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 구체예에서, Q는 1개 또는 2개 또는 3개 R2c 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 치환된 페닐이다.
일부 구체예에서, Q는 페닐이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00070
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00071
이다. 일부 구체예에서, V는
Figure 112014057715475-pct00072
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00073
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00074
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00075
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00076
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00077
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00078
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00079
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00080
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00081
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00082
이다. 일부 구체예에서, V는
Figure 112014057715475-pct00083
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00084
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00085
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00086
이다. 일부 구체예에서, V는
Figure 112014057715475-pct00087
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00088
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00089
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00090
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00091
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00092
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00093
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00094
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00095
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00096
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00097
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00098
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00099
이다. 일부 구체예에서, V W는
Figure 112014057715475-pct00100
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00101
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00102
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00103
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00104
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00105
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00106
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00107
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00108
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00109
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00110
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00111
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00112
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00113
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00114
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00115
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00116
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00117
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00118
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00119
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00120
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00121
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00122
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00123
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00124
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00125
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00126
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00127
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00128
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00129
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00130
이다. 일부 구체예에서, Q는
Figure 112014057715475-pct00131
이다. 일부 구체예에서, V는
Figure 112014057715475-pct00132
이다.
한 구체예에서, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 제시된다:
[화학식 III]
Figure 112014057715475-pct00133
여기서
W는 하기와 같이 구성된 군에서 선택되고:
a) 1개 내지 5개 R3a 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴;
b) 1개 내지 5개 R3a 기로 선택적으로 치환된 시클로알킬;
c) 1개 내지 5개 R3a 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클릴; 그리고
d) R3b로 치환되고, 그리고 1개 내지 4개 R3a 기로 선택적으로 치환된 아릴;
R3b는 C1-8 알킬, C3-8 시클로알킬C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C3-8 시클로알콕시, 히드록시C1-8 알킬, C1-8 알콕시알킬, 할로C1-8 알킬, 할로C1-8 알콕시, 아미노, C1-8 알킬아미노, 디C1-8 알킬아미노, 할로, 할로C1-8 알킬아미노카르보닐, C1-8알킬아미노카르보닐, 디C1-8 알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, C1-8 알킬카르보닐아미노, C1-8 알킬술포닐, 아미노술포닐, C3-8 시클로알킬, C1-8 알킬카르보닐피페라디닐, 모르폴리닐, 페닐, 그리고 1개 내지 3개 R3c 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고;
R3a와 R3c는 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8알키닐, C3-8 시클로알킬C1-8 알킬렌, C1-8 알콕시, C3-8 시클로알콕시, 히드록시C1-8 알킬렌, C1-8 알콕시알킬렌, 할로C1-8 알킬렌, 할로C1-8 알콕시, 아미노, 히드록실, C1-8 알킬아미노, 디C1-8 알킬아미노, C1-8알킬티오, 옥소, 할로, 시아노, 할로C1-8 알킬아미노카르보닐, C1-8알킬아미노카르보닐, 디C1-8 알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, C1-8 알킬카르보닐아미노, C1-8 알킬술포닐, 아미노술포닐, C3-8 시클로알킬, C1-8 알킬카르보닐피페라디닐, 헤테로시클릴, 페닐, 헤테로아릴, 헤테로아릴술피닐; C1-8아릴알킬렌, 아미노C1-8알킬렌으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
Y는 하기와 같이 구성된 군에서 선택되고:
a)
Figure 112014057715475-pct00134
,
b)
Figure 112014057715475-pct00135
,
c)
Figure 112014057715475-pct00136
,
d)
Figure 112014057715475-pct00137
,
e)
Figure 112014057715475-pct00138
,
f)
Figure 112014057715475-pct00139
,
g)
Figure 112014057715475-pct00140
,
h) 헤테로아릴로 치환되고, R3h로 선택적으로 치환된 페닐;
R3d는 C1-8알킬, C1-8알킬카르보닐, 시아노C1-8알킬렌, 히드록시C1-8알킬렌, 할로C1-8알킬렌, 할로, 그리고 아미노로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 그리고 n은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
R3e는 수소, 시클로알킬, 시클로알킬C1-8알킬, 그리고 C1-8알킬로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 R3e는 할로, C1 - 8알킬, 그리고 아미노에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개 기로 선택적으로 치환되고;
R3f는 수소이거나 또는 R3e 및 그들이 부착된 탄소 원자와 합쳐 시클로알킬 고리를 형성하고;
R3g는 1개 내지 3개 할로 치환기로 선택적으로 치환된 C1 - 8알킬이고; 그리고
R3h는 할로, 아미노, C1 - 8알킬카르보닐 및 C1 - 8알킬로 구성된 군에서 선택된다.
일부 구체예에서, Y는
Figure 112014057715475-pct00141
이다.
일부 구체예에서, Y는
Figure 112014057715475-pct00142
이다.
일부 구체예에서, Y는
Figure 112014057715475-pct00143
이다.
일부 구체예에서, Y는
Figure 112014057715475-pct00144
이다.
일부 구체예에서, Y는
Figure 112014057715475-pct00145
이다.
일부 구체예에서, Y는
Figure 112014057715475-pct00146
이다.
일부 구체예에서, Y는
Figure 112014057715475-pct00147
이다
일부 구체예에서, Y는 헤테로아릴로 치환되고, R3h로 선택적으로 치환된 페닐이다.
일부 구체예에서, W는 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개 R3a 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, W는 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개 R3a 기로 선택적으로 치환된 시클로알킬이다. 일부 구체예에서, W는 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 또는 5개 R3a 기로 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이다. 일부 구체예에서, W는 R3b로 치환되고, 그리고 1개 또는 2개 또는 3개 또는 4개 R3a 기로 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 구체예에서, W는 1개 또는 2개 또는 3개 R3c 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 치환된 페닐이다.
일부 구체예에서, R3b는 C1-8 알킬이다. 일부 구체예에서, R3b는 C3-8 시클로알킬C1-8 알킬이다. 일부 구체예에서, R3b는 C1-8 알콕시, C3-8 시클로알콕시이다. 일부 구체예에서, R3b는 히드록시C1-8 알킬이다. 일부 구체예에서, R3b는 C1-8 알콕시알킬이다. 일부 구체예에서, R3b는 할로C1-8 알킬이다. 일부 구체예에서, R3b는 할로C1-8 알콕시이다. 일부 구체예에서, R3b는 아미노이다. 일부 구체예에서, R3b는 C1-8 알킬아미노이다. 일부 구체예에서, R3b는 디C1-8 알킬아미노이다. 일부 구체예에서, R3b는 할로이다. 일부 구체예에서, R3b는 할로C1-8 알킬아미노카르보닐이다. 일부 구체예에서, R3b는 C1-8알킬아미노카르보닐이다. 일부 구체예에서, R3b는 디C1-8 알킬아미노카르보닐이다. 일부 구체예에서, R3b는 아미노카르보닐이다. 일부 구체예에서, R3b는 헤테로시클릴카르보닐이다. 일부 구체예에서, R3b는 C1-8 알킬카르보닐아미노이다. 일부 구체예에서, R3b는 C1-8 알킬술포닐이다. 일부 구체예에서, R3b는 아미노술포닐이다. 일부 구체예에서, R3b는 C3-8 시클로알킬이다. 일부 구체예에서, R3b는 C1-8 알킬카르보닐피페라디닐이다. 일부 구체예에서, R3b는 모르폴리닐이다. 일부 구체예에서, R3b는 페닐이다. 일부 구체예에서, R3b는 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R3b는 1개 또는 2개 또는 3개 R3c 기로 선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, R3a는 C1-8 알킬이다. 일부 구체예에서, R3a는 C2-8 알케닐이다. 일부 구체예에서, R3a는 C2-8알키닐이다. 일부 구체예에서, R3a는 C3-8 시클로알킬C1-8 알킬렌이다. 일부 구체예에서, R3a는 C1-8 알콕시이다. 일부 구체예에서, R3a는 C3-8 시클로알콕시이다. 일부 구체예에서, R3a는 히드록시C1-8 알킬렌이다. 일부 구체예에서, R3a는 C1-8 알콕시알킬렌이다. 일부 구체예에서, R3a는 할로C1-8 알킬렌이다. 일부 구체예에서, R3a는 할로C1-8 알콕시이다. 일부 구체예에서, R3a는 아미노이다. 일부 구체예에서, R3a는 히드록실이다. 일부 구체예에서, R3a는 C1-8 알킬아미노이다. 일부 구체예에서, R3a는 디C1-8 알킬아미노이다. 일부 구체예에서, R3a는 C1-8알킬티오이다. 일부 구체예에서, R3a는 옥소이다. 일부 구체예에서, R3a는 할로이다. 일부 구체예에서, R3a는 시아노이다. 일부 구체예에서, R3a는 할로C1-8 알킬아미노카르보닐이다. 일부 구체예에서, R3a는 C1-8알킬아미노카르보닐이다. 일부 구체예에서, R3a는 디C1-8 알킬아미노카르보닐이다. 일부 구체예에서, R3a는 아미노카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐이다. 일부 구체예에서, R3a는 C1-8 알킬카르보닐아미노이다. 일부 구체예에서, R3a는 C1-8 알킬술포닐이다. 일부 구체예에서, R3a는 아미노술포닐이다. 일부 구체예에서, R3a는 C3-8 시클로알킬이다. 일부 구체예에서, R3a는 C1-8 알킬카르보닐피페라디닐이다. 일부 구체예에서, R3a는 헤테로시클릴이다. 일부 구체예에서, R3a는 페닐이다. 일부 구체예에서, R3a는 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R3a는 헤테로아릴술피닐이다. 일부 구체예에서, R3a는 C1-8아릴알킬렌이다. 일부 구체예에서, R3a는 아미노C1-8알킬렌이다. 일부 구체예에서, R3a는 아미노C3-8시클로알킬이다. 일부 구체예에서, R3a는 헤테로시클릴C1-8알킬렌이다.
일부 구체예에서, R3c는 C1-8 알킬이다. 일부 구체예에서, R3c는 C2-8 알케닐이다. 일부 구체예에서, R3c는 C2-8알키닐이다. 일부 구체예에서, R3c는 C3-8 시클로알킬C1-8 알킬렌이다. 일부 구체예에서, R3c는 C1-8 알콕시이다. 일부 구체예에서, R3c는 C3-8 시클로알콕시이다. 일부 구체예에서, R3c는 히드록시C1-8 알킬렌이다. 일부 구체예에서, R3c는 C1-8 알콕시알킬렌이다. 일부 구체예에서, R3c는 할로C1-8 알킬렌이다. 일부 구체예에서, R3c는 할로C1-8 알콕시이다. 일부 구체예에서, R3c는 아미노이다. 일부 구체예에서, R2c는 히드록실이다. 일부 구체예에서, R3c는 C1-8 알킬아미노이다. 일부 구체예에서, R3c는 디C1-8 알킬아미노이다. 일부 구체예에서, R3c는 C1-8알킬티오이다. 일부 구체예에서, R3c는 옥소이다. 일부 구체예에서, R3c는 할로이다. 일부 구체예에서, R3c는 시아노이다. 일부 구체예에서, R3c는 할로C1-8 알킬아미노카르보닐이다. 일부 구체예에서, R3c는 C1-8알킬아미노카르보닐이다. 일부 구체예에서, R3c는 디C1-8 알킬아미노카르보닐이다. 일부 구체예에서, R3c는 아미노카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐이다. 일부 구체예에서, R3c는 C1-8 알킬카르보닐아미노이다. 일부 구체예에서, R3c는 C1-8 알킬술포닐이다. 일부 구체예에서, R3c는 아미노술포닐이다. 일부 구체예에서, R3c는 C3-8 시클로알킬이다. 일부 구체예에서, R3c는 C1-8 알킬카르보닐피페라디닐이다. 일부 구체예에서, R3c는 헤테로시클릴이다. 일부 구체예에서, R3c는 페닐이다. 일부 구체예에서, R3c는 헤테로아릴이다. 일부 구체예에서, R3c는 헤테로아릴술피닐이다. 일부 구체예에서, R3c는 C1-8아릴알킬렌이다. 일부 구체예에서, R3c는 아미노C1-8알킬렌이다. 일부 구체예에서, R3c는 아미노C3-8시클로알킬이다. 일부 구체예에서, R3c는 헤테로시클릴C1-8알킬렌이다.
일부 구체예에서, W는 페닐이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00148
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00149
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00150
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00151
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00152
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00153
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00154
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00155
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00156
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00157
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00158
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00159
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00160
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00161
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00162
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00163
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00164
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00165
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00166
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00167
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00168
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00169
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00170
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00171
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00172
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00173
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00174
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00175
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00176
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00177
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00178
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00179
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00180
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00181
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00182
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00183
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00184
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00185
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00186
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00187
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00188
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00189
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00190
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00191
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00192
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00193
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00194
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00195
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00196
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00197
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00198
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00199
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00200
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00201
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00202
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00203
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00204
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00205
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00206
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00207
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00208
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00209
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00210
이다.
본원에서 임의의 구체예 내에, W는 C1-8 알킬, C3-8 시클로알킬C1-8 알킬렌, C1-8 알콕시, C3-8 시클로알콕시, 히드록시C1-8 알킬렌, C1-8 알콕시알킬, 할로C1-8 알킬, 할로C1-8 알콕시, 아미노, C1 -8 알킬아미노, 디C1 -8 알킬아미노, 옥소, 할로, 할로C1 -8 알킬아미노카르보닐, C1 - 8알킬아미노카르보닐, 디C1 -8 알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, C1 -8 알킬카르보닐아미노, C1 -8 알킬술포닐, 아미노술포닐, C3 -8 시클로알킬, C1-8 알킬카르보닐피페라디닐, 모르폴리닐, 페닐, 피리딜, 그리고 피리미딜로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개 또는 3개 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00211
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00212
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00213
이다. 일부 구체예에서, W는
Figure 112014057715475-pct00214
이다.
본 발명은 다른 구체예에서, 이들 실례의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제시한다.
본 발명은 다른 구체예에서, 표 1의 임의의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제시한다.
구체예의 다른 군에서, 상기 구체예 중에서 임의의 한 가지는 또한, 본원에서 열거된 다른 구체예와 합동되어 본 발명의 다른 구체예를 형성할 수 있는 것으로 이해된다. 유사하게, 다른 구체예에서, 기의 열거는 이들 기의 하나 또는 그 이상의 원소가 포함되지 않는 구체예를 포함하는 것으로 이해된다.
b. 합성의 방법
본 발명의 화합물은 실시예에서 더욱 상세하게 설명된 방법을 비롯한 공지된 유기 합성 기술에 의해 제조될 수 있다.
당업자는 일정한 구체예에서, 보호기 전략을 이용하는 것이 유리할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 보호기는 당업자에게 알려진 방법을 이용하여 제거될 수 있다.
본 발명의 화합물은 일반적으로, 유리 염기 (free base)로서 이용될 수 있다. 대안으로, 본 발명의 화합물은 하기에 설명된 바와 같은 산 부가염의 형태에서 이용될 수도 있다.
c. Syk 키나아제의 저해
Syk 키나아제의 저해제로서 특정 화합물의 활성은 시험관내에서 또는 생체내에서 평가될 수 있다. 일부 구체예에서, 특정 화합물의 활성은 세포 검정에서 조사될 수 있다. 선별성은 또한, 단리된 키나아제를 이용한 생화학적 검정에서 확인될 수도 있다. 이러한 유형의 예시적인 검정은 실시예에서 더욱 상세하게 설명된다.
d. 조성물 및 투여 방법
더 나아가, 본 발명은 본원에서 제시된 하나 또는 그 이상의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그, 그리고 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제시한다. 본 발명에서 본원에서 제시된 화합물은 생체내에서 부모 화합물로 역 변환될 수 있는 프로드러그 유도체를 제공하기 위해 기능기에서 유도체화될 수 있는 것으로 인식될 것이다. 이런 프로드러그의 실례에는 생리학적으로 허용되고 대사적으로 불안정한 에스테르 유도체, 예를 들면, 메톡시메틸 에스테르, 메틸티오메틸 에스테르, 또는 상기 화합물의 히드록실 기로부터 유래된 피발로일옥시메틸 에스테르 또는 상기 화합물의 아미노 기로부터 유래된 카르바모일 모이어티가 포함된다. 부가적으로, 본원에서 제시된 부모 화합물을 생체내에서 생산할 수 있는, 대사적으로 불안정한 에스테르 또는 카르밤산염과 유사한 본원에서 제시된 화합물의 임의의 생리학적으로 허용되는 등가물은 본 발명의 범위 내에 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 반대이온이 염의 제약학적 복용량에서 환자에 비-독성인 임의의 산 또는 염기 부가염을 지칭한다. 제약학적으로 허용되는 염의 호스트는 제약 분야에서 널리 알려져 있다. 본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이 이들 조성물에서 이용되면, 이들 염은 바람직하게는, 무기 또는 유기 산과 염기로부터 유래된다. 이런 산성 염에는 하기가 포함된다: 아세트산염, 아디핀산염, 알긴산염, 아스파르트산염, 벤조산염, 벤젠 술폰산염, 중황산염, 부티르산염, 구연산염, 캄포산염, 캄포 술폰산염, 시클로펜탄프로피오산염, 디글루콘산염, 도데실황산염, 에탄술폰산염, 푸마르산염, 류코헵타논산염, 글리세로인산염, 헤미황산염, 헵타논산염, 헥사논산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 2-히드록시에탄술폰산염, 젖산염, 말레인산염, 메탄술폰산염, 2-나프탈렌술폰산염, 니코틴산염, 옥살산염, 파모산염, 펙트산염, 과황산염, 3-페닐-프로피오산염, 피크르산염, 피발산염, 프로피오산염, 숙신산염, 주석산염, 티오시안산염, 토실산염, 운데카노산염, 할로겐산염 (가령, 염산염 및 브롬화수소산염), 황산염, 인산염, 질산염, 술팜산염, 말론산염, 살리실산염, 메틸렌-비스-b-히드록시나프토산염, 겐티신산염, 이세티온산염, 디-p-톨루오일주석산염, 에탄술폰산염, 시클로헥실술팜산염, 퀴닌산염 등. 제약학적으로 허용되는 염기 부가염에는 제한 없이, 알칼리 또는 알칼리 토류 금속 염기 또는 전통적인 유기 염기로부터 유래된 것들, 예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘, 피페리딘, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예를 들면, 나트륨과 칼륨 염, 알칼리 토류 금속 염, 예를 들면, 칼슘과 마그네슘 염, 유기 염기와의 염, 예를 들면, 디시클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민, 그리고 아미노산과의 염, 예를 들면, 아르기닌, 리신 등이 포함된다.
게다가, 염기성 질소-내포 기는 저급 알킬 할로겐화물, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필과 부틸 염화물, 브롬화물 및 요오드화물; 디알킬 황산염, 예를 들면, 디메틸, 디에틸, 디부틸과 디아밀 황산염, 긴 사슬 할로겐화물, 예를 들면, 데실, 라우릴, 미리스틸과 스테아릴 염화물, 브롬화물 및 요오드화물; 아르알킬 할로겐화물, 예를 들면, 벤질과 펜에틸 브롬화물 등과 같은 작용제로 사차화될 수 있다. 그렇게 함으로써, 물 또는 오일-용해성 또는 분산성 산물이 획득된다.
조성물과 방법에서 이용되는 화합물은 또한, 선별적인 생물학적 성질을 증강시키기 위해, 적절한 기능성을 부가함으로써 변형될 수도 있다. 이런 변형은 당분야에 알려져 있고, 여기에는 소정의 생물학적 시스템 (가령, 혈액, 림프계, 중추신경계 등) 내로 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 이용가능성을 증가시키고, 주사에 의한 투여를 가능하게 하기 위해 용해성을 증가시키고, 대사를 변화시키고, 그리고 배출 속도를 변화시키는 것들이 포함된다.
제약학적 조성물은 당분야에 널리 공지된 방법, 예를 들면, 그 중에서도 특히, 전통적인 과립화, 혼합, 용해, 캡슐화, 냉동 건조, 또는 유화 공정에 의해 제조될 수 있다. 조성물은 과립, 침전물 또는 미립자, 냉동 건조된, 회전 건조된 또는 분무 건조된 분말, 무정형 분말을 포함하는 분말, 정제, 캡슐, 시럽, 좌약, 주사액, 유화액, 엘릭시르, 현탁액 또는 용액을 비롯한 다양한 형태에서 생산될 수 있다. 제제는 안정제, pH 조절제, 계면활성제, 생물학적이용효율 조절제 및 이들의 조합을 선택적으로 내포할 수도 있다.
용어 "단위 약형"은 인간 개체 및 기타 포유동물에 대한 단일 용량 (unitary dosage)으로서 적절한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하고, 각 단위는 적절한 제약학적 부형제 (가령, 앰플)와 함께, 원하는 개시, 내약성, 및/또는 치료 효과를 산출하기 위해 계산된 미리 결정된 양의 약물을 내포한다. 이에 더하여, 더욱 농축된 조성물이 제조될 수 있는데, 이로부터 더욱 희석된 단위 투약 조성물이 생산될 수 있다. 더욱 농축된 조성물은 따라서, 하나 또는 그 이상의 Syk 저해제의 훨씬 많은, 예를 들면, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10배, 또는 그 이상의 양을 내포할 것이다.
이런 약형을 제조하기 위한 방법은 당업자에게 알려져 있다 (예로서, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA(1990)를 참조한다). 이에 더하여, 본 발명의 Syk 저해제의 제약학적으로 허용되는 염 (가령, 산 부가염)이 제조되고, 그리고 합성 유기 화학의 분야에서 당업자에게 알려지고 예로서, J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4th Ed. (New York: Wiley-Interscience, 1992)에 의해 설명된 표준 절차를 이용하여 조성물 내에 포함될 수 있다.
조성물은 전형적으로, 전통적인 제약학적 담체 또는 부형제를 포함하고, 그리고 다른 약제, 담체, 어쥬번트, 희석제, 조직 침투 증강제, 용해제 등을 추가적으로 포함할 수도 있다. 바람직하게는, 조성물은 중량으로 약 0.01% 내지 약 90%, 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 75%, 더욱 바람직하게는 약 0.1% 내지 50%, 이보다 더욱 바람직하게는 약 0.1% 내지 10%의 하나 또는 그 이상의 Syk 저해제를 내포하고, 나머지는 적절한 제약학적 담체 및/또는 부형제로 구성될 것이다. 적절한 부형제는 당분야, 예를 들면, Remington's Pharmaceutical Sciences, supra에서 널리 공지된 방법에 의해, 특정 조성물과 투여 루트에 맞춤될 수 있다.
이들 조성물에 이용될 수 있는 제약학적으로 허용되는 담체에는 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아르산염, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면, 인간 혈청 알부민, 완충액 물질, 예를 들면, 인산염, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르브산염, 포화된 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분 글리세리드 혼합물, 예를 들면, 프로타민 황산염, 이나트륨 수소 인산염, 칼륨 수소 인산염, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 삼규산염, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스-기초된 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴산염, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지가 포함된다.
적절한 부형제의 실례에는 락토오스, 덱스트로스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 칼슘 인산염, 알긴산염, 트래거캔스, 젤라틴, 칼슘 규산염, 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 식염수, 시럽, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 그리고 폴리아크릴산, 예를 들면, 카보폴이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 조성물은 윤활제, 예를 들면, 활석, 마그네슘 스테아르산염, 그리고 광유; 습윤제; 유화제; 현탁제; 보존제, 예를 들면, 메틸-, 에틸-, 그리고 프로필-히드록시-벤조산염; pH 조정제, 예를 들면, 무기와 유기 산과 염기; 감미제; 그리고 풍미제를 추가적으로 포함할 수 있다.
유리하게는, 하나 또는 그 이상의 적절한 제약학적 부형제와 함께 하나 또는 그 이상의 Syk 저해제를 포함하는 조성물의 투여는 임의의 허용되는 투여 양식에 의해 수행될 수 있다. 따라서 투여는 예로서, 경구, 국소, 정맥내, 피하, 피부통과, 경피, 근육내, 관절내, 비경구, 세동맥내, 피내, 심실내, 두개내, 복막내, 병소내, 비내, 직장, 질, 흡입에 의한 또는 이식된 저장소를 거쳐 수행될 수 있다. 용어 "비경구"는 본원에서 이용된 바와 같이, 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액막내, 흉골내, 척추강내, 간내, 병소내와 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구 또는 정맥내 투여된다. 본 발명의 제제는 단기-작용, 신속-방출, 또는 장기-작용으로서 설계될 수 있다. 더 나아가, 화합물은 전신 수단보다는 국지적인 수단, 예를 들면, 지속 방출 제제로서 투여 (가령, 주사)에 의해 투여될 수 있다. 대표적인 구체예에 따라서, 본 발명의 조성물은 포유동물, 바람직하게는 인간에 제약학적 투여용으로 조제된다.
하나 또는 그 이상의 Syk 저해제를 내포하는 본 발명의 조성물은 반복적으로, 예를 들면, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8회, 또는 그 이상 투여될 수 있고, 또는 조성물은 연속 주입에 의해 투여될 수도 있다. 적절한 투여 부위에는 피부, 기관지, 위장관, 항문, 질, 눈, 그리고 귀가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 제제는 바람직하게는, 정확한 용량의 간편한 투여에 적합한 단위 약형에서 고체, 반-고체, 냉동 건조된 분말, 또는 액체 약형, 예를 들면, 예로서 정제, 알약, 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 유화액, 좌약, 보류 관장, 크림, 연고, 로션, 겔, 에어로졸 등의 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 제약학적 조성물은 정제, 캡슐, 교갑, 유화액, 현탁액, 용액, 시럽, 엘릭시르, 스프레이, 볼러스, 마름모꼴 정제, 분말, 과립, 그리고 지속-방출 제제를 비롯한 임의의 경구 허용되는 약형일 수 있다. 경구 투여에 적합한 부형제에는 제약학적 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아르산염, 나트륨 사카린, 활석, 셀룰로오스, 글루코오스, 젤라틴, 수크로오스, 마그네슘 탄산염 등이 포함된다. 경구 이용을 위한 정제의 경우에, 통상적으로 이용되는 담체에는 락토오스 및 옥수수 전분이 포함되다. 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아르산염 역시 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경우에, 유용한 희석제에는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분이 포함된다. 수성 현탁액이 경구 이용을 위해 요구될 때, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 합동된다. 원하는 경우에, 일정한 감미제, 풍미제 또는 착색제 역시 첨가될 수 있다.
일부 구체예에서, 조성물은 알약, 정제, 또는 캡슐의 형태를 취하고, 따라서 조성물은 하나 또는 그 이상의 Syk 저해제와 함께, 희석제, 예를 들면, 락토오스, 수크로오스, 디칼슘 인산염 등; 붕해제, 예를 들면, 전분 또는 이의 유도체; 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아르산염 등; 및/또는 접합제, 예를 들면, 전분, 아카시아 검, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 셀룰로오스 및 이의 유도체를 내포할 수 있다. 정제는 당업자에게 알려진 임의의 압축 또는 조형 공정에 의해 만들어질 수 있다. 압축된 정제는 적절한 기계에서, 보조 성분, 예를 들면, 접합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 또는 분산제와 선택적으로 혼합된 자유-유동 형태, 예를 들면, 분말 또는 과립의 Syk 저해제를 압축함으로써 제조될 수 있다. 조형된 정제는 적절한 기계에서, 분말 Syk 저해제와 임의의 적절한 담체의 혼합물을 조형함으로써 만들어질 수 있다.
대안으로, 본 발명의 제약학적 조성물은 직장 투여를 위한 좌약의 형태일 수 있다. 이들은 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이고, 따라서 직장 내에서 용해하여 약물을 방출하는 적절한 비-자극성 부형제와 작용제를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이런 물질에는 코코아 버터, 밀랍, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 경지, 및/또는 수소 처리된 코코글리세리드가 포함된다. 직장 투여에 적합한 조성물은 또한, 하나 또는 그 이상의 Syk 저해제 및 직장 및/또는 결장과 생리학적으로 양립하는 제약학적으로-허용되는 운반제 (가령, 50% 수성 에탄올 또는 수성 염 용액)를 내포하는 직장 관장 단위를 포함할 수 있다. 직장 관장 단위는 바람직하게는, 폴리에틸렌으로 구성되는 비활성 커버에 의해 보호되고, 윤활제, 예를 들면, 백색 바셀린으로 윤활되고, 그리고 바람직하게는, 분배된 포뮬러의 역류를 예방하기 위한 일원 밸브에 의해 보호되는 도포구 첨단을 내포한다. 직장 관장 단위는 또한, 항문을 거쳐 결장 내로 삽입될 만큼 충분한 길이, 바람직하게는 2인치이다.
액체 조성물은 하나 또는 그 이상의 Syk 저해제 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 허용되는 어쥬번트를 담체, 예를 들면, 예로서 수성 식염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등에 용해하거나 또는 분산시켜 예로서, 경구, 국소, 또는 정맥내 투여용 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 제조될 수 있다. 제약학적 제제는 무균 액체, 예를 들면, 오일, 물, 알코올, 그리고 이들의 조합을 이용하여 액체 현탁액 또는 용액으로서 제조될 수 있다. 제약학적으로 적절한 계면활성제, 현탁제 또는 유화제가 경구 또는 비경구 투여를 위해 첨가될 수 있다. 현탁액에는 오일, 예를 들면, 땅콩 오일, 참깨 오일, 목화씨 오일, 옥수수 오일 및 올리브 오일이 포함될 수 있다. 현탁액 제조물은 또한, 지방산의 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레산염, 이소프로필 미리스트산염, 지방산 글리세리드 및 아세틸화된 지방산 글리세리드를 내포할 수 있다. 현탁액 제제는 알코올, 예를 들면, 에탄올, 이소프로필 알코올, 헥사데실 알코올, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다. 에테르, 예를 들면, 폴리(에틸렌글리콜), 석유 탄화수소, 예를 들면, 광유 및 바셀린, 그리고 물 역시 현탁액 제제에서 이용될 수 있다.
본 발명의 제약학적 조성물은 또한, 특히 치료의 목표가 눈, 피부, 또는 하부 장관의 질환을 비롯하여, 국소 적용에 의해 쉽게 접근가능한 구역 또는 장기를 포함할 때, 국소 형태일 수도 있다. 적절한 국소 제제는 이들 구역 또는 장기 각각에 대해 쉽게 제조된다. 국소 투여를 위해, 하나 또는 그 이상의 Syk 저해제를 내포하는 조성물은 유화액, 로션, 겔, 거품, 크림, 젤리, 용액, 현탁액, 연고, 그리고 경피 패치의 형태일 수 있다.
하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌약 제제 또는 적절한 관장 제제에서 달성될 수 있다. 국소-경피 패치 역시 이용될 수 있다. 국소 적용을 위해, 제약학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 요소를 내포하는 적절한 연고로 조제될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체에는 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 대안으로, 제약학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 요소를 내포하는 적절한 로션 또는 크림으로 조제될 수 있다. 적절한 담체에는 광유, 소르비탄 모노스테아르산염, 폴리소르브산염 60, 세틸 에스테르, 왁스, 세틸 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물이 포함된다.
제약학적 조성물은 또한, 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수도 있다. 흡입에 의한 전달을 위해, 조성물은 분무기를 거쳐 건성 분말 또는 액체 형태에서 전달될 수 있다. 이런 조성물은 제약학적 조제의 분야에 공지된 기술에 따라 제조되고, 그리고 벤질 알코올 또는 다른 적절한 보존제, 생물학적이용효율을 증강시키는 흡수 촉진제, 탄화플루오르 및/또는 다른 전통적인 용해화제 또는 분산제를 이용하여, 식염수에 담긴 용액으로서 제조될 수도 있다.
안과 이용을 위해, 제약학적 조성물은 보존제, 예를 들면, 벤질알코늄 염화물과 함께 또는 보존제 없이, 등장성, pH 조정된 무균 식염수에 담긴 미분화된 현탁액으로서, 또는 바람직하게는, 등장성, pH 조정된 무균 식염수에 담긴 용액으로서 조제될 수 있다. 대안으로, 안과 이용을 위해, 제약학적 조성물은 연고, 예를 들면, 바셀린으로 조제될 수 있다.
비경구 투여를 위해, 조성물은 무균 주사가능 용액 및 무균 포장된 분말의 형태일 수 있다. 바람직하게는, 주사가능 용액은 약 4.5 내지 약 7.5의 pH에서 조제된다.
본 발명의 조성물의 무균 주사가능 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여, 당분야에 공지된 기술에 따라 조제될 수 있다. 무균 주사가능 제조물은 또한, 비-독성 비경구 허용되는 희석제 또는 용매에서 무균 주사가능 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 1,3-부탄디올에서 용액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용되는 운반제와 용매에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 포함된다. 이에 더하여, 무균, 고정유가 용매 또는 현탁 매체 (suspending medium)로서 전통적으로 이용된다. 이를 위하여, 합성 단일- 또는 이중-글리세리드를 비롯한 임의의 완하성 고정유 (bland fixed oil)가 이용될 수 있다. 지방산, 예를 들면, 올레산 및 이의 글리세리드 유도체는 자연 제약학적으로-허용되는 오일, 예를 들면, 올리브 오일 또는 피마자 오일이 특히 그들의 폴리옥시에틸화된 이형에서 그러한 것처럼, 주사가능물질의 제조에서 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한, 유화액과 현탁액을 비롯한 제약학적으로 허용되는 약형의 조제에 통상적으로 이용되는 긴 사슬 알코올 희석제 또는 분산제, 예를 들면, 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 유사한 분산제를 내포할 수 있다. 다른 통상적으로 이용되는 계면활성제, 예를 들면, Tweens, Spans, 그리고 제약학적으로 허용되는 고체, 액체, 또는 다른 약형의 제조에 통상적으로 이용되는 기타 유화제 또는 생물학적이용효율 증강제 역시 조제를 위해 이용될 수 있다. 화합물은 주사, 예를 들면, 볼러스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 조제될 수 있다. 주사용 단위 약형은 앰풀 또는 복수-복용량 용기 내에 있을 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한, 냉동 건조된 형태에서 제공될 수 있다. 이런 조성물은 투여에 앞서 재구성을 위한 완충액, 예를 들면, 중탄산염을 포함할 수 있고, 또는 상기 완충액은 예로서, 물로 재구성을 위한 냉동 건조된 조성물 내에 포함될 수 있다. 냉동 건조된 조성물은 적절한 혈관수축제, 예를 들면, 에피네프린을 더욱 포함할 수 있다. 냉동 건조된 조성물은 주사기에 담겨 제공되고, 재구성된 조성물이 환자에 즉시 투여될 수 있도록 재구성을 위한 완충액과 함께 선택적으로 포장될 수 있다.
효과량을 내포하는 임의의 상기 약형은 일과적인 실험의 경계 내에 있고, 그리고 본 발명의 범위 내에 있다. 치료 효과적 복용량은 투여 루트 및 약형에 따라 변할 수 있다. 본 발명의 대표적인 화합물 또는 화합물들은 높은 치료 지수 (therapeutic index)를 나타내는 제제이다. 치료 지수는 LD50과 ED50 사이에 비율로서 표시될 수 있는, 독성과 치료 효과 사이에 복용량 비율이다. LD50은 집단의 50%에 치명적인 복용량이고, 그리고 ED50은 집단의 50%에서 치료 효과적인 복용량이다. LD50과 ED50은 동물 세포 배양액 또는 실험 동물에서 표준 제약학적 절차에 의해 결정된다.
전술한 이들 대표적인 약형 이외에, 제약학적으로 허용되는 부형제와 담체 및 약형은 당업자에게 전반적으로 알려져 있고 본 발명에 포함된다. 임의의 특정 환자에 대한 특정한 용량과 치료 섭생은 이용되는 특정한 화합물의 활성, 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별과 식이, 그리고 투여 기간, 배출 속도, 약물 조합, 치료 의사의 판단 및 치료되는 특정 질환의 심각도를 비롯한 다양한 인자에 좌우되는 것으로 이해되어야 한다. 활성 성분(들)의 양은 또한, 조성물 내에 특정 화합물 및 다른 치료제 (존재하면)에 좌우될 것이다.
e. 이용 방법
본 발명은 Syk 활성을 저해하거나 감소시키는 방법뿐만 아니라 병든 환자 (가령, 인간 또는 비-인간)에서 Syk 연관된 상태, 증상, 이상, 장애 또는 질환을 치료하거나 경감하기 위한 방법을 제시한다. 한 구체예에서, Syk 연관된 상태, 증상, 이상, 장애 또는 질환은 Syk 키나아제 활성에 의해 적어도 부분적으로 매개된다. 더욱 특정한 구체예에서, 본 발명은 Syk 키나아제 활성에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 장애, 예를 들면, 심혈관 질환, 염증성 질환 또는 자가면역성 질환을 치료하기 위한 방법을 제시한다.
한 구체예에서, 본 발명은 포유동물에서 syk 활성에 의해 적어도 부분적으로 매개된 질환을 예방하거나 치료하기 위한 방법을 제시하고, 상기 방법은 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 포유동물에 투여하는 단계를 포함한다. 이런 질환에는 재협착증, 급성 관상동맥 증후군, 심근 경색, 불안정 협심증, 난치성 협심증, 혈전용해 요법-후 또는 관상 혈관성형술-후 발생하는 폐쇄 관상 혈전증, 혈전증 매개된 뇌혈관 증후군, 색전성 발작, 혈전성 발작, 일과성 뇌허혈 발작, 정맥 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 폐색전, 응고장애, 파종성 혈관내 응고, 혈전성 혈소판감소성 자반병, 폐색성 혈전혈관염, 헤파린-유도된 혈소판감소증과 연관된 혈전성 질환, 체외 순환과 연관된 혈전성 합병증, 기기 장치, 예를 들면, 심장 또는 다른 혈관내 카테터법, 대동맥내 풍선 펌프, 관상 스텐트 또는 심장 판막과 연관된 혈전성 합병증, 보철 장치의 끼움을 요하는 질환 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 혈전증, 면역성 혈소판감소성 자반병, 헤파린 유발 혈소판감소증, 확장성 심근병증, 겸상적혈구병, 죽상경화증, 심근 경색, 혈관 염증, 불안정 협심증 또는 급성 관상동맥 증후군을 치료하기 위한 방법을 제시한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 또한, 알레르기, 천식, 류머티스성 관절염, B 세포 매개된 질환, 예를 들면, 비-호지킨 림프종, 항인지질 증후군, 루푸스, 건선, 다발성 경화증, 말기 신장 질환 또는 만성 림프성 백혈병을 치료하기 위한 방법을 제시한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 용혈성 빈혈 또는 면역성 혈소판감소성 자반병을 치료하기 위한 방법을 제시한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 하기가 포함되지만 이들에 국한되지 않는 맥관염을 치료하기 위한 방법을 제시한다: 대혈관 맥관염, 예를 들면, 거대 세포 동맥염 및 타까야수 동맥염; 중간 혈관 맥관염, 예를 들면, 결절성 다발성동맥염 (PAN) 및 가와사키병; 소혈관 맥관염, 예를 들면, 베게너 육아종증, 처그-스트라우스 증후군, 현미경 다발성 맥관염, 헤노흐-쇤라인 자반병, 한성 글로불린혈증성 맥관염, 그리고 피부 백혈구파쇄성 혈관염.
다른 구체예에서, 본 발명은 하기가 포함되지만 이들에 국한되지 않는 자가면역 수포성 피부 질환을 치료하기 위한 방법을 제시한다: 천포창, 예를 들면, 심상성 천포창, 낙엽상 천포창, 부신생물성 천포창, 그리고 IgA 천포창; 그리고 표피하 자가면역 수포성 피부 질환, 예를 들면, 수포성 유천포창, 임신성 유천포창, 선형 IgA 피부병, 점성 막 유천포창, 편평 태선 유천포창, 항-라미닌 g1/p200 유천포창, 후천성 수포성 표피 박리증 및 포진성 피부염.
본원에서 설명된 화합물을 이용하는 요법은 단독으로 적용될 수 있고, 또는 예로서, 하기와 같은 다른 통상의 면역억제 요법과 공동으로 또는 이들 요법에 부속적으로 적용될 수 있다: 메르캅토퓨린; 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니손; 메틸프레드니솔론과 프레드니솔론; 알킬화제, 예를 들면, 시클로포스파미드; 칼시뉴린 저해제, 예를 들면, 시클로스포린, 시롤리무스, 그리고 타크롤리무스; 이노신 일인산염 탈수소효소의 저해제 (IMPDH), 예를 들면, 미코페놀레이트, 미코페놀레이트 모페틸, 그리고 아자티오프린; 그리고 다양한 항체 (가령, 항림프구 글로불린 (ALG), 항흉선세포 글로불린 (ATG), 단일클론 항-T-세포 항체 (OKT3)) 및 방사선을 비롯하여, 수용자의 체액 면역 반응을 본래대로 유지하면서 세포 면역을 억제하도록 설계된 작용제. 이들 다양한 작용제는 이들 약물의 상업적으로 구입가능한 형태에 수반되는 처방 정보에서 명시된 바와 같이, 그들의 표준 또는 통상적 용량에 따라서 이용될 수 있고 (또한, 2006 Edition of The Physician's Desk Reference에서 처방 정보 참조), 이들의 내용은 본원에서 참조로서 편입된다. 아자티오프린은 현재 제품명 AZASAN 하에 Salix Pharmaceuticals, Inc.로부터 구입가능하다; 메르캅토퓨린은 현재 제품명 PURINETHOL 하에 Gate Pharmaceuticals, Inc.로부터 구입가능하다; 프레드니손과 프레드니솔론은 현재 Roxane Laboratories, Inc.로부터 구입가능하다; 메틸 프레드니솔론은 현재 Pfizer로부터 구입가능하다; 시롤리무스 (라파마이신)는 현재 제품명 RAPAMUNE 하에 Wyeth-Ayerst로부터 구입가능하다; 타크롤리무스는 현재 제품명 PROGRAF 하에 Fujisawa로부터 구입가능하다; 시클로스포린은 현재 제품명 SANDIMMUNE 하에 Novartis로부터, 그리고 제품명 GENGRAF 하에 Abbott로부터 구입가능하다; IMPDH 저해제, 예를 들면, 미코페놀레이트 모페틸과 미코페놀산은 현재 제품명 CELLCEPT 하에 Roche로부터, 그리고 제품명 MYFORTIC 하에 Novartis로부터 구입가능하다; 아자티오프린은 현재 제품명 IMURAN 하에 Glaxo Smith Kline으로부터 구입가능하다; 그리고 항체는 현재 제품명 ORTHOCLONE 하에 Ortho Biotech로부터, 제품명 SIMULECT (바실릭시맙) 하에 Novartis로부터, 그리고 제품명 ZENAPAX (다클리주맙) 하에 Roche로부터 구입가능하다.
다른 구체예에서, 이들 화합물은 Syk 키나아제의 저해제와 공동으로 또는 이에 부속적으로 투여될 수 있다. Syk 키나아제는 Fcγ 수용체 신호전달에서뿐만 아니라 다른 신호전달 캐스케이드, 예를 들면, B-세포 수용체 신호전달 (Turner et al., (2000), Immunology Today 21:148-154) 및 호중구에서 인테그린 베타(1), 베타 (2), 그리고 베타 (3) (Mocsai et al., (2002), Immunity 16:547-558)를 수반하는 것들에서 결정적인 역할을 하는 것으로 알려진 티로신 키나아제이다. 가령, Syk 키나아제는 알레르기 공격을 촉발하는 복수 화학적 매개자의 활성화와 차후 방출을 유발하는, 비만 세포에서 높은 친화성 IgE 수용체 신호전달에서 중추적인 역할을 수행한다. 하지만, 지연된 또는 세포-매개된 타입 IV 과민 반응에 관련된 경로를 조절하는데 도움을 주는 JAK 키나아제와 달리, Syk 키나아제는 즉각적인 IgE-매개된, 타입 I 과민 반응에 관련된 경로를 조절하는데 도움을 준다. Syk 경로에 영향을 주는 일정한 화합물은 JAK 경로에 영향을 주거나 또는 주지 않을 수 있다.
적절한 Syk 저해 화합물은 예로서, 2003년 1월 31일자 제출된 Ser. No. 10/355,543 (publication no. 2004/0029902); WO 03/063794; 2003년 7월 29일자 제출된 Ser. No. 10/631,029; 2004년 7월 30일자 제출된 WO 2004/014382; Ser. No. 10/903,263; 2004년 7월 30일자 제출된 PCT/US2004/24716 (WO005/016893); 2004년 7월 30일자 제출된 Ser. No. 10/903,870; 2004년 7월 30일자 제출된 PCT/US2004/24920에서 설명되고, 이들의 내용은 본원에서 참조로서 편입된다. 본원에서 설명된 Syk 저해 화합물은 단독으로, 또는 전술한 바와 같은 한 가지 또는 그 이상의 전통적인 이식 거부반응 치료제와 공동으로 이용될 수 있다.
특정한 구체예에서, 이들 화합물은 Syk 저해 화합물 또는 특정 질환에 대한 다른 현재 치료제 중에서 한 가지로 치료에 초기에 비-반응성 (내성)이거나 또는 비-반응성이 되는 환자에서 이들 질환을 치료하거나 예방하는데 이용될 수 있다. 이들 화합물은 또한, Syk-화합물 내성 또는 비-반응성인 환자에서 Syk 저해 화합물과 공동으로 이용될 수 있다. 이들 화합물과 함께 투여될 수 있는 적절한 Syk-저해 화합물은 하기에 제공된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 T-세포 매개된 자가면역성 질환을 치료하는 방법을 제시하고, 상기 방법은 이런 자가면역성 질환을 앓는 환자에 자가면역성 질환을 치료하는데 효과적인 화합물의 양을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 화합물은 본원에서 설명된 바와 같은 본 발명의 화합물에서 선택되고, 그리고 상기 화합물은 적어도 10 μM의 범위에서 IC50으로 Syk 키나아제를 저해하는 화합물과 공동으로 또는 이에 부속적으로 투여된다.
이런 질환을 치료하거나 예방하는데 이용될 때, 이들 화합물은 단독으로, 하나 또는 그 이상의 화합물의 혼합물로서, 또는 이런 질환 및/또는 이런 질환과 연관된 증상을 치료하는데 유용한 다른 작용제와 혼합으로 또는 공동으로 투여될 수 있다. 이들 화합물은 또한, 다른 질환 또는 질병을 치료하는데 유용한 작용제, 예를 들면, 몇몇 예로서 스테로이드, 막 안정제, 5-리폭시게나아제 (5LO) 저해제, 류코트리엔 합성과 수용체 저해제, IgE 아이소타입 스위칭 또는 IgE 합성의 저해제, IgG 아이소타입 스위칭 또는 IgG 합성, 베타.-효현제, 트립타아제 저해제, 아스피린, 시클로옥시게나아제 (COX) 저해제, 메토트렉사트, 항-TNF 약물, 항 CD20 항체, PD4 저해제, p38 저해제, PDE4 저해제, 그리고 항히스타민과 혼합으로 또는 공동으로 투여될 수도 있다. 이들 화합물은 프로드러그의 형태에서 그 자체로 또는 활성 화합물 또는 프로드러그를 포함하는 제약학적 조성물로서 투여될 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 전형적으로, Syk 및/또는 JAK/Stat 경로를 저해한다. Syk 키나아제의 저해제로서 특정된 화합물의 활성은 시험관내에서 또는 생체내에서 평가될 수 있다. 일부 구체예에서, 특정된 화합물의 활성은 세포 검정에서 조사될 수 있다.
"세포 증식성 질환"은 세포의 비정상적인 증식에 의해 특징되는 질환을 지칭한다. 증식성 질환은 세포 성장의 속도에 대하여 임의의 제한을 함의하지 않고, 성장과 세포 분열에 영향을 주는 정상적인 제어의 상실을 단순히 지시한다. 따라서 일부 구체예에서, 증식성 질환의 세포는 정상적인 세포와 동일한 세포 분열 속도를 가질 수 있지만, 이런 성장을 제한하는 신호에 반응하지 않는다. "세포 증식성 질환"의 범위 내에는 조직의 비정상적인 성장인 신생물 또는 종양이 있다. 암은 주변 조직을 침입하고 및/또는 새로운 집락형성 부위로 전이하는 능력을 갖는 세포의 증식에 의해 특징되는 임의의 다양한 악성 신생물을 지칭한다.
일반적으로, 본원에서 개시된 화합물로 치료될 수 있는 세포 증식성 질환은 이상 세포 증식에 의해 특징되는 임의의 질환에 관계한다. 이들에는 양성 또는 악성, 전이성 또는 비-전이성의 다양한 종양과 암이 포함된다. 암의 특정한 성질, 예를 들면, 조직 침입성 또는 전이는 본원에서 설명된 방법을 이용하여 표적화될 수 있다. 세포 증식성 질환에는 그 중에서도 특히, 난소 암, 신장 암, 위장관 암, 신장 암, 방광 암, 췌장 암, 폐 편평상피 암종, 그리고 선암종을 비롯한 다양한 암이 포함된다.
일부 구체예에서, 치료되는 세포 증식성 질환은 조혈계의 세포의 이상 성장인 조혈 신생물이다. 조혈 악성종양은 만능성 줄기 세포, 다능성 선조 세포, 소다능성 수임된 선조 세포, 전구 세포, 그리고 조혈에 관련된 종말 분화된 세포에서 기원을 가질 수 있다. 일부 혈액성 악성종양은 자기 재생에 대한 능력을 갖는 조혈 줄기 세포로부터 발생하는 것으로 생각된다. 가령, 이식 시에 급성 골수성 백혈병 (AML)의 특정한 아류형을 발생시킬 수 있는 세포 (Cynthia K. Hahn, Kenneth N. Ross, Rose M. Kakoza, Steven Karr, Jinyan Du, Shao-E Ong, Todd R. Golub, Kimberly Stegmaier, Syk is a new target for AML differentiation, Blood, 2007, 110, Abstract 209)는 조혈 줄기 세포의 세포 표면 마커를 전시하고, 조혈 줄기 세포를 백혈병 세포의 출처로서 관련시킨다. 조혈 줄기 세포의 특징적인 세포 마커를 갖지 않는 미분화 세포는 이식 시에 종양을 확립할 수 없는 것으로 보인다 (Blaire et al., 1997, Blood 89:3104-3112). 일정한 혈액성 악성종양의 줄기 세포 기원은 또한, 특정 유형의 백혈병과 연관된 특정한 염색체 이상이 조혈 계통의 정상적인 세포에서뿐만 아니라 백혈병 미분화 세포에서 발견될 수 있다는 관찰에서 뒷받침된다. 가령, 만성 골수성 백혈병의 대략 95%와 연관된 상호 전좌 t(9q34;22q11)가 골수계, 적혈구계, 그리고 림프계의 세포에 존재하는 것으로 보이는데, 이것은 염색체 이상이 조혈 줄기 세포에서 기원한다는 것을 암시한다. 일정한 유형의 CML에서 세포의 하위군은 조혈 줄기 세포의 세포 마커 표현형을 전시한다.
비록 조혈 신생물이 종종, 줄기 세포로부터 기원하긴 하지만, 발달 계통의 수임된 선조 세포 또는 더욱 종말 분화된 세포 역시 일부 백혈병의 출처일 수 있다. 가령, 통상의 골수성 선조체 또는 과립구/대식세포 선조 세포에서 융합 단백질 Bcr/Abl의 강제된 발현 (만성 골수성 백혈병과 연관됨)은 백혈병-유사 질환을 발생시킨다. 게다가, 백혈병의 아류형과 연관된 일부 염색체 이상은 조혈 줄기 세포의 마커 표현형을 갖는 세포 집단에서 발견되지 않지만, 더욱 분화된 상태의 조혈 경로의 마커를 전시하는 세포 집단에서 발견된다 (Turhan et al., 1995, Blood 85:2154-2161). 따라서 수임된 선조 세포 및 다른 분화된 세포가 세포 분열에 대한 단지 제한된 잠재력만을 가질지도 모른지만, 백혈병 세포는 통제받지 않고 성장하는 능력을 획득하고, 일부 경우에 조혈 줄기 세포의 자기-재생 특징을 모방할 수 있다 (Passegue et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003, 100:11842-9).
일부 구체예에서, 치료되는 조혈 신생물은 비정상적인 세포가 림프성 계통으로부터 유래되고 및/또는 림프성 계통의 세포의 특징적인 표현형을 전시하는 림프성 신생물이다. 림프성 신생물은 B-세포 신생물, T와 NK-세포 신생물, 그리고 호지킨 림프종으로 세분될 수 있다. B-세포 신생물은 전구 B-세포 신생물 및 성숙/말초 B-세포 신생물로 더욱 세분될 수 있다. 예시적인 B-세포 신생물은 전구 B-림프아구성 백혈병/림프종 (전구 B-세포 급성 림프구성 백혈병)인 반면, 예시적인 성숙/말초 B-세포 신생물은 B-세포 만성 림프성 백혈병/소림프구성 림프종, B-세포 전림프구성 백혈병, 림프구형질세포성 림프종, 지라 가장자리 영역 B-세포 림프종, 모상 세포 백혈병, 형질 세포 골수종/형질세포종, MALT 유형의 외부 결절성 가장자리 영역 B-세포 림프종, 결절성 가장자리 영역 B-세포 림프종, 여포성 림프종, 맨틀-세포 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 종격동 거대 B-세포 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 그리고 버킷 림프종/버킷 세포 백혈병이다. T-세포와 Nk-세포 신생물은 전구 T-세포 신생물 및 성숙 (말초) T-세포 신생물로 더욱 세분된다. 예시적인 전구 T-세포 신생물은 전구 T-림프아구성 림프종/백혈병 (전구 T-세포 급성 림프구성 백혈병)인 반면, 예시적인 성숙 (말초) T-세포 신생물은 T-세포 전림프구성 백혈병 T-세포 과립 림프구성 백혈병, 공격성 NK-세포 백혈병, 성체 T-세포 림프종/백혈병 (HTLV-1), 외부 결절성 NK/T-세포 림프종, 비강 유형, 장질환-유형 T-세포 림프종, 간비장 감마-델타 T-세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종, 균상식육종/시자리 증후군, 미분화성 거대-세포 림프종, T/눌 세포, 원발성 피부 유형, 말초 T-세포 림프종, 달리 특징되지 않음, 혈관면역아세포성 T-세포 림프종, 미분화성 거대-세포 림프종, T/눌 세포, 원발성 전신 유형이다. 림프성 신생물의 세 번째 구성원은 호지킨병으로 지칭되는 호지킨 림프종이다. 이들 화합물로 치료될 수 있는 이러한 부류의 예시적인 진단에는 그 중에서도 특히, 결절성 림프구-우성 호지킨 림프종, 그리고 호지킨병의 다양한 고전적 형태가 포함되고, 이들의 예시적인 구성원은 결절성 경화증 호지킨 림프종 (등급 1과 2), 림프구-풍부 고전적 호지킨 림프종, 혼성 세포질 호지킨 림프종, 그리고 림프구 고갈 호지킨 림프종이다. 다양한 구체예에서, 이상 Syk 활성과 연관되는 임의의 림프성 신생물은 Syk 저해 화합물로 치료될 수 있다.
일부 구체예에서, 치료되는 조혈 신생물은 골수성 신생물이다. 이러한 군은 골수성 계통의 세포의 특징적인 표현형을 수반하거나 또는 전시하는 세포 증식성 질환의 큰 부류를 포함한다. 골수성 신생물은 골수증식성 질환, 골수이형성/골수증식성 질환, 골수이형성 증후군, 그리고 급성 골수성 백혈병으로 세분될 수 있다. 예시적인 골수증식성 질환은 만성 골수성 백혈병 (가령, 필라델피아 염색체 양성 (t(9;22)(qq34;q11)), 만성 호중구성 백혈병, 만성 호산구성 백혈병/과호산구성 증후군, 만성 특발성 골수섬유증, 진성다혈구증, 그리고 본태성 혈소판증가증이다. 예시적인 골수이형성/골수증식성 질환은 만성 골수단구성 백혈병, 비정형 만성 골수성 백혈병, 그리고 연소자형 골수단구성 백혈병이다. 예시적인 골수이형성 증후군은 관상 철아구를 동반하는 난치성 빈혈과 관상 철아구를 동반하지 않는 난치성 빈혈, 다계통 형성 장애를 동반하는 난치성 혈구감소증 (골수이형성 증후군), 과도한 미분화를 동반하는 난치성 빈혈 (골수이형성 증후군), 5q-증후군, 그리고 골수이형성 증후군이다. 다양한 구체예에서, 이상 Syk 활성과 연관되는 임의의 골수성 신생물이 Syk 저해 화합물로 치료될 수 있다.
일부 구체예에서, 이들 화합물은 질환의 자체 세분을 갖는 골수성 신생물의 큰 부류를 나타내는 급성 골수성 백혈병 (AML)을 치료하는데 이용될 수 있다. 이들 세분에는 그 중에서도 특히, 재발성 세포유전학적 전좌를 갖는 AML, 다계통 형성 장애를 동반하는 AML, 그리고 달리 분류되지 않는 다른 AML이 포함된다. 재발성 세포유전학적 전좌를 갖는 예시적인 AML에는 그 중에서도 특히, t(8;21)(q22;q22)를 갖는 AML, AML1(CBF-알파)/ETO, 급성 전골수구성 백혈병 (t(15;17)(q22;q11-12)를 갖는 AML 및 변이체, PML/RAR-알파), 비정상적인 골수 호산구 (inv(16)(p13q22) 또는 t(16;16)(p13;q11), CBFb/MYH11X)를 갖는 AML, 그리고 11q23 (MLL) 비정상을 갖는 AML이 포함된다. 다계통 형성 장애를 동반하는 예시적인 AML은 이전 골수이형성 증후군과 연관되거나 또는 연관되지 않는 것들이다. 임의의 정의가능한 군으로 분류되지 않는 다른 급성 골수성 백혈병에는 최소 분화된 AML, 성숙을 동반하지 않는 AML, 성숙을 동반하는 AML, 급성 골수단구성 백혈병, 급성 단구성 백혈병, 급성 적혈구성 백혈병, 급성 거핵구성 백혈병, 급성 호염기구성 백혈병, 그리고 골수섬유증을 동반하는 급성 범골수증이 포함된다.
본 발명의 방법은 본원에서 설명된 화합물 또는 조성물의 효과량을 포유동물 또는 비-인간 동물에 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 이용된 바와 같이, 본 발명의 화합물 또는 조성물의 "효과량"은 Syk에 길항 작용하거나 또는 Syk를 저해하는 양을 포함한다. Syk에 길항 작용하거나 또는 Syk를 저해하는 양은 예로서, 예시적인 검사 방법으로서 하기에 설명된 것을 비롯하여, Syk 활성을 결정할 수 있는 임의의 검정에 의해 검출될 수 있다. 효과량은 또한, Syk를 저해함으로써 치료될 수 있는 Syk 연관된 질환의 증상을 경감하는 양을 포함할 수도 있다. 따라서 "Syk의 길항제"는 또는, Syk와 상호작용하고, 그리고 Syk와 상호작용하는 두 번째 화합물, 예를 들면, 다른 Syk 리간드의 능력을 조정하는, 예를 들면, 저해하거나 또는 감소시키는 화합물을 포함한다. Syk 결합 화합물은 바람직하게는 길항제이다. 표현 "Syk 결합 화합물" 및 (가령, 수용체에 결합 친화성을 나타낸다)은 Syk와 상호작용하여 각각, Syk 또는 JAK의 활성의 조정을 유발하는 화합물을 포함한다. Syk 결합 화합물은 시험관내 (가령, 세포와 비-세포 기초된) 또는 생체내 방법을 이용하여 확인될 수 있다. 시험관내 방법에 관한 설명은 하기에 제공된다.
본원에서 설명된 방법과 조성물 내에 존재하는 화합물의 양은 실시예에서 설명된 임의의 검정에 의해 측정될 때, 질환의 심각도에서 검출가능한 감소를 유발할 만큼 충분해야 한다. 필요한 Syk 조정제의 양은 소정의 세포 유형에 대한 조정제의 효능 및 질환을 치료하는데 필요한 기간에 좌우될 것이다. 일정한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 다른 치료제를 더욱 포함할 수 있다. 두 번째 작용제가 이용될 때, 두 번째 작용제는 본 발명의 화합물 또는 조성물과 별개의 약형으로서 또는 단일 약형의 일부로서 투여될 수 있다. 하나 또는 그 이상의 본 발명의 화합물이 질환, 장애 또는 증상을 치료하기 위한 단일요법의 적용에서 이용될 수 있긴 하지만, 이들은 또한, 복합 요법에서 이용될 수 있는데, 여기서 본 발명의 화합물 또는 조성물 (치료제)의 이용이 동일한 및/또는 다른 유형의 장애, 증상과 질환을 치료하기 위한 하나 또는 그 이상의 다른 치료제의 이용과 합동된다. 복합 요법은 2가지 또는 그 이상의 치료제의 동시적 또는 순차적 투여를 포함한다. 이들 작용제는 임의의 순서에서 투여될 수 있다. 대안으로, 복수 치료제가 환자에 투여될 수 있는 단일 조성물 내로 합동될 수 있다. 가령, 단일 제약학적 조성물은 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그, 다른 치료제 (가령, 메토트렉사트) 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 프로드러그, 그리고 제약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체를 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 다양한 장애, 증상과 질환 (가령, 염증성, 자가면역성, 신경학적, 신경변성, 종양학 및 심혈관성)을 치료하기 위해 본원에서 제시된 하나 또는 그 이상의 화합물을 이용하는 방법이 제시된다. 구체예의 일정한 군에서, 염증성 질환 및 자가면역성 질환은 장기 이식, 골관절염, 과민성 장 증후군 (IBD), 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 류머티스성 관절염 (RA), 크론병, 1형 당뇨병, 결막염, 포도막염, 맥관염 및 건선으로 구성된 군에서 선택된다. 구체예의 일정한 군에서, 염증성 질환은 알레르기, 천식, 류머티스성 관절염, B 세포 매개된 질환, 예를 들면, 비호지킨 림프종, 항인지질 증후군, 루푸스, 건선, 다발성 경화증 및 말기 신장 질환으로 구성된 군에서 선택된다. 구체예의 일정한 군에서, 심혈관 질환은 면역성 혈소판감소성 자반병, 용혈성 빈혈 및 헤파린 유발 혈소판감소증으로 구성된 군에서 선택된다. 구체예의 일정한 군에서, 염증성 질환은 류머티스성 관절염이다. 구체예의 일정한 군에서, 겸상적혈구병은 겸상 적혈구 빈혈, 겸상-헤모글로빈 C 질환, 겸상 베타-플러스 지중해 빈혈, 그리고 겸상 베타-제로 지중해 빈혈로 구성된 군에서 선택된다. 구체예의 일정한 군에서, 자가면역성 질환은 장기 이식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 용혈성 빈혈, 면역성 혈소판감소성 자반병 (ITP), 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군 1형 당뇨병, 류머티스성 관절염, 루푸스 (전신성 홍반성 루푸스(SLE) 포함), 맥관염, 사구체신염 (GN), 자가면역 수포 질환, 아토피성 피부염(습진), 죽상경화증, 자가면역성 호중구감소증 및 건선으로 구성된 군에서 선택된다. 구체예의 일정한 군에서, 세포 증식성 질환은 백혈병, 림프종, 골수증식성 질환, 혈액성 악성종양, 그리고 만성 특발성 골수섬유증이다. 구체예의 일정한 군에서, 질환은 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 급성 림프구성 백혈병 (ALL) 또는 비호지킨 림프종이다.
본 발명의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염 및/또는 중성 조성물은 제약학적으로 허용되는 부형제 또는 담체와 함께 조제될 수 있고, 그리고 결과의 조성물은 다양한 장애, 증상과 질환을 치료하기 위해 포유동물, 예를 들면, 남성, 여성 및 동물에 생체내 투여될 수 있다. 게다가, 본 발명의 화합물은 다양한 장애, 증상과 질환을 치료하는데 유용한 약제를 제조하는데 이용될 수 있다.
본 발명의 모든 화합물은 Syk 키나아제의 강력한 저해제이고 개별 검정에서 5 μM 이하의 범위에서 IC50을 보이는데, 대부분은 나노몰 범위에 있고, 그리고 일부는 나노몰 이하 범위에 있다.
f. 키트
본 발명의 또 다른 양상은 단일 포장 내에 별개의 용기를 포함하는 키트를 제공하는 것인데, 여기서 본 발명의 제약학적 화합물, 조성물 및/또는 이들의 염은 Syk가 일정한 역할을 하는 상태, 장애, 증상과 질환을 치료하기 위해 제약학적으로 허용되는 담체와 공동으로 이용된다.
실시예
하기 실시예는 청구된 발명을 예시하기 위해 제공되지만, 이를 한정하지 않는다.
이들 화합물을 제조하는데 이용되는 출발 물질과 시약은 일반적으로, 상업적 공급업체, 예를 들면, Aldrich Chemical Co.로부터 구입가능하거나, 또는 참고문헌, 예를 들면, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1967-2004, Volumes 1-22; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; 그리고 Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 2005, Volumes 1-65에서 진술된 절차에 따라, 당업자에게 알려진 방법에 의해 제조된다.
합성 반응식의 출발 물질과 중간물질은 원하는 경우에, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 전통적인 기술을 이용하여, 단리되고 정제될 수 있다. 이런 물질은 물리 상수 및 스펙트럼 데이터를 비롯한 전통적인 수단을 이용하여 특징화될 수 있다.
반대로 특정되지 않으면, 본원에서 설명된 반응은 바람직하게는, 비활성 공기 하에 대기압에서 약 -78℃ 내지 약 150℃, 더욱 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃, 그리고 가장 바람직하고 편의하게는 약 실온 (또는 주위 온도), 예를 들면, 약 20℃ 내지 약 75℃의 반응 온도 범위에서 수행된다.
하기 실시예를 참고로 하여, 본 발명의 화합물은 본원에서 설명된 방법, 또는 당분야에 널리 공지된 다른 방법을 이용하여 합성되었다.
이들 화합물 및/또는 중간물질은 2695 분리 모듈을 갖는 Waters Alliance 크로마토그래피 시스템 (Milford, Mass.)을 이용한 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 특징화될 수 있다. 분석 칼럼은 Merck KGaA (Darmstadt, Germany)로부터 C-18 SpeedROD RP-18E 칼럼일 수 있다. 대안으로, 특징화는 Waters Acquity UPLC BEH C-18 2.1 mm x 15 mm 칼럼을 갖는 Waters Unity (UPLC) 시스템을 이용하여 수행될 수 있다. 전형적으로, 5 % 아세토니트릴/95% 물에서 시작하고, 그리고 Alliance 시스템의 경우에 5분 및 Acquity 시스템의 경우에 1분의 기간에 걸쳐 95% 아세토니트릴로 진행하는 구배 용리 (gradient elution)가 이용될 수 있다. 모든 용매는 0.1% 트리플루오르아세트산 (TFA)을 내포할 수 있다. 화합물은 220 nm 또는 254 nm에서 자외선 (UV) 흡수에 의해 검출될 수 있다. HPLC 용매는 EMD Chemicals, Inc. (Gibbstown, NJ)로부터 구입될 수 있다. 일부 경우에, 순도는 유리 뒷면 실리카 겔 플레이트, 예를 들면, 예로서 EMD 실리카 겔 60 2.5cm x 7.5cm 플레이트를 이용한 박층 크로마토그래피 (TLC)에 의해 평가될 수 있다. TLC 결과는 자외선 하에 시각적으로, 또는 널리 알려진 요오드 증기 (iodine vapor) 및 기타 다양한 염색 기술을 이용함으로써 쉽게 검출될 수 있다.
질량 분광 분석은 이동상으로서 아세토니트릴/물을 갖는 2가지 Agilent 1100 시리즈 LCMS 기구 중에서 한 가지에서 수행될 수 있다. 한 시스템은 TFA를 조절제로서 이용하고 양성 이온 양식 [MH+, (M+1) 또는 (M+H)+로서 보고됨]에서 측정할 수 있고, 그리고 다른 시스템은 포름산 또는 암모늄 아세트산염을 이용하고 양성 [MH+, (M+1) 또는 (M+H)+로서 보고됨]과 음성 [M-, (M-1) 또는 (M-H)-로서 보고됨] 이온 양식 둘 모두에서 측정할 수 있다.
핵 자기 공명 (NMR) 분석은 Varian 400 MHz NMR (Palo Alto, Calif.)로 일부 화합물에서 수행될 수 있다. 스펙트럼 참고는 TMS 또는 용매의 공지된 화학적 이동일 수 있다.
본 발명의 화합물 중에서 일부의 순도는 원소 분석 (Robertson Microlit, Madison, NJ.)에 의해 평가될 수 있다.
융해점은 Laboratory Devices Mel-Temp 기기 (Holliston, Mass.)에서 결정될 수 있다.
예비 분리는 필요에 따라, Teledyne Isco, (Lincoln, NE)로부터 모두 구입되는 Sq16x 또는 Sg100c 크로마토그래피 시스템 및 사전 포장된 실리카 겔 칼럼을 이용하여 수행될 수 있다. 대안으로, 화합물 및 중간물질은 실리카 겔 (230-400 메시) 포장재를 이용한 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해, 또는 C-18 역상 칼럼을 이용한 HPLC에 의해 정제될 수 있다. 이들 Isco 시스템 및 플래시 칼럼 크로마토그래피에 이용되는 전형적인 용매는 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세트산염, 헥산, 아세톤, 수성 히드록시아민 및 트리에틸 아민일 수 있다. 역상 HPLC에 이용되는 전형적인 용매는 0.1% 트리플루오르아세트산을 포함하는 다양한 농도의 아세토니트릴과 물일 수 있다.
일반적인 방법
하기 합성 반응식은 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 일부 방법의 단지 예시이고, 그리고 이들 합성 반응식에 대한 다양한 변형이 만들어질 수 있고, 그리고 본 출원에 내포된 개시를 참고하는 당업자에게 암시될 것이다.
실시예 1. (R)-5-(1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-3-(퀴놀린-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00215

[반응식 1]
Figure 112014057715475-pct00216

NMP (8 mL)에서 3,5-디클로로피라진-2-카르보니트릴 (348 mg, 2.00 mmol), D-류신아미드 염산염 (333 mg, 2.00 mmol) 및 DIEA (1.00 mL, 5.75 mmol)의 용액은 실온에서 20시간 동안 교반되었다. 물과 EtOAc가 첨가되었다. 유기 상은 분리되고, Na2SO4에서 건조되고, 진공에서 농축되어 (R)-2-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)-4-메틸펜탄아미드가 오일 (535 mg)로서 제공되었다.
디옥산 (2 mL)에서 (R)-2-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)-4-메틸펜탄아미드 (70 mg, 0.261 mmol), 3-아미노퀴놀린 (60 mg, 0.416 mmol), K2CO3 (60 mg, 0.434 mmol), BINAP (25 mg, 0.040 mmol) 및 Pd(OAc)2 (10 mg, 0.044 mmol)의 혼합물은 Ar로 탈기되고, 이후 100 C에서 20시간 동안 교반되었다. 물과 EtOAc가 첨가되었다. 유기 상은 분리되고, Na2SO4에서 건조되고, 진공에서 농축되어 (R)-2-(5-시아노-6-(퀴놀린-3-일아미노)피라진-2-일아미노)-4-메틸펜탄아미드가 가공되지 않은 잔기 (131 mg)로서 제공되었다.
가공되지 않은 (R)-2-(5-시아노-6-(퀴놀린-3-일아미노)피라진-2-일아미노)-4-메틸펜탄아미드 (131 mg)는 EtOH (2 mL)와 DMSO (1 mL)에서 용해되고, 수성 1N NaOH (1.0 mL)와 수성 H2O2 (50%, 1.0 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반되었다. HOAc (0.5 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 이후, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물 (30 mg)이 제공되었다. MS 394.4 (M+H); UV 201.1, 247.4, 297.8, 352.3 nm; t 0.476분.
실시예 2. (R)-5-(1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-3-(퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00217

디옥산 (2 mL)에서 (R)-2-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)-4-메틸펜탄아미드 (80 mg, 0.299 mmol), 6-아미노퀴놀린 (60 mg, 0.416 mmol), K2CO3 (65 mg, 0.471 mmol), BINAP (25 mg, 0.040 mmol) 및 Pd(OAc)2 (10 mg, 0.044 mmol)의 혼합물은 Ar로 탈기되고, 이후 100 C에서 20시간 동안 교반되었다. 물과 EtOAc가 첨가되었다. 유기 상은 분리되고, Na2SO4에서 건조되고, 진공에서 농축되어 (R)-2-(5-시아노-6-(퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-일아미노)-4-메틸펜탄아미드가 가공되지 않은 잔기 (151 mg)로서 제공되었다.
가공되지 않은 (R)-2-(5-시아노-6-(퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-일아미노)-4-메틸펜탄아미드 (151 mg)는 EtOH (2 mL)와 DMSO (1 mL)에서 용해되고, 수성 1N NaOH (1.0 mL)와 수성 H2O2 (50%, 1.0 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 60분 동안 교반되었다. HOAc (0.5 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 이후, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물 (21 mg)이 제공되었다. MS 394.2 (M+H); UV 201.1, 265.8, 297.2, 358.5 nm; t 0.451분.
실시예 3. (R)-5-(1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-3-(1-메틸-1H-인돌-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00218

디옥산 (2 mL)에서 (R)-2-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)-4-메틸펜탄아미드 (80 mg, 0.299 mmol), 4-아미노-N-메틸-인돌 (62 mg, 0.424 mmol), K2CO3 (65 mg, 0.471 mmol), BINAP (25 mg, 0.040 mmol) 및 Pd(OAc)2 (10 mg, 0.044 mmol)의 혼합물은 Ar로 탈기되고, 이후 100 C에서 20시간 동안 교반되었다. 물과 EtOAc가 첨가되었다. 유기 상은 분리되고, Na2SO4에서 건조되고, 진공에서 농축되어 (R)-2-(5-시아노-6-(1-메틸-1H-인돌-4-일아미노)피라진-2-일아미노)-4-메틸펜탄아미드가 가공되지 않은 잔기 (151 mg)로서 제공되었다.
가공되지 않은 (R)-2-(5-시아노-6-(1-메틸-1H-인돌-4-일아미노)피라진-2-일아미노)-4-메틸펜탄아미드 (151 mg)는 EtOH (2 mL)와 DMSO (1 mL)에서 용해되고, 수성 1N NaOH (1.0 mL)와 수성 H2O2 (50%, 1.0 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 60분 동안 교반되었다. HOAc (0.5 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 이후, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물 (9 mg)이 제공되었다. MS 396.4 (M+H); UV 202.2, 273.1, 324.8 nm; t 0.613분.
실시예 4. (R)-5-(1-아미노-1-옥소프로판-2-일아미노)-3-(퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00219

NMP (4 mL)에서 3,5-디클로로피라진-2-카르보니트릴 (150 mg, 0.862 mmol), D-알라닌아미드 염산염 (107 mg, 0.858 mmol) 및 DIEA (0.400 mL, 2.30 mmol)의 용액은 실온에서 20시간 동안 교반되었다. 물과 EtOAc가 첨가되었다. 유기 상은 분리되고, Na2SO4에서 건조되고, 진공에서 농축되어 (R)-2-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)프로판아미드가 오일 (194 mg)로서 제공되었다.
디옥산 (2 mL)에서 (R)-2-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)프로판아미드 (97 mg, 0.430 mmol), 6-아미노퀴놀린 (62 mg, 0.430 mmol), K2CO3 (100 mg, 0.724 mmol), BINAP (30 mg, 0.048 mmol) 및 Pd(OAc)2 (15 mg, 0.066 mmol)의 혼합물은 Ar로 탈기되고, 이후 110 C에서 20시간 동안 교반되었다. 혼합물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 (R)-2-(5-시아노-6-(퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-일아미노)프로판아미드 (15 mg)가 제공되었다.
화합물 (R)-2-(5-시아노-6-(퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-일아미노)프로판아미드 (15 mg, 0.045 mmol)는 EtOH (1 mL)와 DMSO (0.5 mL)에서 용해되고, 수성 1N NaOH (0.5 mL)와 수성 H2O2 (50%, 0.5 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 90분 동안 교반되었다. HOAc (0.5 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 이후, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물 (14 mg)이 제공되었다. MS 352.58 (M+H); UV 202.9, 265.2, 297.2, 357.9 nm; t 0.335분.
실시예 5. (R)-5-(1-아미노-1-옥소프로판-2-일아미노)-3-(퀴놀린-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00220

디옥산 (2 mL)에서 (R)-2-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)프로판아미드 (97 mg, 0.430 mmol), 3-아미노퀴놀린 (62 mg, 0.430 mmol), K2CO3 (100 mg, 0.724 mmol), BINAP (30 mg, 0.048 mmol) 및 Pd(OAc)2 (15 mg, 0.066 mmol)의 혼합물은 Ar로 탈기되고, 이후 110 C에서 20시간 동안 교반되었다. 혼합물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 (R)-2-(5-시아노-6-(퀴놀린-3-일아미노)피라진-2-일아미노)프로판아미드 (74 mg)가 제공되었다.
화합물 (R)-2-(5-시아노-6-(퀴놀린-3-일아미노)피라진-2-일아미노)프로판아미드 (74 mg, 0.222 mmol)는 EtOH (2 mL)와 DMSO (1 mL)에서 용해되고, 수성 1N NaOH (1.0 mL)와 수성 H2O2 (50%, 1.0 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반되었다. HOAc (0.5 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 이후, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물 (63 mg)이 제공되었다. MS 352.3 (M+H); UV 206.6, 223.0, 245.6, 295.3, 351.1 nm; t 0.360분.
실시예 6. 5-(1-아미노-4,4,4-트리플루오르-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00221

NMP (1 mL)에서 3,5-디클로로피라진-2-카르보니트릴 (50 mg, 0.287 mmol), 2-아미노-4,4,4-트리플루오르부탄아미드 염산염 (50 mg, 0.259 mmol) 및 DIEA (0.150 mL, 0.862 mmol)의 용액은 실온에서 20시간 동안 교반되었다. 물과 EtOAc가 첨가되었다. 유기 상은 분리되고, Na2SO4에서 건조되고, 진공에서 농축되어 2-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)-4,4,4-트리플루오르부탄아미드 (67 mg)가 제공되었다.
디옥산 (2 mL)에서 2-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)-4,4,4-트리플루오르부탄아미드 (67 mg, 0.228 mmol), 6-아미노퀴놀린 (48 mg, 0.333 mmol), K2CO3 (100 mg, 0.724 mmol), BINAP (25 mg, 0.040 mmol) 및 Pd(OAc)2 (10 mg, 0.044 mmol)의 혼합물은 Ar로 탈기되고, 이후 110 C에서 20시간 동안 교반되었다. 혼합물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 2-(5-시아노-6-(퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-일아미노)-4,4,4-트리플루오르부탄아미드 (5 mg)가 제공되었다.
화합물 2-(5-시아노-6-(퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-일아미노)-4,4,4-트리플루오르부탄아미드 (5 mg, 0.012 mmol)는 EtOH (1 mL)와 DMSO (0.5 mL)에서 용해되고, 수성 1N NaOH (0.5 mL)와 수성 H2O2 (50%, 0.5 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반되었다. HOAc (0.5 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 이후, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물 (4 mg)이 제공되었다. MS 420.3 (M+H); UV 204.7, 263.3, 297.7 nm; t 0.417분.
실시예 7. (R)-5-(1-아미노-3-시클로프로필-1-옥소프로판-2-일아미노)-3-(퀴놀린-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00222

NMP (5 mL)에서 3,5-디클로로피라진-2-카르보니트릴 (158 mg, 0.908 mmol), (R)-2-아미노-3-시클로프로필프로판아미드 염산염 (150 mg, 0.911 mmol) 및 DIEA (0.400 mL, 2.30 mmol)의 용액이 실온에서 20시간 동안 교반되었다. 물과 EtOAc가 첨가되었다. 유기 상은 분리되고, Na2SO4에서 건조되고, 진공에서 농축되어 (R)-2-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)-3-시클로프로필프로판아미드 (240 mg)가 제공되었다.
디옥산 (2 mL)에서 (R)-2-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)-3-시클로프로필프로판아미드 (78 mg, 0.293 mmol), 3-아미노퀴놀린 (60 mg, 0.416 mmol), K2CO3 (70 mg, 0.507 mmol), BINAP (25 mg, 0.040 mmol) 및 Pd(OAc)2 (10 mg, 0.044 mmol)의 혼합물은 Ar로 탈기되고, 이후 110 C에서 3시간 동안 교반되었다. 혼합물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 (R)-2-(5-시아노-6-(퀴놀린-3-일아미노)피라진-2-일아미노)-3-시클로프로필프로판아미드 (48 mg)가 제공되었다.
화합물 (R)-2-(5-시아노-6-(퀴놀린-3-일아미노)피라진-2-일아미노)-3-시클로프로필프로판아미드 (48 mg, 0.128 mmol)은 EtOH (2 mL)와 DMSO (1 mL)에서 용해되고, 수성 1N NaOH (1.0 mL)와 수성 H2O2 (50%, 1.0 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반되었다. HOAc (0.5 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 이후, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물 (35 mg)이 제공되었다. MS 392.3 (M+H); UV 202.9, 223.0, 246.8, 296.0, 351.7 nm; t 0.437분.
실시예 8. (R)-5-(1-아미노-3-시클로프로필-1-옥소프로판-2-일아미노)-3-(퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00223

디옥산 (2 mL)에서 (R)-2-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)-3-시클로프로필프로판아미드 (80 mg, 0.301 mmol), 6-아미노퀴놀린 (60 mg, 0.416 mmol), K2CO3 (65 mg, 0.471 mmol), BINAP (25 mg, 0.040 mmol) 및 Pd(OAc)2 (10 mg, 0.044 mmol)의 혼합물은 Ar로 탈기되고, 이후 110 C에서 20시간 동안 교반되었다. 물과 EtOAc가 첨가되었다. 유기 상은 분리되고, Na2SO4에서 건조되고, 진공에서 농축되어 가공되지 않은 (R)-2-(5-시아노-6-(퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-일아미노)-3-시클로프로필프로판아미드 (130 mg)가 제공되었다.
가공되지 않은 (R)-2-(5-시아노-6-(퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-일아미노)-3-시클로프로필프로판아미드 (130 mg)는 EtOH (2 mL)와 DMSO (1 mL)에서 용해되고, 수성 1N NaOH (1.0 mL)와 수성 H2O2 (50%, 1.0 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반되었다. HOAc (0.5 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 이후, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물 (35 mg)이 제공되었다. MS 392.2 (M+H); UV 203.6, 266.4, 299.0, 358.5 nm; t 0.406분.
실시예 9. (R)-5-(1-아미노-3-시클로프로필-1-옥소프로판-2-일아미노)-3-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00224

디옥산 (2 mL)에서 (R)-2-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)-3-시클로프로필프로판아미드 (78 mg, 0.293 mmol), 티에노[2,3-b]피리딘-3-아민 (60 mg, 0.400 mmol), K2CO3 (70 mg, 0.507 mmol), BINAP (25 mg, 0.040 mmol) 및 Pd(OAc)2 (10 mg, 0.044 mmol)의 혼합물은 Ar로 탈기되고, 이후 110 C에서 3시간 동안 교반되었다. 혼합물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 (R)-2-(5-시아노-6-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일아미노)피라진-2-일아미노)-3-시클로프로필프로판아미드 (33 mg)가 제공되었다.
화합물 (R)-2-(5-시아노-6-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일아미노)피라진-2-일아미노)-3-시클로프로필프로판아미드 (33 mg, 0.087 mmol)는 EtOH (2 mL)와 DMSO (1 mL)에서 용해되고, 수성 1N NaOH (1.0 mL)와 수성 H2O2 (30%, 1.0 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반되었다. HOAc (0.5 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 이후, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물 (34 mg)이 제공되었다. MS 398.2 (M+H); UV 203.6, 224.8, 262.1, 294.1, 357.3 nm; t 0.532분.
실시예 10. 3-(3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐아미노)-5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00225

[반응식 2]
Figure 112014057715475-pct00226

NMP (3 mL)에서 3,5-디클로로피라진-2-카르보니트릴 (100 mg, 0.574 mmol), tert-부틸 (1S,2R)-2-아미노시클로헥실카르밤산염 (123 mg, 0.574 mmol) 및 DIEA (0.150 mL, 0.862 mmol)의 용액은 실온에서 20시간 동안 교반되었다. HOAc (0.3 mL)가 첨가되었다. 이후, 침전을 유도하기 위해 물이 첨가되었다. 침전물은 수집되고, 진공에서 건조되어 tert-부틸 (1S,2R)-2-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)시클로헥실카르밤산염 (165 mg)이 제공되었다.
디옥산 (2 mL)에서 tert-부틸 (1S,2R)-2-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)시클로헥실카르밤산염 (80 mg, 0.227 mmol), 3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아닐린 (50 mg, 0.312 mmol), K2CO3 (60 mg, 0.434 mmol), BINAP (20 mg, 0.032 mmol) 및 Pd(OAc)2 (10 mg, 0.044 mmol)의 혼합물은 Ar로 탈기되고, 이후 100 C에서 20시간 동안 교반되었다. 물과 EtOAc가 첨가되었다. 유기 상은 분리되었다. 수성 상은 EtOAc로 다시 추출되었다. 모아진 유기 상은 Na2SO4에서 건조되고, 진공에서 농축되어 가공되지 않은 tert-부틸 (1S,2R)-2-(6-(3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐아미노)-5-시아노피라진-2-일아미노)시클로헥실카르밤산염 (170 mg)이 제공되었다.
가공되지 않은 tert-부틸 (1S,2R)-2-(6-(3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐아미노)-5-시아노피라진-2-일아미노)시클로헥실카르밤산염 (170 mg)은 TFA (4 mL)에서 용해되었다. 실온에서 2시간 동안 교반된 후, 혼합물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 3-(3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐아미노)-5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)피라진-2-카르보니트릴 (28 mg)이 제공되었다.
화합물 3-(3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐아미노)-5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)피라진-2-카르보니트릴 (28 mg)은 EtOH (2 mL)와 DMSO (1 mL)에서 용해되고, 수성 1N NaOH (1.0 mL)와 수성 H2O2 (50%, 1.0 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 20분 동안 교반되었다. HOAc (0.5 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 이후, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물 (26 mg)이 제공되었다. MS 394.4 (M+H); UV 201.7, 262.8, 304.6, 359.2 nm; t 0.520분.
실시예 11. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(1-메틸-1H-인돌-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00227

디옥산 (2 mL)에서 tert-부틸 (1S,2R)-2-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)시클로헥실카르밤산염 (80 mg, 0.227 mmol), 1-메틸-1H-인돌-4-아민 (50 mg, 0.342 mmol), K2CO3 (65 mg, 0.471 mmol), BINAP (25 mg, 0.040 mmol) 및 Pd(OAc)2 (10 mg, 0.044 mmol)의 혼합물은 Ar로 탈기되고, 이후 100 C에서 20시간 동안 교반되었다. 물과 EtOAc가 첨가되었다. 유기 상은 분리되었다. 수성 상은 EtOAc로 다시 추출되었다. 모아진 유기 상은 Na2SO4에서 건조되고, 진공에서 농축되어 가공되지 않은 tert-부틸 (1S,2R)-2-(5-시아노-6-(1-메틸-1H-인돌-4-일아미노)피라진-2-일아미노)시클로헥실카르밤산염 (153 mg)이 제공되었다.
가공되지 않은 tert-부틸 (1S,2R)-2-(5-시아노-6-(1-메틸-1H-인돌-4-일아미노)피라진-2-일아미노)시클로헥실카르밤산염 (153 mg)은 TFA (4 mL)에서 용해되었다. 실온에서 2시간 동안 교반된 후, 혼합물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(1-메틸-1H-인돌-4-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 (18 mg)이 제공되었다.
화합물 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(1-메틸-1H-인돌-4-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 (18 mg)은 EtOH (2 mL)와 DMSO (1 mL)에서 용해되고, 수성 1N NaOH (1.0 mL)와 수성 H2O2 (50%, 1.0 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 20분 동안 교반되었다. HOAc (0.5 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 이후, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물 (9 mg)이 제공되었다. MS 380.5 (M+H); UV 221.2, 273.8, 322.5 nm; t 0.518분.
실시예 12. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(3-(피리미딘-2-일)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00228

디옥산 (2 mL)에서 tert-부틸 (1S,2R)-2-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)시클로헥실카르밤산염 (100 mg, 0.284 mmol), 3-(피리미딘-2-일)아닐린 (100 mg, 0.584 mmol), K2CO3 (118 mg, 0.855 mmol), BINAP (30 mg, 0.048 mmol) 및 Pd(OAc)2 (15 mg, 0.066 mmol)의 혼합물은 Ar로 탈기되고, 이후 110 C에서 20시간 동안 교반되었다. 물과 EtOAc가 첨가되었다. 유기 상은 분리되고, Na2SO4에서 건조되고, 진공에서 농축되어 가공되지 않은 tert-부틸 (1S,2R)-2-(5-시아노-6-(3-(피리미딘-2-일)페닐아미노)피라진-2-일아미노)시클로헥실카르밤산염이 제공되었다.
가공되지 않은 tert-부틸 (1S,2R)-2-(5-시아노-6-(3-(피리미딘-2-일)페닐아미노)피라진-2-일아미노)시클로헥실카르밤산염은 TFA (3 mL)에서 용해되었다. 실온에서 1시간 동안 교반된 후, 혼합물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(3-(피리미딘-2-일)페닐아미노)피라진-2-카르보니트릴 (60 mg)이 제공되었다.
화합물 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(3-(피리미딘-2-일)페닐아미노)피라진-2-카르보니트릴 (60 mg)은 EtOH (2 mL)와 DMSO (1 mL)에서 용해되고, 수성 1N NaOH (1.0 mL)와 수성 H2O2 (50%, 1.0 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반되었다. HOAc (0.5 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 이후, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물 (47 mg)이 제공되었다. MS 405.3 (M+H); UV 202.9, 254.8, 304.6 nm; t 0.471분.
실시예 13. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(4-카르바모일페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00229

디옥산 (2 mL)에서 tert-부틸 (1S,2R)-2-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)시클로헥실카르밤산염 (90 mg, 0.256 mmol), 4-아미노벤조니트릴 (42 mg, 0.355 mmol), K2CO3 (100 mg, 0.724 mmol), BINAP (30 mg, 0.048 mmol) 및 Pd(OAc)2 (15 mg, 0.066 mmol)의 혼합물은 Ar로 탈기되고, 이후 110 C에서 20시간 동안 교반되었다. 물과 EtOAc가 첨가되었다. 유기 상은 분리되고, Na2SO4에서 건조되고, 진공에서 농축되어 가공되지 않은 tert-부틸 (1S,2R)-2-(5-시아노-6-(4-시아노페닐아미노)피라진-2-일아미노)시클로헥실카르밤산염 (166 mg)이 제공되었다.
가공되지 않은 tert-부틸 (1S,2R)-2-(5-시아노-6-(4-시아노페닐아미노)피라진-2-일아미노)시클로헥실카르밤산염 (166 mg)은 TFA (5 mL)에서 용해되었다. 실온에서 30분 동안 교반된 후, 혼합물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(4-시아노페닐아미노)피라진-2-카르보니트릴 (40 mg)이 제공되었다.
화합물 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(4-시아노페닐아미노)피라진-2-카르보니트릴 (40 mg)은 EtOH (2 mL)와 DMSO (1 mL)에서 용해되고, 수성 1N NaOH (1.0 mL)와 수성 H2O2 (50%, 1.0 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반되었다. HOAc (0.5 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 이후, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물 (41 mg)이 제공되었다. MS 370.2 (M+H); UV 204.2, 269.5, 320.0 nm; t 0.375분.
실시예 14. 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00230

[반응식 3]
Figure 112014057715475-pct00231

DMF (2 mL)에서 3,5-디클로로피라진-2-카르보니트릴 (102 mg, 0.586 mmol), (1R,2R)-3,3-디플루오르시클로헥산-1,2-디아민 디염산염 (132 mg, 0.591 mmol) 및 DIEA (0.400 mL, 2.30 mmol)의 용액은 실온에서 20시간 동안 교반되었다. 물과 EtOAc가 첨가되었다. 유기 상은 분리되고, 물로 세척되고, Na2SO4에서 건조되고, 진공에서 농축되어 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-클로로피라진-2-카르보니트릴 (153 mg)이 제공되었다.
디옥산 (2 mL)에서 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-클로로피라진-2-카르보니트릴 (97 mg, 0.241 mmol), 6-아미노퀴놀린 (50 mg, 0.347 mmol), K2CO3 (100 mg, 0.724 mmol), BINAP (25 mg, 0.040 mmol) 및 Pd(OAc)2 (10 mg, 0.044 mmol)의 혼합물은 Ar로 탈기되고, 이후 110 C에서 20시간 동안 교반되었다. 침전을 유도하기 위해 물이 첨가되었다. 침전물은 수집되고, 그리고 진공에서 건조되어 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-카르보니트릴이 고체로서 제공되었다.
고체 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-카르보니트릴은 EtOH (4 mL)와 DMSO (2 mL)에서 용해되고, 수성 1N NaOH (1.0 mL)와 수성 H2O2 (50%, 1.0 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반되었다. HOAc (0.5 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 이후, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물 (26 mg)이 제공되었다. MS 414.2 (M+H); UV 200.0, 263.4, 296.0, 356.1 nm; t 0.335분.
실시예 15. 3-(3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐아미노)-5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00232

디옥산 (2 mL)에서 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-클로로피라진-2-카르보니트릴 (76 mg, 0.264 mmol), 3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아닐린 (60 mg, 0.375 mmol), K2CO3 (80 mg, 0.579 mmol), BINAP (25 mg, 0.040 mmol) 및 Pd(OAc)2 (10 mg, 0.044 mmol)의 혼합물은 Ar로 탈기되고, 이후 110 C에서 3시간 동안 교반되었다. 혼합물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 3-(3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐아미노)-5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)피라진-2-카르보니트릴 (41 mg)이 제공되었다.
화합물 3-(3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐아미노)-5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)피라진-2-카르보니트릴 (41 mg)은 EtOH (2 mL)와 DMSO (1 mL)에서 용해되고, 수성 1N NaOH (1.0 mL)와 수성 H2O2 (50%, 1.0 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반되었다. HOAc (0.5 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 이후, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물 (38 mg)이 제공되었다. MS 430.3 (M+H); UV 202.3, 262.1, 299.7, 358.5 nm; t 0.488분.
실시예 16. 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(3-(피리미딘-2-일)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00233

디옥산 (2 mL)에서 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-클로로피라진-2-카르보니트릴 (76 mg, 0.264 mmol), 3-(피리미딘-2-일)아닐린 (64 mg, 0.375 mmol), K2CO3 (90 mg, 0.652 mmol), BINAP (30 mg, 0.048 mmol) 및 Pd(OAc)2 (10 mg, 0.044 mmol)의 혼합물은 Ar로 탈기되고, 이후 110 C에서 3시간 동안 교반되었다. 혼합물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(3-(피리미딘-2-일)페닐아미노)피라진-2-카르보니트릴 (58 mg)이 제공되었다.
화합물 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(3-(피리미딘-2-일)페닐아미노)피라진-2-카르보니트릴 (58 mg, 0.131 mmol)은 EtOH (2 mL)와 DMSO (1 mL)에서 용해되고, 수성 1N NaOH (1.0 mL)와 수성 H2O2 (30%, 1.0 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 90분 동안 교반되었다. HOAc (0.5 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 이후, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물 (43 mg)이 제공되었다. MS 441.2 (M+H); UV 201.1, 249.3, 301.5 nm; t 0.462분.
실시예 17. 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00234

디옥산 (2 mL)에서 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-클로로피라진-2-카르보니트릴 (74 mg, 0.257 mmol), 아닐린 (0.040 mL, 0.439 mmol), K2CO3 (80 mg, 0.579 mmol), BINAP (25 mg, 0.040 mmol) 및 Pd(OAc)2 (10 mg, 0.044 mmol)의 혼합물은 Ar로 탈기되고, 이후 110 C에서 3시간 동안 교반되었다. 혼합물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(페닐아미노)피라진-2-카르보니트릴 (47 mg)이 제공되었다.
화합물 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(페닐아미노)피라진-2-카르보니트릴 (47 mg, 0.136 mmol)은 EtOH (2 mL)와 DMSO (1 mL)에서 용해되고, 수성 1N NaOH (1.0 mL)와 수성 H2O2 (30%, 1.0 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반되었다. HOAc (0.5 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 이후, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물 (31 mg)이 제공되었다. MS 363.3 (M+H); UV 203.6, 248.7, 301.5 nm; t 0.477분.
실시예 18. 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(4-(이속사졸-5-일)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00235

디옥산 (2 mL)에서 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-클로로피라진-2-카르보니트릴 (74 mg, 0.257 mmol), 4-(이속사졸-5-일)아닐린 (60 mg, 0.375 mmol), K2CO3 (80 mg, 0.579 mmol), BINAP (25 mg, 0.040 mmol) 및 Pd(OAc)2 (10 mg, 0.044 mmol)의 혼합물은 Ar로 탈기되고, 이후 110 C에서 20시간 동안 교반되었다. 혼합물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(4-(이속사졸-5-일)페닐아미노)피라진-2-카르보니트릴 (4 mg)이 제공되었다.
화합물 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(4-(이속사졸-5-일)페닐아미노)피라진-2-카르보니트릴 (4 mg, 0.010 mmol)은 EtOH (1 mL)와 DMSO (0.5 mL)에서 용해되고, 수성 1N NaOH (0.50 mL)와 수성 H2O2 (30%, 0.50 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 60분 동안 교반되었다. HOAc (0.25 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 이후, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물 (3 mg)이 제공되었다. MS 430.4 (M+H); UV 202.3, 234.0, 274.4, 331.8 nm; t 0.483분.
실시예 19. 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(4-카르바모일페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00236

디옥산 (2 mL)에서 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-클로로피라진-2-카르보니트릴 (74 mg, 0.257 mmol), 4-시아노아닐린 (40 mg, 0.339 mmol), K2CO3 (80 mg, 0.579 mmol), BINAP (25 mg, 0.040 mmol) 및 Pd(OAc)2 (10 mg, 0.044 mmol)의 혼합물은 Ar로 탈기되고, 이후 110 C에서 4시간 동안 교반되었다. 혼합물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(4-시아노페닐아미노)피라진-2-카르보니트릴 (36 mg)이 제공되었다.
화합물 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(4-시아노페닐아미노)피라진-2-카르보니트릴 (36 mg, 0.100 mmol)은 EtOH (2 mL)와 DMSO (1 mL)에서 용해되고, 수성 1N NaOH (1.0 mL)와 수성 H2O2 (30%, 1.0 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반되었다. HOAc (0.5 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 이후, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물 (40 mg)이 제공되었다. MS 406.0 (M+H); UV 204.2, 267.1, 320.0 nm; t 0.365분.
실시예 20. (R)-5-(1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-3-(4-카르바모일페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00237

디옥산 (2 mL)에서 (R)-2-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)-4-메틸펜탄아미드 (75 mg, 0.280 mmol), 4-시아노아닐린 (40 mg, 0.339 mmol), K2CO3 (80 mg, 0.579 mmol), BINAP (25 mg, 0.040 mmol) 및 Pd(OAc)2 (10 mg, 0.044 mmol)의 혼합물은 Ar로 탈기되고, 이후 110 C에서 2시간 동안 교반되었다. 혼합물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 (R)-2-(5-시아노-6-(4-시아노페닐아미노)피라진-2-일아미노)-4-메틸펜탄아미드 (57 mg)가 제공되었다.
화합물 (R)-2-(5-시아노-6-(4-시아노페닐아미노)피라진-2-일아미노)-4-메틸펜탄아미드 (57 mg, 0.163 mmol)는 EtOH (2 mL)와 DMSO (1 mL)에서 용해되고, 수성 1N NaOH (1.0 mL)와 수성 H2O2 (30%, 1.0 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 60분 동안 교반되었다. HOAc (0.5 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 이후, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물 (46 mg)이 제공되었다. MS 386.4 (M+H); UV 206.0, 269.5, 325.6 nm; t 0.475분.
실시예 21. (R)-5-(1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-3-(4-(이속사졸-5-일)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00238

디옥산 (2 mL)에서 (R)-2-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)-4-메틸펜탄아미드 (68 mg, 0.254 mmol), 4-(이속사졸-5-일)아닐린 (60 mg, 0.375 mmol), K2CO3 (80 mg, 0.579 mmol), BINAP (25 mg, 0.040 mmol) 및 Pd(OAc)2 (10 mg, 0.044 mmol)의 혼합물은 Ar로 탈기되고, 이후 110 C에서 20시간 동안 교반되었다. 혼합물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 (R)-2-(5-시아노-6-(4-(이속사졸-5-일)페닐아미노)피라진-2-일아미노)-4-메틸펜탄아미드 (5 mg)가 제공되었다.
화합물 (R)-2-(5-시아노-6-(4-(이속사졸-5-일)페닐아미노)피라진-2-일아미노)-4-메틸펜탄아미드 (5 mg, 0.012 mmol)는 EtOH (1 mL)와 DMSO (0.5 mL)에서 용해되고, 수성 1N NaOH (0.50 mL)와 수성 H2O2 (30%, 0.50 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반되었다. HOAc (0.2 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 이후, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물 (3 mg)이 제공되었다. MS 410.3 (M+H); UV 202.3, 235.2, 276.9, 331.2 nm; t 0.627분.
실시예 22. (R)-5-(1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-3-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00239

디옥산 (3 mL)에서 (R)-2-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)-4-메틸펜탄아미드 (75 mg, 0.280 mmol), 3-메틸이소티아졸-5-아민 염산염 (50 mg, 0.332 mmol), K2CO3 (100 mg, 0.724 mmol), BINAP (25 mg, 0.040 mmol) 및 Pd(OAc)2 (15 mg, 0.066 mmol)의 혼합물은 Ar로 탈기되고, 이후 110 C에서 20시간 동안 교반되었다. 혼합물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 (R)-2-(5-시아노-6-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-일아미노)-4-메틸펜탄아미드 (17 mg)가 제공되었다.
화합물 (R)-2-(5-시아노-6-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-일아미노)-4-메틸펜탄아미드 (17 mg, 0.049 mmol)는 EtOH (1 mL)와 DMSO (0.5 mL)에서 용해되고, 수성 1N NaOH (0.50 mL)와 수성 H2O2 (30%, 0.50 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 60분 동안 교반되었다. HOAc (0.1 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 이후, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물 (7 mg)이 제공되었다. MS 364.3 (M+H); UV 210.2, 275.0, 323.7 nm; t 0.458분.
실시예 23. 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00240

디옥산 (2 mL)에서 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-클로로피라진-2-카르보니트릴 (74 mg, 0.257 mmol), 3-메틸이소티아졸-5-아민 염산염 (50 mg, 0.332 mmol), K2CO3 (100 mg, 0.724 mmol), BINAP (25 mg, 0.040 mmol) 및 Pd(OAc)2 (10 mg, 0.044 mmol)의 혼합물은 Ar로 탈기되고, 이후 110 C에서 5시간 동안 교반되었다. 혼합물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 (80 mg)이 제공되었다.
화합물 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 (80 mg, 0.219 mmol)은 EtOH (2 mL)와 DMSO (1 mL)에서 용해되고, 수성 1N NaOH (1.0 mL)와 수성 H2O2 (30%, 1.0 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반되었다. HOAc (0.5 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 이후, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물 (44 mg)이 제공되었다. MS 384.2 (M+H); UV 209.0, 270.7, 321.3 nm; t 0.362분.
실시예 24. 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(4-메톡시페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00241

디옥산 (2 mL)에서 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-클로로피라진-2-카르보니트릴 (74 mg, 0.257 mmol), p-아니시딘 (42 mg, 0.341 mmol), K2CO3 (80 mg, 0.579 mmol), BINAP (25 mg, 0.040 mmol) 및 Pd(OAc)2 (10 mg, 0.044 mmol)의 혼합물은 Ar로 탈기되고, 이후 110 C에서 4시간 동안 교반되었다. 혼합물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(4-메톡시페닐아미노)피라진-2-카르보니트릴 (43 mg)이 제공되었다.
화합물 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(4-메톡시페닐아미노)피라진-2-카르보니트릴 (43 mg, 0.115 mmol)은 EtOH (2 mL)와 DMSO (1 mL)에서 용해되고, 수성 1N NaOH (1.0 mL)와 수성 H2O2 (30%, 1.0 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반되었다. HOAc (0.5 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 이후, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물 (32 mg)이 제공되었다. MS 393.3 (M+H); UV 206.0, 251.1, 297.8 nm; t 0.471분.
실시예 25. 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00242

디옥산 (2 mL)에서 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-클로로피라진-2-카르보니트릴 (74 mg, 0.257 mmol), 6-아미노-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (50 mg, 0.308 mmol), K2CO3 (80 mg, 0.579 mmol), BINAP (25 mg, 0.040 mmol) 및 Pd(OAc)2 (15 mg, 0.066 mmol)의 혼합물은 Ar로 탈기되고, 이후 110 C에서 4시간 동안 교반되었다. 혼합물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 (45 mg)이 제공되었다.
화합물 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 (45 mg, 0.108 mmol)은 EtOH (2 mL)와 DMSO (1 mL)에서 용해되고, 수성 1N NaOH (1.0 mL)와 수성 H2O2 (30%, 1.0 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 20분 동안 교반되었다. HOAc (0.1 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 이후, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물 (24 mg)이 제공되었다. MS 432.3 (M+H); UV 209.6, 308.9 nm; t 0.422분.
실시예 26. 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(4-(피리딘-4-일)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00243

디옥산 (15 mL)에서 4-피리딜보론산 (500 mg, 4.06 mmol), 1-요오드-4-니트로벤젠 (1.01 g, 4.06 mmol) 및 Pd(Ph3P)2Cl2 (140 mg, 0.199 mmol)의 혼합물에, H2O (10 mL)에서 Na2CO3 (1.00 g, 9.43 mmol)의 용액이 첨가되었다. 혼합물은 100 C에서 20시간 동안 교반되었다. 물과 EtOAc가 첨가되었다. 유기 상은 분리되고, 5% NaHCO3으로 세척되고, Na2SO4에서 건조되고, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 헥산에서 20-100% EtOAc로 용리된, ISCO 상에서 실리카 겔 칼럼에 의해 정제되어 4-(4-니트로페닐)피리딘이 고체 (342 mg)로서 제공되었다.
MeOH (10 mL)에서 4-(4-니트로페닐)피리딘 (274 mg, 1.37 mmol) 및 Pd-C (10%, 80 mg)의 혼합물은 풍선 H2 하에 20시간 동안 수소 처리되었다. 혼합물은 이후, 셀라이트를 통해 여과되었다. 여과액은 진공에서 농축되어 4-(피리딘-4-일)아닐린이 고체 (211 mg)로서 제공되었다.
디옥산 (4 mL)에서 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-클로로피라진-2-카르보니트릴 (74 mg, 0.257 mmol), 4-(피리딘-4-일)아닐린 (60 mg, 0.352 mmol), K2CO3 (100 mg, 0.724 mmol), BINAP (25 mg, 0.040 mmol) 및 Pd(OAc)2 (15 mg, 0.066 mmol)의 혼합물은 Ar로 탈기되고, 이후 110 C에서 20시간 동안 교반되었다. 혼합물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(4-(피리딘-4-일)페닐아미노)피라진-2-카르보니트릴 (41 mg)이 제공되었다.
화합물 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(4-(피리딘-4-일)페닐아미노)피라진-2-카르보니트릴 (41 mg, 0.097 mmol)은 EtOH (2 mL)와 DMSO (1 mL)에서 용해되고, 수성 1N NaOH (1.0 mL)와 수성 H2O2 (30%, 1.0 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 15분 동안 교반되었다. HOAc (0.1 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 이후, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물 (32 mg)이 제공되었다. MS 440.3 (M+H); UV 201.7, 242.5, 278.7 nm; t 0.384분.
실시예 27. (R)-3-(4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐아미노)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00244

DMF (10 mL)에서 3,5-디클로로피라진-2-카르보니트릴 (628 mg, 3.60 mmol), 2-(R)-아미노-부탄아미드 염산염 (500 mg, 3.60 mmol) 및 DIEA (1.60 mL, 9.20 mmol)의 용액은 실온에서 4시간 동안 교반되었다. 물과 EtOAc가 첨가되었다. 유기 상은 분리되고, 물로 세척되고, Na2SO4에서 건조되고 진공에서 농축되어 (R)-2-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)부탄아미드 (843 mg)가 반-고체로서 제공되었다.
디옥산 (2 mL)에서 (R)-2-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)부탄아미드 (70 mg, 0.292 mmol), 4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)아닐린 (60 mg, 0.372 mmol), K2CO3 (80 mg, 0.579 mmol), BINAP (25 mg, 0.040 mmol) 및 Pd(OAc)2 (10 mg, 0.044 mmol)의 혼합물은 Ar로 탈기되고, 이후 110 C에서 20시간 동안 교반되었다. 혼합물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 (R)-2-(6-(4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐아미노)-5-시아노피라진-2-일아미노)부탄아미드 (57 mg)가 제공되었다.
화합물 (R)-2-(6-(4-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐아미노)-5-시아노피라진-2-일아미노)부탄아미드 (57 mg, 0.156 mmol)는 EtOH (2 mL)와 DMSO (1 mL)에서 용해되고, 수성 1N NaOH (1.0 mL)와 수성 H2O2 (30%, 1.0 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반되었다. HOAc (0.5 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 이후, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물 (3 mg)이 제공되었다. MS 383.3 (M+H); UV 204.7, 275.5, 329.8 nm; t 0.449분.
실시예 28. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(4-(피리딘-4-일)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00245

디옥산 (3 mL)에서 (R)-2-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)부탄아미드 (80 mg, 0.334 mmol), 4-(피리딘-4-일)아닐린 (56 mg, 0.329 mmol), K2CO3 (110 mg, 0.797 mmol), BINAP (30 mg, 0.048 mmol) 및 Pd(OAc)2 (15 mg, 0.066 mmol)의 혼합물은 Ar로 탈기되고, 이후 110 C에서 4시간 동안 교반되었다. 혼합물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 (R)-2-(5-시아노-6-(4-(피리딘-4-일)페닐아미노)피라진-2-일아미노)부탄아미드 (57 mg)가 제공되었다.
화합물 (R)-2-(5-시아노-6-(4-(피리딘-4-일)페닐아미노)피라진-2-일아미노)부탄아미드 (57 mg, 0.152 mmol)는 EtOH (2 mL)와 DMSO (1 mL)에서 용해되고, 수성 1N NaOH (1.0 mL)와 수성 H2O2 (30%, 1.0 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반되었다. HOAc (0.1 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 이후, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물 (31 mg)이 제공되었다. MS 392.3 (M+H); UV 204.2, 244.4, 281.2, 360.0 nm; t 0.404분.
실시예 29. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(4-(피리딘-3-일)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00246

디옥산 (15 mL)에서 3-피리딜보론산 (500 mg, 4.06 mmol), 1-요오드-4-니트로벤젠 (1.01 g, 4.06 mmol) 및 Pd(Ph3P)2Cl2 (140 mg, 0.199 mmol)의 혼합물에, H2O (10 mL)에서 Na2CO3 (1.00 g, 9.43 mmol)의 용액이 첨가되었다. 혼합물은 100 C에서 2시간 동안 교반되었다. 물과 EtOAc가 첨가되었다. 유기 상은 분리되고, 5% NaHCO3으로 세척되고, Na2SO4에서 건조되고, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 헥산에서 20-100% EtOAc로 용리된, ISCO 상에서 실리카 겔 칼럼에 의해 정제되어 3-(4-니트로페닐)피리딘이 고체 (487 mg)로서 제공되었다.
MeOH (25 mL)와 EtOAc (5 mL)에서 3-(4-니트로페닐)피리딘 (487 mg, 2.43 mmol) 및 Pd-C (10%, 80 mg)의 혼합물은 풍선 H2 하에 5시간 동안 수소 처리되었다. 혼합물은 이후, 셀라이트를 통해 여과되었다. 여과액은 진공에서 농축되어 4-(피리딘-3-일)아닐린이 고체 (403 mg)로서 제공되었다.
디옥산 (3 mL)에서 (R)-2-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)부탄아미드 (100 mg, 0.417 mmol), 4-(피리딘-3-일)아닐린 (77 mg, 0.452 mmol), K2CO3 (100 mg, 0.724 mmol), BINAP (30 mg, 0.048 mmol) 및 Pd(OAc)2 (15 mg, 0.066 mmol)의 혼합물은 Ar로 탈기되고, 이후 110 C에서 20시간 동안 교반되었다. 혼합물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 (R)-2-(5-시아노-6-(4-(피리딘-3-일)페닐아미노)피라진-2-일아미노)부탄아미드 (90 mg)가 제공되었다.
화합물 (R)-2-(5-시아노-6-(4-(피리딘-3-일)페닐아미노)피라진-2-일아미노)부탄아미드 (90 mg, 0.241 mmol)는 EtOH (2 mL)와 DMSO (1 mL)에서 용해되고, 수성 1N NaOH (1.0 mL)와 수성 H2O2 (30%, 1.0 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 20분 동안 교반되었다. HOAc (0.1 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 이후, 진공에서 농축되었다. 잔류물에, 침전을 유도하기 위한 CH3CN (6 mL)과 H2O (8 mL)가 첨가되었다. 침전물은 여과에 의해 수집되고, 그리고 진공에서 건조되어 표제 화합물 (40 mg)이 제공되었다. 여과액은 HPLC에 의해 정제되어 추가의 표제 화합물 (11 mg)이 제공되었다. MS 392.3 (M+H); UV 202.3, 235.8, 274.4, 336.1 nm; t 0.404분.
실시예 30. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00247

디옥산 (2 mL)에서 (R)-2-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)부탄아미드 (80 mg, 0.334 mmol), 6-아미노-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 (60 mg, 0.370 mmol), K2CO3 (100 mg, 0.724 mmol), BINAP (25 mg, 0.040 mmol) 및 Pd(OAc)2 (10 mg, 0.044 mmol)의 혼합물은 Ar로 탈기되고, 이후 110 C에서 4시간 동안 교반되었다. 혼합물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 (R)-2-(5-시아노-6-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-일아미노)부탄아미드 (72 mg)가 제공되었다.
화합물 (R)-2-(5-시아노-6-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-일아미노)부탄아미드 (72 mg, 0.197 mmol)는 EtOH (2 mL)와 DMSO (1 mL)에서 용해되고, 수성 1N NaOH (1.0 mL)와 수성 H2O2 (30%, 1.0 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 15분 동안 교반되었다. HOAc (0.1 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 이후, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물 (48 mg)이 제공되었다. MS 384.3 (M+H); UV 207.8, 308.9 nm; t 0.465분.
실시예 31. (R)-5-(1-아미노-1-옥소-3-페닐프로판-2-일아미노)-3-(퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00248

DMF (2 mL)에서 3,5-디클로로피라진-2-카르보니트릴 (86 mg, 0.494 mmol), D-페닐알라닌아미드 (81 mg, 0.494 mmol) 및 DIEA (0.130 mL, 0.747 mmol)의 용액은 실온에서 20시간 동안 교반되었다. 물과 EtOAc가 첨가되었다. 유기 상은 분리되고, 1N HCl로, 이후 5% NaHCO3으로 세척되고, Na2SO4에서 건조되고, 진공에서 농축되어 (R)-2-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)-3-페닐프로판아미드 (128 mg)가 오일로서 제공되었다.
디옥산 (3 mL)에서 (R)-2-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)-3-페닐프로판아미드 (128 mg, 0.424 mmol), 6-아미노퀴놀린 (80 mg, 0.555 mmol), K2CO3 (100 mg, 0.724 mmol), BINAP (30 mg, 0.048 mmol) 및 Pd(OAc)2 (15 mg, 0.066 mmol)의 혼합물은 Ar로 탈기되고, 이후 110 C에서 20시간 동안 교반되었다. 혼합물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 (R)-2-(5-시아노-6-(퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-일아미노)-3-페닐프로판아미드 (21 mg)가 제공되었다.
화합물 (R)-2-(5-시아노-6-(퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-일아미노)-3-페닐프로판아미드 (21 mg, 0.051 mmol)는 EtOH (2 mL)와 DMSO (1 mL)에서 용해되고, 수성 1N NaOH (1.0 mL)와 수성 H2O2 (30%, 1.0 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 60분 동안 교반되었다. HOAc (0.1 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 이후, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물 (17 mg)이 제공되었다. MS 428.3 (M+H); UV 204.7, 265.7, 297.7 nm; t 0.465분.
실시예 32. (R)-5-(1-아미노-1-옥소-3-(티오펜-2-일)프로판-2-일아미노)-3-(퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00249

DMF (8 mL)에서 Boc-β-(2-티에닐)-D-알라닌 (504 mg, 1.86 mmol), HOBt 수화물 (340 mg, 2.22 mmol) 및 EDC (460 mg, 2.39 mmol)의 용액은 실온에서 30분 동안 교반되었다. 농축된 NH4OH (0.800 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 20시간 동안 교반되었다. 물과 EtOAc가 첨가되었다. 유기 상은 분리되고, 5% NaHCO3으로 세척되고, Na2SO4에서 건조되고, 진공에서 농축되어 (R)-tert-부틸 1-아미노-1-옥소-3-(티오펜-2-일)프로판-2-일카르밤산염이 고체 (448 mg)로서 제공되었다.
고체 (R)-tert-부틸 1-아미노-1-옥소-3-(티오펜-2-일)프로판-2-일카르밤산염 (448 mg)은 디옥산 (4 mL)에서 용해되고, 수성 6N HCl (5 mL)이 첨가되었다. 실온에서 1시간 동안 교반된 후, 혼합물은 진공에서 농축되어 (R)-2-아미노-3-(티오펜-2-일)프로판아미드 염산염이 고체 (337 mg)로서 제공되었다.
DMF (4 mL)에서 3,5-디클로로피라진-2-카르보니트릴 (137 mg, 0.787 mmol), (R)-2-아미노-3-(티오펜-2-일)프로판아미드 염산염 (163 mg, 0.789 mmol) 및 DIEA (0.350 mL, 2.01 mmol)의 용액은 실온에서 4시간 동안 교반되었다. 물과 EtOAc가 첨가되었다. 유기 상은 분리되고, 1N HCl로, 이후 5% NaHCO3으로 세척되고, Na2SO4에서 건조되고, 진공에서 농축되어 (R)-2-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)-3-(티오펜-2-일)프로판아미드 (185 mg)가 제공되었다.
디옥산 (2 mL)에서 (R)-2-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)-3-(티오펜-2-일)프로판아미드 (92 mg, 0.299 mmol), 6-아미노퀴놀린 (60 mg, 0.416 mmol), K2CO3 (80 mg, 0.579 mmol), BINAP (25 mg, 0.040 mmol) 및 Pd(OAc)2 (15 mg, 0.066 mmol)의 혼합물은 Ar로 탈기되고, 이후 110 C에서 6시간 동안 교반되었다. 혼합물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 (R)-2-(5-시아노-6-(퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-일아미노)-3-(티오펜-2-일)프로판아미드 (40 mg)가 제공되었다.
화합물 (R)-2-(5-시아노-6-(퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-일아미노)-3-(티오펜-2-일)프로판아미드 (40 mg, 0.096 mmol)는 EtOH (2 mL)와 DMSO (1 mL)에서 용해되고, 수성 1N NaOH (1.0 mL)와 수성 H2O2 (30%, 1.0 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반되었다. HOAc (0.1 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 이후, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물 (11 mg)이 제공되었다. MS 434.3 (M+H); UV 204.2, 265.8, 298.4, 357.9 nm; t 0.453분.
실시예 33. (R)-5-(2-아미노-2-옥소-1-페닐에틸아미노)-3-(퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00250

DMF (8 mL)에서 Boc-D-페닐글리신 (500 mg, 1.99 mmol), HOBt 수화물 (370 mg, 2.41 mmol) 및 EDC (500 mg, 2.60 mmol)의 용액은 실온에서 30분 동안 교반되었다. 농축된 NH4OH (1.00 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 20시간 동안 교반되었다. 물과 EtOAc가 첨가되었다. 유기 상은 분리되고, 5% NaHCO3으로 세척되고, Na2SO4에서 건조되고, 진공에서 농축되어 (R)-tert-부틸 2-아미노-2-옥소-1-페닐에틸카르밤산염이 고체 (446 mg)로서 제공되었다.
고체 (R)-tert-부틸 2-아미노-2-옥소-1-페닐에틸카르밤산염 (446 mg)은 디옥산 (5 mL)에서 용해되고, 수성 6N HCl (8 mL)이 첨가되었다. 실온에서 20시간 동안 교반된 후, 혼합물은 진공에서 농축되어 (R)-2-아미노-2-페닐아세트아미드 염산염이 고체 (329 mg)로서 제공되었다.
DMF (5 mL)에서 3,5-디클로로피라진-2-카르보니트릴 (150 mg, 0.862 mmol), (R)-2-아미노-2-페닐아세트아미드 염산염 (160 mg, 0.858 mmol) 및 DIEA (0.400 mL, 2.30 mmol)의 용액은 실온에서 6시간 동안 교반되었다. 물과 EtOAc가 첨가되었다. 유기 상은 분리되고, 1N HCl로, 이후 5% NaHCO3으로 세척되고, Na2SO4에서 건조되고, 진공에서 농축되어 (R)-2-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)-2-페닐아세트아미드 (245 mg)가 제공되었다.
디옥산 (2 mL)에서 (R)-2-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)-2-페닐아세트아미드 (81 mg, 0.281 mmol), 6-아미노퀴놀린 (60 mg, 0.416 mmol), K2CO3 (100 mg, 0.724 mmol), BINAP (25 mg, 0.040 mmol) 및 Pd(OAc)2 (15 mg, 0.066 mmol)의 혼합물은 Ar로 탈기되고, 이후 110 C에서 20시간 동안 교반되었다. 혼합물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 (R)-2-(5-시아노-6-(퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-일아미노)-2-페닐아세트아미드 (15 mg)가 제공되었다.
화합물 (R)-2-(5-시아노-6-(퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-일아미노)-2-페닐아세트아미드 (15 mg, 0.037 mmol)는 EtOH (2 mL)와 DMSO (1 mL)에서 용해되고, 수성 1N NaOH (1.0 mL)와 수성 H2O2 (30%, 1.0 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 20분 동안 교반되었다. HOAc (0.1 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 이후, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물 (9 mg)이 제공되었다. MS 414.3 (M+H); UV 201.1, 265.8, 297.2, 358.5 nm; t 0.445분.
실시예 34. 5-(1-카르바모일시클로부틸아미노)-3-(퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00251

DMF (4 mL)에서 3,5-디클로로피라진-2-카르보니트릴 (100 mg, 0.574 mmol), 1-아미노시클로부탄카르복사미드 염산염 (108 mg, 0.717 mmol) 및 DIEA (0.350 mL, 2.01 mmol)의 용액은 실온에서 70시간 동안 교반되었다. 물과 EtOAc가 첨가되었다. 유기 상은 분리되고, 1N HCl로, 이후 5% NaHCO3으로 세척되고, Na2SO4에서 건조되고, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 1-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)시클로부탄카르복사미드 (22 mg)가 제공되었다.
디옥산 (2 mL)에서 1-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)시클로부탄카르복사미드 (22 mg, 0.087 mmol), 6-아미노퀴놀린 (30 mg, 0.208 mmol), K2CO3 (90 mg, 0.652 mmol), BINAP (25 mg, 0.040 mmol) 및 Pd(OAc)2 (15 mg, 0.066 mmol)의 혼합물은 Ar로 탈기되고, 이후 110 C에서 5시간 동안 교반되었다. 혼합물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 1-(5-시아노-6-(퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-일아미노)시클로부탄카르복사미드 (10 mg)가 제공되었다.
화합물 1-(5-시아노-6-(퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-일아미노)시클로부탄카르복사미드 (10 mg, 0.028 mmol)는 EtOH (1 mL)와 DMSO (0.5 mL)에서 용해되고, 수성 1N NaOH (0.50 mL)와 수성 H2O2 (30%, 0.50 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 15분 동안 교반되었다. HOAc (0.1 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 이후, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물 (7 mg)이 제공되었다. MS378.2 (M+H); UV 204.8, 267.7, 297.8, 358.5 nm; t 0.423분.
실시예 35. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조.
Figure 112014057715475-pct00252

표제 화합물은 하기에 예시된 합성 반응식에 따라 제조되었다:
Figure 112014057715475-pct00253

30 mL NMP에서 3,5-디클로로피라진-2-카르보니트릴 (2.00 g, 11.5 mmol)의 용액에 tert-부틸 (1S,2R)-2-아미노시클로헥실카르밤산염 (2.71 g, 12.6 mmol) 및 DIEA (4.07 mL, 13.8 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 1.5시간 동안 교반되었다. 여기에 300 mL 물이 부어졌다. 2시간 동안 활발하게 교반한 후, 고체는 여과에 의해 단리되고, 물로 세척되고, 그리고 진공 오븐에서 하룻밤 동안 건조되어 tert-부틸 (1S,2R)-2-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)시클로헥실카르밤산염이 정량적 수율에서 산출되었다.
Tert-부틸 (1S,2R)-2-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)시클로헥실카르밤산염 (300 mg)은 20 mL 메탄올과 10 mL DMSO에서 용해되었다. 여기에 K2CO3 분말 (300 mg), 이후 3 mL H2O2 (50% 용액)가 첨가되었다. 혼합물은 40℃에서 1시간 동안 교반되었다. 여기에 200 mL EtOAc가 부어졌다. 혼합물은 이후, 물과 염수로 세척되었다. 유기 상은 MgSO4에서 건조되고, 진공에서 농축되고, 그리고 건조될 때까지 펌핑되어 tert-부틸 (1S,2R)-2-(5-카르바모일-6-클로로피라진-2-일아미노)시클로헥실카르밤산염이 정량적 수율에서 산출되었다.
Tert-부틸 (1S,2R)-2-(5-카르바모일-6-클로로피라진-2-일아미노)시클로헥실카르밤산염 (60 mg, 0.16 mmol)은 3 mL NMP에서 용해되었다. 여기에 4-아미노테트라히드로피란 (100 mg, 0.96 mmol) 및 DIEA (55 μL, 0.32 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 밀봉된 튜브 내에서 100℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. 이것은 실온으로 냉각되고, EtOAc로 희석되고, 포화된 NH4Cl 용액으로 세척되고, MgSO4에서 건조되고, 진공에서 농축되어 가공되지 않은 tert-부틸 (1S,2R)-2-(5-카르바모일-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-일아미노)시클로헥실카르밤산염이 산출되었다. 이것은 실온에서 1.5시간 동안 1:1 DCM과 TFA로 처리되었다. 이것은 농축되고 역상 예비 HPLC에 종속되어 표제 화합물이 HCl 염 (57 mg)으로서 단리되었다. (M+H)+ 335.5로서 C16H26N6O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ=282 nm.
실시예 36. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(시클로펜틸아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조.
Figure 112014057715475-pct00254

표제 화합물은 실시예 35에서 설명된 것과 유사한 절차를 이용하여 합성되었다. (M+H)+ 319.5로서 C16H26N6O에 대해 관찰된 MS. UV: λ=282 nm.
실시예 37. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조.
Figure 112014057715475-pct00255

표제 화합물은 실시예 35에서 설명된 것과 유사한 절차를 이용하여 합성되었다. (M+H)+ 367.5로서 C20H26N6O에 대해 관찰된 MS. UV: λ=278 nm.
실시예 38. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-((R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조.
Figure 112014057715475-pct00256

표제 화합물은 실시예 35에서 설명된 것과 유사한 절차를 이용하여 합성되었다. 최종 탈보호 단계는 9:1 DCM과 TFA의 혼합물을 이용하여 달성되었다. (M+H)+ 367.6으로서 C20H26N6O에 대해 관찰된 MS. UV: λ=282 nm.
실시예 39. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-((S)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조.
Figure 112014057715475-pct00257

표제 화합물은 실시예 35에서 설명된 것과 유사한 절차를 이용하여 합성되었다. 최종 탈보호 단계는 9:1 DCM과 TFA의 혼합물을 이용하여 달성되었다. (M+H)+ 367.6으로서 C20H26N6O에 대해 관찰된 MS. UV: λ=273 nm.
하기 화합물은 유사한 절차를 이용하여 만들어질 수 있다:
실시예 40. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(크로만-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00258

실시예 41. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00259

실시예 42. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(크로만-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00260

실시예 43. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00261

표제 화합물의 경우에, (M+H)+ 381.6으로서 C21H28N6O에 대해 관찰된 MS. UV: λ=278 nm.
실시예 44. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(3,5-디(1H-피라졸-1-일)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조.
Figure 112014057715475-pct00262

표제 화합물은 하기에 예시된 합성 반응식에 따라 제조되었다:
Figure 112014057715475-pct00263

밀봉된 튜브 내에서 20 mL 디옥산과 5 mL DMSO에서 3,5-디브로모아닐린 (1.16 g, 4.6 mmol), 피라졸 (1.88 g, 27.6 mmol), K3PO4 (3.90 g, 18.4 mmol), CuI (176 mg, 0.92 mmol), 에틸렌디아민 (61 μL, 0.92 mmol)의 혼합물은 120℃에서 2일 동안 교반되었다. 혼합물은 실온으로 냉각되고 300 mL 클로로포름으로 희석되었다. 슬러리는 활발하게 교반되고 셀라이트를 통해 여과되었다. 여과액은 염수로 3회 세척되고, MgSO4에서 건조되고, 진공에서 농축되고, 그리고 플래시 칼럼에 종속되어 주요 산물, 3,5-디(1H-피라졸-1-일)아닐린 (720 mg), 그리고 미량 산물, 3-브로모-5-(1H-피라졸-1-일)아닐린 (400 mg)이 단리되었다.
20 mL 디옥산에서 tert-부틸 (1S,2R)-2-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)시클로헥실카르밤산염 (170 mg, 0.50 mmol), 3,5-디(1H-피라졸-1-일)아닐린 (150 mg, 1.0 mmol), 미세한 분말 Cs2CO3 (650 mg, 2.0 mmol), BINAP (62 mg, 0.1 mmol) 및 Pd(OAc)2 (23 mg, 0.1 mmol)의 혼합물은 아르곤 흐름을 이용하여 탈기되고 아르곤 공기 하에 110℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. 혼합물은 실온으로 냉각되고, 200 mL EtOAc로 희석되고, 15분 동안 활발하게 교반되고, 셀라이트를 통해 여과되었다. 여과액은 진공에서 농축되고 플래시 칼럼에 종속되어 커플링 산물이 단리되었다.
커플링 산물은 실온에서 30분 동안 순수한 TFA로 처리되었다. 이것은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 50 mL 헥산으로 희석되고 진공에서 농축되어 TFA가 완전하게 제거되었다. 잔류물은 이후, 2 mL DMSO와 10 mL 메탄올에서 용해되었다. 이러한 용액에 KOH (100 mg), 이후 1 mL H2O2 (50%)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되고 5 mL 아세토니트릴로 진정되었다. 이것은 이후, 0.5 mL TFA로 산성화되었다. 혼합물은 진공에서 농축되고, 이후 역상 예비 HPLC에 종속되어 표제 화합물이 단리되었다. (M+H)+ 459.6으로서 C23H26N10O에 대해 관찰된 MS. UV: λ=254, 306 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.37 (2H, d, J=2.4Hz), 8.15 (2H, d, J=2.0Hz), 7.79 (2H, d, J=2.0Hz), 7.70 (1H, t, J=2.0Hz), 7.59 (1H, s), 6.58 (2H, m), 4.70 (1H, m), 3.72 (1H, m), 1.84-1.50 (8H, m) ppm.
실시예 45. 3-(3-(1H-피라졸-1-일)-5-(피리미딘-2-일)페닐아미노)-5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조.
Figure 112014057715475-pct00264

표제 화합물은 실시예 53에서 설명된 것과 유사한 절차를 이용하여 합성되었다. 3-(1H-피라졸-1-일)-5-(피리미딘-2-일)아닐린을 제조하기 위해, 20 mL 톨루엔에서 3-브로모-5-(1H-피라졸-1-일)아닐린 (400 mg, 1.69 mmol), 2-트리부틸스탄닐피리미딘 (820 μL, 2.54 mmol), Pd(Ph3P)4 (300 mg, 0.25 mmol)의 혼합물은 아르곤 흐름을 이용하여 탈기되고 아르곤 공기 하에 100℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. 혼합물은 진공에서 농축되고 플래시 칼럼에 종속되어 아닐린 (190 mg)이 단리되었다. 표제 화합물의 경우에, (M+H)+ 471.6으로서 C24H26N10O에 대해 관찰된 MS. UV: λ=249, 306 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.93-8.89 (2H, m), 8.59 (1H, m), 8.45 (1H, m), 8.35 (2H, m), 7.81 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.43 (1H, m), 6.60 (1H, s), 4.75 (1H, m), 3.72 (1H, m), 1.87-1.50 (8H, m) ppm.
하기 화합물은 유사한 상기 절차를 이용하여 만들어질 수 있다.
실시예 46. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(3-(피리미딘-2-일)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00265

실시예 47. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(3-(피리미딘-2-일)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00266

실시예 48. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(3,5-디(피리미딘-2-일)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00267

표제 화합물의 경우에, (M+H)+ 483.5로서 C25H26N10O에 대해 관찰된 MS. UV: λ=254, 315 nm.
실시예 49. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(3-모르폴리노-5-(피리미딘-2-일)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00268

실시예 50. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(3-모르폴리노-5-(1H-피라졸-1-일)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00269

표제 화합물의 경우에, (M+H)+ 478.6으로서 C24H31N9O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ=254, 306 nm.
실시예 51. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(3-모르폴리노-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00270

실시예 52. 3-(3-(1H-피라졸-1-일)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐아미노)-5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00271

실시예 53. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(3,5-디(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00272

표제 화합물의 경우에, (M+H)+ 461.5로서 C21H24N12O에 대해 관찰된 MS. UV: λ=259, 311 nm.
실시예 54. 시스-3-(1H-인다졸-5-일아미노)-5-(2-아미노시클로헥실아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조.
Figure 112014057715475-pct00273
Figure 112014057715475-pct00274

~3 mL NMP에서 3-(1H-인다졸-5-일아미노)-5-클로로피라진-2-카르복사미드 (~100 mg)에 6 당량의 DIEA와 20 당량의 라세미 시스-1,2-시클로헥산디아민이 첨가되었다. 혼합물은 밀봉된 튜브 내에서 150℃에서 하룻밤 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 냉각되고, TFA로 산성화되고, 물로 희석되고, 그리고 rpHPLC에 의해 준비되어 표제 화합물이 제공되었다. (M+H)+367.2로서 C18H22N8O에 대해 관찰된 MS.
실시예 55. (R)-5-(피롤리딘-3-일아미노)-3-(퀴놀린-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조
Figure 112014057715475-pct00275
Figure 112014057715475-pct00276

상업적으로 구입가능한 (R)-(+)-N-Boc-3-아미노피롤리딘 (1.0 g, 5.3 mmol) 및 3,5-디클로로피라진-2-카르보니트릴 (928 mg, 5.1 mmol)은 ~25 mL ACN에서 용해되었다. 여기에 1.4 mL DIEA가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반되었다. 물이 첨가되고, 고체는 침전되고, 여과되고, 건조되어 가공되지 않은 B58.1 (1.56 g, 93% 수율)이 제공되었다. 120 mg B58.1에 100 mg 3-아미노퀴놀린 (3-AQ), 375 mg Cs2CO3, 60 mg rac-BINAP, 그리고 16 mg Pd(OAc)2가 첨가되었다. 이들 고체는 10 mL 디옥산과 혼합되고, 그리고 차후 현탁액은 아르곤으로 5분 동안 탈기되었다. 반응 혼합물은 100℃에서 3 시간 동안 가열되고, 이후 대략 60℃로 냉각되었다. 혼합물은 여과되고, 그리고 여과액은 농축되어 가공되지 않은 B58.2가 제공되었다. 이러한 가공되지 않은 산물은 3 mL TFA와 1 mL H2SO4에서 용해되었다. 혼합물은 70℃에서 30분 동안 가열되었다. 휘발성 물질이 제거되고, 그리고 결과의 잔류물에 5 mL H2O와 1 mL ACN이 첨가되었다. 침전물은 여과되고, 그리고 여과액은 rpHPLC에 종속되어 표제 화합물이 제공되었다. (M+H)+350.2로서 C18H19N7O에 대해 관찰된 MS.
실시예 56. (R)-5-(피롤리딘-3-일아미노)-3-(퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조
Figure 112014057715475-pct00277

표제 화합물은 3-아미노퀴놀린 대신에 6-아미노퀴놀린을 이용하여, 반응식 B58에서 설명된 바와 같이 제조되었다. (M+H)+350.2로서 C18H19N7O에 대해 관찰된 MS.
실시예 57. (S)-5-(피페리딘-3-일아미노)-3-(퀴놀린-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조
Figure 112014057715475-pct00278

표제 화합물은 (R)-(+)-N-Boc-3-아미노피롤리딘 대신에 (S)-N-Boc-3-아미노피페리딘을 이용하여, 반응식 B58에서 설명된 바와 같이 제조되었다. (M+H)+364.2로서 C19H21N7O에 대해 관찰된 MS.
실시예 58. (S)-5-(피페리딘-3-일아미노)-3-(퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조
Figure 112014057715475-pct00279

표제 화합물은 (R)-(+)-N-Boc-3-아미노피롤리딘 대신에 (S)-N-Boc-3-아미노피페리딘, 그리고 3-아미노퀴놀린 대신에 6-아미노퀴놀린을 이용하여, 반응식 B58에서 설명된 바와 같이 제조되었다. (M+H)+364.2로서 C19H21N7O에 대해 관찰된 MS.
실시예 59. 3-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐아미노)-5-(시클로프로필아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00280

단계 1:
디클로로피라진 S1.1 (Yamada, K.; Mastuki, K.; Omori, K.; Kikkawa, K. US Patent Application 2004/0142930A1에서 설명된 바와 같이 합성됨) (0.46 g, 2.7 mmol)은 10 mL의 아세토니트릴로 희석되었다. 이후, 여기에 DIPEA (0.52 mL, 3.0 mmol) 및 시클로프로필아민 (0.19 mL, 2.7 mmol)이 첨가되고, 그리고 반응물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 다음날, 반응물은 회전 증발에 의해 농축되고, 그리고 결과의 시럽은 물로 희석되고 여과성 침전물이 형성될 때까지 교반되었다. 고체는 여과에 의해 단리되고 물로 세척되어 원하는 산물이 위치이성질체 S1.2와 S1.3을 내포하는 밝은 황색 고체로서 산출되었다.
단계 2:
위치이성질체 S1.2와 S1.3 (0.42 g, 1.9 mmol)의 혼합물은 20 mL의 디옥산과 2.0 mL의 1M LiOH로 희석되었다. 반응물은 모든 출발 물질이 소모될 때가지 실온에서 교반되었다. 반응물은 이후, 1M HCl을 이용하여 pH=2로 산성화되고 70 mL의 총 부피까지 물로 희석되었다. 결과의 고체는 여과에 의해 단리되어 주요 이성질체, S1.4가 황색 고체 (107 mg, 26%)로서 산출되었다. 가라앉음 직후에, 여과액 내에 침전물이 형성되고, 이것은 이후, 단리되고 위치이성질체 S1.5 (0.17g, 42%)로서 확인되었다.
단계 3:
카르복실산 S1.5 (0.17 g, 0.73 mmol)는 5 mL의 DMF로 희석되었다. 여기에 HOBt (0.14 g, 1.0 mmol) 및 EDC (0.19 g, 1.0 mmol)가 첨가되고, 그리고 결과의 혼합물 실온에서 10분 동안 교반되고, 이 시점에서 모든 카르복실산이 소모되고, 그리고 활성화 화학종이 형성되었다. 이후, 암모네이드 (1,4-디옥산에서 0.5M, 3 mL, 1.5 mmol)가 교반 용액에 첨가되고, 그리고 반응물은 실온에서 하룻밤 동안 교반되었다. 반응물은 1,4-디옥산을 제거하기 위해 농축되고, 이후 물로 희석되고 디클로로메탄으로 2회 추출되었다. 모아진 유기 상은 포화된 NaHCO3으로 1회 세척되고, 이후 농축되어 원하는 아미드, S1.6이 밝은 황색 고체로서 산출되었다.
단계 4:
클로로피라진 S1.6 (25 mg, 0.12 mmol)은 NMP (5 mL)로 희석되고 1-(4-(4-아미노페닐)피페라진-1-일)에타논 (52 mg, 0.24 mmol) 및 DIPEA (42 uL, 0.24 mmol)로 처리되고, 그리고 결과의 용액은 150℃에서 3일 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물로 희석되고 소량의 TFA로 산성화되고, 이후 예비 HPLC에 의해 정제되어 동결건조 후 원하는 산물 (10 mg)이 산출되었다. (M+H)+ 396.0으로서 C20H25N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 203, 262, 309 nm.
실시예 60. 5-(4-(4-아세틸피페라진-1-일)페닐아미노)-3-(시클로프로필아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00281

표제 화합물은 중간물질 S1.2를 이용하여, 실시예 S1에서 설명된 것과 유사한 절차를 이용하여 합성되었다. (M+H)+ 396.2로서 C20H25N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 201, 284 nm.
실시예 61. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(m-톨릴아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00282

표제 화합물은 단계 4에서 시클로프로필아민 대신에 m-톨루이딘, 그리고 아닐린 대신에 Boc(1S, 2R)-시클로헥산디아민을 이용하여, 실시예 S1에서 설명된 것과 유사한 절차를 이용하여 합성되었다. Boc 기는 예비 HPLC에 의한 정제에 앞서, 디옥산에서 4M HCl을 이용하여 제거되었다. (M+H)+ 341.4로서 C18H24N6O에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 201, 284 nm. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.48 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.23 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.58 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.77 (m, 3H), 1.51 - 1.70 (m, 3H).
실시예 62. 3-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐아미노)-5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00283

표제 화합물은 단계 4에서 시클로프로필아민 대신에 4-(1H-피라졸-1-일)아닐린, 그리고 아닐린 대신에 Boc(1S, 2R)-시클로헥산디아민을 이용하여, 실시예 S1에서 설명된 것과 유사한 절차를 이용하여 합성되었다. Boc 기는 예비 HPLC에 의한 정제에 앞서, 디옥산에서 4M HCl을 이용하여 제거되었다. (M+H)+ 393.4로서 C20H24N8O에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 203, 232, 291 nm. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.16 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), (7.48 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.68 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.52 - 1.87 (m, 4H).
실시예 63 (R)-5-(1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-3-(m-톨릴아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00284

단계 1: AcCN (2 mL)에서 3,5-디클로로피라진-2-카르보니트릴 (100 mg, 0.57 mmol) 및 D-류신아미드 HCl 염 (104 mg, 0.625 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.223 mL, 1.254 mmol)가 첨가되었다. 실온에서 4시간 동안 교반 후, 이것은 EtOAc로 희석되고, 포화된 NaHCO3으로 세척되고, 유기 층은 분리되고, 염수로 세척되고, 건조되고 농축되어 (R)-2-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)-4-메틸펜탄아미드 (150 mg)가 제공되었다.
단계 2: 톨루엔 (1.5 mL)과 디옥산 (0.5 mL)에서 (R)-2-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)-4-메틸펜탄아미드 (75 mg, 0.28 mmol)의 혼합물에 m-톨루이딘 (45 mg, 0.42 mmol), Pd(dba)2 (16 mg, 0.028 mmoL), Q-Phos (30 mg, 0.042 mmol) 및 Cs2CO3 (274 mg, 0.84 mmol)이 첨가되었다. 95℃에서 15시간 동안 가열한 후, 혼합물은 여과되고, 여과액은 농축되고 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 (R)-2-(5-시아노-6-(m-톨릴아미노)피라진-2-일아미노)-4-메틸펜탄아미드가 제공되었다.
단계 3: 메탄올 (1 ml)에서 (R)-2-(5-시아노-6-(m-톨릴아미노)피라진-2-일아미노)-4-메틸펜탄아미드의 혼합물에 K2CO3 (과잉)과 H2O2 (50%, 몇 방울)가 첨가되었다. 완결 후, 이것은 농축되고 예비 HPLC에 의해 정제되어 (R)-5-(1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-3-(m-톨릴아미노)피라진-2-카르복사미드 (6 mg)가 제공되었다. (M+H)+ 357.3로서 C18H24N6O2에 대해 관찰된 MS, UV: λ = 253.4, 304.5.
실시예 64 (R)-3-(3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐아미노)-5-(1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00285

표제 화합물은 실시예 63과 유사하게 합성되었다. (M+H)+ 410.3으로서 C19H23N9O2에 대해 관찰된 MS, UV: λ = 261.7, 305.6.
실시예 65 (R)-3-(3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐아미노)-5-(1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00286

표제 화합물은 실시예 63과 유사하게 합성되었다. (M+H)+ 396.3으로서 C18H21N9O2에 대해 관찰된 MS, UV: λ = 262.9, 306.8.
실시예 66 (R)-5-(1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(퀴놀린-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00287

단계 1: AcCN (10 mL)에서 3,5-디클로로피라진-2-카르보니트릴 (500 mg, 2.84 mmol) 및 D-발린아미드 HCl 염 (476 mg, 3.12 mmol)의 혼합물에 DIPEA (1.11 mL, 6.25 mmol)가 첨가되었다. 실온에서 4시간 동안 교반 후, 이것은 EtOAc로 희석되고, 포화된 NaHCO3으로 세척되고, 유기 층은 분리되고, 염수로 세척되고, 건조되고 농축되어 (R)-2-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)-3-메틸부탄아미드 (740 mg)가 제공되었다.
단계 2: 디옥산 (2 mL)에서 (R)-2-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)-3-메틸부탄아미드 (100 mg, 0.394 mmol)의 혼합물에 3-아미노퀴놀린 (71 mg, 0.492 mmol), Pd(OAc)2 (18 mg, 0.079 mmol), BINAP (49 mg, 0.079 mmol) 및 K2CO3 (163 mg, 1.18 mmol)이 첨가되었다. 95℃에서 5시간 동안 가열한 후, 혼합물은 여과되고, 여과액은 농축되고 예비 HPLC에 의해 정제되어 (R)-2-(5-시아노-6-(퀴놀린-3-일)피라진-2-일아미노)-3-메틸부탄아미드 (113 mg)가 제공되었다.
단계 3: 메탄올 (2 ml)에서 (R)-2-(5-시아노-6-(퀴놀린-3-일)피라진-2-일아미노)-3-메틸부탄아미드 (113 mg)의 혼합물에 K2CO3 (과잉)과 H2O2 (50%, 몇 방울)이 첨가되었다. 완결 후, 이것은 농축되고 예비 HPLC에 의해 정제되어 (R)-5-(1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(퀴놀린-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드 (31 mg)가 제공되었다. (M+H)+ 380.3으로서 C19H21N7O2에 대해 관찰된 MS, UV: λ = 292.6.
실시예 67 (R)-5-(1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00288

표제 화합물은 실시예 66과 유사하게 합성되었다. (M+H)+ 380.3으로서 C19H21N7O2에 대해 관찰된 MS, UV: λ = 265.3, 292.6.
실시예 68 (R)-5-(2-아미노-1-시클로프로필-2-옥소에틸아미노)-3-(퀴놀린-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00289

표제 화합물은 실시예 66과 유사하게 합성되었다. (M+H)+ 378.3으로서 C19H19N7O2에 대해 관찰된 MS. λ = 246.3, 296.1.
실시예 69 (R)-5-(1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-3-(p-톨릴아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00290

표제 화합물은 실시예 66과 유사하게 합성되었다. (M+H)+ 357.3으로서 C18H24N6O2에 대해 관찰된 MS, UV: λ = 253.4, 302.1.
실시예 70 (R)-5-(1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-3-(5-플루오르피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00291

표제 화합물은 실시예 66과 유사하게 합성되었다. (M+H)+ 362.3으로서 C16H20FN7O2에 대해 관찰된 MS, UV: λ = 232.2, 259.4, 300.9.
실시예 71 (R)-3-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐아미노)-5-(1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00292

표제 화합물은 실시예 66과 유사하게 합성되었다. (M+H)+ 409.4로서 C20H24N8O2에 대해 관찰된 MS, UV: λ = 205.1, 268.8, 316.4.
실시예 72 (R)-5-((1-아미노시클로프로필)(시클로프로필)메틸아미노)-3-(3-(피리미딘-2-일)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00293

단계 1: AcCN (2 mL)에서 3,5-디클로로피라진-2-카르보니트릴 (208 mg, 1.19 mmol) 및 (R)-벤질 1-(아미노(시클로프로필)메틸)시클로프로필카르밤산염 HCl 염 (350 mg, 1.19 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.467 mL, 2.62 mmol)가 첨가되었다. 실온에서 3시간 동안 교반 후, 이것은 EtOAc로 희석되고, 포화된 NaHCO3으로 세척되고, 유기 층은 분리되고, 염수로 세척되고, 건조되고 농축되어 (R)-벤질-1-((6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)(시클로프로필)메틸)시클로프로필카르밤산염 (480 mg)이 제공되었다.
단계 2: 디옥산 (2 mL)에서 (R)-벤질-1-((6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)(시클로프로필)메틸)시클로프로필카르밤산염 (80 mg, 0.20 mmol)의 혼합물에 3-(피리미딘-2-일)아닐린 (41 mg, 0.24 mmol), Pd(OAc)2 (9 mg, 0.04 mmol), BINAP (25 mg, 0.04 mmol) 및 K2CO3 (83 mg, 0.6 mmol)이 첨가되었다. 95℃에서 2시간 동안 가열한 후, 혼합물은 여과되고, 여과액은 농축되고 예비 HPLC에 의해 정제되어 (R)-벤질-1-((5-시아노-6-(3-(피리미딘-2-일)페닐아미노)피라진-2-일아미노)(시클로프로필)메틸)시클로프로필카르밤산염이 제공되었다.
단계 3: 메탄올 (2 ml)에서 (R)-벤질-1-((5-시아노-6-(3-(피리미딘-2-일)페닐아미노)피라진-2-일아미노)(시클로프로필)메틸)시클로프로필카르밤산염의 혼합물에 K2CO3 (과잉)과 H2O2 (50%, 몇 방울)가 첨가되었다. 완결 후, 이것은 농축되어 (R)-벤질-1-((5-카르바모일-6-(3-(피리미딘-2-일)페닐아미노)피라진-2-일아미노)(시클로프로필)메틸)시클로프로필카르밤산염이 제공되었다.
단계 4: DCM에서 (R)-벤질-1-((5-카르바모일-6-(3-(피리미딘-2-일)페닐아미노)피라진-2-일아미노)(시클로프로필)메틸)시클로프로필카르밤산염의 현탁액에 BBr3 (과잉)이 첨가되고, 완결 후, 용액은 농축되고 예비 HPLC에 의해 정제되어 (R)-5-((1-아미노시클로프로필)(시클로프로필)메틸아미노)-3-(3-(피리미딘-2-일)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드가 제공되었다. (M+H)+ 417.4로서 C22H24N8O에 대해 관찰된 MS, UV: λ = 257.0, 303.3.
실시예 73 (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(퀴놀린-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00294

표제 화합물은 실시예 66과 유사하게 합성되었다. (M+H)+ 366.3으로서 C18H19N7O2에 대해 관찰된 MS, UV: λ = 246.3, 294.9.
실시예 74 (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00295

표제 화합물은 실시예 66과 유사하게 합성되었다. (M+H)+ 366.3으로서 C18H19N7O2에 대해 관찰된 MS, UV: λ = 202.8, 265.3, 298.5.
실시예 75 (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00296

표제 화합물은 실시예 66과 유사하게 합성되었다. (M+H)+ 372.2로서 C16H17N7O2S에 대해 관찰된 MS, UV: λ = 246.3, 294.9.
실시예 76 (R)-5-(2-아미노-1-시클로프로필-2-옥소에틸아미노)-3-(퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00297

표제 화합물은 실시예 66과 유사하게 합성되었다. (M+H)+ 378.3으로서 C19H19N7O2S에 대해 관찰된 MS, UV: λ = 265.3, 298.5.
실시예 77 (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(3,5-디메틸페닐아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00298

표제 화합물은 실시예 66과 유사하게 합성되었다. (M+H)+ 343.3으로서 C17H22N6O2에 대해 관찰된 MS, UV: λ = 297.3.
실시예 78 5-((3R, 4R)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-3-(p-톨릴아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00299

단계 1: AcCN (7.5 mL)에서 3,5-디클로로피라진-2-카르보니트릴 (369 mg, 2.09 mmol) 및 tert-부틸 (3R, 4R)-4-아미노테트라히드로-2H-피란-3-일카르밤산염 (500 mg, 2.3 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.41 mL, 2.3 mmol)가 첨가되었다. 실온에서 5시간 동안 교반 후, 이것은 EtOAc로 희석되고, 포화된 NaHCO3으로 세척되고, 유기 층은 분리되고, 염수로 세척되고, 건조되고 농축되어 tert-부틸 (3R, 4R)-4-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)테트라히드로-2H-피란-3-일카르밤산염 (880 mg)이 제공되었다.
단계 2: 디옥산 (2 mL)에서 tert-부틸 (3R, 4R)-4-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)테트라히드로-2H-피란-3-일카르밤산염 (100 mg, 0.28 mmol)의 혼합물에 p-톨루이딘 (37 mg, 0.35 mmol), Pd(OAc)2 (13 mg, 0.056 mmol), BINAP (35 mg, 0.056 mmol) 및 K2CO3 (116 mg, 0.84 mmol)이 첨가되었다. 95℃에서 4시간 동안 가열한 후, 혼합물은 여과되고, 여과액은 농축되고 예비 HPLC에 의해 정제되어 tert-부틸 (3R, 4R)-4-(5-시아노-6-(p-톨릴아미노)피라진-2-일아미노)테트라히드로-2H-피란-3-일카르밤산염 (53 mg)이 제공되었다.
단계 3: DCM (1mL)에서 tert-부틸 (3R, 4R)-4-(5-시아노-6-(p-톨릴아미노)피라진-2-일아미노)테트라히드로-2H-피란-3-일카르밤산염의 현탁액에 TFA (1 ml)가 첨가되고, 완결 후, 용액은 농축되어 5-((3R, 4R)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-3-(p-톨릴아미노)피라진-2-카르보니트릴이 가공되지 않은 잔기로서 제공되었다.
단계 4: 메탄올 (1 ml)에서 5-((3R, 4R)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-3-(p-톨릴아미노)피라진-2-카르보니트릴의 용액에 K2CO3 (과잉)과 H2O2 (50%, 몇 방울)가 첨가되었다. 완결 후, 이것은 농축되고 예비 HPLC에 의해 정제되어 5-((3R, 4R)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-3-(p-톨릴아미노)피라진-2-카르복사미드가 제공되었다. (M+H)+ 343.3으로서 C17H22N6O2에 대해 관찰된 MS, UV: λ = 251.2, 302.9.
실시예 79 5-((3R, 4R)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-3-(퀴놀린-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00300

표제 화합물은 실시예 78과 유사하게 합성되었다. (M+H)+ 380.3으로서 C19H21N7O2에 대해 관찰된 MS, UV: λ = 242.8, 292.6.
실시예 80 (R)-3-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00301

표제 화합물은 실시예 66과 유사하게 합성되었다. (M+H)+ 381.3으로서 C18H20N8O2에 대해 관찰된 MS, UV: λ = 262.9, 316.4.
실시예 81 3-(3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐아미노)-5-((3R, 4R)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00302

표제 화합물은 실시예 78과 유사하게 합성되었다. (M+H)+ 396.4로서 C18H21N9O2에 대해 관찰된 MS, UV: λ = 262.9, 306.6.
실시예 82 5-((3R, 4R)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-3-(3-(피리미딘-2-일)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00303

표제 화합물은 실시예 78과 유사하게 합성되었다. (M+H)+ 407.4로서 C20H22N8O2에 대해 관찰된 MS, UV: λ = 249.9, 302.1.
실시예 83 (R)-5-(1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-3-(5-메틸피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00304

표제 화합물은 실시예 66과 유사하게 합성되었다. (M+H)+ 358.3으로서 C17H23N7O2에 대해 관찰된 MS, UV: λ = 234.5, 261.7, 300.9.
실시예 84 (R)-5-(1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00305

표제 화합물은 실시예 66과 유사하게 합성되었다. (M+H)+ 358.6으로서 C17H23N7O2에 대해 관찰된 MS, UV: λ = 273.6, 318.8.
실시예 85 (R)-5-(1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-3-(6-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00306

표제 화합물은 실시예 66과 유사하게 합성되었다. (M+H)+ 412.4로서 C17H20F3N7O2에 대해 관찰된 MS, UV: λ = 258.2, 302.1.
실시예 86 (R)-5-(1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-3-(6-메틸피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00307

표제 화합물은 실시예 66과 유사하게 합성되었다. (M+H)+ 358.3으로서 C17H23N7O2에 대해 관찰된 MS, UV: λ = 259.4, 300.9.
실시예 87 (R)-5-(1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-3-(3-(피리딘-4-일)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00308

표제 화합물은 실시예 66과 유사하게 합성되었다. (M+H)+ 420.3으로서 C22H25N7O2에 대해 관찰된 MS, UV: λ = 261.7, 300.9.
실시예 88 (R)-5-(1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-3-(4-(피리딘-2-일)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00309

표제 화합물은 실시예 66과 유사하게 합성되었다. (M+H)+ 420.3으로서 C22H25N7O2에 대해 관찰된 MS, UV: λ = 277.1.
실시예 89 (R)-5-(1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-3-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00310

표제 화합물은 실시예 66과 유사하게 합성되었다. (M+H)+ 426.3으로서 C21H27N7O3에 대해 관찰된 MS, UV: λ = 312.8.
실시예 90 5-((1R, 2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(1-메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00311

표제 화합물은 실시예 78과 유사하게 합성되었다. (M+H)+ 410.3으로서 C21H27N7O2에 대해 관찰된 MS, UV: λ = 314.0.
실시예 91. 5-((2-아미노시클로헥실)아미노)-3-(m-톨릴아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00312

표제 화합물은 전술한 것과 유사한 방식으로 합성되었다.
실시예 92. (S)-5-((2-아미노프로필)아미노)-3-(m-톨릴아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00313

표제 화합물은 전술한 것과 유사한 방식으로 합성되었다.
실시예 93. 5-(((1S,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-((3,5-디메톡시페닐)아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00314

표제 화합물은 전술한 것과 유사한 방식으로 합성되었다.
실시예 94. (S)-5-((1-아미노-1-옥소부탄-2-일)아미노)-3-((3,5-디(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00315

실시예 95. (R)-3-(1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-5-(퀴놀린-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00316

표제 화합물은 전술한 것과 유사한 방식으로 합성되었다. MS 394.4 (M+H); UV 201.7, 284.9 nm.
실시예 96. 5-(3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐아미노)-3-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00317

표제 화합물은 전술한 것과 유사한 방식으로 합성되었다. MS 394.3 (M+H); UV 206.6, 280.6 nm.
실시예 97. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(4-(4-아미노페닐)-1H-이미다졸-1-일)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00318

표제 화합물은 전술한 것과 유사한 방식으로 합성되었다. MS 381.4 (M+H); UV 206.6, 259.1 nm.
실시예 98. (R)-5-(1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-3-(3-(피리딘-2-일)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00319

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 420.3으로서 C22H25N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 241.6, 302.1.
실시예 99. (R)-5-(1-아미노-3-시클로프로필-1-옥소프로판-2-일아미노)-3-(5-메틸피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00320

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 356.2로서 C17H21N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 234.5, 259.4, 305.6.
실시예 100. (R)-3-(6-(1-아미노-3-시클로프로필-1-옥소프로판-2-일아미노)-3-카르바모일피라진-2-일아미노)-5-메틸피리딘 1-옥시드
Figure 112014057715475-pct00321

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 372.2로서 C17H21N7O3에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 260.5, 303.3.
실시예 101. (R)-5-(1-아미노-3-시클로프로필-1-옥소프로판-2-일아미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00322

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 356.2로서 C17H21N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 273.6, 317.6.
실시예 102. 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(퀴놀린-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00323

표제 화합물은 실시예 14에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. MS 414.2 (M+H); UV 201.1, 241.9, 293.5, 349.2 nm.
실시예 103. 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(m-톨릴아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00324

표제 화합물은 실시예 14에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. MS 377.2 (M+H); UV 200.5, 249.3, 301.5 nm.
실시예 104. 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(p-톨릴아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00325

표제 화합물은 실시예 14에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. MS 377.3 (M+H); UV 205.4, 249.3, 299.7 nm.
실시예 105. (R)-3-((3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)아미노)-5-(피롤리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조.
Figure 112014057715475-pct00326

표제 화합물은 실시예 11에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 366.3으로서 C17H19N9O에 대해 관찰된 MS. UV: λ =262, 305 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.97 (1H, t, J=2.0 Hz), 7.86 (2H, s), 7.63 (1H, m), 7.35 (2H, m), 7.12 (1H, m), 4.80 (1H, m), 3.66 (1H, m), 3.47-3.30 (3H, m), 2.49-2.38 (1H, m), 2.14-2.05 (1H, m) ppm.
실시예 106. (R)-5-(피롤리딘-3-일아미노)-3-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조.
Figure 112014057715475-pct00327

표제 화합물은 실시예 11에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 356.2로서 C16H17N7OS에 대해 관찰된 MS. UV: λ =225, 262, 293, 357 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.60 (1H, dd, J=1.2 Hz, 4.4 Hz), 8.24 (1H, dd, J=1.6 Hz, 7.6 Hz), 7.98 (1H, s), 7.52 (1H, dd, J=4.8 Hz, 8.4 Hz), 7.46 (1H, s), 4.76 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.47-3.34 (3H, m), 2.52-2.42 (1H, m), 2.21-2.12 (1H, m) ppm.
실시예 107. (R)-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일아미노)-5-(피롤리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조.
Figure 112014057715475-pct00328

표제 화합물은 실시예 11에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 339.2로서 C16H18N8O에 대해 관찰된 MS. UV: λ =216, 293 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.46 (1H, dd, J=1.2 Hz, 6.0 Hz), 8.29 (1H, s), 7.56 (1H, dt, J=1.2 Hz, 8.4 Hz), 7.34 (1H, s), 7.20 (1H, m), 6.88 (1H, td, J=1.6 Hz, 6.4 Hz), 4.45 (1H, m), 3.44-3.20 (3H, m), 2.37-2.27 (1H, m), 2.13-2.04 (1H, m) ppm.
실시예 108. (S)-5-(피롤리딘-3-일아미노)-3-(퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조.
Figure 112014057715475-pct00329
표제 화합물은 실시예 11에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 350.2로서 C18H19N7O에 대해 관찰된 MS. UV: λ =204, 265, 297, 357 nm.
실시예 109. (S)-5-((1-아세틸피페리딘-3-일)아미노)-3-(퀴놀린-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조.
Figure 112014057715475-pct00330

표제 화합물은 실시예 11에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되고, 그리고 하기에 도시된 바와 같이 출발 물질을 위해 실시예 57로부터 재료를 이용하였다.
Figure 112014057715475-pct00331

(M+H)+ 406.3으로서 C21H23N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =204, 250, 297,353 nm.
실시예 110. (R)-5-((1-아세틸피롤리딘-3-일)아미노)-3-(퀴놀린-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조.
Figure 112014057715475-pct00332

표제 화합물은 실시예 11과 109에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 392.4로서 C20H21N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =203, 249, 296, 352 nm.
실시예 111. (R)-5-((1-아세틸피롤리딘-3-일)아미노)-3-(퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조.
Figure 112014057715475-pct00333

표제 화합물은 실시예 11과 109에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 392.3으로서 C20H21N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =203, 267, 298, 358 nm.
실시예 112. (R)-5-(피롤리딘-3-일아미노)-3-(p-톨릴아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조.
Figure 112014057715475-pct00334

표제 화합물은 실시예 11에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 313.2로서 C16H20N6O에 대해 관찰된 MS. UV: λ =205, 253, 302 nm.
실시예 113. (R)-3-(피리딘-3-일아미노)-5-(피롤리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조.
Figure 112014057715475-pct00335

표제 화합물은 실시예 11에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 300.2로서 C14H17N7O에 대해 관찰된 MS. UV: λ =230, 259, 301 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 9.40 (1H, br), 8.42 (2H, m), 7.95 (1H, br), 7.58 (1H, s), 4.76 (1H, m), 3.69 (1H, dd), 3.53 (1H, dd), 3.36 (1H, m), 2.30 (1H, m), 2.19 (1H, m) ppm.
실시예 114. (R)-3-((3-(피리미딘-2-일)페닐)아미노)-5-(피롤리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조.
Figure 112014057715475-pct00336

표제 화합물은 실시예 11에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 377.3으로서 C19H20N8O에 대해 관찰된 MS. UV: λ =208, 250, 302 nm.
실시예 115. (R)-3-((5-플루오르피리딘-3-일)아미노)-5-(피롤리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조.
Figure 112014057715475-pct00337

표제 화합물은 실시예 11에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 318.2로서 C14H16FN7O에 대해 관찰된 MS. UV: λ =230, 259, 302 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.81 (1H, br), 8.16-8.08 (3H, m), 7.51 (1H, s), 4.65 (1H, m), 3.61 (1H, dd), 3.52-3.36 (3H, m), 2.47 (1H, m), 2.19 (1H, m) ppm.
실시예 116. (R)-5-(피롤리딘-3-일아미노)-3-(m-톨릴아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조.
Figure 112014057715475-pct00338

표제 화합물은 실시예 11에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 313.2로서 C16H20N6O에 대해 관찰된 MS. UV: λ =207, 253, 292. 1H NMR: (CD3OD) δ 7.45 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.39-7.35 (2H, m), 7.20 (1H, t, J=8.0 Hz), 6.86 (1H, m), 4.60 (1H, m), 3.58 (1H, dd), 3.50-3.34 (3H, m), 2.47 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.19 (1H, m) ppm.
실시예 117. (R)-3-((1,6-나프티리딘-3-일)아미노)-5-(피롤리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조.
Figure 112014057715475-pct00339

표제 화합물은 전술한 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 351.3으로서 C17H18N8O에 대해 관찰된 MS. UV: λ =. 1H NMR: (CD3OD) δ 9.42 (2H, dd), 8.96 (1H, dd), 8.62 (1H, dd), 8.16 (1H, dd), 7.58 (1H, s), 4.80 (1H, m), 3.68 (1H, dd), 3.50-3.39 (3H, m), 2.52 (1H, m), 2.23 (1H, m) ppm.
실시예 118. (R)-3-((1,6-나프티리딘-3-일)아미노)-5-((1-(시아노메틸)피롤리딘-3-일)아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조.
Figure 112014057715475-pct00340

표제 화합물은 실시예 11에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 390.2로서 C19H19N9O에 대해 관찰된 MS. UV: λ =212, 267, 323. 1H NMR: (CD3OD) δ 9.62 (1H, s), 9.35 (1H, d, J=2.4 Hz), 9.25 (1H, br), 8.61 (1H, d, J=6.8 Hz), 8.30 (1H, d, J=6.0 Hz), 7.52 (1H, s), 4.70 (1H, m), 3.98 (2H, d, J=4.4 Hz), 3.38 (1H, m), 3.14 (1H, m), 3.03-2.91 (2H, m), 2.56 (1H, m), 2.03 (1H, m) ppm.
실시예 119. (R)-5-((1-아미노-4,4-디플루오르-1-옥소부탄-2-일)아미노)-3-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조.
Figure 112014057715475-pct00341

표제 화합물은 실시예 29에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 372.2로서 C13H15F2N7O2S에 대해 관찰된 MS. UV: λ =208, 272, 321 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 7.69 (1H, s), 6.90 (1H, s), 6.17 (1H, tt), 4.80 (1H, m), 2.63 (1H, m), 2.47-2.32 (4H, m) ppm.
실시예 120. 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-((3-메틸-4-페닐이소티아졸-5-일)아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조.
Figure 112014057715475-pct00342

표제 화합물은 실시예 11에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 424.4로서 C21H25N7OS에 대해 관찰된 MS. UV: λ =269, 325 nm.
실시예 121. 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-((3-메틸-4-(피리딘-3-일)이소티아졸-5-일)아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조.
Figure 112014057715475-pct00343

표제 화합물은 실시예 11에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 425.3으로서 C20H24N8OS에 대해 관찰된 MS. UV: λ =207, 241, 274, 329, 355 nm.
실시예 122. (R)-5-((1-아미노-4,4-디플루오르-1-옥소부탄-2-일)아미노)-3-((3,4-디메틸페닐)아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조.
Figure 112014057715475-pct00344

표제 화합물은 실시예 29에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 379.3으로서 C17H20F2N6O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =210, 253, 302 nm. 1H NMR: (DMSOd6) δ 11.36 (1H, s), 7.93 (1H, d, 7.6 Hz), 7.74 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.57 (1H, br), 7.39-7.36 (2H, m), 7.28 (1H, br), 7.01 (1H, d, 8.0 Hz), 6.15 (1H, tdd), 4.51 (1H, m), 2.49-2.20 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.15 (3H, s) ppm.
실시예 123. (R)-5-((1-아미노-4,4-디플루오르-1-옥소부탄-2-일)아미노)-3-(p-톨릴아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조.
Figure 112014057715475-pct00345

표제 화합물은 실시예 29에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 365.3으로서 C16H18F2N6O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =213, 252, 303 nm.
실시예 124. (S)-5-((2-아미노-4,4-디플루오르부틸)아미노)-3-((2,3-디브로모-4-메틸페닐)아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조.
Figure 112014057715475-pct00346

표제 화합물은 실시예 11에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 506, 508, 510으로서 C16H18Br2F2N6O에 대해 관찰된 MS. UV: λ =204, 252, 302 nm.
실시예 125. 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-((3-메틸-4-(피리미딘-5-일)이소티아졸-5-일)아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조.
Figure 112014057715475-pct00347

표제 화합물은 실시예 11에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 426.3으로서 C19H23N9OS에 대해 관찰된 MS. UV: λ =210, 240, 271, 326.
실시예 126. (R)-3-((1,5-나프티리딘-3-일)아미노)-5-((1-아미노-4,4,4-트리플루오르-1-옥소부탄-2-일)아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조.
Figure 112014057715475-pct00348

표제 화합물은 전술한 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 421.3으로서 C17H15F3N8O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =213, 250, 303, 352.
실시예 127. (R)-3-((1,5-나프티리딘-3-일)아미노)-5-((1-아미노-4,4-디플루오르-1-옥소부탄-2-일)아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조.
Figure 112014057715475-pct00349

표제 화합물은 전술한 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 403.3으로서 C17H16F2N8O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =213, 250, 304, 352.
실시예 128. 5-(((1-아미노시클로프로필)메틸)아미노)-3-(퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조.
Figure 112014057715475-pct00350

표제 화합물은 전술한 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 350.3으로서 C18H19N7O에 대해 관찰된 MS. UV: λ =266, 298.
실시예 129. 5-(((1-(메틸아미노)시클로프로필)메틸)아미노)-3-(퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조.
Figure 112014057715475-pct00351

표제 화합물은 전술한 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 364.3으로서 C19H21N7O에 대해 관찰된 MS. UV: λ =266, 298.
실시예 130. 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-((4-에틸-3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조.
Figure 112014057715475-pct00352

표제 화합물은 전술한 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 376.3으로서 C17H25N7OS에 대해 관찰된 MS. UV: λ =212, 280, 327.
실시예 131. 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-((3,4-디메틸이소티아졸-5-일)아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조.
Figure 112014057715475-pct00353

표제 화합물은 실시예 11에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. 이용된 이소티아졸 중간물질은 하기에 설명된 바와 같이 합성되었다.
Figure 112014057715475-pct00354

(M+H)+ 362.4로서 C16H23N7OS에 대해 관찰된 MS. UV: λ =212, 281, 327.
실시예 132. (R)-5-((1-아미노-1-옥소부탄-2-일)아미노)-3-((4-브로모-3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조.
Figure 112014057715475-pct00355

표제 화합물은 하기에 도시된 비-브롬화된 중간물질 (실시예 22에서 설명된 바와 같이 제조된 전구체)을 이용하여 합성되었다.
Figure 112014057715475-pct00356

(M+H)+ 414.2, 416.2로서 C13H16BrN7O2S에 대해 관찰된 MS. UV: λ =202, 272, 315. 1H NMR: (CD3OD) δ
실시예 133. (R)-5-((1-아미노-1-옥소부탄-2-일)아미노)-3-((4-요오드-3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조.
Figure 112014057715475-pct00357

표제 화합물은 전술한 것과 유사한 방식으로 합성되었다.
Figure 112014057715475-pct00358

(M+H)+ 462.2로서 C13H16IN7O2S에 대해 관찰된 MS. UV: λ =202, 272, 315.
실시예 134. (R)-5-((1-아미노-1-옥소부탄-2-일)아미노)-6-요오드-3-((4-요오드-3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조.
Figure 112014057715475-pct00359

표제 화합물은 전술한 것과 유사한 방식으로 합성되었다.
Figure 112014057715475-pct00360

(M+H)+ 588.2로서 C13H15I2N7O2S에 대해 관찰된 MS. UV: λ =204, 273, 315.
실시예 135. (R)-5-((1-아미노-1-옥소부탄-2-일)아미노)-3-((4-클로로-3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조.
Figure 112014057715475-pct00361

표제 화합물은 하기에 설명된 바와 같이 합성되었다.
Figure 112014057715475-pct00362

(M+H)+ 370.3, 372.2로서 C13H16ClN7O2S에 대해 관찰된 MS. UV: λ =203, 271, 315.
실시예 136. (R)-5-((1-아미노-3-시클로프로필-1-옥소프로판-2-일)아미노)-6-클로로-3-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조.
Figure 112014057715475-pct00363

표제 화합물은 하기에 설명된 바와 같이 합성되었다.
Figure 112014057715475-pct00364

(M+H)+ 396.3, 398.4로서 C15H18ClN7O2S에 대해 관찰된 MS. UV: λ =208, 273, 321.
실시예 137. (R)-5-((1-아미노-1-옥소부탄-2-일)아미노)-6-클로로-3-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조.
Figure 112014057715475-pct00365

표제 화합물은 하기에 설명된 바와 같이 합성되었다.
Figure 112014057715475-pct00366

(M+H)+ 370.3, 372.3으로서 C13H16ClN7O2S에 대해 관찰된 MS. UV: λ =207, 273, 322.
실시예 138. 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-((4-플루오르-3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조.
Figure 112014057715475-pct00367

표제 화합물은 전술한 것과 유사한 방식으로 합성되었다. 플루오르-내포 중간물질은 하기에 도시된 바와 같이 합성되었다.
Figure 112014057715475-pct00368

(M+H)+ 366.3으로서 C15H20FN7OS에 대해 관찰된 MS. UV: λ =207, 270, 313.
실시예 139. 5-(((3R,5R)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)아미노)-3-((3-메틸이소티아졸-5-일)아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조.
Figure 112014057715475-pct00369

표제 화합물은 전술한 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 350.3으로서 C14H19N7O2S에 대해 관찰된 MS. UV: λ =209, 275, 323.
실시예 140. 3-((6-플루오르퀴놀린-3-일)아미노)-5-(((3R,5R)-5-(히드록시메틸)피롤리딘-3-일)아미노)피라진-2-카르복사미드의 제조.
Figure 112014057715475-pct00370

표제 화합물은 전술한 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 398.4로서 C19H20FN7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =205, 246, 297, 352.
실시예 141. (R)-5-(1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(3,4-디메톡시페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00371

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 389.4로서 C18H24N6O4에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 216.9, 259.4, 304.5.
실시예 142. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(3,4-디메톡시페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00372

표제 화합물은 실시예 78에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 387.6으로서 C19H26N6O3에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 216.9, 258.2, 302.1.
실시예 143. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(3-메틸-4-모르폴리노페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00373

표제 화합물은 실시예 78에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 426.6으로서 C22H31N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 258.2, 308.0.
실시예 144. (R)-5-(1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(3-(모르폴리노메틸)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00374

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 428.4로서 C21H29N7O3에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 255.8, 305.6.
실시예 145. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(4-(메틸술포닐메틸)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00375

표제 화합물은 실시예 78에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 419.5로서 C19H26N6O3S에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 258.4, 308.2.
실시예 146. (R)-5-(1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00376

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 373.5로서 C17H20N6O4에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 260.5, 304.5.
실시예 147. (R)-5-(1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(3-(트리플루오르메톡시)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00377

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 413.5로서 C17H19F3N6O3에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 255.3, 305.1.
실시예 148. (R)-5-(1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(4-(모르폴리노메틸)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00378

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 428.6으로서 C21H29N7O3에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 259.0, 310.0.
실시예 149. (R)-3-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-5-(1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00379

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 395.4로서 C19H22N8O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 264.1, 314.0.
실시예 150. (R)-5-(1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(4-(메틸술포닐메틸)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00380

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 421.3으로서 C18H24N6O4S에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 259.0, 310.0.
실시예 151. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(3,4-디메톡시페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00381

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 375.5로서 C17H22N6O4에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 258.4, 305.1.
실시예 152. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(p-톨릴아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00382

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 329.2로서 C16H20N6O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 253.4, 303.3.
실시예 153. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(4-(메틸술포닐)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00383

표제 화합물은 실시예 78에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 405.4로서 C18H24N6O3S에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 266.6, 317.7.
실시예 154. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(3-(메틸술포닐)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00384

표제 화합물은 실시예 78에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 405.3으로서 C18H24N6O3S에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 258.0, 306.0.
실시예 155. (R)-5-(1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(p-톨릴아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00385

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 343.4로서 C17H22N6O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 254.3, 302.9.
실시예 156. (R)-5-(1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(4-(N,N-디메틸술파모일)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00386

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 436.3으로서 C18H25N7O4S에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 266.5, 317.6.
실시예 157. (R)-5-(1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(4-(N-메틸아세트아미도)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00387

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 400.3으로서 C19H25N7O3에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 257.0, 305.6.
실시예 158. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(3,5-디메톡시페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00388

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 375.3으로서 C17H22N6O4에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 257.1, 295.2.
실시예 159. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(4-(메틸술포닐)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00389

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 393.2로서 C16H20N6O4S에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 266.5, 311.6.
실시예 160. (R)-5-(1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(4-(메틸술포닐)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00390

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 407.3으로서 C17H22N6O4S에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 266.5, 317.6.
실시예 161. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(4-(N-메틸아세트아미도)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00391

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 386.3으로서 C18H23N7O3에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 258.4, 308.8.
실시예 162. (R)-5-(1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(3,4-디메틸페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00392

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 357.3으로서 C18H24N6O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =255.8, 303.3.
실시예 163. (R)-5-(1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(3,5-디메틸페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00393

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 357.3으로서 C18H24N6O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =254.6, 304.5.
실시예 164. (R)-5-(1-아미노-3-시클로프로필-1-옥소프로판-2-일아미노)-3-(3,5-디메톡시페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00394

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 401.3으로서 C19H24N6O4에 대해 관찰된 MS. UV: λ =255.5, 305.4.
실시예 165. 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(3,4-디메톡시페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00395

표제 화합물은 실시예 78에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 423.4로서 C19H24F2N6O3에 대해 관찰된 MS. UV: λ =254.9, 302.3.
실시예 166. (R)-5-(1-아미노-3-시클로프로필-1-옥소프로판-2-일아미노)-3-(4-(메틸술포닐)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00396

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 419.3으로서 C18H22N6O4S에 대해 관찰된 MS. UV: λ =266.3, 318.0.
실시예 167. 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(4-(메틸술포닐)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00397

표제 화합물은 실시예 78에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 441.3으로서 C18H22F2N6O3S에 대해 관찰된 MS. UV: λ =263.3, 317.4.
실시예 168. 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(3,5-디메톡시페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00398

표제 화합물은 실시예 78에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 423.3으로서 C19H24F2N6O3에 대해 관찰된 MS. UV: λ =302.1.
실시예 169. 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(3,4-디메틸페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00399

표제 화합물은 실시예 78에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 391.3으로서 C19H24F2N6O에 대해 관찰된 MS. UV: λ =251.0, 302.6.
실시예 170. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(4-(N,N-디메틸술파모일)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00400

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 422.4로서 C17H23N7O4S에 대해 관찰된 MS. UV: λ =266.5, 317.6.
실시예 171. (R)-5-(1-아미노-3-시클로프로필-1-옥소프로판-2-일아미노)-3-(3,4-디메톡시페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00401

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 401.3으로서 C19H24N6O4에 대해 관찰된 MS. UV: λ =259.2, 306.6.
실시예 172. (R)-5-(1-아미노-3-시클로프로필-1-옥소프로판-2-일아미노)-3-(3,4-디메틸페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00402

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 369.4로서 C19H24N6O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =254.6, 304.5.
실시예 173. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(1-페닐-1H-피라졸-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00403

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 381.3으로서 C18H20N8O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =241.2, 305.1.
실시예 174. (R)-5-(1-아미노-3-시클로프로필-1-옥소프로판-2-일아미노)-3-(p-톨릴아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00404

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 355.3으로서 C18H22N6O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =253.5, 302.6.
실시예 175. 5-(1-카르바모일시클로프로필아미노)-3-(6-플루오르퀴놀린-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00405

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 382.3으로서 C18H16FN7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =245.7, 295.5.
실시예 176. (S)-5-(2-아미노-4,4-디플루오르부틸아미노)-3-(3-(피리미딘-2-일)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00406

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 415.3으로서 C19H20F2N8O에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 207.5,249.9,302.1.
실시예 177. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(5-메틸피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00407

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 330.2로서 C15H19N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 234.5, 261.7, 303.3.
실시예 178. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(2-메틸피리딘-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00408

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 330.2로서 C15H19N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 273.6, 319.9.
실시예 179. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(2,6-디메틸피리딘-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00409

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 344.2로서 C16H21N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 273.6, 319.9.
실시예 180. (R)-5-(1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00410

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 347.2로서 C15H22N8O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 249.9, 297.3.
실시예 181. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00411

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 316.2로서 C14H17N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 259.4, 302.1.
실시예 182. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(5-플루오르피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00412

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 334.2로서 C14H16FN7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 259.4, 299.7.
실시예 183. 5-((1s,4s)-4-아미노시클로헥실아미노)-3-(m-톨릴아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00413

표제 화합물은 실시예 78에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 341.3으로서 C18H24N6O에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 258.2, 304.5.
실시예 184. 5-((1s,4s)-4-아미노시클로헥실아미노)-3-(3-(피리미딘-2-일)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00414

표제 화합물은 실시예 78에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 405.3으로서 C21H24N8O에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 258.2, 304.5.
실시예 185. 5-((1s,4s)-4-아미노시클로헥실아미노)-3-(퀴놀린-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00415

표제 화합물은 실시예 78에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 378.2로서 C20H23N7O에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 249.1, 296.6.
실시예 186. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00416

표제 화합물은 실시예 78에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 331.2로서 C15H22N8O에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 244.0, 292.6.
실시예 187. 5-((1s,4s)-4-아미노시클로헥실아미노)-3-(퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00417

표제 화합물은 실시예 78에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 378.2로서 C20H23N7O에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 268.1, 301.3.
실시예 188. 3-(3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐아미노)-5-((1r,4r)-4-아미노시클로헥실아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00418

표제 화합물은 실시예 78에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 394.3으로서 C19H23N9O에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 262.9, 305.6.
실시예 189. (R)-5-(1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(이소퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00419

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 380.3으로서 C19H21N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 255.8, 284.2.
실시예 190. (R)-5-(2-아미노-1-시클로프로필-2-옥소에틸아미노)-3-(이소퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00420

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 378.2로서 C19H19N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 222.8, 255.8, 279.5.
실시예 191. (R)-5-(1-아미노-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(퀴놀린-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00421

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 394.2로서 C20H23N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 247.5, 304.5.
실시예 192. (R)-5-(1-아미노-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00422

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 394.3으로서 C20H23N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 216.9, 265.3, 293.8.
실시예 193. (R)-3-(1,5-나프티리딘-3-일아미노)-5-(1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00423

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 381.1로서 C18H20N8O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 206.3, 252.3, 304.5.
실시예 194. (R)-3-(1,6-나프티리딘-3-일아미노)-5-(1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00424

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 381.3으로서 C18H20N8O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 260.5, 314.0.
실시예 195. (R)-5-(1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(이소퀴놀린-7-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00425

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 380.3으로서 C19H21N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 262.9, 312.8.
실시예 196. (R)-5-(1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-3-(5-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00426

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 412.3으로서 C17H20F3N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 261.7, 299.7.
실시예 197. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(5-(트리플루오르메틸)피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00427

표제 화합물은 실시예 78에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 396.3으로서 C17H20F3N7O에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 260.5, 302.1.
실시예 198. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(6-플루오르퀴놀린-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00428

표제 화합물은 실시예 78에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 396.3으로서 C20H22FN7O에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 245.2, 302.1.
실시예 199. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(3-(트리플루오르메틸)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00429

표제 화합물은 실시예 78에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 395.3으로서 C18H21F3N6O에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 255.8, 303.3.
실시예 200. (R)-5-(1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(6-플루오르퀴놀린-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00430

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 398.3으로서 C19H20FN7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 246.3, 294.9.
실시예 201. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(7-플루오르퀴놀린-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00431

표제 화합물은 실시예 78에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 396.5로서 C20H22FN7O에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 251.1, 292.6.
실시예 202. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(8-플루오르퀴놀린-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00432

표제 화합물은 실시예 78에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 396.4로서 C20H22FN7O에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 254.6, 302.1.
실시예 203. (R)-5-(1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(7-플루오르퀴놀린-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00433

표제 화합물은 실시예 78에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 398.4로서 C19H20FN7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 251.1, 292.6.
실시예 204. (R)-5-(1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(8-플루오르퀴놀린-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00434

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 398.4로서 C19H20FN7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 247.5, 293.8.
실시예 205. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(8-플루오르퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00435

표제 화합물은 실시예 78에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 396.4로서 C20H22FN7O에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 267.6, 299.7.
실시예 206. (R)-5-(1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(8-플루오르퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00436

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 398.3으로서 C19H20FN7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 261.7, 292.6.
실시예 207. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00437

표제 화합물은 실시예 78에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 412.3으로서 C20H25N7O3에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 239.3, 302.1.
실시예 208. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(8-플루오르퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00438

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 384.3으로서 C18H18FN7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 265.3, 308.0.
실시예 209. (R)-5-(1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(4-(피리딘-2-일)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00439

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 406.4로서 C21H23N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 209.8, 279.5, 330.0.
실시예 210. 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(8-플루오르퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00440

표제 화합물은 실시예 14에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 432.4로서 C20H20F3N7O에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 214.5, 266.5, 298.5.
실시예 211. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00441

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 319.3으로서 C13H18N8O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 242.8, 293.8.
실시예 212. (R)-5-(1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00442

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 350.3으로서 C14H19N7O2S에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 274.8, 316.4.
실시예 213. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(피리다진-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00443

표제 화합물은 실시예 78에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 329.3으로서 C15H20N8O에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 257.0, 292.6, 325.9.
실시예 214. (R)-5-(1-아미노-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00444

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 364.4로서 C15H21N7O2S에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 277.1, 314.0.
실시예 215. (R)-5-(1-아미노-1-옥소프로판-2-일아미노)-3-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00445

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 322.4로서 C12H15N7O2S에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 274.8, 322.3.
실시예 216. (R)-5-(1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-3-(5-클로로피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00446

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 378.3, 380.3으로서 C16H20ClN7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 211.0, 262.9, 304.5.
실시예 217. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(5-클로로피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00447

표제 화합물은 실시예 78에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 362.3, 364.3으로서 C16H20ClN7O에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 262.9, 304.5.
실시예 218. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00448

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 359.4로서 C16H22N8O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 244.0, 292.6.
실시예 219. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00449

표제 화합물은 실시예 78에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 371.4로서 C18H26N8O에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 244.0, 291.4.
실시예 220. 5-(1-카르바모일시클로프로필아미노)-3-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00450

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 334.3으로서 C13H15N7O2S에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 245.2, 273.6, 324.7.
실시예 221. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(3-에틸이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00451

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 350.3으로서 C14H19N7O2S에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 212.2, 275.9, 315.2.
실시예 222. (R)-5-(1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(5-클로로피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00452

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 364.3, 366.3으로서 C15H18ClN7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 264.1, 306.8.
실시예 223. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(5-클로로피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00453

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 350.3, 352.3으로서 C14H16ClN7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 262.9, 306.8.
실시예 224. (R)-5-(1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(3-에틸이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00454

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 364.2로서 C15H21N7O2S에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 209.8, 275.9, 323.5.
실시예 225. (R)-5-(1-아미노-3-시클로프로필-1-옥소프로판-2-일아미노)-3-(3-에틸이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00455

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 376.2로서 C16H21N7O2S에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 212.2, 274.8, 316.4.
실시예 226. 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(3-에틸이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00456

표제 화합물은 실시예 23에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 398.3으로서 C16H21F2N7OS에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 209.8, 271.2, 319.9.
실시예 227. 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(7-플루오르퀴놀린-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00457

표제 화합물은 실시예 14에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 432.2로서 C20H20F3N7O에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 215.7, 246.3, 291.4.
실시예 228. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(3-tert-부틸이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00458

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 378.2로서 C16H23N7O2S에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 212.2, 275.9, 327.1.
실시예 229. (R)-5-(1-아미노-3-시클로프로필-1-옥소프로판-2-일아미노)-3-(3-tert-부틸이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00459

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 404.3으로서 C18H25N7O2S에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 211.0, 275.9, 324.7.
실시예 230. 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00460

표제 화합물은 실시예 14에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 448.4로서 C20H23F2N7O3에 대해 관찰된 MS. UV: λ =238.1, 300.9.
실시예 231. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(3-시클로프로필이속사졸-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00461

표제 화합물은 실시예 78에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 358.3으로서 C17H23N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =255.8, 297.3.
실시예 232. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(6-플루오르퀴놀린-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00462

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 384.3으로서 C18H18FN7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =226.3, 244.0, 294.9.
실시예 233. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(7-플루오르퀴놀린-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00463

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 384.3으로서 C18H18FN7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =251.1, 293.8.
실시예 234. (R)-5-(1-아미노-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(6-플루오르퀴놀린-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00464

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 412.4로서 C20H22FN7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =247.5, 296.1.
실시예 235. (R)-5-(1-아미노-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(퀴놀린-7-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00465

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 394.4로서 C20H23N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =262.9, 292.6.
실시예 236. (R)-5-(1-아미노-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(3-에틸이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00466

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 378.3으로서 C16H23N7O2S에 대해 관찰된 MS. UV: λ =275.9, 327.1.
실시예 237. (R)-3-(1,5-나프티리딘-3-일아미노)-5-(1-아미노-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00467

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 395.4로서 C19H22N8O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =252.3, 305.6.
실시예 238. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(3-시클로프로필이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00468

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 362.3으로서 C15H19N7O2S에 대해 관찰된 MS. UV: λ =278.3, 325.9.
실시예 239. (R)-5-(1-아미노-1-옥소프로판-2-일아미노)-3-(3-시클로프로필이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00469

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 348.3으로서 C14H17N7O2S에 대해 관찰된 MS. UV: λ =275.9, 325.9.
실시예 240. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(3-이소프로필이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00470

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 364.3으로서 C15H21N7O2S에 대해 관찰된 MS. UV: λ =275.9, 316.4.
실시예 241. (R)-5-(1-아미노-1-옥소프로판-2-일아미노)-3-(3-이소프로필이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00471

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 350.3으로서 C14H19N7O2S에 대해 관찰된 MS. UV: λ =274.8, 322.3.
실시예 242. 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(3-시클로프로필이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00472

표제 화합물은 실시예 23에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 410.4로서 C17H21F2N7OS에 대해 관찰된 MS. UV: λ =271.2, 318.8.
실시예 243. (R)-5-(1-아미노-1-옥소프로판-2-일아미노)-3-(6-플루오르퀴놀린-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00473

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 370.3으로서 C17H16FN7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =296.1.
실시예 244. (R)-5-(1-아미노-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(3-시클로프로필이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00474

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 390.3으로서 C17H23N7O2S에 대해 관찰된 MS. UV: λ =277.1, 324.7.
실시예 245. (R)-5-(1-아미노-4,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-3-(퀴놀린-7-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00475

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 408.4로서 C21H25N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =262.9, 293.8.
실시예 246. (R)-3-(1,5-나프티리딘-3-일아미노)-5-(1-아미노-4,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00476

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 409.4로서 C20H24N8O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =252.3, 303.3.
실시예 247. (R)-5-(1-아미노-4,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-3-(5-플루오르피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00477

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 376.3으로서 C17H22FN7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =233.4, 259.4, 302.1.
실시예 248. 5-(6-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-카르바모일피라진-2-일아미노)-N,N-디메틸이소티아졸-3-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00478

표제 화합물은 실시예 78에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 405.4로서 C17H24N8O2S에 대해 관찰된 MS. UV: λ =268.8, 318.8.
실시예 249. (R)-5-(6-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-카르바모일피라진-2-일아미노)-N,N-디메틸이소티아졸-3-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00479

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 393.3으로서 C15H20N8O3S에 대해 관찰된 MS. UV: λ =268.8, 317.6.
실시예 250. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(3-(히드록시메틸)이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00480

표제 화합물은 실시예 78에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 364.3으로서 C15H21N7O2S에 대해 관찰된 MS. UV: λ =268.8, 315.2.
실시예 251. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(3-(히드록시메틸)이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00481

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 352.3으로서 C13H17N7O3S에 대해 관찰된 MS. UV: λ =213.3, 270.8, 321.3.
실시예 252. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(티에노[2,3-c]이소티아졸-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00482

표제 화합물은 실시예 78에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 390.2로서 C16H19N7OS2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =246.9, 279.4, 350.7.
실시예 253. (R)-5-(1-아미노-4,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-3-(5-메톡시피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00483

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 388.4로서 C18H25N7O3에 대해 관찰된 MS. UV: λ =274.5, 310.8.
실시예 254. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(3-(모르폴리노메틸)이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00484

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 421.4로서 C17H24N8O3S에 대해 관찰된 MS. UV: λ =271.2, 315.2.
실시예 255. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(3-(모르폴리노메틸)이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00485

표제 화합물은 실시예 78에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 433.4로서 C19H28N8O2S에 대해 관찰된 MS. UV: λ =271.4, 316.4.
실시예 256. (R)-5-(1-아미노-4,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-3-(2-메톡시피리딘-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00486

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 388.3으로서 C18H25N7O3에 대해 관찰된 MS. UV: λ =274.5, 319.5.
실시예 257. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(3-(메톡시메틸)이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00487

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 366.3으로서 C14H19N7O3S에 대해 관찰된 MS. UV: λ =268.8, 316.4.
실시예 258. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00488

표제 화합물은 실시예 78에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 357.4로서 C17H24N8O에 대해 관찰된 MS. UV: λ =244.0, 293.8.
실시예 259. (R)-5-(1-아미노-4,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00489

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 387.4로서 C18H26N8O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =245.2, 294.9.
실시예 260. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(1-시클로프로필-1H-피라졸-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00490

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 345.3으로서 C15H20N8O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =243.8, 295.4.
실시예 261. (R)-5-(1-아미노-4,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-3-(티에노[2,3-c]이소티아졸-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00491

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 420.3으로서 C17H21N7O2S2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =247.5, 279.5, 354.3.
실시예 262. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(1-페닐-1H-피라졸-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00492

표제 화합물은 실시예 78에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 393.4로서 C20H24N8O에 대해 관찰된 MS. UV: λ =241.6, 302.1.
실시예 263. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(2-플루오르피리딘-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00493

표제 화합물은 실시예 78에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 346.3으로서 C16H20FN7O에 대해 관찰된 MS. UV: λ =257.0, 303.3.
실시예 264. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(2-플루오르피리딘-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00494

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 334.3으로서 C14H16FN7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =211.0, 258.2, 308.0.
실시예 265. (R)-5-(1-아미노-4,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-3-(2-플루오르피리딘-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00495

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 376.3으로서 C17H22FN7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =258.2, 299.7.
실시예 266. (R)-5-(1-아미노-4,4-디메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-3-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00496

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 378.3으로서 C16H23N7O2S에 대해 관찰된 MS. UV: λ =275.9, 322.3.
실시예 267. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(티에노[3,2-c]이소티아졸-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00497
Figure 112014057715475-pct00498

티에노[3,2-c]이소티아졸-3-아민의 합성:
단계 1: 피리딘 (5 mL)에서 3-아미노티오펜-2-카르보니트릴 (400 mg, 3.22 mmol)의 용액에 Et3N (0.5 mL)이 첨가되고, 이후 생성된 용액은 H2S 가스로 5분 동안 발포되었다. 실온에서 15시간 동안 교반 후, 용액은 농축되어 가공되지 않은 3-아미노티오펜-2-카르보티오아미드가 제공되었다.
단계 2: MeOH (5 mL)에서 가공되지 않은 3-아미노티오펜-2-카르보티오아미드의 용액에 H2O2 (30%, 0.6 mL)가 첨가되고, 실온에서 15분 동안 교반 후, 이것은 MeOH의 대부분을 제거하기 위해 농축되고, 그리고 이후, EtOAc로 희석되고, 유기 층은 염수로 세척되고 농축되어 가공되지 않은 산물이 제공되고, 칼럼 크로마토그래피 (DCM/EtOAC= 3:1)에 의한 정제는 티에노[3,2-c]이소티아졸-3-아민 (334 mg)을 제공하였다.
티에노[3,2-c]이소티아졸-3-아민으로, 표제 화합물은 실시예 78에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 390.2로서 C16H19N7OS2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =265.3.
실시예 268. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(티에노[3,2-c]이소티아졸-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00499

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 378.2로서 C14H15N7O2S2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =265.9, 351.8.
실시예 269. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(벤조[c]이소티아졸-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00500

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 372.3으로서 C16H17N7O2S에 대해 관찰된 MS. UV: λ =231.0, 273.6.
실시예 270. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(벤조[c]이소티아졸-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00501

표제 화합물은 실시예 267에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 384.3으로서 C18H21N7OS에 대해 관찰된 MS. UV: λ =231.0, 274.8.
실시예 271. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(티에노[2,3-c]이소티아졸-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00502

표제 화합물은 실시예 66에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 378.3으로서 C14H15N7O2S2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =246.3, 279.5, 346.8.
실시예 272. 5-((3R,4R)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-3-(티에노[3,2-c]이소티아졸-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00503

표제 화합물은 실시예 267에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 392.3으로서 C15H17N7O2S2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =264.1.
실시예 273. 5-((3R,4R)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-3-(티에노[2,3-c]이소티아졸-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00504

표제 화합물은 실시예 267에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 392.3으로서 C15H17N7O2S2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =246.3, 278.8, 348.0.
실시예 274. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(이소티아졸로[4,3-b]피라진-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00505

표제 화합물은 실시예 267에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 386.4로서 C16H19N9OS에 대해 관찰된 MS. UV: λ =242.8, 297.3.
실시예 275. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(m-톨릴아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00506

표제 화합물은 단계 1에서 류신아미드 대신에 tert-부틸 (1S,2R)-2-아미노시클로헥실카르밤산염, 그리고 정제에 앞서 최종 단계로서 Boc 아민의 탈보호를 위한 4M HCl/디옥산을 이용하여, 반응식 1에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 341.6으로서 C18H24N6O에 대해 관찰된 MS. UV: λ =208, 253, 303.
실시예 276. 3-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐아미노)-5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00507

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 393.6으로서 C20H24N8O에 대해 관찰된 MS. UV: λ =204, 314.
실시예 277. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(4-(디메틸카르바모일)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00508

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 398.5로서 C20H27N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =214, 266, 315. 1H NMR: (CD3OD) δ 7.72 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.08 (s, 6H), 1.57 - 1.96 (m, 8H).
실시예 278. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(6-(디메틸카르바모일)피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00509

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 399.5로서 C19H26N8O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =204, 265, 315. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.96 (s, 1H), 8.18 (dd, 1H, 2.4Hz, 8.4Hz), 7.62 (d, 1H, 8.4Hz), 7.61 (s, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 1.60 - 1.92 (m, 8H).
실시예 279. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(3-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00510

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 432.5, 434.5로서 C20H26ClN7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =219, 261, 313. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.18 (넓은 s, 1H0, 7.56 (s, 1H), 7.38 (넓은 m, 1H), 7.27 (d, 1H, 8Hz), 4.40 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 1.63 - 1.96 (m, 8H).
실시예 280. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(6-(아제티딘-1-카르보닐)피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00511

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 411.6으로서 C20H26N8O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =211, 269, 326. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.81 (d, 1H, 2Hz), 8.29 (dd, 1H, 2.8Hz, 9Hz), 7.96 (d, 1H, 9Hz), 7.60 (s, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.22 (t, 2H, 8Hz), 3.79 (m, 1H), 2.39 (m, 8Hz), 1.62 - 1.91 (m, 8H).
실시예 281. (R)-5-(1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-3-(4-(디메틸카르바모일)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00512

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 414.6으로서 C20H27N7O3에 대해 관찰된 MS. UV: λ =204, 265, 314. 1H NMR: (CD3OD) δ 7.74 (d, 2H, 8Hz), 7.49 (s, 1H), 7.41 (d, 2H, 8Hz), 4.44 (dd, 1H, 4.4Hz, 10Hz), 3.09 (s, 6H), 1.83 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.01 (d, 3H, 7Hz), 0.93 (d, 3H, 6Hz).
실시예 282. (R)-5-(1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-3-(6-(아제티딘-1-카르보닐)피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00513

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 427.5로서 C20H26N8O3에 대해 관찰된 MS. UV: λ =203, 269, 326. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.45 (d, 1H, 9Hz), 7.96 (d, 1H, 9Hz), 7.56 (s, 1H), 4.74 (t, 2H, 8Hz), 4.42 (dd, 1H, 4Hz, 15Hz), 4.22 (t, 2H, 7Hz), 2.39 (m, 2H, 8Hz), 1.86 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.01 (d, 3H, 6Hz), 0.94 (d, 3H, 6Hz).
실시예 283. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(3-(디메틸카르바모일)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00514

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 398.5로서 C20H27N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =207, 254, 295. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.11 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 1.58 - 1.86 (m, 8H).
실시예 284. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(3-(디메틸카르바모일)-4-플루오르페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00515

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 416.5로서 C20H26FN7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =205, 251, 293 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.02 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.18 (t, 1H, 9Hz), 4.15 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.13 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.56 - 1.85 (m, 8H).
실시예 285. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(4-(피롤리딘-1-일)-3-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00516

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 493.6으로서 C26H36N8O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =205, 261, 313, 354 nm.
실시예 286. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(3-(디메틸카르바모일)-4-메톡시페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00517

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 428.5로서 C21H29N7O3에 대해 관찰된 MS. UV: λ =205, 254, 295 nm.
실시예 287. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(3-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00518

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 424.5로서 C22H29N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 205,256, 293 nm.
실시예 288. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(5-(디메틸카르바모일)-2-플루오르페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00519

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 416.5로서 C20H26FN7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = . 205, 254, 298, 352 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.67 (dd, 1H, 2Hz, 8Hz), 7.59 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, 8Hz), 7.25 (dd, 1H, 8Hz, 11Hz), 7.10 (ddd, 1H, 2Hz, 4.8Hz), 8Hz), 4.48 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 1.68 - 1.85 (m, 6H), 1.61 (m, 2H).
실시예 289. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(2-플루오르-5-(피롤리딘-1-카르보닐)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00520

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 442.5로서 C22H28FN7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 207, 251, 288, 349 nm.
실시예 290. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(5-(디메틸카르바모일)-2-메톡시페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00521

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 428.5로서 C21H29N7O3에 대해 관찰된 MS. UV: λ =202, 261, 317. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.71 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.54 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.12 (s, 6H), 1.70 - 1.92 (m, 6H), 1.64 (m, 2H).
실시예 291. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(2-메톡시피리딘-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00522

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 358.5로서 C17H23N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =205, 271, 308, 347. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.00 (d, 1H, 7Hz), 7.73 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3.76 (m, 1H), 1.71 - 1.98 (m, 6H), 1.62 (m, 2H).
실시예 292. (R)-5-(1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-3-(3-(디메틸카르바모일)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00523

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 414.5로서 C20H27N7O3에 대해 관찰된 MS. UV: λ =212, 154, 303 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.50 (d, 1H, 8Hz), 7.45 (s, 1H), 7.37 (t, 1H, 8Hz), 7.02 (d, 1H, 8Hz), 4.52 (dd, 1H, 5Hz, 9Hz), 3.11 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 1.81 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.01 (d, 3H, 7Hz), 0.93 (d, 3H, 6Hz).
실시예 293. (R)-5-(1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-3-(4-(아제티딘-1-카르보닐)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00524

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 426.5로서 C21H27N7O3에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 205, 268, 320. 1H NMR: (CD3OD) δ 7.34 (d, 2H, 9Hz), 7.62 (d, 2H, 9Hz), 7.50 (s, 1H), 4.44 (m, 4H), 4.19 (t, 2H, 8Hz), 2.38 (m, 2H, 8Hz), 1.82 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.01 (d, 3H, 7Hz), 0.94 (d, 3H, 6Hz).
실시예 294. (R)-5-(6-(1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-3-카르바모일피라진-2-일아미노)피콜린산.
Figure 112014057715475-pct00525

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 388.5로서 C17H21N7O4에 대해 관찰된 MS. UV: λ =205, 278, 325 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 9.04 (d, 1H, 2Hz), 8.44 (dd, 1H, 2Hz, 9Hz), 8.19 (d, 1H, 8Hz), 7.62 (s, 1H), 4.41 (dd, 1H, 5Hz, 11Hz), 1.84 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.02 (d, 3H, 6Hz), 0.95 (d, 3H, 7Hz).
실시예 295. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(4-(아제티딘-1-카르보닐)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00526

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 410.5로서 C21H27N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =207, 268, 320 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 7.72 (d, 2H, 8Hz), 7.63 (d, 2H, 9Hz), 7.55 (s, 1H), 4.44 (왜곡된 t, 3H, 6Hz), 4.20 (2H, 8Hz), 3.81 (m, 1H), 2.39 (m, 2H, 8Hz), 1.84 (m, 5H), 1.64 (m, 3H).
실시예 296. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00527

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 358.5로서 C17H23N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 205, 256, 298 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.43 (d, 1H, 2Hz), 7.83 (dd, 1H, 3Hz, 9Hz), 7.48 (s, 1H), 6.83 (d, 1H, 9Hz), 4.32 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 1.55 - 1.85 (m, 8H).
실시예 297. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(6-(3,3-디플루오르아제티딘-1-카르보닐)피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00528

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 447.5로서 C20H24F2N8O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 212, 268, 325.
실시예 298. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(4-(메틸(2,2,2-트리플루오르에틸)카르바모일)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00529

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 466.5로서 C21H26F3N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 207, 266, 315 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 7.75 (d, 21H, 9Hz), 7.55 (s, 1H), 7.45 (d, 2H, 8Hz), 4.30 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.59 - 1.94 (m, 8H).
실시예 299. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(4-(디메틸카르바모일)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00530

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 386.5로서 C18H23N7O3에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 210, 266, 315 nm.
실시예 300. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(6-(아제티딘-1-카르보닐)피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00531

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 399.5로서 C18H22N8O3에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 205, 236, 271, 325 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.73 (d, 1H), 8.47 (dd, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.23 (t, 4H), 2.39 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.08 (t, 3H).
실시예 301. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(6-(3,3-디플루오르아제티딘-1-카르보닐)피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00532

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 435.5로서 C18H20F2N8O3에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 212, 271, 330 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.78 (d, 1H), 8.43 (dd, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.23 (dd, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.08 (t, 3H).
실시예 302. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(2-메톡시피리딘-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00533

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 346.4로서 C15H19N7O3에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 205, 271, 320 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 7.98 (d, 1H, 7Hz), 7.77 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.27 (dd, 1H, 5.2Hz, 8Hz), 4.16 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.09 (t, 3H, 8Hz).
실시예 303. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00534

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 329.5로서 C15H20N8O에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 202, 258, 303, 352. 1H NMR: (CD3OD) δ 9.14 (s, 2H), 8.79 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.44 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 1.88 (m, 4H), 1.73 (m, 2H), 1.60 (m, 2H).
실시예 304. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(6-플루오르피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00535

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 346.5로서 C16H20FN7O에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 251, 278, 305, 351 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.58 (m, 1Hz, 3Hz), 8.07 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.07 (dd, 1H, 3Hz, 9Hz), 4.36 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 1.55 - 1.88 (m, 8H).
실시예 305. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(2-메톡시피리미딘-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00536

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 359.5로서 C16H22N8O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 205, 293 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.82 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.00 (s , 3H), 3.66 (m, 1H), 1.52 - 1.87 (m, 8H).
실시예 306. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00537

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 372.5로서 C18H25N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 210, 254, 298 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.28 (d, 1H, 2Hz), 7.64 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.69 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.55 - 1.83 (m, 8H).
실시예 307. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(3-(아제티딘-1-카르보닐)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00538

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 410.5로서 C21H27N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 224, 251, 303 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.42 (m, 2H, 8Hz), 4.22 (m, 2H, 6Hz), 3.74 (m, 4Hz), 2.39 (m, 2H, 8Hz), 1.56 - 1.95 (m, 8H).
실시예 308. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(6-에톡시피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00539

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 372.5로서 C18H25N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 214, 263, 305, 354 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.41 (d, 1H, 3Hz), 7.83 (dd, 1H, 3Hz, 9Hz), 7.48 (s, 1H), 6.81 (d, 1H, 9Hz), 4.31 (m, 1H), 4.29 (q, 2H, 7Hz), 3.70 (m, 1H), 1.55 - 1.85 (m, 8H), 1.38 (t, 3H, 7Hz).
실시예 309. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(5-메톡시피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00540

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 358.5로서 C17H23N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 224, 281, 347 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.76 (d, 1H, 2Hz), 8.04 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.72 (m, 1H), 1.55 - 1.93 (m, 8H).
실시예 310. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00541

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 359.5로서 C16H22N8O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 217, 305 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.55 (d, 1H, 3Hz), 8.01 (dd, 1H, 3Hz, 10Hz), 7.56 (s, 1H), 7.24 (d, 1H, 10Hz), 4.11 (dd, 1H, 5Hz, 8Hz), 3.29 (s, 6H), 1.98 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.13 (t, 3H, 8Hz).
실시예 311. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00542

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 360.5로서 C16H21N7O3에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 207, 256, 300 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.35 (d, 1H, 3Hz), 7.73 (d, 1H, 2Hz), 7.45 (s, 1H), 4.31 (dd, 1H, 5Hz, 8Hz), 2.66 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.06 (t, 3H, 7Hz).
실시예 312. (R)-5-(1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-3-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00543

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 18A로서 C17H23N7O3에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 202, 256, 300 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.48 (d, 1H, 2Hz), 8.11 (dd, 1H, 3Hz, 9Hz), 7.47 (s, 1H), 6.98 (d, 1H, 9Hz), 4.35 (dd, 1H, 5Hz, 10Hz), 3.93 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.67 - 1.82 (m, 3H), 0.99 (d, 3H, 7Hz), 0.91 (d, 3H, 7Hz).
실시예 313. (R)-5-(1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-3-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00544

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 387.5로서 C18H26N8O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 202, 261, 305 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.54 (d, 1H, 2Hz), 8.00 (dd, 1H, 3Hz, 10Hz), 7.55 (s, 1H), 7.24 (d, 1H, 10Hz), 4.23 (dd, 1H, 4Hz), 10Hz), 1.70 - 1.88 (m, 3H), 1.02 (d, 3H, 6Hz), 0.94 (d, 3H, 6Hz).
실시예 314. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(6-(디메틸아미노)-5-메틸피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00545

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 373.2로서 C17H24N8O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 221, 310 nm.
실시예 315. (R)-5-(1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(2-메톡시피리딘-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00546

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 360.3으로서 C16H21N7O3에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 205, 273, 319 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 7.99 (d, 1H, 7Hz), 7.83 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 4.25 (d, 1H, 5Hz), 4.16 (s, 3H), 2.31 (m, 1H, 6Hz), 1.11 (m, 6H).
실시예 316. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00547

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 414.3으로서 C16H18F3N7O3에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 203, 252, 298, 359 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.31 (d, 1H, 6Hz), 8.12 (dd, 1H, 3Hz, 9Hz), 7.47 (s, 1H), 6.89 (d, 1H, 9Hz), 4.82 (q, 8Hz), 4.23 (dd, 1H, 5Hz, 8Hz), 1.95 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.07 (t, 3H, 8Hz).
실시예 317. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00548

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 346.3으로서 C15H19N7O3에 대해 관찰된 MS. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.53 (d, 1H, 3Hz), 8.19 (dd, 1H, 3Hz, 9Hz), 7.51 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, 9Hz), 4.20 (dd, 1H, 5Hz, 8Hz), 1.94 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.08 (t, 3H, 8Hz).
실시예 318. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(2-(디메틸아미노)벤조[d]옥사졸-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00549

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 399.3으로서 C18H22N8O3에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 209, 260, 317 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.11 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.29 (d, 1H, 9Hz), 7.24 (d, 1H, 9Hz), 4.25 (dd, 1H, 5Hz, 9Hz), 1.98 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.10 (t, 3H, 7Hz).
실시예 319. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(6-(아제티딘-1-일)피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00550

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 371.3으로서 C17H22N8O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ = 217, 261, 305 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 7.96 (dd, 1H, 2Hz, 9Hz), 7.54 (s, 1H), 6.83 (d, 1H, 10Hz), 4.33 (t, 4H, 7Hz), 4.08 (dd, 1H, 6Hz, 9Hz), 2.59 (m, 2H, 8Hz), 1.96 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.11 (t, 3H, 7Hz).
실시예 320. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(4-메틸피리딘-2-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00551

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 330.3으로서 C15H19N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =213, 270, 329 nm.
실시예 321. (R)-5-(1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-3-(6-(3-시아노아제티딘-1-카르보닐)피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00552

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 452.4로서 C21H25N9O3에 대해 관찰된 MS. UV: λ =211, 269, 329 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.73 (dd, 1H, 2Hz, 10Hz), 8.43 (m, 1H), 8.01 (d, 1H, 9Hz), 7.57 (s, 1H), 4.48 (t, 1H, 5Hz), 4.42 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.01 (d, 3H, 6Hz), 0.94 (d, 3H, 6Hz).
실시예 322. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(5-메톡시피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00553

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 346.3으로서 C15H19N7O3에 대해 관찰된 MS. UV: λ =224, 284, 301, 350. 1H NMR: (CD3OD) δ 9.03 (2Hz), 8.11 (d, 1H, 2Hz), 8.00 (t, 1H, 2Hz), 7.66 (s, 1H), 4.20 (dd, 1H, 6Hz), 8Hz), 1.99 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.11 (t, 3H, 8Hz).
실시예 323. (R)-5-(1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-3-(5-메톡시피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00554

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 374.3으로서 C17H23N7O3에 대해 관찰된 MS. UV: λ =201, 224, 285 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 9.04 (d, 1H, 2Hz), 8.11 (d, 1H, 2Hz), 8.02 (t, 1H, 2Hz), 7.65 (s, 1H), 4.30 (dd, 1H, 5Hz), 10Hz), 4.03 (s, 3H), 1.73 - 1.92 (m, 3H), 1.02 (d, 3H, 6Hz), 0.94 (d, 3H, 6Hz).
실시예 324. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(1-메틸-2-옥소인돌린-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00555

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 396.4로서 C20H25N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =205, 306 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 7.06 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.96 (d, 1H, 9Hz), 4.31 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 1.58 - 1.84 (m, 8H).
실시예 325. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(2-(디메틸아미노)벤조[d]옥사졸-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00556

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 411.4로서 C20H26N8O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =206, 260, 316. 1H NMR: (CD3OD) δ 7.87 (d, 1H, 2Hz), 7.47 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.22 (s, 6H), 1.54 - 1.90 (m, 8H).
실시예 326. (R)-5-(1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00557

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 360.3으로서 C16H21N7O3에 대해 관찰된 MS. UV: λ =203, 256, 300, 355 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.55 (d, 1H, 2Hz), 8.13 (dd, 1H, 2Hz, 9Hz), 7.56 (s, 1H), 7.04 (d, 1H, 9Hz), 4.21 (d, 1H, 6Hz), 3.98 (s, 3H), 2.23 (m, 1H, 6Hz), 1.09 (d, 6H, 7Hz).
실시예 327. (R)-5-(1-아미노-3-메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(6-(2,2,2-트리플루오르에톡시)피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00558

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 428.3으로서 C17H20F3N7O3에 대해 관찰된 MS. UV: λ =203, 253, 298, 360 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.33 (d, 1H, 3Hz), 8.11 (dd, 1H, 3Hz, 8Hz), 7.53 (s, 1H), 6.91 (d, 1H, 9Hz), 4.81 (q, 2H, 9Hz), 4.24 (d, 1H, 5Hz), 2.24 (m, 1H), 1.06 (d, 6H, 6Hz).
실시예 328. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00559

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 348.3으로서 C15H21N7OS에 대해 관찰된 MS. UV: λ =209, 275, 322 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 7.62 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.69 (m, 3H).
실시예 329. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(6-(3-시아노아제티딘-1-카르보닐)피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00560

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 424.3으로서 C19H21N9O3에 대해 관찰된 MS. UV: λ =211, 269, 329 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.74 (d, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.47 (t, 2H), 4.31 (m, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.12 (t, 3H).
실시예 330. 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(6-메톡시피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00561

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 394.3으로서 C17H21F2N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =202, 253, 295, 355 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.32 (d, 1H, 3Hz), 7.91 (dd, 1H, 3Hz,m 9Hz), 7.51 (s, 1H), 6.80 (d, 1H, 9Hz), 4.62 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.13 (m, 2H), 1.84 (m, 4H).
실시예 331. 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(2-메톡시피리딘-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00562

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 394.3으로서 C17H21F2N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =207,271,317 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 7.98 (d, 1H, 6Hz), 7.79 (s, 1H), 7.56 (넓은 m, 1H), 7.42 (넓은 m, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 1.91 - 2.27 (m, 5H), 1.84 (m, 1H).
실시예 332. 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00563

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 408.3으로서 C18H23F2N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =207,250,295 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.19 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.17 - 1.72 (m, 6H).
실시예 333. 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(5-메톡시피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00564

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 394.3으로서 C17H21F2N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =223, 281,349 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.71 (d, 1H, 2Hz), 8.04 (d, 1H, 3Hz), 7.92 (왜곡된 t, 1H, 2Hz), 7.67 (s, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.89 - 2.33 (m, 5H), 1.83 (m, 1H).
실시예 334. (R)-5-(1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-3-(6-(아제티딘-1-일)피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00565

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 399.3으로서 C19H26N8O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =202, 262, 306, 357 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.47 (d, 1H, 2Hz), 7.95 (dd, 1H, 2Hz, 10Hz), 7.53 (s, 1H), 6.83 (d, 1H, 10Hz), 4.33 (t, 4H, 8Hz), 4.18 (dd, 1H, 4Hz, 6Hz), 2.59 (m, 2H, 8Hz), 1.70 - 1.83 (m, 3H), 1.02 (d, 3H, 6Hz), 0.93 (d, 3H, 6Hz).
실시예 335. (R)-5-(1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-3-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00566

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 387.3으로서 C18H26N8O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =202,255,316 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 7.72 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, 7Hz), 7.31 (d, 1H, 2Hz), 7.24 (dd, 1H, 2Hz, 8Hz), 4.38 (dd, 1H, 5Hz, 9Hz), 3.26 (s, 6H), 1.75 - 1.84 (m, 3H), 1.01 (d, 3H, 6Hz), 0.93 (d, 3H, 6Hz).
실시예 336. 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(2-(디메틸아미노)벤조[d]옥사졸-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00567

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 447.4로서 C20H24F2N8O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =207, 256, 316 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 7.81 (d, 1H, 2Hz), 7.47 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H, 2Hz, 9Hz), 7.22 (d, 1H, 8Hz), 4.58 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 3.21 (s, 6H), 2.13 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.79 (m, 2H).
실시예 337. 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(2-(아제티딘-1-일)벤조[d]옥사졸-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00568

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 459.4로서 C21H24F2N8O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =207,254,317 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 7.77 (d, 1H, 2Hz), 7.48 (s, 1H), 7.30 (dd, 1H, 2Hz, 8Hz), 7.23 (d, 1H, 8Hz), 4.60 (m, 1H), 4.31 (t, 4H, 8Hz), 4.19 (m, 1H), 2.55 (m, 2H, 7Hz), 2.12 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.80 (m, 2H).
실시예 338. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(6-시아노피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00569

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 353.3으로서 C17H20N8O에 대해 관찰된 MS. UV: λ =211,271,330 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 9.10 (d, 1H, 2Hz), 8.20 (dd, 1H, 3Hz, 9Hz), 7.81 (d, 1H, 8Hz), 7.66 (s, 1H), 4.74 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.64 (m, 2H).
실시예 339. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(2-메틸-1-옥소이소인돌린-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00570

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 396.4로서 C20H25N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =203,237,270,322 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 7.85 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, 9Hz), 7.68 (d, 1H, 8Hz), 7.54 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.39 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.61 - 1.89 (m, 8H).
실시예 340. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(6-에틸피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00571

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 344.3으로서 C16H21N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =203,233,260,303,350 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 9.23 (d, 1H, 2.8 Hz), 8.47 (dd, 1H, 3Hz, 9Hz), 7.78 (d, 1H, 9Hz), 7.66 (s, 1H), 4.14 (dd, 1H, 5Hz, 8Hz), 3.00 (q, 2H, 8Hz), 1.99 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.40 (t, 3H, 8Hz), 1.27 (t, 3H, 8Hz).
실시예 341. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(6-시클로프로필피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00572

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 356.3으로서 C17H21N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =203,239,263,305,353 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 9.15 (s, 1H), 8.37 (dd, 1H, 2Hz, 9Hz), 7.65 (s, 1H), 7.50 (d, 1H, 9Hz), 4.14 (dd, 1H, 5Hz, 8Hz), 2.28 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.36 (m, 2H), 1.13 (m, 5H).
실시예 342. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(2-시클로프로필피리딘-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00573

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 356.3으로서 C17H21N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =214,276,321 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.23 (d, 1H, 6Hz), 8.17 (d, 1H, 7Hz), 7.80 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.21 (dd, 1H, 5Hz, 8Hz), 2.29 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.35 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 1.13 (t, 3H, 8Hz).
실시예 343. 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(6-에틸피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00574

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 392.3으로서 C18H23F2N7O에 대해 관찰된 MS. UV: λ =203,231,257,303,349 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.49 (dd, 1H, 2Hz, 9Hz), 7.12 (d, 1H, 8Hz), 7.69 (s, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 2.98 (q, 2H, 8Hz), 2.40 (m, 2H), 1.82 - 1.02 (m, 4H), 1.38 (t, 3H, 8Hz).
실시예 344. (R)-5-(1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-3-(2-시클로프로필피리딘-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00575

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 384.4로서 C19H25N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =214,276,321 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.18 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.31 (dd, 1H, 5Hz, 10Hz), 2.30 (m, 1H), 1.76 - 1.86 (m, 3H), 1.36 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 1.03 (d, 3H, 6Hz), 0.95 (d, 3H, 6Hz).
실시예 345. 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(6-시클로프로필피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00576

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 404.4로서 C19H23F2N7O에 대해 관찰된 MS. UV: λ =207,235,260,303,350 nm.
실시예 346. 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(2-시클로프로필피리딘-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00577

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 404.4로서 C19H23F2N7O에 대해 관찰된 MS. UV: λ =214,273,321 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.19 (d, 1H, 7Hz), 8.13 (d, 1H, 5Hz), 7.85 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.79 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 2.22 (m, 3H), 1.97 (m, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.37 (m, 2H), 1.16 (m, 2H).
실시예 347. (R)-5-(1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-3-(6-에틸피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00578

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 372.3으로서 C18H25N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =207,235,260,303,353 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 9.25 (d, 1H, 2Hz), 8.45 (dd, 1H, 2Hz, 9Hz), 7.80 (d, 1H, 9Hz), 7.65 (s, 1H), 4.24 (dd, 1H, 5Hz, 10Hz), 3.00 (q, 2H, 8Hz), 1.73 - 1.89 (m, 3H), 1.41 (t, 3H, 8Hz), 1.03 (d, 3H, 6Hz), 0.95 (d, 3H, 7Hz).
실시예 348. (R)-5-(1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)-3-(6-시클로프로필피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00579

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 384.3으로서 C19H25N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =204,263,305,353 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 9.19 (s, 1H), 8.37 (d, 1H, 9Hz), 7.65 (d, 1H, 4Hz), 7.52 (dd, 1H, 4Hz, 9Hz), 4.24 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.73 - 1.87 (m, 3H), 1.37 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 1.03 (m, 3H), 0.95 (m, 3H).
실시예 349. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(2-(트리플루오르메틸)피리딘-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00580

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 384.3으로서 C15H16F3N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =204,263,313 nm.
실시예 350. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(6-에틸피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00581

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 356.3으로서 C18H25N7O에 대해 관찰된 MS. UV: λ =204,260,303,350 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 9.28 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.79 (d, 1H, 9Hz), 7.68 (s, 1H), 4.52 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.00 (q, 2H, 8Hz), 1.75 - 1.92 (m, 6H), 1.60 (m, 2H), 1.40 (t, 3H, 8Hz).
실시예 351. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(6-시클로프로필피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00582

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 368.4로서 C19H25N7O에 대해 관찰된 MS. UV: λ =205,238,263,306,350 nm.
실시예 352. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(2-시클로프로필피리딘-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00583

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 368.4로서 C19H25N7O에 대해 관찰된 MS. UV: λ =214,276,321 nm.
실시예 353. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00584

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 359.3으로서 C16H22N8O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =256,314 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 7.73 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, 7Hz), 7.36 (dd, 1H, 2Hz, 7Hz), 7.22 (s, 1H), 4.27 (dd, 1H, 5Hz, 8Hz), 3.25 (s, 6H), 2.01 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.09 (t, 3H, 7Hz).
실시예 354. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(2-시클로부톡시피리딘-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00585

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 386.3으로서 C18H23N7O3에 대해 관찰된 MS. UV: λ =208,273,319 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 7.99 (d, 1H, 7Hz), 7.93 (넓은 s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.22 (넓은 s, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.23 (dd, 1H, 5Hz, 12Hz), 2.60 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.81 - 1.94 (m, 3H), 1.13 (t, 3H, 8Hz).
실시예 355. 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(2-에틸피리딘-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00586

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 392.4로서 C18H23F2N7O에 대해 관찰된 MS. UV: λ =205,271,319 nm. . 1H NMR: (CD3OD) δ 8.31 (d, 1H, 7Hz), 8.18 (d, 1H, 6Hz), 7.87 (d, 1H, 2Hz), 7.86 (s, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 2.95 (q, 2H, 8Hz), 2.20 (m, 2H), 1.99 (3H), 1.84 (m, 1H), 1.40 (t, 3H, 8Hz).
실시예 356. 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(2-시클로부톡시피리딘-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00587

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 434.4로서 C20H25F2N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =210,271,317 nm.
실시예 357. 5-((3R,4R)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-3-(2-메톡시피리딘-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00588

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 360.3으로서 C16H21N7O3에 대해 관찰된 MS. UV: λ =210,261,307,357 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.00 (d, 1H, 2Hz), 7.64 (s, 1H), 7.47 (d, 1H, 2Hz), 7.26 (넓은 d, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.92 - 4.08 (m, 5H), 3.88 (d, 1H, 13Hz), 3.71 (dt, 1H, 3Hz, 12Hz), 2.10 (m, 1H), 1.93 (m, 1H).
실시예 358. 5-((3R,4R)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-3-(5-메톡시피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00589

표제 화합물은 실시예 275에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 360.3으로서 C16H21N7O3에 대해 관찰된 MS. UV: λ =201,224,281,346 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.64 (d, 1H), 8.04 (d, 1H, 2Hz), 7.94 (왜곡된 t, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.36 (dt, 1H, 5Hz, 11Hz), 4.12 (dd, 1H, 4Hz, 12Hz), 3.99 (d, 1H, 14Hz), 3.96 (s, 3H), 3.86 (m, 2H), 3.68 (dt, 3hz, 12Hz), 2.07 (m, 1H), 1.90 (m, 1H).
실시예 359. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00590

표제 화합물은 실시예 27에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 395.3으로서 C19H22N8O2에 대해 관찰된 MS; UV 207.2, 268.3, 322.5 nm; t 0.535분.
실시예 360. (R)-5-(1-아미노-3-메톡시-1-옥소프로판-2-일아미노)-3-(퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00591

표제 화합물은 실시예 1에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 382.2로서 C18H19N7O3에 대해 관찰된 MS; UV 202.9, 264.6, 297.2 nm; t 0.382분.
실시예 361. (R)-5-(1-아미노-1-옥소-3-(피리딘-4-일)프로판-2-일아미노)-3-(퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00592

표제 화합물은 실시예 1에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 429.2로서 C22H20N8O2에 대해 관찰된 MS; UV 201.7, 260.3, 296.6, 359.2 nm; t 0.265분. 1H NMR: (CD3OD) δ 9.10 (d, 1H), 8.90 (dd, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.66 (d, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.91-7.84 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 4.88 (dd, 1H), 3.69 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H).
실시예 362. 5-(1-카르바모일시클로프로필아미노)-3-(퀴놀린-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00593

표제 화합물은 실시예 1에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 364.1로서 C18H17N7O2에 대해 관찰된 MS; UV 202.3, 223.0, 246.2, 294.1, 351.7 nm; t 0.390분.
실시예 363. 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(이소퀴놀린-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00594

표제 화합물은 실시예 14에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 414.2로서 C20H21F2N7O에 대해 관찰된 MS; UV 219.4, 267.1, 284.9, 349.2 nm; t 0.374분.
실시예 364. 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(이소퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00595

표제 화합물은 실시예 14에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 414.2로서 C20H21F2N7O에 대해 관찰된 MS; UV 212.7, 253.6, 282.4, 348.6 nm; t 0.347분.
실시예 365. 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(퀴녹살린-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00596

표제 화합물은 실시예 14에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 415.2로서 C19H20F2N8O에 대해 관찰된 MS; UV 212.7, 257.8, 291.6, 358.5 nm; t 0.421분.
실시예 366. 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(퀴놀린-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00597

표제 화합물은 실시예 14에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 414.2로서 C20H21F2N7O에 대해 관찰된 MS; UV 235.2, 267.1, 336.7 nm; t 0.374분.
실시예 367. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(이소퀴놀린-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00598

표제 화합물은 실시예 1에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 366.2로서 C18H19N7O2에 대해 관찰된 MS; UV 218.7, 268.3, 287.3, 350.5 nm; t 0.402분.
실시예 368. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(이소퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00599

표제 화합물은 실시예 1에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 366.2로서 C18H19N7O2에 대해 관찰된 MS; UV 213.9, 256.0, 283.0, 349.2 nm; t 0.378분.
실시예 369. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(퀴녹살린-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00600

표제 화합물은 실시예 1에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 367.2로서 C17H18N8O2에 대해 관찰된 MS; UV 200.0, 259.7, 292.9 nm; t 0.437분.
실시예 370. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(퀴놀린-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00601

표제 화합물은 실시예 1에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 366.2로서 C18H19N7O2에 대해 관찰된 MS; UV 200.5, 230.3, 268.9, 337.4 nm; t 0.394분.
실시예 371. 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00602

표제 화합물은 실시예 14에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 364.2로서 C16H19F2N7O에 대해 관찰된 MS; UV 200.5, 228.5, 257.2, 302.1, 347.4 nm.
실시예 372. 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(3-플루오르페닐아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00603

표제 화합물은 실시예 14에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 381.2로서 C17H19F3N6O에 대해 관찰된 MS; UV 203.6, 249.3, 304.6, 358.5 nm; t 0.496분.
실시예 373. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00604

디옥산 (2 mL)에서 (R)-2-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)부탄아미드 (90 mg, 0.375 mmol), 3-메틸이소티아졸-5-아민 염산염 (70 mg, 0.464 mmol), K2CO3 (130 mg, 0.942 mmol), BINAP (30 mg, 0.048 mmol) 및 Pd(OAc)2 (15 mg, 0.066 mmol)의 혼합물은 Ar로 탈기되고, 이후 110 C에서 20시간 동안 교반되었다. EtOAc와 H2O가 첨가되었다. 유기 상은 분리되고, Na2SO4에서 건조되고, 진공에서 농축되어 (R)-2-(5-시아노-6-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-일아미노)부탄아미드 (106 mg)가 제공되었다.
화합물 (R)-2-(5-시아노-6-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-일아미노)부탄아미드 (106 mg, 0.334 mmol)는 EtOH (2 mL)와 DMSO (1 mL)에서 용해되고, 수성 1N NaOH (1.0 mL)와 수성 H2O2 (30%, 1.0 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 15분 동안 교반되었다. HOAc (0.1 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 이후, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물 (38 mg)이 제공되었다. (M+H)+ MS 336.2로서 C13H17N7O2S에 대해 관찰된 MS; UV 206.0, 275.0, 323.1 nm; t 0.365분. 1H NMR: (CD3OD) δ 7.70 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.65 (br.s, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.18-2.05 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.10 (t, 3H).
실시예 374. (R)-5-(1-아미노-3-시클로프로필-1-옥소프로판-2-일아미노)-3-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00605

디옥산 (2 mL)에서 (R)-2-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)-3-시클로프로필프로판아미드 (86 mg, 0.323 mmol), 3-메틸이소티아졸-5-아민 염산염 (70 mg, 0.464 mmol), K2CO3 (130 mg, 0.942 mmol), BINAP (30 mg, 0.048 mmol) 및 Pd(OAc)2 (15 mg, 0.066 mmol)의 혼합물은 Ar로 탈기되고, 이후 110 C에서 20시간 동안 교반되었다. EtOAc와 H2O가 첨가되었다. 유기 상은 분리되고, Na2SO4에서 건조되고, 진공에서 농축되어 (R)-2-(5-시아노-6-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-일아미노)-3-시클로프로필프로판아미드 (143 mg)가 제공되었다.
화합물 (R)-2-(5-시아노-6-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-일아미노)-3-시클로프로필프로판아미드 (143 mg, 0.323 mmol)는 EtOH (2 mL)와 DMSO (1 mL)에서 용해되고, 수성 1N NaOH (1.0 mL)와 수성 H2O2 (30%, 1.0 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 15분 동안 교반되었다. HOAc (0.1 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 이후, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물 (39 mg)이 제공되었다. (M+H)+ MS 362.2로서 C15H19N7O2S에 대해 관찰된 MS; UV 205.4, 275.6, 324.4 nm; t 0.418분. 1H NMR: (CD3OD) δ 7.51 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.68-4.60 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.65-1.57 (m, 1H), 0.82-0.72 (m, 1H), 0.40-0.28 (m, 2H), 0.10-0.0 (m, 2H).
실시예 375. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(퀴놀린-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00606

표제 화합물은 실시예 1에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 366.2로서 C18H19N7O2에 대해 관찰된 MS; UV 204.2, 237.7, 272.0, 352.9 nm; t 0.356분.
실시예 376. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(퀴놀린-7-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00607

표제 화합물은 실시예 1에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 366.2로서 C18H19N7O2에 대해 관찰된 MS; UV 262.1, 292.3, 354.8 nm; t 0.401분.
실시예 377. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(이소퀴놀린-8-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00608

표제 화합물은 실시예 1에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 366.2로서 C18H19N7O2에 대해 관찰된 MS; UV 213.3, 283.0, 346.1 nm; t 0.368분.
실시예 378. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00609

표제 화합물은 실시예 1에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 366.2로서 C18H19N7O2에 대해 관찰된 MS; UV 214.5, 250.5, 288.0, 352.9 nm; t 0.362분.
실시예 379. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(이소퀴놀린-7-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00610

표제 화합물은 실시예 1에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 366.2로서 C18H19N7O2에 대해 관찰된 MS; UV 208.4, 264.6, 322.5 nm; t 0.381분.
실시예 380. (R)-3-(1,8-나프티리딘-3-일아미노)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00611

표제 화합물은 실시예 1에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 367.2로서 C17H18N8O2에 대해 관찰된 MS; UV 204.2, 257.2, 292.3, 354.2 nm; t 0.368분.
실시예 381. (R)-3-(1,6-나프티리딘-3-일아미노)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00612

표제 화합물은 실시예 1에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 367.2로서 C17H18N8O2에 대해 관찰된 MS; UV 209.0, 266.4, 322.5 nm; t 0.363분.
실시예 382. 5-(2-아미노-2-옥소에틸아미노)-3-(퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00613

표제 화합물은 실시예 1에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 338.2로서 C16H15N7O2에 대해 관찰된 MS; UV 203.6, 264.7, 297.3, 357.5 nm; t 0.330분.
실시예 383. (R)-3-(1,5-나프티리딘-3-일아미노)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00614

표제 화합물은 전술한 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 367.2로서 C17H18N8O2에 대해 관찰된 MS; UV 202.9, 251.1, 303.4, 351.7 nm; t 0.388분. 1H NMR: (CD3OD) δ 9.25 (d, 1H), 9.04 (dd, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.74 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.43 (dd, 1H), 2.13-1.90 (m, 2H), 1.16 (t, 3H).
실시예 384. 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(퀴놀린-7-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00615

표제 화합물은 실시예 14에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 414.3으로서 C20H21F2N7O에 대해 관찰된 MS; UV 215.1, 260.3, 291.6, 353.6 nm; t 0.341분.
실시예 385. 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(이소퀴놀린-7-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00616

표제 화합물은 실시예 14에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 414.2로서 C20H21F2N7O에 대해 관찰된 MS; UV 212.7, 260.3, 321.3 nm; t 0.338분.
실시예 386. (R)-3-(1,8-나프티리딘-4-일아미노)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00617

표제 화합물은 실시예 1에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 367.2로서 C17H18N8O2에 대해 관찰된 MS; UV 201.1, 276.3, 339.2 nm; t 0.344분.
실시예 387. 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(3-페닐이속사졸-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00618

표제 화합물은 실시예 14에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 430.2로서 C20H21F2N7O2에 대해 관찰된 MS; UV 201.7, 243.8, 301.5, 348.6 nm; t 0.512분.
실시예 388. (R)-5-(1-아미노-3-(1H-인돌-3-일)-1-옥소프로판-2-일아미노)-3-(퀴놀린-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00619

표제 화합물은 실시예 1에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 467.3으로서 C25H22N8O2에 대해 관찰된 MS; UV 223.0, 295.3, 358.5 nm; t 0.429분.
실시예 389. (R)-5-(1-아미노-3-(1H-인돌-3-일)-1-옥소프로판-2-일아미노)-3-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00620

표제 화합물은 실시예 22에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 437.2로서 C20H20N8O2S에 대해 관찰된 MS; UV 218.7, 274.4, 323.1 nm; t 0.439분.
실시예 390. (R)-5-(1-아미노-3-시클로헥실-1-옥소프로판-2-일아미노)-3-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00621

표제 화합물은 실시예 22에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 404.2로서 C18H25N7O2S에 대해 관찰된 MS; UV 275.0, 323.1 nm; t 0.505분.
실시예 391. 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00622

표제 화합물은 실시예 14에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 416.2로서 C20H23F2N7O에 대해 관찰된 MS; UV 249.9, 288.6 nm; t 0.483분.
실시예 392. 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(1-메틸-1H-인돌-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00623

표제 화합물은 실시예 14에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 416.2로서 C20H23F2N7O에 대해 관찰된 MS; UV 200.5, 220.0, 272.0, 322.5 nm; t 0.493분.
실시예 393. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00624

표제 화합물은 실시예 1에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 368.2로서 C18H21N7O2에 대해 관찰된 MS; UV 205.4, 252.9, 297.8 nm; t 0.549분.
실시예 394. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(1-메틸-1H-인돌-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00625

표제 화합물은 실시예 1에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 368.2로서 C18H21N7O2에 대해 관찰된 MS; UV 201.7, 221.2, 273.2, 325.0 nm; t 0.550분.
실시예 395. (R)-5-(2-아미노-2-옥소-1-페닐에틸아미노)-3-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00626

표제 화합물은 실시예 22에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 384.1로서 C17H17N7O2S에 대해 관찰된 MS; UV 210.2, 274.4, 322.5 nm; t 0.420분.
실시예 396. (R)-5-(1-아미노-3-시클로프로필-1-옥소프로판-2-일아미노)-3-(1-메틸-1H-인돌-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00627

표제 화합물은 실시예 1에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 394.2로서 C20H23N7O2에 대해 관찰된 MS; UV 205.4, 252.9, 296.0 nm; t 0.595분.
실시예 397. (R)-5-(1-아미노-3-시클로프로필-1-옥소프로판-2-일아미노)-3-(1-메틸-1H-인돌-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00628

표제 화합물은 실시예 1에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 394.2로서 C20H23N7O2에 대해 관찰된 MS; UV 200.0, 273.2, 324.4 nm; t 0.601분.
실시예 398. (R)-5-(1-아미노-4,4,4-트리플루오르-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00629

표제 화합물은 실시예 22에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 390.2로서 C13H14F3N7O2S에 대해 관찰된 MS; UV 207.8, 272.0, 318.8 nm; t 0.417분.
실시예 399. 5-((2R)-1-아미노-4-(메틸술피닐)-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00630

표제 화합물은 실시예 22에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 398.2로서 C14H19N7O3S2에 대해 관찰된 MS; UV 207.2, 273.2, 321.9 nm; t 0.297분.
실시예 400. (R)-5-(1-아미노-4-(메틸술포닐)-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00631

표제 화합물은 실시예 22에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 414.2로서 C14H19N7O4S2에 대해 관찰된 MS; UV 205.4, 273.2, 322.5 nm; t 0.314분.
실시예 401. 5-(1-카르바모일시클로헥실아미노)-3-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00632

표제 화합물은 실시예 22에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 376.3으로서 C16H21N7O2S에 대해 관찰된 MS. UV: λ =UV 201.1, 245.0, 277.5, 325.6 nm.
실시예 402. (R)-5-(1-아미노-3-메톡시-1-옥소프로판-2-일아미노)-3-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00633

표제 화합물은 실시예 22에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 352.2로서 C13H17N7O3S에 대해 관찰된 MS. UV: λ =UV 208.4, 273.8, 323.1 nm.
실시예 403. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(3-페닐이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00634

밀봉된 튜브 내에서 벤조일아세토니트릴 (510 mg, 3.51 mmol) 및 농축된 NH4OH (4 mL, 56.0 mmol)의 혼합물은 80 C에서 20시간 동안 교반되었다. 냉각 후, 고체는 침전되고, 이것은 여과에 의해 수집되고 진공에서 건조되어 (Z)-3-아미노-3-페닐아크릴로니트릴 (95 mg)이 제공되었다.
밀봉된 튜브 내에서 EtOH (1.0 mL)와 THF (1.0 mL)에서 (Z)-3-아미노-3-페닐아크릴로니트릴 (95 mg, 0.660 mmol)의 용액에, H2S 가스가 5분 동안 발포되었다. 이것은 이후, 90 C에서 20시간 동안 교반되었다. 혼합물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 MeOH (2.0 mL)에서 용해되고, 수성 H2O2 (30%, 0.5 mL)가 첨가되었다. 실온에서 2분 동안 교반된 후, 반응이 완결되었다. 혼합물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 3-페닐이소티아졸-5-아민 (22 mg)이 제공되었다.
디옥산 (2 mL)에서 (R)-2-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)부탄아미드 (50 mg, 0.208 mmol), 3-페닐이소티아졸-5-아민 (22 mg, 0.125 mmol), K2CO3 (100 mg, 0.724 mmol), BINAP (25 mg, 0.040 mmol) 및 Pd(OAc)2 (15 mg, 0.066 mmol)의 혼합물은 Ar로 탈기되고, 이후 110 C에서 4시간 동안 교반되었다. HOAc (0.2 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 (R)-2-(5-시아노-6-(3-페닐이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-일아미노)부탄아미드 (8 mg)가 제공되었다.
화합물 (R)-2-(5-시아노-6-(3-페닐이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-일아미노)부탄아미드 (8 mg, 0.021 mmol)는 EtOH (1 mL)와 DMSO (0.5 mL)에서 용해되고, 수성 1N NaOH (0.5 mL)와 수성 H2O2 (30%, 0.5 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 20분 동안 교반되었다. HOAc (0.1 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 이후, 진공에서 농축되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물 (5 mg)이 제공되었다. (M+H)+ MS 398.2로서 C18H19N7O2S에 대해 관찰된 MS. UV: λ =UV 201.1, 267.7, 321.9 nm.
실시예 404. (R)-5-(1-아미노-1-옥소부탄-2-일아미노)-3-(퀴나졸린-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00635

표제 화합물은 실시예 1에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 367.2로서 C17H18N8O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =UV 206.0, 325.0 nm.
실시예 405. 5-((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실아미노)-3-(퀴나졸린-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00636

표제 화합물은 실시예 14에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 415.3으로서 C19H20F2N8O에 대해 관찰된 MS. UV: λ =UV 211.4, 275.6, 321.9 nm.
실시예 406. (R)-3-(1,5-나프티리딘-3-일아미노)-5-(1-아미노-3-시클로프로필-1-옥소프로판-2-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00637

표제 화합물은 실시예 1에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 393.3으로서 C19H20N8O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =UV 203.6, 251.7, 304.6, 352.9 nm.
실시예 407. (R)-3-(1,5-나프티리딘-3-일아미노)-5-(1-아미노-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00638

표제 화합물은 실시예 1에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 395.3으로서 C19H22N8O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =UV 204.2, 251.7, 304.6, 352.3 nm.
실시예 408. 5-((3R,4R)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-3-(3-메틸이소티아졸-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00639

표제 화합물은 실시예 78에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 350.2로서 C14H19N7O2S에 대해 관찰된 MS. UV: λ =UV 207.2, 272.0, 322.5 nm.
실시예 409. (R)-3-(1,5-나프티리딘-3-일아미노)-5-(1-아미노-1-옥소-3-(티오펜-2-일)프로판-2-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00640

표제 화합물은 실시예 1에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 435.2로서 C20H18N8O2S에 대해 관찰된 MS. UV: λ =UV 204.8, 246.8, 305.8, 352.9 nm.
실시예 410. (R)-3-(1,5-나프티리딘-3-일아미노)-5-(1-아미노-3-메톡시-1-옥소프로판-2-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00641

표제 화합물은 실시예 1에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 383.3으로서 C17H18N8O3에 대해 관찰된 MS. UV: λ =UV 204.2, 250.5, 302.7, 351.7 nm.
실시예 411. (R)-3-(1,5-나프티리딘-3-일아미노)-5-(2-아미노-2-옥소-1-페닐에틸아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00642

표제 화합물은 실시예 1에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ MS 415.3으로서 C21H18N8O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =UV 202.9, 251.7, 304.6, 352.9 nm.
실시예 412. 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(이소티아졸로[3,4-b]피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드
Figure 112014057715475-pct00643

밀봉된 튜브 내에서 피리딘 (8 mL)과 TEA (0.8 mL)에서 2-아미노-3-시아노피리딘 (1.00 g, 8.40 mmol)의 용액에, H2S가 5분 동안 발포되었다. 이것은 이후, 실온에서 20시간 동안 교반되었다. 혼합물은 진공에서 농축 건조되었다. 잔류물은 MeOH (10 mL)에서 용해되었다. 생성된 용액에, 수성 H2O2 (30%, 3 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 이후, 실온에서 5시간 동안 교반되고, 이 시간 동안, 고체가 침전되었다. 이들 고체는 여과에 의해 수집되고 진공에서 건조되어 이소티아졸로[3,4-b]피리딘-3-아민 (860 mg)이 제공되었다.
디옥산 (1 mL)에서 tert-부틸 (1S,2R)-2-(6-클로로-5-시아노피라진-2-일아미노)시클로헥실카르밤산염 (53 mg, 0.150 mmol), 이소티아졸로[3,4-b]피리딘-3-아민 (29 mg, 0.0.192 mmol), Cs2CO3 (100 mg, 0.304 mmol), 2'-(디시클로헥실포스피노)-N,N-디메틸비페닐-2-아민 (DavePhos) (12 mg, 0.030 mmol) 및 Pd2dba3 (15 mg, 0.016 mmol)의 혼합물은 Ar로 탈기되고, 이후 110 C에서 2시간 동안 교반되었다. 혼합물은 진공에서 농축되었다. 잔류물은 TFA (4 mL)에서 용해되었다. 20분간 교반 후, 과잉의 TFA는 진공에서 제거되었다. 잔류물은 HPLC에 의해 정제되어 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(이소티아졸로[3,4-b]피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 (36 mg)이 제공되었다.
EtOH (1 mL)와 DMSO (0.5 mL)에서 5-((1R,2S)-2-아미노시클로헥실아미노)-3-(이소티아졸로[3,4-b]피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르보니트릴 (36 mg)의 용액에, 수성 1N NaOH (1 mL)와 수성 H2O2 (30%, 1 mL)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 20시간 동안 교반되었다. HOAc (0.3 mL)로 중화된 후, 혼합물은 HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물 (7 mg)이 제공되었다. (M+H)+ MS 385.3으로서 C17H20N8OS에 대해 관찰된 MS. UV: λ =UV 207.4, 245.8, 298.6, 343.2 nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.50 (dd, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.05 (dd, 1H), 4.70-4.62 (m, 1H), 4.12-4.05 (m, 1H), 2.14-1.60 (m, 8H).
실시예 413. 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00644

20 mL 디옥산에서 tert-투틸 ((1S,2R)-2-((6-클로로-5-시아노피라진-2-일)아미노)시클로헥실)카르밤산염 (100 mg, 0.28 mmol), 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민 디염산염 (118 mg, 0.56 mmol), 분말 탄산세슘 (730 mg, 2.24 mmol), BINAP (62 mg, 0.1 mmol), Pd(OAc)2 (22 mg, 0.1 mmol)의 혼합물은 아르곤 흐름으로 탈기되었다. 이것은 아르곤 공기에서 110℃에서 1시간 동안 교반되었다. 혼합물은 냉각되고, 100 mL EtOAc로 희석되고, 활발하게 교반되고, 그리고 셀라이트를 통해 여과되었다. 여과액은 농축되고, 그리고 헥산에서 0-60% EtOAc를 갖는 실리카 플래시 칼럼에 종속되어 tert-부틸 ((1S,2R)-2-((5-카르바모일-6-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일아미노)피라진-2-일)아미노)시클로헥실)카르밤산염이 단리되었다. 이것은 이후, 5 mL TFA에서 실온에서 1시간 동안 교반되고, 그리고 완전한 건조 때까지 진공에서 농축되었다. 잔류물은 헵탄으로 더욱 희석되고 농축 건조되었다. 이러한 잔류물은 10 mL MeOH와 2 mL DMSO에서 용해되었다. 생성된 용액에 KOH (100 mg), 이후 1 mL의 H2O2 (50%)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반되고, 아세토니트릴, 이후 TFA로 진정되고, 진공에서 농축되고, 그리고 역상 예비 HPLC에 종속되어 표제 화합물 (72 mg)이 단리되었다. (M+H)+ 367.5로서 C18H22N8O에 대해 관찰된 MS. UV: λ=292nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.47 (1H, m), 8.23 (1H, m), 7.56 (1H, m), 7.45 (1H, m), 7.21 (1H, m), 6.91 (1H, m), 4.18 (1H, m), 3.55 (1H, m), 1.74-1.53 (8H, m) ppm.
실시예 415. 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-((R)-크로만-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00645

표제 화합물은 실시예 42의 혼합물의 역상 HPLC를 이용하여, 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-((S)-크로만-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드로부터 분리되었다. (M+H)+ 383.5로서 C20H26N6O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =278nm.
실시예 416. 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-((S)-크로만-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00646

표제 화합물은 실시예 42의 혼합물의 역상 HPLC를 이용하여, 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-((R)-크로만-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드로부터 분리되었다. (M+H)+ 383.5로서 C20H26N6O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =278nm.
실시예 417. 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-(피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00647

20 mL 디옥산에서 tert-투틸 ((1S,2R)-2-((6-클로로-5-시아노피라진-2-일)아미노)시클로헥실)카르밤산염 (100 mg, 0.28 mmol), 3-아미노피리딘 (53 mg, 0.56 mmol), 분말 탄산세슘 (360 mg, 1.12 mmol), BINAP (37 mg, 0.06 mmol), Pd(OAc)2 (14 mg, 0.06 mmol)의 혼합물은 아르곤 흐름으로 탈기되었다. 이것은 아르곤 공기에서 110℃에서 2시간 동안 교반되었다. 혼합물은 냉각되고, 100 mL EtOAc로 희석되고, 활발하게 교반되고, 그리고 셀라이트를 통해 여과되었다. 여과액은 농축되고, 그리고 헥산에서 0-70% EtOAc를 갖는 실리카 플래시 칼럼에 종속되어 커플링 산물이 단리되었다. 이것은 이후, 6 mL TFA와 1 mL 농축된 H2SO4에서 80℃에서 30분 동안 교반되었다. 이것은 얼음 중탕에서 냉각되고, 물로 희석되고, 여과되고, 그리고 역상 예비 HPLC에 종속되어 표제 화합물 (103 mg)이 단리되었다. (M+H)+ 328.5로서 C16H21N7O에 대해 관찰된 MS. UV: λ=230, 259, 301nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 9.50 (1H, s), 8.56 (1H, d, J=8.8Hz), 8.42 (1H, d, J=5.6Hz), 7.95 (1H, dd, J=8.8; 5.6Hz), 7.75 (1H, s), 4.57 (1H, m), 3.70 (1H, m), 1.95-1.58 (8H, m) ppm.
실시예 418. 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-((5-플루오르피리딘-3-일)아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00648

20 mL 디옥산에서 tert-투틸 ((1S,2R)-2-((6-클로로-5-시아노피라진-2-일)아미노)시클로헥실)카르밤산염 (100 mg, 0.28 mmol), 3-플루오르-5-아미노피리딘 (60 mg, 0.56 mmol), 분말 탄산세슘 (360 mg, 1.12 mmol), BINAP (37 mg, 0.06 mmol), Pd(OAc)2 (14 mg, 0.06 mmol)의 혼합물은 아르곤 흐름으로 탈기되었다. 이것은 아르곤 공기에서 110℃에서 2시간 동안 교반되었다. 혼합물은 냉각되고, 100 mL EtOAc로 희석되고, 활발하게 교반되고, 그리고 셀라이트를 통해 여과되었다. 여과액은 농축되고, 그리고 헥산에서 0-60% EtOAc를 갖는 실리카 플래시 칼럼에 종속되어 커플링 산물이 단리되었다. 이것은 이후, 6 mL TFA와 1 mL 농축된 H2SO4에서 80℃에서 30분 동안 교반되었다. 이것은 얼음 중탕에서 냉각되고, 물로 희석되고, 여과되고, 그리고 역상 예비 HPLC에 종속되어 표제 화합물 (83 mg)이 단리되었다. (M+H)+ 346.5로서 C16H20FN7O에 대해 관찰된 MS. UV: λ=259, 301nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 9.04 (1H, m), 8.57 (1H, m), 8.40 (1H, m), 7.73 (1H, s), 4.49 (1H, m), 3.74 (1H, m), 1.96-1.60 (8H, m) ppm.
실시예 419. 3-((1,5-나프티리딘-3-일)아미노)-5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00649

표제 화합물은 실시예 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-(피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 379.5로서 C19H22N8O에 대해 관찰된 MS. UV: λ =254, 306nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 9.03 (1H, s), 9.02 (1H, m), 8.95 (1H, dd, J=4.8; 1.6Hz), 8.49 (1H, d, J=8.4Hz), 7.72 (1H, m), 7.70 (1H, s), 4.70 (1H, m), 3.79 (1H, m), 2.00-1.61 (8H, m) ppm.
실시예 420. 3-((1,8-나프티리딘-3-일)아미노)-5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00650

표제 화합물은 실시예 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-(피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 379.5로서 C19H22N8O에 대해 관찰된 MS. UV: λ =258, 292, 354nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 9.33 (1H, d, J=2.4Hz), 8.93 (1H, m), 8.68 (1H, d, J=2.4Hz), 8.45 (1H, dd, J=8.4; 2.0Hz), 7.67 (1H, dd, J=8.0; 4.0Hz), 7.65 (1H, s), 4.53 (1H, m), 3.76 (1H, m), 1.90-1.63 (8H, m) ppm.
실시예 421. (R)-5-((1-아미노-1-옥소부탄-2-일)아미노)-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00651

15 mL 디옥산에서 (R)-2-((6-클로로-5-시아노피라진-2-일)아미노)부탄아미드 (65 mg, 0.27 mmol), 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민 디염산염 (56 mg, 0.27 mmol), 분말 탄산세슘 (360 mg, 1.08 mmol), BINAP (31 mg, 0.05 mmol), Pd(OAc)2 (11 mg, 0.05 mmol)의 혼합물은 아르곤 흐름으로 탈기되었다. 이것은 아르곤 공기에서 115℃에서 16시간 동안 교반되었다. 혼합물은 냉각되고, 100 mL EtOAc로 희석되고, 활발하게 교반되고, 그리고 셀라이트를 통해 여과되었다. 여과액은 농축되고, 그리고 DCM에서 0-8% MeOH를 갖는 실리카 플래시 칼럼에 종속되어 커플링 산물이 단리되었다. 이것은 8 mL MeOH와 2 mL DMSO에서 용해되었다. 생성된 용액에 KOH (100 mg), 이후 1 mL의 H2O2 (50%)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반되고, 아세토니트릴, 이후 TFA로 진정되고, 진공에서 농축되고, 그리고 역상 예비 HPLC에 종속되어 표제 화합물 (9 mg)이 단리되었다. (M+H)+ 355.4로서 C16H18N8O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ=297nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.33 (2H, m), 7.46 (1H, d, J=9.2Hz), 7.32 (1H, s), 7.09 (1H, dd, J=8.8; 6.8Hz), 6.78 (1H, t, J=7.2Hz), 4.18 (1H, m), 1.83 (1H, m), 1.68 (1H, m), 0.92 (3H, t, J=7.2Hz) ppm.
실시예 422. 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-((5-(피리미딘-2-일)피리딘-3-일)아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00652

디옥산 (40 mL)과 물 (10 mL)에서 2-브로모피리미딘 (0.76 g, 4.80 mmol), (5-아미노피리딘-3-일)보론산 염산염 (1.00 g, 5.75 mmol), Pd(Ph3P)2Cl2 (0.73 g, 0.96 mmol) 및 K2CO3 (2.78 g, 20.2 mmol)의 혼합물은 아르곤 흐름으로 탈기되었다. 이것은 아르곤 공기에서 95℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. 혼합물은 진공에서 농축 건조되었다. 고체는 디옥산과 EtOAc로 분쇄되었다. 유기 용액은 모아지고, 여과되고, 농축되고, 그리고 플래시 칼럼 (DCM에서 0-8% MeOH)에 종속되어 5-(피리미딘-2-일)피리딘-3-아민 (0.24 g)이 단리되었다.
15 mL 디옥산에서 tert-투틸 ((1S,2R)-2-((6-클로로-5-시아노피라진-2-일)아미노)시클로헥실)카르밤산염 (100 mg, 0.28 mmol), 5-(피리미딘-2-일)피리딘-3-아민 (100 mg, 0.58 mmol), 분말 탄산세슘 (380 mg, 1.16 mmol), BINAP (37 mg, 0.06 mmol), Pd(OAc)2 (14 mg, 0.06 mmol)의 혼합물은 아르곤 흐름으로 탈기되었다. 이것은 아르곤 공기에서 110℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. 혼합물은 냉각되고, 100 mL EtOAc로 희석되고, 활발하게 교반되고, 그리고 셀라이트를 통해 여과되었다. 여과액은 농축되고, 그리고 DCM에서 20-100% EtOAc를 갖는 실리카 플래시 칼럼에 종속되어 커플링 산물이 단리되었다. 이것은 이후, 5 mL TFA와 1 mL 농축된 H2SO4에서 80℃에서 30분 동안 교반되었다. 이것은 얼음 중탕에서 냉각되고, 물로 희석되고, 여과되고, 그리고 역상 예비 HPLC에 종속되어 표제 화합물 (35 mg)이 단리되었다. (M+H)+ 406.5로서 C20H23N9O에 대해 관찰된 MS. UV: λ=259, 306nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 9.63 (1H, s), 9.24 (1H, s), 9.02 91H, s), 8.98 (2H, d, J=4.4Hz), 7.70 (1H, s), 7.53 (1H, t, J=4.8Hz), 4.74 (1H, m), 3.69 (1H, m), 1.92-1.56 (8H, m) ppm.
실시예 423. 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-((3,5-디(피리미딘-2-일)페닐)아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00653

60 mL 톨루엔에서 3,5-디브로모아닐린 (1.05 g, 4.2 mmol), 2-트리부틸스탄닐피리미딘 (5.00 g, 13.6 mmol), Pd(Ph3P)4 (0.97 g, 0.84 mmol)의 혼합물은 아르곤 흐름으로 탈기되고 아르곤 공기에서 110℃에서 3일 동안 교반되었다. 이것은 실온으로 냉각되고, EtOAc로 희석되고, 셀라이트를 통해 여과되고, 진공에서 농축되고, 그리고 실리카 플래시 칼럼에 종속되어 3,5-디(피리미딘-2-일)아닐린 및 3-브로모-5-(피리미딘-2-일)아닐린이 단리되었다.
20 mL 톨루엔과 5 mL 디옥산에서 3-브로모-5-(피리미딘-2-일)아닐린 (140 mg, 0.56 mmol), ), 2-트리부틸스탄닐피리미딘 (420 mg, 1.12 mmol), Pd(Ph3P)4 (65 mg, 0.056 mmol)의 혼합물은 아르곤 흐름으로 탈기되고 아르곤 공기에서 110℃에서 2일 동안 교반되었다. 이것은 실온으로 냉각되고, EtOAc로 희석되고, 셀라이트를 통해 여과되고, 진공에서 농축되고, 그리고 실리카 플래시 칼럼에 종속되어 3,5-디(피리미딘-2-일)아닐린이 단리되었다.
15 mL 디옥산에서 tert-투틸 ((1S,2R)-2-((6-클로로-5-시아노피라진-2-일)아미노)시클로헥실)카르밤산염 (60 mg, 0.24 mmol), 3,5-디(피리미딘-2-일)아닐린 (85 mg, 0.24 mmol), 분말 탄산세슘 (326 mg, 1.00 mmol), BINAP (31 mg, 0.05 mmol), Pd(OAc)2 (12 mg, 0.05 mmol)의 혼합물은 아르곤 흐름으로 탈기되었다. 이것은 아르곤 공기에서 110℃에서 2.5시간 동안 교반되었다. 혼합물은 냉각되고, 100 mL EtOAc로 희석되고, 활발하게 교반되고, 그리고 셀라이트를 통해 여과되었다. 여과액은 농축되고, 그리고 헥산에서 0-90% EtOAc를 갖는 실리카 플래시 칼럼에 종속되어 커플링 산물이 단리되었다. 이것은 이후, 5 mL TFA와 1 mL 농축된 H2SO4에서 80℃에서 30분 동안 교반되었다. 이것은 얼음 중탕에서 냉각되고, 물로 희석되고, 여과되고, 그리고 역상 예비 HPLC에 종속되어 표제 화합물 (68 mg)이 단리되었다. (M+H)+ 483.5로서 C25H26N10O에 대해 관찰된 MS. UV: λ=254, 315nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 9.05 (1H, t, J=1.6Hz), 8.83 (4H, d, J=5.2Hz), 8.75 (2H, d, J=1.6Hz), 7.48 (1H, s), 7.35 (2H, t, J=4.8Hz), 4.71 (1H, m), 3.60 (1H, m), 1.82-1.39 (8H, m) ppm.
실시예 424. 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-((3,5-디(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00654

40 mL 디옥산과 4 mL DMSO에서 3,5-디브로모아닐린 (2.00 g, 8.00 mmol), 1,2,3-트리아졸 (3.70 mL, 64.0 mmol), K3PO4 (8.48 g, 40.0 mmol), CuI (0.77 g, 4.00 mmol), 1,2-에틸렌디아민 (0.27 mL, 4.00 mmol)의 혼합물은 밀봉된 튜브 내에서 120℃에서 4일 동안 교반되었다. 이것은 디옥산과 EtOAc로 희석되고, 셀라이트를 통해 여과되고, 농축되고, 그리고 DCM에서 0-5% MeOH를 갖는 플래시 칼럼에 종속되어 3-브로모-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아닐린 (273 mg), 3,5-디(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아닐린 (559 mg), 3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아닐린 (636 mg), 그리고 3,5-디(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아닐린 (100 mg)이 단리되었다.
15 mL 디옥산에서 tert-투틸 ((1S,2R)-2-((6-클로로-5-시아노피라진-2-일)아미노)시클로헥실)카르밤산염 (90 mg, 0.26 mmol), 3,5-디(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)아닐린 (88 mg, 0.39 mmol), 분말 탄산세슘 (340 mg, 1.04 mmol), BINAP (31 mg, 0.05 mmol), Pd(OAc)2 (12 mg, 0.05 mmol)의 혼합물은 아르곤 흐름으로 탈기되었다. 이것은 아르곤 공기에서 110℃에서 16시간 동안 교반되었다. 혼합물은 냉각되고, 100 mL EtOAc로 희석되고, 활발하게 교반되고, 그리고 셀라이트를 통해 여과되었다. 여과액은 농축되고, 그리고 헥산에서 0-55% EtOAc를 갖는 실리카 플래시 칼럼에 종속되어 커플링 산물이 단리되었다. 이것은 이후, 5 mL TFA와 1 mL 농축된 H2SO4에서 80℃에서 20분 동안 교반되었다. 이것은 얼음 중탕에서 냉각되고, 물로 희석되고, 여과되고, 그리고 역상 예비 HPLC에 종속되어 표제 화합물 (18 mg)이 단리되었다. (M+H)+ 461.5로서 C21H24N12O에 대해 관찰된 MS. UV: λ=259, 311nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.52 (2H, d, J=1.6Hz), 8.43 (1H, t, J=1.6Hz), 8.01 (4H, s), 7.61 (2H, s), 4.83 (1H, m), 3.76 (1H, m), 1.93-1.55 (8H, m) ppm.
실시예 425. 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00655

표제 화합물은 실시예 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-(피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 367.5로서 C18H22N8O에 대해 관찰된 MS. UV: λ =249, 296nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 9.50 (1H, s), 8.23 (1H, d, J=1.6Hz), 8.01 (1H, d, J=2.0Hz), 7.99 (1H, m), 7.88 (1H, d, J=10.0Hz), 7.66 (1H, s), 4.55 (1H, m), 3.72 (1H, m), 1.94-1.58 (8H, m) ppm.
실시예 426. (R)-5-((1-아미노-1-옥소부탄-2-일)아미노)-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00656

표제 화합물은 실시예 (R)-5-((1-아미노-1-옥소부탄-2-일)아미노)-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 355.4로서 C16H18N8O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =254, 297, 354nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 9.60 (1H, s), 8.27 (1H, d, J=1.6Hz), 7.83 (1H, d, J=2.0Hz), 7.70 (1H, d, J=10.0Hz), 7.66 (1H, dd, J=9.2; 2.0Hz), 7.54 (1H, s), 4.03 (1H, m), 1.94-1.84 (2H, m), 1.05 (3H, t, J=7.2Hz) ppm.
실시예 427. 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00657

표제 화합물은 실시예 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-(피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 367.5로서 C18H22N8O에 대해 관찰된 MS. UV: λ =240, 292, 327nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.59 (1H, d, J=7.6Hz), 8.52 (1H, s), 7.97 (1H, dd, J=2.0; 0.8Hz), 7.82 (1H, d, J=2.0Hz), 7.78 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J=7.6; 2.0Hz), 4.69 (1H, m), 3.77 (1H, m), 1.98-1.57 (8H, m) ppm.
실시예 428. 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00658

표제 화합물은 실시예 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-(피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 384.4로서 C18H21N7OS에 대해 관찰된 MS. UV: λ =226, 263, 292nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.63 (1H, dd, J=5.2; 1.6Hz), 8.27 (1H, dd, =8.0; 1.6Hz), 7.96 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.57 (1H, dd, J=8.4; 5.2Hz), 4.48 (1H, m), 3.73 (1H, m), 1.89-1.60 (8H, m) ppm.
실시예 429. 3-((3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)-5-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)아미노)-5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00659

표제 화합물은 실시예 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-((3,5-디(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)아미노)피라진-2-카르복사미드에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 461.5로서 C21H24N12O에 대해 관찰된 MS. UV: λ =254, 311nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.72 (1H, m), 8.55 (1H, m), 8.48 (1H, m), 8.14 (1H, m), 8.02 (2H, s), 7.97 (1H, m), 7.62 (1H, m), 4.38 (1H, m), 3.77 (1H, m), 1.88-1.56 (8H, m) ppm.
실시예 430. 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-(이소티아졸-4-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00660

표제 화합물은 실시예 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-(피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 334.4로서 C14H19N7OS에 대해 관찰된 MS. UV: λ =230, 249, 306nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.70 (1H, s), 8.60 (1H, s), 7.45 (1H, s), 4.38 (1H, m), 3.62 (1H, m), 1.80-1.50 (8H, m) ppm.
실시예 431. 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-((3-모르폴리노-5-(1H-피라졸-1-일)페닐)아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00661

20 mL DMF에서 3,5-디브로모아닐린 (1.16 g, 4.6 mmol), 피라졸 (0.47 g, 6.9 mmol), Fe(acac)3 (0.35 g, 1.0 mmol), Cu(OAc)2.H2O (0.18 g, 1.0 mmol) 및 탄산세슘 (3.00 g, 9.2 mmol)의 혼합물은 밀봉된 튜브 내에서 135℃에서 3일 동안 교반되었다. 혼합물은 EtOAc로 희석되고, 활발하게 교반되고, 셀라이트를 통해 여과되고, 진공에서 농축되고, 실리카 플래시 칼럼에 종속되어 3,5-디(1H-피라졸-1-일)아닐린 및 3-브로모-5-(1H-피라졸-1-일)아닐린 (0.52 g)이 단리되었다.
10 mL DMSO에서 3-브로모-5-(1H-피라졸-1-일)아닐린 (200 mg, 0.84 mmol), 모르폴린 (0.22mL, 2.52 mmol), 프롤린 (39 mg, 0.34 mmol), CuI (33 mg, 0.17 mmol) 및 K3PO4 (540 mg, 2.52 mmol)의 혼합물은 밀봉된 튜브 내에서 120℃에서 4일 동안 교반되었다. 이것은 디옥산으로 희석되고, 셀라이트를 통해 여과되고, 진공에서 농축되고, 그리고 역상 예비 HPLC에 종속되어 3-모르폴리노-5-(1H-피라졸-1-일)아닐린 (124 mg)이 단리되었다.
20 mL 디옥산에서 tert-투틸 ((1S,2R)-2-((6-클로로-5-시아노피라진-2-일)아미노)시클로헥실)카르밤산염 (120 mg, 0.34 mmol), 단리된 3-모르폴리노-5-(1H-피라졸-1-일)아닐린 (124 mg, 0.39 mmol), 분말 탄산세슘 (670 mg, 2.0 mmol), BINAP (44 mg, 0.07 mmol), Pd(OAc)2 (16 mg, 0.07 mmol)의 혼합물은 아르곤 흐름으로 탈기되었다. 이것은 아르곤 공기에서 115℃에서 3시간 동안 교반되었다. 혼합물은 냉각되고, 100 mL EtOAc로 희석되고, 활발하게 교반되고, 그리고 셀라이트를 통해 여과되었다. 여과액은 농축되고, 그리고 헥산에서 0-80% EtOAc를 갖는 실리카 플래시 칼럼에 종속되어 커플링 산물이 단리되었다. 이것은 이후, 5 mL TFA에서 실온에서 30분 동안 교반되고, 그리고 완전한 건조 때까지 진공에서 농축되었다. 잔류물은 헵탄으로 더욱 희석되고 농축 건조되었다. 이러한 잔류물은 10 mL MeOH와 2 mL DMSO에서 용해되었다. 생성된 용액에 KOH (100 mg), 이후 1 mL의 H2O2 (50%)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반되고, 아세토니트릴, 이후 TFA로 진정되고, 진공에서 농축되고, 그리고 역상 예비 HPLC에 종속되어 표제 화합물 (36 mg)이 단리되었다. (M+H)+ 478.6으로서 C24H31N9O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ=254, 306nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.30 (1H, d, J=2.4Hz), 8.27 (1H, t, J=1.6Hz), 7.78 (1H, d, J=2.0Hz), 7.55 (1H, s), 7.03 (1H, s), 6.81 (1H, s), 6.56 (1H, m), 4.61 (1H, m), 3.89 (4H, m), 3.67 (1H, m), 1.82-1.52 (8H, m) ppm.
실시예 432. 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-((3,5-디(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00662

표제 화합물은 실시예 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-((3,5-디(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)아미노)피라진-2-카르복사미드에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 461.5로서 C21H24N12O에 대해 관찰된 MS. UV: λ =244, 311nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.73 (2H, d, J=1.2Hz), 8.53 (2H, d, J=2.0Hz), 7.80 (2H, d, J=0.8Hz), 7.94 (1H, m), 7.64 (1H, s), 4.51 (1H, m), 3.80 (1H, m), 1.87-1.57 (8H, m) ppm
실시예 433. 3-((1,6-나프티리딘-3-일)아미노)-5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00663

표제 화합물은 실시예 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-(피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 379.5로서 C19H22N8O에 대해 관찰된 MS. UV: λ =268, 320nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 9.63 (1H, m), 9.55 (1H, m), 9.06 (1H, m), 8.67 (1H, m), 8.31 (1H, m), 7.73 (1H, s), 4.62 (1H, m), 3.76 (1H, m), 1.93-1.63 (8H, m) ppm.
실시예 434. 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-(티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00664

표제 화합물은 실시예 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-(피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 385.4로서 C17H20N8OS에 대해 관찰된 MS. UV: λ =244, 301, 352nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 9.39 (1H, s), 9.02 (1H, d, J=2.8Hz), 8.73 (1H, d, J=2.4Hz), 7.60 (1H, s), 4.49 (1H, m), 3.78 (1H, m), 1.87-1.60 (8H, m) ppm.
실시예 435. 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-(퀴놀린-7-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00665

표제 화합물은 실시예 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-(피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 378.5로서 C20H23N7O에 대해 관찰된 MS. UV: λ =263, 297, 354nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.90 (1H, dd, J=5.6; 1.2Hz), 8.76 (2H, m), 8.09 (1H, d, J=9.2Hz), 7.76 (1H, m), 7.73 (1H, s), 7.66 (1H, m), 4.80 (1H, m), 3.82 (1H, m), 1.95-1.58 (8H, m) ppm.
실시예 436. 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-(퀴놀린-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00666

표제 화합물은 실시예 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-(피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 378.5로서 C20H23N7O에 대해 관찰된 MS. UV: λ =240, 273, 352nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 9.18 (1H, d, J=8.4Hz), 9.12 (1H, dd, J=5,2; 1.6Hz), 8.67 (1H, d, J=8.0Hz), 8.08 (1H, t, J=8.0Hz), 7.97 (1H, dd, J=8.0; 5.2Hz), 7.85 (1H, d, J=8.4Hz), 7.66 (1H, s), 4.33 (1H, m), 3.66 (1H, m), 1.88-1.58 (8H, m) ppm.
실시예 437. 3-((1,8-나프티리딘-4-일)아미노)-5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00667

표제 화합물은 실시예 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-(피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 379.5로서 C19H22N8O에 대해 관찰된 MS. UV: λ =278, 332nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 9.18 (1H, dd, J=4.0; 1.6Hz), 9.02 (1H, d, J=7.6Hz), 8.96-8.93 (2H, m), 7.97 (1H, s), 7.93 (1H, dd, J=8.4; 4.8Hz), 4.65 (1H, m), 3.78 (1H, m), 1.98-1.66 (8H, m) ppm.
실시예 438. 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-((4-(1-프로피오닐피페리딘-4-일)페닐)아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00668

표제 화합물은 실시예 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 466.5로서 C25H35N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =254, 305nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 7.53 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.21 (2H, m), 4.68 (1H, m), 4.33 (1H, m), 4.08 (1H. m), 3.82 (1H, m), 3.21 (1H, m), 2.80 (1H, m), 2.71 (1H, m), 2.46 (2H, q, J=7.6Hz), 1.93-1.54 (12H, m), 1.14 (3H, t, J=8.4Hz) ppm.
실시예 439. 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-((3-플루오르-4-모르폴리노페닐)아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00669

표제 화합물은 실시예 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 430.5로서 C21H28FN7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =259, 311nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 7.98 (1H, m), 7.57 (1H, s), 7.44 (1H, m), 7.28 (1H, m), 4.39 (1H, m), 4.00 (4H, m), 3.84 (1H, m), 3.46 (4H, m), 1.94-1.63 (8H, m) ppm.
실시예 440. 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-((4-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)페닐)아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00670

표제 화합물은 실시예 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 420.5로서 C22H25N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =259, 306nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 7.77 (2H, m), 7.67-7.63 (2H,m), 7.55 (1H, s), 7.37 (2H, m), 6.65 (1H, m), 6.51 (1H, m), 4.40 (1H, m), 3.79 (1H, m), 1.89-1.59 (8H, m) ppm.
실시예 441. 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-((4-(2-옥소피페리딘-1-일)페닐)아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00671

표제 화합물은 실시예 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 424.6으로서 C22H29N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =259, 306nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 7.64 (2H, m), 7.50 (1H, s), 7.24 (2H, m), 4.33 (1H, m), 3.74 (1H, m), 3.68 (2H, m), 2.52 (2H, m), 1.97 (4H, m), 1.83-1.59 (8H, m) ppm.
실시예 442. 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-((4-(3-옥소모르폴리노)페닐)아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00672

표제 화합물은 실시예 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 426.5로서 C21H27N7O3에 대해 관찰된 MS. UV: λ =259, 311nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 7.67 (2H, m), 7.51 (1H, s), 7.32 (2H, m), 4.36 (1H, m), 4.29 (2H, s), 4.05 (2H, m), 3.77 (3H, m), 1.86-1.59 (8H, m) ppm.
실시예 443. 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-((3-플루오르-4-(3-옥소모르폴리노)페닐)아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00673

표제 화합물은 실시예 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 444.5로서 C21H26FN7O3에 대해 관찰된 MS. UV: λ =259, 311nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 7.96 (1H, dd, J=13.2; 2.0Hz), 7.54 (1H, s), 7.32 (1H, t, J=8.4Hz), 7.22 (1H, dd, J=8.8; 2.4Hz), 4.39 (1H, m), 4.30 (2H, s), 4.05 (2H, m), 3.85 (1H, m), 3.72 (2H, m), 1.93-1.63 (8H, m) ppm.
실시예 444. 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-((3-(옥사졸-2-일)페닐)아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00674

표제 화합물은 실시예 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 394.6으로서 C20H23N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =263, 301nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.80 (1H, m), 8.04 (1H, s), 7.66 (1H, m), 7.56 (1H, s), 7.46 (1H, t, J=8.0Hz), 7.40 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=1.6Hz), 4.61 (1H, m), 3.72 (1H, m), 1.85-1.55 (8H, m) ppm.
실시예 445. 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-((4-(옥사졸-2-일)페닐)아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00675

표제 화합물은 실시예 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 394.6으로서 C20H23N7O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =278, 330nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 7.99 (3H, m), 7.81 (2H, m), 7.56 (1H, s), 7.32 (1H, m), 4.45 (1H, m), 3.85 (1H, m), 1.93-1.65 (8H, m) ppm.
실시예 446. (R)-5-((1-아미노-1-옥소부탄-2-일)아미노)-3-((4-(옥사졸-2-일)페닐)아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00676

표제 화합물은 실시예 (R)-5-((1-아미노-1-옥소부탄-2-일)아미노)-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 382.5로서 C18H19N7O3에 대해 관찰된 MS. UV: λ =276, 332nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.05 (1H, s), 7.98 (2H, m), 7.86 (2H, m), 7.55 (1H, s), 7.43 (1H, s), 4.32 (1H, m), 2.00 (1H, m), 1.91 (1H, m), 1.11 (3H, t, J=7.6Hz) ppm.
실시예 447. 5-(((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실)아미노)-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00677

20 mL 디옥산에서 5-(((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실)아미노)-3-클로로피라진-2-카르보니트릴 (115 mg, 0.40 mmol), 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-아민 디염산염 (247mg, 1.20 mmol), 분말 탄산세슘 (1.04 g, 3.20 mmol), BINAP (50 mg, 0.08 mmol), Pd(OAc)2 (18mg, 0.08 mmol)의 혼합물은 아르곤 흐름으로 탈기되었다. 이것은 아르곤 공기에서 115℃에서 하룻밤 동안 교반되었다. 혼합물은 냉각되고, 100 mL EtOAc로 희석되고, 활발하게 교반되고, 그리고 셀라이트를 통해 여과되었다. 여과액은 농축되고, 그리고 DCM에서 0-9% MeOH를 갖는 실리카 플래시 칼럼에 종속되어 커플링 산물이 단리되었다. 이것은 10 mL MeOH와 2 mL DMSO에서 용해되었다. 생성된 용액에 KOH (100 mg), 이후 1 mL의 H2O2 (50%)가 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반되고, 아세토니트릴, 이후 TFA로 진정되고, 진공에서 농축되고, 그리고 역상 예비 HPLC에 종속되어 표제 화합물 (23 mg)이 단리되었다. (M+H)+ 403.6으로서 C18H20F2N8O에 대해 관찰된 MS. UV: λ=289, 355nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.45 (1H, d, J=7.6Hz), 8.23 (1H, s), 7.53 (1H, d, J=8.8Hz), 7.47 (1H, s), 7.21 (1H, m), 6.89 (1H, t, J=6.8Hz), 4.47 (1H, m), 3.93 (1H,m), 2.07-1.69 (6H, m) ppm.
실시예 448. 5-(((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실)아미노)-3-(티에노[2,3-b]피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00678

표제 화합물은 실시예 5-(((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실)아미노)-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 420.5로서 C18H19F2N7OS에 대해 관찰된 MS. UV: λ =226, 263, 292nm. 1H NMR: (CD3OD) δ 8.69 (1H, dd, J=5.2; 1.6Hz), 8.37 (1H, dd, J=8.4; 1.2Hz), 8.00 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J=8.4; 1.2Hz), 7.61 (1H, s), 4.73 (1H, m), 4.20 (1H, m), 2.21-1.81 (6H, m) ppm.
실시예 449. 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-(티아졸-5-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00679

표제 화합물은 실시예 5-(((1R,2S)-2-아미노시클로헥실)아미노)-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 334.3으로서 C14H19N7OS에 대해 관찰된 MS. UV: λ =231, 286, 334 nm.
실시예 450. (R)-5-((1-아미노-1-옥소부탄-2-일)아미노)-3-((3-(옥사졸-2-일)페닐)아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00680

표제 화합물은 실시예 (R)-5-((1-아미노-1-옥소부탄-2-일)아미노)-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 382.3으로서 C18H19N7O3에 대해 관찰된 MS. UV: λ =264, 303, 360nm.
실시예 451. 5-(((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실)아미노)-3-(이소크로만-7-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00681

표제 화합물은 실시예 5-(((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실)아미노)-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 419.4로서 C20H24F2N6O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =250, 303nm.
실시예 452. 5-(((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실)아미노)-3-((1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00682

표제 화합물은 실시예 5-(((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실)아미노)-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 405.3으로서 C19H22F2N6O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =251, 303nm.
실시예 453. 5-(((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실)아미노)-3-(이소크로만-6-일아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00683

표제 화합물은 실시예 5-(((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실)아미노)-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 419.3으로서 C20H24F2N6O2에 대해 관찰된 MS. UV: λ =251, 303nm.
실시예 454. 5-(((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실)아미노)-3-((2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아미노)피라진-2-카르복사미드.
Figure 112014057715475-pct00684

표제 화합물은 실시예 5-(((1R,2R)-2-아미노-3,3-디플루오르시클로헥실)아미노)-3-(피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일아미노)피라진-2-카르복사미드에서 설명된 것과 유사한 방식으로 합성되었다. (M+H)+ 403.3으로서 C20H24F2N6O에 대해 관찰된 MS. UV: λ =250, 303nm.
본 발명의 화합물의 시험관내와 생체내 인간 Syk 활성은 당분야에 공지된 다양한 절차, 예를 들면, 인간 혈장 Syk의 활성을 저해하는 능력에 대한 검사에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 화합물에 의해 나타나는 인간 Syk 저해에 대한 강력한 친화성은 IC5o 값 (nM 단위)에 의해 측정될 수 있다. IC50 값은 인간 Syk 단백분해 활성의 50% 저해를 제공하는데 필요한 화합물의 농도 (nM 단위)이다. IC50 값이 적을수록, Syk 활성을 저해하는 화합물의 활성은 더욱 강력하다.
Syk에 대한 저해 활성을 검출하고 측정하기 위한 시험관내 검정은 하기와 같다:
Syk 티로신 인산화 활성의 저해
Syk 티로신 인산화 활성을 저해하기 위한 후보 분자의 효능은 Syk-특이적 기질의 Syk-매개된 티로신 인산화를 저해하는 검사 화합물의 능력을 측정함으로써 평가된다.
SYK 티로신 인산화 활성은 Perkin Elmer Life and Analytical Sciences (Boston, MA)에 의해 개발된 LANCE™ 기술을 이용하여 측정된다. LANCE™은 시간 분해 형광 공명 에너지 전달 검정 (time-resolved fluorescence resonance energy transfer assay, TR-FRET)과 같은 기술을 이용한 균일 시간 분해 형광측정 애플리케이션을 지칭한다 (전체적으로, Perkin Elmer Application Note- How to Optimize a Tyrosine Kinase Assay Using Time Resolved Fluorescence-Based LANCE Detection에서 절차를 참조한다, wwww.perkinelmer.com/lifesciences). 상기 검정 원리는 인특이적 유로퓸-표지된 항체로부터 수용자로서 스트렙타비딘-알로피코시아닌으로의 에너지 전달을 이용한 인산화된 기질의 검출을 수반한다.
SYK 티로신 인산화 활성을 저해하는 후보 분자의 능력을 조사하기 위해, 분자는 30 % DMSO에서 재구성되고, 그리고 후보 분자의 부재에서 DMSO를 내포하는 최종 희석액으로 1:3 연속 희석된다. 검정에서 최종 DMSO 농도는 3%이다. 키나아제 검정은 2 부분 반응으로서 수행된다. 첫 번째 반응은 키나아제 반응이고, 그리고 후보 분자, 전장 활성 재조합 SYK 효소 (Millipore, CA) 및 비오틴-표지된 SYK-특이적 기질 비오틴-DEEDYESP-OH를 포함한다. 두 번째 반응은 키나아제 반응의 종료, 그리고 검출 시약- 유로퓸-표지된 항-포스포티로신 시약 (Eu-W1024-PY100, Perkin Elmer, Boston, MA) 및 스트렙타비딘-알로피코시아닌 검출 시약 (SA-APC, Prozyme, CA)의 동시 첨가를 수반한다. 키나아제 반응은 블랙 U-바닥 96-웰 마이크로역가 평판에서 수행된다. 최종 반응 체적은 50 μL이고, 그리고 50 mM Tris pH 7.5, 5 mM MgCl2와 1mM DTT를 내포하는 완충액에서 희석된 1 nM 활성 SYK 효소, 550 nM SYK-기질과 100 μM ATP의 최종 농도를 내포한다. 반응은 실온에서 1 시간 동안 진행하도록 허용된다. 진정 완충액은 100 mM Tris pH 7.5, 300 mM NaCl2, 20 mM EDTA, 0.02% Brij35, 그리고 0.5% BSA를 내포한다. 검출 시약은 하기 희석도에서 반응 혼합물에 첨가된다- Eu-W1024-PY100의 경우에 1:500 및 SA-APC의 경우에 1:250. 키나아제 반응은 이들 검출 시약을 내포하는 50 μL 진정 완충액의 첨가에 의해 종료된다. 검출은 실온에서 1시간 동안 진행하도록 허용된다. 저해제의 존재와 부재에서 인산화된 기질의 검출은 TR-FRET 기구, Analyst HT (Molecular Probes, Sunnyvale, CA)에서 측정되고, 그리고 측정을 위한 조건은 CriterionHost Release 2.0 (Molecular Probes, Sunnyvale, CA)을 이용하여 셋업된다. 이용된 설정은 하기와 같다: 여기 360 nm, 방출 665 - 7.5 nm, 빔 스플리터 350 nm 50/50, 플래시 100 펄스, 지연 60 us, 통합 400 us, z-높이 2 mm. SYK-티로신 키나아제 활성의 저해는 저해제의 부재에서와 비교하여, 저해제의 존재에서 관찰된 최대 반응으로서 계산된다. IC50은 비-선형 회귀 분석에 의해 도출되었다.
비호지킨 림프종 세포주 Ramos에서 Syk 활성의 화합물 저해를 조사하기 위해 세포내 인-유동 세포 분석법이 이용될 수 있다. 로그 기 성장에서 1x106 세포는 분취되었다; Syk 키나아제는 세포를 B 세포 수용체에 특이적인 3μg/ml 항체와 함께 10분 동안 배양함으로써 활성화된다. 그 직후에, 세포는 실온에서 5분 동안 1% 파라포름알데히드에서 고정되고, 인산염 완충된 식염수에서 세척되고, 그리고 이후, 얼음같이 차가운 메탄올에서 2 시간 동안 배양에 의해 침투된다. 세포는 인산염 완충된 식염수에서 다시 세척되고, 이후 Syk 키나아제 활성의 인디케이터인, 인산화된 Erk에 특이적인 항체 (Y204)와 함께 30분 동안 배양된다. 이용된 모든 항체는 BD Pharmingen (San Jose, CA)으로부터 구입된다. 항체와 함께 배양 후, 세포는 다시 세척되고 유동 세포 분석에 종속된다.
Syk는 B 세포 발달, 증식과 생존에 실험적으로 관련되었다. 게다가, Syk는 종양유전자로서 관련된다. 입양 이전된 골수 세포에서 구조성으로 활성인 Syk의 발현은 생쥐에서 백혈병을 유도하고, 그리고 Syk의 과다 활성은 인간에서 다양한 림프종과 연관된다. B 세포 생물학에서 Syk의 역할을 고려하면, 이의 선별적 저해는 다른 표적을 벗어난 키나아제의 억제에 기인하여 발생할지도 모르는 독성을 감소시키면서, B 세포 증식성 질환에서 유익한 편익을 제공할 만큼 충분할 수 있다.
비호지킨 림프종 B 세포주 SUDHL-4, SUDHL-6, 그리고 Toledo에 대한 화합물의 항-증식성 효과 역시 평가될 수 있다. SUDHL-4와 SUDHL-6은 성장과 생존을 위해 B 세포 수용체 신호전달을 필요로 하는 반면, Toledo 세포주 (여기서 음성 대조로서 역할)는 그렇지 않다. 세포는 96-웰 평판의 각 웰 내로 분취되고 증가하는 농도의 화합물과 함께 72시간 동안 배양되고, 그 이후 세포 생존과 증식은 제조업체에 의해 제공된 프로토콜에 따라서, MTT 검정 (Chemicon International, Inc., Temecula, CA)을 이용하여 결정된다.
비호지킨 림프종 B 세포주 SUDHL-4, SUDHL-6, 그리고 Toledo에서 아폽토시스의 유도는 아폽토시스 마커 카스파제 3을 측정함으로써 평가된다. 세포는 1, 3, 또는 10μM 화합물과 함께 24, 48, 그리고 72시간 동안 배양되었다. 각 시점의 종결에서, 세포는 단일클론 토끼 항-활성 카스파제-3 항체 키트 및 관련된 프로토콜 (BD Pharmingen)을 이용한 유동 세포 분석을 위해 처리되었다. 2가지 독립 실험으로부터 데이터는 표 1에서 제공되는데, 이것은 지정된 조건 하에 화합물과 함께 배양 이후에, 아폽토시스를 겪는 총 세포의 퍼센트를 나타낸다.
Syk 활성은 도시된 바와 같이, B 세포 신호전달, 증식과 생존에 필요할 뿐만 아니라, B 세포 수용체의 교차-결합 시에 세포 활성화에 중요하다. B 세포 활성화는 세포 신호전달, 항원 제시, 그리고 점착에 관여하는 여러 단백질의 증가된 세포 표면 발현을 유발한다. 이들 중에서, CD80, CD86, 그리고 CD69가 B 세포 활성화 상태를 결정하기 위해 통상적으로 측정된다. 비장으로부터 단리된 일차 생쥐 B 세포는 분취되고, 그리고 B 세포 수용체를 교차-결합하기 위해 염소 항-생쥐 IgD (eBiosciences, Inc., San Diego, CA)의 존재에서 증가하는 농도의 화합물 (0.05 내지 2μM)과 함께 20시간 동안 배양될 수 있다. 세포는 세척되고, 그리고 CD80, CD86, 그리고 CD69 B 세포 활성화 마커에 특이적인 항체와 함께 얼음 위에서 30분 동안 배양된다. B 세포는 B 세포 마커 CD45RO로 염색함으로써, 혼주된 집단으로부터 확인된다. 모든 항체는 BD Pharmingen로부터 구입된다.
하기 표에서, Syk 검정에서 활성은 하기와 같이 제공된다: +++++ = IC50 < 0.0010 μM; ++++ = 0.0010 μM < IC50 < 0.010 μM, +++ = 0.010 μM < IC50 < 0.10 μM, ++ = 0.10 μM < IC50 < 1 μM, + = IC50 > 1 μM.
실시예 번호 Syk IC50
1 ++++
2 ++++
3 ++++
4 ++++
5 ++++
6 ++++
7 ++++
8 ++++
9 ++++
10 ++++
11 ++++
12 ++++
13 ++++
14 ++++
15 +++
16 ++
17 +++
18 +++
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20 ++++
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197 ++++
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199 ++++
200 ++++
201 ++++
202 ++++
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205 +++++
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210 ++++
211 ++
212 ++++
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226 +++
227 +++
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230 +++
231 +++
232 ++++
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234 ++++
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238 ++++
239 ++++
240 +++
241 ++++
242 ++++
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246 ++++
247 ++++
248 ++++
249 ++
250 ++++
251 +++
252 +++++
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257 +++
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297 ++++
298 +++
299 ++
300 +++
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303 +++
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305 +++
306 ++++
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309 ++++
310 +++
311 +++
312 ++++
313 +++
314 ++
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317 +++
318 +++
319 +++
320 +
321 ++++
322 ++
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325 ++++
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328 +++++
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330 ++
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332 +++
333 ++
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336 ++++
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340 +++
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344 +++++
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346 ++++
347 ++++
348 ++++
349 +++
350 ++++
351 ++++
352 +++++
353 ++++
354 ++++
355 +++
356 +++
357 ++++
358 ++++
359 ++++
360 +++
361 +++
362 +++
363 +++
364 ++++
365 +++
366 +++
367 ++++
368 ++++
369 ++++
370 ++++
371 +++
372 +++
373 ++++
374 ++++
375 ++++
376 ++++
377 ++
378 +++
379 ++++
380 ++++
381 ++++
382 +++
383 +++
384 +++
385 ++++
386 ++++
387 +
388 ++++
389 ++++
390 +++
391 ++++
392 ++++
393 ++++
394 ++++
395 ++++
396 ++++
397 ++++
398 ++++
399 ++
400 +++
401 +++
402 +++
403 +++
404 +++
405 ++++
406 ++++
407 ++++
408 ++++
409 ++++
410 +++
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415 +++
416 ++
417 +++++
418 ++++
419 ++++
420 ++++
421 ++++
422 ++++
423 ++++
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426 ++++
427 ++++
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429 ++++
430 +++
431 ++++
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434 ++++
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437 ++++
438 ++++
439 ++++
440 +++
441 +++
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443 +++
444 +++++
445 ++++
446 ++++
447 ++++
448 ++++
449 +
450 +++
451 ++++
452 ++++
453 ++++
454 +++
본 발명은 다수의 구체예를 제공한다. 이들 실시예가 본 발명의 다른 구체예를 제공하기 위해 변형될 수 있다는 것은 명백하다. 이런 이유로, 본 발명의 범위는 실시예에 의해 대표되는 특정 구체예보다는 첨부된 청구항에 의해 규정되는 것으로 인정될 것이다.
본 명세서에서 인용되고 및/또는 출원 정보 요약서 (Application Data Sheet)에서 열거된 모든 U.S. 특허, U.S. 특허 출원 공보, U.S. 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비-특허 문헌은 본원에서 전체적으로 참조로서 편입된다. 전술한 내용으로부터, 비록 본 발명의 특정 구체예가 예시의 목적으로 본원에서 설명되긴 했지만, 본 발명의 기술적 사상과 범위를 벗어나지 않는 다양한 변형이 만들어질 수 있는 것으로 인정될 것이다. 따라서 본 발명은 첨부된 청구항에 의하지 않고는 한정되지 않는다.

Claims (55)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure 112019041609958-pct00685

    여기서
    X는 H 또는 할로이고;
    V는 1개 내지 5개 R1a 기로 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고;
    R1a는 C1-8 알킬, C3-8 시클로알킬C1-8 알킬렌, C1-8 알콕시, C3-8 시클로알콕시, 히드록시C1-8 알킬렌, C1-8 알콕시알킬렌, 할로C1-8 알킬렌, 할로C1-8 알콕시, 디C1-8 알킬아미노, 할로, 시아노, 디C1-8 알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐, C3-8 시클로알킬, 페닐, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴C1-8알킬렌으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    R1d는 수소, C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬C1-8알킬렌, C1-8알킬, 아릴, C1-8알콕시C1-8알킬렌, 할로C1-8알킬, C1-8알킬술피닐C1-8알킬렌, C1-8알킬술포닐C1-8알킬렌 아릴C1-8알킬렌, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴C1-8알킬렌으로 구성된 군에서 선택되고, 여기서 R1d는 할로, C1-8알킬, 아미노, C1-8알콕시, C1-8알킬티오, 및 히드록실에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개 기로 선택적으로 치환되고;
    R1e은 수소이거나 또는 R1d 및 그들이 부착된 탄소 원자와 합쳐 C3-8시클로알킬 고리를 형성한다.
  2. 청구항 1에 있어서, X는 H인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, R1e는 H인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  4. 청구항 1 또는 2에 있어서, R1d는 수소, 이소프로필, sec-부틸, tert-부틸, 메틸, 에틸, CF3CH2-, CHF2CH2-, 메톡시메틸렌, 메틸술피닐에틸렌, 및 메틸술포닐에틸렌으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  5. 청구항 1 또는 2에 있어서, R1d는 C3-8시클로알킬, C3-8시클로알킬C1-8알킬렌, 아릴, 아릴C1-8알킬렌 또는 헤테로아릴C1-8알킬렌이고, 이들 각각은 할로, C1-C6알킬, 및 아미노에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 5개 기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  6. 청구항 5에 있어서, R1d는 시클로프로필, 시클로프로필메틸렌, 페닐 및 벤질로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  7. 청구항 1 또는 2에 있어서, R1a는 C1-8 알킬 및 C1-8 알콕시로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  8. 청구항 1 또는 2에 있어서, V는 페닐,
    Figure 112019041609958-pct00686
    ,
    Figure 112019041609958-pct00687
    및
    Figure 112019041609958-pct00688
    로 구성된 군에서 선택되고;
    이들 각각은 C1-8 알킬, C3-8 시클로알킬C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C3-8 시클로알콕시, 히드록시C1-8 알킬, C1-8 알콕시알킬, 할로C1-8 알킬, 할로C1-8알콕시, 아미노, C1-8 알킬아미노, 디C1-8 알킬아미노, 옥소, 할로, 할로C1-8 알킬아미노카르보닐, C1-8알킬아미노카르보닐, 디C1-8 알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐, C1-8 알킬카르보닐아미노, C1-8 알킬술포닐, 아미노술포닐, C3-8 시클로알킬, C1-8 알킬카르보닐피페라디닐, 모르폴리닐, 페닐, 피리딜, 및 피리미딜로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  9. 청구항 1 또는 2에 있어서, V는
    Figure 112019041609958-pct00689
    ,
    Figure 112019041609958-pct00690
    ,
    Figure 112019041609958-pct00691
    ,
    Figure 112019041609958-pct00692
    ,
    Figure 112019041609958-pct00693
    ,
    Figure 112019041609958-pct00694
    ,
    Figure 112019041609958-pct00695
    ,
    Figure 112019041609958-pct00696
    ,
    Figure 112019041609958-pct00697
    ,
    Figure 112019041609958-pct00698
    ,
    Figure 112019041609958-pct00699
    ,
    Figure 112019041609958-pct00700
    ,
    Figure 112019041609958-pct00701
    ,
    Figure 112019041609958-pct00702
    ,
    Figure 112019041609958-pct00703
    ,
    Figure 112019041609958-pct00704
    ,
    Figure 112019041609958-pct00705
    ,
    Figure 112019041609958-pct00706
    , 및
    Figure 112019041609958-pct00707
    로 구성된 군에서 선택되고;
    이들 각각은 C1-8 알킬, C3-8 시클로알킬C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C3-8 시클로알콕시, 히드록시C1-8 알킬, C1-8 알콕시알킬, 할로C1-8 알킬, 할로C1-8알콕시, 아미노, C1-8 알킬아미노, 디C1-8 알킬아미노, 옥소, 할로, 할로C1-8 알킬아미노카르보닐, C1-8알킬아미노카르보닐, 디C1-8 알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐, C1-8 알킬카르보닐아미노, C1-8 알킬술포닐, 아미노술포닐, C3-8 시클로알킬, C1-8 알킬카르보닐피페라디닐, 모르폴리닐, 페닐, 피리딜, 및 피리미딜로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  10. 청구항 1 또는 2에 있어서, V는
    Figure 112019041609958-pct00708
    ,
    Figure 112019041609958-pct00709
    ,
    Figure 112019041609958-pct00710
    ,
    Figure 112019041609958-pct00711
    , 및
    Figure 112019041609958-pct00712
    로 구성된 군에서 선택되고;
    이들 각각은 C1-8 알킬, C3-8 시클로알킬C1-8 알킬, C1-8 알콕시, C3-8 시클로알콕시, 히드록시C1-8 알킬, C1-8 알콕시알킬, 할로C1-8 알킬, 할로C1-8알콕시, 아미노, C1-8 알킬아미노, 디C1-8 알킬아미노, 할로, 할로C1-8 알킬아미노카르보닐, C1-8알킬아미노카르보닐, 디C1-8 알킬아미노카르보닐, 아미노카르보닐, 및 C3-8 시클로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1개 내지 3개 치환기로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  11. 청구항 1에 있어서, 하기와 같이 구성된 군에서 선택되는 화합물:
    Figure 112019041609958-pct00713
    ,
    Figure 112019041609958-pct00714
    ,
    Figure 112019041609958-pct00715
    ,
    Figure 112019041609958-pct00716
    ,
    Figure 112019041609958-pct00717
    ,
    Figure 112019041609958-pct00718
    ,
    Figure 112019041609958-pct00719
    ,
    Figure 112019041609958-pct00720
    ,
    Figure 112019041609958-pct00721
    ,
    Figure 112019041609958-pct00722
    ,
    Figure 112019041609958-pct00723
    ,
    Figure 112019041609958-pct00724
    ,
    Figure 112019041609958-pct00725
    ,
    Figure 112019041609958-pct00726
    ,
    Figure 112019041609958-pct00727
    ,
    Figure 112019041609958-pct00728
    ,
    Figure 112019041609958-pct00729
    ,
    Figure 112019041609958-pct00730
    ,
    Figure 112019041609958-pct00731
    ,
    Figure 112019041609958-pct00732
    ,
    Figure 112019041609958-pct00733
    ,
    Figure 112019041609958-pct00734
    ,
    Figure 112019041609958-pct00735
    ,
    Figure 112019041609958-pct00736
    ,
    Figure 112019041609958-pct00737
    ,
    Figure 112019041609958-pct00738
    ,
    Figure 112019041609958-pct00739
    ,
    Figure 112019041609958-pct00740
    ,
    Figure 112019041609958-pct00741
    ,
    Figure 112019041609958-pct00742
    ,
    Figure 112019041609958-pct00743
    ,
    Figure 112019041609958-pct00744
    ,
    Figure 112019041609958-pct00745
    ,
    Figure 112019041609958-pct00746
    ,
    Figure 112019041609958-pct00747
    ,
    Figure 112019041609958-pct00748
    ,
    Figure 112019041609958-pct00749
    ,
    Figure 112019041609958-pct00750
    ,
    Figure 112019041609958-pct00751
    ,
    Figure 112019041609958-pct00752
    ,
    Figure 112019041609958-pct00753
    , 및
    Figure 112019041609958-pct00754
    .
  12. 청구항 1에 있어서, 하기와 같이 구성된 군에서 선택되는 화합물:
    Figure 112019041609958-pct00755
    ,
    Figure 112019041609958-pct00756
    ,
    Figure 112019041609958-pct00757
    ,
    Figure 112019041609958-pct00758
    ,
    Figure 112019041609958-pct00759
    ,
    Figure 112019041609958-pct00760
    ,
    Figure 112019041609958-pct00761
    ,
    Figure 112019041609958-pct00762
    ,
    Figure 112019041609958-pct00763
    ,
    Figure 112019041609958-pct00764
    ,
    Figure 112019041609958-pct00765
    ,
    Figure 112019041609958-pct00766
    ,
    Figure 112019041609958-pct00767
    ,
    Figure 112019041609958-pct00768
    ,
    Figure 112019041609958-pct00769
    ,
    Figure 112019041609958-pct00770
    ,
    Figure 112019041609958-pct00771
    ,
    Figure 112019041609958-pct00772
    ,
    Figure 112019041609958-pct00773
    ,
    Figure 112019041609958-pct00774
    ,
    Figure 112019041609958-pct00775
    ,
    Figure 112019041609958-pct00776
    ,
    Figure 112019041609958-pct00777
    ,
    Figure 112019041609958-pct00778
    ,
    Figure 112019041609958-pct00779
    , 및
    Figure 112019041609958-pct00780
    .
  13. 제1항에 있어서 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112019041609958-pct00781
    .
  14. 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하여, 청구항 1, 2 및 11 내지 13 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 심혈관 질환, 염증성 질환, 겸상적혈구병, 자가면역성 질환, 백혈병, 림프종, 골수증식성 질환, 혈액성 악성종양 및 만성 특발성 골수섬유증을 치료하기 위한 조성물.
  15. 청구항 1, 2 및 11 내지 13 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 심혈관 질환, 염증성 질환, 겸상적혈구병, 자가면역성 질환, 백혈병, 림프종, 골수증식성 질환, 혈액성 악성종양 및 만성 특발성 골수섬유증을 치료하기 위한 조성물.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 염증성 질환과 자가면역성 질환은 장기 이식, 골관절염, 과민성 장 증후군 (IBD), 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 류머티스성 관절염, 크론병, 1형 당뇨병, 결막염, 포도막염, 맥관염 및 건선으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 청구항 15에 있어서, 상기 염증성 질환은 알레르기, 천식, 류머티스성 관절염, 비호지킨 림프종, 항인지질 증후군, 루푸스, 건선, 다발성 경화증 및 말기 신장 질환으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 청구항 15에 있어서, 상기 심혈관 질환은 면역성 혈소판감소성 자반병, 용혈성 빈혈 및 헤파린 유발 혈소판감소증으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 청구항 15에 있어서, 상기 염증성 질환은 류머티스성 관절염인 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. 청구항 15에 있어서, 상기 겸상적혈구병은 겸상 적혈구 빈혈, 겸상-헤모글로빈 C 질환, 겸상 베타-플러스 지중해 빈혈 및 겸상 베타-제로 지중해 빈혈로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 청구항 15에 있어서, 상기 자가면역성 질환은 장기 이식, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 용혈성 빈혈, 면역성 혈소판감소성 자반병 (ITP), 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 1형 당뇨병, 류머티스성 관절염, 루푸스, 전신성 홍반성 루푸스(SLE), 맥관염, 사구체신염 (GN), 자가면역 수포 질환, 아토피성 피부염(습진), 죽상경화증, 자가면역성 호중구감소증 및 건선으로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 청구항 15에 있어서, 상기 백혈병 또는 림프종은 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 급성 림프구성 백혈병 (ALL) 또는 비호지킨 림프종인 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 청구항 15의 조성물, 포장 및 사용 설명서를 포함하는 키트.
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