CN113061117B - 一种2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰胺衍生物 - Google Patents

一种2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰胺衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2‑((5‑氯‑2‑(4‑吗啉甲基苯胺基)嘧啶‑4‑基)氨基)苯甲酰胺衍生物。本发明提供的化合物1～16对非小细胞肺癌细胞H1975、人表皮癌细胞A431具有不同程度的增殖抑制作用，对正常细胞HBE的增殖抑制作用较弱，提示化合物1～16选择性地抑制肿瘤细胞的增殖。因此，化合物1～16具备开发成低副作用的抗肿瘤药物的前景。

Description

一种2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲 酰胺衍生物
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰胺衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
根据世界卫生组织的最新实况报道，肿瘤即癌症是世界第二大死因(心血管疾病为第一大死因)，2015年因罹患癌症而死亡的案例高达880万，就全球范围而言，近六分之一的死亡是由癌症造成的。
开发并临床应用具有癌细胞毒性的化学药物是研究人员治疗癌症的基本思路，设计合成不同结构的化合物并测试其抗肿瘤活性是目前寻找癌症化疗药物的重要手段。
发明内容
本发明的目的在于提供一种2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰胺衍生物及其制备方法和用途。
本发明上述目的通过如下技术方案实现：
一种2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰胺衍生物，化学结构式如下：
Figure BDA0002998850720000011
Figure BDA0002998850720000021
Figure BDA0002998850720000031
一种制备上述化合物1或化合物2的方法，包括如下步骤：将2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸、EDCI和HOBt置于茄型瓶中，加DMF搅拌活化半小时，加乙醇胺室温搅拌过夜，反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析纯化，得化合物1；将化合物1置于茄型瓶中，加四氢呋喃搅拌，冰浴下加入NaH搅拌5分钟后加3,4-二(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧搅拌过夜，反应结束后，加几滴水淬灭NaH，旋干，柱层析纯化，得化合物2。
一种制备上述化合物3或化合物4的方法，包括如下步骤：将2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸、EDCI和HOBt置于茄型瓶中，加DMF搅拌活化半小时，加正丙醇胺室温搅拌过夜，反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析纯化，得化合物3；将化合物3置于茄型瓶中，加四氢呋喃搅拌，冰浴下加入NaH搅拌5分钟后加3,4-二(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧搅拌过夜，反应结束后，加几滴水淬灭NaH，旋干，柱层析纯化，得化合物4。
一种制备上述化合物5或化合物6的方法，包括如下步骤：将2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸、EDCI和HOBt置于茄型瓶中，加DMF搅拌活化半小时，加异丙醇胺室温搅拌过夜，反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析纯化，得化合物5；将化合物5置于茄型瓶中，加四氢呋喃搅拌，冰浴下加入NaH搅拌5分钟后加3,4-二(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧搅拌过夜，反应结束后，加几滴水淬灭NaH，旋干，柱层析纯化，得化合物6。
一种制备上述化合物7或化合物8的方法，包括如下步骤：将2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸、EDCI和HOBt置于茄型瓶中，加DMF搅拌活化半小时，加N-甲基乙醇胺室温搅拌过夜，反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析纯化，得化合物7；将化合物7置于茄型瓶中，加四氢呋喃搅拌，冰浴下加入NaH搅拌5分钟后加3,4-二(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧搅拌过夜，反应结束后，加几滴水淬灭NaH，旋干，柱层析纯化，得化合物8。
一种制备上述化合物9或化合物10的方法，包括如下步骤：将2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸、EDCI和HOBt置于茄型瓶中，加DMF搅拌活化半小时，加4-羟基哌啶室温搅拌过夜，反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析纯化，得化合物9；将化合物9置于茄型瓶中，加四氢呋喃搅拌，冰浴下加入NaH搅拌5分钟后加3,4-二(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧搅拌过夜，反应结束后，加几滴水淬灭NaH，旋干，柱层析纯化，得化合物10。
一种制备上述化合物11或化合物12的方法，包括如下步骤：将2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸、EDCI和HOBt置于茄型瓶中，加DMF搅拌活化半小时，加4-羟甲基哌啶室温搅拌过夜，反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析纯化，得化合物11；将化合物11置于茄型瓶中，加四氢呋喃搅拌，冰浴下加入NaH搅拌5分钟后加3,4-二(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧搅拌过夜，反应结束后，加几滴水淬灭NaH，旋干，柱层析纯化，得化合物12。
一种制备上述化合物13或化合物14的方法，包括如下步骤：将2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸、EDCI和HOBt置于茄型瓶中，加DMF搅拌活化半小时，加6-氨基-1-己醇室温搅拌过夜，反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析纯化，得化合物13；将化合物13置于茄型瓶中，加四氢呋喃搅拌，冰浴下加入NaH搅拌5分钟后加3,4-二(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧搅拌过夜，反应结束后，加几滴水淬灭NaH，旋干，柱层析纯化，得化合物14。
一种制备上述化合物15或化合物16的方法，包括如下步骤：将2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸、EDCI和HOBt置于茄型瓶中，加DMF搅拌活化半小时，加2,3-二羟基丙胺室温搅拌过夜，反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析纯化，得化合物15；将2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸、EDCI和HOBt置于茄型瓶中，加DMF搅拌活化半小时，加2-氨基-3-甲基-1-戊醇室温搅拌过夜，反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析纯化，得化合物16。
上述2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰胺衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
有益效果：
本发明提供的化合物1～16对非小细胞肺癌细胞H1975、人表皮癌细胞A431具有不同程度的增殖抑制作用，对正常细胞HBE的增殖抑制作用较弱，提示化合物1～16选择性地抑制肿瘤细胞的增殖。因此，化合物1～16具备开发成低副作用的抗肿瘤药物的前景。
具体实施方式
下面结合实施例具体介绍本发明实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。
实施例1：化合物的制备和结构确证
Figure BDA0002998850720000051
2-(2,5-二氯嘧啶-4-氨基)苯甲酸甲酯(中间体)
将2,4,5-三氯嘧啶(14.560g，0.0794mol)，邻氨基苯甲酸甲酯(10g，0.0662mol)和DIPEA(10.262g，0.0794mol)置于150mL烧瓶中，加100mL仲丁醇搅拌升温至80℃反应持续三天。反应结束后，降室温搅拌，反应液中有大量固体析出，抽滤，滤饼用乙醇淋洗至白色，再水洗，烘干，得纯白色固体15g，收率76％。mp 230-232℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),8.52(s,1H),8.49(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(d,J＝7.1Hz,1H),7.72(t,J＝8.4Hz,1H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),3.89(s,3H).
Figure BDA0002998850720000052
2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(中间体)
将2-(2,5-二氯嘧啶-4-氨基)苯甲酸甲酯(7.753g，0.026mol)，4-吗啉甲基苯胺(5g，0.026mol)和三氟乙酸(4.450g，0.039mol)置于150mL烧瓶中，加70mL仲丁醇搅拌升温至90℃持续反应48小时。反应结束后，旋干溶剂，残留物用少量甲醇溶解滴加到饱和NaHCO3溶液中，析出黄色固体，抽滤，烘干，柱层析：二氯甲烷:甲醇(v:v)＝120:1，得3.64g黄色固体，收率31％。mp 223-225℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.97(s,1H),9.50(s,1H),8.91(d,J＝8.5Hz,1H),8.27(s,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.63–7.57(m,3H),7.30–7.09(m,3H),3.91(s,3H),3.64–3.51(m,4H),3.41(s,2H),2.35(brs,4H).
Figure BDA0002998850720000053
2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸(中间体)
将氢氧化钠(1.028g，25.7mmol)用10mL水溶解，2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸甲酯(2.913g，6.43mmol)加入到50mL烧瓶里用10mL二氧六环溶解，加入配好的NaOH水溶液，室温搅拌5小时反应结束后，稀盐酸调pH＝6，反应液逐渐有黄色固体析出，抽滤，得黄色黏状固体，加乙酸乙酯搅拌打散，抽滤得粉末状黄色固体，得2.7g，收率96％。mp>300℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.13(s,1H),9.53(s,1H),8.91(d,J＝7.3Hz,1H),8.19(s,1H),8.05(d,J＝7.5Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(t,J＝7.2Hz,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,2H),7.09(t,J＝7.3Hz,1H),3.69(t,J＝4.4Hz,6H),2.64(br s,4H).
Figure BDA0002998850720000061
2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺(化合物1)
将2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸(200mg，0.455mmol)、EDCI(174mg，0.909mmol)和HOBt(80mg，0.591mmol)置于茄型瓶中，加2mL DMF搅拌活化半小时，加乙醇胺(138mg，2.27mmol)室温搅拌过夜。反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析(二氯甲烷:甲醇(v:v)＝20:1)纯化得黄色纯品39mg，收率18％。mp230-231℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.55(s,1H),9.47(s,1H),8.82(s,1H),8.75(d,J＝6.7Hz,1H),8.22(s,1H),7.84(d,J＝7.5Hz,1H),7.62(d,J＝7.7Hz,2H),7.48(t,J＝7.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),7.15(t,J＝7.3Hz,1H),4.83(s,1H),3.57(br s,6H),3.40(s,2H),3.37(t,J＝5.3Hz,2H),2.34(br s,4H).
Figure BDA0002998850720000062
4-(2-(2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰胺)乙氧基)-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧(化合物2)
将化合物1(94mg，0.195mmol)置于茄型瓶中，加2mL四氢呋喃搅拌，冰浴下加入NaH(14mg，0.585mmol)搅拌5分钟后加3,4-二(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧(71.4mg，0.195mmol)搅拌过夜。反应结束后，加几滴水淬灭NaH，旋干，柱层析(二氯甲烷:甲醇(v:v)＝40:1)纯化得黄色纯品20mg，收率14％。mp 174-176℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.48(s,1H),9.49(s,1H),9.11(s,1H),8.79(d,J＝6.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.97(d,J＝6.9Hz,2H),7.86(d,J＝6.7Hz,1H),7.75(d,J＝6.5Hz,1H),7.62(d,J＝6.7Hz,2H),7.60–7.47(m,3H),7.21(d,J＝6.2Hz,3H),4.61(br s,2H),3.78(br s,2H),3.58(br s,4H),3.44(s,2H),2.37(br s,4H).
Figure BDA0002998850720000071
2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)-N-(3-羟丙基)苯甲酰胺(化合物3)
将2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸(200mg，0.455mmol)、EDCI(174mg，0.909mmol)和HOBt(80mg，0.591mmol)置于茄型瓶中，加2mLDMF搅拌活化半小时，加正丙醇胺(170mg，2.27mmol)室温搅拌过夜。反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析(二氯甲烷:甲醇(v:v)＝20:1)纯化得黄色纯品43mg，收率19％。mp 200-202℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.48(s,1H),9.44(s,1H),8.82–8.67(m,2H),8.22(s,1H),7.77(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(t,J＝8.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.5Hz,2H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),4.51(t,J＝5.0Hz,1H),3.58(t,4H,J＝4.4Hz,4H),3.49(q,J＝6.0Hz,2H),3.41(s,2H),3.38–3.35(m,2H),2.35(br s,4H),1.77–1.65(quint,J＝6.0Hz,2H).
Figure BDA0002998850720000072
4-(3-(2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰胺)丙氧基)-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧(化合物4)
将化合物3(97mg，0.195mmol)置于茄型瓶中，加2mL四氢呋喃搅拌，冰浴下加入NaH(14mg，0.585mmol)搅拌5分钟后加3,4-二(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧(71.4mg，0.195mmol)搅拌过夜。反应结束后，加几滴水淬灭NaH，旋干，柱层析(二氯甲烷:甲醇(v:v)＝40:1)纯化得黄色纯品24mg，收率17％。mp 144-146℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.40(s,1H),9.44(s,1H),8.87(t,J＝5.7Hz,1H),8.71(d,J＝8.1Hz,1H),8.19(s,1H),8.06(dd,J＝8.4,1.1Hz,2H),7.90(t,J＝7.6Hz,1H),7.80(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.76(t,J＝7.9Hz,2H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(t,J＝7.8Hz,1H),7.22–7.15(m,3H),4.47(t,J＝6.0Hz,2H),3.58(t,J＝4.4Hz,4H),3.47(q,J＝6.3Hz,2H),3.42(s,2H),2.36(br s,4H),2.12–2.01(quint,J＝6.0Hz,2H).
Figure BDA0002998850720000081
2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-羟丙基)苯甲酰胺(化合物5)
将2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸(200mg，0.455mmol)、EDCI(174mg，0.909mmol)和HOBt(80mg，0.591mmol)置于茄型瓶中，加2mLDMF搅拌活化半小时，加异丙醇胺(170mg，2.27mmol)室温搅拌过夜。反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析(二氯甲烷:甲醇(v:v)＝20:1)纯化得黄色纯品52mg，收率23％。mp 232-233℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.41(s,1H),9.45(s,1H),8.86–8.63(m,2H),8.21(s,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.47(t,J＝7.5Hz,1H),7.19(dd,J＝8.0Hz,2H),7.16(t,J＝7.2Hz,1H),4.80(d,J＝4.2Hz,1H),3.81(m,1H),3.57(br s,4H),3.41(s,2H),3.23(t,J＝5.3Hz,2H),2.35(br s,4H),1.08(d,J＝6.0Hz,3H).
Figure BDA0002998850720000082
4-((1-(2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰胺)丙-2-基)氧)-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧(化合物6)
将化合物5(97mg，0.195mmol)置于茄型瓶中，加2mL四氢呋喃搅拌，冰浴下加入NaH(14mg，0.585mmol)搅拌5分钟后加3,4-二(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧(71.4mg，0.195mmol)搅拌过夜。反应结束后，加几滴水淬灭NaH，旋干，柱层析(二氯甲烷:甲醇(v:v)＝40:1)纯化得黄色纯品20mg，收率14％。mp 187-189℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.29(s,1H),9.44(s,1H),8.93(t,J＝5.2Hz,1H),8.74(d,J＝7.2Hz,1H),8.20(s,1H),7.96(d,J＝8.1Hz,2H),7.81–7.70(m,2H),7.64–7.54(m,4H),7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.24–7.15(m,3H),5.22–5.11(m,1H),3.76(t,J＝4.0Hz,1H),3.72(t,J＝4.4Hz,1H),3.58(t,J＝4.0Hz,4H),3.43(s,2H),2.37(br s,4H),1.42(d,J＝4.0Hz,3H).
Figure BDA0002998850720000091
2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-羟乙基)-N-甲基苯甲酰胺(化合物7)
将2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸(200mg，0.455mmol)、EDCI(174mg，0.909mmol)和HOBt(80mg，0.591mmol)置于茄型瓶中，加2mL DMF搅拌活化半小时，加N-甲基乙醇胺(170mg，2.27mmol)室温搅拌过夜。反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析(二氯甲烷:甲醇(v:v)＝20:1)纯化得黄色纯品40mg，收率18％。mp 103-105℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.35(s,1H),9.05(s,1H),8.16(d,J＝7.8Hz,1H),8.15(s,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,2H),7.50–7.38(m,2H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),7.15–7.02(m,2H),5.12(br s,1H),3.56(t,J＝4.0Hz,4H),3.49(q,J＝5.1Hz,2H),3.41(s,2H),3.34–3.28(m,2H),2.97(s,3H),2.32(br s,4H).
Figure BDA0002998850720000092
4-(2-(2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺)乙氧基)-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧(化合物8)
将化合物7(97mg，0.195mmol)置于茄型瓶中，加2mL四氢呋喃搅拌，冰浴下加入NaH(14mg，0.585mmol)搅拌5分钟后加3,4-二(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧(71.4mg，0.195mmol)搅拌过夜。反应结束后，加几滴水淬灭NaH，旋干，柱层析(二氯甲烷:甲醇(v:v)＝40:1)纯化得黄色纯品35mg，收率25％。mp 169-171℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.34(s,1H),8.99(s,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),8.13(s,1H),7.97(d,J＝7.6Hz,2H),7.85–7.78(m,1H),7.75–7.63(m,2H),7.54(t,J＝7.6Hz,2H),7.50(d,J＝7.6Hz,2H),7.32–7.20(m,1H),7.11(d,J＝8.1Hz,2H),4.64(br s,2H),3.93(br s,2H),3.57(t,J＝4.0Hz,4H),3.40(s,2H),3.05(s,3H),2.35(br s,4H).
Figure BDA0002998850720000101
(2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-4-羟基哌啶-1-基-甲酮(化合物9)
将2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸(200mg，0.455mmol)、EDCI(174mg，0.909mmol)和HOBt(80mg，0.591mmol)置于茄型瓶中，加2mLDMF搅拌活化半小时，加4-羟基哌啶(229mg，2.27mmol)室温搅拌过夜。反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析(二氯甲烷:甲醇(v:v)＝20:1)纯化得黄色纯品47mg，收率20％。mp138-140℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.36(s,1H),8.89(s,1H),8.17(s,1H),8.14(d,J＝8.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(t,J＝7.2Hz,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.26(t,J＝7.4Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),4.77(d,J＝3.4Hz,1H),4.00(br s,1H),3.72–3.62(m,1H),3.56(t,J＝4.0Hz,4H),3.48(br s,1H),3.37(s,2H),3.23(br s,1H),3.09(br s,1H),2.32(br s,4H),1.76(br s,1H),1.52(br s,1H),1.35(br s,1H),1.15(br s,1H).
Figure BDA0002998850720000102
4-((1-(2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰基)哌啶-4-基)氧)-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧(化合物10)
将化合物9(102mg，0.195mmol)置于茄型瓶中，加2mL四氢呋喃搅拌，冰浴下加入NaH(14mg，0.585mmol)搅拌5分钟后加3,4-二(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧(71.4mg，0.195mmol)搅拌过夜。反应结束后，加几滴水淬灭NaH，旋干，柱层析(二氯甲烷:甲醇(v:v)＝40:1)纯化得黄色纯品28mg，收率19％。mp 130-132℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.38(s,1H),9.00(s,1H),8.19(s,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),8.01(d,J＝7.6Hz,2H),7.86(t,J＝7.4Hz,1H),7.72(t,J＝7.8Hz,2H),7.51(t,J＝8.0Hz,3H),7.46(d,J＝7.3Hz,1H),7.30(t,J＝7.5Hz,1H),7.09(d,J＝8.3Hz,2H),5.16–5.00(m,1H),3.67(br s,2H),3.62–3.51(m,5H),3.37(s,3H),2.32(br s,4H),2.00(br s,1H),1.84(br s,2H),1.64(br s,1H).
Figure BDA0002998850720000111
(2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-4-羟甲基哌啶-1-基-甲酮(化合物11)
将2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸(200mg，0.455mmol)、EDCI(174mg，0.909mmol)和HOBt(80mg，0.591mmol)置于茄型瓶中，加2mLDMF搅拌活化半小时，加4-羟甲基哌啶(261mg，2.27mmol)室温搅拌过夜。反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析(二氯甲烷:甲醇(v:v)＝20:1)纯化得黄色纯品27mg，收率11％。mp92-94℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.40(s,1H),8.90(s,1H),8.20(s,1H),8.18(d,J＝8.2Hz,1H),7.62–7.45(m,3H),7.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(t,J＝7.4Hz,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,2H),4.51(br s,2H),3.58(brs,5H),3.41(s,2H),3.20(br s,2H),2.97(br s,1H),2.75(brs,1H),2.32(br s,4H),2.12–1.85(m,1H),1.84–1.41(m,4H).
Figure BDA0002998850720000112
4-((1-(2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲氧)-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧(化合物12)
将化合物11(104mg，0.195mmol)置于茄型瓶中，加2mL四氢呋喃搅拌，冰浴下加入NaH(14mg，0.585mmol)搅拌5分钟后加3,4-二(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧(71.4mg，0.195mmol)搅拌过夜。反应结束后，加几滴水淬灭NaH，旋干，柱层析(二氯甲烷:甲醇(v:v)＝40:1)纯化得黄色纯品43mg，收率29％。mp 109-111℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.36(s,1H),8.99(s,1H),8.16(d,J＝7.8Hz,1H),8.14(s,1H),7.98(d,J＝7.2Hz,2H),7.84(t,J＝7.5Hz,1H),7.70(t,J＝7.8Hz,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(t,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(t,J＝7.5Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),4.53(br s,1H),4.21(d,J＝5.9Hz,2H),3.70(br s,1H),3.58(t,J＝4.0Hz,4H),3.38(s,2H),3.03(br s,1H),2.81(brs,1H),2.33(br s,4H),2.13–1.90(m,2H),1.75(br s,1H),1.60–1.42(m,2H).
Figure BDA0002998850720000121
2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)-N-(6-羟己基)苯甲酰胺(化合物13)
将2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸(200mg，0.455mmol)、EDCI(174mg，0.909mmol)和HOBt(80mg，0.591mmol)置于茄型瓶中，加2mL DMF搅拌活化半小时，加6-氨基-1-己醇(266mg，2.27mmol)室温搅拌过夜。反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析(二氯甲烷:甲醇(v:v)＝20:1)纯化得黄色纯品42mg，收率17％。mp 197-198℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.42(s,1H),9.43(s,1H),8.74(t,J＝5.5Hz,1H),8.70(d,J＝8.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(d,J＝7.9Hz,2H),7.47(t,J＝7.5Hz,1H),7.20(d,J＝8.1Hz,2H),7.16(t,J＝7.5Hz,1H),4.34(t,J＝4.4Hz,1H),3.58(t,J＝4.0Hz,4H),3.44–3.39(m,4H),3.28(q,J＝5.6Hz,2H),2.36(br s,4H),1.54(quint,J＝6.0Hz,2H),1.42(quint,J＝6.0Hz,2H),1.36–1.28(m,4H).
Figure BDA0002998850720000122
4-((6-(2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰胺)己基)氧)-3-(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧(化合物14)
将化合物13(105mg，0.195mmol)置于茄型瓶中，加2mL四氢呋喃搅拌，冰浴下加入NaH(14mg，0.585mmol)搅拌5分钟后加3,4-二(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧(71.4mg，0.195mmol)搅拌过夜。反应结束后，加几滴水淬灭NaH，旋干，柱层析(二氯甲烷:甲醇(v:v)＝40:1)纯化得黄色纯品44mg，收率30％。mp 120-122℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.46(s,1H),9.48(s,1H),8.80(t,J＝5.4Hz,1H),8.72(d,J＝7.8Hz,1H),8.20(s,1H),8.02(d,J＝7.5Hz,2H),7.88(t,J＝7.5Hz,1H),7.79–7.73(m,3H),7.62(d,J＝8.3Hz,2H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),7.17(t,J＝7.2Hz,1H),4.38(t,J＝6.2Hz,2H),3.59(t,J＝4.4Hz,4H),3.45(s,2H),3.32(t,J＝6.2Hz,2H),2.39(br s,4H),1.75(quint,J＝5.6Hz,2H),1.58(quint,J＝6.1Hz,2H),1.42–1.34(m,4H).
Figure BDA0002998850720000131
2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)-N-(2,3-二羟基丙基)苯甲酰胺(化合物15)
将2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸(200mg，0.455mmol)、EDCI(174mg，0.909mmol)和HOBt(80mg，0.591mmol)置于茄型瓶中，加2mL DMF搅拌活化半小时，加3-氨基-1,2-丙二醇(206mg，2.27mmol)室温搅拌过夜。反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析(二氯甲烷:甲醇(v:v)＝15:1)纯化得黄色纯品35mg，收率15％。mp 159-161℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.46(s,1H),9.46(s,1H),8.72(t,J＝5.4Hz,1H),8.71(s,1H),8.22(s,1H),7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(t,J＝7.8Hz,1H),7.20(t,J＝8.6Hz,2H),7.15(d,J＝7.5Hz,1H),4.87(d,J＝4.7Hz,1H),4.62(t,J＝6.0Hz,1H),3.73–3.65(m,1H),3.57(t,J＝4.4Hz,4H),3.46–3.42(m,1H),3.41(s,2H),3.40–3.37(m,2H),3.27–3.16(m,1H),2.35(br s,4H).
Figure BDA0002998850720000132
2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)-N-(1-羟基-3-甲基戊烷-2-基)苯甲酰胺(化合物16)
将2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸(200mg，0.455mmol)、EDCI(174mg，0.909mmol)和HOBt(80mg，0.591mmol)置于茄型瓶中，加2mL DMF搅拌活化半小时，加2-氨基-3-甲基-1-戊醇(266mg，2.27mmol)室温搅拌过夜。反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析(二氯甲烷:甲醇(v:v)＝20:1)纯化得黄色纯品49mg，收率20％。mp 264-265℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.27(s,1H),9.46(s,1H),8.67(d,J＝7.1Hz,1H),8.37(d,J＝8.6Hz,1H),8.21(s,1H),7.81(d,J＝7.7Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.22–7.14(m,3H),4.61(t,J＝5.1Hz,1H),3.94–3.84(m,1H),3.62–3.49(m,6H),3.41(s,2H),2.35(br s,4H),1.78–1.65(m,1H),1.52–1.42(m,1H),1.19–1.09(m,1H),0.90(d,J＝6.6Hz,3H),0.85(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例2：CCK-8法测定化合物1～16对不同肿瘤细胞株的增殖抑制作用
1、实验方法
以吉非替尼(gefitinib)、奥斯替尼(osimertinib)为对照，采用CCK-8法测定目标化合物1～16对H1975(人非小细胞肺癌细胞株)、A431(人鳞状表皮癌细胞株)以及HBE(人支气管上皮样细胞株)的增殖抑制活性。常规扩大培养各种细胞株，取对数生长期的细胞以5～8×104cells/mL的密度接种于96孔板中(100μl/孔)，培养过夜。弃去孔内培养液，加入100μl含有不同浓度目标化合物的新鲜培养液，继续培养72小时。每组设3个复孔，其余空白孔用PBS补足。阴性对照为等体积培养基，同时设相应浓度的DMSO溶媒对照，空白对照不含细胞和药物。于给药孔加入10μL CCK-8溶液(5mg/mL)，置于培养箱中孵育4小时至颜色变为橙色，加入10μL 3％SDS溶液终止反应。在酶联免疫检测仪上选择450nm波长，以无细胞的即空白培养液空白孔调零测定各孔光度值(OD值)。利用公式：细胞生长抑制率＝(对照组吸光度值-实验组吸光度值)/对照组吸光度值×100％，计算细胞抑制率，并在GraphPadPrism5.0作图软件中针对抑制剂浓度做图，由log[抑制剂]相对于反应可变斜率模型计算IC50值。
2、实验结果
化合物1～16和阳性药对不同细胞(肿瘤细胞和正常细胞)增殖抑制作用的IC50值如表1。
表1化合物1～16和阳性药对不同细胞增殖抑制作用的IC50值
Figure BDA0002998850720000141
上述实验结果表明，化合物1～16对非小细胞肺癌细胞H1975、人表皮癌细胞A431具有不同程度的增殖抑制作用，对正常细胞HBE的增殖抑制作用较弱，提示化合物1～16选择性地抑制肿瘤细胞的增殖。因此，化合物1～16具备开发成低副作用的抗肿瘤药物的前景。
上述实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容，但本领域技术人员应当知道，不应将本发明的保护范围局限于该具体实施例。

Claims (10)

1.一种2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰胺衍生物，其特征在于，化学结构式如下：
Figure FDA0003974809150000011
Figure FDA0003974809150000021
2.一种制备权利要求1中化合物1或化合物2的方法，其特征在于，包括如下步骤：将2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸、EDCI和HOBt置于茄型瓶中，加DMF搅拌活化半小时，加乙醇胺室温搅拌过夜，反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析纯化，得化合物1；将化合物1置于茄型瓶中，加四氢呋喃搅拌，冰浴下加入NaH搅拌5分钟后加3,4-二(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧搅拌过夜，反应结束后，加几滴水淬灭NaH，旋干，柱层析纯化，得化合物2。
3.一种制备权利要求1中化合物3或化合物4的方法，其特征在于，包括如下步骤：将2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸、EDCI和HOBt置于茄型瓶中，加DMF搅拌活化半小时，加正丙醇胺室温搅拌过夜，反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析纯化，得化合物3；将化合物3置于茄型瓶中，加四氢呋喃搅拌，冰浴下加入NaH搅拌5分钟后加3,4-二(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧搅拌过夜，反应结束后，加几滴水淬灭NaH，旋干，柱层析纯化，得化合物4。
4.一种制备权利要求1中化合物5或化合物6的方法，其特征在于，包括如下步骤：将2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸、EDCI和HOBt置于茄型瓶中，加DMF搅拌活化半小时，加异丙醇胺室温搅拌过夜，反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析纯化，得化合物5；将化合物5置于茄型瓶中，加四氢呋喃搅拌，冰浴下加入NaH搅拌5分钟后加3,4-二(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧搅拌过夜，反应结束后，加几滴水淬灭NaH，旋干，柱层析纯化，得化合物6。
5.一种制备权利要求1中化合物7或化合物8的方法，其特征在于，包括如下步骤：将2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸、EDCI和HOBt置于茄型瓶中，加DMF搅拌活化半小时，加N-甲基乙醇胺室温搅拌过夜，反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析纯化，得化合物7；将化合物7置于茄型瓶中，加四氢呋喃搅拌，冰浴下加入NaH搅拌5分钟后加3,4-二(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧搅拌过夜，反应结束后，加几滴水淬灭NaH，旋干，柱层析纯化，得化合物8。
6.一种制备权利要求1中化合物9或化合物10的方法，其特征在于，包括如下步骤：将2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸、EDCI和HOBt置于茄型瓶中，加DMF搅拌活化半小时，加4-羟基哌啶室温搅拌过夜，反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析纯化，得化合物9；将化合物9置于茄型瓶中，加四氢呋喃搅拌，冰浴下加入NaH搅拌5分钟后加3,4-二(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧搅拌过夜，反应结束后，加几滴水淬灭NaH，旋干，柱层析纯化，得化合物10。
7.一种制备权利要求1中化合物11或化合物12的方法，其特征在于，包括如下步骤：将2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸、EDCI和HOBt置于茄型瓶中，加DMF搅拌活化半小时，加4-羟甲基哌啶室温搅拌过夜，反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析纯化，得化合物11；将化合物11置于茄型瓶中，加四氢呋喃搅拌，冰浴下加入NaH搅拌5分钟后加3,4-二(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧搅拌过夜，反应结束后，加几滴水淬灭NaH，旋干，柱层析纯化，得化合物12。
8.一种制备权利要求1中化合物13或化合物14的方法，其特征在于，包括如下步骤：将2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸、EDCI和HOBt置于茄型瓶中，加DMF搅拌活化半小时，加6-氨基-1-己醇室温搅拌过夜，反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析纯化，得化合物13；将化合物13置于茄型瓶中，加四氢呋喃搅拌，冰浴下加入NaH搅拌5分钟后加3,4-二(苯磺酰基)-1,2,5-噁二唑-2-氧搅拌过夜，反应结束后，加几滴水淬灭NaH，旋干，柱层析纯化，得化合物14。
9.一种制备权利要求1中化合物15或化合物16的方法，其特征在于，包括如下步骤：将2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸、EDCI和HOBt置于茄型瓶中，加DMF搅拌活化半小时，加2,3-二羟基丙胺室温搅拌过夜，反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析纯化，得化合物15；将2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸、EDCI和HOBt置于茄型瓶中，加DMF搅拌活化半小时，加2-氨基-3-甲基-1-戊醇室温搅拌过夜，反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，旋干，柱层析纯化，得化合物16。
10.权利要求1所述2-((5-氯-2-(4-吗啉甲基苯胺基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰胺衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤为人非小细胞肺癌细胞株H1975或人鳞状表皮癌细胞株A431。
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