CN106928275B - 螺环胺类芳基磷氧化合物的制备方法及其中间体和晶型 - Google Patents
螺环胺类芳基磷氧化合物的制备方法及其中间体和晶型 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种高纯度螺环胺类芳基磷氧化合物的制备方法及晶型，本发明还公开了制备式(I)化合物及其中间体化合物的方法。
Description
发明领域
本发明涉及一种高纯度螺环胺类芳基磷氧化合物的制备方法及晶型，本发明还涉及制备式(I)化合物及其中间体化合物的方法。
发明背景
PCT/CN2015/082605记载了一类全新的口服ALK抑制剂，用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，包括对Crizotinib有效以及耐药的非小细胞肺癌。其结构如式(A)所示：
Crizotinib是FDA批准的第一个ALK抑制剂，用于治疗ALK阳性肺癌。尽管经Crizotinib的最初响应非常有效，但多数患者由于产生耐药性而在治疗的第一年发生复发。2014年4月29日，FDA批准Ceritinib用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，包括对crizotinib有效以及耐药的患者。还有一些化合物正在临床研究中用于治疗癌症，如alectinib，AP-26113等。一些杂环化合物也已披露，用于各种癌症的治疗。
发明内容
本发明提供了式(Ⅰ)化合物的制备方法，
其包含如下步骤：
其中，
R选自C1-5烷基，优选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基；
R1选自氨基保护基；
X选自F、Cl、Br、I、OMs；
酸选自有机酸或无机酸；
还原剂选自重金属催化剂-氢气还原体系。
本发明的一些方案中，上述R选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基。
本发明的一些方案中，上述R1选自：Boc、Cbz、Fmoc、Alloc、Teco、甲氧羰基、乙氧羰基、苄基、对甲氧基苄基。
本发明的一些方案中，上述酸选自：乙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、盐酸或硫酸。
本发明的一些方案中，上述还原剂选自：钯碳-氢气、雷尼镍-氢气、氢氧化钯-氢气。
本发明的一些方案中，上述的制备方法，其包括如下步骤：
其中，
碱选自碱金属碱、碱土金属碱，有机金属碱或有机碱。
本发明的一些方案中，上述碱金属碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化钾。
本发明的一些方案中，上述碱土金属碱选自氢化钙。
本发明的一些方案中，上述有机金属碱选自甲醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠和/或异丙醇铝。
本发明的一些方案中，上述有机碱选自二异丙基乙基胺、三乙胺、N-甲基***啉、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
本发明的一些方案中，上述的制备方法，其包括如下步骤：
本发明的一些方案中，上述的制备方法，其包括如下步骤：
本发明的一些方案中，上述中间体(e)还可通过如下方法制备：
本发明的一些方案中，上述式(Ⅰ)化合物还可以通过如下方法制备：
其中，R2选自H或C1-5烷基；
R如上述所述。
本发明的一些方案中，上述R2选自H、甲基、乙基、丙基、丁基。
本发明的一些方案中，上述制备方法，其还包括如下反应路线：
本发明的一些方案中，上述制备方法还包括如下反应
本发明还提供了作为制备式(Ⅰ)化合物中间体的下式化合物：
本发明的还提供了式(Ⅱ)化合物的A晶型，其XRPD图谱如图1所示。
本发明的一些方案中，上述式(Ⅱ)化合物的A晶型的XRPD图谱解析数据如表-1所示。
表-1式(Ⅱ)化合物的A晶型的XRPD图谱解析数据
本发明的一些方案中，上述A晶型的制备方法，其包括将式(Ⅱ)化合物加入到有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中加热至30℃～回流温度溶解，然后，0.5～10小时内降温至0～20℃析出晶体。
本发明的一些方案中，上述A晶型的制备方法，其中所述有机溶剂选自醇类溶剂。
本发明的一些方案中，上述A晶型的制备方法，其中醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和/或正丁醇中的中的一种单一溶剂，或几种溶剂的混合溶剂。
本发明的一些方案中，上述有机溶剂与水的混合溶剂优选自乙醇/水、甲醇/水。
本发明的一些方案中，上述乙醇与水的体积比为1:0.05～10。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域任何合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本发明中的氨基)选择合适的保护基。对于经过训练的从业者来说，Greene and Wuts的(ProtectiveGroups In Organic Synthesis,Wiley and Sons,1991)是这方面的权威。本发明引用的所有参考文献整体上并入本发明。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。反应一般是在惰性氮气下、无水溶剂中进行的。质子核磁共振数据记录在Bruker Avance III 400(400MHz)分光仪上，化学位移以四甲基硅烷低场处的(ppm)表示。质谱是在安捷伦1200系列加6110(&1956A)上测定。LC/MS或Shimadzu MS包含一个DAD：SPD-M20A(LC)和Shimadzu Micromass2020检测器。质谱仪配备有一个正或负模式下操作的电喷雾离子源(ESI)。
本发明采用下述缩略词：DCM代表二氯甲烷；Pd/C代表钯碳；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；Cbz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；Boc代表叔丁基羰基是一种胺保护基团；Fmoc代表笏甲氧羰基，是一种胺保护基团；Alloc代表烯丙氧羰基，是一种胺保护基团；Teoc代表三甲基硅乙氧羰基，是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；DIPEA代表二异丙基乙基胺；DIEA代表二异丙基乙基胺；DBU代表1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；tol代表甲苯；THF代表四氢呋喃；i-PrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；NMP代表N-甲基吡咯烷酮；AcOH代表冰醋酸；Con.HCl(aq)代表浓盐酸水溶液。
化合物经手工或者
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
本发明粉末X-射线衍射(X-ray powder diffractometer,XRPD)方法
光管：Cu,K-Alpha，(u,K-
)
光管电压：40kV，光管电流：40mA
散射狭缝：0.60mm
探测器狭缝：10.50mm
反散射狭缝：7.10mm
扫描范围：4-40deg
步长：0.02deg
速率：0.1S
样品盘转速：15rpm
本发明差热分析(Differential Scanning Calorimeter,DSC)方法
仪器型号：TA Q2000差示扫描量热仪
测试条件：取样品(～1mg)置于DSC铝锅内进行测试，方法为：25℃-350℃，升温速率为10℃/min。本发明热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer,TGA)方法
仪器型号：TA Q5000IR热重分析仪
测试条件：取样品(2～5mg)置于TGA铂金锅内进行测试，方法为：室温-350℃，升温速率为10℃/min。
技术效果：
本发明给出的合成式(Ⅰ)化合物及其中间体的工艺，有益效果为：工艺起始原料价格便宜、路线较优、所用试剂毒性及危险性较小、反应条件温和，分离纯化简单易操作且易工业化生产。
具体地：
1)本发明制备式(Ⅰ)化合物方法原料为常规或常见试剂，在市场上容易获得且价格低廉；
2)中间体化合物(e)可由新中间体化合物(d)通过氢化反应一步转化了两个官能团，不但有效的提高了反应效率，而且收率较高；
3)各步骤反应中间体，易于后处理、纯化，适用于工业化生产；
4)式(II)化合物的A晶型性质稳定，具有良好的成药前景。
因此，本发明在制备式(Ⅰ)化合物及其中间体方面，具有很高的工业应用价值和经济价值。
附图说明
图1为式(Ⅱ)化合物的A晶型Cu-Kα辐射的XRPD谱图。
图2为式(Ⅱ)化合物的A晶型的DSC谱图。
图3为式(Ⅱ)化合物的A晶型的TGA谱图。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
流程1
实施例1
二甲基氧膦
N2保护下，将亚磷酸二乙酯(400g，2.9mol，1当量)的THF(4L)溶液冷却至0℃，再逐滴加入MeMgBr的***溶液(3M,2.9L,3当量),并保持反应液温度不高于20℃。滴加完毕，自然升温至20℃并搅拌0.5小时,TLC(DCM:MeOH＝20:1)显示反应完成)。将反应液缓慢加入到碳酸钾水溶液(1184g/1448mL)中进行淬灭，淬灭过程中伴随放热，控制温度不高40℃。有白色固体析出，将混合物过滤，滤饼用乙醇洗涤，将滤液浓缩，并过滤浓缩过程中出现的固体。得到所需产物(144.09g，收率63.66％)为无色粘稠的油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)：，7.74-7.67(m,0.5H),6.57-6.52(m,0.5H),1.56(d,J＝3.6Hz,3H),1.53(d,J＝3.6Hz,3H).
实施例2
(2-氨基苯基)二甲基氧化膦
将2-碘苯胺(990.01g，4.52mol，1当量)和二甲基氧膦(690g,5.2mol，1.15当量)，K3PO4(1.15Kg,5.42mol，1.2当量)，Xantphos(130.77g,0.226mol，0.05当量)和醋酸钯(50.74g,0.226mol，0.05当量)置于DMF(5.5L)和水(0.55L)中,反应混合物在氮气保护下，加热至110-125℃并搅拌3小时。LCMS及TLC(PE:EA＝10:1，DCM:MeOH＝10:1)显示反应完成。将混合物过滤并浓缩，除掉其中DMF，将所得残余物用乙酸乙酯(2L)稀释。然后加入HC/EA(4M，2L)使产物成盐，体系中有大量固体析出，搅拌使其分散均匀，将固体过滤，滤饼用用丙酮(0.4L x 3)洗涤，并将固体干燥，得到目标化合物(817g,收率为79.96％)为淡黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):7.20(t,J＝7.6Hz,1H),7.04(dd,J＝13.6,7.6Hz,1H),6.69-6.58(m,2H),5.35(br s,2H),1.75(s,3H),1.71(s,3H).LCMS(ESI)(10-80CD):m/z:170.1[M+1].
实施例3
(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
向(2-氨基苯基)二甲基氧化膦盐酸盐(900g，4.16mol)的乙醇(600mL)溶液加入DIPEA(1.24Kg，1.67L，9.56mol，2.3当量),观察到溶液变澄清，然后加入2，4，5-三氯嘧啶(915.23g，4.99mol，1.2当量)。将反应混合物加热至80℃并搅拌18小时。TLC(EtOAc)显示反应完成。待反应液冷却将反应混合物浓缩，加入水(2L)和DCM(2L)并搅拌0.5小时。分液后，水相加入DCM(500mLx3)萃取，将合并的有机相用饱和食盐水(2L)洗涤,无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。浓缩后得到棕色固体，粗产物用甲基叔丁基醚打浆洗涤，过滤得到目标化合物为白色固体(1.04Kg，收率79％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):8.50(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),8.35-8.28(m,1H),7.69-7.59(m,2H),7.36-7.28(m,1H),1.91(s,3H),1.88(s,3H).LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:315.9[M+1].
流程2
实施例4
9-苄基-2,4-二氧代-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1,5-二腈
在5-8℃下，醋酸铵(122.2g,1.59mol,0.10当量)加入到氰基乙酸酯(5.38kg，47.56mol，3当量)的甲醇溶液中；然后1–苄基哌啶4-酮(3.0kg,15.85mol,1当量)加入到上述反应混合物中；然后，在10℃以下将氨水(3.42L,25％,22.19mol,1.4当量)加入到反应混合物中，将该混合物在0-5℃下搅拌1小时。然后反应混合物升温至25℃(室温)，并搅拌20小时。反应体系中有白色固体析出。将反应液加热至50℃后用浓盐酸(12M)将pH调至4-5，并保持温度不超过70℃。悬浮液难搅动，加入乙醇和水后搅拌下将反应液冷却至10℃，搅拌30分钟后过滤。滤饼用水洗涤，并干燥，得到标题化合物(4Kg，产率77.73％)为白色固体。LCMS(ESI)(0-30AB):m/z:323.0[M+1].
实施例5
1'-苄基-3,7-二氮杂螺[二环[3.3.1]壬烷-9，4'-哌啶]-2,4,6,8-四酮
搅拌下向88％的硫酸溶液(6L，通过向750mL水中加入5.25L浓硫酸制备，稀释过程剧烈放热)中加入9-苄基-2,4-二氧代-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-1,5-二腈(3.0kg,9.31mol,1当量)，加料温度小于60℃，加完后反应混合液在60-90℃下搅拌2小时。然后向反应液中加入水(1.2L)，剧烈放热，将反应液加热到90-100℃搅拌1.5小时，搅拌过程中有大量固体析出。再向反应混合物中加入水(15L)，并将反应液冷却至30℃，在30℃下搅拌12小时，然后过滤。滤饼用冷水洗涤，收集固体并干燥，得到标题化合物为白色固体(3.1kg，纯度90％，收率88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):11.87(s,2H),9.56(br.s.,1H),7.47(s,5H),4.34(d,J＝4.4Hz,2H),3.75(br.s.,1H),3.22(br.s.,4H),1.88(br.s.,4H).
实施例6
9-苄基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2,4-二酮
在15℃下，向NaOH水溶液(5M，22.5L，8当量)中加入1'-苄基-3,7-二氮杂螺[二环[3.3.1]壬烷-9，4'-哌啶]-2,4,6,8-四酮(5.4kg，14.08mol，1当量)，然后，将混合物升温至80℃并搅拌2小时。检测原料一个环的酰胺全部转化为羧酸，将混合液冷却至60℃，然后将浓盐酸慢慢地加入，直到溶液的pH值为7左右。将混合物加热至70-75℃，然后将浓HCl逐滴加入，以控制二氧化碳释放的速度，直到pH值调至3-4左右。将混合物加热到75-85℃并进一步反应1小时。将所得悬浮液冷却至25℃并搅拌16小时后将悬浮液冷却至10℃，将固体过滤并用冷水洗涤。产品和没脱羧的产品都能部分溶在水里，没脱羧副产物可通过水洗除去。将固体干燥，得到标题化合物为白色固体(2.67kg，纯度95％，收率58％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):10.89(s,1H),10.60(br.s,1H),7.57(br.s.,2H),7.44(br.s.,3H),4.28(br.s.,2H),3.11(br.s.,4H),2.76(br.s.,2H),2.42(br.s.,2H),2.00-1.48(m,4H).
实施例7
3-苄基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷
在60-70℃下(低温加反应太慢，后面升温有风险)，缓慢向9-苄基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-2,4-二酮(1.5kg,4.86mol,1当量)的四氢呋喃(12L)溶液中加入氢化铝锂(750g，19.8mol，片剂，4当量)，然后将混合液在70℃下搅拌下16小时，反应液中仍可见少许氢化铝锂小颗粒。将混合液冷却至10℃，并加入水(750mL)淬灭反应，加完水后有大量固体析出，难以搅拌，加入乙酸乙酯(5L)将混浊液搅动后，接着加入氢氧化钠水溶液(1M，750mL)。淬灭完后继续搅拌2小时后将混合物过滤，滤液浓缩，得到标题化合物(750g，50％收率)为淡黄色油状物，冷却后固化，未进一步纯化，直接投下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.34-7.27(m,5H),3.52(s,2H),2.88-2.73(m,4H),2.46-2.35(m,4H),1.58-1.51(m,4H),1.48-1.39(m,4H).
流程3
实施例8
3-苄基-9-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷
向5-氟-2-硝基苯甲醚(1.0kg，5.84mol，1当量)和3-苄基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷(1.70kg，5.57mol，0.95当量)的N-甲基吡咯烷酮(4L)的溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺(1.13kg，8.77mol，1.55当量)后将反应液在100℃下搅拌下4小时。TLC(二氯甲烷：甲醇＝6:1，Rf＝0.5)显示反应完全。将反应液冷到室温后将水(16L)缓慢加入到反应液中，有大量固体析出，悬浊液继续搅拌1小时后过滤，滤饼加入到乙醇(5L)中，回流打浆1小时，冷却到室温后过滤。经滤饼重新用乙醇(5L)回流打浆，然后过滤，滤饼干燥得到产品(1.92kg，83％收率)为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.03(d,J＝9.2Hz,1H),7.37-7.28(m,5H),6.42(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),6.30(d,J＝2.4Hz,1H),3.96(s,3H),3.55(s,2H),3.45-3.34(m,4H),2.53-2.38(m,4H),1.66-1.58(m,8H).
实施例9
3-苄基-9-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一碳-3-鎓
将2.5L二氯甲烷加入到5L釜(20℃)，将0.5kg化合物(c)加入反应瓶中(20℃)，程序升温至25±5℃，搅拌至溶解澄清(T＝25±5℃)。将0.27Kg(1.5当量)碘甲烷滴加入反应液，滴加20±5min(T＝25±5℃)，滴加完毕后，在25±5℃下搅拌6～8小时，反应过程中不断析出黄色固体。取样中控检测(TLC)(TLC：搅拌条件下，取0.5ml反应液加入至2.5ml MeOH/2.5ml DCM,展开剂：DCM:MeOH＝10:1，紫外下监测原料已消失，停止反应)。反应完成后，将反应液减压过滤。滤饼用1.327Kg二氯甲烷25±5℃打浆2小时。将滤饼在50-60℃条件下真空干燥至恒重。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):7.90(d,J＝9.6Hz,1H),7.65-7.46(m,5H),6.64(dd,J＝10.8,2.8Hz,1H),6.52(d,J＝2.0Hz,1H),4.65(s,2H),3.92(s,3H),3.57-3.39(m,6H),3.31-3.20(m.,2H),2.96(s,3H),2.01-1.54(m,8H).
实施例10
2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一碳-3-基)苯胺
将1.028kg(1L)NMP加入到2L高压釜中(室温)，将0.1kg化合物(d)加入反应釜中(室温)，将33.52g(3当量)HOAc加入到反应釜中(室温)，N2鼓泡～5min。将10g湿Pd-C(50％)加入反应液中，用H2气置换4次。调整反应压力至1.5MPa，搅拌条件下，将反应升温至80-90℃。在80-90℃下，搅拌10小时(当R1压力小于1.0MPa时，补加H2至1.5MPa)后，中控取样检测(HPLC)，取样检测(取样方法：取0.1ml溶于1ml MeOH)。停止反应，将反应温度降至室温，然后将高压釜压力降至常压；反应液通过硅藻土(50g)减压过滤；滤饼用0.3L DCM洗涤1次，滤液用Aq.HCl(1M，0.4L)调节pH＝2；向滤液中加入DCM(1.32Kg x 5)萃取，TLC检测(取样方法：直接取水相0.1ml；展开剂：DCM/MeOH＝10/1,碘显色，基本看不到NMP)。水相加NaOH(5M，167g)调节pH至10，有固体析出，继续搅拌0.5h。减压抽滤，滤饼用水(0.01L)洗涤，收集滤饼。固体在60℃真空干燥5h，中间体检测(HPLC)，当HPLC>90％时，可直接用于下一步。1HNMR(400MHz,CD3OD):6.72(d,J＝8.4Hz,1H)6.64(d,J＝2.0Hz,1H)6.51(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H)3.86(s,3H)2.95-3.08(m,4H)2.37-2.59(m,4H)2.30(s,3H)1.50-1.77(m,8H)
实施例11
(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一碳-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧
将NMP(102.6g)加入反应瓶中(室温)，搅拌下将20g化合物(e)加入反应瓶，将21.85g化合物(f)加入反应瓶，将19.93g(3eq)MeSO3H滴加入反应瓶(控制温度<40℃)N2鼓泡15-20min。将反应升温至85-90℃，在85-90℃下，反应12h后中控取样检测(HPLC)，取样检测(检测方法：取0.1ml反应液溶于2ml MeOH),当化合物(f)<2.5％时，停止反应。向反应液中加入NaOH溶液(1M，287g)调节pH＝13，大量固体析出继续搅拌2h。固体过滤，滤饼用水(40g)洗涤至滤液无色。收集滤饼，滤固烘干(55～60℃)得灰白色粗品，向反应瓶中加入甲醇(268g)，然后加入所得固体，升温至60℃溶解，向反应瓶中加入活性炭(5.2g),然后在60℃搅拌2.5h，冷却至30℃，过滤，母液减压浓缩得灰绿色固体。向反应瓶中加入MeOH(155.5g)，然后加入上述所得固体，加热回流至澄清。向反应瓶中加入纯化水(388g)，自然降温至15～20℃，有白色固体析出。过滤，滤固用纯化水(194g)洗涤一次。收集滤饼烘干得式(Ⅱ)化合物(32.5g)。1H NMR(400MHz,CD3OD):8.36(dd,J＝8.0,4.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),7.65-7.55(m,1H),7.51(dd,J＝8.0 8.0Hz,1H),7.32-7.20(m,1H),6.66(d,J＝2.4Hz,1H),6.45(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.18-3.06(m,4H),2.54-2.38(m,4H),2.30(s,3H),1.85(d,J＝13.6Hz,6H),1.74-1.54(m,8H).
流程4
实施例12
叔丁酯9-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸甲酯
向叔丁基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸酯(5.00g,1当量)和4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(4.04g,1.2当量)的乙腈(50.00mL)溶液中加入碳酸钾(4.08g,29.49mmol,1.5当量),反应液在85℃搅拌5小时.TLC(DCM:MeOH＝10:1,螺环胺的Rf＝0.5)显示反应完全，向反应液中加入水(30mL)后浓缩。待有机溶剂蒸掉后有固体析出。将混合物过滤，滤饼用石油醚：乙酸乙酯混合溶剂(体积比＝5:1，24mL)打浆后过滤，滤饼再用石油醚：乙酸乙酯混合溶剂(体积比＝20:1，21mL)打浆后过滤，滤饼干燥得到产品(7.5g，94％收率)为黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ,7.95(d,J＝9.2Hz,1H),6.55(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),6.48(d,J＝2.4Hz,1H),3.95(s,3H),3.56-3.41(m,8H),1.72-1.65(m,4H),1.58-1.50(m,4H),1.48(s,9H).
实施例13
叔丁基-9-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸酯
室温下向叔丁基-9-(3-甲氧基-4-硝基-苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸酯(4.00g,1当量)和氯化铵(5.27g,10当量)的甲醇(50mL)溶液中加入锌粉(6.45g,10当量)。然后室温搅拌15分钟。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:1，原料Rf＝0.6，产物Rf＝0.4)显示反应完成。反应液过滤，滤液浓缩后加水(30mL)和饱和碳酸钠溶液(100mL)后用二氯甲烷(50mL/次)萃取三次，合并有机层用无水硫酸钠干燥后浓缩得到标题化合物为深紫色油(3.12g,收率84％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):6.66(d,J＝8.8Hz,1H),6.55(d,J＝2.4Hz,1H),6.45(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.49-3.35(m,4H),3.10-2.94(m,4H),1.74-1.63(m,4H),1.56-1.42(m,13H).
实施例14
(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
室温下向叔丁基-9-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸酯(80mg,0.213mmol)的叔丁醇(3.0mL)溶液中加入(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(67mg,0.213mmol)和甲烷磺酸(119mg,1.07mmol)。然后将反应液在氮气保护下升温至90℃搅拌16小时。将反应液浓缩后通过制备分离得到标题化合物为黄色固体(25mg,产率21％)。LCMS(ESI)(5-95AB):m/z:555.2[M+1].
实施例15
(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧膦
室温下向(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(10mg,0.182mmol)的甲醇(5.0mL)溶液中加入37％甲醛水溶液(30mg,0.36mmol),然后加入氰基硼氢化钠(22mg,0.36mmol),室温搅拌1小时后LCMS检测反应完成,反应液用(1N,0.5mL)淬灭后通过制备分离得到标题化合物(4mg，产率40％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ,8.28(s,1H),8.12(br.s.,1H),7.81-7.68(m,3H),7.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.56-7.49(m,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),4.02(s,3H),3.74(br.s.,4H),3.47(d,J＝12.8Hz,2H),3.24(t,J＝12.8Hz,2H),2.93(s,3H),2.42-1.97(m,5H),1.93-1.75(m,9H).LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:569.2[M+1].
实施例16
(2-((5-氯-2-((4-(9-异丙基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧膦
实施例14制备分离得到的标题化合物(100毫克，0.18毫摩尔)，醋酸硼氢化钠(114毫克，0.54毫摩尔)，乙酸(21.6毫克，0.36毫摩尔)和丙酮(20.9毫克，0.36毫摩尔)的四氢呋喃(5.0mL)混合物，在18℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完全。减压浓缩除去溶剂，得到粗产物，将其通过制备HPLC纯化，得到标题化合物(50mg，产率47％)为棕色固体。LCMS(ESI)(10-80AB):m/z:597.3[M+1].
流程5
实施例17
叔丁基-9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸酯
在0℃下，向叔丁基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷(120mg,1当量)的甲醇溶液(5mL)中加入37％甲醛水溶液(5当量)，然后，将混合物升温至16℃并搅拌0.5小时。然后加醋酸硼氢化钠(89mg，3当量)并16℃搅拌12小时。TLC检测原料全部转化，35℃减压浓缩。加入二氯甲烷(50mL)稀释，用水洗3次，用饱和食盐水(30mL)洗2次，硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相，得到标题化合物为无色油状产品(100mg,79％收率)。
实施例18
3–甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷
在0℃下，向叔丁基-9–3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷(100mg,1当量)的二氯甲烷溶液(2mL)中加入三氟甲磺酸(2mL)，然后16℃搅拌45分钟。TLC检测原料全部转化，35℃减压浓缩。加入饱和碳酸钠溶液(40mL)，用二氯甲烷(40mL)萃取3次，用饱和食盐水(20mL)洗2次，硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相，得到标题化合物为棕色油状产品(70mg,粗品)。
实施例19
3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷
向3–甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷(4.83g,1当量)和4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(5.6g,1.55当量)的乙腈(100mL)溶液中加入碳酸钾(30g,10.26当量),然后将反应液升到80℃搅拌16小时.TLC检测反应完成后将反应液过滤，滤液浓缩后过柱纯化(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯＝10:1到1:1)得到标题化合物为黄色固体(9.0g，粗品)。1H NMR(400MHz,CD3OD):7.95(d,J＝9.6Hz,1H),6.56(dd,J＝9.2Hz,J＝2.4Hz,1H),6.49(d,J＝2.4Hz,1H),3.95(s,3H),3.52–3.48(m,4H),3.09–2.91(m,4H),2.68(s,3H),1.78-1.72(m,4H),1.71-1.69(m,4H).LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:320.2[M+1].
实施例20
2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯胺
10-30℃下向3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷(9.00g,1.00当量)和氯化铵(15.07g,10.0当量)在甲醇(100mL)的溶液中分批加入锌粉(18.43g,281.80mmol,10.0当量)。加完后30℃反应30分钟后TLC检测反应完成。将反应液过滤，滤液浓缩后加入饱和碳酸钠溶液(100mL)和水(50mL)，二氯甲烷(80mL)萃取三次。有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到标题化合物为深紫色油状物(7.00g,86％收率)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ,6.72(d,J＝8.4Hz,1H),6.64(d,J＝2.0Hz,1H),6.51(d,J＝8.4Hz,1H),3.86(s,3H),3.08-2.96(m,4H),2.58-2.45(m,4H),2.32(s,3H),1.75-1.52(m,8H).
流程6
实施例21
3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷
叔丁基-9-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸(0.7g，1.73mmol)在三氟乙酸(4mL)和二氯甲烷(4mL)的混合溶液，在16℃下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。向混合物中加入碳酸钠水溶液(50mL)，并用二氯甲烷(50mL×2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物(0.7g，粗品)为黄色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ,7.95(d,J＝9.2Hz,1H),6.55(d,J＝8.8Hz,1H),6.48(s 1H),3.95(s,3H),3.51–3.49(m,4H),2.90–2.87(m,4H),1.70-1.66(m,4H),1.61-1.57(m,4H).LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:306.0[M+1].
实施例22
3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷
在16℃下，向实例21(0.7g，2.3mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入甲醛水溶液(207mg，6.9mmol，37％)，并在16℃下搅拌0.5小时。然后加入醋酸硼氢化钠(1.5g，6.9mmol)，并在16℃下搅拌12小时。LCMS显示反应完成。将混合物用二氯甲烷(60mL)稀释，过滤并浓缩，得到标题化合物(0.6g，产率82％)为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ,7.95(d,J＝9.6Hz,1H),6.56(dd,J＝9.2Hz,J＝2.4Hz,1H),6.49(d,J＝2.4Hz,1H),3.95(s,3H),3.52–3.48(m,4H),3.09–2.91(m,4H),2.68(s,3H),1.78-1.72(m,4H),1.71-1.69(m,4H).LCMS(ESI)(0-60AB):m/z:320.2[M+1].
实施例23
2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯胺
向实施例22(0.6g，1.9mmol)的EtOH/H2O(12mL)混合液中加入铁粉(1.1g，18.8mmol)和氯化铵(1.1g，18.8mmol)。将混合物在80℃下搅拌2小时。TLC(DCM:MeOH＝6:1)显示反应已完成。将反应混合物过滤并浓缩。将得到的残余物通过制备TLC纯化(DCM:MeOH＝6:1)，得到标题化合物(400mg，产率74％)为绿色固体。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ,6.72(d,J＝8.4Hz,1H),6.64(d,J＝2.0Hz,1H),6.51(d,J＝8.4Hz,1H),3.86(s,3H),3.08-2.96(m,4H),2.58-2.45(m,4H),2.32(s,3H),1.75-1.52(m,8H).
实施例24
式(Ⅱ)化合物的A晶型的制备
室温条件下，将(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一碳-3-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧膦粗品(860g)、纯化水(8.6Kg)加入到反应釜中。将盐酸溶液(6M，～700mL)滴加入反应釜中，调节溶液pH至2～3。将二氯甲烷(2.25Kg)加入反应釜中，继续搅拌30分钟后静置分层。待有机层分出后，向反应釜中加入二氯甲烷(2.25Kg)，搅拌30分钟后静置分层，收集水层。
用氢氧化钠水溶液(1N)调节水层pH至10～11，有白色固体析出。继续搅拌30分钟后过滤。滤饼在60℃下真空干燥22小时，得到白色固体(830g)。
将上述所得固体(526g)、乙醇(1.66Kg)和纯化水(1.05Kg)加入到反应釜中，搅拌混合。将混合液升温至84℃，在此温度下继续搅拌至混合液溶清。
将体系缓慢降至室温，继续搅拌16小时后过滤。滤饼用乙醇/水(体积比，2/1)混合溶剂(100g)洗涤一次。将滤饼在60℃下，真空干燥21小时，得到制得式(Ⅱ)化合物的A晶型(472g，纯度99.05％，收率89％)白色固体。
A晶型在不同溶剂中的溶解度试验
称取约2mg样品到1.5mL的液相小瓶中，分别用移液枪逐级加入如下溶剂，手动振摇溶解。该测试是在室温下进行，通过肉眼来判断溶解情况，溶解度结果见表2。
表2 A晶型在不同溶剂中的溶解度结果
生化实验
实验材料
酶：ALK野生型，ALK C1156Y和ALK L1196M均购自Carna Biosciences(Japan)，EGFR T790M/L858R购自Life technology(Madison,WI)。
HTRF试剂盒：购自Cis-Bio International，内含Eu标记TK1抗体，XL665和biotin标记的TK1多肽底物。
检测仪器：Envision(PerkinElmer)。
实验方法
将测试化合物3倍梯度稀释，获得终浓度从1uM到0.017nM 11个剂量。
10ul野生型ALK酶反应混合物体系：0.5nM野生型ALK,1uM biotin-TK1 peptide,30uM ATP。反应缓冲液：50mM Hepes(pH7.5),10mM MgCl2,0.01mM NaV3VO4.反应板为whiteProxiplate 384-Plus plate(PerkinElmer)，室温反应90分钟。
10ul ALK C1156Y酶反应混合物体系:0.15nM ALK C1156Y,1uM biotin-TK1peptide,30uM ATP。反应缓冲液：50mM Hepes(pH7.5),10mM MgCl2,0.01mM NaV3VO4.反应板为white Proxiplate 384-Plus plate(PerkinElmer)。室温反应60分钟。
10ul ALK L1196M酶反应混合物体系:0.15nM ALK L1196M,1uM biotin-TK1peptide,30uM ATP。反应缓冲液：50mM Hepes(pH7.5),10mM MgCl2,0.01mM NaV3VO4.反应板为white Proxiplate 384-Plus plate(PerkinElmer)，室温反应60分钟。
10ul EGFR T790M/L858R酶反应混合物体系:0.08nM EGFR T790M/L858R,1uMbiotin-TK1 peptide,20uM ATP。反应缓冲液：50mM Hepes(pH7.5),10mM MgCl2,0.01mMNaV3VO4.反应板为white Proxiplate 384-Plus plate(PerkinElmer)。室温反应60分钟。
检测反应：加10ul检测试剂至反应板中，Antibody终浓度为2nM,XL665为62.5nM。室温孵育60分钟。Envision读板。
数据分析
通过下列公式将读数转化成抑制率(％)(Min-Ratio)/(Max-Min)*100％。4参数曲线拟合(Model 205in XLFIT5,iDBS)测得IC50数据。
细胞实验
实验材料
RPMI1640，胎牛血清，青霉素/链霉素溶液，均购自Life Technology(Madison,WI)。Cell Titer-Glo luminescent cell viability reagents购自Promega(Madison,WI)。Karpas299 cell line购自European Collection of Cell Cultures(ECACC)。读板仪器：Envision(PerkinElmer)。
实验方法
384孔板，每孔种2500个Karpas-299细胞，45ul体积。在CO 2培养箱中37℃过夜培养。待测化合物做3倍梯度稀释，获得浓度从2.5mM到0.127uM 10个剂量浓度，两复孔。中间板每孔加49ul培养基。从梯度稀释化合物板转移1ul化合物至中间板，混合充分。再从中间板取5ul液体转至细胞板。细胞继续在CO2培养箱中培养72小时。72小时后，加入25ul检测试剂。室温孵育10分钟，Envision读板。
数据分析
通过下列公式将读数转化成抑制率(％)(Max-Sample)/(Max-Min)*100％。4参数曲线拟合(Model 205in XLFIT5,iDBS)测得IC 50数据。
本发明化合物的ALK酶抑制IC 50，ALK L1196M酶抑制IC 50，ALK C1156Y酶抑制IC50，EGFR T790M/L858R酶抑制IC 50，以及Karpas-299细胞的ALK IC50的数据在以下表中展示。IC 50在1-100nM之间的化合物用+++表示。
体内药效研究
以下体内药效数据表明，本发明的化合物在野生型LU-01-0015肺癌患者来源的异种移植(PDX)模型(BALB/c裸鼠)和LU-01-0319Crizotinib耐药模型(BALB/c裸鼠)这两种模型上都展示了比参考化合物AP26113意想不到的抗肿瘤活性以及减小肿瘤体积。举例来说，在LU-01-0015模型中，代表性式(II)化合物等在给药(25毫克/公斤)23天后，肿瘤体积从最开始的约277mm3减小至30-45mm3，而AP26133只减少到119mm3。
1、在皮下植入LU-01-0015肺癌患者来源的异种移植(PDX)BALB/c裸小鼠上进行体内药效实验
BALB/c裸鼠，雌性，6-8周，体重约18-22克，将小鼠保持在一个特殊的无病原体的环境中，且在单个通风笼中(5只小鼠每笼)。所有的笼子，铺垫和水在使用前进行消毒。所有的动物都可以自由获取标准认证的商业实验室饮食。共有80只购于上海BK LaboratoryAnimal Co.,LTD的小鼠用于研究。每只小鼠在右胁腹皮下植入肿瘤组织(20-30立方毫米)，用于肿瘤的生长。当平均肿瘤体积达到约250-300立方毫米时开始实验。将试验化合物每日口服给药，25毫克/公斤。肿瘤体积每3天用二维卡尺测量，体积以立方毫米计量，通过以下公式计算：V＝V＝0.5a x b2，其中a和b分别是肿瘤的长径和短径。抗肿瘤药效是通过用化合物处理过的动物的平均肿瘤增加体积除以未处理过动物的平均肿瘤增加体积来确定。
2、在皮下移植LU-01-0319异种移植瘤，并对Crizotinib耐药BALB/c裸鼠上进行抗肿瘤体内药效实验
最初是从手术切除的临床样本中获得的LU-01-0319异种移植瘤模型，并植入裸鼠，此定义为批次P0(LU-01-0319-P0)。接下来的一批从P0的肿瘤植入定义为批次P1(LU-01-0319-P1)。FP3是从P2重新获得，接下来的批次从FP3肿瘤植入被定义为批次FP4。植入肿瘤后约2-3周，肿瘤大小达到约300mm3时，带有肿瘤小鼠用Crizotinib治疗。持续增加的肿瘤定义为LU-01-0319抗肿瘤模型。BALB/c裸鼠，雌性，6～8周，体重约18～22克，共75只小鼠用于研究，是从上海BK Laboratory Animal Co.,LTD购买。每只小鼠右翼皮下植入LU-01-0319R FP6的肿瘤切片(约30mm3)，用于肿瘤的生长。植入肿瘤后约2-3周，肿瘤大小达到约300mm3时，带有肿瘤的小鼠用Crizotinib(10/25/50/75毫克/千克)处理。根据肿瘤大小Crizotinib的剂量可以适当改变。当平均肿瘤体积达到约～500mm3时开始实验研究。试验化合物每天一次口服给药。肿瘤尺寸每周测量两次，用卡尺两个维度，并使用下面的公式计算体积：V＝0.5a x b2，其中a和b是分别肿瘤的长径和短径。抗肿瘤药效是通过用化合物处理过的动物的平均肿瘤增加体积除以未处理过动物的平均肿瘤增加体积来确定。
*给药量3mg/Kg；**给药量10mg/Kg；***25mg/Kg
3、在皮下植入LU-01-0319肺癌患者来源的异种移植(PDX)BALB/c裸小鼠上进行体内药效实验
BALB/c裸鼠，雌性，6-8周，体重约18-22克，将小鼠保持在一个特殊的无病原体的环境中，且在单个通风笼中(5只小鼠每笼)。所有的笼子，铺垫和水在使用前进行消毒。所有的动物都可以自由获取标准认证的商业实验室饮食。共有80只购于上海BK LaboratoryAnimal Co.,LTD的小鼠用于研究。每只小鼠在右胁腹皮下植入肿瘤组织(20-30立方毫米)，用于肿瘤的生长。当平均肿瘤体积达到约250-300立方毫米时开始实验。将试验化合物每日口服给药，10毫克/公斤。肿瘤体积每3天用二维卡尺测量，体积以立方毫米计量，通过以下公式计算：V＝V＝0.5a x b2，其中a和b分别是肿瘤的长径和短径。抗肿瘤药效是通过用化合物处理过的动物的平均肿瘤增加体积除以未处理过动物的平均肿瘤增加体积来确定。
式(II)化合物可用于治疗各种癌症包括间变性大细胞淋巴瘤，非小细胞肺癌，扩散的大B-细胞淋巴瘤，炎性肌纤维母细胞肿瘤，成神经细胞瘤，甲状腺未分化癌和横纹肌肉瘤。式(II)化合物可以作为单独治疗或与其它化疗剂联合使用。
Claims (15)
1.式(Ⅰ)化合物的制备方法，
其包含如下步骤：
其中，
R选自C1-5烷基；
R1选自氨基保护基；
X选自氟、氯、溴、碘、甲基磺酸酯基；
酸选自有机酸或无机酸；
还原剂选自钯碳-氢气、雷尼镍-氢气、氢氧化钯-氢气。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述R选自甲基、乙基、丙基、丁基；
R1选自：叔丁氧羰基、苄氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、苄基、对甲氧基苄基；
酸选自：乙酸、三氟乙酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、盐酸或硫酸。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其中，所述丙基是异丙基。
4.根据权利要求1至3任一项所述的制备方法，其包括如下步骤：
其中，碱选自碱金属碱、碱土金属碱，有机金属碱或有机碱；
其中R、R1、X如权利要求1定义。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其中所述碱金属碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化钾；
碱土金属碱选自氢化钙；
有机金属碱选自甲醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠和/或异丙醇铝；
有机碱选自二异丙基乙基胺、三乙胺、N-甲基***啉、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
6.根据权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其包括如下步骤：
其中，R2选自H或C1-5烷基；
R、X如权利要求1或2所述。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中R2选自H、甲基、乙基、丙基、丁基。
8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其还包括如下反应步骤：
其中R1如权利要求1定义。
9.制备权利要求1中式(Ⅰ)化合物的中间体，选自：
其中R1、R、X如权利要求1定义。
10.式(Ⅱ)化合物的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：17.999°，21.532°，19.009°，25.381°，18.280°，20.704°，20.330°，24.924°
11.式(Ⅱ)化合物的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.752°，9.602°，10.35°，11.491°，12.383°，13.978°，14.474°，14.867°，15.992°，16.799°，17.999°，18.28°，19.009°，20.33°，20.704°，21.532°，22.185°，22.834°，23.288°，23.916°，24.924°，25.381°，25.931°，26.402°，27.21°，28.373°，29.007°，29.419°，31.829°，32.264°，34.214°，38.357°
12.式(Ⅱ)化合物的A晶型，其XRPD图谱如图1所示
13.根据权利要求10-12任一项所述的A晶型，其特征在于：所述晶型具有如图2所示的DSC图谱。
14.根据权利要求10-12任一项所述的A晶型，其特征在于：所述晶型具有如图3所示的TGA图谱。
15.根据权利要求10-14任一项所述的A晶型的制备方法，其包括将式(Ⅱ)化合物加入到有机溶剂或有机溶剂与水的混合溶剂中，加热至30℃～回流温度溶解，然后，0.5～10小时内降温至0～20℃析出晶体；其中所述有机溶剂选自乙醇、异丙醇和/或正丁醇中的一种单一溶剂或几种溶剂的混合溶剂；所述有机溶剂与水的混合溶剂选自乙醇/水，乙醇与水的体积比为1:0.05～10。
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