KR100499648B1 - 단량체칼리케아미신유도체/캐리어공액체의제조방법 - Google Patents

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Abstract

단량체 칼리케아미신 유도체/캐리어 공액체를 높은 약제 로딩/수율과 감소된 응집체로 제조하는 방법을 제공한다. 이러한 공액체는 칼리케아미신 유도체와 단백질성 캐리어를 pH가 약 4.0 내지 8.5 범위이고, 추가로 프로필렌 글리콜, 에탄올, DMSO 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 조용매 및 적어도 하나의 C6-C18 카복실산을 포함하는 첨가제를 포함하는 비-친핵성이고, 단백질-상용성인, 완충 용액 약 25℃ 내지 약 37℃ 온도에서 약 15분 내지 약 24시간 기간 동안 배양한 다음, 단량체 칼리케아미신 유도체/캐리어 공액체를 회수함으로써 제조된다.

Description

단량체 칼리케아미신 유도체/캐리어 공액체의 제조 방법
본 발명은 단량체 칼리케아미신 유도체/캐리어 공액체의 제조 방법에 관한 것이다.
모노클론 항체를 생성하는 방법론이 발견되어 1970년대에 간행된 이래로(참고문헌: G. Kohler and C. Milstein, Nature 256:495(1975)), 이들 단백질을 사용하여 항암제를 종양에 선택적으로 표적화하려는 다수의 시도가 있었다(참고문헌: T. Ghose and A. H. Blair, CRC Critical Rev. Drug Carrier Systems 3: 263, 1987, G.A. Koppel, Bioconjugate Chem. 1:13, 1990, and J. Upeslacis and L. Hinman, Ann. Rep. Med. Chem. 23:151, 1988). 이러한 분야에서 진보가 계속되었지만, 대부분의 고전적인 항암제는 다수의 이유로 상대적으로 비효율적인 항체 공액체를 생성한다. 이러한 비효율성의 이유 중에 화학치료제의 효능 부족이 포함된다.
칼리케아미신 또는 LL-E33288 착물로서 집합적으로 공지되어 있는 항균제 및 항암제의 유력한 패밀리가 미국 특허 제 4,970,198(1990)호에 기재되어 있다. 최대 효능을 갖는 제제(agents)를 γ1로 명명한다(본원에서는 간단히 감마로 인용한다). 이러한 화합물은, 하이드라자이드와 같은 작용성 그룹 또는 칼리케미아미신 유도체를 캐리어에 부착시키기는데 유용한 작용성 그룹을 캐리어로 도입함과 동시에, 적합한 티올과 반응하여 디설파이드를 형성할 수 있는 메틸트리설파이드를 함유한다. 칼리케아미신과의 이러한 반응의 예가 칼리케아미신의 표적화 형태와 함께 미국 특허 제 5,053,394호에 개시되어 있다.
상술된 공액체의 사용은 캐리어와 공액되는 칼케아미신 유도체의 양(즉, 약제 로딩)이 증가할 경우 응집체를 형성하는 경향 때문에 제한된다. 높은 약제 로딩은 공액체의 고유 효능을 증가시키기 때문에 캐리어 단백질의 친화성이 보유되는 만큼 많은 양의 약제를 캐리어상에 로딩하는 것이 바람직하다. 응집체는 치료제를 적용하는 동안은 제거되어야 하는데, 응집체의 존재는 이러한 공액체의 증가를 더욱 어렵게 하고 산물의 수율을 감소시킨다. 그러므로, 캐리어 단백질 상에 로딩된 칼리케아미신의 양(약제 로딩), 공액 반응시 형성된 응집체의 양, 및 수득될 수 있는 최종 정제된 단량체 공액체의 수율은 모두 연관되어 있다. 그러므로, 공액 반응에 첨가되는 반응성 칼리케아미신 유도체의 양을 조정함으로써 높은 약제 로딩과 최종 단량체의 수율 사이에서 타협이 이루어져야 한다.
칼리케아미신 공액체가 응집하는 경향은, 공액 반응이 유럽 특허 제 0689845호에 기재된 링커와 함께 수행될 경우, 특히 문제가 된다. 이러한 경우에, 생성된 공액체 중 많은 비율이 치료제 투여를 위해 추가로 정제하는 것이 매우 어려운 응집체 형태로 존재한다. 일부 캐리어 단백질에 있어서, 적당한 로딩을 지닌 공액체는 적은 스케일이 아니라면 제조하기가 실질적으로 불가능하다. 그러므로, 응집의 양을 감소시키고 이로 인해 산물의 합당한 수율과 함께 가능한 높은 약제 로딩을 허용하는, 칼리케아미신과 같은 세포독성 약제를 캐리어와 공액시키는 방법에 중요한 필요성이 있다. 양호한 생물학적 활성에 필요한 실제 약제 로딩, 정제동안 성공적으로 제거할 수 있는 응집체의 양 및 수득할 수 있는 공액체의 최종 수유릉ㄹ 케이스마다 기초를 두고 결정될 필요가 있다.
본 발명의 칼리케아미신 유도체/캐리어 공액체는 화학식 1의 화합물이다.
[화학식 1]
Pr(-X-S-S-W)m
상기 식에서,
Pr은 단백질성 캐리어이고,
X는 단백질성 캐리어와 반응할 수 있는 반응성 그룹의 산물을 포함하는 링커이며,
W는 천연 메틸 트리설파이드 그룹의 제거함으로써 형성된 칼리케아미신 라디칼이며,
m은 0.5 내지 15의 수이다.
단량체 칼리케아미신 유도체/캐리어 공액체를 높은 약제 로딩/수율과 감소된 응집체로 제조하는 본 발명의 A 방법은
(1) 칼리케아미신 유도체와 단백질성 캐리어를 (a) 프로필렌 글리콜, 에탄올, DMSO 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 조용매 및 (b) 적어도 하나의 C6-C18 카복실산을 포함하는 첨가제를 포함하는, 약 4.0 내지 8.5 범위의 적절한 pH를 갖고, 비-친핵성이며, 단백질-상용성인 완충 용액내에서 약 25℃ 내지 약 37℃ 범위의 온도에서 약 15분 내지 약 24시간 동안 배양하는 단계; 및
(2) 단계 (1)에서 생성된 공액체를 정제하여 단량체 공액체를 생성하는 단계를 포함한다.
단량체 칼리케아미신 유도체/캐리어 공액체를 높은 약제 로딩/수율과 감소된 응집체로 제조하는 본 발명의 방법의 다른 양태는
(1) 칼리케아미신 유도체와 단백질성 캐리어를 조용매 t-부탄올을 포함하는, 약 4.0 내지 8.5 범위의 pH를 갖고, 비-친핵성이며 단백질-상용성인 완충 용액 내 에서 약 25℃ 내지 약 37℃ 범위의 온도에서 약 15분 내지 약 24시간의 기간 동안 배양하는 단계; 및
(2) 단계 (1)에서 생성된 공액체를 단량체 공액체를 생성하기 위해서 정제하는 단계를 포함한다.
본 발명의 공액체는 단백질성 표적화 캐리어와 반응하는 반응성 그룹을 함유하는 링커로 유도된 치료제를 포함한다.
특정 조용매와 첨가제의 사용함으로써 이러한 공액체는 응집체 형태에 대립하여 단량체 형태가 유도되고 과도한 응집없이 높은 약제로딩/수율이 허용된다. 단량체 형태가 치료적 가치를 지닌다.
캐리어
본 발명의 캐리어는 바람직하게는 단백질성 캐리어이다. 캐리어 분자로서 성장 인자, 항체, 항체 단편, 및 이들의 유전 또는 효소 공학 처리된 카운터파트가 포함된다(이후 본원에서는 단수로 또는 캐리어와 같은 그룹으로 언급됨). 캐리어의 본질적인 성질은 바람직하지 않은 세포에 연계된 항원 또는 수용체를 인식하는 능력이다. 캐리어의 예가 미국 특허 제 5,053,394호에 기재되어 있고 이러한 캐리어가 또한 본 발명에 적합하다. 본 발명에 사용하기 적합한 캐리어는 인간 또는 인간화된 항체이다.
본원에서 예시된 캐리어의 특정 예는 항체 P67.6, A33, CT-M-01(또한 7F11C7로서 공지되어 있음)과 Waldman의 "항-Tac" 항체이다. 이러한 항체는 본원에서 2가지 형태: "m"으로 명명되는(예를 들면, m-P67.6) 쥐 형태와 "h"로 명명되는(예를 들면, h-P67.6) 유전공학 처리된 인간화된 형태가 적절히 사용된다. 항체 인간화의 기본 기술이 Winter에 의한 미국 특허 제 5,225,539호(1993)와 Adair에 의한 PCT 공개 제 WO 91/09967호(1991)에 기재되어 있다. m-P67.6이 문헌[참조: I.D. Bernstein et al., J. Clin. Invest. 79:1153(1987)]과 문헌[참조: I.D. Bernstein et al., J. Immunol. 128:867-881(1992)]에 기재되어 있고, 이는 특정 인간 골수 종양, 특히 급성 비림프구성 백혈병(ANLL)에 만연하는 CD33 항원을 인식한다. 사용할 수 있는 다른 항체는 비-표적화 항체인 MOPC-21이며, 이의 공액체는 기타 항체 공액체의 표적화 효과를 나타내기 위한 대조군으로서 유용하다. 이러한 쥐 항체가 문헌[참조: Melchers, F., Biochem. J. 119:765-772(1970)]에 기재되어 있다.
유럽 특허원 제 0689845호에는 본 발명에 사용하기에 특히 바람직한 하나의 특정 h-P67.6의 가변 영역의 암호화 DNA와 예상되는 아미노산 서열이 기재되어 있다. 이러한 항체의 프레임워크는 문헌[참조: Gottlieb et al., Biochemistry 9:3115 and 3161, 1970]에 나타난 인간 IgG4에 대한 EU 프레임워크이다. 항체는 PCT 공개 제 WO 91/09967에 기재된 일반적인 전략을 사용하여 제조한다.
항체 m-CT-M-01이 유럽 특허원 제 86401482.4/0208615호에 기재되어 있고, 이는 다수의 인간 충실성 종양, 특히 유방, 폐, 및 난소 종양에 존재하는 폴리상피 뮤신(PEM) 항원을 인식한다. 이 항체의 인간화된 버전, h-CT-M-01이 PCT 공개 제 WO 93/06231호(1993)에 기재되어 있다. 항체 m-A33은 미국 특허 제 5,160,723호와 제 5,431,897호에 개재되어 있고 대장 암세포 상에 존재하는 당단백질 항원을 인식하는 쥐 항체이다. 이 항체의 인간화된 버전, h-A33이 PCT 특허 공개 제 WO94/13805(1994년 6월 23일자)에 기재되어 있다. 항-Tac는 문헌[참조: T.A. Waldman et al., J. Immunol. 126:1393(1981)]에 기재되어 있고, 이는 비정상적으로 활성화된 백혈병 세포를 포함하여 활성화되고 기능적으로 성숙한 T 세포 상에서 발견되는 IL-2 수용체와 반응하는 쥐 항체이다.
치료제
본 발명에 사용하기에 적합한 치료제는 DNA에 결합하거나 이를 파괴시키는 세포독성 항생물질이다. 바람직한 세포독성제는 메틸트리설파이드 항종양 항생물질인 칼리케아미신이다. 본 발명에 사용하기에 적합한 칼리케아미신의 예는 예를 들면, 미국 특허 제 5,053,394호에 기재되어 있다. 또한 미국 특허 제 4,671,958호, 제 4,970,198호, 제 5,037,651호, 및 제 5,079,233호를 참조한다. 바람직한 칼리케아미신은 N-아세틸 감마 칼리케아미신인 감마 칼리케아미신이다. 공액 형태의 N-아세틸 감마-칼리케아미신의 구조가 하기에 도시되어 있다.
화학식
칼리케아미신 유도체/캐리어 공액체
본 발명의 공액체는 화학식 1의 화합물이다.
[화학식 1]
Pr(-X-S-S-W)m
상기 식에서,
Pr은 단백질성 캐리어이고,
X는 단백질성 캐리어와 반응할 수 있는 반응성 그룹의 산물을 포함하는 링커이며,
W는 천연 메틸 트리설파이드 그룹의 제거에 의해 형성된 칼리케아미신 라디칼이고,
m은 0.5 내지 15의 수이다.
바람직하게는, X는 화학식 2의 화합물이다.
[화학식 2]
Z-Sp
상기 식에서,
Sp는 직쇄 또는 측쇄 2가 또는 3가 (C1-C18) 라디칼, 2가 또는 3가 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 2가 또는 3가 (C3-C18) 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 라디칼, 2가 또는 3가 아릴- 또는 헤테로아릴-아릴(C1-C18) 라디칼, 2가 또는 3가 사이클로알킬- 또는 헤테로사이클로알킬-알킬 (C1-C18) 라디칼, 또는 2가 또는 3가 (C2-C18) 불포화 알킬 라디칼이고, 여기에서 헤테로아릴은 바람직하게는 퓨릴, 티에닐, N-메틸피롤릴, 피리디닐, N-메틸이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, N-메틸카바조일, 아미노쿠마리닐, 또는 페나지닐이며, Sp가 3가 라디칼일 경우, Sp는 저급 (C1-C5)디알킬아미노, 저급 (C1-C5)알콕시, 하이드록시, 또는 저급 (C1-C5) 알킬티오 그룹으로 추가 치환될 수 있으며,
Z는 -NHC(=O)-, -CH=NNHC(=O)-, -CH2NHNHC(=O)-, -CH=NNHC(=O)NH-, -CH2NHNHC(=O)NH-, -CH=NNHC(=S)NH-, -CH2NHNHC(=S)NH-, -CH=N-, CH2NH-, -OC(=O)-, -SS-,
또한, X는 화학식 3의 화합물이다.
[화학식 3]
(CO-Alk1-Sp1-Ar-Sp2-Alk2-C(Z1)=Q-Sp)
상기 식에서,
Alk1과 Alk2는 독립적으로 결합이거나 측쇄 또는 비측쇄 (C1-C10) 알킬렌쇄이고;
Sp1은 결합, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-, -N(CH2CH2)2N-, 또는 -X-Ar'-Y-(CH2)n-Z이며,
X, Y, 및 Z는 독립적으로 결합, -NR'-, -S-, 또는 -O-이고, 단, n=0일 경우, Y와 Z 중 적어도 하나는 결합이어야 하고, Ar'는 (C1-C5)알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', 또는 -S(CH2)nCONHR' 중 1개, 2개, 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-페닐렌이며, 단, Alk1이 결합일 때 Sp1이 결합이고;
n은 0 내지 5의 정수이며;
R'는 -OH, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, (C1-C3)디알킬아미노, 또는 A-가 염을 완성하는 약학적으로 허용되는 음이온인 (C1-C3)트리알킬암모늄 -A- 중 1개 또는 2개의 그룹으로 임의로 치환된 측쇄 또는 비측쇄 (C1-C5)쇄이고;
Ar은 (C1-C6)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', 또는 -S(CH2)nCONHR' 중 1개, 2개 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-페닐렌(여기에서, n과 R'는 상술된 바와 같다), 또는 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, 또는 2,7-나프틸리덴, 또는
이고, 각각의 나프틸리덴 또는 페노티아진은 (C1-C6)알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', 또는 -S(CH2)nCONHR' 중 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 임의로 치환되며, 여기에서 n과 R'는 상술된 바와 같고, Ar이 나프틸리덴일 때 Z1은 수소가 아니고, Ar이 페노티아진일 때 Sp1은 질소에 유일하게 연결된 결합이며;
Sp2는 결합, -S-, 또는 -O-이고, Alk2가 결합일 때 Sp2는 결합이며;
Z1은 H, (C1-C5)알킬이거나, 또는 (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C5)티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' 또는 -S(CH2)nCONHR' 중 1개, 2개 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐이고, 여기에서 n과 R'는 상술된 바와 같으며;
Sp는 직쇄 또는 측쇄 2가 또는 3가 (C1-C18) 라디칼, 2가 또는 3가 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 2가 또는 3가 (C3-C18) 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 라디칼, 2가 또는 3가 아릴- 또는 헤테로아릴-아릴 (C1-C18) 라디칼, 2가 또는 3가 사이클로알킬- 또는 헤테로사이클로알킬-알킬 (C1-C18) 라디칼, 또는 2가 또는 3가 (C2-C18) 불포화 알킬 라디칼이고, 여기에서 헤테로아릴은 바람직하게는 퓨릴, 티에닐, N-메틸피롤릴, 피리디닐, N-메틸이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, N-메틸카바조일, 아미노쿠마리닐, 또는 페나지닐이며, Sp가 3가 라디칼일 경우 Sp는 저급 (C1-C5)디알킬아미노, 저급 (C1-C5)알콕시, 하이드록시, 또는 저급 (C1-C5)알킬티오 그룹으로 추가 치환될 수 있고;
Q는 =NHNCO-, =NHNCS-, =NHNCONH-, =NHNCSNH, 또는 =NHO-이다.
바람직하게는, Alk1은 측쇄 또는 비측쇄 (C1-C10)알킬렌쇄이고, Sp1은 결합, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, 또는 -NR1이며, 여기에서 R'은 상술된 바와 같고, 단, Alk1이 결합일 때 Sp1이 결합이며;
Ar은 (C1-C6)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' 또는 -S(CH2)nCONHR' 중 1개, 2개 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-페닐렌이고, 여기에서 n과 R'는 상술된 바와 같으며, 또는 Ar은 (C1-C6)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' 또는 -S(CH2)nCONHR' 중 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 임의로 치환된 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, 또는 2,7-나프틸리덴이다.
Z1은 (C1-C5)알킬이거나, 또는 (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' 또는 -S(CH2)nCONHR' 중 1개, 2개 또는 3개의 그룹으로 임의로 치환된 페닐이며,
Alk2와 Sp2가 함께 결합이고;
Sp와 Q는 상술된 바와 같다.
칼리케아미신 유도체는 예를 들면, 항체의 리신 잔기에 부착될 수 있다. 미국 특허 제 5,053,394호에 기재된 바와 같이 리신 부착물은 정상적인 생리학적 조건에서 가수분해에 안정한 공액체를 생성한다.
미국 특허 제 5,053,394호는 또한 하이드라자이드와 같은 친핵성 칼리케아미신 유도체가 약산 조건 하에서 항체상의 페리오데이트 산화된 탄수화물과 반응된 공액체에 대해 기재하고 있다. 이는, 예를 들어 시아노보로하이드라이드로 추가로 환원할 수 있는 하이드라존과 같은 Schiff 염기 및 이의 유도체를 생성하고, 바람직하게는 가수분해에 안정한 공액체를 생성한다.
유럽 특허원 제 0689845호에는 칼리케아미신으로부터 제조된 친핵성 유도체, 특히 하이드라자이드 및 관련 친핵체와 함께 사용할 수 있는 기타 링커에 대해서 기재되어 있다. 이들 링커는 약제와 링커 사이에 형성된 결합이 가수분해성일 때 더욱 양호한 활성이 수득되는 경우에(예를 들면, P67.6) 유용하다. 이러한 링커는 2개의 작용성 그룹을 함유한다. 한 그룹은 전형적으로 캐리어와 반응시키기 위해서 활용되는 카복실산이다. 산 작용성 그룹이 적합하게 활성화된 경우, 예를 들면 모노클론 항체 캐리어의 리신 측쇄내 아민과 같은 캐리어의 유리 아민 그룹과 아미드 결합을 형성할 수 있다. 다른 한 작용성 그룹은 보통 적합하게 변형된 치료제와 반응할 카보닐 그룹, 예를 들면, 알데히드 또는 케톤이다. 카보닐 그룹은 하이드라존 결합을 형성하기 위해서 약제상의 하이드라자이드 그룹과 반응할 수 있다. 이러한 결합은 공액체로부터 치료제를 방출하기 위해서 표적 세포에서 가수분해할 수 있다.
본 발명에서 사용하는 대부분의 바람직한 이작용성 링커는 공액체가 감마 칼리케아미신 또는 3-머캡토-3-메틸 부타노산과 반응시킴으로써 작용화된 N-아세틸 감마 칼리케아미신, 링커 4-(4-아세틸페녹시)부타노산(AcBut), 및 인간 또는 인간화된 모노클론 항체 표적화 캐리어로 구성되는 바람직한 산물을 발생시키는 4-(4-아세틸페녹시)부타노산(AcBut)이다.
단량체 공액
칼리케아민신의 천연 소수성으로 인해 임상 적용에 필요한 양호한 약제 로딩과 합당한 수율을 갖는 단량체 공액체 제조에 난점이 있다. 유럽 특허원 제 0689845호에 기재되어 있는 AcBut 링커와 같은 링커에 의해 제공되는 결합의 증가된 소수성 및 모노클론 항체(MoAb)로부터 치료제를 분리하는 증가된 공유 거리가 이러한 문제점을 더욱 악화시킨다.
높은 약제 로딩을 지닌 칼리케아미신/캐리어 공액체의 응집은 칼리케아미신의 소수성으로 인해 발생한다. 약제 로딩은 종종 적합한 양의 단량체 산물을 수득하기 위해서 제한되어야만 한다. 유럽 특허원 제 0689845호의 공액체와 같은 일부 경우에서, 미국 특허 제 5,053,394호에 기재되어 있는 반응 조건을 사용하여 치료 적용에 유용한 로딩을 지닌 유용한 수율의 공액체를 제조하는 것은 과량의 응집으로 인해 종종 불가능하다. 이러한 반응 조건은 공액 반응에서 조용매로서 DMF를 활용했다. 따라서, 응집 및 재료의 본질적인 손실 없이도 더욱 높은 약제 로딩/수율을 허용하는 방법이 필요하다.
인간화된 캐리어에 대해서는, 반드시 이에 제한되는 것은 아니지만, 본원의 세포독성 치료제를 표적화하기 위해 사용하는 인간 또는 인간화된 모노클론 항체, 예를 들어 P67.6과 같은 단백질과 본원에 기재되어 있는 다른 인간화된 모노클론 항체를 포함하고, (i) 조용매로서 프로필렌 글리콜(PG) 및 (ii) 적어도 하나의 C6-C18 카복실산을 함유하는, 비-친핵성이며 단백질-상용성인 완충 용액을 사용하는 것이 높은 약제 로딩/수율과 감소된 응집을 지닌 우수한 활성의 칼리케아미신 유도체/캐리어 공액체를 생성하는 것으로 밝혀졌다. 바람직한 산은 C7 내지 C12산이고, 가장 바람직한 산은 옥탄(카프릴)산(CA)이다. OSu(N-하이드록시 석시미드) 에스테르 또는 기타 상당히 활성화된 에스테르로부터 제조된 공액체에 바람직한 완충액은 포스페이트-완충된 생리식염수(PBS) 또는 N-2-하이드록시에틸 피페라진-N'-2-에탄 설폰산(Hepes 완충제)이고, 반면에 항체의 산화된 탄수화물로부터 제조된 공액체에 바람직한 완충액은 나트륨 아세테이트이다. 이러한 공액 반응에 사용된 완충액은 유리 아민 또는 친핵체를 함유할 수 없다. 다른 유형의 공액체에 허용되는 완충제는 당해 분야 전문가들에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 또한, 첨가제 없이 t-부탄올을 함유하는, 비-친핵성이며 단백질-상용성인 완충 용액의 사용은 또한 높은 약제 로딩/수율 및 감소된 응집을 지닌 칼리케아미신 유도체/캐리어 공액체를 생성하는 것으로 밝혀졌다.
사용된 조용매의 양은 단량체 공액 유효량이고 과도한 실험을 하지 않고도 당해 분야 통상의 전문가들에 의해 결정될 수 있다. 첨가제의 양은 단량체 공액 증진 유효량이다. 이러한 양은 또한 과도한 실험을 하지 않고도 당해 분야 통상의 전문가 중 한 사람에 의해 측정될 수 있다. 총 용액의 부피의 약 10% 내지 약 60%, 바람직하게는 약 10% 내지 약 40%, 가장 바람직하게는 약 30% 범위 양의 프로필렌 글리콜(PG), 및 적어도 하나의 C6-C18 카복실산, 바람직하게는 카프릴산을 약 20 mM 내지 약 100 mM, 바람직하게는 약 40 mM 내지 약 90 mM, 가장 바람직하게는 약 60 mM 범위의 양으로 포함하는 첨가제는 공액 반응에 첨가되어 높은 약제 로딩/수율과 감소된 응집을 지닌 단량체 칼리케아미신 유도체/캐리어 공액체를 생성한다. 일부 또는 모든 PG 조용매는 약제를 공액 혼합물로 전달하기 위해서 사용된다. 약제 전달을 위해서 사용되는 조용매가 공액 혼합물 총 용적의 10% 이하일 경우, 이것은 임의로 에탄올 또는 DMSO로 치환될 수 있다.
또한, C6-C18 카복실산, 바람직하게는 카프릴산의 농도는 150 내지 300 mM로 증가될수 있고, 조용매는 1 내지 10% 프로필렌 글리콜, 에탄올, 또는 DMSO로 감소될 수 있으며, 바람직하게는 200 mM 카프릴산과 5% 프로필렌 글리콜 또는 에탄올이다.
이와는 또 달리, 총 용액 부피의 약 10% 내지 약 25%, 바람직하게는 약 15% 범위 농도의 t-부탄올을 높은 약제 로딩/수율과 감소된 응집을 지닌 단량체 칼리케아미신 유도체/캐리어 공액체를 생성하기 위해서 공액 반응에 첨가할 수 있다.
반응 수행시, MoAb의 농도는 약 1 내지 약 15 mg/㎖ 범위이고, 약제, 예를 들면, AcBut 칼리케아미신의 농도는 약 0.025 내지 약 1 mg/㎖의 범위이다. 반응은 PBS 또는 아세테이트 완충제에서, 제조된 공액체의 유형에 따라 약 4.0 내지 약 8.5의 pH, 약 실온(25℃) 내지 약 37℃ 범위의 온도에서, 약 15분 내지 약 24시간 동안 수행된다. 공액체는 회수하여 통상적인 방법, 예를 들면, HPLC, FPLC 또는 SEPHACRYL S-200TM으로 정제할 수 있다. 정제된 공액체는 단량체이고 약 2 내지 약 6 몰/몰(M/M, moles/moles)의 약제/MoAb를 함유한다.
용액의 pH를 약 4.0 내지 8.5의 바람직한 범위로 조정할 필요가 있으므로 조용매 및/또는 첨가제의 첨가로 완충 용액의 pH를 변경할 수 있다. 바람직하게는, 조용매와 첨가제를 함유하는 완충 용액의 pH는 OSu 에스테르로부터 제조된 공액체에 대해 약 7.0 내지 8.5, 항체의 산화된 탄수화물로부터 제조된 공액체에 대해 약 4.0 내지 6.5일 것이다. 가장 바람직하게는, 조용매와 첨가제를 함유하는 완충 용액의 pH는 OSu 에스테르로부터 제조된 공액체에 대해 약 7.7, 항체의 산화된 탄수화물로부터 제조된 공액체에 대해 약 5.5일 것이다. 기타 유형의 공액체에 대해 허용되는 pH의 범위는 당해 분야의 전문가에 의해 용이하게 측정될 수 있다.
다양한 쥐 모노클론 항체에 있어서, 상술된 첨가제의 다른 배합의 사용이 약제 로딩과 단량체 공액체 수율을 향상시키는 것으로 밝혀졌고, 특정한 단백질 캐리어는 최적의 결과를 달성하기 위해서 정확한 조건에서의 일부 미세한 변경 또는 첨가제의 선택을 요구할 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명을 특정한 실시예로 하기에 추가로 기재하지만 본 발명의 범주 를 제한함이 없이 추가로 기재하고자 한다.
실시예 1
DMF에서의 공액: DMF 농도, 약제/단백질 비 및 사용된 완충제의 변형
실험의 제 1 세트는 쥐 및 인간 P67.6 상에 링커 4-(4-아세틸페녹시)부타노산에 부착되어 OSu 에스테르(본원에서 AcBut 칼리케아미신)으로서 활성화된 3-머캡토-3-메틸 부타노산의 하이드라자이드와 반응시킴으로써 작용화된 N-아세틸 감마 칼리케아미신으로 DMF 농도, 약제/단백질 비 및 사용된 완충제를 변형시키면서 수행한다. 결과는 이러한 "표준" 조건이 응집체로서의 재료의 손실로 인해 20 내지 30% 수율로 단백질 몰 당 1.5 내지 3몰의 약제 로딩을 지닌 단량체 공액체를 생성하므로 변경된 조건이 요구된다는 것을 나타낸다.
PBS 완충제 (50 mM 나트륨 포스페이트, 100 mM NaCl, pH 7.4) 중의 4.5 내지 5 mg/㎖ 단백질의 단백질 용액에 DMF(3.3 mg/㎖) 중의 약제 6 몰당량을 최종 농도 25% DMF로 하기 위한 추가의 DMF와 함께 첨가한다. 이것을 실온에서 밤새 서서히 흔들면서 배양한다. 이어서 공액된 단백질을 0.5 ㎖ 이하의 용적에 대해서는 FPLC SuperroseTM으로, 대량의 용적에 대해서는 SEPHACRYL S-200TM으로 정제한다.
mP67.6(큰 스케일)에 있어서, 이것은 1.9 M/M(moles/mole)의 약제 로딩을 지닌 단량체의 32% 수율만을 발생시킨다. hP67.6에 있어서, 단량체 단백질 수율은 26%이고 2.8 M/M의 약제 로딩을 지닌다. 따라서, 단량체상의 약제 로딩이 허용되지만, 어려운 정제와 응집체로서의 재료의 손실로 인한 낮은 수율은 추가의 개발과 확대에 대해서도 허용불가능한 것으로 사려된다.
PBS(pH 7.4) 중의 hP67.6과 다양한 당량(5 내지 9.5 M/M)의 약제를 사용하여 약제 로딩 대 30% DMF 중의 단량체 수율을 비교하는 연구를 수행한다. 모든 샘플을 실온에서 배양하여, PD10 상의 PBS로 교환하고, 분광광도계로 단백질 회수와 약제 로딩에 대해 분석한다. 샘플을 추가로 0.2 M 나트륨 포스페이트, pH7 중의 ZorbaxTM GF-250 및 PBS(pH7.4) 중의 SuperoseTM 12 에서 HPLC로 분석한다. 이어서 이것을 PBS 중의 FPLC SuperoseTM에서 정제한다. 결과: 수득가능한 최대 로딩은 3 내지 3.5 M/M이고 낮은 수율(20% 이하)을 지닌다.
PBS 완충제를 Hepes 완충제(100 mM, pH 7)로 대체하는 것을 제외하고 상기와 유사한 로딩 연구를 수행한다. 결과: 응집체가 침전하거나 컬럼에 부착하는 것으로 보이는 것을 제외하고는 차이점이 없고, 따라서 최종 정제 동안 나타나지 않는다. 이어서 상기와 같은 로딩 연구를 수행하고, 0.5 M NaClO4로 완충제에 첨가한다. 이것을 약제에 대한 가능한 용해제로서 제공하도록 한다.
결과: 확실한 이득은 없다.
이어서 추가의 연구를 PBS보다 Hepes 완충제(50 mM, pH 7.4)에서 수행한다. 결과: 확실한 이득은 없다.
실시예 2
인간화된 항체의 최적화
응집체를 해리하는 실험
이 시점에서 초기 방법론을 능가하는 어떠한 개선점도 발견되지 않았다. 응집체의 양에서 감소를 일으키는 조건이 약제 로딩의 증가 및/또는 높은 수율의 정제된 단량체를 허용하는 가능성이 연구되었다. 응집된 공액체가 결합되어 있지만 공유적이지 않다는 모든 표시가 아마도 소수성 상호작용에 의해서 초래되므로, 이들의 성질에 대한 연구가 정보를 제공할 것이라는 가설이 세워진다. 따라서, 실험은 먼저 형성된 응집제를 파괴할 수 있는 첨가제를 발견하기 위해서 수행된다. 이러한 활성을 갖는 것이 또한 공액 동안 사용될 경우 응집을 방지(따라서, 단량체 수율은 증가)하도록 제공할 수도 있다고 추정된다. 사용되는 재제는 약제 첨가제로서의 FDA 승인된 안정성, 소수성 잔기를 용해시키는 잠재적인 효과, 및/또는 이들의 단백질과의 상용성을 기초로 하여 선택된다. 이러한 연구는 3개의 잠재적으로 유용한 첨가제의 증명으로 유도된다.
12 열의 상이한 첨가제가 응집체를 해리하기 위해 사용된다. 25% 이하의 이량체를 함유하는 hP67.6-AcBut 칼리케아미신 공액 정제로부터의 응집체 분획이 0.7 mg/㎖ 단백질로 농축된다. 다양한 첨가제를 이량체-풍부 hP67.6-AcBut(PBS, 0.3M 글리신, 0.2M 글리신 + 2% 말토스, 0.1M 글리신 + 0.1M 히스티딘, 1% Pluronic F-68, 80 mM 카프릴산(옥타노산), 40 mM 카프릴산 + 6 mM N-아세틸-트립토판, 1% 벤질 알콜, 0.5% 나트륨 벤조에이트, 33% 프로필렌 글리콜 및 25% 글리세롤)의 분취량에 첨가한다. 각각의 처리된 분취량을 실온에서 밤새 배양하고 이어서 280과 333 nm의 이중 검출기를 사용하여 ZorbaxTM GF-250 및 SuperoseTM 12의 겔-여과 HPLC로 의해 분석한다. 분석은 응집체(또는 이량체)-대-단량체 비와 총 회수 단량체에 대해 모두 수행한다. 결과: 프로필렌 글리콜(PG), 카프릴산(CA) 및 글리세롤이 단백질의 회수를 감소시키지 않으면서 이량체를 감소시킴에 있어 기타 첨가제보다 더 양호하다. 이들은 응집체를 50 - 90만큼 감소시켰으나, 기타의 첨가제로써는 거의 효과가 없었다.
실시예 3
해리 첨가제를 사용한 공액
이러한 결과를 기초로 하여, PG, CA 및 글리세롤을 공액 동안 사용한다. 또한 이소프로판올과 t-부탄올을 마찬가지로 시험한다. 이소프로판올과 t-부탄올을 낮은 퍼센티지로 조용매로서 단백질과 함께 무해하게(개인적인 관찰) 사용한다.
hP567.6의 AcBut-칼리케아민신으로의 공액을 25% PG, 80 mM CA, 25% 글리세롤, 25% 이소프로판올(IPA), 25% t-부탄올, 또는 25% PG + 80 mM CA의 존재하에 수행한다. 모든것을 PBS(pH7.4) 중의 3.25 mg/㎖ 단백질(최종)과 MoAb 몰 당 6몰의 약제로 수행한다. 모든것을 25% DMF에서 수행된 대조군 공액에 비교하고, 반면에 모든 테스트 용액은 약제 스톡으로부터 5% 이하의 DMF를 함유한다. 또한 대조군으로서 25% PG 또는 25% DMF 중의 4M/M 약제로 공액을 수행한다. 모든 샘플을 실온에서 밤새 배양하고, PD10 컬럼상의 PBS로 교환하고, 단백질 회수와 약제 로딩에 대해서 분광광도계로 분석한다. 샘플을 추가로 ZorbaxTM과 SuperoseTM의 HPLC로 분석한다. 공액 반응 후, 공액체를 FPLC SuperoseTM에서 정제한다. 결과: 글리세롤(낮은 로딩)을 제외하고 이러한 모든 첨가제가 유익한 것으로 보인다. PG + CA는 공액체 수율, 약제 로딩 및 응집체를 최소화하는 의미에서 가장 양호한 것으로 보인다.
따라서, 기타 첨가제로의 CA의 배합, PG 농도의 최적화, 및 t-BuOH와의 직접적인 비교를 조사하는 일련의 연구가 이어진다.
PG에 첨가된 CA가 상술된 바와 같이 단백질 회수, 약제 로딩을 향상시키고 응집을 최소화시키는 것으로 보이므로, CA가 다른 첨가제와 공동작용을 하는지를 보기 위해서 CA(80 mM)의 존재 및 부재시, 각각 PG, t-BuOH, 또는 IPA(각각 25%)를 사용하여 hP67.6에서 공액을 수행한다. 조건과 분석은 상기와 같다. 결과: t-BuOH와 CA는 이러한 농도에서 비상용성이고, 반면에 IPA는 수율을 증가시키고 응집체를 감소시킴에 있어 PG만큼 양호하지 않다.
PG를 10, 15 또는 20%로 사용하고 CA를 40 또는 80 mM으로 사용하는 PG + CA 조건을 최적화하기 위해서 공액을 수행한다. 분석은 상기와 같다. 결과: 20% PG와 80 mM CA가 3 내지 3.8의 로딩을 생성하고 60% 이상을 회수하여 가장 좋은 것으로 보인다. 결론: t-BuOH는 PG/CA의 대체물로서 유효하고 따라서 이러한 관찰을 입증하고 t-BuOH 사용을 위한 조건을 최적화하기 위해서 더욱 많은 실험을 수행한다.
5 내지 20% t-BuOH와 6 내지 10 당량의 약제를 사용하여 PBS 중의 hP67.6으로 공액을 수행한다. 결과: 10% t-BuOH는 조 산물에서 적은 응집체를 지니는 2.3 M/M 로딩의 공액체를 생성하기 위해 6당량의 약제로 충분한 것으로 보인다. PBS를 Hepes 완충제로 대체하는 것은 이득이 없는 것으로 보인다.
20%의 프로필렌 글리콜과 80 mM 카프릴산(CA) 대 15% t-BuOH를 비교하여 공액을 수행한다. 각각을 PBS 중의 hP67.6 몰 당 약제 6, 9 및 12몰로 테스트한다. 결과: PG+CA의 배합은 높은 로딩을 생성하기 위한 단백질 회수의 의미에서 더욱 양호하고, 반면에 두 방법 모두 낮은 로딩에 대해서는 거의 동일하다.
이러한 시점에서, 80 mM CA와 함께 20% PG를 사용하는 것은 15% t-BuOH 보다 더 양호한 첨가제이지만, 모두 원래 조건을 능가하는 주요한 개선점이 있다. 그러나, t-BuOH가 PBS 중의 단백질의 pH에 대해 어떠한 영향도 끼치지 않는 반면, PG는 pH를 7.4 내지 6.9로 떨어뜨린다. 이것은 t-BuOH 반응이 1 내지 3 시간 후에 완성되고 반면에 PG/CA 반응은 밤새 일어난다는 관찰에 관련되어 있다.
실시예 4
pH 변화와 함께 PG/CA에서의 공액
일련의 공액을 pH 7.4로의 조정물의 존재 및 부재하에 30% PG/80 mM CA로 수행한다. 또한, 공액을 DMF의 부재하에 25% 대 30% t-BuOH를 사용하여 수행한다. 결과: pH 조정은 약제의 혼입을 더욱 잘 생성한다.
pH 7.4로 재조정된 PG+CA에서의 공액이 높은 로딩을 지닌 공액체를 생성함에 있어 t-BuOH에서의 공액보다 훨씬 더 양호한 수율을 생성한다는 것이 명백하다. 2 M/M 이하의 로딩에 대해, 두 방법이 동일한 수율을 생성하지만 공액 동안 약제/단백질 비를 증가시킴으로써 로딩이 증가함에 따라, t-BuOH를 사용한 수율은 PG/CA로 수득된 수율의 25%만큼 작게(예를 들면, 5 M/M의 로딩) 현저하게 감소한다.
실시예 5
큰 스케일 제조
큰 스케일 제조를(실험 스케일에 활용된 샘플 당 0.5 내지 1 mg의 단백질 보다 20 내지 40 mg의 단백질을 사용하여) 시도한다. 목표는 확대시 새로운 조건의 적용가능성을 측정하고 약제 로딩의 범위를 지닌 공액체를 생성하는 것이다. 첨가제가 유효한 공액체의 생성을 허용하고 높게 로딩된 공액체가 낮게 로딩된 것보다 더욱 유효하다는 것을 입증하기 위해서 이러한 공액체를 생체내 제노그래프트 종양에서 시험한다.
hP67.6-AcBut의 큰 스케일 제조는 4 몰당량의 약제와 20% PG/80 mM CA, 5% DMF(7.5로 조정된 pH)를 사용하여 수행한다(사용된 단백질 30 mg). 원제조시보다 이러한 조건 하에서 훨씬 더 적은 응집체가 형성된다. 최종 정제된 단량체는 단백질 수율 67%의 1.9 M/M 약제를 갖는다.
높은 약제 로딩을 수득하기 위해서, 공액에 사용된 약제를 6당량 보다는 9당량으로 하는 것을 제외하고는 동일한 조건에서 수행한다. 이것은 단지 약간 더 많은 응집을 일으키지만 3.2 M/M 약제 로딩을 지닌 단량체 공액체를 수득하고 단백질을 60% 이하로 감소되게 수득한다.
큰 스케일(30 mg 단백질) 제조는 초기 결과를 능가하여 매우 향상되었지만, 적은 스케일 작업을 기준으로 하여 예상된 것보다는 30 내지 40% 더 적은 로딩을 생성한다. 큰 스케일에 사용된 약간 증가된 DMF가 이러한 문제를 일으키는 것으로 추정된다. 따라서, 다수의 적은 스케일 연구는 이것을 입증하기 위해서 DMF 농도의 범위에 걸쳐서 수행된다.
실시예 6
공액 동안 적은 양의 DMF의 효과
DMF 농도를 1% 내지 7%로 변화시키면서 4 M/M 약제를 지닌 10% t-BuOH에서 공액을 수행한다. 공액 동안 낮은 DMF 농도를 허용하기 위해서 약제 스톡은 10 mg/㎖ DMF이다. 결과: DMF의 양을 증가시키는 것은 약제의 낮게 혼입하는 것으로 보인다.
6.4 M/M 약제와 30% PG/80 mM CA를 사용하고, 0과 8% DMF 대 25% t-BuOH를 2%와 8% DMF와 함께 사용하여 작은 스케일의 공액을 수행한다. DMF 농도를 더 잘 조절하기 위해서 약제 스톡을 PG에서 제조한다. 결과: DMF가 응집을 PG/CA와 t-BuOH(PG/CA에서 더욱 그러함) 모두에서 증가시키는 것으로(따라서 단량체 수율은 감소) 밝혀지고, PG/CA가 t-BuOH보다 공액을 위해 더욱 좋다.
작은 스케일 결과를 입증하기 위해서 DMF없이 큰 스케일 제조를 수행한다. 30% PG/80 mM CA와 6.1 M/M 약제로 공액을 시작한다. 분취량을 시험하여 이러한 조건이 작은 스케일을 기초로 하여 예상된 바와 같이 3.2 M/M의 로딩을 생성한다는 것을 나타내고 조용매로서 DMF를 피할 필요를 입증한다.
이러한 공액을 3 당량의 부가적인 약제로 처리하여 4.4 M/M의 약제 로딩과 46% 단백질 수율의 최종 정제된 단량체를 생성한다.
따라서, 단백질 몰 당 1.9, 3.2 및 4.4몰 약제의 약제 로딩을 지닌 공액체를 생성하기 위해서 3개의 큰 스케일 제조를 완성했다. 이들을 시험관내와 생체내에서 평가한다. PG와 CA의 배합이 가장 좋은 반응 첨가제이고, 반면에 DMF는 반응에 불리하다.
실시예 7
최종 최적화
PG와 CA의 최적 농도, 최적 pH, 첨가 순서 및 조용매로서 DMF의 대체물을 발견하기 위해서 일련의 시험을 수행한다.
MoAb, PG, CA 및 PG, EtOH, 또는 DMSO에서 제조된 약제 스톡의 첨가 순서를 달리하면서 30% PG/80 mM CA에서 작은-스케일 공액을 수행한다. 결과: 최상의 첨가 순서는 MoAb, PG, CA(조정된 pH),및 PG에서 제조된 약제 스톡의 순이다. EtOH와 DMSO는 모두 약제 스톡을 위해 PG를 사용하기에 허용되는 대안물이다.
40, 55, 75 및 80 mM CA를 사용하여 모두 25% PG로 공액 연구를 수행한다. 결과: 55 mM CA가 단백질 수율과 약제 로딩의 의미에서 가장 좋은 것으로 밝혀졌다.
다른 공액 연구를 25% PG와 함께 40, 50, 60 및 70 mM CA를 사용하여 수행한다. 결과: 60 mM CA가 단백질 수율과 약제 로딩의 의미에서 가장 좋은 것으로 밝혀졌다.
25% PG + 80 mM CA 및 0, 2, 또는 4% DMF로 공액 연구를 수행한다. 이것은 낮은 수준의 DMF가 유해한지를 보기 위한 것이다. 결과: 큰 차이는 없고 따라서 4% 이상의 농도만이 문제가 될 수 있다.
공액동안 교반율을 변화시키면서 공액을 수행한다. 결과: 차이 없다.
PG 대신 EtOH에 첨가된 약제로 공액을 수행한다. 결과: PG에서 약제를 사용하는 것과 현저한 변화 없음.
pH를 7.0 내지 8.5로 변화시키면서 PG/CA와 6 M/M 약제로 일련의 공액을 수행한다. 반응의 진행과 로딩의 정도를 반응물과 가수분해 산물을 측정합으로써(RP-HPLC을 사용하여) 모니터한다. 결과: 모든 실험은 pH가 더 높고, 반응이 더 빠르고, pH7에서 12 시간 내지 pH8.5에서 45분 범위임을 나타낸다. 7.5 이상의 pH가 최고의 수율과 로딩을 생성하는 것으로 측정된다.
PG/CA 첨가제를 사용하는 동일한 절차를 AcBut-칼리케아미신의 두개의 다른 인간화된 MoAbs, CT-M-01 및 A33로의 공액에 활용한다. 작은 스케일과 큰 스케일 모두에서 인간화된 P67.6의 사용시에 나타나는 유사한 로딩과 수율이 이러한 인간화된 MoAbs에 대해서도 마찬가지로 수득된다.
실시예 8
AcBut-칼리케아미신을 25% 프로필렌 글리콜(PG)와 80% 카프릴산의 존재시 인간화된 CT-M-01 모노클론 항체 5 mg으로 공액한다. 반응을 밤새(약 24시간) 실온(25℃)에서 수행한다. 산물을 HPLC로 분석한다. 결과: 약제 로딩 1.9 M/M의 75% 단량체.
실시예 9
AcBut-칼리케아민신을 30% PG와 60 mM CA의 존재시 36.6 mg hCT-M- 01 모노클론 항체로 공액한다. 반응을 2시간 동안 약 25℃에서 수행한다. 산물을 HPLC로 분석한다.
결과: 약제 로딩 2.2 M/M의 60% 단량체.
실시예 10
AcBut-칼리케아민신을 30% PG와 60 mM CA의 존재시 인간화된 A33 MoAb 1 mg으로 공액한다.
결과: 약제 로딩 1.8 M/M의 약 50% 단량체. 이제까지의 실험은 hA33이 공액체가 응집체로 되는 전술된 경향으로 인해 작업하기 어려운 단백질임을 보여준다.
실시예 11
AcBut-칼리케아미신을 200 mM CA와 5% 에탄올의 존재시(약제 스톡으로부터) hP67 50 mg으로 공액한다. 2시간 동안 25℃에서 배양한다.
결과: 약제 로딩 2.1 M/M 및 단백질 수율 65%의 단량체 95% 이하.
따라서, CA 농도가 현격히 증가하고 조용매가 감소할 때 좋은 결과가 수득될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
실시예 12
인간화된 항체에 대한 최종 절차
상기 모든 결과를 기초로 하여, hP67.6 공액의 AcBut-칼리케아미신으로의 개발에 사용하도록 장려되는 최종 절차는 하기와 같다: 5개의 스톡 용액을 사용한다; PBS(50 mM 나트륨 포스페이트, 100 mM NaCl, pH 7.4) 중의 hP67.6, 프로필렌 글리콜(PG) 6.5 mg/㎖ 이하, 1M NaOH, PBS(pH 7.4) 중의 1M 카프릴산, 및 PG중의 약제(6 mg/㎖ 이하). 공액동안의 최종 농도는 30% PG(PG의 5%는 약제 스톡으로부터의 것이다), 60 mM CA, 약 4 mg/㎖ p67.6, 및 hP67.6 몰 당 6몰의 약제이다. PG를 hP67.6에 첨가하고 완전히 혼합한다. CA를 첨가하고 완전히 혼합한다. 또한, CA를 200 mM 최종 농도로 첨가하고 5% PG(또는 EtOH)를 약제(AcBut-칼리케아미신)의 첨가로부터 수득한다. 10 ㎖ 이하의 NaOH/㎖의 용액을 첨가함으로써 pH를 조정하여 7.7 내지 7.8의 pH를 수득한다. 이어서 약제를 첨가하고 용액을 완전히 혼합한다. 용액을 25℃에서 3시간 동안 흔들면서 배양한 다음 Millex HV 필터를 통한 여과에 의해 불용성 물질을 제거한다. 이어서 공액체를 1% 이하의 로드를 사용하여 SEPHACRYL S-200TM상의 겔 여과에 의해 정제하거나 0.5 ㎖ 미만의 작은 공액에 대해 PBS 중의 SuperoseTMFPLC를 활용한다. 최종 단량체(4% 미만의 이량체) 공액체를 60% 초과의 단백질 수율로 단백질 몰당 2.5몰 이상의 약제 로딩으로 생성한다.
이러한 절차는 3개의 인간화된 MoAb(A33, CT-M-01 및 두개의 다른 이소타입(IgG1, IgG4, 및 IgG4 각각)이 있는 P67.6)에서 유효한 것으로 보인다.
실시예 13
쥐 항체에 대한 조건 최적화
쥐 MoAb에 적용시 동일한 절차가 조용매로서 DMF만을 사용하는 것을 능가하여 개선점을 나타내지만 하기의 실시예에 의해 보여질 수 있는 바와 같이, 인간화된 항체보다 응집을 방지함에 있어 일반적으로 덜 유효하다. 결과는 또한 각각의 MoAb에 대해 매우 다양하고, 최상의 공액 절차가 각각의 칼리케아미신/캐리어 공액체에 대해 다양하지만 본 특허에 제시된 일반적인 절차의 변형이 유일한 조용매로서 DMF를 이용하여 달성된 결과에 대해 검토된 모든 경우에서 현저한 개선점을 나타낸다는 것을 보여준다.
상술된 PG/CA 절차를 사용하는 공액은 하기의 로딩을 생성한다.
단백질 수율은 20 내지 40% 범위로 적합하다. mA33이 8 M/M 약제를 사용하여 공액될 경우, 단량체의 최종 로딩은 단지 1.1 내지 1.3 M/M이다. 로딩 0.7 m/M인 항-Tac 공액체를 20% t-BuOH 존재시 이것이 가장 좋은 백업 첨가제이므로 재공액한다. 이것은 로딩을 2.0 M/M으로 증가시키지만, 23% 수율만을 생성한다.
PG + t-BuOH를 사용한 공액
PG/CA 시스템이 상술된 MoAb로 적당한 향상만을 생성하지만, t-BuOH/ (t-Bu/PG) PG의 사용이 유망한 것으로 보인다. 하기의 연구는 PG와 t-BuOH가 배합시에 사용되는 공액에 대해 기재한다. 이것은 PG/t-BuOH 시스템이 이러한 쥐 MoAb에 더욱 적합하고 반면에 PG/CA 시스템이 조사된 인간화 MoAb에 더욱 좋다는 결론을 도출한다.
공액을 t-BuOH와 PG 농도를 달리하면서 수행한다. PG가 AcBut 칼리케아미신과 t-BuOH의 존재시 다수의 쥐 MoAb에 대한 공액 용액을 용해시킴(정화함)에 유용하다는 것이 밝혀졌다. 항-Tac가 20% t-BuOH, 10% PG, 및 6 M/M 약제에서 공액될 경우, 최종 단량체는 약제 로딩 1.3 M/M와 40% 수율을 지닌다. 15% t-BuOH, 15% PG, 및 6.7 M/M 약제로 수행시, 산물은 약제 로딩 1.4 M/M과 50% 수율을 지니고, 이전의 실험을 능가하는 약간의 개선점이 있지만 0.7 M/M 로딩과 20% 이하의 수율보다는 확실히 더 좋은 점이 PG/CA에서 수득된다. 동일한 조건이 이어질 경우, 2.8 mg/㎖(2 이하로부터)로 증가된 단백질 농도와 함께 최종 약제 로딩은 2.2 M/M로 증가된다.
통상적으로 작업하기 어려운 단백질인 mA33에 있어서, 1.0 M/M 이상으로 현저하게 로딩을 증가시키는 조건은 발견되지 않지만, t-BuOH와 PG의 상기 배합(8 M/M 약제)은 큰 스케일에서도 60% 수율로 공액을 생성한다. 세가지 IgG1, 쥐 MoAb(아마도 유사한 화학적 반응성을 지님) MOPC, M44, 및 M67은 본질적으로 동일한 조건(15% t-BuOH, 10 내지 20% PG, 6.7 M/M 약제) 하에서 공액될 경우, 모두 로딩 1.0 이하지만, 14 내지 45% 범위 수율의 단량체를 생성한다. MOPC에 있어서, 단백질 농도를 2.8 mg/㎖(항-Tac에서 만큼)로 증가시키고 15% t-BuOH 중의 8M/M 약제를 사용하여, 20% PG 완충제 시스템이 50% 이하의 수율에서 약제 로딩을 1.7 M/M으로 증가시킨다.
쥐 항체에 대한 최종 절차
일련의 공액을 기초로 하여, 이러한 쥐 MoAb의 공액을 위한 장려된 절차는 조사된 인간화된 MoAb를 위한 절차보다 실질적으로 다르다. 또한, 수득된 최적화된 단백질 수율과 약제 로딩은 시험된 다른 쥐 MoAb 사이에서 상당히 다양하고, 일부 조건의 최적화가 특정 단백질 캐리어에 대한 최상의 조건을 밝히기 위해서 요구될 수 있다는 것을 나타낸다.
PBS(pH 7.4)를 완충제로서 활용하지만 MoAb 스톡은 4 내지 5.5 mg/㎖이다. t-BuOH를 부가적 조용매로서 사용하지만 CA는 사용하지 않는다. 약제 스톡(8 내지 10 mg/㎖)을 DMSO 또는 DMF에서 제조한다. 최종 반응 조건은 15% t-BuOH, 20% 이하의 프로필렌 글리콜(용액 정화가 필요할 경우 그 이상), 2 내지 4% DMSO(약제 스톡으로부터), 및 단백질 몰 당 6 내지 8몰의 약제이다. 공액은 25℃에서 3 내지 20 시간동안 흔들면서 배양으로 진행한다. 상술된 바와 같이 정제는 인간화된 공액체에 대한 것이다. 최종 단백질 수율은 25% 내지 60%이 범위이고, 개별적인 MoAb에 따라, MoAb 몰 당 1 내지 2.2 몰의 약제의 약제 로딩을 지닌다.
실시예 14
탄수화물 공액체에 대한 tBuOH의 효과
MOPC-21을 pH 5.5 아세테이트 완충제에서 15 mM NalO4로 실온에서 45분동안 산화한다. 이어서 소모된 산화제를 제거하기 위해서 완충된 것을 미사용 아세테이트 완충제로 교환한다. 산화된 항체의 이러한 부분을 N-아세틸 감마-칼리케아미신을 15% DMF의 존재하 3-머캡토-3-메틸 부타노산(GAD)의 하이드라자이드와 반응으로부터 생성된 디설파이드로 처리한다. 두번째 부분을 5% DMF와 15% tBuOH의 존재하 동일한 농도의 GAD로 처리한다. 두 반응 모두 실온에서 17시간 동안 진행하도록 한다. 이어서 각각의 반응은 pH 7.4 PBS로 교환된 완충제를 지닌다. t-BuOH와의 공액 반응에서 응집체의 양은 DMF만으로의 반응시 양보다 적다(4.1% 대 7.3%). 겔-배제 크로마토그래피에 의해 정제한 후, DMF만으로의 반응으로부터의 공액체는 3.2 M/M의 로딩과 3% 잔여 응집체를 지니고, 반면에 tBuOH의 존재시에 제조된 공액체는 5.1 M/M의 로딩과 검출불가능한 잔여 응집체를 지닌다.
실시예 15
비-가수분해성 공액체 형성에 대한 PG/CA의 효과
Hepes 완충제 중의 15% DMF의 존재하 N-아세틸 감마-칼리케아미신과 4-머캡토-4-메틸 펜탄산의 반응으로부터 생성된 디설파이드의 OSu 에스테르로 hCT-M-01을 처리한다. DMF 대신에 30% PG와 80 mM CA로 제 2 공액을 수행한다. 두 반응 모두 실온에서 2시간 동안 진행하도록 한다. 이어서 각각의 반응은 pH 7.4 PBS로 교환된 완충제를 갖는다. 응집체의 양(2% 이하)과 로딩(DMF로 3.95 M/M 대 PG+CA로 4.12 M/M)이 두 반응 모두에서 비교할만 하지만, 측정된 수율은 PG+CA의 존재시 실행된 반응에서 더욱 높다(60% 대 50%).
* * * *
본원에서 언급된 모든 특허, 출원서, 논문, 간행물, 및 시험 방법이 본원에 참고문헌으로 인용되어 있다.
본 발명의 변형은 상기의 상세한 설명의 견지에서 당해 분야 전문가들에게 제시될 것이다. 이러한 명백한 변형은 첨부된 청구의 범위의 완전히 고려된 범주내에 있다.

Claims (30)

  1. 높은 약제 로딩/수율과 감소된 응집으로 하기 화학식 1의 단량체성 칼리케아미신 유도체/캐리어 공액체를 제조하는 방법에 있어서,
    Pr(-X-S-S-W)m <화학식 1>
    상기 식에서,
    Pr은 항체, 항체 단편, 또는 그의 유전학 또는 효소학적으로 가공된 항체 또는 항체 단편인 단백질성 캐리어이고,
    X는 하기 화학식 2 또는 화학식 3의 구조를 갖는, 단백질성 캐리어와 반응할 수 있는 반응성 그룹의 산물을 포함하는 링커이며,
    Z-Sp <화학식 2>
    상기 식에서,
    Sp는 직쇄 또는 측쇄 2가 또는 3가 (C1-C18) 라디칼, 2가 또는 3가 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 2가 또는 3가 (C3-C18) 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 라디칼, 2가 또는 3가 아릴- 또는 헤테로아릴-아릴(C1-C18) 라디칼, 2가 또는 3가 사이클로알킬- 또는 헤테로사이클로알킬-알킬 (C1-C18) 라디칼 또는 2가 또는 3가 (C2-C18) 불포화 알킬 라디칼이고, 여기에서 헤테로아릴은 퓨릴, 티에닐, N-메틸피롤릴, 피리디닐, N-메틸이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, N-메틸카바조일, 아미노쿠마리닐, 또는 페나지닐이며, Sp가 3가 라디칼일 경우, Sp는 저급 (C1-C5)디알킬아미노, 저급 (C1-C5)알콕시, 하이드록시, 또는 저급 (C1-C5)알킬티오 그룹으로 추가 치환될 수 있으며,
    Z는 -NHC(=O)-, -CH=NNHC(=O)-, -CH2NHNHC(=O)-, -CH=NNHC (=O)NH-, -CH2NHNHC(=O)NH-, -CH=NNHC(=S)NH-, -CH2NHNHC(=S)NH-, -CH=N-, CH2NH-, -OC(=O)-, -SS-,
    (CO-Alk1-Sp1-Ar-Sp2-Alk2-C(Z1)=Q-Sp) <화학식 3>
    상기식에서,
    Alk1과 Alk2는 독립적으로 결합이거나 측쇄 또는 비측쇄 (C1-C10) 알킬렌쇄이고;
    Sp1은 결합, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-, -N(CH2CH2)2N-, 또는 -X-Ar'-Y-(CH2)n-Z이며,
    X, Y, 및 Z는 독립적으로 결합, -NR'-, -S-, 또는 -O-이고, 단, n=0일 경우, Y와 Z 중 적어도 하나는 결합이어야 하고 Ar'는 (C1-C5)알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', 또는 -S(CH2)nCONHR' 중 1개, 2개, 또는 3개의 그룹으로 치환되거나 치환되지 아니한 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-페닐렌이며, 단, Alk1이 결합일 때 Sp1은 결합이고;
    n은 0 내지 5의 정수이며;
    R'는 -OH, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 티오알콕시, 할로겐, 니트로, (C1-C3)디알킬아미노, 또는 A-가 염을 완성하는 약학적으로 허용되는 음이온인 (C1-C3)트리알킬암모늄 -A- 중 1개 또는 2개의 그룹으로 치환되거나 치환되지 아니한 측쇄 또는 비측쇄 (C1-C5)쇄이고;
    Ar은 (C1-C6)알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', 또는 -S(CH2)nCONHR' 중 1개, 2개, 또는 3개의 그룹으로 치환되거나 치환되지 아니한 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-페닐렌(여기에서, n과 R'는 상술된 바와 같다), 또는 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, 또는 2,7-나프틸리덴, 또는
    이고, 각각의 나프틸리덴 또는 페노티아진은 (C1-C6)알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', 또는 -S(CH2)nCONHR' 중 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 치환되거나 치환되지 아니하며, 여기에서 n과 R'는 상술된 바와 같고, 단 Ar이 나프틸리덴일 때 Z1은 수소가 아니고, Ar이 페노티아진일 때 Sp1은 질소에 유일하게 연결된 결합이며;
    Sp2는 결합, -S-, 또는 -O-이고, 단 Alk2가 결합일 때 Sp2는 결합이며;
    Z1은 H, (C1-C5)알킬이거나, 또는 (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C5)티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' 또는 -S(CH2)nCONHR' 중 1개, 2개 또는 3개의 그룹으로 치환되거나 치환되지 아니한 페닐이고, 여기에서 n과 R'는 상술된 바와 같으며,
    Sp는 직쇄 또는 측쇄 2가 또는 3가 (C1-C18) 라디칼, 2가 또는 3가 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 2가 또는 3가 (C3-C18) 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 라디칼, 2가 또는 3가 아릴- 또는 헤테로아릴-아릴 (C1-C18) 라디칼, 2가 또는 3가 사이클로알킬- 또는 헤테로사이클로알킬-알킬 (C1-C18) 라디칼, 또는 2가 또는 3가 (C2-C18) 불포화 알킬 라디칼이고, 여기에서 헤테로아릴은 퓨릴, 티에닐, N-메틸피롤릴, 피리디닐, N-메틸이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, N-메틸카바조일, 아미노쿠마리닐, 또는 페나지닐이며, Sp가 3가 라디칼일 경우, Sp는 저급 (C1-C5)디알킬아미노, 저급 (C1-C5)알콕시, 하이드록시, 또는 저급 (C1-C5)알킬티오 그룹으로 추가 치환될 수 있고;
    Q는 =NHNCO-, =NHNCS-, =NHNCONH-, =NHNCSNH, 또는 =NHO-이며,
    W는 천연 메틸 트리설파이드 그룹을 제거함으로써 형성된 칼리케아미신 라디칼이며,
    m은 0.5 내지 15의 수이고,
    상기 방법은
    (1) 칼리케아미신 유도체(X-S-S-W)와 단백질성 캐리어(Pr)를, (a) 프로필렌글리콜, 에탄올, DMSO 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 조용매, 및 (b) C6 -C18 카복실산을 포함하는 첨가제를 포함하는, pH 4.0 내지 8.5의 비-친핵성이며 단백질-상용성(protein-compatible)인 완충 용액 내에서 25℃ 내지 37℃ 범위의 온도에서 15분 내지 24시간 동안 배양하여 칼리케아미신 유도체/캐리어 공액체를 생성하는 단계; 및
    (2) 단계 (1)에서 생성된 칼리케아미신 유도체/캐리어 공액체를 정제하여 단량체 칼리케아미신 유도체/캐리어 공액체를 생성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는,
    단량체성 칼리케아미신 유도체/캐리어 공액체의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, Sp1이 결합, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, 또는 -NR'-이고, 여기에서 R'는 제 1 항에서 정의된 바와 같으며, 단 Alk1이 결합일 때 Sp1이 결합이고;
    Ar은 (C1-C6)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' 또는 -S(CH2)nCONHR' 중 1개, 2개, 또는 3개의 그룹으로 치환되거나 치환되지 아니한 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-페닐렌이며, 여기에서 n과 R'는 제 1 항에서 정의된 바와 같고, 또는 Ar은 (C1-C6)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' 또는 -S(CH2)nCONHR' 중 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 치환되거나 치환되지 아니한 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, 또는 2,7-나프틸리덴이며;
    Alk2는 측쇄 또는 비측쇄 (C1-C10) 알킬렌쇄이고;
    Z1은 (C1-C5)알킬이거나, 또는 (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' 또는 -S(CH2)nCONHR' 중 1개, 2개, 또는 3개의 그룹으로 치환되거나 치환되지 아니한 페닐이며;
    Alk2와 Sp2가 함께 결합인 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, Sp1이 -O-이고, Alk1이 C3 알킬렌이며, Ar이 1,4-페닐렌이며, Z1이 C1 알킬인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, Q가 -NHNCO-이고 Sp가 -CH2C(CH3)2-인 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, Z가 -NHC(=O)-이고, Sp가 -CH2CH2C(CH3)2-인 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, Z가 -CH=NNHC(=O)-이고, Sp가 -CH2C(CH3)2-인 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 칼리케아미신 유도체가 감마 칼리케아미신 또는 N-아세틸 감마 칼리케아미신 유도체를 포함하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 칼리케아미신 유도체가 0.025 mg/㎖ 내지 1.0 mg/㎖ 범위의 양으로 단계 (1)에 존재하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 단백질성 캐리어가 인간화된 모노클론 항체를 포함하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 인간화된 모노클론 항체가 1 mg/㎖ 내지 15 mg/㎖ 범위의 양으로 단계 (1)에 존재하는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 단계 (1)의 첨가제가 20 내지 300 mM 범위의 양으로 존재하는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서, 조용매가 용액의 10% 내지 60% 범위의 양으로 프로필렌 글리콜을 포함하는 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 단계 (1)의 첨가제가 20 mM 내지 100 mM 범위의 양으로 옥타노산을 포함하는 방법.
  14. 제 1 항에 있어서, 단계 (1)의 조용매가 용액 부피의 30%의 양의 프로필렌 글리콜이고, 단계 (1)의 첨가제가 60 mM 양으로 옥타노산을 포함하는 방법.
  15. 제 1 항에 있어서, 조용매가 용액 부피의 1% 내지 10% 범위의 양으로 단계 (1)에 존재하고, 단계 (1)의 첨가제가 150 mM 내지 300 mM 범위의 양으로 옥타노산을 포함하는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 조용매가 에탄올인 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 에탄올이 용액 부피의 5%의 양으로 단계 (1)에 존재하고, 첨가제 옥타노산이 200 mM의 양으로 단계 (1)에 존재하는 방법.
  18. 제 15 항에 있어서, 단계 (1)의 조용매가 용액 부피의 5%의 프로필렌 글리콜이고, 첨가제 옥타노산이 200 mM의 양으로 단계 (1)에 존재하는 방법.
  19. 높은 약제 로딩/수율과 감소된 응집으로 하기 화학식 1의 단량체성 칼리케아미신 유도체/캐리어 공액체를 제조하는 방법에 있어서,
    Pr(-X-S-S-W)m <화학식 1>
    상기 식에서,
    Pr은 항체, 항체 단편, 또는 그의 유전학 또는 효소학적으로 가공된 항체 또는 항체 단편인 단백질성 캐리어이고,
    X는 하기 화학식 2 또는 화학식 3의 구조를 갖는, 단백질성 캐리어와 반응할 수 있는 반응성 그룹의 산물을 포함하는 링커이며,
    Z-Sp <화학식 2>
    상기 식에서,
    Sp는 직쇄 또는 측쇄 2가 또는 3가 (C1-C18) 라디칼, 2가 또는 3가 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 2가 또는 3가 (C3-C18) 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 라디칼, 2가 또는 3가 아릴- 또는 헤테로아릴-아릴(C1-C18) 라디칼, 2가 또는 3가 사이클로알킬- 또는 헤테로사이클로알킬-알킬 (C1-C18) 라디칼, 또는 2가 또는 3가 (C2-C18) 불포화 알킬 라디칼이고, 여기에서 헤테로아릴은 퓨릴, 티에닐, N-메틸피롤릴, 피리디닐, N-메틸이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, N-메틸카바조일, 아미노쿠마리닐, 또는 페나지닐이며, Sp가 3가 라디칼일 경우, Sp는 저급 (C1-C5)디알킬아미노, 저급 (C1-C5)알콕시, 하이드록시, 또는 저급 (C1-C5)알킬티오 그룹으로 추가 치환될 수 있으며,
    Z는 -NHC(=O)-, -CH=NNHC(=O)-, -CH2NHNHC(=O)-, -CH=NNHC (=O)NH-, -CH2NHNHC(=O)NH-, -CH=NNHC(=S)NH-, -CH2NHNHC(=S)NH-, -CH=N-, CH2NH-, -OC(=O)-, -SS-,
    (CO-Alk1-Sp1-Ar-Sp2-Alk2-C(Z1)=Q-Sp) <화학식 3>
    상기 식에서,
    Alk1과 Alk2는 독립적으로 결합이거나 측쇄 또는 비측쇄 (C1-C10) 알킬렌쇄이고;
    Sp1은 결합, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, -NR'-, -N(CH2CH2)2N-, 또는 -X-Ar'-Y-(CH2)n-Z이며,
    X, Y, 및 Z는 독립적으로 결합, -NR'-, -S-, 또는 -O-이고, 단, n=0일 경우, Y와 Z 중 적어도 하나는 결합이어야 하고 Ar'는 (C1-C5)알킬, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', 또는 -S(CH2)nCONHR' 중 1개, 2개, 또는 3개의 그룹으로 치환되거나 치환되지 아니한 1,2-, 1,3-, 또는 1,4-페닐렌이며, 단 Alk1이 결합일 때 Sp1은 결합이고;
    n은 0 내지 5의 정수이며;
    R'는 -OH, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 티오알콕시, 할로겐, 니트로, (C1-C3)디알킬아미노, 또는 A-가 염을 완성하는 약학적으로 허용되는 음이온인 (C1-C3)트리알킬암모늄 -A- 중 1개 또는 2개의 그룹으로 치환되거나 치환되지 아니한 측쇄 또는 비측쇄 (C1-C5)쇄이고;
    Ar은 (C1-C6)알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR', 또는 -S(CH2)nCONHR' 중 1개, 2개, 또는 3개의 그룹으로 치환거나 치환되지 아니한 1,2-, 1,3- 또는 1,4-페닐렌(여기에서, n과 R'는 상술된 바와 같다), 또는 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, 또는 2,7-나프틸리덴, 또는
    이고, 각각의 나프틸리덴 또는 페노티아진은 (C1-C6)알킬, (C1-C5) 알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', 또는 -S(CH2)nCONHR' 중 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 치환되거나 치환되지 아니하며, 여기에서 n과 R'는 상술된 바와 같고, 단 Ar이 나프틸리덴일 때 Z1은 수소가 아니고, Ar이 페노티아진일 때 Sp1은 질소에 유일하게 연결된 결합이며;
    Sp2는 결합, -S-, 또는 -O-이고, 단, Alk2가 결합일 때 Sp2는 결합이며;
    Z1은 H, (C1-C5)알킬이거나, 또는 (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C5)티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' 또는 -S(CH2)nCONHR' 중 1개, 2개 또는 3개의 그룹으로 치환되거나 치환되지 아니한 페닐이고, 여기에서 n과 R'는 상술된 바와 같으며,
    Sp는 직쇄 또는 측쇄 2가 또는 3가 (C1-C18) 라디칼, 2가 또는 3가 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼, 2가 또는 3가 (C3-C18) 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 라디칼, 2가 또는 3가 아릴- 또는 헤테로아릴-아릴 (C1-C18) 라디칼, 2가 또는 3가 사이클로알킬- 또는 헤테로사이클로알킬-알킬 (C1-C18) 라디칼, 또는 2가 또는 3가 (C2-C18) 불포화 알킬 라디칼이고, 여기에서 헤테로아릴은 퓨릴, 티에닐, N-메틸피롤릴, 피리디닐, N-메틸이미다졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, N-메틸카바조일, 아미노쿠마리닐, 또는 페나지닐이며, Sp가 3가 라디칼일 경우 Sp는 저급 (C1-C5)디알킬아미노, 저급 (C1-C5)알콕시, 하이드록시, 또는 저급 (C1-C5)알킬티오 그룹으로 추가 치환될 수 있고;
    Q는 =NHNCO-, =NHNCS-, =NHNCONH-, =NHNCSNH, 또는 =NHO-이며,
    W는 천연 메틸 트리설파이드 그룹을 제거함으로써 형성된 칼리케아미신 라디칼이며,
    m은 0.5 내지 15의 수이고,
    상기 방법은
    (1) 칼리케아미신 유도체(X-S-S-W)와 단백질성 캐리어(Pr)를 조용매 t-부탄올을 포함하는, pH가 4.0 내지 8.5의 비-친핵성이고 단백질-상용성(protein-compatible)인 완충용액내에서 25℃ 내지 37℃ 범위의 온도에서 15분 내지 24시간 동안 배양하여 칼리케아미신 유도체/캐리어 공액체를 생성하는 단계; 및
    (2) 단계 (1)에서 생성된 칼리케아미신 유도체/캐리어 공액체를 정제하여 단량체 칼리케아미신 유도체/캐리어 공액체를 생성하는 단계를 포함하는, 단량체 칼리케아미신 유도체/캐리어 공액체의 제조 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, Sp1이 결합, -S-, -O-, -CONH-, -NHCO-, 또는 -NR'-이고, 여기에서 R'는 제 23 항에서 정의된 바와 같으며, 단 Alk1이 결합일 때 Sp1이 결합이고;
    Ar은 (C1-C6)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' 또는 -S(CH2)nCONHR' 중 1개, 2개, 또는 3개의 그룹으로 치환되거나 치환되지 아니한 1,2-, 1,3- 또는 1,4-페닐렌이며, 여기에서 n과 R'는 제 19 항에서 정의된 바와 같고, 또는 Ar은 (C1-C6)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' 또는 -S(CH2)nCONHR' 중 1개, 2개, 3개 또는 4개의 그룹으로 치환되거나 치환되지 아니한 1,2-, 1,3-, 1,4-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,3-, 2,6-, 또는 2,7-나프틸리덴이며;
    Alk2는 측쇄 또는 비측쇄 (C1-C10) 알킬렌쇄이고;
    Z1은 (C1-C5)알킬이거나, 또는 (C1-C5)알킬, (C1-C5)알콕시, (C1-C4)티오알콕시, 할로겐, 니트로, -COOR', -CONHR', -O(CH2)nCOOR', -S(CH2)nCOOR', -O(CH2)nCONHR' 또는 -S(CH2)nCONHR' 중 1개, 2개, 또는 3개의 그룹으로 치환되거나 치환되지 아니한 페닐이며;
    Alk2와 Sp2가 함께 결합인 방법.
  21. 제 20 항에 있어서, Sp1이 -O-이고, Alk1이 C3 알킬렌이며, Ar이 1,4-페닐렌이며, Z1이 C1 알킬인 방법.
  22. 제 19 항에 있어서, Q가 -NHNCO-이고, Sp가 -CH2C(CH3)2-인 방법.
  23. 제 19 항에 있어서, Z가 -NHC(=O)-이고, Sp가 -CH2CH2C(CH3)2-인 방법.
  24. 제 19 항에 있어서, Z가 -CH=NNHC(=O)-이고, Sp가 -CH2C(CH3)2-인 방법.
  25. 제 19 항에 있어서, 칼리케아미신 유도체가 감마 칼리케아미신 또는 N-아세틸 감마 칼리케아미신 유도체를 포함하는 방법.
  26. 제 25 항에 있어서, 칼리케아미신 유도체가 약 0.025 mg/㎖ 내지 약 1.0 mg/㎖ 범위의 양으로 단계 (1)에 존재하는 방법.
  27. 제 19 항에 있어서, 단백질성 캐리어가 인간화된 모노클론 항체를 포함하는 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 인간화된 모노클론 항체가 1 mg/㎖ 내지 15 mg/㎖ 범위의 양으로 단계 (1)에 존재하는 방법.
  29. 제 19 항에 있어서, t-부탄올이 용액 부피의 10% 내지 25% 범위의 양으로 단계 (1)에 존재하는 방법.
  30. 제 19 항에 있어서, t-부탄올이 용액 부피의 15%의 양으로 단계 (1)에 존재하는 방법.
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