TW202108178A - 使用抗CD79b免疫結合物治療濾泡性淋巴瘤之方法 - Google Patents

使用抗CD79b免疫結合物治療濾泡性淋巴瘤之方法 Download PDF

Info

Publication number
TW202108178A
TW202108178A TW109115938A TW109115938A TW202108178A TW 202108178 A TW202108178 A TW 202108178A TW 109115938 A TW109115938 A TW 109115938A TW 109115938 A TW109115938 A TW 109115938A TW 202108178 A TW202108178 A TW 202108178A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
day
administered
dose
lenalidomide
atolizumab
Prior art date
Application number
TW109115938A
Other languages
English (en)
Inventor
莉莎 幕西克
春江 平田
Original Assignee
美商建南德克公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商建南德克公司 filed Critical 美商建南德克公司
Publication of TW202108178A publication Critical patent/TW202108178A/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
    • A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
    • A61K47/6867—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell the tumour determinant being from a cell of a blood cancer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

本文提供了治療B細胞增生性病症(例如濾泡性淋巴瘤「FL」)之方法，其使用包含抗CD79b抗體之免疫結合物以及免疫調節劑(例如來那度胺(lenalidomide))及抗CD20抗體(例如阿托珠單抗(obinutuzumab)或利妥昔單抗(rituximab))。

Description

使用抗CD79b免疫結合物治療濾泡性淋巴瘤之方法
本揭示案係關於治療B細胞增生性病症例如濾泡性淋巴瘤(FL)的方法，其藉由投與包含抗CD79b抗體之免疫結合物以及免疫調節劑(例如，來那度胺(lenalidomide))及抗CD20抗體(例如， 阿托珠單抗(obinutuzumab)或利妥昔單抗(rituximab))來進行。
濾泡性淋巴瘤(FL)為無痛B細胞淋巴瘤之最常見亞型，且FL佔所有新診斷B細胞淋巴瘤病例之約22% (Armitage等人 (1998) 「New approach to classifying non-Hodgkin’s lymphomas: clinical features of the major histologic subtypes. Non Hodgkin’s Lymphoma Classification Project.」J Clin Oncol. 16:2780−95)。大約90%之病例具有t(14:18)易位，該易位將BCL2與IgH基因座並列，且導致Bcl-2之表現失調。在使用當前可用療法之情況下，FL仍為不可治癒之疾病。將抗CD20單株抗體利妥昔單抗添加至包括CHOP(環磷醯胺、多柔比星(doxorubicin)、長春新鹼、及普賴蘇穠(prednisolone)或普賴松(prednisone))、CVP(環磷醯胺、長春新鹼及普賴松)、氟達拉濱(fludarabine)、或苯達莫司汀(bendamustine)之常用誘導化學療法(Zelenetz等人 (2014) 「Non-Hodgkin’s lymphoma, Version 2.2014.」J Natl Compr Canc Netw. 12:916−46; Dreyling等人 (2014). 「Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up.」Ann Oncol. 25: iii76–82)，繼之以利妥昔單抗維持療法，導致緩解延長及患者治療效果改良(Salles等人 (2013) 「Updated 6 year follow-up of the PRIMA study confirms the benefit of 2-year rituximab maintenance in follicular lymphoma patients responding to frontline immunochemotherapy.」Blood . Abstract 509)。
然而，儘管藉由使用化學免疫療法作為一線治療而獲得顯著治療進展，但是大多數患者最終會復發。復發之特徵為對於後續療法的不應性增加且反應持續時間減少。因此，在此項技術中需要提供額外治療選項且改良此類患者之結果的新療法。
本文所引用之所有參考文獻(包括專利申請案及公開案)均以引用之方式整體倂入本文。
在一態樣中，本揭示案提供用於在有需要之人中治療濾泡性淋巴瘤(FL)的方法，其包含向該人投與有效量的以下各者：(a)包含下式之免疫結合物
Figure 02_image001
， 其中Ab為抗CD79b抗體，該抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 21之高變區-H1 (HVR-H1)；(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 22之HVR-H2；(iii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 23之HVR-H3；(iv)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 24之HVR-L1；(v)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HVR-L2；及(vi)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HVR-L3，且其中p介於1與8之間，(b)免疫調節劑，及(c)抗CD20抗體；且其中該人在治療之後至少達成完全反應(CR)。在一些實施例中，在複數個經治療之人中，至少60%、至少65%、至少70%、或至少75%之人達成完全反應。在一些實施例中，抗CD79b抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 19之重鏈可變域(VH)及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 20之輕鏈可變域(VL)。在一些實施例中，抗CD79b抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 36之重鏈及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 35之輕鏈。在一些實施例中，免疫結合物為維汀-泊妥珠單抗(polatuzumab vedotin)。在一些實施例中，免疫調節劑為來那度胺。在一些實施例中，抗CD20抗體為阿托珠單抗。在一些實施例中，免疫結合物以約1.4 mg/kg與約1.8 mg/kg之間之劑量投與，來那度胺以約10 mg與約20 mg之間之劑量投與，且阿托珠單抗以約1000 mg之劑量投與。在一些實施例中，免疫結合物、來那度胺、及阿托珠單抗在誘導階段期間投與至少六個28天週期，其中在第一28天週期之第1天，免疫結合物以約1.4 mg/kg與約1.8 mg/kg之間之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，來那度胺以約10 mg與約20 mg之間之劑量經口投與，且在第1天、第8天、及第15天每一天，阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與，且其中在第二、第三、第四、第五、及第六28天週期每一週期之第1天，免疫結合物以約1.4 mg/kg與約1.8 mg/kg之間之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，來那度胺以約10 mg與約20 mg之間之劑量經口投與，且在第1天，阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與。在一些實施例中，免疫結合物、免疫調節劑、及抗CD20抗體依次投與。在一些實施例中，在第一28天週期之第1天，來那度胺在阿托珠單抗之前投與，且其中阿托珠單抗在免疫結合物之前投與，且其中在第8天及第15天每一天，來那度胺在阿托珠單抗之前投與，且其中在第二、第三、第四、第五、及第六28天週期每一週期之第1天，來那度胺在阿托珠單抗之前投與，且其中阿托珠單抗在免疫結合物之前投與。在一些實施例中，來那度胺及阿托珠單抗在第六28天週期之後之維持階段期間進一步投與。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間在每個月之第1天至第21天每一天，來那度胺以約10 mg之劑量經口投與，且其中在第六28天週期之後之維持階段期間每隔一個月之第1天，阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間，來那度胺經投與達最長12個月。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間，阿托珠單抗經投與達最長24個月。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間，來那度胺及阿托珠單抗依次投與。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間的第一、第三、第五、第七、第九、及第十一月每個月之第1天，來那度胺在阿托珠單抗之前投與。
在另一態樣中，提供用於在有需要之人中治療濾泡性淋巴瘤(FL)的方法，其包含向該人投與有效量的以下各者：(a)包含下式之免疫結合物
Figure 02_image001
， 其中Ab為抗CD79b抗體，該抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 21之高變區-H1 (HVR-H1)；(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 22之HVR-H2；(iii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 23之HVR-H3；(iv)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 24之HVR-L1；(v)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HVR-L2；及(vi)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HVR-L3，且其中p介於1與8之間，(b)免疫調節劑，及(c)抗CD20抗體；且其中人在至少約12個月內不表現出疾病進展。在一些實施例中，在開始用免疫結合物、免疫調節劑、及抗CD20抗體治療之後至少約12個月內，人不表現出疾病進展。在一些實施例中，在開始用免疫結合物、免疫調節劑、及抗CD20抗體治療之後至少約12個月內，在複數個經治療之人中，至少75%、至少80%、至少85%、或至少90%之人不表現出疾病進展。在另一態樣中，提供用於在有需要之人中治療濾泡性淋巴瘤(FL)的方法，其包含向該人投與有效量的以下各者： (a) 包含下式之免疫結合物
Figure 02_image001
， 其中Ab為抗CD79b抗體，該抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 21之高變區-H1 (HVR-H1)；(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 22之HVR-H2；(iii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 23之HVR-H3；(iv)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 24之HVR-L1；(v)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HVR-L2；及(vi)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HVR-L3，且其中p介於1與8之間，(b)免疫調節劑，及(c)抗CD20抗體；且其中人表現出12個月無進展存活。在一些實施例中，人表現出在開始用免疫結合物、免疫調節劑、及抗CD20抗體治療之後量測的12個月無進展存活。在一些實施例中，在複數個經治療之人中，在開始用免疫結合物、免疫調節劑、及抗CD20抗體治療之後量測的12個月無進展存活率為至少75%、至少80%、至少85%、或至少90%。在一些實施例中，在複數個經治療之人中，至少60%、至少65%、至少70%、或至少75%之人達成完全反應。在一些實施例中，抗CD79b抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 19之重鏈可變域(VH)及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 20之輕鏈可變域(VL)。在一些實施例中，抗CD79b抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 36之重鏈及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 35之輕鏈。在一些實施例中，免疫結合物為維汀-泊妥珠單抗。在一些實施例中，免疫調節劑為來那度胺。在一些實施例中，抗CD20抗體為阿托珠單抗。在一些實施例中，免疫結合物以約1.4 mg/kg與約1.8 mg/kg之間之劑量投與，來那度胺以約10 mg與約20 mg之間之劑量投與，且阿托珠單抗以約1000 mg之劑量投與。在一些實施例中，免疫結合物、來那度胺、及阿托珠單抗在誘導階段期間投與至少六個28天週期，其中在第一28天週期之第1天，免疫結合物以約1.4 mg/kg與約1.8 mg/kg之間之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，來那度胺以約10 mg與約20 mg之間之劑量經口投與，且在第1天、第8天、及第15天每一天，阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與，且其中在第二、第三、第四、第五、及第六28天週期每一週期之第1天，免疫結合物以約1.4 mg/kg與約1.8 mg/kg之間之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，來那度胺以約10 mg與約20 mg之間之劑量經口投與，且在第1天，阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與。在一些實施例中，免疫結合物、免疫調節劑、及抗CD20抗體依次投與。在一些實施例中，在第一28天週期之第1天，來那度胺在阿托珠單抗之前投與，且其中阿托珠單抗在免疫結合物之前投與，且其中在第8天及第15天每一天，來那度胺在阿托珠單抗之前投與，且其中在第二、第三、第四、第五、及第六28天週期每一週期之第1天，來那度胺在阿托珠單抗之前投與，且其中阿托珠單抗在免疫結合物之前投與。在一些實施例中，來那度胺及阿托珠單抗在第六28天週期之後之維持階段期間進一步投與。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間每個月之第1天至第21天每一天，來那度胺以約10 mg之劑量經口投與，且其中在第六28天週期之後之維持階段期間每隔一個月之第1天，阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間，來那度胺經投與達最長12個月。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間，阿托珠單抗經投與達最長24個月。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間，來那度胺及阿托珠單抗依次投與。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間的第一、第三、第五、第七、第九、及第十一月每個月之第1天，來那度胺在阿托珠單抗之前投與。
在另一態樣中，本揭示案提供在有需要之人中治療濾泡性淋巴瘤之方法，其包含向該人投與有效量的以下各者：(a)包含下式之免疫結合物
Figure 02_image001
， 其中Ab為抗CD79b抗體，該抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO:19之重鏈可變域(VH)及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO:20之輕鏈可變域(VL)，且其中p介於2與5之間，(b)來那度胺及(c)阿托珠單抗，其中免疫結合物以約1.4 mg/kg與約1.8 mg/kg之間之劑量投與，來那度胺以約10 mg與約20 mg之間之劑量投與，且阿托珠單抗以約1000 mg之劑量投與，且其中人在治療之後至少達成完全反應(CR)。在一些實施例中，在複數個經治療之人中，至少60%、至少65%、至少70%、或至少75%之人達成完全反應。在一些實施例中，p介於3與4之間。在一些實施例中，抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 36之重鏈及其中(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 35之輕鏈。在一些實施例中，免疫結合物為維汀-泊妥珠單抗。在一些實施例中，免疫結合物、來那度胺、及阿托珠單抗在誘導階段期間投與至少六個28天週期，其中在第一28天週期之第1天，免疫結合物以約1.4 mg/kg與約1.8 mg/kg之間之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，來那度胺以約10 mg與約20 mg之間之劑量經口投與，且在第1天、第8天、及第15天每一天，阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與，並且其中在第二、第三、第四、第五、及第六28天週期每一週期之第1天，免疫結合物以約1.4 mg/kg與約1.8 mg/kg之間之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，來那度胺以約10 mg與約20 mg之間之劑量經口投與，且在第1天，阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間每個月之第1天至第21天每一天，來那度胺以約10 mg之劑量經口投與，且其中在第六28天週期之後之維持階段期間每隔一個月之第1天，阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間，來那度胺經投與達最長12個月。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間，阿托珠單抗經投與達最長24個月。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間，來那度胺及阿托珠單抗依次投與。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間的第一、第三、第五、第七、第九、及第十一月每個月之第1天，來那度胺在阿托珠單抗之前投與。在一些實施例中，在開始用免疫結合物、來那度胺、及阿托珠單抗治療之後至少約12個月內，在複數個經治療之人中，至少75%、至少80%、至少85%、或至少90%之人不表現出疾病進展。在一些實施例中，在複數個經治療之人中，在開始用免疫結合物、來那度胺、及阿托珠單抗治療之後量測的12個月無進展存活率為至少75%、至少80%、至少85%、或至少90%。在一些實施例中，在誘導階段期間之第一28天週期之第1天之後至少約12個月內，在複數個經治療之人中，至少75%、至少80%、至少85%、或至少90%之人不表現出疾病進展。在一些實施例中，在複數個經治療之人中，在誘導階段期間第一28天週期之第1天之後量測的12個月無進展存活率為至少75%、至少80%、至少85%、或至少90%。
在另一態樣中，本揭示案提供在有需要之人中治療濾泡性淋巴瘤(FL)之方法，其包含在誘導階段期間向該人投與有效量的以下各者：(a)維汀-泊妥珠單抗；(b)來那度胺；及(c)阿托珠單抗，其中在誘導階段期間，維汀-泊妥珠單抗以約1.4 mg/kg之劑量投與，來那度胺以約10 mg之劑量投與，且阿托珠單抗以約1000 mg之劑量投與，且其中人在誘導階段之後達成完全反應。在另一態樣中，本揭示案提供在有需要之人中治療濾泡性淋巴瘤(FL)之方法，其包含在誘導階段期間向該人投與有效量的以下各者：(a)維汀-泊妥珠單抗；(b)來那度胺；及(c)阿托珠單抗，其中在誘導階段期間，維汀-泊妥珠單抗以約1.4 mg/kg之劑量投與，來那度胺以約15 mg之劑量投與，且阿托珠單抗以約1000 mg之劑量投與，且其中人在誘導階段之後達成完全反應。在另一態樣中，本揭示案提供在有需要之人中治療濾泡性淋巴瘤(FL)之方法，其包含在誘導階段期間向人投與有效量的以下各者：(a)維汀-泊妥珠單抗；(b)來那度胺；及(c)阿托珠單抗，其中在誘導階段期間，維汀-泊妥珠單抗以約1.4 mg/kg之劑量投與，來那度胺以約20 mg之劑量投與，且阿托珠單抗以約1000 mg之劑量投與，且其中人在誘導階段之後達成完全反應。在一些實施例中，維汀-泊妥珠單抗、來那度胺、及阿托珠單抗在誘導階段期間投與達至少六個28天週期，其中在第一28天週期之第1天，維汀-泊妥珠單抗以約1.4 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，來那度胺以約20 mg之劑量經口投與，且在第1天、第8天、及第15天每一天，阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與，並且其中在第二、第三、第四、第五、及第六28天週期每一週期之第1天，維汀-泊妥珠單抗以約1.4 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，來那度胺以約20 mg之劑量經口投與，且在第1天，阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與。在一些實施例中，在誘導階段之後為維持階段，其中在維持階段期間，來那度胺以約10 mg之劑量投與，且阿托珠單抗以約1000 mg之劑量投與。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間每個月之第1天至第21天每一天，來那度胺以約10 mg之劑量經口投與，且其中在第六28天週期之後之維持階段期間每隔一個月之第1天，阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與。在一些實施例中，在誘導階段開始之後至少約12個月內，人不表現出疾病進展。在一些實施例中，人表現出在誘導階段開始之後量測的12個月無進展存活。
在另一態樣中，本揭示案提供在複數個有需要之人中治療濾泡性淋巴瘤(FL)之方法，其包含在誘導階段期間向該人投與有效量的以下各者：(a)維汀-泊妥珠單抗；(b)來那度胺；及(c)阿托珠單抗，其中在誘導階段期間，維汀-泊妥珠單抗以約1.4 mg/kg之劑量投與，來那度胺以約10 mg之劑量投與，且阿托珠單抗以約1000 mg之劑量投與，且其中複數個人中至少60%之人在誘導階段之後達成完全反應。在另一態樣中，本揭示案提供在複數個有需要之人中治療濾泡性淋巴瘤(FL)之方法，其包含在誘導階段期間向該人投與有效量的以下各者：(a)維汀-泊妥珠單抗；(b)來那度胺；及(c)阿托珠單抗，其中在誘導階段期間，維汀-泊妥珠單抗以約1.4 mg/kg之劑量投與，來那度胺以約15 mg之劑量投與，且阿托珠單抗以約1000 mg之劑量投與，且其中複數個人中至少60%之人在誘導階段之後達成完全反應。在另一態樣中，本揭示案提供在複數個有需要之人中治療濾泡性淋巴瘤(FL)之方法，其包含在誘導階段期間向該人投與有效量的以下各者：(a)維汀-泊妥珠單抗；(b)來那度胺；及(c)阿托珠單抗，其中在誘導階段期間，維汀-泊妥珠單抗以約1.4 mg/kg之劑量投與，來那度胺以約20 mg之劑量投與，且阿托珠單抗以約1000 mg之劑量投與，且其中複數個人中至少60%之人在誘導階段之後達成完全反應。在一些實施例中，維汀-泊妥珠單抗、來那度胺、及阿托珠單抗在誘導階段期間投與至少六個28天週期，其中在第一28天週期之第1天，維汀-泊妥珠單抗以約1.4 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，來那度胺以約20 mg之劑量經口投與，且在第1天、第8天、及第15天每一天，阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與，並且其中在第二、第三、第四、第五、及第六28天週期每一週期之第1天，維汀-泊妥珠單抗以約1.4 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，來那度胺以約20 mg之劑量經口投與，且在第1天，阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與。在一些實施例中，在誘導階段之後為維持階段，其中在維持階段期間，來那度胺以約10 mg之劑量投與，且阿托珠單抗以約1000 mg之劑量投與。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間每個月之第1天至第21天每一天，來那度胺以約10 mg之劑量經口投與，且其中在第六28天週期之後之維持階段期間每隔一個月之第1天，阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與。在一些實施例中，在開始用免疫結合物或維汀-泊妥珠單抗、免疫調節劑或來那度胺、及抗CD20抗體或阿托珠單抗治療之後量測的至少12個月內，在複數個經治療之人中，至少75%、至少80%、至少85%、或至少90%之人不表現出疾病進展。在一些實施例中，在複數個經治療之人中，在開始用免疫結合物或維汀-泊妥珠單抗、免疫調節劑或來那度胺、及抗CD20抗體或阿托珠單抗治療之後量測的12個月無進展存活率為至少75%、至少80%、至少85%、或至少90%。
在另一態樣中，本揭示案提供在有需要之人中治療濾泡性淋巴瘤(FL)之方法，其包含在誘導階段期間向該人投與有效量的以下各者：(a)維汀-泊妥珠單抗；(b)來那度胺；及(c)阿托珠單抗，其中在誘導階段期間，維汀-泊妥珠單抗以約1.8 mg/kg之劑量投與，來那度胺以約10 mg之劑量投與，且阿托珠單抗以約1000 mg之劑量投與，且其中人在誘導階段之後達成完全反應。在另一態樣中，本揭示案提供在有需要之人中治療濾泡性淋巴瘤(FL)之方法，其包含在誘導階段期間向該人投與有效量的以下各者：(a)維汀-泊妥珠單抗；(b)來那度胺；及(c)阿托珠單抗，其中在誘導階段期間，維汀-泊妥珠單抗以約1.8 mg/kg之劑量投與，來那度胺以約15 mg之劑量投與，且阿托珠單抗以約1000 mg之劑量投與，且其中人在誘導階段之後達成完全反應。在另一態樣中，本揭示案提供在有需要之人中治療濾泡性淋巴瘤(FL)之方法，其包含在誘導階段期間向該人投與有效量的以下各者：(a)維汀-泊妥珠單抗；(b)來那度胺；及(c)阿托珠單抗，其中在誘導階段期間，維汀-泊妥珠單抗以約1.8 mg/kg之劑量投與，來那度胺以約20 mg之劑量投與，且阿托珠單抗以約1000 mg之劑量投與，且其中人在誘導階段之後達成完全反應。在一些實施例中，維汀-泊妥珠單抗、來那度胺、及阿托珠單抗在誘導階段期間投與至少六個28天週期，其中在第一28天週期之第1天，維汀-泊妥珠單抗以約1.8 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，來那度胺以約20 mg之劑量經口投與，且在第1天、第8天、及第15天每一天，阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與，並且其中在第二、第三、第四、第五、及第六28天週期每一週期之第1天，維汀-泊妥珠單抗以約1.8 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，來那度胺以約20 mg之劑量經口投與，且在第1天，阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與。在一些實施例中，在誘導階段之後為維持階段，其中在維持階段期間，來那度胺以約10 mg之劑量投與，且阿托珠單抗以約1000 mg之劑量投與。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間每個月之第1天至第21天每一天，來那度胺以約10 mg之劑量經口投與，且其中在第六28天週期之後之維持階段期間每隔一個月之第1天，阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與。在一些實施例中，在誘導階段開始之後至少12個月內，人不表現出疾病進展。在一些實施例中，人表現出在誘導階段開始之後量測的12個月無進展存活。
在另一態樣中，本揭示案提供在複數個有需要之人中治療濾泡性淋巴瘤(FL)之方法，其包含在誘導階段期間向該人投與有效量的以下各者：(a)維汀-泊妥珠單抗；(b)來那度胺；及(c)阿托珠單抗，其中在誘導階段期間，維汀-泊妥珠單抗以約1.8 mg/kg之劑量投與，來那度胺以約10 mg之劑量投與，且阿托珠單抗以約1000 mg之劑量投與，且其中複數個人中至少60%之人在誘導階段之後達成完全反應。在另一態樣中，本揭示案提供在複數個有需要之人中治療濾泡性淋巴瘤(FL)之方法，其包含在誘導階段期間向該人投與有效量的以下各者：(a)維汀-泊妥珠單抗；(b)來那度胺；及(c)阿托珠單抗，其中在誘導階段期間，維汀-泊妥珠單抗以約1.8 mg/kg之劑量投與，來那度胺以約15 mg之劑量投與，且阿托珠單抗以約1000 mg之劑量投與，且其中複數個人中至少60%之人在誘導階段之後達成完全反應。在另一態樣中，本揭示案提供在複數個有需要之人中治療濾泡性淋巴瘤(FL)之方法，其包含在誘導階段期間向該人投與有效量的以下各者：(a)維汀-泊妥珠單抗；(b)來那度胺；及(c)阿托珠單抗，其中在誘導階段期間，維汀-泊妥珠單抗以約1.8 mg/kg之劑量投與，來那度胺以約20 mg之劑量投與，且阿托珠單抗以約1000 mg之劑量投與，且其中複數個人中至少60%之人在誘導階段之後達成完全反應。在一些實施例中，維汀-泊妥珠單抗、來那度胺、及阿托珠單抗在誘導階段期間投與至少六個28天週期，其中在第一28天週期之第1天，維汀-泊妥珠單抗以約1.8 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，來那度胺以約20 mg之劑量經口投與，且在第1天、第8天、及第15天每一天，阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與，並且其中在第二、第三、第四、第五、及第六28天週期每一週期之第1天，維汀-泊妥珠單抗以約1.8 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，來那度胺以約20 mg之劑量經口投與，且在第1天，阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與。在一些實施例中，在誘導階段之後為維持階段，其中在維持階段期間，來那度胺以約10 mg之劑量投與，且阿托珠單抗以約1000 mg之劑量投與。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間每個月之第1天至第21天每一天，來那度胺以約10 mg之劑量經口投與，且其中在第六28天週期之後之維持階段期間每隔一個月之第1天，阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與。在一些實施例中，在誘導階段開始之後至少12個月內，在複數個經治療之人中，至少75%、至少80%、至少85%、或至少90%之人不表現出疾病進展。在一些實施例中，在複數個經治療之人中，在誘導階段開始之後量測的12個月無進展存活率為至少75%、至少80%、至少85%、或至少90%。
在一些實施例中，人已接受至少一種用於FL之先前療法。在一些實施例中，至少一種先前療法為包括抗CD20抗體之化學免疫療法。在一些實施例中，FL為CD20陽性FL。在一些實施例中，人已接受至少一種用於FL之先前療法。在一些實施例中，人已接受至少兩種用於FL之先前療法。在一些實施例中，人已接受至少三種用於FL之先前療法。在一些實施例中，人已接受一種與五種之間的用於FL之先前療法。在一些實施例中，人已接受一種與七種之間的用於FL之先前療法。在一些實施例中，人為其用於FL之最新療法難治的。在一些實施例中，人自其用於FL之最新療法結束日期起約六個月內表現出FL進展或復發。在一些實施例中，人對其用於FL之最新療法未表現出反應。在一些實施例中，人為使用抗CD20劑之用於FL之先前療法難治的。在一些實施例中，在使用抗CD20劑之用於FL之先前療法的約6個月內，人表現出FL進展或復發。在一些實施例中，人對使用抗CD20劑之用於FL之先前療法未表現出反應。在一些實施例中，人在開始使用化學免疫療法進行首次FL治療的24個月內具有疾病進展。在一些實施例中，FL為復發性/難治性FL。在一些實施例中，FL為正電子發射斷層攝影術(PET)陽性淋巴瘤。在一些實施例中，人未患有中樞神經系統(CNS)淋巴瘤或軟腦膜浸潤。在一些實施例中，人未接受先前同種異體幹細胞移植(SCT)。在一些實施例中，人具有0-1之東部腫瘤協作組體力狀態評分(Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status score)。在一些實施例中，人患有Ann Arbor分期為III或IV之FL。在一些實施例中，人患有巨大腫塊疾病FL (≥ 7 cm)。在一些實施例中，人具有3-5濾泡性淋巴瘤國際預後指數(Follicular Lymphoma International Prognostic Index，FLIPI)風險因子。在一些實施例中，人具有1-2 FLIPI風險因子。在一些實施例中，人患有牽涉到骨髓之FL。在一些實施例中，投與免疫結合物或維汀-泊妥珠單抗、免疫調節劑或來那度胺、及抗CD20抗體或阿托珠單抗不在人中導致3級或更大級別之周圍神經病變。
在另一態樣中，本揭示案提供套組，其包含含有下式之免疫結合物
Figure 02_image001
， 其中Ab為抗CD79b抗體，該抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 21之高變區-H1 (HVR-H1)；(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 22之HVR-H2；(iii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 23之HVR-H3；(iv)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 24之HVR-L1；(v)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HVR-L2；及(vi)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HVR-L3，且其中p介於1與8之間，該免疫結合物用於與免疫調節劑及抗CD20抗體組合使用，以便根據本揭示案之任何方法來治療有需要之患有濾泡性淋巴瘤(FL)之人。在另一態樣中，本揭示案提供套組，其包含含有下式之免疫結合物
Figure 02_image001
， 其中Ab為抗CD79b抗體，該抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO:19之重鏈可變域(VH)及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO:20之輕鏈可變域(VL)，且其中p介於2與5之間，該免疫結合物用於與來那度胺及阿托珠單抗組合使用，以便根據本揭示案之任何方法來治療有需要之患有濾泡性淋巴瘤(FL)之人。在一些實施例中，p介於3與4之間。在一些實施例中，抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 35之重鏈及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 35之輕鏈。
在另一態樣中，本揭示案提供套組，其包含維汀-泊妥珠單抗，該維汀-泊妥珠單抗用於與來那度胺及阿托珠單抗組合使用，以便根據本揭示案之任何方法來治療有需要之患有濾泡性淋巴瘤(FL)之人。在一些實施例中，FL為復發性/難治性FL。
在另一態樣中，本揭示案提供含有下式之免疫結合物
Figure 02_image001
， 其中Ab為抗CD79b抗體，該抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 21之高變區-H1 (HVR-H1)；(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 22之HVR-H2；(iii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 23之HVR-H3；(iv)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 24之HVR-L1；(v)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HVR-L2；及(vi)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HVR-L3，且其中p介於1與8之間，該等免疫結合物用於根據本揭示案之治療濾泡性淋巴瘤(FL)之任何方法中。在一些實施例中，抗CD79b抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 19之重鏈可變域(VH)及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 20之輕鏈可變域(VL)。
在另一態樣中，本揭示案提供含有下式之免疫結合物
Figure 02_image001
， 其中Ab為抗CD79b抗體，該抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO:19之重鏈可變域(VH)及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO:20之輕鏈可變域(VL)，且其中p介於2與5之間，該免疫結合物用於根據本揭示案之治療濾泡性淋巴瘤(FL)之任何方法中。在一些實施例中，p介於3與4之間。在一些實施例中，抗CD79b抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 36之重鏈及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 35之輕鏈。
在另一態樣中，本揭示案提供維汀-泊妥珠單抗，其用於根據本揭示案之治療濾泡性淋巴瘤(FL)之任何方法中。
在任何上述態樣之一些實施例中，FL為復發性/難治性FL。在任何上述態樣之一些實施例中，在複數個經治療之人中，至少89%達成總體反應。
在另一態樣中，本揭示案提供含有下式之免疫結合物在製造用於根據本文提供之方法來治療濾泡性淋巴瘤(FL)之藥物中的用途
Figure 02_image001
， 其中Ab為抗CD79b抗體，該抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 21之高變區-H1 (HVR-H1)；(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 22之HVR-H2；(iii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 23之HVR-H3；(iv)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 24之HVR-L1；(v)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HVR-L2；及(vi)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HVR-L3，且其中p介於1與8之間。在一些實施例中，p介於3與4之間。在一些實施例中，p介於2與5之間。在一些實施例中，抗CD79b抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 19之重鏈可變域(VH)及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 20之輕鏈可變域(VL)。
在另一態樣中，本揭示案提供含有下式之免疫結合物在製造用於根據本文提供之方法來治療濾泡性淋巴瘤(FL)之藥物中的用途
Figure 02_image001
， 其中Ab為抗CD79b抗體，該抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO:19之重鏈可變域(VH)及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO:20之輕鏈可變域(VL)，且其中p介於2與5之間。在一些實施例中，p介於3與4之間。在一些實施例中，抗CD79b抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 36之重鏈及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 35之輕鏈。
在另一態樣中，本揭示案提供維汀-泊妥珠單抗在製造用於根據本揭示案之方法來治療濾泡性淋巴瘤(FL)之藥物中的用途。
在任何上述態樣之一些實施例中，FL為復發性/難治性FL。在任何上述態樣之一些實施例中，在複數個經治療之人中，至少89%達成總體反應。
在任何上述態樣之一些實施例中，抗CD20抗體為利妥昔單抗。在一些實施例中，維汀-泊妥珠單抗以約1.8 mg/kg之劑量投與，來那度胺以約10 mg與約20 mg之間之劑量投與，且利妥昔單抗以約375 mg/m2 之劑量投與。
在一態樣中，本揭示案提供用於在有需要之人中治療濾泡性淋巴瘤(FL)之方法，其包含向該人投與有效量的以下各者：(a)包含下式之免疫結合物
Figure 02_image001
， 其中Ab為抗CD79b抗體，該抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 21之高變區-H1 (HVR-H1)；(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 22之HVR-H2；(iii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 23之HVR-H3；(iv)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 24之HVR-L1；(v)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HVR-L2；及(vi)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HVR-L3，且其中p介於1與8之間，(b)免疫調節劑，及(c)抗CD20抗體；且其中人在治療之後至少達成完全反應(CR)。在一些實施例中，在複數個經治療之人中，至少60%、至少65%、至少70%、或至少75%之人達成完全反應。在一些實施例中，抗CD79b抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 19之重鏈可變域(VH)及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 20之輕鏈可變域(VL)。在一些實施例中，抗CD79b抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 36之重鏈及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 35之輕鏈。在一些實施例中，免疫結合物為維汀-泊妥珠單抗。在一些實施例中，免疫調節劑為來那度胺。在一些實施例中，抗CD20抗體為利妥昔單抗。在一些實施例中，免疫結合物以約1.4 mg/kg與約1.8 mg/kg之間之劑量投與，來那度胺以約10 mg與約20 mg之間之劑量投與，且利妥昔單抗以約375 mg/m2 之劑量投與。在一些實施例中，免疫結合物、來那度胺、及利妥昔單抗在誘導階段期間投與至少六個28天週期，其中在第一28天週期之第1天，免疫結合物以約1.4 mg/kg與約1.8 mg/kg之間之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，來那度胺以約10 mg與約20 mg之間之劑量經口投與，且在第1天、第8天、及第15天每一天，利妥昔單抗以約375 mg/m2 之劑量靜脈內投與，並且其中在第二、第三、第四、第五、及第六28天週期每一週期之第1天，免疫結合物以約1.4 mg/kg與約1.8 mg/kg之間之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，來那度胺以約10 mg與約20 mg之間之劑量經口投與，且在第1天，利妥昔單抗以約375 mg/m2 之劑量靜脈內投與。在一些實施例中，免疫結合物、免疫調節劑、及抗CD20抗體依次投與。在一些實施例中，在第一28天週期之第1天，來那度胺在利妥昔單抗之前投與，且其中利妥昔單抗在免疫結合物之前投與，且其中在第8天及第15天每一天，來那度胺在利妥昔單抗之前投與，且其中在第二、第三、第四、第五、及第六28天週期每一週期之第1天，來那度胺在利妥昔單抗之前投與，且其中利妥昔單抗在免疫結合物之前投與。在一些實施例中，來那度胺及利妥昔單抗在第六28天週期之後之維持階段期間進一步投與。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間每個月之第1天至第21天每一天，來那度胺以約10 mg之劑量經口投與，且其中在第六28天週期之後之維持階段期間每隔一個月之第1天，利妥昔單抗以約375 mg/m2 之劑量靜脈內投與。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間，來那度胺經投與達最長12個月。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間，利妥昔單抗經投與達最長24個月。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間，來那度胺及利妥昔單抗依次投與。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間第一、第三、第五、第七、第九、及第十一月每個月之第1天，來那度胺在利妥昔單抗之前投與。
在另一態樣中，本揭示案提供在有需要之人中治療濾泡性淋巴瘤之方法，其包含向該人投與有效量的以下各者：(a)包含下式之免疫結合物
Figure 02_image001
， 其中Ab為抗CD79b抗體，該抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 19之重鏈可變域(VH)及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 20之輕鏈可變域(VL)，且其中p介於2與5之間，(b)來那度胺，及(c)利妥昔單抗，其中免疫結合物以約1.4 mg/kg與約1.8 mg/kg之間之劑量投與，來那度胺以約10 mg與約 20mg之間之劑量投與，且利妥昔單抗以約375 mg/m2 之劑量投與，且其中人在治療之後至少達成完全反應(CR)。在一些實施例中，在複數個經治療之人中，至少60%、至少65%、至少70%、或至少75%之人達成完全反應。在一些實施例中，p介於3與4之間。在一些實施例中，抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 36之重鏈及其中(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 35之輕鏈。在一些實施例中，免疫結合物為維汀-泊妥珠單抗。在一些實施例中，免疫結合物、來那度胺、及利妥昔單抗在誘導階段期間投與至少六個28天週期，其中在第一28天週期之第1天，免疫結合物以約1.4 mg/kg與約1.8 mg/kg之間之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，來那度胺以約10 mg與約20 mg之間之劑量經口投與，且在第1天、第8天、及第15天每一天，利妥昔單抗以約375 mg/m2 之劑量靜脈內投與，並且其中在第二、第三、第四、第五、及第六28天週期每一週期之第1天，免疫結合物以約1.4 mg/kg與約1.8 mg/kg之間之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，來那度胺以約10 mg與約20 mg之間之劑量經口投與，且在第1天，利妥昔單抗以約375 mg/m2 之劑量靜脈內投與。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間每個月之第1天至第21天每一天，來那度胺以約10 mg之劑量經口投與，且其中在第六28天週期之後之維持階段期間每隔一個月之第1天，利妥昔單抗以約375 mg/m2 之劑量靜脈內投與。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間，來那度胺經投與達最長12個月。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間，利妥昔單抗經投與達最長24個月。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間，來那度胺及利妥昔單抗依次投與。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間第一、第三、第五、第七、第九、及第十一月每個月之第1天，來那度胺在利妥昔單抗之前投與。在一些實施例中，在開始用免疫結合物、來那度胺、及利妥昔單抗治療之後至少約12個月內，在複數個經治療之人中，至少75%、至少80%、至少85%、或至少90%之人不表現出疾病進展。在一些實施例中，在複數個經治療之人中，在開始用免疫結合物、來那度胺、及利妥昔單抗治療之後量測的12個月無進展存活率為至少75%、至少80%、至少85%、或至少90%。在一些實施例中，在誘導階段期間之第一28天週期第1天之後至少約12個月內，在複數個經治療之人中，至少75%、至少80%、至少85%、或至少90%之人不表現出疾病進展。在一些實施例中，在複數個經治療之人中，在誘導階段期間第一28天週期之第1天之後量測的12個月無進展存活率為至少75%、至少80%、至少85%、或至少90%。
在另一態樣中，本揭示案提供在有需要之人中治療濾泡性淋巴瘤(FL)之方法，其包含在誘導階段期間向該人投與有效量的以下各者：(a)維汀-泊妥珠單抗；(b)來那度胺；及(c)利妥昔單抗，其中在誘導階段期間，維汀-泊妥珠單抗以約1.4 mg/kg之劑量投與，來那度胺以約10 mg之劑量投與，且利妥昔單抗以約375 mg/m2 之劑量投與，且其中人在誘導階段之後達成完全反應。在另一態樣中，本揭示案提供在有需要之人中治療濾泡性淋巴瘤(FL)之方法，其包含在誘導階段期間向該人投與有效量的以下各者：(a)維汀-泊妥珠單抗；(b)來那度胺；及(c)利妥昔單抗，其中在誘導階段期間，維汀-泊妥珠單抗以約1.4 mg/kg之劑量投與，來那度胺以約15 mg之劑量投與，且利妥昔單抗以約375 mg/m2 之劑量投與，且其中人在誘導階段之後達成完全反應。在另一態樣中，本揭示案提供在有需要之人中治療濾泡性淋巴瘤(FL)之方法，其包含在誘導階段期間向該人投與有效量的以下各者：(a)維汀-泊妥珠單抗；(b)來那度胺；及(c)利妥昔單抗，其中在誘導階段期間，維汀-泊妥珠單抗以約1.4 mg/kg之劑量投與，來那度胺以約20 mg之劑量投與，且利妥昔單抗以約375 mg/m2 之劑量投與，且其中人在誘導階段之後達成完全反應。在一些實施例中，維汀-泊妥珠單抗、來那度胺、及利妥昔單抗在誘導階段期間投與至少六個28天週期，其中在第一28天週期之第1天，維汀-泊妥珠單抗以約1.4 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，來那度胺以約20 mg之劑量經口投與，且在第1天、第8天、及第15天每一天，利妥昔單抗以約375 mg/m2 之劑量靜脈內投與，並且其中在第二、第三、第四、第五、及第六28天週期每一週期之第1天，維汀-泊妥珠單抗以約1.4 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，來那度胺以約20 mg之劑量經口投與，且在第1天，利妥昔單抗以約375 mg/m2 之劑量靜脈內投與。在一些實施例中，在誘導階段之後為維持階段，其中在維持階段期間，來那度胺以約10 mg之劑量投與，且利妥昔單抗以約375 mg/m2 之劑量投與。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間每個月之第1天至第21天每一天，來那度胺以約10 mg之劑量經口投與，且其中在第六28天週期之後之維持階段期間每隔一個月之第1天，利妥昔單抗以約375 mg/m2 之劑量靜脈內投與。在一些實施例中，在誘導階段開始之後至少約12個月內，人不表現出疾病進展。在一些實施例中，人表現出在誘導階段開始之後量測的12個月無進展存活。
在另一態樣中，本揭示案提供在複數個有需要之人中治療濾泡性淋巴瘤(FL)之方法，其包含在誘導階段期間向該人投與有效量的以下各者：(a)維汀-泊妥珠單抗；(b)來那度胺；及(c)利妥昔單抗，其中在誘導階段期間，維汀-泊妥珠單抗以約1.4 mg/kg之劑量投與，來那度胺以約10 mg之劑量投與，且利妥昔單抗以約375 mg/m2 之劑量投與，且其中複數個人中至少60%之人在誘導階段之後達成完全反應。在另一態樣中，本揭示案提供在複數個有需要之人中治療濾泡性淋巴瘤(FL)之方法，其包含在誘導階段期間向該人投與有效量的以下各者：(a)維汀-泊妥珠單抗；(b)來那度胺；及(c)利妥昔單抗，其中在誘導階段期間，維汀-泊妥珠單抗以約1.4 mg/kg之劑量投與，來那度胺以約15 mg之劑量投與，且利妥昔單抗以約375 mg/m2 之劑量投與，且其中複數個人中至少60%之人在誘導階段之後達成完全反應。在另一態樣中，本揭示案提供在複數個有需要之人中治療濾泡性淋巴瘤(FL)之方法，其包含在誘導階段期間向該人投與有效量的以下各者：(a)維汀-泊妥珠單抗；(b)來那度胺；及(c)利妥昔單抗，其中在誘導階段期間，維汀-泊妥珠單抗以約1.4 mg/kg之劑量投與，來那度胺以約20 mg之劑量投與，且利妥昔單抗以約375 mg/m2 之劑量投與，且其中複數個人中至少60%之人在誘導階段之後達成完全反應。在一些實施例中，維汀-泊妥珠單抗、來那度胺、及利妥昔單抗在誘導階段期間投與至少六個28天週期，其中在第一28天週期之第1天，維汀-泊妥珠單抗以約1.4 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，來那度胺以約20 mg之劑量經口投與，且在第1天、第8天、及第15天每一天，利妥昔單抗以約375 mg/m2 之劑量靜脈內投與，並且其中在第二、第三、第四、第五、及第六28天週期每一週期之第1天，維汀-泊妥珠單抗以約1.4 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，來那度胺以約20 mg之劑量經口投與，且在第1天，利妥昔單抗以約375 mg/m2 之劑量靜脈內投與。在一些實施例中，在誘導階段之後為維持階段，其中在維持階段期間，來那度胺以約10 mg之劑量投與，且利妥昔單抗以約375 mg/m2 之劑量投與。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間每個月之第1天至第21天每一天，來那度胺以約10 mg之劑量經口投與，且其中在第六28天週期之後之維持階段期間每隔一個月之第1天，利妥昔單抗以約375 mg/m2 之劑量靜脈內投與。在一些實施例中，在開始用免疫結合物或維汀-泊妥珠單抗、免疫調節劑或來那度胺、及抗CD20抗體或利妥昔單抗治療之後量測的至少12個月內，在複數個經治療之人中，至少75%、至少80%、至少85%、或至少90%之人不表現出疾病進展。在一些實施例中，在複數個經治療之人中，在開始用免疫結合物或維汀-泊妥珠單抗、免疫調節劑或來那度胺、及抗CD20抗體或利妥昔單抗治療之後量測的12個月無進展存活率為至少75%、至少80%、至少85%、或至少90%。
在另一態樣中，本揭示案提供在有需要之人中治療濾泡性淋巴瘤(FL)之方法，其包含在誘導階段期間向該人投與有效量的以下各者：(a)維汀-泊妥珠單抗；(b)來那度胺；及(c)利妥昔單抗，其中在誘導階段期間，維汀-泊妥珠單抗以約1.8 mg/kg之劑量投與，來那度胺以約10 mg之劑量投與，且利妥昔單抗以約375 mg/m2 之劑量投與，且其中人在誘導階段之後達成完全反應。在另一態樣中，本揭示案提供在有需要之人中治療濾泡性淋巴瘤(FL)之方法，其包含在誘導階段期間向該人投與有效量的以下各者：(a)維汀-泊妥珠單抗；(b)來那度胺；及(c)利妥昔單抗，其中在誘導階段期間，維汀-泊妥珠單抗以約1.8 mg/kg之劑量投與，來那度胺以約15 mg之劑量投與，且利妥昔單抗以約375 mg/m2 之劑量投與，且其中人在誘導階段之後達成完全反應。在另一態樣中，本揭示案提供在有需要之人中治療濾泡性淋巴瘤(FL)之方法，其包含在誘導階段期間向該人投與有效量的以下各者：(a)維汀-泊妥珠單抗；(b)來那度胺；及(c)利妥昔單抗，其中在誘導階段期間，維汀-泊妥珠單抗以約1.8 mg/kg之劑量投與，來那度胺以約20 mg之劑量投與，且利妥昔單抗以約375 mg/m2 之劑量投與，且其中人在誘導階段之後達成完全反應。在一些實施例中，維汀-泊妥珠單抗、來那度胺、及利妥昔單抗在誘導階段期間投與至少六個28天週期，其中在第一28天週期之第1天，維汀-泊妥珠單抗以約1.8 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，來那度胺以約20 mg之劑量經口投與，且在第1天、第8天、及第15天每一天，利妥昔單抗以約375 mg/m2 之劑量靜脈內投與，並且其中在第二、第三、第四、第五、及第六28天週期每一週期之第1天，維汀-泊妥珠單抗以約1.8 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，來那度胺以約20 mg之劑量經口投與，且在第1天，利妥昔單抗以約375 mg/m2 之劑量靜脈內投與。在一些實施例中，在誘導階段之後為維持階段，其中在維持階段期間，來那度胺以約10 mg之劑量投與，且利妥昔單抗以約375 mg/m2 之劑量投與。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間每個月之第1天至第21天每一天，來那度胺以約10 mg之劑量經口投與，且其中在第六28天週期之後之維持階段期間每隔一個月之第1天，利妥昔單抗以約375 mg/m2 之劑量靜脈內投與。在一些實施例中，在誘導階段開始之後至少12個月內，人不表現出疾病進展。在一些實施例中，人表現出在誘導階段開始之後量測的12個月無進展存活。
在另一態樣中，本揭示案提供在複數個有需要之人中治療濾泡性淋巴瘤(FL)之方法，其包含在誘導階段期間向該人投與有效量的以下各者：(a)維汀-泊妥珠單抗；(b)來那度胺；及(c)利妥昔單抗，其中在誘導階段期間，維汀-泊妥珠單抗以約1.8 mg/kg之劑量投與，來那度胺以約10 mg之劑量投與，且利妥昔單抗以約375 mg/m2 之劑量投與，且其中複數個人中至少60%之人在誘導階段之後達成完全反應。在另一態樣中，本揭示案提供在複數個有需要之人中治療濾泡性淋巴瘤(FL)之方法，其包含在誘導階段期間向該人投與有效量的以下各者：(a)維汀-泊妥珠單抗；(b)來那度胺；及(c)利妥昔單抗，其中在誘導階段期間，維汀-泊妥珠單抗以約1.8 mg/kg之劑量投與，來那度胺以約15 mg之劑量投與，且利妥昔單抗以約375 mg/m2 之劑量投與，且其中複數個人中至少60%之人在誘導階段之後達成完全反應。在另一態樣中，本揭示案提供在複數個有需要之人中治療濾泡性淋巴瘤(FL)之方法，其包含在誘導階段期間向該人投與有效量的以下各者：(a)維汀-泊妥珠單抗；(b)來那度胺；及(c)利妥昔單抗，其中在誘導階段期間，維汀-泊妥珠單抗以約1.8 mg/kg之劑量投與，來那度胺以約20 mg之劑量投與，且利妥昔單抗以約375 mg/m2 之劑量投與，且其中複數個人中至少60%之人在誘導階段之後達成完全反應。在一些實施例中，維汀-泊妥珠單抗、來那度胺、及利妥昔單抗在誘導階段期間投與至少六個28天週期，其中在第一28天週期之第1天，維汀-泊妥珠單抗以約1.8 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，來那度胺以約20 mg之劑量經口投與，且在第1天、第8天、及第15天每一天，利妥昔單抗以約375 mg/m2 之劑量靜脈內投與，並且其中在第二、第三、第四、第五、及第六28天週期每一週期之第1天，維汀-泊妥珠單抗以約1.8 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，來那度胺以約20 mg之劑量經口投與，且在第1天，利妥昔單抗以約375 mg/m2 之劑量靜脈內投與。在一些實施例中，在誘導階段之後為維持階段，其中在維持階段期間，來那度胺以約10 mg之劑量投與，且利妥昔單抗以約375 mg/m2 之劑量投與。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間每個月之第1天至第21天每一天，來那度胺以約10 mg之劑量經口投與，且其中在第六28天週期之後之維持階段期間每隔一個月之第1天，利妥昔單抗以約375 mg/m2 之劑量靜脈內投與。在一些實施例中，在誘導階段開始之後至少12個月內，在複數個經治療之人中，至少75%、至少80%、至少85%、或至少90%之人不表現出疾病進展。在一些實施例中，在複數個經治療之人中，在誘導階段開始之後量測的12個月無進展存活率為至少75%、至少80%、至少85%、或至少90%。
在一些實施例中，人已接受至少一種用於FL之先前療法。在一些實施例中，至少一種先前療法為包括抗CD20抗體之化學免疫療法。在一些實施例中，FL為CD20陽性FL。在一些實施例中，人已接受至少一種用於FL之先前療法。在一些實施例中，人已接受至少兩種用於FL之先前療法。在一些實施例中，人已接受至少三種用於FL之先前療法。在一些實施例中，人已接受一種與五種之間的用於FL之先前療法。在一些實施例中，人已接受一種與七種之間的用於FL之先前療法。在一些實施例中，人為其用於FL之最新療法難治的。在一些實施例中，人自其用於FL之最新療法結束日期起約六個月內表現出FL進展或復發。在一些實施例中，人對其用於FL之最新療法未表現出反應。在一些實施例中，人為使用抗CD20劑之用於FL之先前療法難治的。在一些實施例中，在使用抗CD20劑之用於FL之先前療法的約6個月內，人表現出FL進展或復發。在一些實施例中，人對使用抗CD20劑之用於FL之先前療法未表現出反應。在一些實施例中，人在開始使用化學免疫療法進行首次FL治療的24個月內具有疾病進展。在一些實施例中，FL為復發性/難治性FL。在一些實施例中，FL為正電子發射斷層攝影術(PET)陽性淋巴瘤。在一些實施例中，人未患有中樞神經系統(CNS)淋巴瘤或軟腦膜浸潤。在一些實施例中，人未接受先前同種異體幹細胞移植(SCT)。在一些實施例中，人具有0-1之東部腫瘤協作組體力狀態評分。在一些實施例中，人患有Ann Arbor分期為III或IV之FL。在一些實施例中，人患有巨大腫塊疾病FL (≥ 7 cm)。在一些實施例中，人具有3-5濾泡性淋巴瘤國際預後指數(FLIPI)風險因子。在一些實施例中，人具有1-2 FLIPI風險因子。在一些實施例中，人患有牽涉到骨髓之FL。在一些實施例中，投與免疫結合物或維汀-泊妥珠單抗、免疫調節劑或來那度胺、及抗CD20抗體或利妥昔單抗不在人中導致3或更大級別之周圍神經病變。
在另一態樣中，本揭示案提供套組，其包含含有下式之免疫結合物
Figure 02_image001
， 其中Ab為抗CD79b抗體，該抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 21之高變區-H1 (HVR-H1)；(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 22之HVR-H2；(iii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 23之HVR-H3；(iv)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 24之HVR-L1；(v)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HVR-L2；及(vi)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HVR-L3，且其中p介於1與8之間，該免疫結合物用於與免疫調節劑及抗CD20抗體組合使用，以便根據本揭示案之任何方法來治療有需要之患有濾泡性淋巴瘤(FL)之人。在另一態樣中，本揭示案提供套組，其包含含有下式之免疫結合物
Figure 02_image001
， 其中Ab為抗CD79b抗體，該抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 19之重鏈可變域(VH)及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 20之輕鏈可變域(VL)，且其中p介於2與5之間，該免疫結合物用於與來那度胺及利妥昔單抗組合使用，以便根據本揭示案之任何方法來治療有需要之患有濾泡性淋巴瘤(FL)之人。在一些實施例中，p介於3與4之間。在一些實施例中，抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 36之重鏈及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 35之輕鏈。
在另一態樣中，本揭示案提供套組，其包含維汀-泊妥珠單抗，該維汀-泊妥珠單抗用於與來那度胺及利妥昔單抗組合使用，以便根據本揭示案之任何方法來治療有需要之患有濾泡性淋巴瘤(FL)之人。在一些實施例中，FL為復發性/難治性FL。
在任何上述態樣之一些實施例中，FL為復發性/難治性FL。在任何上述態樣之一些實施例中，在複數個經治療之人中，至少89%達成總體反應。
在任何上述態樣之一些實施例中，抗CD20抗體為利妥昔單抗。在一些實施例中，維汀-泊妥珠單抗以約1.8 mg/kg之劑量投與，來那度胺以約10 mg與約20 mg之間之劑量投與，且利妥昔單抗以約375 mg/m2 之劑量投與。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2019年5月14日申請之美國臨時申請案第62/847,847號、2019年5月31日申請之美國臨時申請案第62/855,869號、2019年8月30日申請之美國臨時申請案第62/894,602號、2019年11月5日申請之美國臨時申請案第62/931,205號及2019年12月5日申請之美國臨時申請案第62/944,305號之權益，其各自以引用方式整體併入本文。 呈ASCII文本文件形式之序列表的提交
以下提交之ASCII文本文件上之內容以引用方式整體併入本文：電腦可讀形式(CRF)之序列表(文件名：146392048041SEQLIST.TXT，記錄日期：2020年5月5日，大小：63 KB)。
如本文所用，術語「維汀-泊妥珠單抗」係指具有IUPHAR/BPS編號8404、KEGG編號D10761、或CAS登記號1313206-42-6之抗CD79b免疫結合物。維汀-泊妥珠單抗亦可互換地稱為「維汀-泊妥珠單抗-piiq」、「huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE」、「DCDS4501A」、或「RG7596」。
本文提供用於治療個體(例如，人)之淋巴瘤(諸如濾泡性淋巴瘤(FL)，例如 ，復發性/難治性FL)或延遲其進展的方法，其包含向該個體投與有效量之抗CD79b免疫結合物(例如，huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE，亦稱為維汀-泊妥珠單抗)、免疫調節劑(例如 ，來那度胺)及抗CD20劑(例如 ，抗CD20抗體，諸如阿托珠單抗或利妥昔單抗)，其中個體在治療之後至少達成穩定疾病(SD)(例如最小SD、至少部分反應(PR)或完全緩解/完全反應(CR))之反應。
在一些實施例中，該方法包含藉由向個體投與以下各者來治療患有濾泡性淋巴瘤(FL)例如 復發性/難治性FL之個體：(a)包含下式之免疫結合物
Figure 02_image001
， 其中Ab為抗CD79b抗體，該抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 21之HVR-H1；(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 22之HVR-H2；(iii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 23之HVR-H3；(iv)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 24之HVR-L1；(v)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HVR-L2；及(vi)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HVR-L3，且其中p介於1與8之間(例如，介於2與5之間，或介於3與4之間)，(b)免疫調節劑(例如 ，來那度胺)，及(c)抗CD20劑(例如，阿托珠單抗或利妥昔單抗)。在一些實施例中，免疫結合物以約1.4 mg/kg與約1.8 mg/kg之間之劑量投與，免疫調節劑(例如 ，來那度胺)以約10 mg與約20 mg之間之劑量投與，且抗CD20劑(例如，阿托珠單抗)以1000 mg之劑量投與，且其中個體至少達成穩定疾病(SD)(例如，至少SD、至少部分反應(PR)、或完全反應或完全緩解(CR))之反應。在一些實施例中，免疫結合物以約1.4 mg/kg與約1.8 mg/kg之間之劑量投與，免疫調節劑(例如 ，來那度胺)以約10 mg與約20 mg之間之劑量投與，且抗CD20劑(例如，利妥昔單抗)以375 mg/m2 之劑量投與，且其中個體至少達成穩定疾病(SD)(例如，至少SD、至少部分反應(PR)、或完全反應或完全緩解(CR))之反應。 I. 一般技術
除非另外指示，否則本發明之實踐將使用分子生物學(包括重組技術)、微生物學、細胞生物學、生物化學、及免疫學之習知技術，該等技術在此項技術之技能範圍內。此等技術在文獻中有充分解釋，例如「Molecular Cloning: A Laboratory Manual」, 第二版 (Sambrook等人, 1989)；「Oligonucleotide Synthesis」 (M. J. Gait編, 1984)；「Animal Cell Culture」 (R. I. Freshney編, 1987)；「Methods in Enzymology」 (Academic Press公司)；「Current Protocols in Molecular Biology」 (F. M. Ausubel等人編, 1987及定期更新)；「PCR: The Polymerase Chain Reaction」, (Mullis等人編, 1994)；「A Practical Guide to Molecular Cloning」 (Perbal Bernard V., 1988)；「Phage Display: A Laboratory Manual」 (Barbas等人, 2001)。II. 定義
在詳細描述本發明之前，應理解本發明不限於特定組成物或生物系統，它們當然可以變化。亦應理解，本文所用之術語僅出於描述特定實施例之目的，而不欲為限制性的。
除非上下文另外明確規定，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，單數形式「一(a/an)」及「該/該等(the)」包括複數提及物。因此，例如，提及「一種分子」視情況包括兩種或更多種此類分子之組合，及其類似者。
如本文所用，術語「約」係指此技術領域中之熟練人員容易知曉之各別值的常見誤差範圍。本文中對「約」一值或參數之提及包括(且描述)針對該值或參數本身之實施例。
應瞭解本文所述之本發明之態樣及實施例包括「包含態樣及實施例」，「由態樣及實施例組成」及「基本上由態樣及實施例組成」。
除非另外指示，否則如本文所用之術語「CD79b」係指來自任何脊椎動物來源之任何天然CD79b，該脊椎動物來源包括哺乳動物，諸如靈長類動物(例如 人類、食蟹獼猴(cynomolgus monkey)(「cyno」))及齧齒動物(例如 小鼠及大鼠)。人CD79b在本文中亦稱為「Igβ」、「B29」、「DNA225786」或「PRO36249」。包括信號序列之示範性CD79b序列展示於SEQ ID NO:1中。無信號序列之示範性CD79b序列展示於SEQ ID NO:2中。術語「CD79b」涵蓋「全長」未加工CD79b以及由細胞中之加工產生的任何形式之CD79b。該術語亦涵蓋CD79b之天然存在的變異體，例如 拼接變異體、對偶基因變異體及同功異型物。本文所述之CD79b多肽可自多種來源，諸如自人類組織類型或自另一來源分離，或藉由重組或合成方法製備。「原生序列CD79b多肽」包含與來源於自然界之相應CD79b多肽具有相同胺基酸序列之多肽。此等原生序列CD79b多肽可自自然界分離，或者可藉由重組或合成方法産生。術語「原生序列CD79b多肽」特別涵蓋特定CD79b多肽之天然存在之截短或分泌形式(例如 ，細胞外域序列)、該多肽之天然存在之變異體形式(例如 ，可變拼接形式)及天然存在之等位基因變異體。
如本文所用，「CD20」係指人B淋巴球抗原CD20 (亦稱為CD20、B淋巴球表面抗原B1、Leu-16、Bp35、BM5及LF5；該序列由SwissProt資料庫條目P11836表徵)係位於前B及成熟B淋巴球上且分子量為約35 kD之疏水性跨膜蛋白。(Valentine, M.A.等人,J. Biol. Chem. 264(19) (1989 11282-11287; Tedder, T.F.等人, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85 (1988) 208-12; Stamenkovic, I.等人,J. Exp. Med. 167 (1988) 1975-80; Einfeld, D.A. 等人,EMBO J. 7 (1988) 711-7; Tedder, T.F.等人,J. Immunol. 142 (1989) 2560-8)。相應人類基因為跨膜4域、亞家族A、成員1，亦稱為MS4A1。該基因編碼跨膜4A基因家族之成員。該新生蛋白家族之成員由共同結構特徵及相似內含子/外顯子拼接邊界表徵，且在造血細胞及非淋巴組織中顯示出獨特表現模式。該基因編碼B淋巴細胞表面分子，該分子在B細胞發育及分化成漿細胞中起作用。在家族成員之群集中，此家族成員定域至11q12。該基因之可變拼接產生兩種編碼相同蛋白質之轉錄物變異體。
術語「CD20」及「CD20抗原」在本文中可互換使用，且包括人CD20之任何變異體、同功異型物及物種同源物，其由細胞天然表現或在用CD20基因轉染之細胞上表現。本發明之抗體與CD20抗原之結合藉由滅活CD20來介導對表現CD20之細胞(例如 腫瘤細胞)的殺傷。對表現CD20之細胞的殺傷可以藉由以下一或多種機制發生：細胞死亡/細胞凋亡誘導、ADCC及CDC。如此項技術所公認的，CD20之同義詞包括B淋巴細胞抗原CD20、B淋巴細胞表面抗原B1、Leu-16、Bp35、BM5及LF5。
術語「CD20抗原之表現」意欲表示CD20抗原在細胞(例如 T-或B-細胞)中之顯著水準之表現。在一個實施例中，欲根據本發明方法治療之患者在B細胞腫瘤或癌症上表現顯著水準之CD20。患有「CD20表現癌症」之患者可藉由在此項技術中已知之標準檢定來確定。例如 ，CD20抗原表現使用免疫組織化學(IHC)偵測、FACS或經由相應mRNA之基於PCR之偵測來量測。
「親和力」係指在分子(例如 ，抗體)之單一結合位點與其結合搭配物(例如 ，抗原)之間的非共價相互作用之總和強度。除非另外指示，否則如本文所用，「結合親和力」係指反映結合對之成員(例如 ，抗體與抗原)之間的1:1相互作用的固有結合親和力。分子X對其搭配物Y之親和力一般可由解離常數(Kd)表示。親和力可藉由此項技術中已知之通用方法來量測，該等方法包括本文所述之彼等方法。用於量測結合親和力之特定說明性及示範性實施例描述於下文中。
「親和力成熟」抗體係指與親本抗體相比在一或多個高變區(HVR)中具有一或多種改變之抗體，該親本抗體不具有該等改變，該等改變導致該抗體對抗原之親和力得以改良。
術語「抗體」在本文中以最廣泛含義使用且涵蓋多種抗體結構，包括但不限於單株抗體、多株抗體、多特異性抗體(例如 ，雙特異性抗體)及抗體片段，只要其展現所要抗原結合活性。
「抗體片段」係指除完整抗體以外之分子，其包含完整抗體之一部分，該部分結合完整抗體所結合之抗原。抗體片段之實例包括但不限於Fv、 Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2 ；雙功能抗體；線性抗體；單鏈抗體分子(例如 scFv)；及由抗體片段形成之多特異性抗體。
「結合於與參考抗體相同之抗原決定基之抗體」係指在競爭檢定中阻斷該參考抗體與其抗原之結合達50%或更多的抗體，且相反地，該參考抗體在競爭檢定中阻斷該抗體與其抗原之結合達50%或更多。本文提供示範性競爭檢定。
術語「抗原決定基」係指在抗原分子上抗體所結合之特定位點。
術語「嵌合」抗體係指重鏈及/或輕鏈之一部分來源於特定來源或物種，而重鏈及/或輕鏈之其餘部分來源於不同來源或物種之抗體。
抗體之「類別」係指由其重鏈所具有之恆定域或恆定區之類型。存在五種主要免疫球蛋白類別：IgA、IgD、IgE、IgG、及IgM，且此等類別中之數種可進一步分為亞類(同型)，例如 IgG1 、IgG2 、IgG3 、IgG4 、IgA1 、及IgA2 。對應於不同類別之免疫球蛋白的重鏈恆定域分別稱為α、δ、ε、γ、及μ。
術語「抗CD79b抗體」及「結合於CD79b之抗體」係指能夠以足以使抗體在靶向CD79b時適用作診斷劑及/或治療劑之親和力結合CD79b的抗體。較佳地，抗CD79b抗體與無關非CD79b蛋白質之結合程度小於抗體與CD79b之結合的約10%，如例如 藉由放射免疫檢定(RIA)所量測。在某些實施例中，結合於CD79b之抗體具有≤1 μM、≤100 nM、≤10 nM、≤1 nM、或≤0.1 nM之解離常數(Kd)。在某些實施例中，抗CD79b抗體結合於CD79b之在來自不同物種之CD79b中保守的抗原決定基。
根據本發明之術語「抗CD20抗體」係指能夠以足以使抗體在靶向CD20時適用作診斷劑及/或治療劑之親和力結合CD20的抗體。較佳地，抗CD20抗體與無關非CD20蛋白質之結合程度小於抗體與CD20之結合的約10%，如例如 藉由放射免疫檢定(RIA)所量測。在某些實施例中，結合於CD20之抗體具有≤1 μM、≤100 nM、≤10 nM、≤1 nM或≤0.1 nM之解離常數(Kd)。在某些實施例中，抗CD20抗體結合於CD20之在來自不同物種之CD20中保守的抗原決定基。
「經分離」抗體為與其自然環境之組分分離之抗體。在一些實施例中，抗體經純化至大於95%或99%純度，如藉由例如電泳(例如 ，SDS-PAGE、等電聚焦(IEF)、毛細管電泳)或層析法(例如 ，離子交換或逆相HPLC)所確定。關於評估抗體純度之方法的綜述，參見例如 Flatman等人,J. Chromatogr. B 848:79-87 (2007)。抗體之「可變區」或「可變域」係指抗體重鏈或輕鏈之胺基端域。重鏈之可變域可稱為「VH」。輕鏈之可變域可稱為「VL」。此等域通常係抗體之最易變部分且含有抗原結合位點。
「編碼抗CD79b抗體之經分離核酸」係指一或多個編碼抗體重鏈及輕鏈(或其片段)之核酸分子，包括在單一載體或各別載體中之此(等)核酸分子及存在於宿主細胞中之一或多個位置上之此(等)核酸分子。
如本文所用，術語「單株抗體」係指自實質上均質的抗體群體獲得之抗體，亦即 構成該群體之單個抗體為一致的且/或結合相同抗原決定基，除了可能的變異抗體之外，例如 ，含有天然存在之突變或在產生單株抗體製劑期間出現，此類變異體一般以較小量存在。與通常包括針對不同決定子(抗原決定基)之不同抗體的多株抗體製劑相比，單株抗體製劑之各單株抗體針對抗原上之單一決定子。因此，修飾語「單株」指示該抗體之特徵為獲自實質上均質的抗體群體，且不應解釋為需要由任何特定方法產生該抗體。例如，欲根據本發明使用之單株抗體可由多種技術製得，包括但不限於融合瘤方法、重組DNA方法、噬菌體呈現方法及利用含有全部或部分人類免疫球蛋白基因座的轉殖基因動物之方法，該等方法及用於製備單株抗體之其他示範性方法描述於本文中。
「裸抗體」係指未結合於異質部分(例如 ，細胞毒性部分)或放射性標記之抗體。該裸抗體可存在於醫藥調配物中。
「天然抗體」係指具有變化結構之天然存在之免疫球蛋白分子。例如，天然IgG抗體為約150,000道耳頓之異四聚物醣蛋白，由經二硫鍵鍵結之兩條一致的輕鏈及兩條一致的重鏈構成。自N端至C端，各重鏈具有可變區(VH)(亦稱作可變重域或重鏈可變域)，隨後為三個恆定域(CH1、CH2及CH3)。同樣，自N端至C端，各輕鏈具有可變區(VL)(亦稱作可變輕域或輕鏈可變域)，隨後為恆定輕(CL)域。抗體之輕鏈可基於其恆定域之胺基酸序列指定為稱為κ及λ之兩種類型中之一者。
術語「Fc區」在本文中用於定義含有恆定區之至少一部分的免疫球蛋白重鏈之C端區域。該術語包括天然序列Fc區及變異Fc區。在一實施例中，人IgG重鏈Fc區域自Cys226或自Pro230延伸至重鏈之羧基端。然而，Fc區之C端離胺酸(Lys447)可存在或不存在。除非本文中另外指定，否則Fc區或恆定區中胺基酸殘基之編號係根據EU編號系統，該系統亦稱為EU指數，如Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest , 第5版 Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991中所述。
「構架」或「FR」係指除高變區(HVR)殘基之外的可變域殘基。可變域之FR一般由四個FR域組成：FR1、FR2、FR3及FR4。因此，HVR及FR序列通常按以下順序出現在VH(或VL)中：FR1-H1(L1)-FR2-H2(L2)-FR3-H3(L3)-FR4。
出於本文之目的，「接受體人類構架」為包含來源於如下文所定義之人類免疫球蛋白構架或人類共同構架之輕鏈可變域(VL)構架或重鏈可變域(VH)構架之胺基酸序列的構架。「來源於」人類免疫球蛋白構架或人類共同構架之接受體人類構架可包含人類免疫球蛋白構架或人類共同構架之相同胺基酸序列，或其可含有胺基酸序列變化。在一些實施例中，胺基酸變化之數目為10個或更少、9個或更少、8個或更少、7個或更少、6個或更少、5個或更少、4個或更少、3個或更少、或2個或更少。在一些實施例中，VL接受體人類構架之序列與VL人類免疫球蛋白構架序列或人類共同構架序列一致。
術語「全長抗體」、「完整抗體」及「全抗體」在本文中可互換使用且係指結構基本上類似於天然抗體結構或具有含有如本文所定義之Fc區之重鏈的抗體。
術語「宿主細胞」、「宿主細胞株」及「宿主細胞培養物」可互換使用，且係指已引入外源核酸之細胞，包括此類細胞之子代。宿主細胞包括「轉型體」及「轉型細胞」，其包括初代轉型細胞及源於該細胞之子代而不考慮繼代數目。子代在核酸含量方面可與親本細胞不完全一致，而是可含有突變。本文包括具有與原始轉型細胞中所篩選或選擇相同之功能或生物學活性的突變子代。
「人類抗體」為所具有之胺基酸序列對應於由人類或人類細胞産生之抗體的胺基酸序列或來源於利用人類抗體譜系或其他人類抗體編碼序列之非人類來源的抗體。人類抗體之此定義尤其排除包含非人類抗原結合殘基之人源化抗體。
「人類共同構架」為表示人類免疫球蛋白VL或VH構架序列之選擇中最常出現之胺基酸殘基的構架。一般而言，人類免疫球蛋白VL或VH序列係選自可變域序列之子群。一般而言，序列子群為如Kabat等人,Sequences of Proteins of Immunological Interest , 第五版, NIH Publication 91-3242, Bethesda MD (1991), 第1-3卷中之子群。在一個實施例中，對於VL，子群為如Kabat等人(同上 )中之子群κI。在一個實施例中，對於VH，子群為如Kabat等人(同上 )中之子群III。
「人源化」抗體係指包含來自非人類HVR之胺基酸殘基及來自人類FR之胺基酸殘基的嵌合抗體。在某些實施例中，人源化抗體將包含至少一個及通常兩個可變域之實質上全部，其中HVR(例如 CDR)之全部或實質上全部對應於非人抗體之彼等者，且FR之全部或實質上全部對應於人類抗體之彼等者。人源化抗體視情況可包含來源於人類抗體之抗體恆定區之至少一部分。「人源化形式」之抗體(例如 ，非人抗體)係指經歷人源化之抗體。
如本文所用，術語「高變區」或「HVR」係指抗體可變域中序列高變且/或形成結構確定之環(「高變環」)的各區域。一般而言，天然四鏈抗體包含六個HVR；三個在VH中(H1、H2、H3)，且三個在VL中(L1、L2、L3)。HVR通常包含來自高變環及/或來自「互補決定區」(CDR)之胺基酸殘基，後者具有最高序列可變性且/或參與抗原識別。示範性高變環存在於胺基酸殘基26-32 (L1)、50-52 (L2)、91-96 (L3)、26-32 (H1)、53-55 (H2)及96-101 (H3)處。(Chothia及Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)。) 示範性CDR (CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3、CDR-H1、CDR-H2及CDR-H3)存在於L1之胺基酸殘基24-34、L2之胺基酸殘基50-56、L3之胺基酸殘基89-97、H1之胺基酸殘基31-35B、H2之胺基酸殘基50-65及H3之胺基酸殘基95-102處。(Kabat等人, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版 Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)。除VH中之CDR1之外，CDR通常包含形成高變環之胺基酸殘基。CDR亦包含「特異性決定殘基」或「SDR」，其為接觸抗原之殘基。SDR包含於CDR之稱為縮略CDR (abbreviated-CDR)或a-CDR之區域內。示範性a-CDR (a-CDR-L1、a-CDR-L2、a-CDR-L3、a-CDR-H1、a-CDR-H2及a-CDR-H3)存在於L1之胺基酸殘基31-34、L2之胺基酸殘基50-55、L3之胺基酸殘基89-96、H1之胺基酸殘基31-35B、H2之胺基酸殘基50-58及H3之胺基酸殘基95-102處。(參見 Almagro及Fransson,Front. Biosci . 13:1619-1633 (2008)。) 除非另外指示，否則可變域中之HVR殘基及其他殘基(例如 ，FR殘基)在本文中根據Kabat等人(同上 )來編號。
術語「可變區」或「可變域」係指抗體重鏈或輕鏈中參與抗體與抗原之結合的域。天然抗體之重鏈及輕鏈的可變域(分別為VH及VL)通常具有類似結構，其中各域包含四個保守構架區(FR)及三個高變區(HVR)。(參見例如 Kindt等人Kuby Immunology , 第6版, W.H. Freeman and Co., 第91頁 (2007)。) 單個VH或VL域可足以賦予抗原結合特異性。此外，結合特定抗原之抗體可分別使用來自結合抗原之抗體的VH或VL域來分離以篩選互補VL或VH域之文庫。參見例如 Portolano等人,J. Immunol. 150:880-887 (1993)；Clarkson等人,Nature 352:624-628 (1991)。
「效應子功能」係指可歸因於抗體Fc區之彼等生物活性，其隨抗體同型變化。抗體效應子功能之實例包括：C1q結合及補體依賴性細胞毒性(CDC)；Fc受體結合；抗體依賴性細胞介導之細胞毒性(ADCC)；吞噬作用；細胞表面受體(例如 B細胞受體)之下調；及B細胞活化。
「CD79b多肽變異體」係指與如本文揭示之全長原生序列CD79b多肽序列、如本文揭示之缺少信號肽之CD79b多肽序列、如本文揭示之具有或不具有信號肽的CD79b多肽之細胞外域、或如本文揭示之全長CD79b多肽序列之任何其他片段(例如由僅表示全長CD79b多肽之完整編碼序列之一部分的核酸來編碼的彼等片段)具有至少約80%胺基酸序列一致性的如本文所定義之CD79b多肽，較佳地為活性CD79b多肽。該等CD79b多肽變異體包括例如在全長原生胺基酸序列之N端或C端添加或缺失一或多個胺基酸殘基的CD79b多肽。通常，CD79b多肽變異體將與如本文揭示之全長原生序列CD79b多肽序列、如本文揭示之缺少信號肽之CD79b多肽序列、如本文揭示之具有或不具有信號肽的CD79b多肽之細胞外域、或如本文揭示之全長CD79b多肽序列之任何其他特別限定片段具有至少約80%胺基酸序列一致性，或者至少約81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%胺基酸序列一致性。通常，CD79b變異體多肽長度為至少約10個胺基酸，或者長度為至少約20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600個胺基酸，或更長。視情況，CD79b變異體多肽與原生CD79b多肽序列相比將具有不超過一種保守性胺基酸取代，或者與原生CD79b多肽序列相比不超過2、3、4、5、6、7、8、9或10種保守性胺基酸取代。
相對於參考多肽序列之「胺基酸序列一致性百分比(%)」經定義為在比對序列且引入間隙(若需要)以獲得最大序列一致性百分比且不將任何保守性取代視為序列一致性之一部分之後，候選序列之胺基酸殘基與參考多肽序列之胺基酸殘基相同的百分比。可以此項技術之技能範圍內之多種方式，例如使用可公開獲得之電腦軟體，諸如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign (DNASTAR)軟體來達成出於測定胺基酸序列一致性百分比之目的而進行的比對。熟習此項技術者可確定適用於比對序列之參數，包括在所比較之序列之全長上達成最大對準所需的任何算法。然而，出於本文目的，使用序列比較電腦程式ALIGN-2產生胺基酸序列一致性%值。該ALIGN-2序列比較電腦程式由Genentech公司創造，且源代碼已與用戶文檔一起提交至於美國版權局(U.S. Copyright Office, Washington D.C., 20559)，其中該源代碼登記在美國版權登記號TXU510087下。該ALIGN-2程式自Genentech公司(South San Francisco, California)公開可得，或可由源代碼編譯。該ALIGN-2程式應經編譯用於在UNIX操作系統上使用，包括數位UNIX V4.0D。所有序列比較參數皆由ALIGN-2程式設定且沒有變化。
在ALIGN-2用於胺基酸序列比較之情形中，給定胺基酸序列A相對於、與或針對給定胺基酸序列B之胺基酸序列一致性%(其替代地可表述為給定胺基酸序列A相對於、與或針對給定胺基酸序列B具有或包含某一胺基酸序列一致性%)計算如下： 100乘以分率X/Y 其中X為藉由序列比對程式ALIGN-2在該程式之A與B之比對中評定為相同匹配之胺基酸殘基之數目，且其中Y為B中胺基酸殘基之總數。應當理解，當胺基酸序列A之長度不等於胺基酸序列B之長度時，A與B之胺基酸序列一致性%將不等於B與A之胺基酸序列一致性%。除非另外特別說明，否則本文所用之所有胺基酸序列一致性%值如在前一段落中所述使用ALIGN-2電腦程式獲得。
如本文所用，術語「載體」係指一種核酸分子，其能夠傳播其所連接之另一種核酸分子。該術語包括呈自我複製核酸結構之載體以及併入其所引入之宿主細胞的基因組中之載體。某些載體能夠指導其可操作地連接之核酸表現。此類載體在本文中稱為「表現載體」。
「免疫結合物」為結合於一或多個異源分子(包括但不限於細胞毒性劑)之抗體。
在本文所提供之式之上下文形中，「p」係指每個抗體之藥物部分的平均數目，其範圍可為例如每個抗體約1至約20個藥物部分，且在某些實施例中，每個抗體之1至約8個藥物部分。本發明包括組成物，其包含式I之抗體-藥物化合物之混合物，其中每個抗體之平均藥物負載量為約2至約5、或約3至約4 (例如，約3.5)。
如本文所用，術語「細胞毒性劑」係指抑制或預防細胞功能及/或引起細胞死亡或破壞之物質。細胞毒性劑包括但不限於放射性同位素(例如 At211 、I131 、I125 、Y90 、Re186 、Re188 、Sm153 、Bi212 、P32 、Pb212 及Lu之放射性同位素)；化學治療劑或藥物(例如 胺甲喋呤(methotrexate)、阿德力黴素(adriamicin)、長春花生物鹼(長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、依託泊苷(etoposide))、多柔比星(doxorubicin)、黴法蘭(melphalan)、絲裂黴素C (mitomycin C)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、道諾黴素(daunorubicin)或其他嵌入劑)；生長抑制劑；酶及其片段，諸如溶核酶；抗生素；毒素，諸如小分子毒素或細菌、真菌、植物或動物來源之酶活性毒素，包括其片段及/或變異體；以及以下所揭示之各種抗腫瘤劑或抗癌劑。
術語「癌症」及「癌性」係指或描述哺乳動物中特徵通常在於未受調控之細胞生長的生理學疾患。癌症之實例包括但不限於B細胞淋巴瘤(包括低級/濾泡性非霍奇金淋巴瘤(NHL)；小淋巴細胞性(SL)NHL；中級/濾泡性NHL；中級彌漫性NHL；高級免疫母細胞性NHL；高級淋巴母細胞性NHL；高級小非***細胞NHL；巨大腫塊疾病NHL；套膜細胞淋巴瘤；AIDS相關淋巴瘤；及華氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s Macroglobulinemia))；慢性淋巴細胞性白血病(CLL)；急性淋巴細胞白血病(ALL)；毛細胞白血病；慢性骨髓母細胞性白血病；及移植後淋巴增生病變(PTLD)，以及與瘢痣病、水腫(諸如與腦腫瘤相關之水腫)及Meigs症候群相關之異常血管增生。更具體實例包括但不限於復發性或難治性NHL、一線低級NHL、III/IV期NHL、化學療法抗性NHL、前驅B淋巴母細胞性白血病及/或淋巴瘤、小淋巴細胞性淋巴瘤、B細胞慢性淋巴細胞性白血病及/或前淋巴細胞性白血病及/或小淋巴細胞性淋巴瘤、B細胞前淋巴細胞性淋巴瘤、免疫細胞瘤及/或淋巴漿細胞性淋巴瘤、淋巴漿細胞性淋巴瘤、邊緣區B細胞淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、結外邊緣區-MALT淋巴瘤、結節性邊緣區淋巴瘤、毛細胞白血病、漿細胞瘤及/或漿細胞骨髓瘤、低級/濾泡性淋巴瘤、中級/濾泡性NHL、套膜細胞淋巴瘤、濾泡中心淋巴瘤(濾泡性)、濾泡性淋巴瘤(例如復發性或難治性濾泡性淋巴瘤)中級彌漫性NHL、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、侵襲性NHL(包括侵襲性一線NHL及侵襲性復發性NHL)、在自體幹細胞移植之後復發或為自體幹細胞移植所難治之NHL、原發性縱隔大B細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、高級免疫母細胞性NHL、高級淋巴母細胞性NHL、高級小非***細胞NHL、巨大腫塊疾病NHL、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、前驅(周邊)大顆粒淋巴細胞性白血病、蕈樣真菌病及/或塞紮萊症候群(Sezary syndrome)、皮膚(皮膚性)淋巴瘤、退行性大細胞淋巴瘤、血管中心淋巴瘤。
「個體」或「受試者」為哺乳動物。哺乳動物包括但不限於馴化動物(例如 母牛、綿羊、貓、狗及馬)、靈長類動物(例如 人類及非人靈長類動物，諸如猴)、兔、及齧齒動物(例如 小鼠及大鼠)。在某些實施例中，個體或受試者為人類。
藥劑(例如 醫藥調配物)之「有效量」係指在必需劑量下且持續必需時間段，有效於達成所要治療或預防結果之量。
術語「醫藥調配物」係指以下製劑，其呈允許當中所含之活性成分之生物活性有效之形式，且不含對調配物所將投與之受試者有不可接受毒性之其他組分。
「醫藥學上可接受之載劑」係指醫藥調配物中除活性成分以外的對受試者無毒的成分。醫藥學上可接受之載劑包括但不限於緩衝液、賦形劑、穩定劑或防腐劑。
如本文所用，「治療(treatment)」(及其語法變化形式，諸如「治療(treat)」或「治療(treating)」)係指試圖改變所治療個體之自然病程的臨床介入，且可為實現預防或在臨床病理學病程中進行。合乎需要之治療效果包括但不限於減少遊離輕鏈、防止疾病發生或復發、減輕症狀、減弱疾病之任何直接或間接病理學結果、降低疾病進展速率、改善或緩解疾病狀態及緩和或改良預後。在一些實施例中，本文所述之抗體用於延遲疾病產生或減緩疾病進展。
術語「CD79b陽性癌症」係指包含在表面上表現CD79b之細胞之癌症。在一些實施例中，細胞表面上CD79b之表現例如使用CD79b之抗體在諸如免疫組織化學、FACS等方法中確定。或者，CD79b mRNA表現被認為與細胞表面上之CD79b表現相關且可藉由選自原位雜交及RT-PCR(包括定量RT-PCR)之方法來確定。
如本文所用，「與...聯合」係指除一種治療方式外亦投與另一治療方式。因此，「與...聯合」係指在向個體投與一種治療方式之前、期間或之後投與另一治療方式。
「化學治療劑」為適用於治療癌症之化合物。化學治療劑之實例包括埃羅替尼(erlotinib)(TARCEVA® ，Genentech/OSI Pharm.)；硼替佐米(bortezomib)(VELCADE® ，Millennium Pharm.)；二硫龍(disulfiram)；表沒食子兒茶素沒食子酸酯；鹽孢菌素A (salinosporamide A)；卡非佐米(carfilzomib)；17-AAG (格爾德黴素(geldanamycin))；根赤殼菌素(radicicol)；乳酸脫氫酶A (LDH-A)；氟維司群(fulvestrant)(FASLODEX® ，AstraZeneca)；舒尼替尼(sunitib)(SUTENT® ，Pfizer/Sugen)；利妥唑(letrozole)(FEMARA® ，Novartis)；甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)(GLEEVEC® ，Novartis)；菲那舒那(finasunate)(VATALANIB® ，Novartis)；奧沙利鉑(oxaliplatin)(ELOXATIN® ，Sanofi)；5-FU (5-氟尿嘧啶)；甲醯四氫葉酸(leucovorin)；雷帕黴素(Rapamycin)(西羅莫司(Sirolimus)，RAPAMUNE® ，Wyeth)；拉帕替尼(Lapatinib)(TYKERB® ，GSK572016，Glaxo Smith Kline)；洛那法尼(Lonafamib)(SCH 66336)；索拉非尼(sorafenib)(NEXAVAR® ，Bayer Labs)；吉非替尼(gefitinib)(IRESSA® ，AstraZeneca)；AG1478；烷化劑，諸如噻替派(thiotepa)及CYTOXAN® 環磷醯胺；烷基磺酸酯，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯并多巴(benzodopa)、卡巴醌(carboquone)、美妥多巴(meturedopa)及脲多巴(uredopa)；伸乙亞胺及甲基密胺，包括六甲密胺(altretamine)、三伸乙基密胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基密胺；番荔枝內酯(acetogenin)(尤其布拉它辛(bullatacin)及布拉它辛酮(bullatacinone))；喜樹鹼(camptothecin)(包括拓撲替康(topotecan)及伊立替康(irinotecan))；苔蘚蟲素(bryostatin)；凱利他汀(callystatin)；CC-1065 (包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物)；念珠藻素(cryptophycin)(尤其是念珠藻素1及念珠藻素8)；腎上腺皮質類固醇(包括潑尼松(prednisone)及潑尼松龍(prednisolone))；乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)；5α-還原酶，其包括非那雄胺及度他雄胺)；伏立諾他(vorinostat)；羅米地辛(romidepsin)；帕比司他(panobinostat)；丙戊酸；莫西司他(mocetinostat)；尾海兔素(dolastatin)；阿地介白素(aldesleukin)；滑石；倍癌黴素(duocarmycin)(包括合成類似物KW-2189及CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉鹼(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海綿抑制素(spongistatin)；氮芥，諸如氮芥苯丁酸(chlorambucil)、氯瑪法辛(chlomaphazine)、氯磷醯胺(chlorophosphamide)、雌氮芥(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲基二(氯乙基)胺(mechlorethamine)、甲基二(氯乙基)胺氧化物鹽酸鹽、黴法蘭(melphalan)、新恩比興(novembichin)、膽固醇苯乙酸氮芥(phenesterine)、松龍苯芥(prednimustine)、氯乙環磷醯胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、吡葡亞硝脲(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如 卡里奇黴素(calicheamicin)，尤其卡里奇黴素γ1I及卡里奇黴素ω1I (Angew Chem.Intl. Ed.Engl. 1994 33:183-186)；達內黴素(dynemicin)，包括達內黴素A；雙膦酸鹽，諸如氯膦酸鹽(clodronate)；埃斯培拉黴素(esperamicin)；以及新制癌菌素(neocarzinostatin)發色團及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin)、安麯黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸(azaserine)、博萊黴素(bleomycin)、放線菌素C (cactinomycin)、卡拉比星(carabicin)、洋紅黴素(caminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycinis)、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、ADRIAMYCIN® (阿黴素)、N-嗎啉基阿黴素、氰基(N-嗎啉基)-阿黴素、2-(N-吡咯基)-阿黴素及去氧阿黴素、表阿黴素(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、艾達黴素(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin)(諸如絲裂黴素C)、黴酚酸、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、波弗黴素(porfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈脲黴素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他汀(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如胺甲喋呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如二甲葉酸(denopterin)、胺甲喋呤、喋羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，諸如環胞苷(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二去氧尿苷、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，諸如二***(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾內酯(testolactone)；抗腎上腺素，諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如弗羅林酸(frolinic acid)；乙醯葡醛酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶；倍曲布西(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatraxate)；地佛法明(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；伊佛米新(elfomithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃博黴素(epothilone)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多糖(lentinan)；洛尼代寧(lonidainine)；類美登醇(maytansinoid)，諸如美登素(maytansine)及安絲菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌；莫匹達洛(mopidamnol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；噴司他汀(pentostatin)；苯來美特(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；足葉草酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK® 多醣複合物(JHS Natural Products, Eugene, Oreg.)；雷佐生(razoxane)；根黴素(rhizoxin)；西索菲蘭(sizofuran)；螺旋鍺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2’,2”-三氯三乙胺；新月毒素(trichothecene)(尤其T-2毒素、維拉庫林A (verracurin A)、桿孢菌素A (roridin A)及蛇形菌素(anguidine))；烏拉坦(urethan)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；格塞圖辛(gacytosine)；***糖苷(「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替派；類紫杉醇(taxoid)，例如 泰素(TAXOL)(紫杉醇；Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)、ABRAXANE® (不含聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor-free))、紫杉醇之白蛋白工程改造奈米粒子調配物(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Ill.)及TAXOTERE® (多西紫杉醇、多西他賽(doxetaxel)；Sanofi-Aventis)；氮芥苯丁酸(chloranmbucil)；GEMZAR® (吉西他濱(gemcitabine))；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；胺甲喋呤；鉑類似物，諸如順鉑及卡鉑；長春花鹼(vinblastine)；依託泊苷(VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼(vincristine)；NAVELBINE® (長春瑞濱(vinorelbine))；諾安托(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依達曲沙(edatrexate)；道諾黴素(daunomycin)；胺基喋呤；卡培他濱(capecitabine)(XELODA® )；伊班膦酸鹽(ibandronate)；CPT-11；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視色素(retinoid)，諸如視黃酸(retinoic acid)；及以上任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸及衍生物；以及上述兩者或兩者以上之組合諸如CHOP，其為環磷醯胺、多柔比星、長春新鹼、及普賴蘇穠之組合療法之縮寫；及FOLFOX，其為使用奧沙利鉑(ELOXATINTM )與5-FU及甲醯四氫葉酸組合之治療方案之縮寫。另外之實例包括化學治療劑，包括苯達莫司汀(或苯達莫司汀-HCl)(TREANDA®)、依魯替尼(ibrutinib)、來那度胺及/或艾代拉裏斯(idelalisib；GS-1101)。
化學治療劑之額外實例包括用於調控、減少、阻斷或抑制可促進癌症生長之激素的作用之抗激素劑，且通常呈全身(systemic或whole-body)治療之形式。其自身可為激素。實例包括抗***及選擇性***受體調節劑(SERM)，包括例如它莫昔芬(tamoxifen)(包括NOLVADEX®它莫昔芬)、雷洛昔芬(raloxifene)(EVISTA®)、屈洛昔芬(droloxifene)、4-羥基它莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、克昔芬(keoxifene)、LY117018、奧那司酮(onapristone)及托瑞米芬(toremifene)(FARESTON®)；抗孕酮；***受體下調劑(ERD)；***受體拮抗劑，諸如氟維司群(FASLODEX®)；用於遏制或關閉卵巢之藥劑，例如釋黃體素(LHRH)促效劑，諸如乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)(LUPRON®及ELIGARD®)、乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)、乙酸布舍瑞林(buserelin acetate)及曲普瑞林(tripterelin)；抗雄激素，諸如氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)及比卡魯胺(bicalutamide)；及抑制調控腎上腺中***産生之芳香酶的芳香酶抑制劑，諸如4(5)-咪唑、胺魯米特、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)(MEGASE®)、依西美坦(exemestane)(AROMASIN®)、福美司坦(formestanie)、法倔唑(fadrozole)、伏氯唑(vorozole)(RIVISOR®)、利妥唑(FEMARA®)及阿那曲唑(anastrozole)(ARIMIDEX®)。此外，化學治療劑之此定義包括雙膦酸鹽，諸如氯膦酸鹽(例如，BONEFOS®或OSTAC®)、依替膦酸鹽(etidronate；DIDROCAL®)、NE-58095、唑來膦酸/唑來膦酸鹽(zoledronic acid/zoledronate；ZOMETA®)、阿侖膦酸鹽(alendronate；FOSAMAX®)、帕米膦酸鹽(pamidronate；AREDIA®)、替魯膦酸鹽(tiludronate；SKELID®)或利塞膦酸鹽(risedronate；ACTONEL®)；以及曲沙他濱(troxacitabine；1,3-二氧戊環核苷胞嘧啶類似物)；反義寡核苷酸，尤其是抑制牽涉到異常細胞增生之傳訊通路中的基因表現之彼等反義寡核苷酸，例如PKC-α、Raf、H-Ras及表皮生長因子受體(EGF-R)；疫苗，諸如THERATOPE®疫苗及基因治療疫苗，例如ALLOVECTIN®疫苗、LEUVECTIN®疫苗及VAXID®疫苗。
在一些實施例中，化學治療劑包括拓撲異構酶1抑制劑(例如 ，LURTOTECAN®)；抗***，諸如氟維司群；Kit抑制劑，諸如伊馬替尼或EXEL-0862(酪胺酸激酶抑制劑)；EGFR抑制劑，諸如厄洛替尼或西妥昔單抗；抗VEGF抑制劑，諸如貝伐單抗；艾瑞替康(arinotecan)；rmRH (例如 ，ABARELIX®)；拉帕替尼及二甲苯磺酸拉帕替尼(ErbB-2及EGFR雙酪胺酸激酶小分子抑制劑，亦稱為GW572016)；17AAG (格爾德黴素衍生物，亦即熱休克蛋白(Hsp) 90毒素)，及上述任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸及衍生物。
化學治療劑還包括抗體，例如阿侖單抗(alemtuzumab；Campath)，貝伐單抗(AVASTIN®，Genentech)；西妥昔單抗(ERBITUX®，Imclone)；帕尼單抗(panitumumab；VECTIBIX®，Amgen)，利妥昔單抗(RITUXAN®，Genentech/Biogen Idec)，烏妥昔單抗(ublituximab)，奧法木單抗(ofatumumab)，替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)，帕妥珠單抗(pertuzumab；OMNITARG®，2C4，Genentech)，曲妥珠單抗(trastuzumab；HERCEPTIN®，Genentech)，托西莫單抗(tositumomab；Bexxar，Corixia)及抗體藥物結合物，奧吉妥珠單抗(gemtuzumab ozogamicin；MYLOTARG®，Wyeth)。具有治療潛力且作為與化合物組合之藥物的其他人源化單株抗體包括：阿泊珠單抗(apolizumab)、阿塞珠單抗(aselizumab)、阿替珠單抗(atlizumab)、巴匹珠單抗(bapineuzumab)、比伐珠單抗(bivatuzumab mertansine)、莫坎妥珠單抗(cantuzumab mertansine)、西利珠單抗(cedelizumab)、聚乙二醇化塞妥珠單抗(certolizumab pegol)、西弗絲妥珠單抗(cidfusituzumab)、西妥珠單抗(cidtuzumab)、達克珠單抗(daclizumab)、依庫珠單抗(eculizumab)、依法珠單抗(efalizumab)、依帕珠單抗(epratuzumab)、厄利珠單抗(erlizumab)、泛維珠單抗(felvizumab)、芳妥珠單抗(fontolizumab)、奧吉妥珠單抗(gemtuzumab ozogamicin)、奧英妥珠單抗(inotuzumab ozogamicin)、伊匹單抗(ipilimumab)、拉貝珠單抗(labetuzumab)、林妥珠單抗(lintuzumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、美泊珠單抗(mepolizumab)、莫維珠單抗(motavizumab)、motovizumab、那他珠單抗(natalizumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、諾洛維珠單抗(nolovizumab)、numavizumab、奧美珠單抗(ocrelizumab)、奧馬珠單抗(omalizumab)、帕利珠單抗(palivizumab)、帕考珠單抗(pascolizumab)、pecfusituzumab、帕妥珠單抗(pectuzumab)、培克珠單抗(pexelizumab)、ralivizumab、雷珠單抗(ranibizumab)、瑞利珠單抗(reslivizumab)、瑞替珠單抗(reslizumab)、resyvizumab、羅維珠單抗(rovelizumab)、盧利珠單抗(ruplizumab)、西羅珠單抗(sibrotuzumab)、西利珠單抗(siplizumab)、索土珠單抗(sontuzumab)、他珠單抗(tacatuzumab tetraxetan)、他度珠單抗(tadocizumab)、他利珠單抗(talizumab)、替非珠單抗(tefibazumab)、托珠單抗(tocilizumab)、托利珠單抗(toralizumab)、妥可妥珠單抗西莫白介素(tucotuzumab celmoleukin)、土庫西妥珠單抗(tucusituzumab)、恩維珠單抗(umavizumab)、烏珠單抗(urtoxazumab)、優特克單抗(ustekinumab)、維西珠單抗(visilizumab)及抗-介白素-12 (ABT-874/J695, Wyeth Research and Abbott Laboratories)，其為經遺傳修飾以識別介白素-12 p40蛋白之一種重組專門之人類序列全長IgG1 λ抗體。
術語「包裝插頁」用於指治療産品之商業包裝中慣常包括的說明書，其含有關於適應症、用法、劑量、投與、組合療法、禁忌症及/或有關該等治療產品之用途之警告的資訊。
「烷基」為含有正鏈碳原子、二級碳原子、三級碳原子或環碳原子之C1 -C18 烴。實例為甲基(Me，-CH3 )、乙基(Et，-CH2 CH3 )、1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2 CH2 CH3 )、2-丙基(i-Pr，異丙基，-CH(CH3 )2 )、1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-甲基-1-丙基(i-Bu，異丁基，-CH2 CH(CH3 )2 )、2-丁基(s-Bu，第二丁基，-CH(CH3 )CH2 CH3 )、2-甲基-2-丙基(t-Bu，第三丁基，-C(CH3 )3 )、1-戊基(正-戊基，-CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-戊基(-CH(CH3 )CH2 CH2 CH3 )、3-戊基(-CH(CH2 CH3 )2 )、2-甲基-2-丁基(-C(CH3 )2 CH2 CH3 )、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3 )CH(CH3 )2 )、3-甲基-1-丁基(-CH2 CH2 CH(CH3 )2 )、2-甲基-1-丁基(-CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 )、1-己基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-己基(-CH(CH3 )CH2 CH2 CH2 CH3 )、3-己基(-CH(CH2 CH3 )(CH2 CH2 CH3 ))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3 )2 CH2 CH2 CH3 )、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3 )CH(CH3 )CH2 CH3 )、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )2 )、3-甲基-3-戊基(-C(CH3 )(CH2 CH3 )2 )、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2 CH3 )CH(CH3 )2 )、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3 )2 CH(CH3 )2 )、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3 )C(CH3 )3 。
如本文所用，術語「C1 -C8 烷基」係指具有1至8個碳原子之直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴。代表性「C1 -C8 烷基」包括但不限於-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基、-正己基、-正庚基、-正辛基、-正壬基及-正癸基；而分支鏈C1 -C8 烷基包括但不限於-異丙基、-第二 丁基、-異丁基、-第三 丁基、-異戊基、2-甲基丁基，不飽和C1 -C8 烷基包括但不限於-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-異丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2,3-二甲基-2-丁烯基、1-己基、2-己基、3-己基、-乙炔基、-丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1-丁炔基。C1 -C8 烷基可未經取代或經一或多個包括但不限於以下之基團取代：-C1 -C8 烷基、-O-(C1 -C8 烷基)、-芳基、-C(O)R’、-OC(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NH2 、-C(O)NHR’、-C(O)N(R’)2 -NHC(O)R’、-SO3 R’、-S(O)2 R’、-S(O)R’、-OH、-鹵素、-N3 、-NH2 、-NH(R’)、-N(R’)2 及-CN；其中各R’獨立地選自H、-C1 -C8 烷基及芳基。
如本文所用，術語「C1 -C12 烷基」係指具有1至12個碳原子之直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴。C1 -C12 烷基可未經取代或經一或多個包括但不限於以下之基團取代：-C1 -C8 烷基、-O-(C1 -C8 烷基)、-芳基、-C(O)R’、-OC(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NH2 、-C(O)NHR’、-C(O)N(R’)2 -NHC(O)R’、-SO3 R’、-S(O)2 R’、-S(O)R’、-OH、-鹵素、-N3 、-NH2 、-NH(R’)、-N(R’)2 及-CN；其中各R’獨立地選自H、-C1 -C8 烷基及芳基。
如本文所用，術語「C1 -C6 烷基」係指具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴。代表性「C1 -C6 烷基」包括但不限於-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基及-正己基；而分支鏈C1 -C6 烷基包括但不限於-異丙基、-第二 丁基、-異丁基、-第三 丁基、-異戊基及2-甲基丁基；不飽和C1 -C6 烷基包括但不限於-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基及-異丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2,3-二甲基-2-丁烯基、1-己基、2-己基及3-己基。C1 -C6 烷基可未經取代或經一或多個如上文對於C1 -C8 烷基所描述之基團取代。
如本文所用，術語「C1 -C4 烷基」係指具有1至4個碳原子之直鏈或分支鏈飽和或不飽和烴。代表性「C1 -C4 烷基」包括但不限於-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基；而分支鏈C1 -C4 烷基包括但不限於-異丙基、-第二 丁基、-異丁基、-第三 丁基；不飽和C1 -C4 烷基包括但不限於-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基及-異丁烯基。C1 -C4 烷基可未經取代或經一或多個如上文對於C1 -C8 烷基所描述之基團取代。
「烷氧基」為以單鍵鍵結於氧之烷基。示範性烷氧基包括但不限於甲氧基(-OCH3 )及乙氧基(-OCH2 CH3 )。「C1 -C5 烷氧基」為具有1至5個碳原子之烷氧基。烷氧基可未經取代或經一或多個如上文對於烷基所述之基團取代。
「烯基」為具有至少一個不飽和位點(亦即 碳-碳sp2 雙鍵)且含有正鏈碳原子、二級碳原子、三級碳原子或環碳原子之C2-C18烴。實例包括但不限於：伸乙基或乙烯基(-CH=CH2 )、烯丙基(-CH2 CH=CH2 )、環戊烯基(-C5 H7 )、及5-己烯基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH=CH2 )。「C2 -C8 烯基」為具有至少一個不飽和位點(亦即 碳-碳sp2 雙鍵)且含有2至8個正鏈碳原子、二級碳原子、三級碳原子或環碳原子之烴。
「炔基」為具有至少一個不飽和位點(亦即 碳-碳sp 參鍵)且含有正鏈碳原子、二級碳原子、三級碳原子或環碳原子之C2-C18烴。實例包括但不限於：乙炔(-C≡CH)及炔丙基(-CH2 C≡CH)。「C2 -C8 炔基」為具有至少一個不飽和位點(亦即 碳-碳sp 參鍵)且含有2至8個正鏈碳原子、二級碳原子、三級碳原子或環碳原子之烴。
「伸烷基」係指具有1-18個碳原子且具有藉由自母體烷烴之同一碳原子或兩個不同碳原子移除兩個氫原子所獲得之兩個單價基團中心的飽和分支鏈或直鏈或環狀烴基。典型伸烷基包括但不限於：亞甲基(-CH2 -) 1,2-乙基(-CH2 CH2 -)、1,3-丙基(-CH2 CH2 CH2 -)、1,4-丁基(-CH2 CH2 CH2 CH2 -)、及其類似者。
「C1 -C10 伸烷基」為式-(CH2 )1-10 -之直鏈飽和烴基。C1 -C10 伸烷基之實例包括亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基、伸戊基、伸己基、伸庚基、伸辛基、伸壬基及伸癸基。
「伸烯基」係指具有2-18個碳原子且具有藉由自母體烯烴之同一碳原子或兩個不同碳原子移除兩個氫原子所獲得之兩個單價基團中心的不飽和分支鏈或直鏈或環狀烴基。典型伸烯基包括但不限於：1,2-伸乙基(-CH=CH-)。
「伸炔基」係指具有2-18個碳原子且具有藉由自母體炔烴之同一碳原子或兩個不同碳原子移除兩個氫原子所獲得之兩個單價基團中心的不飽和分支鏈或直鏈或環狀烴基。典型伸炔基包括但不限於：乙炔(-C≡C-)、炔丙基(-CH2 C≡C-)、及4-戊炔基(-CH2 CH2 CH2 C≡C-)。
「芳基」係指碳環芳族基團。芳基之實例包括但不限於苯基、萘基及蒽基。碳環芳族基團或雜環芳族基團可未經取代或經一或多個包括但不限於以下之基團取代：-C1 -C8 烷基、-O-(C1 -C8 烷基)、-芳基、-C(O)R’、-OC(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NH2 、-C(O)NHR’、-C(O)N(R’)2 -NHC(O)R’、-S(O)2 R’、-S(O)R’、-OH、-鹵素、-N3 、-NH2 、-NH(R’)、-N(R’)2 及-CN；其中各R’獨立地選自H、-C1 -C8 烷基及芳基。
「C5 -C20 芳基」為在碳環芳族環中具有5至20個碳原子之芳基。C5 -C20 芳基之實例包括但不限於苯基、萘基及蒽基。C5 -C20 芳基可如上文對於芳基所述經取代或未經取代。「C5 -C14 芳基」為在碳環芳環中具有5至14個碳原子之芳基。C5 -C14 芳基之實例包括但不限於苯基、萘基及蒽基。C5 -C14 芳基可如上文對於芳基所述經取代或未經取代。
「伸芳基」為如以下結構中所示，具有兩個共價鍵且可呈鄰位、間位或對位組態之芳基：
Figure 02_image008
其中苯基可未經取代或經至多四個包括但不限於以下之基團取代：-C1 -C8 烷基、-O-(C1 -C8 烷基)、-芳基、-C(O)R’、-OC(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NH2 、-C(O)NHR’、-C(O)N(R’)2 -NHC(O)R’、-S(O)2 R’、-S(O)R’、-OH、-鹵素、-N3 、-NH2 、-NH(R’)、-N(R’)2 及-CN；其中各R’獨立地選自H、-C1 -C8 烷基及芳基。
「芳基烷基」係指一個鍵結於碳原子(通常為末端或sp3 碳原子)之氫原子經芳基置換的無環烷基。典型芳基烷基包括但不限於苄基、2-苯乙-1-基、2-苯乙烯-1-基、萘甲基、2-萘乙-1-基、2-萘乙烯-1-基、萘苯甲基、2-萘苯基乙-1-基及其類似者。芳基烷基包含6至20個碳原子，例如 芳基烷基之烷基部分(包括烷基、烯基或炔基)為1至6個碳原子且芳基部分為5至14個碳原子。
「雜芳基烷基」係指一個鍵結於碳原子(通常為末端或sp3 碳原子)之氫原子經雜芳基置換的無環烷基。典型雜芳基烷基包括但不限於2-苯并咪唑基甲基、2-呋喃基乙基及其類似基團。雜芳基烷基包含6至20個碳原子，例如 雜芳基烷基之烷基部分(包括烷基、烯基或炔基)為1至6個碳原子且雜芳基部分為5至14個碳原子及1至3個選自N、O、P、及S之雜原子。雜芳基烷基之雜芳基部分可為具有3至7個環成員(2至6個碳原子)之單環或具有7至10個環成員(4至9個碳原子及1至3個選自N、O、P及S之雜原子)之雙環，例如：雙環[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系統。
「經取代之烷基」、「經取代之芳基」及「經取代之芳基烷基」分別意謂一或多個氫原子各自獨立地經取代基置換之烷基、芳基及芳基烷基。典型取代基包括但不限於-X、-R、-O- 、-OR、-SR、-S- 、-NR2 、-NR3 、=NR、-CX3 、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2 、=N2 、-N3 、NC(=O)R、-C(=O)R、-C(=O)NR2 、-SO3 - 、-SO3 H、-S(=O)2 R、-OS(=O)2 OR、-S(=O)2 NR、-S(=O)R、-OP(=O)(OR)2 、-P(=O)(OR)2 、-PO- 3 、-PO3 H2 、-C(=O)R、-C(=O)X、-C(=S)R、-CO2 R、-CO2 - 、-C(=S)OR、-C(=O)SR、-C(=S)SR、-C(=O)NR2 、-C(=S)NR2 、-C(=NR)NR2 ，其中各X獨立地為鹵素：F、Cl、Br、或I；且各R獨立地為-H、C2 -C18 烷基、C6 -C20 芳基、C3 -C14 雜環、保護基或前驅藥部分。如上文所述之伸烷基、伸烯基及伸炔基亦可類似地經取代。
「雜芳基」及「雜環」係指一或多個環原子為雜原子(例如 氮、氧及硫)之環系統。雜環基團包含3至20個碳原子及1至3個選自N、O、P、及S之雜原子。雜環可為具有3至7個環成員(2至6個碳原子及1至3個選自N、O、P及S之雜原子)之單環或具有7至10個環成員(4至9個碳原子及1至3個選自N、O、P及S之雜原子)之雙環，例如：雙環[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系統。
示範性雜環例如 描述於Paquette, Leo A., 「Principles of Modern Heterocyclic Chemistry」(W.A. Benjamin, New York, 1968)，尤其是第1、3、4、6、7及9章；「The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs」(John Wiley & Sons, New York, 1950出版)，尤其是第13、14、16、19及28卷；及J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566中。
雜環之實例包括例如而不限於吡啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基(哌啶基)、噻唑基、四氫噻吩基、硫氧化之四氫噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、硫雜萘基、吲哚基、吲哚烯基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、2-吡咯啶酮基、吡咯啉基、四氫呋喃基、雙-四氫呋喃基、四氫哌喃基、雙-四氫哌喃基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、吖㖕基、三嗪基、6H-1,2,5-噻二嗪基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、噻吩基、噻蒽基、哌喃基、異苯并呋喃基、𠳭烯基、𠳭基、酚黃素基(phenoxathinyl)、2H-吡咯基、異噻唑基、異噁唑基、吡嗪基、噠嗪基、吲哚嗪基、異吲哚基、3H-吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、酞嗪基、萘啶基、喹噁啉基、喹唑啉基、㖕啉基、喋啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、嘧啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、呋呫基、啡噁嗪基、異𠳭基、𠳭基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌嗪基、吲哚啉基、異吲哚啉基、𪡓啶基、嗎啉基、噁唑啶基、苯并***基、苯并異噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基及靛紅醯基。
舉例而言而不限於，碳鍵結型雜環係在以下位置處鍵結：吡啶之2、3、4、5或6位；噠嗪之3、4、5或6位；嘧啶之2、4、5或6位；吡嗪之2、3、5或6位；呋喃、四氫呋喃、硫呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯之2、3、4或5位；噁唑、咪唑或噻唑之2、4或5位；異噁唑、吡唑或異噻唑之3、4或5位；氮丙啶之2或3位；氮雜環丁烷之2、3或4位；喹啉之2、3、4、5、6、7或8位；或異喹啉之1、3、4、5、6、7或8位。更通常，碳鍵結型雜環包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、5-吡啶基、6-吡啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、5-噠嗪基、6-噠嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基、2-吡嗪基、3-吡嗪基、5-吡嗪基、6-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基或5-噻唑基。
舉例而言而不限於，氮鍵結雜環係在以下位置處鍵結：氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯、吡咯啶、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑啶、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑之1位；異吲哚或異吲哚啉之2位；嗎啉之4位；及咔唑或β-咔啉之9位。更通常，氮鍵結型雜環包括1-氮丙啶基、1-氮雜環丁烷基、1-吡咯基、1-咪唑基、1-吡唑基及1-哌啶基。
「C3 -C8 雜環」係指芳族或非芳族C3 -C8 碳環，其中一至四個環碳原子獨立地經由O、S及N組成之群之雜原子置換。C3 -C8 雜環之代表性實例包括但不限於苯并呋喃基、苯并噻吩、吲哚基、苯并并吡唑基、香豆素基、異喹啉基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、***基、喹啉基、嘧啶基、吡啶基、吡啶酮基、吡嗪基、噠嗪基、異噻唑基、異噁唑基及四唑基。C3 -C8 雜環可未經取代或經至多七個包括但不限於以下之基團取代：-C1 -C8 烷基、-O-(C1 -C8 烷基)、-芳基、-C(O)R’、-OC(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NH2 、-C(O)NHR’、-C(O)N(R’)2 -NHC(O)R’、-S(O)2 R’、-S(O)R’、-OH、-鹵素、-N3 、-NH2 、-NH(R’)、-N(R’)2 及-CN；其中各R’獨立地選自H、-C1 -C8 烷基及芳基。
「C3 -C8 雜環基」係指上文所定義之C3 -C8 雜環基團，其中雜環基團之氫原子中之一者經一鍵置換。C3 -C8 雜環基可未經取代或經至多六個包括但不限於以下之基團取代：-C1 -C8 烷基、-O-(C1 -C8 烷基)、-芳基、-C(O)R’、-OC(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NH2 、-C(O)NHR’、-C(O)N(R’)2 -NHC(O)R’、-S(O)2 R’、-S(O)R’、-OH、-鹵素、-N3 、-NH2 、-NH(R’)、-N(R’)2 及-CN；其中各R’獨立地選自H、-C1 -C8 烷基及芳基。
「C3 -C20 雜環」係指芳族或非芳族C3 -C8 碳環，其中一至四個環碳原子獨立地經由O、S及N組成之群之雜原子置換。C3 -C20 雜環可未經取代或經至多七個包括但不限於以下之基團取代：-C1 -C8 烷基、-O-(C1 -C8 烷基)、-芳基、-C(O)R’、-OC(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NH2 、-C(O)NHR’、-C(O)N(R’)2 -NHC(O)R’、-S(O)2 R’、-S(O)R’、-OH、-鹵素、-N3 、-NH2 、-NH(R’)、-N(R’)2 及-CN；其中各R’獨立地選自H、-C1 -C8 烷基及芳基。
「C3 -C20 雜環基」係指上文所定義之C3 -C20 雜環基團，其中雜環基團之一個氫原子經一鍵置換。
「碳環」意謂具有3至7個碳原子之呈單環形式或具有7至12個碳原子之呈雙環形式的飽和或不飽和環。單環碳環具有3至6個環原子，更通常具有5或6個環原子。雙環碳環具有例如 排列成雙環[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系統之7至12個環原子或排列成雙環[5,6]或[6,6]系統之9或10個環原子。單環碳環之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基、環庚基及環辛基。
「C3 -C8 碳環」為3員、4員、5員、6員、7員或8員飽和或不飽和非芳族碳環。代表性C3 -C8 碳環包括但不限於-環丙基、-環丁基、-環戊基、-環戊二烯基、-環己基、-環己烯基、-1,3-環己二烯基、-1,4-環己二烯基、-環庚基、-1,3-環庚二烯基、-1,3,5-環庚三烯基、-環辛基及-環辛二烯基。C3 -C8 碳環基團可未經取代或經一或多個包括但不限於以下之基團取代：-C1 -C8 烷基、-O-(C1 -C8 烷基)、-芳基、-C(O)R’、-OC(O)R’、-C(O)OR’、-C(O)NH2 、-C(O)NHR’、-C(O)N(R’)2 -NHC(O)R’、-S(O)2 R’、-S(O)R’、-OH、-鹵素、-N3 、-NH2 、-NH(R’)、-N(R’)2 及-CN；其中各R’獨立地選自H、-C1 -C8 烷基及芳基。
「C3 -C8 碳環基」係指上文所定義之C3 -C8 碳環基團，其中碳環基團之氫原子中之一者經一鍵置換。
「連接子」係指包含共價鍵或原子鍊之使抗體共價連接於藥物部分的化學部分。在各種實施例中，連接子包括二價基團，諸如烷基二基、芳基二基、雜芳基二基、諸如-(CR2 )n O(CR2 )n -之部分、烷基氧基之重複單元(例如 聚伸乙基氧基、PEG、聚亞甲基氧基)及烷基胺基之重複單元(例如 聚伸乙基胺基，JeffamineTM )；及二酸酯及醯胺，包括丁二酸酯、丁二醯胺、二乙醇酸酯、丙二酸酯及己醯胺。在各種實施例中，連接子可包含一或多個胺基酸殘基，諸如纈胺酸、***酸、離胺酸及高離胺酸。
術語「對掌性」係指分子具有鏡像搭配物之不可重疊性質，而術語「非對掌性」係指分子在其鏡像搭配物上可重疊。
術語「立體異構物」係指具有相同化學組成，但在原子或基團於空間中之排列方面不同之化合物。
「非鏡像異構物」係指具有兩個或更多個對掌性中心且分子彼此不為鏡像之立體異構物。非鏡像異構物具有不同物理性質，例如 熔點、沸點、光譜性質、及反應性。非鏡像異構物之混合物可在諸如電泳及層析之高解析度分析程序下分離。
「鏡像異構物」係指化合物之彼此為不可重疊鏡像之兩個立體異構物。
本文使用之立體化學定義及慣例通常遵循S. P. Parker, 編,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及Eliel, E. 及Wilen, S.,Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons公司, New York。許多有機化合物以光學活性形式存在，亦即 ，其具有使平面偏振光之平面旋轉的能力。在描述光學活性化合物時，前綴D及L、或R 及S 用於表示分子圍繞其對掌性中心之絕對組態。前綴d及l或(+)及(-)係用於指定平面偏振光由化合物旋轉之標志，其中(-)或l意指化合物為左旋的。帶有前綴(+)或d之化合物為右旋的。對於給定化學結構，此等立體異構物相同，除了其為彼此之鏡像。特定立體異構物亦可稱為鏡像異構物，且此類異構物之混合物常常稱為鏡像異構混合物。鏡像異構物之50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋物，其可在化學反應或製程中不存在立體選擇或立體特異性時存在。術語「外消旋混合物」及「外消旋物」係指兩種鏡像異構物質之等莫耳濃度混合物，其缺乏光學活性。
「脫離基」係指可經另一官能基取代之官能基。某些脫離基在此項技術中為熟知的，且實例包括但不限於鹵基(例如 氯基、溴基、碘基)、甲烷磺醯基(甲磺醯基)、對甲苯磺醯基(甲苯磺醯基)、三氟甲基磺醯基(三氟甲磺酸酯基)及三氟甲基磺酸酯基。
術語「保護基」係指通常用於在使化合物上之其他官能基反應時阻隔或保護特定官能基之取代基。舉例而言，「胺基保護基」為連接於胺基且阻隔或保護化合物中之胺基官能基的取代基。適合胺基保護基包括但不限於乙醯基、三氟乙醯基、第三丁氧基羰基(BOC)、苯甲基氧基羰基(CBZ)及9-茀基亞甲基氧基羰基(Fmoc)。對於保護基及其使用之一般性描述，參見 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991或後期版本。III. 方法
本文提供在有需要之個體(人類個體)中治療B細胞增生性病症(諸如濾泡性淋巴瘤(FL)，例如 復發性/難治性FL)之方法，其包含向該個體投與有效量的以下各者：(a)包含連接至細胞毒性劑的結合CD79b之抗體的免疫結合物，及(b)至少一種另外治療劑，其中在治療(例如，治療方案)之後，個體至少達成穩定疾病(SD)(諸如至少SD、至少部分反應(PR)、或完全反應/完全緩解(CR))之反應(本文於下文中提供關於SD、PR、及CR之更多細節。)在一些實施例中，該至少一種額外治療劑為化學治療劑。在一些實施例中，該至少一種額外治療劑為細胞毒性劑。
本文提供在有需要之個體(人類個體)中治療B細胞增生性病症(諸如濾泡性淋巴瘤(FL)，例如 復發性/難治性FL)之方法，其包含向該個體投與有效量的以下各者：(a)包含連接至細胞毒性劑之抗CD79b抗體的免疫結合物(亦即 ，抗CD79b免疫結合物，及(b)免疫調節劑，及(c)抗CD20劑(諸如抗CD20抗體)，其中在治療之後，個體至少達成穩定疾病(SD)(諸如至少SD、至少部分反應(PR)、或完全反應/完全緩解(CR))之反應。在一些實施例中，抗CD79b免疫結合物為huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE。在一些實施例中，免疫結合物為維汀-泊妥珠單抗(CAS登記號1313206-42-6)。在一些實施例中，抗CD79b免疫結合物為huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE。在一些實施例中，免疫結合物為維汀-泊妥珠單抗(CAS登記號1313206-42-6)。在一些實施例中，免疫調節劑為來那度胺。)在一些實施例中，抗CD20劑為抗CD20抗體。在一些實施例中，抗CD20抗體為人源化B-Ly1抗體。在一些實施例中，人源化B-Ly1抗體為阿托珠單抗。在一些實施例中，抗CD20抗體為利妥昔單抗。在一些實施例中，抗CD20抗體為奧法木單抗、烏妥昔單抗及/或替伊莫單抗。
術語「共同投與(co-administration)」或「共同投與(co-administering)」係指將抗CD79b免疫結合物及至少一種額外治療劑(例如 ，免疫調節劑及抗CD20劑)作為兩種(或更多種)單獨調配物(或作為包含抗CD79b免疫結合物及至少一種添加劑之單一調配物)來投與。在使用單獨調配物之情況下，共同投與可以同時或以任何順序連續進行，其中較佳地存在所有活性劑同時發揮其生物活性之時間段。抗CD79b免疫結合物及至少額外治療劑(例如 免疫調節劑及抗CD20劑)同時或依次共同投與。在一些實施例中，當全部治療劑依次共同投與時，劑量在同一天在兩次單獨投與中投與，或一種藥劑在第1天投與，另一(其他)藥劑在第2天與第7天之間，諸如在第2天與第4天之間共同投與。在一些實施例中，術語「依次」意謂在給予第一組分之後7天內，例如 ，給予第一組分之後4天內；且術語「同時」意謂在同一時間。關於抗CD79b免疫結合物及至少一種額外治療劑(例如 ，免疫調節劑及抗CD20劑)之維持劑量之術語「共同投與」意指若治療週期對於所有藥物皆適合(例如 每週)，則維持劑量可以係同時共同投與。或者，例如 每隔一至三天例如 投與抗CD79b免疫結合物，且每週投與至少一種額外治療劑(例如 ，免疫調節劑及抗CD20劑)。或者，在一天內或數天內依次共同投與維持劑量。
本文所提供之用於在本文所述之任何治療方法中使用的抗CD79b免疫結合物及額外治療劑(例如 ，免疫調節劑及抗CD20劑)將以符合良好醫學實踐之方式調配、給藥及投與。在此情況下考慮之因素包括所治療之特定病症、所治療之特定哺乳動物、個別患者之臨床病況、病症起因、藥劑遞送位點、投與方法、投與時程及醫學從業者已知之其他因素。免疫結合物並非必須，而係視情況與一或多種當前用於預防或治療該病症之藥劑一起調配。
抗CD79b免疫結合物及額外治療劑之共同投與量及共同投與之時間將取決於所治療患者之類型(物種、性別、年齡、體重等)及狀況以及所治療之疾病或疾患之嚴重程度。抗CD79b免疫結合物及至少一種額外治療劑(例如 ，免疫調節劑及抗CD20劑)適當地一次或在一系列治療中，例如 在同一天或在第二天共同投與至患者。
在一些實施例中，抗CD79b免疫結合物(例如huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE或維汀-泊妥珠單抗)之劑量為約1.4-5 mg/kg、1.4-4 mg/kg、1.4-3.2 mg/kg、1.4-2.4 mg/kg或1.4-1.8 mg/kg中之任一者之間。在該等方法中任一者之一些實施例中，抗CD79免疫結合物之劑量為約1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.4、4.6、及/或4.8 mg/kg中之任一者。在一些實施例中，抗CD79b免疫結合物之劑量為約1.4 mg/kg。在一些實施例中，抗CD79b免疫結合物之劑量為約1.8 mg/kg。在一些實施例中，抗CD79b免疫結合物之劑量為約2.4 mg/kg。在一些實施例中，抗CD79b免疫結合物之劑量為約3.2 mg/kg。在一些實施例中，抗CD79b免疫結合物之劑量為約3.6 mg/kg。在該等方法中任一者之一些實施例中，抗CD79b免疫結合物經投與q3wk。在一些實施例中，抗CD79b免疫結合物藉由靜脈內輸注投與。在一些實施例中，藉由輸注投與之劑量範圍為每劑量約1 mg至約1,500 mg，通常每週一次劑量，達總計一次、兩次、三次或四次劑量。或者，劑量範圍為約1 mg至約1,500 mg、約1 mg至約1,000 mg、約400 mg至約1200 mg、約600 mg至約1000 mg、約10 mg至約500 mg、約10 mg至約300 mg、約10 mg至約200 mg、及約1 mg至約200 mg。在一些實施例中，藉由輸注投與之劑量範圍為每劑量約1 µg/m2 至約10,000 µg/m2 ，通常每週一次劑量，達總共一次、兩次、三次或四次劑量。或者，劑量範圍為約1 µg/m2 至約1000 µg/m2、約1 µg/m2 至約800 µg/m2、約1 µg/m2 至約600 µg/m2、約1 µg/m2 至約400 µg/m2、約10 µg/m2 至約500 µg/m2、約10 µg/m2 至約300 µg/m2、約10 µg/m2 至約200 µg/m2、及約1 µg/m2 至約200 µg/m2 。劑量可以每天一次、每週一次、每週多次但少於每天一次、每月多次但少於每天一次、每月多次但少於每週一次、每月一次或間歇性地投與，以便緩解或減輕疾病之症狀。可以任何揭示之間隔繼續投與，直到正在治療之B細胞增生性病症的腫瘤或症狀緩解。可以在達成症狀緩解或減輕後繼續給藥，其中此緩解或減輕藉由此持續給藥來延長。
在一些實施例中，抗CD20劑(例如 ，抗CD20抗體)之劑量為約300-1600 mg/m2 及/或300-2000 mg之間。在一些實施例中，抗CD20抗體之劑量為約300、375、600、1000或1250 mg/m2 及/或300、1000或2000 mg中之任一者。在一些實施例中，抗CD20抗體為利妥昔單抗，且投與之劑量為375 mg/m2 。在一些實施例中，抗CD20抗體為阿托珠單抗且投與之劑量為1000 mg。在一些實施例中，抗CD20抗體經投與q3w (亦即 ，每3週投與)。在一些實施例中，該非岩藻醣基化抗CD20抗體(較佳，非岩藻醣基化人源化B-Ly1抗體)之劑量在3至6週劑量週期之第1、8、15天可為800至1600 mg (在一個實施例中為800至1200 mg，諸如1000 mg)，然後在至多九個3至4週劑量週期之第1天為400至1200之劑量(在一個實施例中為800至1200 mg。在一些實施例中，劑量為在三週劑量時程中之固定劑量(flat dose) 1000 mg，在第二週可能有1000 mg固定劑量之額外週期。
用於抗CD79b免疫結合物(例如huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE或維汀-泊妥珠單抗)及其他藥劑之組合療法之示範性給藥方案包括但不限於以約1.4-5 mg/kg q4w投與之抗CD79免疫結合物(例如huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE)，加上375 mg/m2 q4w利妥昔單抗，及28天週期之第1天至第21天(例如，第1天至第21天每一天q4w)之10-20 mg來那度胺。在一些實施例中，抗CD79免疫結合物以約1.4 mg/kg、1.8 mg/kg、2.0 mg/kg、2.2 mg/kg、2.4 mg/kg、3.2 mg/kg或4.0 mg/kg中之任一者投與。在一些實施例中，抗CD79b免疫結合物以約1.4 mg/kg投與。在一些實施例中，抗CD79b免疫結合物以約1.8 mg/kg投與。在一些實施例中，抗CD79b免疫結合物以約2.4 mg/kg投與。在一些實施例中，免疫調節劑(例如 ，來那度胺)以約10 mg投與。在一些實施例中，免疫調節劑(例如 ，來那度胺)以約15 mg投與。在一些實施例中，免疫調節劑(例如 ，來那度胺)以約20 mg投與。
用於抗CD79b免疫結合物(例如huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE或維汀-泊妥珠單抗)及其他藥劑之組合療法的另一示範性給藥方案包括但不限於以約1.4-5 mg/kg q4w投與之抗CD79免疫結合物(例如huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE或維汀-泊妥珠單抗)，加上1000 mg q4w阿托珠單抗，及28天週期之第1天至第21天(例如，第1天至第21天每一天q4w)投與之10-20 mg/m2 來那度胺。在一些實施例中，抗CD79免疫結合物以約1.4 mg/kg、1.8 mg/kg、2.0 mg/kg、2.2 mg/kg、2.4 mg/kg、3.2 mg/kg或4.0 mg/kg中之任一者投與。在一些實施例中，抗CD79b免疫結合物以約1.8 mg/kg投與。在一些實施例中，抗CD79b免疫結合物以約1.8 mg/kg投與。在一些實施例中，抗CD79b免疫結合物以約2.4 mg/kg投與。在一些實施例中，免疫調節劑(例如 ，來那度胺)以約10 mg投與。在一些實施例中，免疫調節劑(例如 ，來那度胺)以約15 mg投與。在一些實施例中，免疫調節劑(例如 ，來那度胺)以約20 mg投與。
用於本文所述之任何治療方法中的本文提供之免疫結合物(及任何額外治療劑，例如 免疫調節劑及抗CD20劑)可以藉由任何合適方式投與，包括非經腸、肺內及鼻內，以及若為局部治療所需要，病灶內投與。非經腸輸注包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投與。部分視該投與為短暫的抑或長期的而定，給藥可藉由任何合適途徑，例如 藉由注射，諸如靜脈內或皮下注射。本文涵蓋各種給藥時程，包括但不限於單次投與或歷經各個時間點多次投與、快速投與及脈衝輸注。
本文提供在有需要之個體(人類個體)中治療濾泡性淋巴瘤(FL，例如復發性/難治性FL)之方法，其包含向該個體投與有效量的以下各者：(a)包含下式之免疫結合物
Figure 02_image001
， 其中Ab為抗CD79b抗體，該抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 21之HVR-H1；(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 22之HVR-H2；(iii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 23之HVR-H3；(iv)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 24之HVR-L1；(v)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HVR-L2；及(vi)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HVR-L3，且其中p介於1與8之間；(b)免疫調節劑，及(c)抗CD20抗體，其中個體在用免疫結合物、免疫調節劑及抗CD20抗體治療(例如治療方案)後至少達成SD(例如，至少SD、至少部分反應(PR)或完全反應或完全緩解(CR))之反應。在一些實施例中，免疫結合物包含抗CD79抗體，該抗體包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:19之重鏈可變域(VH)及含有胺基酸序列SEQ ID NO:20之輕鏈可變域(VL)。在一些實施例中，免疫結合物包含抗CD79抗體，該抗體包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 37之重鏈及含有胺基酸序列SEQ ID NO: 35之輕鏈。在一些實施例中，免疫結合物包含抗CD79抗體，該抗體包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 36之重鏈及含有胺基酸序列SEQ ID NO: 38之輕鏈。在一些實施例中，免疫結合物包含抗CD79抗體，該抗體包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 36之重鏈及含有胺基酸序列SEQ ID NO: 35之輕鏈。在一些實施例中，p為2至7之間、2至6之間、2至5之間、3至5之間、或3至4之間。在一些實施例中，p為3.4。在一些實施例中，抗CD79b免疫結合物為huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE。在一些實施例中，免疫結合物為維汀-泊妥珠單抗(CAS登記號1313206-42-6)。在一些實施例中，免疫調節劑為來那度胺。在一些實施例中，抗CD20抗體為利妥昔單抗、人源化B-Ly1抗體、阿托珠單抗、奧法木單抗、烏妥昔單抗或替伊莫單抗。
抗CD79b免疫結合物(例如huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE或維汀-泊妥珠單抗)、免疫調節劑(例如來那度胺)及抗CD20抗體(例如阿托珠單抗或利妥昔單抗)可以藉由相同投與途徑或藉由不同投與途徑來投與。在一些實施例中，抗CD79b免疫結合物係靜脈內、肌肉內、皮下、局部、經口、透皮、腹膜內、眼內、藉由植入、藉由吸入、鞘內、心室內或鼻內投與。在一些實施例中，免疫調節劑(諸如來那度胺)係靜脈內、肌肉內、皮下、局部、經口、經皮、腹膜內、眼內、藉由植入、藉由吸入、鞘內、心室內或鼻內投與。在一些實施例中，抗CD20抗體(例如阿托珠單抗或利妥昔單抗)係靜脈內、肌肉內、皮下、局部、口服、透皮、腹膜內、眼內、藉由植入、藉由吸入、鞘內、心室內或鼻內投與。在一些實施例中，抗CD79b免疫結合物及抗CD20抗體(諸如阿托珠單抗或利妥昔單抗)各自經由靜脈內輸注來投與，且免疫調節劑(諸如來那度胺)經口投與。可以投與有效量之抗CD79b免疫結合物、免疫調節劑(例如來那度胺)及抗CD20抗體(例如利妥昔單抗)用於預防或治療疾病。
在一些實施例中，抗CD79b免疫結合物(例如huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE或維汀-泊妥珠單抗)以1.4 mg/kg至1.8 mg/kg之間之劑量投與。在一些實施例中，抗CD79b免疫結合物(例如huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE或維汀-泊妥珠單抗)以1.4 mg/kg之劑量投與。在一些實施例中，抗CD79b免疫結合物(例如huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE或維汀-泊妥珠單抗)以1.8 mg/kg之劑量投與。替代地或另外，在一些實施例中，免疫調節劑(例如，來那度胺)以約10 mg與約20 mg之間之劑量投與。在一些實施例中，免疫調節劑(例如，來那度胺)以10 mg之劑量投與。在一些實施例中，免疫調節劑(例如，來那度胺)以15 mg之劑量投與。在一些實施例中，免疫調節劑(例如，來那度胺)以20 mg之劑量投與。替代地或另外，在一些實施例中，抗CD20抗體為阿托珠單抗。在一些實施例中，阿托珠單抗以約1000 mg之劑量投與。在一些實施例中，抗CD20抗體為利妥昔單抗。在一些實施例中，利妥昔單抗以約375 mg/m2 之劑量投與。
在一些實施例中，抗CD79b免疫結合物、免疫調節劑、及抗CD20抗體在誘導階段期間投與。「誘導階段」係指向人類投與抗CD79b免疫結合物之治療階段。在一些實施例中，誘導階段包含少於一個完整28天週期。在一些實施例中，誘導階段包含一個與六個之間(例如，1個、2個、3個、4個、5個、或6個中任一者)的28天週期。在一些實施例中，誘導階段包含至少六個28天週期。
在一些實施例中，在誘導階段期間，在第一28天週期之第1天，免疫結合物以1.4 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，免疫調節劑以10 mg之劑量靜脈內投與，且抗CD20 抗體為阿托珠單抗，且在第1天、第8天、及第15天每一天，阿托珠單抗以1000 mg之劑量靜脈內投與，並且在第二、第三、第四、第五、及第六28天週期每一週期之第1天，免疫結合物以1.4 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，免疫調節劑以10 mg之劑量經口投與，且在第1天，阿托珠單抗以1000 mg之劑量靜脈內投與。
在一些實施例中，在誘導階段期間，在第一28天週期之第1天，免疫結合物以1.4 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，免疫調節劑以15 mg之劑量靜脈內投與，且抗CD20抗體為阿托珠單抗，且在第1天、第8天、及第15天每一天，阿托珠單抗以1000 mg之劑量靜脈內投與，並且在第二、第三、第四、第五、及第六28天週期每一週期之第1天，免疫結合物以1.4 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，免疫調節劑以15 mg之劑量經口投與，且在第1天，阿托珠單抗以1000 mg之劑量靜脈內投與。
在一些實施例中，在誘導階段期間，在第一28天週期之第1天，免疫結合物以1.4 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，免疫調節劑以20 mg之劑量靜脈內投與，且抗CD20抗體為阿托珠單抗，且在第1天、第8天、及第15天每一天，阿托珠單抗以1000 mg之劑量靜脈內投與，並且在第二、第三、第四、第五、及第六28天週期每一週期之第1天，免疫結合物以1.4 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，免疫調節劑以20 mg之劑量經口投與，且在第1天，阿托珠單抗以1000 mg之劑量靜脈內投與。
在一些實施例中，在誘導階段期間，在第一28天週期之第1天，免疫結合物以1.8 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，免疫調節劑以10 mg之劑量靜脈內投與，且抗CD20抗體為阿托珠單抗，且在第1天、第8天、及第15天每一天，阿托珠單抗以1000 mg之劑量靜脈內投與，並且在第二、第三、第四、第五、及第六28天週期每一週期之第1天，免疫結合物以1.8 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，免疫調節劑以10 mg之劑量經口投與，且在第1天，阿托珠單抗以1000 mg之劑量靜脈內投與。
在一些實施例中，在誘導階段期間，在第一28天週期之第1天，免疫結合物以1.8 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，免疫調節劑以15 mg之劑量靜脈內投與，且抗CD20抗體為阿托珠單抗，且在第1天、第8天、及第15天每一天，阿托珠單抗以1000 mg之劑量靜脈內投與，並且在第二、第三、第四、第五、及第六28天週期每一週期之第1天，免疫結合物以1.8 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，免疫調節劑以15 mg之劑量經口投與，且在第1天，阿托珠單抗以1000 mg之劑量靜脈內投與。
在一些實施例中，在誘導階段期間，在第一28天週期之第1天，免疫結合物以1.8 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，免疫調節劑以20 mg之劑量靜脈內投與，且抗CD20抗體為阿托珠單抗，且在第1天、第8天、及第15天每一天，阿托珠單抗以1000 mg之劑量靜脈內投與，並且在第二、第三、第四、第五、及第六28天週期每一週期之第1天，免疫結合物以1.8 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，免疫調節劑以20 mg之劑量經口投與，且在第1天，阿托珠單抗以1000 mg之劑量靜脈內投與。
在一些實施例中，在誘導階段期間，在第1天，免疫結合物以1.4 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，免疫調節劑以10 mg之劑量靜脈內投與，且抗CD20抗體為利妥昔單抗，且利妥昔單抗以375 mg/m2 之劑量靜脈內投與(諸如在第一28天週期之第1天、第8天、及第15天每一天)，並且在第二、第三、第四、第五、及第六28天週期每一週期之第1天，免疫結合物以1.4 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，免疫調節劑以10 mg之劑量經口投與，且(諸如在第1天)，利妥昔單抗以375 mg/m2 之劑量靜脈內投與。
在一些實施例中，在誘導階段期間，在第1天，免疫結合物以1.4 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，免疫調節劑以15 mg之劑量靜脈內投與，且抗CD20抗體為利妥昔單抗，且利妥昔單抗以375 mg/m2 之劑量靜脈內投與(諸如在第一28天週期之第1天、第8天、及第15天每一天)，並且在第二、第三、第四、第五、及第六28天週期每一週期之第1天，免疫結合物以1.4 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，免疫調節劑以15 mg之劑量經口投與，且(諸如在第1天)，利妥昔單抗以375 mg/m2 之劑量靜脈內投與。
在一些實施例中，在誘導階段期間，在第1天，免疫結合物以1.4 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，免疫調節劑以20 mg之劑量靜脈內投與，且抗CD20抗體為利妥昔單抗，且利妥昔單抗以375 mg/m2 之劑量靜脈內投與(諸如在第一28天週期之第1天、第8天、及第15天每一天)，並且在第二、第三、第四、第五、及第六28天週期每一週期之第1天，免疫結合物以1.4 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，免疫調節劑以20 mg之劑量經口投與，且(諸如在第1天)，利妥昔單抗以375 mg/m2 之劑量靜脈內投與。
在一些實施例中，在誘導階段期間，在第1天，免疫結合物以1.8 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，免疫調節劑以10 mg之劑量靜脈內投與，且抗CD20抗體為利妥昔單抗，且利妥昔單抗以375 mg/m2 之劑量靜脈內投與(諸如在第一28天週期之第1天、第8天、及第15天每一天)，並且在第二、第三、第四、第五、及第六28天週期每一週期之第1天，免疫結合物以1.8 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，免疫調節劑以10 mg之劑量經口投與，且(諸如在第1天)，利妥昔單抗以375 mg/m2 之劑量靜脈內投與。
在一些實施例中，在誘導階段期間，在第1天，免疫結合物以1.8 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，免疫調節劑以15 mg之劑量靜脈內投與，且抗CD20抗體為利妥昔單抗，且利妥昔單抗以375 mg/m2 之劑量靜脈內投與(諸如在第一28天週期之第1天、第8天、及第15天每一天)，並且在第二、第三、第四、第五、及第六28天週期每一週期之第1天，免疫結合物以1.8 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，免疫調節劑以15 mg之劑量經口投與，且(諸如在第1天)，利妥昔單抗以375 mg/m2 之劑量靜脈內投與。
在一些實施例中，在誘導階段期間，在第1天，免疫結合物以1.8 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，免疫調節劑以20 mg之劑量靜脈內投與，且抗CD20抗體為利妥昔單抗，且利妥昔單抗以375 mg/m2 之劑量靜脈內投與(諸如在第一28天週期之第1天、第8天、及第15天每一天)，並且在第二、第三、第四、第五、及第六28天週期每一週期之第1天，免疫結合物以1.8 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，免疫調節劑以20 mg之劑量經口投與，且(諸如在第1天)，利妥昔單抗以375 mg/m2 之劑量靜脈內投與。
示範性誘導階段之給藥及投與時程提供於以下表 A-L 中： 表A-L：示範性誘導階段之給藥及投與時程
表A
藥物 第1 週期(28 天) 第2 週期至第6 週期( 各自28 天)
抗CD79b 免疫結合物 ( 維汀- 泊妥珠單抗) 第1天1.4 mg/kg 第1天1.4 mg/kg
免疫調節劑 ( 來那度胺) 第1天至第21天每一天10 mg 第1天至第21天每一天10 mg
抗CD20 抗體 ( 阿托珠單抗) 第1天、第8天、及第15天每一天1000 mg 第1天1000 mg
表B
藥物 第1 週期(28 天) 第2 週期至第6 週期( 各自28 天)
抗CD79b 免疫結合物 ( 維汀- 泊妥珠單抗) 第1天1.4 mg/kg 第1天1.4 mg/kg
免疫調節劑 ( 來那度胺) 第1天至第21天每一天15 mg 第1天至第21天每一天15 mg
抗CD20 抗體 ( 阿托珠單抗) 第1天、第8天、及第15天每一天1000 mg 第1天1000 mg
表C
藥物 第1 週期(28 天) 第2 週期至第6 週期( 各自28 天)
抗CD79b 免疫結合物 ( 維汀- 泊妥珠單抗) 第1天1.4 mg/kg 第1天1.4 mg/kg
免疫調節劑 ( 來那度胺) 第1天至第21天每一天20 mg 第1天至第21天每一天20 mg
抗CD20 抗體 ( 阿托珠單抗) 第1天、第8天、及第15天每一天1000 mg 第1天1000 mg
表D
藥物 第1 週期(28 天) 第2 週期至第6 週期( 各自28 天)
抗CD79b 免疫結合物 ( 維汀- 泊妥珠單抗) 第1天1.8 mg/kg 第1天1.8 mg/kg
免疫調節劑 ( 來那度胺) 第1天至第21天每一天10 mg 第1天至第21天每一天10 mg
抗CD20 抗體 ( 阿托珠單抗) 第1天、第8天、及第15天每一天1000 mg 第1天1000 mg
表E
藥物 第1 週期(28 天) 第2 週期至第6 週期( 各自28 天)
抗CD79b 免疫結合物 ( 維汀- 泊妥珠單抗) 第1天1.8 mg/kg 第1天1.8 mg/kg
免疫調節劑 ( 來那度胺) 第1天至第21天每一天15 mg 第1天至第21天每一天15 mg
抗CD20 抗體 ( 阿托珠單抗) 第1天、第8天、及第15天每一天1000 mg 第1天1000 mg
表F
藥物 第1 週期(28 天) 第2 週期至第6 週期( 各自28 天)
抗CD79b 免疫結合物 ( 維汀- 泊妥珠單抗) 第1天1.8 mg/kg 第1天1.8 mg/kg
免疫調節劑 ( 來那度胺) 第1天至第21天每一天20 mg 第1天至第21天每一天20 mg
抗CD20 抗體 ( 阿托珠單抗) 第1天、第8天、及第15天每一天1000 mg 第1天1000 mg
表G
藥物 第1 週期(28 天) 第2 週期至第6 週期( 各自28 天)
抗CD79b 免疫結合物 ( 維汀- 泊妥珠單抗) 第1天1.4 mg/kg 第1天1.4 mg/kg
免疫調節劑 ( 來那度胺) 第1天至第21天每一天10 mg 第1天至第21天每一天10 mg
抗CD20 抗體 ( 利妥昔單抗) 375 mg/m2 (例如在第1天、第8天、及第15天每一天) 375 mg/m2 (例如在第1天)
表H
藥物 第1 週期(28 天) 第2 週期至第6 週期( 各自28 天)
抗CD79b 免疫結合物 ( 維汀- 泊妥珠單抗) 第1天1.4 mg/kg 第1天1.4 mg/kg
免疫調節劑 ( 來那度胺) 第1天至第21天每一天15 mg 第1天至第21天每一天15 mg
抗CD20 抗體 ( 利妥昔單抗) 375 mg/m2 (例如在第1天、第8天、及第15天每一天) 375 mg/m2 (例如在第1天)
表I
藥物 第1 週期(28 天) 第2 週期至第6 週期( 各自28 天)
抗CD79b 免疫結合物 ( 維汀- 泊妥珠單抗) 第1天1.4 mg/kg 第1天1.4 mg/kg
免疫調節劑 ( 來那度胺) 第1天至第21天每一天20 mg 第1天至第21天每一天20 mg
抗CD20 抗體 ( 利妥昔單抗) 375 mg/m2 (例如在第1天、第8天、及第15天每一天) 375 mg/m2 (例如在第1天)
表J
藥物 第1 週期(28 天) 第2 週期至第6 週期( 各自28 天)
抗CD79b 免疫結合物 ( 維汀- 泊妥珠單抗) 第1天1.8 mg/kg 第1天1.8 mg/kg
免疫調節劑 ( 來那度胺) 第1天至第21天每一天10 mg 第1天至第21天每一天10 mg
抗CD20 抗體 ( 利妥昔單抗) 375 mg/m2 (例如在第1天、第8天、及第15天每一天) 375 mg/m2 (例如在第1天)
表K
藥物 第1 週期(28 天) 第2 週期至第6 週期( 各自28 天)
抗CD79b 免疫結合物 ( 維汀- 泊妥珠單抗) 第1天1.8 mg/kg 第1天1.8 mg/kg
免疫調節劑 ( 來那度胺) 第1天至第21天每一天15 mg 第1天至第21天每一天15 mg
抗CD20 抗體 ( 利妥昔單抗) 375 mg/m2 (例如在第1天、第8天、及第15天每一天) 375 mg/m2 (例如在第1天)
表L
藥物 第1 週期(28 天) 第2 週期至第6 週期( 各自28 天)
抗CD79b 免疫結合物 ( 維汀- 泊妥珠單抗) 第1天1.8 mg/kg 第1天1.8 mg/kg
免疫調節劑 ( 來那度胺) 第1天至第21天每一天20 mg 第1天至第21天每一天20 mg
抗CD20 抗體 ( 利妥昔單抗) 375 mg/m2 (例如在第1天、第8天、及第15天每一天) 375 mg/m2 (例如在第1天)
在一些實施例中，抗CD79b免疫結合物(例如，huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE或維汀-泊妥珠單抗)、免疫調節劑(例如，來那度胺)、及抗CD20抗體(例如，阿托珠單抗或利妥昔單抗)在第一、第二、第三、第四、第五、及第六28天週期中之誘導階段期間依次投與。在一些實施例中，在第一28天週期之第1天，免疫調節劑(例如，來那度胺)在抗CD20抗體(例如，阿托珠單抗或利妥昔單抗)之前投與，且抗CD20抗體(例如，阿托珠單抗或利妥昔單抗)在免疫結合物(例如，huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE或維汀-泊妥珠單抗)之前投與，且在第8天及第15天，免疫調節劑(例如，來那度胺)在抗CD20抗體(例如，阿托珠單抗或利妥昔單抗)之前投與。另外或替代地，在一些實施例中，在第二、第三、第四、第五、及第六28天週期每一週期之第1天，亦即在誘導階段期間，免疫調節劑(例如，來那度胺)在抗CD20抗體(例如，阿托珠單抗或利妥昔單抗)之前投與，且抗CD20抗體(例如，阿托珠單抗或利妥昔單抗)在免疫結合物(例如，huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE或維汀-泊妥珠單抗)之前投與。
在一些實施例中，在誘導階段期間或之後，亦即在包含免疫結合物(例如，huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE或維汀-泊妥珠單抗)、免疫調節劑(例如，來那度胺)及抗CD20抗體(例如，阿托珠單抗或利妥昔單抗)之前6個治療週期期間或之後，個體達成治療反應。在一些實施例中，治療反應為至少穩定疾病(SD)(例如，至少SD、至少部分反應(PR)、或完全反應或完全緩解(CR)。在一些實施例中，治療反應根據Cheson等人 (2014) 「Recommendations for Initial Evaluation, Staging and Response Assessment of Hodgkin and Non-Hodgkin Lymphoma: The Lugano Classification.」J. Clin Oncol. 32: 3059-3067來評估。
在一些實施例中，在誘導階段期間或之後，例如在用免疫結合物、免疫調節劑(例如，來那度胺)、及抗CD20抗體(例如，阿托珠單抗或利妥昔單抗)治療期間或之後，個體至少達成穩定疾病(「SD」)。在一些實施例中，若滿足「PET-CT SD」標準，則個體在誘導階段期間或之後(例如，在用免疫結合物、免疫調節劑(例如，來那度胺)、及抗CD20抗體(例如，阿托珠單抗或利妥昔單抗)治療期間或之後)至少達成穩定疾病(SD)。若存在以下情況，則滿足正電子發射斷層攝影術-電腦化斷層攝影術(PET-CT) SD標準：(i) 18 F-氟代去氧葡萄糖(FDG)在靶淋巴結/結腫塊及結外病灶處之吸收適度地或顯著地高於肝，但是在期中或治療結束時，相較於基線無FDG吸收方面之顯著變化；(ii) 無新病灶；及(iii) 在期中或治療結束時，相較於基線無骨髓中之FDG吸收方面之顯著變化。在一些實施例中，滿足前述標準之個體至少達成「PET-CT SD」或「無代謝反應」。在一些實施例中，若滿足「CT SD」標準，則個體在誘導階段期間或之後(例如，在用免疫結合物、免疫調節劑(例如，來那度胺)、及抗CD20抗體(例如，阿托珠單抗或利妥昔單抗)治療期間或之後)至少達成SD。若存在以下情況，則滿足電腦化斷層攝影術(CT)SD標準：(i) 多達6個顯性、可量測靶淋巴結/結腫塊及結外位點之垂直直徑乘積之總和(SPD)自基線減少＜50%且不滿足進行性疾病之標準(如Cheson等人 ，同上 所描述)；(ii) 無與進展一致的未量測病灶之增加；(iii) 無與進行性疾病一致的器官擴大之增加；及(iv) 無新病灶。在一些實施例中，滿足前述標準之個體至少達成「CT SD」。在一些實施例中，在誘導階段期間根據本文所述之方法來治療之複數個個體中，複數個個體中至少約70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中任一者之個體在治療期間或之後至少達成SD。達成「至少SD」之個體為在誘導階段期間或之後(例如，在用免疫結合物、免疫調節劑(例如，來那度胺)、及抗CD20抗體(例如，阿托珠單抗或利妥昔單抗)治療期間或之後)達成SD、PR及CR之個體。
在一些實施例中，在誘導階段期間或之後(例如，在用免疫結合物、免疫調節劑(例如，來那度胺)、及抗CD20抗體(例如，阿托珠單抗或利妥昔單抗)治療期間或之後)，個體至少達成部分反應或部分緩解(PR)。在一些實施例中，若滿足「PET-CT PR」標準，則個體在誘導階段期間或之後至少達成PR。若存在以下情況，則滿足正電子發射斷層攝影術-電腦化斷層攝影術(PET-CT)PR標準：(i) 18 F-氟代去氧葡萄糖(FDG)在淋巴結及淋巴外位點處之吸收適度地或顯著地高於肝，但是存在相較於基線在FDG吸收方面之減少及任何尺寸之殘餘腫塊，其中在期中時，此等發現表明反應性疾病，且其中在治療結束時或之後，此等發現指示殘餘疾病；(ii) 無新病灶；及(iii) 骨髓中FDG之殘餘吸收高於正常骨髓中之吸收，但是殘餘吸收相較於基線有所減少(允許與由於化學療法導致的反應性變化相容之彌漫性吸收)。在一些實施例中，若在淋巴結反應之情況下在骨髓中存在持續局灶性變化，則執行藉由MRI或生檢或間隔掃描進行之進一步評估。在一些實施例中，滿足前述標準之個體至少達成「部分代謝反應」或「PET-CT PR」。在一些實施例中，若滿足「CT PR」標準，則個體在誘導階段期間或之後(例如，在用免疫結合物、免疫調節劑(例如，來那度胺)、及抗CD20抗體(例如，阿托珠單抗或利妥昔單抗)治療期間或之後)至少達成PR。若存在以下情況，則滿足電腦化斷層攝影術(CT)PR標準：(i) 多達6個可量測靶淋巴結/結腫塊及結外位點之SPD減少＞50%；(ii) 未量測病灶為不存在的/正常的，但未增加；(iii) 無新病灶；及(iii) 脾臟在長度上消退超過正常＞50%。在一些實施例中，滿足前述標準之個體至少達成「CT PR」。在一些實施例中，在誘導階段期間根據本文所述之方法來治療之複數個人中，複數個人中至少約70%、75%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%中任一者之人至少達成PR。達成「至少PR」之個體為在誘導階段期間或之後(例如，在用免疫結合物、免疫調節劑(例如，來那度胺)、及抗CD20抗體(例如，阿托珠單抗或利妥昔單抗)治療期間或之後)達成PR及CR之個體。
在一些實施例中，在誘導階段期間或之後(例如，在用免疫結合物、免疫調節劑(例如，來那度胺)、及抗CD20抗體(例如，阿托珠單抗或利妥昔單抗)治療期間或之後)，個體達成完全反應或完全緩解(CR)。在一些實施例中，若滿足「PET-CT CR」標準，則在誘導階段期間或之後(例如，在用免疫結合物、免疫調節劑(例如，來那度胺)、及抗CD20抗體(例如，阿托珠單抗或利妥昔單抗)治療期間或之後)，個體達成完全反應或完全緩解(CR)。若存在以下情況，則滿足正電子發射斷層攝影術-電腦化斷層攝影術(PET-CT) CR標準：(i) 在存在或不存在殘餘腫塊的情況下，18 F-氟代去氧葡萄糖(FDG)在淋巴結及淋巴外位點處無吸收，或 在存在或不存在殘餘腫塊的情況下，吸收少於縱隔之吸收，或 在存在或不存在殘餘腫塊的情況下，吸收大於縱隔之吸收但少於肝之吸收或與肝之吸收相同，適度地或顯著地高於肝；(iii) 無新病灶；及(iv) 在骨髓中無FDG親和性疾病之跡象。在一些實施例中，若在淋巴結反應之情況下在骨髓中存在持續局灶性變化，則執行藉由MRI或生檢或間隔掃描進行之進一步評估。在一些實施例中，滿足前述標準之個體達成「完全代謝反應」或「PET-CT CR」。在一些實施例中，若最初牽涉位點處之FDG吸收不大於周圍正常組織，即使該組織具有高生理FDG吸收亦如此，則達成完全代謝反應(PET-CT CR)。在一些實施例中，若滿足「CT CR」標準，則在誘導階段期間或之後(例如，在用免疫結合物、免疫調節劑(例如，來那度胺)、及抗CD20抗體(例如，阿托珠單抗或利妥昔單抗)治療期間或之後)，個體至少達成PR。若存在以下情況，則滿足電腦化斷層攝影術(CT)CR標準：(i) 靶淋巴結/結腫塊之最長直徑消退至＜1.5 cm；(ii) 無淋巴外疾病位點；(iii) 無未量測病灶；(iv) 無新病灶；(v) 擴大器官之尺寸消退至正常；及(vi) 藉由形態學及/或免疫組織化學，骨髓為正常的。在一些實施例中，滿足前述標準之個體至少達成「CT CR」。在一些實施例中，在誘導階段期間或之後(例如，在用免疫結合物、免疫調節劑(例如，來那度胺)、及抗CD20抗體(例如，阿托珠單抗或利妥昔單抗)治療期間或之後)，在根據本文所述之方法來治療之複數個人中，複數個人中至少約50%、55%、60%、65%、70%、75%、或80%之人至少達成CR，包括該等值之間的任何範圍(例如約61%與約67%之間，或約78%)。
在一些實施例中，在誘導階段期間根據本文所述之方法來治療之複數個個體中，複數個個體中至少約85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、100%、98%、99%或100%中任一者之個體在治療期間或之後達成總體反應(OR)。在一些實施例中，複數個個體中89%之個體在治療期間或之後達成OR。達成總體反應之個體為在誘導階段期間或之後(例如，在用免疫結合物、免疫調節劑(例如，來那度胺)、及抗CD20抗體(例如，阿托珠單抗或利妥昔單抗)治療期間或之後)達成PR或CR之個體。
在一些實施例中，與用免疫調節劑(例如，來那度胺)及抗CD20抗體(例如，阿托珠單抗或利妥昔單抗)之雙重組合來治療之人相比，在誘導階段期間根據本文所述之方法來治療(例如，使用免疫結合物、免疫調節劑(例如，來那度胺)、及抗CD20抗體(例如，阿托珠單抗或利妥昔單抗)之三重組合之治療)之人達成經改良之反應。
關於淋巴瘤諸如FL之臨床分期及反應標準的進一步細節提供於例如 Van Heertum等人 (2017)Drug Des. Devel. Ther. 11: 1719-1728；Cheson等人 (2016)Blood. 128: 2489-2496；Cheson等人 (2014)J. Clin. Oncol. 32(27): 3059-3067；Barrington等人 (2017)J. Clin. Oncol. 32(27): 3048-3058；Gallamini等人 (2014)Haematologica. 99(6): 1107-1113；Barrinton等人 (2010)Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 37(10): 1824-33；Moskwitz (2012)Hematology Am Soc. Hematol. Educ. Program 2012: 397-401；及Follows 等人 (2014)Br. J. Haematology 166: 34-49中。可以藉由此項技術中已知之技術監測本文提供之任一種治療方法的進展。
提供一種用於在有需要之人中治療濾泡性淋巴瘤(FL)的方法，其包含向該人投與有效量的以下各者：(a)包含下式之免疫結合物
Figure 02_image001
， 其中Ab為抗CD79b抗體，該抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 21之高變區-H1 (HVR-H1)；(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 22之HVR-H2；(iii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 23之HVR-H3；(iv)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 24之HVR-L1；(v)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HVR-L2；及(vi)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HVR-L3，且其中p介於1與8之間，(b)免疫調節劑，及(c)抗CD20抗體；且其中在開始用免疫結合物、免疫調節劑、及抗CD20抗體治療之後至少約12個月內，人不表現出疾病進展。在一些實施例中，在開始用免疫結合物、免疫調節劑、及抗CD20抗體治療之後至少約12個月內，在複數個經治療之人中，至少75%、至少80%、至少85%、或至少90%之人不表現出疾病進展。疾病進展根據經修訂/修改之Lugano 2014標準(Cheson 等人 (2014) J. Clin. Oncol. 32(27): 3059-3068)來確定。
在一些實施例中，疾病進展自根據本文提供之方法開始治療(例如，本文提供之誘導階段之第1週期第1天)至首次發生疾病進展或復發之時間來量測。因此，若人在根據本文提供之方法開始治療之後至少約12個月內不表現出疾病進展，則人在根據本文提供之方法開始治療之後至少約12個月內不發生疾病進展或復發。替代地或另外，若在複數個經治療之人中，至少75%、至少80%、至少85%、或至少90%之人在根據本文提供之方法開始治療之後至少約12個月內不表現出疾病進展，則至少75%、至少80%、至少85%、或至少90%之人在根據本文提供之方法開始治療之後至少約12個月內不發生疾病進展或復發。
在一些實施例中，無進展存活自根據本文提供之方法開始治療(例如，本文提供之誘導階段之第1週期，第1天)至首次發生疾病進展或復發之時間來量測。因此，若人表現出12個月無進展存活，則人在根據本文提供之方法開始治療之後至少約12個月內不發生疾病進展或復發。替代地或另外，若在根據本文提供之方法治療之複數個人中，至少75%、至少80%、至少85%、或至少90%之人表現出12個月無進展存活，則至少75%、至少80%、至少85%、或至少90%之人在根據本文提供之方法開始治療之後至少約12個月內不發生疾病進展或復發。
在一些實施例中，疾病進展根據經修訂/修改之Lugano 2014標準(Cheson 等人.(2014) J. Clin.Oncol.32(27): 3059-3068)來確定。在一些實施例中，疾病進展基於單獨CT掃描或任何原因導致之死亡來確定。
在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間，進一步投與免疫調節劑(例如，來那度胺)及抗CD20抗體(例如，阿托珠單抗或利妥昔單抗)。「維持階段」係指誘導階段之後之治療階段。在一些實施例中，維持階段在誘導階段結束之後立即開始。在一些實施例中，誘導階段及維持階段間隔一定時段。在一些實施例中，維持階段在誘導階段結束之後至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10週開始。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間每個月之第1天至第21天每一天，免疫調節劑(例如來那度胺)以約10 mg與約20 mg之間之劑量經口投與，抗CD20抗體為阿托珠單抗，且在第六28天週期之後之維持階段期間每隔一個月之第1天，阿托珠單抗以1000 mg之劑量靜脈內投與。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間每個月之第1天至第21天每一天，免疫調節劑(例如來那度胺)以約10 mg與約20 mg之間之劑量經口投與，抗CD20抗體為利妥昔單抗，且在第六28天週期之後之維持階段期間每隔一個月之(諸如第1天)，利妥昔單抗以約375 mg/m2 之劑量靜脈內投與。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間每個月之第1天至第21天每一天，免疫調節劑(例如來那度胺)以10 mg之劑量經口投與，抗CD20抗體為阿托珠單抗，且在第六28天週期之後之維持階段期間每隔一個月之第1天，阿托珠單抗以1000 mg之劑量靜脈內投與。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間每個月之第1天至第21天每一天，免疫調節劑(例如來那度胺)以10 mg之劑量經口投與，抗CD20抗體為利妥昔單抗，且在第六28天週期之後之維持階段期間每隔一個月之(諸如第1天)，利妥昔單抗以375 mg/m2 之劑量靜脈內投與。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間每個月之第1天至第21天每一天，免疫調節劑(例如來那度胺)以15 mg之劑量經口投與，抗CD20抗體為阿托珠單抗，且在第六28天週期之後之維持階段期間每隔一個月之第1天，阿托珠單抗以1000 mg之劑量靜脈內投與。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間每個月之第1天至第21天每一天，免疫調節劑(例如來那度胺)以15 mg之劑量經口投與，抗CD20抗體為利妥昔單抗，且在第六28天週期之後之維持階段期間每隔一個月之(諸如第1天)，利妥昔單抗以375 mg/m2 之劑量靜脈內投與。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間每個月之第1天至第21天每一天，免疫調節劑(例如來那度胺)以20 mg之劑量經口投與，抗CD20抗體為阿托珠單抗，且在第六28天週期之後之維持階段期間每隔一個月之第1天，阿托珠單抗以1000 mg之劑量靜脈內投與。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間每個月之第1天至第21天每一天，免疫調節劑(例如來那度胺)以20 mg之劑量經口投與，抗CD20抗體為利妥昔單抗，且在第六28天週期之後之維持階段期間每隔一個月之(諸如第1天)，利妥昔單抗以375 mg/m2 之劑量靜脈內投與。在一些實施例中，免疫調節劑(例如，來那度胺)在第六28天週期之後之維持階段期間投與達最長12個月。在一些實施例中，抗CD20抗體(例如，阿托珠單抗或利妥昔單抗)在第六28天週期之後之維持階段期間投與達最長24個月。在一些實施例中，免疫調節劑(例如，來那度胺)及抗CD20抗體(例如，阿托珠單抗或利妥昔單抗)在第六28天週期之後之維持階段期間依次投與。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間第一、第三、第五、第七、第九、及第十一月每個月之第1天，免疫調節劑(例如來那度胺)在抗CD20抗體(例如阿托珠單抗或利妥昔單抗)之前投與。
示範性維持階段之給藥及投與時程提供於以下 表 M-Q 中： 表 M-Q ：示範性維持階段之給藥及投與時程
表 M
藥物 劑量及投與頻率
免疫調節劑 ( 來那度胺) 每個月第1天至第21天每一天10 mg
抗CD20 抗體 ( 阿托珠單抗) 每隔一個月第1天1000 mg
表N
藥物 劑量及投與頻率
免疫調節劑 ( 來那度胺) 每個月第1天至第21天每一天15 mg
抗CD20 抗體 ( 阿托珠單抗) 每隔一個月第1天1000 mg
表O
藥物 劑量及投與頻率
免疫調節劑 ( 來那度胺) 每個月第1天至第21天每一天20 mg
抗CD20 抗體 ( 阿托珠單抗) 每隔一個月第1天1000 mg
表P
藥物 劑量及投與頻率
免疫調節劑 ( 來那度胺) 每個月第1天至第21天每一天10 mg
抗CD20 抗體 ( 利妥昔單抗) 375 mg/m2 (例如，每隔一個月第1天)
表Q
藥物 劑量及投與頻率
免疫調節劑 ( 來那度胺) 每個月第1天至第21天每一天15 mg
抗CD20 抗體 ( 利妥昔單抗) 375 mg/m2 (例如，每隔一個月第1天)
表R
藥物 劑量及投與頻率
免疫調節劑 ( 來那度胺) 每個月第1天至第21天每一天20 mg
抗CD20 抗體 ( 利妥昔單抗) 375 mg/m2 (例如，每隔一個月第1天)
在 表 A-L 中展示之任一示範性誘導階段之後可為 表 M-Q 中展示之任一示範性維持週期。
在一些實施例中，在有需要之人中治療濾泡性淋巴瘤(FL)之方法包含在誘導階段期間向該人投與有效量的以下各者：(a)維汀-泊妥珠單抗；(b)來那度胺；及(c)阿托珠單抗，其中在誘導階段期間，維汀-泊妥珠單抗以約1.4 mg/kg之劑量投與，來那度胺以約20 mg之劑量投與，且阿托珠單抗以約1000 mg之劑量投與，且其中人在誘導階段之後達成完全反應。在一些實施例中，誘導階段包含少於一個完整28天週期。在一些實施例中，誘導階段包含一個與六個之間(例如，1個、2個、3個、4個、5個、或6個中任一者)的28天週期。在一些實施例中，誘導階段包含至少六個28天週期。在一些實施例中，免疫結合物、來那度胺、及阿托珠單抗在誘導階段期間投與達至少六個28天週期。在一些實施例中，在誘導階段期間，在第一28天週期之第1天，免疫結合物以約1.4 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，來那度胺以約20 mg之劑量經口投與，且在第1天、第8天、及第15天每一天，阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與，並且在第二、第三、第四、第五、及第六28天週期每一週期之第1天，免疫結合物以約1.4 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，來那度胺以約20 mg之劑量經口投與，且在第1天，阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與。在一些實施例中，在誘導階段之後為維持階段，其中在維持階段期間，來那度胺以約10 mg之劑量投與，且阿托珠單抗以約1000 mg之劑量投與。在一些實施例中，在維持階段期間，在第六28天週期之後之維持階段期間每個月之第1天至第21天每一天，來那度胺以約10 mg之劑量經口投與，且其中在第六28天週期之後之維持階段期間每隔一個月之第1天，阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與。
提供在複數個有需要之人中治療濾泡性淋巴瘤(FL)之方法，其包含在誘導階段期間向該人投與有效量的以下各者：(a)維汀-泊妥珠單抗、(b)來那度胺、及(c)阿托珠單抗，其中在誘導階段期間，維汀-泊妥珠單抗以約1.4 mg/kg之劑量投與，來那度胺以約20 mg之劑量投與，且阿托珠單抗以約1000 mg之劑量投與，且其中在誘導階段之後(例如，到誘導階段結束時)，複數個人中至少約50%、55%、60%、65%、70%、75%、或80%之人至少達成CR，包括該等值之間的任何範圍(例如約61%與約67%之間，或約78%)。在一些實施例中，誘導階段包含少於一個完整28天週期。在一些實施例中，誘導階段包含一個與六個之間(例如，1個、2個、3個、4個、5個、或6個中任一者)的28天週期。在一些實施例中，誘導階段包含至少六個28天週期。在一些實施例中，免疫結合物、來那度胺、及阿托珠單抗在誘導階段期間投與達至少六個28天週期。在一些實施例中，在誘導階段期間，在第一28天週期之第1天，免疫結合物以約1.4 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，來那度胺以約20 mg之劑量經口投與，且在第1天、第8天、及第15天每一天，阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與，並且在第二、第三、第四、第五、及第六28天週期每一週期之第1天，免疫結合物以約1.4 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，來那度胺以約20 mg之劑量經口投與，且在第1天，阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與。在一些實施例中，在誘導階段之後為維持階段，其中在維持階段期間，來那度胺以約10 mg之劑量投與，且阿托珠單抗以約1000 mg之劑量投與。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間每個月之第1天至第21天每一天，來那度胺以約10 mg之劑量經口投與，且其中在第六28天週期之後之維持階段期間每隔一個月之第1天，阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與。在一些實施例中，開始治療之後(例如，開始誘導階段之後)，複數個人中至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、或95%之人達成無進展存活(PFS)(例如，根據本文中別處描述之標準，不表現出進行性疾病)達至少約12個月，包括此等值之間之任何範圍。
在一些實施例中，在有需要之人中治療濾泡性淋巴瘤(FL)之方法包含在誘導階段期間向該人投與有效量的以下各者：(a)維汀-泊妥珠單抗；(b)來那度胺；及(c)阿托珠單抗，其中在誘導階段期間，維汀-泊妥珠單抗以約1.8 mg/kg之劑量投與，來那度胺以約20 mg之劑量投與，且阿托珠單抗以約1000 mg之劑量投與，且其中人在誘導階段之後達成完全反應。在一些實施例中，誘導階段包含少於一個完整28天週期。在一些實施例中，誘導階段包含一個與六個之間(例如，1個、2個、3個、4個、5個、或6個中任一者)的28天週期。在一些實施例中，誘導階段包含至少六個28天週期。在一些實施例中，免疫結合物、來那度胺、及阿托珠單抗在誘導階段期間投與達至少六個28天週期，其中在第一28天週期之第1天，免疫結合物以約1.8 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，來那度胺以約20 mg之劑量經口投與，且在第1天、第8天、及第15天每一天，阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與，並且其中在第二、第三、第四、第五、及第六28天週期每一週期之第1天，免疫結合物以約1.8 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，來那度胺以約20 mg之劑量經口投與，且在第1天，阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與。在一些實施例中，在誘導階段之後為維持階段，其中在維持階段期間，來那度胺以約10 mg之劑量投與，且阿托珠單抗以約1000 mg之劑量投與。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間每個月之第1天至第21天每一天，來那度胺以約10 mg之劑量經口投與，且其中在第六28天週期之後之維持階段期間每隔一個月之第1天，阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與。
本文提供在複數個有需要之人中治療濾泡性淋巴瘤(FL)之方法，其包含在誘導階段期間向該等人投與有效量的以下各者：(a)維汀-泊妥珠單抗、(b)來那度胺、及(c)阿托珠單抗，其中在誘導階段期間，維汀-泊妥珠單抗以約1.8 mg/kg之劑量投與，來那度胺以約20 mg之劑量投與，且阿托珠單抗以約1000 mg之劑量投與，且其中在誘導階段之後(例如，到誘導階段結束時)，複數個人中至少約50%、55%、60%、65%、70%、75%、或80%之患者至少達成CR，包括此等值之間的任何範圍(例如約61%與約67%之間，或約78%)。在一些實施例中，誘導階段包含少於一個完整28天週期。在一些實施例中，誘導階段包含一個與六個之間(例如，1個、2個、3個、4個、5個、或6個中任一者)的28天週期。在一些實施例中，誘導階段包含六個28天週期。在一些實施例中，在誘導階段期間，在第一28天週期之第1天，免疫結合物以約1.8 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，來那度胺以約20 mg之劑量經口投與，且在第1天、第8天、及第15天每一天，阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與，並且其中在第二、第三、第四、第五、及第六28天週期每一週期之第1天，免疫結合物以約1.8 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，來那度胺以約20 mg之劑量經口投與，且在第1天，阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與。在一些實施例中，在誘導階段之後為維持階段，其中在維持階段期間，來那度胺以約10 mg之劑量投與，且阿托珠單抗以約1000 mg之劑量投與。在一些實施例中，在第六28天週期之後之維持階段期間每個月之第1天至第21天每一天，來那度胺以約10 mg之劑量經口投與，且其中在第六28天週期之後之維持階段期間每隔一個月之第1天，阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與。在一些實施例中，開始治療之後(例如，開始誘導階段之後)，複數個人中至少約60%、65%、70%、75%、80%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、或95%之人達成無進展存活(PFS)(例如，根據本文中別處描述之標準，不表現出進行性疾病)達至少約12個月，包括此等值之間之任何範圍。
在一些實施例中，個體為成年人。在一些實施例中，個體已接受至少一種(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多種中任一者)用於FL之先前治療。在一些實施例中，個體在至少一種用於FL之先前治療之後復發。在一些實施例中，個體為至少一種用於FL之先前治療難治的。在一些實施例中，個體在其用於FL之最新療法結束日期起約六個月內表現出FL進展或復發。在一些實施例中，個體對於其用於FL之最新療法未表現出反應。在一些實施例中，至少一種用於FL之先前治療為包括抗CD20單株抗體之化學免疫療法方案。在一些實施例中，個體為使用抗CD20劑(例如，抗CD20抗體)之用於FL之先前療法難治的。在一些實施例中，在使用抗CD20劑(例如抗CD20抗體)之用於FL之先前療法的約6個月內，個體表現出FL進展或復發。在一些實施例中，個體對於使用抗CD20劑(例如，抗CD20抗體)之用於FL之先前療法未表現出反應。在一些實施例中，個體在開始使用化學免疫療法進行首次FL 治療之24個月內具有疾病進展。
在一些實施例中，個體患有組織學上證明之CD20陽性B細胞淋巴瘤。在一些實施例中，個體患有18 氟代去氧葡萄糖親和性(亦即，FDG親和性)淋巴瘤(亦即，PET陽性或PET-CT陽性淋巴瘤)。在一些實施例中，個體具有至少一個二維可量測病灶(藉由電腦化斷層攝影術(CT)掃描或磁共振成像(MRI)得到其最大尺度＞1.5 cm)。在一些實施例中，個體具有0-2之東部腫瘤協作組(ECOG)體力狀態評分。在一些實施例中，個體具有0-1之ECOG評分。在一些實施例中，個體患有Ann Arbor分期為III或IV之FL。在一些實施例中，個體患有巨大腫塊疾病FL (≥ 7 cm)。在一些實施例中，個體具有3-5濾泡性淋巴瘤國際預後指數(FLIPI)風險因子。在一些實施例中，個體具有1-2 FLIPI風險因子。在一些實施例中，個體患有牽涉到骨髓之FL。
在一些實施例中，FL在復發或進展時不為CD20陰性的。在一些實施例中，個體未患有中樞神經系統淋巴瘤或軟腦膜浸潤。在一些實施例中，個體未患有3b級FL。在一些實施例中，個體未經歷先前同種異體幹細胞移植(SCT)。在一些實施例中，在開始用免疫結合物、免疫調節劑、及抗CD20抗體治療之前100天內，個體未經歷或完成自體SCT。在一些實施例中，個體並非來那度胺難治的。在一些實施例中，個體不具有來那度胺抵抗史或＜1年之反應持續時間，亦即，患者是否對於先前含有來那度胺之方案表現出反應。在一些實施例中，在開始用免疫結合物、免疫調節劑、及抗CD20抗體治療之前12個月內，個體未接受來那度胺、氟達拉濱、或阿侖單抗。在一些實施例中，在開始用免疫結合物、免疫調節劑、及抗CD20抗體治療之前12週(例如，3個月)內，個體未接受放射免疫結合物。在一些實施例中，在開始用免疫結合物、免疫調節劑、及抗CD20抗體治療之前約4週內，個體未接受單株抗體或抗體-藥物結合物療法。在一些實施例中，在開始用免疫結合物、免疫調節劑、及抗CD20抗體治療之前2週內，個體未接受放射療法、化學療法、激素療法、或靶向小分子療法。在一些實施例中，在開始用免疫結合物、免疫調節劑、及抗CD20抗體治療之前2週內，個體未接受使用全身免疫抑制藥物(包括但不限於例如普賴松、硫唑嘌呤、胺甲蝶呤、沙立度胺、及抗腫瘤壞死因子藥劑)之治療。在一些實施例中，若在開始用免疫結合物、免疫調節劑、及抗CD20抗體治療之前，需要吸入型皮質類固醇及鹽皮質激素治療進行淋巴瘤症狀控制，則使用吸入型皮質類固醇及鹽皮質激素之治療不被視為全身免疫抑制療法。在一些實施例中，除非歸因於潛在淋巴瘤，否則個體不具有不適當血液學功能。在一些實施例中，個體未患有＞1級周圍神經病變。在一些實施例中，不適當血液學功能藉由以下中之一或多者來表徵：血紅蛋白 ＜ 9 g/dL；絕對嗜中性球計數 (ANC) ＜ 1.5 × 109 /L；及血小板計數 ＜ 75 × 109 /L。在一些實施例中，個體不具有：(i)經計算肌酸酐清除率＜ 50 mL/min (使用Cockcroft-Gault公式)；(ii)天冬胺酸轉胺酶(AST)或丙胺酸轉胺酶(ALT) ＞ 2.5 × 正常值上限(ULN)；(iii)血清總膽紅素＞ 1.5 × ULN (或對於患有吉爾伯特氏症候群(Gilbert syndrome)之患者，＞ 3×ULN)；(iv)在不存在治療性抗凝血之情況下，國際標準化比率(INR)或凝血酶原時間(PT) ＞ 1.5 ×ULN；及(v)在不存在狼瘡抗凝血劑之情況下，部分凝血激酶時間(PTT)或活化部分凝血激酶時間(aPTT) ＞ 1.5 × ULN，除非(i)-(v)中之一或多者歸因於潛在淋巴瘤。
提供包含下式之免疫結合物
Figure 02_image001
， 其中Ab為抗CD79b抗體，該抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 21之HVR-H1；(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 22之HVR-H2；(iii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 23之HVR-H3；(iv)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 24之HVR-L1；(v)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HVR-L225；及(vi)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HVR-L3，且其中p介於1與8之間，該免疫結合物用於在有需要之個體(人類個體)中治療濾泡性淋巴瘤(FL)(例如復發性/難治性FL)之方法，該方法包含向該個體投與有效量之免疫結合物、免疫調節劑、及抗CD20抗體(例如，阿托珠單抗或利妥昔單抗)，其中在用免疫結合物、免疫調節藥物(例如，來那度胺)、及抗CD20抗體(例如，阿托珠單抗或利妥昔單抗)治療期間或之後，個體至少達成穩定疾病(SD)(例如，至少SD、至少部分反應(PR)或完全反應(CR))。在一些實施例中，免疫結合物用於本文描述之方法中使用。在一些實施例中，免疫結合物包含抗CD79b抗體，該抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 19之VH及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 20之VL。在一些實施例中，免疫結合物為維汀-泊妥珠單抗。
亦提供包含下式之免疫結合物在製造用於在有需要之個體(人類個體)中治療濾泡性淋巴瘤(FL)(例如復發性/難治性FL)之藥物中的用途
Figure 02_image001
， 其中Ab為抗CD79b抗體，該抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 21之HVR-H1；(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 22之HVR-H2；(iii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 23之HVR-H3；(iv)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 24之HVR-L1；(v)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HVR-L225；及(vi)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HVR-L3，且其中p介於1與8之間，其中該藥物用於(例如，經調配用於)與免疫調節劑(例如，來那度胺)、及抗CD20抗體(例如，阿托珠單抗或利妥昔單抗)組合投與，其中在用該藥物、免疫調節藥物(例如，來那度胺)、及抗CD20抗體(例如，阿托珠單抗或利妥昔單抗)治療期間或之後，個體至少達成穩定疾病(SD)(例如，至少SD、至少部分反應(PR)或完全反應(CR))。在一些實施例中，藥物(亦即，包含免疫結合物之藥物)用於在本文所述之方法中使用。在一些實施例中，免疫結合物包含抗CD79b抗體，該抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 19之VH及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 20之VL。在一些實施例中，免疫結合物為維汀-泊妥珠單抗。
提供包含下式之免疫結合物
Figure 02_image001
， 其中Ab為抗CD79b抗體，該抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO:19之VH及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO:20之VL20，且其中p介於2與5之間，該免疫結合物用於在有需要之個體(人類個體)中治療濾泡性淋巴瘤(FL)(例如復發性/難治性FL)之方法中使用，該方法包含向個體投與有效量之(a)免疫結合物、(b)來那度胺、及(c)阿托珠單抗，其中免疫結合物以約1.4與約1.8 mg/kg之間之劑量投與，來那度胺以約10 mg與20 mg之間之劑量投與，且阿托珠單抗以1000 mg之劑量投與，且其中在用免疫結合物、免疫調節藥物(例如，來那度胺)、及抗CD20抗體(例如，阿托珠單抗)治療期間或之後，個體至少達成穩定疾病(SD)(例如，至少SD、至少部分反應(PR)或完全反應(CR))。在一些實施例中，免疫結合物用於根據本文描述之方法使用。在一些實施例中，p介於3與4之間。在一些實施例中，p為3.5。在一些實施例中，免疫結合物包含抗CD79b抗體，該抗體包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:36之重鏈，且其中輕鏈含有胺基酸序列SEQ ID NO:35。在一些實施例中，免疫結合物包含抗CD79抗體，該抗體包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 37之重鏈及含有胺基酸序列SEQ ID NO: 35之輕鏈。在一些實施例中，免疫結合物包含抗CD79抗體，該抗體包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 36之重鏈及含有胺基酸序列SEQ ID NO: 38之輕鏈。在一些實施例中，免疫結合物為維汀-泊妥珠單抗。
亦提供包含下式之免疫結合物
Figure 02_image001
， 其中Ab為抗CD79b抗體，該抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO:19之VH及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO:20之VL20，且其中p介於2與5之間，該免疫結合物用於在製造用於在有需要之個體(人類個體)中治療濾泡性淋巴瘤(FL)(例如復發性/難治性FL)之藥物中使用，其中藥物用於(例如，經調配用於)與來那度胺、及阿托珠單抗組合投與，其中藥物經調配以約1.4與約1.8 mg/kg之間之劑量投與免疫結合物，來那度胺以約10 mg與20 mg之間之劑量投與，且阿托珠單抗以1000 mg之劑量投與，且其中在用藥物、免疫調節藥物(例如，來那度胺)、及抗CD20抗體(例如，阿托珠單抗)治療期間或之後，個體至少達成穩定疾病(SD)(例如，至少SD、至少部分反應(PR)或完全反應(CR))。在一些實施例中，藥物(亦即，包含免疫結合物之藥物)用於根據本文所述之方法使用。在一些實施例中，p介於3與4之間。在一些實施例中，p為3.5。在一些實施例中，免疫結合物包含抗CD79b抗體，該抗體包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:36之重鏈，且其中輕鏈含有胺基酸序列SEQ ID NO:35。在一些實施例中，免疫結合物包含抗CD79抗體，該抗體包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 37之重鏈及含有胺基酸序列SEQ ID NO: 35之輕鏈。在一些實施例中，免疫結合物包含抗CD79抗體，該抗體包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 36之重鏈及含有胺基酸序列SEQ ID NO: 38之輕鏈。在一些實施例中，免疫結合物為維汀-泊妥珠單抗。IV. 包含抗 CD79b 抗體及藥物 / 細胞毒性劑之免疫結合物 ( 「抗 CD79b 免疫結合物」 )
在一些實施例中，抗CD79b免疫結合物包含靶向癌細胞(諸如濾泡性淋巴瘤(FL)細胞)之抗CD79b抗體(Ab)、藥物部分(D)、及將Ab連接至D的連接子部分(L)。在一些實施例中，抗CD79b抗體經由一或多個胺基酸殘基諸如離胺酸及/或半胱胺酸來連接至連接子部分(L)。在一些式Ab-(L-D)p中，其中：(a) Ab為結合癌細胞(例如 FL細胞)表面上之CD79b的抗CD79b抗體；(b) L為連接子；(c) D為細胞毒性劑；且(d) p之範圍為1-8。
示範性抗CD79b免疫結合物包含式I： (I) Ab-(L-D)p 其中p為1至約20 (例如 ，1至15、1至10、1至8、2至5、或3至4)。在一些實施例中，可結合於抗CD79b抗體之藥物部分之數目受限於遊離半胱胺酸殘基之數目。在一些實施例中，藉由本文別處所述之方法將遊離半胱胺酸殘基引入抗體胺基酸序列中。式I的示範性抗CD79b免疫結合物包含但不限於包含1、2、3或4個工程改造之半胱胺酸胺基酸的抗CD79b抗體(Lyon, R. 等人 (2012)Methods in Enzym . 502:123-138)。在一些實施例中，一或多個遊離半胱胺酸殘基在不使用工程改造之情況下已存在於抗CD79b抗體中，在該情況下，現存遊離半胱胺酸殘基可用於使抗CD79b抗體結合於藥物/細胞毒性劑。在一些實施例中，使抗CD79b抗體暴露於還原條件，隨後使抗體結合於藥物/細胞毒性劑，以産生一或多個遊離半胱胺酸殘基。A. 示範性連接子
「連接子」(L)為雙官能或多官能部分，其可用於將一或多個藥物部分(D)連接至抗CD79b抗體(Ab)以形成式I之抗CD79b免疫結合物。在一些實施例中，抗CD79b免疫結合物可使用具有共價連接至藥物及抗CD79b抗體之反應性官能基的連接子來製備。舉例而言，在一些實施例中，抗CD79b抗體(Ab)之半胱胺酸硫醇可與連接子或藥物-連接子中間物之反應性官能基形成鍵以製備抗CD79b免疫結合物。
在一個態樣中，連接子具有能夠與存在於抗CD79b抗體上之遊離半胱胺酸反應以形成共價鍵之官能基。示範性反應性官能基包括但不限於例如 順丁烯二醯亞胺、鹵基乙醯胺、α-鹵基乙醯基、活化酯(諸如丁二醯亞胺酯、4-硝基苯酯、五氟苯酯、四氟苯酯)、酸酐、醯基氯、磺醯氯、異氰酸酯及異硫氰酸酯。參見例如 Klussman等人 (2004),Bioconjugate Chemistry 15(4):765-773之第766頁之結合方法及本文中之實例。
在一些實施例中，連接子具有能夠與存在於抗CD79b抗體上之親電子基團反應之官能基。示範性親電子基團包括但不限於例如 醛及酮羰基。在一些實施例中，連接子之反應性官能基之雜原子可與抗體上之親電子基團反應且與抗體單元形成共價鍵。示範性反應性官能基包括但不限於例如 醯肼、肟、胺基、肼、硫縮胺基脲、肼羧酸酯及芳基醯肼。
在一些實施例中，連接子包含一或多個連接子組分。示範性連接子組分包括例如 6-順丁烯二醯亞胺基己醯基(「MC」)、順丁烯二醯亞胺基丙醯基(「MP」)、纈胺酸-瓜胺酸(「val-cit」或「vc」)、丙胺酸-***酸(「ala-phe」)、對胺基苯甲基氧基羰基(「PAB」)、N-丁二醯亞胺基4-(2-吡啶基硫基)戊酸酯(「SPP」)及4-(N-順丁烯二醯亞胺基甲基)環己烷-1-甲酸酯(「MCC」)。各種連接子組分在此項技術中為已知的，下文描述該等連接子組分中之一些。
在一些實施例中，連接子為便於藥物釋放之「可裂解連接子」。非限制性示 範性可裂解連接子包括酸不穩定連接子(例如包含腙)、蛋白酶敏感性(例如肽酶敏感性)連接子、光不穩定連 接子或含有二硫化物之連接子(Chari等人, Cancer Research 52:127-131 (1992)；US 5208020)。
在某些實施例中，連接子(L)具有下式II： (II)
Figure 02_image011
其中A為「延伸子單元」，且a為整數0至1；W為「胺基酸單元」，且w為整數0至12；Y為「間隔子單元」，且y為0、1或2；且Ab、D及p係如上文對於式I所定義。此等連接子之示範性實施例描述於美國專利第7,498,298號中，其以引用方式明確併入本文。
在一些實施例中，連接子組分包含使抗體連接於另一連接子組分或藥物部分之「延伸子單元」。以下展示非限制性示範性延伸子單元(其中波形線指示與抗體、藥物或其他連接子組分共價連接之位點)：
Figure 02_image013
MC
Figure 02_image015
MP
Figure 02_image017
mPEG
Figure 02_image019
在一些實施例中，連接子組分包含「胺基酸單元」。在一些此類實施例中，胺基酸單元允許連接子由蛋白酶裂解，藉此有助於在暴露於細胞內蛋白酶(諸如溶酶體酶)時自抗CD79b免疫結合物釋放藥物/細胞毒性劑(Doronina等人 (2003)Nat. Biotechnol. 21:778-784)。示範性胺基酸單元包括但不限於二肽、三肽、四肽及五肽。示範性二肽包括但不限於纈胺酸-瓜胺酸(vc或val-cit)、丙胺酸-***酸(af或ala-phe)；***酸-離胺酸(fk或phe-lys)；***酸-高離胺酸(phe-homolys)；及N-甲基-纈胺酸-瓜胺酸(Me-val-cit)。示範性三肽包括但不限於甘胺酸-纈胺酸-瓜胺酸(gly-val-cit)及甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸(gly-gly-gly)。胺基酸單元可包含天然存在之胺基酸殘基及/或次要胺基酸及/或非天然存在之胺基酸類似物，諸如瓜胺酸。胺基酸單元可針對由特定酶(例如腫瘤相關蛋白酶、組織蛋白酶B、C及D、或胞漿素(plasmin)蛋白酶)酶促裂解進行設計及最佳化。
在一些實施例中，連接子組分包含使抗體直接或經由延伸子單元及/或胺基酸單元連接於藥物部分之「間隔子」單元。間隔子單元可為「自我分解型」或「非自我分解型」。「非自我分解型」間隔子單元為間隔子單元之一部分或全部在ADC裂解後仍然保持結合於藥物部分之間隔子單元。非自我分解型間隔子單元之實例包括但不限於甘胺酸間隔子單元及甘胺酸-甘胺酸間隔子單元。在一些實施例中，腫瘤細胞相關蛋白酶酶促裂解含有甘胺酸-甘胺酸間隔子單元之ADC會導致甘胺酸-甘胺酸-藥物部分自ADC之其餘部分釋放。在一些此類實施例中，甘胺酸-甘胺酸-藥物部分在腫瘤細胞中經受水解步驟，由此自藥物部***解甘胺酸-甘胺酸間隔子單元。
「自我分解型」間隔子單元允許釋放藥物部分。在某些實施例中，連接子之間隔子單元包含對胺基苯甲基單元。在一些此類實施例中，對胺基苯甲醇經由醯胺鍵連接於胺基酸單元，且在苯甲醇與藥物之間形成胺甲酸酯、胺基甲酸甲酯或碳酸酯(Hamann等人 (2005)Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15:1087-1103)。在一些實施例中，間隔子單元為對胺基苯甲基氧基羰基(PAB)。在一些實施例中，抗CD79b免疫結合物包含自我分解型連接子，其包含以下結構：
Figure 02_image021
其中Q為-C1 -C8 烷基、-O-(C1 -C8 烷基)、-鹵素、-硝基或-氰基；m為在範圍0至4內之整數；且p之範圍為1至約20。在一些實施例中，p之範圍為1至10、1至7、1至5、或1至4。
自我分解型間隔子之其他實例包括但不限於在電子上與PAB基團相似的芳族化合物，例如2-胺基咪唑-5-甲醇衍生物(美國專利第7,375,078號；Hay等人 (1999)Bioorg. Med. Chem. Lett . 9:2237)及鄰-或對-胺基苯甲基乙縮醛。在一些實施例中，可使用在醯胺鍵水解時經歷環化之間隔子，諸如經取代及未經取代之4-胺基丁酸醯胺(Rodrigues等人 (1995)Chemistry Biology 2:223)、經適當取代之雙環[2.2.1]及雙環[2.2.2]環系統(Storm等人 (1972)J. Amer. Chem. Soc. 94:5815)及2-胺基苯丙酸醯胺(Amsberry等人 (1990)J. Org. Chem. . 55:5867)。藥物與甘胺酸殘基之α-碳之鍵聯為可適用於ADC中之自我分解型間隔子之另一實例(Kingsbury等人 (1984)J. Med. Chem . 27:1447)。
在一些實施例中，連接子L可為用於經由分支多官能連接子部分使多於一個藥物部分共價連接於抗體之樹枝型連接子(Sun等人 (2002)Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12:2213-2215；Sun等人 (2003)Bioorganic & Medicinal Chemistry 11:1761-1768)。樹枝狀連接子可增加藥物與抗體之莫耳比，亦即 裝載量，此與ADC之效能相關。因此，當抗體僅攜帶一個反應性半胱胺酸硫醇基時，衆多藥物部分可經由樹枝狀連接子進行連接。
以下在式III、IV、V之抗CD79免疫結合物之情形下展示非限制性示範性連接子： (III)
Figure 02_image023
val-cit (IV)
Figure 02_image025
MC-val-cit (V)
Figure 02_image027
MC-val-cit-PAB 其中(Ab)為抗CD79b抗體，(D)為藥物/細胞毒性劑，「Val-Cit」為纈胺酸 - 瓜胺酸二肽，MC為6-順丁烯二醯亞胺基己醯基，PAB為對胺基苯甲基氧基羰基，p為1至約20 (例如 ，1至15、1至10、1至8、2至5，或3至4)。
在一些實施例中，抗CD79b免疫結合物包含下式VI-V中任一者之結構： (VI)
Figure 02_image029
、(VII)
Figure 02_image031
、 (VIII)
Figure 02_image033
、(IX)
Figure 02_image035
、 (X)
Figure 02_image037
， 其中X為：
Figure 02_image039
； Y為：
Figure 02_image041
； 各R獨立地為H或C1 -C6 烷基；且n為1至12。
通常，肽型連接子可藉由在兩個或更多個胺基酸及/或肽片段之間形成肽鍵來製備。例如，可以根據液相合成方 法製備此類肽鍵 (例如E. Schröder及K. Lübke (1965) 「The Peptides」, 第1卷, 第76-136頁, Academic Press)。
在一些實施例中，連接子係經調節溶解性及/或反應性之基團取代。作為一非限制性實例，諸如磺酸酯基(-SO3 - )或銨之帶電荷取代基可增加連接子試劑之水溶性且有助於連接子試劑與抗體及/或藥物部分發生偶合反應，或有助於Ab-L (抗CD79b抗體-連接子中間物)與D、或D-L(藥物/細胞毒性劑-連接子中間物)與Ab發生偶合反應，視用於製備抗CD79b免疫結合物之合成途徑而定。在一些實施例中，連接子之一部分偶合至抗體且連接子之一部分偶合至藥物，然後抗CD79 Ab-(連接子部分)a 偶合至藥物/細胞毒性劑-(連接子部分)b 以形成式I之抗CD79b免疫結合物。在一些此類實施例中，抗CD79b抗體包含多於一個(連接子部分)a 取代基，以使得多於一個藥物/細胞毒性劑偶合至式I之抗CD79b免疫結合物中之抗CD79b抗體。
本文提供之抗CD79b免疫結合物明確涵蓋但不限於用以下連接子試劑製備之抗CD79b免疫結合物：雙-順丁烯二醯亞胺基-三氧基乙二醇(BMPEO)、N-(β-順丁烯二醯亞胺基丙基氧基)-N-羥基丁二醯亞胺酯(BMPS)、N-(ε-順丁烯二醯亞胺基己醯基氧基)丁二醯亞胺酯(EMCS)、N-[γ-順丁烯二醯亞胺基丁醯基氧基]丁二醯亞胺酯(GMBS)、1,6-己烷-雙-乙烯基碸(HBVS)、丁二醯亞胺基4-(N-順丁烯二醯亞胺基甲基)環己烷-1-羧基-(6-醯胺基己酸酯)(LC-SMCC)、間順丁烯二醯亞胺基苯甲醯基-N-羥基丁二醯亞胺酯(MBS)、4-(4-N-順丁烯二醯亞胺基苯基)丁酸醯肼(MPBH)、3-(溴乙醯胺基)丙酸丁二醯亞胺基酯(SBAP)、碘乙酸丁二醯亞胺基酯(SIA)、(4-碘乙醯基)胺基苯甲酸丁二醯亞胺基酯(SIAB)、N-丁二醯亞胺基-3-(2-吡啶基二硫基)丙酸酯(SPDP)、N-丁二醯亞胺基-4-(2-吡啶基硫基)戊酸酯(SPP)、4-(N-順丁烯二醯亞胺基甲基)環己烷-1-甲酸丁二醯亞胺基酯(SMCC)、4-(對順丁烯二醯亞胺基苯基)丁酸丁二醯亞胺基酯(SMPB)、6-[(β-順丁烯二醯亞胺基丙醯胺基)己酸]丁二醯亞胺基酯(SMPH)、亞胺基硫雑環戊烷(IT)、磺酸基-EMCS、磺酸基-GMBS、磺酸基-KMUS、磺酸基-MBS、磺酸基-SIAB、磺酸基-SMCC及磺酸基-SMPB、及丁二醯亞胺基-(4-乙烯基碸)苯甲酸酯(SVSB)，且包括雙-順丁烯二醯亞胺試劑：二硫基雙順丁烯二醯亞胺基乙烷(DTME)、1,4-雙順丁烯二醯亞胺基丁烷(BMB)、1,4-雙順丁烯二醯亞胺基-2,3-二羥基丁烷(BMDB)、雙順丁烯二醯亞胺基己烷(BMH)、雙順丁烯二醯亞胺基乙烷(BMOE)、BM(PEG)2 (以下展示)及BM(PEG)3 (以下展示)；亞胺基酯之雙官能衍生物(諸如二亞胺代己二酸二甲酯鹽酸鹽)、活性酯(諸如辛二酸二丁二醯亞胺基酯)、醛(諸如戊二醛)、雙-疊氮基化合物(諸如雙(對疊氮基苯甲醯基)己烷二胺)、雙-重氮衍生物(諸如雙-(對重氮苯甲醯基)-伸乙基二胺)、二異氰酸酯(諸如甲苯2,6-二異氰酸酯)及雙活性氟化合物(諸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。在一些實施例中，雙-順丁烯二醯亞胺試劑允許抗體中之半胱胺酸之硫醇基連接於含硫醇藥物部分、連接子或連接子-藥物中間物。可與硫醇基反應之其他官能基包括但不限於碘乙醯胺、溴乙醯胺、乙烯基吡啶、二硫化物、吡啶基二硫化物、異氰酸酯及異硫氰酸酯。
Figure 02_image043
某些有用的連接子試劑可自各種商業來源獲得，例如Pierce Biotechnology公司 (Rockford, IL)、Molecular Biosciences公司.(Boulder, CO)，或者根據此項技術中描述之方法合成；例如在Toki等人 (2002)J. Org. Chem . 67:1866-1872；Dubowchik等人 (1997)Tetrahedron Letters , 38:5257-60；Walker, M.A. (1995)J. Org. Chem . 60:5352-5355；Frisch等人 (1996)Bioconjugate Chem . 7:180-186；US 6214345；WO 02/088172；US 2003130189；US2003096743；WO 03/026577；WO 03/043583；及WO 04/032828中。
碳14標記之1-異硫氰基苯甲基-3-甲基二伸乙三胺五乙酸(MX-DTPA)為用於使放射性核苷酸與抗體結合之示範性螯合劑。參見例如 WO94/11026。B. 抗 CD79b 抗體
在一些實施例中，免疫結合物(例如 抗CD79b免疫結合物)包含抗CD79b抗體，該抗體包含至少一個、兩個、三個、四個、五個或六個選自以下之HVR：(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21之HVR-H1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22之HVR-H2；(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 23之HVR-H3；(d)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24之HVR-L1；(e)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HVR-L2；及(f)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HVR-L3。在一些此類實施例中，免疫結合物包含抗CD79抗體，該抗體包含以下至少一者：(i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 23之HVR-H3及/或(ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24之HVR-L1。在一些實施例中，免疫結合物包含抗CD79抗體，該抗體包含以下至少一者：(i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 23之HVR-H3及/或(ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24之HVR-L1。在一些實施例中，免疫結合物包含抗CD79b抗體，該抗體包含至少一個、至少兩個或全部三個選自以下之VH HVR序列：(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21之HVR-H1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22之HVR-H2；及(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 23之HVR-H3。在一些實施例中，免疫結合物包含抗CD79b抗體，該抗體包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 23之HVR-H3。在一些實施例中，免疫結合物包含抗CD79b抗體，該抗體包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 23之HVR-H3及含有胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HVR-L3。在一些實施例中，免疫結合物包含抗CD79b抗體，該抗體包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 23之HVR-H3、含有胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HVR-L3、及含有胺基酸序列SEQ ID NO: 22之HVR-H2。在一些實施例中，免疫結合物包含抗CD79b抗體，該抗體包含(a)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 21之HVR-H1；(b)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 22之HVR-H2；及(c)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 23之HVR-H3。
在一些實施例中，免疫結合物包含抗CD79b抗體，該抗體包含至少一個、至少兩個或全部三個選自以下之VL HVR序列：(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24之HVR-L1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HVR-L2；及(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HVR-L3。在一些實施例中，免疫結合物包含抗CD79b抗體，該抗體包含至少一個、至少兩個或全部三個選自以下之VL HVR序列：(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24之HVR-L1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HVR-L2；及(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HVR-L3。在一些實施例中，免疫結合物包含(a)含有胺基酸序列SEQ ID NO:24之HVR-L1；(b)含有胺基酸序列SEQ ID NO:25之HVR-L2；及(c)含有胺基酸序列SEQ ID NO:26之HVR-L3。在一些實施例中，免疫結合物包含抗CD79b抗體，該抗體包含含有SEQ ID NO:24之胺基酸序列之HVR-L1。在一些實施例中，免疫結合物包含抗CD79b抗體，該抗體包含(a)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 24之HVR-L1；(b)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HVR-L2；及(c)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HVR-L3。
在一些實施例中，免疫結合物包含抗CD79b抗體，該抗體包含(a)包含至少一個、至少兩個、或全部三個選自以下之VH HVR序列的VH域：(i)包含胺基酸序列SEQ ID NO:21之HVR-H1、(ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO:22之HVR-H2、及(iii)包含選自SEQ ID NO:23之胺基酸序列之HVR-H3；及(b)包含至少一個、至少兩個、或全部三個選自以下之VL HVR序列的VL域：(i)包含胺基酸序列SEQ ID NO:24之HVR-L1、(ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO:25之HVR-L2、及(iii)包含胺基酸序列SEQ ID NO:26之HVR-L3。在一些實施例中，免疫結合物包含抗CD79b抗體，該抗體包含以下至少一者：(i)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 23之HVR-H3及/或(ii)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24之HVR-L1。
在一些實施例中，免疫結合物包含抗CD79b抗體，該抗體包含(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21之HVR-H1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22之HVR-H2；(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 23之HVR-H3；(d)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24之HVR-L1；(e)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HVR-L2；及(f)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HVR-L3。在一些實施例中，免疫結合物包含以下至少一者：包含胺基酸序列SEQ ID NO: 23之HVR-H3及/或包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24之HVR-L1。在一些實施例中，免疫結合物包含抗CD79b抗體，該抗體包含(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21之HVR-H1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22之HVR-H2；(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 23之HVR-H3；(d)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24之HVR-L1；(e)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HVR-L2；及(f)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HVR-L3。
在一些實施例中，抗CD79b免疫結合物包含人源化抗CD79b抗體。在一些實施例中，抗CD79b抗體包含如本文提供之任何實施例中之HVR，且進一步包含人類接受體構架，例如 人類免疫球蛋白構架或人類共同構架. 在一些實施例中，人類接受體構架為人類VLκ1 (VLKI )構架及/或VH構架VHIII 。在一些實施例中，人源化抗CD79b抗體包含(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21之HVR-H1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22之HVR-H2；(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 23之HVR-H3；(d)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24之HVR-L1；(e)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HVR-L2；及(f)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HVR-L3。在一些實施例中，人源化抗CD79b抗體包含(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21之HVR-H1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22之HVR-H2；(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 23之HVR-H3；(d)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24之HVR-L1；(e)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HVR-L2；及(f)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HVR-L3。
在一些實施例中，免疫結合物(例如 抗CD79b免疫結合物)包含抗CD79抗體，該抗體包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 19具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之重鏈可變域(VH)序列。在一些實施例中，相對於參照序列，與胺基酸序列SEQ ID NO: 19具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之VH序列含有取代(例如 保守性取代)、***或缺失，但包含彼序列之抗CD79b免疫結合物保留結合於CD79b之能力。在一些實施例中，在SEQ ID NO: 19中，總計1至10個胺基酸已經取代、***且/或缺失。在一些實施例中，在SEQ ID NO: 19中，總計1至5個胺基酸已經取代、***且/或缺失。在一些實施例中，取代、***或缺失發生在HVR外的區域中(亦即 ，FR中)。在一些實施例中，免疫結合物(例如 抗CD79b免疫結合物)包含VH序列SEQ ID NO: 19，包括彼序列之轉譯後修飾。在一些實施例中，VH包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO:21之HVR-H1、(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO:22之HVR-H2、及(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO:17或SEQ ID NO:23之HVR-H3。
在一些實施例中，免疫結合物(例如 抗CD79b免疫結合物)包含抗CD79b抗體，該抗體包含與胺基酸序列SEQ ID NO: 20具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%序列一致性之輕鏈可變域(VL)。在某些實施例中，相對於參照序列，與胺基酸序列SEQ ID NO: 20具有至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%一致性之VL序列含有取代(例如 保守性取代)、***或缺失，但包含彼序列之抗CD79b免疫結合物保留結合於CD79b之能力。在某些實施例中，在SEQ ID NO: 20中，總計1至10個胺基酸已經取代、***且/或缺失。在某些實施例中，在SEQ ID NO: 20中，總計1至5個胺基酸已經取代、***且/或缺失。在某些實施例中，取代、***或缺失出現在 HVR 之外的區域中 ( 亦即， 在FR中)。在一些實施例中，抗CD79b免疫結合物包含含有VL序列SEQ ID NO: 20之抗CD79b抗體，包括彼序列之轉譯後修飾。在一些實施例中，VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24之HVR-L1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HVR-L2；及(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HVR-L3。在一些實施例中，VL包含一個、兩個或三個選自以下之HVR：(a)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24之HVR-L1；(b)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HVR-L2；及(c)包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HVR-L3。
在一些實施例中，免疫結合物(例如 ，抗CD79b免疫結合物)包含抗CD79b抗體，該抗體包含如本文提供之任何實施例中之VH及如本文提供之任何實施例中之VL。在一些實施例中，免疫結合物包含抗CD79b抗體，該抗體包含分別在SEQ ID NO: 19及SEQ ID NO: 20中之VH序列及VL序列，包括彼等序列之轉譯後修飾。
在一些實施例中，免疫結合物(例如 ，抗CD79b免疫結合物)包含抗CD79b抗體，該抗體與本文所述之抗CD79b抗體結合於相同抗原決定基。例如，在一些實施例中，免疫結合 物(例如，抗CD79b免疫結合物)包含抗CD79b抗體，該抗體與包含VH序列SEQ ID NO:19及VL序列SEQ ID NO:20之抗CD79b抗體結合於相同抗原決定基。
在一些實施例中，免疫結合物包含抗CD79b抗體，其為單株抗體、嵌合抗體、人源化抗體或人抗體。在一些實施例中，免疫結合物包含本文所述之抗CD79b抗體之抗原結合片段，例如 Fv、Fab、Fab’、scFv、雙功能抗體或F(ab’)2 片段。在一些實施例中，免疫結合物包含基本上全長抗CD79b抗體，例如 IgG1抗體或如本文別處所述之其他抗體類別或同型。
在一些實施例中，免疫結合物包含抗CD79b抗體，該抗體包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:36之重鏈，且其中輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO:35。在一些實施例中，免疫結合物包含抗CD79抗體，該抗體包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 37之重鏈及含有胺基酸序列SEQ ID NO: 35之輕鏈。在一些實施例中，免疫結合物包含抗CD79抗體，該抗體包含含有胺基酸序列SEQ ID NO: 36之重鏈及含有胺基酸序列SEQ ID NO: 38之輕鏈。
在一些實施例中，免疫結合物為維汀-泊妥珠單抗，如WHO Drug Information，第26卷，第4期，2012(推薦之INN：清單108)所描述，其全部以引用方式明確併入本文。如WHO Drug Information，第26卷，第4期，2012中展示，維汀-泊妥珠單抗具有以下結構：免疫球蛋白G1-κ澳瑞他汀E結合物，亦即結合至澳瑞他汀(auristatin) E之抗[智人CD79B (免疫球蛋白相關CD79 β)]、人源化單株抗體；γ1重鏈(1-447) [人源化VH (智人IGHV3-66*01 (79.60%) -(IGHD)-IGHJ4*01) [8.8.13] (1-120) –智人IGHG1*03 (CH1 R120＞K (214) (121-218)，鉸鏈(219-233)，CH2 (234-343)，CH3 (344-448)，CHS (449-450)) (121-450)]，(220-218’)-二硫化物(若其未結合)，以及κ輕鏈(1’-218’)[人源化V-KAPPA (智人IGKV1-39*01 (80.00%) -IGKJ1*01) [11.3.9] (1’-112’) -智人IGKC*01 (113’-218’)]；二聚物(226-226”:229-229”)-雙二硫化物；經由可裂解順丁烯二醯亞胺己醯基-纈胺醯基-瓜胺酸基-對胺基苯甲基胺甲酸酯(mc-val-cit-PABC)連接子，在平均3至4個半胱胺醯基上結合於單甲基澳瑞他汀E (MMAE)；泊妥珠單抗之重鏈具有以下序列： EVQLVESGGG LVQPGGSLRL SCAASGYTFS SYWIEWVRQA PGKGLEWIGE 50 ILPGGGDTNY NEIFKGRATF SADTSKNTAY LQMNSLRAED TAVYYCTRRV 100 PIRLDYWGQG TLVTVSSAST KGPSVFPLAP SSKSTSGGTA ALGCLVKDYF 150 PEPVTVSWNS GALTSGVHTF PAVLQSSGLY SLSSVVTVPS SSLGTQTYIC 200 NVNHKPSNTK VDKKVEPKSC DKTHTCPPCP APELLGGPSV FLFPPKPKDT 250 LMISRTPEVT CVVVDVSHED PEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTY 300 RVVSVLTVLH QDWLNGKEYK CKVSNKALPA PIEKTISKAK GQPREPQVYT 350 LPPSREEMTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVE WESNGQPENN YKTTPPVLDS 400 DGSFFLYSKL TVDKSRWQQG NVFSCSVMHE ALHNHYTQKS LSLSPGK 447 (SEQ ID NO: 56)； 泊妥珠單抗之輕鏈具有以下序列： DIQLTQSPSS LSASVGDRVT ITCKASQSVD YEGDSFLNWY QQKPGKAPKL 50 LIYAASNLES GVPSRFSGSG SGTDFTLTIS SLQPEDFATY YCQQSNEDPL 100 TFGQGTKVEI KRTVAAPSVF IFPPSDEQLK SGTASVVCLL NNFYPREAKV 150 QWKVDNALQS GNSQESVTEQ DSKDSTYSLS STLTLSKADY EKHKVYACEV 200 THQGLSSPVT KSFNRGEC 218 (SEQ ID NO: 35)； 二硫橋位置為： 內-H 22-96 144-200 261-321 367-425 22’’-96’’ 147’’-203’’ 261’’-321’’ 367’’-425’’ 內-L 23’-92’ 138’-198’ 23’’’-92’’’ 138’’’-198’’’ H-L之間* 220-218’ 220’’-218’’’ H-H之間* 226-226’’ 229-229’’ *兩個或三個鏈間二硫橋鍵不存在，抗體 各自經由硫醚鍵結合至平均3至4藥物連接子； N-醣基化位點為H CH2 N84.4: 297, 297’’但缺乏碳水化合物； 且其他轉譯後修飾為：缺乏H鏈C端離胺酸。C. 藥物 / 細胞毒性劑
抗CD79免疫結合物包含經結合至一或多種藥物/細胞毒性劑之抗CD79b抗體(例如 本文描述之抗CD79b抗體)，該一或多種藥物/細胞毒性劑諸如化學治療劑或藥物、生長抑制劑、毒素(例如 蛋白毒素，細菌、真菌、植物或動物來源之酶活性毒素，或其片段)或放射性同位素(亦即 放射性結合物)。此等免疫結合物係靶向化學治療分子，其藉由將有效細胞毒性藥物靶向輸送至表現抗原之癌細胞(例如腫瘤細胞)來將抗體及細胞毒性藥物之性質加以結合(Teicher, B.A. (2009)Current Cancer Drug Targets 9:982-1004)，從而藉由最大化功效且最小化脫靶毒性來增強治療指數(Carter, P.J. and Senter P.D. (2008)The Cancer Jour . 14(3):154-169; Chari, R.V. (2008)Acc. Chem. Res . 41:98-107。亦即，抗CD79結合物將有效劑量之藥物選擇性傳遞至癌細胞/組織，藉此可達成較高選擇性(亦即 較低有效劑量)，同時增加治療指數(「治療窗」) (Polakis P. (2005)Current Opinion in Pharmacology 5:382-387)。
本文提供之方法中所用之抗CD79免疫結合物包括具有抗癌活性之抗CD79免疫結合物。在一些實施例中，抗CD79免疫結合物包括結合(亦即 共價連接)於藥物部分之抗CD79b抗體。在一些實施例中，抗CD79b抗體經由連接子共價連接於藥物部分。抗CD79免疫結合物之藥物部分(D)可包括具有細胞毒性或細胞抑制作用之任何化合物、部分或基團。藥物部分可藉由包括但不限於微管蛋白結合、DNA結合或***、及抑制RNA聚合酶、蛋白質合成及/或拓撲異構酶之機制來賦予其細胞毒性及細胞抑制效應。示範性藥物部分包括但不限於美登木素、尾海兔素(dolastatin)、澳瑞他汀、卡奇黴素、蒽環黴素(anthracycline)、倍癌黴素(duocarmycin)、長春花生物鹼、紫杉烷(taxane)、新月毒素(trichothecene)、CC1065、喜樹鹼(camptothecin)、依利奈法德(elinafide)及其具有細胞毒性活性之立體異構物、同電子排列體、類似物及衍生物。(i) 美登鹼及美登木素
在一些實施例中，抗CD79b免疫結合物包含結合於一或多個美登木素分子之抗CD79b抗體。美登木素為美登鹼之衍生物，且為藉由抑制微管蛋白聚合而起作用之有絲***抑制劑。美登鹼最初自東非灌木齒葉美登木(Maytenus serrata)分離(美國專利第3896111號)。隨後，發現某些微生物亦產生美登木素，諸如美登醇及C-3美登醇酯(美國專利第4,151,042號)。合成的美登木素揭示於例如美國專利第4,137,230號；第4,248,870號；第4,256,746號；第4,260,608號；第4,265,814號；第4,294,757號；第4,307,016號；第4,308,268號；第4,308,269號；第4,309,428號；第4,313,946號；第4,315,929號；第4,317,821號；第4,322,348號；第4,331,598號；第4,361,650號；第4,364,866號；第4,424,219號；第4,450,254號；第4,362,663號；及第4,371,533號中。
美登木素藥物部分為抗體-藥物結合物中之有吸引力的藥物部分，因為其：(i)相對容易藉由使發酵産物發酵或化學修飾或衍生化來製備，(ii)易受適用於經由非二硫化物連接子結合於抗體之官能基衍生化，(iii)在血漿中穩定，及(iv)對多種腫瘤細胞株有效。
適用作美登木素藥物部分之某些美登木素在此項技術中為已知的且可根據已知方法自天然來源分離或使用遺傳工程改造技術產生(參見例如 Yu等人, (2002) PNAS 99:7968-7973)。美登木素亦可根據已知方法合成製備。
示範性美登木素藥物部分包括但不限於具有諸如以下之經修飾芳環的美登木素藥物部分：C-19-去氯(美國專利第4256746號)(例如藉由用氫化鋰鋁還原安絲菌素(ansamytocin) P2來製備)；C-20-羥基(或C-20-去甲基)+/-C-19-去氯(美國專利第4361650號及第4307016號)(例如藉由使用鏈黴菌 (Streptomyces) 或放線菌 (Actinomyces) 進行去甲基化或使用LAH進行去氯來製備)；及C-20-去甲氧基、C-20-醯氧基(-OCOR)、+/-去氯(美國專利第4,294,757號)(例如藉由使用醯基氯化物進行醯化來製備)以及在芳環之其他位置處具有修飾者。
示範性美登木素藥物部分亦包括具有諸如以下之修飾者：C-9-SH (美國專利第4424219號)(例如藉由使美登醇與H2 S或P2 S5 反應製備)；C-14-烷氧基甲基(去甲氧基/CH2 OR)(US 4331598)；C-14-羥甲基或醯氧基甲基(CH2 OH或CH2 OAc)(美國專利第4450254號)(例如自奴卡菌(Nocardia)製備)；C-15-羥基/醯氧基(US 4364866)(例如藉由用鏈黴菌轉化美登醇製備)；C-15-甲氧基(美國專利第4313946號及第4315929號)(例如自滑桃樹(Trewia nudlflora)分離)；C-18-N-去甲基(美國專利第4362663號及第4322348號)(例如藉由用鏈黴菌對美登醇進行去甲基化製備)；及4,5-去氧基(US 4371533)(例如藉由用三氯化鈦/LAH還原美登醇製備)。
美登木素化合物上之許多位置適用作鍵聯位置。舉例而言，可使用習知偶合技術藉由與羥基反應來形成酯鍵。在一些實施例中，反應可發生在具有羥基之C-3位置、經羥甲基修飾之C-14位置、經羥基修飾之C-15位置及具有羥基之C-20位置處。在一些實施例中，在美登醇或美登醇類似物之C-3位置處形成鍵聯。
美登木素藥物部分包括具有以下結構者：
Figure 02_image045
其中波形線指示美登木素藥物部分之硫原子與抗CD79b免疫結合物之連接子的共價連接。各R可獨立地為H或C1 -C6 烷基。將醯胺基團連接到硫原子之伸烷基鏈可為甲烷基、乙烷基或丙基，亦即 m為1、2或3 (US 633410；US 5208020；Chari等人(1992)Cancer Res. 52:127-131; Liu等人 (1996)Proc. Natl. Acad. Sci USA 93:8618-8623)。
美登木素藥物部分之所有立體異構物皆預期用於本文提供之方法中所用之抗CD79b免疫結合物，亦即 在對掌性碳處R 及S 組態之任何組合(US 7276497；US 6913748；US 6441163；US 633410(RE39151)；US 5208020；Widdison等人, (2006) J. Med. Chem. 49:4392-4408，其以全文引用的方式併入本文中)。在一些實施例中，美登木素藥物部分具有以下立體化學：
Figure 02_image047
美登木素藥物部分之示範性實施例包括但不限於具有以下結構之DM1；DM3；及DM4：
Figure 02_image049
Figure 02_image051
Figure 02_image053
其中波形線指示藥物之硫原子與抗CD79b免疫結合物之連接子(L)的共價連接。
其他示範性美登木素抗CD79b免疫結合物具有以下結構及縮寫(其中Ab為抗CD79b抗體且p為1至約20。在一些實施例中，p為1至10，p為1至7，p為1至5，或p為1至4)：
Figure 02_image055
Ab -SPP-DM1
Figure 02_image057
Ab-SMCC-DM1
DM1經由BMPEO連接子連接於抗體之硫醇基之示範性抗體-藥物結合物具有以下結構及縮寫：
Figure 02_image059
其中Ab為抗CD79b抗體；n為0、1或2；且p為1至約20。在一些實施例中，p為1至10，p為1至7，p為1至5，或p為1至4。
含有美登木素之免疫結合物、其製備方法及其治療用途揭示於例如美國專利第5,208,020號及第5,416,064號中；US 2005/0276812 A1；及歐洲專利EP 0 425 235 B1，其揭示內容以引用的方式明確併入本文中。亦參見 Liu等人Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:8618-8623 (1996)；及Chari等人Cancer Research 52:127-131 (1992)。
在一些實施例中，抗CD79b抗體-美登木素結合物可藉由使抗CD79b抗體以化學方式連接於美登木素分子而不顯著削弱抗體或美登木素分子之生物活性來製備。參見例如 美國專利第5,208,020號(其揭示內容以引用的方式明確併入本文中)。在一些實施例中，每個抗體分子結合有平均3-4個美登木素分子之抗CD79b免疫結合物已顯示在增強靶細胞之細胞毒性方面具有功效而不負面影響抗體之功能或溶解性。在一些情況下，預期甚至一個毒素/抗體分子亦會使細胞毒性增強超過使用裸抗CD79b抗體。
用於製備抗體-美登木素結合物之示範性連接基團包括例如本文所述之彼等者及美國專利第5208020號；英國專利0 425 235 B1；Chari等人Cancer Research 52:127-131 (1992)；US 2005/0276812 A1；及US 2005/016993 A1中揭示之彼等者，該等文獻之揭示內容以引用的方式明確併入本文中。(2) 澳瑞他汀及尾海兔素
藥物部分包括尾海兔素、澳瑞他汀及其類似物及衍生物(US 5635483；US 5780588；US 5767237；US 6124431)。澳瑞他汀為海洋軟體動物化合物尾海兔素-10之衍生物。雖然不意欲受任何特定理論束縛，但尾海兔素及澳瑞他汀已顯示干擾微管動力學、GTP水解、及核及細胞***(Woyke等人(2001)Antimicrob. Agents and Chemother . 45(12):3580-3584)且具有抗癌(US 5663149)及抗真菌活性(Pettit等人(1998)Antimicrob. Agents Chemother . 42:2961-2965)。尾海兔素/澳瑞他汀藥物部分可經由肽藥物部分之N (胺基)端或C (羧基)端連接於抗體(WO 02/088172；Doronina等人(2003)Nature Biotechnology 21(7):778-784；Francisco等人(2003)Blood 102(4):1458-1465)。
示範性澳瑞他汀實施例包括US 7498298及US 7659241中揭示之N端連接型單甲基澳瑞他汀藥物部分DE 及DF ，該等專利之揭示內容以全文引用的方式明確併入本文中：
Figure 02_image061
DE
Figure 02_image063
DF 其中DE 及DF 之波形線指示與抗體或抗體-連接子組分共價連接之位點，且獨立地在各位置處： R2 選自氫及C1 -C8 烷基； R3 選自H、C1 -C8 烷基、C3 -C8 碳環、芳基、C1 -C8 烷基-芳基、C1 -C8 烷基-(C3 -C8 碳環)、C3 -C8 雜環及C1 -C8 烷基-(C3 -C8 雜環)； R4 選自H、C1 -C8 烷基、C3 -C8 碳環、芳基、C1 -C8 烷基-芳基、C1 -C8 烷基-(C3 -C8 碳環)、C3 -C8 雜環及C1 -C8 烷基-(C3 -C8 雜環)； R5 選自H及甲基； 或R4 及R5 共同地形成碳環且具有式-(CRa Rb )n -，其中Ra 及Rb 獨立地選自H、C1 -C8 烷基及C3 -C8 碳環且n選自2、3、4、5及6； R6 選自氫及C1 -C8 烷基； R7 選自H、C1 -C8 烷基、C3 -C8 碳環、芳基、C1 -C8 烷基-芳基、C1 -C8 烷基-(C3 -C8 碳環)、C3 -C8 雜環及C1 -C8 烷基-(C3 -C8 雜環)； 各R8 獨立地選自H、OH、C1 -C8 烷基、C3 -C8 碳環及O-(C1 -C8 烷基)； R9 選自氫及C1 -C8 烷基； R10 選自芳基或C3 -C8 雜環； Z為O、S、NH、或NR12 ，其中R12 為C1 -C8 烷基； R11 選自H、C1 -C20 烷基、芳基、C3 -C8 雜環、-(R13 O)m -R14 、或-(R13 O)m -CH(R15 )2 ； m為1-1000範圍內之整數； R13 為C2 -C8 烷基； R14 為H或C1 -C8 烷基； 每次出現的R15 獨立地為H、COOH、-(CH2 )n -N(R16 )2 、-(CH2 )n -SO3 H、或-(CH2 )n -SO3 -C1 -C8 烷基； 每次出現的R16 獨立地為H、C1 -C8 烷基、或-(CH2 )n -COOH； R18 選自-C(R8 )2 -C(R8 )2 -芳基、-C(R8 )2 -C(R8 )2 -(C3 -C8 雜環)、及-C(R8 )2 -C(R8 )2 -(C3 -C8 碳環)；且 n為0至6範圍內之整數。
在一個實施例中，R3 、R4 及R7 獨立地為異丙基或第二丁基且R5 為-H或甲基。在一示範性實施例中，R3 及R4 各自為異丙基，R5 為-H，且R7 為第二丁基。
在另一實施例中，R2 及R6 各自為甲基，且R9 為-H。
在又另一實施例中，每次出現的R8 為-OCH3 。
在一示範性實施例中，R3 及R4 各自為異丙基，R2 及R6 各自為甲基，R5 為-H，R7 為第二丁基，每次出現的R8 為-OCH3 ，且R9 為-H。
在一個實施例中，Z為-O-或-NH-。
在一個實施例中，R10 為芳基。
在一示範性實施例中，R10 為-苯基。
在一示範性實施例中，當Z為-O-時，R11 為-H、甲基或第三丁基。
在一個實施例中，當Z為-NH時，R11 為-CH(R15 )2 ，其中R15 為-(CH2 )n -N(R16 )2 ，且R16 為-C1 -C8 烷基或-(CH2 )n -COOH。
在另一實施例中，當Z為-NH時，R11 為-CH(R15 )2 ，其中R15 為-(CH2 )n -SO3 H。
具有式DE 之一示範性澳瑞他汀實施例為MMAE，其中波形線指示與抗CD79b免疫結合物之連接子(L)之共價連接：
Figure 02_image065
MMAE
具有式DF 之一示範性澳瑞他汀實施例為MMAF，其中波形線指示與抗CD79b免疫結合物之連接子(L)之共價連接：
Figure 02_image067
MMAF
其他示範性實施例包括在五肽澳瑞他汀藥物部分之C端處具有***酸羧基修飾之單甲基纈胺酸化合物(WO 2007/008848)及在五肽澳瑞他汀藥物部分之C端處具有***酸側鏈修飾之單甲基纈胺酸化合物(WO 2007/008603)。
包含MMAE或MMAF及各種連接子組分之式I抗CD79b免疫結合物之非限制性示範性實施例具有以下結構及縮寫(其中「Ab」為抗CD79b抗體；p為1至約8，「Val-Cit」為纈胺酸-瓜胺酸二肽；且「S」為硫原子)：
Figure 02_image069
Ab-MC-vc-PAB-MMAF
Figure 02_image001
Ab-MC-vc-PAB-MMAE
Figure 02_image072
Ab-MC-MMAE
Figure 02_image074
Ab-MC-MMAF
在某些實施例中，抗CD79b免疫結合物包含Ab-MC-vc-PAB-MMAE之結構，其中p為例如 約1至約8；約2至約7；約3至約5；約3至約4；或約3.5。在一些實施例中，抗CD79b免疫結合物為huMA79bv28-MC-vc-PAB-MMAE，例如包含MC-vc-PAB-MMAE結構之抗CD79b免疫結合物，其中p為例如 約1至約8；約2至約7；約3至約5；約3至約4；或約3.5，其中該抗CD79抗體包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:36之重鏈，且其中該輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO:35。在一些實施例中，抗CD79b免疫結合物為維汀-泊妥珠單抗(CAS號1313206-42-6)。維汀-泊妥珠單抗具有IUPHAR/BPS編號8404、KEGG編號D10761、INN編號9714，且亦可稱為「DCDS4501A」或「RG7596」。
包含MMAF及各種連接子組分之式I抗CD79b免疫結合物之非限制性示範性實施例進一步包括Ab-MC-PAB-MMAF及Ab-PAB-MMAF。包含藉由不可蛋白水解裂解之連接子連接於抗體之MMAF的免疫結合物已經顯示具有與包含藉由可蛋白水解裂解之連接子連接於抗體之MMAF的免疫結合物類似的活性(Doronina等人, (2006)Bioconjugate Chem. 17:114-124)。在一些此類實施例中，咸信藉由抗體在細胞中之降解來實現藥物釋放。
通常，基於肽之藥物部分可藉由在兩個或更多個胺基酸及/或肽片段之間形成肽鍵來製備。例如，可以根據液相合成方法製備此等肽鍵(參見例如 E. Schröder及K. Lübke, 「The Peptides」, 第1卷, 第76-136頁, 1965, Academic Press)。在一些實施例中，澳瑞他汀/尾海兔素藥物部分可以根據以下方法製備：US 7498298；US 5635483；US 5780588；Pettit等人 (1989)J. Am. Chem. Soc . 111:5463-5465；Pettit等人 (1998)Anti-Cancer Drug Design 13:243-277；Pettit, G.R.等人Synthesis , 1996, 719-725；Pettit等人 (1996)J. Chem. Soc. Perkin Trans . 1 5:859-863；及Doronina (2003)Nat. Biotechnol . 21(7):778-784。
在一些實施例中，式DE 例如MMAE及DF 例如MMAF的澳瑞他汀/尾海兔素藥物部分，及藥物-連接子中間物及其衍生物，例如MC-MMAF、MC-MMAE、MC-vc-PAB-MMAF及MC-vc-PAB-MMAE，可以使用US 7498298；Doronina等人 (2006)Bioconjugate Chem . 17:114-124；及Doronina等人 (2003)Nat. Biotech . 21:778-784中描述的方法製備，然後與所關注抗體結合。(3) 卡奇黴素
在一些實施例中，抗CD79b免疫結合物包含結合於一或多個卡奇黴素分子之抗CD79b抗體。卡奇黴素之抗生素家族及其類似物能夠在低於皮莫耳濃度下引起雙股DNA斷裂(Hinman等人, (1993)Cancer Research 53:3336-3342；Lode等人, (1998)Cancer Research 58:2925-2928)。卡奇黴素具有細胞內作用位點，但在某些情況下不易於跨越質膜。因此，在一些實施例中，此等藥劑經由經抗體介導之內化達成之細胞吸收可極大地增強其細胞毒性效應。製備具有卡奇黴素藥物部分之抗CD79b抗體免疫結合物之非限制性示範性方法例如描述於US 5712374；US 5714586；US 5739116；及US 5767285中。(4) 其他藥物部分
在一些實施例中，抗CD79b免疫結合物包含格爾德黴素(Mandler等人 (2000)J. Nat. Cancer Inst. 92(19):1573-1581；Mandler等人 (2000)Bioorganic & Med. Chem. Letters 10:1025-1028；Mandler等人 (2002)Bioconjugate Chem. 13:786-791)；及/或酶活性毒素及其片段，包括但不限於白喉A鏈、白喉毒素之非結合活性片段、外毒素A鏈(來自綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa))、蓖麻毒素A鏈、相思豆毒素A鏈、蒴蓮根毒素A鏈、α-帚麴菌素、油桐(Aleurites fordii)蛋白、石竹素(dianthin)蛋白、美洲商陸(Phytolaca americana)蛋白(PAPI、PAPII及PAP-S)、苦瓜(momordica charantia)抑制劑、瀉果素、巴豆毒素、肥皂草(sapaonaria officinalis)抑制劑、白樹毒素(gelonin)、絲裂吉菌素(mitogellin)、局限麯菌素(restrictocin)、酚黴素(phenomycin)、伊諾黴素(enomycin)及新月毒素(tricothecene)。參見例如 WO 93/21232。
藥物部分亦包括具有核分解活性之化合物(例如 核糖核酸酶或DNA核酸內切酶)。
在某些實施例中，抗CD79b免疫結合物包含高度放射性原子。多種放射性同位素可用於産生放射性結合抗體。實例包括At211 、I131 、I125 、Y90 、Re186 、Re188 、Sm153 、Bi212 、P32 、Pb212 、及Lu之放射性同位素。在一些實施例中，當抗CD79b免疫結合物用於偵測時，其可包含用於閃爍攝影研究之放射性原子，例如Tc99 或I123 ；或用於核磁共振(NMR)成像(亦稱為磁共振成像MRI)之自旋標記，諸如鋯-89、碘-123、碘-131、銦-111、氟-19、碳-13、氮-15、氧-17、釓、錳或鐵。鋯-89可與各種金屬螯合劑錯合且結合於抗體，例如 以用於PET成像(WO 2011/056983)。
放射性標記或其他標記可以已知方式併入抗CD79b免疫結合物中。舉例而言，肽可經生物合成或使用包含例如一或多個氟-19原子以替代一或多個氫之適合胺基酸前驅體加以化學合成。在一些實施例中，標記諸如Tc99 、I123 、Re186 、Re188 及In111 可經由抗CD79b抗體中之半胱胺酸殘基來連接。在一些實施例中，釔-90可經由抗CD79b抗體之離胺酸殘基加以連接。在一些實施例中，IODOGEN方法(Fraker等人(1978)Biochem. Biophys. Res. Commun. 80: 49-57可用於併入碘-123。「Monoclonal Antibodies in Immunoscintigraphy」(Chatal, CRC Press 1989)描述某些其他方法。
在某些實施例中，抗CD79b免疫結合物可包含結合於前驅藥活化酶之抗CD79b抗體。在一些此類實施例中，前驅藥活化酶將前驅藥(例如 肽基化學治療劑，參見 WO 81/01145)轉化成活性藥物，諸如抗癌藥物。在一些實施例中，此類免疫結合物適用於抗體依賴性酶介導之前驅藥療法(「ADEPT」)中。可結合於抗CD79b抗體之酶包括但不限於鹼性磷酸酶，其適用於將含磷酸之前驅藥轉化成遊離藥物；芳基硫酸酯酶，其適用於將含硫酸之前驅藥轉化成遊離藥物；胞嘧啶去胺酶，其適用於將無毒5-氟胞嘧啶轉化成抗癌藥物5-氟尿嘧啶；蛋白酶，諸如沙雷氏菌(serratia)蛋白酶、嗜熱菌蛋白酶(thermolysin)、枯草桿菌蛋白酶(subtilisin)、羧基肽酶及組織蛋白酶(諸如組織蛋白酶B及L)，其適用於將含肽前驅藥轉化成遊離藥物；D-丙胺醯基羧基肽酶，其適用於轉化含有D-胺基酸取代基之前驅藥；碳水化合物裂解酶，諸如β-半乳糖苷酶(galactosidase)及神經胺糖酸苷酶，其適用於將醣基化前驅藥轉化成遊離藥物；β-內醯胺酶(lactamase)，其適用於將用β-內醯胺衍生之藥物轉化成遊離藥物；及青黴素醯胺酶，諸如青黴素V醯胺酶及青黴素G醯胺酶，其適用於將在其胺氮處分別用苯氧乙醯基或苯乙醯基衍生之藥物轉化成遊離藥物。在一些實施例中，酶可以藉由此項技術熟知之重組DNA技術與抗體共價結合。參見例如 Neuberger等人,Nature 312:604-608 (1984)。D. 藥物負載量
藥物裝載量由式I分子中每個抗CD79b抗體之藥物部分之平均數p表示。藥物負載量之範圍可為每個抗體1至20個藥物部分(D)。式I抗CD79b免疫結合物包括與一定範圍(1至20個)之藥物部分結合之抗CD79b抗體的集合。由結合反應製備抗CD79b免疫結合物時每個抗CD79b抗體之藥物部分之平均數可藉由諸如質譜法、ELISA檢定及HPLC之習知手段表徵。亦可確定用p表示之抗CD79b免疫結合物的定量分佈。在一些情況下，自具有其他藥物裝載量之抗CD79b免疫結合物分離、純化及表徵p為某一數值之均質抗CD79b免疫結合物可藉由諸如逆相HPLC或電泳之手段來達成。
對於一些抗CD79b免疫結合物，p可受限於抗CD79b抗體上連接位點之數目。舉例而言，當連接為如上文某些示範性實施例中之半胱胺酸硫醇時，抗CD79b抗體可僅具有一個或若干個半胱胺酸硫醇基，或可僅具有連接連接子所藉助之一個或若干個具有足夠反應性之硫醇基。在某些實施例中，較高藥物裝載量(例如 p ＞5)可導致某些抗CD79b免疫結合物之聚集、不溶、毒性或細胞滲透性降低。在某些實施方案中，抗CD79b免疫結合物的平均藥物負載量範圍為1至約8；約2至約6；約3至約5；或約3至約4。實際上，已顯示對於某些抗體-藥物結合物，藥物部分/抗體之最佳比率可小於8，且可為約2至約5 (US 7498298)。在某些實施例中，藥物部分/抗體之最佳比率為約3至約4。在某些實施例中，藥物部分/抗體之最佳比率為約3.5。
在某些實施例中，少於理論最大值之藥物部分在結合反應期間結合於抗CD79b抗體。抗體可含有例如不與藥物-連接子中間物或連接子試劑反應之離胺酸殘基，如下文所論述。一般而言，抗體並不含有許多可連接於藥物部分之遊離反應性半胱胺酸硫醇基；實際上，抗體中大多數半胱胺酸硫醇殘基以二硫橋形式存在。在某些實施例中，可用諸如二硫蘇糖醇(DTT)或三羰基乙基膦(TCEP)之還原劑，在部分或完全還原條件下還原抗CD79b抗體，以産生反應性半胱胺酸硫醇基。在某些實施例中，使抗CD79b抗體經受變性條件以顯露反應性親核基團，諸如離胺酸或半胱胺酸。
抗CD79b免疫結合物之裝載量(藥物/抗體比率)可以不同方式且例如藉由以下加以控制：(i)限制藥物-連接子中間物或連接子試劑相對於抗體之莫耳過量，(ii)限制結合反應時間或溫度，及(iii)用於半胱胺酸硫醇修飾之部分或限制性還原性條件。
應瞭解當多於一個親核基團與藥物-連接子中間物或連接子試劑反應時，則所得產物為具有一或多個連接於抗CD79b抗體之藥物部分的一定分佈之抗CD79b免疫結合物化合物的混合物。每個抗體之藥物之平均數目可藉由對抗體具有特異性且對藥物具有特異性之雙重ELISA抗體檢定來自混合物計算。可以藉由質譜法在混合物中鑑定單個抗CD79b免疫結合物分子並藉由HPLC，例如 疏水相互作用層析來分離(參見例如 McDonagh等人 (2006) Prot. Engr. Design & Selection 19(7):299-307；Hamblett等人 (2004) Clin. Cancer Res. 10:7063-7070；Hamblett, K.J.等人 「Effect of drug loading on the pharmacology, pharmacokinetics, and toxicity of an anti-CD30 antibody-drug conjugate,」 文摘號624, American Association for Cancer Research, 2004 Annual Meeting, 2004年3月27-31日, Proceedings of the AACR, 第45卷, 2004年3月；Alley, S.C.等人 「Controlling the location of drug attachment in antibody-drug conjugates,」 文摘號627, American Association for Cancer Research, 2004 Annual Meeting, 2004年3月27-31日, Proceedings of the AACR, 第45卷, 2004年3月)。在某些實施例中，具有單一裝載量值之均質抗CD79b免疫結合物可藉由電泳或層析自結合混合物分離。E. 製備抗 CD79b 免疫結合物之方法
式I抗CD79b免疫結合物可採用熟習此項技術者已知之有機化學反應、條件及試劑，藉由若干途徑製備，包括但不限於例如 ：(1)使抗CD79b抗體之親核基團與二價連接子試劑反應以經由共價鍵形成Ab-L，隨後與藥物部分D反應；及(2)使藥物部分之親核基團與二價連接子試劑反應以經由共價鍵形成D-L，隨後與抗CD79b抗體之親核基團反應。用於經由後述途徑製備式I抗CD79b免疫結合物之示範性方法描述於US 7498298中，該專利以引用的方式明確併入本文中。
抗體上之親核基團包括但不限於：(i) N端胺基，(ii)側鏈胺基，例如 離胺酸，(iii)側鏈硫醇基，例如 半胱胺酸，及(iv)糖羥基或胺基，其中抗體經醣基化。胺基、硫醇基及羥基具有親核性且能夠與包括以下之連接子部分及連接子試劑上之親電子基團反應以形成共價鍵：(i)活性酯，諸如NHS酯、HOBt酯、鹵代甲酸酯及酸鹵化物；(ii)烷基及苯甲基鹵化物，諸如鹵乙醯胺；及(iii)醛、酮、羧基及順丁烯二醯亞胺基團。某些抗體具有可還原鏈間二硫化物，亦即 半胱胺酸橋。可藉由用諸如DTT(二硫蘇糖醇)或三羰基乙基膦(TCEP)之還原劑處理以使抗CD79b抗體得以完全或部分還原來使抗CD79b抗體具有與連接子試劑結合之反應性。各半胱胺酸橋因此將在理論上形成兩個反應性硫醇親核體。其他親核基團可經由修飾離胺酸殘基，例如 藉由使離胺酸殘基與2-亞胺基硫雑環戊烷(特勞特氏試劑(Traut’s reagent))反應，從而使胺轉化成硫醇來引入抗CD79b抗體中。反應性硫醇基亦可藉由引入一個、兩個、三個、四個或更多個半胱胺酸殘基而引入抗CD79b抗體中(例如 藉由製備包含一或多個非天然半胱胺酸胺基酸殘基之變異型抗體)。
本文描述之抗CD79b免疫結合物亦可藉由抗CD79b抗體上之親電子基團(諸如醛或酮羰基)與連接子試劑或藥物上之親核基團之間的反應來産生。連接子試劑上之適用親核基團包括但不限於醯肼、肟、胺基、肼、硫縮胺基脲、肼羧酸酯及芳基醯肼。在一個實施例中，修飾抗CD79b抗體以引入能夠與連接子試劑或藥物上之親核取代基反應之親電子部分。在另一實施例中，醣基化抗CD79b抗體之糖可例如 用過碘酸鹽氧化試劑氧化以形成可與連接子試劑或藥物部分之胺基反應之醛或酮基團。所得亞胺希夫鹼(Schiff base)基團可形成穩定鍵聯，或可例如 由硼氫化物試劑還原以形成穩定胺鍵聯。在一個實施例中，使醣基化抗CD79b抗體之碳水化合物部分與半乳糖氧化酶或偏過碘酸鈉反應，可在抗CD79b抗體中產生可與藥物上之適當基團反應之羰基(醛及酮)(Hermanson, Bioconjugate Techniques)。在另一實施例中，含有N端絲胺酸或酥胺酸殘基之抗CD79b抗體可與偏過碘酸鈉反應，從而産生醛替代第一胺基酸(Geoghegan及Stroh, (1992)Bioconjugate Chem. 3:138-146；US 5362852)。可使該種醛與藥物部分或連接子親核體反應。
藥物部分上之示範性親核基團包括但不限於：胺、硫醇、羥基、醯肼、肟、肼、硫縮胺基脲、肼羧酸酯、及芳基醯肼基團，其能夠與包括以下之連接子部分及連接子試劑上之親電子基團反應以形成共價鍵：(i)活性酯，諸如NHS酯、HOBt酯、鹵代甲酸酯及酸鹵化物；(ii)烷基及苯甲基鹵化物，諸如鹵乙醯胺；(iii)醛、酮、羧基及順丁烯二醯亞胺基團。
可用於製備抗CD79b免疫結合物之非限制性示範***聯試劑在本文中描述於標題為「示範性連接子」之部分中。使用此類交聯試劑來連接包括蛋白質部分及化學部分的兩個部分之方法在此項技術中為已知的。在一些實施例中，包含抗-CD79b抗體及細胞毒性劑之融合蛋白可例如 藉由重組技術或肽合成來產生。重組DNA分子可包含編碼結合物之抗體及細胞毒性部分之區域，該等區域彼此鄰近或由編碼不破壞結合物之所要性質之連接子肽的區域分開。在另一實施例中，抗CD79b抗體可結合於「受體」(諸如鏈黴抗生物素蛋白(streptavidin))以用於腫瘤預靶向中，其中向患者投與抗體-受體結合物，隨後使用清除劑自循環移除未結合結合物且接著投與結合於細胞毒性劑(例如 藥物或放射性核苷酸)之「配體」(例如 抗生物素蛋白(avidin))。關於抗CD79b免疫結合物之其他細節提供於美國專利第8545850號及WO/2016/049214中，其內容以全文引用的方式明確併入本文中。V. 免疫調節劑
免疫調節劑(例如，沙立度胺、來那度胺、及泊馬度胺，其亦稱為「IMiD®」)為展現多效性質的一類可經口利用抗腫瘤或抗癌藥物。例如，免疫調節劑刺激NK細胞及T細胞活性且亦展現抗血管生成、抗炎、促細胞凋亡、及抗增生效應。免疫調節藥物藉以發揮其效應之作用機制尚未完全表徵。
來那度胺為本文所述之方法中所用之示範性免疫調節劑。來那度胺之化學名稱為3-(4-胺基-1-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮，且來那度胺具有以下化學結構：
Figure 02_image076
來那度胺(CAS登記號191732-72-6)具有分子式C13 H13 N3 O3 及分子量259.261 g/mol。來那度胺亦稱為CC-5103, IMiD3 cdp。其可以商品名REVLIMID®購得以用於治療性使用，且以2.5 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、及25 mg膠囊形式提供。來那度胺可以例如2.5 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、或25 mg之劑量提供。VI. 抗 CD20 劑
根據抗CD20抗體與CD20抗原之結合性質及生物活性，可以根據Cragg, M.S.等人,Blood 103 (2004) 2738-2743；及Cragg, M.S.等人,Blood 101 (2003) 1045-1052來區分兩種類型的抗CD20抗體(I型及II型抗CD20抗體)，參見表 C 。 表C：I型及II型抗CD20抗體之性質
I 型抗 CD20 抗體 II 型抗 CD20 抗體
I型CD20抗原決定基 II型CD20抗原決定基
將CD20定位至脂膜筏 不將CD20定位至脂膜筏
增加CDC (若IgG1同型) 減少CDC (若IgG1同型)
ADCC活性(若IgG1同型) ADCC活性(若IgG1同型)
完全結合能力 降低結合能力
同型聚集 更強同型聚集
交聯後誘導細胞凋亡 在無交聯情況下誘導強烈細胞死亡
I型抗CD20抗體之實例包括例如 利妥昔單抗、HI47 IgG3 (ECACC，融合瘤)、2C6 IgG1(如WO 2005/103081中所揭示)、2F2 IgG1(如WO 2004/035607及WO 2005/103081所揭示)及2H7 IgG1(如WO 2004/056312中所揭示)。
在一些實施例中，本文提供之治療方法中所用之抗CD20抗體為利妥昔單抗。在一些實施例中，利妥昔單抗(參考抗體；I型抗CD20抗體之實例)為含有人γ1鼠類恆定域且針對人CD20抗原之遺傳工程改造之之嵌合單株抗體。然而，該抗體並未經醣基化改造，且不是非岩藻醣基化的，因此具有至少85%岩藻醣量。該嵌合抗體包含人γ1恆定域，並在1998年4月17日發布且向IDEC Pharmaceuticals Corporation授予之US 5,736,137(Andersen等人 )中以名稱「C2B8」來識別。利妥昔單抗經批准用於治療患有復發性或難冶性低級或濾泡性CD20陽性B細胞非霍奇金淋巴瘤之患者。活體外 作用機制研究表明，利妥昔單抗表現出人補體依賴性細胞毒性(CDC) (Reff, M.E.等人,Blood 83(2) (1994) 435-445)。此外，它在量測抗體依賴性細胞毒性(ADCC)之檢定中表現出活性。
在一些實施例中，本文提供之治療方法中所用之抗CD20抗體為非岩藻醣基化抗CD20抗體。
II型抗CD20抗體之實例包括例如 人源化B-Ly1抗體IgG1 (如WO 2005/044859中揭示之嵌合人源化IgG1抗體)、11B8 IgG1 (如WO 2004/035607中揭示)及AT80 IgG1。通常，IgG1同型之II型抗CD20抗體顯示出特徵性CDC性質。與IgG1同型之I型抗體相比，II型抗CD20抗體具有降低之CDC(若IgG1同型)。在一些實施例中，II型抗CD20抗體(例如 GA101抗體)具有增加的抗體依賴性細胞毒性(ADCC)。在一些實施例中，II型抗CD20抗體，更佳如WO 2005/044859及WO 2007/031875中所述之非岩藻醣基化人源化B-Ly1抗體。
在一些實施例中，本文提供之治療方法中所用之抗CD20抗體為GA101抗體。在一些實施例中，如本文所用，GA101抗體係指結合人CD20之以下抗體中之任一者：(1)包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:5之HVR-H1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:6之HVR-H2、含有胺基酸序列SEQ ID NO:7之HVR-H3、含有胺基酸序列SEQ ID NO:8之HVR-L1、含有胺基酸序列SEQ ID NO:9之HVR-L2、及含有胺基酸序列SEQ ID NO:10之HVR-L3的抗體；(2)包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:11之VH域及含有胺基酸序列SEQ ID NO:12之VL域的抗體，(3)包含胺基酸序列SEQ ID NO:13及胺基酸序列SEQ ID NO:14之抗體；(4)稱為阿托珠單抗之抗體，或(5)包含與胺基酸序列SEQ ID NO:13具有至少95%、96%、97%、98% 或99% 序列一致性之胺基酸序列及包含與胺基酸序列SEQ ID NO:14具有至少95%、96%、97%、98% 或99% 序列一致性之胺基酸序列的抗體。在一個實施例中，GA101抗體為IgG1同型抗體。
在一些實施例中，本文提供之治療方法中所用之抗CD20抗體為人源化B-Ly1抗體。在一些實施例中，人源化B-Ly1抗體係指如WO 2005/044859及WO 2007/031875中揭示之人源化B-Ly1抗體，其藉由與來自IgG1之人恆定域嵌合且隨後人源化，獲自鼠類單株抗CD20抗體B-Ly1(鼠類重鏈(VH)之可變區：SEQ ID NO:3；鼠類輕鏈(VL)之可變區：SEQ ID NO:4-參見 Poppema, S. 及Visser, L.,Biotest Bulletin 3 (1987) 131-139)(參見WO 2005/044859及WO 2007/031875)。人源化B-Ly1抗體詳細揭示於WO 2005/044859及WO 2007/031875中。
在一些實施例中，人源化B-Ly1抗體具有選自SEQ ID NO:15-16及40-55之群的重鏈可變區(VH)(對應於WO 2005/044859及WO 2007/031875之B-HH2至B-HH9及B-HL8至B-HL17)。在一些實施例中，可變域選自由SEQ ID NO:15、16、42、44、46、48及50組成之群(對應於WO 2005/044859及WO 2007/031875之B-HH2、BHH-3、B-HH6、B-HH8、B-HL8、B-HL11及B-HL13)。在一些實施例中，人源化B-Ly1抗體具有SEQ ID NO:55之輕鏈可變區(VL)(對應於WO 2005/044859及WO 2007/031875之B-KV1)。在一些實施例中，人源化B-Ly1抗體具有SEQ ID NO:42之重鏈可變區(VH)(對應於WO 2005/044859及WO 2007/031875之B-HH6)及SEQ ID NO:55之輕鏈可變區(VL)(對應於WO 2005/044859及WO 2007/031875之B-KV1)。在一些實施例中，人源化B-Ly1抗體為IgG1抗體。根據在WO 2005/044859、WO 2004/065540、WO 2007/031875、Umana, P.等人 Nature Biotechnol. 17 (1999) 176-180及WO 99/154342中所描述之程序，此此類非岩藻醣基化人源化B-Ly1抗體在Fc區中經醣基化改造(GE)。在一些實施例中，非岩藻醣基化之經醣基化改造之人源化B-Ly1為B-HH6-B-KV1 GE。在一些實施例中，抗CD20抗體為阿托珠單抗(經推薦INN，WHO Drug Information，第26卷，第4期，2012，第453頁)。如本文所用，阿托珠單抗與GA101或RO5072759同義。其可以商品名稱GAZYVA®購得以用於治療性使用，且以1000 mg/40mL(25 mg/mL)單一劑量小瓶形式提供。這替換所有先前型式(例如 ，第25卷，第1期，2011，第75-76頁)，且 以前稱為阿富珠單抗(afutuzumab)(經推薦INN，Drug Information，第23卷，第2期，2009，第176頁；第22卷，第2期，2008，第124頁)。在一些實施例中，人源化B-Ly1抗體為包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:17之重鏈及含有胺基酸序列SEQ ID NO:18之輕鏈的抗體，或此抗體之抗原結合片段。在一些實施例中，人源化B-Ly1抗體包含含有SEQ ID NO:17之三個重鏈CDR的重鏈可變區及含有SEQ ID NO:18之三個輕鏈CDR的輕鏈可變區。
在一些實施例中，人源化B-Ly1抗體為非岩藻醣基化之經醣基化改造之人源化B-Ly1。此類經醣基化改造之人源化B-Ly1抗體在Fc區中具有改變之醣基化模式，較佳具有降低水準之岩藻醣殘基。在一些實施例中，岩藻醣之量為Asn297處寡醣總量之約60%或更少(在一個實施例中，岩藻醣之量為約40%與約60%之間，在另一個實施例中，岩藻醣之量為約50%或更少，在另一個實施例中，岩藻醣之量為約30%或更少)。在一些實施例中，Fc區之寡醣被平分。此等醣基化改造之人源化B-Ly1抗體具有增加之ADCC。
如實例2中所述，在使用Raji細胞(ATCC-No. CCL-86)之FACSArray (Becton Dickinson)中，使用與Cy5結合之該抗CD20抗體及與Cy5結合之利妥昔單抗，藉由直接免疫螢光量測(量測平均螢光強度(MFI))來測定「與利妥昔單抗相比，抗CD20抗體與Raji細胞(ATCC-No. CCL-86)上之CD20結合能力之比率」，並如下計算： 與Raji細胞(ATCC-No. CCL-86)上之CD20結合能力之比率=
Figure 02_image077
MFI為平均螢光強度。如本文所用之「Cy5標記比率」係指每個分子抗體之Cy5標記分子之數目。
通常，該II型抗CD20抗體與Raji細胞(ATCC-No. CCL-86)上之CD20的結合能力的比率對於該第二抗CD20抗體與利妥昔單抗相比為0.3至0.6，且在一個實施例中為0.35至0.55，且在另一個實施例中為0.4至0.5。
「具有增加之抗體依賴性細胞毒性(ADCC)之抗體」，意謂抗體(該術語在本文中所定義)具有藉由普通熟習此項技術者已知之任何合適方法測定的增加之ADCC。
以下描述了示範性可接受活體外 ADCC檢定： 1) 該檢定使用已知表現由抗體之抗原結合區識別之靶抗原的靶細胞； 2) 該檢定使用自隨機選擇之健康供體血液中分離之人外周血單核細胞(PBMC)作為效應細胞； 3) 該檢定按照以下方案進行： i) 使用標準密度離心程序分離PBMC，並以5×106 個細胞/ml懸浮於RPMI細胞培養基中； ii) 藉由標準組織培養方法培養靶細胞，自生存力高於90%的指數生長期收穫，在RPMI細胞培養基中洗滌，用100微居裏之51 Cr來標記，用細胞培養基洗滌兩次，且將其以105 個細胞/ml之密度重懸於細胞培養基中； iii) 將100微升上述最終靶細胞懸浮液轉移到96孔微量滴定盤之每個孔中； iv) 將抗體在細胞培養基中自4000 ng/ml連續稀釋至0.04 ng/ml，並將50微升所得抗體溶液加入96孔微量滴定盤之靶細胞中，一式三份測試覆蓋以上整個濃度範圍的各種抗體濃度； v) 對於最大釋放(MR)對照，在含有標記之靶細胞的盤中另外3個孔接受50微升2% (VN)非離子清潔劑水溶液(Nonidet，Sigma，St. Louis)，而非抗體溶液(上述第iv點)； vi) 對於自發釋放(SR)對照，在含有標記之靶細胞的盤中另外3個孔接受50微升RPMI細胞培養基而非抗體溶液(上述第iv點)； vii) 然後將96孔微量滴定盤以50×g離心1分鐘，並在4℃下培育1小時； viii) 將50微升PBMC懸浮液(上述第i點)加入到各孔中以產生25:1之效應物:靶細胞比率，並將盤置於5% CO2氣氛、37℃之培養箱中4小時; ix) 收穫來自各孔之無細胞上清液，並使用γ計數器定量實驗釋放之放射性(ER)； x) 根據公式(ER-MR)/(MR-SR) x 100計算各抗體濃度之特異性裂解百分比，其中ER為針對該抗體濃度來定量之平均放射性(參見上述第ix點)，MR為針對MR對照(參見上述第V點)來定量之平均放射性(參見上述第ix點)，SR為針對SR對照(參見上述第vi點)來定量之平均放射性(參見上述第ix點)； 4) 「增加之ADCC」經定義為在上文測試之抗體濃度範圍內觀測到的特異性裂解之最大百分比的增加，及/或達成上文測試之抗體濃度範圍內觀測到的特異性裂解之最大百分比之一半所需之抗體濃度的降低。在一個實施例中，ADCC之增加係相對於使用熟習此項技術者已知之相同標準生產、純化、調配及儲存方法，由相同類型之宿主細胞產生之相同抗體來介導的藉由上述檢定法量測之ADCC，除了比較抗體(缺乏增加之ADCC)未由經工程改造以過表現GnTIII且/或經工程改造以使自岩藻醣基轉移酶8 (FUT8)基因之表現減少(例如 ，包括經工程改造以進行FUT8基團剔除)的宿主細胞來產生。
在一些實施例中，「增加之ADCC」可以藉由例如該等抗體之突變及/或醣基化改造來獲得。在一些實施例中，抗CD20抗體經醣基化改造以具有與抗體Fc區連接之雙觸角寡醣，該寡醣被GlcNAc平分。在一些實施例中，藉由在缺乏蛋白質岩藻醣基化之宿主細胞(例如 ，Lec13 CHO細胞或α-1,6-岩藻醣基轉移酶基因(FUT8)缺失或FUT基因表現被敲低之細胞)中表現抗體，抗CD20抗體經醣基化改造以在與Fc區連接之碳水化合物上缺少岩藻醣。在一些實施例中，已經在其Fc區中工程改造抗CD20抗體序列以增強ADCC。在一些實施例中，此類經工程改造之抗CD20抗體變異體包含Fc區，其在Fc區之第298、333及/或334位具有一或多個胺基酸取代(殘基之EU編號)。
在一些實施例中，術語「補體依賴性細胞毒性(CDC)」係指在補體存在下由根據本發明之抗體裂解人癌症靶細胞。CDC可以藉由在補體存在下用根據本發明之抗CD20抗體處理表現CD20之細胞製劑來量測。若抗體在100 nM濃度下在4小時後誘導20%或更多腫瘤細胞之裂解(細胞死亡)，則發現CDC。在一些實施例中，用51 Cr或Eu標記之腫瘤細胞進行檢定並量測釋放之51 Cr或Eu。對照包括與補體一起但不與抗體一起培育腫瘤靶細胞。
在一些實施例中，抗CD20抗體為單株抗體，例如 人抗體。在一個實施例中，抗CD20抗體為抗體片段，例如 Fv、Fab、Fab’、scFv、雙功能抗體或F(ab’)2 片段。在一些實施例中，抗CD20抗體為實質上全長抗體，例如 IgG1抗體、IgG2a抗體或如本文所定義之其他抗體類別或同型。VII. 抗體
在一些實施例中，本文提供之治療方法中所用之抗體(例如 ，抗CD79b抗體或抗CD20抗體)可以單獨或組合併入如下所述之任何特徵。A. 抗體親和力
在某些實施例中，本文提供之治療方法中所用之抗體(例如 ，抗CD79b抗體或抗CD20抗體)的解離常數(Kd) ≤ 1μM、 ≤ 100 nM、 ≤ 50 nM、 ≤ 10 nM、 ≤ 5 nM、 ≤ 1 nM、 ≤ 0.1 nM、 ≤ 0.01 nM、或≤ 0.001 nM，且視情況≥ 10-13 M. (例如 10-8 M或更小，例如 10-8 M至10-13 M，例如 10-9 M至10-13 M)。
在一實施例中，Kd係藉由用所關注抗體之Fab型式及其抗原進行放射性標記抗原結合檢定(RIA)來量測，如以下檢定所述。Fab對抗原之溶液結合親和力係藉由在一滴定系列之未經標記抗原存在下，使Fab與最小濃度之(125 I)經標記抗原平衡，然後用經抗Fab抗體塗佈之盤捕獲所結合抗原來量測(參見例如 Chen等人J. Mol. Biol. 293: 865-881, 1999)。為了確立檢定條件，將MICROTITER® 多孔盤(Thermo Scientific)以在50 mM碳酸鈉(pH 9.6)中之5 μg/ml捕獲抗Fab抗體(Cappel Labs)塗佈隔夜，隨後在室溫(約23℃)下以在PBS中之2% (w/v)牛血清白蛋白阻斷二至五小時。在一非吸附盤(Nunc #269620)中，將100 pM或26 pM [125 I]-抗原與所關注Fab之連續稀釋液混合(例如 與Presta等人,Cancer Res. 57:4593-4599 (1997)中對抗VEGF抗體Fab-12之評估一致)。接著將所關注Fab培育隔夜；然而，培育可持續更長時間(例如 約65小時)以確保達到平衡。之後，將混合物轉移至捕獲盤中，以在室溫下培育(例如 達一小時)。然後移除溶液，並將盤用PBS中之0.1%聚山梨酯20 (TWEEN-20® )洗滌八次。當盤乾燥時，添加150微升/孔之閃爍體(MICROSCINT-20TM ；Packard)，且在TOPCOUNTTM γ計數器(Packard)上對盤計數十分鐘。選擇提供小於或等於20%最大結合之各Fab的濃度用於競爭性結合檢定。
根據另一實施例，使用BIACORE® -2000或BIACORE® -3000 (BIAcore, Inc., Piscataway, NJ)，在25℃下使用在約10個反應單位(RU)下之經固定抗原CM5晶片，使用表面電漿子共振檢定來量測Kd。簡言之，根據供應商說明書用N -乙基-N’ -(3-二甲基胺基丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)及N -羥基丁二醯亞胺(NHS)活化羧甲基化葡聚醣生物感測器晶片(CM5, BIACORE, Inc.)。用10 mM乙酸鈉(pH 4.8)將抗原稀釋至5 μg/ml(約0.2 μM)，隨後以流速5 μl/min注入，以達成約10反應單位(RU)之偶合蛋白質。在注入抗原後，注入1 M乙醇胺以阻隔未反應基團。為進行動力學量測，在25℃下以約25 μl/min流速將Fab之兩倍連續稀釋液(0.78 nM至500 nM)注入於含0.05%聚山梨醇酯20 (TWEEN-20TM )界面活性劑(PBST)之PBS中。藉由同時擬合締合及解離感測圖，使用簡單的一對一Langmuir結合模型(BIACORE® Evaluation Software版本3.2)計算締合速率(kon)及解離速率(koff)。平衡解離常數(Kd)經計算為比率koff /kon 。參見例如 Chen等人,J. Mol. Biol. 293:865-881 (1999)。若藉由以上表面電漿子共振檢定得到之締合速率超過106 M-1 s-1 ，則可藉由使用螢光淬滅技術來確定締合速率，該螢光淬滅技術量測在遞增濃度之抗原存在下，在25℃下於PBS (pH 7.2)中的20 nM抗抗原抗體(Fab形式)之螢光發射強度(激發= 295 nm；發射= 340 nm，16 nm帶通)的增加或降低，如在分光計(諸如具有攪拌比色皿之停流配備分光光度計(Aviv Instruments)或8000系列SLM-AMINCOTM 分光光度計(ThermoSpectronic))中所量測。B. 抗體片段
在某些實施例中，本文提供之治療方法中所用之抗體(例如 ，抗CD79b抗體或抗CD20抗體)為抗體片段。抗體片段包括但不限於Fab、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2 、Fv及scFv片段、及下文所描述之其他片段。關於某些抗體片段之評述，參見 Hudson等人Nat. Med. 9:129-134 (2003)。關於scFv片段之評述，參見例如 Pluckthün,The Pharmacology of Monoclonal Antibodies , 第113卷, Rosenburg及Moore編, (Springer-Verlag, New York), 第269-315頁(1994)；亦參見 WO 93/16185；及美國專利第5,571,894號及第5,587,458號。關於包含補救受體結合抗原決定基殘基且具有延長之活體內半衰期的Fab及F(ab’)2 片段的討論，參見 美國專利第5,869,046號。
雙功能抗體為具有兩個抗原結合位點之抗體片段，其可為二價或雙特異性抗體片段。參見 例如EP 404,097；WO 1993/01161；Hudson等人,Nat. Med. 9:129-134 (2003)；及Hollinger等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448 (1993)。三功能抗體及四功能抗體亦描述於Hudson等人,Nat. Med. 9:129-134 (2003)中。
單域抗體為包含抗體之重鏈可變域全部或一部分或輕鏈可變域全部或一部分的抗體片段。在某些實施例中，單域抗體為人類單域抗體(Domantis公司, Waltham, MA；參見例如 美國專利第6,248,516 B1號)。
抗體片段可藉由各種技術製備，包括但不限於蛋白水解消化完整抗體以及如本文所述由重組宿主細胞(例如大腸桿菌 (E. coli) 或噬菌體)產生。C. 嵌合及人源化抗體
在某些實施例中，本文提供之治療方法中所用之抗體(例如 ，抗CD79b抗體或抗CD20抗體)為嵌合抗體。某些嵌合抗體描述於例如 美國專利第4,816,567號；及Morrison等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 81:6851-6855 (1984)中。在一個實例中，嵌合抗體包含非人類可變區(例如 來源於小鼠、大鼠、倉鼠、兔、或非人靈長類諸如猴的可變區)及人類恆定區。在另一實例中，嵌合抗體為「類別轉換」抗體，其中類別或子類別已自親本抗體之類別或子類別改變。嵌合抗體包括其抗原結合片段。
在某些實施例中，嵌合抗體為人源化抗體。通常，對非人類抗體進行人源化以降低對人類之免疫原性，同時保留親本非人類抗體之特異性及親和力。一般而言，人源化抗體包含一或多個可變域，其中例如 CDR的HVR (或其部分)來源於非人類抗體，且FR (或其部分)來源於人類抗體序列。人源化抗體視情況亦包含人類恆定區之至少一部分。在一些實施例中，人源化抗體中一些FR殘基經來自非人類抗體(例如 HVR殘基所來源之抗體)之相應殘基取代，以例如 恢復或改良抗體特異性或親和力。
人源化抗體及其製備方法例如 在Almagro及Fransson,Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008)中綜述，且在例如 以下各者中進一步描述：Riechmann等人, Nature 332:323-329 (1988)；Queen等人,Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 86:10029-10033 (1989)；美國專利第5, 821,337號、第7,527,791號、第6,982,321號及第7,087,409號；Kashmiri等人 ,Methods 36:25-34 (2005) (描述SDR (a-CDR)移植)；Padlan,Mol. Immunol. 28:489-498 (1991) (描述「表面再塑」)；Dall’Acqua等人,Methods 36:43-60 (2005) (描述「FR改組」)；及Osbourn等人,Methods 36:61-68 (2005)及Klimka等人,Br. J. Cancer , 83:252-260 (2000) (描述FR改組之「引導選擇」方法)。
可用於人源化之人類構架區包括但不限於：使用「最佳擬合」方法選擇之構架區(參見例如 Sims等人J. Immunol. 151:2296 (1993))；來源於輕鏈或重鏈可變區之特定子組之人類抗體的共同序列之構架區(參見例如 Carter等人Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 89:4285 (1992)；及Presta等人J. Immunol. , 151:2623 (1993))；人類成熟(體細胞突變)構架區或人類生殖系構架區(參見例如 Almagro及Fransson,Front. Biosci. 13:1619-1633 (2008))；及由篩選FR文庫獲得之構架區(參見例如 Baca等人,J. Biol. Chem. 272:10678-10684 (1997)及Rosok等人,J. Biol. Chem. 271:22611-22618 (1996))。D. 人類抗體
在某些實施例中，本文提供之治療方法中所用之抗體(例如 ，抗CD79b抗體或抗CD20抗體)為人類抗體。人類抗體可以使用此項技術中已知之各種技術來產生。人類抗體一般性地描述於van Dijk and van de Winkel,Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368-74 (2001)及Lonberg,Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008)中。
人類抗體可藉由向已經改造以因應於抗原攻擊而產生完整人類抗體或具有人類可變區之完整抗體的基因轉殖動物投與免疫原來製備。此類動物通常含有人類免疫球蛋白基因座之全部或一部分，其置換內源性免疫球蛋白基因座，或存在於染色體外或隨機整合至動物染色體中。在此類轉殖基因小鼠中，內源性免疫球蛋白基因座一般已失活。關於自基因轉殖動物獲得人類抗體之方法之評述，參見 Lonberg,Nat. Biotech. 23:1117-1125 (2005)。亦參見例如 描述XENOMOUSETM 技術的美國專利第6,075,181號及第6,150,584號；描述HuMab®技術的美國專利第5,770,429號；描述K-M MOUSE®技術的美國專利第7,041,870號；及描述VelociMouse®技術的美國專利申請公開案第US 2007/0061900號)。由此類動物生成之完整抗體之人類可變區可例如 藉由與不同人類恆定區組合來進一步修飾。
人類抗體亦可藉由基於融合瘤之方法製備。已描述用於產生人類單株抗體之人類骨髓瘤及小鼠-人類雜骨髓瘤細胞株。(參見例如 KozborJ. Immunol. , 133: 3001 (1984)；Brodeur等人,Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications , 第51-63頁 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1987)；及Boerner等人,J. Immunol. , 147: 86 (1991)。) 經由人類B細胞融合瘤技術產生之人類抗體亦描述於Li等人Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 103:3557-3562 (2006)中。額外方法包括例如在美國專利第7,189,826號(描述了自融合瘤細胞株產生單株人類IgM抗體)及Ni,Xiandai Mianyixue , 26(4):265-268 (2006)(描述了人類-人類融合瘤)中描述之彼等方法。人類融合瘤技術(三源融合瘤技術)亦描述於Vollmers及Brandlein,Histology and Histopathology , 20(3):927-937 (2005)及Vollmers及Brandlein,Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology , 27(3):185-91 (2005)中。
亦可以藉由分離選自人類來源之噬菌體顯示文庫之Fv殖株可變域序列來生成人類抗體。隨後可以將此類可變域序列與所要人類恆定域組合。用於自抗體文庫選擇人類抗體之技術描述於下文中。E. 文庫來源之抗體
在一些實施例中，可以藉由篩選組合文庫以獲得具有一或多種所要活性之抗體來分離本文提供之治療方法中所用之抗體(例如 ，抗CD79b抗體或抗CD20抗體)。舉例而言，此項技術中已知用於產生噬菌體顯示文庫且針對具有所要結合特徵之抗體篩選此類文庫之多種方法。此類方法評述於例如 Hoogenboom等人Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O’Brien等人編, Human Press, Totowa, NJ, 2001)，且進一步描述於例如 McCafferty等人,Nature 348:552-554；Clackson等人,Nature 352: 624-628 (1991)；Marks等人,J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992)；Marks及Bradbury,Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo編, Human Press, Totowa, NJ, 2003)；Sidhu等人,J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004)；Lee等人,J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004)；Fellouse,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004)；及Lee等人,J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132(2004)。
在某些噬菌體顯示方法中，藉由聚合酶鏈反應(PCR)單獨選殖VH及VL基因之譜系且隨機重組於噬菌體文庫中，可接著篩選該等文庫中之抗原結合噬菌體，如Winter等人Ann. Rev. Immunol. , 12: 433-455 (1994)中所述。噬菌體通常顯示呈單鏈Fv (scFv)片段或Fab片段的抗體片段。來自免疫來源之文庫提供抗免疫原之高親和力抗體而無需構築融合瘤。或者，可在不經任何免疫之情況下選殖天然譜系(例如 自人類)以提供針對多種非自身抗原以及自身抗原之抗體的單一來源，如Griffiths等人,EMBO J , 12: 725-734 (1993)所描述。最終，天然文庫亦可藉由自幹細胞選殖未經重排之V基因區段，且使用含有隨機序列以編碼高度可變CDR3區及實現活體外 重排之PCR引物來以合成方式製得，如由Hoogenboom及Winter,J. Mol. Biol. , 227: 381-388 (1992)所描述。描述人類抗體噬菌體文庫之專利公開案包括例如：美國專利第5,750,373號、以及美國專利公開案第2005/0079574號、第2005/0119455號、第2005/0266000號、第2007/0117126號、第2007/0160598號、第2007/0237764號、第2007/0292936號、及第2009/0002360號。
自人類抗體文庫分離之抗體或抗體片段在本文中視為人類抗體或人類抗體片段。F. 多特異性抗體
在某些實施例中，本文提供之治療方法中所用之抗體(例如 ，抗CD79b抗體或抗CD20抗體)為多特異性抗體，例如 雙特異性抗體。多特異性抗體為對至少兩個不同位點具有結合特異性之單株抗體。在某些實施例中，結合特異性之一係針對一種抗原(例如 CD79b或CD20)，且另一個結合特異性係針對任何其他抗原。在某些實施例中，一個結合特異性係針對一種抗原(例如 CD79b或CD20)且另一個結合特異性係針對CD3。參見例如 美國專利第5,821,337號。在某些實施例中，雙特異性抗體可以結合於單個抗原之兩個不同抗原決定基(例如 ，CD79b或CD20)。雙特異性抗體亦可用於使細胞毒性劑定位於表現抗原(例如 ，CD79b或CD20)之細胞。可製備全長抗體或抗體片段形式之雙特異性抗體。
用於製備多特異性抗體之技術包括但不限於重組共表現具有不同特異性之兩個免疫球蛋白重鏈-輕鏈對(參見 Milstein及Cuello,Nature 305: 537 (1983))、WO 93/08829及Traunecker等人EMBO J. 10: 3655 (1991))及「孔中結(knob-in-hole)」工程改造(參見例如 美國專利第5,731,168號)。亦可藉由以下方法來製備多特異性抗體：設計用於製備抗體Fc-異二聚物分子之靜電轉向效應(WO 2009/089004A1)；使兩種或更多種抗體或片段交聯(參見例如 美國專利第4,676,980號，及Brennan等人,Science , 229: 81 (1985))；使用白胺酸拉煉産生雙特異性抗體(參見例如 Kostelny等人,J. Immunol. , 148(5):1547-1553 (1992))；使用「雙功能抗體」技術製備雙特異性抗體片段(參見例如 Hollinger等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 90:6444-6448 (1993))；及使用單鏈Fv(sFv)二聚物(參見例如 Gruber等人,J. Immunol. , 152:5368 (1994))；及如例如 在Tutt等人J. Immunol. 147: 60 (1991)中所描述來製備三特異性抗體。
本文亦包括具有三個或更多個功能性抗原結合位點之經工程改造抗體，包括「章魚抗體」 (參見例如 US 2006/0025576A1)。
本文之抗體或片段亦包括「雙重作用性FAb」或「DAF」，其包含結合CD79b以及另一不同抗原之抗原結合位點(參見例如 US 2008/0069820)。G. 抗體變異體
在某些實施例中，涵蓋了本文提供之治療方法中所用之抗體(例如 ，抗CD79b抗體或抗CD20抗體)之胺基酸序列變異體。舉例而言，可能期望改良抗CD79b抗體或抗CD20抗體之結合親和力及/或其他生物性質。抗體之胺基酸序列變異體可藉由將適當修飾引入至編碼該抗體之核苷酸序列中或藉由肽合成來製備。此類修飾包括例如在抗體之胺基酸序列內的殘基之缺失及/或***及/或取代。可進行缺失、***、及取代之任何組合以獲得最終構築體，其限制條件為最終構築體具有所要特徵，例如 抗原結合。(i) 取代、***、及缺失變異體
在某些實施例中，提供具有一或多個胺基酸取代之抗體變異體。用於取代突變誘發之所關注位點包括HVR及FR。保守性取代展示於 表 M 之標題「較佳取代」下。更多實質性改變提供於 表 M 之標題「示範性取代」下且如下文中參考胺基酸側鏈類別進一步描述來提供。可將胺基酸取代引入至所關注抗體中，且針對如下所要活性篩選產物，例如 保留/改良之抗原結合、降低之免疫原性或改良之ADCC或CDC。 表 M
原始殘基 示範性取代 較佳取代
Ala (A) Val；Leu；Ile Val
Arg (R) Lys；Gln；Asn Lys
Asn (N) Gln；His；Asp, Lys；Arg Gln
Asp (D) Glu；Asn Glu
Cys (C) Ser；Ala Ser
Gln (Q) Asn；Glu Asn
Glu (E) Asp；Gln Asp
Gly (G) Ala Ala
His (H) Asn；Gln；Lys；Arg Arg
Ile (I) Leu；Val；Met；Ala；Phe；正白胺酸 Leu
Leu (L) 正白胺酸；Ile；Val；Met；Ala；Phe Ile
Lys (K) Arg；Gln；Asn Arg
Met (M) Leu；Phe；Ile Leu
Phe (F) Trp；Leu；Val；Ile；Ala；Tyr Tyr
Pro (P) Ala Ala
Ser (S) Thr Thr
Thr (T) Val；Ser Ser
Trp (W) Tyr；Phe Tyr
Tyr (Y) Trp；Phe；Thr；Ser Phe
Val (V) Ile；Leu；Met；Phe；Ala；正白胺酸 Leu
胺基酸可根據共有側鏈性質分組： (1) 疏水性：正白胺酸、Met、Ala、Val、Leu、Ile； (2) 中性親水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln； (3) 酸性：Asp、Glu； (4) 鹼性：His、Lys、Arg； (5) 影響鏈取向之殘基：Gly、Pro； (6) 芳族：Trp、Tyr、Phe。
非保守性取代將需要將此等類別之一的成員換成另一類別。
一種類型之取代變異體涉及取代親本抗體(例如 人源化或人類抗體)之一或多個高變區殘基。一般而言，選擇用於進一步研究之所得變異體將相對於親本抗體具有某些生物性質之改變(例如 改良) (例如 提高之親和力、減少之免疫原性)，且/或將具有實質上保留之親本抗體之某些生物性質。示範性取代變異體為親和力成熟抗體，其可例如 使用基於噬菌體顯示之親和力成熟技術諸如本文所述之技術便利地產生。簡言之，一或多個HVR殘基發生突變且該等變異體抗體在噬菌體上顯示且針對特定生物活性(例如 ，結合親和力)進行篩選。
可在HVR中進行改變(例如 取代)，例如 以改良抗體親和力。可在HVR「熱點」(亦即 由在體細胞成熟過程期間經受高頻率突變之密碼子編碼之殘基)中進行此等改變(參見例如 Chowdhury,Methods Mol.Biol. 207:179-196, 2008)及/或SDR (a-CDR)，且測試所得變異體VH或VL之結合親和力。藉由構築次級文庫且自該等文庫中再選擇來進行親和力成熟描述於例如 Hoogenboom等人Methods in Molecular Biology 178:1-37 ( O’Brien等人編, Human Press, Totowa, NJ, (2001)。) 在親和力成熟之一些實施例中，藉由多種方法(例如 ，易錯PCR、鏈改組或寡核苷酸定點突變誘發)中之任一者將多樣性引入至經選擇用於實現成熟之可變基因中。接著產生第二文庫。接著篩選該文庫以鑑別具有所要親和力之任何抗體變異體。另一種引入多樣性之方法涉及HVR定點方法，其中將數個HVR殘基(例如 每次4-6個殘基)隨機化。參與抗原結合之HVR殘基可例如 使用丙胺酸掃描突變誘發或模型化特別地鑑別。通常尤其靶向CDR-H3及CDR-L3。
在某些實施例中，取代、***、或缺失可出現於一或多個HVR內，只要此類改變不會實質上降低該抗體結合抗原之能力。例如，可在HVR中產生不會實質上降低結合親和力之保守性改變(例如 ，如本文所提供之保守性取代)。此等改變可在HVR「熱點」或SDR以外。在上文所提供之變異體VH及VL序列的某些實施例中，各HVR未改變，或含有不多於一種、兩種或三種胺基酸取代。
用於鑑別抗體中可經靶向用於突變誘發之殘基或區的適用方法被稱爲「丙胺酸掃描突變誘發」，如由Cunningham及Wells (1989)Science , 244:1081-1085所述。在此方法中，鑑別一殘基或一組標靶殘基(例如 帶電荷殘基，諸如arg、asp、his、lys及glu)且置換為中性或帶負電荷之胺基酸(例如 丙胺酸或聚丙胺酸)以確定抗體與抗原之相互作用是否受影響。進一步取代可在胺基酸位置處引入，證明對初始取代之功能敏感性。替代地或另外，使用抗原-抗體複合物之晶體結構來識別抗體與抗原之間的接觸點。該等接觸殘基及相鄰殘基可作為取代之候選物經靶向或消除。可篩選變異體以確定其是否含有所要性質。
胺基酸序列***包括介於一個殘基至含有一百個或更多個殘基之多肽的長度範圍內之胺基端及/或羧基端融合，以及單一或多個胺基酸殘基之序列內***。末端***物之實例包括具有N端甲硫胺醯基殘基之抗體。該抗體分子之其他***變異體包括該抗體的N端或C端至酶(例如 ，針對ADEPT)或增加該抗體之血清半衰期的多肽的融合物。(ii) 醣基化變異體
在某些實施例中，改變本文提供之治療方法中所用之抗體(例如 ，抗CD79b抗體或抗CD20抗體)以增加或降低抗體醣基化之程度。向抗體中添加醣基化位點或使抗體缺失醣基化位點可藉由改變胺基酸序列以便產生或移除一或多個醣基化位點來便利地實現。
在抗體包含Fc區時，可改變連接於其上之碳水化合物。由哺乳動物細胞產生之原生抗體通常包含分支鏈雙觸角寡醣，該寡醣一般藉由N-鍵聯連接至該Fc區之CH2域的Asn297。參見例如 Wright等人TIBTECH 15:26-32 (1997)。該寡醣可包括各種碳水化合物，例如 甘露糖、N-乙醯基葡糖胺(GlcNAc)、半乳糖及唾液酸，以及連接於在雙觸角寡醣結構之「幹」中之GlcNAc的岩藻醣。在一些實施例中，可對本發明之抗體中之寡醣進行修飾以便產生具有某些經改良性質之抗體變異體。
在一實施例中，提供具有缺乏(直接或間接)連接於Fc區之岩藻醣之碳水化合物結構的抗體變異體。例如，該抗體中岩藻醣之量可為1%至80%、1%至65%、5%至65%或20%至40%。岩藻醣之量藉由計算糖鏈內Asn297處之岩藻醣相對於如藉由MALDI-TOF質譜分析所量測的連接於Asn 297之所有醣結構(例如複合、雜交及高甘露糖結構)之總和的平均量來確定，如例如WO 2008/077546中所述。Asn297係指位於Fc區中約位置297處之天冬醯胺殘基(Fc區殘基之Eu編號)；然而，由於抗體中之微小序列變化，Asn297亦可位於位置297上游或下游之約±3個胺基酸處，亦即 位於位置294與300之間。該等岩藻醣基化變異體可具有改良之ADCC功能。參見例如 美國專利公開案第US 2003/0157108號(Presta, L.)；第US 2004/0093621號(Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd)。關於「去岩藻醣基化」或「缺乏岩藻醣」抗體變異體之公開案之實例包括：US 2003/0157108；WO 2000/61739；WO 2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US 2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；WO 2003/085119；WO 2003/084570；WO 2005/035586；WO 2005/035778；WO2005/053742；WO2002/031140；Okazaki等人J. Mol. Biol. 336:1239-1249 (2004)；Yamane-Ohnuki等人Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004)。能夠產生去岩藻醣基化抗體之細胞株之實例包括缺乏蛋白質岩藻醣基化作用之Lec13 CHO細胞(Ripka等人Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545 (1986)；美國專利申請案第US 2003/0157108 A1號，Presta, L；及WO 2004/056312 A1, Adams等人 ，尤其在實例11中)及基因剔除細胞株，諸如α-1,6-岩藻醣基轉移酶基因FUT8 基因剔除CHO細胞(參見例如 Yamane-Ohnuki等人Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004)；Kanda, Y. 等人, Biotechnol. Bioeng ., 94(4):680-688 (2006)；及WO2003/085107)。
抗體變異體進一步具有平分寡醣，例如 其中連接於抗體之Fc區的雙觸角寡醣由GlcNAc平分。此類抗體變異體可具有降低之岩藻醣基化及/或改良之ADCC功能。此類抗體變異體之實例描述於例如 WO 2003/011878 (Jean-Mairet等人)；美國專利第6,602,684號(Umana等人)；及US 2005/0123546 (Umana等人)中。亦提供在連接於Fc區之寡醣中具有至少一個半乳糖殘基之抗體變異體。該等抗體變異體可具有改良之CDC功能。此類抗體變異體描述於例如 WO 1997/30087 (Patel等人)；WO 1998/58964 (Raju, S.)；及WO 1999/22764 (Raju, S.)中。(iii) Fc 變異體
在某些實施例中，可以將一或多個胺基酸修飾引入本文提供之治療方法中所用之抗體(例如 ，抗CD79b抗體或抗CD20抗體)之Fc區中，從而產生Fc區變異體。Fc區變異體可包含在一或多個胺基酸位置處包含胺基酸修飾(例如 ，取代)之人類Fc區序列(例如 ，人類IgG1、IgG2、IgG3或IgG4 Fc區)。
在某些實施例中，本發明涵蓋具有一些而非所有效應子功能之抗體變異體，該等效應子功能使該抗體變異體成為抗體之活體內 半衰期較為重要但某些效應子功能(諸如補體及ADCC)不必要或有害之應用所需要的候選物。可進行活體外 及/或活體內 細胞毒性檢定以確認CDC及/或ADCC活性的降低/消耗。例如，可進行Fc受體(FcR)結合檢定以確保抗體缺乏FcγR結合(因此有可能缺乏ADCC活性)，但保留FcRn結合能力。用於介導ADCC之原代細胞NK細胞僅表現Fc(RIII，而單核球表現Fc(RI、Fc(RII、及Fc(RIII。造血細胞上之FcR表現概述於Ravetch及Kinet,Annu. Rev. Immunol. 9:457-492 (1991)第464頁之表3中。用於評估所關注分子之ADCC活性之活體外 檢定的非限制性實例描述於美國專利第5,500,362號中(參見例如 Hellstrom, I. 等人Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 83:7059-7063 (1986))及Hellstrom, I 等人,Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 82:1499-1502 (1985)；5,821,337 (參見 Bruggemann, M. 等人,J. Exp. Med. 166:1351-1361 (1987))。替代地，可採用非放射性檢定方法(參見 例如流動式細胞量測術之ACTI™非放射性細胞毒性檢定(CellTechnology, Inc. Mountain View, CA)；及CytoTox 96® 非放射性細胞毒性檢定(Promega, Madison, WI)。適用於此類檢定之效應細胞包括外周血單核細胞(PBMC)及天然殺手(NK)細胞。替代地或另外，所關注分子之ADCC活性可例如 在動物模型中，諸如Clynes等人Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 95:652-656 (1998)中揭示之動物模型進行活體內 評估。亦可進行C1q結合檢定以確認該抗體不能結合C1q且因此缺乏CDC活性。參見例如 WO 2006/029879及WO 2005/100402中的C1q及C3c結合ELISA。為評估補體活化，可進行CDC檢定(參見 例如Gazzano-Santoro等人 ,J. Immunol. Methods 202:163 (1996); Cragg, M.S. 等人,Blood 101:1045-1052 (2003)；及Cragg, M.S. and M.J. Glennie,Blood 103:2738-2743 (2004))。亦可使用此項技術中已知之方法進行FcRn結合及活體內 清除率/半衰期確定(參見例如 Petkova, S.B. 等人,Int’l. Immunol. 18(12):1759-1769 (2006))。
效應子功能減小之抗體包括具有Fc區殘基238、265、269、270、297、327及329中之一或多者之取代的彼等抗體(美國專利第6,737,056號)。此類Fc突變體包括具有胺基酸位置265、269、270、297及327中之二或更多者之取代的Fc突變體，包括殘基265及297取代為丙胺酸的所謂「DANA」Fc突變體(美國專利第7,332,581號)。
已描述具有改良或削弱之與FcR之結合的某些抗體變異體(參見例如 美國專利第6,737,056號；WO 2004/056312，及Shields等人J. Biol. Chem. 9(2):6591-6604, 2001)。)
在某些實施例中，抗體變異體包含具有改良ADCC之一或多個胺基酸取代的Fc區，該等取代例如 Fc區之位置298、333及/或334 (殘基之EU編號)處之取代。
在一些實施例中，在Fc區中進行導致C1q結合及/或補體依賴性細胞毒性(CDC)改變(亦即 改良或削弱)之改變，例如 如美國專利第6,194,551號、WO 99/51642及Idusogie等人J. Immunol. 164:4178-4184 (2000)中所述。
具有增加之半衰期及改良之與新生兒Fc受體(FcRn)之結合的抗體描述於US2005/0014934A1 (Hinton等人)中，該新生兒Fc受體(FcRn)負責將母體IgG轉移至胎兒(Guyer等人,J. Immunol. 117:587 (1976)及Kim等人,J. Immunol. 24:249 (1994))。彼等抗體包含其中具有一或多個取代之Fc區，該等取代改良Fc區與FcRn之結合。此類Fc變異體包括在Fc區殘基中之一或多者處具有取代之彼等變異體：238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434，例如 Fc區殘基434處之取代(美國專利第7,371,826號)。
亦參見 Duncan及Winter,Nature 322:738-40 (1988)；美國專利第5,648,260號；美國專利第5,624,821號；及WO 94/29351，其涉及Fc區變異體之其他實例。(iv) 經半胱胺酸改造之抗體變異體
在某些實施例中，可能需要産生經半胱胺酸工程改造之抗體，例如 「thioMAb」，其中本文提供之治療方法中所用之抗CD79b抗體或抗CD20抗體的一或多個殘基經半胱胺酸殘基取代。在具體實施例中，經取代殘基出現於抗體之可及位點處。藉由用半胱胺酸取代彼等殘基，反應性硫醇基從而定位於抗體之可達位點處且可用於使抗體與其他部分(諸如藥物部分或連接子-藥物部分)結合，以產生如本文中進一步描述之免疫結合物。在某些實施例中，以下殘基中之任一者或多者可經半胱胺酸取代：輕鏈之V205 (Kabat編號)；重鏈之A118 (EU編號)；及重鏈Fc區之S400 (EU編號)。可如例如 美國專利第7,521,541號中所描述産生經半胱胺酸工程改造之抗體。(v) 抗體衍生物
在某些實施例中，可以進一步修飾本文提供之治療方法中所用之抗體(例如 ，抗CD79b抗體或抗CD20抗體)，以包含在此項技術中已知且容易獲得的其他非蛋白質部分。適用於使抗體衍生化之部分包括但不限於水溶性聚合物。水溶性聚合物之非限制性實例包括但不限於聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚-1, 3-二氧戊環、聚-1,3,6-三噁烷、乙烯/順丁烯二酸酐共聚物、聚胺基酸(均聚物或無規共聚物)、及葡聚糖或聚(正乙烯基吡咯啶酮)聚乙二醇、聚丙二醇(propropylene glycol)均聚物、聚氧化丙烯/氧化乙烯共聚物、聚氧乙基化多元醇(例如 ，甘油)、聚乙烯醇及其混合物。聚乙二醇丙醛可由於其在水中之穩定性而在製造方面具有優勢。該聚合物可具有任何分子量，且可為分支鏈或無分支鏈的。連接至抗體之聚合物的數目可變化，且若連接超過一種聚合物，則其可為相同或不同分子。一般而言，用於衍生化之聚合物的數目及/或類型可基於多種考慮因素確定，該等考慮因素包括但不限於欲改良之抗體之特定性質或功能、抗體衍生物是否將在規定條件下用於療法等。
在另一個實施例中，提供抗體與可藉由暴露於輻射中而選擇性地加熱之非蛋白質部分的結合物。在一個實施例中，非蛋白質部分為碳奈米管(Kam等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:11600-11605 (2005))。輻射可具有任何波長，且包括但不限於不損害普通細胞但將非蛋白部分加熱至殺死抗體-非蛋白部分近側之細胞之溫度的波長。H. 重組方法及組成物
可使用例如 如美國專利第4,816,567號中所描述之重組法及組成物產生抗體。在一個實施例中，提供編碼本文所述之抗體之經分離核酸。此類核酸可編碼包含抗體之VL之胺基酸序列及/或包含抗體之VH之胺基酸序列(例如 抗體之輕鏈及/或重鏈)。在另一個實施例中，提供一或多種包含此類核酸之載體(例如 表現載體)。在又一實施例中，提供包含此類核酸之宿主細胞。在一個此類實施例中，宿主細胞包含(例如 已經以下轉型)：(1)包含編碼包含抗體VL之胺基酸序列及包含抗體VH之胺基酸序列之核酸的載體；或(2)包含編碼包含抗體VL之胺基酸序列之核酸的第一載體及包含編碼包含抗體VH之胺基酸序列之核酸的第二載體。在一個實施例中，宿主細胞為真核的，例如 中國倉鼠卵巢(CHO)細胞或淋巴樣細胞(例如 Y0、NS0、Sp20細胞)。在一個實施例中，提供一種製備抗體之方法，其中該方法包含在適於表現該抗體之條件下培養如上文提供之包含編碼該抗體之核酸的宿主細胞，及視情況自該宿主細胞(或宿主細胞培養基)回收該抗體。
對於抗體之重組産生，分離編碼例如 如上文所述之抗體的核酸，且將其***至一或多種載體中以用於在宿主細胞中進一步選殖及/或表現。此類核酸可易於使用習知程序(例如 ，藉由使用能夠特異性地結合於編碼抗體重鏈及輕鏈之基因的寡核苷酸探針)分離及定序。
適用於選殖或表現編碼抗體之載體的宿主細胞包括本文所述之原核或真核細胞。舉例而言，抗體可於細菌中產生，在不需要醣基化及Fc效應子功能時尤其如此。對於抗體片段及多肽在細菌中之表現，參見例如 美國專利第5,648,237號、第5,789,199號及第5,840,523號。(亦參見 Charlton,Methods in Molecular Biology, 第 248 卷 (B.K.C. Lo編, Humana Press, Totowa, NJ, 2003), 第245-254頁，其描述抗體片段在大腸桿菌 中之表現。) 在表現之後，可自細菌細胞糊狀物之可溶性部分中分離抗體且可將其進一步純化。
除原核生物外，諸如絲狀真菌或酵母之真核微生物為適用於編碼抗體之載體的選殖或表現宿主，包括醣基化路徑已經「人源化」，從而使得所産生之抗體具有部分或完全人類醣基化型態的真菌及酵母菌株。參見 Gerngross,Nat. Biotech. 22:1409-1414 (2004)及Li等人,Nat. Biotech. 24:210-215 (2006)。
適用於表現醣基化抗體之宿主細胞亦來源於多細胞生物體(無脊椎動物及脊椎動物)。無脊椎動物細胞之實例包括植物及昆蟲細胞。已鑑別出可與昆蟲細胞聯合使用，尤其用於轉染草地黏蟲 (Spodoptera frugiperda) 細胞之衆多桿狀病毒株。
植物細胞培養物亦可用作宿主。參見例如 美國專利第5,959,177號、第6,040,498號、第6,420,548號、第7,125,978號及第6,417,429號(描述用於在基因轉殖植物中產生抗體之PLANTIBODIESTM 技術)。
脊椎動物細胞亦可用作宿主。例如，適於在懸浮液中生長之哺乳動物細胞株可為有用的。適用哺乳動物宿主細胞株之其他實例為藉由SV40(COS-7)轉型之猴腎CV1細胞株；人胚胎腎細胞株(293或293細胞，如例如 Graham等人J. Gen Virol. 36:59 (1977)所描述)；幼倉鼠腎細胞(BHK)；小鼠塞爾托利細胞(TM4細胞，如例如 Mather,Biol. Reprod. 23:243-251 (1980)所描述)；猴腎細胞(CV1)；非洲綠猴腎細胞(VERO-76)；人宮頸癌細胞(HELA)；犬腎細胞(MDCK；布法羅大鼠肝細胞(BRL 3A)；人肺細胞(W138)；人肝細胞(Hep G2)；小鼠乳腺腫瘤(MMT 060562)；TRI細胞，如例如 Mather等人,Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)所描述；MRC 5細胞；及FS4細胞。其他適用哺乳動物宿主細胞株包括中國倉鼠卵巢(CHO)細胞，包括DHFR- CHO細胞(Urlaub等人,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216 (1980))；及骨髓瘤細胞株，諸如Y0、NS0及Sp2/0。關於適用於抗體生成之某些哺乳動物宿主細胞株的綜述，參見例如 Yazaki及Wu,Methods in Molecular Biology, 第 248 卷 (B.K.C. Lo編, Humana Press, Totowa, NJ), 第255-268頁 (2003)。I. 檢定
本文提供之治療方法中所用之抗體(例如 ，抗CD79b抗體或抗CD20抗體)可藉由此項技術中已知之各種檢定來針對其物理/化學性質及/或生物活性進行鑑別、篩選或表徵。
在一個態樣中，測試本文提供之治療方法中所用之抗體(例如 ，抗CD79b抗體或抗CD20抗體)的抗原結合活性，例如 藉由已知方法例如ELISA、BIACore® 、FACS或西方墨點法。
在另一態樣中，競爭檢定可用於鑑別與本文所述之任何抗體競爭結合靶抗原之抗體。在某些實施例中，該種競爭性抗體結合於由本文所述之抗體所結合之同一抗原決定基(例如 線性或構形抗原決定基)。用於對抗體所結合之抗原決定基進行定位的詳細示範性方法提供於Morris (1996) 「Epitope Mapping Protocols」, 於Methods in Molecular Biology 第66卷 (Humana Press, Totowa, NJ)中。
在一示範性競爭檢定中，在包含結合至抗原之第一經標記抗體(例如 本文所述之任何抗體)及第二未經標記抗體的溶液中培育經固定抗原，該第二未標記抗體與該第一抗體競爭結合至抗原之能力經測試。第二抗體可存在於融合瘤上清液中。作為對照組，在包含第一標記抗體但無第二未經標記抗體之溶液中培育經固定抗原。在容許第一抗體結合至抗原之條件下培育之後，移除過量未結合抗體，且量測與經固定抗原締合之標記的量。若相對於對照樣品，與經固定抗原締合之標記的量在測試樣品中實質上降低，則指示第二抗體與第一抗體競爭結合至抗原。參見 Harlow及Lane (1988)Antibodies: A Laboratory Manual 第14章(Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY)。VIII. 醫藥調配物
用於本文所述之任何方法中的本文所述之任何藥劑(例如 ，抗CD79b免疫結合物、抗CD20劑及免疫調節劑)之醫藥調配物藉由將具有所要純度之藥劑與一或多種任選的醫藥學上可接受之載劑(Remington’s Pharmaceutical Sciences 第16版, Osol, A. 編 (1980))混合來製備成凍乾調配物或水溶液形式。醫藥學上可接受之載劑在所用劑量及濃度下對接受者無毒，且包括但不限於：緩衝液，諸如磷酸鹽、檸檬酸鹽、及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(諸如十八烷基二甲基苯甲基氯化銨；氯化六烴季銨；苯紮氯銨；苄索氯銨；苯酚、丁醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷基酯，諸如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間-甲酚)；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白質，諸如血清白蛋白、明膠、或免疫球蛋白；親水性聚合物，諸如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，諸如甘胺酸、麩醯胺、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸、或離胺酸；單醣、二醣、及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖、或糊精；螯合劑，諸如EDTA；糖，諸如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖、或山梨糖醇；成鹽相對離子，諸如鈉；金屬錯合物(例如 ，Zn-蛋白錯合物)；及/或非離子性界面活性劑，諸如聚乙二醇(PEG)。本文之示範性醫藥學上可接受之載劑進一步包括間質藥物分散劑，諸如可溶性中性活性玻尿酸酶醣蛋白(sHASEGP)，例如人類可溶性PH-20玻尿酸酶醣蛋白，諸如rHuPH20 (HYLENEX® ，Baxter International, Inc.)。某些示範性sHASEGP(包括rHuPH20)及使用方法描述於美國專利公開案第2005/0260186號及第2006/0104968號中。在一個態樣中，sHASEGP與一或多種額外醣胺聚醣酶(諸如軟骨素酶)組合。
示範性凍乾抗體或免疫結合物調配物描述於美國專利第6,267,958號中。水性抗體或免疫結合物調配物包括美國專利第6,171,586號及WO2006/044908中所述者，後者調配物包括組胺酸-乙酸鹽緩衝劑。
本文之調配物亦可含有超過一種如為所治療之特定適應症所必需之活性成分，較佳為具有不會對彼此産生不利影響之補充活性的活性成分。
活性成分可經包埋於例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合製備之微膠囊中，例如分別在膠狀藥物遞送系統中(例如，脂質體、白蛋白微球、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)或在***液中之羥甲基纖維素或明膠-微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊。此類技術揭示於Remington’s Pharmaceutical Sciences 第16版, Osol, A.編(1980)中。
可製備持續釋放製劑。持續釋放製劑之適合實例包括含有抗體或免疫結合物之固體疏水性聚合物之半透性基質，該等基質呈成形物品，例如 薄膜或微膠囊形式。
欲用於活體內 投與之調配物一般為無菌的。無菌性可易於例如 藉由經無菌過濾膜過濾來達成。
關於包含抗CD79免疫結合物之醫藥調配物的其他細節提供於WO 2009/099728中，該專利之內容以全文引用的方式明確併入本文中。 IX. 套組及製品
在另一個實施例中，提供了製品或套組，其包含抗CD79b免疫結合物(諸如本文所述)及至少一種額外藥劑。在一些實施例中，至少一種額外藥劑為免疫調節劑(諸如來那度胺)及抗CD20抗體(諸如阿托珠單抗或利妥昔單抗)。在一些實施例中，製品或套組進一步包含包裝插頁，其包含使用抗CD79b免疫結合物聯合至少一種額外藥劑，諸如免疫調節劑(例如，來那度胺)及抗CD20抗體(例如，阿托珠單抗或利妥昔單抗)來治療或延遲進展個體之B細胞增生性病症(例如FL，諸如復發性/難治性FL)的說明書。在此項技術中已知之任何抗CD79b免疫結合物及抗癌劑可包括在製品或套組中。在一些實施例中，套組包含含有下式之免疫結合物
Figure 02_image001
， 其中Ab為抗CD79b抗體，該抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 21之HVR-H1；(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 22之HVR-H2；(iii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 23之HVR-H3；(iv)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 24之HVR-L1；(v)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HVR-L2；及(vi)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HVR-L3，且其中p介於1與8之間。在一些實施例中，套組包含含有下式之免疫結合物
Figure 02_image001
， 其中Ab為抗CD79b抗體，該抗體包含(i)包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:19之VH之重鏈，及(ii)包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:20之VL之輕鏈，且其中p介於2與5之間。在一些實施例中，p介於3與4之間，例如3.5。在一些實施例中，免疫結合物包含抗CD79b抗體，該抗體包含含有胺基酸序列SEQ ID NO:36之重鏈，且其中輕鏈包含胺基酸序列SEQ ID NO:35。在某些實施例中，抗CD79b免疫結合物包含Ab-MC-vc-PAB-MMAE之結構。在一些實施例中，抗CD79b免疫結合物為維汀-泊妥珠單抗(CAS號1313206-42-6)。在一些實施例中，至少一種額外藥劑為免疫調節劑(諸如來那度胺)及抗CD20抗體(諸如阿托珠單抗或利妥昔單抗)。
在一些實施例中，該套組用於根據本文提供之方法治療個體(例如，具有本文所述之一或多種特徵之個體)中之FL。
在一些實施例中，抗CD79免疫結合物、免疫調節劑(例如來那度胺)及抗CD20抗體(例如阿托珠單抗及利妥昔單抗)係處於同一容器或單獨容器中。合適容器包括例如瓶、小瓶、袋及注射器等。容器可以由各種材料形成，諸如玻璃、塑料(諸如聚氯乙烯或聚烯烴)或金屬合金(諸如不銹鋼或哈氏合金(hastelloy))。在一些實施例中，容器容納調配物，且容器上或與容器相結合之標籤可指示使用說明。製品或套組可進一步包括自商業及使用者觀點而言所想要之其他材料，包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針、注射器、及帶有使用說明書之包裝插頁。在一些實施例中，製品進一步包括一或多種其他藥劑(例如化學治療劑及抗腫瘤劑)。用於一或多種藥劑之合適容器包括例如瓶、小瓶、袋及注射器。表 X ：胺基酸序列
名稱 序列 SEQ ID NO
人類CD79b前驅物；登錄號NP_000617.1；信號序列 = 胺基酸1至28
Figure 02_image081
 1
人類成熟CD79b，無信號序列；胺基酸29至229
Figure 02_image083
 2
mMAb抗CD20抗體B-Ly1之VH
Figure 02_image085
 3
mMAb抗CD20抗體B-Ly1之VL
Figure 02_image087
 4
GA101 HVR-H1
Figure 02_image089
 5
GA101 HVR-H2
Figure 02_image091
 6
GA101 HVR-H3
Figure 02_image093
 7
GA101 HVR-L1
Figure 02_image095
 8
GA101 HVR-L2
Figure 02_image097
 9
GA101 HVR-L3
Figure 02_image099
 10
GA101 VH
Figure 02_image101
 11
GA101 VL
Figure 02_image103
 12
GA101重鏈
Figure 02_image105
Figure 02_image107
 13
GA101輕鏈
Figure 02_image109
 14
人源化B-Ly1抗體之VH (B-HH2)
Figure 02_image111
 15
人源化B-Ly1抗體之VH (B-HH3)
Figure 02_image113
 16
人源化B-Ly1重鏈
Figure 02_image115
Figure 02_image117
 17
人源化B-Ly1輕鏈
Figure 02_image119
 18
huMA79bv28重鏈可變區
Figure 02_image121
 19
huMA79bv28輕鏈可變區
Figure 02_image123
 20
huMA79bv28 HVR H1
Figure 02_image125
 21
huMA79bv28 HVR H2
Figure 02_image126
 22
huMA79bv28 HVR H3
Figure 02_image127
 23
huMA79bv28 HVR L1
Figure 02_image128
 24
huMA79bv28 HVR L2
Figure 02_image129
 25
huMA79bv28 HVR L3
Figure 02_image130
 26
huMA79bv28重鏈(HC)構架區(FR) 1
Figure 02_image131
 27
huMA79bv28 HC FR2
Figure 02_image132
 28
huMA79bv28 HC FR3
Figure 02_image133
 29
huMA79bv28 HC FR4
Figure 02_image134
 30
huMA79bv28輕鏈(LC) FR1
Figure 02_image135
 31
huMA79bv28 LC FR2
Figure 02_image136
 32
huMA79bv28 LC FR3
Figure 02_image137
 33
huMA79bv28 LC FR4
Figure 02_image138
 34
huMA79bv28輕鏈(Igκ)
Figure 02_image139
 35
huMA79bv28重鏈(IgG1)
Figure 02_image141
Figure 02_image143
 36
huMA79bv28 A118C經半胱胺酸工程改造之重鏈(IgG1)
Figure 02_image145
 37
huMA79bv28 V205C經半胱胺酸工程改造之輕鏈(Igκ)
Figure 02_image147
 38
huMA79bv28 S400C經半胱胺酸工程改造之重鏈(IgG1)
Figure 02_image149
 39
人源化B-Ly1抗體之VH (B-HH4)
Figure 02_image151
 40
人源化B-Ly1抗體之VH (B-HH5)
Figure 02_image153
 41
人源化B-Ly1抗體之VH (B-HH6)
Figure 02_image155
 42
人源化B-Ly1抗體之VH (B-HH7)
Figure 02_image157
 43
人源化B-Ly1抗體之VH (B-HH8)
Figure 02_image159
 44
人源化B-Ly1抗體之VH (B-HH9)
Figure 02_image161
Figure 02_image163
 45
人源化B-Ly1抗體之VH (B-HL8)
Figure 02_image165
 46
人源化B-Ly1抗體之VH (B-HL10)
Figure 02_image167
 47
人源化B-Ly1抗體之VH (B-HL11)
Figure 02_image169
 48
人源化B-Ly1抗體之VH (B-HL12)
Figure 02_image171
 49
人源化B-Ly1抗體之VH (B-HL13)
Figure 02_image173
 50
人源化B-Ly1抗體之VH (B-HL14)
Figure 02_image175
 51
人源化B-Ly1抗體之VH (B-HL15)
Figure 02_image177
 52
人源化B-Ly1抗體之VH (B-HL16)
Figure 02_image179
 53
人源化B-Ly1抗體之VH (B-HL17)
Figure 02_image181
 54
人源化B-Ly1抗體之VL (B-KVI)
Figure 02_image183
 55
認為本說明書足以使熟習此項技術者能夠實踐本發明。除本文展示且描述之內容外，熟習此項技藝者將根據前文之描述明顯瞭解本發明之各種修改，且該等修改屬於隨附申請專利範圍之範疇內。本文引用之所有公開案、專利、專利申請案均出於所有目的在此以全文引用之方式併入。 實例
以下為本揭示案之方法及組成物的實例。應瞭解給定上文所提供之一般描述，可實踐多種其他實施例。實例 1 ：在復發性或難治性濾泡性淋巴瘤 (FL) 中抗 CD79b 免疫結合物 ( 維汀 - 泊妥珠單抗 ) 以及抗 CD20 抗體 ( 阿托珠單抗 ) 及來那度胺
濾泡性淋巴瘤(FL)之治療已取得進展；然而，大量患者將復發或死於進展或治療相關毒性。在接受若干先前治療後復發之患者可能不能耐受更大骨髓毒性，由此限制其治療選項。對於患有復發疾病之患者及在一線療法期間或之後患上難治性疾病之患者，需要繼續開發安全且有效的療法。
此Ib/II期、開放標籤、多中心、非隨機化、劑量遞增研究在患有復發性或難治性(R/R) FL之患者中評估由阿托珠單抗(GA101或G)以及維汀-泊妥珠單抗(抗CD79b(huMA79b.v28)-MC-vc-PAB-MMAE ADC (DCDS4501A)或Pola)及來那度胺(Len)(G+Pola+Len)組成之誘導治療，繼之以使用阿托珠單抗以及來那度胺之誘導後治療的安全性、功效、及藥代動力學。研究包括初始劑量遞增階段，繼之以將維汀-泊妥珠單抗及來那度胺以經推薦II期劑量(RP2D)給予的擴展階段。
由獨立查核委員會(Independent Review Committee，IRC)及研究者使用經修訂/修改之Lugano 2014標準(Cheson等人 (2014)J. Clin. Oncol. 32(27): 3059-3068)來確定反應。主要功效端點係基於IRC對於反應之評估。在整個研究中且持續研究治療之最後一次劑量之後至少90天，嚴密監測患者之不良事件。為了表徵阿托珠單抗、維汀-泊妥珠單抗、及來那度胺之藥代動力學(PK)性質，在研究治療投與之前及期間的各個時間點獲得血液樣品研究目標 主要功效目標
此研究之主要功效目標係基於以下端點來評估使用G+Pola+Len之誘導治療的功效： ●  在誘導結束(EOI)時具有完全反應(CR)之參與者之百分比，由IRC使用在下文中稱為經修訂/修改之Lugano 2014標準或經修改之Lugano 2014標準的經修訂/修改之Lugano惡性淋巴瘤反應標準(Cheson等人2014)，基於正電子發射斷層攝影術(PET)及電腦化斷層攝影術(CT)掃描(PET-CT)來確定。
經修訂/修改之Lugano 2014標準要求在篩選時牽涉到骨髓之患者具有正常骨髓(若藉由形態學為未確定的，則免疫組織化學應為陰性的)。另外，基於PET-CT之部分反應(PR)之命名要求除了基於PET-CT之PR反應標準以外，應滿足基於CT之CR或PR反應標準。 次要功效目標
此研究之次要功效目標係基於以下端點來評估使用G+Pola+Len之誘導治療及使用G+Len之維持治療的功效： ●    在EOI時之CR，如由研究者基於PET-CT掃描來確定。 ●    在EOI時之CR，如由IRC及研究者基於單獨CT掃描來確定。 ●    在EOI時之客觀反應(經定義為CR或PR)，如由IRC及研究者基於PET-CT掃描來確定。 ●    在EOI時之客觀反應(經定義為CR或PR)，如由IRC及研究者基於CT掃描來確定。 ●    在研究期間之最佳反應CR或PR，如由研究者基於單獨CT掃描來確定。 探索性功效目標
此研究之探索性功效目標係基於以下端點來評估G+Pola+Len之長期功效： ●    對於在EOI時具有陽性PET掃描之患者：在12個月時之CR，如由IRC及研究者基於PET-CT掃描來確定。 ●    PFS，經定義為自開始研究治療(誘導階段之第1週期第1天)至首次發生疾病進展或復發(如由研究者基於單獨CT掃描確定)或任何原因導致之死亡的時間。 ●    無事件存活(EFS)，經定義為自開始研究治療至包括疾病進展或復發的任何治療失敗(如由研究者基於單獨CT掃描確定)、開始新的抗淋巴瘤療法、或任何原因導致之死亡的時間，以先發生者為準。 ●    無疾病存活(DFS)，在達成CR之患者中經定義為自首次發生經記錄之CR至復發(如由研究者基於單獨CT掃描確定)或任何原因導致之死亡的時間，以先發生者為準。 ●    總體存活(OS)，經定義為自開始研究治療至任何原因導致之死亡的時間。 安全性目標
此研究之安全性目標為以下： ●    基於以下端點來確定與固定劑量之阿托珠單抗組合給予時維汀-泊妥珠單抗及來那度胺之經推薦II期劑量(RP2D)： ○    在研究治療之第一週期期間DLT之發生率。 ●    基於以下端點來評估G+Pola+Len之安全性及耐受性： ○    包括DLT之不良事件之性質、頻率、嚴重程度、及時間。 ○    研究治療投與期間及之後生命徵象、ECG及臨床實驗室結果之變化。 藥代動力學目標
此研究之藥代動力學(PK)目標係基於以下端點來表徵阿托珠單抗、維汀-泊妥珠單抗、及來那度胺在組合給予時之PK概況： ●    在指定時間點觀測到之血清阿托珠單抗濃度。 ●    在指定時間點觀測到之維汀-泊妥珠單抗及相關分析物(總抗體、經抗體結合之單甲基澳瑞他汀E、及未結合之單甲基澳瑞他汀E)的血清及血漿濃度。 ●    在指定時間點觀測到之血漿來那度胺濃度。 免疫原性目標
此研究之免疫原性目標係基於以下端點來評估對於阿托珠單抗及維汀-泊妥珠單抗之免疫反應： ●    相對於基線時人類抗人類抗體(HAHA)之流行率，在研究期間對於阿托珠單抗之HAHA之發生率。 ●    相對於基線時抗治療性抗體(ATA)之流行率，在研究期間對於維汀-泊妥珠單抗之ATA之發生率。
此研究之探索性免疫原性目標係基於以下端點來評估HAHA及ATA之間的潛在關係：HAHA及ATA狀態與功效、安全性、或PK端點之間的相關性。 生物標記物目標
此研究之探索性生物標記物目標係鑑別非遺傳性生物標記物，該生物標記物預測對於研究治療之反應(亦即，預測性生物標記物)，與進展至更嚴重疾病狀態相關聯(亦即，預後生物標記物)，與對於研究治療之獲得性抗性相關聯，與發展不良事件之易感性相關聯，可提供研究治療活性之證據，可增加淋巴瘤生物學或研究治療作用機制之知識及理解，或可基於以下端點來有助於改良診斷檢定：非遺傳性生物標記物與功效、安全性、藥代動力學、或免疫原性端點之間的關聯。研究設計 患者 納入標準
對於研究登記，所有患者皆滿足以下標準： ●    18歲齡或更大。 ●    0-2之東部腫瘤協作組(ECOG)體力狀態(PS)。 ●    用至少一種包括抗CD20單株抗體的先前化學免疫療法方案來治療之後的復發性或難治性(R/R) FL (1級、2級、3a級)，且如由研究者確定，不存在用於該疾病之其他更合適治療選項。 ●    如藉由當地實驗室來確定的組織學上經證明之CD20陽性B細胞淋巴瘤。 ●    氟代去氧葡萄糖親和性淋巴瘤(亦即，PET陽性淋巴瘤)。 ●    至少一個二維可量測病灶(藉由CT掃描或磁共振成像得到其最大尺度≥1.5 cm)。 ●    可獲得代表性腫瘤標本及相應病理學報告用於回顧性中心確認FL之診斷。若檔案組織無法獲得或不可接受，則需要預處理芯針、切除或切開腫瘤生檢。細胞學或細針抽吸樣品為不可接受的。若在最新可獲得生檢之時間與開始研究治療之間患者接受抗淋巴瘤治療，則強烈推薦重複進行芯針生檢。 排除標準
符合任何以下標準之患者將自研究登記排除： ●    3b級濾泡性淋巴瘤。 ●    在復發或進展時已知CD20陰性狀態。 ●    中樞神經系統淋巴瘤或軟腦膜浸潤。 ●    先前同種異體幹細胞移植(SCT)。 ●    在第1週期之第1天之前100天內，完成自體SCT。 ●    來那度胺抵抗史或＜1年反應持續時間(對於針對先前含有來那度胺之方案表現出反應的患者)。 ●    如下文規定之先前標準或研究性抗癌療法： ○    第1週期之第1天之前12個月內的來那度胺、氟達拉濱、或阿侖單抗；第1週期之第1天之前12週內的放射免疫結合物。 ○    第1週期之第1天之前5個半衰期或四週內的單株抗體或抗體-藥物結合物療法，以較長者為準。 ○    第1週期之第1天之前2週內的放射療法、化學療法、激素療法、或靶向小分子療法； ●    在第1週期之第1天之前由於先前療法所導致的臨床顯著毒性(除了脫髮以外)，根據國家癌症研究所(National Cancer Institute，NCI)不良事件常用術語標準(Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE)(版本4.0)(其可在以下網站處獲得：http://ctep[dot]cancer[dot]gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc[dot]htm)，該毒性未消退至≤2級。 ●    在第1週期之第1天之前2週內使用全身免疫抑制藥物之治療，包括但不限於普賴松、硫唑嘌呤、胺甲蝶呤、沙立度胺、及抗腫瘤壞死因子藥劑。 ○    允許使用吸入型皮質類固醇及鹽皮質激素之治療。若在開始研究治療之前，為了控制淋巴瘤症狀，迫切地需要皮質類固醇治療，則給予多達100毫克/天之普賴松或等效物達最長5天，但所有腫瘤評估均在開始皮質類固醇治療之前完成。 ●    對於人源化或鼠類單株抗體之嚴重變應性或過敏性反應的病史。 ●    對於鼠類產品或阿托珠單抗、維汀-泊妥珠單抗、或來那度胺調配物之任何組分的已知敏感性或變應性。 ●    在先前使用免疫調節衍生物諸如沙立度胺及來那度胺治療之後，多形性紅斑、≥3級皮疹或脫屑(起泡)之病史。 ●    活動性細菌、病毒、真菌、或其他感染；在考慮在具有復發或慢性感染病史之患者中使用阿托珠單抗時，應謹慎小心。 ●    在篩選時，對於B型肝炎表面抗原(HBsAg)、總B型肝炎核心抗體(HbcAb)、或C型肝炎病毒抗體(HCV)呈陽性。 ●    人類免疫缺陷病毒(HIV)陽性狀態之已知病史。對於具有未知HIV狀態之患者，若當地法規要求，則在篩選時執行HIV測試。 ●    進行性多灶性腦白質病之歷史。 ●    在第1週期之第1天之前28天內，用活病毒疫苗接種。 ●    可能影響方案順應性或結果判讀的其他惡性腫瘤之病史，除了以下以外：經治癒性治療之原位 子宮頸癌；良好預後之原位 乳腺導管癌；基底或鱗狀細胞皮膚癌；I期黑素瘤；低級、早期局部***癌；在登記之前在未治療情況下處於緩解中≥2年的任何先前治療的惡性腫瘤。 ●    為了預防血栓栓塞(TE)而進行治療之禁忌症。 ●    當前＞1級周圍神經病變。 ●    可能影響方案順應性或結果判讀的任何顯著、不受控制之伴發疾病的證據，包括顯著心血管疾病(諸如紐約心臟協會III或IV級心臟疾病、先前6個月內之心肌梗塞、不穩定心律不整、或不穩定心絞痛)或顯著肺病(諸如阻塞性肺病或支氣管痙攣病史)。 ●    第1週期之第1天之前28天內除了診斷程序以外的重大手術程序或預期在研究過程期間的重大手術程序。 ●    不適當的腎或肝功能。 ●    不適當的血液學功能(除非歸因於潛在淋巴瘤)，其經定義如下：血紅蛋白＜ 9 g/dL，絕對嗜中性粒細胞計數(ANC) ＜ 1.5 × 109 /L，血小板計數＜ 75 × 109 /L。 ●    任何以下異常實驗室值(除非歸因於潛在淋巴瘤)：經計算肌酸酐清除率＜ 50 mL/min(使用Cockcroft-Gault公式)，天冬胺酸轉胺酶(AST)或丙胺酸轉胺酶(ALT) ＞ 2.5 × 正常值上限(ULN)，血清總膽紅素＞ 1.5 × ULN (或對於患有吉爾伯特氏症候群之患者，＞ 3×ULN)，在不存在治療性抗凝血之情況下，INR或PT ＞ 1.5 × ULN，且在不存在狼瘡抗凝血劑之情況下，PTT或aPTT ＞ 1.5 × ULN。 ●    懷孕或哺乳或意欲在研究期間懷孕。 ○    有生育潛力之女性在開始療法之前具有兩次陰性血清妊娠測試結果(最小靈敏度，25 mIU/mL)：第1週期之第1天之前10-14天及第1週期之第1天之前24小時內。 ●    預期壽命＜ 3個月。 研究治療
此研究包括初始劑量遞增階段，在此期間患者接受阿托珠單抗以及維汀-泊妥珠單抗及來那度胺。在劑量遞增階段之後為擴展階段，在此期間維汀-泊妥珠單抗及來那度胺以RP2D與阿托珠單抗組合給予。在EOI時達成CR、PR或穩定疾病(SD)之患者接受使用來那度胺及阿托珠單抗之維持治療。各階段之給藥方案描述於下文中且提供於圖 1 中。 劑量遞增階段
FL 劑量遞增階段之目的係鑑別當與固定劑量之阿托珠單抗組合時維汀-泊妥珠單抗之RP2D及來那度胺之RP2D作為誘導治療。
在經定義為第一治療週期(自第1週期之第1天至第2週期之第1天)的劑量限制性毒性(DLT)評估窗口期間，嚴密監測患者之不良事件。在DLT評估期期間經歷DLT之患者，若確定繼續治療為安全的且存在臨床益處之可能性，則一旦事件消退，就繼續接受研究治療。出於DLT以外之原因而在完成DLT評估窗口之前中止研究之患者將視為對於劑量遞增決定及RP2D評估而言為不可評價的，且將在該相同劑量水準下由其他患者替換。出於DLT以外之原因在DLT評估窗口期間錯過一或多個劑量的維汀-泊妥珠單抗或阿托珠單抗或五個連續每日劑量的來那度胺之患者亦予以替換且視為對於劑量遞增決定而言為不可評價的。在DLT評估窗口期間接受可使DLT之評估混淆的支持性護理之患者在醫學監查員之裁量下予以替換。DLT經定義為以下事件中之任一者，該等事件在第一治療週期期間發生且經研究者評估為與研究治療相關且不歸諸於疾病進展或另一明確鑑別原因： ●    在下一個治療週期開始時導致延遲＞14天的任何級別的任何不良事件。 ●    在72小時內對於療法作出反應之任何3級或4級非血液學不良事件，除了3或4級輸注相關反應(IRR)、3級腹瀉以外。 ●    在不存在前驅用藥之情況下發生且在72小時內對於適當療法作出反應的3級噁心或嘔吐，在7天內消退的3級實驗室腫瘤溶胞症候群(TLS)而無臨床TLS之表現(亦即，肌酸酐≥1.5x正常值上限(ULN)及/或腎功能障礙、心律不整、癲癇發作、或突然死亡)，在7天內消退至≤2級之3級疲勞，無症狀且經研究者視為在臨床上不顯著的3級實驗室異常，ALT或AST之3級升高(限制條件為ALT或AST水準不大於8 x ULN，ALT或AST升高在7天內消退至＜2級(＜ 5 ULN)，總膽紅素及直接膽紅素及肝合成功能之其他實驗室參數(例如，凝血酶原時間)為正常的，無肝損傷之臨床徵象或症狀 ●    在無膽汁鬱積或黃疸或肝功能障礙跡象之任何發現結果之情況下且在不存在其他貢獻因素(例如，轉移性疾病之惡化或同時暴露於已知肝毒性劑或具有經證明之傳染性病因)之情況下，肝轉胺酶＞3 x基線之任何增加及直接膽紅素＞2 x ULN之增加，暗示潛在藥物誘導之肝損傷(根據Hy定律)並且被視為DLT。 ●    在由於肝轉移而在基線處具有1級ALT或AST升高之患者中，僅持續＞7天的亦≥3 x基線之≥3級升高被視為DLT。 ●    滿足任何以下標準之血液學不良事件：在存在＞38℃之持續發熱(持續＞5天)或記錄感染之情況下3或4級嗜中性白血球減少症，持續＞7天之4級嗜中性白血球減少症，根據研究者判斷導致顯著出血之3或4級血小板減少症，持續＞7天之4級血小板減少症。 ●    在第一週期期間發生且視為臨床上相關並如由研究者及醫學監查員確定的與研究治療有關之其他毒性被視為DLT。誘導階段
如圖2A 中展示，患有R/R FL之參與者接受使用遞增劑量之維汀-泊妥珠單抗及來那度胺之6個月誘導治療，以便鑑別在與固定劑量之阿托珠單抗組合時維汀-泊妥珠單抗及來那度胺之經推薦2期劑量(RP2D)。
劑量遞增階段之誘導治療提供於表 1 中。患者在第1週期之第1天、第8天、及第15天及各後續28天週期之第1天經由靜脈內(IV)輸注來接受固定劑量1000 mg之阿托珠單抗達多達6個週期，在各28天週期之第1天經由靜脈內輸注來接受1.4 mg/kg或1.8 mg/kg之維汀-泊妥珠單抗劑量達多達6個週期，且在各28天週期之第1天至第21天經口(PO)接受10 mg、15 mg、或20 mg之來那度胺劑量每天一次達多達6個週期。當研究治療在同一天給予時，其按以下順序依次投與：來那度胺、阿托珠單抗、及維汀-泊妥珠單抗。表 1. 濾泡性淋巴瘤劑量遞增階段之誘導治療。
週期 G + Pola + Len (28天週期)
第1週期 •       在第1天至第21天，來那度胺10 mg、15 mg、或20 mg PO每天一次
   •       在第1天、第8天、及第15天，阿托珠單抗1000 mg IV
   •       在第1天，維汀-泊妥珠單抗1.4 mg/kg或1.8 mg/kg IV
第2週期至第6週期 •       在第1天至第21天，來那度胺10 mg、15 mg、或20 mg PO每天一次
   •       在第1天，阿托珠單抗1000 mg IV
   •       在第1天，維汀-泊妥珠單抗1.4 mg/kg或1.8 mg/kg IV
G + Pola + Len = 阿托珠單抗以及維汀-泊妥珠單抗及來那度胺； IV = 靜脈內；PO = 經口。 注意：治療按以下順序依次投與：來那度胺、阿托珠單抗、及維汀-泊妥珠單抗。
FL 劑量遞增計劃描述於圖 3 中，且各群組之劑量概述於表 2 中。使用標準3+3劑量遞增方案。在劑量遞增階段期間，阿托珠單抗劑量保持固定在1000 mg下。群組1中之開始劑量對於維汀-泊妥珠單抗為1.4 mg/kg且對於來那度胺為10 mg。在群組2-6中，維汀-泊妥珠單抗及來那度胺之劑量遞增以與在持續性Ib期研究中測試之劑量增加幅度平行的增量來進行。對於維汀-泊妥珠單抗，存在兩種可能的劑量水準：1.4 mg/kg或1.8 mg/kg。對於來那度胺，存在三種可能的劑量水準(10 mg、15 mg、或20 mg)。不允許患者內劑量遞增。表 2. 濾泡性淋巴瘤劑量遞增群組。
群組 阿托珠單抗 a    維汀 - 泊妥珠單抗 b 來那度胺 c
1 1000 mg 1.4 mg/kg 10 mg
2 1000 mg 1.8 mg/kg 10 mg
3 1000 mg 1.4 mg/kg 15 mg
4 1000 mg 1.8 mg/kg 15 mg
5 1000 mg 1.4 mg/kg 20 mg
6 1000 mg 1.8 mg/kg 20 mg
a 阿托珠單抗以1000 mg固定劑量靜脈內投與。在第1週期期間，阿托珠單抗在第1天、第8天、及第15天投與。在第2週期至第6週期期間，阿托珠單抗僅在第1天投與。b 維汀-泊妥珠單抗在各28天週期之第1天靜脈內投與。c 來那度胺在各28天週期之第1天至第21天經口投與。
若群組1劑量被視為安全且可耐受的，則藉由同時登記群組2(僅增加維汀-泊妥珠單抗劑量)及群組3(僅增加來那度胺劑量)來繼續遞增。
僅若群組2劑量及群組3劑量被視為安全且可耐受的，才發生遞增至群組4。
若群組4劑量為不可耐受的，則藉由群組5(基於僅增加來那度胺劑量的耐受群組3劑量組合)來繼續遞增。若群組4劑量為安全且可耐受的，則藉由登記群組6(僅增加來那度胺劑量)來發生進一步遞增。
劑量遞增根據以下列出之規則來發生： ●    在各群組中最初登記最少三個患者。各群組中之前三個患者依次登記且間隔開至少48小時給藥。 ●    若前三位DLT可評價患者中無一位經歷DLT，則此群組中之劑量被視為安全且可耐受的，且根據如上所述之劑量遞增計劃來繼續遞增。 ●    若前三位DLT可評價患者中之一者經歷DLT，則群組擴展至六個患者。若在前六個DLT可評價患者中無進一步DLT，則此群組中之劑量被視為安全且可耐受的，且根據如上所述之劑量遞增計劃來繼續遞增。 ●    若在≥33%患者(例如，多達6個DLT可評價患者中之兩個或更多個)中觀測到DLT，則此情況發生時之劑量組合被視為不可耐受的，且對於G+Pola+Len治療組合中之維汀-泊妥珠單抗及/或來那度胺而言，超過最大耐受劑量(MTD)。然而，根據如上所述之劑量遞增計劃，在替代群組中繼續登記。 ●    若在任何群組中超過MTD，則＜33%患者(例如，6個DLT可評價患者中之2個)經歷DLT之最高劑量組合被宣佈為組合MTD(亦即，G+Pola+Len治療組合中維汀-泊妥珠單抗及來那度胺之MTD)。 ●    若在任何劑量水準下不超過MTD，則在此項研究中投與之最高劑量組合被宣佈為G+Pola+Len治療組合中維汀-泊妥珠單抗及來那度胺之最大投與劑量。 ●    若在任何群組中超過MTD，則發生維汀-泊妥珠單抗劑量及/或來那度胺劑量之遞減及治療時程(例如，第1天至第10天之來那度胺治療)之調整。 擴展階段
擴展階段經設計來進一步評估維汀-泊妥珠單抗及來那度胺在其相應RP2D下在與固定劑量之阿托珠單抗組合時在FL患者中之安全性及功效。誘導階段
擴展階段之誘導治療提供於表 3 中。患者在第1週期之第1天、第8天、及第15天及各後續28天週期之第1天經由靜脈內(IV)輸注來接受固定劑量1000 mg之阿托珠單抗達多達6個週期，在各28天週期之第1天IV接受維汀-泊妥珠單抗RP2D劑量(mg)達多達6個週期，且在各28天週期之第1天至第21天經口接受來那度胺RP2D劑量每天一次達多達6個週期。當研究治療在同一天給予時，其按以下順序依次投與：來那度胺、阿托珠單抗、及維汀-泊妥珠單抗。表 3. FL擴展階段之誘導治療。
週期 G + Pola + Len (28天週期)
第1週期 •       在第1天至第21天，RP2D (mg)之來那度胺PO每天一次
   •       在第1天、第8天、及第15天，阿托珠單抗1000 mg IV
   •       在第1天，RP2D (mg/kg)之維汀-泊妥珠單抗IV
第2週期至第6週期 •       在第1天至第21天，RP2D (mg)之來那度胺PO每天一次
   •       在第1天，阿托珠單抗1000 mg IV
   •       在第1天，RP2D (mg/kg)之維汀-泊妥珠單抗 IV
G + Pola + Len = 阿托珠單抗以及維汀-泊妥珠單抗及來那度胺； IV = 靜脈內；PO = 經口；RP2D = 經推薦II期劑量。 注意：治療按以下順序依次投與：來那度胺、阿托珠單抗、及維汀-泊妥珠單抗。
誘導後階段 ( 維持 )
在誘導結束(EOI；第6週期之第1天之後6-8週)時達成CR、PR、或穩定疾病(SD)之患者接受由來那度胺及阿托珠單抗組成之24個月維持方案，其在第6週期(誘導週期)之第1天之後8週(+/-1週)開始。
如圖2B 中展示，患者在每隔一個月之第1天靜脈內接受固定劑量1000 mg之阿托珠單抗達多達24個月，且在各月之第1天至第21天每天一次經口接受10 mg來那度胺劑量達多達12個月。誘導後治療持續多達24個月或直到疾病進展或不可接受的毒性為止。誘導後不投與維汀-泊妥珠單抗。 指派至治療方法
在劑量遞增階段期間，經由使用交互式語音或基於網路之反應系統(IxRS)，將患者指派至具有不同維汀-泊妥珠單抗及來那度胺劑量組合的群組。 研究性藥用產品 阿托珠單抗
阿托珠單抗以單一劑量、無菌液體調配物形式提供於含有1000 mg/40 mL阿托珠單抗之50 mL玻璃小瓶中。除了藥物物質以外，液體亦由組胺酸、海藻糖、及泊洛沙姆188組成。 維汀-泊妥珠單抗
維汀-泊妥珠單抗以無菌、白色至灰白色、無防腐劑凍乾物形式提供於一次性使用小瓶中。 來那度胺
來那度胺以5、10、15、及20 mg膠囊形式提供。 研究治療之投與
阿托珠單抗 ：對於第一次輸注，根據圖 4A 中概述之說明，且對於第二次及後續輸注，根據圖 4B 中概述之說明，投與1000 mg絕對(固定)劑量下之靜脈內輸注。對於患有腫塊狀淋巴腺病之患者，在一段更長時間內緩慢給予輸注，或將劑量劃分且在大於1天內給予。不允許修改阿托珠單抗之劑量。
維汀 - 泊妥珠單抗 ：將在篩選(第-28天至第-1天)期間獲得之患者體重用於如上所述之所有治療週期之劑量確定。若在給定治療週期之第1天之前96小時內患者體重不同於在篩選期間獲得之體重＞10%，則使用新的體重計算劑量。在用無菌注射用水(SWFI)重構且稀釋至含有等滲氯化鈉溶液(0.9% NaCl)之IV袋之後，使用具有0.2或0.22 μm內聯過濾器之專用標準投與裝置，在由患者特定劑量確定之最終維汀-泊妥珠單抗濃度下，藉由IV輸注來投與維汀-泊妥珠單抗。維汀-泊妥珠單抗與IV袋、輸注管線、過濾器、及其他輸注工具之相容性使用由特定構造材料製成之物品來確立。
將初始劑量投與至患者，該等患者在90(+/-10)分鐘內良好水合。在投與維汀-泊妥珠單抗之前，將前驅用藥(例如，根據制度標準實務，500-1000 mg之經口乙醯胺苯酚或撲熱息痛及50-100 mg苯海拉明)投與至個別患者。在治療醫師之裁量下，允許投與皮質類固醇。若在不存在前驅用藥之情況下，對於第一次輸注觀測到IRR，則在後續劑量之前投與前驅用藥。
對於經歷輸注相關症狀之患者，減緩或中斷維汀-泊妥珠單抗輸注。在初始劑量之後，觀測患者90分鐘。若先前輸注良好耐受，則在30(+/-10)分鐘內投與維汀-泊妥珠單抗之後續劑量，繼之以在輸注之後為30分鐘觀測期。
基於如表 4 提供之開始劑量根據以下劑量減少步驟，維汀-泊妥珠單抗之劑量僅由於神經毒性而減少。表 4 . 維汀-泊妥珠單抗劑量減少步驟。
開始劑量 劑量減少
步驟1 步驟2
1.8 mg/kg 1.4 mg/kg 無
1.4 mg/kg 無 無
來那度胺 ：如上所述經口投與來那度胺。若錯過來那度胺之劑量且自預定劑量時間以來已經過去＜12小時，則患者服用錯過劑量。若已經過去＞12小時，則跳過該劑量且在規律預定時間服用下一個劑量。兩個劑量不同時服用。若劑量被吐出，則不重新服用劑量。
視開始劑量而定，來那度胺之劑量可在誘導期間或誘導後以5 mg增量減少一或兩次，如表 5 概述。每個治療週期允許不超過一次劑量減少。若在誘導期間來那度胺劑量減少至5 mg，則在誘導後，將維持劑量遞增以便開始10 mg，只要根據研究者判斷，其被視為安全的。在所有其他情況下，若來那度胺劑量減少，則不允許重新遞增。
若在來那度胺治療期間(亦即，在週期之第21天之前)發生來那度胺相關毒性，則停止來那度胺直到滿足康復標準(亦即，改良至≤2級或基線值)為止。
若在該週期之第15天之前或之日觀測到康復，則在研究者裁量下，對於該週期之剩餘部分，以相同劑量恢復來那度胺(直至第21天；錯過劑量不彌補)。若研究者認為在該週期內以相同劑量恢復來那度胺對於患者產生不可接受的風險，則對於該週期之其餘部分，以減少劑量恢復或停止來那度胺。對於後續週期，以減少劑量恢復來那度胺。若在週期之第15天之後觀測到康復，則對於當前週期而言，不恢復來那度胺。對於後續週期，以減少劑量恢復來那度胺。表 5. 來那度胺劑量減少步驟。
   開始劑量 劑量減少
步驟1 步驟2
20 mg 15 mg 10 mg
15 mg 10 mg 5 mg
10 mg 5 mg 無
前驅用藥及其他所需藥物 ：來那度胺增加血栓栓塞(TE)之風險。在來那度胺治療期間且直到最後一次劑量之來那度胺之後28天為止，要求所有患者每天服用阿斯匹林(75 -100 mg)以便預防TE。不能耐受阿斯匹林之患者、具有TE病史之患者、及處於高TE風險下之患者接受華法林或低分子量肝素(LMWH)。患者接受如表 6 提供之前驅用藥。表 6. 前驅用藥之概述。
時間點 需要前驅用藥之患者 前驅用藥 投與
第1週期， 第1天 •   所有患者 •   口服皮質類固醇a 在阿托珠單抗輸注之前≥ 1小時完成
•   所有患者 •   抗組織胺藥物b •   口服止痛劑/退熱劑c 在阿托珠單抗之前≥30分鐘投與 輸注
•   處於TLS之風險下之患者(例如，由於巨大腫塊疾病或腎損傷[肌酸酐清除率＜ 70 mL/min]) •   別嘌呤醇或合適替代物諸如拉布立酶，連同適當水合作用 在阿托珠單抗輸注之前投與
第1週期， 第8天及第15天 第2週期及之後， 第1天 •   在先前輸注期間無IRR之患者 •   口服止痛劑/退熱劑c 在阿托珠單抗輸注之前 至少30分鐘投與。
•   在先前輸注期間具有1或2級IRR之患者 •   抗組織胺藥物b •   口服止痛劑/退熱劑c 在阿托珠單抗輸注之前≥ 30分鐘投與
•   在先前輸注期間具有3級IRR、喘鳴、蕁麻疹、或其他過敏反應症狀 之患者 •   患有巨大腫塊疾病之患者 •   口服皮質類固醇a 在阿托珠單抗輸注之前≥1小時完成
•   抗組織胺藥物b •   口服止痛劑/退熱劑c 在阿托珠單抗輸注之前≥ 30分鐘 投與
•   仍處於TLS之風險下之患者 •   別嘌呤醇或合適替代物諸如拉布立酶，連同適當水合作用 在阿托珠單抗輸注之前 投與
IRR = 輸注相關反應；TLS = 腫瘤溶胞症候群。a 用100 mg普賴松或普賴蘇穠、20 mg***、或80 mg甲基普賴蘇穠治療。不使用氫化可體松。b 例如，50 mg苯海拉明。c 例如，1000 mg乙醯胺苯酚/撲熱息痛。
毒性及不良事件之管理
由於毒性而導致將研究治療延遲如以下規定之最大時間量(例如 參見表 7 及表 8) 。若研究治療延遲之時間比規定最大時間量更長，則永久性中止研究治療。當由於由方案之任何組分引起之毒性而導致將治療週期延遲時，所有研究治療一起停止及恢復以便保持同步化。對於經歷臨床益處之患者，若中止一種藥物，則如由研究者在與醫學監查員討論之後所確定，繼續使用其他兩種藥物治療。
治療延遲適用於下文描述之所有毒性；劑量修改僅適用於被視為與來那度胺或維汀-泊妥珠單抗相關之毒性(僅針對周圍神經病變)。阿托珠單抗劑量不減少。對於接受阿托珠單抗之患者，若毒性在第1週期第8天或第1週期第15天之前發生，則不跳過阿托珠單抗之此等劑量，而是在毒性消退之後給予。 誘導治療期間之血液學毒性
血液學毒性經定義為嗜中性白血球減少症、貧血、或血小板減少症。淋巴球減少症不被視為血液學毒性，而為療法之預期結果。表 7 提供用於管理在誘導治療期間發生之血液學毒性的準則，對於接受阿托珠單抗之患者，除了第1週期之第8天及第15天以外。表 7. 用於管理在誘導治療期間發生之血液學毒性的準則(對於接受阿托珠單抗之患者，除了第1週期之第8天及第15天以外)。
事件 採取之行動
3或4級血液學毒性a,b 對於具有一次或無先前來那度胺劑量減少且服用 ≥10 mg 來那度胺劑量的患者： •     停止研究治療。a •     根據需要，投與RBC或血小板。 •     若患者尚未開始G-CSF，則對於當前及後續週期，開始預防性G-CSF。 •     對於在接受LMWH的同時出現＜20,000/μL血小板計數的患者，減少LMWH之劑量。對於在接受血小板抑制劑的同時出現＜20,000/μL血小板計數的患者，考慮暫時停止血小板抑制劑。 •     若發生任何以下事件，則永久性中止研究治療： -       根據研究者判斷導致顯著出血之3或4級血小板減少症 -       儘管使用G-CSF且在來那度胺劑量減少一次之後，與持續＞ 5天之＞ 38℃發熱或記錄感染相關之復發性3或4級 嗜中性白血球減少症 -       儘管使用G-CSF(針對嗜中性白血球減少症)且在來那度胺劑量減少一次之後，持續＞7天的復發性4級嗜中性白血球減少症或血小板減少症 •     若在下一個週期之預定日期之後≤14天改良至≤2級或基線，則以全部劑量恢復阿托珠單抗及維汀-泊妥珠單抗且以當前劑量恢復來那度胺。 •     若在下一個週期之預定日期之後15-21天改良至≤2級或基線，則對於當前及後續週期，以全部劑量恢復阿托珠單抗及維汀-泊妥珠單抗且以減少劑量恢復來那度胺。 •     若研究治療停止＞21天，則永久性中止研究治療。對於具有兩次先前劑量減少之患者： •     永久性中止研究治療。
G =阿托珠單抗；G-CSF = 顆粒性白血球聚落刺激因子；LMWH = 低分子量肝素。a 治療延遲適用於所有毒性；劑量修改僅適用於被視為與任何研究治療組分相關的毒性。在週期期間發生且在下一個週期之前減退的毒性不應觸發建議劑量修改。b 若血球減少症被視為主要由B細胞淋巴瘤浸潤骨髓所造成，則研究者可決定不減少來那度胺劑量。
表 8 提供用於在患者接受僅使用阿托珠單抗之治療時管理在第1週期之第8天及第15天發生之血液學毒性的準則。表 8. 用於管理接受阿托珠單抗之患者在第1週期之第8天及第15天發生之血液學毒性的準則。
事件 採取之行動
發熱性嗜中性白血球減少症或具有記錄感染之嗜中性白血球減少症 •       停止阿托珠單抗及來那度胺直到發熱及感染消退為止(適用時)。 •       若事件在第2週期之第1天繼續進行，則遵循表 7 中之說明。 注意：對於無症狀嗜中性白血球減少症，不停止阿托珠單抗及來那度胺。
嚴重血小板減少症a 或出血 •      停止阿托珠單抗及來那度胺直到血小板計數≥ 50,000/μL且出血消退為止。 •      若接受LMWH，則減少劑量。 •      若接受血小板抑制劑，則考慮暫時停止血小板抑制劑。 •      若事件在第2週期之第1天繼續進行，則遵循表 7 中之說明。
LMWH = 低分子量肝素。a 嚴重血小板減少症對於未接受伴隨抗凝血劑或血小板抑制劑之患者，經定義為血小板計數＜10,000/μL，且對於接受伴隨抗凝血劑或血小板抑制劑之患者，經定義為血小板計數＜20,000/μL。
誘導治療期間之非血液學毒性
治療延遲及中止之一般指導為： ●    若由於可歸因於研究治療而引起之毒性導致將研究治療停止＞21天，則永久性中止研究治療。 ●    當由於由方案之任何組分引起之毒性而導致將治療週期延遲時，所有研究治療一起停止及恢復以便保持同步化。 ●    對於經歷臨床益處之患者，若中止一種藥物，則如由研究者在與醫學監查員討論之後所確定，繼續使用其他兩種藥物治療。 維持治療期間之毒性
表 9 提供用於管理在維持治療期間發生之毒性的準則。表 9. 用於管理在維持治療期間發生之毒性的準則。
事件 採取之行動
血液學毒性：3或4級 •       停止阿托珠單抗及來那度胺。 •       根據制度準則，針對嗜中性白血球減少症，投與G-CSF。 •       根據需要，投與RBC或血小板。 •       若改良至≤2級，則以相同劑量恢復阿托珠單抗及來那度胺。根據研究者 判斷，在與醫學監查員討論之後，來那度胺劑量可減少一個劑量水準。 •       若研究治療停止＞42天，則永久性中止研究治療。
非血液學毒性：≥ 2級 •       停止阿托珠單抗及來那度胺。 •       若改良至≤1級或基線，則以全部劑量投與研究治療。根據研究者判斷，在與醫學監查員討論之後，來那度胺劑量可減少一個劑量水準。 •       若研究治療停止＞42天，則永久性中止研究治療。
G-CSF = 顆粒性白血球聚落刺激因子。
研究治療中止
在經歷以下中之任一者之患者中，永久性中止研究治療： ●    過敏反應、急性呼吸窘迫、或4級IRR。 ●    若在第二週期或後續週期期間，3級IRR復發，則在個體益處-風險評估之後，在研究者裁量下，中止研究治療。 ●    根據以上提供之準則，滿足永久中止標準之任何不良事件。 ●    懷孕。 ●    疾病進展。 安全性及功效評估 樣品大小之確定
預期在患有R/R FL之患者的劑量遞增階段期間，為了建立RP2D，需要登記各自具有3至6個患者的5個群組，總計18-30個患者。主要功效分析為對預期在EOI時獲得經PET-CT定義之CR的患者之真實比例進行估計。假定所觀測到之PET-CT定義CR率為70%，40個患者之樣品大小被認爲足以針對點估值且針對雙側90% CI之下限提供足夠精度，以便消除臨床上不受關注之＜55%之反應概率。 安全性評估
安全評估將由以下組成：監測及記錄不良事件(包括嚴重不良事件及特別關注之非嚴重不良事件)；執行方案指定之安全實驗室評估；量測方案指定之生命徵象；及進行其他方案指定之測試，其被認爲對於研究之安全性評估而言為關鍵的。
安全性分析包括所有經治療患者(亦即，接受任何數量之研究治療的患者)。經由不良事件及實驗室測試結果、ECG發現結果之移動表、及生命徵象自基線之變化的總結，評估安全性。在首次研究治療時或之後發生之所有不良事件按照對映術語、合適詞表水準、及NCI CTCAE版本4.0等級來總結。所有嚴重不良事件、特別關注之不良事件、及選定不良事件均予以總結且列出。在治療期期間及在治療後隨訪期間報道之死亡均予以列出且總結。相關實驗室結果按照時間來顯示，其中3及4級值經鑑別為合適的。
不良事件 ：NCI CTCAE版本4.0用於評估不良事件嚴重程度。報道所有不良事件直到研究治療之最後一次劑量之後90天為止。在此時期之後，研究者報道咸信與接受阿托珠單抗之患者之先前研究治療及第二惡性腫瘤事件相關的任何嚴重不良事件。報道3及4級感染(相關及無關兩者)直到阿托珠單抗之最後一次劑量之後多達2年為止。
一般而言，續發於其他事件之不良事件(例如，級聯事件或臨床後遺症)應由其主要原因確定，除重度或嚴重續發事件外。在時間上與引發事件間隔的醫學上顯著繼發性不良事件被記錄為獨立事件。
永久性不良事件(在未消退情況下，在患者評估時間點之間連續地延伸)予以記錄一次。復發性不良事件(在患者評估時間點之間消退且隨後復發)之每次復發被記錄為單獨事件。
輸注相關反應 ：在研究治療輸注期間或在該輸注結束之後24小時內發生且被判斷為與任何研究治療組分之輸注相關的不良事件作為診斷(例如，「輸注相關反應」)予以採集。若患者經歷對於相同劑量之研究治療的局部及全身反應兩者，則各反應予以單獨記錄，且體征及症狀亦予以單獨記錄。
異常實驗室值 ：並非每一實驗室異常均符合不良事件。若滿足以下標準之任一者，則將實驗室測試結果報導為不良事件： ●    伴隨著臨床症狀。 ●    導致研究治療變化(例如，劑量修改、治療中斷或治療中止)。 ●    導致醫療介入(例如，針對低鉀血症之鉀補充)或伴隨療法之變化。 ●    研究者之判斷為臨床顯著的。 ●    對於腫瘤學試驗，某些異常值可能不符合不良事件。
異常生命徵象值 ：並非每一生命徵象異常均符合不良事件。若滿足以下標準之任一者，則將生命徵象結果報導為不良事件： ●    伴隨著臨床症狀。 ●    導致研究治療變化(例如，劑量修改、治療中斷或治療中止) ●    導致醫療介入或伴隨療法之變化。 ●    研究者之判斷為臨床顯著的。
異常肝功能測試 ：治療出現之ALT或AST ＞3x基線值以及總膽紅素＞ 2x ULN(其中≥35%為直接膽紅素)及治療出現之ALT或AST ＞ 3x基線值以及臨床黃疸被報道為不良事件。
死亡 ：對於此方案，死亡率為功效端點。在方案規定之不良事件報告期期間發生且被研究者單獨歸諸於淋巴瘤進展之死亡僅記錄在研究完成/提前中止電子病例報告表(eCRF)中。所有其他研究中死亡，不論與研究治療之關係為何，均記錄在不良事件eCRF上。
預先存在之醫學疾患 ：預先存在之醫學疾患為在此研究之篩選訪視時存在之醫學疾患。僅若預先存在之醫學疾患之頻率、嚴重程度、或性質在研究期間惡化，該疾患才記錄為不良事件。
缺乏功效或淋巴瘤惡化 ：明顯與潛在疾病之預期進展模式一致之事件不記錄為不良事件。此等資料僅作為功效評估資料予以採集。在大多數情況下，預期進展模式係基於Lugano 2014標準。在罕見情況下，臨床進展之確定係基於症狀惡化。
住院治療或住院治療延長 ：導致住院治療(亦即，允許住院患者進入醫院)或住院治療延長之任何不良事件記錄且報道為嚴重不良事件，除了如以下概述以外： ●    用於喘息照顧之住院治療。 ●    方案要求的計劃住院治療(例如，以便研究治療投與或***用於研究治療投與之接取裝置) ●    針對預先存在之疾患的住院治療，限制條件為滿足所有以下標準： ○    住院治療在研究之前予以計劃，或當由於疾病之預期正常進展而使得選擇性手術變得必要時，在研究期間予以預定。 ○    患者未經歷不良事件。 ○    僅歸因於潛在癌症之進展的住院治療。
在以下環境下導致住院治療之事件不被視為嚴重不良事件，而相反地報道為不良事件：由於在正常門診患者門診運作時間以外患者對於門診患者照顧之需求而導致變得必需的住院治療。 功效評估
對於登記在擴展階段中之患者，主要及次要功效分析包括主要功效群體(接受組合之任何組分之至少一個劑量的患者)及治療意向群體(登記在研究中的所有患者)。另外，將在劑量遞增階段期間以RP2D接受維汀-泊妥珠單抗與來那度胺之患有FL的患者與在擴展階段中以相同劑量水準治療之患者加以合併，以便藉由組織學進行分析。使用經修訂/修改之Lugano 2014標準，基於單獨PET-CT掃描或CT掃描確定反應。
對於主要功效端點、次要功效終點、及探索性功效端點，將點估值與相應雙側90% Clopper-Pearson精確CI一起提供。無基線後腫瘤評估之患者被視為非反應者。
使用Kaplan-Meier方法(Kaplan及Meier，1958)，描述性總結PFS、EFS、DF、及OS。對於PFS、EFS、及DF分析，在最後腫瘤評估日期審查無所關注事件之患者之資料。對於無基線後腫瘤評估之患者，於開始研究治療之日期加上1時審查資料。對於OS分析，於患者最近已知仍活著的日期審查尚未死亡之患者之資料。當達到中位數時，提供相應評估中位數，連同使用Brookmeyer及Crowley (1982)之方法來估計之95% CI。另外，提供在6個月、9個月、1年、及2年處無事件之患者之比例之標記估值，連同針對標準誤差使用Greenwood公式之95%漸近CI。
在此研究中，微小殘存疾病(MRD)藉由作為探索性端點之循環淋巴瘤細胞及循環腫瘤DNA來定量。在來自淋巴瘤組織標本之DNA中鑑別淋巴瘤殖株。在給藥之前及治療期間收集之血液樣品中確定MRD水準，以便探索藥效動力學(PD)關係。在EOI時執行MRD評估以便允許評價反應深度，且在誘導後治療期間及之後執行MRD評估以便允許評價長期反應或可能疾病復發。 藥代動力學分析
在合適分組之後，將阿托珠單抗、維汀-泊妥珠單抗、及來那度胺之血漿/血清濃度加以列表、總結、且作圖。合適時，在合適分組之後，亦計算、列表、且總結PK參數(例如，曲線下面積[AUC]、最大濃度時間[tmax ]、最大濃度[Cmax ]、及半衰期[t1/2 ])。合適時亦執行額外PK及PK/PD分析(例如，群體建模，包括遍及各研究之合併分析)。所有分析均可予以擴展以便包括維汀-泊妥珠單抗或來那度胺之相關生物轉化產物。 免疫原性分析
在基線時及治療及隨訪期兩者期間治療後HAHA及ATA陽性患者以及HAHA及ATA陰性患者之數目及比例藉由組織學亞型來總結。若患者在基線時為ATA陰性但在研究治療投與之後出現ATA反應(治療誘導之ATA反應)，或者若患者在基線時為ATA陽性且一或多個基線後樣品之效價比基線樣品之效價大至少4倍(亦即，≥ 0.60效價單位)(治療增強之ATA反應)，則患者被視為ATA陽性。若患者在基線時為ATA陰性且所有基線後樣品為陰性，或者若患者在基線時為ATA陽性但不具有效價比基線樣品之效價大至少4倍的任何基線後樣品(不受治療影響)，則患者被視為ATA陰性。合適時探索HAHA、及ATA狀態與安全性、功效、PK、及生物標記物端點之間的關係。 生物標記物分析
探索候選生物標誌物與經PET-CT定義之CR率及目標反應(CR+PR)率、及功效及安全性之潛在其他度量之間的關聯性，以便評估潛在預後或預測值。
針對以下各者評估來自組織樣本之相關蛋白、RNA、及DNA之量測結果：與疾病生物學相關之生物標記物(免疫基因表現譜及疾病亞型基因表現模式及相關突變，亦即 MYD88及CD79b)、研究藥物之作用機制(亦即 ，包括但不限於來那度胺之經調控受質，亦即 CRBN、MYC、IRF4、或免疫譜系特徵)、抗性機制、及診斷檢定之改良。
探索性生物標記物研究包括但不限於：靶表現BCL2及CD79b，免疫浸潤物，小腦蛋白(及替代物)；淋巴瘤相關之遺傳變化(DNA)及基因表現(mRNA)或蛋白表現(與反應或潛在抗性相關之免疫組織化學)；MRD中之淋巴瘤指數殖株；循環淋巴瘤細胞及/或無細胞循環腫瘤DNA(偵測微小殘存疾病)；淋巴球免疫表型，包括B細胞計數(CD19)、T細胞計數(CD3、CD4、及CD8)、及NK細胞計數(CD16及CD56)；具有T細胞活化及來那度胺活性之特徵的細胞因子(例如，IL-8及IFNγ)。 中期分析
在研究之擴展階段期間，當在EOI時已評估至少15個患者之經PET-CT定義之CR時，進行一項中期分析。參見以下結果。 治療後及存活隨訪
完成治療或出於除了疾病進展以外之原因而中止治療之患者在治療後隨訪期期間每3個月經歷評估，該等評估持續直到疾病進展、開始新的抗淋巴瘤治療、或研究結束(如以下定義)為止，以先發生者為準。經歷疾病進展之患者每3個月針對存活狀態及開始新的抗淋巴瘤治療進行評估直到研究結束為止。 研究結束及研究時長
此研究之結束經定義為在所有登記的患有FL之患者已完成或中止研究治療(包括可適用的誘導治療及維持治療)之後予以跟蹤至少90天之時間。研究之總時長(自篩選第一個患者至研究結束)為大致5年。結果
在本文中報道了此研究中在患有R/R FL之患者中使用Pola-G-Len之誘導及維持之安全性及功效的預計劃中期分析之結果。 患者特徵可評價群體
安全性可評價群體為52個患者：來自劑量遞增群組之16個患者(10個患者不以RP2D治療且6個患者完成RP2D誘導)及來自劑量擴展群組之36個患者(24個患者具有持續性誘導治療且12個患者完成RP2D誘導)。隨訪之中值持續時間為6個月。
功效可評價群體包含18個患者：完成RP2D誘導的來自劑量遞增群組之6個患者及來自劑量擴展群組之12個患者。基線特徵
患者基線特徵提供於表 10 中。中值患者年齡為62歲，且範圍為32–87歲。患者使用濾泡性淋巴瘤國際預後指數(FLIPI)來分類，展示58%患者分類為處於高風險組中，具有3–5 FLIPI風險因子。七個患者(13%)分類為處於低FLIPI風險組中(0-1個風險因子)，且15個患者(29%)分類為處於中間FLIPI風險組中(2個風險因子)。具有≥2種先前療法之患者之百分比為79%，且最後一次治療難治之患者之百分比為50%表 10 . 患者基線特徵。
特徵 安全性群體 n=52
中值年齡，歲(範圍) 62 (32-87)
ECOG PS 0–1，n (%) 51 (98)
Ann Arbor III/IV期，n (%) 34 (65)
巨大腫塊疾病(≥7cm)，n (%) 9 (17)
FLIPI ≥3，n (%) 30 (58)
先前治療法之數目，n (%) 1 2 ≥3 11 (21) 11 (21) 30 (58)
中值先前治療法(範圍) 3 (1-7)
最後先前療法難治的1 ，n (%) 26 (50)
安全性不良事件
所有不良事件(AE)之匯總提供於表 11 中。75%之患者經歷3-4級不良事件。一個患者(2%)經歷5級AE(在接受新的抗淋巴瘤治療(TAK-659，酪胺酸激酶抑制劑)之患者中，進行性疾病之後之敗血性休克)。
大部分劑量中斷(29%)係歸因於嗜中性白血球減少症，其次為IRR(12%)。
在31%之患者中發生導致來那度胺劑量減少之AE。在52%之患者中發生導致來那度胺劑量中斷之AE。表 11. 所有不良事件之匯總。
所有不良事件， n (%) n=52
具有至少一個AE之患者 52 (100)
5級AE 1 (2)
3-4級AE 39 (75)
嚴重AE 21 (40)
導致劑量減少之AE 16 (31)
導致劑量中斷之AE 31 (60)
導致任何藥物中止之AE 8 (15)
最常見AE為感染(56%)、嗜中性白血球減少症(52%)、血小板減少症(37%)、IRR(35%)、發熱(35%)、貧血(33%)、及腹瀉(29%)。在≥10%之患者中發生之AE的匯總提供於表 12 中。表 12. 在≥10%之患者中發生之不良事件的匯總。
所有不良事件 n (%) n=52
感染1 29 (56)
嗜中性白血球減少症 27 (52)
血小板減少症 19 (37)
輸注相關反應  18 (35)
發熱  18 (35)
貧血 17 (33)
腹瀉 15 (29)
皮疹 11 (21)
ALT增加 10 (19)
疲勞 10 (19)
周圍神經病變2 9 (17)
虛弱 8 (15)
咳嗽 8 (15)
AST增加 7 (14)
血液肌酸酐增加 7 (14)
便秘 7 (14)
食欲減少 7 (14)
噁心 7 (14)
低鉀血症 6 (12)
鼻咽炎 6 (12)
瘙癢 6 (12)
1 感染表示為系統器官類別項；所有其他不良事件由『較佳項』報道。2 周圍神經病變SMQ-w包括：周圍運動神經病變、周圍感覺神經病變、周圍神經病變、及感覺異常。
在經歷皮疹之11個患者中，9個患者(17.3%)經歷皮疹，1個患者(1.9%)經歷紅斑皮疹，且1個患者(1.9%)經歷斑點狀皮疹。
另外，4個患者(7.7%)經歷感覺異常，3個患者(5.8%)經歷周圍神經病變，1個患者(1.9%)經歷周圍運動神經病變，且1個患者(1.9%)經歷周圍感覺神經病變。
在≥2個患者中發生之3-4級不良事件之匯總提供於表 13 中。75%之患者經歷3-4級不良事件。最常見血液學3-4級AE為嗜中性白血球減少症(46%)。最常見非血液學3-4級AE為感染(12%)。表 13 . 在≥2個患者中發生之3-4級AE之匯總。
3 - 4 級不良事件 n (%) n=52
具有3-4級AE之患者之總數 39 (75)
血液學
嗜中性白血球減少症1 24 (46)
血小板減少症 9 (17)
貧血 6 (12)
發熱性嗜中性白血球減少症 2 (4)
非血液學
感染2 6 (12)3
ALT增加 2 (4)
脂肪酶增加 2 (4)
低鉀血症 2 (4)
腫瘤溶胞症候群 2 (4)
ALT = 丙胺酸轉胺酶。1 在24 (46%)個患者中報道顆粒性白血球聚落刺激因子使用。2 感染表示為系統器官類別項；所有其他不良事件由「較佳項」報道。3 下呼吸道感染(n=2)、敗血性休克、***、海棉竇血栓形成、及泌尿道感染。
研究中止
在52個患者中，九個患者中止研究治療：四個患者由於疾病進展(PD)而死亡(全部在劑量遞增群體中，而非在RP2D下)，且以RP2D治療之五個患者中止研究治療。在以RP2D治療且中止治療之五個患者中，三個患者由於不良事件而中止研究治療，一個患者退出研究治療，一個患者出於其他原因(後續幹細胞移植)而中止研究治療，且無一個患者經歷可歸因於PD之死亡。 功效
在與固定劑量之阿托珠單抗組合時維汀-泊妥珠單抗及來那度胺之經推薦II期劑量(RP2D)分別經確定為1.4 mg/kg及20 mg。
基於PET-CT之初步功效資料顯示維汀-泊妥珠單抗、來那度胺、及阿托珠單抗之組合的高活性。如表 14 展示，在誘導治療結束(EOI)時，最佳總體反應百分比為89%，不論其是否由研究者或IRC評估且不論是否使用經修改之Lugano 2014或Lugano 2014標準。在至少61%之患者中觀測到完全反應(使用經修改之Lugano 2014標準：在由研究者評估時為61%且在由IRC評估時為67%；使用Lugano 2014標準：在由研究者及IRC評估時為78%)。在至少11%之患者中觀測到部分反應(使用經修改之Lugano 2014標準：在由研究者評估時為28%且在由IRC評估時為22%；使用Lugano 2014標準：在由研究者及IRC評估時為11%)。一個患者(6%)表現出穩定疾病且並無患者表現出進行性疾病。表 14 . EOI時之反應(功效可評價群體；RP2D；N=18)。
誘導結束反應 n=18 ， n (%) 經修改之 Lugano 20141 Lugano 2014
INV IRC INV IRC
客觀反應 16 (89) 16 (89) 16 (89) 16 (89)
完全反應 11 (61)2 12 (67)2 14 (78) 14 (78)
部分反應 5 (28) 4 (22) 2 (11) 2 (11)
穩定疾病 1 (6) 1 (6) 1 (6) 1 (6)
進行性疾病 0 0 0 0
缺失 / 不可評價 1 (6)3 1 (6)3 1 (6)3 1 (6)3
1 經修改之Lugano要求陰性骨髓生檢來確認PET-CR；PET-PR亦必須滿足CT-PR標準。2 在EOI時，在3個患者中按照INV且在2個患者中按照IRC，由於缺失骨髓生檢而導致CR降級至PR。3 在EOI時，藉由在幹細胞移植之前執行之CT(中期掃描)而非PET，1個患者具有部分反應。 CR = 完全反應；CT = 電腦化斷層攝影術；EOI = 誘導結束；INV = 研究者評估；IRC = 獨立複查委員會評估；PET = 正電子發射斷層攝影術；PR = 部分反應。 缺失骨髓生檢(BM)之原因： 1個患者拒絕BM，1個研究者拒絕BM，1個BM由於疏忽而未取得。 並無患者由於持續BM陽性而降級。
對於功效可評價群體(n=18)，隨訪之中值持續時間為16.6個月(3.2–25.1個月)。未達到中值無進展存活。12個月無進展存活(PFS)率為90%(圖 5 )。自啟動研究治療(誘導階段之第1週期第1天)開始，量測12個月PFS率。在17個反應者，兩個患者迄今為止經歷疾病進展且其餘患者具有持續性反應，其中最長反應＞21個月(圖 5 )。 匯總
本文提供之安全性資料證明與阿托珠單抗及來那度胺組合投與之維汀-泊妥珠單抗為可耐受的。此外，Pola-G-Len組合之安全性概況與個別藥物之已知概況一致，且不良事件可藉由支持性護理來管理。
在相似疾病環境中使用不同治療之其他已完成及正在進行之研究的當前可用資料指示對於R/R FL而言，基於CT掃描之歷史CR率為40%。例如，藉由Morschhauser等人 ，2017對阿托珠單抗及來那度胺之組合在R/R FL中之研究顯示CR率為44%(使用來自Cheson，2007之標準)。來那度胺以及另一種抗CD20抗體(利妥昔單抗)在R/R FL中之其他研究顯示CR率為34%(Leonard等人 ，Am Soc of Hematology, 2018；Cheson 2007標準，利妥昔單抗敏感型患者)、49% (Rummel等人 、Euro Hematology Assoc, 2018；IWG 1999標準，利妥昔單抗敏感性患者)、及40% (Rummel等人 ，Euro Hematology Assoc, 2018；IWG 1999標準，利妥昔單抗難治性患者)。
相比之下，如表 14 展示，在誘導結束時使用Pola-G-Len組合之反應率為有希望的，具有較高完全反應率。例如，在投與維汀-泊妥珠單抗、來那度胺、及阿托珠單抗之組合的R/R FL患者中，基於PET-CT之CR率在使用經修改之Lugano 2014標準時為至少61%，且在使用Lugano 2014標準時為78%。
另外，在本研究中90%之12個月無進展存活率優於在相似疾病環境中使用不同治療之其他已完成及正在進行之研究中觀測到的PFS率。例如，在Morschhauser等人 ，2017(R/R FL患者中之阿托珠單抗及來那度胺)中，觀測到76%之12個月PFS率(使用來自Cheson，2007之標準)。來那度胺以及另一種抗CD20抗體(利妥昔單抗)在R/R FL中之其他研究顯示12個月PFS率為75% (Rummel等人 ，Euro Hematology Assoc, 2018；IWG 1999標準，利妥昔單抗敏感性患者)、及60% (Rummel等人 ，Euro Hematology Assoc, 2018；IWG 1999標準，利妥昔單抗難治性患者)。在由IRC評估時，來那度胺以及利妥昔單抗在利妥昔單抗敏感性R/R FL患者中之一項研究顯示2年PFS概率為58%，且在由研究者評估時，該概率為53%(Leonard等人 ，(2019) J Clin Oncol，37(14):1188-1199；Cheson 2007標準)。
與使用抗CD20抗體(例如 ，阿托珠單抗或利妥昔單抗)與來那度胺之雙重組合的治療相比，在用維汀-泊妥珠單抗、來那度胺、及阿托珠單抗之三重組合治療之患者中觀測到之高CR及PFS率得到顯著改良。 結論
Pola-G-Len之安全性概況與個別藥物之已知概況一致。在EOI時使用Pola-G-Len之反應率為有希望的，與可獲得R/R FL治療相比具有更高CR。此外，使用Pola-G-Len之PFS率優於使用可獲得R/R FL治療所觀測到的PFS率。 實例 2 ：實例 1 中描述的在復發性或難治性濾泡性淋巴瘤 (FL) 中抗 CD79b 免疫結合物 ( 維汀 - 泊妥珠單抗 ) 以及抗 CD20 抗體 ( 阿托珠單抗 ) 及來那度胺之 Ib/II 期研究之更新
在實例1中，描述在復發性或難治性濾泡性淋巴瘤(FL)患者中維汀-泊妥珠單抗以及阿托珠單抗及來那度胺之Ib/II期、開放標籤、多中心、非隨機化、劑量遞增研究之安全性及功效結果之中期分析。在以下實例中，提供實例1描述之研究之額外安全性及功效結果。結果 劑量遞增及DLT
如圖 6 中展示，在劑量遞增階段期間，劑量限制性毒性(DLT)導致群組2中之治療停止。因此，群組4及6不予以啟始。在群組2中發生之DLT為無症狀的(無出血之徵象或症狀)3級血小板減少症及無症狀的4級澱粉酶/脂肪酶升高。3級血小板減少症事件之發作在第1週期之第28天發生且在第2週期開始時導致＞14天延遲(研究治療停止20天)。確定3級血小板減少症事件與所有三種研究藥物相關。血小板減少症為研究藥物之已鑑別或潛在風險。4級澱粉酶/脂肪酶升高事件之發作在第1週期之第25天發生且隨著研究治療中止及支持性護理而消退。CT掃描不顯示胰臟炎之證據(胰臟炎並非研究藥物之已鑑別或潛在風險)。確定4級澱粉酶/脂肪酶升高事件與所有三種研究藥物相關。
進一步分析來自群組2之安全性資料，顯示兩個患者經歷DLT事件：一個患者經歷4級澱粉酶/脂肪酶升高且一個患者具有 4級嗜中性白血球減少症及3級血小板減少症。
將群組1及3清空，且群組5之1.4 mg/kg維汀-泊妥珠單抗及20 mg來那度胺之給藥方案經確定在與固定劑量之阿托珠單抗組合時為經推薦II期劑量(RP2D)(圖 6 )。在群組3或群組5中未觀測到DLT。 患者特徵可評價群體
安全性可評價群體為56個患者：來自劑量遞增群組之16個患者(10個患者不以RP2D治療且6個患者完成RP2D誘導)及來自劑量擴展群組之40個患者。隨訪之中值持續時間為16.6個月(2.1-39.5)。
功效可評價群體包括46個患者：完成RP2D誘導的來自劑量遞增群組之6個患者及來自劑量擴展群組之40個患者。隨訪之中值持續時間為15.1個月(2.1-29.5)。基線特徵
安全性可評價及功效可評價群體患者之基線特徵提供於表 15 中。
對於安全性可評價群體，中值患者年齡為62歲，範圍為32–87歲，59%之患者為男性，98%具有0-1之ECOG體力狀態評分，88%患有Ann Arbor III/IV期疾病，16%患有巨大腫塊疾病(≥7cm)，43%牽涉到骨髓，55%由於3-5 FLIPI風險因子而被分類為處於高風險組中，23%具有一種先前治療法，25%具有兩種先前治療法，52%具有≥3種治療法，59%為最後先前療法難治的，71%為任何抗CD20療法難治的，且25%在開始用化學免疫療法(一線治療中之POD24)進行首次抗淋巴瘤治療之24個月內具有疾病進展。
對於功效可評價群體，中值患者年齡為62歲，範圍為32–87歲，65%之患者為男性，98%具有0-1之ECOG體力狀態評分，87%患有Ann Arbor III/IV期疾病，15%患有巨大腫塊疾病(≥7cm)，48%牽涉到骨髓，57%由於3-5 FLIPI風險因子而被分類為處於高風險組中，24%具有一種先前治療法，24%具有兩種先前治療法，52%具有≥3種先前治療法，54%為最後先前療法難治的，70%為任何抗CD20療法難治的，且24%在開始用化學免疫療法(一線治療中之POD24)進行首次抗淋巴瘤治療之24個月內具有疾病進展。功效可評價群體(38)中之所有測試患者具有適度至強烈CD79b表現(IHC2+及3+)。表 15 . 患者基線特徵。
特徵 安全性群體 n=56 功效群體 N=46
中值年齡，歲(範圍) 62 (32-87) 62 (32-87)
男性，n (%) 33 (59) 30 (65)
ECOG PS 0–1，n (%) 55 (98) 45 (98)
Ann Arbor III/IV期，n (%) 49 (88) 40 (87)
巨大腫塊疾病(≥7cm)，n (%) 9 (16) 7 (15)
牽涉到骨髓，n (%) 24 (43) 22 (48)
FLIPI高≥3，n (%) 31 (55) 26 (57)
先前治療法之數目，n (%) 1 2 ≥3    13 (23) 14 (25) 29 (52)    11 (24) 11 (24) 24 (52)
中值先前治療法 (範圍) 3 (1-7) 3 (1-5)
最後先前療法難治的1 ，n (%) 33 (59) 25 (54)
任何抗CD20療法難治的2 ，n (%) 40 (71) 32 (70)
一線治療中之POD243 ，n (%) 14 (25) 11 (24)
1 經定義為在自最後抗淋巴瘤療法結束日期起6個月內無反應、進展、或復發。2 經定義為在最後先前治療法期間使用抗CD20劑治療之6個月內無反應、進展、或復發。3 經定義為開始用化學免疫療法進行首次抗淋巴瘤治療之24個月內的疾病進展。
安全性不良事件
所有不良事件(AE)之匯總提供於表 16 中。84%之患者經歷3-4級AE且2%之患者(1個患者)經歷5級AE(進行性疾病之後之敗血性休克及新的抗淋巴瘤治療(TAK-659，酪胺酸激酶抑制劑))。57%之患者經歷嚴重AE。導致劑量中斷之AE在77%之患者中發生，而導致劑量減少之AE在34%之患者中發生。30%之患者經歷導致任何藥物中止之AE。導致藥物中止之AE包括肺炎、肺惡性腫瘤、及血小板減少症。大部分劑量中斷、減少、及中止由於來那度胺而發生。
七個患者需要輸血。表 16. 所有不良事件之匯總。
具有至少一種 AE 之患者之總數， n (%) n=56
任何等級AE 56 (100)
5級AE 1 (2)
3-4級AE 47 (84)
嚴重AE 32 (57)
導致劑量中斷之AE 43 (77)
導致劑量減少之AE 19 (34)
導致任何藥物中止之AE 17 (30)
最常見AE為感染及侵染(75%)、嗜中性白血球減少症(64%)、血小板減少症(52%)、腹瀉(41%)、貧血(39%)、發熱(39%)、IRR(34%)、及周圍神經病變(29%)。在≥12.5%之患者中發生之AE的匯總提供於表 17 中。表 17. 在≥12.5%之患者中發生之不良事件的匯總。
所有不良事件， n (%) n=56
感染及侵染1 42 (75)
嗜中性白血球減少症 36 (64)
血小板減少症 29 (52)
腹瀉 23 (41)
貧血 22 (39)
發熱 22 (39)
輸注相關反應 (IRR) 19 (34)
周圍神經病變2 17 (30)
咳嗽 15 (27)
疲勞 14 (25)
皮疹3 14 (25)
噁心 12 (21)
ALT增加 11 (20)
虛弱 10 (18)
便秘 10 (18)
食欲減少 10 (18)
關節痛 8 (14)
血液肌酸酐增加 8 (14)
腹部疼痛 7 (13)
AST增加 7 (13)
背部疼痛 7 (13)
低鉀血症 7 (13)
1 感染表示為系統器官類別項；所有其他AE由「較佳項」報道。2 周圍神經病變標準MedDRA查詢包括周圍運動神經病變、周圍感覺神經病變、周圍神經病變、感覺異常、遲鈍症、及神經痛。3 皮疹包括斑狀丘疹及紅斑疹。
3-4級不良事件之匯總提供於表 18 中。最常見血液學3-4級AE為嗜中性白血球減少症(55%)。最常見非血液學3-4級AE為感染及侵染(20%)。表 18 . 3-4級AE之匯總。
患者之總數， n (%) n=56
全部3-4級AE (≥ 2個患者) 47 (84)
血液學 AE
嗜中性白血球減少症 31 (55)
血小板減少症 15 (27)
貧血 8 (14)
發熱性嗜中性白血球減少症 6 (11)
非血液學 AE
感染及侵染1 11 (20)
低鉀血症 3 (5)
腹瀉 2 (4)
脂肪酶增加 2 (4)
實驗室腫瘤溶胞症候群 2 (4)
ALT增加 2 (4)
暈厥 2 (4)
3-4級感染及侵染AE包括各自爲下呼吸道感染及中性粒細胞減少性敗血症的2個事件以及各自為以下各者的一個事件：細支氣管炎、海棉竇血栓形成、***、癤瘡、肺部感染、敗血性休克、鼻竇炎、及泌尿道感染。非格司亭(Filgrastim；顆粒性白血球聚落刺激因子)在誘導階段期間由31個患者(55%)使用，且在維持階段期間由20個患者(36%)使用。在誘導階段期間，將血小板輸注給予1個患者(2%)，且在維持階段期間給予1個患者(2%)。
特別關注之不良事件(AESI)之匯總提供於表 19 中。7%之患者經歷燃瘤反應，2%之患者經歷骨髓增生不良症候群(1個患者)，且2%之患者經歷肺惡性腫瘤(1個患者)。表 19 . 特別關注之AE之匯總。
患者之總數， n (%) n=56
良性、惡性、及未指定腫瘤
燃瘤反應 4 (7)
骨髓增生不良症候群 1 (2)
肺惡性腫瘤 1 (2)
額外選定AE之匯總提供於表 20 中。發生3級實驗室腫瘤溶胞症候群(TLS)之兩個事件。未記錄臨床TLS且TLS事件隨著支持性護理而消退。總計發生5個周圍神經病變事件、5個感覺異常事件、2個周圍運動神經病變事件、2個周圍感覺神經病變事件、1個遲鈍症事件、及2個神經痛事件(亦參見， 表 17 )。另外，總計發生4個燃瘤反應事件、1個骨髓增生不良症候群事件、及1個肺惡性腫瘤事件(亦參見， 表 19 )。根據標準MedDRA查詢(SMQ-w)，骨髓增生不良症候群及肺惡性腫瘤未分類為第二惡性腫瘤。表 20 . 選定AE之匯總。
事件之總數， n (%)
1 級 2 級 3 級 4 級 總計
TLS
實驗室TLS1 0 0 2 (4) 0 2 (4)
周圍神經病變
周圍神經病變 4 (7) 1 (2) 0 0 5 (9)
感覺異常 5 (9) 0 0 0 5 (9)
周圍運動神經病變 1 (2) 1 (2) 0 0 2 (4)
周圍感覺神經病變 2 (4) 0 0 0 2 (4)
遲鈍症 1 (2) 0 0 0 1 (2)
神經痛 0 2 (4) 0 0 2 (4)
良性、惡性、及未指定腫瘤
燃瘤反應 2 (4) 2 (4) 0 0 4 (7)
骨髓增生不良症候群 0 0 0 1 (2) 1 (2)
肺惡性腫瘤 0 0 1 (2) 0 1 (2)
研究藥物中止
發生任何研究藥物之十九次中止。導致任何研究藥物中止之最常見血液學AE為血小板減少症(4個事件)。發生一個脂肪酶增加事件。導致任何研究藥物中止之最常見感染及侵染AE為下呼吸道感染(2個事件)。導致任何研究藥物中止之AE之匯總提供於表 21 中。表 21 . 導致任何研究藥物中止之AE事件之匯總。
事件之總數 19
血液學 AE
血小板減少症 4
貧血 1
嗜中性白血球減少症 1
感染及侵染
下呼吸道感染 2
海棉竇血栓形成 1
肺炎 1
鼻竇炎 1
其他
急性冠狀動脈症候群 1
澱粉酶/脂肪酶增加 1
結腸炎 1
眼睛出血 1
間質性肺病 1
肺惡性腫瘤 1
骨髓增生不良症候群 1
肺炎 1
進一步分析安全性資料，顯示9個患者(16%)經歷皮疹AE，且發熱、輸注相關反應、及虛弱之3-4級不良事件各自由一個患者經歷。另外，最常見嚴重AE為發熱性嗜中性白血球減少症(n=5，9%)及發熱(n=4，7%)，且十六個(29%)患者經歷周圍神經病變(全部為1或2級；不需要治療修改)。此分析亦顯示在18個(32%)患者中由於AE，最通常由於嗜中性白血球減少症(n=5，9%)及血小板減少症(n=5，9%)而導致需要在誘導期間減少來那度胺劑量。兩個患者需要在維持期間減少來那度胺劑量，一歸患者歸因於嗜中性白血球減少症且一歸患者歸因於周圍神經病變。維汀-泊妥珠單抗或阿托珠單抗並未減少劑量。另外，在17個(30%)研究治療中止中，四個歸因於血小板減少症，兩個歸因於下呼吸道感染，且一個歸因於以下各者：急性冠狀動脈症候群、澱粉酶/脂肪酶增加、貧血、海棉竇血栓形成、結腸炎、間質性肺病、惡性肺腫瘤、骨髓增生不良症候群、嗜中性白血球減少症、肺炎、局部急性肺炎、及鼻竇炎。總體上，六個患者死於疾病進展(PD)。 功效研究中止
在功效可評價群體之46個患者中，39個患者完成誘導階段。功效可評價群體中五個患者由於死亡而中止研究，一個患者由於AE而中止研究，且四個患者退出研究。在五個死亡中，三個歸因於疾病進展且兩個歸因於新的抗淋巴瘤療法(幹細胞移植)之後的併發症。暴露
如表 22 展示，在誘導階段期間，所投與之阿托珠單抗、維汀-泊妥珠單抗、及來那度胺之劑量的中值數目分別為8、6、及124。誘導治療之中值持續時間對於阿托珠單抗及維汀-泊妥珠單抗為4.7個月且對於來那度胺為5.3個月。表 22 . 誘導治療期間之治療暴露之匯總。
阿托珠單抗 維汀 - 泊妥珠單抗 來那度胺
(N=46) (N=46) (N=46)
所接受劑量之中值數目，n 8 (1-8) 6 (1-6) 124 (7-127)
中值劑量強度(範圍)，% 100 (84-100) 99.9 (71-108) 94 (38-101)
中值誘導治療持續時間(月)，n 4.7 (0-6) 4.7 (0-6) 5.3 (0-7)
反應
在誘導治療結束(EOI)時，使用經修改之Lugano 2014標準(要求陰性骨髓生檢以便確認PET-CR及PET-PR，並且滿足CT-PR標準)及僅利用PET結果之Lugano 2014標準來評估對於治療之反應(表 23 )。
使用Lugano 2014標準(僅PET)或經修改之Lugano 2014標準得到之目標反應率(ORR)在由研究者評估時為83%，且在由獨立複查委員會(IRC)評估時為76%。
在使用經修改之Lugano 2014標準或僅利用PET結果之Lugano 2014標準時，在至少61%之患者中觀測到完全反應(使用經修改之Lugano 2014標準：在由研究者評估時為61%且在由IRC評估時為63%；使用僅利用PET結果之Lugano 2014標準：在由研究者或IRC評估時為72%)。
在6個患者中由研究者且在4個患者中由IRC，由於缺失骨髓生檢而導致使用經修改之Lugano 2014標準評估之完全反應降級至部分反應。並無患者由於持續BM陽性而降級。
在由研究者確定時，在22%之患者中觀測到使用經修改之Lugano 2014標準評估之部分反應，且在由IRC確定時，在13%之患者中觀測到部分反應。使用僅利用PET結果之Lugano 2014標準，在由研究者評估時，在9%之患者中觀測到部分反應，且在由IRC評估時，在4%之患者中觀測到部分反應。
多達9%之患者表現出穩定疾病(使用經修改之Lugano 2014標準或僅利用PET結果之Lugano 2014標準：在由研究者評估時為7%，且在由IRC評估時為9%。在多達7%之患者中觀測到疾病進展(使用經修改之Lugano 2014標準或僅利用PET結果之Lugano 2014標準：在由研究者評估時為7%，且在由IRC評估時為2%)。
使用經修改之Lugano 2014標準或僅利用PET結果之Lugano 2014標準，在表 23 列出之缺失或不可評價患者中，三個患者由於提前進行性疾病且未將掃描發送至IRC而導致被分類為缺失。在達到EOI之前經歷PD之患者中的兩個死於PD。表 23 . EOI時之反應(功效可評價群體；RP2D；n=46)。
誘導結束時之反應 (N=46)
最佳總體反應，n (%) 經修改之Lugano 20141 Lugano 2014
INV IRC INV IRC
ORR 38 (83) 35 (76) 38 (83) 35 (76)
CR 28 (61)2 29 (63)2 33 (72) 33 (72)
PR 10 (22) 6 (13) 4 (9) 2 (4)
SD 3 (7) 4 (9) 3 (7) 4 (9)
PD 3 (7) 1 (2) 3 (7) 1 (2)
缺失/不可評價 2 (4) 6 (13)3 2 (4) 6 (13)3
1 經修改之Lugano要求陰性BMB以便確認PET-CR及PET-PR並且滿足CT-PR標準。2 在6個患者中按照INV且在4個患者中按照IRC，由於缺失BMB而導致CR降級至PR。3 三個患者經歷提前PD，未將掃描發送至IRC並且因此被分類為缺失。 BMB = 骨髓生檢；CR = 完全反應；CT = 電腦化斷層攝影術；EOI = 誘導結束；INV = 研究者評估；IRC = 獨立複查委員會評估；ORR = 目標反應率；PD = 進行性疾病；PET = 正電子發射斷層攝影術；PR = 部分反應；SD = 穩定疾病。
未達到中值無進展存活(PFS)。如圖 9 提供之Kaplan-Meier圖中展示，如由研究者評估之12個月PFS率為83.4%(置信區間：70.85，95.96)，且隨訪之中值持續時間為15.1個月。在功效可評價群體之46個患者中，3個患者死於進行性疾病且2個患者死於新的抗淋巴瘤療法(幹細胞移植)之後的併發症。
隨訪期及功效可評價群體中之各患者之反應結果的匯總提供於圖 8 中。
進一步分析功效資料，顯示34個患者(74%)具有完全反應(CR)，如由研究者基於Lugano 2014標準評估。亞組分析
在開始用化學免疫療法(一線治療中之POD24)或未用一線治療中之POD24進行首次抗淋巴瘤治療之24個月內具有疾病進展之患者亞組的分析顯示使用一線治療中之POD24之患者具有45%完全反應率，而無一線治療中之POD24之患者具有80%完全反應率(圖 7A )。
藉由3–5 FLIPI風險因子而被分類為處於高風險組中之患者(高FLIPI亞組)與被分類為具有1-2 FLIPI風險因子之患者(FLIPI 1-2亞組)之比較顯示高FLIPI亞組具有70%完全反應率，而FLIPI 1-2亞組具有75%完全反應率(圖 7B )。
患有最後治療法難治之疾病的患者之亞組表現出60%完全反應率，而患有最後治療法不難治之疾病的患者具有86%完全反應率(圖 7C )。
具有≥3種先前治療法之患者表現出71%完全反應率，而具有1-2種先前治療法之患者表現出72%完全反應率(圖 7D )。
患者亞組之額外分析提供於圖 10A-10D 中。如圖 10A 中展示，使用一線治療中之POD24之患者具有55%總體反應率(ORR)，而未使用一線治療中之POD24之患者具有83% ORR。高FLIPI亞組中之患者具有70% ORR，而低FLIPI亞組中之患者具有85% ORR(圖 10B )。患有經定義為在最後一次抗淋巴瘤治療結束日期之6個月內無反應、進展、或復發之難治性疾病的患者具有68% ORR，而無難治性疾病之患者具有86% ORR(圖 10C )。最終，具有1-2種先前治療法之患者具有77% ORR，而具有≥3種先前治療法之患者具有75%之ORR(圖 10D )。 結論
在此實例中呈現之結果顯示新穎三重組合Pola-G-Len表現出與個別藥物之已知概況一致的安全性概況。另外，功效可評價群體包括過度預治療且為先前治療難治之患者，該群體在EOI時顯示約83%之12個月PFS率及較高CR率。
雖然前述發明出於理解清楚之目的經由說明及實例較詳細地描述，但該等描述及實例不應被視為限制本發明之範圍。本文所引用之所有專利及科學文獻的揭示內容以全文引用之方式明確倂入。
本專利或申請文件含有至少一幅彩圖。具有彩圖之本專利或專利申請公開案之複本將在請求且支付必要費用後由專利局提供。
圖 1 提供在實例1中描述之Ib/II期臨床試驗之研究設計的示意圖。C = 週期；CR = 完全反應；D = 天；EOI = 誘導結束；FL = 濾泡性淋巴瘤；G = 阿托珠單抗；Len = 來那度胺；PO = 經口；Pola =維汀-泊妥珠單抗；PR = 部分反應；QD = 每天；Q2M=每2個月；RP2D = 經推薦II期劑量；SD = 穩定疾病。各週期為28天。一個月定義為28天。所有患者(亦即，在劑量遞增階段及擴展階段中)接受6個週期之使用阿托珠單抗(obinituzumab)、維汀-泊妥珠單抗、及來那度胺之誘導。a 遵循對於擴展階段期間患有FL之患者概述之維持時程，在EOI時達成CR、PR、或SD的在劑量遞增階段中登記之FL患者接受使用G + Len之維持治療。b 維持治療在第6週期之第1天之後8週(±1週)開始。圖 2A-2B 提供在實例1中描述之Ib/II期臨床試驗中之誘導(圖 2A )及誘導後(圖 2B )研究治療之示意圖。FL = 濾泡性淋巴瘤；IV = 靜脈內；PO = 經口；RP2D = 經推薦II期劑量。在誘導期間，治療按以下順序依次投與：來那度胺、阿托珠單抗、及維汀-泊妥珠單抗。在誘導後期間，治療按以下順序投與：來那度胺繼之以阿托珠單抗。圖 3 提供使用G + Len + Pola治療之患有FL的患者之劑量遞增計劃的示意圖。使用標準3+3劑量遞增方案。阿托珠單抗劑量保持固定在1000 mg下。在群組1中，Pola之開始劑量為1.4 mg/kg且Len之開始劑量為10 mg。在群組2-6中，Pola及Len之劑量遞增以增量進行。對於Pola，存在兩個可能的劑量水準：1.4 mg/kg及1.8 mg/kg。對於Len，存在三個可能的劑量水準：10 mg、15 mg、或20 mg。圖 4A-4B 提供實例1中描述之Ib/II期臨床試驗中所用之阿托珠單抗輸注之準則的示意圖。圖 4A 提供首次輸注阿托珠單抗之準則且圖 4B 提供第二次及後續輸注阿托珠單抗之準則。IRR = 輸注相關反應；q30 = 每30。在圖 4A 中，a 在首次阿托珠單抗輸注之前，所有患者均接受使用口服皮質類固醇、抗組織胺、及口服止痛劑/退熱劑之全部前驅用藥；b 支持性治療包括乙醯胺苯酚/撲熱息痛(paracetamol)及抗組織胺諸如苯海拉明，限制條件為不在前4小時內投與。對於支氣管痙攣、蕁麻疹、或呼吸困難，患者可能需要抗組織胺、氧氣、皮質類固醇(例如，100 mg口服普賴松或等效物)、及/或支氣管擴張劑。在圖 4B 中，a 若患者在先前阿托珠單抗輸注期間經歷IRR＞3級，則其接受使用口服皮質類固醇、抗組織胺、及口服止痛劑/退熱劑之全部前驅用藥。在復發性3級IRR的情況下，可在個體益處風險評估之後，在研究者裁量下，中止阿托珠單抗；b 在所有後續劑量之前，經歷喘鳴、蕁麻疹、或過敏反應之其他症狀(參見實例1)的患者接受全部前驅用藥。圖 5 提供在實例1中描述之Ib/II期臨床試驗中之功效可評價患者(n=18)的無進展存活(PFS)之Kaplan-Meier圖。隨訪之中值持續時間為16.6個月(3.2-25.1個月)。未達到中值PFS。12個月PFS率為90%。在17個反應者中，迄今為止有兩個患者經歷疾病進展且其餘患者具有持續性反應，其中最長＞21個月。自啟動研究治療(誘導階段之第1週期第1天)開始，量測12個月PFS率。圖 6 提供使用G + Len + Pola治療之患有FL的患者之劑量遞增階段的示意圖。使用標準3+3劑量遞增方案。阿托珠單抗劑量保持固定在1000 mg下。對於Pola，存在兩個可能的劑量水準：1.4 mg/kg及1.8 mg/kg。對於Len，存在三個可能的劑量水準：10 mg、15 mg、或20 mg。群組2因劑量限制性毒性(DLT)而停止。因此，群組4及6未啟始。群組1及3得以啟始且清空，且在與1000 mg固定劑量之阿托珠單抗組合時，確定群組5之1.4 mg/kg維汀-泊妥珠單抗及20 mg來那度胺的給藥方案為經推薦II期劑量(RP2D)。圖 7A-7D 示出在功效可評價群體之經指示患者子群中之完全反應(CR)及部分反應(PR)率(基於藉由IRC使用Lugano 2014標準之評估)的分析。圖 7A 提供在開始使用化學免疫療法(一線治療中之POD24)與未使用一線治療中之POD24來進行首次抗淋巴瘤治療的24個月內具有疾病進展之患者之間的CR及PR率之比較。圖 7B 提供由於3–5個FLIPI風險因子而分類為處於高風險組中之患者(FLIPI高(3-5))與分類為具有1-2個FLIPI風險因子之患者(FLIPI 1-2)之間的CR及PR率之比較。圖 7C 提供患有最後一種治療法難治的疾病之患者(難治性)與患有最後一種治療法不難治的疾病之患者(非難治性)之間的CR及PR率之比較。圖 7D 提供接受≥ 3種先前治療法之患者與接受1-2種先前治療法之患者之間的CR及PR率之比較。圖 8 示出功效可評價群體中各患者之隨訪期的匯總。指示死亡時間、研究中止、進行性疾病(PD)之確定、首次部分反應(PR)之確定、及首次完全反應(CR)之確定。亦提供最後來那度胺治療日及最後後維汀-泊妥珠單抗治療日之時間。另外，指示保持治療之患者。圖 9 示出在實例2中描述之Ib/II期臨床試驗中功效可評價群體之無進展存活(PFS)的Kaplan-Meier圖。自開始研究治療起量測之12個月PFS為83.4%(置信區間：70.85-95.96)。隨訪之中值持續時間為15.1個月。未達到中值PFS。1 PFS由研究者確定。CI = 置信區間；NE = 不可評價。圖 10A-10D 示出基於藉由IRC使用Lugano標準進行之評估，在功效可評價群體之經指示患者子群中的完全反應(CR)、部分反應(PR)、及總體反應(ORR)率之分析。圖 10A 提供在開始使用化學免疫療法(一線治療中之POD24)之首次抗淋巴瘤治療之24個月內具有疾病進展的患者與未使用一線治療中之POD24的患者之間的CR、PR及ORR率之比較。圖 10B 提供因3-5個FLIPI風險因子而分類為處於高風險組中之患者(FLIPI高(3-5))與因0-2 FLIPI風險因子而分類為處於低風險群體中之患者(FLIPI低(0-2))之間的CR、PR、及ORR率之比較。圖 10C 提供患有最後一種治療法難治的疾病之患者(難治性)與不患有最後一種治療法難治性的疾病之患者(非難治性)之間的CR、PR、及ORR率之比較。難治性疾病經定義為無反應、進展、或在最後一次抗淋巴瘤治療結束日期之6個月內復發。圖 10D 提供接受≥ 3種先前治療法之患者與接受1-2種先前治療法之患者之間的CR、PR、及ORR率之比較。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 12_A0101_SEQ_0008
Figure 12_A0101_SEQ_0009
Figure 12_A0101_SEQ_0010
Figure 12_A0101_SEQ_0011
Figure 12_A0101_SEQ_0012
Figure 12_A0101_SEQ_0013
Figure 12_A0101_SEQ_0014
Figure 12_A0101_SEQ_0015
Figure 12_A0101_SEQ_0016
Figure 12_A0101_SEQ_0017
Figure 12_A0101_SEQ_0018
Figure 12_A0101_SEQ_0019
Figure 12_A0101_SEQ_0020
Figure 12_A0101_SEQ_0021
Figure 12_A0101_SEQ_0022
Figure 12_A0101_SEQ_0023
Figure 12_A0101_SEQ_0024
Figure 12_A0101_SEQ_0025
Figure 12_A0101_SEQ_0026
Figure 12_A0101_SEQ_0027
Figure 12_A0101_SEQ_0028
Figure 12_A0101_SEQ_0029
Figure 12_A0101_SEQ_0030
Figure 12_A0101_SEQ_0031
Figure 12_A0101_SEQ_0032
Figure 109115938-A0101-11-0001-1

Claims (86)

  1. 一種用於在有需要之人中治療濾泡性淋巴瘤(FL)的方法，其包含向該人投與有效量的以下各者： (a) 包含下式之免疫結合物
    Figure 03_image001
    ， 其中Ab為抗CD79b抗體，該抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 21之高變區-H1 (HVR-H1)；(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 22之HVR-H2；(iii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 23之HVR-H3；(iv)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 24之HVR-L1；(v)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HVR-L2；及(vi)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HVR-L3，且 其中p介於1與8之間， (b) 免疫調節劑，及 (c) 抗CD20抗體；且 其中該人在該治療之後至少達成完全反應(CR)。
  2. 如請求項1之方法，其中在複數個經治療之人中，至少60%、至少65%、至少70%、或至少75%之該等人達成完全反應。
  3. 如請求項1或請求項2之方法，其中該抗CD79b抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 19之重鏈可變域(VH)及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 20之輕鏈可變域(VL)。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中該抗CD79b抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 36之重鏈及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 35之輕鏈。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該免疫結合物為維汀-泊妥珠單抗(polatuzumab vedotin)。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該免疫調節劑為來那度胺(lenalidomide)。
  7. 如請求項6之方法，其中該抗CD20抗體為阿托珠單抗(obinutuzumab)。
  8. 如請求項7之方法，其中該免疫結合物以約1.4 mg/kg與約1.8 mg/kg之間之劑量投與，該來那度胺以約10 mg與約20 mg之間之劑量投與，且該阿托珠單抗以約1000 mg之劑量投與。
  9. 如請求項8之方法，其中該免疫結合物、該來那度胺、及該阿托珠單抗在誘導階段期間投與達至少六個28天週期，  其中在第一28天週期之第1天，該免疫結合物以約1.4 mg/kg與約1.8 mg/kg之間之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，該來那度胺以約10 mg與約20 mg之間之劑量經口投與，且在第1天、第8天、及第15天每一天，該阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與，且 其中在第二、第三、第四、第五、及第六28天週期每一週期之第1天，該免疫結合物以約1.4 mg/kg與約1.8 mg/kg之間之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，該來那度胺以約10 mg與約20 mg之間之劑量經口投與，且在第1天，該阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與。
  10. 如請求項9之方法，其中該免疫結合物、該免疫調節劑、及該抗CD20抗體依次投與。
  11. 如請求項10之方法，  其中在第一28天週期之第1天，該來那度胺在該阿托珠單抗之前投與，且其中該阿托珠單抗在該免疫結合物之前投與，且其中在第8天及第15天每一天，該來那度胺在該阿托珠單抗之前投與，且 其中在第二、第三、第四、第五、及第六28天週期每一週期之第1天，該來那度胺在該阿托珠單抗之前投與，且其中該阿托珠單抗在該免疫結合物之前投與。
  12. 如請求項9至11中任一項之方法，其中在第六28天週期之後之維持階段期間，進一步投與該來那度胺及該阿托珠單抗。
  13. 如請求項12之方法，其中在第六28天週期之後之該維持階段期間每個月之第1天至第21天每一天，該來那度胺以約10 mg之劑量經口投與，且其中在第六28天週期之後之該維持階段期間每隔一個月之第1天，該阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與。
  14. 如請求項13之方法，其中在第六28天週期之後之該維持階段期間，投與該來那度胺達最長12個月。
  15. 如請求項13或14之方法，其中在第六28天週期之後之該維持階段期間，投與該阿托珠單抗達最長24個月。
  16. 如請求項12至15中任一項之方法，其中在第六28天週期之後之該維持階段期間，依次投與該來那度胺及該阿托珠單抗。
  17. 如請求項13至16中任一項之方法，其中在第六28天週期之後之該維持階段期間第一、第三、第五、第七、第九、及第十一月每個月之第1天，該來那度胺在該阿托珠單抗之前投與。
  18. 一種用於在有需要之人中治療濾泡性淋巴瘤(FL)的方法，其包含向該人投與有效量的以下各者： (a) 包含下式之免疫結合物
    Figure 03_image001
    ， 其中Ab為抗CD79b抗體，該抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 21之高變區-H1 (HVR-H1)；(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 22之HVR-H2；(iii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 23之HVR-H3；(iv)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 24之HVR-L1；(v)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HVR-L2；及(vi)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HVR-L3，且 其中p介於1與8之間， (b) 免疫調節劑，及 (c) 抗CD20抗體；且 其中該人在至少約12個月內不表現出疾病進展。
  19. 如請求項18之方法，其中在開始用該免疫結合物、該免疫調節劑、及該抗CD20抗體治療之後至少約12個月內，該人不表現出疾病進展。
  20. 如請求項1至19中任一項之方法，其中在開始用該免疫結合物、該免疫調節劑、及該抗CD20抗體治療之後至少約12個月內，在複數個經治療之人中，至少75%、至少80%、至少85%、或至少90%之該等人不表現出疾病進展。
  21. 一種用於在有需要之人中治療濾泡性淋巴瘤(FL)的方法，其包含向該人投與有效量的以下各者： (a) 包含下式之免疫結合物
    Figure 03_image001
    ， 其中Ab為抗CD79b抗體，該抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 21之高變區-H1 (HVR-H1)；(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 22之HVR-H2；(iii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 23之HVR-H3；(iv)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 24之HVR-L1；(v)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HVR-L2；及(vi)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HVR-L3，且 其中p介於1與8之間， (b) 免疫調節劑，及 (c) 抗CD20抗體；且 其中該人表現出12個月無進展存活。
  22. 如請求項22之方法，其中該人表現出在開始用該免疫結合物、該免疫調節劑、及該抗CD20抗體治療之後量測的12個月無進展存活。
  23. 如請求項1至22中任一項之方法，其中在複數個經治療之人中，在開始用該免疫結合物、該免疫調節劑、及該抗CD20抗體治療之後量測的12個月無進展存活率為至少75%、至少80%、至少85%、或至少90%。
  24. 一種在有需要之人中治療濾泡性淋巴瘤的方法，其包含向該人投與有效量的以下各者： (a) 包含下式之免疫結合物
    Figure 03_image001
    ， 其中Ab為抗CD79b抗體，該抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 19之重鏈可變域(VH)及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 20之輕鏈可變域(VL)，且 其中p介於2與5之間， (b) 來那度胺，及 (c) 阿托珠單抗， 其中該免疫結合物以約1.4 mg/kg與約1.8 mg/kg之間之劑量投與，該來那度胺以約10 mg與約20 mg之間之劑量投與，且該阿托珠單抗以約1000 mg之劑量投與，且 其中該人在該治療之後至少達成完全反應(CR)。
  25. 如請求項24之方法，其中在複數個經治療之人中，至少60%、至少65%、至少70%、或至少75%之該等人達成完全反應。
  26. 如請求項24或25之方法，其中p介於3與4之間。
  27. 如請求項24至26中任一項之方法，其中該抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 36之重鏈及其中(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 35之輕鏈。
  28. 如請求項24至27中任一項之方法，其中該免疫結合物為維汀-泊妥珠單抗。
  29. 如請求項24至28中任一項之方法，其中該免疫結合物、該來那度胺、及該阿托珠單抗在誘導階段期間投與達至少六個28天週期，  其中在第一28天週期之第1天，該免疫結合物以約1.4 mg/kg與約1.8 mg/kg之間之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，該來那度胺以約10 mg與約20 mg之間之劑量經口投與，且在第1天、第8天、及第15天每一天，該阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與，且 其中在第二、第三、第四、第五、及第六28天週期每一週期之第1天，該免疫結合物以約1.4 mg/kg與約1.8 mg/kg之間之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，該來那度胺以約10 mg與約20 mg之間之劑量經口投與，且在第1天，該阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與。
  30. 如請求項24至29之方法，其中在第六28天週期之後之維持階段期間，進一步投與該來那度胺及該阿托珠單抗。
  31. 如請求項30之方法，其中在第六28天週期之後之該維持階段期間每個月之第1天至第21天每一天，該來那度胺以約10 mg之劑量經口投與，且其中在第六28天週期之後之該維持階段期間每隔一個月之第1天，該阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與。
  32. 如請求項31之方法，其中在第六28天週期之後之該維持階段期間，投與該來那度胺達最長12個月。
  33. 如請求項31或32之方法，其中在第六28天週期之後之該維持階段期間，投與該阿托珠單抗達最長24個月。
  34. 如請求項30至33中任一項之方法，其中在第六28天週期之後之該維持階段期間，依次投與該來那度胺及該阿托珠單抗。
  35. 如請求項31至34中任一項之方法，其中在第六28天週期之後之該維持階段期間第一、第三、第五、第七、第九、及第十一月每個月之第1天，該來那度胺在該阿托珠單抗之前投與。
  36. 如請求項24至35中任一項之方法，其中在開始用該免疫結合物、該來那度胺、及該阿托珠單抗治療之後至少約12個月內，在複數個經治療之人中，至少75%、至少80%、至少85%、或至少90%之該等人不表現出疾病進展。
  37. 如請求項24至36中任一項之方法，其中在複數個經治療之人中，在開始用該免疫結合物、該來那度胺、及該阿托珠單抗治療之後量測的12個月無進展存活率為至少75%、至少80%、至少85%、或至少90%。
  38. 如請求項29至37中任一項之方法，其中在該誘導階段期間之第一28天週期之第1天之後至少約12個月內，在複數個經治療之人中，至少75%、至少80%、至少85%、或至少90%之該等人不表現出疾病進展。
  39. 如請求項29至38中任一項之方法，其中在複數個經治療之人中，在該誘導階段期間之第一28天週期之第1天之後量測的12個月無進展存活率為至少75%、至少80%、至少85%、或至少90%。
  40. 一種在有需要之人中治療濾泡性淋巴瘤(FL)的方法，其包含在誘導階段期間向該人投與有效量的以下各者： (a) 維汀-泊妥珠單抗； (b) 來那度胺；及 (c) 阿托珠單抗， 其中在該誘導階段期間，該維汀-泊妥珠單抗以約1.4 mg/kg之劑量投與，該來那度胺以約20 mg之劑量投與，且該阿托珠單抗以約1000 mg之劑量投與，且 其中該人在該誘導階段之後達成完全反應。
  41. 如請求項40之方法，其中該維汀-泊妥珠單抗、該來那度胺、及該阿托珠單抗在該誘導階段期間投與達至少六個28天週期，  其中在第一28天週期之第1天，該維汀-泊妥珠單抗以約1.4 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，該來那度胺以約20 mg之劑量經口投與，且在第1天、第8天、及第15天每一天，該阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與，且 其中在第二、第三、第四、第五、及第六28天週期每一週期之第1天，該維汀-泊妥珠單抗以約1.4 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，該來那度胺以約20 mg之劑量經口投與，且在第1天，該阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與。
  42. 如請求項40或41之方法，其中在該誘導階段之後為維持階段，其中在該維持階段期間，該來那度胺以約10 mg之劑量投與，且該阿托珠單抗以約1000 mg之劑量投與。
  43. 如請求項42之方法，其中在第六28天週期之後之該維持階段期間每個月之第1天至第21天每一天，該來那度胺以約10 mg之劑量經口投與，且其中在第六28天週期之後之該維持階段期間每隔一個月之第1天，該阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與。
  44. 如請求項40至43中任一項之方法，其中在該誘導階段開始之後至少約12個月內，該人不表現出疾病進展。
  45. 如請求項40至44中任一項之方法，其中該人表現出在該誘導階段開始之後量測的12個月無進展存活。
  46. 一種在複數個有需要之人中治療濾泡性淋巴瘤(FL)的方法，其包含在誘導階段期間向該等人投與有效量的以下各者： (a) 維汀-泊妥珠單抗； (b) 來那度胺；及 (c) 阿托珠單抗， 其中在該誘導階段期間，該維汀-泊妥珠單抗以約1.4 mg/kg之劑量投與，該來那度胺以約20 mg之劑量投與，且該阿托珠單抗以約1000 mg之劑量投與，且 其中該複數個人中至少60%之該等人在該誘導階段之後達成完全反應。
  47. 如請求項46之方法，其中該維汀-泊妥珠單抗、該來那度胺、及該阿托珠單抗在該誘導階段期間投與達至少六個28天週期，  其中在第一28天週期之第1天，該維汀-泊妥珠單抗以約1.4 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，該來那度胺以約20 mg之劑量經口投與，且在第1天、第8天、及第15天每一天，該阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與，且 其中在第二、第三、第四、第五、及第六28天週期每一週期之第1天，該維汀-泊妥珠單抗以約1.4 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，該來那度胺以約20 mg之劑量經口投與，且在第1天，該阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與。
  48. 如請求項46或47之方法，其中在該誘導階段之後為維持階段，其中在該維持階段期間，該來那度胺以約10 mg之劑量投與，且該阿托珠單抗以約1000 mg之劑量投與。
  49. 如請求項48之方法，其中在第六28天週期之後之該維持階段期間每個月之第1天至第21天每一天，該來那度胺以約10 mg之劑量經口投與，且其中在第六28天週期之後之該維持階段期間每隔一個月之第1天，該阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與。
  50. 如請求項1至49中任一項之方法，其中在開始用該免疫結合物或該維汀-泊妥珠單抗、該免疫調節劑或該來那度胺、及該抗CD20抗體或該阿托珠單抗治療之後量測的至少12個月內，在複數個經治療之人中，至少75%、至少80%、至少85%、或至少90%之該等人不表現出疾病進展。
  51. 如請求項1至50中任一項之方法，其中在複數個經治療之人中，在開始用該免疫結合物或該維汀-泊妥珠單抗、該免疫調節劑或該來那度胺、及該抗CD20抗體或該阿托珠單抗治療之後量測的12個月無進展存活率為至少75%、至少80%、至少85%、或至少90%。
  52. 一種在有需要之人中治療濾泡性淋巴瘤(FL)的方法，其包含在誘導階段期間向該人投與有效量的以下各者： (a) 維汀-泊妥珠單抗； (b) 來那度胺；及 (c) 阿托珠單抗， 其中在該誘導階段期間，該維汀-泊妥珠單抗以約1.8 mg/kg之劑量投與，該來那度胺以約20 mg之劑量投與，且該阿托珠單抗以約1000 mg之劑量投與，且 其中該人在該誘導階段之後達成完全反應。
  53. 如請求項52之方法，其中該維汀-泊妥珠單抗、該來那度胺、及該阿托珠單抗在該誘導階段期間投與達至少六個28天週期，  其中在第一28天週期之第1天，該維汀-泊妥珠單抗以約1.8 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，該來那度胺以約20 mg之劑量經口投與，且在第1天、第8天、及第15天每一天，該阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與，且 其中在第二、第三、第四、第五、及第六28天週期每一週期之第1天，該維汀-泊妥珠單抗以約1.8 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，該來那度胺以約20 mg之劑量經口投與，且在第1天，該阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與。
  54. 如請求項52或53之方法，其中在該誘導階段之後為維持階段，其中在該維持階段期間，該來那度胺以約10 mg之劑量投與，且該阿托珠單抗以約1000 mg之劑量投與。
  55. 如請求項54之方法，其中在第六28天週期之後之該維持階段期間每個月之第1天至第21天每一天，該來那度胺以約10 mg之劑量經口投與，且其中在第六28天週期之後之該維持階段期間每隔一個月之第1天，該阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與。
  56. 如請求項52至55中任一項之方法，其中在該誘導階段開始之後至少約12個月內，該人不表現出疾病進展。
  57. 如請求項52至56中任一項之方法，其中該人表現出在該誘導階段開始之後量測的12個月無進展存活。
  58. 一種在複數個有需要之人中治療濾泡性淋巴瘤(FL)的方法，其包含在誘導階段期間向該等人投與有效量的以下各者： (a) 維汀-泊妥珠單抗； (b) 來那度胺；及 (c) 阿托珠單抗， 其中在該誘導階段期間，該維汀-泊妥珠單抗以約1.8 mg/kg之劑量投與，該來那度胺以約20 mg之劑量投與，且該阿托珠單抗以約1000 mg之劑量投與，且 其中該複數個人中至少60%之該等人在該誘導階段之後達成完全反應。
  59. 如請求項58之方法，其中該維汀-泊妥珠單抗、該來那度胺、及該阿托珠單抗在該誘導階段期間投與達至少六個28天週期，  其中在第一28天週期之第1天，該維汀-泊妥珠單抗以約1.8 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，該來那度胺以約20 mg之劑量經口投與，且在第1天、第8天、及第15天每一天，該阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與，且 其中在第二、第三、第四、第五、及第六28天週期每一週期之第1天，該維汀-泊妥珠單抗以約1.8 mg/kg之劑量靜脈內投與，在第1天至第21天每一天，該來那度胺以約20 mg之劑量經口投與，且在第1天，該阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與。
  60. 如請求項58或59之方法，其中在該誘導階段之後為維持階段，其中在該維持階段期間，該來那度胺以約10 mg之劑量投與，且該阿托珠單抗以約1000 mg之劑量投與。
  61. 如請求項60之方法，其中在第六28天週期之後之該維持階段期間每個月之第1天至第21天每一天，該來那度胺以約10 mg之劑量經口投與，且其中在第六28天週期之後之該維持階段期間每隔一個月之第1天，該阿托珠單抗以約1000 mg之劑量靜脈內投與。
  62. 如請求項58至61中任一項之方法，其中在該誘導階段開始之後至少12個月內，在複數個經治療之人中，至少75%、至少80%、至少85%、或至少90%之該等人不表現出疾病進展。
  63. 如請求項58至62中任一項之方法，其中在複數個經治療之人中，在該誘導階段開始之後量測的12個月無進展存活率為至少75%、至少80%、至少85%、或至少90%。
  64. 如請求項1至63中任一項之方法，其中該人已接受至少一種用於FL之先前療法。
  65. 如請求項64之方法，其中該至少一種先前療法為包括抗CD20抗體之化學免疫療法。
  66. 如請求項1至65中任一項之方法，其中該FL為CD20陽性FL。
  67. 如請求項1至66中任一項之方法，其中該人已接受至少兩種用於FL之先前療法。
  68. 如請求項1至67中任一項之方法，其中該人為其用於FL之最新療法難治的。
  69. 如請求項1至68中任一項之方法，其中該FL為復發性/難治性FL。
  70. 如請求項1至69中任一項之方法，其中該FL為正電子發射斷層攝影術(PET)陽性淋巴瘤。
  71. 如請求項1至70中任一項之方法，其中該人不具有中樞神經系統(CNS)淋巴瘤或軟腦膜浸潤。
  72. 如請求項1至71中任一項之方法，其中該人未接受先前同種異體幹細胞移植(SCT)。
  73. 如請求項1至72中任一項之方法，其中投與該免疫結合物或該維汀-泊妥珠單抗、該免疫調節劑或該來那度胺、及該抗CD20抗體或該阿托珠單抗不在該人中導致3級或更大級別之周圍神經病變。
  74. 一種套組，其包含含有下式之免疫結合物
    Figure 03_image001
    ， 其中Ab為抗CD79b抗體，該抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 21之高變區-H1 (HVR-H1)；(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 22之HVR-H2；(iii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 23之HVR-H3；(iv)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 24之HVR-L1；(v)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HVR-L2；及(vi)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HVR-L3，且 其中p介於1與8之間， 該免疫結合物用於與免疫調節劑及抗CD20抗體組合使用，以便根據如請求項1至19及64至72中任一項之方法來治療有需要之患有濾泡性淋巴瘤(FL)之人。
  75. 一種套組，其包含含有下式之免疫結合物
    Figure 03_image001
    ， 其中Ab為抗CD79b抗體，該抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 19之重鏈可變域(VH)及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 20之輕鏈可變域(VL)，且 其中p介於2與5之間， 該免疫結合物用於與來那度胺及阿托珠單抗組合使用，以便根據如請求項24至36及64至72中任一項之方法來治療有需要之患有濾泡性淋巴瘤(FL)之人。
  76. 如請求項74或75之套組，其中p介於3與4之間。
  77. 如請求項74至76中任一項之套組，其中該抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 36之重鏈及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 35之輕鏈。
  78. 一種套組，其包含維汀-泊妥珠單抗，該維汀-泊妥珠單抗用於與來那度胺及阿托珠單抗組合使用，以便根據如請求項40至72中任一項之方法來治療有需要之患有濾泡性淋巴瘤(FL)之人。
  79. 如請求項74至78中任一項之套組，其中該FL為復發性/難治性FL。
  80. 一種免疫結合物，其包含下式
    Figure 03_image001
    ， 其中Ab為抗CD79b抗體，該抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 21之高變區-H1 (HVR-H1)；(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 22之HVR-H2；(iii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 23之HVR-H3；(iv)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 24之HVR-L1；(v)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 25之HVR-L2；及(vi)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 26之HVR-L3，且 其中p介於1與8之間， 該免疫結合物用於在如請求項1至19及64至72中任一項之治療濾泡性淋巴瘤(FL)之方法中使用。
  81. 如請求項80之免疫結合物，其中該抗CD79b抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 19之重鏈可變域(VH)及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 20之輕鏈可變域(VL)。
  82. 一種免疫結合物，其包含下式
    Figure 03_image001
    ， 其中Ab為抗CD79b抗體，該抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 19之重鏈可變域(VH)及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 20之輕鏈可變域(VL)，且 其中p介於2與5之間， 該免疫結合物用於在如請求項24至36及64至72中任一項之治療濾泡性淋巴瘤(FL)之方法中使用。
  83. 如請求項80至82中任一項之免疫結合物，其中p介於3與4之間。
  84. 如請求項80至83中任一項之免疫結合物，其中該抗CD79b抗體包含(i)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 36之重鏈及(ii)含有胺基酸序列SEQ ID NO: 35之輕鏈。
  85. 一種用於在如請求項40至72中任一項之治療濾泡性淋巴瘤(FL)之方法中使用的維汀-泊妥珠單抗。
  86. 如請求項80至84中任一項之所使用之免疫結合物，或如請求項84之所使用之維汀-泊妥珠單抗，其中該FL為復發性/難治性FL。
TW109115938A 2019-05-14 2020-05-13 使用抗CD79b免疫結合物治療濾泡性淋巴瘤之方法 TW202108178A (zh)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962847847P 2019-05-14 2019-05-14
US62/847,847 2019-05-14
US201962855869P 2019-05-31 2019-05-31
US62/855,869 2019-05-31
US201962894602P 2019-08-30 2019-08-30
US62/894,602 2019-08-30
US201962931205P 2019-11-05 2019-11-05
US62/931,205 2019-11-05
US201962944305P 2019-12-05 2019-12-05
US62/944,305 2019-12-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202108178A true TW202108178A (zh) 2021-03-01

Family

ID=70919242

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW109115938A TW202108178A (zh) 2019-05-14 2020-05-13 使用抗CD79b免疫結合物治療濾泡性淋巴瘤之方法

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20220125942A1 (zh)
EP (1) EP3968993A1 (zh)
JP (1) JP2022536602A (zh)
KR (1) KR20220007136A (zh)
CN (1) CN114206340A (zh)
AU (1) AU2020275415A1 (zh)
CA (1) CA3138045C (zh)
IL (1) IL287957A (zh)
MX (1) MX2021013825A (zh)
TW (1) TW202108178A (zh)
WO (1) WO2020232169A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112927217A (zh) * 2021-03-23 2021-06-08 内蒙古大学 一种基于目标检测的甲状腺结节侵袭性预测方法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL308351A (en) * 2021-05-12 2024-01-01 Genentech Inc Methods for using anti-CD79B immunoconjugates to treat diffuse large B-cell lymphoma
US20220411528A1 (en) * 2021-05-14 2022-12-29 Genentech, Inc. Methods for treatment of cd20-positive proliferative disorder with mosunetuzumab and polatuzumab vedotin
WO2023075798A1 (en) * 2021-10-29 2023-05-04 Genentech, Inc. Methods for treatment of relapsed/refractory follicular lymphoma with mosunetuzumab and lenalidomide

Family Cites Families (144)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US633410A (en) 1898-09-22 1899-09-19 George A Ames Ice-cutter.
US3896111A (en) 1973-02-20 1975-07-22 Research Corp Ansa macrolides
US4151042A (en) 1977-03-31 1979-04-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing maytansinol and its derivatives
US4137230A (en) 1977-11-14 1979-01-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for the production of maytansinoids
US4265814A (en) 1978-03-24 1981-05-05 Takeda Chemical Industries Matansinol 3-n-hexadecanoate
US4307016A (en) 1978-03-24 1981-12-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Demethyl maytansinoids
JPS5562090A (en) 1978-10-27 1980-05-10 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
JPS5566585A (en) 1978-11-14 1980-05-20 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
JPS55164687A (en) 1979-06-11 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
US4256746A (en) 1978-11-14 1981-03-17 Takeda Chemical Industries Dechloromaytansinoids, their pharmaceutical compositions and method of use
JPS55102583A (en) 1979-01-31 1980-08-05 Takeda Chem Ind Ltd 20-acyloxy-20-demethylmaytansinoid compound
JPS55162791A (en) 1979-06-05 1980-12-18 Takeda Chem Ind Ltd Antibiotic c-15003pnd and its preparation
JPS55164685A (en) 1979-06-08 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
JPS55164686A (en) 1979-06-11 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
US4309428A (en) 1979-07-30 1982-01-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Maytansinoids
JPS5645483A (en) 1979-09-19 1981-04-25 Takeda Chem Ind Ltd C-15003phm and its preparation
EP0028683A1 (en) 1979-09-21 1981-05-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antibiotic C-15003 PHO and production thereof
JPS5645485A (en) 1979-09-21 1981-04-25 Takeda Chem Ind Ltd Production of c-15003pnd
WO1981001145A1 (en) 1979-10-18 1981-04-30 Univ Illinois Hydrolytic enzyme-activatible pro-drugs
WO1982001188A1 (en) 1980-10-08 1982-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd 4,5-deoxymaytansinoide compounds and process for preparing same
US4450254A (en) 1980-11-03 1984-05-22 Standard Oil Company Impact improvement of high nitrile resins
US4315929A (en) 1981-01-27 1982-02-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Method of controlling the European corn borer with trewiasine
US4313946A (en) 1981-01-27 1982-02-02 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Chemotherapeutically active maytansinoids from Trewia nudiflora
JPS57192389A (en) 1981-05-20 1982-11-26 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid
US4676980A (en) 1985-09-23 1987-06-30 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Target specific cross-linked heteroantibodies
US6548640B1 (en) 1986-03-27 2003-04-15 Btg International Limited Altered antibodies
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
DE3883899T3 (de) 1987-03-18 1999-04-22 Sb2 Inc Geänderte antikörper.
JP2919890B2 (ja) 1988-11-11 1999-07-19 メディカル リサーチ カウンスル 単一ドメインリガンド、そのリガンドからなる受容体、その製造方法、ならびにそのリガンドおよび受容体の使用
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
CA2026147C (en) 1989-10-25 2006-02-07 Ravi J. Chari Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US5959177A (en) 1989-10-27 1999-09-28 The Scripps Research Institute Transgenic plants expressing assembled secretory antibodies
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
ATE164395T1 (de) 1990-12-03 1998-04-15 Genentech Inc Verfahren zur anreicherung von proteinvarianten mit geänderten bindungseigenschaften
US5571894A (en) 1991-02-05 1996-11-05 Ciba-Geigy Corporation Recombinant antibodies specific for a growth factor receptor
DK0590058T3 (da) 1991-06-14 2004-03-29 Genentech Inc Humaniseret heregulin-antistof
GB9114948D0 (en) 1991-07-11 1991-08-28 Pfizer Ltd Process for preparing sertraline intermediates
WO1993006217A1 (en) 1991-09-19 1993-04-01 Genentech, Inc. EXPRESSION IN E. COLI OF ANTIBODY FRAGMENTS HAVING AT LEAST A CYSTEINE PRESENT AS A FREE THIOL, USE FOR THE PRODUCTION OF BIFUNCTIONAL F(ab')2 ANTIBODIES
US5362852A (en) 1991-09-27 1994-11-08 Pfizer Inc. Modified peptide derivatives conjugated at 2-hydroxyethylamine moieties
US5587458A (en) 1991-10-07 1996-12-24 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof
WO1993008829A1 (en) 1991-11-04 1993-05-13 The Regents Of The University Of California Compositions that mediate killing of hiv-infected cells
EP1997894B1 (en) 1992-02-06 2011-03-30 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Biosynthetic binding protein for cancer marker
ZA932522B (en) 1992-04-10 1993-12-20 Res Dev Foundation Immunotoxins directed against c-erbB-2(HER/neu) related surface antigens
WO1994011026A2 (en) 1992-11-13 1994-05-26 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of b cell lymphoma
US5736137A (en) 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
US5635483A (en) 1992-12-03 1997-06-03 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Tumor inhibiting tetrapeptide bearing modified phenethyl amides
US5780588A (en) 1993-01-26 1998-07-14 Arizona Board Of Regents Elucidation and synthesis of selected pentapeptides
US6214345B1 (en) 1993-05-14 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Co. Lysosomal enzyme-cleavable antitumor drug conjugates
CA2163345A1 (en) 1993-06-16 1994-12-22 Susan Adrienne Morgan Antibodies
ES2233928T3 (es) 1993-10-01 2005-06-16 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Derivados de dolastatina.
US5773001A (en) 1994-06-03 1998-06-30 American Cyanamid Company Conjugates of methyltrithio antitumor agents and intermediates for their synthesis
US5789199A (en) 1994-11-03 1998-08-04 Genentech, Inc. Process for bacterial production of polypeptides
US5663149A (en) 1994-12-13 1997-09-02 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Human cancer inhibitory pentapeptide heterocyclic and halophenyl amides
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
US5840523A (en) 1995-03-01 1998-11-24 Genetech, Inc. Methods and compositions for secretion of heterologous polypeptides
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US5712374A (en) 1995-06-07 1998-01-27 American Cyanamid Company Method for the preparation of substantiallly monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US5714586A (en) 1995-06-07 1998-02-03 American Cyanamid Company Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US6267958B1 (en) 1995-07-27 2001-07-31 Genentech, Inc. Protein formulation
GB9603256D0 (en) 1996-02-16 1996-04-17 Wellcome Found Antibodies
US6171586B1 (en) 1997-06-13 2001-01-09 Genentech, Inc. Antibody formulation
WO1998058964A1 (en) 1997-06-24 1998-12-30 Genentech, Inc. Methods and compositions for galactosylated glycoproteins
US6040498A (en) 1998-08-11 2000-03-21 North Caroline State University Genetically engineered duckweed
WO1999022764A1 (en) 1997-10-31 1999-05-14 Genentech, Inc. Methods and compositions comprising glycoprotein glycoforms
US6610833B1 (en) 1997-11-24 2003-08-26 The Institute For Human Genetics And Biochemistry Monoclonal human natural antibodies
ES2375931T3 (es) 1997-12-05 2012-03-07 The Scripps Research Institute Humanización de anticuerpo murino.
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
JP2002510481A (ja) 1998-04-02 2002-04-09 ジェネンテック・インコーポレーテッド 抗体変異体及びその断片
EP2261229A3 (en) 1998-04-20 2011-03-23 GlycArt Biotechnology AG Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity
JP2003512019A (ja) 1999-01-15 2003-04-02 ジェネンテック・インコーポレーテッド 変化したエフェクター機能を有するポリペプチド変異体
US6737056B1 (en) 1999-01-15 2004-05-18 Genentech, Inc. Polypeptide variants with altered effector function
ES2420835T3 (es) 1999-04-09 2013-08-27 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Procedimiento para controlar la actividad de las moléculas inmunofuncionales
US7125978B1 (en) 1999-10-04 2006-10-24 Medicago Inc. Promoter for regulating expression of foreign genes
MXPA02003456A (es) 1999-10-04 2002-10-23 Medicago Inc Metodo para regular la transcripcion de genes foraneos.
JP4668498B2 (ja) 1999-10-19 2011-04-13 協和発酵キリン株式会社 ポリペプチドの製造方法
WO2001044463A1 (en) 1999-12-15 2001-06-21 Genentech, Inc. Shotgun scanning, a combinatorial method for mapping functional protein epitopes
JP2003531588A (ja) 2000-04-11 2003-10-28 ジェネンテック・インコーポレーテッド 多価抗体とその用途
US6333410B1 (en) 2000-08-18 2001-12-25 Immunogen, Inc. Process for the preparation and purification of thiol-containing maytansinoids
US7064191B2 (en) 2000-10-06 2006-06-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for purifying antibody
CA2953239A1 (en) 2000-10-06 2002-04-18 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Antibody composition-producing cell
US6946292B2 (en) 2000-10-06 2005-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity
US6596541B2 (en) 2000-10-31 2003-07-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of modifying eukaryotic cells
CN101940189A (zh) 2000-11-30 2011-01-12 米德列斯公司 用于生产人类抗体的转基因转染色体啮齿动物
US6884869B2 (en) 2001-04-30 2005-04-26 Seattle Genetics, Inc. Pentapeptide compounds and uses related thereto
US6441163B1 (en) 2001-05-31 2002-08-27 Immunogen, Inc. Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents
EP1423510A4 (en) 2001-08-03 2005-06-01 Glycart Biotechnology Ag ANTIBODY GLYCOSYLATION VARIANTS WITH INCREASED CELL CYTOTOXICITY DEPENDENT OF ANTIBODIES
US7091186B2 (en) 2001-09-24 2006-08-15 Seattle Genetics, Inc. p-Amidobenzylethers in drug delivery agents
WO2003026577A2 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Seattle Genetics, Inc. P-amidobenzylethers in drug delivery agents
ES2326964T3 (es) 2001-10-25 2009-10-22 Genentech, Inc. Composiciones de glicoproteina.
EP1482972A4 (en) 2001-11-20 2005-11-23 Seattle Genetics Inc TREATMENT OF IMMUNOLOGICAL DISORDERS USING ANTI-CD30 ANTIBODIES
US20040093621A1 (en) 2001-12-25 2004-05-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Antibody composition which specifically binds to CD20
ATE503829T1 (de) 2002-04-09 2011-04-15 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Zelle mit erniedrigter oder deletierter aktivität eines am gdp-fucosetransport beteiligten proteins
AU2003236019A1 (en) 2002-04-09 2003-10-20 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Drug containing antibody composition appropriate for patient suffering from Fc Gamma RIIIa polymorphism
WO2003085119A1 (fr) 2002-04-09 2003-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Procede d'amelioration de l'activite d'une composition d'anticorps de liaison avec le recepteur fc$g(g) iiia
CA2481837A1 (en) 2002-04-09 2003-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Production process for antibody composition
BR0309145A (pt) 2002-04-09 2005-02-01 Kyowa Hakko Kogyo Kk Células das quais o genoma é modificado
CA2481920A1 (en) 2002-04-09 2003-10-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Antibody composition-containing medicament
AU2003239966B9 (en) 2002-06-03 2010-08-26 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
CA2494104A1 (en) 2002-07-31 2004-04-22 Seattle Genetics, Inc. Anti-cd20 antibody-drug conjugates for the treatment of cancer and immune disorders
ES2556641T3 (es) 2002-07-31 2016-01-19 Seattle Genetics, Inc. Conjugados de fármacos y su uso para tratar cáncer, una enfermedad autoinmune o una enfermedad infecciosa
AU2003259163B2 (en) 2002-08-16 2008-07-03 Immunogen, Inc. Cross-linkers with high reactivity and solubility and their use in the preparation of conjugates for targeted delivery of small molecule drugs
US7361740B2 (en) 2002-10-15 2008-04-22 Pdl Biopharma, Inc. Alteration of FcRn binding affinities or serum half-lives of antibodies by mutagenesis
LT3284753T (lt) 2002-10-17 2020-06-10 Genmab A/S Žmogaus monokloniniai antikūnai prieš cd20, skirti naudoti gydant išsėtinę sklerozę
PL212899B1 (pl) 2002-12-16 2012-12-31 Genentech Inc Humanizowane przeciwcialo, kompozycja zawierajaca to przeciwcialo, wyrób fabryczny, przeciwcialo lub jego fragment do zastosowania w sposobie indukowania apoptozy, izolowany kwas nukleinowy, wektor ekspresji, komórka gospodarza, sposób wytwarzania przeciwciala lub jego fragmentu, plynny preparat i zastosowanie przeciwciala do wytwarzania leku
EP1585767A2 (en) 2003-01-16 2005-10-19 Genentech, Inc. Synthetic antibody phage libraries
NZ603037A (en) 2003-01-22 2014-05-30 Roche Glycart Ag Fusion constructs and use of same to produce antibodies with increased fc receptor binding affinity and effector function
US20060104968A1 (en) 2003-03-05 2006-05-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases
US7871607B2 (en) 2003-03-05 2011-01-18 Halozyme, Inc. Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminoglycanases
US7755007B2 (en) 2003-04-17 2010-07-13 K&H Manufacturing, Inc Heated pet mat
US7276497B2 (en) 2003-05-20 2007-10-02 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising new maytansinoids
CA2542046A1 (en) 2003-10-08 2005-04-21 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Fused protein composition
CA2542125A1 (en) 2003-10-09 2005-04-21 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Process for producing antibody composition by using rna inhibiting the function of .alpha.1,6-fucosyltransferase
HUE031632T2 (en) 2003-11-05 2017-07-28 Roche Glycart Ag Antigen binding molecules with enhanced Fc receptor binding affinity and effector function
BR122018071808B8 (pt) 2003-11-06 2020-06-30 Seattle Genetics Inc conjugado
JPWO2005053742A1 (ja) 2003-12-04 2007-06-28 協和醗酵工業株式会社 抗体組成物を含有する医薬
AU2005216251B2 (en) 2004-02-23 2011-03-10 Genentech, Inc. Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates
JP5128935B2 (ja) 2004-03-31 2013-01-23 ジェネンテック， インコーポレイテッド ヒト化抗ＴＧＦ−β抗体
US7785903B2 (en) 2004-04-09 2010-08-31 Genentech, Inc. Variable domain library and uses
EP2360186B1 (en) 2004-04-13 2017-08-30 F. Hoffmann-La Roche AG Anti-P-selectin antibodies
EP1740946B1 (en) 2004-04-20 2013-11-06 Genmab A/S Human monoclonal antibodies against cd20
NZ579482A (en) 2004-06-01 2011-02-25 Genentech Inc Antibody drug conjugates and methods
TWI309240B (en) 2004-09-17 2009-05-01 Hoffmann La Roche Anti-ox40l antibodies
US20100111856A1 (en) 2004-09-23 2010-05-06 Herman Gill Zirconium-radiolabeled, cysteine engineered antibody conjugates
NZ580115A (en) 2004-09-23 2010-10-29 Genentech Inc Cysteine engineered antibody light chains and conjugates
JO3000B1 (ar) 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
US8871720B2 (en) 2005-07-07 2014-10-28 Seattle Genetics, Inc. Monomethylvaline compounds having phenylalanine carboxy modifications at the C-terminus
US8343928B2 (en) 2005-07-07 2013-01-01 Seattle Genetics, Inc. Monomethylvaline compounds having phenylalanine side-chain replacements at the C-terminus
KR101460932B1 (ko) 2005-08-26 2014-11-12 로슈 글리카트 아게 변형된 세포 신호 활성을 가진 개질된 항원 결합 분자
EP1957531B1 (en) 2005-11-07 2016-04-13 Genentech, Inc. Binding polypeptides with diversified and consensus vh/vl hypervariable sequences
EP1973951A2 (en) 2005-12-02 2008-10-01 Genentech, Inc. Binding polypeptides with restricted diversity sequences
TW200812616A (en) 2006-05-09 2008-03-16 Genentech Inc Binding polypeptides with optimized scaffolds
PL2059533T3 (pl) 2006-08-30 2013-04-30 Genentech Inc Przeciwciała wieloswoiste
US20080226635A1 (en) 2006-12-22 2008-09-18 Hans Koll Antibodies against insulin-like growth factor I receptor and uses thereof
CN100592373C (zh) 2007-05-25 2010-02-24 群康科技(深圳)有限公司 液晶显示面板驱动装置及其驱动方法
AU2008276140C1 (en) * 2007-07-16 2021-01-28 Genentech, Inc. Anti-CD79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
US8592562B2 (en) 2008-01-07 2013-11-26 Amgen Inc. Method for making antibody Fc-heterodimeric molecules using electrostatic steering effects
KR101607346B1 (ko) 2008-01-31 2016-03-29 제넨테크, 인크. 항-ｃｄ７９ｂ 항체 및 면역접합체 및 사용 방법
PL3262071T3 (pl) 2014-09-23 2020-08-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Sposób stosowania immunokoniugatów anty-CD79b
CR20170230A (es) * 2014-12-05 2017-11-07 Genentech Inc Anticuerpos anti-cd79b y métodos de uso
EP3458101B1 (en) * 2016-05-20 2020-12-30 H. Hoffnabb-La Roche Ag Protac antibody conjugates and methods of use
WO2019200322A1 (en) * 2018-04-13 2019-10-17 Genentech, Inc. Stable anti-cd79b immunoconjugate formulations

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112927217A (zh) * 2021-03-23 2021-06-08 内蒙古大学 一种基于目标检测的甲状腺结节侵袭性预测方法
CN112927217B (zh) * 2021-03-23 2022-05-03 内蒙古大学 一种基于目标检测的甲状腺结节侵袭性预测方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR20220007136A (ko) 2022-01-18
MX2021013825A (es) 2022-01-18
JP2022536602A (ja) 2022-08-18
CN114206340A (zh) 2022-03-18
AU2020275415A2 (en) 2021-12-16
EP3968993A1 (en) 2022-03-23
CA3138045A1 (en) 2020-11-19
CA3138045C (en) 2024-02-20
WO2020232169A1 (en) 2020-11-19
US20220125942A1 (en) 2022-04-28
AU2020275415A1 (en) 2021-11-25
IL287957A (en) 2022-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220040153A1 (en) METHODS OF USING ANTI-CD79b IMMUNOCONJUGATES
CA3138045C (en) Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat follicular lymphoma
US20220031861A1 (en) Combination therapy of diffuse large b-cell lymphoma comprising an anti-cd79b immunoconjugates, an alkylating agent and an anti-cd20 antibody
JP7413519B2 (ja) びまん性大細胞型ｂ細胞リンパ腫を処置するための抗ｃｄ７９ｂ免疫抱合体の使用方法
US20240115718A1 (en) Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma
US20230270875A1 (en) Methods of using anti-cd79b immunoconjugates
US20210115141A1 (en) Methods of using anti-cd79b immunoconjugates to treat diffuse large b-cell lymphoma
JP2024050554A (ja) びまん性大細胞型ｂ細胞リンパ腫を処置するための抗ｃｄ７９ｂ免疫抱合体の使用方法
TW202021625A (zh) 使用抗cd79b 免疫結合物之方法