JP2009073832A - モノマー性カリキアミシン誘導体/キャリアー複合体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】毒性が高い天然のカリキアミシンの効果的な標的化が可能な、カリキアミシン誘導体製造方法の提供。
【解決手段】より高い薬剤担持量/収率及び減少した凝集を伴う、モノマー性カリキアミシン誘導体/キャリアー複合体の調製方法が提供される。これらの複合体は、非求核性の、蛋白と相容性の緩衝溶液、プロピレングリコール、エタノール、DMSO、及びそれらの組み合わせ物からなる群から選ばれる補助溶媒、並びに、少なくとも1種類のC6−C18カルボン酸を含んでなる添加剤を含んでなる、約4.0から8.5の範囲内のpHをもつ溶液中の、カリキアミシン誘導体及び蛋白質性キャリアーを、約25℃から約37℃の範囲の温度で、約15分間から約24時間の範囲の期間、インキュベーションさせること、並びに、モノマー性カリキアミシン誘導体/キャリアー複合体を回収すること、により調製される。
【選択図】なし
【解決手段】より高い薬剤担持量/収率及び減少した凝集を伴う、モノマー性カリキアミシン誘導体/キャリアー複合体の調製方法が提供される。これらの複合体は、非求核性の、蛋白と相容性の緩衝溶液、プロピレングリコール、エタノール、DMSO、及びそれらの組み合わせ物からなる群から選ばれる補助溶媒、並びに、少なくとも1種類のC6−C18カルボン酸を含んでなる添加剤を含んでなる、約4.0から8.5の範囲内のpHをもつ溶液中の、カリキアミシン誘導体及び蛋白質性キャリアーを、約25℃から約37℃の範囲の温度で、約15分間から約24時間の範囲の期間、インキュベーションさせること、並びに、モノマー性カリキアミシン誘導体/キャリアー複合体を回収すること、により調製される。
【選択図】なし
Description
本発明はモノマー性カリキアミシン(calicheamicin)誘導体/キャリアー複合体の製造方法に関する。
モノクローナル抗体の産生方法の発見が1970年代に発行されて以来(非特許文献1)、腫瘍を抗腫瘍物質の選択的な標的とさせるためにこれらの蛋白を使用する多数の試みが実施されて来た(例えば、非特許文献2、非特許文献3及び非特許文献4を参照されたい)。当該技術分野における進歩は継続しているが、大部分の古典的な抗腫瘍物質は、種々の理由のために比較的無効である抗体複合体を生成する。この無効性の理由のなかには化学療法剤の効力の欠如が含まれる。
集合的にカリキアミシン類又はLL−E33288複合体として知られる、抗バクテリア及び抗腫瘍物質の強力な群が、特許文献1に記載されている。それらの物質の最も強力なものはγ1と命名されており、本明細書では簡単にガンマと称される。これらの化合物は、適宜なチオールと反応してジスルフィドを形成することができ、同時にキャリアーにカリキアミシン誘導体を結合させるのに有用な、ヒドラジドのような官能基又はその他の官能基を導入する、メチルトリスルフィドを含有している。カリキアミシンとのこの反応の例は、特許文献2に示され、それはまたカリキアミシンの標的化された形態を公表している。
前記の複合体の使用を制約してきたファクターは、キャリアーに結合しているカリキアミシン誘導体の担持量を増加させると凝集物を形成する、それらの傾向である。より高い薬剤担持量は複合体の固有の効力を増強させるので、キャリアー蛋白の親和性の維持と調和する限り、できるだけ多量の薬剤をキャリアー上に担持させる)ことが望ましい。治療的適用のためには除去しなければならない凝集物の存在はまた、これらの複合体の大規模調製をより困難にさせ、そして生成物の収率を減少させる。従って、キャリアー蛋白上に担持されるカリキアミシン量(薬剤担持量)、複合体化反応中に形成される凝集物の量、並びに、得ることができる最終的に精製されたモノマー性複合体の収率、はすべて関連している。従って、複合化反応に添加される反応性カリキアミシン誘導体の量を調整することにより、より高い薬剤担持量と、最終モノマーの収率の間で妥協しなければならない。
複合体化反応が、特許文献3に記載されたリンカーを用いて実施される場合、カリキアミシン複合体の凝集傾向は特に問題である。この場合、生成された大部分の複合体が、治療的適用の為に更に精製することが極めて困難な凝集形態にある。ある種のキャリアー蛋白に対しては、軽度の担持量をもつ複合体ですら、小規模の場合を除いて実質的に調製不可能である。従って、凝集量を最小にし、それにより、生成物の適度な収率を伴って、出来るだけ高い薬剤配合量を可能にするような、カリキアミシンのような細胞毒性薬剤をキャリアーに複合体化させる方法が極めて必要である。良好な生物学的活性に要する実際の薬剤担持量、精製過程中に有効に除去することができる凝集物の量、及び、得ることができる複合体の最終的収率は、個々の場合に応じて決定する必要がある。
本発明のカリキアミシン誘導体/キャリアー複合体は式、
Pr(−X−S−S−W)m
[式中:
Prは蛋白質性キャリアーであり、
Xは、蛋白質性キャリアーと反応することができる、あらゆる反応性の基の生成物を含んでなるリンカーであり、
Wは天然のカリキアミシンに存在するメチルトリスルフィド基の除去により形成されるカリキアミシン残基であり;そして
mは0.5から15の数である]
を有する。
Pr(−X−S−S−W)m
[式中:
Prは蛋白質性キャリアーであり、
Xは、蛋白質性キャリアーと反応することができる、あらゆる反応性の基の生成物を含んでなるリンカーであり、
Wは天然のカリキアミシンに存在するメチルトリスルフィド基の除去により形成されるカリキアミシン残基であり;そして
mは0.5から15の数である]
を有する。
より高い薬剤担持量/収率、及び減少した凝集を伴う、モノマー性カリキアミシン誘導体/キャリアー複合体(コンジュゲート)の調製のための本発明の方法は、
(1) 非求核性で、蛋白と相容性で、約4.0から8.5の範囲内の適宜なpHをもつ緩衝溶液中の、カリキアミシン誘導体及び蛋白質性キャリアーをインキュベーションすること、その際、該溶液は更に
(a) プロピレングリコール、エタノール、DMSO、及びそれらの組み合わせ物からなる群から選ばれる補助溶媒、並びに
(b) 少なくとも1種類のC6−C18カルボン酸を含んでなる添加剤を含んでなり、その際、該インキュベーションは、約25℃から約37℃の範囲の温度で、約15分から約24時間の範囲の期間で実施される;
(2) 段階(1)で生成された複合体を精製してモノマー性複合体を生成すること:
の段階を含んでなる。
(1) 非求核性で、蛋白と相容性で、約4.0から8.5の範囲内の適宜なpHをもつ緩衝溶液中の、カリキアミシン誘導体及び蛋白質性キャリアーをインキュベーションすること、その際、該溶液は更に
(a) プロピレングリコール、エタノール、DMSO、及びそれらの組み合わせ物からなる群から選ばれる補助溶媒、並びに
(b) 少なくとも1種類のC6−C18カルボン酸を含んでなる添加剤を含んでなり、その際、該インキュベーションは、約25℃から約37℃の範囲の温度で、約15分から約24時間の範囲の期間で実施される;
(2) 段階(1)で生成された複合体を精製してモノマー性複合体を生成すること:
の段階を含んでなる。
より高い薬剤配合量/収率、及び減少した凝集を伴う、モノマー性カリキアミシン誘導体/キャリアー複合体の調製のための、本発明の方法の代替的態様は、
(1) その溶液が更に、補助溶媒のt−ブタノールを含んでなる、非求核性で、蛋白と相容性で、約4.0から8.5の範囲内の適宜なpHをもつ緩衝溶液中の、カリキアミシン誘導体及び蛋白質性キャリアーをインキュベーションすること、その際、該インキュベーションは、約25℃から約37℃の範囲の温度で、約15分から約24時間の範囲の期間で実施される、及び
(2) 段階(1)で生成された複合体を精製してモノマー性複合体を生成すること:
の段階を含んでなる。
(1) その溶液が更に、補助溶媒のt−ブタノールを含んでなる、非求核性で、蛋白と相容性で、約4.0から8.5の範囲内の適宜なpHをもつ緩衝溶液中の、カリキアミシン誘導体及び蛋白質性キャリアーをインキュベーションすること、その際、該インキュベーションは、約25℃から約37℃の範囲の温度で、約15分から約24時間の範囲の期間で実施される、及び
(2) 段階(1)で生成された複合体を精製してモノマー性複合体を生成すること:
の段階を含んでなる。
<発明の詳細な記述>
本発明の複合体は、蛋白質性の、標的を目指すキャリアーと反応する、いずれの反応性
の基をも含むリンカー(本明細書では「結合剤」ともいう)により誘導される治療剤を含む。具体的な補助溶媒及び添加剤の使用は、これらの複合体の凝集形態と対抗するようなモノマー形態を誘導し、そして過剰な凝集をもたらさずに、より高い薬剤担持量/収率を可能にする。モノマー形態は治療的な価値をもつ。
本発明の複合体は、蛋白質性の、標的を目指すキャリアーと反応する、いずれの反応性
の基をも含むリンカー(本明細書では「結合剤」ともいう)により誘導される治療剤を含む。具体的な補助溶媒及び添加剤の使用は、これらの複合体の凝集形態と対抗するようなモノマー形態を誘導し、そして過剰な凝集をもたらさずに、より高い薬剤担持量/収率を可能にする。モノマー形態は治療的な価値をもつ。
<キャリアー>
本発明のキャリアーは好ましくは蛋白質性キャリアーである。キャリアー分子として含まれるものは、成長因子、抗体、抗体のフラグメント、及びそれらの遺伝学的又は酵素学的に操作された拮抗物質であり、以後単数で、又はグループとしてキャリアーと称する。キャリアーの本質的な性状は、抗原又は、望ましくない細胞と結合している受容体を認識する能力である。キャリアーの例は、米国特許第5,053,394号明細書に記載されており、そしてそのようなキャリアーがまた本発明においても適宜である。本発明における使用に好ましいキャリアーはヒト又はヒト化抗体である。
本発明のキャリアーは好ましくは蛋白質性キャリアーである。キャリアー分子として含まれるものは、成長因子、抗体、抗体のフラグメント、及びそれらの遺伝学的又は酵素学的に操作された拮抗物質であり、以後単数で、又はグループとしてキャリアーと称する。キャリアーの本質的な性状は、抗原又は、望ましくない細胞と結合している受容体を認識する能力である。キャリアーの例は、米国特許第5,053,394号明細書に記載されており、そしてそのようなキャリアーがまた本発明においても適宜である。本発明における使用に好ましいキャリアーはヒト又はヒト化抗体である。
本明細書で例示されるキャリアーの特定の例は、抗体P67.6、A33、CT−M−01(7F11C7としても知られている)及びワルトマン(Waldman)の「抗−Tac」抗体である。これらの抗体は、本明細書では2種の形態:「m」で表されるネズミの形態(例えば、m−P67.6)、及び適宜な場合にはいつでも「h」で表される、遺伝学的に操作されたヒト化形態(例えば、h−P67.6)で使用される。抗体のヒト化のための基礎的技術は、米国特許第5,225,539号(1993)明細書においてWinterにより、そしてPCT発行番号、国際出願公開第91/09967号パンフレット(1991)においてAdairにより公表されている。m−P67.6はI.D.Bernstein et al.,J.Clin.Invest.79:1153(1987)及びI.D.Bernstein et al.,J.Immunol.128:867−881(1992)に公表されておりそして、ある種のヒトの骨髄腫瘍、特に急性の非リンパ球性白血病(ANLL)に優勢なCD33抗原を認識する。使用できるもう一つの抗体は、標的指向性でない抗体で、その複合体が、その他の抗体複合体の標的指向性効果を示すための対照として有用な、MOPC−21である。このネズミ抗体は、Melchers,F.,Biochem.J.119:765−772(1970)に公表されている。
欧州特許出願公開第0689845号明細書は本発明における使用に特に好ましい、ある特定のh−P67.6の可変領域のアミノ酸配列を公表している。この抗体の枠組み構造は、Gottlieb et al.,Biochemistry 9:3115 and 3161,1970に示されたヒトlgG4のEU枠組み構造である。抗体はPCT公開第91/09967号パンフレットに記載された一般方法を使用して調製された。
抗体m−CT−M−01は欧州特許出願第86401482.4/0208615号明細書に開示されており、そして多数のヒトの固形腫瘍、特に***、肺及び卵巣腫瘍上に存在する多上皮ムチン(PEM)抗原を認識する。この抗体のヒト化形態の、h−CT−M−01は、PCT公開第93/06231号(1993)パンフレットに記載されている。抗体m−A33は米国特許第5,160,723号及び同5,431,897号明細書に公表されており、そして、結腸癌細胞上に存在する糖蛋白の抗原を認識するネズミの抗体である。この抗体のヒト化形態であるh−A33は、PCT公開第94/13805号(1994年、6月23日)パンフレットに公表されている。抗−TacはT.A.Waldman et al.,J.Immunol.126:1393(1981)に公表され、そして異常に活性化された白血病細胞を含む、活性化されて機能的に成熟したT細胞上に認められるlL−2受容体と反応性のネズミ抗体である。
<治療薬>
本発明における使用に適宜な治療薬はDNAに結合してDNAを崩壊させる、細胞毒性の抗生物質である。好ましい細胞毒性物質はメチルトリスルフィドの抗腫瘍抗生物質である、カリキアミシン類である。本発明における使用に適宜なカリキアミシンの例は、例えば、米国特許第5,053,394号明細書に公表されている。更に、米国特許第4,671,958号;同第4,970,198号;同第5,037,651号;及び同第5,079,233号明細書を参照願いたい。好ましいカリキアミシンはN−アセチルガンマ・カリキアミシン類のガンマ・カリキアミシンである。複合体()形態にある、N−アセチルガンマ−カリキアミシンの構造は下記に示される。
本発明における使用に適宜な治療薬はDNAに結合してDNAを崩壊させる、細胞毒性の抗生物質である。好ましい細胞毒性物質はメチルトリスルフィドの抗腫瘍抗生物質である、カリキアミシン類である。本発明における使用に適宜なカリキアミシンの例は、例えば、米国特許第5,053,394号明細書に公表されている。更に、米国特許第4,671,958号;同第4,970,198号;同第5,037,651号;及び同第5,079,233号明細書を参照願いたい。好ましいカリキアミシンはN−アセチルガンマ・カリキアミシン類のガンマ・カリキアミシンである。複合体()形態にある、N−アセチルガンマ−カリキアミシンの構造は下記に示される。
<カリキアミシン誘導体/キャリアー複合体>
本発明の複合体は構造
Pr(−X−S−S−W)m
[式中:
Prは蛋白質性キャリアーであり、
Xは蛋白質性キャリアーと反応することができるあらゆる反応性の基の生成物を含んでなるリンカーであり、
Wは天然のカリキアミシンに存在するメチルトリスルフィド基の除去により形成されたカリキアミシン残基であり;そして
mは0.5から15の数である]
を有する。
本発明の複合体は構造
Pr(−X−S−S−W)m
[式中:
Prは蛋白質性キャリアーであり、
Xは蛋白質性キャリアーと反応することができるあらゆる反応性の基の生成物を含んでなるリンカーであり、
Wは天然のカリキアミシンに存在するメチルトリスルフィド基の除去により形成されたカリキアミシン残基であり;そして
mは0.5から15の数である]
を有する。
好ましくは、Xは、式 Z−Sp
[式中:
Spは直鎖もしくは分枝鎖の2価もしくは3価(C1−C18)の基、2価もしくは3価アリールもしくはヘテロアリール基、2価もしくは3価(C3−C18)シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基、2価もしくは3価アリール−もしくはヘテロアリール−アリール(C1−C18)基、2価もしくは3価シクロアルキル−もしくはヘテロシクロアルキル−アルキル(C1−C18)基、又は2価もしくは3価(C2−C18)不飽和アルキル基であり、ここで、
ヘテロアリールは好ましくは、フリル、チエニル、N−メチルピロリル、ピリジニル、N−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、N−メチルカルバゾイル、アミノクマリニル、又はフェナジニルであり、そして
Spが3価の基である場合は、Spは更に、低級(C1−C5)ジアルキルアミノ、低級(C1−C5)アルコキシ、ヒドロキシ、又は低級(C1−C5)アルキルチオ基で置換されていてもよく;そして
Zは、−NHC(=O)−、−CH=NNHC(=O)−、−CH2NHNHC(=O)−、−CH=NNHC(=O)NH−、−CH2NHNHC(=O)NH−、−CH=
NNHC(=S)NH−、−CH2NHNHC(=S)NH−、−CH=H−、−CH2NH−、−OC(=O)−、−SS−、
[式中:
Spは直鎖もしくは分枝鎖の2価もしくは3価(C1−C18)の基、2価もしくは3価アリールもしくはヘテロアリール基、2価もしくは3価(C3−C18)シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基、2価もしくは3価アリール−もしくはヘテロアリール−アリール(C1−C18)基、2価もしくは3価シクロアルキル−もしくはヘテロシクロアルキル−アルキル(C1−C18)基、又は2価もしくは3価(C2−C18)不飽和アルキル基であり、ここで、
ヘテロアリールは好ましくは、フリル、チエニル、N−メチルピロリル、ピリジニル、N−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、N−メチルカルバゾイル、アミノクマリニル、又はフェナジニルであり、そして
Spが3価の基である場合は、Spは更に、低級(C1−C5)ジアルキルアミノ、低級(C1−C5)アルコキシ、ヒドロキシ、又は低級(C1−C5)アルキルチオ基で置換されていてもよく;そして
Zは、−NHC(=O)−、−CH=NNHC(=O)−、−CH2NHNHC(=O)−、−CH=NNHC(=O)NH−、−CH2NHNHC(=O)NH−、−CH=
NNHC(=S)NH−、−CH2NHNHC(=S)NH−、−CH=H−、−CH2NH−、−OC(=O)−、−SS−、
である]
を有する。
を有する。
また、Xは式
(CO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−C(Z1)=Q−Sp)
[式中、
Alk1及びAlk2は独立して、1個の結合又は分枝もしくは非分枝(C1−C10)アルキレン鎖であり;
Sp1は1個の結合、−S−、−O−、−CONH−、−NHCO−、−NR’−、−N(CH2CH2)2N−、又は−X−Ar’−Y−(CH2)n−Z−であり、ここで、
X、Y及びZは独立して、1個の結合、−NR’−、−S−、又は−O−である、ただし、
n=0の時は、Y及びZの少なくとも一方は1個の結合でなければならず、そして
Ar’は、場合によっては、(C1−C5)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR’、−CONHR’、−O(CH2)nCOOR’、−S(CH2)nCOOR’、−O(CH2)nCONHR’、又は−S(CH2)nCONHR’の基のうちの1、2又は3個の基で置換されている、1,2−、1,3−、又は1,4−フェニレンである、ただし、
Alk1が1個の結合である時は、Sp1が1個の結合であり;
nは0から5の整数であり;
R’は、場合によっては−OH、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、(C1−C3)ジアルキルアミノ、又は(C1−C3)トリアルキルアンモニウム−A−(ここで、A−は、塩を完成させている、製薬学的に許容できる陰イオンである)のうちの1又は2種の基により置換されている、分枝もしくは非分枝(C1−C5)鎖である;
Arは、場合によっては、(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR’、−CONHR’、−O(CH2)nCOOR’、−S(CH2)nCOOR’、−O(CH2)nCONHR’又は−S(CH2)nCOHR’
(ここで、n及びR’は前記で定義されたものである)のうちの1、2又は3個の基で置換されている、1,2−、1,3−又は1,4−フェニレンであるか、あるいは、1,2
−、1,3−、1,4−、1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、2,3−、2,6−、又は2,7−ナフチリデン、あるいは、
(CO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−C(Z1)=Q−Sp)
[式中、
Alk1及びAlk2は独立して、1個の結合又は分枝もしくは非分枝(C1−C10)アルキレン鎖であり;
Sp1は1個の結合、−S−、−O−、−CONH−、−NHCO−、−NR’−、−N(CH2CH2)2N−、又は−X−Ar’−Y−(CH2)n−Z−であり、ここで、
X、Y及びZは独立して、1個の結合、−NR’−、−S−、又は−O−である、ただし、
n=0の時は、Y及びZの少なくとも一方は1個の結合でなければならず、そして
Ar’は、場合によっては、(C1−C5)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR’、−CONHR’、−O(CH2)nCOOR’、−S(CH2)nCOOR’、−O(CH2)nCONHR’、又は−S(CH2)nCONHR’の基のうちの1、2又は3個の基で置換されている、1,2−、1,3−、又は1,4−フェニレンである、ただし、
Alk1が1個の結合である時は、Sp1が1個の結合であり;
nは0から5の整数であり;
R’は、場合によっては−OH、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、(C1−C3)ジアルキルアミノ、又は(C1−C3)トリアルキルアンモニウム−A−(ここで、A−は、塩を完成させている、製薬学的に許容できる陰イオンである)のうちの1又は2種の基により置換されている、分枝もしくは非分枝(C1−C5)鎖である;
Arは、場合によっては、(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR’、−CONHR’、−O(CH2)nCOOR’、−S(CH2)nCOOR’、−O(CH2)nCONHR’又は−S(CH2)nCOHR’
(ここで、n及びR’は前記で定義されたものである)のうちの1、2又は3個の基で置換されている、1,2−、1,3−又は1,4−フェニレンであるか、あるいは、1,2
−、1,3−、1,4−、1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、2,3−、2,6−、又は2,7−ナフチリデン、あるいは、
場合によっては、(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR’、−CONHR’、−O(CH2)nCOOR’、−S(CH2)nCOOR’、又は−S(CH2)nCONHR’(ここで、n及びR’は前記に定義されているものである)のうちの1、2、3又は4個の基で置換されている、各ナフチリデン又はフェノチアジンである、ただし、
Arがフェノチアジンである場合は、Sp1は窒素にのみ結合されている1個の結合である;
Sp2は1個の結合、−S−、又は−O−である、ただし、Alk2が1個の結合である時は、Sp2が1個の結合である;
Z1はH、(C1−C5)アルキル、あるいは、場合によっては、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR’、−CONHR’、−O(CH2)nCOOR’、−S(CH2)nCOOR’、−O(CH2)nCONHR’、又は−S(CH2)nCONHR’(ここで、n及びR’は前記に定義されたものである)のうちの1、2又は3個の基で置換されているフェニルであり;
Spは直鎖もしくは分枝鎖の2価もしくは3価(C1−C18)基、2価もしくは3価アリールもしくはヘテロアリール基、2価もしくは3価(C3−C18)シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基、2価もしくは3価アリール−もしくはヘテロアリール−アリール(C1−C18)基、2価又は3価シクロアルキル−もしくはヘテロシクロアルキル−アルキル(C1−C18)基、又は2価もしくは3価(C2−C18)不飽和アルキル基であり、ここで、
ヘテロアリールは好ましくはフリル、チエニル、N−メチルピロリル、ピリジニル、N−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、N−メチルカルバゾイル、アミノクマリニル、又はフェナジニルであり、そしてそこで、
Spが3価の基である場合には、Spは更に、低級(C1−C5)ジアルキルアミノ、低級(C1−C5)アルコキシ、ヒドロキシ又は低級(C1−C5)アルキルチオ基で置換することができる;そして
Qは、=NHNCO−、=NHNCS−、=NHNCONH−、=NHNCSNH−、又は=NHO−である]
を有する。
Arがフェノチアジンである場合は、Sp1は窒素にのみ結合されている1個の結合である;
Sp2は1個の結合、−S−、又は−O−である、ただし、Alk2が1個の結合である時は、Sp2が1個の結合である;
Z1はH、(C1−C5)アルキル、あるいは、場合によっては、(C1−C5)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR’、−CONHR’、−O(CH2)nCOOR’、−S(CH2)nCOOR’、−O(CH2)nCONHR’、又は−S(CH2)nCONHR’(ここで、n及びR’は前記に定義されたものである)のうちの1、2又は3個の基で置換されているフェニルであり;
Spは直鎖もしくは分枝鎖の2価もしくは3価(C1−C18)基、2価もしくは3価アリールもしくはヘテロアリール基、2価もしくは3価(C3−C18)シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基、2価もしくは3価アリール−もしくはヘテロアリール−アリール(C1−C18)基、2価又は3価シクロアルキル−もしくはヘテロシクロアルキル−アルキル(C1−C18)基、又は2価もしくは3価(C2−C18)不飽和アルキル基であり、ここで、
ヘテロアリールは好ましくはフリル、チエニル、N−メチルピロリル、ピリジニル、N−メチルイミダゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、N−メチルカルバゾイル、アミノクマリニル、又はフェナジニルであり、そしてそこで、
Spが3価の基である場合には、Spは更に、低級(C1−C5)ジアルキルアミノ、低級(C1−C5)アルコキシ、ヒドロキシ又は低級(C1−C5)アルキルチオ基で置換することができる;そして
Qは、=NHNCO−、=NHNCS−、=NHNCONH−、=NHNCSNH−、又は=NHO−である]
を有する。
好ましくは、
Alk1が分枝もしくは非分枝(C1−C10)アルキレン鎖であり;
Sp1が、1個の結合、−S−、−O−、−CONH−、−NHCO−、又は−NR’であり(ここで、R’は前記に定義されたものである)、ただし、
Alk1が1個の結合である場合は、Sp1は1個の結合である;
Arが,場合によっては、(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR’、−CONHR’、−O(CH2)nCOOR’、−S(CH2)nCOOR’、−O(CH2)nCONHR’、
又は−S(CH2)nCONHR’(ここで、n及びR’は前記に定義されたものである)のうちの1、2、又は3個の基で置換されている、1,2−、1,3−、又は1,4−フェニレンであるか、あるいは、
Arが、それぞれ場合によっては、(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR’、−CONHR’、−O(CH2)nCOOR’、−S(CH2)nCOOR’、−O(CH2)nCONHR’、又は−S(CH2)nCONHR’からの1、2、3、又は4個の基で置換されている、1,2−、1,3−、1,4−、1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、2,3−、2,6−、又は2,7−ナフチリデンである。
Alk1が分枝もしくは非分枝(C1−C10)アルキレン鎖であり;
Sp1が、1個の結合、−S−、−O−、−CONH−、−NHCO−、又は−NR’であり(ここで、R’は前記に定義されたものである)、ただし、
Alk1が1個の結合である場合は、Sp1は1個の結合である;
Arが,場合によっては、(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR’、−CONHR’、−O(CH2)nCOOR’、−S(CH2)nCOOR’、−O(CH2)nCONHR’、
又は−S(CH2)nCONHR’(ここで、n及びR’は前記に定義されたものである)のうちの1、2、又は3個の基で置換されている、1,2−、1,3−、又は1,4−フェニレンであるか、あるいは、
Arが、それぞれ場合によっては、(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR’、−CONHR’、−O(CH2)nCOOR’、−S(CH2)nCOOR’、−O(CH2)nCONHR’、又は−S(CH2)nCONHR’からの1、2、3、又は4個の基で置換されている、1,2−、1,3−、1,4−、1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、2,3−、2,6−、又は2,7−ナフチリデンである。
Z1が(C1−C5)アルキル、あるいは、場合によっては、(C1−C5)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR’、−CONHR’、−O(CH2)nCOOR’、−S(CH2)nCOOR’、−O(CH2)nCONHR’、又は−S(CH2)nCONHR’のうちの1、2、又は3個の基で置換されているフェニルであり;
Alk2及びSp2が共に1個の結合であり;そして
Sp及びQが直前に定義されたものである。
Alk2及びSp2が共に1個の結合であり;そして
Sp及びQが直前に定義されたものである。
カリキアミシン誘導体は例えば、抗体のリジン残基に結合できる。米国特許第5,053,394号明細書に公表されたようなリジンへの結合は、通常の生理学的条件下における加水分解に対して安定な複合体を生成する。
米国特許第5,053,394号明細書はまた、穏やかな酸性条件下で、ヒドラジドのような求核性カリキアミシン誘導体が、抗体上の、過ヨウ素酸塩により酸化された炭水化物と反応する複合体につき公表している。この方法は、シッフ塩基又は、ヒドラゾンのようなその誘導体を生成し、それは更に、所望の場合は、例えばシアノボロヒドリド(cyanoborohidride)により還元されて、加水分解に安定な複合体を生成することができる。
欧州特許出願公開第0689845号明細書は、カリキアミシンから調製された、求核性誘導体、特にヒドラジド及び関連求核物質とともに使用することができるその他のリンカーにつき公表している。これらのリンカーは、薬剤とリンカーの間に形成された結合が加水分解できる場合に、よりよい活性がえられる場合(例えば、P67.6)に有用である。これらのリンカーは2種の官能基を含有する。1個の基は具体的にキャリアーと反応するために使用されるカルボン酸である。酸官能基は、適宜に活性化されると、例えば、モノクローナル抗体キャリアーのリジンの側鎖のアミンのような、キャリアーの遊離アミン基とアミド結合を形成することができる。他方の官能基は一般にカルボニル基、すなわちアルデヒド又はケトンであり、それらは適宜に誘導された治療剤と反応するであろう。カルボニル基は薬剤上のヒドラジド基と反応してヒドラゾン結合を形成することができる。この結合は標的細胞において加水分解可能で、複合体から治療剤を放出することができる。
本発明における使用のために最も好ましい二官能性結合剤は4−(4−アセチルフェノキシ)ブタン酸(AcBut)で、それは、その複合体が、3−メルカプト−3−メチルブタン酸のヒドラジド、結合剤の4−(4−アセチルフェノキシ)ブタン酸(AcBut)、及びヒト又はヒト化モノクローナル抗体標的キャリアーとともに反応させることにより官能化されるガンマ・カリキアミシン又はN−アセチル・ガンマ・カリキアミシンからなる、好ましい生成物をもたらす。
<モノマー性複合体化>
カリキアミシンの元来の疎水性が、臨床的適用のために必要な、良好な薬剤担持量と妥
当な収率を有するモノマー性複合体の調製を困難にさせている。欧州特許出願公開第0689845号明細書に公表された、AcButリンカーのようなリンカーによりもたらされる結合の、増加した疎水性、並びに、治療剤をモノクローナル抗体(MoAb)から分離している増加した共有結合の距離が、この問題を悪化させている。
カリキアミシンの元来の疎水性が、臨床的適用のために必要な、良好な薬剤担持量と妥
当な収率を有するモノマー性複合体の調製を困難にさせている。欧州特許出願公開第0689845号明細書に公表された、AcButリンカーのようなリンカーによりもたらされる結合の、増加した疎水性、並びに、治療剤をモノクローナル抗体(MoAb)から分離している増加した共有結合の距離が、この問題を悪化させている。
より大量の薬剤担持量によるカリキアミシン/キャリアー複合体の凝集は、カリキアミシンの疎水性により起こる。妥当な量のモノマー性生成物を得るためにはしばしば、薬剤担持量を制限しなければならない。欧州特許出願公開第0689845号明細書の複合体におけるような幾つかの例では、しばしば、過剰な凝集により、米国特許第5,053,394号明細書に公表された反応条件を使用する、治療的適用に対して有効な配合量により、有効な収率で複合体を生成することは不可能である。これらの反応条件は、複合体化反応中に補助溶媒としてDMFを使用した。従って、凝集及び物質の固有の喪失をもたらさずに、より高い薬剤担持量/収率を可能にする方法が必要となる。
それらに限定はしないが、例えば本明細書で開示される、P67.6及びその他のヒト化モノクローナル抗体のような、本明細書中で細胞毒性治療薬を標的指向性とするために使用される、ヒト又はヒト化モノクローナル抗体のような蛋白を含む、ヒト化キャリアーに対して、(i) 補助溶媒としてプロピレングリコール(PG)及び(ii) 少なくとも1種類のC6−C18カルボン酸を含んでなる添加剤を含有する、非求核性で、蛋白と相容性の緩衝溶液の使用が、優れた活性をもち、より高い薬剤担持量/収率及び少い凝集を伴う、モノマー性カリキアミシン誘導体/キャリアー複合体を生成することが見いだされた。好ましい酸は、C7からC12の酸であり、そして最も好ましい酸はオクタン(カプリル)酸(CA)である。抗体の酸化された炭水化物から調製された複合体のための好ましい緩衝溶液は酢酸ナトリウムであるが、OSuエステル又はその他の比較的活性化されたエステルから調製された複合体に好ましい緩衝溶液は、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)又はN−2−ヒドロキシエチル・ピペラジン−N’−2−エタン・スルホン酸(ヘペスバッファー)である。これらの複合化反応に使用された緩衝溶液は遊離アミン又は求核物質を含有することはできない。その他の種類の複合体のための許容できる緩衝液は、当業者により容易に決定することができる。代替的に、添加剤を含まず、t−ブタノール含有の、非求核性で、蛋白と相容性の緩衝溶液もまた、より高い薬剤配合量/収率と、少い凝集を伴うモノマー性カリキアミシン誘導体/キャリアー複合体を生成することが見いだされた。
使用される補助溶媒の量は、モノマー性複合体化の有効量であり、予定外の実験なしで通常の技術をもつ当業者により決定することができる。添加剤の量はモノマー性複合体化を増強する有効量である。この量もまた予定外の実験なしで通常の当該技術の一種により決定されることができる。総溶液の約10容量%から約60容量%、好ましくは約10容量%から約40容量%の範囲の量の、そして最も好ましくは約30容量%のプロピレングリコール(PG)、並びに、約20mMから約100mM、好ましくは約40mMから約90mMの範囲の、そして最も好ましくは約60mMからの量の、少なくとも1種類のC6−C18カルボン酸、好ましくはカプリル酸を含んでなる添加剤、の添加物質が、複合体化反応に添加されて、より高い薬剤担持量/収率と少い凝集を伴うモノマー性カリキアミシン誘導体/キャリアー複合体を生成させる。PG補助溶媒のいくらか又はすべては、複合体化混合物中に薬剤を移行させるために使用される。薬剤の移行のために使用された補助溶媒が複合体化混合物の総容量の10%以下である時は、それは場合によってはエタノール又はDMSOにより置き換えることができる。
代替的に、C6−C18カルボン酸、好ましくはカプリル酸の濃度は150−300mMに増加させることができ、そして補助溶媒は1〜10%のプロピレングリコール、エタノール、又はDMSO、そして好ましくは200mMのカプリル酸及び5%のプロピレン
グリコール又はエタノールに減少させた。
グリコール又はエタノールに減少させた。
もう1つの代替法において、総溶液の約10容量%から約25容量%の範囲の、好ましくは約15容量%の濃度のt−ブタノールを複合化反応に添加して、より高い薬剤担持量/収率と少い凝集を伴う、モノマー性カリキアミシン誘導体/キャリアー複合体を生成することができる。
前記の反応において、MoAbの濃度は約1から15mg/mlの範囲にあり、そして薬剤、例えば、AcButカリキアミシンの濃度は約0.025から約1mg/mlの範囲にある。反応は、PBS又は酢酸塩緩衝液中で、生成される複合体の種類に応じて、約4.0から約8.5のpHで、大体室温(25℃)から約37℃の範囲の温度で、約15分から約24時間の範囲で実施される。複合体を回収し、そして通常の方法、例えば、HPLC、FPLC又はSEPHACRYL S−200TMにより精製する。精製した複合体はモノマー性であって、約2から約6モル/薬剤1モル/MoAbを含有する。
補助溶媒及び/又は添加剤の添加は、緩衝溶液のpHを変化させる可能性があるので、約4.0から8.5の好ましいpH範囲に、溶液のpHを調整する必要があるかもしれない。好ましくは、補助溶媒及び添加剤を含有する緩衝溶液のpHは、OSuエステルから調製された複合体に対しては約7.0から8.5であり、あるいは抗体の酸化された炭水化物から調製された複合体に対しては約4.0から6.5であるだろう。最も好ましくは、補助溶媒及び添加剤を含有する緩衝溶液のpHは、OSuエステルから調製された複合体に対しては約7.7であり、あるいは、抗体の酸化された炭水化物から調製された複合体に対しては約5.5であるだろう。その他の種類の複合体に対して許容できるpH範囲は、当業者により容易に決定され得る。
種々のネズミのモノクローナル抗体に対して、前記の添加剤のその他の組み合わせ物の使用が、薬剤担持量及びモノマー性複合体収率を改善することが認められ、そして、最適な結果を達成するためには、ある特定の蛋白質性キャリアーは、正確な条件又は添加剤の選択において、ある僅かな変更を必要とするかもしれないことは理解される。
<好ましい態様の説明>
本発明は、その範囲を限定することなしに、本発明を更に説明することを目的とする、特別な実施例において下記に更に具体的に説明される。
本発明は、その範囲を限定することなしに、本発明を更に説明することを目的とする、特別な実施例において下記に更に具体的に説明される。
<実施例1> DMF中における複合体化:DMF濃度、薬剤/蛋白比及び使用された緩衝液の変更
第1組の実験は、ネズミ及びヒトP67.6両者に対して、DMF濃度、薬剤/蛋白比、及び緩衝液を変化させて、3−メルカプト−3−メチルブタン酸のヒドラジドと反応させることにより官能化され、結合剤4−(4−アセチルフェノキシ)ブタン酸に結合され、そしてOSuエステルとして活性化された(ここではAcButカリキアミシンと称される)、N−アセチル・ガンマ・カリキアミシンを用いて実施された。結果は、これらの「標準」条件により、1.5−3モル薬剤/蛋白1モルの薬剤担持量をもち、凝集物としての物質の喪失により、20〜30%の収率でモノマー性複合体が生成されたので、従って、代替条件が必要であることを示した。
第1組の実験は、ネズミ及びヒトP67.6両者に対して、DMF濃度、薬剤/蛋白比、及び緩衝液を変化させて、3−メルカプト−3−メチルブタン酸のヒドラジドと反応させることにより官能化され、結合剤4−(4−アセチルフェノキシ)ブタン酸に結合され、そしてOSuエステルとして活性化された(ここではAcButカリキアミシンと称される)、N−アセチル・ガンマ・カリキアミシンを用いて実施された。結果は、これらの「標準」条件により、1.5−3モル薬剤/蛋白1モルの薬剤担持量をもち、凝集物としての物質の喪失により、20〜30%の収率でモノマー性複合体が生成されたので、従って、代替条件が必要であることを示した。
PBS緩衝液(50mMリン酸ナトリウム、100mMNaCl、pH7.4)中、4.5〜5mg/mL蛋白の蛋白溶液に、更にDMFを加えて最終濃度25%にしたDMF中の6モル等量の薬剤を添加した(3.3mg/mL)。これを穏やかに震盪しながら一夜室温でインキュベーションした。次いで複合化蛋白を、<0.5mLの容量に対してはFPLC SuperoseTMにより、そしてより大きい容量にはSEPHACRYL
S−200TMのどちらかにより精製した。
S−200TMのどちらかにより精製した。
mP67.6(大規模)に対しては、これは、1.9M/Mの薬剤担持量で、32%のみの蛋白収率をもたらした。hP67.6に対しては、2.9M/Mの薬剤担持量で、モノマー性蛋白収率は26%であった。従って、モノマーに対する薬剤担持量は許容できるが、困難な精製及び凝集物としての物質の喪失による低い収率が、更なる開発及び大規模化に対して許容できないものと考えられた。
pH7.4のPBS中のhP67.6及び種々の等量(5〜9.5M/M)の薬剤を使用して、30%DMF中の薬剤担持量対、モノマー収率の比較研究が実施された。すべてのサンプルを室温で一夜インキュベーションし、PD10カラム上でPBS中に交換し、そして蛋白回収率及び薬剤担持量を分光分析計により分析した。サンプルは更に0.2Mのリン酸ナトリウム、pH7中でZorbaxTM GF−250上でそしてPBS、pH7.4中でSuperoseTM 12上でHPLCにより分析した。次に、PBS中でFPLC SueroseTM上で精製した。結果:得ることができた最大担持量は、低収率(<20%)で、3〜3.5M/Mであった。
前記と同様な担持研究を実施したが、PBS緩衝液の代わりにヘペス緩衝液(100mM、pH7)を使用した。結果:凝集物が沈澱又はカラムに付着したように見え、従って最終精製時には見えなかったことを除いて相異はなかった。次いで前記のような担持研究を、しかし緩衝液に0.5MのNaClO4を使用して実施した。これは薬剤に対する可能な可溶化剤として使用させるために実施した。結果:著明な効果なし。
次いで追加的研究を、PBSの代わりにヘペス緩衝液(50mM、pH7.4)中で実施した。結果:著明な効果なし。
<実施例2> ヒト化抗体の最適化
凝集物の分離実験
この時点では、初期の方法の改善は見いだされなかった。凝集物の量の減少をもたらした条件が、薬剤担持量の増加及び/又は精製モノマーのより高い収率を可能にするかどうかの可能性を研究した。すべての徴候が、凝集した複合体は会合性で、共有性でなくそして恐らく、疎水性相互作用により誘起されていたので、それらの性状を検討することが情報を与えるものと仮定した。従って最初に、前以て形成された凝集物を分解することができる添加剤を発見するために実験を実施した。このような活性をもつどれかの物質はまた、複合体化過程中に使用されると凝集を抑制する(そしてそれによりモノマーの収率を増加させる)役に立つであろうと推定された。使用された試薬は、それらの、薬剤添加剤としてFDA承認の安全性、疎水性部分を可溶化させるためのそれらの可能な作用、及び/又はそれらの、蛋白との相容性(または適合性)、を基礎にして選択した。これらの研究により3種の潜在的に有用な添加剤を同定させた。
凝集物の分離実験
この時点では、初期の方法の改善は見いだされなかった。凝集物の量の減少をもたらした条件が、薬剤担持量の増加及び/又は精製モノマーのより高い収率を可能にするかどうかの可能性を研究した。すべての徴候が、凝集した複合体は会合性で、共有性でなくそして恐らく、疎水性相互作用により誘起されていたので、それらの性状を検討することが情報を与えるものと仮定した。従って最初に、前以て形成された凝集物を分解することができる添加剤を発見するために実験を実施した。このような活性をもつどれかの物質はまた、複合体化過程中に使用されると凝集を抑制する(そしてそれによりモノマーの収率を増加させる)役に立つであろうと推定された。使用された試薬は、それらの、薬剤添加剤としてFDA承認の安全性、疎水性部分を可溶化させるためのそれらの可能な作用、及び/又はそれらの、蛋白との相容性(または適合性)、を基礎にして選択した。これらの研究により3種の潜在的に有用な添加剤を同定させた。
12組の異なった添加剤を凝集物分解に使用した。〜25%のダイマーを含有するhP67.6−AcButカリキアミシン複合体精製物からの凝集物分画を0.7mg/mL蛋白に濃縮した。種々の添加剤:PBS、0.3Mグリシン、0.2Mグリシン+2%マルトース、0.1Mグリシン+0.1Mヒスチジン、1%プルロニックF−68、80mMカプリル酸(オクタン酸)、40mMカプリル酸+6mMのN−アセチル−トリプトファン、1%ベンジルアルコール、0.5%安息香酸ナトリウム、33%プロピレングリコール、及び25%グリセロール、をダイマーの豊富なhP67.6−AcButのアリコートに添加した。処理された各々のアリコートを一夜、室温でインキュベーションさせ、次いで280及び333nmにおける二重検出機を使用してZorbaxTM GF−250及びSuperoseTM 12におけるゲル濾過HPLCにより分析した。分析は凝集物(又はダイマー)対モノマー比及びモノマーの総回収率の両者につき実施した。結果:プロピレングリコール(PG)、カプリル酸(CA)及びグリセロールは、蛋白の収率を減少させずにダイマーを減少させる点においてその他の添加剤よりも有効であった。それらは凝集物を50〜90%減少させたが、その他の添加剤は殆ど効果がなかった。
<実施例3> 離解添加剤を使用する複合体化
これらの結果に基づいて、PG、CA及びグリセロールを複合体化過程に使用した。更に、イソプロパノール及びt−ブタノールを同様に試験した。イソプロパノール及びt−ブタノールは、無害で、蛋白との低い割合での補助溶媒として使用された(個人的な見解)。
これらの結果に基づいて、PG、CA及びグリセロールを複合体化過程に使用した。更に、イソプロパノール及びt−ブタノールを同様に試験した。イソプロパノール及びt−ブタノールは、無害で、蛋白との低い割合での補助溶媒として使用された(個人的な見解)。
AcBut−カリキアミシンに対するhP67.6の複合体化は、25%PG、80mMのCA、25%グリセロール、25%イソプロパノール(IPA)、25%t−ブタノール、又は25%PG+80mMのCAの存在下で実施した。すべては、PBS、pH7.4中3.25mg/mL蛋白(最終の)及び、MoAb1モル当たり6モルの薬剤を使用して実施した。すべては25%DMF中で実施された対照の複合体化に比較したが、一方すべてのテスト溶液は薬剤ストックからの〜5%DMFを含有していた。複合体化はまた、対照として25%PG又は25%DMF中の薬剤4M/Mを使用して実施された。すべてのサンプルは一夜、室温でインキュベーションされ、PD10カラム上でPBS中に交換させ、そして、蛋白回収率及び薬剤担持量について分光分析法により分析した。サンプルは更に、ZorbaxTM及びSuperoseTM上でHPLCにより分析した。複合体化反応後、複合体をFPLC SuperoseTMにより精製した。結果:これらすべての添加剤は、グリセロール(低い担持量)を除いて有効のように見えた。PG+CAは、複合体収率、薬剤担持量及び凝集物の最小化に関して最も有効に見えた。
従って次に、CAの、その他の添加剤への組み合わせ、PG濃度の最適化、及びt−BuOHとの直接的比較を研究する一連の研究を実施した。
従って次に、CAの、その他の添加剤への組み合わせ、PG濃度の最適化、及びt−BuOHとの直接的比較を研究する一連の研究を実施した。
PGに添加したCAは、前記のように、蛋白の回収率、薬剤担持量を改善しそして凝集を最小にするように見えたので、CAがその他の添加剤と相乗作用をもつかどうか調べるために、それぞれCA(80mM)を含んで又は含まずに、PG、t−BuOH、又はIPA(それぞれ25%で)を使用して、hP67.6上で複合体化を実施した。条件及び分析法は前記と同様であった。結果:t−BuOH及びCAはこれらの濃度で不相容性であったが、IPAは、収率を改善しそして凝集物を減少させる点においてPGほど有効でなかった。
PGを10、15、又は20%で使用しそしてCAを40又は80mM使用して、PG+CA条件を最適化するために複合体化を実施した。分析法は前記と同様であった。結果:20%PG及び80mMCAが、>60%の回収率を伴って3〜3.8の配合量をもたらすことにより、最善の効果を持つように見えた。結論:t−BuOHはPG/CAの代替物として有効であったのでそのため、この観察を確認し、そしてt−BuOHの使用に対する条件を最適化させるために、更に実験を実施した。
5〜20%のt−BuOH及び6〜10等量の薬剤を使用してPBS中のhP67.6
で複合体化を実施した。結果:10%t−BuOHは6等量の薬剤で十分に、粗製生成物中に殆ど凝集物を生成せずに、2.3M/Mの配合量を伴う複合体を生成したように見えた。PBSの代替物としてのヘペス(Hepes)緩衝液は効果を示さない。
で複合体化を実施した。結果:10%t−BuOHは6等量の薬剤で十分に、粗製生成物中に殆ど凝集物を生成せずに、2.3M/Mの配合量を伴う複合体を生成したように見えた。PBSの代替物としてのヘペス(Hepes)緩衝液は効果を示さない。
15%のt−BuOHに対して、20%のプロピレングリコール(PG)及び80mMのカプリル酸(CA)を比較することにより複合体化を実施した。それぞれ、PBS中のhP67.6を1モルに対して6、9、及び12モルの薬剤を使用してテストした。結果:PG+CAの組み合わせ物はより高い担持量の生成に対する蛋白回収率に関して、より有効であるように見えたが、両者の方法とも、より低い担持量に対しては大体同等であった。
この時点で、80mMCAとの20%PGの使用は15%t−BuOHよりも幾らかより有効な添加剤であったが、しかし両者とも元来の条件よりもかなり改善していた。しかし、t−BuOHはPBS中の蛋白のpHに対して効果を与えなかったが、PGは7.4から〜6.9までpHを低下させた。これは、t−BuOH反応が1〜3時間で終結するがPG/CA反応は一夜を要したという観察に関連していた。
<実施例4> pH変動に伴うPG/CAにおける複合体化
pHを7.4に調整して、そして調整しないで、30%PG/80mMCAを使用して、一連の複合体化を実施した。更に、DMFの不在下で、25%対30%のt−BuOHを使用して複合体化を実施した。結果:pH調整は薬剤のより良い取り込みをもたらした。
pHを7.4に調整して、そして調整しないで、30%PG/80mMCAを使用して、一連の複合体化を実施した。更に、DMFの不在下で、25%対30%のt−BuOHを使用して複合体化を実施した。結果:pH調整は薬剤のより良い取り込みをもたらした。
pHを7.4に再調整しての、PG+CA中における複合化は、高担持量をもつ複合体を生成するためにはt−BuOHにおける複合体化におけるよりもかなり良い収率をもたらした。〜2M/Mの配合量については、2種の方法は、同様な収率をもたらしたが、複合体化過程の間に、薬剤/蛋白比を増加させることにより、配合量を増加させるに従って、t−BuOHを使用する収率が、PG/CAで得られた収率の25%のように低くまで、有意に減少した(例えば、5M/Mの配合量)。
<実施例5> 大規模調製
大規模調製(実験的規模で使用された1サンプル当たり0.5〜1mgよりもむしろ20〜40mgの蛋白を使用して)を実施した。目的は、大規模化の過程での新規の条件の適用性を決定し、そしてまた、ある範囲の薬剤担持量をもつ複合体を生成することであった。これらの複合体は、その添加剤が有効な複合体の生成を可能にすること及び、より担持量の多い複合体が、担持量のより低いものより、より有効であることを確認するために、異種移植腫瘍に対してインビボでテストした。
大規模調製(実験的規模で使用された1サンプル当たり0.5〜1mgよりもむしろ20〜40mgの蛋白を使用して)を実施した。目的は、大規模化の過程での新規の条件の適用性を決定し、そしてまた、ある範囲の薬剤担持量をもつ複合体を生成することであった。これらの複合体は、その添加剤が有効な複合体の生成を可能にすること及び、より担持量の多い複合体が、担持量のより低いものより、より有効であることを確認するために、異種移植腫瘍に対してインビボでテストした。
hP67.6−AcButの大規模調製物は、4モル等量のみの薬剤及び20%PG/80mMCA、pH7.5に調整された5%DMFを使用して実施した(蛋白質30mgを使用した)。これらの条件下で、元来の調製におけるよりもずっと少ない凝集物が生成された。最終精製モノマーは67%の蛋白収率を伴って1.9M/Mの薬剤を含有していた。
より高い薬剤担持量を得るために、複合体化のために、6等量の代わりに9等量の薬剤を使用して同様な条件を使用した。これはごく僅かに多い凝集をもたらしたが、3.2M/Mの薬剤配合量及び、〜60%へのごく僅かに低い蛋白収率を伴う、モノマー性複合体
を生成した。
を生成した。
元来の結果よりは著しく改善されたが、大規模(30mgの蛋白)調製はやはり、小規模研究を基にして期待されたよりも30〜40%低い配合量をもたらした。大規模研究で使用された僅かに増加したDMFがこの問題を惹起させたと疑われた。従って、このことを確認するためにDMFの種々の濃度にわたって、多数の小規模研究を実施した。
<実施例6> 複合体化過程時の少量のDMFの影響
DMF濃度を1%から7%に変化させながら、4M/M薬剤を含む10%t−BuOH中で複合体化を実施した。ここで、薬剤ストックは複合体化中、低いDMF濃度を可能にするように、10mg/mLDMFであった。結果:DMFの量を増加すると、薬剤の取り込みを低下させるように見えた。
DMF濃度を1%から7%に変化させながら、4M/M薬剤を含む10%t−BuOH中で複合体化を実施した。ここで、薬剤ストックは複合体化中、低いDMF濃度を可能にするように、10mg/mLDMFであった。結果:DMFの量を増加すると、薬剤の取り込みを低下させるように見えた。
小規模複合体化を、6.4M/M薬剤及び30%PG/80mMCAを使用して、しかし2%及び8%DMFを伴う25%t−BuOHに対して0及び8%DMFを使用して実施した。薬剤ストックはDMF濃度をより良く調節するためにPG中で製造した。結果:DMFはPG/CA及びt−BuOHの両者において(PG/CAにおける方が強い)凝集を増加させることが見いだされ(従ってモノマー収率を減少させる)そして再度、複合体化に対して、PG/CAがt−BuOHよりもより良い効果を有した。
小規模の結果を確認するためにDMFを使用せずに大規模調製を実施した。複合体化を30%PG/80mMCA及び6.1M/M薬剤で開始した。アリコートをテストすると、これらの条件が、小規模実験を基礎にして期待されたように3.2M/Mの配合量をもたらすことを示し、補助溶媒としてのDMFを回避する必要を確認させた。
この複合体化を更に3等量の薬剤で実施すると、薬剤配合量4.4M/M及び蛋白収率46%をもつ最終精製モノマーを生成した。
このように、3種の大規模調製を終結して、蛋白1モル当たり1.9モル、3.2モル、及び4.4モルの薬剤配合量をもつ複合体を生成した。これらはインビボ及びインビトロで効力を測定された。PG及びCAの組み合わせ物が最も有効な添加剤であったが、DMFはこの反応に有害であった。
<実施例7> 最終的最適化
PG及びCAの最適濃度、最適なpH、添加の順序、及び薬剤の溶媒としてのDMFの代替物を発見するために、一連のテストを実施した。
PG及びCAの最適濃度、最適なpH、添加の順序、及び薬剤の溶媒としてのDMFの代替物を発見するために、一連のテストを実施した。
小規模複合体化を、30%PG/80mMCA中で、MoAb、PG、CA及び、PG、EtOH、又はDMSO中で調製された薬剤ストック、の添加の順序を変えて実施した。結果:最適な添加順序は、MoAb、次いでPG、次いでCA(pHを調整して)、次いでPG中で調製された薬剤ストックであった。EtOH及びDMSOは両者とも薬剤ストックのためのPG使用に対する許容できる代替物であった。
40、55、75、及び80mMCAを使用し、すべて25%PGを伴って複合化実験を実施した。結果:55mMCAが、蛋白収率及び薬剤担持量に関しては最適であることが見いだされた。
もう1つの複合体化実験を、40、50、60、及び70mMCAと25%PGで実施
した。結果:60mMCAが、蛋白収率及び薬剤配合量に関して最適であることが見いだされた。
した。結果:60mMCAが、蛋白収率及び薬剤配合量に関して最適であることが見いだされた。
25%PG+80mMCA及び0、2、又は4%DMFを使用して複合体化実験を実施した。これは低濃度のDMFが有害であるかどうかを知るためであった。結果:著しい相異はなく、従って4%を越える濃度のみが問題をおこすにちがいない。
複合体化過程中の撹拌速度を変化させて複合化を実施した。結果:差異はなかった。
PGの代わりにEtOH中に添加した薬剤を添加して複合体化を実施した。結果:PG中への薬剤使用と有意な変化はなかった。
PG/CA中及び6M/M薬剤を使用して、しかしpHを7.0から8.5に変化させて一連の複合体化を実施した。反応の進行及び配合の度合を、反応物質及び加水分解生成物(RP−HPLCを使用して)の測定により監視した。結果:すべての実験が、pH7で12時間からpH8.5で<45分間の範囲で、pHをより高くすると、より早い反応を示した。>7.5のpHが最も高い収率及び担持量をもたらすことを示した。
PG/CA添加剤を使用する同様な方法を、AcBut−カリキアミシンの、2種のその他のヒト化MoAbs、CT−M−01及びA33への複合化に対して使用した。小規模及び大規模の両者のテストでヒト化P67.6の使用において認められたものと同様な担持量及び収率が、これらのヒト化MoAbsについても同様に得られた。
<実施例8>
AcBut−カリキアミシンを、25%プロピレングリコール(PG)及び80%カプリル酸の存在下でヒト化CT−M−01モノクローナル抗体5mgに複合体化させた。反応は室温で(25℃)一夜(約24時間)実施した。生成物をHPLCにより分析した。
結果:1.9M/Mの薬剤担持量で、75%モノマー。
AcBut−カリキアミシンを、25%プロピレングリコール(PG)及び80%カプリル酸の存在下でヒト化CT−M−01モノクローナル抗体5mgに複合体化させた。反応は室温で(25℃)一夜(約24時間)実施した。生成物をHPLCにより分析した。
結果:1.9M/Mの薬剤担持量で、75%モノマー。
<実施例9>
AcBut−カリキアミシンを、30%PG及び60mMCAの存在下でhCT−M−01モノクローナル抗体36.6mgに複合体化させた。反応は約25℃で2時間実施した。生成物をHPLCにより分析した。
結果:2.2M/Mの薬剤担持量で、60%モノマー。
AcBut−カリキアミシンを、30%PG及び60mMCAの存在下でhCT−M−01モノクローナル抗体36.6mgに複合体化させた。反応は約25℃で2時間実施した。生成物をHPLCにより分析した。
結果:2.2M/Mの薬剤担持量で、60%モノマー。
<実施例10>
AcBut−カリキアミシンを、30%PG及び60mMCAの存在下でヒト化A33MoAb1mgに複合体化させた。
結果:1.8M/Mの薬剤担持量で、約50%モノマー。hA33はその複合体が凝集する著しい傾向により、取り扱いの困難な蛋白質であることは、過去の経験から示されている。
AcBut−カリキアミシンを、30%PG及び60mMCAの存在下でヒト化A33MoAb1mgに複合体化させた。
結果:1.8M/Mの薬剤担持量で、約50%モノマー。hA33はその複合体が凝集する著しい傾向により、取り扱いの困難な蛋白質であることは、過去の経験から示されている。
<実施例11>
AcBut−カリキアミシンを、200mMCA及び5%エタノール(薬剤ストックから)の存在下でhP67の50mgに複合体化させた。インキュベーションは25℃で2時間実施した。
結果:2.1M/Mの薬剤担持量及び65%の蛋白収率をもつ〜95%モノマー。
従って、CA濃度が著しく増加されそして補助溶媒が減少された時に、良好な結果が得られる事が見いだされた。
AcBut−カリキアミシンを、200mMCA及び5%エタノール(薬剤ストックから)の存在下でhP67の50mgに複合体化させた。インキュベーションは25℃で2時間実施した。
結果:2.1M/Mの薬剤担持量及び65%の蛋白収率をもつ〜95%モノマー。
従って、CA濃度が著しく増加されそして補助溶媒が減少された時に、良好な結果が得られる事が見いだされた。
<実施例12> ヒト化抗体のための最終的方法
前記のすべての結果を基にすると、AcBut−カリキアミシンへのhP67.6複合体化の開発において使用に推奨される最終的方法は、次のようである:5種類のストック溶液を使用した:PBS(50mMリン酸ナトリウム、100mMNaCl、pH7.4)中〜6.5mg/mLのhP67.6、プロピレングリコール(PG)、1MNaOH、PBS、pH7.4中の1Mカプリル酸(CA)、及びPG中の薬剤(〜6mg/mL)。複合体化過程中の最終的濃度は、:30%PG(PGの5%は薬剤ストックから)、60mMCA、約4mg/mlのp67.6及びhP67.6の1モル当たり薬剤6モル、であった。PGをhP67.6に添加して十分に混合した。CAを添加して十分に混合した。代替的には、CAを200mMの最終的濃度に添加し、そして薬剤(AcBut−カリキアミシン)の添加により、5%PG(又はEtOH)が得られた。〜10mLのNaOH/溶液1mLの添加によりpHを調整して7.7〜7.8のpHを得た。次いで薬剤を添加し、溶液を激しく混合した。溶液を25℃で3時間、震盪しながらインキュベーションし、次いでMillex HVフィルターで濾過して不溶物質を除去した。次いで複合体を、〜1%を越えない充填物を使用してPBS(pH7.4)中でSEPHACRYL S−200TM上でゲル濾過により精製するか、又は<0.5mLの少量の複合に対しては、PBS中のSuperoseTM 12 FPLCを使用した。最終的モノマー性(<4%ダイマー)複合体は>2.5モルの薬剤/蛋白1モル、の薬剤担持量を伴い、>60%の蛋白収率で生成された。
前記のすべての結果を基にすると、AcBut−カリキアミシンへのhP67.6複合体化の開発において使用に推奨される最終的方法は、次のようである:5種類のストック溶液を使用した:PBS(50mMリン酸ナトリウム、100mMNaCl、pH7.4)中〜6.5mg/mLのhP67.6、プロピレングリコール(PG)、1MNaOH、PBS、pH7.4中の1Mカプリル酸(CA)、及びPG中の薬剤(〜6mg/mL)。複合体化過程中の最終的濃度は、:30%PG(PGの5%は薬剤ストックから)、60mMCA、約4mg/mlのp67.6及びhP67.6の1モル当たり薬剤6モル、であった。PGをhP67.6に添加して十分に混合した。CAを添加して十分に混合した。代替的には、CAを200mMの最終的濃度に添加し、そして薬剤(AcBut−カリキアミシン)の添加により、5%PG(又はEtOH)が得られた。〜10mLのNaOH/溶液1mLの添加によりpHを調整して7.7〜7.8のpHを得た。次いで薬剤を添加し、溶液を激しく混合した。溶液を25℃で3時間、震盪しながらインキュベーションし、次いでMillex HVフィルターで濾過して不溶物質を除去した。次いで複合体を、〜1%を越えない充填物を使用してPBS(pH7.4)中でSEPHACRYL S−200TM上でゲル濾過により精製するか、又は<0.5mLの少量の複合に対しては、PBS中のSuperoseTM 12 FPLCを使用した。最終的モノマー性(<4%ダイマー)複合体は>2.5モルの薬剤/蛋白1モル、の薬剤担持量を伴い、>60%の蛋白収率で生成された。
この方法は、テストした3種のヒト化MoAbs:2種の異なった異種タイプであるA33、CT−M−01、及びP67.6、(それぞれ、lgG1、lgG4、及びlgG4)において有効であるように見えた。
<実施例13> ネズミ抗体に対する条件の最適化
ネズミのMoAbsに適用された時、同様な方法により、補助溶媒としてただDMFのみの使用よりも改善を示したが、概括的には以下の実施例に認められるように、ヒト化抗体を使用したものよりも凝集抑制に有効性は少なかった。結果はまた、各MoAbに対して著しく変動し、これもまた、最善の複合体化方法は、各カリキアミシン/キャリアー複合体により変動するが、しかし、本発明中で提案された、全般的な方法の変更は、唯一の補助溶媒としてDMFにより達成された結果に比して、実験されたすべての例において有意な改善をもたらすことが示された。
ネズミのMoAbsに適用された時、同様な方法により、補助溶媒としてただDMFのみの使用よりも改善を示したが、概括的には以下の実施例に認められるように、ヒト化抗体を使用したものよりも凝集抑制に有効性は少なかった。結果はまた、各MoAbに対して著しく変動し、これもまた、最善の複合体化方法は、各カリキアミシン/キャリアー複合体により変動するが、しかし、本発明中で提案された、全般的な方法の変更は、唯一の補助溶媒としてDMFにより達成された結果に比して、実験されたすべての例において有意な改善をもたらすことが示された。
前記のPG/CA法を使用する複合体化は下記の担持量をもたらした:
MoAb 担持量(M/M)
抗−Tac 0.7
M5/114 1.2
CampathII 1.4
MN−1 1.2
LC−1 1.0
LK−26 1.2
TH−69 1.0
A33 1.1。
MoAb 担持量(M/M)
抗−Tac 0.7
M5/114 1.2
CampathII 1.4
MN−1 1.2
LC−1 1.0
LK−26 1.2
TH−69 1.0
A33 1.1。
蛋白収率は軽度で、20から40%の範囲にあった。mA33を8M/Mの薬剤を使用して複合体化させたとき、モノマーに対する最終担持量は1.1〜1.3M/Mのみであった。0.7m/Mの担持量を伴う抗−Tac複合体は、それが最善のバックアップ添加
剤であったので、20%t−BuOHの存在下で再複合体化させた。これは2.0M/Mに担持量を増加させたが、収率は23%のみであった。
剤であったので、20%t−BuOHの存在下で再複合体化させた。これは2.0M/Mに担持量を増加させたが、収率は23%のみであった。
PG+t−BuOH使用の複合体化:
PG/CA系は、前記のMoAbsにより、ごく穏やかな改善をもたらしたが、t−BuOH/(t−Bu/PG)PGの使用は有望のように見えた。下記の研究は、PG及びt−BuOHを組み合わせて使用した複合化につき記載している。PG/t−BuOH系はこれらのネズミのMoAbsに対してはより適宜であったが、PG/CA系は試験されたヒト化MoAbsに対してより適宜であるという結論に導いた。
PG/CA系は、前記のMoAbsにより、ごく穏やかな改善をもたらしたが、t−BuOH/(t−Bu/PG)PGの使用は有望のように見えた。下記の研究は、PG及びt−BuOHを組み合わせて使用した複合化につき記載している。PG/t−BuOH系はこれらのネズミのMoAbsに対してはより適宜であったが、PG/CA系は試験されたヒト化MoAbsに対してより適宜であるという結論に導いた。
t−BuOH及びPG濃度を変化させて複合体化を実施した。PGは、AcButカリキアミシン及びt−BuOHの存在下で、多数のネズミMoAbsに対する複合体化溶液の可溶化(透明化)に有効であることが認められた。抗−Tacが、20%t−BuOH、10%PG、及び6M/Mの薬剤中で複合化される場合、最終モノマーは40%の収率で1.3M/Mの薬剤担持量を有した。15%t−BuOH、15%PG、及び6.7M/Mの薬剤中で実施された場合は、生成物は1.4M/Mの薬剤担持量及び50%の収率を示し、前記の実験よりも僅かに改善されたが、PG/CAで得られた0.7M/Mの担持量及び〜20%の収率よりも明らかに有効であった。同様な条件を使用し、しかし蛋白濃度を2.8mg/mL(〜2から)に増加させると最終薬剤担持量は2.2M/Mに増加した。
通常は作業が困難な蛋白の、mA33については、1.0M/Mを有意に越える担持量をもたらすことができる条件は発見できなかったが、t−BuOH及びPG(8M/Mの薬剤を使用して)の前記の組み合わせ物は大規模試験でも60%の収率の複合体をもたらした。3種のlgG1ネズミMoAbs(それらは恐らく同様な化学的反応性を有するであろう)のMOPC、M44及びM67は、本質的に同等な条件下で(15%t−BuOH、10〜20%PG、6.7M/Mの薬剤)複合体化させると、すべてが〜1.0の担持量をもつモノマーを、しかし14〜45%の範囲の収率で生成した。MOPCについては、2.8mg/mL(抗−Tacとの)までの蛋白濃度の増加、そして15%t−BuOH、20%P緩衝系中の8M/Mの薬剤の使用が、〜50%の収率で1.7M/Mまで薬剤担持量を増加させた。
ネズミ抗体に対する最終的方法
この一連の複合体化に基づいて、これらのネズミMoAbsの複合体化のための推奨される方法は、実験されたヒト化MoAbsに対するものと実質的に異なる。更に、得られた最適の蛋白収率及び薬剤担持量は、実験された異なるネズミのMoAbs間で著しく変動し、ある具体的な蛋白質性キャリアーに対する最良の条件を見いだすためには、条件の、ある種の最適化が必要であろうことを示した。
この一連の複合体化に基づいて、これらのネズミMoAbsの複合体化のための推奨される方法は、実験されたヒト化MoAbsに対するものと実質的に異なる。更に、得られた最適の蛋白収率及び薬剤担持量は、実験された異なるネズミのMoAbs間で著しく変動し、ある具体的な蛋白質性キャリアーに対する最良の条件を見いだすためには、条件の、ある種の最適化が必要であろうことを示した。
PBS、pH7.4を緩衝液として使用したが、MoAbストックは4から5.5mg/mLであった。t−BuOHを更なる補助溶媒として使用したが、CAは使用しなかった。薬剤ストック(8〜10mg/mL)はDMSO又はDMF中で生成した。最終反応条件は15%t−BuOH、〜20%プロピレングリコール(溶液を透明化させるためにはもっと多く)、2〜4%DMSO(薬剤ストックから)、及び6〜8モル薬剤/蛋白1モルであった。複合化は3から20時間、震盪しながら25℃でインキュベーションすることにより実施した。精製はヒト化複合体に対する前記のように実施した。最終蛋白収率は25%から60%の範囲にあり、そして薬剤担持量は、個々のMoAbにより、MoAbの1モル当たり薬剤1から2.2モルの範囲にあった。
<実施例14> 炭水化物複合体に対するtBuOHの影響
MOPC−21を45分間、周囲温度で15mMのNaIO4を含む、pH5.5の酢酸緩衝液中で酸化させた。次いで、消費された酸化試薬を除去するために、緩衝液を新鮮な酢酸緩衝液と交換した。この酸化抗体の一分画を、15%DMFの存在下で、N−アセチル・ガンマ−カリキアミシンの、3−メルカプロ−3−メチルブタン酸(GAD)との反応によりもたらされる、ジスルフィドとともに処理した。第2の分画を、5%DMF及び15%tBuOHの存在下で、同濃度のGADで処理した。両反応とも周囲温度で17時間進行させた。次いで各反応は、pH7.4のPBSで緩衝液を交換された。tBuOHによる複合体化反応における凝集物の量は、DMFのみによる反応におけるものより少なかった(7.3%に対して4.1%)。ゲル除去クロマトグラフィーによる精製後、DMFのみによる反応からの複合体は、3%の残渣凝集物を伴う、3.2M/Mの担持量を示したが、tBuOHの存在下で生成された複合体は、認められる残渣の凝集物はなく、5.1M/Mの担持量を示した。
MOPC−21を45分間、周囲温度で15mMのNaIO4を含む、pH5.5の酢酸緩衝液中で酸化させた。次いで、消費された酸化試薬を除去するために、緩衝液を新鮮な酢酸緩衝液と交換した。この酸化抗体の一分画を、15%DMFの存在下で、N−アセチル・ガンマ−カリキアミシンの、3−メルカプロ−3−メチルブタン酸(GAD)との反応によりもたらされる、ジスルフィドとともに処理した。第2の分画を、5%DMF及び15%tBuOHの存在下で、同濃度のGADで処理した。両反応とも周囲温度で17時間進行させた。次いで各反応は、pH7.4のPBSで緩衝液を交換された。tBuOHによる複合体化反応における凝集物の量は、DMFのみによる反応におけるものより少なかった(7.3%に対して4.1%)。ゲル除去クロマトグラフィーによる精製後、DMFのみによる反応からの複合体は、3%の残渣凝集物を伴う、3.2M/Mの担持量を示したが、tBuOHの存在下で生成された複合体は、認められる残渣の凝集物はなく、5.1M/Mの担持量を示した。
<実施例15> 加水分解不可能な複合体の形成に対するPG/CAの効果
h−CT−M−01を、ヘペス(Hepes)緩衝液中の15%DMFの存在下での、N−アセチルガンマ−カリキアミシンの、4−メルカプト−4−メチルペンタン酸との反応により生成されるジスルフィドのOSuエステルで処理した。第2の複合体化はDMFの代わりに30%PG及び80mMのCAを使用して実施した。両者の反応とも周囲温度で2時間進行させた。次いで各反応はpH7.4のPBSと緩衝液を交換された。凝集物の量(〜2%)及び担持量(PG+CA4.12M/Mに対してDMF3.95M/M)は両者の反応に対しほぼ同等であったが、算定された収率はPG+CA存在下において進行した反応に対して、より高かった(50%に対し60%)。
h−CT−M−01を、ヘペス(Hepes)緩衝液中の15%DMFの存在下での、N−アセチルガンマ−カリキアミシンの、4−メルカプト−4−メチルペンタン酸との反応により生成されるジスルフィドのOSuエステルで処理した。第2の複合体化はDMFの代わりに30%PG及び80mMのCAを使用して実施した。両者の反応とも周囲温度で2時間進行させた。次いで各反応はpH7.4のPBSと緩衝液を交換された。凝集物の量(〜2%)及び担持量(PG+CA4.12M/Mに対してDMF3.95M/M)は両者の反応に対しほぼ同等であったが、算定された収率はPG+CA存在下において進行した反応に対して、より高かった(50%に対し60%)。
Claims (30)
- 式
Pr(−X−S−S−W)m
[式中、Prは蛋白質性キャリアーであり、
Xは、式Z−Spで表されるリンカーであって、ここで、Spは直鎖もしくは分枝鎖の2価の(C1−C18)基であり、かつ、Spは更に、場合によっては低級(C1−C5)ジアルキルアミノ、低級(C1−C5)アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよく、そしてZは−NHC(=O)−又は−CH=NNHC(=O)−であり、Wは、天然のカリキアミシンに存在するからメチルトリスルフィド基の除去により形成されるカリキアミシン残基であり、そしてmは0.5から15の数である]
で表される、より高い薬剤配合量/収率及び減少された凝集を伴う、モノマー性カリキアミシン誘導体/キャリアー複合体の製造方法であって、
(1) 約4.0から8.5の範囲内のpHをもつ、非求核性の、蛋白と適合性の緩衝溶液中で、カリキアミシン誘導体(X−S−S−W)及び蛋白質性キャリアー(Pr)をインキュベーションさせること、
ただし、前記溶液は更に、
(a) プロピレングリコール、エタノール、DMSO、及びそれらの組み合わせ物からなる群から選ばれる1種類の補助溶媒、並びに
(b) 少なくとも1種類のC7−C12カルボン酸を含んでなる添加剤、を更に含んでなり、
ここで、前記インキュベーションは、約25℃から約37℃の範囲の温度で、約15分間から約24時間の範囲の期間で実施されて、カリキアミシン誘導体/キャリアー複合体を生成する段階;並びに
(2) 段階(1)で生成されたカリキアミシン誘導体/キャリアー複合体を精製してモノマー性カリキアミシン誘導体/キャリアー複合体を生成する段階、
を含んでなる方法。 - 式
Pr(−X−S−S−W)m
[式中、Prは蛋白質性キャリアーであり、
Xは式
(CO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−C(Z1)=Q−Sp)
で表され、ここで、Alk2は1個の結合であり、Alk1は分枝もしくは非分枝(C1−C10)アルキレン鎖であり、
Sp1は、1個の結合又は−O−であり、Arは、場合によっては、(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR′若しくは−CONHR′の1、2、若しくは3個の基で置換されていてもよい、1,2−、1,3−、若しくは1,4−フェニレン、又は場合によっては、(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR′若しくは−CONHRの1、2、3、若しくは4個の基で置換されていてもよい、1,2−、1,3−、1,4−、1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、2,3−、2,6−、若しくは2,7−ナフチリデンであり、ここで、R’は場合によっては、−OH,(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、(C1−C3)ジアルキルアミノ若しくは(C1−C3)トリアルキルアンモニウム−A−の1つ若しくは2つの基で置換されていてもよい分枝若しくは非分枝の(C1−C5)鎖であり、かつ、A−は塩を完成させる製薬学的に許容できる陰イオンであり、
Sp2は1個の結合であり、
Z1は、H若しくは(C1−C5)アルキルであり、
Spは、直鎖もしくは分枝鎖の2価の(C1−C18)基であり、かつ、Spは更に、低
級(C1−C5)ジアルキルアミノ、低級(C1−C5)アルコキシ、若しくはヒドロキシで置換されていてもよく;そして
Qは=NHNCO−、=NHNCS−、=NHNCONH−、=NHNCSNH−、又は=NHO−であり、
Wは、天然のカリキアミシンに存在するメチルトリスルフィド基の除去により形成されるカリキアミシン残基であり;そして
mは0.5から15の数である]
で表される、より高い薬剤配合量/収率及び減少された凝集を伴う、モノマー性カリキアミシン誘導体/キャリアー複合体の製造方法であって、
(1) 約4.0から8.5の範囲内のpHをもつ、非求核性の、蛋白と適合性の緩衝溶液中で、カリキアミシン誘導体(X−S−S−W)及び蛋白質性キャリアー(Pr)をインキュベーションさせること、
ただし、前記溶液は更に、
(a) プロピレングリコール、エタノール、DMSO、及びそれらの組み合わせ物からなる群から選ばれる1種類の補助溶媒、並びに
(b) 少なくとも1種類のC7−C12カルボン酸を含んでなる添加剤、
を更に含んでなり、
ここで、前記インキュベーションは、約25℃から約37℃の範囲の温度で、約15分間から約24時間の範囲の期間で実施されて、カリキアミシン誘導体/キャリアー複合体を生成する段階;並びに
(2) 段階(1)で生成されたカリキアミシン誘導体/キャリアー複合体を精製してモノマー性カリキアミシン誘導体/キャリアー複合体を生成する段階、
を含んでなる方法。 - Sp1が−O−であり、Alk1がC3アルキレンであり、Arが1,4−フェニレンであり、そしてZ1がC1アルキルである、請求項2記載の方法。
- Qが=NHNCO−であり、そしてSpが−CH2C(CH3)2−である、請求項2記載の方法。
- Zが−NHC(=O)−であり、そしてSpが−CH2CH2C(CH3)2−である、請求項1記載の方法。
- Zが−CH=NNHC(=O)−であり、そしてSpが−CH2C(CH3)2−である、請求項1記載の方法。
- カリキアミシン誘導体がガンマ・カリキアミシン又はN−アセチルガンマ・カリキアミシン誘導体を含んでなる、請求項1記載の方法。
- カリキアミシン誘導体が約0.025mg/mlから約1.0mg/mlの範囲の量で段階(1)中に存在する、請求項7記載の方法。
- 蛋白質性キャリアーがヒト化モノクローナル抗体を含んでなる、請求項1記載の方法。
- ヒト化モノクローナル抗体が段階(1)において、約1mg/mlから約15mg/mlの範囲の量で存在する、請求項9記載の方法。
- 段階(1)の添加剤が20から300mMの範囲の量で存在する、請求項1記載の方法。
- 補助溶媒が、溶液の約10容量%から60容量%の範囲の量のプロピレングリコールを含んでなる、請求項1記載の方法。
- 段階(1)の添加剤が、約20mMから約100mMの範囲の量のオクタン酸を含んでなる、請求項1記載の方法。
- 段階(1)の補助溶媒が、溶液の30容量%の量のプロピレングリコールであり、そして段階(1)の添加剤が60mMのオクタン酸を含んでなる、請求項1記載の方法。
- 補助溶媒が、溶液の約1容量%から約10容量%の範囲の量で段階(1)中に存在し、そして段階(1)の添加剤が約150mMから約300mMの範囲の量のオクタン酸を含んでなる、請求項1記載の方法。
- 補助溶媒がエタノールである、請求項15記載の方法。
- エタノールが、溶液の5容量%の量で段階(1)中に存在しそして添加剤のオクタン酸が段階(1)において200mMの量で存在する、請求項16記載の方法。
- 段階(1)の補助溶媒が溶液の5容量%の量のプロピレングリコールであり、そして添加剤のオクタン酸が200mMの量で段階(1)中に存在する、請求項15記載の方法。
- 式
Pr(−X−S−S−W)m
[式中、Prは蛋白質性キャリアーであり、Xは、式Z−Spで表されるリンカーであって、ここで、Spは直鎖もしくは分枝鎖の2価の(C1−C18)基であり、かつ、Spは更に、場合によっては低級(C1−C5)ジアルキルアミノ、低級(C1−C5)アルコキシ又はヒドロキシで置換されていてもよく、そしてZは−NHC(=O)−又は−CH=NNHC(=O)−であり、Wは、天然のカリキアミシンに存在するメチルトリスルフィド基の除去により形成されるカリキアミシン残基であり;そしてmは0.5から15の数である]
を有する、より高い薬剤配合量/収率及び減少した凝集を伴う、モノマー性カリキアミシン誘導体/キャリアー複合体の製造方法であって、
(1) 約4.0から8.5の範囲内のpHをもつ、非求核性の、蛋白と適合性の緩衝溶液であって、更に、補助溶媒のt−ブタノールを含んでなる溶液中でカリキアミシン誘導体(X−S−S−W)及び蛋白質性キャリアーを約25℃から約37℃の温度範囲で、約15分間から約24時間の期間インキュベーションしてカリキアミシン誘導体/キャリアー複合体を生成する段階;並びに
(2) 段階(1)で生成されたカリキアミシン誘導体/キャリアー複合体を精製して、モノマー性カリキアミシン誘導体/キャリアー複合体を生成する段階、
を含んでなる方法。 - 式
Pr(−X−S−S−W)m
[式中、Prは蛋白質性キャリアーであり、Xは式
(CO−Alk1−Sp1−Ar−Sp2−Alk2−C(Z1)=Q−Sp)
で表され、ここで、Alk2は1個の結合であり、Alk1は分枝もしくは非分枝(C1−C10)アルキレン鎖であり、Sp1は、1個の結合又は−O−であり、Arは、場合によっては、(C1−C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR′若しくは−CONHR′の1、2、若しくは3個の基で置換されていてもよい、1,2−、1,3−、若しくは1,4−フェニレン、又は場合によっては、(C1−
C6)アルキル、(C1−C5)アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、−COOR′若しくは−CONHRの1、2、3、若しくは4個の基で置換されていてもよい、1,2−、1,3−、1,4−、1,5−、1,6−、1,7−、1,8−、2,3−、2,6−、若しくは2,7−ナフチリデンであり、ここで、R’は場合によっては、−OH,(C1−C4)アルコキシ、(C1−C4)チオアルコキシ、ハロゲン、(C1−C3)ジアルキルアミノ若しくは(C1−C3)トリアルキルアンモニウム−A−の1つ若しくは2つの基で置換されていてもよい分枝若しくは非分枝の(C1−C5)鎖であり、かつ、A−は塩を完成させる製薬学的に許容できる陰イオンであり、Sp2は1個の結合であり、Z1は、H若しくは(C1−C5)アルキルであり、Spは、直鎖もしくは分枝鎖の2価の(C1−C18)基であり、かつ、Spは更に、低級(C1−C5)ジアルキルアミノ、低級(C1−C5)アルコキシ、若しくはヒドロキシで置換されていてもよく、そしてQは=NHNCO−、=NHNCS−、=NHNCONH−、=NHNCSNH−、又は=NHO−であり、
Wは、天然のカリキアミシンに存在するメチルトリスルフィド基の除去により形成されるカリキアミシン残基であり;そしてmは0.5から15の数である]
で表される、より高い薬剤配合量/収率及び減少された凝集を伴う、モノマー性カリキアミシン誘導体/キャリアー複合体の製造方法であって、
(1) 約4.0から8.5の範囲内のpHをもつ、非求核性の、蛋白と適合性の緩衝溶液であって、更に、補助溶媒のt−ブタノールを含んでなる溶液中でカリキアミシン誘導体(X−S−S−W)及び蛋白質性キャリアーを約25℃から約37℃の温度範囲で、約15分間から約24時間の期間インキュベーションしてカリキアミシン誘導体/キャリアー複合体を生成する段階;並びに
(2) 段階(1)で生成されたカリキアミシン誘導体/キャリアー複合体を精製して、モノマー性カリキアミシン誘導体/キャリアー複合体を生成する段階、
を含んでなる方法。 - Sp1が−O−であり、Alk1がC3アルキレンであり、Arが1,4−フェニレンであり、そしてZ1がC1アルキルである、請求項20記載の方法。
- Qが=NHNCO−であり、そしてSpが−CH2C(CH3)2−である、請求項20記載の方法。
- Zが−NHC(=O)−であり、そしてSpが−CH2CH2C(CH3)2−である、請求項19記載の方法。
- Zが−CH=NNHC(=O)−であり、そしてSpが−CH2C(CH3)2−である、請求項19記載の方法。
- カリキアミシン誘導体が、ガンマ・カリキアミシン又はN−アセチルガンマ・カリキアミシン誘導体を含んでなる、請求項19記載の方法。
- カリキアミシン誘導体が、段階(1)において、約0.025mg/mlから約1.0mg/mlの範囲の量で存在する、請求項24記載の方法。
- 蛋白質性キャリアーがヒト化モノクローナル抗体を含んでなる、請求項19記載の方法。
- ヒト化モノクローナル抗体が、約1mg/mlから約15mg/mlの範囲の量で段階(1)中に存在する、請求項27記載の方法。
- t−ブタノールが、溶液の約10容量%から約25容量%の範囲の量で段階(1)中に存在する、請求項19記載の方法。
- t−ブタノールが、溶液の15容量%の量で段階(1)中に存在する、請求項19記載の方法。
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US8367805B2 (en) | 2004-11-12 | 2013-02-05 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
US20070135620A1 (en) * | 2004-11-12 | 2007-06-14 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
US8802820B2 (en) * | 2004-11-12 | 2014-08-12 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to FcRn |
CA2587617C (en) | 2004-11-12 | 2011-02-01 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to fcrn |
US8546543B2 (en) | 2004-11-12 | 2013-10-01 | Xencor, Inc. | Fc variants that extend antibody half-life |
DE602006013275D1 (de) | 2005-01-07 | 2010-05-12 | Diadexus Inc | Ovr110-antikörperzusammensetzungen und verwendungsverfahren dafür |
PL1846030T3 (pl) | 2005-01-21 | 2019-05-31 | Genentech Inc | Ustalone dawkowanie przeciwciał her |
ES2386366T3 (es) * | 2005-02-18 | 2012-08-17 | Medarex, Inc. | Anticuerpo monoclonal humano contra el antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA) |
UA95902C2 (ru) | 2005-02-23 | 2011-09-26 | Дженентек, Инк. | Способ увеличения времени развития заболевания или выживаемости у раковых пациентов |
WO2006096861A2 (en) * | 2005-03-08 | 2006-09-14 | Genentech, Inc. | METHODS FOR IDENTIFYING TUMORS RESPONSIVE TO TREATMENT WITH HER DIMERIZATION INHIBITORS (HDIs) |
EP3058955B1 (en) | 2005-03-24 | 2019-05-29 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Antibodies that bind ov064 and methods of use therefor |
WO2006110599A2 (en) | 2005-04-07 | 2006-10-19 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Cacna1e in cancer diagnosis, detection and treatment |
JP2008535494A (ja) | 2005-04-07 | 2008-09-04 | サグレシュ ディスカバリー, インコーポレイテッド | 癌関連遺伝子(prlr) |
US7714016B2 (en) * | 2005-04-08 | 2010-05-11 | Medarex, Inc. | Cytotoxic compounds and conjugates with cleavable substrates |
US7858843B2 (en) | 2005-06-06 | 2010-12-28 | Genentech, Inc. | Gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
US20070003559A1 (en) * | 2005-07-01 | 2007-01-04 | Wyeth | Methods of determining pharmacokinetics of targeted therapies |
CA2652434A1 (en) | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Xencor, Inc. | Optimized proteins that target ep-cam |
WO2007021423A2 (en) | 2005-08-15 | 2007-02-22 | Genentech, Inc. | Gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
WO2007041364A2 (en) | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary | Conjugates for modulating the immune tolerance |
AU2006299429B2 (en) | 2005-10-03 | 2012-02-23 | Xencor, Inc. | Fc variants with optimized Fc receptor binding properties |
EA015324B1 (ru) | 2005-10-26 | 2011-06-30 | Медарекс, Инк. | Способы и соединения для получения аналогов сс-1065 |
WO2007056441A2 (en) | 2005-11-07 | 2007-05-18 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with diversified and consensus vh/vl hypervariable sequences |
WO2007059404A2 (en) | 2005-11-10 | 2007-05-24 | Medarex, Inc. | Duocarmycin derivatives as novel cytotoxic compounds and conjugates |
EP1962584A2 (en) | 2005-11-21 | 2008-09-03 | Genentech, Inc. | Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
EP1954719A2 (en) | 2005-12-02 | 2008-08-13 | Genentech Inc. | Compositions and methods for the treatment of diseases and disorders associated with cytokine signaling involving antibodies that bind to il-22 and il-22r |
EP1973951A2 (en) * | 2005-12-02 | 2008-10-01 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides with restricted diversity sequences |
EP1957540B1 (en) * | 2005-12-02 | 2012-06-13 | Genentech, Inc. | Binding polypeptides and uses thereof |
WO2007067602A1 (en) * | 2005-12-06 | 2007-06-14 | Wyeth | Interleukin-11 compositions and methods of use |
EP3309170B1 (en) | 2005-12-15 | 2019-05-22 | Genentech, Inc. | Polyubiquitin antibodies |
EP2402373B1 (en) | 2006-01-05 | 2016-10-19 | Genentech, Inc. | Anti-EphB4 Antibodies and Methods Using Same |
AU2007233263A1 (en) | 2006-02-17 | 2007-10-11 | Genentech, Inc. | Gene disruptons, compositions and methods relating thereto |
TW200806685A (en) | 2006-02-21 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Processes for the convergent synthesis of calicheamicin derivatives |
EP2946786A1 (en) | 2006-03-08 | 2015-11-25 | Wake Forest University Health Sciences | Soluble monomeric Ephrin A1 |
PL1994055T3 (pl) | 2006-03-10 | 2015-02-27 | Wyeth Llc | Przeciwciała anty-5T4 i ich zastosowanie |
AR059851A1 (es) | 2006-03-16 | 2008-04-30 | Genentech Inc | Anticuerpos de la egfl7 y metodos de uso |
SG170728A1 (en) | 2006-03-23 | 2011-05-30 | Novartis Ag | Anti-tumor cell antigen antibody therapeutics |
AU2007243946B2 (en) | 2006-04-05 | 2012-11-29 | Curis, Inc. | Method for using BOC/CDO to modulate hedgehog signaling |
BRPI0710616A2 (pt) | 2006-04-13 | 2011-08-16 | Novartis Vaccines & Diagnostic | métodos para tratar, diagnosticar ou detectar cáncer |
CA2649387A1 (en) | 2006-04-19 | 2008-03-27 | Genentech, Inc. | Novel gene disruptions, compositions and methods relating thereto |
CA2652945C (en) | 2006-05-30 | 2015-06-02 | Genentech, Inc. | Antibodies and immunoconjugates and uses therefor |
ES2457072T3 (es) | 2006-08-14 | 2014-04-24 | Xencor, Inc. | Anticuerpos optimizados que seleccionan como diana CD19 |
EP2386655B1 (en) | 2006-09-12 | 2014-11-19 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for the diagnosis and treatment of lung cancer using KIT or KDG gene as genetic marker |
CA2667019C (en) | 2006-10-27 | 2016-03-29 | Genentech, Inc. | Antibodies and immunoconjugates and uses therefor |
ES2543350T3 (es) | 2006-11-27 | 2015-08-18 | Diadexus, Inc. | Composiciones de anticuerpos de Ovr110 y métodos de uso |
TWI412367B (zh) | 2006-12-28 | 2013-10-21 | Medarex Llc | 化學鏈接劑與可裂解基質以及其之綴合物 |
MX2009008430A (es) | 2007-02-09 | 2009-10-28 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-robo4 y sus usos. |
TW200900059A (en) | 2007-02-21 | 2009-01-01 | Medarex Inc | Chemical linkers with single amino acids and conjugates thereof |
NZ578824A (en) | 2007-03-02 | 2012-03-30 | Genentech Inc | Predicting response to a her dimerisation inhibitor based on low her3 expression |
EP2125898B1 (en) | 2007-03-14 | 2013-05-15 | Novartis AG | Apcdd1 inhibitors for treating, diagnosing or detecting cancer |
US7960139B2 (en) | 2007-03-23 | 2011-06-14 | Academia Sinica | Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells |
DK2176298T3 (en) | 2007-05-30 | 2018-02-12 | Xencor Inc | Methods and compositions for inhibiting CD32B-expressing cells |
PE20090309A1 (es) * | 2007-06-04 | 2009-04-18 | Wyeth Corp | Conjugado portador-caliqueamicina y un metodo de deteccion de caliqueamicina |
CL2008002085A1 (es) | 2007-07-16 | 2008-11-21 | Genentech Inc | Anticuerpo humanizado anti-cd79b/igbeta/b29; polinucleotido codificacnte, vector, celula huesped; metodo de fabricacion; inmunoconjugado; composicion farmaceutica; uso para tratar cancer; metodo in vitro para determinar presencia de cd79b, oinhibir crecimiento de celulas quqe expresa cd79b; ensayo in vitro para detectar celulas b |
WO2009012256A1 (en) | 2007-07-16 | 2009-01-22 | Genentech, Inc. | Humanized anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use |
KR102467302B1 (ko) | 2007-09-26 | 2022-11-14 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 항체 정상영역 개변체 |
US20110033476A1 (en) * | 2007-11-12 | 2011-02-10 | Theraclone Sciences Inc. | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza |
MX2010005244A (es) | 2007-11-12 | 2010-10-25 | Theraclone Sciences Inc | Composiciones y métodos para la terapia y el diagnóstico de influenza. |
TWI580694B (zh) | 2007-11-30 | 2017-05-01 | 建南德克公司 | 抗-vegf抗體 |
EP2238169A1 (en) * | 2007-12-26 | 2010-10-13 | Biotest AG | Method of decreasing cytotoxic side-effects and improving efficacy of immunoconjugates |
BRPI0821417A2 (pt) * | 2007-12-26 | 2015-06-16 | Biotest Ag | Método para diminuir a adesão de células de estroma a células tumorais que expressam cd138 em células tumorais de um indivíduo em necessidade do mesmo |
EP2238168B8 (en) | 2007-12-26 | 2014-07-23 | Biotest AG | Agents targeting cd138 and uses thereof |
CA3086659A1 (en) | 2007-12-26 | 2009-07-09 | Xencor, Inc. | Fc variants with altered binding to fcrn |
PT2242772E (pt) * | 2007-12-26 | 2015-02-09 | Biotest Ag | Imunoconjugados dirigidos contra cd138 e as suas utilizações |
TWI472339B (zh) | 2008-01-30 | 2015-02-11 | Genentech Inc | 包含結合至her2結構域ii之抗體及其酸性變異體的組合物 |
PL2247620T3 (pl) | 2008-01-31 | 2017-08-31 | Genentech, Inc. | Przeciwciała anty-CD79B i immunokoniugaty i sposoby stosowania |
AU2009223688B2 (en) | 2008-03-10 | 2014-12-11 | Theraclone Sciences, Inc. | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of cytomegalovirus infections |
CN112481367A (zh) * | 2008-03-31 | 2021-03-12 | 健泰科生物技术公司 | 用于治疗和诊断哮喘的组合物和方法 |
HUE036780T2 (hu) | 2008-04-09 | 2018-07-30 | Genentech Inc | Új kompozíciók és eljárások immunológiai vonatkozású betegségek kezelésére |
SI2279004T1 (sl) * | 2008-05-16 | 2015-05-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Uporaba biomarkerjev za ocenjevanje zdravljenja gastrointestinalnih vnetnih motenj z antagonisti beta7 integrina |
US8680020B2 (en) | 2008-07-15 | 2014-03-25 | Academia Sinica | Glycan arrays on PTFE-like aluminum coated glass slides and related methods |
BRPI0913827A2 (pt) | 2008-10-01 | 2020-12-29 | Genentech, Inc | Anticorpo monoclonal, método para inibir a atividade de notch2, método para tratar uma doença, método para tratar uma malignidade, método para tratar um melanoma, usos de um anticorpo e anticorpo nrr anti-notch2 |
JP2012512261A (ja) | 2008-12-17 | 2012-05-31 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | C型肝炎ウイルス併用療法 |
EP3243835B1 (en) | 2009-02-11 | 2024-04-10 | Albumedix Ltd | Albumin variants and conjugates |
SI3260136T1 (sl) | 2009-03-17 | 2021-05-31 | Theraclone Sciences, Inc. | Humani imunodeficientni virus (HIV)-nevtralizirajoča protitelesa |
MA33198B1 (fr) | 2009-03-20 | 2012-04-02 | Genentech Inc | Anticorps anti-her di-spécifiques |
RU2011142974A (ru) | 2009-03-25 | 2013-04-27 | Дженентек, Инк. | НОВЫЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВ α5β1 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ |
BRPI1006448B1 (pt) | 2009-03-25 | 2021-08-17 | Genentech, Inc | Anticorpo antagonista anti-fgfr3, anticorpo monoclonal, polinucleotídeo, vetor, microorganismo transgênico, método para produção de um anticorpo anti-fgfr3, formulação farmacêutica e usos do anticorpo antagonista anti-fgfr3 |
WO2010120561A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-21 | Genentech, Inc. | Anti-fcrh5 antibodies and immunoconjugates and methods of use |
WO2010112193A1 (en) | 2009-04-02 | 2010-10-07 | Roche Glycart Ag | Multispecific antibodies comprising full length antibodies and single chain fab fragments |
EP2918602A1 (en) | 2009-04-16 | 2015-09-16 | AbbVie Biotherapeutics Inc. | Anti-TNF-alpha antibodies and their uses |
WO2010121125A1 (en) | 2009-04-17 | 2010-10-21 | Wake Forest University Health Sciences | Il-13 receptor binding peptides |
SG175305A1 (en) * | 2009-04-23 | 2011-11-28 | Theraclone Sciences Inc | Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (gm-csf) neutralizing antibodies |
MY160126A (en) | 2009-05-13 | 2017-02-28 | Genzyme Corp | Anti-human cd52 immunoglobulins |
US8858948B2 (en) | 2009-05-20 | 2014-10-14 | Theraclone Sciences, Inc. | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza |
MX2011012665A (es) | 2009-06-04 | 2012-03-07 | Novartis Ag | Metodos para identificacion de sitios para conjugacion de igg. |
US9079953B2 (en) | 2009-06-17 | 2015-07-14 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anti-VEGF antibodies and their uses |
CN102498129B (zh) | 2009-07-31 | 2016-03-02 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 使用bv8拮抗剂或g-csf拮抗剂抑制肿瘤转移 |
US9493578B2 (en) | 2009-09-02 | 2016-11-15 | Xencor, Inc. | Compositions and methods for simultaneous bivalent and monovalent co-engagement of antigens |
US9321823B2 (en) | 2009-09-02 | 2016-04-26 | Genentech, Inc. | Mutant smoothened and methods of using the same |
SG179196A1 (en) | 2009-09-16 | 2012-04-27 | Genentech Inc | Coiled coil and/or tether containing protein complexes and uses thereof |
WO2011045396A2 (en) | 2009-10-16 | 2011-04-21 | Novartis Ag | Biomarkers of tumor pharmacodynamic response |
US8759491B2 (en) * | 2009-10-19 | 2014-06-24 | Genentech, Inc. | Modulators of hepatocyte growth factor activator |
MX2012004617A (es) | 2009-10-22 | 2012-05-08 | Genentech Inc | Metodos y composiciones para modular activacion de hepsina de proteina que estimula macrofago. |
CA2778481A1 (en) | 2009-10-22 | 2011-04-28 | Genentech, Inc. | Anti-hepsin antibodies and methods using same |
WO2011056494A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Activin receptor-like kinase-1 antagonist and vegfr3 antagonist combinations |
WO2011056502A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Bone morphogenetic protein receptor type ii compositions and methods of use |
WO2011056497A1 (en) | 2009-10-26 | 2011-05-12 | Genentech, Inc. | Activin receptor type iib compositions and methods of use |
US8658175B2 (en) | 2009-10-28 | 2014-02-25 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anti-EGFR antibodies and their uses |
GB2488077A (en) | 2009-10-30 | 2012-08-15 | Novozymes Biopharma Dk As | Albumin variants |
EP2496601B1 (en) | 2009-11-05 | 2017-06-07 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods and composition for secretion of heterologous polypeptides |
MX338694B (es) | 2009-11-30 | 2016-04-27 | Genentech Inc | Composiciones y metodos para el diagnostico y el tratamiento de tumores. |
US11377485B2 (en) | 2009-12-02 | 2022-07-05 | Academia Sinica | Methods for modifying human antibodies by glycan engineering |
US10087236B2 (en) | 2009-12-02 | 2018-10-02 | Academia Sinica | Methods for modifying human antibodies by glycan engineering |
US10584181B2 (en) | 2009-12-04 | 2020-03-10 | Genentech, Inc. | Methods of making and using multispecific antibody panels and antibody analog panels |
PE20121398A1 (es) | 2009-12-10 | 2012-10-26 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos ligantes preferentemente al dominio extracelular 4 de csf1r humano |
EP2509626B1 (en) | 2009-12-11 | 2016-02-10 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Anti-vegf-c antibodies and methods using same |
ES2594893T3 (es) | 2009-12-16 | 2016-12-23 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anticuerpos anti HER2 y sus usos |
WO2011079185A1 (en) | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Genentech, Inc. | Anti-bv8 antibodies and uses thereof |
WO2011089211A1 (en) | 2010-01-22 | 2011-07-28 | Synimmune Gmbh | Anti-cd133 antibodies and methods of using the same |
MX2012008958A (es) | 2010-02-18 | 2012-08-23 | Genentech Inc | Antagonista de neurogulina y usos de los mismos para el tratamiento contra el cancer. |
PE20130214A1 (es) | 2010-02-23 | 2013-03-11 | Genentech Inc | Composiciones y metodos para el diagnostico y tratamiento de tumores |
CA2789071C (en) | 2010-03-05 | 2018-03-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies against human csf-1r and uses thereof |
CN102918060B (zh) | 2010-03-05 | 2016-04-06 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗人csf-1r抗体及其用途 |
TW201134481A (en) | 2010-03-12 | 2011-10-16 | Abbott Biotherapeutics Corp | CTLA4 proteins and their uses |
US8846041B2 (en) | 2010-03-24 | 2014-09-30 | Genentech, Inc. | Anti-LRP6 antibodies |
TW201138821A (en) | 2010-03-26 | 2011-11-16 | Roche Glycart Ag | Bispecific antibodies |
JP5969458B2 (ja) | 2010-04-09 | 2016-08-17 | アルブミディクス アクティーゼルスカブ | アルブミン誘導体及び変異体 |
US10338069B2 (en) | 2010-04-12 | 2019-07-02 | Academia Sinica | Glycan arrays for high throughput screening of viruses |
ES2617777T5 (es) | 2010-04-23 | 2022-10-13 | Hoffmann La Roche | Producción de proteínas heteromultiméricas |
EP2566893A1 (en) | 2010-05-03 | 2013-03-13 | F. Hoffmann-La Roche AG | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor |
WO2011146568A1 (en) | 2010-05-19 | 2011-11-24 | Genentech, Inc. | Predicting response to a her inhibitor |
SG10201710439UA (en) | 2010-05-25 | 2018-01-30 | Genentech Inc | Methods of purifying polypeptides |
NZ602840A (en) | 2010-06-03 | 2014-11-28 | Genentech Inc | Immuno-pet imaging of antibodies and immunoconjugates and uses therefor |
WO2011156328A1 (en) | 2010-06-08 | 2011-12-15 | Genentech, Inc. | Cysteine engineered antibodies and conjugates |
JP5940061B2 (ja) | 2010-06-18 | 2016-06-29 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗axl抗体及び使用方法 |
WO2011161119A1 (en) | 2010-06-22 | 2011-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies against insulin-like growth factor i receptor and uses thereof |
WO2011161189A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anti-hepsin antibodies and methods of use |
US8637641B2 (en) | 2010-07-29 | 2014-01-28 | Xencor, Inc. | Antibodies with modified isoelectric points |
BR112013002535A2 (pt) | 2010-08-03 | 2019-09-24 | Hoffmann La Roche | biomarcadores de leucemia linfocítica crônica (cll) |
JP2013540701A (ja) | 2010-08-12 | 2013-11-07 | セラクローン サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 抗赤血球凝集素抗体組成物およびその使用方法 |
NO2603530T3 (ja) | 2010-08-13 | 2018-04-07 | ||
CA2806640A1 (en) | 2010-08-13 | 2012-02-16 | Roche Glycart Ag | Anti-tenascin-c a2 antibodies and methods of use |
EP2603525A1 (en) | 2010-08-13 | 2013-06-19 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies to il-1beta and il-18, for treatment of disease |
JP5758004B2 (ja) | 2010-08-24 | 2015-08-05 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | ジスルフィドによって安定化されたFv断片を含む二重特異性抗体 |
PT3556396T (pt) | 2010-08-31 | 2022-07-04 | Scripps Research Inst | Anticorpos neutralizantes do vírus da imunodeficiência humana (vih) |
RU2013114360A (ru) | 2010-08-31 | 2014-10-10 | Дженентек, Инк. | Биомаркеры и способы лечения |
AU2011299066A1 (en) | 2010-09-10 | 2013-03-21 | Apexigen, Inc. | Anti-IL-1 beta antibodies and methods of use |
ES2874306T3 (es) | 2010-09-29 | 2021-11-04 | Agensys Inc | Conjugados de anticuerpos y fármacos (CAF) que se unen a las proteínas 191P4D12 |
WO2012045085A1 (en) | 2010-10-01 | 2012-04-05 | Oxford Biotherapeutics Ltd. | Anti-rori antibodies |
WO2012047968A2 (en) | 2010-10-05 | 2012-04-12 | Genentech, Inc. | Mutant smoothened and methods of using the same |
TW201300417A (zh) | 2010-11-10 | 2013-01-01 | Genentech Inc | 用於神經疾病免疫療法之方法及組合物 |
KR101615474B1 (ko) | 2010-12-16 | 2016-04-25 | 제넨테크, 인크. | Th2 억제에 관한 진단 및 치료 |
MA34881B1 (fr) | 2010-12-20 | 2014-02-01 | Genentech Inc | Anticorps et immunoconjugués anti-mésothéline |
MA34818B1 (fr) | 2010-12-22 | 2014-01-02 | Genentech Inc | Anticorps anti-pcsk9 et procédés d'utilisation |
WO2012085111A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery |
JOP20210044A1 (ar) | 2010-12-30 | 2017-06-16 | Takeda Pharmaceuticals Co | الأجسام المضادة لـ cd38 |
WO2012092539A2 (en) | 2010-12-31 | 2012-07-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Antibodies to dll4 and uses thereof |
RU2013140685A (ru) | 2011-02-04 | 2015-03-10 | Дженентек, Инк. | ВАРИАНТЫ Fc, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
US10689447B2 (en) | 2011-02-04 | 2020-06-23 | Genentech, Inc. | Fc variants and methods for their production |
US20140088019A1 (en) | 2011-02-11 | 2014-03-27 | Zyngenia, Inc. | Monovalent and Multivalent Multispecific Complexes and Uses Thereof |
US8916160B2 (en) | 2011-02-14 | 2014-12-23 | Theraclone Sciences, Inc. | Compositions and methods for the therapy and diagnosis of influenza |
WO2012118813A2 (en) | 2011-03-03 | 2012-09-07 | Apexigen, Inc. | Anti-il-6 receptor antibodies and methods of use |
US8609818B2 (en) | 2011-03-10 | 2013-12-17 | Omeros Corporation | Generation of anti-FN14 monoclonal antibodies by ex-vivo accelerated antibody evolution |
KR20140012131A (ko) | 2011-03-15 | 2014-01-29 | 테라클론 사이언시스, 아이엔씨. | 인플루엔자의 치료 및 진단을 위한 조성물 및 방법 |
ES2692268T3 (es) | 2011-03-29 | 2018-12-03 | Roche Glycart Ag | Variantes de Fc de anticuerpo |
CN103596983B (zh) | 2011-04-07 | 2016-10-26 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗fgfr4抗体及使用方法 |
AU2012244816B2 (en) | 2011-04-20 | 2015-12-10 | Roche Glycart Ag | Method and constructs for the pH dependent passage of the blood-brain-barrier |
SG194701A1 (en) | 2011-04-29 | 2013-12-30 | Apexigen Inc | Anti-cd40 antibodies and methods of use |
BR112013026266A2 (pt) | 2011-05-16 | 2020-11-10 | Genentech, Inc | método de tratamento, anticorpos isolado e anti-fgfr1, ácido nucleico isolado, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, formulação farmacêutica, uso do anticorpo e método de tratamento de diabetes em um indivíduo |
CN106432506A (zh) | 2011-05-24 | 2017-02-22 | 泽恩格尼亚股份有限公司 | 多价和单价多特异性复合物及其用途 |
HUE063461T2 (hu) | 2011-05-27 | 2024-01-28 | Glaxo Group Ltd | BCMA (CD269/TNFRSF17)-kötõ fehérjék |
SG194932A1 (en) | 2011-06-30 | 2013-12-30 | Genentech Inc | Anti-c-met antibody formulations |
WO2013022855A1 (en) | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Xencor, Inc. | Antibodies with modified isoelectric points and immunofiltering |
JP5944994B2 (ja) | 2011-08-12 | 2016-07-05 | オメロス コーポレーション | 抗fzd10モノクローナル抗体およびそれらの使用方法 |
MX2014001766A (es) | 2011-08-17 | 2014-05-01 | Genentech Inc | Anticuerpos de neuregulina y sus usos. |
CN103890008A (zh) | 2011-08-17 | 2014-06-25 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 在顽固性肿瘤中抑制血管发生 |
RU2617970C2 (ru) | 2011-08-23 | 2017-04-28 | Рош Гликарт Аг | Антитела, не содержащие fc-фрагмента, включающие два fab-фрагмента, и способы их применения |
JP6159724B2 (ja) | 2011-08-23 | 2017-07-05 | ロシュ グリクアート アーゲー | T細胞活性化抗原に対して特異的な二重特異性抗体及び腫瘍抗原および使用方法 |
WO2013033069A1 (en) | 2011-08-30 | 2013-03-07 | Theraclone Sciences, Inc. | Human rhinovirus (hrv) antibodies |
RU2014109395A (ru) | 2011-09-15 | 2015-10-20 | Дженентек, Инк. | Способы стимуляции дифференциации |
BR112014006419A2 (pt) | 2011-09-19 | 2018-08-07 | Genentech Inc | métodos para tratar um paciente com câncer, kit e artigo |
MX2014002996A (es) | 2011-09-23 | 2014-05-28 | Roche Glycart Ag | Anticuerpos anti - egfr/anti - igf-1r bisespecificos. |
MX2014004074A (es) | 2011-10-05 | 2014-06-05 | Genentech Inc | Metodo de tratamiento de condiciones del higado utilizando antagonistas de notch2. |
US10851178B2 (en) | 2011-10-10 | 2020-12-01 | Xencor, Inc. | Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications |
EP3611187A1 (en) | 2011-10-10 | 2020-02-19 | Xencor, Inc. | A method for purifying antibodies |
EP3461839A1 (en) | 2011-10-14 | 2019-04-03 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-htra1 antibodies and methods of use |
EP2766028B1 (en) | 2011-10-14 | 2017-08-16 | F. Hoffmann-La Roche AG | Peptide inhibitors of bace1 |
JP6254087B2 (ja) | 2011-10-15 | 2017-12-27 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 癌を治療するためのscd1アンタゴニスト |
CN104039340B (zh) | 2011-10-28 | 2017-04-05 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 治疗黑素瘤的方法及治疗剂组合 |
CA2854153A1 (en) | 2011-11-02 | 2013-05-10 | Apexigen, Inc. | Anti-kdr antibodies and methods of use |
ES2717536T3 (es) | 2011-11-02 | 2019-06-21 | Hoffmann La Roche | Cromatografía de sobrecarga y elución |
US20140315817A1 (en) | 2011-11-18 | 2014-10-23 | Eleven Biotherapeutics, Inc. | Variant serum albumin with improved half-life and other properties |
AU2012340826A1 (en) | 2011-11-21 | 2014-05-29 | Genentech, Inc. | Purification of anti-c-met antibodies |
US10117932B2 (en) | 2011-12-08 | 2018-11-06 | Biotest Ag | Uses of immunoconjugates targeting CD138 |
MX356337B (es) | 2011-12-15 | 2018-05-23 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos contra csf-1r humano y sus usos. |
WO2013096812A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Genentech, Inc. | Articles of manufacture and methods for co-administration of antibodies |
CA2863224A1 (en) | 2012-01-09 | 2013-07-18 | The Scripps Research Institute | Ultralong complementarity determining regions and uses thereof |
JP2015509091A (ja) | 2012-01-09 | 2015-03-26 | ザ スクリプス リサーチ インスティテュート | ヒト化抗体 |
CN104066449B (zh) | 2012-01-18 | 2018-04-27 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗lrp5抗体及使用方法 |
EP2804630B1 (en) | 2012-01-18 | 2017-10-18 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of using fgf19 modulators |
MX2014009565A (es) | 2012-02-10 | 2014-11-10 | Genentech Inc | Anticuerpos monocatenarios y otros heteromultimeros. |
US20130209473A1 (en) | 2012-02-11 | 2013-08-15 | Genentech, Inc. | R-spondin translocations and methods using the same |
WO2013120929A1 (en) | 2012-02-15 | 2013-08-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Fc-receptor based affinity chromatography |
MX2014010278A (es) | 2012-03-16 | 2015-03-05 | Novozymes Biopharma Dk As | Variantes de albumina. |
AR090549A1 (es) | 2012-03-30 | 2014-11-19 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados |
US10130714B2 (en) | 2012-04-14 | 2018-11-20 | Academia Sinica | Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity |
RU2014148162A (ru) | 2012-05-01 | 2016-06-20 | Дженентек, Инк. | Анти-pmel17 антитела и их иммуноконъюгаты |
WO2013170191A1 (en) | 2012-05-11 | 2013-11-14 | Genentech, Inc. | Methods of using antagonists of nad biosynthesis from nicotinamide |
RU2015101113A (ru) | 2012-06-15 | 2016-08-10 | Дженентек, Инк. | Антитела против pcsk9, составы, дозы и способы применения |
CA2871386A1 (en) | 2012-06-27 | 2014-01-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for the selection and production of tailor-made, selective and multi-specific therapeutic molecules comprising at least two different targeting entities and uses thereof |
WO2014001325A1 (en) | 2012-06-27 | 2014-01-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for making antibody fc-region conjugates comprising at least one binding entity that specifically binds to a target and uses thereof |
BR112014032193A2 (pt) | 2012-06-27 | 2017-06-27 | Hoffmann La Roche | métodos de produção de anticorpos biespecíficos e de determinação de combinação, anticorpo biespecífico, formulação e uso de anticorpo biespecífico |
JP6247287B2 (ja) | 2012-07-04 | 2017-12-13 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 抗ビオチン抗体および使用方法 |
KR102090849B1 (ko) | 2012-07-04 | 2020-03-19 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 공유 결합된 항원-항체 접합체 |
CN107082810B (zh) | 2012-07-04 | 2020-12-25 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 抗茶碱抗体及使用方法 |
EP3495387B1 (en) | 2012-07-13 | 2021-09-01 | Roche Glycart AG | Bispecific anti-vegf/anti-ang-2 antibodies and their use in the treatment of ocular vascular diseases |
CA2880701A1 (en) | 2012-08-18 | 2014-02-27 | Academia Sinica | Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases |
PL2887959T3 (pl) | 2012-08-23 | 2019-04-30 | Agensys Inc | Koniugaty leków i przeciwciał (adc), które wiążą białka 158p1d7 |
RS56093B1 (sr) | 2012-09-19 | 2017-10-31 | Abbvie Biotherapeutics Inc | Postupci za identifikovanje antitela sa smanjenom imunogenošću |
CA2879768A1 (en) | 2012-10-08 | 2014-04-17 | Roche Glycart Ag | Fc-free antibodies comprising two fab-fragments and methods of use |
ES2879552T3 (es) | 2012-10-30 | 2021-11-22 | Apexigen Inc | Anticuerpos anti-CD40 y métodos de uso |
EP3508503B1 (en) | 2012-11-01 | 2022-11-02 | Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft | Antibody against cd269 (bcma) |
CA2890766A1 (en) | 2012-11-08 | 2014-05-15 | Novozymes Biopharma Dk A/S | Albumin variants |
CN104755500B (zh) | 2012-11-08 | 2020-10-02 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 结合HER3 β-发夹的HER3抗原结合蛋白 |
CN104968367B (zh) | 2012-11-13 | 2018-04-13 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 抗血凝素抗体和使用方法 |
JP2015537212A (ja) | 2012-11-15 | 2015-12-24 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | イオン強度媒介のph勾配イオン交換クロマトグラフィー |
ES2701076T3 (es) | 2012-11-24 | 2019-02-20 | Hangzhou Dac Biotech Co Ltd | Enlazadores hidrofílicos y sus usos para la conjugación de fármacos a las moléculas que se unen a las células |
US20140154255A1 (en) | 2012-11-30 | 2014-06-05 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Anti-vegf antibodies and their uses |
WO2014107739A1 (en) | 2013-01-07 | 2014-07-10 | Eleven Biotherapeutics, Inc. | Antibodies against pcsk9 |
US11053316B2 (en) | 2013-01-14 | 2021-07-06 | Xencor, Inc. | Optimized antibody variable regions |
US10131710B2 (en) | 2013-01-14 | 2018-11-20 | Xencor, Inc. | Optimized antibody variable regions |
AU2014205086B2 (en) | 2013-01-14 | 2019-04-18 | Xencor, Inc. | Novel heterodimeric proteins |
US10968276B2 (en) | 2013-03-12 | 2021-04-06 | Xencor, Inc. | Optimized anti-CD3 variable regions |
US10487155B2 (en) | 2013-01-14 | 2019-11-26 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
US9701759B2 (en) | 2013-01-14 | 2017-07-11 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
US9605084B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
AU2014207549B2 (en) | 2013-01-15 | 2018-12-06 | Xencor, Inc. | Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies |
JP2016509045A (ja) | 2013-02-22 | 2016-03-24 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | がんを治療し、薬剤耐性を防止する方法 |
RU2015140921A (ru) | 2013-02-26 | 2017-04-03 | Роше Гликарт Аг | Антитела к mcsp |
EP2964260A2 (en) | 2013-03-06 | 2016-01-13 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods of treating and preventing cancer drug resistance |
WO2014159835A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Genentech, Inc. | Anti-b7-h4 antibodies and immunoconjugates |
US9562099B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-02-07 | Genentech, Inc. | Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates |
CA2905070A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance |
RU2015144026A (ru) | 2013-03-15 | 2017-04-20 | Эббви Байотекнолоджи Лтд. | Антитела против cd25 и их применения |
AR095199A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-09-30 | Genzyme Corp | Anticuerpos anti-cd52 |
ES2699599T3 (es) | 2013-03-15 | 2019-02-11 | Abbvie Biotherapeutics Inc | Variantes de Fc |
US10519242B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-12-31 | Xencor, Inc. | Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins |
MX2015012563A (es) | 2013-03-15 | 2016-10-26 | Abbvie Biotechnology Ltd | Anticuerpos anti-cd25 y sus usos. |
EP2968541A4 (en) | 2013-03-15 | 2017-02-08 | Zyngenia, Inc. | Multivalent and monovalent multispecific complexes and their uses |
US10544187B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-01-28 | Xencor, Inc. | Targeting regulatory T cells with heterodimeric proteins |
EP2951203B1 (en) | 2013-03-15 | 2019-05-22 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
JP2016520528A (ja) | 2013-03-15 | 2016-07-14 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 癌の治療及び抗癌剤耐性の防止方法 |
US10858417B2 (en) | 2013-03-15 | 2020-12-08 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
EP2970476A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | F. Hoffmann-La Roche AG | Compositions and methods for diagnosis and treatment of hepatic cancers |
US10106624B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-10-23 | Xencor, Inc. | Heterodimeric proteins |
US20140328849A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-11-06 | Genentech, Inc. | Anti-crth2 antibodies and methods of use |
EP4356960A2 (en) | 2013-03-15 | 2024-04-24 | F. Hoffmann-La Roche AG | Biomarkers and methods of treating pd-1 and pd-l1 related conditions |
WO2014150877A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Ac Immune S.A. | Anti-tau antibodies and methods of use |
AR095882A1 (es) | 2013-04-22 | 2015-11-18 | Hoffmann La Roche | Terapia de combinación de anticuerpos contra csf-1r humano con un agonista de tlr9 |
EP3878866A1 (en) | 2013-04-29 | 2021-09-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | Fc-receptor binding modified asymmetric antibodies and methods of use |
WO2014179657A1 (en) | 2013-05-03 | 2014-11-06 | Eleven Biotherapeutics, Inc. | Albumin variants binding to fcrn |
SG11201509566RA (en) | 2013-05-20 | 2015-12-30 | Genentech Inc | Anti-transferrin receptor antibodies and methods of use |
WO2014210397A1 (en) | 2013-06-26 | 2014-12-31 | Academia Sinica | Rm2 antigens and use thereof |
US9981030B2 (en) | 2013-06-27 | 2018-05-29 | Academia Sinica | Glycan conjugates and use thereof |
KR102251127B1 (ko) | 2013-07-12 | 2021-05-11 | 제넨테크, 인크. | 이온 교환 크로마토그래피 입력 최적화의 설명 |
EP3022221B1 (en) | 2013-07-18 | 2021-09-15 | Taurus Biosciences, LLC | Humanized antibodies with ultralong complementarity determining regions |
WO2015017146A2 (en) | 2013-07-18 | 2015-02-05 | Fabrus, Inc. | Antibodies with ultralong complementarity determining regions |
AU2014296219A1 (en) | 2013-08-01 | 2016-02-25 | Agensys, Inc. | Antibody drug conjugates (ADC) that bind to CD37 proteins |
WO2015035044A2 (en) | 2013-09-04 | 2015-03-12 | Abbvie Biotherapeutics Inc. | Fc VARIANTS WITH IMPROVED ANTIBODY-DEPENDENT CELL-MEDIATED CYTOTOXICITY |
KR20160050062A (ko) | 2013-09-05 | 2016-05-10 | 제넨테크, 인크. | 크로마토그래피 재사용 방법 |
US9782476B2 (en) | 2013-09-06 | 2017-10-10 | Academia Sinica | Human iNKT cell activation using glycolipids with altered glycosyl groups |
AR097584A1 (es) | 2013-09-12 | 2016-03-23 | Hoffmann La Roche | Terapia de combinación de anticuerpos contra el csf-1r humano y anticuerpos contra el pd-l1 humano |
EP3046940B1 (en) | 2013-09-17 | 2019-07-03 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Methods of using anti-lgr5 antibodies |
EP3055331B1 (en) | 2013-10-11 | 2021-02-17 | Oxford Bio Therapeutics Limited | Conjugated antibodies against ly75 for the treatment of cancer |
KR20160070136A (ko) | 2013-10-18 | 2016-06-17 | 제넨테크, 인크. | 항-rspo2 및/또는 항-rspo3 항체 및 그의 용도 |
TW201605480A (zh) | 2013-11-04 | 2016-02-16 | 輝瑞大藥廠 | 抗efna4抗體-藥物結合物 |
SG11201604784XA (en) | 2013-12-13 | 2016-07-28 | Genentech Inc | Anti-cd33 antibodies and immunoconjugates |
MX2016007826A (es) | 2013-12-16 | 2017-03-31 | Genentech Inc | Compuestos peptidomimeticos y sus conjugados de anticuerpo-farmaco. |
TWI728373B (zh) | 2013-12-23 | 2021-05-21 | 美商建南德克公司 | 抗體及使用方法 |
MX2016008191A (es) | 2014-01-03 | 2017-11-16 | Hoffmann La Roche | Conjugados de toxina polipeptidica-anticuerpo unidos covalentemente. |
US10561737B2 (en) | 2014-01-03 | 2020-02-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bispecific anti-hapten/anti-blood brain barrier receptor antibodies, complexes thereof and their use as blood brain barrier shuttles |
MX2016008189A (es) | 2014-01-03 | 2016-09-29 | Hoffmann La Roche | Conjugados helicoidales-anticuerpo anti-helicoidal unidos covalentemente y usos de los mismos. |
WO2015109180A2 (en) | 2014-01-16 | 2015-07-23 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
US10150818B2 (en) | 2014-01-16 | 2018-12-11 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
AU2015209154A1 (en) | 2014-01-24 | 2017-02-16 | Genentech, Inc. | Methods of using anti-STEAP1 antibodies and immunoconjugates |
JP6736467B2 (ja) | 2014-02-04 | 2020-08-05 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 平滑化変異体及びその使用方法 |
ES2685424T3 (es) | 2014-02-12 | 2018-10-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Anticuerpos anti-Jagged1 y procedimientos de uso |
MX2016010729A (es) | 2014-02-21 | 2016-10-26 | Genentech Inc | Anticuerpos biespecificos anti-il-13 / il-17 y sus usos. |
US10464955B2 (en) | 2014-02-28 | 2019-11-05 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Charged linkers and their uses for conjugation |
PL3116999T3 (pl) | 2014-03-14 | 2021-12-27 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Sposoby i kompozycje do wydzielania polipeptydów heterologicznych |
CN110841074B (zh) | 2014-03-21 | 2023-07-18 | 艾伯维公司 | 抗-egfr抗体及抗体药物偶联物 |
CN107002119A (zh) | 2014-03-24 | 2017-08-01 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 使用c‑met拮抗剂的癌症治疗及前者与hgf表达的关联 |
JP6562942B2 (ja) | 2014-03-27 | 2019-08-28 | アカデミア シニカAcademia Sinica | 反応性標識化合物およびその使用 |
AP2016009475A0 (en) | 2014-03-28 | 2016-09-30 | Xencor Inc | Bispecific antibodies that bind to cd38 and cd3 |
PE20211291A1 (es) | 2014-03-31 | 2021-07-20 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-ox40 y metodos de uso |
SG11201608106PA (en) | 2014-03-31 | 2016-10-28 | Genentech Inc | Combination therapy comprising anti-angiogenesis agents and ox40 binding agonists |
US10160812B2 (en) | 2014-04-11 | 2018-12-25 | Medimmune, Llc | Bispecific HER2 antibodies |
HUE063273T2 (hu) | 2014-05-06 | 2024-01-28 | Hoffmann La Roche | Heteromultimer fehérjék elõállítása emlõssejtek felhasználásával |
JP2017522861A (ja) | 2014-05-22 | 2017-08-17 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗gpc3抗体及びイムノコンジュゲート |
KR20170005016A (ko) | 2014-05-23 | 2017-01-11 | 제넨테크, 인크. | MiT 바이오마커 및 그의 사용 방법 |
AU2015267047A1 (en) | 2014-05-27 | 2017-01-05 | Academia Sinica | Anti-CD20 glycoantibodies and uses thereof |
TWI654202B (zh) | 2014-05-27 | 2019-03-21 | 中央研究院 | 增進抗體功效之通用糖型之組合物及方法 |
US10118969B2 (en) | 2014-05-27 | 2018-11-06 | Academia Sinica | Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy |
CA2950440A1 (en) | 2014-05-27 | 2015-12-03 | Academia Sinica | Anti-her2 glycoantibodies and uses thereof |
AU2015267044A1 (en) | 2014-05-28 | 2016-12-15 | Academia Sinica | Anti-TNF-alpha glycoantibodies and uses thereof |
CN107073121A (zh) | 2014-06-13 | 2017-08-18 | 基因泰克公司 | 治疗及预防癌症药物抗性的方法 |
EP3164419A1 (en) | 2014-06-26 | 2017-05-10 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-brdu antibodies and methods of use |
EP3166627A1 (en) | 2014-07-11 | 2017-05-17 | Genentech, Inc. | Notch pathway inhibition |
WO2016014984A1 (en) | 2014-07-24 | 2016-01-28 | Xencor, Inc. | Rapid clearance of antigen complexes using novel antibodies |
EP4074735A1 (en) | 2014-08-28 | 2022-10-19 | BioAtla, Inc. | Conditionally active chimeric antigen receptors for modified t-cells |
TWI751102B (zh) | 2014-08-28 | 2022-01-01 | 美商奇諾治療有限公司 | 對cd19具專一性之抗體及嵌合抗原受體 |
CA2960712A1 (en) | 2014-09-08 | 2016-03-17 | Academia Sinica | Human inkt cell activation using glycolipids |
TW201625689A (zh) | 2014-09-12 | 2016-07-16 | 建南德克公司 | 抗-b7-h4抗體及免疫結合物 |
MX2017003126A (es) | 2014-09-12 | 2017-08-28 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-her2 e inmunoconjugados. |
MX2017003022A (es) | 2014-09-12 | 2017-05-12 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-cll-1 e inmunoconjugados. |
CN107108724A (zh) | 2014-09-12 | 2017-08-29 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 半胱氨酸改造抗体和缀合物 |
DK3262071T3 (da) | 2014-09-23 | 2020-06-15 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmåde til anvendelse af anti-CD79b-immunkonjugater |
AU2015324924B2 (en) | 2014-10-01 | 2021-07-01 | Medimmune, Llc | Method of conjugating a polypeptide |
WO2016061389A2 (en) | 2014-10-16 | 2016-04-21 | Genentech, Inc. | Anti-alpha-synuclein antibodies and methods of use |
CN107148283A (zh) | 2014-10-31 | 2017-09-08 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗il‑17a和il‑17f交叉反应性抗体变体、包含其的组合物及其制备和使用方法 |
RU2017119009A (ru) | 2014-11-03 | 2018-12-05 | Дженентек, Инк. | Анализы для обнаружения субпопуляций иммунных т-клеток и способы их применения |
RU2017119231A (ru) | 2014-11-03 | 2018-12-06 | Дженентек, Инк. | Способы и биомаркеры для прогнозирования эффективности и оценки лечения агонистом ох40 |
US10208120B2 (en) | 2014-11-05 | 2019-02-19 | Genentech, Inc. | Anti-FGFR2/3 antibodies and methods using same |
PT3215528T (pt) | 2014-11-06 | 2019-10-11 | Hoffmann La Roche | Variantes da região fc com ligação modificada ao fcrn e métodos de utilização |
WO2016073157A1 (en) | 2014-11-06 | 2016-05-12 | Genentech, Inc. | Anti-ang2 antibodies and methods of use thereof |
TWI705976B (zh) | 2014-11-10 | 2020-10-01 | 美商建南德克公司 | 抗介白素-33抗體及其用途 |
EP3221361B1 (en) | 2014-11-19 | 2021-04-21 | Genentech, Inc. | Anti-transferrin receptor / anti-bace1 multispecific antibodies and methods of use |
CN107001473B (zh) | 2014-11-19 | 2021-07-09 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗-运铁蛋白受体抗体及使用方法 |
WO2016081639A1 (en) | 2014-11-19 | 2016-05-26 | Genentech, Inc. | Antibodies against bace1 and use thereof for neural disease immunotherapy |
US10259887B2 (en) | 2014-11-26 | 2019-04-16 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind CD3 and tumor antigens |
MX2017006918A (es) | 2014-11-26 | 2018-01-25 | Xencor Inc | Anticuerpos heterodimericos que se unen a cd3 y cd38. |
PE20171324A1 (es) | 2014-11-26 | 2017-09-11 | Xencor Inc | Anticuerpos heterodimericos que se unen a cd3 y a antigenos tumorales |
JP6721590B2 (ja) | 2014-12-03 | 2020-07-15 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 多重特異性抗体 |
JP6802158B2 (ja) | 2014-12-05 | 2020-12-16 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗CD79b抗体及び使用方法 |
AU2015360579A1 (en) | 2014-12-10 | 2017-05-18 | Genentech, Inc. | Blood brain barrier receptor antibodies and methods of use |
ES2899894T3 (es) | 2014-12-19 | 2022-03-15 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpos anti-C5 y métodos de uso |
WO2016105450A2 (en) | 2014-12-22 | 2016-06-30 | Xencor, Inc. | Trispecific antibodies |
US10495645B2 (en) | 2015-01-16 | 2019-12-03 | Academia Sinica | Cancer markers and methods of use thereof |
US9975965B2 (en) | 2015-01-16 | 2018-05-22 | Academia Sinica | Compositions and methods for treatment and detection of cancers |
KR20170128234A (ko) | 2015-01-16 | 2017-11-22 | 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 | Ror1에 특이적인 항체 및 키메라 항원 수용체 |
CN107428823B (zh) | 2015-01-22 | 2021-10-26 | 中外制药株式会社 | 两种以上抗-c5抗体的组合与使用方法 |
WO2016118191A1 (en) | 2015-01-24 | 2016-07-28 | Academia Sinica | Novel glycan conjugates and methods of use thereof |
CN107430127B (zh) | 2015-01-24 | 2020-08-28 | 中央研究院 | 癌症标记及其使用方法 |
WO2016126972A1 (en) | 2015-02-04 | 2016-08-11 | Genentech, Inc. | Mutant smoothened and methods of using the same |
EA201791754A1 (ru) | 2015-02-05 | 2019-01-31 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | АНТИТЕЛА, СОДЕРЖАЩИЕ ЗАВИСЯЩИЙ ОТ КОНЦЕНТРАЦИИ ИОНОВ АНТИГЕНСВЯЗЫВАЮЩИЙ ДОМЕН, ВАРИАНТЫ Fc-ОБЛАСТИ, IL-8-СВЯЗЫВАЮЩИЕ АНТИТЕЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ |
WO2016141387A1 (en) | 2015-03-05 | 2016-09-09 | Xencor, Inc. | Modulation of t cells with bispecific antibodies and fc fusions |
CA2980189A1 (en) | 2015-04-24 | 2016-10-27 | Genentech, Inc. | Multispecific antigen-binding proteins |
CN107810197B (zh) | 2015-04-24 | 2022-10-25 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 鉴定包含结合多肽的细菌的方法 |
CN107709363A (zh) | 2015-05-01 | 2018-02-16 | 基因泰克公司 | 掩蔽抗cd3抗体和使用方法 |
US20160346387A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-12-01 | Genentech, Inc. | Compositions and methods of treating lupus nephritis |
PT3294770T (pt) | 2015-05-12 | 2020-12-04 | Hoffmann La Roche | Métodos terapêuticos e diagnósticos para o cancro |
CA2987403A1 (en) | 2015-05-28 | 2016-12-01 | Genentech, Inc. | Cell-based assay for detecting anti-cd3 homodimers |
IL255372B (en) | 2015-05-29 | 2022-07-01 | Genentech Inc | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
WO2016196343A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Genentech, Inc. | Humanized anti-ebola virus glycoprotein antibodies and methods of use |
WO2016200836A1 (en) | 2015-06-08 | 2016-12-15 | Genentech, Inc. | Methods of treating cancer using anti-ox40 antibodies |
MX2017015937A (es) | 2015-06-08 | 2018-12-11 | Genentech Inc | Métodos de tratamiento del cáncer con anticuerpos anti-ox40 y antagonistas de unión al eje de pd-1. |
EP3310378B1 (en) | 2015-06-16 | 2024-01-24 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-cll-1 antibodies and methods of use |
EP3916018A1 (en) | 2015-06-16 | 2021-12-01 | Genentech, Inc. | Anti-cd3 antibodies and methods of use |
AU2016280102B2 (en) | 2015-06-16 | 2022-06-16 | Genentech, Inc. | Humanized and affinity matured antibodies to FcRH5 and methods of use |
WO2016205531A2 (en) | 2015-06-17 | 2016-12-22 | Genentech, Inc. | Anti-her2 antibodies and methods of use |
BR112017024610A2 (pt) | 2015-06-24 | 2018-07-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | anticorpos para receptor antitransferrina com afinidade especificada |
CA2989936A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Genentech, Inc. | Type ii anti-cd20 antibody for use in organ transplantation |
CA2991973C (en) | 2015-07-12 | 2021-12-07 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Bridge linkers for conjugation of a cell-binding molecule |
US9839687B2 (en) | 2015-07-15 | 2017-12-12 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule |
CA2994825A1 (en) | 2015-08-05 | 2017-02-09 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-cd154 antibodies and methods of using them |
CN105384825B (zh) | 2015-08-11 | 2018-06-01 | 南京传奇生物科技有限公司 | 一种基于单域抗体的双特异性嵌合抗原受体及其应用 |
AU2016308504A1 (en) | 2015-08-20 | 2018-01-18 | Albumedix Ltd. | Albumin variants and conjugates |
WO2017053807A2 (en) | 2015-09-23 | 2017-03-30 | Genentech, Inc. | Optimized variants of anti-vegf antibodies |
BR112018005931A2 (pt) | 2015-09-24 | 2018-10-09 | Abvitro Llc | composições de anticorpo para hiv e métodos de uso |
RU2732591C2 (ru) | 2015-09-25 | 2020-09-21 | Дженентек, Инк. | Анти-tigit антитела и способы применения |
WO2017059196A2 (en) | 2015-09-30 | 2017-04-06 | Janssen Biotech, Inc. | Antagonistic antibodies specifically binding human cd40 and methods of use |
ES2895034T3 (es) | 2015-10-02 | 2022-02-17 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-PD1 y procedimientos de uso |
AR106189A1 (es) | 2015-10-02 | 2017-12-20 | Hoffmann La Roche | ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO |
RU2753390C1 (ru) | 2015-10-02 | 2021-08-13 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Биспецифические антитела к человеческому cd20/человеческому рецептору трансферрина и способы их применения |
RU2729371C1 (ru) | 2015-10-02 | 2020-08-06 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Биспецифические антитела, специфические к pd1 и tim3 |
MA43354A (fr) | 2015-10-16 | 2018-08-22 | Genentech Inc | Conjugués médicamenteux à pont disulfure encombré |
WO2017066714A1 (en) | 2015-10-16 | 2017-04-20 | Compugen Ltd. | Anti-vsig1 antibodies and drug conjugates |
MA45326A (fr) * | 2015-10-20 | 2018-08-29 | Genentech Inc | Conjugués calichéamicine-anticorps-médicament et procédés d'utilisation |
EP3184547A1 (en) | 2015-10-29 | 2017-06-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-tpbg antibodies and methods of use |
EP3368579B1 (en) | 2015-10-30 | 2021-11-24 | F. Hoffmann-La Roche AG | Hinge modified antibody fragments and methods of making |
BR112018008891A8 (pt) | 2015-11-03 | 2019-02-26 | Janssen Biotech Inc | anticorpos que se ligam especificamente a pd-1 e tim-3 e seus usos |
EP3371217A1 (en) | 2015-11-08 | 2018-09-12 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Methods of screening for multispecific antibodies |
EP3387013B1 (en) | 2015-12-07 | 2022-06-08 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and psma |
EP3178848A1 (en) | 2015-12-09 | 2017-06-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies |
CN115920030A (zh) | 2015-12-09 | 2023-04-07 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | Ii型抗cd20抗体用于降低抗药物抗体形成 |
RU2742606C2 (ru) | 2015-12-18 | 2021-02-09 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Антитела к с5 и способы их применения |
EP3408671B1 (en) | 2016-01-25 | 2023-11-01 | F. Hoffmann-La Roche AG | Methods for assaying t-cell dependent bispecific antibodies |
RU2018128784A (ru) | 2016-01-27 | 2020-02-27 | МЕДИММЬЮН, ЭлЭлСи | Способы получения антител с заданным профилем гликозилирования |
CA3019952A1 (en) | 2016-02-04 | 2017-08-10 | Curis, Inc. | Mutant smoothened and methods of using the same |
MX2018010361A (es) | 2016-02-29 | 2019-07-08 | Genentech Inc | Métodos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer. |
CA3016170A1 (en) | 2016-03-08 | 2017-09-14 | Academia Sinica | Methods for modular synthesis of n-glycans and arrays thereof |
WO2017180864A1 (en) | 2016-04-14 | 2017-10-19 | Genentech, Inc. | Anti-rspo3 antibodies and methods of use |
MX2018012418A (es) | 2016-04-15 | 2019-07-10 | Bioatla Llc | Anticuerpos anti-axl, fragmentos de anticuerpos y sus inmunoconjugados y usos de los mismos. |
KR102514317B1 (ko) | 2016-04-15 | 2023-03-27 | 마크로제닉스, 인크. | 신규 b7-h3-결합 분자, 그것의 항체 약물 콘쥬게이트 및 그것의 사용 방법 |
MX2018012492A (es) | 2016-04-15 | 2019-06-06 | Genentech Inc | Métodos para monitorear y tratar el cáncer. |
CN109154027A (zh) | 2016-04-15 | 2019-01-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于监测和治疗癌症的方法 |
BR112018069890A2 (pt) | 2016-05-02 | 2019-02-05 | Hoffmann La Roche | polipeptídio de fusão que se liga de forma específica a um alvo, polipeptídio de fusão dimérico, ácido nucleico isolado, par de ácidos nucleicos isolados, célula hospedeira, método para produzir um polipeptídio de fusão, imunoconjugado, formulação farmacêutica, polipeptídio de fusão e uso do polipeptídio de fusão |
WO2017196847A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Variable new antigen receptor (vnar) antibodies and antibody conjugates targeting tumor and viral antigens |
CN109071640B (zh) | 2016-05-11 | 2022-10-18 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 经修饰抗生腱蛋白抗体及使用方法 |
JP7051715B2 (ja) | 2016-05-13 | 2022-04-11 | バイオアトラ、エルエルシー | 抗Ror2抗体、抗体断片、それらの免疫コンジュゲートおよびそれらの使用 |
CN109313200B (zh) | 2016-05-27 | 2022-10-04 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于表征位点特异性抗体-药物缀合物的生物分析性方法 |
EP3252078A1 (en) | 2016-06-02 | 2017-12-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Type ii anti-cd20 antibody and anti-cd20/cd3 bispecific antibody for treatment of cancer |
WO2017214182A1 (en) | 2016-06-07 | 2017-12-14 | The United States Of America. As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Fully human antibody targeting pdi for cancer immunotherapy |
SG10201914119TA (en) | 2016-06-08 | 2020-02-27 | Abbvie Inc | Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates |
JP2019522643A (ja) | 2016-06-08 | 2019-08-15 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 抗cd98抗体及び抗体薬物コンジュゲート |
CA3027103A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Abbvie Inc. | Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates |
US20200002421A1 (en) | 2016-06-08 | 2020-01-02 | Abbvie Inc. | Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates |
CA3027033A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Abbvie Inc. | Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates |
CA3026880A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Paul Foster | Treatment of igg4-related diseases with anti-cd19 antibodies crossbinding to cd32b |
RU2767357C2 (ru) | 2016-06-14 | 2022-03-17 | Ксенкор, Инк. | Биспецифические антитела-ингибиторы контрольных точек |
CA3029328A1 (en) | 2016-06-28 | 2018-01-04 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind somatostatin receptor 2 |
CN110088133B (zh) | 2016-07-29 | 2023-12-08 | 朱诺治疗学股份有限公司 | 抗独特型抗体及相关方法 |
WO2018026533A1 (en) | 2016-08-02 | 2018-02-08 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Monoclonal antibodies targeting glypican-2 (gpc2) and use thereof |
CN109689099B (zh) | 2016-08-05 | 2023-02-28 | 中外制药株式会社 | 用于预防或治疗il-8相关疾病的组合物 |
US11046776B2 (en) | 2016-08-05 | 2021-06-29 | Genentech, Inc. | Multivalent and multiepitopic antibodies having agonistic activity and methods of use |
BR112019002979B1 (pt) | 2016-08-15 | 2023-10-03 | Genentech, Inc | Método de cromatografia para quantificação de um tensoativo não iônico em uma composição compreendendo o tensoativo não iônico e um polipeptídeo |
EP3500594A4 (en) | 2016-08-22 | 2020-03-11 | Cho Pharma Inc. | ANTIBODIES, BINDING FRAGMENTS AND METHOD FOR USE |
EP3504239B1 (en) | 2016-08-25 | 2024-05-29 | F. Hoffmann-La Roche AG | Intermittent dosing of an anti-csf-1r antibody in combination with macrophage activating agent |
US10793632B2 (en) | 2016-08-30 | 2020-10-06 | Xencor, Inc. | Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors |
SG10201607778XA (en) | 2016-09-16 | 2018-04-27 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anti-Dengue Virus Antibodies, Polypeptides Containing Variant Fc Regions, And Methods Of Use |
EP3515932B1 (en) | 2016-09-19 | 2023-11-22 | F. Hoffmann-La Roche AG | Complement factor based affinity chromatography |
MX2019003934A (es) | 2016-10-06 | 2019-07-10 | Genentech Inc | Métodos terapéuticos y de diagnóstico para el cáncer. |
WO2018071919A1 (en) | 2016-10-14 | 2018-04-19 | Xencor, Inc. | IL15/IL15Rα HETERODIMERIC FC-FUSION PROTEINS |
CN110267678A (zh) | 2016-10-29 | 2019-09-20 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗mic抗体和使用方法 |
KR20220150408A (ko) | 2016-11-14 | 2022-11-10 | 항저우 디에이씨 바이오테크 씨오, 엘티디 | 결합 링커, 그러한 결합 링커를 함유하는 세포 결합 분자-약물 결합체, 링커를 갖는 그러한 결합체의 제조 및 사용 |
AU2017361081A1 (en) | 2016-11-15 | 2019-05-23 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-CD20/anti-CD3 bispecific antibodies |
TW201829463A (zh) | 2016-11-18 | 2018-08-16 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 抗hla-g抗體及其用途 |
CN110023334B (zh) | 2016-11-21 | 2023-11-14 | 科雅博有限责任公司 | 抗gp73抗体和免疫偶联物 |
CA3045902A1 (en) | 2016-12-21 | 2018-06-28 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibodies specific for flt3 and uses thereof |
WO2018115051A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Treatment of tumors with an anti-csf-1r antibody in combination with an anti-pd-l1 antibody after failure of anti-pd-l1/pd1 treatment |
US10738131B2 (en) | 2017-02-10 | 2020-08-11 | Genentech, Inc. | Anti-tryptase antibodies, compositions thereof, and uses thereof |
KR20190134631A (ko) | 2017-03-01 | 2019-12-04 | 제넨테크, 인크. | 암의 진단 및 치료 방법 |
MX2019012793A (es) | 2017-04-27 | 2020-02-13 | Tesaro Inc | Agentes anticuerpos dirigidos contra el gen de activación de linfocitos-3 (lag-3) y usos de los mismos. |
EP3625256A1 (en) | 2017-05-19 | 2020-03-25 | The U.S.A. as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Human monoclonal antibody targeting tnfr2 for cancer immunotherapy |
AR111963A1 (es) | 2017-05-26 | 2019-09-04 | Univ California | Método y moléculas |
KR20200014304A (ko) | 2017-06-02 | 2020-02-10 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 암의 치료를 위한 제ii형 항-cd20 항체 및 항-cd20/항-cd3 이중특이적 항체 |
CA3066953A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | Lentigen Technology, Inc. | Human monoclonal antibodies specific for cd33 and methods of their use |
CN111132733A (zh) | 2017-06-30 | 2020-05-08 | Xencor股份有限公司 | 含有IL-15/IL-15Rα和抗原结合结构域的靶向异源二聚体Fc融合蛋白 |
WO2019005208A1 (en) | 2017-06-30 | 2019-01-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | ANTIBODIES TO HUMAN MESOTHELIN AND USES IN ANTICANCER THERAPY |
US11674962B2 (en) | 2017-07-21 | 2023-06-13 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
WO2019078357A1 (ja) | 2017-10-20 | 2019-04-25 | 中外製薬株式会社 | 細胞への分子の取り込みを測定する方法 |
WO2019086362A1 (en) | 2017-10-30 | 2019-05-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Method for in vivo generation of multispecific antibodies from monospecific antibodies |
US11623961B2 (en) | 2017-11-01 | 2023-04-11 | Juno Therapeutics, Inc. | Antibodies and chimeric antigen receptors specific for B-cell maturation antigen |
CN111295392A (zh) | 2017-11-01 | 2020-06-16 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | Compbody–多价靶结合物 |
KR102559706B1 (ko) | 2017-11-01 | 2023-07-25 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Trifab-콘톨스바디 |
WO2019090263A1 (en) | 2017-11-06 | 2019-05-09 | Genentech, Inc. | Diagnostic and therapeutic methods for cancer |
US10981992B2 (en) | 2017-11-08 | 2021-04-20 | Xencor, Inc. | Bispecific immunomodulatory antibodies that bind costimulatory and checkpoint receptors |
CN112272563A (zh) | 2017-11-08 | 2021-01-26 | Xencor股份有限公司 | 使用新颖抗pd-1序列的双特异性和单特异性抗体 |
KR20200100098A (ko) | 2017-12-19 | 2020-08-25 | 젠코어 인코포레이티드 | 조작된 il-2 fc 융합 단백질 |
JP7314146B2 (ja) | 2017-12-28 | 2023-07-25 | 中外製薬株式会社 | 細胞傷害誘導治療剤 |
WO2019143636A1 (en) | 2018-01-16 | 2019-07-25 | Lakepharma, Inc. | Bispecific antibody that binds cd3 and another target |
BR112020016169A2 (pt) | 2018-02-08 | 2020-12-15 | Genentech, Inc. | Moléculas de ligação ao antígeno biespecíficas, ácido nucleico isolado, vetor, célula hospedeira, métodos para produzir a molécula de ligação, conjunto de ácidos nucleicos isolados, conjunto de vetores, conjunto de células hospedeiras, imunoconjugado, composição, uso da molécula de ligação, métodos para tratar ou retardar a progressão de um câncer, métodos para aperfeiçoar a função imune e kit |
CA3092108A1 (en) | 2018-02-26 | 2019-08-29 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
US20200040103A1 (en) | 2018-03-14 | 2020-02-06 | Genentech, Inc. | Anti-klk5 antibodies and methods of use |
JP2021518343A (ja) | 2018-03-15 | 2021-08-02 | 中外製薬株式会社 | ジカウイルスに対して交差反応性を有する抗デングウイルス抗体および使用方法 |
EP3778639A4 (en) | 2018-04-02 | 2021-06-09 | Mab-Venture Biopharm Co., Ltd. | ANTIBODIES BINDING TO LYMPHOCYTAIR ACTIVATION GENE 3 (LAG-3) AND ITS USE |
TW202011029A (zh) | 2018-04-04 | 2020-03-16 | 美商建南德克公司 | 偵測及定量fgf21之方法 |
WO2019195623A2 (en) | 2018-04-04 | 2019-10-10 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind fibroblast activation protein |
JP2021521784A (ja) | 2018-04-18 | 2021-08-30 | ゼンコア インコーポレイテッド | IL−15/IL−15RaFc融合タンパク質とPD−1抗原結合ドメインを含むPD−1標的化ヘテロダイマー融合タンパク質およびそれらの使用 |
AR114789A1 (es) | 2018-04-18 | 2020-10-14 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-hla-g y uso de los mismos |
KR20210003814A (ko) | 2018-04-18 | 2021-01-12 | 젠코어 인코포레이티드 | IL-15/IL-15Rα Fc-융합 단백질 및 TIM-3 항원 결합 도메인을 함유하는 TIM-3 표적화 이종이량체 융합 단백질 |
BR112020023167A2 (pt) | 2018-05-14 | 2021-02-09 | Werewolf Therapeutics, Inc. | polipeptídeos de citocina ativáveis e métodos de uso destes |
EP3794024B1 (en) | 2018-05-14 | 2023-05-10 | Werewolf Therapeutics, Inc. | Activatable interleukin-2 polypeptides and methods of use thereof |
MA52777A (fr) | 2018-05-24 | 2021-04-14 | Janssen Biotech Inc | Agents de liaison psma et utilisations correspondantes |
WO2020010079A2 (en) | 2018-07-02 | 2020-01-09 | Amgen Inc. | Anti-steap1 antigen-binding protein |
JP7459043B2 (ja) | 2018-07-12 | 2024-04-01 | ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ, アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー, デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ | 親和性成熟cd22特異的モノクローナル抗体およびその使用 |
US20210292428A1 (en) | 2018-08-08 | 2021-09-23 | The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-2 and uses thereof |
AU2019318031A1 (en) | 2018-08-10 | 2021-02-25 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-CD137 antigen-binding molecule and utilization thereof |
WO2020061060A1 (en) | 2018-09-19 | 2020-03-26 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer |
JP7479383B2 (ja) | 2018-09-27 | 2024-05-08 | エクシリオ デベロップメント, インコーポレイテッド | マスクされたサイトカインポリペプチド |
WO2020072821A2 (en) | 2018-10-03 | 2020-04-09 | Xencor, Inc. | Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins |
CN113196061A (zh) | 2018-10-18 | 2021-07-30 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 肉瘤样肾癌的诊断和治疗方法 |
AU2018451747A1 (en) | 2018-12-06 | 2021-06-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy of diffuse large B-cell lymphoma comprising an anti-CD79b immunoconjugates, an alkylating agent and an anti-CD20 antibody |
TW202035442A (zh) | 2018-12-20 | 2020-10-01 | 美商建南德克公司 | 經修飾之抗體Fc及其使用方法 |
WO2020127968A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Marino Stephen F | Protein-drug conjugate comprising a monomeric form of proteinase 3 |
WO2020139926A2 (en) | 2018-12-26 | 2020-07-02 | Akrevia Therapeutics Inc. | Anti-ctla4 antibodies and methods of use thereof |
US20220064324A1 (en) | 2019-01-08 | 2022-03-03 | The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Cross species single domain antibodies targeting mesothelin for treating solid tumors |
SG11202107981VA (en) | 2019-01-22 | 2021-08-30 | Genentech Inc | Immunoglobulin a antibodies and methods of production and use |
EP3883971A1 (en) | 2019-01-22 | 2021-09-29 | The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | High affinity monoclonal antibodies targeting glypican-1 and methods of use |
JPWO2020153467A1 (ja) | 2019-01-24 | 2021-12-02 | 中外製薬株式会社 | 新規がん抗原及びそれらの抗原に対する抗体 |
PE20212198A1 (es) | 2019-01-29 | 2021-11-16 | Juno Therapeutics Inc | Anticuerpos y receptores quimericos de antigenos especificos para receptor 1 huerfano tipo receptor tirosina-cinasa (ror1) |
JP2022521773A (ja) | 2019-02-27 | 2022-04-12 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗tigit抗体と抗cd20抗体又は抗cd38抗体とによる処置のための投薬 |
MX2021010390A (es) | 2019-03-01 | 2021-11-17 | Xencor Inc | Anticuerpos heterodimericos que se unen a enpp3 y cd3. |
SG11202109424RA (en) | 2019-03-14 | 2021-09-29 | Genentech Inc | Treatment of cancer with her2xcd3 bispecific antibodies in combination with anti-her2 mab |
CN113711037A (zh) | 2019-04-18 | 2021-11-26 | 基因泰克公司 | 抗体效力测定 |
JP2022529154A (ja) | 2019-04-19 | 2022-06-17 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗mertk抗体及びその使用方法 |
CA3136888A1 (en) | 2019-04-19 | 2020-10-22 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of treating prostate cancer with an anti- psma/cd3 antibody |
BR112021022815A2 (pt) | 2019-05-14 | 2021-12-28 | Genentech Inc | Métodos para tratar linfoma folicular, kits, imunoconjugados e polatuzumabe vedotina |
CN114450022A (zh) | 2019-05-14 | 2022-05-06 | 狼人治疗公司 | 分离部分及其使用方法 |
AU2020275348A1 (en) | 2019-05-15 | 2021-12-09 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | An antigen-binding molecule, a pharmaceutical composition, and a method |
TW202112799A (zh) | 2019-06-05 | 2021-04-01 | 美商建南德克公司 | 過載層析管柱之再生方法 |
CR20220049A (es) | 2019-07-10 | 2022-03-02 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Moléculas de unión a claudina-6 y usos de las mismas |
US20220267452A1 (en) | 2019-07-12 | 2022-08-25 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-mutation type fgfr3 antibody and use therefor |
CA3151406A1 (en) | 2019-09-27 | 2021-04-01 | Raymond D. Meng | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
BR112022007216A2 (pt) | 2019-10-18 | 2022-08-23 | Genentech Inc | Métodos para tratamento de linfoma difuso, kit e imunoconjugado |
US20220380471A1 (en) | 2019-10-22 | 2022-12-01 | The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | High affinity nanobodies targeting b7-h3 (cd276) for treating multiple solid tumors |
CA3155922A1 (en) | 2019-11-06 | 2021-05-14 | Huang Huang | Diagnostic and therapeutic methods for treatment of hematologic cancers |
AU2020395319A1 (en) | 2019-12-06 | 2022-07-14 | Juno Therapeutics, Inc. | Anti-idiotypic antibodies to BCMA-targeted binding domains and related compositions and methods |
CN115335399A (zh) | 2019-12-06 | 2022-11-11 | 朱诺治疗学股份有限公司 | 针对gprc5d靶结合结构域的抗独特型抗体以及相关组合物和方法 |
CA3161573A1 (en) | 2019-12-12 | 2021-06-17 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Antibody-drug conjugates specific for cd276 and uses thereof |
WO2021119505A1 (en) | 2019-12-13 | 2021-06-17 | Genentech, Inc. | Anti-ly6g6d antibodies and methods of use |
BR112022011723A2 (pt) | 2019-12-27 | 2022-09-06 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticorpo anti-ctla-4 e uso do mesmo |
CN110818795B (zh) | 2020-01-10 | 2020-04-24 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 | 抗tigit抗体和使用方法 |
WO2021194481A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
WO2022050954A1 (en) | 2020-09-04 | 2022-03-10 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-tigit and anti-pd-l1 antagonist antibodies |
TW202144395A (zh) | 2020-02-12 | 2021-12-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 用於癌症之治療的抗cd137抗原結合分子 |
WO2021183849A1 (en) | 2020-03-13 | 2021-09-16 | Genentech, Inc. | Anti-interleukin-33 antibodies and uses thereof |
CN115279408A (zh) | 2020-03-19 | 2022-11-01 | 基因泰克公司 | 同种型选择性抗TGF-β抗体及使用方法 |
EP4127724A1 (en) | 2020-04-03 | 2023-02-08 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for cancer |
CA3175530A1 (en) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Genentech, Inc. | Methods of using anti-cd79b immunoconjugates |
JP2023523450A (ja) | 2020-04-28 | 2023-06-05 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 非小細胞肺がん免疫療法のための方法及び組成物 |
US11919956B2 (en) | 2020-05-14 | 2024-03-05 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (PSMA) and CD3 |
CN115698719A (zh) | 2020-06-12 | 2023-02-03 | 基因泰克公司 | 用于癌症免疫疗法的方法和组合物 |
US20210395366A1 (en) | 2020-06-18 | 2021-12-23 | Genentech, Inc. | Treatment with anti-tigit antibodies and pd-1 axis binding antagonists |
JP2023535302A (ja) | 2020-07-13 | 2023-08-17 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | ポリペプチドの免疫原性を予測するための細胞ベースの方法 |
WO2022025184A1 (ja) | 2020-07-29 | 2022-02-03 | 中外製薬株式会社 | 非放射性物質で標識した薬剤の薬物動態を測定する方法 |
US20230324408A1 (en) | 2020-08-05 | 2023-10-12 | Juno Therapeutics, Inc. | Anti-idiotypic antibodies to ror1-targeted binding domains and related compositions and methods |
BR112023002123A2 (pt) | 2020-08-07 | 2023-03-07 | Genentech Inc | Proteína de fusão fc, ácidos nucleicos isolados, método de produção da proteína de fusão fc, formulação farmacêutica, métodos para expandir o número de células dendríticas (dcs) em um indivíduo e para tratar um câncer, proteína fc sem efetora e anticorpo |
EP4192942A1 (en) | 2020-08-07 | 2023-06-14 | Genentech, Inc. | T cell-based methods for predicting polypeptide immunogenicity |
CA3193952A1 (en) | 2020-10-05 | 2022-04-14 | Bernard Martin Fine | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
US20230391852A1 (en) | 2020-10-26 | 2023-12-07 | The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Single domain antibodies targeting sars coronavirus spike protein and uses thereof |
KR20230097089A (ko) | 2020-10-27 | 2023-06-30 | 보르 바이오파마 인크. | 조혈 악성종양을 치료하기 위한 조성물 및 방법 |
US20220153842A1 (en) | 2020-11-04 | 2022-05-19 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and anti-cd79b antibody drug conjugates |
JP2023548069A (ja) | 2020-11-04 | 2023-11-15 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | 抗cd20/抗cd3二重特異性抗体の皮下投薬 |
CA3196539A1 (en) | 2020-11-04 | 2022-05-12 | Chi-Chung Li | Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies |
UY39610A (es) | 2021-01-20 | 2022-08-31 | Abbvie Inc | Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr |
KR20230137393A (ko) | 2021-01-28 | 2023-10-04 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | Psma 결합 단백질 및 이의 용도 |
JP2024508488A (ja) | 2021-03-01 | 2024-02-27 | エクシリオ デベロップメント, インコーポレイテッド | がんを治療するためのマスクされたctla4及びpd1/pd-l1抗体の組み合わせ |
TW202317612A (zh) | 2021-03-01 | 2023-05-01 | 美商艾希利歐發展股份有限公司 | 用於治療癌症的ctla4及pd1/pdl1抗體之組合 |
IL305736A (en) | 2021-03-09 | 2023-11-01 | Xencor Inc | Heterodimeric antibodies that bind CD3 and CLDN6 |
EP4305065A1 (en) | 2021-03-10 | 2024-01-17 | Xencor, Inc. | Heterodimeric antibodies that bind cd3 and gpc3 |
AR125344A1 (es) | 2021-04-15 | 2023-07-05 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Anticuerpo anti-c1s |
WO2022232612A1 (en) | 2021-04-29 | 2022-11-03 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Lassa virus-specific nanobodies and methods of their use |
KR20240005691A (ko) | 2021-04-30 | 2024-01-12 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 항-cd20/항-cd3 이중특이적 항체 및 항-cd79b 항체 약물 접합체를 이용한 병용 치료를 위한 투약 |
WO2022228706A1 (en) | 2021-04-30 | 2022-11-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody |
CN117396232A (zh) | 2021-05-12 | 2024-01-12 | 基因泰克公司 | 使用抗cd79b免疫缀合物治疗弥漫性大b细胞淋巴瘤的方法 |
CN117321219A (zh) | 2021-05-19 | 2023-12-29 | 中外制药株式会社 | 预测分子的体内药代动力学的方法 |
EP4347656A1 (en) | 2021-05-28 | 2024-04-10 | GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited | Combination therapies for treating cancer |
JP2024520261A (ja) | 2021-06-04 | 2024-05-24 | 中外製薬株式会社 | 抗ddr2抗体およびその使用 |
CA3216228A1 (en) | 2021-06-09 | 2022-12-15 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Cross species single domain antibodies targeting pd-l1 for treating solid tumors |
WO2022270612A1 (ja) | 2021-06-25 | 2022-12-29 | 中外製薬株式会社 | 抗ctla-4抗体の使用 |
WO2022270611A1 (ja) | 2021-06-25 | 2022-12-29 | 中外製薬株式会社 | 抗ctla-4抗体 |
US11807685B2 (en) | 2021-08-05 | 2023-11-07 | The Uab Research Foundation | Anti-CD47 antibody and uses thereof |
KR20240046524A (ko) | 2021-08-07 | 2024-04-09 | 제넨테크, 인크. | 미만성 거대 b-세포 림프종을 치료하기 위해 항-cd79b 면역접합체를 사용하는 방법 |
PE20240727A1 (es) | 2021-08-27 | 2024-04-15 | Janssen Biotech Inc | Anticuerpos anti-psma y usos de estos |
WO2023056403A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | Genentech, Inc. | Methods for treatment of hematologic cancers using anti-tigit antibodies, anti-cd38 antibodies, and pd-1 axis binding antagonists |
WO2023057893A1 (en) | 2021-10-05 | 2023-04-13 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination therapies for treating cancer |
WO2023058705A1 (ja) | 2021-10-08 | 2023-04-13 | 中外製薬株式会社 | 抗hla-dq2.5抗体の製剤 |
WO2023131901A1 (en) | 2022-01-07 | 2023-07-13 | Johnson & Johnson Enterprise Innovation Inc. | Materials and methods of il-1beta binding proteins |
US20230414750A1 (en) | 2022-03-23 | 2023-12-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Combination treatment of an anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and chemotherapy |
WO2023191816A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023192622A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Genentech, Inc. | Hydroxypropyl methyl cellulose derivatives to stabilize polypeptides |
TW202404637A (zh) | 2022-04-13 | 2024-02-01 | 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 | 抗cd20/抗cd3雙特異性抗體之醫藥組成物及使用方法 |
WO2023201299A1 (en) | 2022-04-13 | 2023-10-19 | Genentech, Inc. | Pharmaceutical compositions of therapeutic proteins and methods of use |
WO2023215293A1 (en) | 2022-05-02 | 2023-11-09 | Athanor Biosciences, Inc. | Cancer eradicating – bio-nanoparticles (ce-bnp) |
WO2023219613A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2023240058A2 (en) | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Genentech, Inc. | Prognostic and therapeutic methods for cancer |
WO2023245105A1 (en) | 2022-06-17 | 2023-12-21 | Genentech, Inc. | Use of kosmotropes to enhance yield of an affinity chromatography purification step |
WO2024015897A1 (en) | 2022-07-13 | 2024-01-18 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2024020432A1 (en) | 2022-07-19 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies |
WO2024020564A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | Genentech, Inc. | Anti-steap1 antigen-binding molecules and uses thereof |
WO2024049949A1 (en) | 2022-09-01 | 2024-03-07 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for bladder cancer |
WO2024073751A1 (en) | 2022-09-29 | 2024-04-04 | Vor Biopharma Inc. | Methods and compositions for gene modification and enrichment |
WO2024091991A1 (en) | 2022-10-25 | 2024-05-02 | Genentech, Inc. | Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma |
WO2024102948A1 (en) | 2022-11-11 | 2024-05-16 | Celgene Corporation | Fc receptor-homolog 5 (fcrh5) specific binding molecules and bispecific t-cell engaging antibodies including same and related methods |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS58222035A (ja) * | 1982-03-09 | 1983-12-23 | サイトジェン コーポレーション | 抗体結合体 |
EP0313873A1 (en) * | 1987-10-30 | 1989-05-03 | American Cyanamid Company | Targeted forms of methyltrithio antitumor agents |
JPH02292294A (ja) * | 1989-04-14 | 1990-12-03 | American Cyanamid Co | メチル―チオ基を有する化合物から調製された抗腫瘍性および抗バクテリア性置換ジサルフアイド誘導体類、およびそれらの標的された形態 |
WO1993006231A1 (en) * | 1991-09-26 | 1993-04-01 | Celltech Limited | Anti-human milk fat globule humanised antibodies |
JPH0848637A (ja) * | 1994-06-03 | 1996-02-20 | American Cyanamid Co | メチルトリチオ抗腫瘍剤の複合体およびそれらの合成用中間体 |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0040506B1 (en) * | 1980-05-21 | 1986-08-20 | Teijin Limited | Reactive polymer and process for the preparation thereof |
SE8102193L (sv) * | 1981-04-06 | 1982-10-07 | Pharmacia Ab | Terapeutiskt aktiv organisk forening och dess anvendning |
US4671958A (en) * | 1982-03-09 | 1987-06-09 | Cytogen Corporation | Antibody conjugates for the delivery of compounds to target sites |
US4466951A (en) * | 1982-11-12 | 1984-08-21 | University Of California | Intracellular trapping of therapeutics or tracer agents |
US4530835A (en) * | 1983-07-08 | 1985-07-23 | Warner-Lambert Company | CL-1577 Antibiotic compounds and their production |
EP0174816B1 (en) * | 1984-09-10 | 1990-05-23 | Ajinomoto Co., Inc. | Biphenyl-based diester compounds and liquid crystal compositions containing same |
US4970198A (en) * | 1985-10-17 | 1990-11-13 | American Cyanamid Company | Antitumor antibiotics (LL-E33288 complex) |
US5431897A (en) * | 1985-04-19 | 1995-07-11 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Method of imaging colorectal carcinoma lesion and composition for use therein |
US5160723A (en) * | 1985-04-19 | 1992-11-03 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Method of imaging colorectal carcinoma lesion and composition for use therein |
FR2584293B1 (fr) * | 1985-07-04 | 1989-03-17 | Ire Celltarg Sa | Anticorps utiles comme agents de pilotage et conjugues les incorporant |
US5225539A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US5037651A (en) * | 1987-01-30 | 1991-08-06 | American Cyanamid Company | Dihydro derivatives of LL-E33288 antibiotics |
US5079233A (en) * | 1987-01-30 | 1992-01-07 | American Cyanamid Company | N-acyl derivatives of the LL-E33288 antitumor antibiotics, composition and methods for using the same |
DE3735871A1 (de) * | 1987-10-23 | 1989-05-03 | Schoeller F Jun Gmbh Co Kg | Fotografisches traegermaterial fuer lichtempfindliche schichten in form eines kunststoffbeschichteten papiers oder einer kunststoffolie mit einer rueckseitenbeschichtung |
US5053394A (en) * | 1988-09-21 | 1991-10-01 | American Cyanamid Company | Targeted forms of methyltrithio antitumor agents |
EP0329184A3 (en) * | 1988-02-19 | 1990-05-23 | Neorx Corporation | Antimers and antimeric conjugation |
US5094849A (en) * | 1988-08-08 | 1992-03-10 | Eli Lilly And Company | Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized vinca analogs via simple organic linkers |
US5028697A (en) * | 1988-08-08 | 1991-07-02 | Eli Lilly And Company | Cytotoxic antibody conjugates of hydrazide derivatized methotrexate analogs via simple organic linkers |
GB8928874D0 (en) * | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
US5155210A (en) * | 1990-09-11 | 1992-10-13 | Brunswick Corporation | Methods of conjugating actinomycin d |
NZ258618A (en) * | 1992-12-10 | 1997-02-24 | Celltech Ltd | Humanised antibodies directed against a33 antigen |
US5461068A (en) * | 1993-09-29 | 1995-10-24 | Corwood Laboratories, Inc. | Imidazole derivative tincture and method of manufacture |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/475,005 patent/US5712374A/en not_active Expired - Lifetime
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-
1997
- 1997-12-03 BG BG102100A patent/BG63492B1/bg unknown
- 1997-12-05 NO NO19975706A patent/NO324609B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-12-30 HK HK98119234A patent/HK1016871A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-10-18 GR GR20010401797T patent/GR3036930T3/el not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-22 CY CY0300018A patent/CY2355B1/xx unknown
-
2008
- 2008-09-08 JP JP2008230053A patent/JP2009073832A/ja active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS58222035A (ja) * | 1982-03-09 | 1983-12-23 | サイトジェン コーポレーション | 抗体結合体 |
EP0313873A1 (en) * | 1987-10-30 | 1989-05-03 | American Cyanamid Company | Targeted forms of methyltrithio antitumor agents |
JPH02292294A (ja) * | 1989-04-14 | 1990-12-03 | American Cyanamid Co | メチル―チオ基を有する化合物から調製された抗腫瘍性および抗バクテリア性置換ジサルフアイド誘導体類、およびそれらの標的された形態 |
WO1993006231A1 (en) * | 1991-09-26 | 1993-04-01 | Celltech Limited | Anti-human milk fat globule humanised antibodies |
JPH0848637A (ja) * | 1994-06-03 | 1996-02-20 | American Cyanamid Co | メチルトリチオ抗腫瘍剤の複合体およびそれらの合成用中間体 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
CANCER RESEARCH, vol. 53, JPN7009002128, 1993, pages 3336 - 3342, ISSN: 0001311984 * |
Also Published As
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