JP6387013B2

JP6387013B2 - Ｈｄｍ２阻害薬としての置換されたイミダゾピリジン類

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Publication number: JP6387013B2
Application number: JP2015549596A
Authority: JP
Inventors: ボリセツテイ，ラグー; カマラノ，キヤロライン・ミシエル; クリストフアー，マシユー，ピー; フラデラ・リナス，フランセス−ハビエア; ゴーシユ，パーサ; マチヤセク，ミシエル; マルテイネス，ミシエル; パンダ，ジヤガナト; ルーターシヤン，マイケル・ヘイル; サマラ，ジヤヤ・プラカシユ; シズカ，マナミ; サン，ビンユアン; トンプソン，クリストフアー・フランシス; トニー・クリツセリー，アンタツパン; トロツター，ビー．ウエズリー; ボス，マシユー，イー; ヤン，リーピン; アルトマン，マイケル，デイー; ボーゲン，ステフアン，エル; ドール，ロナルド，ジエイ
Original assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2012-12-20
Filing date: 2013-12-18
Publication date: 2018-09-12
Anticipated expiration: 2033-12-18
Also published as: US8962611B2; AU2013361694A1; RU2015129538A; EP2935263B1; ES2707305T3; AU2013361694B2; US8846657B2; US20140179680A1; MX2015008196A; US20140357618A1; CN105073746A; KR102196882B1; CN105073746B; WO2014100065A1; EP2935263A1; TW201429969A; BR112015013611A2; JP2016508980A; AR094116A1; CA2895504A1

Description

本発明は、ヒト二重微小染色体２（「ＨＤＭ２」）タンパク質阻害剤、調節剤もしくは調整剤として有用な新規化合物、その化合物を含有する医薬組成物、ならびに、例えば癌、異常細胞増殖が関与する疾患および不十分なｐ５３レベルによって生じる疾患などの疾患を治療し得る当該化合物および当該組成物を用いた有望な治療法に関する。

腫瘍抑制タンパク質ｐ５３は、ＤＮＡ修復、細胞周期および増殖停止、ならびにアポトーシスに関与する遺伝子の多様なアレイの発現を調節することにより、細胞におけるゲノムの完全性を維持する上で中心的な役割を果たしている［Ｍａｙｅｔａｌ, Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１８（５３）（１９９９）ｐ．７６２１−７６３６；Ｏｒｅｎ, ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｆｆｅｒ．１０（４）（２００３）ｐ．４３１−４４２, ＨａｌｌａｎｄＰｅｔｅｒｓ, Ａｄｖ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．, ６８：（１９９６）ｐ．６７−１０８；Ｈａｉｎａｕｔｅｔａｌ．, ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄＲｅｓ．, ２５：（１９９７）ｐ．１５１−１５７；Ｓｈｅｒｒ, ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．, ６０：（２０００）ｐ．３６８９−９５］。発癌ストレスシグナルに応答して、細胞はｐ５３転写因子をトリガーして細胞周期の調節に関与する遺伝子を活性化し、これによりアポトーシスまたは細胞周期停止のいずれかが開始される。アポトーシスは、生物体からの損傷細胞の排除を促進する一方、細胞周期停止は、損傷細胞の遺伝的損傷の修復を可能にする［Ｋｏｅｔａｌ．, Ｇｅｎｅｓ＆Ｄｅｖｅｌ．１０（１９９６）ｐ．１０５４−１０７２；Ｌｅｖｉｎｅ, Ｃｅｌｌ, ８８（１９９７）ｐ．３２３−３３１で総覧］。ｐ５３のセーフガード機能が喪失すれば、損傷細胞は癌症状に進行しやすくなる。マウスでｐ５３を不活性化すると、一貫して、異常な高率で腫瘍を生じる［Ｄｏｎｅｈｏｗｅｒｅｔａｌ．, Ｎａｔｕｒｅ，３５６（１９９２），ｐ．２１５−２２１］。

ｐ５３転写因子は、それ自体の負の調節因子である、マウス二重微小染色体２（ＭＤＭ２）タンパク質をコードする遺伝子を含む多数の細胞周期調節遺伝子の発現を促進する［Ｃｈｅｎｅ，ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣａｎｃｅｒ３：（２００３）ｐ．１０２−１０９；Ｍｏｍａｎｄ，Ｇｅｎｅ２４２（１−２）：（２０００）ｐ．１５−２９；Ｚｈｅｌｅｖａｅｔａｌ．Ｍｉｎｉ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３（３）：（２００３）ｐ．２５７−２７０］。ＭＤＭ２タンパク質（ヒトではＨＤＭ２と称される）は、ｐ５３活性を自己調節的に低下させるよう作用する［Ｗｕｅｔａｌ，ＧｅｎｅｓＤｅｖ．，７：（１９９３）ｐ．１１２６−１１３２；Ｂａｉｒａｋｅｔａｌ．，ＥＭＢＯＪ，１２：（１９９３）ｐ．４６１−４６８］。発癌ストレスシグナルがない場合、すなわち正常な細胞条件下では、ＭＤＭ２タンパク質はｐ５３活性を低いレベルに維持する役割を果たす［Ｗｕｅｔａｌ，ＧｅｎｅｓＤｅｖ．，７：（１９９３）ｐ．１１２６−１１３２；Ｂａｒａｋｅｔａｌ．，ＥＭＢＯＪ，１２：（１９９３）ｐ．４６１−４６８］。しかしながら、細胞ＤＮＡ損傷に応答して、または細胞ストレス下では、ｐ５３活性は増大し、細胞周期および増殖の停止またはアポトーシスを誘発することにより、永久的に損傷された細胞クローンの増殖防止を助ける。

ｐ５３機能の調節は、このｐ５３−ＭＤＭ２自動調節系の２つの構成間の適切なバランスに依存している。実際このバランスが、細胞生存には必須であるように思われる。ＭＤＭ２が作用してｐ５３活性を低下させるのに、少なくとも３つの方法がある。第１に、ＭＤＭ２は、ｐ５３のＮ末端転写活性化ドメインに結合して、ｐ５３応答性遺伝子の発現を阻止し得る［Ｋｕｓｓｉｅｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７４：（１９９６）ｐ．９４８−９５３；Ｏｌｉｎｅｒｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６２：（１９９３）ｐ．８５７−８６０；Ｍｏｍａｎｄｅｔａｌ，Ｃｅｌｌ，６９：（１９９２）ｐ．１２３７−１２４５］。第２に、ＭＤＭ２は、核から細胞質までｐ５３をシャトルして、ｐ５３のタンパク質分解を促進する［Ｒｏｔｈｅｔａｌ，ＥＭＢＯＪ，１７：（１９９８）ｐ．５５４−５６４；Ｆｒｅｅｄｍａｎｅｔａｌ．，ＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌ，１８：（１９９８）ｐ．７２８８−７２９３；ＴａｏａｎｄＬｅｖｉｎｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９６：（１９９９）ｐ．３０７７−３０８０］。最後に、ＭＤＭ２は、ユビキチン依存２６Ｓプロテオソーム経路内での分解のために、ｐ５３にユビキチンを結合させるための固有のＥ３リガーゼ活性を有する［Ｈｏｎｄａｅｔａｌ．，ＦＥＢＳＬｅｔｔ，４２０：（１９９７）ｐ．２５−２７；Ｙａｓｕｄａ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１９：（２０００）ｐ．１４７３−１４７６］。従って、ＭＤＭ２は、核内でｐ５３に結合することにより、ｐ５３転写因子の、その標的遺伝子の発現促進能を妨害する。ｐ５３−ＭＤＭ２自己調節システムを弱めることは、細胞ホメオスタシスに対し重大な効果を及ぼし得る。一貫して、ＭＤＭ２の過剰発現と腫瘍形成との間に相互関係が報告されてきた［Ｃｈｅｎｅ，Ｎａｔｕｒｅ３：（２００３）ｐ．１０２−１０９］。野生型ｐ５３の機能不活性化は、多くの種類のヒト腫瘍で検出されている。抗ＭＤＭ２療法により腫瘍細胞中のｐ５３の機能を回復させることは、腫瘍増殖を遅らせる結果となり、代わりにアポトーシスを刺激する。そして当然のことながら、ＨＤＭ２がｐ５３と相互作用する能力を妨害する新規抗癌剤を確認しようと、現在、相当な努力がなされている［Ｃｈｅｎｅ，Ｎａｔｕｒｅ３：（２００３）ｐ．１０２−１０９］。抗体、ペプチドおよびアンチセンスヌクレオチドが、ｐ５３−ＭＤＭ２相互作用を破壊することが明らかになったが、これは、ｐ５３をＭＤＭ２の負の制御から解放して、ｐ５３経路の活性化をもたらし、それによって増殖停止および／またはアポトーシスの正常なシグナルが機能するようにし、このことにより癌および異常な細胞増殖を特徴とする他の疾患を治療するための有望な治療アプローチが提供されるものと考えられる［例えば、Ｂｌａｙｄｅｓｅｔａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１４：（１９９７）ｐ．１８５９−１８６８；Ｂｏｔｔｇｅｒｅｔａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１３（１０）：（１９９６）ｐ．２１４１−２１４７参照］。

ｐ５３−ＭＤＭ２相互作用に拮抗すると言われる小分子が報告されている。ＷＯ００／１５６５７（ＺｅｎｅｃａＬｉｍｉｔｅｄ））には、ピペリジン−４−フェニル誘導体がＭＤＭ２とｐ５３との間の相互作用の阻害剤であると記載されている。グラスベルガー（Ｇｒａｓｂｅｒｇｅｒ）ら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４８（２００５）ｐ．９０９−９１２）（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆ＪｏｈｎｓｏｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ＆ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＬ．Ｌ．Ｃ．）は、細胞においてｐ５３を活性化するＨＤＭ２拮抗薬としての、ベンゾジアゼピンジオンの発見および共結晶構造を報告している。ガラチン（Ｇａｌａｔｉｎ）ら（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７（２００４）ｐ．４１６３−４１６５）は、非ペプチドスルホンアミド系のｐ５３−ＭＤＭ２相互作用阻害剤、およびＭＤＭ２過剰発現細胞におけるｐ５３依存性転写の活性化剤を報告している。

ＭＤＭ２とｐ５３様ペプチドとの相互作用を阻害し、その結果として抗増殖をもたらす化合物として、米国公開番号２００４／０２５９８６７Ａ１および２００４／０２５９８８４Ａ１にはシス−イミダゾールが記載されており（ＨｏｆｆｍａｎｎＬａＲｏｃｈｅＩｎｃ．）、またＷＯ２００５／１１０９９６Ａ１およびＷＯ０３／０５１３５９には、シス−イミダゾリンが記載されている（ＨｏｆｆｍａｎｎＬａＲｏｃｈｅＩｎｃ．）。ＷＯ２００４／０８０４６０Ａ１には、癌を治療するためのＭＤＭ２−ｐ５３阻害剤として、置換ピペリジン化合物が記載されている（ＨｏｆｆｍａｎｎＬａＲｏｃｈｅＩｎｃ．）。ＥＰ０９４７４９４Ａ１には、ＭＤＭ２のアンタゴニストとして作用し、かつＭＤＭ２とｐ５３との間のタンパク質−タンパク質相互作用を妨害し、結果として抗腫瘍特性をもたらすフェノキシ酢酸誘導体およびフェノキシメチルテトラゾールが記載されている（ＨｏｆｆｍａｎｎＬａＲｏｃｈｅＩｎｃ．）。Ｄｕｎｃａｎｅｔａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２３（４）：（２００１）ｐ．５５４−５６０には、フザリウム種（ＦｕｓａｒｉｕｍＳｐ．）由来のｐ−５３−ＭＤＭ２拮抗薬であるクロロフシンが記載されている。Ｓｔｏｌｌｅｔａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ４０（２）（２００１）ｐ．３３６−３４４には、ヒト発癌タンパク質ＭＤＭ２とｐ５３との間の相互作用に拮抗するカルコン誘導体が記載されている。

ＷＯ００／１５６５７米国公開番号２００４／０２５９８６７Ａ１米国公開番号２００４／０２５９８８４Ａ１ＷＯ２００５／１１０９９６Ａ１ＷＯ０３／０５１３５９ＷＯ２００４／０８０４６０Ａ１ＥＰ０９４７４９４Ａ１

Ｍａｙｅｔａｌ, Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１８（５３）（１９９９）ｐ．７６２１−７６３６Ｏｒｅｎ, ＣｅｌｌＤｅａｔｈＤｉｆｆｅｒ．１０（４）（２００３）ｐ．４３１−４４２ＨａｌｌａｎｄＰｅｔｅｒｓ, Ａｄｖ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．, ６８：（１９９６）ｐ．６７−１０８Ｈａｉｎａｕｔｅｔａｌ．, ＮｕｃｌｅｉｃＡｃｉｄＲｅｓ．, ２５：（１９９７）ｐ．１５１−１５７Ｓｈｅｒｒ, ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．, ６０：（２０００）ｐ．３６８９−９５Ｋｏｅｔａｌ．, Ｇｅｎｅｓ＆Ｄｅｖｅｌ．１０（１９９６）ｐ．１０５４−１０７２Ｌｅｖｉｎｅ, Ｃｅｌｌ, ８８（１９９７）ｐ．３２３−３３１Ｄｏｎｅｈｏｗｅｒｅｔａｌ．, Ｎａｔｕｒｅ，３５６（１９９２），ｐ．２１５−２２１Ｃｈｅｎｅ，ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣａｎｃｅｒ３：（２００３）ｐ．１０２−１０９Ｍｏｍａｎｄ，Ｇｅｎｅ２４２（１−２）：（２０００）ｐ．１５−２９Ｚｈｅｌｅｖａｅｔａｌ．Ｍｉｎｉ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３（３）：（２００３）ｐ．２５７−２７０Ｗｕｅｔａｌ，ＧｅｎｅｓＤｅｖ．，７：（１９９３）ｐ．１１２６−１１３２Ｂａｉｒａｋｅｔａｌ．，ＥＭＢＯＪ，１２：（１９９３）ｐ．４６１−４６８Ｗｕｅｔａｌ，ＧｅｎｅｓＤｅｖ．，７：（１９９３）ｐ．１１２６−１１３２Ｂａｒａｋｅｔａｌ．，ＥＭＢＯＪ，１２：（１９９３）ｐ．４６１−４６８Ｋｕｓｓｉｅｅｔａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７４：（１９９６）ｐ．９４８−９５３Ｏｌｉｎｅｒｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６２：（１９９３）ｐ．８５７−８６０Ｍｏｍａｎｄｅｔａｌ，Ｃｅｌｌ，６９：（１９９２）ｐ．１２３７−１２４５Ｒｏｔｈｅｔａｌ，ＥＭＢＯＪ，１７：（１９９８）ｐ．５５４−５６４Ｆｒｅｅｄｍａｎｅｔａｌ．，ＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌ，１８：（１９９８）ｐ．７２８８−７２９３ＴａｏａｎｄＬｅｖｉｎｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９６：（１９９９）ｐ．３０７７−３０８０Ｈｏｎｄａｅｔａｌ．，ＦＥＢＳＬｅｔｔ，４２０：（１９９７）ｐ．２５−２７Ｙａｓｕｄａ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１９：（２０００）ｐ．１４７３−１４７６Ｃｈｅｎｅ，Ｎａｔｕｒｅ３：（２００３）ｐ．１０２−１０９Ｂｌａｙｄｅｓｅｔａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１４：（１９９７）ｐ．１８５９−１８６８Ｂｏｔｔｇｅｒｅｔａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ１３（１０）：（１９９６）ｐ．２１４１−２１４７Ｇｒａｓｂｅｒｇｅｒｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４８（２００５）ｐ．９０９−９１２）Ｇａｌａｔｉｎｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７（２００４）ｐ．４１６３−４１６５

癌、細胞増殖に関連した他の疾患症状、ＨＤＭ２関連疾患、または不適切なｐ５３活性によって引き起こされる疾患を治療または予防するため、ＨＤＭ２またはＭＤＭ２タンパク質の有効な阻害剤が必要とされている。本願は、ＨＤＭ２−ｐ５３およびＭＤＭ２−ｐ５３相互作用を阻害または拮抗し、および／または細胞内でｐ５３タンパク質を活性化することにおいて、効力をもつ化合物を開示する。

本発明は、その多くの実施態様において、ＨＤＭ２またはＭＤＭ２拮抗活性を有する新規化合物、そのような化合物の製造方法、そのような化合物の１以上を含む医薬組成物、そのような化合物の１以上を含む医薬製剤の製造方法、そのような化合物もしくは医薬組成物を投与することにより、ＨＤＭ２、ＭＤＭ２、ｐ５３もしくはｐ５３ペプチドに関連する１以上の疾患を治療もしくは予防する有望な方法を提供する。

多くの実施形態において、本発明は、新規な種類の置換されたイミダゾピリジン化合物、１以上の当該化合物を含む医薬組成物、ならびにＨＤＭ２タンパク質に関連する疾患の治療もしくは予防のための当該化合物の有望な使用方法を提供する。

従って、一態様において本発明は、下記式Ｉの化合物を提供する。

一実施形態において、本発明は、上記で記載の式Ｉとして描かれる化合物、または医薬として許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。従って、一態様において本発明は、下記式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩を提供する。

式中、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＣＯＯＲ^１１、−Ｔ−ＮＨＲ^５、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ^５、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＣＯＮＲ^５ＯＲ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＯＲ^５、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＳ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、および窒素含有５員もしくは６員の複素環、ヘテロアリールもしくはヘテロシクレニル環からなる群から選択され、ここで、アルキルおよび５員もしくは６員環は、ＯＲ^ｃ、ＳＲ^ｃ、ＮＨ_２、ニトロ、ＣＮ、アミド、ＣＯＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていても良く；
Ｒ^２は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｗ−（ＣＲ^ａＲ^９）_ｔＲ^７および複素環からなる群から選択され、ここで、Ｗは、ＮＲ^ｃまたはＯであり、ここで、アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、ハロ、ＣＮ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＯＲ^ｃ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＮＨＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣＯＯＲ^１０、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚヘテロアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚ複素環、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚシクレニルおよび−（ＣＲ^ａ _２）_ｚヘテロシクレニルからなる群から選択されるＲ^１２で置換されていても良く、ここで、Ｒ^１２のアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクレニルおよびヘテロシクレニルは、ＯＨ、ＮＨ_２、ニトロ、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ^ｃ）_２、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣＯＯＲ^１０、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていても良く；
Ｒ^３は、Ｈ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＮＲ^ｃＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＯＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＳＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＣ（Ｏ）Ｒ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＳ（Ｏ）Ｒ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＳ（Ｏ）_２Ｒ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＣＯＮＲ^ｃＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｔ−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、−Ｔ−アリール、−Ｔ−ヘテロアリール、−Ｔ−複素環、−Ｔ−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、−Ｔ−シクレニルおよび−Ｔ−ヘテロシクレニルからなる群から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクレニルおよびヘテロシクレニルは、ハロ、ＳＲ^ｃ、ＯＲ^ｃ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）ＯＲ^１１、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）Ｒ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＯＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＮＲ^ｃＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＳ（Ｏ）_２Ｒ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚヘテロアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚ複素環、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚヘテロシクレニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚシクレニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^８または−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＯ（ＣＲ^ａ _２）_ｚＹ（ＣＲ^ａ _２）_ｖＵで置換されていても良く、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、ヘテロシクレニルおよびシクレニルは、さらに、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ニトロ、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ^ｃ）_２、ＣＯＯＲ^１０、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＳＯ_２Ｒ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていることができ；
Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル_、−（ＣＲ^ａ _２）_ｍアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｍヘテロアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｍ複素環、−（ＣＲ^ａ _２）_ｍＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｍシクレニルおよび−（ＣＲ^ａ _２）_ｍヘテロシクレニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクレニルおよびヘテロシクレニルは、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ニトロ、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ^ｃ）_２、ＣＯＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケノキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていても良く；
Ｒ^５は独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−アリールおよび−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび複素環は、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_３ジアルキルアミノまたはＣＯＯＲ^１１で置換されていても良く；
Ｒ^６は独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−アリールおよび−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび複素環は、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_３ジアルキルアミノまたはＣＯＯＲ^１１で置換されていても良く；
Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、ハロ、ニトロ、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−アリール、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル複素環、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキルヘテロシクレニル、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキルシクレニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）Ｒ^５、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）ＯＲ^１０、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣＯＮＲ^５ＯＲ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＯＲ^５、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＳ（Ｏ）Ｒ^ｃおよび−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃで置換されていても良く；
Ｒ^８は独立に、Ｈ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｓ−ヘテロアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｓ−アリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｓ−複素環、−（ＣＲ^ａ _２）_ｓ−ヘテロシクレニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｓ−シクレニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｓＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール、アリール、複素環、ヘテロシクレニル、シクレニル、シクロアルキルおよびアルキルは、ＯＨ、ＮＨ_２、ニトロ、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ^ｃ）_２、ＣＯＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、複素環、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていても良く；
Ｒ^９は独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキルＯＲ^ｃ、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキルＮ（Ｒ^ｃ）_２、ＣＯＯＲ^１０、ニトロ、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、複素環またはＣ（Ｏ）ＮＨＲ^ｃで置換されていても良く；
Ｒ^１０は独立に、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚ−ヘテロアリール、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚ−アリールおよび−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚ−複素環からなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール、アリール、複素環、シクロアルキルおよびアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＯＨ、ハロまたはハロＣ_１−Ｃ_６アルキルで置換されていても良く；
Ｒ^１１は独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚヘテロアリール、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚアリールおよび−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚ複素環からなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール、アリール、複素環、シクロアルキルおよびアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＯＨ、ハロまたはハロＣ_１−Ｃ_６アルキルで置換されていても良く；
Ｒ^１７は独立に、Ｈ、ハロ、ＣＯＯＨ、オキサジアゾロン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚヘテロアリール、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚアリールおよび−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚ複素環からなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール、アリール、複素環、シクロアルキルおよびアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＯＨ、ハロまたはハロＣ_１−Ｃ_６アルキルで置換されていても良く；
Ｒ^ａは独立に、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ _２、ＯＲ^ｃ、ＮＨ_２、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_２−Ｃ_６アルケニルであり、前記アルキルまたはアルケニルは、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ＮＨ_２、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ_２−Ｃ_４アルケニルで置換されていても良く；
Ｒ^ｃは独立に、Ｈ、または、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルアミノもしくはＣ_１−Ｃ_３ジアルキルアミノで置換されていても良いＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｔは独立に、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑ−_、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑ−Ｃ（＝ＣＨ_２）−、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−（ＣＲ^ａ _２）_ｑ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑ−Ｃ（＝ＮＨ）−または−Ｃ（＝ＮＨ）−（ＣＲ^ａ _２）_ｑ−であり；
Ｙは、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ−、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）−または−ＮＲ^ｃ−であり；
Ｕは、Ｈ、ＣＯＯＲ^１１、ＯＨ、ヘテロアリールまたは複素環であり；
ｎは独立に、０、１、２または３であり；
ｍは独立に、０、１または２であり；
ｑは独立に、０、１、２または３であり；
ｓは独立に、０、１または２であり；
ｔは独立に、０、１または２であり；
ｖは独立に、１、２、３または４であり；
ｚは独立に、０、１、２、３または４である。

本発明はさらに、下記の式Ｉ下の化合物または医薬として許容されるその塩も提供する。

式中、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＣＯＯＲ^１１、−Ｔ−ＮＨＲ^５、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ^５、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＣＯＮＲ^５ＯＲ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＯＲ^５、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＳ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、および窒素含有５員もしくは６員複素環、ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環からなる群から選択され、ここで、アルキルおよび５員もしくは６員環は、ＯＲ^ｃ、ＳＲ^ｃ、ＮＨ_２、ニトロ、ＣＮ、アミド、ＣＯＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていても良く；
Ｒ^２は、アリール、ヘテロアリール、−Ｗ−（ＣＲ^ａＲ^９）_ｔＲ^７および複素環からなる群から選択され、ここで、ＷはＮＲ^ｃまたはＯであり、ここで、アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、ハロ、ＣＮ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＯＲ^ｃ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＮＨＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚヘテロアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚ複素環、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚシクレニルおよび−（ＣＲ^ａ _２）_ｚヘテロシクレニルからなる群から選択されるＲ^１２で置換されていても良く、ここで、Ｒ^１２のアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクレニルおよびヘテロシクレニルは、ＯＨ、ＮＨ_２、ニトロ、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ^ｃ）_２、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣＯＯＲ^１０、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていても良く；
Ｒ^３は、Ｈ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＮＲ^ｃＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＯＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＳＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＣ（Ｏ）Ｒ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＳ（Ｏ）Ｒ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＳ（Ｏ）_２Ｒ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＣＯＮＲ^ｃＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｔ−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、−Ｔ−アリール、−Ｔ−ヘテロアリール、−Ｔ−複素環、−Ｔ−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、−Ｔ−シクレニルおよび−Ｔ−ヘテロシクレニルからなる群から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクレニルおよびヘテロシクレニルは、ハロ、ＯＲ^ｃ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）ＯＲ^１１、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）Ｒ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＯＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＮＲ^ｃＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＳ（Ｏ）_２Ｒ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚヘテロアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚ複素環、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚヘテロシクレニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚシクレニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^８または−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＯ（ＣＲ^ａ _２）_ｚＹ（ＣＲ^ａ _２）_ｖＵで置換されていても良く、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、ヘテロシクレニルおよびシクレニルは、さらに、ＯＨ、ＮＨ_２、ニトロ、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ^ｃ）_２、ＣＯＯＲ^１０、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていることができ；
Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル_、−（ＣＲ^ａ _２）_ｍアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｍヘテロアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｍ複素環、−（ＣＲ^ａ _２）_ｍＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｍシクレニルおよび−（ＣＲ^ａ _２）_ｍヘテロシクレニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクレニルおよびヘテロシクレニルは、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ニトロ、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ^ｃ）_２、ＣＯＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケノキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていても良く；
Ｒ^５は独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−アリールおよび−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび複素環は、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_３ジアルキルアミノまたはＣＯＯＲ^１１で置換されていても良く；
Ｒ^６は独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−アリールおよび−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび複素環は、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_３ジアルキルアミノまたはＣＯＯＲ^１１で置換されていても良く；
Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、ハロ、ニトロ、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−アリール、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル複素環、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキルヘテロシクレニル、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキルシクレニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）Ｒ^５、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）ＯＲ^１０、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣＯＮＲ^５ＯＲ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＯＲ^５、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＳ（Ｏ）Ｒ^ｃおよび−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃで置換されていても良く；
Ｒ^８は独立に、Ｈ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｓ−ヘテロアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｓ−アリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｓ−複素環、−（ＣＲ^ａ _２）_ｓ−ヘテロシクレニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｓ−シクレニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｓＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール、アリール、複素環、ヘテロシクレニル、シクレニル、シクロアルキルおよびアルキルは、ＯＨ、ＮＨ_２、ニトロ、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ^ｃ）_２、ＣＯＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていても良く；
Ｒ^９は独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキルＯＲ^ｃ、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキルＮ（Ｒ^ｃ）_２、ＣＯＯＲ^１０、ニトロ、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、複素環またはＣ（Ｏ）ＮＨＲ^ｃで置換されていても良く；
Ｒ^１０は独立に、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚ−ヘテロアリール、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚ−アリールおよび−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚ−複素環からなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール、アリール、複素環、シクロアルキルおよびアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＯＨ、ハロまたはハロＣ_１−Ｃ_６アルキルで置換されていても良く；
Ｒ^１１は独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚヘテロアリール、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚアリールおよび−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚ複素環からなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール、アリール、複素環、シクロアルキルおよびアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＯＨ、ハロまたはハロＣ_１−Ｃ_６アルキルで置換されていても良く；
Ｒ^１７は独立に、Ｈ、ハロ、ＣＯＯＨ、オキサジアゾロン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚヘテロアリール、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚアリールおよび−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚ複素環からなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール、アリール、複素環、シクロアルキルおよびアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＯＨ、ハロまたはハロＣ_１−Ｃ_６アルキルで置換されていても良く；
Ｒ^ａは独立に、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ _２、ＯＲ^ｃ、ＮＨ_２、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_２−Ｃ_６アルケニルであり、前記アルキルまたはアルケニルは、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ＮＨ_２、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ_２−Ｃ_４アルケニルで置換されていても良く；
Ｒ^ｃは独立に、Ｈ、または、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルアミノもしくはＣ_１−Ｃ_３ジアルキルアミノで置換されていても良いＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｔは独立に、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑ−_、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑ−Ｃ（＝ＣＨ_２）−、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−（ＣＲ^ａ _２）_ｑ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑ−Ｃ（＝ＮＨ）−または−Ｃ（＝ＮＨ）−（ＣＲ^ａ _２）_ｑ−であり；
Ｙは、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ−、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）−または−ＮＲ^ｃ−であり；
Ｕは、Ｈ、ＣＯＯＲ^１１、ＯＨ、ヘテロアリールまたは複素環であり；
ｎは独立に、０、１、２または３であり；
ｍは独立に、０、１または２であり；
ｑは独立に、０、１、２または３であり；
ｓは独立に、０、１または２であり；
ｔは独立に、０、１または２であり；
ｖは独立に、１、２、３または４であり；
ｚは独立に、０、１、２、３または４である。

第１の実施形態において、
Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＣＯＯＲ^１１、−Ｔ−ＮＨＲ^５、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ^５、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＣＯＮＲ^５ＯＲ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＯＲ^５、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＳ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、および窒素含有の５員複素環、ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環からなる群から選択され、ここで、アルキルおよび５員環は、ＯＲ^ｃ、ＳＲ^ｃ、ＮＨ_２、ニトロ、ＣＮ、アミド、ＣＯＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていても良く；
Ｒ^２は、アリール、ヘテロアリール、−Ｗ−（ＣＲ^ａＲ^９）_ｔＲ^７および複素環からなる群から選択され、ここで、ＷはＮＲ^ｃまたはＯであり、ここで、アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、ハロ、ＣＮ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＯＲ^ｃ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＮＨＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣＯＯＲ^１０、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚヘテロアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚ複素環、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚシクレニルおよび−（ＣＲ^ａ _２）_ｚヘテロシクレニルからなる群から選択されるＲ^１２で置換されていても良く、ここで、Ｒ^１２のアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクレニルおよびヘテロシクレニルは、ＯＨ、ＮＨ_２、ニトロ、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ^ｃ）_２、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣＯＯＲ^１０、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていても良く；
Ｒ^３は、Ｈ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＮＲ^ｃＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＯＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＳＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＣ（Ｏ）Ｒ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＳ（Ｏ）Ｒ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＳ（Ｏ）_２Ｒ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＣＯＮＲ^ｃＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｔ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、−Ｔ−アリール、−Ｔ−ヘテロアリール、−Ｔ−複素環、−Ｔ−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、−Ｔ−シクレニルおよび−Ｔ−ヘテロシクレニルからなる群から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクレニルおよびヘテロシクレニルは、ハロ、ＳＨ、ＯＲ^ｃ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）ＯＲ^１１、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）Ｒ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＯＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＮＲ^ｃＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＳ（Ｏ）_２Ｒ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚヘテロアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚ複素環、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚヘテロシクレニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚシクレニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^８または−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＯ（ＣＲ^ａ _２）_ｚＹ（ＣＲ^ａ _２）_ｖＵで置換されていても良く、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、ヘテロシクレニルおよびシクレニルは、さらに、ＳＨ、ＯＨ、ＮＨ_２、ニトロ、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ^ｃ）_２、ＣＯＯＲ^１０、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていることができ；
Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル_、−（ＣＲ^ａ _２）_ｍアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｍヘテロアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｍ複素環、−（ＣＲ^ａ _２）_ｍＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｍシクレニルおよび−（ＣＲ^ａ _２）_ｍヘテロシクレニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクレニルおよびヘテロシクレニルは、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ニトロ、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ^ｃ）_２、ＣＯＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケノキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていても良く；
Ｒ^５は独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−アリールおよび−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび複素環は、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_３ジアルキルアミノまたはＣＯＯＲ^１１で置換されていても良く；
Ｒ^６は独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−アリールおよび−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび複素環は、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_３ジアルキルアミノまたはＣＯＯＲ^１１で置換されていても良く；
Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、ハロ、ニトロ、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−アリール、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル複素環、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキルヘテロシクレニル、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキルシクレニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＮＨＲ^５、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）Ｒ^５、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）ＯＲ^１０、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣＯＮＲ^５ＯＲ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＯＲ^５、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＳ（Ｏ）Ｒ^ｃおよび−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃで置換されていても良く；
Ｒ^８は独立に、Ｈ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｓ−ヘテロアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｓ−アリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｓ−複素環、−（ＣＲ^ａ _２）_ｓ−ヘテロシクレニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｓ−シクレニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｓＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール、アリール、複素環、ヘテロシクレニル、シクレニル、シクロアルキルおよびアルキルは、ＯＨ、ＮＨ_２、ニトロ、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ^ｃ）_２、ＣＯＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていても良く；
Ｒ^９は独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキルＯＲ^ｃ、Ｃ_０−Ｃ_６アルキルＮ（Ｒ^ｃ）_２、ＣＯＯＲ^１０、ニトロ、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、複素環またはＣ（Ｏ）ＮＨＲ^ｃで置換されていても良く；
Ｒ^１０は独立に、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚ−ヘテロアリール、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚ−アリールおよび−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚ−複素環からなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール、アリール、複素環、シクロアルキルおよびアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＯＨ、ハロまたはハロＣ_１−Ｃ_６アルキルで置換されていても良く；
Ｒ^１１は独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚヘテロアリール、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚアリールおよび−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚ複素環からなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール、アリール、複素環、シクロアルキルおよびアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＯＨ、ハロまたはハロＣ_１−Ｃ_６アルキルで置換されていても良く；
Ｒ^１７は独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚヘテロアリール、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚアリールおよび−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚ複素環からなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール、アリール、複素環、シクロアルキルおよびアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＯＨ、ハロまたはハロＣ_１−Ｃ_６アルキルで置換されていても良く；
Ｒ^ａは独立に、Ｈ、ＯＲ^ｃ、ＮＨ_２、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_２−Ｃ_６アルケニルであり、前記アルキルまたはアルケニルは、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ＮＨ_２、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ_２−Ｃ_４アルケニルで置換されていても良く；
Ｒ^ｃは独立に、Ｈ、または、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルアミノまたはＣ_１−Ｃ_３ジアルキルアミノで置換されていても良いＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｔは独立に、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑ−、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑ−Ｃ（＝ＣＨ_２）−、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−（ＣＲ^ａ _２）_ｑ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑ−Ｃ（＝ＮＨ）−または−Ｃ（＝ＮＨ）−（ＣＲ^ａ _２）_ｑ−であり；
Ｙは、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ−、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）−または−ＮＲ^ｃ−であり；
Ｕは、Ｈ、ＣＯＯＲ^１１、ＯＨ、ヘテロアリールまたは複素環であり；
ｎは独立に、０、１、２または３であり；
ｍは独立に、０、１または２であり；
ｑは独立に、０、１、２または３であり；
ｓは独立に、０、１または２であり；
ｔは独立に、０、１または２であり；
ｖは独立に、１、２、３または４であり；
ｚは独立に、０、１、２または３である。

一実施形態において、Ｒ^１０は独立に、ＯＨ、ハロまたはハロＣ_１−Ｃ_６アルキルで置換されていても良いＣ_１−Ｃ_６アルキルである。

第２の実施形態において、
Ｒ^１は、ＣＯＯＲ^１１、−ＮＨＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＣＯＮＲ^ｃＯＲ^ｃ、−ＯＲ^ｃ、および窒素含有の５員ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環からなる群から選択され、ここで、５員環は、ＯＲ^ｃ、ＳＲ^ｃ、ＮＨ_２、ニトロ、ＣＮ、アミド、ＣＯＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていても良く；
Ｒ^２は、アリール、ヘテロアリール、Ｗ−（ＣＲ^ａＲ^９）Ｒ^７および複素環からなる群から選択され、ここで、Ｗは、ＮＲ^ｃまたはＯであり、ここで、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロ、ＣＮ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（ＣＲ^ａ _２）ＯＲ^ｃおよび−（ＣＲ^ａ _２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃからなる群から選択されるＲ^１２で置換されていても良く、ここで、Ｒ^１２のアルキルは、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣＯＮ（Ｒ^ｃ）_２で置換されていても良く；
Ｒ^３は、−ＮＲ^ｃＲ^８、−ＯＲ^８、−ＳＲ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、−ＣＯＮＲ^ｃＲ^８、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｔ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、−Ｔ−アリール、−Ｔ−ヘテロアリール、−Ｔ−複素環、−Ｔ−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、−Ｔ−シクレニルおよび−Ｔ−ヘテロシクレニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクレニルおよびヘテロシクレニルは、ハロ、ＯＲ^ｃ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）ＯＲ^１１、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）Ｒ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＯＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＮＲ^ｃＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＳ（Ｏ）_２Ｒ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚヘテロアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚ複素環、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^８または−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＯ（ＣＲ^ａ _２）_ｚＹ（ＣＲ^ａ _２）_ｖＵで置換されていても良く、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環はさらに、ＯＨ、ハロまたはＣ_２−Ｃ_６アルケニルで置換されていることができ；
Ｒ^４は、−（ＣＲ^ａ _２）アリール、−（ＣＲ^ａ _２）ヘテロアリール、−（ＣＲ^ａ _２）複素環、−（ＣＲ^ａ _２）Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ａ _２）シクレニルおよび−（ＣＲ^ａ _２）ヘテロシクレニルからなる群から選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクレニルおよびヘテロシクレニルは、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ニトロ、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ^ｃ）_２、ＣＯＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケノキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていても良く；
Ｒ^７は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールまたは複素環は、ハロ、ニトロ、ＣＮ、−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＯＲ^ｃで置換されていても良く；
Ｒ^８は独立に、−（ＣＲ^ａ _２）−ヘテロアリール、−（ＣＲ^ａ _２）−アリール、−（ＣＲ^ａ _２）−複素環、−（ＣＲ^ａ _２）−ヘテロシクレニル、−（ＣＲ^ａ _２）シクレニル、−（ＣＲ^ａ _２）シクロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール、アリール、複素環、ヘテロシクレニル、シクレニル、シクロアルキルおよびアルキルは、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキルまたはハロ基で置換されていても良く；
Ｒ^９は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_４シクロアルキルであり、ここで、アルキルまたはシクロアルキルは、ＯＲ^ｃ、Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、複素環、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２またはＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換されていても良く；
Ｒ^１１は独立に、ＨおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、アルキルはＯＨまたはハロで置換されていても良く；
Ｒ^１７は独立に、Ｈまたはハロからなる群から選択され；
Ｒ^ａは独立に、Ｈ、ＯＲ^ｃ、ＮＨ_２、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_２−Ｃ_６アルケニルであり、前記アルキルまたはアルケニルは、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ＮＨ_２、Ｆ、ＣＦ_３、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ_２−Ｃ_４アルケニルで置換されていても良く；
Ｒ^ｃは独立に、Ｈ、または、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルアミノもしくはＣ_１−Ｃ_３ジアルキルアミノで置換されていても良いＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｔは独立に、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑ−または−Ｃ（＝ＣＨ_２）−であり；
Ｙは、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ−、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）−または−ＮＲ^ｃ−であり；
Ｕは、Ｈ、ＣＯＯＲ^１１、ＯＨ、ヘテロアリールまたは複素環であり；
ｑは独立に、０または１であり；
ｖは独立に、１または２であり；
ｚは独立に、０、１または２である。

第３の実施形態において、
Ｒ^１は、ＣＯＯＲ^１１、−ＮＨＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＣＯＮＲ^ｃＯＲ^ｃ、−ＯＲ^ｃ、および窒素含有の５員ヘテロシクレニル環からなる群から選択され、ここで、５員環は、ＯＲ^ｃ、ＳＲ^ｃ、ＮＨ_２、ニトロ、ＣＮ、アミド、ＣＯＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていても良く；
Ｒ^２は、アリール、ヘテロアリールおよび−ＮＲ^ｃ−（ＣＲ^ａＲ^９）Ｒ^７からなる群から選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（ＣＲ^ａ _２）ＯＲ^ｃからなる群から選択されるＲ^１２で置換されていても良く、ここで、Ｒ^１２のアルキルは、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣＯＮ（Ｒ^ｃ）_２で置換されていても良く；
Ｒ^３は、−Ｔ−アリール、−Ｔ−ヘテロアリールおよび−Ｔ−複素環からなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロ、ＯＲ^ｃ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）ＯＲ^１１、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）Ｒ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＯＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＮＲ^ｃＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＳ（Ｏ）_２Ｒ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚヘテロアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚ複素環、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^８または−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＯ（ＣＲ^ａ _２）_ｚＹ（ＣＲ^ａ _２）_ｖＵで置換されていても良く；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環は、さらに、ＯＨ、ハロまたはＣ_２−Ｃ_６アルケニルで置換されていることができ；
Ｒ^４は、−（ＣＲ^ａ _２）アリール、−（ＣＲ^ａ _２）Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよび−（ＣＲ^ａ _２）Ｃ_３−Ｃ_６シクレニルからなる群から選択され、ここで、アリール、シクロアルキルおよびシクレニルは、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ニトロ、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ^ｃ）_２、ＣＯＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケノキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていても良く；
Ｒ^７は、場合によりハロ、ニトロ、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＯＲ^ｃで置換されていても良いＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり；
Ｒ^９は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^１７は、Ｈであり；
他の全ての置換基は、式Ｉ下の第１の実施形態で定義されたものである。

第４の実施形態において、
Ｒ^１は、ＣＯＯＨ、または、テトラゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾロン、ジヒドロ−オキサジアゾリル、トリアゾリル、ジヒドロ−トリアゾリル、ジヒドロ−トリアゾロン、ピロリジニルおよびイミダゾリルからなる群から選択される窒素含有の５員ヘテロアリール、複素環もしくはヘテロシクレニル環であり、ここで、窒素含有の５員環は、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＨ_２、ＯＲ^ｃ、ＳＲ^ｃ、ＣＯＯＨまたは−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃで置換されていても良く、
他の全ての置換基は第１の実施形態で定義の通りである。

前記実施形態のうちの第５の実施形態において、Ｒ^１は、ＣＯＯＨ、または、テトラゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾロン、ジヒドロ−オキサジアゾリル、トリアゾリル、ジヒドロ−トリアゾリル、ジヒドロ−トリアゾロン、ピロリジニルおよびイミダゾリルからなる群から選択される窒素含有の５員ヘテロアリール、複素環もしくはヘテロシクレニル環であり、ここで、窒素含有の５員環は、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＨ_２、ＯＲ^ｃ、ＳＲ^ｃ、ＣＯＯＨまたは−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃで置換されていても良い。

前記実施形態のうちの第６の実施形態において、
Ｒ^１は、ＣＯＯＨ、

であり、
ここで、Ｒ^ｄは、ＣＨ_３またはＨである。

一実施形態において、Ｒ^１は、

であり、
Ｒ^ｄはＣＨ_３またはＨである。

別の実施形態において、Ｒ^１はＣＯＯＨ、

である。

別の実施形態において、Ｒ^１は、ＣＯＯＨ、

である。

さらに別の実施形態において、Ｒ^１は、

である。

さらに別の実施形態において、Ｒ^１は、

である。

前記実施形態についての本発明の別の態様において、Ｒ^７は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。別の実施形態において、Ｒ^７はシクロブチルである。

前記実施形態についての本発明の別の態様において、Ｒ^２は、

であり；
Ｒ^ｅは、Ｈ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）ＯＲ^１０、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_３アルキルまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
ＫおよびＬは、独立に、ＣＲ^１４またはＮであり；
Ｒ^１４は独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＯＲ^ｃ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚヘテロアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚ複素環、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚシクレニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚヘテロシクレニルであり、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクレニルまたはヘテロシクレニルは、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_３アルキルまたはＣＯＮ（Ｒ^ｃ）_２で置換されていても良く；
ｈは、０または１である。

一実施形態において、Ｒ^２は、

であり；
Ｒ_ｊは、Ｈまたはメチルであり、Ｒ^ｈは、ハロ、ＮＲ^ｃＲ^ｃ、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_４アルキル、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルＯＣ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４アルコキシであり；
ａは０、１または２である。

一実施形態において、Ｒ^２は、

であり；
Ｒ_ｊは、Ｈまたはメチルである。

別の実施形態において、Ｒ^２は、

である。

さらに別の実施形態において、Ｒ^２は、

である。

さらに別の実施形態において、Ｒ^２は、

であり；
Ｒ^ｅはハロである。

前記実施形態についての本発明の別の態様において、Ｒ^３は、場合によりハロ、ＯＲ^ｃ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）ＯＲ^１１、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）Ｒ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＯＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＮＲ^ｃＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＳ（Ｏ）_２Ｒ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚヘテロアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚ複素環、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^８または−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＯ（ＣＲ^ａ _２）_ｚＹ（ＣＲ^ａ _２）_ｖＵで置換されていても良い、−Ｔ−複素環であり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環は、さらに、ＯＨ、ハロまたはＣ_２−Ｃ_６アルケニルで置換されていることができる。

一実施形態において、Ｒ^３のヘテロアリールまたは複素環基は、ピリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、フェニル、ピペリジニル、ベンゾチオフェニル、チアゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ベンゾフラニル、キノキサリニル、ピラゾリル、ナフタレニル、ジヒドロ−インデニル、キノリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、フラニル、オキサジアゾリル、オクタヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、アゼチジニル、オキサゼパニルまたはオキサゾリジニルである。

前記実施形態についての本発明のさらに別の態様において、Ｒ^３は

であり；
Ｘは、ＮＲ^１９、ＣＲ^１６ _２、ＳまたはＯであり；
Ｒ^１５は独立に、フェニル、５員もしくは６員の複素環またはヘテロアリール、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルケニル、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、アミノ、ＣＮ、ＯＨおよびＳＨからなる群から選択され；二つの隣接するＲ^１５は、縮合Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたは複素環を形成しており；二つの隣接しないＲ^１５は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレンを形成しており；または同一の炭素原子に結合した２個のＲ^１５は、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたは複素環を形成しており、ここで、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環は、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルケニル、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、アミノ、ＣＮ、ＯＨまたはＳＨからなる群から選択されるＲ^１３で置換されていても良く；
Ｒ^１６は独立に、Ｈ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルケニル、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、アミノ、ＣＮ、ＯＨおよびＳＨからなる群から選択され；
Ｒ^１９は独立に、Ｈ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルからなる群から選択され；
ｆは、０、１または２であり；
ｇは、０、１または２であり；
ｊは独立に、０、１、２、３、４、５、６、７または８である。

一実施形態において、Ｒ^１５は独立に、フェニル、５員もしくは６員の複素環またはヘテロアリール、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルケニル、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、アミノ、ＣＮ、ＯＨおよびＳＨからなる群から選択され；二つの隣接するＲ^１５は、縮合Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたは複素環を形成しており；または同一の炭素原子に結合した２個のＲ^１５は、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたは複素環を形成しており、ここで、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環は、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルケニル、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、アミノ、ＣＮ、ＯＨまたはＳＨからなる群から選択されるＲ^１３で置換されていても良く；Ｒ^１６は独立に、Ｈ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルケニル、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、アミノ、ＣＮ、ＯＨおよびＳＨからなる群から選択される。

別の実施形態において、Ｒ^１５は独立に、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシＣ_１−Ｃ_３アルキルまたはＮＨ_２である。

一実施形態において、ｊは独立に、０、１または２である。

一実施形態において、ｆは０または１である。

一実施形態において、Ｒ^３は、

である。

であり、
Ｘは、ＣＲ^１６ _２、ＳまたはＯであり；
Ｒ^１３、Ｒ^１５およびＲ^１６は、独立に、Ｈ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルケニル、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルＣ_２−Ｃ_６アルケニル、アミノ、ＣＮ、ＯＨまたはＳＨであり；
Ａは、フェニルまたは５から６員のヘテロアリールであり；
ｒは独立に、０、１、２、３、４または５であり；
ｊは独立に、０、１、２または３である。

一実施形態において、Ｒ^１３、Ｒ^１５およびＲ^１６は、独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシまたはＮＨ_２である。

一実施形態において、ｒは、独立に、０または１であり；ｊは独立に、０または１である。

別の実施形態において、ＸはＯである。

さらに別の実施形態において、Ａは、フェニル、ピリジルまたはオキサジアゾリルである。

別の実施形態において、Ｒ^３は

である。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３は

である。

前記実施形態についての本発明の別の態様において、Ｒ^３は、

であり、
環Ｂは、縮合Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルであり；
Ｘは、ＣＲ^１６ _２、ＳまたはＯであり；
Ｒ^１３、Ｒ^１５およびＲ^１６は、独立に、Ｈ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルケニル、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、アミノ、ＣＮ、ＯＨまたはＳＨであり；
ｒは独立に、０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；
ｊは独立に、０、１、２、３または４である。

一実施形態において、ｒは独立に、０または１であり；ｊは独立に、０または１である。

別の実施形態において、ＸはＯである。

前記実施形態についての本発明のさらに別の態様において、Ｒ^３は、

であり、Ｒ^１５は独立に、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルケニル、ハロハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、アミノ、ＣＮ、ＯＨまたはＳＨであり；
ｆは０、１または２であり；
ｊは独立に、０、１、２、３、４、５または６である。

一実施形態において、Ｒ^１５は独立に、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシＣ_１−Ｃ_３アルキルまたはＮＨ_２である。

一実施形態において、ｆは、０または１である。

であり、
Ｘは、ＣＨ_２またはＯであり；
Ｒ^１８およびＲ^２０は、独立に、Ｈ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルケニル、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、アミノ、ＣＮ、ＯＨまたはＳＨであり；そして
ｆは、０、１または２である。

であり、
Ｒ^１５は独立に、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルケニル、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、アミノ、ＣＮ、ＯＨまたはＳＨであり；
ｊは独立に、０、１、２、３または４である。

一実施形態において、ｊは独立に、０または１である。

本発明の別の態様において、
Ｒ^１は、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、

であり、
ここで、Ｒ^ｄは、メチルまたはＨであり、
Ｒ^２は、

であり、
Ｒ_ｊは、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ^ｈは独立に、ハロ、ＮＲ^ｃＲ^ｃ、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_４アルキル、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルＯＣ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４アルコキシであり；
ａは、０、１または２であり；
Ｒ^３は、

であり、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^１６、ＣＲ^１６ _２またはＳＯ_２であり；
Ｒ^１５は独立に、フェニル、５員もしくは６員のヘテロアリール、複素環、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_０−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシＣ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシＣ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシＣ_３−Ｃ_５シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ _２およびヒドロキシＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群から選択され；
二つの隣接しないＲ^１５は、Ｃ_２−Ｃ_３アルキレン架橋を形成しており；
二つの隣接するＲ^１５は、縮合Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたは４、５もしくは６員の複素環を形成しており；
または同一の炭素原子に結合した２個のＲ^１５は、＝Ｏ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたは５員もしくは６員の複素環を形成しており、
ここで、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環は、ハロまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換されていても良く；
Ｒ^１６は独立に、Ｈ、ハロＣ_１−Ｃ_３アルキル、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_３アルコキシＣ_０−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシＣ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ _２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｃおよびヒドロキシＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^ｃは独立に、Ｈ、または、ハロもしくはＣ_１−Ｃ_３アルコキシで置換されていても良いＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^１０は独立に、ハロで置換されていても良いＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^ｆは独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはＣ_３−Ｃ_４シクロアルキルであり、ここで、アルキルまたはシクロアルキルは、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシまたは４から６員の複素環で置換されていても良く；
ｆは、０、１または２であり；
ｇは、０または１であり；
ｊは独立に、０、１または２であり；
またはＲ^３は、ＮＲ^８Ｒ^ｃ、Ｔ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｔ−アリール、−Ｔ−ヘテロアリール、Ｔ−複素環、Ｔ−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環およびシクロアルキルは、ハロ、ＯＲ^ｃ、ＳＲ^ｃ、ＳＯ_２Ｒ^ｃ、ハロＣ_１−Ｃ_３アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_３アルコキシまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換されていても良く；
Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルまたは複素環であり、ここで、アルキル、アリールまたは複素環は、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシまたはハロＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換されていても良く；
Ｔは独立に、−（ＣＲ^ａ _２）−_、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ^ａは独立に、Ｈ、ＯＲ^ｃ、ハロまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり、ここで、アルキルは、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、ハロまたはハロＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換されていても良く；
Ｒ^４は、

であり、
Ｒ^ｂおよびＲ^ｓは、独立に、Ｈ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_３アルキルまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^ｇは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^ｃまたはメチルであり；
ｉおよびｌは、独立に、０、１、２、３、４または５であり；そして
ｅは、０、１または２である。

本発明のさらに別の態様において、
Ｒ^１は、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、

であり、ここで、Ｒ^ｄは、メチルまたはＨであり、
Ｒ^２は、

であり；
Ｒ^ｈは独立に、ハロ、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_４アルキル、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルＯＣ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４アルコキシであり；
ａは、０、１または２であり；
Ｒ^３は、

であり；
Ｘは、ＮＲ^１６、ＣＲ^１６ _２またはＳＯ_２であり；
Ｒ^１５は独立に、フェニル、５員もしくは６員のヘテロアリール、複素環、ハロＣ_１−Ｃ_３アルキル、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_３アルコキシＣ_０−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシＣ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ _２およびヒドロキシＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群から選択され；
二つの隣接しないＲ^１５は、Ｃ_２−Ｃ_３アルキレン架橋を形成しており；
二つの隣接するＲ^１５は、縮合Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたは５員もしくは６員の複素環を形成しており；
または同一の炭素原子に結合した２個のＲ^１５は、＝Ｏ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたは５員もしくは６員の複素環を形成しており、
ここで、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環は、ハロまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換されていても良く；
Ｒ^１６は独立に、Ｈ、ハロＣ_１−Ｃ_３アルキル、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_３アルコキシＣ_０−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシＣ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ _２およびヒドロキシＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^ｃは独立に、Ｈ、または、ハロで置換されていても良いＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^ｆは独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはＣ_３−Ｃ_４シクロアルキルであり；
ｆは、０、１または２であり；
ｇは、０または１であり；
ｊは独立に、０、１または２であり；
またはＲ^３は、ＮＲ^８Ｒ^ｃ、Ｔ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｔ−アリール、−Ｔ−ヘテロアリール、Ｔ−複素環、Ｔ−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環およびシクロアルキルは、ハロ、ＯＲ^ｃ、ＳＯ_２Ｒ^ｃ、ハロＣ_１−Ｃ_３アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_３アルコキシまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換されていても良く；
Ｒ^８は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルまたは複素環であり、ここで、アルキル、アリールまたは複素環は、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシまたはハロＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換されていても良く；
Ｔは独立に、−（ＣＲ^ａ _２）−、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ^ａは独立に、Ｈ、ＯＲ^ｃ、ハロまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり、前記アルキルは、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、ハロまたはハロＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換されていても良く；
Ｒ^４は、

であり；
Ｒ^ｂおよびＲ^ｓは、独立に、Ｈ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_３アルキルまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^ｇは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^ｃまたはメチルであり；
ｉおよびｌは、独立に、０、１、２、３、４または５であり；
ｅは、０、１または２である。

一実施形態において、Ｒ^３は、

であり；
Ｘは、ＮＲ^１６、ＣＲ^１６ _２またはＳＯ_２であり；
Ｒ^１５は独立に、フェニル；オキサジアゾール、オキサゾール、トリアゾール、チアゾールおよびイソキサゾールから選択されるヘテロアリール基、ハロＣ_１−Ｃ_３アルキル、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_３アルコキシＣ_０−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシＣ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ _２およびヒドロキシＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群から選択され；
二つの隣接しないＲ^１５は、Ｃ_２−Ｃ_３アルキレン架橋を形成しており；
二つの隣接するＲ^１５は、縮合Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、フロもしくはピラノ環を形成しており；
または、同一の炭素原子に結合した２個のＲ^１５は、＝Ｏ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたは５員もしくは６員の複素環を形成しており、ここで、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環は、ハロまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換されていても良い。

別の実施形態において、Ｒ^２は、

であり；
Ｒ^３はフェニルまたはピリジルであり、ここで、フェニルまたはピリジルは、ハロ、ＯＲ^ｃ、ハロＣ_１−Ｃ_３アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_３アルコキシまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換されていても良い。

別の実施形態において、Ｒ^３は

であり；
Ｒ^１３は独立に、Ｈまたはハロであり；
Ｒ^１５は独立に、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^１８は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；そして、
ｒは独立に、０、１または２である。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３は、

であり；
Ｒ^１５は独立に、５員のヘテロアリール、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃ）_２またはＯＨであり；
ｊは独立に、０、１、２または３である。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３は、

であり；
環Ｂは、縮合Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたは縮合５員もしくは６員の複素環であり、
ここで、Ｏがヘテロ原子であり；
Ｘは、ＣＨ_２、ＮＨまたはＯである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３は、

である。別の実施形態において、Ｒ^３は

である。さらに別の実施形態において、Ｒ^３は

である。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３は、

であり、
環Ｂは、縮合Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたは縮合５員もしくは６員の複素環であり、
ここで、Ｏは、複素環中のヘテロ原子であり；
Ｘは、ＣＨ_２またはＮＨであり；
Ｒ^１３は独立に、Ｈ、ハロＣ_１−Ｃ_３アルキル、ハロまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^１５は独立に、Ｈ、ハロＣ_１−Ｃ_３アルキル、ハロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであり、または同一の炭素上の２個のＲ^１５が＝Ｏを形成しており；
Ｒ^ｆは独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはＣ_３−Ｃ_４シクロアルキルであり；
ｒは独立に、０または１であり；そして
ｊは独立に、０または１である。

さらに別の実施形態において、Ｒ^３は

であり、
Ｆは、ＯまたはＣＨ_２であり；
ｈは、０、１または２であり；
ｃは、０、１または２であり；そして
ｄは０、１または２である。

前記実施形態の別の態様において、
Ｒ^１は、ＣＯＯＨ、

であり、
Ｒ^２は、

であり、そして、Ｒ^ｅはハロである。

前記実施形態における本発明のさらに別の態様において、Ｒ^４は−ＣＨ_２−Ｙまたは−ＣＨ_２（ＣＨ_３）−Ｙであり、ここで、Ｙは、場合によりハロＣ_１−Ｃ_３アルキル、ハロＣ_２−Ｃ_３アルケニル、ハロ、Ｃ_３−Ｃ_４シクロアルキル、ハロＣ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_３アルケノキシ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニル、アミノ、ＣＮ、ＯＨまたはＳＨで置換されていても良い、フェニルまたはシクロヘキシルである。一実施形態において、Ｒ^４は、−ＣＨ_２−Ｙまたは−ＣＨ_２（ＣＨ_３）−Ｙであり、ここで、Ｙは、場合によりＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ハロ、シクロプロピル、ＯＣＦ_３、ＯＣＨ_３、メチル、アミノ、ＣＮ、ＯＨまたはＳＨで置換されていても良い、フェニルまたはシクロヘキシルである。

一実施形態において、
Ｒ^４は、

であり；
Ｒ^ｂは、Ｈ、ハロＣ_１−Ｃ_３アルキルまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^ｇは、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ^ｓは、Ｈまたはハロであり；
ｅは、０または１である。

一実施形態において、
Ｒ^４は、

であり；
Ｒ^ｂは独立に、Ｈ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_３アルキルまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^ｇは、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^ｃまたはメチルであり；
Ｒ^ｃは独立に、Ｈ、または、ハロで置換されていても良いＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
ｌは、０、１、２、３、４または５であり；そして
ｅは、０、１または２である。

別の実施形態において、Ｒ^４は、ＣＨ_２−シクロヘキシル、

、ベンジル、

であり、そして、Ｒ^ｂは、Ｈ、ハロＣ_１−Ｃ_３アルキル、ハロＣ_２−Ｃ_３アルケニル、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニル、アミノ、ＣＮ、ＯＨまたはＳＨである。

別の実施形態において、Ｒ^４は

であり、Ｒ^ｇおよびＲ^ｂは独立に、Ｈまたはメチルである。

さらに別の実施形態において、Ｒ^４は、

である。

一実施形態において、Ｒ^４は、

である。

別の実施形態において、Ｒ^４は、

である。

さらに別の実施形態において、Ｒ^４は、

である。

別の実施形態において、Ｒ^４は、

である。

本発明の化合物の具体例には、
（Ｒ）−４−（（１−シクロブチルエチル）アミノ）−２−（４−イソプロピルピリジン−２−イル）−７−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛［（１Ｒ）−１−シクロブチルエチル］アミノ｝−２−［４−（１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛［（１Ｒ）−１−シクロブチルエチル］アミノ｝−２−（３−メチルフェニル）−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛［（１Ｒ）−１−シクロブチルエチル］アミノ｝−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［４−（１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
５−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−｛３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−４−（３−メチルフェニル）−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（３−クロロフェニル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
５−｛４−（３−クロロフェニル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−２−（（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（オクタヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
５−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
５−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（４ａＳ，７ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（オクタヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
５−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（オクタヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（４ａＳ，７ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
５−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（オクタヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛７−ブロモ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［６−（トリフルオロメチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（３−エチルモルホリン−４−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（２−オキサ−５−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（２，５−ジメチルモルホリン−４−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（３−メチル−１，４−オキサゼパン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［２−（１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［３−（２−フルオロフェニル）モルホリン−４−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［２−（１−メトキシエチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［３−（２−フルオロフェニル）モルホリン−４−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（２，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（２−シクロプロピルピロリジン−１−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−イル）−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛２−（５−アザスピロ［３．４］オクタ−５−イル）−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［２−（１，１−ジメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［２−（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（２Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；および
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
またはその立体異性体；
または医薬として許容されるその塩；
またはその立体異性体の医薬として許容されるその塩；
などがあるが、これらに限定されるものではない。

本発明の化合物の他の具体的な例には、
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［２−（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（トランス−２−メチル−５−フェニルモルホリン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（ヘキサヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
１−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｄ−プロリンアミド；
１−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［２−（３−エチル−５−メチルイソキサゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−｛２−［（１−メチルエトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−｛２−［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（トランス−２，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（７−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナ−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（８−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デカ−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−１（５Ｈ）−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（２Ｓ）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
１−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−エチル−Ｄ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−４−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，５−ジメチルピペラジン−２−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｒ）−５−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（３−メチル−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル）−２−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（５Ｒ）−４−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（１Ｒ）−１−（４−メチルシクロヘキシル）エチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，５−ジメチルピペラジン−２−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−［（１Ｒ）−１−（４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−イソプロピルピロリジン−１−イル）−３−（（Ｒ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−メチルピロリジン−１−イル）−３−（（Ｒ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル）−３−（（Ｒ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛２−［（２Ｒ）−４−アセチル−２−メチルピペラジン−１−イル］−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（シクロプロピルカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛２−［（２Ｒ，６Ｒ）−４−アセチル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（シクロプロピルカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［シクロペンチル（エトキシ）メチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
５−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［シクロペンチル（エトキシ）メチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（１−エトキシエチル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（１−エトキシプロピル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−２−（１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−２−（１−プロポキシプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［エトキシ（フェニル）メチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（１−ヒドロキシ−２−メトキシ−１−フェニルエチル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（エトキシ（ピリジン−２−イル）メチル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（エトキシ（ピリジン−３−イル）メチル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２−フルオロフェニル）カルボニル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［１−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−フルオロエチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（１−フェニルエテニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［１−（２−フルオロフェニル）エテニル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；および
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（１−メチリデンブチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
またはその立体異性体；
または医薬として許容されるその塩；
またはその立体異性体の医薬として許容されるその塩
などがあるが、これらに限定されるものではない。

本発明の化合物の別の具体的な例には、
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（トランス−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
１−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２−フルオロフェニル）アミノ］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−２−メチルプロピル）（メチル）アミノ］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［エチル（２−メトキシエチル）アミノ］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
１−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシエチル）（プロピル）アミノ］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（１−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
１−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−エチル−Ｌ−プロリンアミド；
３−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［シス−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［トランス−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［シス−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（４ａＳ，７ａＳ）−４−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１−メチルオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−２−オン；
４−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−５−エチル−１−メチルピペラジン−２−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−１（５Ｈ）−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＲ）−１−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸ベンジル；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（４ａＲ，８ａＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−６−ベンジルオクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−（１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（３−ヒドロキシオクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（１−メトキシシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（１−メトキシシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（３−メチルチオモルホリン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−エトキシ−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，７ａＲ）−４−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１−エチルオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−２−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−メトキシエトキシ）−２−（１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（トランス）−５，５−ジフルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（トランス）−３−メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−エチル−２−メチルモルホリン−４−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（トランス）−６，６−ジフルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−ピリジン−２−イルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（ヘキサヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（２−メチルヘキサヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（トランス）−ヘキサヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（トランス）−６−フルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（５ａＨ）−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（２，２，３−トリメチルモルホリン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（２−メチルオクタヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛２−（ベンジルアミノ）−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−１−メチルエチル）アミノ］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（２−メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（２Ｒ，３Ｒ）−２，３，６−トリメチルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−１−メチルエチル）（メチル）アミノ］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［メチル（フェニル）アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［メチル（フェニル）アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（フェニルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル）−２−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（５Ｒ）−４−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，５−ジメチルピペラジン−２−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−［１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（プロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−［１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−３−［１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−３−［１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（３Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４、５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸エチル；
（３Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−エチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−プロパノイルピペラジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（シクロブチルカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛２−［（２Ｒ，６Ｒ）−４−ブタノイル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（３Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸メチル；
（３Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸１−メチルエチル；
（３Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジメチル−Ｎ−プロピルピペラジン−１−カルボキサミド；
（３Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジメチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
３−｛２−（４−アセチル−２，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［４−（シクロプロピルカルボニル）−２，３−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（２−メチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−４−（シクロプロピルカルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛２−［（４ａＲ，７ａＲ）−４−アセチルオクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−１−イル］−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−４−（ジフルオロアセチル）オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−４−（シクロブチルカルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（３Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ，３，５−テトラメチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（３Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ，３，５−トリメチルピペラジン−１−カルボキサミド；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−｛（２Ｒ，６Ｒ）−４−［（１−フルオロシクロプロピル）カルボニル］−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル｝−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−｛（２Ｒ，６Ｒ）−４−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルボニル］−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル｝−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（ジフルオロアセチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−｛（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−｛（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−［（１−メチルシクロプロピル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（オキセタン−３−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（メトキシアセチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（１−エトキシ−２−ヒドロキシエチル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（１−エトキシ−２−メトキシエチル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［シクロプロピル（エトキシ）メチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［エトキシ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［シクロプロピル（２−メトキシエトキシ）メチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（エトキシ（ピリジン−２−イル）メチル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［エトキシ（１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［エトキシ（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［エトキシ（１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［ピリジン−２−イル（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（１ＲまたはＳ）−１−フルオロ−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（１ＲまたはＳ）−１−フルオロ−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）エチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（１ＲまたはＳ）−１−フルオロ−１−（３−メチルピリジン−２−イル）エチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（１ＲまたはＳ）−１−フルオロ−１−（ピリジン−２−イル）エチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（１−フルオロ−２−メトキシ−１−メチルエチル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［１−（メトキシメチル）ブチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（１−メチルエテニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシ−１−メチルエチル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（２−エトキシ−１−メチルエチル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［１−（メチル−２−（１−メチルエトキシ）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［１−（メトキシメチル）プロピル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［１−（メトキシメチル）−２−メチルプロピル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［４−（１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛７−ブロモ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛７−クロロ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−７−フルオロ−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−７−メトキシ−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−７−メチル−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
４−（５−クロロピリジン−３−イル）−７−（ジメチルアミノ）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２ＲまたはＳ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝メタンスルホンアミド；
４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン；
５−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン；
４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチル；
４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチル；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（ＳまたはＲ）−シクロプロピル（エトキシ）メチル］−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（１ＳまたはＲ）−１−エトキシエチル］−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（１ＲまたはＳ）−１−エトキシ−２−メトキシエチル］−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−｛（２Ｒ）−４−［（１−フルオロシクロプロピル）カルボニル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−エチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
５−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−エチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（３−エチルシクロペンチル）メチル］−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−［５−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４ａＳ，７ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−［（４ａＳ，７ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−［５−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−［５−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−［（４ａＳ，７ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
５−クロロ−３−｛２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−４−（５−メチルピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛２−［（４ａＳ，７ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−４−（５−メチルピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−［５−クロロ−２−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
５−クロロ−３−｛３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−４−ピリミジン−５−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−４−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−４−（ピリダジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−４−（ピリダジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［１−メチル−２−（メチルスルファニル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［１−メチル−２−（メチルスルホニル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−｛１−［（メチルスルファニル）メチル］プロピル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−｛１−［（メチルスルホニル）メチル］プロピル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−｛２−メチル−１−［（メチルスルホニル）メチル］プロピル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
６−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛４−（シクロブチルメトキシ）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（１−シクロブチルエトキシ）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
またはその立体異性体；
または医薬として許容されるその塩；
またはその立体異性体の医薬として許容されるその塩
などがあるが、これらに限定されるものではない。

化学的定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」とは指定炭素原子数の分岐および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を含む。例えば、「Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル」におけるＣ_１−Ｃ_１０とは、直鎖または分岐配置での炭素原子数１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０の基を含むものと定義される。例えば、「Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル」としては具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを含む。

「アルキルアリール」、「アルキルシクロアルキル」および「アルキル複素環」という用語で使用される場合に、「アルキル」という用語は各基のアルキル部分を意味し、各部分の複素環部分における原子数を説明するものではない。一実施形態において、炭素原子数を指定しない場合には、「アルキルアリール」、「アルキルシクロアルキル」および「アルキル複素環」の「アルキル」とはＣ_１−Ｃ_１２アルキルを指し、別の実施形態ではＣ_１−Ｃ_６アルキルを指す。

「シクロアルキル」という用語は、指定炭素原子数を有する単環式、二環式もしくはスピロ環状の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。シクロアルキルは、例えばメチレン、エチレンまたはプロピレン架橋で架橋されていても良い（すなわち二環式部分を形成）。シクロアルキルはフェニルなどのアリール基と縮合していてもよく、理解すべき点として、シクロアルキル置換基はシクロアルキル基を介して結合している。例えば、「シクロアルキル」には、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、２，２−ジメチルシクロブチル、２−エチルシクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。「シクロアルキル」にはさらに、＝ＣＨ_２が同じ環炭素原子上の２個の使える水素に代わって存在する上記のシクロアルキル環も含む。

「シクレニル」という用語は、指定数の炭素原子を有する単環式、二環式またはスピロ環状の不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。シクレニルは、例えばメチレン、エチレンまたはプロピレン架橋によって架橋（すなわち、二環式部分の形成）されていても良い。シクレニルはフェニルなどのアリール基と縮合していてもよく、理解すべき点として、シクレニル置換基はシクレニル基を介して結合している。例えば、「シクレニル」には、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどがある。「シクレニル」にはさらに、＝ＣＨ_２が同じ環炭素原子上の２個の使える水素に代わって存在する上記のシクレニル環も含む。

一実施形態において、炭素原子数を指定しない場合には、「アルキル」とはＣ_１−Ｃ_１２アルキルを指し、別の実施形態において、「アルキル」とはＣ_１−Ｃ_６アルキルを指す。一実施形態において、炭素原子数を指定しない場合には、「シクロアルキル」とはＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキルを指し、別の実施形態において、「シクロアルキル」とはＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルを指す。一実施形態において、炭素原子数を指定しない場合には、「シクレニル」はＣ_５−Ｃ_１０シクレニルを指し、さらに別の実施形態において、「シクレニル」はＣ_５−Ｃ_７シクレニルを指す。一実施形態において、「アルキル」の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルおよびｉ−ブチルなどを含む。

「アルキレン」という用語は、指定炭素原子数の炭化水素ジラジカル基を意味する。例えば、「アルキレン」には、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−などがある。一実施形態において、炭素原子数を指定しない場合には、「アルキレン」とはＣ_１−Ｃ_１２アルキレンを指し、別の実施形態において、「アルキレン」とはＣ_１−Ｃ_６アルキレンを指す。

炭素原子数を指定しない場合には、「アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素原子および少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖、分岐もしくは環状の非芳香族炭化水素基を指す。好ましくは、一つの炭素−炭素二重結合が存在し、４個以下の非芳香族炭素−炭素二重結合が存在していてもよい。従って、「Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル」とは、２から６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニルおよびシクロヘキセニルなどを含む。アルケニル基の直鎖、分岐もしくは環状部分は二重結合を含んでいても良く、置換されたアルケニル基が示されている場合は、置換されていても良い。

「アルケニレン」は、上記で定義のアルケニル基のジラジカル基を意味する。例えば、「アルケニレン」には、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２などを含む。

「アルキニル」という用語は、２から１０個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、直鎖、分岐もしくは環状の炭化水素基を指す。３個までの炭素−炭素三重結合が存在していても良い。従って、「Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル」とは、２から６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基には、エチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどを含む。アルキニル基の直鎖、分岐または環状部分が三重結合を有することができ、置換されたアルキニル基が示されている場合には置換されていても良い。

ある場合には、置換基は、（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−アリールのようにゼロを含む炭素範囲で定義することができる。アリールがフェニルである場合、それの定義はフェニル自体ならびに−ＣＨ_２Ｐｈ、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）Ｐｈなどを含み得る。

「アリール」とは、各環７個までの原子の安定な単環式、二環式もしくは三環式の炭素環であって、少なくとも１個の環が芳香族であるものを意味するものである。そのようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルおよびビフェニルなどがある。アリール置換基が二環式であり、１個の環が非芳香族である場合、結合は芳香族環を介したものであることは明らかである。

一実施形態において、「アリール」とは炭素原子数６から１４の芳香環であり、５員もしくは６員シクロアルキル基と縮合した炭素環式芳香族基（例えばインダン）を含む。炭素環式芳香族基の例には、フェニル、ナフチル（例えば１−ナフチルおよび２−ナフチル）、アントラセニル（例えば１−アントラセニル、２−アントラセニル）、フェナントレニル、フルオレノニル（例えば９−フルオレノニル）、インダニルなどを含むが、これらに限定されるものではない。

本明細書で使用される場合のヘテロアリールという用語は、各環７個までの安定な単環式、二環式または三環式の環であって、少なくとも１個の環が芳香族であり、炭素、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子を含むものを表す。別の実施形態において、ヘテロアリールという用語は、５から１４個の炭素環原子ならびにＯ、ＮまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子の、単環、二環系または三環系の芳香環を指す。下記複素環の定義と同様に、「ヘテロアリール」も、いずれかの窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキサイド誘導体を含むものと理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、一方の環が非芳香族であるかまたはヘテロ原子を含まない場合には、一実施形態において、結合は、それぞれ芳香環を含むヘテロ原子を介したものである。

この定義の範囲内のヘテロアリール基には、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンを含み、これらに限定されるものではない。ヘテロアリールの別の例には、ピリジル（例えば２−ピリジル（別称α−ピリジル）、３−ピリジル（別称β−ピリジル）および４−ピリジル（別称γ−ピリジル））、チエニル（例えば２−チエニルおよび３−チエニル）、フラニル（例えば２−フラニルおよび３−フラニル）、ピリミジル（例えば２−ピリミジルおよび４−ピリミジル）、イミダゾリル（例えば２−イミダゾリル）、ピラニル（例えば２−ピラニルおよび３−ピラニル）、ピラゾリル（例えば４−ピラゾリルおよび５−ピラゾリル）、チアゾリル（例えば２−チアゾリル、４−チアゾリルおよび５−チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル（例えば２−オキサゾイル、４−オキサゾイルおよび５−オキサゾイル）、イソオキサゾイル、ピロリル、ピリダジニル、ピラジニルなどを含み、これらに限定されるものではない。

一実施形態において、「ヘテロアリール」は１個以上の他のヘテロアリールまたは非芳香族複素環と縮合したヘテロアリールである「縮合多環式芳香族」も含み得る。例としては、キノリニルおよびイソキノリニル（例えば２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、５−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニルおよび８−キノリニル、１−イソキノリニル、３−キノリニル、４−イソキノリニル、５−イソキノリニル、６−イソキノリニル、７−イソキノリニルおよび８−イソキノリニル）、ベンゾフラニル（例えば２−ベンゾフラニルおよび３−ベンゾフラニル）、ジベンゾフラニル（例えば２，３−ジヒドロベンゾフラニル）、ジベンゾチオフェニル、ベンゾチエニル（例えば２−ベンゾチエニルおよび３−ベンゾチエニル）、インドリル（例えば２−インドリルおよび３−インドリル）、ベンゾチアゾリル（例えば２−ベンゾチアゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾイミダゾリル（例えば２−ベンゾイミダゾリル）、イソインドリル（例えば１−イソインドリルおよび３−イソインドリル）、ベンゾトリアゾリル、プリニル、チアナフテニル、ピラジニルなどを含む。

「複素環」は、各環に７個までの原子を含む非芳香族飽和単環式、二環式、三環式またはスピロ環式の環系を意味するか、３から１４個もしくは５から１０個の環原子を含み、その環系中の原子のうちの１以上が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素、リンもしくは硫黄の単独もしくは組み合わせである。その環系には隣接する酸素および／または硫黄原子はない。好ましい複素環は、約５から約６個の環原子を含む。複素環は、フェニルまたはヘテロシクレニルなどの芳香族アリール基と縮合していても良い。複素環は、例えばメチレン、エチレンまたはプロピレン架橋で架橋（すなわち、二環式部分を形成）されていても良い。複素環根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも、それぞれ窒素、酸素または硫黄原子が環原子として存在することを意味している。複素環の窒素または硫黄原子は酸化されて、相当するＮ−オキサイド、Ｓ−オキサイドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドとなっていても良い。好適な単環式複素環の例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどを含み、これらに限定されるものではない。「複素環」はさらに、＝Ｏが同じ環炭素原子上の２個の使える水素に代わって存在する上記の複素環も含む。そのような部分の１例は、下記のピロリドンである。

指定された複素環基に含まれるヘテロ原子を説明するに際して、「Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳの群から選択される１から×個のヘテロ原子を有する」（×は指定された整数である。）という表現は、例えば、指定された複素環中の各ヘテロ原子が独立に、ヘテロ原子の指定された選択から選択されることを意味する。複素環置換基の結合は、炭素原子を介して、またはヘテロ原子を介してのものであることができる。複素環置換基が二環式であり、一方の環が芳香族不飽和であり、および／またはヘテロ原子を含まない場合、一実施形態において、その結合は、ヘテロ原子含有非芳香族飽和環を介したものである。

「ヘテロシクレニル」は、各環に７個までの原子を含む、非芳香族不飽和単環式、二環式、三環式またはスピロ環式の環系を意味する。好ましくは、ヘテロシクレニルは、３から１４個もしくは５から１０個の環原子を含み、その環系中の原子のうちの１以上が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素もしくは硫黄の単独もしくは組み合わせであり、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む。その環系には隣接する酸素および／または硫黄原子はない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５から約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニルは、例えばメチレン、エチレンまたはプロピレン架橋で架橋（すなわち、二環式部分を形成）されていても良い。ヘテロシクレニル根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、少なくとも、それぞれ窒素、酸素、リンまたは硫黄原子が環原子として存在することを意味している。ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は酸化されて、相当するＮ−オキサイド、Ｓ−オキサイドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドとなっていても良い。好適なヘテロシクレニル基の例には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどを含み、これらに限定されるものではない。「ヘテロシクレニル」はさらに、＝Ｏが同じ環炭素原子上の２個の使える水素に代わって存在する上記のヘテロシクレニル環も含む。そのような部分の１例は、下記のピロリジノンである。

指定されたヘテロシクレニル基に含まれるヘテロ原子を説明するに際して、「Ｎ、Ｏ、ＰおよびＳの群から選択される１から×個のヘテロ原子を有する」（×は指定された整数である。）という表現は、例えば、指定されたヘテロシクレニル中の各ヘテロ原子が独立に、ヘテロ原子の指定された選択から選択されることを意味する。ヘテロシクレニル置換基が二環式であり、一方の環が芳香族飽和であり、および／またはヘテロ原子を含まない場合、一実施形態において、その結合は、ヘテロ原子含有非芳香族不飽和環を介したものである。

やはり留意すべき点として、例えば、本発明のある種の実施形態では、下記の部分：

などの互変異性型は等価であると見なされる。

「アルキルアリール基」とは、アリール基、例えばフェニル基で置換されたアルキル基である。好適なアリール基は本明細書に記載されており、好適なアルキル基は本明細書に記載されている。親部分への結合は、アリール基を介したものである。

「アルキルヘテロアリール基」とは、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基である。好適なヘテロアリール基は本明細書に記載されており、好適なアルキル基は本明細書に記載されている。親部分への結合は、ヘテロアリール基を介したものである。

「アルキル複素環基」とは、複素環基で置換されたアルキル基である。好適な複素環基は本明細書に記載されており、好適なアルキル基は本明細書に記載されている。親部分への結合は、複素環基を介したものである。

「アルキルヘテロシクレニル基」とは、ヘテロシクレニル基で置換されたアルキル基である。好適なヘテロシクレニル基は本明細書に記載されており、好適なアルキル基は本明細書に記載されている。親部分への結合は、ヘテロシクレニル基を介したものである。

「アルキルシクロアルキル基」とは、シクロアルキル基で置換されたアルキル基である。好適なシクロアルキル基は本明細書に記載されており、好適なアルキル基は本明細書に記載されている。親部分への結合は、シクロアルキル基を介したものである。

「アリールアルキル基」とは、アルキル基で置換されたアリール基である。好適なアリール基は本明細書に記載されており、好適なアルキル基は本明細書に記載されている。親部分への結合は、アルキル基を介したものである。

「ヘテロアリールアルキル基」とは、アルキル基で置換されたヘテロアリール基である。好適なヘテロアリール基は本明細書に記載されており、好適なアルキル基は本明細書に記載されている。親部分への結合は、アルキル基を介したものである。

「複素環アルキル基」とは、アルキル基で置換された複素環基である。好適な複素環基は本明細書に記載されており、好適なアルキル基は本明細書に記載されている。親部分への結合は、アルキル基を介したものである。

「ヘテロシクレニルアルキル基」とは、アルキル基で置換されたヘテロシクレニル基である。好適なヘテロシクレニル基は本明細書に記載されており、好適なアルキル基は本明細書に記載されている。親部分への結合は、アルキル基を介したものである。

「シクロアルキルアルキル基」とは、アルキル基で置換されたシクロアルキル基である。好適なシクロアルキル基は本明細書に記載されており、好適なアルキル基は本明細書に記載されている。親部分への結合は、アルキル基を介したものである。

「アリールオキシ基」とは、酸素を介して化合物と結合したアリール基（例えばフェノキシ）である。

本明細書で使用される「アルコキシ基」（アルキルオキシ）とは、酸素原子を介して化合物に連結された直鎖もしくは分岐Ｃ_１−Ｃ_１２または環状Ｃ_３−Ｃ_１２アルキル基である。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシなどがあるが、これらに限定されるものではない。

「アリールアルコキシ基」（アリールアルキルオキシ）とは、アリールアルキルのアルキル部分で酸素を介して化合物と結合したアリールアルキル基（例えばフェニルメトキシ）である。

本明細書で使用される「アリールアミノ基」とは、窒素を介して化合物と結合したアリール基である。

本明細書で使用される「アルキルアミノ基」とは、窒素を介して化合物と結合したアルキル基である。

本明細書で使用される「ジアルキルアミノ基」とは、窒素を介して化合物と結合した２個のアルキル基である。

本明細書で使用される「アリールアルキルアミノ基」とは、アリールアルキルのアルキル部分で窒素を介して化合物と結合したアリールアルキル基である。

本明細書で使用される「アルキルスルホニル基」とは、スルホニル基の硫黄を介して化合物と結合したアルキル基である。

本明細書で使用される「ハロアルキル基」とはアルキル基を介して化合物と結合した、ハロ基で置換されたアルキル基である。

本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル基」とは、アルキル基を介して化合物と結合した、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基である。

ある部分が「置換されていない」と言われる場合または「置換された」もしくは「置換されていても良い」と言われていない場合、その部分が置換基を持たないことを意味する。ある部分が「置換されている」と言われる場合、置換に利用可能であることが当業者に分かっているその部分の任意の箇所が置換できるという意味である。置換基１などまたは置換基２；置換基１および置換基２からなる群から選択される置換基「で置換されていても良い」基は、その基が１以上の置換基、１個の置換基、２個の置換基、３個の置換基、４個の置換基または５個の置換基で置換されていても良いことを意味する。例えば、置換可能な基としては水素以外の基（すなわち置換基）で置き換わる水素原子が挙げられる。複数の置換基が存在する場合もある。複数の置換基が存在する場合には、置換基は同一でも異なっていてもよく、置換は任意の置換可能な部位であることができる。そのような置換手段は当業界では公知である。本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではないが、例示の目的で、置換基となる基の例をいくつか挙げると、アルキル基、アルケニル基またはアルキニン基（これらは１以上の置換基で置換されていても良い）、アルコキシ基（置換されていても良い）、ハロゲンもしくはハロ基（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、−ＣＮ、−ＣＯＨ、−ＣＯＯＨ、アミノ、アジド、Ｎ−アルキルアミノもしくはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ（アルキル基は置換されていても良い）、Ｎ−アリールアミノもしくはＮ，Ｎ−ジアリールアミノ（アリール基が置換されていても良い）、エステル［−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ（式中、Ｒは置換されていてもよいアルキル、アリールなどであることができる。）］、尿素［−ＮＨＣ（Ｏ）−ＮＨＲ（式中、Ｒは置換されていてもよいアルキル、アリールなどの基であることができる。）］、カーバメート［−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＲ（式中、Ｒは置換されていてもよいアルキル、アリールなどの基であることができる。）］、スルホンアミド［−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ（式中、Ｒは置換されていてもよいアルキル、アリールなどの基であることができる。）］、アルキルスルホニル（置換されていても良い）、アリール（置換されていても良い）、シクロアルキル（置換されていても良い）、アルキルアリール（置換されていても良い）、アルキル複素環（置換されていても良い）、アルキルシクロアルキル（置換されていても良い）、およびアリールオキシがある。

留意すべき点として、本明細書の本文、図式、実施例および表中において、原子価が満たされていない炭素ならびにヘテロ原子は、いずれも、原子価を満たす上で十分な数の水素原子を有すると仮定される。

式Ｉ下の置換基における記号／文字（すなわち、Ｂ、Ｆ、Ｋ、Ｕ、ＷおよびＹ）は、化学要素の略称と一致し得るが、式Ｉ下の置換基についての定義を用いるべきである。

化合物における官能基が「保護されている」と称される場合、これは、当該化合物が反応に供されたとき、保護される部位で望ましくない副反応が排除されるように当該基が修飾された形態であることを意味する。好適な保護基についてはは、当業者であれば理解するものであり、標準的な参考書、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅｅｔａｌ．，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，ＮｅｗＹｏｒｋなどを参照することで理解される。

可変要素（例えば、アルキル、複素環、Ｒ^２など）が、任意の構成または式Ｉにおいて複数存在する場合、各場合におけるそれの定義は、他のあらゆる場合におけるそれの定義から独立している。

本明細書で使用される場合、「一つの」（ａ）、「ある」（ａｎ）および「その」（ｔｈｅ）には、文脈が明瞭に他の形態を示していない限り、単数および複数表現が含まれる。従って、例えば、「活性剤」または「薬理活性剤」という場合、単一の活性剤ならびに組み合わせでの２以上の異なる活性剤が含まれ、「担体」という場合、２以上の担体の混合物ならびに単一の担体などが含まれる。

本明細書で用いる場合、「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の量の特定の成分の組合せから直接または間接に得られる任意の生成物を包含する。

同位体
一般式Ｉの化合物において、原子は、その天然の同位体豊富物を示すものであってもよく、又は１種類以上の原子において、同じ原子番号を有するが原子量または質量数が、自然界に主として見られる原子量または質量数と異なる特定の同位体を人為的に富化してもよい。本発明は、一般式Ｉの化合物の適切なあらゆる同位体異型を含むことを意図する。例えば、水素（１Ｈ）の異なる同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）と重水素（２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは、自然界に主として見られる水素同位体である。重水素への富化により、特定の治療上の利点（イン・ビボ半減期の増大もしくは必要投薬量の低減など）がもたらされ得るか、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が提供され得る。同位体富化された一般式Ｉを有する化合物は、当業者によく知られた慣用的な手法によって、または本明細書のスキームおよび実施例に記載のものと同様のプロセスによって、過度の実験を行なうことなく、適切な同位体富化試薬および／または中間体を用いて調製され得る。

式（Ｉ）のある種の同位体標識化合物（例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化（すなわち、^３Ｈ）、および炭素−１４（すなわち、^１４Ｃ）同位体は、その調製の容易さおよび検出感度のために特に好ましい。式（Ｉ）のある種の同位体標識化合物は、画像化用に有用となり得る。例えば、^１１Ｃまたは^１８Ｆのような陽電子放出同位体で標識された化合物は、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）での使用に有用となり得、^１２３Ｉのようなγ線放出同位体で標識されたものは、単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）での使用に有用であり得る。さらに、エピマー化が起こる部位での化合物の同位体置換は、エピマー化を遅延もしくは低下させ、より長期間にわたりより有効もしくは効力のある形の化合物を保持することができる。

立体化学
同じ構成の構造が一定の原子もしくは基の空間配置に関して異なる場合、それらは立体異性体であり、相互関係を分析する上での検討すべきことは、トポロジーである。二つの立体異性体間の関係が目的のものとそれの重ね合わせることができない鏡像体である場合、その二つの構造はエナンチオマー的であり、各構造はキラルであると言われる。立体異性体は、ジアステレオマー、シス−トランス異性体および立体配座異性体も含む。ジアステレオマーは、キラルもしくはアキラルであることができ、互いの鏡像ではない。シス−トランス異性体は、原子が剛性構造の一部であるかあたかもそのようであると考える場合、指定された平面に関するそれら原子の位置のみにおいて異なる。立体配座異性体は、形式的に単結合周囲での回転によって相互変換し得る異性体である。そのような立体配座異性体の例には、チェア型およびボート型配座異性体を有するシクロヘキサンコンホメーション、炭水化物、ねじれ、エクリプスおよびゴーシュ配座異性体を有する直鎖アルカンコンホメーションなどがある（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３５，２８４９（１９７０））。

多くの有機化合物が、平面偏光の面を回転させる能力を有する光学活性型で存在する。光学活性化合物を説明するにおいて、接頭辞ＤおよびＬまたはＲおよびＳを用いて、キラル中心周囲での分子の絶対配置を示す。接頭辞ｄおよびｌまたは（＋）および（−）を用いて、化合物による平面偏光の回転の符号を示し、（−）は化合物が左旋性であることを意味している。（＋）またはｄの接頭辞が付いた化合物は右旋性である。ある化学構造については、エナンチオマーは、それらが互いの重なり合うことがない鏡像体であるという以外は同じである。エナンチオマーの混合物は、エナンチオマー混合物と称されることが多い。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物と称される。本明細書に記載の化合物の多くが、１以上のキラル中心を有し得ることから、異なるエナンチオマー形態で存在することができる。所望に応じて、キラル炭素は星印（^＊）で指定することができる。本発明の式においてキラル炭素への結合が直線として描かれている場合、そのキラル炭素の（Ｒ）配置および（Ｓ）配置の両方が、従って両方のエナンチオマーおよびそれらの混合物がその式に包含されることは明らかである。当業界で使用されるように、キラル炭素周囲での絶対配置を特定することが望ましい場合、キラル炭素への結合の一つを楔形として描くことができ（平面より上の原子への結合）、他方を一連のまたは楔形の短い平行線として描くことができる（平面より下の原子への結合）。カーン・インゴルド・プレローグシステムを用いて、キラル炭素への（Ｒ）または（Ｓ）配置を割り当てることができる。

本発明の化合物が一つのキラル中心を含む場合、その化合物は二つのエナンチオマー型で存在し、本発明は、エナンチオマーとラセミ混合物と称される特定の５０：５０混合物などのエナンチオマーの混合物の両方を含む。エナンチオマーは、例えば結晶化によって分離可能なジアステレオマー塩の形成（ＣＲＣＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＯｐｔｉｃａｌＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓｖｉａＤｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃＳａｌｔＦｏｒｍａｔｉｏｎｂｙＤａｖｉｄＫｏｚｍａ（ＣＲＣＰｒｅｓｓ，２００１）参照）；例えば結晶化、ガス−液体クロマトグラフィーもしくは液体クロマトグラフィーによって分離可能なジアステレオマー誘導体もしくは錯体の形成；エナンチオマー特異的試薬との一方のエナンチオマーの選択的反応、例えば酵素的エステル化；またはキラルな環境での、例えば、キラルな担体（例えば、結合キラルリガンドを有するシリカ）上もしくはキラルな溶媒の存在下でのガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーなど；当業者に公知の方法によって分割することができる。所望するエナンチオマーが、上記の分離手順の一つによって別の化学物質に変換される場合、所望するエナンチオマー形態を遊離させるためにさらなる工程が必要とされることが理解される。あるいは、特定のエナンチオマーは、光学活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いる不斉合成によって、または、一方のエナンチオマーを不斉変換により他方のエナンチオマーに変換することによって合成され得る。

本発明の化合物のキラル炭素での特定の絶対配置の指定は、化合物の指定されたエナンチオマー型がエナンチオマー過剰（ｅｅ）であること、または言い換えれば、他方のエナンチオマーが実質的に存在しないことを意味するものと理解される。例えば、化合物の「Ｒ」型は化合物の「Ｓ」型を実質的に含まず、従って「Ｓ」型のエナンチオマー過剰である。逆に、化合物の「Ｓ」型は化合物の「Ｒ」型を実質的に含まず、従って「Ｒ」型のエナンチオマー過剰である。本明細書で使用される場合、エナンチオマー過剰は、特定のエナンチオマーが５０％を超えて存在することである。特定の実施形態では、特定の絶対配置が指定される場合、描かれた化合物のエナンチオマー過剰は少なくとも約９０％である。

本発明の化合物が２以上のキラル炭素を有する場合、それは２より多い光学異性体を有することができ、ジアステレオマー型で存在し得る。例えば、２個のキラル炭素がある場合、その化合物は４種類までの光学異性体および２対のエナンチオマー（（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ）および（Ｒ，Ｓ）／（Ｓ，Ｒ））を有することができる。エナンチオマーの対（例えば、（Ｓ，Ｓ）／（Ｒ，Ｒ））は互いに鏡像立体異性体である。鏡像ではない立体異性体（例えば、（Ｓ，Ｓ）および（Ｒ，Ｓ））はジアステレオマーである。ジアステレオマー対は、例えばクロマトグラフィーまたは結晶化などの当業者に公知の方法によって分離することができ、各対内の個々のエナンチオマーは、上記の方法に従って分離することができる。本発明はそのような化合物の各ジアステレオマーおよびそれらの混合物を含むものである。

溶媒和物
本発明の１種類以上の化合物は、溶媒和されていない形態、ならびに医薬として許容される溶媒（例えば、水、エタノールなど）と溶媒和された形態で存在することができ、本発明は、溶媒和された形態と溶媒和されていない形態との両方を包含する。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、多様な度合のイオン結合および共有結合（例えば、水素結合）が関与する。特定の場合では、例えば、１以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に組み込まれている場合、溶媒和物は単離可能である。「溶媒和物」は、液相と単離可能な溶媒和物との両方を包含する。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノーラート、メタノーラートなどが挙げられる。溶媒和物を得るための溶媒には、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピルおよびプロピレングリコールなどを含み、これらに限定されるものではない。「水和物」は、溶媒分子がＨ_２Ｏである溶媒和物である。

本発明の１種類以上の化合物は、溶媒和物に変換されても良い。溶媒和物の製造は一般に知られている。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａｅｔａｌ．，Ｊ．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）には、酢酸エチル中ならびに水での抗真菌薬フルコナゾールの溶媒和物の製造が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の製造は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎＴｏｎｄｅｒｅｔａｌ．，ＡＡＰＳＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈｏｕｒｓ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ１２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍｅｔａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）に記載されている。典型的で非限定的なプロセスは、本発明の化合物を所望の量の所望の溶媒（有機または水またはその混合物）に、環境温度より高い温度で溶解させること、そしてこの溶液を結晶が形成されるのに充分な速度で冷却すること、次いで、該結晶を標準的な方法によって単離することを伴う。例えば、ＩＲ分光法などの解析手法によって、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在が示される。

開示の活性化合物は、固体もしくは液体の物理形態で製造することもできる。例えば、当該化合物は、結晶型、非晶質形であることができ、任意の粒径を有することができる。さらに、当該化合物の粒子は微粉化することができ、または凝集した粒子状の顆粒、粉末、オイル、油状懸濁液または任意の他の形態の固体もしくは液体の物理形態であることができる。

本発明の化合物は、多形を示すこともある。本発明はさらに、本発明の化合物の各種多形体をも含む。「多形体」という用語は、Ｘ線回折、ＩＲスペクトラム、融点などの特定の物性を有する物質の特定の結晶状態を指す。

医薬として許容される塩
式Ｉの化合物は、塩を形成することができ、該塩も本発明の範囲に含まれる。本明細書において式Ｉの化合物への言及は、別段の断りがない限り、その塩に対する参照も含むと理解されたい。本明細書で用いる場合に「塩」という用語は、無機および／または有機酸とともに形成される酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基とともに形成される塩基性塩を示す。また、式Ｉの化合物が塩基性部分（限定されないが、ピリジンまたはイミダゾールなど）と、酸性部分（限定されないが、カルボン酸など）との両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書で用いる「塩」という用語に包含される。医薬として許容される（すなわち、無毒性の生理的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物をある量（例えば、同等量）の酸または塩基と、媒体（例えば、塩が沈殿するもの、または水性媒体）中で反応させた後、凍結乾燥することによって形成され得る。

例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られている）などが挙げられる。さらに、塩基性医薬用化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適すると一般的にみなされている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌｅｔａｌ．，ＣａｍｉｌｌｅＧ．（ｅｄｓ．）ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ＳｅｌｅｃｔｉｏｎａｎｄＵｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪ．ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎｅｔａｌ．，ＴｈｅＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ；およびＴｈｅＯｒａｎｇｅＢｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆ＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（ウェブサイト上））に記載されている。

例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウムおよびマグネシウム塩、亜鉛塩など）、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−グルカミン、コリン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン類、ｔ−ブチルアミン類）、ならびにアミノ酸との塩（アルギニン、リジンなど）などが挙げられる。塩基性含窒素基は、例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの薬剤で四級化してもよい。

かかる酸塩および塩基塩はすべて、本発明の範囲に含まれる医薬として許容される塩であることを意図するものである。

式Ｉの化合物およびそれの塩、溶媒和物は、互変異性型で存在する場合がある（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）。そのような互変異性型は全て、本明細書において本発明の一部であることが意図される。

医薬組成物
「医薬組成物」という用語はまた、１を超える（例えば２つ）の医薬活性薬剤、例えば、本発明の化合物、および本明細書に記載された別の薬剤のリストから選択される別の薬剤などを、任意の医薬として不活性な賦形剤とともに含む、バルク組成物及び個々の用量単位との両方を包含する。バルク組成物および各個々の用量単位は、上記の「１を超える医薬活性薬剤」の一定量を含有し得る。バルク組成物は、まだ個々の用量単位に成形されていない材料である。例示的な用量単位は、錠剤、丸薬などの経口用量単位である。同様に、本発明の医薬組成物を投与することにより患者を治療する本明細書に記載の有望な方法はまた、上記のバルク組成物および個々の用量単位を投与することを含む。

反応の各種段階での化合物の単離は、例えば、濾過、溶媒留去などの標準的な技術によって行うことができる。生成物などの精製も、再結晶、蒸留、昇華、クロマトグラフィー、好適な誘導体への変換などの標準的な技術によって行うことができる。そのような技術は当業者には公知である。本発明の化合物は、それの組成および純度について分析することができ、さらには例えば元素分析、ＮＭＲ、質量分析およびＩＲスペクトラムなどの標準的な分析技術によって特性決定することができる。

別の実施形態において、本発明は、有効成分として本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は通常、医薬として許容される担体、希釈剤、賦形剤または担体（本明細書においては、総称して担体材料と称される）をさらに含む。

さらに別の実施形態において、本発明は有効成分として当該化合物を含む医薬組成物の製造方法を開示する。本発明の医薬組成物および方法において、有効成分は、典型的には、意図した投与形態、すなわち経口錠剤、カプセル（固体充填、半固体充填または液体充填のいずれか）、構成用の粉末、経口ゲル、エリキシル剤、分散性粒剤、シロップ、懸濁液などに好適に選択され、従来の製薬上の実務に適合する好適な担体材料との混合で投与される。例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合、活性薬剤成分は、乳糖、デンプン、ショ糖、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体）などの経口用無毒性の医薬として許容される不活性担体と組み合わせることができる。さらに、所望または必要な場合、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤も混合物に組み込むことができる。粉剤および錠剤は、約５から約９５パーセントの本発明の組成物からなることができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖類、トウモロコシ甘味剤、天然および合成ガム類、例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびロウ類などを含む。これらの製剤中の滑沢剤には、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどを含む。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、グアーガムなどを含む。甘味剤および香味剤および保存剤も、適宜に加えることができる。上記で記載の用語の一部、すなわち崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、結合剤などについて、下記でより詳細に記載する。

さらに、本発明の組成物は、治療効果を至適化する１以上の成分または有効成分の速度制御放出を提供するために、徐放型で製剤することができる。徐放剤に好適な製剤には、各種崩壊速度の層または活性成分を含浸させた徐放ポリマー基剤を含有する錠剤、およびそのような含浸もしくはカプセル化多孔質ポリマー基材を含有するカプセルに成形された層化錠剤を含む。

液体製剤には、液剤、懸濁液および乳濁液などがある。例えば、水もしくは水−プロピレングリコール溶液を非経口注射用に含めることができ、または甘味剤および乳白剤を経口液剤、懸濁液および乳濁液用に加えることができる。液体製剤には、鼻腔内投与用の液剤などもあり得る。

吸入に好適なエアロゾル製剤には、液剤および粉末形態での固体などが可能であり、それは窒素などの不活性圧縮ガスなどの医薬として許容される担体と組み合わせることができる。

坐剤の製造には、最初にカカオバターなどの脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ロウを融解させ、それに有効成分を、撹拌または同様の混和によって均質に分散させる。次に、融解した均質混合物を従来のサイズの決まった鋳型に注ぎ込み、放冷して固化させる。

使用直前に経口投与もしくは非経口投与用の液体製剤に変換される固体製剤も含まれる。そのような液体形態には、溶液、懸濁液および乳濁液などがある。

本発明の化合物は、経皮的に送達させることもできる。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態を取ることができ、これに関して当業界で従来から行われている基剤または貯留部型の経皮貼布剤に含ませることができる。

好ましくは、当該化合物は、経口投与される。

好ましくは、医薬製剤は、単位製剤の形態である。そのような形態では、製剤を、適切な量の活性成分、例えば所望の目的を達成する上で有効な量の活性成分を含む好適な大きさとした単位用量に小分けする。

単位用量製剤中の本発明の活性組成物の量は、変動し得るものであるか、または特定の用途に応じて、約１．０ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約１．０ｍｇから約５００ｍｇ、代表的には約１ｍｇから約２５０ｍｇで調節可能である。実際に用いられる用量は、患者の年齢、性別、体重および治療する症状の重篤度に応じて変動し得るものである。そのような技術は、当業者には公知である。

実際に用いられる用量は、患者の要求および治療する症状の重篤度に応じて変動し得るものである。特定の状況において適当な投与レジメの決定は、当業界の技術の範囲内である。便宜には、総１日用量を必要に応じてその日の中で数回に分けて投与しても良い。

通常、有効成分を含むヒト経口製剤は、１日１回または２回投与することができる。投与の量および回数は、担当医師の判断に応じて調節される。

経口投与の場合の典型的な推奨１日投与レジメは、単回投与または分割投与で、約１．０ｍｇから約１０００ｍｇ／日の範囲とすることができる。

本発明の別の態様は、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物または前記化合物の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物および医薬として許容される担体、媒体もしくは希釈剤を含むものである。

本発明のさらに別の態様は、ある量の少なくとも一つの式Ｉの化合物または前記化合物の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物、および、ある量の少なくとも一つの下記に記載の抗癌療法および／または抗癌剤を含むキットであり、ここで、２種類以上の成分の量が所望の治療効果をもたらす。

カプセルは、有効成分を含んでなる組成物を収容するか含有するための、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、または変性ゼラチンもしくはデンプンから製造される、特別な容器または封入物を指す。硬殻カプセルは、典型的には、比較的ゲル強度の高い骨およびブタ皮膚ゼラチンの混合物から製造される。カプセル自体が、少量の色素、不透明化剤、可塑剤および保存剤を含有してもよい。

錠剤は、有効成分を好適な希釈剤と共に含有する、圧縮または成形された固体製剤を指す。錠剤は、湿式造粒、乾式造粒または圧密によって得られた混合物または顆粒を圧縮することによって製造することができる。

経口用ゲルは、親水性の半固体基剤中に分散または可溶化された有効成分を指す。

構成用の粉末は、水または果汁中に懸濁し得る、有効成分と好適な希釈剤とを含有する粉末混合物を指す。

希釈剤は、通常、組成物または製剤の大部分を構成する物質を指す。好適な希釈剤には、例えば、乳糖、ショ糖、マンニトールおよびソルビトールなどの糖；小麦、トウモロコシ、米およびジャガイモに由来するデンプン；および微結晶セルロースなどのセルローなどを含み、これらに限定されるものではない。組成物中の希釈剤の量は、組成物全体の約１０から約９０重量％の範囲であることができる。

崩壊剤は、組成物がばらばらになって（崩壊して）薬剤を放出するのを助けるために組成物に添加される物質を指す。好適な崩壊剤には、カルボキシメチルデンプンナトリウムなどの加工デンプン、メチルセルロース、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウム、ならびにアルギン酸ナトリウムなどを含み、それに限定されるものではない。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約２から約１０重量％の範囲であることができる。

滑沢剤は、製剤に添加して、錠剤、粒剤などが圧縮された後に、摩擦または摩耗を低減することにより、金型（モールドまたはダイ）からの離型を容易にする物質を指す。好適な滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはステアリン酸カリウムなどのステアリン酸金属；ステアリン酸；高融点ロウ類；ならびに高分子量ポリエチレングリコールおよびｄ、ｌ−ロイシンなどの水溶性滑沢剤などを含む。滑沢剤は、それらが、顆粒の表面に、および顆粒と打錠機の部品との間に存在しなければならないことから、通常は、圧縮前の最終工程で添加される。組成物中の滑沢剤の量は、組成物の約０．２から約５重量％の範囲であることができる。

流動促進剤（Ｇｌｉｄｅｎｔ）は、固化を防止し、かつ顆粒の流動特性を改善して、流れが円滑で均一になるようにする物質である。好適な流動促進剤には、二酸化ケイ素およびタルクなどを含む。組成物中の流動促進剤の量は、組成物全体の約０．１重量％から約５重量％の範囲であることができる。

着色剤は、組成物または製剤に着色する賦形剤である。そのような添加剤には、食品用色素、および、クレイまたは酸化アルミニウムなどの好適な吸着剤上に吸着された食品用色素などを含み得る。着色剤の量は、組成物の約０．１から約５重量％で変動し得る。

錠剤を調製するための従来法は、公知である。そのような方法には、乾式法、例えば、直接圧縮および圧縮によって製造された顆粒の圧縮、または湿式法その他の特殊な手順などを含む。

例えば、カプセル、坐剤などの投与のための他の形態を作るための従来法もまた公知である。

治療方法
ＨＤＭ２、Ｈｄｍ２、ｈＤＭ２、およびｈｄｍ２は、全て等しくヒト二重微小染色体２タンパク質の表現である。同様に、ＭＤＭ２、Ｍｄｍ２、ｍＤＭ２、およびｍｄｍ２は、全て等しくマウス二重微小染色体２タンパク質の表現である。

式Ｉの化合物は、ヒトまたはマウスの二重微小染色体２タンパク質と、ｐ５３タンパク質との相互作用の阻害剤または拮抗薬であり得るものであり、それはまた、細胞中のｐ５３タンパク質の活性化剤であり得る。さらに、式Ｉの化合物の薬理特性を用いて、癌を治療または予防し、異常な細胞増殖に関連する他の疾患症状を治療または予防し、かつ細胞内のｐ５３タンパク質の不十分なレベルに起因する疾患を治療または予防することができる。

当業者には、「癌」という用語が、身体の細胞が異常化し、かつ制御されずに***する疾患に関する名称であることは明らかであろう。

本発明の化合物、組成物、および方法により治療し得る癌には、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、および奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様過誤腫、中皮腫；消化管：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）結腸直腸；尿生殖路：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛上皮腫、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽細胞腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫軟骨腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および、巨細胞腫；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘種、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科系：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚（子宮頚癌、前腫瘍性子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌腫］、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（癌腫）、乳癌；血液系：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、脊髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、色素性異形成毋斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維種、ケロイド、乾癬；および副腎：神経芽細胞腫などを含み、これらに限定されるものではない。従って、本明細書で提供された場合に、「癌性細胞」という用語は、上記で確認された症状に苦しむ細胞を包含する。

１実施態様においては、本発明の化合物、組成物および方法により治療し得る癌には、肺癌、膵臓癌、結腸癌、結腸直腸癌、骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、膀胱癌、表皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頚部癌、卵巣癌、脳癌、間葉系由来の癌、肉腫、奇形癌（ｔｅｔｒａｃａｒｃｉｎｏｍａｓ）、神経芽細胞腫、腎臓癌、肝臓癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、および未分化甲状腺癌などを含み、これらに限定されるものではない。

別の実施態様においては、本発明の化合物、組成物および方法により治療し得る癌には、乳癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、脳癌、精巣癌、胃癌、膵臓癌、皮膚癌、小腸癌、大腸癌、咽頭癌、頭頚部癌、口腔癌、骨癌、肝臓癌、膀胱癌、腎臓癌、甲状腺癌および血液癌などを含み、これらに限定されるものではない。

別の実施態様においては、本発明の化合物、組成物および方法により治療し得る癌には、乳癌、前立腺癌、結腸癌、卵巣癌、子宮内膜癌、および甲状腺癌などを含む。

別の実施態様においては、本発明の組成物および方法により治療し得る癌には、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、脂肪肉腫、結腸直腸癌、胃癌およびメラノーマなどを含む。

さらに別の実施態様においては、本発明の組成物および方法により治療し得る癌には、血液悪性腫瘍、例えば急性骨髄性白血病などがある。

さらに別の実施態様においては、本発明の組成物および方法により治療し得る癌には、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、リンパ腫、肺癌、乳癌およびグリア芽腫などを含む。

本発明の化合物はまた、癌の治療において有用であり得る医薬の製造においても有用である。一実施形態において、本発明の化合物は、有望な癌の治療のためのものである。

式Ｉの化合物は、各種癌の治療に有用となり得、限定されるものではないが、例えば、
膀胱、***、結腸、直腸、子宮内膜、腎臓、肝臓、肺、頭頚部、食道、胆嚢、子宮頚、膵臓、前立腺、喉頭、卵巣、胃、子宮、肉腫、および甲状腺癌を含む癌腫（これらに限定されるものではない）；
白血病、急性リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、およびバーキットリンパ腫などのリンパ球系の造血器腫瘍；
急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病などの骨髄球系の造血器腫瘍；
線維肉腫および横紋筋肉腫などの間葉系由来の腫瘍；
星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、および神経鞘腫などの中枢および末梢神経系の腫瘍；ならびに
黒色腫、皮膚（非黒色腫）癌、中皮腫（細胞）、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫などの他の腫瘍を含む。

細胞アポトーシス（細胞死）の調節におけるｐ５３の重要な役割のゆえに、式Ｉの化合物は、異常な細胞増殖を特徴とする疾患プロセス、例えば各種の起源および組織型の癌、炎症、免疫疾患の治療において有用であり得る、細胞死を誘発する薬剤として作用することも可能であると考えられる。

細胞増殖の調節におけるＨＤＭ２およびｐ５３の重要な役割のゆえに、式Ｉの化合物は、異常な細胞増殖を特徴とする疾患プロセス、例えば、良性の前立線肥大、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術または血管手術後の再狭窄、肥厚性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、内毒素性ショック、および真菌感染症の治療において有用な、可逆的な細胞増殖抑制剤として作用することも可能であると考えられる。

式Ｉの化合物はまた、癌の化学的予防においても有用であり得る。化学的予防は、すでに傷害を受けている前癌細胞の進行を阻止することにより突然変異誘発性事象の開始を阻止するか、または腫瘍再発を阻害することのいずれかにより、浸潤癌の発症を阻害することと定義される。

式Ｉの化合物はまた、腫瘍の血管新生および転移の阻害においても有用であり得る。

本発明の別の態様は、治療上有効量の少なくとも一つの式Ｉの化合物、または医薬として許容されるその塩もしくは溶媒和物を哺乳動物に投与することによる、ＨＤＭ２が関連する疾患または症状を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を治療する有望な方法である。

本発明はさらに、治療上有効量の少なくとも一つの請求項１の化合物または医薬として許容されるその塩もしくは溶媒和物を患者に投与することを含む、処置を必要とする患者での１以上のＨＤＭ２タンパク質を阻害する有望な方法を提供する。

本発明の別の態様は、処置を必要とする患者に治療上有効量の少なくとも一つの本発明の化合物またはそれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、患者での１以上のＨＤＭ２タンパク質が関連する疾患を治療または進行遅延させる有望な方法である。

本発明の別の態様は、処置を必要とする患者に治療上有効量の少なくとも一つの本発明の化合物または医薬として許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、患者での不十分なｐ５３レベルが関連する疾患を治療または進行遅延させる有望な方法である。

本発明のさらに別の態様は、処置を必要とする患者に、ある量の本発明の化合物または医薬として許容されるその塩もしくは溶媒和物である第１の化合物；およびある量の少なくとも一つの抗癌剤である第２の化合物を投与することを含み、前記第１の化合物および前記第２の化合物の量によって治療効果がもたらされる、ＨＤＭ２が関連する１以上の疾患の有望な治療方法である。

本発明の別の態様は、処置を必要とする患者に、ある量の本発明の化合物または医薬として許容されるその塩もしくは溶媒和物である第１の化合物；およびある量の少なくとも一つの抗癌剤である第２の化合物を投与することを含み、前記第１の化合物および前記第２の化合物の量によって治療効果がもたらされる、不十分なｐ５３レベルが関連する１以上の疾患の有望な治療方法である。

本発明の別の態様は、処置を必要とする患者に、少なくとも一つの医薬として許容される担体と少なくとも一つの本発明による化合物または医薬として許容されるその塩もしくは溶媒和物とを組み合わせて含む治療上有効量の医薬組成物を投与することを含む、ＨＤＭ２タンパク質が関連する疾患を治療または進行遅延させる有望な方法である。

本発明の別の態様は、処置を必要とする患者に、少なくとも一つの医薬として許容される担体および少なくとも一つの本発明による化合物または医薬として許容されるその塩もしくは溶媒和物を組み合わせて含む治療上有効量の医薬組成物を投与することを含む、不十分なｐ５３レベルが関連する疾患を治療または進行遅延させる有望な方法である。

一実施形態において、用量は、式Ｉの化合物約０．００１から５００ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態において、用量は、式Ｉの化合物または該化合物の医薬として許容される塩もしくは溶媒和物約０．０１から２５ｍｇ／ｋｇ／日である。

「有効量」または「治療上有効量」は、上記の疾患を阻害することで、所望の治療、寛解、阻害または予防効果を生じる上で有効な本発明の化合物または組成物の量を説明することを意味する。

「患者」には、ヒトおよび動物の両方が含まれる。

「哺乳動物」は、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。

併用療法
本発明の化合物はまた、治療剤、化学療法剤および抗癌剤と組合せても有用でありうる。本開示化合物と他の治療剤、化学療法剤および抗癌剤との組合せは、本発明の範囲内である。かかる薬剤の例は、デビータ（Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ）およびヘルマン（Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ）（共編）による、″ＣａｎｃｅｒＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ″，６ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ版（２００１年２月１５日），ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ＆ＷｉｌｋｉｎｓＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓにある。当業者は、薬物および関係する癌の特定の性質に基づき、どの薬剤の組合せが有用であるかを識別することができると考えられる。かかる薬剤には、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および他の血管形成阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、細胞増殖および生存シグナリングの阻害剤、ビスホスホナート、アロマターゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼ阻害剤、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤、および細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤などがある。本発明の化合物は、放射線療法と同時投与された場合も、特に有用であり得る。本発明の化合物は、抗癌剤として同じ単位用量中に存在することができるか、別々の単位用量中に存在することができる。

本発明の別の態様は、処置を必要とする患者に、ある量の本発明の化合物またはそれの医薬として許容される塩もしくは溶媒和物である第１の化合物；およびある量の少なくとも一つの本発明の化合物とは異なる抗癌剤である第２の化合物を投与することを含み、前記第１の化合物および前記第２の化合物の量によって治療効果がもたらされる、ＨＤＭ２が関連する１以上の疾患の有望な治療方法である。

非限定的な好適な抗癌剤の例には、細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、癌および新生物疾患に対し標的化された治療薬（小分子、生物製剤、ｓｉＲＮＡ、およびマイクロＲＮＡ）、
１）代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、フルダラビン、カペシタビン）；
２）アルキル化剤、例えば、テモゾロミド、シクロホスファミド、
３）ＤＮＡ相互作用性およびＤＮＡ損傷性の薬剤、例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、ドキソルビシン、
４）イオン化照射、例えば、放射線療法、
５）トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、エトポシド、ドキソルビシン、
６）トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、イリノテカン、トポテカン、
７）チューブリン相互作用薬、例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、アブラキサン（Ａｂｒａｘａｎｅ）、エポチロン、
８）キネシンスピンドルタンパク質阻害剤、
９）スピンドルチェックポイント阻害剤、
１０）ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、例えば、オラパリブ、ＭＫ４８２７およびベリパリブ、
１１）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、
１２）プロテアーゼ阻害剤、例えば、カテプシンＤおよびカテプシンＫ阻害剤
１３）プロテオソームまたはユビキチン化阻害剤、例えばボルテゾミブ、
１４）野生型ｐ５３活性を回復させるための、突然変異体ｐ５３の活性化剤、
１５）アデノウィルス−ｐ５３、
１６）Ｂｃｌ−２阻害剤、例えば、ＡＢＴ−２６３、
１７）熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）調節剤、例えば、ゲルダナマイシンおよび１７−ＡＡＧ、
１８）ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、ボリノスタット（ＳＡＨＡ）、
１９）性ホルモン調節剤、
ａ．抗エストロゲン、例えば、タモキシフェン、フルベストラント、
ｂ．選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）、例えば、ラロキシフェン、
ｃ．抗アンドロゲン、例えば、ビカルタミド、フルタミド、
ｄ．ＬＨＲＨ作動薬、例えば、ロイプロリド、
ｅ．５α−レダクターゼ阻害剤、例えば、フィナステリド、
ｆ．チトクロームＰ４５０Ｃ１７リアーゼ（ＣＹＰ４５０ｃ１７、また１７α−ヒドロキシラーゼ／１７とも称する，２０リアーゼ（ｌｙｓａｓｅ））阻害剤、例えば、酢酸アビラテロン、ＶＮ／１２４−１、ＴＡＫ−７００、
ｇ．アロマターゼ阻害剤、例えば、レトロゾール、アナストロゾール、エキセメスタン、
２０）ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラプチニブ、
２１）ｅｒｂＢ１およびｅｒｂＢ２の二重阻害剤、例えば、ラパチニブ、
２２）多標的キナーゼ（セリン／スレオニン、および／またはチロシンキナーゼ）阻害剤、
ａ．ＡＢＬキナーゼ阻害剤、イマチニブおよびニロチニブ、ダサチニブ
ｂ．ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、ＰＤＧＦＲ、ＫＤＲ、ＦＬＴ、ｃ−Ｋｉｔ、Ｔｉｅ２、Ｒａｆ、ＭＥＫ、およびＥＲＫ阻害剤、例えば、スニチニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ（Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ）、パゾパニブ、ＰＬＸ−４０３２、アキシチニブ（Ａｘｉｔｉｎｉｂ）、ＰＴＫ７８７、ＧＳＫ−１１２０２１２、
ｃ．ポロ様キナーゼ阻害剤、
ｄ．オーロラキナーゼ阻害剤、
ｅ．ＪＡＫ阻害剤、
ｆ．ｃ−ＭＥＴキナーゼ阻害剤、
ｇ．サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えばＣＤＫ１およびＣＤＫ２の阻害剤、ＳＣＨ７２７９６５、
ｈ．ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲ阻害剤、例えば、ＧＤＣ−０９４１、ＢＥＺ−２３５、ＢＫＭ−１２０、およびＡＺＤ−８０５５、
ｉ．ラパマイシンおよびその類似体、例えば、テムシロリムス（Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、エベロリムス、およびデフォロリムス、
２３）他の抗癌剤（抗新生物薬としても公知）、例えば限定されるものではないが、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、カルボプラチン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド（Ｉｆｏｓｆｓｍｉｄｅ）、メルファラン、クロランブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ナベルビン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、テニポシド、シタラビン、ペメトレキセド、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ，Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド、エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、フルタミド酢酸メドロキシプロゲステロン、トレミフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソール、ドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、ベキサール、ゼバリン、トリセノックス、プロフィマー（Ｐｒｏｆｉｍｅｒ）、チオテパ、アルトレタミン、ドキシル、オンタック、デポサイト、アラネスプ、ニューポジェン、ニューラスタ、ケピバンスなど（これらに限定されるものではない）、
２４）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ＳＡＲＡＳＡＲ（商標名）（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−ピペリジンカルボキサミド、チピファルニブ、
２５）インターフェロン、例えば、イントロンＡ、ペグイントロン、
２６）抗ｅｒｂＢ１抗体、例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、
２７）抗ｅｒｂＢ２抗体、例えば、トラスツズマブ、
２８）抗ＣＤ５２抗体、例えば、アレムツズマブ、
２９）抗ＣＤ２０抗体、例えば、リツキシマブ、
３０）抗ＣＤ３３抗体、例えば、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、
３１）抗ＶＥＧＦ抗体、例えば、アバスチン、
３２）ＴＲＩＡＬリガンド、例えば、レキサツムマブ、マパツムマブ、およびＡＭＧ−６５５、
３３）抗ＣＴＬＡ−４抗体、例えば、イピリムマブ、
３４）ＣＴＡ１、ＣＥＡ、ＣＤ５、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ４４、ＣＤ４４Ｖ６、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＥｐＣＡＭ、ＦＡＰ、ＭＨＣＩＩ、ＨＧＦ、ＩＬ−６、ＭＵＣ１、ＰＳＭＡ、ＴＡＬ６、ＴＡＧ−７２、ＴＲＡＩＬＲ、ＶＥＧＦＲ、ＩＧＦ−２、ＦＧＦに対する抗体、
３５）抗−ＩＧＦ−１Ｒ抗体、例えば、ダロツズマブ（ＭＫ−０６４６）およびロバツムマブ（ＳＣＨ７１７４５４）、
などを含む。

固定用量として製剤される場合、かかる組合せ物は、本発明の化合物を本明細書に記載された用量範囲内で、および他の医薬活性薬剤または治療をその用量範囲内で用いる。式Ｉの化合物はまた、組合せ製剤が不適当である場合には、既知の抗癌剤または細胞傷害剤と順次に投与してもよい。本発明では、投与の順序において限定はなく、式Ｉの化合物を、既知の抗癌剤または細胞傷害剤の投与と同時、前または後のいずれかで投与することができる。かかる技術は、当業者ならびに担当医の技術の範囲内である。

従って、一態様において本発明は、ある量の少なくとも一つの式Ｉの化合物または医薬として許容されるその塩もしくは溶媒和物と、ある量の１以上の抗癌処置および上記に列記された抗癌剤とを含む組合せであって、前記化合物／処置の量が有望な治療効果をもたらす組合せを包含する。

「エストロゲン受容体調節剤」は、機序にかかわらず、受容体へのエストロゲンの結合を妨害または阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体調節剤の例には、タモキシフェン、ラロキシフェン、ヨードキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４′−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、およびＳＨ６４６などを含み、これらに限定されるものではない。

「アンドロゲン受容体調節剤」は、機序にかかわらず、受容体へのアンドロゲンの結合を妨害または阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体調節剤の例には、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害剤、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾール、およびアビラテロンアセタートなどを含む。

「レチノイド受容体調節剤」は、機序にかかわらず、受容体へのレチノイドの結合を妨害または阻害する化合物を指す。かかるレチノイド受容体調節剤の例には、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４′−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、およびＮ−４−カルボキシフェニルレチンアミドなどを含む。

「細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤」は、主として細胞の機能化を直接妨害するか、または細胞有糸***を阻害または妨害することにより、細胞死を引き起こすか細胞増殖を阻害する化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、低酸素活性化化合物、微小管阻害剤／微小管安定化剤、有糸***キネシンの阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、有糸***の進行に関与するキナーゼの阻害剤、成長因子およびサイトカインシグナル変換経路に関与するキナーゼの阻害剤、代謝拮抗物質、生物応答調節剤、ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤、およびオーロラキナーゼ阻害剤などを含む。

細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤の例には、限定されるものではないが、白金配位化合物、セルテネフ、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモダルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキザリプラチン、テモゾロミド、ヘプタプラチン、エストラムスチン、インプロスルファントシラート、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシホスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ミュー−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ミュー−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニル（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌ）スペルミン、三酸化ヒ素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３′−デアミノ−３′−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（ＷＯ００／５００３２参照）などを含む。

低酸素活性化化合物の１つの例は、チラパザミンである。

プロテオソーム阻害剤の例には、ラクタシスチンおよびＭＬＮ−３４１（ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ））などを含み、これらに限定されるものではない。

微小管阻害剤／微小管安定化剤の例には、一般に、タキサンが含まれる。具体的な化合物には、パクリタキセル（タキソール（Ｔａｘｏｌ）（登録商標））、硫酸ビンデシン、３′，４′−ジデヒドロ−４′−デオキシ−８′−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール（タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）（登録商標））、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオナート、アウリスタチン、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン（例えば米国特許第６，２８４，７８１および６，２８８，２３７号参照）およびＢＭＳ１８８７９７などを含む。

トポイソメラーゼ阻害剤のいくつかの例は、トポテカン、ヒカプタミン、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３′，４′−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−シャールトルーシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３′，４′：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ルルトテカン、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、エトポシドホスファート、テニポシド、ソブゾキサン、２′−ジメチルアミノ−２′−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロオキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３′，４′：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナントリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソキノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オンおよびジメスナを含む。

有糸***キネシン、および特にヒト有糸***キネシンＫＳＰの阻害剤の例は、公報ＷＯ０３／０３９４６０、ＷＯ０３／０５００６４、ＷＯ０３／０５０１２２、ＷＯ０３／０４９５２７、ＷＯ０３／０４９６７９、ＷＯ０３／０４９６７８、ＷＯ０４／０３９７７４、ＷＯ０３／０７９９７３、ＷＯ０３／０９９２１１、ＷＯ０３／１０５８５５、ＷＯ０３／１０６４１７、ＷＯ０４／０３７１７１、ＷＯ０４／０５８１４８、ＷＯ０４／０５８７００、ＷＯ０４／１２６６９９、ＷＯ０５／０１８６３８、ＷＯ０５／０１９２０６、ＷＯ０５／０１９２０５、ＷＯ０５／０１８５４７、ＷＯ０５／０１７１９０、ＵＳ２００５／０１７６７７６に記載されている。１実施態様においては、有糸***キネシンの阻害剤には、ＫＳＰの阻害剤、ＭＫＬＰ１の阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅの阻害剤、ＭＣＡＫの阻害剤およびＲａｂ６−ＫＩＦＬの阻害剤などを含み、これらに限定されるものではない。

「ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤」の例には、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、およびスクリプタイドなどを含み、これらに限定されるものではない。他のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤については、さらにＭｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．, ４６（２４）：５０９７−５１１６（２００３）に記載がある。

「有糸***の進行に関与するキナーゼの阻害剤」には、オーロラキナーゼの阻害剤、ポロ様キナーゼの阻害剤（ＰＬＫ；特にＰＬＫ−１の阻害剤）、ｂｕｂ−１の阻害剤、およびｂｕｂ−Ｒ１の阻害剤などを含み、これらに限定されるものではない。「オーロラキナーゼ阻害剤」の１例は、ＶＸ−６８０である。

「抗増殖剤」には、アンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えばＧ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、およびＩＮＸ３００１、および、代謝拮抗物質、例えばエノシタビン、カルモフール、テガフール、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、フォステアビンナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２′−デオキシ−２′−メチリデンシチジン、２′−フルオロメチレン−２′−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ′−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２′−シアノ−２′−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンおよびトラツズマブなどを含む。

モノクローナル抗体標的化治療剤の例には、癌細胞特異的または標的細胞特異的モノクローナル抗体へ結合した、細胞傷害剤または放射性同位元素を有する治療剤などがある。例には、ベキサールなどを含む。

「ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡレダクターゼの阻害剤を指す。使用し得るＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の例には、ロバスタチン（メバコール（ＭＥＶＡＣＯＲ）（登録商標）；米国特許第４，２３１，９３８、４，２９４，９２６、および４，３１９，０３９号参照）、シンバスタチン（ゾコール（ＺＯＣＯＲ）（登録商標）；米国特許第４，４４４，７８４、４，８２０，８５０、および４，９１６，２３９号参照）、プラバスタチン（プラバコール（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ）（登録商標）；米国特許第４，３４６，２２７、４，５３７，８５９、４，４１０，６２９、５，０３０，４４７、および５，１８０，５８９号参照）、フルバスタチン（レスコール（ＬＥＳＣＯＬ）（登録商標）；米国特許第５，３５４，７７２、４，９１１，１６５、４，９２９，４３７、５，１８９，１６４、５，１１８，８５３、５，２９０，９４６、および５，３５６，８９６号参照）、およびアトルバスタチン（リピトール（ＬＩＰＩＴＯＲ）（登録商標）；米国特許第５，２７３，９９５、４，６８１，８９３、５，４８９，６９１、および５，３４２，９５２号参照）、およびセリバスタチン（リバスタチンおよびバイコール（ＢＡＹＣＨＯＬ）（登録商標）としても知られる；米国特許第５，１７７，０８０号参照）などを含む。これらおよび本方法において使用し得るさらなるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の構造式は、Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ, ″ＣｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌＬｏｗｅｒｉｎｇＤｒｕｇｓ″, Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｉｎｄｕｓｔｒｙ, ｐｐ．８５−８９（１９９６年２月５日）および米国特許第４，７８２，０８４および４，８８５，３１４号に記載されている。本明細書で用いられる場合、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤という用語は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害活性を有する、化合物の全ての医薬として許容されるラクトンおよびオープン酸型（すなわち、ラクトン環が開裂されて遊離酸を形成する場合）ならびに塩およびエステル型を包含し、そのような塩、エステル、オープン酸およびラクトン型の使用は、本発明の範囲内に包含される。

「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤」は、ファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、および、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、またＲａｂＧＧＰＴアーゼとも称される）を含むプレニルタンパク質トランスフェラーゼ酵素のいずれか一つまたはいずれかの組合せを阻害する化合物を指す。

プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の例は、以下の刊行物および特許：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、米国特許第５，４２０，２４５号、米国特許第５，５２３，４３０号、米国特許第５，５３２，３５９号、米国特許第５，５１０，５１０号、米国特許第５，５８９，４８５号、米国特許第５，６０２，０９８号、欧州特許公開第０６１８２２１号、欧州特許公開第０６７５１１２号、欧州特許公開第０６０４１８１号、欧州特許公開第０６９６５９３号、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、米国特許第５，６６１，１５２号、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、米国特許第５，５７１，７９２号、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、および米国特許第５，５３２，３５９号にある。血管新生に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤の役割の１例については、ＥｕｒｏｐｅａｎＪ．ｏｆＣａｎｃｅｒ, Ｖｏｌ．３５, Ｎｏ．９, ｐｐ．１３９４−１４０１（１９９９）を参照する。

「血管新生阻害剤」は、機序にかかわらず、新たな血管の形成を阻害する化合物を指す。血管新生阻害剤の例には、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）およびＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）の阻害剤、上皮由来、線維芽細胞由来、または血小板由来の成長因子の阻害剤、ＭＭＰ（マトリックスメタロプロテアーゼ）阻害剤、インテグリン阻害剤、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン多硫酸塩、アスピリンおよびイブプロフェンのような非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）ならびにセレコキシブおよびロフェコキシブのような選択的シクロオキシ−ゲナーゼ−２阻害剤を含めた、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．８９，ｐ．７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ，Ｖｏｌ．６９，ｐ．４７５（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，Ｖｏｌ．１０８，ｐ．５７３（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ，Ｖｏｌ．２３８，ｐ．６８（１９９４）；ＦＥＢＳＬｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３７２，ｐ．８３（１９９５）；Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ．Ｖｏｌ．３１３，ｐ．７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，Ｖｏｌ．１６，ｐ．１０７（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．７５，ｐ．１０５（１９９７）；ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．，Ｖｏｌ．５７，ｐ．１６２５（１９９７）；Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．９３，ｐ．７０５（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．２，ｐ．７１５（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７４，ｐ．９１１６（１９９９））、ステロイド系抗炎症剤（例えばコルチコステロイド、ミネラルコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレド、ベタメタゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩ拮抗薬（Ｆｅｒｎａｎｄｅｚｅｔａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１−１４５（１９８５）参照）、およびＶＥＧＦに対する抗体（ＮａｔｕｒｅＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１７，ｐｐ．９６３−９６８（Ｏｃｔｏｂｅｒ１９９９）；Ｋｉｍｅｔａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１−８４４（１９９３）；ＷＯ００／４４７７７；およびＷＯ００／６１１８６参照）などを含み、これらに限定されるものではない。

血管新生阻害剤の他の例には、エンドスタチン、ウクライン、ランピルナーゼ、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクタ−６−イル（クロロアセチル）カーバメート、アセチルジナナリン（ａｃｅｔｙｌｄｉｎａｎａｌｉｎｅ）、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド，ＣＭ１０１、スクアラミン、コンブレタスタチン、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペントースホスフェート、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）および３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）などを含み、これらに限定されるものではない。

血管新生を調節または阻害し、かつ本発明化合物と組合せて使用し得る他の治療剤には、凝固および線溶系を調節または阻害する薬剤などがある（Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９−６９２（２０００）の総説を参照）。凝固および線溶経路を調節または阻害するかかる薬剤の例には、ヘパリン（Ｔｈｒｏｍｂ，Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０−２３（１９９８））、低分子ヘパリン、およびカルボキシペプチダーゼＵ阻害剤（活性型トロンビン活性化線溶抑制因子［ＴＡＦＩａ］の阻害剤としても公知）（ＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓＲｅｓ．１０１：３２９−３５４（２００１）参照）などを含み、これらに限定されるものではない。ＴＡＦＩａ阻害剤は、米国特許出願番号６０／３１０，９２７号（２００１年８月８日出願）および６０／３４９，９２５号（２００２年１月１８日出願）に記載されている。

「細胞周期チェックポイントを妨害する薬剤」は、細胞周期チェックポイントシグナルを変換するプロテインキナーゼを阻害し、それにより癌細胞を、ＤＮＡ損傷剤に対して感受性化する化合物を指す。かかる薬剤には、ＡＴＲ、ＡＴＭ、ＣＨＫ１１およびＣＨＫ１２キナーゼの阻害剤と、ｃｄｋおよびｃｄｃキナーゼ阻害剤などがあり、特に、７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（サイクラセル（Ｃｙｃｌａｃｅｌ））、およびＢＭＳ−３８７０３２によって例示される。

「受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を妨害する薬剤」は、ＲＴＫを阻害し、かつそれゆえに、発癌および腫瘍進行に関与する機序を阻害する化合物を指す。かかる薬剤には、ｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３、およびｃ−Ｍｅｔの阻害剤などがある。さらなる薬剤には、Ｂｕｍｅ−ＪｅｎｓｅｎａｎｄＨｕｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ，４１１：３５５−３６５，２００１により記載された、ＲＴＫの阻害剤などを含む。

「細胞増殖および生存シグナリング経路の阻害剤」は、細胞表面受容体の下流のシグナル伝達カスケードを阻害する化合物を指す。かかる薬剤には、セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（Ａｋｔの阻害剤、例えば、ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、ＵＳ２００４−０１１６４３２、ＷＯ０２／０８３１３８、ＵＳ２００４−０１０２３６０、ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８４４７３、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ２００４／０４１１６２、ＷＯ２００４／０９６１３１、ＷＯ２００４／０９６１２９、ＷＯ２００４／０９６１３５、ＷＯ２００４／０９６１３０、ＷＯ２００５／１００３５６、ＷＯ２００５／１００３４４、ＵＳ２００５／０２９９４１、ＵＳ２００５／４４２９４、ＵＳ２００５／４３３６１、６０／７３４１８８、６０／６５２７３７、６０／６７０４６９に開示されたものなどを含み、これらに限定されるものではない）、Ｒａｆキナーゼの阻害剤（例えばＰＬＸ−４０３２）、ＭＥＫの阻害剤（例えば、Ａｒｒｙ−１６２、ＲＯ−４９８７６５５、およびＧＳＫ−１１２０２１２）、ｍＴＯＲの阻害剤（例えば、ＡＺＤ−８０５５、ＢＥＺ−２３５、およびエベロリムス）、およびＰＩ３Ｋの阻害剤（例えば、ＧＤＣ−０９４１、ＢＫＭ−１２０）を含む。

上記で記載のように、ＮＳＡＩＤとの併用は、有効なＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤの使用に関するものである。本明細書では、ＮＳＡＩＤは、細胞またはミクロソームアッセイにより評価されるＣＯＸ−２の阻害に関し、１μＭ以下のＩＣ_５０を有する場合に有効である。

本発明はまた、選択的ＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤとの併用も包含する。本明細書では、ＣＯＸ−２の選択的阻害剤であるＮＳＡＩＤは、細胞またはミクロソームアッセイにより評価される、ＣＯＸ−１のＩＣ_５０に対するＣＯＸ−２のＩＣ_５０の比率によって測定されるとき、少なくとも１００倍の、ＣＯＸ−１に対するＣＯＸ−２阻害特異性を有するものとして定義される。かかる化合物には、米国特許５，４７４，９９５、米国特許５，８６１，４１９、米国特許６，００１，８４３、米国特許６，０２０，３４３、米国特許５，４０９，９４４、米国特許５，４３６，２６５、米国特許５，５３６，７５２、米国特許５，５５０，１４２、米国特許５，６０４，２６０、米国特許５，６９８，５８４、米国特許５，７１０，１４０、ＷＯ９４／１５９３２、米国特許５，３４４，９９１、米国特許５，１３４，１４２、米国特許５，３８０，７３８、米国特許５，３９３，７９０、米国特許５，４６６，８２３、米国特許５，６３３，２７２、および米国特許５，９３２，５９８に開示されたものなどを含み、これらに限定されるものではない。

本治療法において有用であることができるＣＯＸ−２の阻害剤は、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；および５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；またはこれらの医薬として許容される塩である。

ＣＯＸ−２の特異的阻害剤として記載され、それゆえに本発明において有用な化合物には、パレコキシブ、ベクストラ（ＢＥＸＴＲＡ（登録商標））、およびセレブレックス（ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標））またはこれらの医薬として許容される塩などを含み、これらに限定されるものではない。

上記で用いたように、「インテグリン阻害剤」は、生理的リガンドの、α_ｖβ_３インテグリンへの結合を選択的に拮抗するか、阻害するか、または反対に作用する化合物；生理的リガンドの、α_ｖβ_５インテグリンへの結合を選択的に拮抗するか、阻害するか、または反対に作用する化合物；生理的リガンドの、α_ｖβ_３インテグリンおよびα_ｖβ_５インテグリン双方への結合を拮抗するか、阻害するか、または反対に作用する化合物；および、毛細血管内皮細胞上に発現された特定のインテグリンの活性を拮抗するか、阻害するか、または反対に作用する化合物を指す。その用語はまた、α_ｖβ_６、α_ｖβ_８、α_１β_１、α_２β_１、α_５β_１、α_６β_１およびα_６β_４インテグリンの拮抗薬も指す。その用語はまた、α_ｖβ_３、α_ｖβ_５、α_ｖβ_６、α_ｖβ_８、α_１β_１、α_２β_１、α_５β_１、α_６β_１およびα_６β_４インテグリンの任意の組合せの拮抗薬も指す。

チロシンキナーゼ阻害剤のいくつかの具体的な例には、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル］インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリナミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３′，２′，１′−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホナート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４′−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジンアミン、およびＥＭＤ１２１９７４などを含む。

本願で特許請求される化合物と、ＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）作動薬およびＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）拮抗薬との併用は、ある種の悪性疾患の治療において有用であり得る。ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δは、核のペルオキシゾーム増殖剤活性化受容体γおよびδである。ＰＰＡＲ−γの、内皮細胞上での発現、およびその血管新生における関与は、文献に報告されている（Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；３１：９０９−９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６−９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．ＯｐｈｔｈａｌｍｏｌＶｉｓ．Ｓｃｉ．２０００；４１：２３０９−２３１７参照）。より最近では、ＰＰＡＲ−γ作動薬が、イン・ビトロで、ＶＥＧＦに対する血管新生応答を阻害することが開示されており、トログリタゾンおよびマレイン酸ロシグリタゾンの双方は、マウスにおいて、網膜血管新生の発生を阻害する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γ作動薬およびＰＰＡＲ−γ／α作動薬の例には、チアゾリジンジオン（例えばＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、フェノフィブラート、ゲンフィブロジル、クロフィブラート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンゾイソキサゾール６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸および２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸などを含み、これらに限定されるものではない。

本発明の別の実施態様は、癌の有望な治療のための遺伝子療法と組合せた本開示化合物の使用である。癌を治療するための遺伝学的戦略の概要については、Ｈａｌｌｅｔａｌ（Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．６１：７８５−７８９，１９９７）およびＫｕｆｅｅｔａｌ（ＣａｎｃｅｒＭｅｄｉｃｉｎｅ，５ｔｈＥｄ，ｐｐ８７６−８８９，ＢＣＤｅｃｋｅｒ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ２０００）を参照する。遺伝子療法を用いて、任意の腫瘍抑制遺伝子を送達することができる。かかる遺伝子の例には、組換えウイルス媒介性の遺伝子導入により送達可能であるｐ５３（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲ拮抗薬（″Ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ−ＭｅｄｉａｔｅｄＤｅｌｉｖｅｒｙｏｆａｕＰＡ／ｕＰＡＲＡｎｔａｇｏｎｉｓｔＳｕｐｐｒｅｓｓｅｓＡｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ−ＤｅｐｅｎｄｅｎｔＴｕｍｏｒＧｒｏｗｔｈａｎｄＤｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎｉｎＭｉｃｅ″，ＧｅｎｅＴｈｅｒａｐｙ，１９９８，５（８）：１１０５−１３）、およびインターフェロンガンマ（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００；１６４：２１７−２２２）などを含み、これらに限定されるものではない。

本発明化合物はまた、固有多剤耐性（ＭＤＲ）、特に、トランスポータタンパク質の高レベルの発現に関与するＭＤＲの阻害剤と併用して投与してもよい。かかるＭＤＲ阻害剤には、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の阻害剤、例えばＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３、およびＰＳＣ８３３（バルスポダール）などを含む。

本発明化合物を、本発明化合物の単独のまたは放射線療法との併用の結果として生じ得る急性、遅発性、遅延相および予測性嘔吐を含めた、悪心または嘔吐の治療のために、抗嘔吐薬と一緒に用いてもよい。嘔吐の予防または治療のためには、本発明化合物は、他の抗嘔吐薬、特にニューロキニン−１受容体拮抗薬；５ＨＴ３受容体拮抗薬、例えばオンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、およびザチセトロン；ＧＡＢＡＢ受容体作動薬、例えばバクロフェン；コルチコステロイド、例えばデカドロン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）（デキサメタゾン）、ケナログ（Ｋｅｎａｌｏｇ）、アリストコート（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサライド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）、または他の米国特許第２，７８９，１１８、２，９９０，４０１、３，０４８，５８１、３，１２６，３７５、３，９２９，７６８、３，９９６，３５９、３，９２８，３２６、および３，７４９，７１２号に開示されたもの；抗ドーパミン作動薬、例えばフェノチアジン類（例えばプロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン、およびメソリダジン）、メトクロプラマイド、またはドロナビノールと一緒に使用してもよい。別の実施態様においては、ニューロキニン−１受容体拮抗薬、５ＨＴ３受容体拮抗薬およびコルチコステロイドから選択される抗嘔吐薬との併用療法が、本化合物の投与の結果として生じ得る嘔吐の治療または予防のために開示されている。

本発明化合物と併用して使用するニューロキニン−１受容体拮抗薬は、例えば、米国特許第５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３、５，６３７，６９９、５，７１９，１４７号；欧州特許公開番号ＥＰ０３６０３９０、０３９４９８９、０４２８４３４、０４２９３６６、０４３０７７１、０４３６３３４、０４４３１３２、０４８２５３９、０４９８０６９、０４９９３１３、０５１２９０１、０５１２９０２、０５１４２７３、０５１４２７４、０５１４２７５、０５１４２７６、０５１５６８１、０５１７５８９、０５２０５５５、０５２２８０８、０５２８４９５、０５３２４５６、０５３３２８０、０５３６８１７、０５４５４７８、０５５８１５６、０５７７３９４、０５８５９１３，０５９０１５２、０５９９５３８、０６１０７９３、０６３４４０２、０６８６６２９、０６９３４８９、０６９４５３５、０６９９６５５、０６９９６７４、０７０７００６、０７０８１０１、０７０９３７５、０７０９３７６、０７１４８９１、０７２３９５９、０７３３６３２および０７７６８９３；ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２および９７／２１７０２；ならびに英国特許公開番号２２６６５２９、２２６８９３１、２２６９１７０、２２６９５９０、２２７１７７４、２２９２１４４、２２９３１６８、２２９３１６９および２３０２６８９に十分に記載されている。かかる化合物の製造は、上記の特許および刊行物において十分に記載されている。

１つの実施態様においては、本発明化合物との併用使用のためのニューロキニン−１受容体拮抗薬は、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリンまたはその医薬として許容される塩から選択され、これは、米国特許第５，７１９，１４７号に記載されている。

本発明化合物はまた、貧血症の治療に有用な薬剤と共に投与してもよい。かかる貧血症治療剤は、例えば、持続性の赤血球形成受容体活性化剤（例えばエポエチン・アルファ）である。

本発明化合物はまた、好中球減少症の治療に有用な薬剤と共に投与してもよい。かかる好中球減少症治療剤は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などの、好中球の産生および機能を調節する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例には、フィルグラスチムなどを含む。

本発明化合物はまた、レバミソール、イソプリノシンおよびザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）などの、免疫強化剤と共に投与してもよい。

本発明の化合物はまた、ゼノバイオティクス、キニジン、チラミン、ケトコナゾール、テストステロン、キニン、メチラポン、カフェイン、フェネルジン、ドキソルビシン、トロレアンドマイシン、シクロベンザプリン、エリスロマイシン、コカイン、フラフィリン、シメチジン、デキストロメトルファン、リトナビル、インジナビル、アンプレナビル、ジルチアゼム、テルフェナジン、ベラパミル、コルチゾール、イトラコナゾール、ミベフラジル、ネファゾドンおよびネルフィナビルなどのＰ４５０阻害剤と組合せて、癌の治療または予防に有用であり得る。

本発明の化合物はまた、シクロスポリンＡ、ＰＳＣ８３３、ＧＦ１２０９１８、クレモホールＥＬ、フミトレモルジンＣ、Ｋｏ１３２、Ｋｏ１３４、イレッサ、イマチニブメシラート、ＥＫＩ−７８５、Ｃｌ１０３３、ノボビオシン、ジエチルスチルベストロール、タモキシフェン、レスペルピン、ＶＸ−７１０、トリプロスタチンＡ、フラボノイド、リトナビル、サキナビル、ネルフィナビル、オメプラゾール、キニジン、ベラパミル、テルフェナジン、ケトコナゾール、ニフィデピン、ＦＫ５０６、アミオダロン、ＸＲ９５７６、インジナビル、アンプレナビル、コルチゾール、テストステロン、ＬＹ３３５９７９、ＯＣ１４４−０９３、エリスロマイシン、ビンクリスチン、ジゴキシンおよびタリノロールなどのＰｇｐおよび／またはＢＣＲＰ阻害剤と組合せて、癌の治療または予防に有用であり得る。

本発明化合物はまた、ビスホスホネート（ビスホスホナート、ジホスホナート、ビスホスホン酸、およびジホスホン酸を包含するものと理解される）と併用して、骨癌を含む癌の治療または予防のために有用であることができる。ビスホスホネートの例には、エチドロネート（ダイドロネル（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ））、パミドロネート（アレディア（Ａｒｅｄｉａ））、アレンドロネート（フォサマックス（Ｆｏｓａｍａｘ））、リセドロネート（アクトネル（Ａｃｔｏｎｅｌ））、ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ））、イバンドロネート（ボニバ（Ｂｏｎｉｖａ））、インカドロネートまたはシマドロネート、クロドロネート、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート、ネリドロネート、ピリドロネートおよびチルドロネートなどを含み、その任意のおよび全ての医薬として許容される塩、誘導体、水和物および混合物が含まれ、これらに限定されるものではない。

本発明化合物はまた、アロマターゼ阻害剤と組合せて、乳癌を治療または予防するために有用であることができる。アロマターゼ阻害剤の例には、アナストロゾール、レトロゾール、およびエキセメスタンなどを含み、これらに限定されるものではない。

本発明化合物はまた、ｓｉＲＮＡ治療剤との併用において、癌の治療または予防に有用であることができる。

本発明化合物はまた、γ−セクレターゼ阻害剤および／またはＮＯＴＣＨシグナリングの阻害剤と共に投与してもよい。かかる阻害剤には、ＷＯ０１／９００８４、ＷＯ０２／３０９１２、ＷＯ０１／７０６７７、ＷＯ０３／０１３５０６、ＷＯ０２／３６５５５、ＷＯ０３／０９３２５２、ＷＯ０３／０９３２６４、ＷＯ０３／０９３２５１、ＷＯ０３／０９３２５３、ＷＯ２００４／０３９８００、ＷＯ２００４／０３９３７０、ＷＯ２００５／０３０７３１、ＷＯ２００５／０１４５５３、ＵＳＳＮ１０／９５７，２５１、ＷＯ２００４／０８９９１１、ＷＯ０２／０８１４３５、ＷＯ０２／０８１４３３、ＷＯ０３／０１８５４３、ＷＯ２００４／０３１１３７、ＷＯ２００４／０３１１３９、ＷＯ２００４／０３１１３８、ＷＯ２００４／１０１５３８、ＷＯ２００４／１０１５３９、およびＷＯ０２／４７６７１（ＬＹ−４５０１３９を含む）に記載されている化合物などを含む。

以下の公報；ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、ＵＳ２００４−０１１６４３２、ＷＯ０２／０８３１３８、ＵＳ２００４−０１０２３６０、ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８４４７３、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ２００４／０４１１６２、ＷＯ２００４／０９６１３１、ＷＯ２００４／０９６１２９、ＷＯ２００４／０９６１３５、ＷＯ２００４／０９６１３０、ＷＯ２００５／１００３５６、ＷＯ２００５／１００３４４、ＵＳ２００５／０２９９４１、ＵＳ２００５／４４２９４、ＵＳ２００５／４３３６１、６０／７３４１８８、６０／６５２７３７、６０／６７０４６９に開示された、および本発明の化合物を含む、Ａｋｔの阻害剤もまた、カリウム塩、マグネシウム塩、ベータ遮断薬（例えばアテノロール）、およびエンドセリン−ａ（ＥＴａ）拮抗薬と組合せて、心臓血管系のホメオスタシスを維持するために有用であり得る。

以下の公報；ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、ＵＳ２００４−０１１６４３２、ＷＯ０２／０８３１３８、ＵＳ２００４−０１０２３６０、ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８４４７３、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ２００４／０４１１６２、ＷＯ２００４／０９６１３１、ＷＯ２００４／０９６１２９、ＷＯ２００４／０９６１３５、ＷＯ２００４／０９６１３０、ＷＯ２００５／１００３５６、ＷＯ２００５／１００３４４、ＵＳ２００５／０２９９４１、ＵＳ２００５／４４２９４、ＵＳ２００５／４３３６１、６０／７３４１８８、６０／６５２７３７、６０／６７０４６９に開示されたＡｋｔの阻害剤、および本発明の化合物はまた、インスリン、インスリン分泌促進物質、ＰＰＡＲ−ガンマ作動薬、メトホルミン、ソマトスタチン受容体作動薬、例えばオクトレオチド、ＤＰＰ４阻害剤、スルホニル尿素、およびアルファ−グルコシダーゼ阻害剤と組合せて、グルコースホメオスタシスを維持するために有用であり得る。

本発明の化合物はまた、ＰＡＲＰ阻害剤：オラパリブ、ＭＫ−４８２７、およびベリパリブと併用して、癌の治療または予防に有用であり得る。

本発明化合物はまた、以下の化学療法剤：アバレリックス（プレナキシス・デポ（Ｐｌｅｎａｘｉｓｄｅｐｏｔ）（登録商標））；アルデスロイキン（プロカイン（Ｐｒｏｋｉｎｅ）（登録商標））；アルデスロイキン（プロロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ）（登録商標））；アレムツズマブ（キャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）（登録商標））；アリトレチノイン（パンレチン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ）（登録商標））；アロプリノール（ザイロプリム（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ）（登録商標））；アルトレタミン（ヘキサレン（Ｈｅｘａｌｅｎ）（登録商標））；アミフォスチン（エチヨル（Ｅｔｈｙｏｌ）（登録商標））；アナストロゾール（アリミデックス（Ａｒｉｍｉｄｅｘ）（登録商標））；三酸化ヒ素（トリセノックス（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ）（登録商標））；アスパラギナーゼ（エルスパル（Ｅｌｓｐａｒ）（登録商標））；アザシチジン（ビダザ（Ｖｉｄａｚａ）（登録商標））；ベンダムスチン塩酸塩（トレアンダ（Ｔｒｅａｎｄａ）（登録商標））；ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）（登録商標））；ベキサロテン・カプセル（タルグレチン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）（登録商標））；ベキサロテン・ゲル（タルグレチン（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ）（登録商標））；ブレオマイシン（ブレノキサン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ）（登録商標））；ボルテゾミブ（ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ）（登録商標））；ブレフェルジンＡ；ブスルファン・静脈内（ブスルフェックス（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ）（登録商標））；ブスルファン・経口（マイレラン（Ｍｙｌｅｒａｎ）（登録商標））；カルステロン（メトサーブ（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ）（登録商標））；カペシタビン（ゼローダ（Ｘｅｌｏｄａ）（登録商標））；カルボプラチン（パラプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ）（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（グリアデル（Ｇｌｉａｄｅｌ）（登録商標））；インプラント型ポリフェプロサン２０カルムスチン（グリアデル・ウエファー（ＧｌｉａｄｅｌＷａｆｅｒ）（登録商標））；セレコキシブ（セレブレックス（（Ｃｅｌｅｂｅｘ）（登録商標））；セツキシマブ（アービタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）（登録商標））；クロランブシル（ロイケラン（Ｌｅｕｋｅｒａｎ）（登録商標））；シスプラチン（プラチノール（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）（登録商標））；クラドリビン（ロイスタチン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ）（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（クロラール（Ｃｌｏｌａｒ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン（Ｃｙｔｏｘａｎ）（登録商標）、ネオサール（Ｎｅｏｓａｒ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン注射薬（ＣｙｔｏｘａｎＩｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；シクロホスファミド（サイトキサン・タブレット（ＣｙｔｏｘａｎＴａｂｌｅｔ）（登録商標））；シタラビン（サイトサール−Ｕ（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ）（登録商標））；リポソーム化シタラビン（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；デカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（コスメゲン（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ）（登録商標））；ダルテパリンナトリウム注射液（フラグミン（Ｆｒａｇｍｉｎ）（登録商標））；ダルベポエチン・アルファ（アラネスプ（Ａｒａｎｅｓｐ）（登録商標））；ダサチニブ（スプリセル（Ｓｐｒｙｃｅｌ）（登録商標））；リポソーム化ダウノルビシン（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（ダウノルビシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（セルビジン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ）（登録商標））；デガレリクス（ファーマゴン（Ｆｉｒｍａｇｏｎ）（登録商標））；デニロイキン・ディフィトックス（ｄｉｆｔｉｔｏｘ）（オンタック（Ｏｎｔａｋ）（登録商標））；デクスラゾキサン（ザインカード（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）（登録商標））；塩酸デクスラゾキサン（トテクト（Ｔｏｔｅｃｔ）（登録商標））；ジデムニンＢ；１７−ＤＭＡＧ；ドセタキセル（タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ（ＡｄｒｉａｍｙｃｉｎＰＦＳ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）（登録商標）、ルベックス（Ｒｕｂｅｘ）（登録商標））；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ注射薬（ＡｄｒｉａｍｙｃｉｎＰＦＳＩｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；リポソーム化ドキソルビシン（ドキシル（Ｄｏｘｉｌ）（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ドロモスタノロン（Ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ）（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（マステロン注射薬（ＭａｓｔｅｒｏｎｅＩｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；エクリズマブ注射薬（ソリリス（Ｓｏｌｉｒｉｓ）（登録商標））；エリオットのＢ溶液（エリオットのＢ溶液（Ｅｌｌｉｏｔｔ′ｓＢＳｏｌｕｔｉｏｎ）（登録商標））；エルトロンボパグ（プロマクタ（Ｐｒｏｍａｃｔａ）（登録商標））；エピルビシン（エレンス（Ｅｌｌｅｎｃｅ）（登録商標））；エポエチン・アルファ（エポジェン（ｅｐｏｇｅｎ）（登録商標））；エルロチニブ（タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；エチニルエストラジオール；エトポシドリン酸塩（エトポフォス（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）（登録商標））；エトポシド、ＶＰ−１６（ベペシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ）（登録商標））；エベロリムス錠（アフィニトール（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）（登録商標））；エキセメスタン（アロマシン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）（登録商標））；フェルモキシトール（フェラヘム注射薬（ＦｅｒａｈｅｍｅＩｎｊｅｃｔｉｏｎ）（登録商標））；フィルグラスチム（ノイポゲン（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ）（登録商標））；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（フルダラ（Ｆｌｕｄａｒａ）（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（アドルシル（Ａｄｒｕｃｉｌ）（登録商標））；フルベストラント（ファスロデックス（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）（登録商標））；ゲフィチニブ（イレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）（登録商標））；ゲルダナマイシン；ゲムシタビン（ゲムザール（Ｇｅｍｚａｒ）（登録商標））；ゲムツズマブ・オゾガマイシン（マイロターグ（Ｍｙｌｏｔａｒｇ）（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（ゾラデックス・インプラント（ＺｏｌａｄｅｘＩｍｐｌａｎｔ）（登録商標））；ゴセレリン酢酸塩（ゾラデックス（Ｚｏｌａｄｅｘ）（登録商標））；ヒストレリン酢酸塩（ヒストレリン・インプラント（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎｉｍｐｌａｎｔ）（登録商標））；ヒドロキシ尿素（ハイドレア（Ｈｙｄｒｅａ）（登録商標））；イブリツモマブ・チウキセタン（ゼヴァリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）（登録商標））；イダルビシン（イダマイシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ）（登録商標））；イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；イマチニブメシル酸塩（グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）（登録商標））；インターフェロンアルファ２ａ（ロフェロンＡ（ＲｏｆｅｒｏｎＡ）（登録商標））；インターフェロンアルファ−２ｂ（イントロンＡ（ＩｎｔｒｏｎＡ）（登録商標））；イオベングアン１１２３注射薬（ＡｄｒｅＶｉｅｗ（登録商標））；イリノテカン（カンプトサール（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）（登録商標））；イクサベピロン（イクセンプラ（Ｉｘｅｍｐｒａ）（登録商標））；ラパチニブ錠（タイケルブ（Ｔｙｋｅｒｂ）（登録商標））；レナリドマイド（レブリミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ）（登録商標））；レトロゾール（フェマーラ（Ｆｅｍａｒａ）（登録商標））；ロイコボリン（ウェルコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ）（登録商標）、ロイコボリン（Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）（登録商標））；酢酸ロイプロリド（エリガード（Ｅｌｉｇａｒｄ）（登録商標））；レバミソール（エルガミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）（登録商標））；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン・ナイトロジェンマスタード（ムスタルゲン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ）（登録商標））；酢酸メゲストロール（メゲース（Ｍｅｇａｃｅ）（登録商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（アルケラン（Ａｌｋｅｒａｎ）（登録商標））；メルカプトプリン、６−ＭＰ（プリネトール（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ）（登録商標））；メスナ（メスネックス（Ｍｅｓｎｅｘ）（登録商標））；メスナ（メスネックス錠（Ｍｅｓｎｅｘｔａｂｓ）（登録商標））；メトトレキサート（メトトレキセート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）（登録商標））；メトキサレン（ウヴァデクス（Ｕｖａｄｅｘ）（登録商標））；８−メトキシプソラレン；マイトマイシンＣ（ミュータマイシン（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ）（登録商標））；ミトタン（リソドレン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ）（登録商標））；ミトキサントロン（ノバントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）（登録商標））；ミトラマイシン；フェンプロピオン酸ナンドロロン（デュラボリン−５０（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０）（登録商標））；ネララビン（アラノン（Ａｒｒａｎｏｎ）（登録商標））；ニロチニブ（タシグナ（Ｔａｓｉｇｎａ）（登録商標））；ノフェツモマブ（ヴァールマ（Ｖｅｒｌｕｍａ）（登録商標））；オファツムマブ（アルゼラ（Ａｒｚｅｒｒａ）（登録商標））；オプレルベキン（ニューメガ（Ｎｅｕｍｅｇａ）（登録商標））；オキサリプラチン（エロキサチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）（登録商標））；パクリタキセル（パクセン（Ｐａｘｅｎｅ）（登録商標））；パクリタキセル（タキソール（Ｔａｘｏｌ）（登録商標））；パクリタキセル・タンパク質結合粒子（アブラキサン（Ａｂｒａｘａｎｅ）（登録商標））；パリフェルミン（ケピバンス（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ）（登録商標））；パミドロネート（アレディア（Ａｒｅｄｉａ）（登録商標））；パニツムマブ（ベクチビックス（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ）（登録商標））；パゾパニブ錠（ボトリエント（Ｖｏｔｒｉｅｎｔｔｍ）（登録商標））；ペグアデマーゼ（アダジェン（Ａｄａｇｅｎ）（ウシ・ペグアデマーゼ（ＰｅｇａｄｅｍａｓｅＢｏｖｉｎｅ））（登録商標））；ペグアスパラガーゼ（オンキャスパー（Ｏｎｃａｓｐａｒ）（登録商標））；ペグフィルグラスチム（ニューラスタ（Ｎｅｕｌａｓｔａ）（登録商標））；ペメトレキセド２ナトリウム（アリムタ（Ａｌｉｍｔａ）（登録商標））；ペントスタチン（ナイペント（Ｎｉｐｅｎｔ）（登録商標））；ピポブロマン（バーサイト（Ｖｅｒｃｙｔｅ）（登録商標））；プレリキサフォル（モゾビル（Ｍｏｚｏｂｉｌ）（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（ミトラシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ）（登録商標））；ポルフィマー・ナトリウム（フォトフリン（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ）（登録商標））；プララトレキサート注射薬（フォロチン（Ｆｏｌｏｔｙｎ）（登録商標））；プロカルバジン（マツラン（Ｍａｔｕｌａｎｅ）（登録商標））；キナクリン（アタブリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ）（登録商標））；ラパマイシン；ラスブリカーゼ（エリテック（Ｅｌｉｔｅｋ）（登録商標））；塩酸ラロキシフェン（エビスタ（Ｅｖｉｓｔａ）（登録商標））；リツキシマブ（リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）（登録商標））；ロミデプシン（イストダックス（Ｉｓｔｏｄａｘ）（登録商標））；ロミプロスチム（Ｎプレート（Ｎｐｌａｔｅ）（登録商標）；サルグラモスチム（リューカイン（Ｌｅｕｋｉｎｅ）（登録商標））；サルグラモスチム（プロカイン（Ｐｒｏｋｉｎｅ）（登録商標））；ソラフェニブ（ネクサバール（Ｎｅｘａｖａｒ）（登録商標））；ストレプトゾシン（ザノサール（Ｚａｎｏｓａｒ）（登録商標））；スニチニブ・マレイン酸塩（スーテント（Ｓｕｔｅｎｔ）（登録商標））；タルク（スクレロゾール（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ）（登録商標））；タモキシフェン（ノルバデックス（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）（登録商標））；テモゾロミド（テモダール（Ｔｅｍｏｄａｒ）（登録商標））；テムシロリムス（トリセル（Ｔｏｒｉｓｅｌ）（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（ヴァモン（Ｖｕｍｏ
ｎ）（登録商標））；テストラクトン（テスラク（Ｔｅｓｌａｃ）（登録商標））；チオグアニン、６−ＴＧ（チオグアニン（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）（登録商標））；チオプリン；チオテパ（チオプレックス（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ）（登録商標））；トポテカン（ハイカムチン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ）（登録商標））；トレミフェン（フェアストン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）（登録商標））；トシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ−１３１トシツモマブ（ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（登録商標））；トランスレチノイン酸；トラツズマブ（ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（ベサノイド（Ｖｅｓａｎｏｉｄ）（登録商標））；トリエチレンメラミン；ウラシル・マスタード（ウラシル・マスタード・カプセル（ＵｒａｃｉｌＭｕｓｔａｒｄＣａｐｓｕｌｅｓ）（登録商標））；バルルビシン（バルスター（Ｖａｌｓｔａｒ）（登録商標））；ビンブラスチン（ベルバン（Ｖｅｌｂａｎ）（登録商標））；ビンクリスチン（オンコビン（Ｏｎｃｏｖｉｎ）（登録商標））；ビノレルビン（ナベルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）（登録商標））；ボリノスタット（ゾリンザ（Ｚｏｌｉｎｚａ）（登録商標））；ウォルトマニン；およびゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ）（登録商標））と併用して、癌の治療に有用であり得る。

これらの化学療法剤の殆どの安全かつ有効な投与の方法は、当業者に周知である。さらに、それらの投与は、標準的な文献に記載されている。例えば、多くの化学療法剤の投与は、″Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ′ ＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ″（ＰＤＲ）、例えば、１９９６年版（ＭｅｄｉｃａｌＥｃｏｎｏｍｉｃｓＣｏｍａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ）、″ｔｈｅＰｈｙｓｉｃｉａｎ′ｓＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ″、第５６版、２００２年（ＭｅｄｉｃａｌＥｃｏｎｏｍｉｃｓＣｏｍａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ０７６４５−１７４２により出版）、および″ｔｈｅＰｈｙｓｉｃｉａｎ′ｓＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ″、第５７版、２００３年（ＴｈｏｍｐｓｏｎＰＤＲ，Ｍｏｔｖａｌｅ，ＮＪ０７６４５−１７４２により出版）に記載されている。

本明細書に開示の発明を下記の製造および実施例によって例示するが、これらは本開示の範囲を限定すると解釈すべきではない。

実施例
実施例１
式（Ｉ）の化合物の製造方法
本発明の化合物は、標準的な化学を含む各種方法によって製造することができる。前記で定義の可変要素は、別段の断りがない限り、前記で定義の意味を継続して有する。例示的な一般合成方法について下記に説明し、次に式（Ｉ）の具体的化合物を実施例で製造する。

一般式（Ｉ）の化合物は、下記の合成図式によって一部記載の有機合成の技術で公知の方法によって製造することができ、下記に記載の図式の全てにおいて、化学の一般原理に従って、必要な場合、感受性基または反応性基のための保護基を用いることは明らかである。保護基は、有機合成の標準的方法に従って操作する（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９１）ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）。これらの基は、当業者に容易に明らかな方法を用い、化合物合成の好都合な段階で除去する。保護基の選択ならびに反応段階の反応条件および順序は、式（Ｉ）の化合物の製造と調和すべきである。立体中心が式（Ｉ）の化合物に存在するか否かは当業者には明らかである。従って、本発明には、全ての可能な立体異性体が含まれ、立体異性体の混合物（ラセミ化合物など）だけでなく、個々の立体異性体も含まれる。ある化合物が単一のエナンチオマーとして望まれる場合、それは、立体特異的合成により、または最終生成物もしくはいずれか好都合な中間体の分割によって得ることができる。最終生成物、中間体または原料の分割は、当業界で公知のいずれか好適な方法によって行うことができる。例えば、ＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．ＷｉｌｅｎａｎｄＬ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ−ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照する。

下記の溶媒、試薬、保護基、部分および他の呼称を、それらの略称によって参照することができる。

Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；Ｐｒ＝プロピル；ｉＰｒ＝イソプロピル、Ｂｕ＝ブチル；ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル；Ｐｈ＝フェニル、およびＡｃ＝アセチル
μＬ＝ミクロリットル
ＡｃＯＨまたはＨＯＡｃ＝酢酸
ＡＣＮ＝アセトニトリル
Ａｄ＝アダマンチル
ＡＰＣＩまたはＡＰＣ＝大気圧化学イオン化
ａｑ＝水系
ＢＩＮＡＰ＝２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフタレン
Ｂｎ＝ベンジル
ＢｏｃまたはＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｚ＝ベンゾイル
Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル
ＣＤＩ＝１，１′−カルボニルジイミダゾール
ＤＡＳＴ＝三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン
ＤＢＵ＝１，８−ジアザ−７−ビシクロ［５．４．０］ウンデセン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＩＢＡＬまたはＤＩＢＡＬＨ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡまたはヒューニッヒ塩基＝Ν，Ν−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ＝１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＭＴ＝ジメルカプトトリアジン
ＤＴＴ＝ジチオトレイトール
ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸
ＥＳＩまたはＥＳ＝エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｇ＝グラム
ＧＳＴ＝グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ
ｈ＝時
ＨＭＤＳ＝１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン
ＨＡＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＡＨ＝水素化リチウムアルミニウム
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＬＣ＝液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ｍｉｎ＝分
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＳ＝質量分析
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリドン
ＮＭＲ＝核磁気共鳴スペクトル測定
ＰＴＬＣ＝分取薄層クロマトグラフィー
ｒａｃ＝ラセミ混合物
Ｒ_ｆ＝遅延係数
ＲＴまたはｒｔ＝室温（環境温度、約２５℃）
ｓａｔ＝飽和
ＳＦＣ＝超臨界液体クロマトグラフィー
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＳＣｌ＝ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド
ＴＢＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＡ＝トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
Ｔｒｉｓ＝トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
Ｘａｎｔｐｈｏｓ＝４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン。

図式１

製造例１．１：（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（１−シクロブチルエチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン

段階１：４，６−ジクロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（５．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１０．４０ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３０．０ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で、１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６．３６ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。水を加え、そして、固体を濾過し、終夜乾燥させた。粗^１ＨＮＭＲにより、所望ではない４，６−ジクロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン：所望の４，６−ジクロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの比率約４：１が示された。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０％から２０％）によって精製して、所望の４，６−ジクロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（分画１）および所望ではない４，６−ジクロロ−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（分画２）を得た。４，６−ジクロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン：ＭＳＥＳＩＣ_１４Ｈ_８Ｃｌ_２Ｆ_３Ｎ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３４６、実測値：３４６。

段階２：４，６−ジクロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２．８ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２２．４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、フッ化カリウム（０．９４０ｇ、１６．１８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で５分間撹拌した。（Ｒ）−１−シクロブチルエタンアミン塩酸塩（２．１９４ｇ、１６．１８ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（３．６６ｍＬ、２４．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（１−シクロブチルエチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２０Ｈ_２０ＣｌＦ_３Ｎ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４０９、実測値：４０９。

製造例１．２：（Ｒ）−１−シクロブチルエタンアミン塩酸塩

段階１：２０リットル四頸丸底フラスコに、シクロブチルメタノール（１０００ｇ、１１．６１ｍｏｌ）のジクロロメタン（１０リットル）中の溶液を入れた。次に、１０から１５℃で、１２０分間かけて数回に分けてデス−マーチンペルヨージナン（４６８３ｇ、１１．０４ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液２０リットルを加えることで反応停止した。固体を濾過によって除去し、ジクロロメタン５リットルで洗浄した。濾液をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに付し、ＤＣＭ：ＰＥ（２：１）で溶出した。これによって、ジクロロメタンおよび石油エーテル中のシクロブタンカルボアルデヒド溶液１００リットルが得られた。

段階２：５０リットル槽中に、ジクロロメタンおよび石油エーテル中のシクロブタンカルボアルデヒド（段階１の最後に記載の溶液３３リットル）、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５００ｇ、４．１３ｍｏｌ）および硫酸銅（２ｋｇ、１３．３３ｍｏｌ）を入れた。得られた溶液を室温で２日間撹拌した。固体を濾過によって除去した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに付し、酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶出して、（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｅ）−シクロブチルメチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。

段階３：パージし、窒素の不活性雰囲気に維持した１０リットル４頸丸底フラスコに、（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｅ）−シクロブチルメチリデン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２００ｇ、１．０７ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０００ｍＬ）中の溶液を入れた。次に、−７８℃で撹拌しながらエーテル中のメチルマグネシウムブロマイド（１０７０ｍＬ、３．００当量）を１時間かけて滴下した。得られた溶液を−７０℃で１時間、−６０℃で１時間、−５０℃で１時間、そして−４０℃で２時間撹拌した。次に、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液１０リットルを加えることで反応停止した。得られた溶液をエーテル３リットルで２回抽出した。有機層を合わせ、ブライン３リットルで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をｎ−ヘキサン２５０ｍＬで希釈した。得られた固体を回収し、冷ｎ−ヘキサン１００ｍＬで２回洗浄して、（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロブチルエチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを得た。

段階４：１０リットル四頸丸底フラスコに、（Ｓ）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−シクロブチルエチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４００ｇ、１．９７ｍｏｌ）のメタノール（２８００ｍＬ）中溶液を入れた。次に、０℃で撹拌しながら、ＨＣｌ／ｐ−ジオキサン（５Ｍ、１．６リットル）を６０分かけて滴下した。得られた溶液を室温で６０分間撹拌した。溶液を減圧下に濃縮した。残留物をｎ−ヘキサン４リットルで希釈し、室温で３０分間撹拌した。固体を濾過によって回収した。濾液をＣＨ_３ＣＮ１２００ｍＬで希釈し、室温で３０分間撹拌した。固体を濾過によって回収した。合わせた固体を乾燥機で真空乾燥し、（１Ｒ）−１−シクロブチルエタン−１−アミンを塩酸塩として得た。ＭＳＥＳＩＣ_６Ｈ_１３Ｎ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：１００、実測値：１００。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ７．９５（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｓ、１Ｈ）、２．３２−２．４２（ｍ、１Ｈ）、１．７５−２．０１（ｍ、６Ｈ）、１．１０（ｓ、３Ｈ）。

実施例１．１：（Ｒ）−４−（（１−シクロブチルエチル）アミノ）−２−（４−イソプロピルピリジン−２−イル）−７−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸

段階１：ＤＭＡ（４００μＬ）中の２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（６７．６ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）および塩化アリルパラジウム（ＩＩ）二量体（２６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を含むバイアルを、排気およびＡｒ再充填を行った（３回）。得られた溶液を２０分間で７０℃に昇温させた。別のバイアル中、シアン化亜鉛（９２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（１−シクロブチルエチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（２９０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（５００μＬ）を加えた。混合物をＡｒで１５分間脱気し、触媒溶液を混合物に加えた。得られた混合物を１２０℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をＤＣＭに溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、（Ｒ）−４−（（１−シクロブチルエチル）アミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２１Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４００、実測値：４００。

段階２：密閉管中、室温の（Ｒ）−４−（（１−シクロブチルエチル）アミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）の脱気クロロホルム（３ｍＬ）中の撹拌混合物に、ＮＢＳ（７３．５ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃に加熱し、Ａｒ下に１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈した。混合物を分液漏斗に移し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた暗橙赤色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、（Ｒ）−７−ブロモ−４−（（１−シクロブチルエチル）アミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２１Ｈ_１９ＢｒＦ_３Ｎ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４７９、実測値：４７９。

段階３：（Ｒ）−７−ブロモ−４−（（１−シクロブチルエチル）アミノ）−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（１６．３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）−クロロホルム付加物（１１．１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（８７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、１，４−ジオキサン（８００μＬ）および水（２００μＬ）を加えた。バイアルの排気およびＡｒ再充填を行った（３回）。マイクロ波照射下に溶液を１２０℃で１０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルで反応停止した。有機層を回収し、濃縮した。残留物をＤＣＭに溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、（Ｒ）−４−（（１−シクロブチルエチル）アミノ）−７−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２２Ｈ_２２Ｆ_３Ｎ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４１４、実測値：４１４。

段階４：酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（１３．９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、１，４−ジオキサン（３００μＬ）を加えた。バイアルの排気およびＡｒ再充填を行った（３回）。溶液を２０分間で７０℃に昇温させた。別のバイアル中、ピバリン酸（９．９ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（４４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−イソプロピルピリジン（ＣｏｍｂｉＰｈｏｓＣａｔａｌｙｔｓ，Ｉｎｃ．から購入）（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（（１−シクロブチルエチル）アミノ）−７−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（４０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）を合わせた。混合物をＡｒで１５分間脱気し、触媒溶液を混合物に加えた。得られた混合物を１３０℃で３日間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をＤＣＭに溶かし、シリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、（Ｒ）−４−（（１−シクロブチルエチル）アミノ）−２−（４−イソプロピルピリジン−２−イル）−７−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。ＭＳＥＳＩＣ_３０Ｈ_３１Ｆ_３Ｎ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５３３、実測値：５３３。

段階５：エタノール（１ｍＬ）に溶かした（Ｒ）−４−（（１−シクロブチルエチル）アミノ）−２−（４−イソプロピルピリジン−２−イル）−７−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（２６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム（５．０Ｍ水溶液、１ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１１０℃に加熱し、終夜撹拌した。溶液を室温に冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。それを１ＮＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を質量トリガー逆相（Ｃ−１８）分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水：０．１体積％トリフルオロ酢酸調整剤）によって精製して、（Ｒ）−４−（（１−シクロブチルエチル）アミノ）−２−（４−イソプロピルピリジン−２−イル）−７−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ＴＦＡ塩として）を得た。ＭＳＥＳＩＣ_３０Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５５２、実測値：５５２。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ０．９９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）；１．３２−１．２５（ｍ、１Ｈ）；１．３５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）；１．５０−１．４２（ｍ、１Ｈ）；１．６３−１．５４（ｍ、２Ｈ）；１．７８−１．６７（ｍ、１Ｈ）；１．９２−１．８５（ｍ、１Ｈ）；２．０６−１．９９（ｍ、１Ｈ）；２．８９（ｓ、３Ｈ）；３．０８−３．０２（ｍ、１Ｈ）；３．８１（ｓ、１Ｈ）；５．３０（ｓ、１Ｈ）；６．３６（ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）；６．５９（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）；７．２９−７．２７（ｍ、１Ｈ）；７．３３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．６８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；８．３３（ｓ、１Ｈ）；８．４５（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）。

実施例１．１（段階１、段階４および段階５）で上記の手順と同様の手順を用いて、表１中の実施例１．２、実施例１．３および実施例１．４を製造した。実施例１．２および実施例１．３は、（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（１−シクロブチルエチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミン（製造例１．１）から製造した。実施例１．４は、４，６−ジクロロ−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（製造例２．３）から製造した。

表１

図式２

製造例２．１：トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボアルデヒド

段階１：−２０℃に冷却したトランス−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸ジメチル（１０００ｇ、５ｍｏｌ）のＴＨＦ（３０００ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（５７０ｇ、１５ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、水（１０リットル）で反応停止し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、トランス−シクロヘキサン−１，４−ジイルジメタノールを白色固体として得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ３．４８−３．４６（ｍ、４Ｈ）、１．８６−１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．４７−１．４２（ｍ、４Ｈ）、１．０１−０．９６（ｍ、４Ｈ）。

段階２：トランス−シクロヘキサン−１，４−ジイルジメタノール（５００ｇ、４．１７ｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（６９５ｇ、５ｍｏｌ）のＤＣＭ（６０００ｍＬ）中の溶液に、−２０℃で４−トルエンスルホニルクロライド（７４２．５ｇ、３．７５ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０時間撹拌し、次に水（１０リットル）で反応停止した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出し（３リットルで２回）、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、トランス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４−メチルベンゼンスルホネートを黄色油状物として得た。

段階３：トランス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルメチル４−メチルベンゼンスルホネート（４００ｇ、１．３４ｍｏｌ）のＴＨＦ（３０００ｍＬ）中溶液に、−２０℃で、ＬｉＡｌＨ_４（１５３ｇ、４ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。それを水（１０リットル）で反応停止し、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、トランス−（４−メチルシクロヘキシル）メタノールを得た。

段階４：トランス−（４−メチルシクロヘキシル）メタノール（１６０ｇ、１．２５ｍｏｌ）のＤＣＭ（１５００ｍＬ）中溶液に、０℃で、ピリジニウムクロロクロメート（４０５ｇ、１．８８ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。それを濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボアルデヒドを得た。

製造例２．２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−２，６−ジクロロピリジン−４−イル）カーバメート

段階１：２，６−ジクロロピリジン−４−アミン（５００ｇ、３．０８ｍｏｌ）の硫酸（５リットル）中溶液を、０℃に冷却した。上記の取得溶液に硝酸（２リットル、１５ｍｏｌ）をゆっくり滴下した。原料の２，６−ジクロロピリジン−４−アミンは３時間後に消費された。反応混合物を水（２０リットル）に加え、固体を濾過して、Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）ニトラミドを得た。この取得物を次の段階で直接用いた。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ７．１１−７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．０９−７．０９（ｓ、１Ｈ）。

段階２：硫酸（５リットル）中のＮ−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）ニトラミド（６１０ｇ、１０．８ｍｏｌ）を１００℃に加熱し、３時間撹拌した。得られた混合物を、氷水（２０リットル）にゆっくり加えた。固体を濾過して、粗２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−４−アミンを得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ６．９５（ｓ、１Ｈ）、５．７８（ｓ、２Ｈ）。

段階３：−２０℃に冷却した２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−４−アミン（５８０ｇ、２．８ｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２４３１ｇ、１１．２ｍｏｌ）のＴＨＦ（３０００ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１１．２リットル、１１．２ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。それを塩化アンモニウム（６リットル）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２リットルで２回）。有機層を飽和重炭酸ナトリウム（１リットル）およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル（２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）カーバメートを得た。

段階４：ｔｅｒｔ−ブチル（２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）カーバメート（７００ｇ、２．２７ｍｏｌ）および鉄（１２７２．７ｇ、２２．７ｍｏｌ）のエタノール（５リットル）および水（１リットル）中混合物を、室温で１０時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃ用いて結晶化して、ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−２，６−ジクロロピリジン−４−イル）カーバメートを得た。

製造例２．３：４，６−ジクロロ−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン

段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−２，６−ジクロロピリジン−４−イル）カーバメート（３５３ｇ、１．２７ｍｏｌ）およびトランス−４−メチルシクロヘキサンカルボアルデヒド（１６０ｇ、１．２７ｍｏｌ）のＤＣＭ（８．０リットル）および酢酸（２ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（８０７．７ｇ、３．８１ｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を１５分間撹拌し、次に室温に昇温した。混合物を室温で１５時間撹拌し、水（１０リットル）で反応停止した。混合物を濾過し、濾液を分離し、有機層を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ：石油エーテル（０から１：１０）で溶出を行うシリカゲルカラムで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（２，６−ジクロロ−３−（（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリジン−４−イル）カーバメートを得た。

段階２：ｔｅｒｔ−ブチル（２，６−ジクロロ−３−（（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）アミノ）ピリジン−４−イル）カーバメート（１５０ｇ、０．３８６ｍｏｌ）のＨＣｌ／１，４−ジオキサン（４Ｍ、３．０リットル）中溶液を、４５℃で１５時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、粗２，６−ジクロロ−Ｎ^３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）ピリジン−３，４−ジアミンを得た。

段階３：２，６−ジクロロ−Ｎ^３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）ピリジン−３，４−ジアミン（１２６ｇ、０．３８６ｍｏｌ）のオルトギ酸トリエチル（１．０リットル）および無水酢酸（１．０リットル）中溶液を、９０℃で３時間撹拌した。溶液を減圧下に濃縮し、残留物をＤＣＭ／１０％ＮａＯＨ（２．０リットル／１．０リットル）に溶かした。有機層を分離し、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ／石油エーテル（１：１）で溶出を行うシリカゲルカラムによって精製して、４，６−ジクロロ−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを得た。ＭＳＥＳＩＣ_１４Ｈ_１７Ｃｌ_２Ｎ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２９８、実測値：２９８。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：７．９６（ｓ、１Ｈ）；７．６６（ｍ、１Ｈ）；４．２８−４．２６（ｄ、２Ｈ）；１．８５−１．７９（ｍ、１Ｈ）；１．７３−１．７１（ｄ、２Ｈ）、１．７０−１．６１（ｄ、２Ｈ）、１．３４−１．３３（ｍ、１Ｈ）１．１２−１．０２（ｍ、２Ｈ）、０．９４−０．８４（ｍ、５Ｈ）。

図式３

実施例２．１：３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン

段階１：脱気クロロホルム（１６８ｍＬ）中、撹拌下、４，６−ジクロロ−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（製造例２．３、５ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（３．２８ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２回）およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、２−ブロモ−４，６−ジクロロ−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを得た。ＭＳＥＳＩＣ_１４Ｈ_１６ＢｒＣｌ_２Ｎ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３７８、実測値：３７８。

別法として、段階１は下記のように実施することができた。

４，６−ジクロロ−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした。リン酸水素二ナトリウム（１．４３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を、撹拌下、３５℃に昇温した。１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（１．１５ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を１回で加え、３５℃で撹拌しながら反応を続けた。４５分後、反応液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＳＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４脱水し、濾過し、濃縮した。０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムでの残留物の精製によって、２−ブロモ−４，６−ジクロロ−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを得た。

段階２：バイアルに、２−ブロモ−４，６−ジクロロ−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（３．１３ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−フェニルモルホリン（ＢｅｙｏｎｄＰｈａｒｍａｔｅｃｈから購入）（２．７１ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（２．４１ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２５．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．２５ｍＬ、４１．５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から６０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、４，６−ジクロロ−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２４Ｈ_２８Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４５９、実測値：４５９。

段階３：乾燥機乾燥させ、窒素を流したバイアル中、４，６−ジクロロ−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（３．４４ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）、５−クロロピリジン−３−ボロン酸（１．３２ｇ、０８．３９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２．２ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）（１．１ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を合わせた。ジオキサン（７５ｍＬ）を加え、バイアルを密閉し、９０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、６−クロロ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２９Ｈ_３１Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５３６、実測値：５３６。

段階４：乾燥機乾燥させた窒素冷却フラスコ中、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（１９５ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を合わせた。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１８．７ｍＬ）を加え、混合物を窒素で３分間脱気した（スパージ）。硫酸（０．０１７ｍＬ）を加え、混合物を窒素で３分間脱気した（スパージ）。フラスコを密閉し、８０℃で３０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、６−クロロ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１．６８ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．１８４ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）および亜鉛（２１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を含む別の窒素パージしたフラスコに加えた。フラスコを窒素で５分間パージし、密閉し、１００℃で３．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。ＭＳＥＳＩＣ_３０Ｈ_３１ＣｌＮ_６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５２７、実測値：５２７。

段階５：バイアル中、ヒドロキシルアミン塩酸塩（５．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（９．９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および水（０．１２ｍＬ）を合わせ、１５分間撹拌した。この溶液を、エタノール（０．３ｍＬ）に溶かした４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（２０．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を含むバイアルに加えた。混合物を密閉し、１００℃で１時間加熱した。反応液を室温に冷却し、水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ′−ヒドロキシ−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミドを得た。ＭＳＥＳＩＣ_３０Ｈ_３４ＣｌＮ_７Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５６０、実測値：５６０。

段階６：４−（５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ′−ヒドロキシ−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミド（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および１，１′−カルボニルジイミダゾール（６．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）に溶かした溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０２２ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を質量トリガー逆相（Ｃ−１８）分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水：０．１体積％トリフルオロ酢酸調整剤）によって精製して、３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩として）を得た。ＭＳＥＳＩＣ_３１Ｈ_３２ＣｌＮ_７Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５８６、実測値：５８６。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．８５（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝１．６、１Ｈ）、８．７９（ｄ、Ｊ＝２．３、１Ｈ）、８．４１（ｔ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．４、２Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）、７．２０（ｔ、Ｊ＝７．２、１Ｈ）、４．８８−４．８１（ｍ、１Ｈ）、４．０５−３．７４（ｍ、５Ｈ）、３．６５−３．５２（ｍ、３Ｈ）、１．４２−１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．１１−０．９９（ｍ、１Ｈ）、０．８７−０．７７（ｍ、１Ｈ）、０．７４−０．５８（ｍ、５Ｈ）、０．５７−０．５１（ｍ、１Ｈ）、０．４９−０．４２（ｍ、１Ｈ）、０．４１−０．２６（ｍ、２Ｈ）。

実施例２．２：５−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン

段階１：４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（４．０４ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）に塩酸（メタノール中３．０Ｍ、１０２ｍＬ、３０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃で３．５時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルを得た。ＭＳＥＳＩＣ_３１Ｈ_３４ＣｌＮ_５Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５６０、実測値：５６０。

段階２：メタノール（３６．６ｍＬ）に溶かした４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチル（４．１１ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン（９．２ｍＬ、２９３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で３０分間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボヒドラジドを得た。ＭＳＥＳＩＣ_３０Ｈ_３４ＣｌＮ_７Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５６０、実測値：５６０。

段階３：４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボヒドラジド（４．５ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）および１，１′−カルボニルジイミダゾール（１．４３ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５３．６ｍＬ）に溶かした溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４．８ｍＬ、３２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応を水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１０％メタノール／ジクロロメタン、次に０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、５−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを得た。ＭＳＥＳＩＣ_３１Ｈ_３２ＣｌＮ_７Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５８６、実測値：５８６。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．６２（ｓ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、Ｊ＝８．３、２Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝１０．０、２Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝７．２、２Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、１Ｈ）、４．０５−３．８１（ｍ、４Ｈ）、３．８０−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｓ、１Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝１３．０、２Ｈ）、１．０３（ブロード、１Ｈ）、０．８３（ブロード、１Ｈ）、０．６８（ｄ、Ｊ＝６．２、４Ｈ）、０．６４−０．５２（ｍ、２Ｈ）、０．５１−０．２７（ｍ、３Ｈ）。

実施例２．１および実施例２．２で上述の手順と同様の手順を用いて、表２中の下記化合物（実施例２．１および２．２以外）を製造した。

表２

図式４

製造例３．１：２−ブロモ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル

段階１：乾燥機で乾燥し窒素を流したバイアル中、４，６−ジクロロ−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（６．８ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、５−クロロピリジン−３−ボロン酸（３．９５ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２．３ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）（１．６７ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を合わせた。ジオキサン（７３ｍＬ）および水（１８ｍＬ）を加え、バイアルを密閉し、９０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、６−クロロ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを得た。ＭＳＥＳＩＣ_１９Ｈ_２０Ｃｌ_２Ｎ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３７５、実測値：３７５。

段階２：乾燥機乾燥させた窒素冷却フラスコに、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４３８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（１．２２ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を入れた。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（９８ｍＬ）を加え、フラスコを窒素（スパージ）で３分間脱気した。硫酸（０．１０４ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを窒素（スパージ）で３分間脱気した。フラスコを密閉し、８０℃で３０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、６−クロロ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（７．３３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．１５ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）および亜鉛（１２８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を含む別の窒素パージしたフラスコに加えた。フラスコを窒素で５分間パージし、密閉し、１００℃で３．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２０Ｈ_２０ＣｌＮ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３６６、実測値：３６６。

段階３：脱気クロロホルム（５４．７ｍＬ）中で撹拌した４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（４ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の室温溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（５．８４ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２回）およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、２−ブロモ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２０Ｈ_１９ＢｒＣｌＮ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４４４、実測値：４４４。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝６．１、２Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝１２．１、２Ｈ）、１．１５−１．０５（ブロード、１Ｈ）、１．００−０．８５（ブロード、１Ｈ）、０．８５−０．７３（ｍ、４Ｈ）、０．７２（ｄ、Ｊ＝６．１、３Ｈ）、０．５６−０．４３（ｍ、２Ｈ）。

別法として、段階３を次のように行うことができた。

４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（１ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした。リン酸水素二ナトリウム（１．１６ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を、撹拌下、３５℃に昇温した。１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（０．９３８ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を１回で加え、撹拌しながら３５℃で反応を続けた。１時間後、反応液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＳＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。０％から７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムでの残留物の精製によって、２−ブロモ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。

製造例３．２：（４ａＲ，８ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸ベンジル

段階１：無水ＤＣＭ（８リットル）中、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジン（２２００ｇ、１０．９５ｍｏｌ）に、０℃でトリエチルアミン（２２８４ｍＬ、１６．４２ｍｏｌ）を１回で加え、次に混合物に０℃でＭｓＣｌ（１３１６ｇ、１１．４９ｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物に水（２リットル）を加え、有機層を分離し、次に有機層を１Ｍ塩酸塩溶液（４リットル）、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（４リットル）、ブライン（１リットル）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。有機層を濃縮して、４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。

段階２：４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１２ｇ、１．１２ｍｏｌ）およびＤＢＵ（４００ｇ、２．２４ｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５リットル）中溶液を、終夜加熱還流した。混合物を氷水（２リットル）に投入し、ＥｔＯＡｃ（２リットル）で抽出した。合わせた有機層を１ＭＨＣｌ溶液（４リットルで２回）、ＮａＨＣＯ_３水溶液（４リットル）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。残留物を濃縮して、３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

段階３：３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１７ｇ、３．３７ｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０リットル）中溶液に、０℃でｍ−ＣＰＢＡ（９８９ｇ、５．７３ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（１リットル）を加え、有機層を分離した。有機層を５％Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（５リットルで２回）、ブライン（４リットル）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１から２０：１）によって精製して、純粋な７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。

段階４：７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｇ、２．５ｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（５リットル）中溶液に、ＢｎＮＨ_２（２９４ｇ、２．７５ｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を終夜加熱還流した。混合物をＤＣＭ（１リットル）で抽出し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、４−（ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび３−（ベンジルアミノ）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

段階５：４−（ベンジルアミノ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび３−（ベンジルアミノ）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５３ｇ、０．４２ｍｏｌ、粗）およびトリエチルアミン（１２６ｇ、１．２５ｍｏｌ）のＤＣＭ（８００ｍＬ）中溶液に、室温でクロロアセチルクロライド（３３ｇ、０．４５ｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を０℃で水（３００ｍＬ）で反応停止し、ＤＣＭで抽出した（５００ｍＬで３回）。有機層をブライン（１リットル）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−［ベンジル（クロロアセチル）アミノ］−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをトランスジアステレオマーの混合物として得て、それを次の段階で直接用いた。

段階６：トランス−４−［ベンジル（クロロアセチル）アミノ］−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４４ｇ、３７６ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（２リットル）中溶液に、ＮａＩ（５６．４ｇ、３７６ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を１時間還流攪拌し、濃縮した。残留物をＤＣＭ（１リットル）に溶かし、濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、トランス−４−［ベンジル（ヨードアセチル）アミノ］−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で直接用いた。

段階７：トランス−４−［ベンジル（ヨードアセチル）アミノ］−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７２ｇ、３６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５００ｍＬ）中溶液に、０℃でｔ−ＢｕＯＫ（４８．７２ｇ、４３５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を氷水（４００ｍＬ）に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬで２回）。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮して、１−ベンジル−２−オキソオクタヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをトランスジアステレオマーの混合物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

段階８：トランス−１−ベンジル−２−オキソオクタヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２６ｇ、３４６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２リットル）中溶液に、ボラン・硫化メチル錯体（１０９ｍＬ、１．０３８ｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温で終夜撹拌した。メタノール（３００ｍＬ）を混合物に室温で加え、１時間加熱還流した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−ベンジルオクタヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをトランスジアステレオマーの混合物として得た。

段階９：トランス−１−ベンジルオクタヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８２ｇ、２４６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中混合物に、０℃で、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ、４Ｍ）を滴下した。反応液を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮して、１−ベンジルオクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジンをトランスジアステレオマーの混合物として得た。

段階１０：トランス−１−ベンジルオクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−６］［１，４］オキサジン（７９ｇ、０．３４ｍｏｌ）およびＴＥＡ（７２．１ｇ、０．７１４ｍｏｌ）のＤＣＭ（１リットル）中溶液に、ＴＦＡＡ（７８．５ｇ、０．３７ｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を、反応が完了するまで室温で終夜撹拌した。混合物を水に投入し、ＤＣＭで抽出した（５００ｍＬで３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、１−（１−ベンジルオクタヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンをトランスジアステレオマーの混合物として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

段階１１：トランス−１−（１−ベンジルオクタヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（５１．６ｇ、０．１５ｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（２０ｇ）および（Ｂｏｃ）_２Ｏ（３８．４ｇ、０．１７６ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中混合物を、室温でＨ_２（約０．１４ＭＰａ（２０ｐｓｉ））下に６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、６−（トリフルオロアセチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをトランスジアステレオマーの混合物として得た。

段階１２：トランス−６−（トリフルオロアセチル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７０ｇ、０．２０ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）および水（６００ｍＬ）中溶液に、室温でＫ_２ＣＯ_３（３４．２ｇ、０．２４ｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ＤＣＭで抽出した（２００ｍＬで５回）。合わせた有機層を濃縮して、オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをトランスジアステレオマーの混合物として得た。ＳＦＣ精製によって、純粋なＳ，Ｓジアステレオマー（４ａＳ，８ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク１）：^１ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３）δ３．８８−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．１１（ｄ、１Ｈ）、２．５４−２．４２（ｍ、３Ｈ）、１．７６（ｓ、１Ｈ）、１．７０−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２４３、および、
Ｒ，Ｒジアステレオマー（４ａＲ，８ａＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−６］［１，４］オキサジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ピーク２）：^１ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ_３）δ３．８９−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．２７（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．１１（ｄ、１Ｈ）、２．５４−２．４２（ｍ、３Ｈ）、１．７６（ｓ、１Ｈ）、１．７０−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝２４３を得た。

段階１３：ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした（４ａＲ，８ａＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）に、クロルギ酸ベンジル（０．２１ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。トリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で３時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、（４ａＲ，８ａＲ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１，６（７Ｈ）−ジカルボン酸６−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４０−７．３０（ｍ、５Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、４．４０−４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．８６−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．７７−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．４２−３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．４８（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．５８（ｓ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。

段階１４：ＤＣＭ（２．８ｍＬ）に溶かした（４ａＲ，８ａＲ）−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１，６（７Ｈ）−ジカルボン酸６−ベンジル１−ｔｅｒｔ−ブチル（３８８ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（０．５７ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、（４ａＲ，８ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸ベンジルをＴＦＡ塩として得た。ＭＳＥＳＩＣ_１５Ｈ_２０Ｎ_２Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２７７、実測値：２７７。

製造例３．３：７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール

段階１：２０リットル三頸丸底フラスコに、１Ｈ−ピロール（６７０．９ｇ、１０．００ｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（６０００ｍＬ）、ＤＭＡＰ（６１．０９ｇ、５００．０４ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＥｔ_３Ｎ（１０１１．９ｇ、１０．００ｍｏｌ、１．００当量）を入れた。室温で撹拌しながら（Ｂｏｃ）_２Ｏ（２４００ｇ、１１．００ｍｏｌ、１．１０当量）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２５００ｍＬ）中溶液を３０分間かけて滴下した。得られた溶液を室温で５時間撹拌し、ＨＣｌ（３％）５００ｍＬで２回およびＨ_２Ｏ５００ｍＬで２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を真空蒸留（２０ｍｍＨｇ）によって精製し、分画を５０℃で回収した。これによって、１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色液体として得た。

段階２：２０００ｍＬ三頸丸底フラスコに、３−ブロモプロピオル酸メチル（１２０ｇ、７３６．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）および１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１５．６１ｇ、３．６８ｍｏｌ、５．００当量）を入れた。得られた溶液を油浴で９５℃にて３０時間撹拌した。反応混合物を冷却し、真空蒸留した（２０ｍｍＨｇ）。５５℃で回収した分画をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１：２０）によって精製して、３−ブロモ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン−２，７−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルを黄色液体として得た。

段階３：窒素パージし、窒素の不活性雰囲気に維持した２０００ｍＬ三頸丸底フラスコに、３−ブロモ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン−２，７−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（７０ｇ、２１２．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）、アセトニトリル（７００ｍＬ）およびトリエチルアミン（１０７．２６ｇ、１．０６ｍｏｌ、５．００当量）を入れた。室温で撹拌下、ジエチルアミン（１７．０６ｇ、２３３．２５ｍｍｏｌ、１．１０当量）を６０分間かけて滴下し、次に室温で撹拌下、ＨＣｌ（７００ｍＬ）を３０分かけて滴下した。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、水７００ｍＬを加えることで反応停止した。得られた溶液をジクロロメタン７００ｍＬで３回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、減圧下に濃縮して、３−オキソ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２，７−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルを得た。

段階４：３−オキソ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２，７−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（５０ｇ、１８７．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）およびＰｄ／Ｃ（５ｇ、１０％）の混合物を、水素雰囲気下に室温で終夜撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、３−オキソ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，７−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルを得た。

段階５：窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気に維持した２０００ｍＬ三頸丸底フラスコに、３−オキソ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，７−ジカルボン酸７−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（１２１．８２ｇ、４５２．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＨＣｌ（１２００ｍＬ、１０％）を入れた。得られた溶液を油浴にて１０５℃で３時間撹拌し、冷却し、減圧下に濃縮して、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オンを得た。

段階６：窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気に維持した２０００ｍＬ三頸丸底フラスコに、７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オン（３９．７２ｇ、３５７．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（４００ｍＬ）、トリエチルアミン（１４６．４７ｇ、１．４５ｍｏｌ、４．０５当量）および（Ｂｏｃ）_２Ｏ（１５６．０１ｇ、７１４．８２ｍｍｏｌ、２．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物をＮａ_２ＣＯ_３溶液４００ｍＬで１回およびＨ_２Ｏ４００ｍＬで１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１０：１）によって精製して、２−オキソ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。

段階７：２−オキソ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のメタノール（４．７ｍＬ）中溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（１３４ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次に室温で１６時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（３回）で抽出し、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、２−ヒドロキシ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ４．３５（ブロード、１Ｈ）、４．１３（ｓ、２Ｈ）、２．２８−２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．５６−１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、１．０５（ｄｄ、Ｊ＝３．４、１２．７、１Ｈ）。

段階８：ＤＣＭ（５．９ｍＬ）に溶かした２−ヒドロキシ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０５ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１．９ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オールを得た。

製造例３．４：（３Ｒ，５Ｓ）−５−（プロパン−２−イル）ピロリジン−３−オール

段階１：塩化チオニル（２７０ｍＬ）を１時間かけてメタノール（１５００ｍＬ）に滴下し、次に（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（１５０ｇ）を加えた。混合物を３６時間還流攪拌し、減圧下に濃縮した。メタノール（１５００ｍＬ）を加え、次にトリエチルアミン（３１０ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を冷却して０℃とし、濾過し、濾液を濃縮して、（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルを得た。残留物をそれ以上精製せずに直接用いた。

段階２：（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチル（１２０ｇ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中溶液に、０℃でトリエチルアミン（１８０ｍＬ）を滴下した。溶液を０℃で１５分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かしたジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１３０ｇ）を０℃で１時間かけて加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチルに溶かし、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し（２回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルを得た。残留物をそれ以上精製せずに直接用いた。

段階３：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（９７０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０００ｍＬ）中溶液に、０℃でイミダゾール（５９１ｇ）を加えた。イミダゾールの溶解後、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（６５２ｇ）を０℃で加えた。反応液を室温で１６時間撹拌し、０℃に冷却し、水（２．２５リットル）で反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し（４回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３回）、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルを得た。残留物をそれ以上精製せずに直接用いた。

段階４：三頸フラスコ中、マグネシウム（７６ｇ）にエーテルを加えて、固体を覆った。ヨードメタン（２００ｍＬ）を滴下してエーテルの還流を維持し、混合物を３０℃で１時間撹拌した。（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（２８０ｇ）のエーテル（２００ｍＬ）中溶液を、３時間かけて０℃で滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、次にそれを飽和塩化アンモニウム水溶液にゆっくり投入した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。残留物をそれ以上精製せずに直接用いた。

段階５：トルエン（９００ｍＬ）に溶かした（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９８ｇ）の溶液に、−７８℃でトリエチルアミン（３１０ｍＬ）を加えた。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次にトルエン（１００ｍＬ）中の塩化チオニル（６０ｍＬ）を１．５時間かけて滴下した。混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウムで反応停止した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（プロパ−１−エン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。残留物をそれ以上精製せずに直接用いた。

段階６：メタノール（２５０ｍＬ）に溶かした（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（プロパ−１−エン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｇ）の溶液に、ラネーニッケル（２４ｇ）を加えた。反応混合物を水素（４０気圧）下に６０℃で３時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、ブラインで洗浄し（５０ｍＬで２回）、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（プロパン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。残留物をそれ以上精製せずに直接用いた。

段階７：（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（プロパン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｇ）のテトラヒドロフランに溶かした溶液に、０℃でテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に溶かしたフッ化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム（９５ｇ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で反応停止した。溶液を塩酸（６Ｎ）で洗浄し、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬで３回）、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２／１石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（プロパン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。

段階８：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（プロパン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、２．１８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．４ｍＬ）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ）を加えた。反応液を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、（３Ｒ，５Ｓ）−５−（プロパン−２−イル）ピロリジン−３−オールをＴＦＡ塩として得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ３．９１−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．３６（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．０５−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．６、３Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝６．７、３Ｈ）。

製造例３．５：（５Ｓ）−３−メチル−５−（プロパン−２−イル）ピロリジン−３−オール

段階１：撹拌機および２本の滴下漏斗を取り付けた三頸フラスコに、ＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶かしたオキザリルクロライド（１６ｍＬ）を入れた。一方の漏斗にはＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＤＭＳＯ（２３ｍＬ）を入れ、他方にはＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（プロパン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７ｇ）を入れた。フラスコの内容物を−７８℃に冷却し、ＤＭＳＯ溶液を滴下した。１５分後、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（プロパン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、トリエチルアミン（１１０ｍＬ）を加えた。冷却浴を外し、室温で水（１００ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで３回）、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。取得物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１５／１）によって精製して、（２Ｓ）−４−オキソ−２−（プロパン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。

段階２：（２Ｓ）−４−オキソ−２−（プロパン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、−７８℃で、メチルマグネシウムブロマイド（１．６５ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を−７８℃で２時間撹拌してから、室温に昇温させ、さらに２時間撹拌した。０℃で飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくり加えることで反応停止した。混合物をＨＣｌ（１Ｎ）で酸性とし、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から８０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、（２Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−（プロパン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。

段階３：ＤＣＭ（５．５ｍＬ）に溶かした（２Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−（プロパン−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３２．２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（１．８ｍＬ）を加えた。混合物を１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、（５Ｓ）−３−メチル−５−（プロパン−２−イル）ピロリジン−３−オールをＴＦＡ塩として得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ３．７６（ｓ、１Ｈ）、３．４９−３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．２９−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．０６−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．０７−０．９７（ｍ、７Ｈ）。

製造例３．６：（３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール

段階１：２００００ｍＬ四頸丸底フラスコに、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩（１０００ｇ、５．５１ｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（８０００ｍＬ）中溶液を入れた。次に、＜２０℃で撹拌しながらトリエチルアミン（１６８０ｇ、１６．６０ｍｏｌ、３．００当量）を滴下した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。これに、０℃でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１４４６ｇ、１．２０当量）を数回で加えた。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。得られた溶液を水５０００ｍＬで３回、塩化水素（１Ｎ）５０００ｍＬで２回、重炭酸ナトリウム（水溶液）５０００ｍＬで２回、およびブライン５０００ｍＬで２回洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を石油エーテル（３０００ｍＬ）からの再結晶によって精製した。これによって（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルを白色固体として得た。

段階２：窒素でパージし、窒素の不活性雰囲気に維持した３０００ｍＬ四頸丸底フラスコに、ＬｉＢＨ_４（１６．２ｇ、７３６．３６ｍｍｏｌ、１．５０当量）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）中溶液を入れた。次に、５℃＜で撹拌下、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル（１２０ｇ、４８９．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（７００ｍＬ）中の溶液を滴下した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。次に、水２０００ｍＬを加えることで反応停止した。得られた溶液を酢酸エチル５００ｍＬで２回抽出した。合わせた有機層をブライン５００ｍＬで２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物をヘキサンからの再結晶によって精製した。これによって、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。

^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ４．８４（ｓ、１Ｈ）、４．６４−４．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．１８−４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、１Ｈ）、３．３６−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．２１−３．２４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、１．８７−２．０２（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。

段階３：ＤＣＭ（６．８ｍＬ）に溶かした（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４９８．５ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（０．８５ｍＬ）を加えた。混合物を１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、（３Ｒ，５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オールをＴＦＡ塩として得た。

製造例３．７：４−メトキシ−２−（１−メトキシシクロプロピル）ピロリジン

段階１：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジル２−メチル（５００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中混合物に、ヨウ化メチル（０．３８５ｍＬ）と次に水素化ナトリウム（９５ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間撹拌し、氷で反応停止し、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジル２−メチルを得た。ＭＳＥＳＩＣ_１５Ｈ_１９ＮＯ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２９４、実測値：２９４。

段階２：４−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジル２−メチル（４２０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．０８６ｍＬ、０．２８６ｍｍｏｌ）の室温のジエチルエーテル中の溶液に、撹拌下、３Ｍエチルマグネシウムブロマイド溶液（１．４３ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）を４０から６０分間かけて加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液数滴で処理し、セライトで濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。ＭＳＥＳＩＣ_１６Ｈ_２１ＮＯ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２９２、実測値：２９２。

段階３：ＴＨＦ（３．６ｍＬ）に溶かした２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（３１２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ヨウ化メチル（０．２３ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ）と次に水素化ナトリウム（５６．５ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。氷で反応停止し、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から２０％メタノール／ジクロロメタン、直線勾配）によって精製して、４−メトキシ−２−（１−メトキシシクロプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。ＭＳＥＳＩＣ_１７Ｈ_２３ＮＯ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３０６、実測値：３０６。

段階４：酢酸エチル（３．１ｍＬ）に溶かした４−メトキシ−２−（１−メトキシシクロプロピル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（１４１ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）に、パラジウム／炭素（４９．１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。水素ガスを風船によって加え、反応液を室温で３時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮して、４−メトキシ−２−（１−メトキシシクロプロピル）ピロリジンを得た。

製造例３．８：デカヒドロキノリン−３−オール

３−キノリノール（１０ｇ）をＴＨＦ（１８０ｍＬ）に溶かし、初期圧力を１１０ｋｇ／ｃｍ^２としてラネー−Ｎｉ（３．０ｇ）で水素化した。反応液を１５０℃に加熱し、その間に圧力は１２０ｋｇ／ｃｍ^２まで上昇し、これらの条件を２４時間維持した。冷却後、溶液をセライトで濾過し、溶媒を減圧下に除去し、油状物１０ｇが残った。静置後、油状物は固化した。少量のＥｔＯＡｃを加え、固体を濾過によって除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、デカヒドロキノリン−３−オールを白色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ１．０７−１．３３（ｍ、５Ｈ）、１．５７−２．０５（ｍ、７Ｈ）、２．３９−２．４７（ｔ、１Ｈ）、３．１８−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．７３（ｍ、１Ｈ）。

製造例３．９：２−（１−メトキシエチル）ピロリジン

段階１：２−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中混合物に、０℃で、ヨウ化メチル（０．７５ｍＬ、１１．９８ｍｍｏｌ）を加え、次に水素化ナトリウム（１８４ｍｇ、７．６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。氷で反応停止し、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２−（１−メトキシエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ３．９２−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．４５−３．２３（ｍ、４Ｈ）、２．１１−１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．６３（ｓ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．０４（ｄｄ、Ｊ＝６．３、３０．８、３Ｈ）。

段階２：ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かした２−（１−メトキシエチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８２７ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（０．８３ｍＬ）を加えた。混合物を１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、ＨＣｌ（１Ｎ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、２−（１−メトキシエチル）ピロリジンを得た。

製造例３．１０：（２Ｓ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−４−メトキシピロリジン

段階１：（２Ｓ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．６ｍＬ）中溶液に、０℃で、ヨウ化メチル（０．４３ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）を加え、次に水素化ナトリウム（１０４ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。氷で反応停止し、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。ＭＳＥＳＩＣ_１４Ｈ_１８ＦＮＯ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２６８、実測値：２６８。

段階２：酢酸エチル（１２．９ｍＬ）に溶かした（２Ｓ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−４−メトキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（５２９ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）に、パラジウム／炭素（２１１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。水素ガスを風船で加え、反応液を室温で３時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−４−メトキシピロリジンを得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ４．４４−４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．０９−２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．０２−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｓ、２Ｈ）、１．６２−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．２５（ｓ、１Ｈ）。

製造例３．１１：（２Ｒ）−５−メトキシ−２−メチルピペリジン

段階１：６−メチルピリジン−３−オール（２０．０ｇ、０．１８３ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の溶液に、濃ＨＣｌ（１５．４３ｍＬ、０．１８５０ｍｏｌ）およびＰｔＯ_２（２．４０ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、５０ＰＳＩ、７０℃で終夜加熱した。反応液を濾過してＰｔＯ_２を除去し、濃縮して固体として、±トランス−６−メチルピペリジン−３−オール塩酸塩を得た。粗固体をそれ以上精製せずに用いた。

段階２：±トランス−６−メチルピペリジン−３−オール塩酸塩（１４．０ｇ、０．０９２ｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）中混合物を０℃に冷却した。トリエチルアミン（５１．５ｍＬ、０．３６９ｍｏｌ）をゆっくり加えた。温度を２０℃以下に維持しながら、ＣｂｚＣｌ（１３．５９ｍＬ、０．０９２ｍｏｌ）を滴下した。反応液を終夜で室温に昇温した。水を加えることで反応停止し、追加のＣＨ_２Ｃｌ_２によってさらに希釈した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗取得物をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（０％から７５％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、±トランス−５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。

段階３：オキサリルクロライド（１３．１７ｍＬ、０．１５０ｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ）中溶液に、−７８℃で、ＤＭＳＯ（１４．２３ｍＬ、０．２０１ｍｏｌ）を滴下した。反応を−７８℃で２０分間熟成させ、±トランス−５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２５．０ｇ、０．１００ｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、さらに１０分間熟成させてから、トリエチルアミン（４１．９ｍＬ、０．３０１ｍｏｌ）を−７８℃で５分間かけて滴下した。反応液を室温に昇温し、半飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および追加のＣＨ_２Ｃｌ_２を加えることで反応停止した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗取得物をシリカゲル勾配クロマトグラフィー（ヘキサン中０％から５０％酢酸エチル）によって精製して、±２−メチル−５−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。

段階４：ＴＨＦ（２００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１１ｍＬ）の溶液に、ＬｉＢＨ_４（２Ｍ、８９ｍＬ、０．１８ｍｏｌ）を加えた。少量のガス発生とわずかな発熱が観察された。反応を室温で３０分間熟成してから、−１０℃に冷却した。温度を−５℃以下に維持しながら、±２−メチル−５−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（２２．０ｇ、０．０８９ｍｏｌ）を滴下した。反応を−１０℃で３０分間熟成させた。半飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えることで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ_４で脱水した。有機層を濃縮して、粗±５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを粗無色油状物として得た。

段階５：粗±５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルのキラル分離（ＳＦＣ、ＩＣ３０×２５０ｍｍ、１５％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２、７０ｍＬ／分、ＭｅＯＨ中１１５ｍｇ／ｍＬ）によって、（２Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルをエナンチオピュアーな物質として得た。

段階６：（２Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（６．８ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を、粉砕したモレキュラーシーブスの入ったＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶かした。Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキサイド（４．１５ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（０．４８ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で１．５時間撹拌した。混合物をセライト層で濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から３０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、（２Ｒ）−２−メチル−５−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。ＭＳＥＳＩＣ_１４Ｈ_１７ＮＯ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２４８、実測値：２４８。

段階７：（２Ｒ）−２−メチル−５−オキソピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３６５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のメタノール（２．９ｍＬ）中溶液に、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（８４ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温で１６時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、濃縮した。得られた残留物をＤＣＭで抽出し（３回）、合わせた抽出液を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、（２Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。ＭＳＥＳＩＣ_１４Ｈ_１９ＮＯ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２５０、実測値：２５０。

段階８：ＴＨＦ（４．９ｍＬ）に溶かした（２Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３６８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ヨウ化メチル（０．３２ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ）と次に水素化ナトリウム（７８ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。氷で反応停止し、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（２Ｒ）−５−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを得た。ＭＳＥＳＩＣ_１５Ｈ_２１ＮＯ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２６４、実測値：２６４。

段階９：酢酸エチル（６．５ｍＬ）に溶かした（２Ｒ）−５−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（３４５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）に、パラジウム／炭素（１３９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。水素ガスを風船によって加え、反応液を室温で３時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮して、（２Ｒ）−５−メトキシ−２−メチルピペリジンを得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．２３−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．６６−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．０３−１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．４０（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．０８−１．０４（ｍ、３Ｈ）、０．９１−０．７９（ｍ、２Ｈ）。

製造例３．１２トランス−５，５−ジフルオロオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン塩酸塩

段階１：０℃で窒素雰囲気下、シクロペンタ−２−エンオン（１．７０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中の臭素（３．２７ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中のＥｔ_３Ｎ（３．２９ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで徐々に昇温させ、２時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムでの残留物の精製によって、２−ブロモシクロペンタ−２−エンオンを得た。

段階２：２−ブロモシクロペンタ−２−エンオン（１．００ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、臭化テトラブチルアンモニウム（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（７９０ｍｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を２４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムでの残留物の精製によって、６−ベンジル−６−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンを得た。ＭＳＥＳＩＣ_１２Ｈ_１３ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：１８８、実測値：１８８。

段階３：６−ベンジル−６−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をトルエン（１．０ｍＬ）に溶かし、ＤＡＳＴ（２１５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を６０℃で５時間加熱し、０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｍＬ）を加えることで反応停止した。層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムでの残留物の精製によって、６−ベンジル−２，２−ジフルオロ−６−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを得た。ＭＳＥＳＩＣ_１２Ｈ_１３Ｆ_２Ｎ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２１０、実測値：２１０。
段階４：６−ベンジル−２，２−ジフルオロ−６−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）中の撹拌溶液に、酢酸（１ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、減圧下に濃縮した。０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムでの残留物の精製によって、トランス−２−（ベンジルアミノ）−３，３−ジフルオロシクロペンチルアセテートを得た。ＭＳＥＳＩＣ_１４Ｈ_１７Ｆ_２ＮＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２７０、実測値：２７０。

段階５：トランス−２−（ベンジルアミノ）−３，３−ジフルオロシクロペンチルアセテート（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＯＨ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（５２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かし、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、トランス−２−（ベンジルアミノ）−３，３−ジフルオロシクロペンタノールを得た。ＭＳＥＳＩＣ_１２Ｈ_１５Ｆ_２ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２２８、実測値：２２８。

段階６：トランス−２−（ベンジルアミノ）−３，３−ジフルオロシクロペンタノール（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、−４０℃でトリエチルアミン（１．８４ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、次に２−クロロアセチルクロライド（５４７ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を反応液に滴下した。反応混合物を−４０℃で３時間撹拌し、０℃に昇温し、この温度を２時間維持した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応停止した。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルカラム（０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での残留物の精製によって、トランス−２−（Ｎ−ベンジル−２−クロロアセトアミド）−３，３−ジフルオロシクロペンチル２−クロロアセテートを得た。ＭＳＥＳＩＣ_１６Ｈ_１７Ｃｌ_２Ｆ_２ＮＯ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３８０、実測値：３８０。

段階７：トランス−２−（Ｎ−ベンジル−２−クロロアセトアミド）−３，３−ジフルオロシクロペンチル２−クロロアセテート（４８０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＯＨ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温でＫ_２ＣＯ_３（１７５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かし、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、トランス−Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−５−ヒドロキシシクロペンチル）アセトアミドを得た。ＭＳＥＳＩＣ_１４Ｈ_１６ＣｌＦ_２ＮＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３０４、実測値：３０４。

段階８：トランス−Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（２，２−ジフルオロ−５−ヒドロキシシクロペンチル）アセトアミド（７５０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、２０℃で１ＭＫＯｔＢｕのＴＨＦ中溶液（４．９３ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶かし、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルカラム（０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での残留物の精製によって、トランス−４−ベンジル−５，５−ジフルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（２Ｈ）−オンを得た。ＭＳＥＳＩＣ_１４Ｈ_１５Ｆ_２ＮＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２６８、実測値：２６８。

段階９：トランス−４−ベンジル−５，５−ジフルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（２Ｈ）−オン（５５０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、０℃でＬｉＡｌＨ_４（１７６ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間加熱し、室温に冷却した。水５ｍＬをゆっくり加えて反応停止し、反応液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルカラム（０％から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での残留物の精製によって、トランス−４−ベンジル−５，５−ジフルオロオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジンを得た。ＭＳＥＳＩＣ_１４Ｈ_１７Ｆ_２ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２５４、実測値：２５４。
段階１０：トランス−４−ベンジル−５，５−ジフルオロオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン（３５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。３ＭＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）を加え、溶液を１時間撹拌した。溶媒を留去し、トルエンを用いてさらに共沸した。残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２０重量％、５０ｍｇ）を加えた。反応液を水素で１０分間パージし、室温で１気圧の水素下に１６時間撹拌を続けた。反応液をセライトで濾過し、濾液を濃縮して、トランス−５，５−ジフルオロオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン塩酸塩を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ４．１６（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８−３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８−３．３１（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、１Ｈ）。ＭＳＥＳＩＣ_７Ｈ_１１Ｆ_２ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：１６４、実測値：１６４。

製造例３．１３：トランス−３−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン塩酸塩

段階１：シクロペンテンオキサイド（５．０ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（７．０ｇ、６５．３ｍｍｏｌ）およびチタンイソプロポキシド（３．４０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに溶解し、１５０℃で３時間マイクロ波照射した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。減圧下での溶媒留去およびシリカゲルカラム（０％から２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）での精製によって、トランス−２−（ベンジルアミノ）シクロペンタノールを得た。ＭＳＡＰＣＩＣ_１２Ｈ_１７ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：１９２、実測値：１９２。

段階２：０℃に冷却したＮａＨ（オイル中６０重量％、６．０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中懸濁液に、トランス−２−（ベンジルアミノ）シクロペンタノール（９．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。０℃で１５分間撹拌後、ブロモ酢酸エチル（１０ｇ、６０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応混合物を室温に昇温させ、２時間撹拌した。メタノール（５．０ｍＬ）を反応液にゆっくり加え、次に飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３００ｍＬで２回）、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。減圧下に溶媒を留去し、次にシリカゲルカラム（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製を行って、トランス−４−ベンジルヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（２Ｈ）−オンを得た。ＭＳＡＰＣＩＣ_１４Ｈ_１７ＮＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２３２、実測値：２３２。

段階３：−７８℃のトランス−４−ベンジルヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（２Ｈ）−オン（５．０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００．０ｍＬ）中溶液に、メチルリチウム（ジメトキシエタン中３．００Ｍ、１１．０ｍＬ、３３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃にゆっくり昇温させ、その温度で２時間撹拌した。反応液に、酢酸（２．００ｍＬ、２．００ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、１０分間撹拌した。次に、反応液に、ＢＨ_３（３３．０ｍＬ、１．０ＭＴＨＦ中溶液、３３．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３０分間撹拌した。メタノール（５．０ｍＬ）をゆっくり加えた後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０．０ｍＬ）を加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２００ｍＬで２回）、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。減圧下に溶媒留去し、シリカゲルカラム（０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで、トランス−４−ベンジル−３−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジンをジアステレオマーの混合物として得た。

段階４：トランス−４−ベンジル−３−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液に、水酸化パラジウム（炭素中１０重量％、５０ｍｇ）を加えた。反応混合物に水素を流し、水素雰囲気下に室温で２時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（２．０Ｍ溶液２．０ｍＬ）を反応液に加え、反応混合物をセライト層で濾過し、ＭｅＯＨで洗った。濾液を減圧下に濃縮して、トランス−３−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン塩酸塩を得た（ジアステレオマーの混合物）。

製造例３．１４：（２Ｒ，３Ｒ）−３−エチル−２−メチルモルホリン塩酸塩

段階１：（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノペンタン−２−オール塩酸塩（１．００ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、室温で、重炭酸ナトリウム溶液（６０４ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ、水３．０ｍＬに溶かしたもの）を滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去した。残留物および水素化ホウ素シアノナトリウム（６００ｍｇ、１０．７ｍｍｏｌ）をベンジルアルデヒド８７７ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、減圧下に濃縮した。この混合物に水３０．０ｍＬを加え、水層をジクロロメタンで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルカラム（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での残留物の精製によって、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）ペンタン−２−オールを得た。ＭＳＡＰＣＩＣ_１２Ｈ_１９ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：１９４、実測値：１９４。

段階２：−４０℃の（２Ｒ，３Ｒ）−３−（ベンジルアミノ）ペンタン−２−オール（２２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液にトリエチルアミン（０．４３ｍＬ，３．４ｍｍｏｌ）を加え、次に２−クロロアセチルクロライド（０．１０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を−４０℃で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で反応停止した。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルカラム（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での残留物の精製によって、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）アセトアミドを得た。ＭＳＡＰＣＩＣ_１４Ｈ_２０ＣｌＮＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２７０、実測値：２７０。

段階３：ＮａＨ（８９ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁液に、０℃で、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシペンタン−３−イル）アセトアミド（２１０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で反応停止した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルカラム（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での残留物の精製によって、（５Ｒ，６Ｒ）−４−ベンジル−５−エチル−６−メチルモルホリン−３−オンを得た。ＭＳＡＰＣＩＣ_１４Ｈ_１９ＮＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２３４、実測値：２３４。

段階４：（５Ｒ，６Ｒ）−４−ベンジル−５−エチル−６−メチルモルホリン−３−オン（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（２１７ｍｇ、３７．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で３時間加熱し、０℃に冷却した。０℃で、硫酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、白色固体を濾過によって除去した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し（１５ｍＬで３回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルカラム（０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での残留物の精製によって、（２Ｒ，３Ｒ）−４−ベンジル−３−エチル−２−メチルモルホリンを得た。ＭＳＡＰＣＩＣ_１４Ｈ_２１ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２２０、実測値：２２０。

段階５：（２Ｒ，３Ｒ）−４−ベンジル−３−エチル−２−メチルモルホリン（１１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ_２下、Ｐｄ（ＯＨ）_２（１５．０ｍｇ、１０％炭素担持）を加えた。水素を反応混合物に１分間吹き込み、反応液を室温で水素（１気圧）下に２時間撹拌した。次に、Ｎ_２を反応液に１分間吹き込んだ。ＨＣｌ（３Ｍ、３ｍＬ、９ｍｍｏｌ）のメタノール中の溶液を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、減圧下に濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ）−３−エチル−２−メチルモルホリン塩酸塩を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．４５−９．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８４−３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．０８−３．２１（ｍ、１Ｈ）、２．９３−３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．７０−２．８５（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０−１．０５（ｍ、３Ｈ）。ＭＳＡＰＣＩＣ_７Ｈ_１５ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：１３０、実測値：１３０。

製造例３．１５（トランス）−６，６−ジフルオロオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン（ラセミＨＣｌ塩）。

段階１：シクロペンタ−３−エンオール（５００ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中溶液に、０℃で、イミダゾール（１．０６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＰＳ−Ｃｌ（２．１ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温に徐々に昇温させて、１６時間撹拌した。反応液を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。０％から５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムでの残留物の精製によって、ｔｅｒｔ−ブチル（シクロペンタ−３−エン−１−イルオキシ）ジフェニルシランを得て、それをＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）に溶かした。７０％ｍ−ＣＰＢＡ（８３０ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応液を、撹拌下、１６時間で徐々に室温に昇温した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムでの残留物の精製によって、（６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシランを得た。

段階２：（６−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジフェニルシラン（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）のベンジルアミン（１．５ｍＬ）中溶液に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、マイクロ波装置で１３０℃で３時間加熱し、室温に冷却した。ＭｅＯＨ／水（１：８）１６ｍＬを反応液に加え、混合物を１０分間撹拌した。生成したガム状沈澱を濾去し、この固体をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶かした。溶液を再度濾過し、濾液を溶媒留去して乾固させた。残留物をＣ−１８カラムに付し、０％から１００％ＣＨ_３ＣＮ／水を用いて精製して、（トランス）−２−（ベンジルアミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロペンタノールを得た。ＭＳＡＰＣＩＣ_２８Ｈ_３５ＮＯ_２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４４６、実測値：４４６。

段階３：（トランス）−２−（ベンジルアミノ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロペンタノール（９５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、−４０℃でトリエチルアミン（０．９０ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ）を加え、次に２−クロロアセチルクロライド（２６４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を反応液に滴下した。反応混合物を−４０℃で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応停止した。層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルカラム（０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での残留物の精製によって、（トランス）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−２−クロロアセトアミドを得た。

段階４：（トランス）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシシクロペンチル）−２−クロロアセトアミド（２６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、１５℃でＫＯｔＢｕ（０．７５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を１５℃で１時間撹拌し、次に減圧下に溶媒を留去した。残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶かし、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮した。Ｃ−１８カラム（０％から１００％ＣＨ_３ＣＮ／水）での残留物の精製によって、（トランス）−４−ベンジル−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（２Ｈ）−オンを得た。

段階５：（トランス）−４−ベンジル−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（２Ｈ）−オン（４８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＡｌＨ_４（１７６ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で２時間加熱し、室温に冷却した。水を加えて反応停止した。反応混合物を室温で１５分間撹拌し、白色固体を濾過によって除去した。濾液を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルカラム（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での残留物の精製によって、（トランス）−４−ベンジル−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジンを得た。ＭＳＡＰＣＩＣ_３０Ｈ_３７ＮＯ_２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４７２、実測値：４７２。

段階６：（トランス）−４−ベンジル−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を３ＭＨＣｌ／ＭｅＯＨ（８．０ｍＬ）に懸濁させ、密閉管中４５℃で１６時間加熱した。ｐＨが中性となるまで固体ＮａＨＣＯ_３を反応液に加えた。固体を濾過し、溶媒を減圧下に留去した。０％から２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるシリカゲルカラムでの残留物の精製によって、（トランス）−４−ベンジルオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−オールを得て、それを無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に溶かした。溶液を０℃に冷却して、デス−マーチンペルヨージナン（１．４０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。反応液を２時間かけて１０℃に昇温し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液の混合物（１：１）を加えることで反応停止した。層を分離し、水層を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。０％から２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるシリカゲルカラムでの残留物の精製によって、（トランス）−４−ベンジルヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−オンを得た。ＭＳＡＰＣＩＣ_１４Ｈ_１７ＮＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２３２、実測値：２３２。

段階７：（トランス）−４−ベンジルヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をトルエン（３．０ｍＬ）に溶かし、ＤＡＳＴ（５２２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を９０℃で２時間加熱し、０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｍＬ）を加えることで反応停止した。層を分離し、水層を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を減圧下に濃縮した。０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムでの残留物の精製によって、（トランス）−４−ベンジル−６，６−ジフルオロオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジンを得て、それをＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かした。３ＭＨＣｌ／ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）を上記溶液に加え、それを１時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を、トルエンを用いてさらに共沸した。残留物をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶かし、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（８．０ｍｇ）を加えた。水素を反応液に１０分間吹き込み、反応液を、室温で１気圧の水素下、１６時間撹拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液を濃縮して、（トランス）−６，６−ジフルオロオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン塩酸塩（ラセミ）を得た。ＭＳＡＰＣＩＣ_７Ｈ_１１Ｆ_２ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：１６４、実測値：１６４。

製造例３．１６：（トランス）−６−フルオロオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン（ＨＣｌ塩）

段階１：（トランス）−４−ベンジルオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−オール（中間体３．１５、段階６）（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶かし、ＤＡＳＴ（５１８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５ｍＬ）を加えることで反応停止した。層を分離し、水層を、ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、（トランス）−４−ベンジル−６−フルオロオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジンの遅く溶出するおよび先に溶出するジアステレオマー（両方がラセミ）を得た。

先に溶出するジアステレオマー：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．２１−７．３５（ｍ、５Ｈ）、５．１１（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｍ、１Ｈ）、０．５７−２．２１（ｍ、４Ｈ）。ＭＳＡＰＣＩＣ_１４Ｈ_１８ＦＮＯ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２３６、実測値：２３６。

遅く溶出するジアステレオマー：^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．２２−７．３３（ｍ、５Ｈ）、５．０９（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８−３．１５（ｍ、４Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｍ、１Ｈ）。ＭＳＡＰＣＩＣ_１４Ｈ_１８ＦＮＯ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２３６、実測値：２３６。

段階２：（トランス）−４−ベンジル−６−フルオロオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン（ラセミの先に溶出するジアステレオマー）（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした。３ＭＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）を加え、溶液を１時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を、トルエンを用いてさらに共沸させた。残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２０重量％、４０ｍｇ）を加えた。反応液を水素で１０分間パージし、反応液を室温で１気圧の水素下に１６時間撹拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液を濃縮して、（トランス）−６−フルオロオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン塩酸塩（ラセミ、ジアステレオマー１）を得た。ＭＳＥＳＣ_７Ｈ_１２ＦＮＯ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：１４６、実測値：１４６。

段階１の遅く溶出するジアステレオマーから出発して同様の手順を行って、生成物の第２のラセミジアステレオマーを製造した。

製造中間体３．１７：（トランス）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン（ＨＣｌ塩、ラセミ）

段階１：３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１．５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のベンジルアミン（２．０ｍＬ）中溶液に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４（１．０ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物について、マイクロ波リアクター中、１３０℃で２時間にわたり照射を行った。それを室温に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液５０ｍＬおよびＥｔＯＡｃ２０ｍＬを反応液に加えた。混合物を１０分間撹拌した。得られたガム状沈澱をセライト床で濾過し、濾液を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＣ−１８カラム（０％から１００％ＣＨ_３ＣＮ／水）での逆相クロマトグラフィーによって精製して、トランス−４−（ベンジルアミノ）テトラヒドロフラン−３−オールを得た。ＭＳＡＰＣＩＣ_１１Ｈ_１５Ｎ０_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：１９４、実測値：１９４。

段階２：トランス−４−（ベンジルアミノ）テトラヒドロフラン−３−オール（４．１ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中溶液に、−４０℃で、トリエチルアミン（５．９ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）を加え、次に２−クロロアセチルクロライド（１．６ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を−４０℃で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３（４０ｍＬ）水溶液で反応停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムでの残留物の精製によって、トランス−Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミドを得た。ＭＳＡＰＣＩＣ_１３Ｈ_１６ＣｌＮＯ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２７０、実測値：２７０。

段階３：トランス−Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）アセトアミド（４．７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、ＫＯｔ−Ｂｕ溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ；３４．８ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を水に溶かし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮して、トランス−４−ベンジルテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンを得た。ＭＳＡＰＣＩＣ_１３Ｈ_１５ＮＯ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２３４、実測値：２３４。

段階４：トランス−４−ベンジルテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（３．１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＢＨ_３・ＴＨＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ；３９．７ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１６時間撹拌した。１ＮＮａＯＨ水溶液で反応停止し、ｐＨ１３に調節し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮して、トランス−４−ベンジルヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジンを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．２９−７．３１（ｍ、５Ｈ）、３．９６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．６、３．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．６６（ｍ、３Ｈ）、３．４５（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．０、２．８、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．６、８．８、６．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳＡＰＣＩＣ_１３Ｈ_１７ＮＯ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２２０、実測値：２２０。

段階５：トランス−４−ベンジルヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン（６００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、室温で、Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（２５０ｍｇ）を加えた。反応液を水素で１０分間パージし、反応液を、室温で１気圧の水素下、２時間撹拌した。濃ＨＣｌ（０．３ｍＬ）を加え、溶液を１５分間撹拌した。反応液をセライトで濾過し、溶媒を留去して、（トランス）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン（ＨＣｌ塩、ラセミ）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ３．７２−４．２９（ｍ、６Ｈ）、３．４１−３．６９（ｍ、３Ｈ）、３．２３−３．３５（ｍ、１Ｈ）。

製造例３．１８：（トランス）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン（ＨＣｌ塩）（ジアステレオマーの混合物）

製造例３．１７について記載のものと同様の化学を用いて、（トランス）−２−メチルオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン（ＨＣｌ塩）（ジアステレオマーの混合物）を製造した。段階１において、３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサンに代えてシクロペンテンオキサイドを用い、段階２では、２−クロロアセチルクロライドに代えて２−クロロプロパノイルクロライドを用いた。

実施例３．１：３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン

段階１：バイアルに、２−ブロモ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（製造例３．１、３８２．２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン塩酸塩（２４０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（２５０ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２．６ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７５ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２５Ｈ_２８ＣｌＦＮ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４６７、実測値：４６７。

段階２：ヒドロキシルアミン塩酸塩（１０８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（１９６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）および水（１．５６ｍＬ）をバイアル中で合わせ、１５分間撹拌した。この溶液を、エタノール（３．６ｍＬ）に溶かした４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（３６４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を含むバイアルに加えた。混合物を密閉し、１００℃で１時間加熱した。反応液を室温に冷却し、水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ′−ヒドロキシ−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミドを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２５Ｈ_３１ＣｌＦＮ_７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５００、実測値：５００。

段階３：４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ′−ヒドロキシ−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミド（４０８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および１，１′−カルボニルジイミダゾール（１４６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８．２ｍＬ）に溶かした溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．４８８ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２６Ｈ_２９ＣｌＦＮ_７Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５２６、実測値：５２６。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．８３（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、４．６７−４．４２（ｍ、３Ｈ）、３．９１−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．７９−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．４５（ｍ、１Ｈ）、２．２０−２．１２（ブロード、１Ｈ）、２．０６−１．９８（ブロード、１Ｈ）、１．９４−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．３１（ブロード、２Ｈ）、１．１７−１．０７（ブロード、１Ｈ）、１．０６−０．９６（ブロード、１Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝１２．５、１Ｈ）、０．６７（ｄ、Ｊ＝６．４、３Ｈ）、０．６３−０．３６（ｍ、５Ｈ）。

実施例３．２：３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン

段階１：ジクロロメタン（２．４ｍＬ）に溶かしたオクタヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン塩酸塩（Ｅｎａｍｉｎｅから購入）（３００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）に、クロルギ酸ベンジル（０．４４ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にトリエチルアミン（０．７２ｍＬ、５．１３ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応液を室温で１６時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製し、そして次に、キラル超臨界液体クロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＺ−Ｈ、２１×２５０ｍｍ、１０％メタノール／ＣＯ_２）によって精製して、ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−カルボン酸ベンジルのトランス立体異性体を得た。

（４ａＳ，７ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−カルボン酸ベンジル（先に溶出するエナンチオマー）：ＭＳＥＳＩＣ_１５Ｈ_１９ＮＯ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２６２、実測値：２６２；
（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−カルボン酸ベンジル（後で溶出するエナンチオマー）：ＭＳＥＳＩＣ_１５Ｈ_１９ＮＯ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：２６２、実測値：２６２。

段階２：酢酸エチル（５ｍＬ）に溶かした（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−カルボン酸ベンジル（１９９．５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）に、パラジウム（１０重量％炭素担持、８１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加えた。風船によって水素を加え、反応液を水素雰囲気下に室温で２時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮して、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジンを得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ３．９０（ｄ、Ｊ＝１１．５、１Ｈ）、３．６４（ｔ、Ｊ＝１１．６、１Ｈ）、３．１７（ｄｄ、Ｊ＝９．２、１８．３、１Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝１１．９、１Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝１２．２、１Ｈ）、２．５９−２．４７（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｄｄ、Ｊ＝９．１、１８．４、１Ｈ）、１．８４−１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．５７−１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．３８−１．２６（ｍ、１Ｈ）。

段階３：バイアルに、２−ブロモ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（製造例３．１、９０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン（５１．５ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（５８．８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（０．６２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２７Ｈ_３１ＣｌＮ_６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４９１、実測値：４９１。

段階４：バイアル中、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２４．３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（４４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および水（０．５２ｍＬ）を合わせ、１５分間撹拌した。エタノール（１．２ｍＬ）に溶かした４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（８５．８ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、この溶液を加えた。混合物を密閉し、１００℃で１時間加熱した。反応液を室温に冷却し、水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）−Ｎ′−ヒドロキシ−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミドを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２７Ｈ_３４ＣｌＮ_７Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５２４、実測値：５２４。

段階５：４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）−Ｎ′−ヒドロキシ−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミド（８６．７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）および１，１′−カルボニルジイミダゾール（２９．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．１ｍＬ）に溶かした溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０９９ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１０％メタノール／ジクロロメタン、次に０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２８Ｈ_３２ＣｌＮ_７Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５５０、実測値：５５０。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．８９（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝１０．８、１Ｈ）、３．９２−３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１４．４、１Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝１２．８、１Ｈ）、３．４４−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．０７−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．８９−２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．３３−２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．４９（ｍ、３Ｈ）、１．４０（ｄ、Ｊ＝１２．８、１Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝１２．７、１Ｈ）、１．１９−０．９５（ｍ、２Ｈ）、０．８９−０．７８（ｍ、１Ｈ）、０．７７−０．６９（ｍ、２Ｈ）、０．６７（ｄ、Ｊ＝６．４、３Ｈ）、０．６５−０．６０（ｍ、１Ｈ）、０．５０（ｄ、Ｊ＝１１．６、１Ｈ）、０．４４−０．３１（ｍ、２Ｈ）。

実施例３．３：３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン

段階１：バイアルに、２−ブロモ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（製造例３．１、３５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈから購入）（２１９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（２２９ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２．４ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６９ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２５Ｈ_２６ＣｌＦ_３Ｎ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５０３、実測値：５０３。

段階２：バイアル中、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４４．５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（８１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）および水（０．６４ｍＬ）を合わせ、１５分間撹拌した。この溶液を、エタノール（１．５ｍＬ）に溶かした４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（１６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を含むバイアルに加えた。混合物を密閉し、１００℃で１時間加熱した。反応液を室温に冷却し、水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ′−ヒドロキシ−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミドを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２５Ｈ_２９ＣｌＦ_３Ｎ_７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５３６、実測値：５３６。

段階３：アセトニトリル（３．２ｍＬ）に溶かした４−（５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ′−ヒドロキシ−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミド（１６９ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）および１，１′−カルボニルジイミダゾール（５６．２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１８８ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２６Ｈ_２７ＣｌＦ_３Ｎ_７Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５６２、実測値：５６２。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．８７（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、５．４０−５．３１（ｍ、１Ｈ）、３．９５−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４４−２．３３（ｍ、１Ｈ）、２．１１−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．８３（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．３２（ブロード、２Ｈ）、１．１１−０．９８（ブロード、２Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝１２．１、１Ｈ）、０．６７（ｄ、Ｊ＝６．３、３Ｈ）、０．６５−０．５３（ｍ、２Ｈ）、０．５３−０．３４（ｍ、３Ｈ）。

実施例３．９０：３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（プロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン

段階１：バイアルに、２−ブロモ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、（３Ｒ，５Ｓ）−５−（プロパン−２−イル）ピロリジン−３−オール（ＴＦＡ塩、１６４ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（９８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５８９ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（プロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２７Ｈ_３３ＣｌＮ_６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４９３、実測値：４９３。

段階２：４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（プロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（７１．４ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．４８３ｍＬ）中混合物に、０℃で、ヨウ化メチル（３１．１μＬ、０．４９８ｍｍｏｌ）と次に水素化ナトリウム（７．６５ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、氷で反応停止し、ジクロロメタンで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（プロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２８Ｈ_３５ＣｌＮ_６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５０７、実測値：５０７。

段階３：バイアル中、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２０．２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（３６．６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および水（０．４３６ｍＬ）を合わせ、１５分間撹拌した。この溶液を、エタノール（１ｍＬ）に溶かした４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（プロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（７３．７ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を含むバイアルに加えた。混合物を密閉し、１００℃で１時間加熱した。反応を室温に冷却し、水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（プロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミドを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２８Ｈ_３８ＣｌＮ_７Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５４０、実測値：５４０。

段階４：４−（５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（プロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミド（７９ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）および１，１′−カルボニルジイミダゾール（２６．１ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）に溶かした溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０８７ｍＬ、０．５８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１０％メタノール／ジクロロメタン、次に０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（プロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２９Ｈ_３６ＣｌＮ_７Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５６６、実測値：５６６。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．８２（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｄ、Ｊ＝１．８、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝２．４、１Ｈ）、８．５０（ｔ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、４．３９−４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｓ、１Ｈ）、３．８５−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、２Ｈ）、３．５３（ｄｄ、Ｊ＝５．９、１５．１、１Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．３１−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．０９−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝１０．５、２Ｈ）、１．１２−１．０５（ｍ、１Ｈ）、１．０５−０．９６（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝７．０、３Ｈ）、０．８７（ｓ、１Ｈ）、０．７６（ｄ、Ｊ＝６．８、３Ｈ）、０．６（ｄ、Ｊ＝６．５、３Ｈ）、０．６１−０．５５（ｍ、１Ｈ）、０．５４−０．４８（ｍ、１Ｈ）、０．４８−０．４４（ｍ、１Ｈ）、０．４０−０．３４（ｍ、２Ｈ）。

実施例３．９１：３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（プロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン

実施例３．９０（段階３および段階４）に記載の手順と同様の手順を用い、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（プロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（実施例３．９０段階１における生成物）を原料として、３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（プロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを製造した。ＭＳＥＳＩＣ_２８Ｈ_３ＣｌＮ_７Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５５２、実測値：５５２。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．８１（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝１．８、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝２．４、１Ｈ）、８．４７（ｔ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝２．５、１Ｈ）、４．５２−４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｓ、１Ｈ）、３．８５−３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝１０．４、１Ｈ）、３．４８（ｄｄ、Ｊ＝５．８、１４．９、１Ｈ）、２．３６−２．２６（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｄ、Ｊ＝１０．５、２Ｈ）、１．１６−１．０５（ｍ、１Ｈ）、１．０５−０．９５（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝６．９、３Ｈ）、０．８６−０．７９（ｍ、１Ｈ）、０．７５（ｄ、Ｊ＝６．８、３Ｈ）、０．６６（ｄ、Ｊ＝６．５、３Ｈ）、０．６４−０．５４（ｍ、１Ｈ）、０．５３−０．４９（ｍ、１Ｈ）、０．４９−０．４１（ｍ、１Ｈ）、０．４１−０．３２（ｍ、２Ｈ）。

実施例３．９４：３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン

段階１：密閉した反応容器に、フッ化セシウム（０．０８５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を、高真空下、攪拌下、１５０℃で３時間加熱した。バイアルを、高真空下、環境温度に冷却した。反応容器にアルゴンを充填し戻し、次に、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルエタンアミン（Ｅｎａｍｉｎｅから購入）（０．０１９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（製造例３．１、０．０２５ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（０．３０ｍＬ）中溶液を加えた。反応液を１００℃で１２時間加熱した。反応液を冷却し、Ｈ_２Ｏ（２．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５．０ｍＬで２回）。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを粗残留物として得た。ＭＳＥＳＩＣ_２３Ｈ_２４ＣｌＦ_３Ｎ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４７７、実測値：４７７。

段階２：ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）に懸濁させた４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（０．０２７ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の残留物を含む反応容器に、ヒドロキシルアミン（０．１０ｍＬ、５０重量％Ｈ_２Ｏ溶液）を加えた。反応液を環境温度で３時間撹拌した。反応液にベンゼン（２．０ｍＬ）を加え、反応液を減圧下に濃縮して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミドを粗残留物として得た。ＭＳＥＳＩＣ_２３Ｈ_２７ＣｌＦ_３Ｎ_７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５１０、実測値：５１０。

段階３：アセトニトリル（１．０ｍＬ）に懸濁させた４−（５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミド（０．０２８ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の残留物を含む反応容器に、ＤＢＵ（０．０２５ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）および１，１′−カルボニルジイミダゾール（０．０２０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で３時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮し、ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）に溶解し、シリンジフィルターに通した。濾液を逆相分取ＨＰＬＣ（０：１００から９５：５アセトニトリル：水：０．１体積％ＴＦＡ調整剤）によって精製して、３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン・ＴＦＡ塩を得た。ＭＳＥＳＩＣ_２４Ｈ_２５ＣｌＦ_３Ｎ_７Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５３６、実測値：５３６。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．８９（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｍ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、３Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．０２（ｍ、２Ｈ）、０．６７（ｄ、Ｊ＝６．５、３Ｈ）、０．４８（ｍ、７Ｈ）。

実施例３．９５：３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（トランス−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン

段階１：実施例３．９４（段階１）に記載の手順と同様の手順を用い、２−ブロモ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（製造例３．１）およびトランス−４−アミノテトラヒドロフラン−３−オール（ＣｈｅｍｂｒｉｄｇｅＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入）を原料として、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（トランス−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを製造した。ＭＳＥＳＩＣ_２４Ｈ_２７ＣｌＮ_６Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４６７、実測値：４６７。

段階２：ＴＨＦ（０．５ｍＬ）に懸濁させた４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（トランス−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（０．０１０ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の残留物を含む反応容器に、ＮａＨ（０．００４３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散物）を加えた。反応液を環境温度で１５分間撹拌した。その反応容器に、ヨードメタン（０．０２５ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉し、４時間で６０℃まで昇温させた。反応液を環境温度に冷却し、Ｈ_２Ｏ（２．０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５．０ｍＬで２回）。回収した有機層を減圧下に濃縮して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（トランス−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを粗残留物として得た。ＭＳＥＳＩＣ_２６Ｈ_３１ＣｌＮ_６Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４９５、実測値：４９５。

段階３：実施例３．９４（段階２）に記載の手順と同様の手順を用い、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（トランス−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを原料として、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（トランス−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミドを製造した。ＭＳＥＳＩＣ_２６Ｈ_３４ＣｌＮ_７Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５２８、実測値：５２８。

段階４：実施例３．９４（段階３）に記載の手順と同様の手順を用い、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（（トランス−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミドを原料として、３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（トランス−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩、ラセミ）を製造した。ＭＳＥＳＩＣ_２７Ｈ_３２ＣｌＮ_７Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５５４、実測値：５５４。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ｄ_６−ｄｍｓｏ）：δ１２．８７（ｓ、１Ｈ）；８．９６（ｓ、１Ｈ）；８．８０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）；８．５０（ｓ、１Ｈ）；７．９３（ｓ、１Ｈ）；４．３５（ｓ、１Ｈ）；４．２０（ｓ、１Ｈ）；４．０３（ｄｄ、Ｊ＝９．９、６．１Ｈｚ、２Ｈ）；３．８２−３．８４（ｍ、１Ｈ）；３．６９−３．７２（ｍ、３Ｈ）；３．６３−３．６５（ｍ、２Ｈ）；３．０７（ｓ、３Ｈ）；１．３６（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）；０．９３−１．０３（ｍ、２Ｈ）；０．６７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）；０．５４−０．６１（ｍ、５Ｈ）；０．３８−０．４３（ｍ、２Ｈ）。

実施例３．９６：３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン

段階１：実施例３．９４（段階１）に記載の手順と同様の手順を用い、２−ブロモ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（製造例３．１）および２−エチニルピロリジンを原料として、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（２−エチニルピロリジン−１−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを製造した。ＭＳＥＳＩＣ_２６Ｈ_２７ＣｌＮ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４５９、実測値：４５９。

段階２：実施例３．９４（段階２）に記載の手順と同様の手順を用い、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（２−エチニルピロリジン−１−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを原料として、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（２−エチニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミドを製造した。ＭＳＥＳＩＣ_２６Ｈ_３０ＣｌＮ_７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４９２、実測値：４９２。

段階３：実施例３．９４（段階３）に記載の手順と同様の手順を用い、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（２−エチニルピロリジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミドを原料として、３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（２−エチニルピロリジン−１−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを製造した。ＭＳＥＳＩＣ_２７Ｈ_２８ＣｌＮ_７Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５１８、実測値：５１８。

段階４：反応容器に、ＤＭＳＯ（０．４ｍＬ）、アジ化ナトリウム（０．００５ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．００６ｍＬ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉し、５０℃で１２時間撹拌した。反応液に、３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（２−エチニルピロリジン−１−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（０．０２０ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．００４ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０１５ｍＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密閉し、さらに５０℃で６時間撹拌した。その反応液にＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）を加え、溶液をシリンジフィルターに通した。濾液を逆相分取ＨＰＬＣ（０：１００から９５：５アセトニトリル：水：０．１体積％ＴＦＡ調整剤）によって精製して、３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩）を得た。ＭＳＥＳＩＣ_２８Ｈ_３１ＣｌＮ_１０Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５７５、実測値：５７５。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．８１（ｓ、１Ｈ）；８．８５（ｓ、１Ｈ）；８．７７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）；８．４１（ｓ、１Ｈ）；７．９４（ｓ、１Ｈ）；７．７９（ｓ、１Ｈ）；５．５０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）；３．９４（ｓ、３Ｈ）；３．８０−３．８６（ｍ、３Ｈ）；３．４３−３．４６（ｍ、１Ｈ）；２．３７−２．３９（ｍ、１Ｈ）；２．１２−２．１８（ｍ、２Ｈ）；１．９５−２．００（ｍ、１Ｈ）；１．２８−１．３０（ｍ、２Ｈ）；０．９６−１．０３（ｍ、２Ｈ）；０．６６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、４Ｈ）；０．４１−０．４４（ｍ、３Ｈ）；０．３０−０．３６（ｍ、２Ｈ）。

実施例３．９７：（Ｓ）−１−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド

段階１：２−ブロモ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（製造例３．１）およびＬ−プロリンを用いて、実施例３．９４（段階１）に記載の手順と同様の手順を用いて（Ｓ）−１−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−６−シアノ−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸を製造した。ＭＳＥＳＩＣ_２５Ｈ_２７ＣｌＮ_６Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４７９、実測値：４７９。

段階２：反応容器に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に懸濁させた（Ｓ）−１−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−６−シアノ−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ピロリジン−２−カルボン酸（０．０３０ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の粗残留物、プロピルホスホン酸無水物（０．１０ｍＬ、ＤＭＦ中５０重量％）およびＮ−メチルエタンアミン（０．００３７ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で６時間撹拌した。反応液をＨ_２Ｏ（２．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬで２回）。合わせた有機層を減圧下に濃縮して、（Ｓ）−１−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−６−シアノ−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミドを粗残留物として得た。ＭＳＥＳＩＣ_２８Ｈ_３４ＣｌＮ_７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５２０、実測値：５２０。

段階３：実施例３．９４（段階２）に記載の手順と同様の手順を用い、（Ｓ）−１−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−６−シアノ−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミドを原料として、（Ｓ）−１−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−６−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミドを製造した。ＭＳＥＳＩＣ_２８Ｈ_３７ＣｌＮ_８Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５５３、実測値：５５３。

段階４：実施例３．９４（段階３）に記載の手順と同様の手順を用い、（Ｓ）−１−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−６−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミドを原料として、（Ｓ）−１−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（ＴＦＡ塩）を製造した。ＭＳＥＳＩＣ_２９Ｈ_３５ＣｌＮ_８Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５７９、実測値：５７９。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．７９（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｍ、Ｊ＝７．９、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝２．３、１Ｈ）、８．４６（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝１７．４、１Ｈ）、５．１４（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｓ、２Ｈ）、２．７９（ｓ、２Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｍ、Ｊ＝７．１、５Ｈ）、１．０７（ｍ、Ｊ＝７．１、３Ｈ）、０．６９（ｄ、Ｊ＝６．５、３Ｈ）、０．５５（ｍ、５Ｈ）。

実施例３．９８：３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン

段階１：密閉管に、２−ブロモ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（製造例３．１）（０．０１０ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、２−フルオロアニリン（０．００５０ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．０２２ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、クロロ［（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）−２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０．００５０ｇ、０．００５６ｍｍｏｌ）およびジオキサン（０．５ｍＬ）を加えた。反応容器をアルゴンでパージし、密閉し、撹拌下、８時間で７５℃に昇温させた。反応液を冷却し、ジオキサン（１．０ｍＬ）で希釈し、シリンジフィルターに通した。回収した溶出液を減圧下に濃縮して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを粗残留物として得た。ＭＳＥＳＩＣ_２６Ｈ_２４ＣｌＦＮ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４７５、実測値：４７５。

段階２：実施例３．９４（段階２）に記載の手順と同様の手順を用い、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを原料として、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミドを製造した。ＭＳＥＳＩＣ_２６Ｈ_２７ＣｌＦＮ_７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５０８、実測値：５０８。

段階３：実施例３．９４（段階３）に記載の手順と同様の手順を用い、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミドを原料として、３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩）を製造した。ＭＳＥＳＩＣ_２７Ｈ_２５ＣｌＦＮ_７Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５３４、実測値：５３４。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．８３（ｓ、１Ｈ）、９．２７（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｍ、Ｊ＝２０．７、２Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、１．４４（ｄ、２Ｈ）、１．０７（ｍ、２Ｈ）、０．７１（ｍ、Ｊ＝６．５、７Ｈ）、０．５４（ｍ、２Ｈ）。

実施例３．１２０：（４ａＳ，７ａＳ）−４−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１−メチルオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−２−オン

段階１：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］カーバメート（９００ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈから購入）をアセトニトリル（１３ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（９３２ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ）およびクロロ酢酸エチル（０．５７７ｍＬ、５．３９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５５℃で終夜加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに取り、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンチル｝グリシンエチルを得た。

段階２：Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］シクロペンチル｝グリシンエチル（９１０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１６ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、７．５ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］グリシンエチル（ＨＣｌ塩）を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。

段階３：Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル］グリシンエチル（ＨＣｌ塩）（７０８ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）をエタノール（１６ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（４．４３ｍＬ、３１．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を撹拌し、８５℃で２４時間加熱した。混合物を冷却し、減圧下に濃縮した。酢酸エチルを残留物に加え、得られたスラリーを濾過した。濾液を減圧下に濃縮して、（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−２−オンを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ６．３１（ｓ、１Ｈ）、３．６８−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．２３−３．１７（ｍ、１Ｈ）、２．８６−２．８１（ｍ、１Ｈ）、１．９７−１．８２（ｍ、５Ｈ）、１．４９−１．４０（ｍ、２Ｈ）。

段階４：バイアルに、フッ化カリウム（１６３ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（製造例３．１、２５０ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）、（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−２−オン（１８９ｍｇ、１．３４９ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１７３０μＬ）およびＤＩＥＡ（４９１μＬ、２．８１ｍｍｏｌ）を入れた。バイアルにキャップを取り付け、１００℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％から２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（４ａＳ，７ａＳ）−３−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２７Ｈ_３０ＣｌＮ_７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５０４、実測値：５０４。

段階５：４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（４ａＳ，７ａＳ）−３−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（２８２ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５５９５μＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（２２．３８ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（８７μＬ、１．３９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（４ａＳ，７ａＳ）−４−メチル−３−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを褐色泡状物として得た。ＭＳＥＳＩＣ_２８Ｈ_３２ＣｌＮ_７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５１８、実測値：５１８。

段階６：原料として４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（４ａＳ，７ａＳ）−４−メチル−３−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（１８５ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を用い、実施例３．１段階２と同様にして、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（４ａＳ，７ａＳ）−４−メチル−３−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミドを製造した。ＭＳＥＳＩＣ_２８Ｈ_３５ＣｌＮ_８Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５５１、実測値：５５１。

段階７：原料として４−（５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ’−ヒドロキシ−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（４ａＳ，７ａＳ）−４−メチル−３−オキソオクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミド（１９７ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）を用い、クロマトグラフィー用の溶出液としてＤＣＭ中の０％から２０％メタノールを用い、実施例３．１段階３と同様にして、（４ａＳ，７ａＳ）−４−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１−メチルオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−２−オンを製造した。ＭＳＥＳＩＣ_２９Ｈ_３３ＣｌＮ_８Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５７７、実測値：５７７。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．８９（ｓ、１Ｈ）、８．９８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、４．３１−４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．８８−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．６９−３．６１（ｍ、３Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、２．３４−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．３１−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．３３（ｍ、３Ｈ）、１．２５−１．２０（ｍ、２Ｈ）、１．０８−０．９８（ｍ、１Ｈ）、０．８５−０．８２（ｍ、１Ｈ）、０．７３−０．６０（ｍ、５Ｈ）、０．６２−０．３３（ｍ、２Ｈ）。

実施例３．１２７および３．１２８：３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（４ａＲ，８ａＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−６−ベンジルオクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン

ＤＣＭ（３．２ｍＬ）に溶かした（４ａＲ，８ａＲ）−１−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸ベンジル（実施例３．１２６、製造例３．１および製造例３．２を原料として実施例３．１と同様にして製造、５８．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に、０℃で、アルゴン雰囲気下、ヨードトリメチルシラン（６０μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。イソプロパノール（１．５ｍＬ）および炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、３ｍＬ）を加え、二層反応液を１時間撹拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を質量トリガー逆相（Ｃ−１８）分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水：０．１体積％トリフルオロ酢酸調整剤）によって精製して、３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（４ａＲ，８ａＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンをＴＦＡ塩として得た。ＭＳＥＳＩＣ_２８Ｈ_３３ＣｌＮ_８Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５６５、実測値：５６５。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．９４（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、４．０１−３．８６（ｍ、３Ｈ）、３．７２−３．５７（ｍ、３Ｈ）、３．５４−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．１０−２．９２（ｍ、３Ｈ）、２．７４（ｓ、１Ｈ）、１．４６−１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．３７−１．２９（ｍ、２Ｈ）、１．０６（ｓ、１Ｈ）、０．８１（ｓ、１Ｈ）、０．７６−０．６７（ｍ、６Ｈ）、０．５３（ｓ、１Ｈ）、０．４８−０．３１（ｍ、３Ｈ）。３−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−６−ベンジルオクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンも単離した。ＭＳＥＳＩＣ_３５Ｈ_３９ＣｌＮ_８Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６５５、実測値：６５５。

実施例３．１４１：３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン

段階１：バイアルに、（（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシピロリジン−２−イル）メタノール、ＨＣｌ（０．３０３ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（製造例３．１）（０．８０５ｇ、１．８１０ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（０．２１０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．９４８ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応バイアルにキャップを取り付け、１００℃で８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２６Ｈ_３１ＣｌＮ_６Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４９５、実測値：４９５。

段階２：オキザリルクロライド（０．１６０ｍＬ、１．８２６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を−７８℃に冷却し、ＤＭＳＯ（０．２５９ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。反応液を−６０℃に昇温した。１０分間撹拌後、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（４５２ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。反応液を−４０℃で３０分間撹拌した。次に、トリエチルアミン（０．７６４ｍＬ、５．４８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温に昇温し、終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）で反応停止した。ジクロロメタン層を分離した。水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出を行うカラムシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−ホルミル−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２６Ｈ_２９ＣｌＮ_６Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４９３、実測値：４９３。

段階３：４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−ホルミル−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（３６０ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、−６０℃でｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（０．２９６ｍＬ、１．６０６ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、０℃で５％Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）で反応停止した。ジクロロメタン層を分離した。水層をジクロロメタン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせたジクロロメタン層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを含む粗残留物を次の段階で用いた。ＭＳＥＳＩＣ_２６Ｈ_２９ＣｌＦ_２Ｎ_６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５１５、実測値：５１５。

段階４および５：実施例３．１（段階２および段階３）に記載の手順と同様の手順を用い、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを原料として、３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン・ＴＦＡ塩を製造した。ＭＳＥＳＩＣ_２７Ｈ_３０ＣｌＦ_２Ｎ_７Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５７４、実測値：５７４。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．９７（ｓ、１Ｈ）；８．７９（ｓ、１Ｈ）；８．５０（ｓ、１Ｈ）；７．９０（ｓ、１Ｈ）；６．１７（ｔ、Ｊ＝５６．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）；４．０８（ｓ、１Ｈ）；３．７９−３．８５（ｍ、３Ｈ）；３．５２−３．６０（ｍ、１Ｈ）；３．２１（ｓ、３Ｈ）；２．３１（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、７．６Ｈｚ、１Ｈ）；２．００−２．０６（ｍ、１Ｈ）；１．３６（ｂｒｓ、３Ｈ）；１．０２（ｂｒｓ、３Ｈ）；０．８６（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）；０．６７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）；０．３９−０．６７（ｍ、４Ｈ）。

実施例３．１７２：３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン

段階１：パイレックス管中、２−ブロモ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（製造例３．１）（０．５ｇ、１．１２８ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、２−アミノピリジン（０．１２７ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（３５ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴンで５分間脱気した。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（５１ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１８９ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加え、管にキャップを取り付け、１００℃で１７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶かし、水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶出液として４０％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲルカラムで精製して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。ＭＳＥＳ／ＡＰＣＩＣ_２５Ｈ_２４ＣｌＮ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４５８、実測値：４５８。

段階２および３：実施例３．１（段階２および３）に記載のものと同様の手順を用い、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩）に変換した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．１１（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６−１．０４（ｍ、４Ｈ）、０．９７−０．８４（ｍ、２Ｈ）、０．７９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．７１−０．５５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳＥＳ／ＡＰＣＩＣ_２６Ｈ_２５ＣｌＮ_８Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５１７、実測値：５１７。

実施例３．１７３：４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸

パイレックス管に、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（実施例３．１７２、段階１）（６０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を入れ、濃ＨＣｌ（２ｍＬ）を加えた。管にキャップを取り付け、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＫｒｏｍａｓｉｌＣ１８、水／アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ＴＦＡ塩）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．２６−８．２２（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．３２（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．５２（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．２０−１．０９（ｍ、２Ｈ）、０．９４−０．８０（ｍ、４Ｈ）、０．７７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．６２−０．５６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳＥＳ／ＡＰＣＩＣ_２５Ｈ_２５ＣｌＮ_６Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４７７、実測値：４７７。

実施例３．１７４：３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［メチル（フェニル）アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン

段階１：２−ブロモ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（製造例３．１、５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、アニリン（０．１３ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）およびクロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓプレ触媒、１０７ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加え、窒素で１０分間パージすることで反応液を脱酸素した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を再度窒素で５分間パージした。反応フラスコを密閉し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機層を水（２５ｍＬで２回）、次に飽和ブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（フェニルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。ＭＳＥＳ／ＡＰＣＩＣ_２６Ｈ_２５ＣｌＮ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４５７、実測値：４５７。

段階２：４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（フェニルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＤＭＦ（４ｍＬ）を加え、次にヨウ化メチル（６８ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１２１ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、６０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶出液として１５％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［メチル（フェニル）アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。ＭＳＥＳ／ＡＰＣＩＣ_２７Ｈ_２７ＣｌＮ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４７１、実測値：４７１。

段階３および４：実施例３．１（段階２および３）に記載の手順と同様の手順を用いて、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［メチル（フェニル）アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［メチル（フェニル）アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩）に変換した。ＭＳＥＳ／ＡＰＣＩＣ_２８Ｈ_２８ＣｌＮ_７Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５３０、実測値：５３０。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．９５（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．４０（ｂｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０−７．００（ｍ、３Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、３．３５（ｂｓ、３Ｈ）、１．４２−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．０２−０．９７（ｍ、２Ｈ）、０．８５−０．８３（ｍ、２Ｈ）、０．７０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．５９−０．５３（ｍ、４Ｈ）。

実施例３．１７５：４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［メチル（フェニル）アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸

密閉式管中、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［メチル（フェニル）アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（実施例３．１７４段階２、１６０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）中溶液に、３０％水酸化ナトリウム溶液（４ｍＬ）を加えた。管を密閉し、８０℃で１４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１．５ＭＨＣｌ溶液を加えることで中和した。溶液を酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで４回）。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＫｒｏｍａｓｉｌＣ１８、水／アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ調整剤）によって精製して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［メチル（フェニル）アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ＴＦＡ塩）を得た。ＭＳＥＳ／ＡＰＣＩＣ_２７Ｈ_２８ＣｌＮ_５Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４９０、実測値：４９０。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．７９（ｂｓ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６−６．８７（ｍ、３Ｈ）、３．４０−３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、１．４６−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．２６−１．０１（ｍ、４Ｈ）、０．８６−０．８４（ｍ、３Ｈ）、０．７３−０．７１（ｍ、４Ｈ）。

上記で記載の方法に従い、または上記のものと類似の手順を用いて、表３中の化合物を製造した。場合により、標準的な技術を用いるキラルカラムでのクロマトグラフィーによって、エナンチオマーまたはジアステレオマーを分離した。製造例３．１のブロミドに代えて用いたアミン類は上記で記載されているか、市販されているか、文献で公知であるか、文献で容易に使用可能な方法を用いて製造することができる。

表３

図式５

図式６

製造例４．１：１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エタノン

段階１：トランス−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸（１００ｇ、０．７０ｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２リットル）中溶液に、室温でＨＡＴＵ（２９４ｇ、０．７７ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２７３ｇ、２．１ｍｏｌ）を加えた。０．５時間撹拌後、ＴＬＣで原料が残っていないことが示された（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）。次に、Ｎ，Ο−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７５．５ｇ、０．７７ｍｏｌ）をゆっくり加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により、反応が完了していることが示された。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で２回洗浄し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮して、粗トランス−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミドを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。

段階２：トランス−Ｎ−メトキシ−Ｎ，４−ジメチルシクロヘキサンカルボキサミド（１３０ｇ、０．７ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２リットル）中の撹拌溶液に、０℃でＭｅＭｇＢｒ（３５２ｍＬ、１．１ｍｏｌ、３ｍｏｌ／Ｌ）をゆっくり滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣにより原料が残っていないことが示された（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）。混合物を０から５℃に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（０．１リットル）およびＨ_２Ｏ（２リットル）を加えることで反応停止した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗１−｛トランス−４−メチルシクロヘキシル）エタノンを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：２．２７−２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５−１．２３（ｍ、３Ｈ）、０．９６−０．８５（ｍ、５Ｈ）。

製造例４．２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−２，６−ジクロロピリジン−４−イル）カーバメート

段階１：氷浴で冷却下、２，６−ジクロロピリジン−４−アミン（１００ｇ、０．６１７ｍｏｌ）を、濃Ｈ_２ＳＯ_４（４１５ｍＬ）に少量ずつゆっくり加えた。混合物を０℃に冷却して、硝酸（２５０ｍＬ）を０℃で滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）により、反応が完結していることが示された。混合物を砕いた氷に投入し、３０分間撹拌した。得られた沈澱を濾過によって回収し、水で洗浄して、粗Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）ニトラミドを黄色固体を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。

段階２：Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）ニトラミド（２０５ｇ粗、０．６１７ｍｏｌ）を、室温で注意深く濃Ｈ_２ＳＯ_４（８００ｍＬ）に加えた。次に、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２：１）で、反応が完了していることが示された。混合物を室温に冷却し、砕いた氷に投入した。混合物を０℃に冷却して、ＮａＯＨおよびＮＨ_４ＯＨで中和した。得られた沈澱を濾過によって回収し、水で洗浄した。得られた沈澱を酢酸エチルに溶かし、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮して、粗２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−４−アミンを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：７．６４（ｓ、２Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）。

段階３：２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−４−アミン（５０ｇ、０．２４ｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）_２Ｏ（７８．５ｇ、０．３６ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（０．４リットル）に溶かした。次に、混合物を−７０℃に冷却した。ＮａＨＭＤＳ／ＴＨＦ（７２５ｍＬ、０．７２５ｍｏｌ、１ｍｏｌ／Ｌ）を混合物に滴下した。得られた混合物を−７０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油／酢酸エチル＝５：１）により、反応が完了していることが示された。混合物を氷水に投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル（２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）カーバメートを黄色固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：８．２７（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、１．３８（ｓ、９Ｈ）。

段階４：ｔｅｒｔ−ブチル（２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）カーバメート（６５ｇ、０．２１２ｍｏｌ）を、Ｈ_２下、ラネー−Ｎｉ（１２．５ｇ）のエタノール（１．５リットル）中混合物に加えた。混合物を５０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油／酢酸エチル＝５：１）により、ｔｅｒｔ−ブチル（２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−４−イル）カーバメートのほとんどが消費されていることが示された。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−２，６−ジクロロピリジン−４−イル）カーバメートを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ：７．８４（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）。

製造例４．３：４，６−ジクロロ−３−［１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン

段階１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−２，６−ジクロロピリジン−４−イル）カーバメート（８５ｇ、０．３０６ｍｏｌ）および１−｛トランス−４−メチルシクロヘキシル）エタノン（６４ｇ、０．４６ｍｏｌ）のトルエン（１．３リットル）中混合物に、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３．４ｇ、０．０１８ｍｏｌ）を加えた。混合物をディーン−スタークトラップで１４時間加熱還流した。ＴＬＣ（石油／酢酸エチル＝５：１）により、ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−２，６−ジクロロピリジン−４−イル）カーバメートの約２／３が消費されたことが示された。溶媒を減圧下に除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）によって精製して、粗ｔｅｒｔ−ブチル（２，６−ジクロロ−３−（（１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチリデン）アミノ）ピリジン−４−イル）カーバメートを得た。

段階２：ｔｅｒｔ−ブチル（２，６−ジクロロ−３−（（１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチリデン）アミノ）ピリジン−４−イル）カーバメート（８０ｇ、０．２ｍｏｌ）および酢酸（６０ｍＬ）のエタノール（１．２リットル）中混合物に、ＮａＣＮＢＨ_３（１００ｇ、１．５９ｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で４時間加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝８：１）により、反応が完了していることが示された。反応混合物を冷却し、氷水に投入し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗ｔｅｒｔ−ブチル（２，６−ジクロロ−３−（（１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル）アミノ）ピリジン−４−イル）カーバメートを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。

段階３：粗ｔｅｒｔ−ブチル（２，６−ジクロロ−３−（（１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル）アミノ）ピリジン−４−イル）カーバメート（７０ｇ、０．１７ｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキサン溶液（５５０ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）に溶かした。混合物を５０℃で１２時間加熱した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により、反応が完了していることが示された。白色固体が現れた。溶媒を減圧下に除去した。残留物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄して、粗２，６−ジクロロ−Ｎ^３−（１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル）ピリジン−３，４−ジアミンを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：６．６３（ｓ、１Ｈ）、３．１６−３．１３（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｂｓ、２Ｈ）、１．３９（ｂｓ、１Ｈ）、１．２５（ｂｓ、１Ｈ）、１．１０−０．９６（ｍ、５Ｈ）、０．８９−０．８１（ｍ、５Ｈ）。

段階４：２，６−ジクロロ−Ｎ^３−（１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル）ピリジン−３，４−ジアミン（３５ｇ、０．１１６ｍｏｌ）のオルトギ酸トリエチル（２００ｍＬ、１．１６ｍｏｌ）中の懸濁液を、１００℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）により、反応が完了していることが示された。溶媒を減圧下に除去した。残留物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）によって精製して、粗生成物を得て、それを石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１の混合物で洗浄して、４，６−ジクロロ−３−［１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、４．９８（ｂｓ、１Ｈ）、１．７６−１．６７（ｍ、３Ｈ）、１．５８−１．５６（ｍ、４Ｈ）、１．２３−１．２０（ｍ、２Ｈ）、１．０７−０．９９（ｍ、２Ｈ）、０．８４−０．７９（ｍ、５Ｈ）。ＭＳＥＳＩＣ_１５Ｈ_１９Ｃｌ_２Ｎ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３１２、実測値：３１２。

実施例４．１および実施例４．２：３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（１Ｒ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（１Ｓ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（ジアステレオマー１およびジアステレオマー２）

段階１：乾燥機乾燥し、窒素を流しておいたフラスコ中、ラセミの４，６−ジクロロ−３−［１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（製造例４．３）（５ｇ、１６ｍｍｏｌ）、５−クロロピリジン−３−ボロン酸（２．７７ｇ、１７．６１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５．６５ｇ、４８ｍｍｏｌ）および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）（１．１７ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を合わせた。ジオキサン（４３ｍＬ）および水（１０．６ｍＬ）を加え、バイアルにキャップを取り付け、９０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、ラセミの６−クロロ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２０Ｈ_２２Ｃｌ_２Ｎ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３８９、実測値：３８９。

段階２：乾燥機乾燥させた窒素冷却フラスコ中、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２８６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（７９３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を入れた。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７６ｍＬ）を加え、窒素（スパージ）で３分間脱気した。硫酸（０．０６８ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、窒素（スパージ）で３分間脱気した。フラスコを密閉し、８０℃で３０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、ラセミ６−クロロ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（４．９６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（７４８ｍｇ、６．３７ｍｍｏｌ）および亜鉛（８３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を含む別の窒素パージしたフラスコに加えた。フラスコを窒素で５分間パージし、密閉し、８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、ラセミ４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２１Ｈ_２２ＣｌＮ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３８０、実測値：３８０。

段階３：脱気クロロホルム（３８ｍＬ）中で撹拌したラセミの４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（４．１４ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）の室温溶液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（４．０７ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１．５時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２回）およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から８０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、ラセミの２−ブロモ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。得られたラセミ体を、キラル超臨界液体クロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＢ、２１×２５０ｍｍ、２５％メタノール／ＣＯ_２）によって精製して、２−ブロモ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（１Ｓ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルおよび２−ブロモ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（１Ｒ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。先に溶出するエナンチオマー１：ＭＳＥＳＩＣ_２１Ｈ_２１ＢｒＣｌＮ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４５８、実測値：４５８。後で溶出するエナンチオマー２：ＭＳＥＳＩＣ_２１Ｈ_２１ＢｒＣｌＮ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４５８、実測値：４５８。

別法として、ラセミの４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（段階２）を、製造例１５．１に記載の方法に従って、そのエナンチオマーに分割し、上記の条件を用いて、または別の条件（３５℃でのＴＨＦ中のリン酸水素二ナトリウムおよび１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、実施例２．１段階１および製造例３．１段階３に記載）を用いて臭素化して、２−ブロモ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（１Ｓ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルおよび２−ブロモ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（１Ｒ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。

段階４：バイアルに、先に溶出するエナンチオマー１：２−ブロモ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン（８３ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（９５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８６ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２８Ｈ_３３ＣｌＮ_６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５０５、実測値：５０５。

段階５：ヒドロキシルアミン塩酸塩（２７．２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（４９．４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および水（０．３９２ｍＬ）をバイアル中で合わせ、１５分間撹拌した。この溶液を、エタノール（０．９１５ｍＬ）に溶かした４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（９９ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を含むバイアルに加えた。混合物を密閉し、１００℃で１時間加熱した。反応液を室温に冷却し、水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミドを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２８Ｈ_３６ＣｌＮ_７Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５３８、実測値：５３８。

段階６：４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミド（１０５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）および１，１′−カルボニルジイミダゾール（３４．８ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．９ｍＬ）に溶かした溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１１７ｍＬ、０．７８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１０％メタノール／ジクロロメタン、次に０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２９Ｈ_３４ＣｌＮ_７Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５６４、実測値：５６４。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．９０（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝１．７、１Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝２．４、１Ｈ）、８．４５（ｔ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、４．０４−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｄｄ、Ｊ＝９．８、１１．８、１Ｈ）、３．６１（ｓ、１Ｈ）、３．４５（ｑ、Ｊ＝７．８、２Ｈ）、３．１６−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｄｄ、Ｊ＝９．５、１２．０、１Ｈ）、２．１１（ｓ、１Ｈ）、１．９４−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．４８（ｍ、５Ｈ）、１．３１−１．１６（ｍ、２Ｈ）、１．１５−１．０５（ｍ、１Ｈ）、０．９８（ブロード、１Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝６．５、１Ｈ）、０．８７−０．７２（ｍ、２Ｈ）、０．６９（ｄ、Ｊ＝６．５、３Ｈ）、０．５５−０．４０（ｍ、１Ｈ）、０．３５−０．２０（ｍ、１Ｈ）、０．１８−０．１０（ｍ、１Ｈ）。

上記の段階３で製造された遅く溶出するエナンチオマー２を原料とし、段階４から６に記載のものと同じ化学を用いて、ジアステレオマー２：３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（１ＳまたはＲ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２９Ｈ_３４ＣｌＮ_７Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５６４、実測値：５６４。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．８６（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝２．４、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝１．６、１Ｈ）、８．３０（ｔ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、４．０３−３．９１（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｄｄ、Ｊ＝９．５、１１．８、１Ｈ）、３．４７（ｄｄ、Ｊ＝９．５、１７．７、１Ｈ）、３．０６（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１９．３、２Ｈ）、２．８９（ｄｄ、Ｊ＝９．２、１２．０、１Ｈ）、１．９７（ｓ、１Ｈ）、１．９１−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．４３（ｍ、６Ｈ）、１．３９−１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．２４−１．１４（ｍ、４Ｈ）、１．１１−０．９６（ｍ、１Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝６．５、１Ｈ）、０．８６−０．７７（ｍ、１Ｈ）、０．７４（ｄ、Ｊ＝６．５、３Ｈ）、０．６３−０．４３（ｍ、３Ｈ）。

上記の手順と同様の手順を用いて、表４中の下記の化合物（実施例４．１および４．２以外）を製造した。

表４

図式７

図式８

製造例５．１：３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−２−（（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン

段階１：マイクロ波バイアルに、（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ａｓｔａｔｅｃｈから購入）（１８０ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ、製造例３．１）、フッ化カリウム（７８ｍｇ、１．３４９ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．２３６ｍＬ、１．３４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応バイアルにキャップを取り付け、１００℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出を行うカラムシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−４−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−６−シアノ−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＭＳＥＳＩＣ_３０Ｈ_３８ＣｌＮ_７Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５６４、実測値：５６４。

段階２：実施例２．１（段階５）に記載の手順と同様の手順を用い、（Ｒ）−４−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−６−シアノ−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを原料として、（Ｒ）−４−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−６−（Ｎ′−ヒドロキシカルバミミドイル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを製造した。ＭＳＥＳＩＣ_３０Ｈ_４１ＣｌＮ_８Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５９７、実測値：５９７。

段階３：実施例２．１（段階６）に記載の手順と同様の手順を用い、（Ｒ）−４−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−６−（Ｎ′−ヒドロキシカルバミミドイル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを原料として、（Ｒ）−４−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを製造した。ＭＳＥＳＩＣ_３１Ｈ_３９ＣｌＮ_８Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６２３、実測値：６２３。

段階４：（Ｒ）−４−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６４ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で、ＨＣｌ溶液／１，４−ジオキサン（４．０Ｍ、１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去して、３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−２−（（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩）を得た。ＭＳＥＳＩＣ_２６Ｈ_３１ＣｌＮ_８Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５２３、実測値：５２３。

製造例５．２：（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン

（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−２−オン（実施例３．１２０段階１から３と同様にして製造）（５７０ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７ｍＬ）中の冷却（０℃）溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中２．０Ｍ４．０７ｍＬ、８．１４ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。添加完了後、混合物に還流冷却管とともにキャップを取り付け、６５℃で１４時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、硫酸ナトリウム・１０水和物（１．３ｇ）を加えることで注意深く反応停止した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去し、真空乾燥して、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジンを得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ２．７５−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．５５−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．０７（ｍ、４Ｈ）、１．６６−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．２２−１．１２（ｍ、２Ｈ）。

実施例５．１：３−（２−（（Ｒ）−４−アセチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン

３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−２−（（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩、３１．３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の撹拌下の０℃冷却溶液に、酢酸（６．７３ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９．０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４２．６ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶出を行う分取逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）によって精製して、３−（２−（（Ｒ）−４−アセチル−２−メチルピペラジン−１−イル）−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン・ＴＦＡ塩を得た。ＭＳＥＳＩＣ_２８Ｈ_３３ＣｌＮ_８Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５６５、実測値：５６５。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．８８（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．９６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．００−３．５７（ｍ、５Ｈ）、３．５３−３．１６（ｍ、４Ｈ）、２．０５（ｄ、Ｊ＝２２．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３８−１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．２０−１．１２（ｍ、３Ｈ）、１．０４−０．８７（ｍ、２Ｈ）、０．６７−０．５０（ｍ、７Ｈ）、０．４４−０．３３（ｍ、２Ｈ）。

実施例５．５：３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン

反応容器に、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に懸濁させた３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（２−ブロモ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル、製造例３．１および（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、Ｅｎａｍｉｎｅから購入、０．０２５ｇ、０．０４７ｍｍｏｌを原料として、製造例５．１と同じ方法で製造）を加えた。反応液に、メタンスルホニルクロライド（０．０１１ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を環境温度で２時間撹拌した。反応液をシリンジフィルターに通し、濾液を逆相分取ＨＰＬＣ（０：１００から９５：５アセトニトリル：水：０．１体積％ＴＦＡ調整剤）によって精製して、３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン・ＴＦＡ塩を得た。ＭＳＥＳＩＣ_２８Ｈ_３５ＣｌＮ_８Ｏ_４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６１５、実測値：６１５。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ８．９４（ｄ、Ｊ＝１．７、１Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝２．３、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、３Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、１．３６（ｍ、３Ｈ）、１．０５（ｍ、８Ｈ）、０．８０（ｍ、１Ｈ）、０．７５（ｍ、Ｊ＝６．５、８Ｈ）、０．５０（ｍ、１Ｈ）、０．３３（ｍ、２Ｈ）。

実施例５．６：（３Ｒ，５Ｒ）−４−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸エチル

反応容器に、エタノール（０．００９ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（０．１４ｍＬ）、ＤＩＥＡ（０．０６５ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ′−ジスクシニミジルカーボネート（０．０４７ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応バイアルを密閉し、環境温度で１２時間撹拌した。反応液に、３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（２−ブロモ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル、製造例３．１および（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、Ｅｎａｍｉｎｅから購入；０．０１５ｇ、０．０２８ｍｍｏｌを原料として、製造例５．１と同じ方法で製造）およびＤＭＳＯ（０．１４ｍＬ）を加えた。反応バイアルを密閉し、環境温度で１２時間撹拌した。反応液をシリンジフィルターに通し、濾液を逆相分取ＨＰＬＣ（０：１００から９５：５アセトニトリル：水：０．１体積％ＴＦＡ調整剤）によって精製して、（３Ｒ，５Ｒ）−４−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸エチル・ＴＦＡ塩を得た。ＭＳＥＳＩＣ_３０Ｈ_３７ＣｌＮ_８Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６０９、実測値：６０９。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．８９（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、４．０３−４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．８４−３．８９（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、４Ｈ）、３．６０−３．６３（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｄｄ、Ｊ＝２８．９、１２．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９−１．０５（ｍ、７Ｈ）、０．８０−０．９０（ｍ、１Ｈ）、０．６５−０．７２（ｍ、６Ｈ）、０．５２（ｄ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、０．３６（ｍ、２Ｈ）。

実施例５．７：（３Ｒ，５Ｒ）−４−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド

反応容器に、３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（２−ブロモ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル、製造例３．１および（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル、Ｅｎａｍｉｎｅから購入；０．０１５ｇ、０．０２８ｍｍｏｌを原料として、製造例５．１と同じ方法で製造）、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、ＤＩＥＡ（０．００９ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびイソシアナトエタン（０．００１３ｍＬ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応バイアルを密閉し、環境温度で２時間撹拌した。反応液をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）で希釈し、シリンジフィルターに通した。濾液を逆相分取ＨＰＬＣ（０：１００から９５：５アセトニトリル：水／０．１体積％ＴＦＡ調整剤）によって精製して、（３Ｒ，５Ｒ）−４−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−エチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド・ＴＦＡ塩を得た。ＭＳＥＳＩＣ_３０Ｈ_３８ＣｌＮ_９Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６０８、実測値：６０８。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．８８（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．１９（ｍ、３Ｈ）、１．３８（ｄｄ、２Ｈ）、１．０１（ｍ、１１Ｈ）、０．８３（ｍ、１Ｈ）、０．６７（ｍ、７Ｈ）、０．５３（ｍ、１Ｈ）、０．３６（ｍ、２Ｈ）。

実施例５．１９：３−｛２−［（４ａＲ，７ａＲ）−４−アセチルオクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−１−イル］−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン

段階１：マイクロ波バイアルに、（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン（製造例５．２，２９５ｍｇ、２．３３８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（製造例３．１、８００ｍｇ、１．７９９ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（２０９ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．９４２ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応バイアルにキャップを取り付け、１００℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、粗４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２７Ｈ_３２ＣｌＮ_７［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４９０、実測値：４９０。

段階２：ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（１７７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に、酢酸（６０．７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７４ｍｇ、１．３４８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５１３ｍｇ、１．３４８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／イソヘキサンで溶出を行うシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−［（４ａＲ，７ａＲ）−４−アセチルオクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−１−イル］−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２９Ｈ_３４ＣｌＮ_７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５３２、実測値：５３２。

段階３および４：実施例２．１（段階５および６）に記載の手順と同様の手順を用い、２−［（４ａＲ，７ａＲ）−４−アセチルオクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−１−イル］−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを原料として、３−｛２−［（４ａＲ，７ａＲ）−４−アセチルオクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−１−イル］−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩）を製造した。ＭＳＥＳＩＣ_３０Ｈ_３５ＣｌＮ_８Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５９１、実測値：５９１。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．８６（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、９．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２−３．６１（ｍ、４Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｍ、３Ｈ）、１．３６（ｍ、２Ｈ）；１．１５（ｍ、１Ｈ）、１．０２−１．０４（ｍ、１Ｈ）、０．９２−０．９４（ｍ、１Ｈ）、０．６６−０．６７（ｍ、７Ｈ）、０．３８−０．４８（ｍ、４Ｈ）。

表５中の下記化合物（実施例５．１、５．５、５．６、５．７および５．１９以外）を、上記の手順と同様の手順を用いて製造した。

表５

図式９

実施例６．１：３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（ＲまたはＳ）−シクロペンチル（エトキシ）メチル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン

段階１：フラスコ中、窒素下、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（製造例３．１段階２の生成物）（５００ｍｇ、１．３６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３．７ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却し、リチウムマグネシウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イド・ジクロライド（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（３．０１ｍＬ、３．０１ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で４５分間撹拌後、シクロペンタンカルボアルデヒド（３２１μＬ、３．０１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を−７８℃で３０分間撹拌してから、冷却浴を外した。１時間かけて室温に昇温後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／０％から６５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（シクロペンチル（ヒドロキシ）メチル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２６Ｈ_３０ＣｌＮ_５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４６４、実測値：４６４。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７８（ｄ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝１．３、１Ｈ）、８．２７−８．２４（ｍ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝９．１、１Ｈ）、４．１５−３．８８（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１６．０、１Ｈ）、１．９９−１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．５４（ｍ、６Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝１３．３、２Ｈ）、１．３１−１．２２（ｍ、１Ｈ）、１．１９−１．０９（ｍ、１Ｈ）、１．０２
−０．９６（ｍ、１Ｈ）、０．９２−０．７７（ｍ、４Ｈ）、０．７５（ｄ、Ｊ＝６．５、３Ｈ）、０．６０−０．４７（ｍ、２Ｈ）。

段階２：フラスコ中、窒素下、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（シクロペンチル（ヒドロキシ）メチル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（２４０ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５．２ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、水素化ナトリウム（４１．４ｍｇ、１．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。ガス発生が止んだら、ヨードエタン（０．１２５μＬ、１．５５２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を、終夜で室温に昇温させた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／０％から４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ラセミ４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（シクロペンチル（エトキシ）メチル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。ラセミ物をキラル超臨界液体クロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌｐａｋＩＣ、２１×２５０ｍｍ、２−プロパノール＋０．２５％ジメチルエチルアミン／ＣＯ_２）によって精製して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−シクロペンチル（エトキシ）メチル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルおよび４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（Ｓ）−シクロペンチル（エトキシ）メチル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７８（ｄ、Ｊ＝２．３、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝１．５、１Ｈ）、８．２９（ｔ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝８．５、１Ｈ）、４．０８−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．５９−３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．５４（ｍ、１Ｈ）、１．８８−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．５４（ｍ、６Ｈ）、１．４９（ｄ、Ｊ＝１３．２、２Ｈ）、１．３０−１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｔ、Ｊ＝７．０、３Ｈ）、１．１５−１．０８（ｍ、１Ｈ）、１．０１−０．９５（ｍ、１Ｈ）、０．９１
−０．７６（ｍ、４Ｈ）、０．７５（ｄ、Ｊ＝６．６、３Ｈ）、０．５６−０．４５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳＥＳＩＣ_２８Ｈ_３４ＣｌＮ_５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４９２、実測値：４９２。

段階３：実施例２．１（段階５）に記載の手順と同様の手順を用い、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（ＲまたはＳ）−シクロペンチル（エトキシ）メチル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを原料として、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（ＲまたはＳ）−シクロペンチル（エトキシ）メチル）−Ｎ′−ヒドロキシ−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミドを製造した。

段階４：実施例２．１（段階６）に記載の手順と同様の手順を用い、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（ＲまたはＳ）−シクロペンチル（エトキシ）メチル）−Ｎ′−ヒドロキシ−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミドを原料として、３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（ＲまたはＳ）−シクロペンチル（エトキシ）メチル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（エナンチオマー１）を製造した。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．８０（ｄ、Ｊ＝１．７、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝２．３、１Ｈ）、８．３５−８．３４（ｍ、２Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝８．３、１Ｈ）、４．１２−４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．６３−２．５４（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．５２（ｍ、６Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝１１．２、２Ｈ）、１．３６−１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．２１−１．１５（ｍ、３Ｈ）、１．１６−１．０８（ｍ、１Ｈ）、１．０５−０．９６（ｍ、１Ｈ）、０．９５−０．７７（ｍ、４Ｈ）、０．７５（ｄ、Ｊ＝６．６、３Ｈ）、０．５５−０．４４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳＥＳＩＣ_２９Ｈ_３５ＣｌＮ_６Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５５１、実測値：５５１。

同様にして、３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（ＳまたはＲ）−シクロペンチル（エトキシ）メチル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（エナンチオマー２、実施例６．２）を製造した。

実施例６．３：５−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（ＲまたはＳ）−シクロペンチル（エトキシ）メチル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン

実施例２．２（段階１から段階３）に記載の手順と同様の手順を用い、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（ＲまたはＳ）−シクロペンチル（エトキシ）メチル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを原料として、５−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（ＲまたはＳ）シクロペンチル（エトキシ）メチル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（エナンチオマー１）を製造した。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７７（ｄ、Ｊ＝２．１、２Ｈ）、８．３０（ｔ、Ｊ＝２．１、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ＝８．２、１Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝６．８、２Ｈ）、３．６４−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．４７（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．７６（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．５３（ｍ、６Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝１１．３、２Ｈ）、１．３６−１．２８（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝７．０、３Ｈ）、１．１７−１．０９（ｍ、１Ｈ）、１．０７−０．９７（ｍ、１Ｈ）、０．９６−０．７７（ｍ、４Ｈ）、０．７５（ｄ、Ｊ＝６．６、３Ｈ）、０．５８−０．４５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳＥＳＩＣ_２９Ｈ_３５ＣｌＮ_６Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５５１、実測値：５５１。

同様にして、５−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（ＳまたはＲ）シクロペンチル（エトキシ）メチル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（エナンチオマー２、実施例６．４）を製造した。

実施例６．１３：３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（１−エトキシ−２−ヒドロキシエチル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン

段階１：実施例６．１（段階１）に記載の手順と同様の手順を用い、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（製造例３．１段階２）および｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝アセトアルデヒドを原料として、２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシエチル）−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを製造した。

段階２：実施例６．１（段階２）に記載の手順と同様の手順を用い、２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシエチル）−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを原料として、２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−エトキシエチル）−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを製造した。

段階３：２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−エトキシエチル）−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルをＴＨＦ（３．９ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．５ｍＬ）を加えた。０℃で２５分間撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と次にブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／０％から１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（１−エトキシ−２−ヒドロキシエチル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２４Ｈ_２８ＣｌＮ_５Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４５４、実測値：４５４。

段階４：実施例２．１（段階５）に記載の手順と同様の手順を用い、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（１−エトキシ−２−ヒドロキシエチル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを原料として、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（１−エトキシ−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ′−ヒドロキシ−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミドを製造した。

段階５：実施例２．１（段階６）に記載の手順と同様の手順を用い、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（１−エトキシ−２−ヒドロキシエチル）−Ｎ′−ヒドロキシ−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミドを原料として、３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（１−エトキシ−２−ヒドロキシエチル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを製造した。ＭＳＥＳＩＣ_２５Ｈ_２９ＣｌＮ_６Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５１３、実測値：５１３。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝２．２、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、４．９３（ｔ、Ｊ＝６．０、１Ｈ）、４．０８−３．９０（ｍ、４Ｈ）、３．６２（ｑ、Ｊ＝７．０、２Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝１１．８、２Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．０、３Ｈ）、１．２０−１．１１（ｍ、１Ｈ）、１．１０−０．９９（ｍ、１Ｈ）、０．９９−０．９１（ｍ、１Ｈ）、０．９０−０．７８（ｍ、３Ｈ）、０．７６（ｄ、Ｊ＝６．５、３Ｈ）、０．６０−０．４７（ｍ、２Ｈ）。

実施例６．１４：３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（１−エトキシ−２−メトキシエチル）−３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン

段階１：実施例６．１（段階２）に記載の手順と同様の手順を用い、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（１−エトキシ−２−ヒドロキシエチル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（実施例６．１３段階３）およびヨードメタンを原料として、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（１−エトキシ−２−メトキシエチル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを製造した。ＭＳＥＳＩＣ_２５Ｈ_３０ＣｌＮ_５Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４６８、実測値：４６８。

段階２：実施例２．１（段階５）に記載の手順と同様の手順を用い、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（１−エトキシ−２−メトキシエチル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを原料として、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（１−エトキシ−２−メトキシエチル）−Ｎ′−ヒドロキシ−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミドを製造した。

段階３：実施例２．１（段階６）に記載の手順と同様の手順を用い、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（１−エトキシ−２−メトキシエチル）−Ｎ′−ヒドロキシ−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミドを原料として、３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（１−エトキシ−２−メトキシエチル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを製造した。ＭＳＥＳＩＣ_２６Ｈ_３１ＣｌＮ_６Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５２７、実測値：５２７。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７９（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝２．２、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、５．０６（ｔ、Ｊ＝６．０、１Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝７．４、２Ｈ）、３．９７−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝１１．２、２Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．０、３Ｈ）、１．１８−１．１１（ｍ、１Ｈ）、１．０９−１．００（ｍ、１Ｈ）、０．９７−０．８８（ｍ、１Ｈ）、０．８８−０．７８（ｍ、３Ｈ）、０．７６（ｄ、Ｊ＝６．５、３Ｈ）、０．５８−０．４７（ｍ、２Ｈ）。

上記の手順と同様の手順を用い、表６中の下記化合物（実施例６．１から６．４、６．１３および６．１４以外）を製造した。

表６

図式１０

実施例７．１：３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（ＲまたはＳ）−エトキシ（フェニル）メチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン

段階１：実施例６．１段階１と同様にして、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（製造例３．１段階２の生成物）およびベンズアルデヒドを用いて、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを製造した。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７５（ｄ、Ｊ＝２．２、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．５、２Ｈ）、７．３４−７．２８（ｍ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、２Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝１４．０、２Ｈ）、１．０６−０．９８（ｍ、１Ｈ）、０．８３−０．７７（ｍ、１Ｈ）、０．７５−０．６８（ｍ、５Ｈ）、０．６４−０．５６（ｍ、１Ｈ）、０．５１−０．３６（ｍ、３Ｈ）。ＭＳＥＳＩＣ_２７Ｈ_２６ＣｌＮ_５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４７２、実測値：４７２。

段階２：４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（２７６ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（２８．０ｍｇ、１．１７０ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（１４２μＬ、１．７５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／０％から５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ラセミ４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（エトキシ（フェニル）メチル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。得られたラセミ物を、キラル超臨界液体クロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌｐａｋＯＪ−Ｈ、２１×２５０ｍｍ、ＭｅＯＨ／ＣＯ_２）によって精製して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（Ｒ）−エトキシ（フェニル）メチル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルおよび４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（Ｓ）−エトキシ（フェニル）メチル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２９Ｈ_３０ＣｌＮ_５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５００、実測値：５００。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７５（ｄ、Ｊ＝２．３、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝１．６、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｔ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．２、２Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．３、２Ｈ）、７．３６−７．３１（ｍ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）、４．０１−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．５９（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．０、３Ｈ）、１．０７−０．９８（ｍ、１Ｈ）、０．８９−０．７８（ｍ、１Ｈ）、０．７６−０．６６（ｍ、５Ｈ）、０．６４−０．５４（ｍ、１Ｈ）、０．５４−０．４６（ｍ、１Ｈ）、０．４６−０．３６（ｍ、２Ｈ）。

段階３：実施例２．１（段階５および段階６）に記載の手順と同様の手順を用い、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（ＲまたはＳ）−エトキシ（フェニル）メチル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを原料として、３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（ＲまたはＳ）−エトキシ（フェニル）メチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（エナンチオマー１）を製造した。ＭＳＥＳＩＣ_３０Ｈ_３１ＣｌＮ_６Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５５９、実測値：５５９。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７４（ｔ、Ｊ＝２．１、２Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｔ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．３、２Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．３３（ｍ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、１Ｈ）、４．０４−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．６１（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．０、３Ｈ）、１．０７−０．９８（ｍ、１Ｈ）、０．８８−０．７９（ｍ、１Ｈ）、０．７８−０．６５（ｍ、５Ｈ）、０．６３−０．５３（ｍ、１Ｈ）、０．５３−０．４４（ｍ、１Ｈ）、０．４４−０．３４（ｍ、２Ｈ）。

同様にして、３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（ＳまたはＲ）−エトキシ（フェニル）メチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例７．２、エナンチオマー２）を製造した。

上記の手順と同様の手順を用い、表７中の下記化合物（実施例７．１および７．２以外）を製造した。

表７

図式１１

図式１２

実施例８．１：３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２−フルオロフェニル）カルボニル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン

３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（表７の実施例７．４、１５０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中のスラリーに、室温で、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードオキソール−３（１Ｈ）−オン（１２７ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、その間に混合物は均一溶液となった。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。質量誘導ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ調整剤）による精製によって、３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２−フルオロフェニル）カルボニル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。ＭＳＥＳＩＣ_２８Ｈ_２４ＣｌＦＮ_６Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５４７、実測値：５４７。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１３．０１（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．８５−７．８７（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．４１（ｍ、２Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４３−１．４０（ｍ、２Ｈ）、１．１５−１．０２（ｍ、２Ｈ）、０．８６−０．８０（ｍ、２Ｈ）、０．７３−０．６５（ｍ、５Ｈ）、０．５５−０．５０（ｍ、２Ｈ）。

実施例８．２：３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［１−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン

段階１：−７８℃の３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２−フルオロフェニル）カルボニル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例８．１、４４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）中の溶液に、メチルマグネシウムブロマイド（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、０．０５４ｍＬ、０．１６１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を撹拌し、３時間かけ−２０℃にゆっくり昇温させた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えることで反応停止し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１０％メタノール／ＤＣＭ）によって精製して、３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを白色固体として得た。ＭＳＥＳＩＣ_２９Ｈ_２８ＣｌＦＮ_６Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５６３、実測値：５６３。

段階２：３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［１−（２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシエチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（３８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．３５ｍＬ）中スラリーに室温で、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．０４５ｍＬ、０．３３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した（２回）。合わせた有機層をブライン（１回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［１−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを白色固体として得た。ＭＳＥＳＩＣ_２９Ｈ_２７ＣｌＦ_２Ｎ_６Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５６５、実測値：５６５。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．９７（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．６８−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．７８（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｄ、Ｊ＝２３Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５−１．３３（ｍ、１Ｈ）、１．２８−１．１８（ｍ、２Ｈ）、０．９３−０．８０（ｍ、２Ｈ）、０．７２−０．６２（ｍ、５Ｈ）、０．５４−０．４３（ｍ、２Ｈ）、０．３３−０．２３（ｍ、２Ｈ）。

実施例８．３および８．４：３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（１ＲまたはＳ）−１−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（１ＳまたはＲ）−１−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン

３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２−フルオロフェニル）カルボニル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例８．２）のエナンチオマーを、キラルＳＦＣクロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＳ−Ｈ、２１×２５０ｍｍ、２５％メタノール／ＣＯ_２＋０．２５％ジメチルエチルアミン調整剤、流量＝７０ｍＬ／分）によって分離して、３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（１ＲまたはＳ）−１−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（１ＳまたはＲ）−１−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを両方とも白色固体として得た。

３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（１ＲまたはＳ）−１−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（エナンチオマー１、実施例８．３）：Ｔ_Ｒ＝２．５８分。ＭＳＥＳＩＣ_２９Ｈ_２７ＣｌＦ_２Ｎ_６Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５６５、実測値：５６５。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．９７（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．６８−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．７８（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｄ、Ｊ＝２３Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５−１．３３（ｍ、１Ｈ）、１．２８−１．１８（ｍ、２Ｈ）、０．９３−０．８０（ｍ、２Ｈ）、０．７２−０．６２（ｍ、５Ｈ）、０．５４−０．４３（ｍ、２Ｈ）、０．３３−０．２３（ｍ、２Ｈ）。

３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（１ＳまたはＲ）−１−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（エナンチオマー２、実施例８．４）：Ｔ_Ｒ＝５．４８分。ＭＳＥＳＩＣ_２９Ｈ_２７ＣｌＦ_２Ｎ_６Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５６５、実測値：５６５。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．９７（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．６８−７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．７８（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｄ、Ｊ＝２３Ｈｚ、３Ｈ）、１．３５−１．３３（ｍ、１Ｈ）、１．２８−１．１８（ｍ、２Ｈ）、０．９３−０．８０（ｍ、２Ｈ）、０．７２−０．６２（ｍ、５Ｈ）、０．５４−０．４３（ｍ、２Ｈ）、０．３３−０．２３（ｍ、２Ｈ）。

実施例８．６および８．７：３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（１ＲまたはＳ）−１−フルオロ−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（１ＳまたはＲ）−１−フルオロ−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン

段階１：６−クロロ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（製造例３．１段階１）（１．２ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、−７８℃で２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロライド・塩化リチウム錯体（Ａｌｄｒｉｃｈ、１ＭＴＨＦ／トルエン中溶液）（５．１１ｍＬ、５．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を、窒素雰囲気下、−７８℃で２時間撹拌した。ＴＨＦ（４．０ｍＬ）に溶かした３−フルオロピコリンアルデヒド（１．１ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、反応液を−７８℃でさらに２時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（４０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での残留物の精製によって、｛６−クロロ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝（３−フルオロピリジン−２−イル）メタノールを得た。ＭＳＡＰＣＩＣ_２５Ｈ_２４Ｃｌ_２ＦＮ_５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５００、実測値：５００。

段階２：｛６−クロロ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝（３−フルオロピリジン−２−イル）メタノール（８０７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で、デス−マーチンペルヨージナン（２．７ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応液を室温に徐々に昇温させ、２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４０ｍＬ）で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での残留物の精製によって、｛６−クロロ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝（３−フルオロピリジン−２−イル）メタノンを得た。ＭＳＡＰＣＩＣ_２５Ｈ_２２Ｃｌ_２ＦＮ_５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４９８、実測値：４９８。

段階３：｛６−クロロ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝（３−フルオロピリジン−２−イル）メタノン（６１８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、メチルマグネシウムブロマイド（ジエチルエーテル中３Ｍ、０．８２ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（３５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での残留物の精製によって、（１ＲＳ）−１−｛６−クロロ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エタノールを得た。ＭＳＡＰＣＩＣ_２６Ｈ_２６Ｃｌ_２ＦＮ_５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５１４、実測値：５１４。

段階４：乾燥機乾燥した反応バイアルに、（１ＲＳ）−１−｛６−クロロ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エタノール（４４０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（４５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、０．４５当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２４６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．２５当量）および脱気ＤＭＡ（３．５ｍＬ）を入れた。反応混合物を再度脱気し、密閉した。反応液を１００℃で６時間加熱した。反応液を室温に冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（１０ｍＬで２回）、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をＣ−１８カラムに負荷し、０％から１００％アセトニトリル／水を用いて精製して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（１ＲＳ）−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。ＭＳＡＰＣＩＣ_２７Ｈ_２６ＣｌＦＮ_６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５０５、実測値：５０５。

段階５：４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（１ＲＳ）−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシエチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（１５６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０．０ｍＬ）中溶液に、窒素雰囲気下、−４０℃でＤＡＳＴ（０．０８ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をこの温度で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（１５ｍＬで２回）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム（０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）での得られた残留物の精製によって、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（１ＲＳ）−１−フルオロ−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。ＭＳＡＰＣＩＣ_２７Ｈ_２５ＣｌＦ_２Ｎ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５０７、実測値：５０７。二つのエナンチオマーをｃｈｉｒａｌｐａｋ−ＡＤカラム（１５％ＩＰＡ／ヘプタン）で分離して、先に溶出するエナンチオマーＡおよび後で溶出するエナンチオマーＢを得た。

段階６および７：実施例２．１（段階５および６）に記載の条件と同様の条件を用い、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（１ＲまたはＳ）−１−フルオロ−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（エナンチオマーＡ）および４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（１ＳまたはＲ）−１−フルオロ−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（エナンチオマーＢ）を、３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（１ＲまたはＳ）−１−フルオロ−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（１ＳまたはＲ）−１−フルオロ−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンに変換した。ＭＳＥＳＣ_２８Ｈ_２６ＣｌＦ_２Ｎ_７Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５６６、実測値：５６６。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、３．８８−３．９４（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｄ、Ｊ＝２１．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２−１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｍ、１Ｈ）、０．８２−０．９５（ｍ、２Ｈ）、０．７４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．４０−０．６８（ｍ、５Ｈ）。

実施例８．１４：３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（１−フルオロ−２−メトキシ−１−メチルエチル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（ラセミ体）

段階１：４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（製造例３．１段階２）（３５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却した。２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロライド・塩化リチウム錯体（Ａｌｄｒｉｃｈ、１ＭＴＨＦ／トルエン中溶液）（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、−７８℃で溶液にゆっくり加えた。反応液を−７８℃で２時間撹拌した。次に、メトキシアセトン（１６８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を反応混合物に−７８℃で加えた。反応を室温に昇温させ、窒素雰囲気下に８時間撹拌した。−７８℃で飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）によって反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで２回）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシ−１−メトキシプロパン−２−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。ＭＳＡＰＣＩＣ_２４Ｈ_２８ＣｌＮ_５Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４５４、実測値：４５４。

段階２、３および４：実施例８．６／８．７（段階５）および実施例２．１（段階５および６）に記載の手順と同様の手順を用いて、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシ−１−メトキシプロパン−２−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（１−フルオロ−２−メトキシ−１−メチルエチル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（ラセミ体）に変換した。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４−１．２２（ｍ、１Ｈ）、３．９２−３．９７（ｍ、３Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、１．８５（ｄ、Ｊ＝２２Ｈｚ、３Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．２０（ｍ、３Ｈ）、０．９５−０．９８（ｍ、３Ｈ）、０．７８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）０．５４−０．６４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳＡＰＣＩＣ_２５Ｈ_２８ＣｌＦＮ_６Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５１５、実測値：５１５。

実施例８．１５：３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（ラセミ体）

段階１：（１ＲＳ）−１−｛６−クロロ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エタノール（実施例８．６／８．７、段階３；１．２ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．８８ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で塩化チオニル（０．８５ｍＬ、１１．６７ｍｍｏｌ）を滴下し、反応液を０℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で反応停止し、ジクロロメタンで抽出した（２５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を水（２５ｍＬで１回）およびブライン（２５ｍＬで１回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（４０％から６０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出）で精製して、６−クロロ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エテニル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを得た。ＭＳＥＳ／ＡＰＣＩＣ_２６Ｈ_２４Ｃｌ_２ＦＮ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４９６、実測値：４９６。

段階２：６−クロロ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エテニル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（５３０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）中の撹拌溶液に、酸化白金（ＩＶ）（５３ｍｇ）を加えた。反応液をＨ_２雰囲気下に入れ、３時間撹拌した。反応液をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３８％から５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出）によって精製して、６−クロロ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを得た。ＭＳＥＳ／ＡＰＣＩＣ_２６Ｈ_２６Ｃｌ_２ＦＮ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４９８、実測値：４９８。

段階３：６−クロロ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（４００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６ｍＬ）中の撹拌溶液に、シアン化亜鉛（３７．７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、窒素で１０分間パージすることで反応液を脱酸素した。１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロライド・ジクロロメタン錯体（６５．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を再度５分間脱酸素した。窒素雰囲気下、反応液を１４０℃で５時間加熱した。次に、反応液を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を水（２５ｍＬで１回）およびブライン（２５ｍＬで１回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出）によって精製して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。ＭＳＥＳ／ＡＰＣＩＣ_２７Ｈ_２６ＣｌＦＮ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４８９、実測値：４８９。

段階４および５：実施例２．１（段階５および６）に記載の手順と同様の手順を用いて、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（ラセミ体）に変換した。ＭＳＥＳ／ＡＰＣＩＣ_２８Ｈ_２７ＣｌＦＮ_７Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５４８、実測値：５４８。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．５０（ｂｓ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝２．００Ｈｚ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．４２−８．３８（ｍ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．７５−７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．４３（ｍ、１Ｈ）、４．９７−４．９５（ｍ、１Ｈ）、３．８１−３．５７（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．７４（ｍ、３Ｈ）、１．４５−１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．２９−１．０４（ｍ、３Ｈ）、０．８９−０．８４（ｍ、２Ｈ）、０．７６−０．７０（ｍ、３Ｈ）、０．５６−０．４３（ｍ、３Ｈ）。

上記の手順と同様の手順を用い、表８中の実施例（実施例８．１から８．４、８．６から８．７および８．１４から８．１５以外）を製造した。

表８

図式１３

製造例９．１：４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−メチルブタ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン

段階１：３−メチルブタ−１−イン（２ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）の無水ｎ−ペンタン（５．０ｍＬ）中溶液を、−３０℃に冷却した（ドライアイス／アセトニトリル）。トリフルオロメタンスルホン酸（２．２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、反応液を−３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）で反応停止し、ジエチルエーテルで抽出した（５ｍＬで２回）。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗３−メチルブタ−１−エン−２−イルトリフルオロメタンスルホネートを、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

段階２：３−メチルブタ−１−エン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（２．０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ナトリウムフェノキシド（３．７４ｇ、３２．２３ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（８．１８ｇ、３２．２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴンで１０分間脱気した。トリフェニルホスフィン（０．４６ｇ、１．７５８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１．０２ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で１２時間加熱した。反応混合物を氷で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、溶出液として１５％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−メチルブタ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ５．７２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４７−２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．２５−１．３６（ｍ、１２Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）。

実施例９．１：３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（１−フェニルエテニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン

段階１：密閉管に２−ブロモ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（製造例３．１、１５０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（１−フェニルエテニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（９３ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ジクロロメタン付加物（２７．５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２１５ｍｇ、１．０１２ｍｍｏｌ）を入れた。管の排気およびアルゴン再充填を行った（３回）。十分に脱気したジオキサン（１．５３ｍＬ）および水（０．１５３ｍＬ）を加えた。バイアルを密閉し、５０℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって直接精製して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（１−フェニルエテニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを黄色固体として得た。ＭＳＥＳＩＣ_２８Ｈ_２６ＣｌＮ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４６８、実測値：４６８。

段階２：実施例２．１段階５と同様にして、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（１−フェニルエテニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを原料として、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ′−ヒドロキシ−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（１−フェニルエテニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミドを製造した。ＭＳＥＳＩＣ_２８Ｈ_２９ＣｌＮ_６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５０１、実測値：５０１。

段階３：実施例２．１段階６と同様にして、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ′−ヒドロキシ−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（１−フェニルエテニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミドを原料として、３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（１−フェニルエテニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩）を製造した。ＭＳＥＳＩＣ_２９Ｈ_２７ＣｌＮ_６Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５２７、実測値：５２７。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．９８（ｓ、１Ｈ）、８．９４（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．４７−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．４０（ｍ、３Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、３．６７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３−１．３０（ｍ、２Ｈ）、０．９９−０．９２（ｍ、１Ｈ）、０．８８−０．７８（ｍ、１Ｈ）、０．６５−０．６３（ｍ、４Ｈ）、０．６２−０．５８（ｍ、１Ｈ）、０．４８−０．３２（ｍ、４Ｈ）。

実施例９．２：３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン

室温で３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（１−フェニルエテニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例９．１、１３０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）をメタノール（１．６４４ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５重量％、１．２ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にキャップを取り付け、７５℃で２４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を自動逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水＋０．１％ＴＦＡ調整剤）によって精製して、３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩）を白色固体として得た。ＭＳＥＳＩＣ_３０Ｈ_３１ＣｌＮ_６Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５５９、実測値：５５９。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．９１（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、２Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．３１−７．２５（ｍ、３Ｈ）、４．８０−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．２１−４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．８０（ｍ、３Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、１．４２−１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．２９−１．２０（ｍ、２Ｈ）、１．０４−０．９４（ｍ、１Ｈ）、０．７５−０．６４（ｍ、５Ｈ）、０．４０−０．２９（ｍ、４Ｈ）。

実施例９．１５：３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン

段階１：ヨウ化ナトリウム（２０．０７ｇ、１３３．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中のスラリーを０℃に冷却した。トリメチルシリルクロライド（１７ｍＬ、１３３．９ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下し、次に水（１．０ｍＬ、５３．５６ｍｍｏｌ）を加え、１０分間撹拌した。プロパ−２−イン−１−オール（５．０ｇ、８９．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温までゆっくり昇温させて、１時間撹拌した。反応混合物を水で反応停止し、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、次にブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した（水浴温度＜２５℃）。残留物を、溶出液として１０％ジエチルエーテル／石油エーテルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−ヨードプロパ−２−エン−１−オールを得た。

段階２：２−ヨードプロパ−２−エン−１−オール（２４ｇ、１３０．４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の撹拌溶液を、０℃に冷却した。イミダゾール（１７．７５ｇ、２６０．９ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、混合物を１０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（２９．４９ｇ、１９５．９ｍｍｏｌ）を０℃で数回に分けて加え、反応混合物を室温までゆっくり昇温させ、３時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で反応停止し、有機層を分離した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した（水浴温度＜２５℃）。残留物を、溶出液として１００％石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（２−ヨードアリル）オキシ）ジメチルシランを得た。

段階３：ｔｅｒｔ−ブチル（（２−ヨードアリル）オキシ）ジメチルシラン（３５．０ｇ、１１７．４ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１０００ｍＬ）中の撹拌溶液に、カリウムフェノキシド（３１．２７ｇ、２３４．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４４．７ｇ、１７６．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３．０７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴンで１５分間脱気した。ＰｄＣｌ_２（Ｐｈ_３Ｐ）（４．９４ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再度１０分間脱気し、５０℃で１２時間加熱した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、溶出液として４％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アリル）オキシ）シランを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ５．９７（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｓ、２Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）、１．２６（ｓ、３Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）、０．１５（ｓ、６Ｈ）。

段階４：２−ブロモ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（製造例３．１；３．０ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アリル）オキシ）シラン（３．０９ｇ１０．３９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．９４ｇ、１３．８６ｍｍｏｌ）および水（６ｍＬ）を加え、混合物をアルゴンで１５分間脱気した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．８５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴンで再度５分間脱気した。反応液を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶出液として１５％酢酸エチル／石油エーテルを用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパ−１−エン−２−イル）−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。ＭＳＥＳ／ＡＰＣＩＣ_２９Ｈ_３８ＣｌＮ_５ＯＳｉ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５３６、実測値：５３６。

段階５および６：２−（３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝プロパ−１−エン−２−イル）−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（１．２ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液を、冷却して０℃とした。フッ化テトラブチルアンモニウム（３．３６ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を５分間かけて滴下し、反応混合物を室温に昇温させ、１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（３−ヒドロキシプロパ−１−エン−２−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（０．９ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ＮａＨ（０．１２３ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を数回に分けて加え、１５分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．１６ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下し、反応混合物を室温にゆっくり昇温させ、１時間撹拌した。反応混合物を氷で反応停止し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶出液として１５％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（３−メトキシプロパ−１−エン−２−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。ＭＳＥＳ／ＡＰＣＩＣ_２４Ｈ_２６ＣｌＮ_５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４３６、実測値：４３６。

段階７から９：実施例２．１（段階５および段階６）および実施例９．２に記載の手順と同様の手順を用いて、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（３−メトキシプロパ−１−エン−２−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩）に変換した。ＭＳＥＳ／ＡＰＣＩＣ_２６Ｈ_３１ＣｌＮ_６Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５２７、実測値：５２７。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ９．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、δ８．４９（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、３．９０−３．６６（ｍ、６Ｈ）、３．３３（ｓ、６Ｈ）、３．２５−３．１１（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２６−０．８７（ｍ、４Ｈ）、０．７８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．７２−０．５５（ｍ、４Ｈ）。

上記の手順と同様の手順を用い、表９中の実施例（実施例９．１、９．２および９．１５以外）を製造した。

表９

図式１４

実施例１０．１：３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［４−（プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン

段階１：撹拌バーを取り付けたバイアルに、ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン（ｃａｔａＣＸｉｕｍＡ，Ｓｔｒｅｍ）（１４３．２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を入れた。ジオキサン（２．５ｍＬ）を加え、混合物をＮ_２で脱気した。バイアルを密閉し、５０℃で３０分間加熱した。触媒スラリーを冷却して室温に戻し、この触媒スラリー１．５ｍＬを、注射器によって４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（製造例３．１段階２；１００ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−イソプロピルピリジン（１０９ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ；Ｃｏｍｂｉｐｈｏｓから購入）、フッ化セシウム（１２５ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびピバリン酸（３６．３ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を含む、撹拌バーを取り付けた第２のバイアルに加えた。反応液をＮ_２で２分間脱気し、バイアルを密閉し、１１０℃で２０時間加熱した。反応液を室温に冷却し、ヘキサン（２ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）で希釈し、シリカゲルカラムに直接負荷した。０％から７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる精製によって、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［４−（プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２８Ｈ_２９ＣｌＮ_６［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値＝４８５、実測値＝４８５。

段階２および３：実施例２．１（段階５および６）に記載の手順と同様の手順を用い、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［４−（プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを原料として、３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［４−（プロパン−２−イル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩）を製造した。ＭＳＥＳＩＣ_２９Ｈ_３０ＣｌＮ_７Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：＝５４４、実測値：＝５４４。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ１２．９５（ｓ、１Ｈ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｂｓ、２Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、１．２４−１．３０（ｍ、８Ｈ）、０．９２（ｍ、２Ｈ）、０．５５−０．６３（ｍ、５Ｈ）、０．３６−０．４５（ｍ、４Ｈ）。

実施例１０．１（表１０）を上記の方法に従って製造した。

表１０

図式１５

実施例１１．１：３−｛７−ブロモ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン

段階１：４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（実施例２．１段階４；１８０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３４１５μＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。リチウムマグネシウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イド・ジクロライド（ＴＨＦ／トルエン中１Ｍ、６８３μＬ、０．６８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で４５分間撹拌した。１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（２４４ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）を加えた。冷却浴を外し、溶液を室温に昇温させ、６０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、チオ硫酸ナトリウム（２回）およびブライン（１回）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、７−ブロモ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを白色固体として得たが、それは未反応の原料を不純物として含んでいた。ＭＳＥＳＩＣ_３０Ｈ_３０ＢｒＣｌＮ_６Ｏ［Ｍ＋１］^＋、［Ｍ＋３］^＋の計算値：６０５、６０７、実測値：６０５、６０７。

段階２：原料として７−ブロモ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（１４０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を用い、実施例２．１段階５と同様にして、７−ブロモ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ′−ヒドロキシ−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミドを製造した。ＭＳＥＳＩＣ_３０Ｈ_３３ＢｒＣｌＮ_７Ｏ_２［Ｍ＋１］^＋、［Ｍ＋３］^＋の計算値：６３８、６４０、実測値：６３８、６４０。

段階３：原料として７−ブロモ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ′−ヒドロキシ−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミド（１４８ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を用い、精製に質量誘導逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ調整剤）を用いて、実施例２．１段階６と同様にして、３−｛７−ブロモ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを製造した。所望の分画を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。ＭＳＥＳＩＣ_３１Ｈ_３１ＢｒＣｌＮ_７Ｏ_３［Ｍ＋１］^＋、［Ｍ＋３］^＋の計算値：６６４、６６６、実測値：６６４、６６６。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．７２（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈ、２Ｈ）、７．２９−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．２０（ｍ、１Ｈ）、４．９２−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．０４−３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．９６−３．８６（ｍ、３Ｈ）、３．８２−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．６３−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．３８−３．３１（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．１０−１．０１（ｍ、１Ｈ）、０．８４−０．５４（ｍ、２Ｈ）、０．６８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．６６−０．５６（ｍ、２Ｈ）、０．４４−０．２７（ｍ、３Ｈ）。

実施例１１．２：３−｛７−クロロ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン

段階１：４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（実施例３．２、段階３；２５０ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（７ｍＬ）中の溶液に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロライド・塩化リチウム錯体（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＨＦ／トルエン中１Ｍ）（１．０２ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を−７８℃で４５分間撹拌し、ヘキサクロロエタン（３０１ｍｇ、１．２７３ｍｍｏｌ）を固体として１回で加えた。反応液を２時間かけて１０℃にゆっくり昇温させて、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）で反応停止した。ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を加え、有機層を水およびブラインで洗浄した（それぞれ２５ｍＬ）。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出を行うシリカゲルカラムでの残留物の精製によって、７−クロロ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２７Ｈ_３０Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５２５、実測値：５２５。

段階２：ヒドロキシルアミン塩酸塩（８．２ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を水（６００μＬ）に溶かし、重炭酸ナトリウム（１４．９ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３０分間撹拌し、ガスが発生した。次に、溶液を、ＥｔＯＨ（１．２ｍＬ）に懸濁させた７−クロロ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（３１ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）に加えた。反応バイアルを密閉し、９０℃で３０分間加熱した。反応液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物である７−クロロ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−Ｎ′−ヒドロキシ−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミドを、段階３で用いた。ＭＳＥＳＩＣ_２７Ｈ_３３Ｃｌ_２Ｎ_７Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５５８、実測値：５５８。

段階３：アセトニトリル（２ｍＬ）中、７−クロロ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−Ｎ′−ヒドロキシ−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミド（３３．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（１９．３ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０３６ｍＬ、０．２３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残留物を、アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶出を行う質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）によって精製して、３−｛７−クロロ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩）を得た。ＭＳＥＳＩＣ_２８Ｈ_３１Ｃｌ_２Ｎ_７Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５８４、実測値：５８４。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．７４（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７−３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．５６−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．５１−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．１２（ｍ、１Ｈ）、１．０４（ｍ、１Ｈ）、０．８１（ｍ、１Ｈ）、０．６５−０．７４（ｍ、６Ｈ）、０．４６（ｍ、１Ｈ）、０．３０−０．４２（ｍ、２Ｈ）。

実施例１１．３：３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−７−フルオロ−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン

段階１：乾燥バイアルに、窒素雰囲気下で、７−クロロ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（実施例１１．２段階１２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（５０．６ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（３００μＬ）を入れた。バイアルを密閉し、加熱して１００℃として３時間経過させた。反応液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−７−フルオロ−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルおよび７−クロロ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルの３：１混合物を得た。ＭＳＥＳＩＣ_２７Ｈ_３０ＣｌＦＮ_６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５０９、実測値：５０９。ＭＳＥＳＩＣ_２７Ｈ_３０Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５２５、実測値：５２５。

段階２：ヒドロキシルアミン塩酸塩（７．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を水（５００μＬ）に溶かし、重炭酸ナトリウム（１３．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３０分間撹拌し、ガスが発生した。次に、溶液を、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）に懸濁させた４−（５−クロロピリジン−３−イル）−７−フルオロ−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルおよび７−クロロ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルの３：１混合物（２７．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に加えた。反応バイアルを密閉し、５５℃で３０分間加熱した。反応液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。４−（５−クロロピリジン−３−イル）−７−フルオロ−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−Ｎ′−ヒドロキシ−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミドおよび７−クロロ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−Ｎ′−ヒドロキシ−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミドの粗３：１混合物生成物を段階３で用いた。ＭＳＥＳＩＣ_２７Ｈ_３３ＣｌＦＮ_７Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５４２、実測値：５４２。ＭＳＥＳＩＣ_２７Ｈ_３３Ｃｌ_２Ｎ_７Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５５８、実測値：５５８。

段階３：アセトニトリル（２ｍＬ）中の４−（５−クロロピリジン−３−イル）−７−フルオロ−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−Ｎ′−ヒドロキシ−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミドおよび７−クロロ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−Ｎ′−ヒドロキシ−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミドの３：１混合物（３３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（１９．７ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０３７ｍＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、濃縮した。残留物を、アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶出を行う質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）によって精製して、純粋な３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−７−フルオロ−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩）を得た。ＭＳＥＳＩＣ_２８Ｈ_３１ＣｌＦＮ_７Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５６８、実測値：５６８。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．８３（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｄｄ、Ｊ＝１４．４、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．５１−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．１２（ｍ、１Ｈ）、１．０４（ｍ、１Ｈ）、０．８０（ｍ、１Ｈ）、０．６３−０．７４（ｍ、０．４７（ｍ、１Ｈ）、０．２９−０．４２（ｍ、２Ｈ）。

実施例１１．４：３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−７−メトキシ−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン

段階１：バイアルに、７−クロロ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（実施例１１．２段階１；２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（５０．６ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（５００μＬ）を入れた。バイアルを密閉し、１００℃で６時間加熱し、次に水（２０μＬ）を加え、１００℃での加熱をさらに２０時間続けた。反応液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬで２回）およびブライン（１０ｍＬで２回）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物の粗４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−７−ヒドロキシ−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを、段階２で直接用いた。ＭＳＥＳＩＣ_２７Ｈ_３１ＣｌＮ_６Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５０７、実測値：５０７。

段階２：４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−７−ヒドロキシ−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（２４．５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３１．５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（６μＬ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−７−メトキシ−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２８Ｈ_３３ＣｌＮ_６Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５２１、実測値５２１。

段階３および４：実施例１１．２（段階２および３）に記載の手順と同様の手順を用い、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−７−メトキシ−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを原料として、３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−７−メトキシ−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩）を製造した。ＭＳＥＳＩＣ_２９Ｈ_３４ＣｌＮ_７Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５８０、実測値：５８０。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．４１（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、３Ｈ）３．９３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｄｄ、Ｊ＝１４．４、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．５１−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．１３（ｍ、１Ｈ）、１．０４（ｍ、１Ｈ）、０．８０（ｍ、１Ｈ）、０．６３−０．７６（ｍ、６Ｈ）、０．４５（ｍ、１Ｈ）、０．３１−０．４２（ｍ、２Ｈ）。

実施例１１．５：３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−７−メチル−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン

段階１：４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（実施例３．２段階３；３００ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ（８ｍＬ）中の溶液に、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロライド・塩化リチウム錯体（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＨＦ／トルエン中１Ｍ）（１．２２ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色溶液を−７８℃で４５分間撹拌し、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（４３７ｍｇ、１．５２７ｍｍｏｌ）を固体として１回で加えた。反応液を９０分間かけて０℃にゆっくり昇温させ、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）で反応停止した。ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を加え、有機層を水およびブラインで洗浄した（それぞれ２５ｍＬ）。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出を行うシリカゲルカラムでの残留物の精製によって、７−ブロモ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２７Ｈ_３０ＢｒＣｌＮ_６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５７１、実測値：５７１。

段階２：バイアルに７−ブロモ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（１０μＬ、０．０７ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（３７．２ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．８ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）を入れた。混合物にＮ_２を吹き込み、バイアルを密閉し、反応液を１００℃で９０分間加熱した。反応液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−７−メチル−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２８Ｈ_３３ＣｌＮ_６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５０５、実測値：５０５。

段階３および４：実施例１１．２（段階２および３）に記載の手順と同様の手順を用い、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−７−メチル−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを原料として、３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−７−メチル−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩）を製造した。ＭＳＥＳＩＣ_２９Ｈ_３４ＣｌＮ_７Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５６４、実測値：５６４。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．５６（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７−３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｄｄ、Ｊ＝１４．４、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．５１−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．３０−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．１２（ｍ、１Ｈ）、１．０４（ｍ、１Ｈ）、０．７８（ｍ、１Ｈ）、０．５９−０．７２（ｍ、６Ｈ）、０．４９（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、０．２８−０．３８（ｍ、２Ｈ）。

実施例１１．６：４−（５−クロロピリジン−３−イル）−７−（ジメチルアミノ）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸

段階１：乾燥したバイアルに、窒素雰囲気下、７−クロロ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（実施例１１．２段階１；５０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１０１ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ０．４７６ｍＬ、０．９５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）を入れた。バイアルを密閉し、１００℃で８時間加熱した。反応液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）およびブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムで精製して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−７−（ジメチルアミノ）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２９Ｈ_３６ＣｌＮ_７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５３４、実測値：５３４。

段階２：４−（５−クロロピリジン−３−イル）−７−（ジメチルアミノ）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（３１．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中懸濁液に、ＮａＯＨ（５Ｍ水溶液０．２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で６０時間加熱し、室温に冷却した。ＨＯＡｃ（６０μＬ、１ｍｍｏｌ）を加え、次にＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）を加えた。超音波処理及び濾過による固体除去後に、濾液を、アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶出を行う質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）によって精製して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−７−（ジメチルアミノ）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ＴＦＡ塩）を得た。ＭＳＥＳＩＣ_２９Ｈ_３７ＣｌＮ_６Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５５３、実測値：５５３。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７５−８．７７（ｍ、２Ｈ）、８．２７（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｓ、６Ｈ）、３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．２６（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．５１−１．６３（ｍ、２Ｈ）、１．３１−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．１３（ｍ、１Ｈ）、１．０５（ｍ、１Ｈ）、０．８３（ｍ、１Ｈ）、０．６４−０．７３（ｍ、６Ｈ）、０．３４−０．４６（ｍ、３Ｈ）。

表１１中の実施例を、上記に記載の方法に従って製造した。

表１１

図式１６

実施例１２．１および１２．２：３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２ＲまたはＳ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２ＳまたはＲ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン

段階１：バイアルに、２−ブロモ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルの先に溶出するエナンチオマー（エナンチオマー１）（実施例４．１段階３；１５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２０８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２３．９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を入れた。管の排気およびアルゴン再充填を行った（３回）。完全に脱気したジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．１５ｍＬ）を加え、次に４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０７８ｍＬ、０．３９２ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２４Ｈ_２６ＣｌＮ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４２０、実測値：４２０。

段階２：バイアル中、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３７．７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（６８．４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および水（０．５４ｍＬ）を合わせ、１５分間撹拌した。この溶液を、エタノール（１．３ｍＬ）に溶かした４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（１１４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を含むバイアルに加えた。混合物を密閉し、１００℃で１時間加熱した。反応液を室温に冷却し、水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミドを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２４Ｈ_２９ＣｌＮ_６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４５３、実測値：４５３。

段階３：４−（５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミド（１０９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および１，１′−カルボニルジイミダゾール（４２．９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．６ｍＬ）に溶かした溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１４４ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０％から１５％メタノール／ジクロロメタン、直線勾配）によって精製して、３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２５Ｈ_２７ＣｌＮ_６Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４７９、実測値：４７９。

段階４：３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（１０７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を室温でメタノール（１．１ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５重量％、１．３ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液にキャップを取り付け、７５℃で３日間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、質量トリガー逆相（Ｃ−１８）分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水：０．１体積％トリフルオロ酢酸調整剤）によって精製して、３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２ＲＳ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンをＴＦＡ塩として得た。ＭＳＥＳＩＣ_２６Ｈ_３１ＣｌＮ_６Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５１１、実測値：５１１。

３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２ＲＳ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンのジアステレオマーをキラル超臨界液体クロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、２１×２５０ｍｍ、２０％エタノール／ＣＯ_２）によって分離して、３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２ＲまたはＳ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンおよび３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２ＳまたはＲ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを得た。

先に溶出するジアステレオマー：ＭＳＥＳＩＣ_２６Ｈ_３１ＣｌＮ_６Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５１１、実測値：５１１。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．８９（ｓ、１Ｈ），８．８４（ｄ、Ｊ＝２．４、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝８．９、１Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１０．８、１Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝５．２、８．７、１Ｈ）、３．６１−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、１．９０−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｓ、１Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝７．１、３Ｈ）、１．３４（ｄ、Ｊ＝１２．０、１Ｈ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．７、３Ｈ）、０．９８（ｓ、１Ｈ）、０．８１−０．７４（ｍ、１Ｈ）、０．７３（ｄ、Ｊ＝６．４、３Ｈ）、０．６３−０．４９（ｍ、２Ｈ）、０．２５−０．１０（ｍ、２Ｈ）。

後で溶出するジアステレオマー：ＭＳＥＳＩＣ_２６Ｈ_３１ＣｌＮ_６Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５１１、実測値：５１１。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．９０（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝２．４、１Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝１．６、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝２．０、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、３．７９−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．６４−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．２１（ｓ、３Ｈ）、１．７９−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．５３（ｍ、１Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝７．１、３Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝１１．９、１Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．５、３Ｈ）、１．０１（ｓ、１Ｈ）、０．９０−０．７８（ｍ、１Ｈ）、０．７４（ｄ、Ｊ＝６．５、３Ｈ）、０．６６−０．５６（ｍ、１Ｈ）、０．５２−０．４５（ｍ、１Ｈ）、０．３８−０．２９（ｍ、１Ｈ）、０．２４−０．１５（ｍ、１Ｈ）。

２−ブロモ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（１ＳまたはＲ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルの遅く溶出するエナンチオマー（エナンチオマー２）（実施例４．１段階３）を原料として、実施例１２．１および１２．２と同じ方法で、実施例１２．３および１２．４を製造した。

表１２

図式１７

実施例１３．１：４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド

４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（実施例３．５５、実施例１．１段階５に記載の手順と同様の手順を用いて実施例３．２段階３から製造；９３ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミド（３４．８ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の撹拌混合物に、ＤＭＡＰ（４４．７ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（７０．２ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で窒素下に終夜撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水および２ＮＨＣｌ水溶液で洗浄してから、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、質量トリガー逆相（Ｃ−１８）分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水：０．１体積％トリフルオロ酢酸調整剤）によって精製して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミドをＴＦＡ塩として得た。ＭＳＥＳＩＣ_２８Ｈ_３５ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５８７、実測値：５８７。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．９９（ｓ、１Ｈ）；８．８２（ｓ、１Ｈ）；８．５７（ｓ、１Ｈ）；８．２０（ｓ、１Ｈ）；３．９６（ｄ、Ｊ＝１４．９Ｈｚ、１Ｈ）；３．７９−３．８８（ｍ、２Ｈ）；３．５３−３．６１（ｍ、２Ｈ）；３．３９−３．４１（ｍ、１Ｈ）；３．３８（ｓ、３Ｈ）；３．０３（ｍ、１Ｈ）；２．８１−２．８７（ｍ、１Ｈ）；２．２４−２．３０（ｍ、１Ｈ）；１．８４−１．８９（ｍ、１Ｈ）；１．５２−１．７１（ｍ、３Ｈ）；１．３４−１．４３（ｍ、２Ｈ）；１．０１−１．１５（ｍ、２Ｈ）；０．７６−０．８４（ｍ、１Ｈ）；０．６６−０．７２（ｍ、５Ｈ）；０．５９−０．６１（ｍ、１Ｈ）；０．４６−０．４８（ｍ、１Ｈ）；０．３５（ｑ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）。

実施例１３．３：４−（５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド

４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（実施例３．２２、実施例１．１段階５について記載の手順と同様の手順を用いて実施例２．１段階４から製造；５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ中の２．０Ｍメチルアミン（０．０９ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。２時間撹拌後、反応混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルカラム（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）での残留物の精製によって、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミドを得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７１（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．１７−８．１９（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２６（ｍ、３Ｈ）、４．６６−１．６９（ｍ、１Ｈ）、３．９８−４．０６（ｍ、４Ｈ）、３．６６−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．４１−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、１．２８−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．１０−１．１９（ｍ、１Ｈ）、０．８２−０．９９（ｍ、２Ｈ）、０．７４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．６１−０．６５（ｍ、３Ｈ）、０．４１−０．４５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳＡＰＣＩＣ_３１Ｈ_３５ＣｌＮ_６Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５５９、実測値：５５９。

実施例１３．５：Ｎ−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝メタンスルホンアミド

段階１：４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（実施例３．２２、実施例１．１段階５について記載の手順と同様の手順を用いて実施例２．１段階４から製造；５００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を窒素で５分間パージすることで脱酸素した。この反応混合物に、ジフェニルホスホリルアジド（０．４ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応フラスコを密閉した。混合物を室温で１時間撹拌し、Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）を加えた。再度、反応フラスコを密閉し、反応液を９０℃で１．５時間加熱した。反応液を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミンを得た。ＭＳＥＳ／ＡＰＣＩＣ_２９Ｈ_３３ＣｌＮ_６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５１７、実測値：５１７。

段階２：４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）中の溶液に、０℃でＴＥＡ（２７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、次にメタンスルホニルクロライド（１５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を室温にゆっくり昇温させて、２時間撹拌した。反応液をＣＨ_２Ｃｌ_２（７０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、飽和ブライン溶液で洗浄し（２０ｍＬで２回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶かし、次にＬｉＯＨ（２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（９０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製した。単離された生成物をさらに、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル：水：０．１体積％トリフルオロ酢酸調整剤）によって精製して、Ｎ−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝メタンスルホンアミド（ＴＦＡ塩）を得た。ＭＳＥＳ／ＡＰＣＩＣ_３０Ｈ_３５ＣｌＮ_６Ｏ_３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５９５、実測値：５９５。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．２６（ｂｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．２３（ｔ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９−７．２１（ｍ、３Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、４．７５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２−３．８８（ｍ、４Ｈ）、３．７５−３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．５４−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．２５−３．２０（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．０８−１．０７（ｍ、１Ｈ）、０．７６−０．７４（ｍ、３Ｈ）、０．７０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．５８−０．５５（ｍ、１Ｈ）、０．５０−０．４７（ｍ、１Ｈ）、０．４０−０．２７（ｍ、２Ｈ）。

上記の手順と同様の手順を用いて、表１３中の実施例（実施例１３．１、１３．３および１３．５以外）を製造した。

表１３

図式１８

実施例１４．１：４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン

撹拌バーを取り付けたバイアルに、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（実施例３．３、段階１）（６７ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（８７ｍｇ、１．３３２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（７２．０ｍｇ、１．３４５ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＦ（１．３ｍＬ）を加え、混合物をＮ_２で脱気した。バイアルを密閉し、１２０℃で１６時間加熱した。反応液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）で溶出を行う質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）による残留物の精製によって、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（ＴＦＡ塩）を得た。ＭＳＥＳＩＣ_２５Ｈ_２７ＣｌＦ_３Ｎ_９［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５４６、実測値：５４６。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．８６（ｄ、Ｊ＝１．５、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、５．３６−５．２７（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｄｄ、Ｊ＝９．０、１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｄｄ、Ｊ＝５．５、１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４８−２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．２１−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．０８−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．４５（ｄｄ、Ｊ＝１．４、１１．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．２３−１．１３（ｍ、１Ｈ）、１．１３−１．０４（ｍ、１Ｈ）、１．０２−０．９４（ｍ、１Ｈ）、０．７２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．７１−０．５６（ｍ、３Ｈ）、０．５７−０．４６（ｍ、２Ｈ）。

実施例１４．２：５−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン

段階１：４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（実施例３．１段階１；１５０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）のメタノール（３２１μＬ）中溶液に、ナトリウムメトキシド（５．２０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加え、バイアルを密閉し、環境温度で終夜撹拌した。反応液を濃縮して、粗メチル−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルビミデート（ｃａｒｂｉｍｉｄａｔｅ）を得た。ＭＳＥＳＩＣ_２６Ｈ_３２ＣｌＦＮ_６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４９９、実測値：４９９。この取得物を、それ以上精製せずに段階２に用いた。

段階２：バイアル中、粗メチル−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルビミデート（７５ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０３μＬ）中溶液に、メチルヒドラジン（７９．２μＬ、１．５０２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を密閉し、５０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ′−メチル−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドヒドラジドを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２６Ｈ_３４ＣｌＦＮ_８［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５１３、実測値：５１３。この取得物を、それ以上精製せずに段階３に用いた。

段階３：粗４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ′−メチル−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドヒドラジド（５６．０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１２１３μＬ）中溶液に、ＣＤＩ（２６．５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（９９μＬ、０．６５５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を環境温度で１時間撹拌した。アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）で溶出を行う質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）による精製によって、純度の低い５−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＴＦＡ塩）を得た。５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いたＰＴＬＣによるさらなる精製によって、純粋な５−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンを得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．８２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、４．６６（ｄｄ、Ｊ＝３．７、９．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．６３−４．４９（ｍ、２Ｈ）、４．４４（ｄｄ、Ｊ＝３．１、９．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．５、１４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３−３．８５（ｍ、２Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、２．２８−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．０７−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．２５−１．１６（ｍ、１Ｈ）、１．１５−１．０１（ｍ、１Ｈ）、０．９９−０．９３（ｍ、１Ｈ）、０．７０（ｄｄ、Ｊ＝９．１、１９．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．７０−０．６１（ｍ、１Ｈ）、０．６１−０．４６（ｍ、４Ｈ）。ＭＳＥＳＩＣ_２７Ｈ_３２ＣｌＦＮ_８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５３９、実測値：５３９。

実施例１４．３：５−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン

段階１：バイアル中、粗メチル−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルビミデート（実施例１４．２段階１；５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のエタノール（１００μＬ）中溶液に、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０６ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４１８μＬ、３．００６ｍｍｏｌ）を加え、反応液にキャップを取り付け、環境温度で７２時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗２−（（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）（イミノ）メチル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＭＳＥＳＩＣ_３０Ｈ_４０ＣｌＦＮ_８Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５９９、実測値：５９９。この取得物を、それ以上精製せずに段階２に用いた。

段階２：粗２−（（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）（イミノ）メチル）ヒドラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７９３μＬ）中溶液を、８０℃で７２時間撹拌した。アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ含有）で溶出を行う質量トリガー逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）による反応液の精製によって、５−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＴＦＡ塩）を得た。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．８３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｄｄ、Ｊ＝３．３、９．９Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．６５−４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｄｄ、Ｊ＝４．１、９．９Ｈｚ、０．５Ｈ）、３．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．４、１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｄｄ、Ｊ＝６．０、１４．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．１１（ｍ、１Ｈ）、２．０５−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．４２（ｍ、２Ｈ）、１．２７−１．１９（ｍ、１Ｈ）、１．１５−１．０４（ｍ、１Ｈ）、１．０４−０．９７（ｍ、１Ｈ）、０．７３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．７２−０．６３（ｍ、１Ｈ）、０．６３−０．５０（ｍ、４Ｈ）。ＭＳＥＳＩＣ_２６Ｈ_３０ＣｌＦＮ_８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５２５、実測値：５２５。

実施例１４．５：４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチル

４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（実施例２．１段階４；５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｍ；１０ｍＬ）に溶かし、４時間還流攪拌した。反応液を室温に冷却し、溶媒を減圧下に除去した。残留物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での残留物の精製によって、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチルを得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４１−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．２７（ｍ、３Ｈ）、４．６７−４．６９（ｍ、１Ｈ）、３．９８−４．０６（ｍ、４Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．６９−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．３１−３．５６（ｍ、２Ｈ）、１．２８−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．１０−１．１９（ｍ、１Ｈ）、０．８２−０．９９（ｍ、２Ｈ）、０．７４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．６１−０．６５（ｍ、３Ｈ）、０．４１−０．４５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳＡＰＣＩＣ_３１Ｈ_３４ＣｌＮ_５Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５６０、実測値：５６０。

上記の手順と同様の手順を用いて、表１４中の実施例（実施例１４．１から１４．３および１４．５以外）を製造した。

表１４

図式１９

製造例１５．１：４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（１Ｓ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルおよび４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（１Ｒ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル

ラセミの４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（１ＲＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（実施例４．１／４．２、段階２）を、キラル超臨界液体クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、２１×２５０ｍｍ、２５％メタノール／ＣＯ_２）を用いてそれのエナンチオマーに分離して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（１Ｓ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルおよび４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（１Ｒ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。

先に溶出するエナンチオマー：ＭＳＥＳＩＣ_２１Ｈ_２２ＣｌＮ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３８０、実測値：３８０。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝２．２、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝１．５、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｔ、Ｊ＝１．７、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、１．５７−１．２８（ｍ、７Ｈ）、１．１１−０．９７（ｍ、１Ｈ）、０．７２（ｄ、Ｊ＝６．５、３Ｈ）、０．７０−０．４６（ｍ、５Ｈ）。

後で溶出するエナンチオマー：ＭＳＥＳＩＣ_２１Ｈ_２２ＣｌＮ_５［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３８０、実測値：３８０。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝２．２、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝１．５、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｔ、Ｊ＝１．７、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．２８（ｍ、７Ｈ）、１．１１−０．９６（ｍ、１Ｈ）、０．７２（ｄ、Ｊ＝６．５、３Ｈ）、０．７０−０．４６（ｍ、５Ｈ）。

製造例１５．２：４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（１ＲまたはＳ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルおよび４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（１ＳまたはＲ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［（１ＲまたはＳ）−１−トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル

４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（製造例１５．１、後で溶出するエナンチオマー；４００ｍｇ、１．０５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０．４ｍＬ）に溶かし、窒素下に−７８℃に冷却し、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロライド・塩化リチウム錯体（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＨＦ／トルエン中１Ｍ、２．３２ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で１時間撹拌後、アセトアルデヒド（１９０μＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を−７８℃で１．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％から７５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（１ＲまたはＳ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルおよび４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（１ＳまたはＲ）−１−ヒドロキシエチル］−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。先に溶出するジアステレオマー：ＭＳＥＳＩＣ_２３Ｈ_２６ＣｌＮ_５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４２４、実測値：４２４。後で溶出するジアステレオマー：ＭＳＥＳＩＣ_２３Ｈ_２６ＣｌＮ_５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４２４、実測値：４２４。

実施例１５．１：３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（ＳまたはＲ）−シクロプロピル（エトキシ）メチル］−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（立体異性体１）

段階１：４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（製造例１５．１、後で溶出するエナンチオマー；５８０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かし、窒素下に−７８℃に冷却し。シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．３９６ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ）を加え、次に２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロライド・塩化リチウム錯体（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＨＦ／トルエン中１Ｍ、３．０５ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を−７８℃で撹拌した。３０分後、追加の２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロライド・塩化リチウム錯体（Ａｌｄｒｉｃｈ、ＴＨＦ／トルエン中１Ｍ、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を−７８℃でさらに３０分間撹拌した。反応液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ３０ｍＬに投入することで反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを用いるシリカゲルカラムでの残留物の精製によって、最初に溶出するおよび２番目に溶出するジアステレオマーを得た。

４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（ＲまたはＳ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル；ジアステレオマー１（先に溶出）：ＭＳＥＳＩＣ_２５Ｈ_２８ＣｌＮ_５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４５０、実測値：４５０。

４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（ＳまたはＲ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル；ジアステレオマー２（後で溶出する）：ＭＳＥＳＩＣ_２５Ｈ_２８ＣｌＮ_５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４５０、実測値：４５０。

段階２：４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（ＳまたはＲ）−シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（ジアステレオマー２（後で溶出）；１６５ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ＮａＨ（６０％、２９．３ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）を加え、５分後にヨードエタンを加えた。反応液を室温に昇温させ、１８時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し（各１５ｍＬ）、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムでの残留物の精製によって、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（ＳまたはＲ）−シクロプロピル（エトキシ）メチル］−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２７Ｈ_３２ＣｌＮ_５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４７８、実測値：４７８。

段階３：ヒドロキシルアミン塩酸塩（３８．７ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）を水（１．５ｍＬ）に溶かし、重炭酸ナトリウム（７０．１ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３０分間撹拌し、ガスが発生した。その溶液を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）に懸濁させた４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（ＳまたはＲ）−シクロプロピル（エトキシ）メチル］−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（１３３ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）に加えた。反応バイアルを密閉し、６０℃で１時間加熱した。反応液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬで２回）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物である４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（ＳまたはＲ）−シクロプロピル（エトキシ）メチル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミドを段階４で用いた。ＭＳＥＳＩＣ_２７Ｈ_３５ＣｌＮ_６Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５１１、実測値：５１１。

段階４：アセトニトリル（１０ｍＬ）中、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（ＳまたはＲ）−シクロプロピル（エトキシ）メチル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミド（１４３．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（９１ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１６９ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、０．２５ＭＨＣｌ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、３：１ヘキサン：ＤＣＭ（２％ＭｅＯＨ含有）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、次に５０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルでのさらなる精製を行って、３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（ＳまたはＲ）−シクロプロピル（エトキシ）メチル］−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを得た。ＭＳＥＳＩＣ_２８Ｈ_３３ＣｌＮ_６Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５３７、実測値：５３７。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．８９（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、１Ｈ）、０．６０−１．７４（ｍ、１８Ｈ）、０．４４−０．５６（ｍ、２Ｈ）、０．２４−０．３９（ｍ、２Ｈ）、−０．０３−０．１６（ｍ、２Ｈ）。

表１５中の実施例（実施例１５．１以外）を、上記の手順と同様の手順を用いて製造した。実施例１５．２は、実施例１５．１段階１の先に溶出するジアステレオマー（ジアステレオマー１）から製造した。実施例１５．３および１５．４は、製造例１５．１の先に溶出するエナンチオマーを原料として製造した。実施例１５．５から１５．８は、製造例１５．１の後で溶出するエナンチオマーを原料として製造した。

表１５

図式２０

実施例１６．１：３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−｛（２Ｒ）−４−［（１−フルオロシクロプロピル）カルボニル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン

段階１：マイクロ波バイアルに、（Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ａｓｔａｔｅｃｈから購入）（１５５ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（実施例４．１／４．２段階３からの先に溶出するエナンチオマー１；１７８ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１７７ｍｇ、１．１６４ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．２０３ｍＬ、１．１６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応バイアルにキャップを取り付け、１００℃で終夜加熱した。反応液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出を行うカラムシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ）−４−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−６−シアノ−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。ＭＳＥＳＩＣ_３１Ｈ_４０ＣｌＮ_７Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５７８、実測値：５７８。

段階２：実施例２．１（段階５）に記載の手順と同様の手順を用い、（３Ｒ）−４−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−６−シアノ−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを原料として、（３Ｒ）−４−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−６−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを製造した。ＭＳＥＳＩＣ_３１Ｈ_４３ＣｌＮ_８Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６１１、実測値：６１１。

段階３：実施例２．１（段階６）に記載の手順と同様の手順を用い、（３Ｒ）−４−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−６−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを原料として、（３Ｒ）−４−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを製造した。ＭＳＥＳＩＣ_３２Ｈ_４１ＣｌＮ_８Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６３７、実測値：６３７。

段階４：（３Ｒ）−４−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−メチルピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．７３６ｍＬ）中の撹拌溶液に、室温で、ＨＣｌの１，４−ジオキサン中溶液（４．０Ｍ、０．７１８ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１．７５時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去して、３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−２−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩）を得た。ＭＳＥＳＩＣ_２７Ｈ_３３ＣｌＮ_８Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５３７、実測値：５３７。

段階５：３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−２−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩）（７０．０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）の０℃のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に、１−フルオロシクロプロパンカルボン酸（ＷｕｘｉＡｐｐＴｅｃから購入）（２５．４ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６３．１ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９３．０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温に昇温させ、２時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をアセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶出を行う分取ＨＰＬＣ（逆相、Ｃ−１８）によって精製して、３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−｛（２Ｒ）−４−［（１−フルオロシクロプロピル）カルボニル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩）を得た。ＭＳＥＳＩＣ_３１Ｈ_３６ＣｌＦＮ_８Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６２３、実測値：６２３。^１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．８６（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝２．２、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、４．０６−３．３９（ｍ、５Ｈ）、３．００−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．０８−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６６−０．６５（ｍ、２０Ｈ）、０．５４−０．０９（ｍ、４Ｈ）。

上記の方法に従って、実施例１６．１を製造した。

表１６

図式２１

製造例１７．１（トランス−４−エチルシクロヘキシル）メタノール

無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、トランス−４−エチルシクロヘキサンカルボン酸（１０．０ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）に、−６０℃で窒素雰囲気下、ボランのＴＨＦ中溶液（１Ｍ、６４．１ｍＬ、６４．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温に昇温させ、１２時間撹拌した。０℃で飽和塩化アンモニウム溶液により反応停止し、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機層を水（２００ｍＬで２回）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、（トランス−４−エチルシクロヘキシル）メタノールを得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ３．４４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）；１．８５−１．７０（ｄｄ、Ｊ＝１．１９、１０．５Ｈｚ、４Ｈ）；１．５０−１．３５（ｍ、１Ｈ）；１．３０−１．１０（ｍ、４Ｈ）；０．９５−０．８５（ｍ、６Ｈ）。

製造例１７．２：［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メタノール

ＢＨ_３（１００ｍＬ、０．１ｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を、トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサンカルボン酸（１９．６ｇ、０．１ｍｏｌ）の０℃の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に滴下した。反応液を室温で５時間撹拌し、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メタノールを得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ３．４８−３．４７（ｄ、２Ｈ）、２．００−１．８９（ｍ、５Ｈ）、１．５１−１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．３５−１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．０５−０．９６（ｍ、２Ｈ）。

製造例１７．３：（３−エチルシクロペンチル）メタノール（シスおよびトランス立体異性体の混合物）

段階１：３−エチルシクロペンタノン（４．００ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の撹拌溶液に、−７８℃でＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、２２．８ｍＬ、４６．４ｍｍｏｌ）を加え、反応液をその温度で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（１４．０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。混合物を室温に昇温させ、窒素雰囲気下に１７時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム水溶液でゆっくり反応停止し、ＭＴＢＥで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬで２回）、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム（１０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での残留物の精製によって、３−エチルシクロペンタ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネートを得た。

段階２：３−エチルシクロペンタ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート（１．０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＦ（２２６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２．３ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＣＯで１５分間脱気した。次に、反応混合物を室温でＣＯ雰囲気（風船）下に１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、それをＭＴＢＥ（３３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。シリカゲルカラム（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での残留物の精製によって、３−エチルシクロペンタ−１−エンカルボン酸メチルを得た。

段階３：３−エチルシクロペンタ−１−エンカルボン酸メチル（１．６０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、混合物を水素で１０分間パージした。次に、反応混合物を水素雰囲気（風船）下に室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、濾液を濃縮して乾固させて、３−エチルシクロペンタンカルボン酸メチルをシスおよびトランス異性体の混合物として得た。

段階４：３−エチルシクロペンタンカルボン酸メチル（１．５０ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でＬＡＨ（１ＭＴＨＦ中溶液；９．６ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_４で反応停止し、セライト層で濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を濃縮して乾固させて、（３−エチルシクロペンチル）メタノール（シスおよびトランス異性体の混合物）を得た。

実施例１７．１：３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（ラセミ）

段階１：４，６−ジクロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（７６２ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）を合わせ、窒素雰囲気下に撹拌した。４−トリフルオロメチルベンジルアルコール（５１３ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を室温で加えた。反応混合物を０℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５８７ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温に昇温させ、Ｎ_２下、終夜撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶かし、ｐ−トルエンスルホン酸（５００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を３時間撹拌した。生成した沈澱を濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃで洗った。回収した沈澱をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中でスラリーとし、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）とともに３０分間高撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を２０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の異性体４，６−ジクロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：８．８５（ｓ、１Ｈ）；７．９６（ｓ、１Ｈ）；７．７１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．８９（ｓ、２Ｈ）。ＭＳＡＰＣＩＣ_１４Ｈ_８Ｃｌ_２Ｆ_３Ｎ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３４６、実測値：３４６。

段階２：撹拌下、４，６−ジクロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の脱気クロロホルム（２０ｍＬ）中の溶液に、室温で、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（３５２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、２−ブロモ−４，６−ジクロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを得た。ＭＳＡＰＣＩＣ_１４Ｈ_７ＢｒＣｌ_２Ｆ_３Ｎ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４２６、実測値：４２６。

段階３：バイアルに、２−ブロモ−４，６−ジクロロ−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン塩酸塩（Ｅｎａｍｉｎｅから購入；１４７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（８１ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２４６μＬ、１．４１ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）を加えた。バイアルを密閉し、９０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から６０％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、４，６−ジクロロ−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（ラセミ体）を得た。ＭＳＡＰＣＩＣ_２１Ｈ_１９Ｃｌ_２Ｆ_３Ｎ_４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４７１、実測値：４７１。

段階４：乾燥機で乾燥し、窒素を流したバイアル中、４，６−ジクロロ−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（ラセミ体、１８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、５−クロロピリジン−３−ボロン酸（６５．７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６１７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）（４６．３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を合わせた。ジオキサン（７５ｍＬ）を加え、バイアルを密閉し、９０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、６−クロロ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（ラセミ）を得た。ＭＳＡＰＣＩＣ_２６Ｈ_２２Ｃｌ_２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５４８、実測値：５４８。

段階５：酢酸パラジウム（ＩＩ）（７０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（＋）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（１９５ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）を乾燥フラスコに入れた。Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１８．７ｍＬ）を加え、混合物を窒素で３分間脱気した。硫酸（０．０１５ｍＬ）を加え、混合物を更に窒素で３分間脱気した。フラスコを密閉し、８０℃で３０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、６−クロロ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（ラセミ；０．５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（４６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および亜鉛（６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を含む別の窒素パージしたフラスコに加えた。フラスコを窒素で５分間パージし、密閉し、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン、直線勾配）によって精製して、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（ラセミ）を得た。ＭＳＡＰＣＩＣ_２７Ｈ_２２ＣｌＦ_３Ｎ_６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５３９、実測値：５３９。

段階６および７：実施例２．１（段階５および６）に記載の手順と同様の手順を用い、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（ラセミ）を原料として、３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（ラセミ）を製造した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．４、２Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．５５（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２−４．００（ｍ、２Ｈ）、３．４６−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．０５−３．１０（ｍ、１Ｈ）、１．２４−１．３２（ｍ、４Ｈ）、０．８６−０．９１（ｍ、２Ｈ）。ＭＳＡＰＣＩＣ_２８Ｈ_２３ＣｌＦ_３Ｎ_７Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５９８、実測値：５９８。

上記の手順と同様の手順を用いて、表１７中の実施例（実施例１７．１以外）を製造した。

表１７

図式２２

製造例１８．１：４，６−ジクロロ−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（ラセミ）

実施例２．１（段階１および２）に記載の手順と同様の手順を用い、４，６−ジクロロ−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（製造例２．３）および（トランス）−オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン・ＨＣｌ（Ｅｎａｍｉｎｅから購入）を原料として、４，６−ジクロロ−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（ラセミ）を製造した。

製造例１８．２：３−（トリブチルスタンニル）ピリダジン

密閉式の管に、３−ブロモピリダジン（１．０ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）およびヘキサブチルジスタンナン（３．６ｍＬ、６．２８ｍｍｏｌ）を入れた。１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を加え、反応混合物を窒素で５分間パージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で再度５分間脱気した。管を密閉し、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（０．１％Ｅｔ_３Ｎ含有）を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−（トリブチルスタンニル）ピリダジンを得た。ＭＳＥＳ／ＡＰＣＩＣ_１６Ｈ_３０Ｎ_２Ｓｎ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３７１、実測値：３７１。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ８．７２（ｄｄ、Ｊ＝１．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．６２−１．５３（ｍ、８Ｈ）、１．３９−１．３３（ｍ、６Ｈ）、１．３１−１．１９（ｍ、５Ｈ）、０．９５−０．９０（ｍ、８Ｈ）。

実施例１８．１：３−｛４−［５−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（ラセミ）

段階１：脱気ジオキサン：水（１０ｍＬ：２ｍＬ）に、４，６−ジクロロ−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（ラセミ、４２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、５−クロロ−２−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（９８０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、次に［１，１′−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ＰｄＣｌ_２（１３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０℃で２４時間加熱した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。水層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（０％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、６−クロロ−４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（ラセミ）を得た。ＭＳＥＳＣ_２６Ｈ_３０Ｃｌ_２ＦＮ_５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５１８、実測値：５１８。

段階２：ジメチルアミン塩酸塩（５８０ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（８１２ｍｇ、９．６７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ：水（４ｍＬ：２ｍＬ）中溶液に、６−クロロ−４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（ラセミ）（１２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０℃で５時間加熱した。反応液を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム（０％から４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での残留物の精製によって、５−クロロ−３−｛６−クロロ−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（ラセミ）を得た。ＭＳＥＳＣ_２８Ｈ_３６Ｃｌ_２Ｎ_６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５４３、実測値：５４３。

段階３：バイアルに、Ｈ_２ＳＯ_４（６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（３ｍＬ）を入れ、Ｎ_２で３分間脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１３．５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｆ（３３．４ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、８０℃で３０分間加熱し、室温に冷却した。この溶液１ｍＬを、Ｎ_２雰囲気下、５−クロロ−３−｛６−クロロ−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（ラセミ、８１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）_２（７．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＺｎ（１．０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を含む第２のバイアルに加えた。反応液を密閉し、９５℃で１８時間加熱した。水（５ｍＬ）を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（５ｍＬで２回）。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、４−［５−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（ラセミ）を得た。ＭＳＥＳＣ_２９Ｈ_３６ＣｌＮ_７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５３４、実測値：５３４。

段階４：ヒドロキシルアミン塩酸塩（４．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を水（０．４ｍＬ）に溶かし、ガスを発生させながら室温で１０分間撹拌した。この溶液を、４−［５−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリル（ラセミ、２６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のエタノール（０．２ｍＬ）中溶液に加えた。この反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（２ｍＬ）で希釈した。固体を濾過して、（粗）４−［５−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミド（ラセミ）を得た。ＭＳＥＳＣ_２９Ｈ_３９ＣｌＮ_８Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５６７、実測値：５６７。

段階５：４−［５−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシイミドアミド（ラセミ、２２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）および１，１′−カルボニルジイミダゾール（１２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中溶液に、１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間撹拌した。反応液をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、３−｛４−［５−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（ラセミ）を得た。ＮＭＲは、回転異性体の８：２混合物を示している。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）（主要回転異性体）δ８．２７（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６−４．０４（ｍ、３Ｈ）、３．３５−３．５１（ｍ、３Ｈ）、３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、６Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、１．６４−１．７７（ｍ、３Ｈ）、１．４４−１．５６（ｍ、３Ｈ）、１．１２−１．２４（ｍ、３Ｈ）、０．７１−０．８４（ｍ、７Ｈ）、０．５０−０．６２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳＥＳＣ_３０Ｈ_３７ＣｌＮ_８Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５９３、実測値：５９３。

実施例１８．４：３−｛４−［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（ラセミ）

段階１：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エタノール（７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液に、０℃で、ＮａＨ（２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃で３０分間撹拌した。６−クロロ−４−（５−クロロ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（ラセミ、実施例１８．１段階１；１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応液を０℃で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を加えることで反応停止し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルカラムでの残留物の精製によって、４−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）−５−クロロピリジン−３−イル］−６−クロロ−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（ラセミ）を得た。ＭＳＡＰＣＩＣ_３４Ｈ_４９Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ_３Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６７４、実測値：６７４。

段階２から４：実施例１８．１（段階３から５）に記載の手順と同様の手順に従い、４−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）−５−クロロピリジン−３−イル］−６−クロロ−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（ラセミ）を原料として、３−｛４−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）−５−クロロピリジン−３−イル］−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（ラセミ）を製造した。

段階５：３−｛４−［２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）−５−クロロピリジン−３−イル］−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（ラセミ、２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中溶液に、室温でＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＩＰＡ（４：１、１５ｍＬ）に溶かし、水（１０ｍＬ）を用いて２回洗浄した。層を分離し、有機層を減圧下に濃縮した。０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるシリカゲルカラムでの残留物の精製によって、３−｛４−［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（ラセミ）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．２８（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０−３．８０（ｍ、３Ｈ）、３．４５−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．１７−３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｔ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３９（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．６２（ｍ、６Ｈ）、１．０２−１．３２（ｍ、２Ｈ）、０．８８（ｍ、１Ｈ）、０．７７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．４２−０．６０（ｍ、２Ｈ）。ＭＳＥＳＣ_３０Ｈ_３６ＣｌＮ_７Ｏ_５［Ｍ−１］⁻の計算値：６０８、実測値：６０８。

実施例１８．９：５−クロロ−３−｛２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン

段階１：脱気１，２−ジメトキシエタン（１５ｍＬ）に、４，６−ジクロロ−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（ラセミ、４６０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、（２−（ベンジルオキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−ＢｌｏｃｋｓＩｎｃ．から購入；３７２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）および２ＭＮａ_２ＣＯ_３水溶液（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、次に、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１５９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を９０℃で６時間加熱した。水およびＥｔＯＡｃを加えた。水層をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム（０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、４−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロピリジン−３−イル］−６−クロロ−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（ラセミ）を得た。ＭＳＥＳＣ_３３Ｈ_３７Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６０６、実測値：６０６。

段階２：４−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロピリジン−３−イル］−６−クロロ−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（ラセミ、４５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（４３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、乾燥バイアルに入れた。脱気ＤＭＡ（４ｍＬ）を反応液に加え、反応液をＡｒ雰囲気に入れ、密閉し、９０℃で１２時間加熱した。反応液を室温に冷却し、冷水をゆっくり加えた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。シリカゲルカラム（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での残留物の精製によって、４−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロピリジン−３−イル］−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルをラセミ混合物として得た。エナンチオマーを、２％ＩＰＡ／９８％ヘプタンを用いるキラルＯＤカラムで分離した。ＭＳＥＳＣ_３４Ｈ_３７ＣｌＮ_６Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５９７、実測値：５９７。

段階３および４：４−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロピリジン−３−イル］−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルの先に溶出するエナンチオマーを原料として、実施例１８．１（段階４および５）に記載の手順と同様の手順を用いて、３−｛４−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロピリジン−３−イル］−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンを製造した。

段階５：３−｛４−［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロピリジン−３−イル］−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ_２Ｃｌ_２中溶液に、０℃で、Ｅｔ_３ＳｉＨ（０．０２９ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃で０．５時間撹拌し、濃縮した。残留物を、４０％水／６０％アセトニトリルで溶出を行うＣ−１８カラムで精製して、５−クロロ−３−｛２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．９３（ｍ、３Ｈ）、３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．９７（ｍ、１Ｈ）、１．４９−１．８２（ｍ、６Ｈ）、１．１９−１．２５（ｍ、２Ｈ）、０．９１−１．００（ｍ、２Ｈ）、０．７８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．５７−０．７４（ｍ、３Ｈ）。ＭＳＥＳＣ_２８Ｈ_３２ＣｌＮ_７Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５６６、実測値：５６６。

実施例１８．１５：３−｛３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−４−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン

段階１：密閉式の管に、４，６−ジクロロ−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（実施例２．１、段階２；７００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、４−（トリブチルスタンニル）ピリダジン（６１９ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ジクロロメタン錯体（６８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を入れた。窒素でパージしておいたジオキサン（８ｍＬ）を加えた。管を密閉し、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を、溶出液として２５％から４０％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲルカラムで精製して、６−クロロ−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−４−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを得た。ＭＳＥＳ／ＡＰＣＩＣ_２８Ｈ_３１ＣｌＮ_６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５０３、実測値：５０３。

段階２：密閉式の管に、６−クロロ−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−４−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２５０ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）_２（４６ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（４ｍＬ）を加え、混合物を窒素で５分間パージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ジクロロメタン錯体（２０．２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で再度５分間脱気した。管を密閉し、１４０℃で２．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、溶出液として３０％から４５％酢酸エチル／石油エーテルを用いるシリカゲルカラムで精製して、３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−４−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。ＭＳＥＳ／ＡＰＣＩＣ_２９Ｈ_３１Ｎ_７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４９４、実測値：４９４。

段階３および４：実施例２．１（段階５および６）に記載のものと同様の手順を用い、３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−４−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを３−｛３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−４−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンに変換した。ＭＳＥＳ／ＡＰＣＩＣ_３０Ｈ_３２Ｎ_８Ｏ_３［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５５３、実測値：５５３。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．９１（ｓ、１Ｈ）、９．７３（ｓ、１Ｈ）、９．４６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝２．０、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１−７．２１（ｍ、３Ｈ）、４．９５−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．０７−３．８２（ｍ、５Ｈ）、３．６７−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．３０（ｍ、１Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．１０−１．００（ｍ、１Ｈ）、０．７７−０．４２（ｍ、８Ｈ）、０．３７−０．３４（ｍ、２Ｈ）。

上記の手順と同様の手順を用い、表１８中の実施例（実施例１８．１、１８．４、１８．９および１８．１５以外）を製造した。一部の場合で、キラルカラムおよび標準的な分離技術を用いて、エナンチオマーを分離した。

表１８

図式２３

実施例１９．１：３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［１−メチル−２−（メチルスルファニル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（ラセミ体）

３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（１−メチルエテニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例９．１と同様の方法で合成；１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を室温でＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解し、ナトリウムチオメトキシド（３７６ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を密閉し、６５℃で２時間加熱した。飽和塩化アンモニウムで反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［１−メチル−２−（メチルスルファニル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（ラセミ体）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．６９−８．７４（ｍ、１Ｈ）、８．５７−８．６２（ｍ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、７．８９−７．９４（ｍ、１Ｈ）、３．７１−３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．０６−３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．８８−２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）、１．４８−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２−１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．０８−１．２１（ｍ、１Ｈ）、０．８５−１．０７（ｍ、３Ｈ）、０．７８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．６６−０．７５（ｍ、１Ｈ）、０．４７−０．６６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳＥＳＣ_２５Ｈ_２９ＣｌＮ_６Ｏ_２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５１３、実測値：５１３。

実施例１９．２：３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［１−メチル−２−（メチルスルホニル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−ジアゾール−５（４Ｈ）−オン（ラセミ体）

ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中、３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［１−メチル−２−（メチルスルファニル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例１９．１、１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）に、０℃でｍ−ＣＰＢＡ（１０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、窒素雰囲気下に０℃で１時間、次に室温で１４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｍＬ）で反応停止し、酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。Ｃ−１８逆相クロマトグラフィー（０％から１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ）による残留物の精製によって、３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［１−メチル−２−（メチルスルホニル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（ラセミ体）を得た。^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．７２−８．８５（ｍ、２Ｈ）、８．２４−８．３５（ｍ、２Ｈ）、３．８１−４．１７（ｍ、４Ｈ）、３．４８−３．７９（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、１．９９−２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．４６−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．５９（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０２−１．３７（ｍ、３Ｈ）、０．８２−１．０２（ｍ、３Ｈ）、０．７８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．４４−０．６８（ｍ、２Ｈ）；ＭＳＥＳＣ_２５Ｈ_２９ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５４５、実測値：５４５。

実施例１９．５：３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−｛２−メチル−１−［（メチルスルホニル）メチル］プロピル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（ラセミ）

３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（３−メチルブタ−１−エン−２−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（実施例９．１と同様にして合成；２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の無水エタノール（０．７ｍＬ）中の撹拌溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム（４７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加え、次に酢酸（２７μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＫｒｏｍａｓｉｌＣ１８、水／ＭｅＯＨ＋０．１％ＴＦＡ）によって精製して、３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−｛２−メチル−１−［（メチルスルホニル）メチル］プロピル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩、ラセミ体）を得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、δ８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、４．０７−３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．８４−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、２．２１−２．１６（ｍ、１Ｈ）、１．３９（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２２−１．１５（ｍ、２Ｈ）、１．０４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．７０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．７８−０．４１（ｍ、６Ｈ）。ＭＳＥＳ／ＡＰＣＩＣ_２７Ｈ_３３ＣｌＮ_６Ｏ_４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５７３、実測値：５７３。

上記の手順と同様の手順を用い、表１９中の実施例（実施例１９．１、１９．２および１９．５以外）を製造した。

表１９

図式２４

実施例２０．１６−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン

段階１：６−クロロ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（実施例２．１段階３；１３０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−６−（トリ−ｎ−ブチルスタンニル）ピリジン（１２２ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）（２８．０ｍｇ、０．０２４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．９ｍＬ）中混合物を脱気し、窒素雰囲気下に１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層を、飽和ＫＦ水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬで２回）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム（０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）での残留物の精製によって、４−（５−クロロピリジン−３−イル）−６−（６−メトキシピリジン−２−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを得た。ＭＳＥＳＣ_３５Ｈ_３７ＣｌＮ_６Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：６０９、実測値：６０９。

段階２：４−（５−クロロピリジン−３−イル）−６−（６−メトキシピリジン−２−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（６３．０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（１９８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（４４．１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１．０ｍＬ）中の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した。反応混合物をジクロロメタンで抽出した（１０ｍＬで３回）。合わせた有機層を水（１０ｍＬで２回）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラム（０％から１０％ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ）での残留物の精製によって、６−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンを得た。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１０．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｍ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．３１（ｍ、３Ｈ）、６．７９−６．８６（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．０８−１．１４（ｍ、２Ｈ）、３．９２−４．０７（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．３６−３．５４（ｍ、３Ｈ）、１．３９−１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．０２−１．１８（ｍ、１Ｈ）、０．８０−０．９４（ｍ、１Ｈ）、０．７５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．５５−０．７１（ｍ、４Ｈ）、０．３６−０．５２（ｍ、２Ｈ）。ＭＳＥＳＣ_３４Ｈ_３５ＣｌＮ_６Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５９５、実測値：５９５。

実施例２０．１を上記の方法に従って製造した。

表２０

図式２５

図式２６

実施例２１．１：３−｛４−（シクロブチルメトキシ）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン

段階１：４，６−ジクロロ−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（実施例２．１段階２；４００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液に、シクロブチルメタノール（３３７ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８４８ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（１０８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。窒素で１０分間パージすることで、反応混合物を脱酸素し、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（１５９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を再度窒素パージによって５分間脱酸素した。反応フラスコを密閉し、混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。有機層を、水（１０ｍＬで２回）、次に飽和ブライン（３０ｍＬで２回）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で精製して、６−クロロ−４−（シクロブチルメトキシ）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを得た。ＭＳＥＳ／ＡＰＣＩＣ_２９Ｈ_３７ＣｌＮ_４Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５０９、実測値：５０９。

段階２：６−クロロ−４−（シクロブチルメトキシ）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、Ｚｎ（ＣＮ）_２（８３ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素で１０分間パージすることで脱酸素した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ジクロロメタン付加物（５７．７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を再度５分間脱酸素した。反応フラスコを密閉し、混合物を１４０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。有機層を水（５０ｍＬで２回）と次に飽和ブライン溶液（３０ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、４−（シクロブチルメトキシ）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを得た。ＭＳＥＳ／ＡＰＣＩＣ_３０Ｈ_３７Ｎ_５Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５００、実測値：５００。

段階３および４：実施例２．１（段階５および６）について記載の手順と同様の手順を用い、４−（シクロブチルメトキシ）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボニトリルを３−｛４−（シクロブチルメトキシ）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オンに変換した。ＭＳＥＳ／ＡＰＣＩＣ_３１Ｈ_３８Ｎ_６Ｏ_４［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５５９、実測値：５５９。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．３９−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．１５（ｍ、３Ｈ）、４．６０−４．５４（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｄｄ、Ｊ＝６．７、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５−４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．０５−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．９２−３．８２（ｍ、４Ｈ）、３．４５−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．０９（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．６８−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．３２−１．２９（ｍ、３Ｈ）、１．２０−１．１６（ｍ、１Ｈ）、１．０１−０．９９（ｍ、２Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．８０−０．７７（ｍ、２Ｈ）。

実施例２１．２：３−｛４−（１−シクロブチルエトキシ）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（ジアステレオマーの混合物）

段階１：１−シクロブチルエタン−１−オール（１．７６ｇ、１７．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で６０％ＮａＨ（１．４ｇ、３５．１９ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。２０分間撹拌後、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（製造例２．３、３．５ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）を、１０分間の時間をかけてゆっくり加えた。反応液を室温に昇温させ、１６時間撹拌した。その後、氷で反応停止し、水（８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２％から１５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出）によって精製して、６−クロロ−４−（１−シクロブチルエトキシ）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを得た。ＭＳＥＳ／ＡＰＣＩＣ_２０Ｈ_２８ＣｌＮ_３Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：３６２、実測値：３６２。

段階２：６−クロロ−４−（１−シクロブチルエトキシ）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（３．５ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に、−７８℃で、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロライド・塩化リチウム錯体（ＴＨＦ／トルエン中１．０Ｍ、２９．８ｍＬ、２９．８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２．５時間撹拌し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１，３ジブロモ−５，５ジメチルヒダントイン（８．５ｇ、２９．８４ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。反応液を３０分間撹拌し、２時間かけてゆっくり室温に昇温した。０℃で飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）により反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（８％から１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出）によって精製して、２−ブロモ−６−クロロ−４−（１−シクロブチルエトキシ）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを得た。ＭＳＥＳ／ＡＰＣＩＣ_２０Ｈ_２７ＢｒＣｌＮ_３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：４４０、実測値：４４０。

段階３：マイクロ波管中、２−ブロモ−６−クロロ−４−（１−シクロブチルエトキシ）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１．５ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−３−フェニルモルホリン（７９７ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（３．６ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、マイクロ波装置において１２５℃で４５分間加熱した。次に、反応液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（８％から１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出）によって精製して、（３Ｒ）−４−（６−クロロ−４−（１−シクロブチルエトキシ）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−フェニルモルホリンを得た。ＭＳＥＳ／ＡＰＣＩＣ_３０Ｈ_３９ＣｌＮ_４Ｏ_２［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値：５２３、実測値：５２３。

段階４から６：実施例２１．１（段階２）および実施例２．１（段階５および６）について記載の手順と同様の手順に従って、（３Ｒ）−４−（６−クロロ−４−（１−シクロブチルエトキシ）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−フェニルモルホリンを、３−｛４−（１−シクロブチルエトキシ）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（ジアステレオマーの混合物）に変換した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１２．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５６−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．２４−７．１５（ｍ、３Ｈ）、５．７２−５．６５（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．００−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．９１−３．７９（ｍ、５Ｈ）、３．１２−３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．６０−２．５５（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．９４（ｍ、７Ｈ）、１．８３−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．２８−１．２４（ｍ、４Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０４−１．０１（ｍ、２Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、０．８１−０．７５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳＥＳ／ＡＰＣＩＣ_３２Ｈ_４０Ｎ_６Ｏ_４［Ｍ−Ｈ］^＋の計算値：５７１、実測値：５７１。

実施例２１．１および２１．２を上記の方法に従って製造した。

表２１

実施例２：ＦＲＥＴアッセイ
方法：ｐ５３タンパク質の結合に対する化合物の阻害活性を評価するため、ＨＤＭ２ＦＲＥＴアッセイを開発した。Ｎ末端Ｈｉｓおよびチオレドキシン標識を有する、残基１７から１２５（ｐ５３結合表面を含む、Ｓｃｉｅｎｃｅ（１９９４）２６５，３４６−３５５）を有する切断型のＨＤＭ２を、ｐＥＴ３２ａ発現ベクターで発生させ、大腸菌株ＢＬ２１（ＤＥ３）Ｒｏｓｅｔｔａで発現させた。Ｎｉ−アフィニティクロマトグラフィーと、次にＳｕｐｅｒｄｅｘ７５２６／６０カラムを用いるサイズ排除クロマトグラフィーを用いて、タンパク質を精製した。ＨＤＭ２へのｐ５３結合の阻害を評価するため、ＨＤＭ２のｐ５３結合ポケットに対する強いアフィニティを有するＦＩＴＣ標識８量体ペプチド（配列番号１：Ａｃ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｄｐｒ−Ａｃ６ｃ−（６−Ｂｒ）Ｔｒｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−ＮＨ_２；ＡｎａｌＢｉｏｃｈｅｍ．２００４Ａｕｇ１；３３１（１）：１３８−４６）を用いた。ＨＤＭ２アッセイ緩衝液は、１×リン酸緩衝生理食塩水（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１４１９０）、０．０１％ＢＳＡ（ＪａｃｋｓｏｎＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ、カタログ番号００１−０００−１６２）、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０を含むものとした。１×アッセイ緩衝液中、組換えＨＤＭ２タンパク質、ペプチドおよびＬｕｍｉ４−Ｔｂクリプタート−結合体マウス抗６×Ｈｉｓ抗体（ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号Ｔｂ６１ＨＩＳＴＬＢ）を加え、最終ＤＭＳＯ濃度が０．１％となるように化合物を含むＰｒｏｘｉＰｌａｔｅＰＬＵＳ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号６００８２６９）に移した。アッセイウェルでの試薬の最終濃度は、０．５ｎＭＨＤＭ２、０．２５ｎＭ抗ＨＩＳ（Ｔｂ標識）抗体および３ｎＭペプチドである。加湿チャンバ中にて室温で２時間インキュベートした後、次の設定：励起：ＵＶ、３４０ｎＭ、２個の発光フィルター：それぞれ５２０ｎｍおよび４９５ｎｍでのＥｎＶｉｓｉｏｎプレート読取装置でプレートの読取を行った。ｅｍ５２０／ｅｍ４９５の比率を用いて、阻害％を計算し、４−パラメータロジスティック方程式でＩＣ_５０を得た。

ＩＣ_５０の決定：用量−応答曲線を、阻害性化合物の１０点連続希釈液からの阻害データからプロットした。化合物の濃度を、ｅｍ５２０／Ｃｅｍ４９５比シグナルに対してプロットした。ＩＣ_５０値を得るため、用量−応答曲線を標準的なＳ字曲線に適合させ、非線形回帰分析によってＩＣ_５０値を誘導した。上記の表中のＩＣ_５０値は、最も近い整数に四捨五入したものである。

実施例３：細胞生存性アッセイ
さらに、化合物について、存在するＡＴＰの定量に基づいて一定期間（例えば７２時間）にわたり本発明の化合物で処理した後の培地中の生存細胞の数を測定する細胞生存性アッセイ（ＳＪＳＡ−１またはＨＣＴ−１１６細胞系）を用いて、ＨＤＭ２タンパク質での活性を調べることができる（細胞生存性、ＩＣ_５０）［ＰｒｏｍｅｇａからのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）ＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔＣｅｌｌＶｉａｂｉｌｉｔｙＡｓｓａｙ］。ＳＪＳＡ−１細胞系で求めた実施例の化合物のＩＣ_５０は、３２から７９６３ｎＭの範囲であった。ＨＣＴ−１１６細胞系で求めた実施例の化合物のＩＣ_５０は、３１から９８６６ｎＭの範囲であった。

Claims

下記式Ｉによって表される化合物または医薬として許容されるその塩。

［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＣＯＯＲ^１１、−Ｔ−ＮＨＲ^５、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ^５、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＣＯＮＲ^５ＯＲ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＯＲ^５、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＳ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、および、窒素含有５員もしくは６員の複素環、ヘテロアリールもしくはヘテロシクレニル環からなる群から選択され、ここで、アルキルおよび５員もしくは６員環は、ＯＲ^ｃ、ＳＲ^ｃ、ＮＨ_２、ニトロ、ＣＮ、アミド、ＣＯＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていても良く；
Ｒ^２は、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｗ−（ＣＲ^ａＲ^９）_ｔＲ^７および複素環からなる群から選択され、ここで、Ｗは、ＮＲ^ｃまたはＯであり、ここで、アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、ハロ、ＣＮ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＯＲ^ｃ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＮＨＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣＯＯＲ^１０、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚヘテロアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚ複素環、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚシクレニルおよび−（ＣＲ^ａ _２）_ｚヘテロシクレニルからなる群から選択されるＲ^１２で置換されていても良く、ここで、Ｒ^１２のアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクレニルおよびヘテロシクレニルは、ＯＨ、ＮＨ_２、ニトロ、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ^ｃ）_２、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣＯＯＲ^１０、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていても良く；
Ｒ^３は、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＮＲ^ｃＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＯＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＳＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＣ（Ｏ）Ｒ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＳ（Ｏ）Ｒ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＳ（Ｏ）_２Ｒ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＣＯＮＲ^ｃＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｔ−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、−Ｔ−アリール、−Ｔ−ヘテロアリール、−Ｔ−複素環、−Ｔ−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、−Ｔ−シクレニルおよび−Ｔ−ヘテロシクレニルからなる群から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクレニルおよびヘテロシクレニルは、ハロ、ＳＲ^ｃ、ＯＲ^ｃ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）ＯＲ^１１、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）Ｒ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＯＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＮＲ^ｃＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＳ（Ｏ）_２Ｒ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚヘテロアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚ複素環、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚヘテロシクレニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚシクレニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^８または−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＯ（ＣＲ^ａ _２）_ｚＹ（ＣＲ^ａ _２）_ｖＵで置換されていても良く、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、ヘテロシクレニルおよびシクレニルは、さらに、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ニトロ、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ^ｃ）_２、ＣＯＯＲ^１０、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＳＯ_２Ｒ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていることができ；
Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｍアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｍヘテロアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｍ複素環、−（ＣＲ^ａ _２）_ｍＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｍシクレニルおよび−（ＣＲ^ａ _２）_ｍヘテロシクレニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクレニルおよびヘテロシクレニルは、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ニトロ、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ^ｃ）_２、ＣＯＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケノキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていても良く；
Ｒ^５は独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−アリールおよび−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび複素環は、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_３ジアルキルアミノまたはＣＯＯＲ^１１で置換されていても良く；
Ｒ^６は独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−アリールおよび−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび複素環は、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_３ジアルキルアミノまたはＣＯＯＲ^１１で置換されていても良く；
Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、ハロ、ニトロ、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−アリール、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル複素環、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキルヘテロシクレニル、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキルシクレニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）Ｒ^５、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）ＯＲ^１０、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣＯＮＲ^５ＯＲ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＯＲ^５、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＳ（Ｏ）Ｒ^ｃまたは−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃで置換されていても良く；
Ｒ^８は独立に、Ｈ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｓ−ヘテロアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｓ−アリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｓ−複素環、−（ＣＲ^ａ _２）_ｓ−ヘテロシクレニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｓ−シクレニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｓＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール、アリール、複素環、ヘテロシクレニル、シクレニル、シクロアルキルおよびアルキルは、ＯＨ、ＮＨ_２、ニトロ、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ^ｃ）_２、ＣＯＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、複素環、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていても良く；
Ｒ^９は独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキルＯＲ^ｃ、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキルＮ（Ｒ^ｃ）_２、ＣＯＯＲ^１０、ニトロ、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、複素環またはＣ（Ｏ）ＮＨＲ^ｃで置換されていても良く；
Ｒ^１０は独立に、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚ−ヘテロアリール、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚ−アリールおよび−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚ−複素環からなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール、アリール、複素環、シクロアルキルおよびアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＯＨ、ハロまたはハロＣ_１−Ｃ_６アルキルで置換されていても良く；
Ｒ^１１は独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚヘテロアリール、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚアリールおよび−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚ複素環からなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール、アリール、複素環、シクロアルキルおよびアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＯＨ、ハロまたはハロＣ_１−Ｃ_６アルキルで置換されていても良く；
Ｒ^１７は独立に、Ｈ、ハロ、ＣＯＯＨ、オキサジアゾロン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚヘテロアリール、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚアリールおよび−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚ複素環からなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール、アリール、複素環、シクロアルキルおよびアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＯＨ、ハロまたはハロＣ_１−Ｃ_６アルキルで置換されていても良く；
Ｒ^ａは独立に、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ _２、ＯＲ^ｃ、ＮＨ_２、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_２−Ｃ_６アルケニルであり、前記アルキルまたはアルケニルは、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ＮＨ_２、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ_２−Ｃ_４アルケニルで置換されていても良く；
Ｒ^ｃは独立に、Ｈ、または、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルアミノもしくはＣ_１−Ｃ_３ジアルキルアミノで置換されていても良いＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｔは独立に、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑ−_、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑ−Ｃ（＝ＣＨ_２）−、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−（ＣＲ^ａ _２）_ｑ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑ−Ｃ（＝ＮＨ）−または−Ｃ（＝ＮＨ）−（ＣＲ^ａ _２）_ｑ−であり；
Ｙは、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ−、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）−または−ＮＲ^ｃ−であり；
Ｕは、Ｈ、ＣＯＯＲ^１１、ＯＨ、ヘテロアリールまたは複素環であり；
ｎは独立に、０、１、２または３であり；
ｍは独立に、０、１または２であり；
ｑは独立に、０、１、２または３であり；
ｓは独立に、０、１または２であり；
ｔは独立に、１または２であり；
ｖは独立に、１、２、３または４であり；
ｚは独立に、０、１、２、３または４である］。
下記式Ｉによって表される請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。

［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＣＯＯＲ^１１、−Ｔ−ＮＨＲ^５、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ^５、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＣＯＮＲ^５ＯＲ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＯＲ^５、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＳ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、および、窒素含有５員もしくは６員複素環、ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環からなる群から選択され、ここで、アルキルおよび５員もしくは６員環は、ＯＲ^ｃ、ＳＲ^ｃ、ＮＨ_２、ニトロ、ＣＮ、アミド、ＣＯＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていても良く；
Ｒ^２は、アリール、ヘテロアリール、−Ｗ−（ＣＲ^ａＲ^９）_ｔＲ^７および複素環からなる群から選択され、ここで、Ｗは、ＮＲ^ｃまたはＯであり、ここで、アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、ハロ、ＣＮ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＯＲ^ｃ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＮＨＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚヘテロアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚ複素環、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚシクレニルおよび−（ＣＲ^ａ _２）_ｚヘテロシクレニルからなる群から選択されるＲ^１２で置換されていても良く、ここで、Ｒ^１２のアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクレニルおよびヘテロシクレニルは、ＯＨ、ＮＨ_２、ニトロ、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ^ｃ）_２、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣＯＯＲ^１０、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていても良く；
Ｒ^３は、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＮＲ^ｃＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＯＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＳＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＣ（Ｏ）Ｒ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＳ（Ｏ）Ｒ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＳ（Ｏ）_２Ｒ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＣＯＮＲ^ｃＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｔ−アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、−Ｔ−アリール、−Ｔ−ヘテロアリール、−Ｔ−複素環、−Ｔ−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、−Ｔ−シクレニルおよび−Ｔ−ヘテロシクレニルからなる群から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクレニルおよびヘテロシクレニルは、ハロ、ＯＲ^ｃ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）ＯＲ^１１、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）Ｒ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＯＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＮＲ^ｃＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＳ（Ｏ）_２Ｒ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚヘテロアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚ複素環、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚヘテロシクレニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚシクレニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^８または−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＯ（ＣＲ^ａ _２）_ｚＹ（ＣＲ^ａ _２）_ｖＵで置換されていても良く、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、ヘテロシクレニルおよびシクレニルは、さらに、ＯＨ、ＮＨ_２、ニトロ、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ^ｃ）_２、ＣＯＯＲ^１０、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていることができ；
Ｒ^４は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル_、−（ＣＲ^ａ _２）_ｍアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｍヘテロアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｍ複素環、−（ＣＲ^ａ _２）_ｍＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｍシクレニルおよび−（ＣＲ^ａ _２）_ｍヘテロシクレニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクレニルおよびヘテロシクレニルは、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ニトロ、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ^ｃ）_２、ＣＯＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケノキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていても良く；
Ｒ^５は独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−アリールおよび−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび複素環は、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_３ジアルキルアミノまたはＣＯＯＲ^１１で置換されていても良く；
Ｒ^６は独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−アリールおよび−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび複素環は、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_３ジアルキルアミノまたはＣＯＯＲ^１１で置換されていても良く；
Ｒ^７は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、ハロ、ニトロ、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−アリール、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル複素環、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキルヘテロシクレニル、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキルシクレニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）Ｒ^５、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）ＯＲ^１０、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣＯＮＲ^５ＯＲ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＯＲ^５、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＳ（Ｏ）Ｒ^ｃまたは−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃで置換されていても良く；
Ｒ^８は独立に、Ｈ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｓ−ヘテロアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｓ−アリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｓ−複素環、−（ＣＲ^ａ _２）_ｓ−ヘテロシクレニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｓ−シクレニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｓＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール、アリール、複素環、ヘテロシクレニル、シクレニル、シクロアルキルおよびアルキルは、ＯＨ、ＮＨ_２、ニトロ、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ^ｃ）_２、ＣＯＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていても良く；
Ｒ^９は独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキルＯＲ^ｃ、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキルＮ（Ｒ^ｃ）_２、ＣＯＯＲ^１０、ニトロ、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、複素環またはＣ（Ｏ）ＮＨＲ^ｃで置換されていても良く；
Ｒ^１０は独立に、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚ−ヘテロアリール、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚ−アリールおよび−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚ−複素環からなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール、アリール、複素環、シクロアルキルおよびアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＯＨ、ハロまたはハロＣ_１−Ｃ_６アルキルで置換されていても良く；
Ｒ^１１は独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚヘテロアリール、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚアリールおよび−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚ複素環からなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール、アリール、複素環、シクロアルキルおよびアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＯＨ、ハロまたはハロＣ_１−Ｃ_６アルキルで置換されていても良く；
Ｒ^１７は独立に、Ｈ、ハロ、ＣＯＯＨ、オキサジアゾロン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚヘテロアリール、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚアリールおよび−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚ複素環からなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール、アリール、複素環、シクロアルキルおよびアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＯＨ、ハロまたはハロＣ_１−Ｃ_６アルキルで置換されていても良く；
Ｒ^ａは独立に、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ _２、ＯＲ^ｃ、ＮＨ_２、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_２−Ｃ_６アルケニルであり、前記アルキルまたはアルケニルは、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ＮＨ_２、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ_２−Ｃ_４アルケニルで置換されていても良く；
Ｒ^ｃは独立に、Ｈ、または、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルアミノもしくはＣ_１−Ｃ_３ジアルキルアミノで置換されていても良いＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｔは独立に、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑ−_、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑ−Ｃ（＝ＣＨ_２）−、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−（ＣＲ^ａ _２）_ｑ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑ−Ｃ（＝ＮＨ）−または−Ｃ（＝ＮＨ）−（ＣＲ^ａ _２）_ｑ−であり；
Ｙは、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ−、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）−または−ＮＲ^ｃ−であり；
Ｕは、Ｈ、ＣＯＯＲ^１１、ＯＨ、ヘテロアリールまたは複素環であり；
ｎは独立に、０、１、２または３であり；
ｍは独立に、０、１または２であり；
ｑは独立に、０、１、２または３であり；
ｓは独立に、０、１または２であり；
ｔは独立に、１または２であり；
ｖは独立に、１、２、３または４であり；
ｚは独立に、０、１、２、３または４である］。
Ｒ^１が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＣＯＯＲ^１１、−Ｔ−ＮＨＲ^５、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＣ（Ｏ）Ｒ^５、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＣＯＮＲ^５ＯＲ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＯＲ^５、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＳ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｎＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、および、窒素含有の５員複素環、ヘテロアリールまたはヘテロシクレニル環からなる群から選択され、ここで、アルキルおよび５員環は、ＯＲ^ｃ、ＳＲ^ｃ、ＮＨ_２、ニトロ、ＣＮ、アミド、ＣＯＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていても良く；
Ｒ^２が、アリール、ヘテロアリール、−Ｗ−（ＣＲ^ａＲ^９）_ｔＲ^７および複素環からなる群から選択され、ここで、Ｗは、ＮＲ^ｃまたはＯであり、ここで、アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、ハロ、ＣＮ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＯＲ^ｃ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＮＨＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣＯＯＲ^１０、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚヘテロアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚ複素環、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚシクレニルおよび−（ＣＲ^ａ _２）_ｚヘテロシクレニルからなる群から選択されるＲ^１２で置換されていても良く、ここで、Ｒ^１２のアルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクレニルおよびヘテロシクレニルは、ＯＨ、ＮＨ_２、ニトロ、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ^ｃ）_２、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣＯＯＲ^１０、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていても良く；
Ｒ^３が、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＮＲ^ｃＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＯＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＳＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＣ（Ｏ）Ｒ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＳ（Ｏ）Ｒ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＳ（Ｏ）_２Ｒ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＣＯＮＲ^ｃＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｔ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、−Ｔ−アリール、−Ｔ−ヘテロアリール、−Ｔ−複素環、−Ｔ−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、−Ｔ−シクレニルおよび−Ｔ−ヘテロシクレニルからなる群から選択され、
ここで、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクレニルおよびヘテロシクレニルは、ハロ、ＳＨ、ＯＲ^ｃ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）ＯＲ^１１、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）Ｒ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＯＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＮＲ^ｃＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＳ（Ｏ）_２Ｒ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚヘテロアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚ複素環、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚヘテロシクレニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚシクレニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^８または−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＯ（ＣＲ^ａ _２）_ｚＹ（ＣＲ^ａ _２）_ｖＵで置換されていても良く、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、ヘテロシクレニルおよびシクレニルは、さらに、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ニトロ、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ^ｃ）_２、ＣＯＯＲ^１０、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていることができ；
Ｒ^４が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル_、−（ＣＲ^ａ _２）_ｍアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｍヘテロアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｍ複素環、−（ＣＲ^ａ _２）_ｍＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｍシクレニルおよび−（ＣＲ^ａ _２）_ｍヘテロシクレニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクレニルおよびヘテロシクレニルは、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ニトロ、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ^ｃ）_２、ＣＯＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケノキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていても良く；
Ｒ^５が独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−アリールおよび−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび複素環は、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_３ジアルキルアミノまたはＣＯＯＲ^１１で置換されていても良く；
Ｒ^６が独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−アリールおよび−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび複素環は、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルアミノ、Ｃ_１−Ｃ_３ジアルキルアミノまたはＣＯＯＲ^１１で置換されていても良く；
Ｒ^７が、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、ハロ、ニトロ、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル−アリール、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキル複素環、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキルヘテロシクレニル、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキルシクレニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＮＨＲ^５、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＮＲ^５ＳＯ_２Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＳＯ_２ＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）Ｒ^５、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）ＯＲ^１０、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣＯＮＲ^５Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣＯＮＲ^５ＯＲ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＮＲ^５Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＯＲ^５、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＳ（Ｏ）Ｒ^ｃまたは−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＳ（Ｏ）_２Ｒ^ｃで置換されていても良く；
Ｒ^８が独立に、Ｈ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｓ−ヘテロアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｓ−アリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｓ−複素環、−（ＣＲ^ａ _２）_ｓ−ヘテロシクレニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｓ−シクレニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｓＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール、アリール、複素環、ヘテロシクレニル、シクレニル、シクロアルキルおよびアルキルは、ＯＨ、ＮＨ_２、ニトロ、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ^ｃ）_２、ＣＯＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていても良く；
Ｒ^９が独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、−Ｃ_０−Ｃ_６アルキルＯＲ^ｃ、Ｃ_０−Ｃ_６アルキルＮ（Ｒ^ｃ）_２、ＣＯＯＲ^１０、ニトロ、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、複素環またはＣ（Ｏ）ＮＨＲ^ｃで置換されていても良く；
Ｒ^１０が独立に、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚ−ヘテロアリール、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚ−アリールおよび−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚ−複素環からなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール、アリール、複素環、シクロアルキルおよびアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＯＨ、ハロまたはハロＣ_１−Ｃ_６アルキルで置換されていても良く；
Ｒ^１１は独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚヘテロアリール、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚアリールおよび−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚ複素環からなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール、アリール、複素環、シクロアルキルおよびアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＯＨ、ハロまたはハロＣ_１−Ｃ_６アルキルで置換されていても良く；
Ｒ^１７が独立に、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚヘテロアリール、−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚアリールおよび−（ＣＲ^ｃ _２）_ｚ複素環からなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール、アリール、複素環、シクロアルキルおよびアルキルは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＯＨ、ハロまたはハロＣ_１−Ｃ_６アルキルで置換されていても良く；
Ｒ^ａが独立に、Ｈ、ＯＲ^ｃ、ＮＨ_２、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_２−Ｃ_６アルケニルであり、前記アルキルまたはアルケニルは、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ＮＨ_２、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ_２−Ｃ_４アルケニルで置換されていても良く；
Ｒ^ｃが独立に、Ｈ、または、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルアミノまたはＣ_１−Ｃ_３ジアルキルアミノで置換されていても良いＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｔが独立に、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑ−、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑ−Ｃ（＝ＣＨ_２）−、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−（ＣＲ^ａ _２）_ｑ−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑ−Ｃ（＝ＮＨ）−または−Ｃ（＝ＮＨ）−（ＣＲ^ａ _２）_ｑ−であり；
Ｙが、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ−、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）−または−ＮＲ^ｃ−であり；
Ｕが、Ｈ、ＣＯＯＲ^１１、ＯＨ、ヘテロアリールまたは複素環であり；
ｎが独立に、０、１、２または３であり；
ｍが独立に、０、１または２であり；
ｑが独立に、０、１、２または３であり；
ｓが独立に、０、１または２であり；
ｔが独立に、１または２であり；
ｖが独立に、１、２、３または４であり；
ｚが独立に、０、１、２または３である、請求項２に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
Ｒ^１が、ＣＯＯＲ^１１、−ＮＨＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＣＯＮＲ^ｃＯＲ^ｃ、−ＯＲ^ｃ、および、窒素含有の５員ヘテロシクレニルまたはヘテロアリール環からなる群から選択され、ここで、５員環は、ＯＲ^ｃ、ＳＲ^ｃ、ＮＨ_２、ニトロ、ＣＮ、アミド、ＣＯＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていても良く；
Ｒ^２が、アリール、ヘテロアリール、Ｗ−（ＣＲ^ａＲ^９）Ｒ^７および複素環からなる群から選択され、ここで、Ｗは、ＮＲ^ｃまたはＯであり、ここで、アリール、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロ、ＣＮ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（ＣＲ^ａ _２）ＯＲ^ｃおよび−（ＣＲ^ａ _２）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃからなる群から選択されるＲ^１２で置換されていても良く、ここで、Ｒ^１２のアルキルは、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣＯＮ（Ｒ^ｃ）_２で置換されていても良く；
Ｒ^３が、−ＮＲ^ｃＲ^８、−ＯＲ^８、−ＳＲ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^８、−ＣＯＮＲ^ｃＲ^８、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）Ｒ^８、−Ｔ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、−Ｔ−アリール、−Ｔ−ヘテロアリール、−Ｔ−複素環、−Ｔ−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、−Ｔ−シクレニルおよび−Ｔ−ヘテロシクレニルからなる群から選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクレニルおよびヘテロシクレニルは、ハロ、ＯＲ^ｃ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）ＯＲ^１１、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）Ｒ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＯＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＮＲ^ｃＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＳ（Ｏ）_２Ｒ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚヘテロアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚ複素環、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^８または−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＯ（ＣＲ^ａ _２）_ｚＹ（ＣＲ^ａ _２）_ｖＵで置換されていても良く、
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環は、さらに、ＯＨ、ハロまたはＣ_２−Ｃ_６アルケニルで置換されていることができ；
Ｒ^４が、−（ＣＲ^ａ _２）アリール、−（ＣＲ^ａ _２）ヘテロアリール、−（ＣＲ^ａ _２）複素環、−（ＣＲ^ａ _２）Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ａ _２）シクレニルおよび−（ＣＲ^ａ _２）ヘテロシクレニルからなる群から選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクレニルおよびヘテロシクレニルは、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ニトロ、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ^ｃ）_２、ＣＯＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケノキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていても良く；
Ｒ^７が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび複素環からなる群から選択され、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールまたは複素環は、ハロ、ニトロ、ＣＮ、−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＯＲ^ｃで置換されていても良く；
Ｒ^８が独立に、−（ＣＲ^ａ _２）−ヘテロアリール、−（ＣＲ^ａ _２）−アリール、−（ＣＲ^ａ _２）−複素環、−（ＣＲ^ａ _２）−ヘテロシクレニル、−（ＣＲ^ａ _２）シクレニル、−（ＣＲ^ａ _２）シクロアルキルおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、ここで、ヘテロアリール、アリール、複素環、ヘテロシクレニル、シクレニル、シクロアルキルおよびアルキルは、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキルまたはハロ基で置換されていても良く；
Ｒ^９が、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３ハロアルキルまたはＣ_３−Ｃ_４シクロアルキルであり、ここで、アルキルまたはシクロアルキルは、ＯＲ^ｃ、Ｎ（Ｒ^ｃ）_２、複素環、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２またはＣ（Ｏ）ＮＨＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換されていても良く；
Ｒ^１１が独立に、ＨおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、ここで、アルキルは、ＯＨまたはハロで置換されていても良く；
Ｒ^１７が独立に、Ｈおよびハロからなる群から選択され；
Ｒ^ａが独立に、Ｈ、ＯＲ^ｃ、ＮＨ_２、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_２−Ｃ_６アルケニルであり、前記アルキルまたはアルケニルは、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、ＮＨ_２、Ｆ、ＣＦ_３、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ_２−Ｃ_４アルケニルで置換されていても良く；
Ｒ^ｃが独立に、Ｈ、または、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、ＯＨ、ハロ、ＮＨ_２、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルアミノもしくはＣ_１−Ｃ_３ジアルキルアミノで置換されていても良いＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｔが、独立に、−（ＣＲ^ａ _２）_ｑ−または−Ｃ（＝ＣＨ_２）−であり；
Ｙが、結合、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ−、−ＮＲ^ｃＣ（Ｏ）−または−ＮＲ^ｃ−であり；
Ｕが、Ｈ、ＣＯＯＲ^１１、ＯＨ、ヘテロアリールまたは複素環であり；
ｑが独立に、０または１であり；
ｖが独立に、１または２であり；そして
ｚが独立に、０、１または２である、請求項３に記載の化合物。
Ｒ^１が、ＣＯＯＲ^１１、−ＮＨＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｃ、−ＣＯＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＣＯＮＲ^ｃＯＲ^ｃ、−ＯＲ^ｃ、および、窒素含有の５員ヘテロシクレニル環からなる群から選択され、ここで、５員環は、ＯＲ^ｃ、ＳＲ^ｃ、ＮＨ_２、ニトロ、ＣＮ、アミド、ＣＯＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていても良く；
Ｒ^２が、アリール、ヘテロアリールおよび−ＮＲ^ｃ−（ＣＲ^ａＲ^９）Ｒ^７からなる群から選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよび−（ＣＲ^ａ _２）ＯＲ^ｃからなる群から選択されるＲ^１２で置換されていても良く、ここで、Ｒ^１２のアルキルは、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣＯＮ（Ｒ^ｃ）_２で置換されていても良く；
Ｒ^３が、−Ｔ−アリール、−Ｔ−ヘテロアリールおよび−Ｔ−複素環からなる群から選択され、ここで、ヘテロアリールおよび複素環は、ハロ、ＯＲ^ｃ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）ＯＲ^１１、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）Ｒ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＯＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＮＲ^ｃＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＳ（Ｏ）_２Ｒ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚヘテロアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚ複素環、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^８または−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＯ（ＣＲ^ａ _２）_ｚＹ（ＣＲ^ａ _２）_ｖＵで置換されていても良く；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環は、さらに、ＯＨ、ハロまたはＣ_２−Ｃ_６アルケニルで置換されていることができ；
Ｒ^４が、−（ＣＲ^ａ _２）アリール、−（ＣＲ^ａ _２）Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルおよび−（ＣＲ^ａ _２）Ｃ_３−Ｃ_６シクレニルからなる群から選択され、ここで、アリール、シクロアルキルおよびシクレニルは、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ_２、ニトロ、ＣＮ、ＣＯＮ（Ｒ^ｃ）_２、ＣＯＯＲ^１１、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケノキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６ヒドロキシアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、ハロ基、ヒドロキシアルコキシ、−ＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノまたはジ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノで置換されていても良く；
Ｒ^７が、場合によりハロ、ニトロ、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたは−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＯＲ^ｃで置換されていても良い、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルであり；
Ｒ^９がＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^１７がＨであり；
他の全ての置換基が、請求項３で定義の通りである、請求項３に記載の化合物。
Ｒ^１が、ＣＯＯＨ、または、テトラゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾロン、ジヒドロ−オキサジアゾリル、トリアゾリル、ジヒドロ−トリアゾリル、ジヒドロ−トリアゾロン、ピロリジニルおよびイミダゾリルからなる群から選択される、窒素含有の５員ヘテロアリール、複素環もしくはヘテロシクレニル環であり、ここで、窒素含有の５員環は、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、ＮＨ_２、ＯＲ^ｃ、ＳＲ^ｃ、ＣＯＯＨまたは−ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃで置換されていても良い、請求項３から４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^１がＣＯＯＨ、

であり、ここで、Ｒ^ｄがＣＨ_３またはＨである、請求項３から４のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^１が、ＣＯＯＨ、

である請求項３から５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^２が、

であり；
Ｒ^ｅが、Ｈ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）ＯＲ^１０、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_３アルキルまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
ＫおよびＬが、独立に、ＣＲ^１４またはＮであり；
Ｒ^１４が独立に、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＯＲ^ｃ、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚヘテロアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚ複素環、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚシクレニルまたは−（ＣＲ^ａ _２）_ｚヘテロシクレニルであり、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、シクレニルまたはヘテロシクレニルは、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_３アルキルまたはＣＯＮ（Ｒ^ｃ）_２で置換されていても良く；そして
ｈが０または１である、請求項３および７から８のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^３が、場合によりハロ、ＯＲ^ｃ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）ＯＲ^１１、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）Ｒ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＯＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＮＲ^ｃＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＳ（Ｏ）_２Ｒ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^８、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚヘテロアリール、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚ複素環、−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^８または−（ＣＲ^ａ _２）_ｚＯ（ＣＲ^ａ _２）_ｚＹ（ＣＲ^ａ _２）_ｖＵで置換されていても良い−Ｔ−複素環であり；
前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環は、さらに、ＯＨ、ハロまたはＣ_２−Ｃ_６アルケニルで置換されていることができる、請求項３から４および６から９のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^３が

であり；
Ｘが、ＮＲ^１９、ＣＲ^１６ _２、ＳまたはＯであり；
Ｒ^１５が独立に、フェニル、５員もしくは６員の複素環またはヘテロアリール、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルケニル、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、アミノ、ＣＮ、ＯＨおよびＳＨからなる群から選択され；二つの隣接するＲ^１５は、縮合Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたは複素環を形成しており；二つの隣接しないＲ^１５は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキレンを形成しており；
または同一の炭素原子に結合した２個のＲ^１５は、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルまたは複素環を形成しており、
ここで、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環は、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルケニル、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、アミノ、ＣＮ、ＯＨおよびＳＨからなる群から選択されるＲ^１３で置換されていても良く；
Ｒ^１６が独立に、Ｈ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルケニル、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、アミノ、ＣＮ、ＯＨおよびＳＨからなる群から選択され；
Ｒ^１９が独立に、Ｈ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルおよびＣ_２−Ｃ_６アルケニルからなる群から選択され；
ｆが、０、１または２であり；
ｇが、０、１または２であり；
ｊが独立に、０、１、２、３、４、５、６、７または８である、請求項３および７から９のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^３が、

であり；
環Ｂが、縮合Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルであり；
Ｘが、ＣＲ^１６ _２、ＳまたはＯであり；
Ｒ^１３、Ｒ^１５およびＲ^１６が、独立に、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルケニル、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、アミノ、ＣＮ、ＯＨまたはＳＨであり；
ｒが独立に、０、１、２、３、４、５、６、７または８であり；そして
ｊが独立に、０、１、２、３または４である、請求項３および７から９のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^３が、

であり；
Ｘが、ＣＨ_２またはＯであり；
Ｒ^１８およびＲ^２０が、独立に、Ｈ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロＣ_２−Ｃ_６アルケニル、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、アミノ、ＣＮ、ＯＨまたはＳＨであり；そして
ｆが０、１または２である、請求項３および７から９のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^４が−ＣＨ_２−Ｙまたは−ＣＨ_２（ＣＨ_３）−Ｙであり、ここで、Ｙが、場合によりハロＣ_１−Ｃ_３アルキル、ハロＣ_２−Ｃ_３アルケニル、ハロ、Ｃ_３−Ｃ_４シクロアルキル、ハロＣ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_２−Ｃ_３アルケノキシ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_２−Ｃ_３アルケニル、アミノ、ＣＮ、ＯＨまたはＳＨで置換されていても良い、フェニルまたはシクロヘキシルである、請求項３から１３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^１が、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、

であり；
ここで、Ｒ^ｄが、メチルまたはＨであり；
Ｒ^２が、

であり、
Ｒ_ｊが、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ^ｈが独立に、ハロ、ＮＲ^ｃＲ^ｃ、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_４アルキル、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルＯＣ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４アルコキシであり；
ａが０、１または２であり；
Ｒ^３が、

であり、
Ｘが、Ｏ、Ｓ、ＮＲ^１６、ＣＲ^１６ _２またはＳＯ_２であり；
Ｒ^１５が独立に、フェニル、５員もしくは６員のヘテロアリール、複素環、ハロＣ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_６アルコキシＣ_０−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシＣ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシＣ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシＣ_３−Ｃ_５シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ _２およびヒドロキシＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群から選択され；
二つの隣接しないＲ^１５は、Ｃ_２−Ｃ_３アルキレン架橋を形成しており；
二つの隣接するＲ^１５は、縮合Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたは４、５もしくは６員の複素環を形成しており；
または同一の炭素原子に結合した２個のＲ^１５は、＝Ｏ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたは５員もしくは６員の複素環を形成しており、
ここで、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環は、ハロまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換されていても良く；
Ｒ^１６が独立に、Ｈ、ハロＣ_１−Ｃ_３アルキル、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_３アルコキシＣ_０−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシＣ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ _２、Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^ｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｃおよびヒドロキシＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^ｃが独立に、Ｈ、または、ハロもしくはＣ_１−Ｃ_３アルコキシで置換されていても良いＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ ^ｆが独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはＣ_３−Ｃ_４シクロアルキルであり、ここで、アルキルまたはシクロアルキルは、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシまたは４から６員の複素環で置換されていても良く；
ｆが０、１または２であり；
ｇが０または１であり；
ｊが独立に、０、１または２であり；
またはＲ^３が、ＮＲ^８Ｒ^ｃ、Ｔ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｔ−アリール、−Ｔ−ヘテロアリール、Ｔ−複素環またはＴ−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環およびシクロアルキルは、ハロ、ＯＲ^ｃ、ＳＲ^ｃ、ＳＯ_２Ｒ^ｃ、ハロＣ_１−Ｃ_３アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_３アルコキシまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換されていても良く；
Ｒ^８が、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルまたは複素環であり、ここで、アルキル、アリールまたは複素環は、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシまたはハロＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換されていても良く；
Ｔが独立に、−（ＣＲ^ａ _２）−_、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ^ａが独立に、Ｈ、ＯＲ^ｃ、ハロまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり、前記アルキルは、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、ハロまたはハロＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換されていても良く；
Ｒ^４が、

であり、
Ｒ^ｂおよびＲ^ｓが独立に、Ｈ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_３アルキルまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^ｇが、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^ｃまたはメチルであり；
ｉおよびｌが、独立に、０、１、２、３、４または５であり；そして
ｅが、０、１または２である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^１が、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＳＯ_２Ｒ^ｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃＳＯ_２ＮＲ^ｃＲ^ｃ、

であり、ここで、Ｒ^ｄは、メチルまたはＨであり；
Ｒ^２が、

であり；
Ｒ^ｈが独立に、ハロ、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_４アルキル、ヒドロキシＣ_１−Ｃ_４アルコキシ、−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルＯＣ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルまたはＣ_１−Ｃ_４アルコキシであり；
ａが、０、１または２であり；
Ｒ^３が、

であり；
Ｘが、ＮＲ^１６、ＣＲ^１６ _２またはＳＯ_２であり；
Ｒ^１５が独立に、フェニル、５員もしくは６員のヘテロアリール、複素環、ハロＣ_１−Ｃ_３アルキル、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_３アルコキシＣ_０−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシＣ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ _２およびヒドロキシＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群から選択され；
二つの隣接しないＲ^１５は、Ｃ_２−Ｃ_３アルキレン架橋を形成しており；
二つの隣接するＲ^１５は、縮合Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたは５員もしくは６員の複素環を形成しており；
または同一の炭素原子に結合した２個のＲ^１５は、＝Ｏ、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたは５員もしくは６員の複素環を形成しており、
ここで、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたは複素環は、ハロまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換されていても良く；
Ｒ^１６が独立に、ハロＣ_１−Ｃ_３アルキル、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_３アルコキシＣ_０−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシＣ_１−Ｃ_３アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｆ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ _２およびヒドロキシＣ_１−Ｃ_３アルキルからなる群から選択され；
Ｒ^ｃが独立に、Ｈ、または、ハロで置換されていても良いＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^ｆが独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルまたはＣ_３−Ｃ_４シクロアルキルであり；
ｆが、０、１または２であり；
ｇが、０または１であり；
ｊが独立に、０、１または２であり；
またはＲ^３が、ＮＲ^８Ｒ^ｃ、Ｔ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｔ−アリール、−Ｔ−ヘテロアリール、Ｔ−複素環またはＴ−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルであり、ここで、アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環およびシクロアルキルは、ハロ、ＯＲ^ｃ、ＳＯ_２Ｒ^ｃ、ハロＣ_１−Ｃ_３アルキル、ハロＣ_１−Ｃ_３アルコキシまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換されていても良く；
Ｒ^８が、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、アリールＣ_１−Ｃ_６アルキルまたは複素環であり、ここで、アルキル、アリールまたは複素環は、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシまたはハロＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換されていても良く；
Ｔが独立に、−（ＣＲ^ａ _２）−、−Ｃ（＝ＣＨ_２）−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ^ａが独立に、Ｈ、ＯＲ^ｃ、ハロまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり、前記アルキルは、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、ハロまたはハロＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換されていても良く；
Ｒ^４が、

であり；
Ｒ^ｂおよびＲ^ｓが、独立に、Ｈ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_３アルキルまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^ｇが、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^ｃまたはメチルであり；
ｉおよびｌが独立に、０、１、２、３、４または５であり；そして、
ｅが０、１または２である、請求項２に記載の化合物。
Ｒ^１が、ＣＯＯＨ、

であり；
Ｒ^２が、

であり、そして、Ｒ^ｅがハロである、請求項２または１６に記載の化合物。
Ｒ^４が、

であり；
Ｒ^ｂが独立に、Ｈ、ハロ、ハロＣ_１−Ｃ_３アルキルまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ ^ｇが、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^ｃまたはメチルであり；
Ｒ^ｃが独立に、Ｈ、または、ハロで置換されていても良いＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
ｌが、０、１、２、３、４または５であり；
ｅが、０、１または２である、請求項２、１６または１７に記載の化合物。
（Ｒ）−４−（（１−シクロブチルエチル）アミノ）−２−（４−イソプロピルピリジン−２−イル）−７−メチル−３−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛［（１Ｒ）−１−シクロブチルエチル］アミノ｝−２−［４−（１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛［（１Ｒ）−１−シクロブチルエチル］アミノ｝−２−（３−メチルフェニル）−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−｛［（１Ｒ）−１−シクロブチルエチル］アミノ｝−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［４−（１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
５−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−｛３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−４−（３−メチルフェニル）−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（３−クロロフェニル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
５−｛４−（３−クロロフェニル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（オクタヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
５−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
５−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（４ａＳ，７ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
５−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（オクタヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ）−２−（１−メトキシ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（４ａＳ，７ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
５−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（３Ｒ，５Ｒ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
５−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（３Ｓ，５Ｓ）−３，５−ジメチルモルホリン−４−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［６−（トリフルオロメチル）−２−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（３−エチルモルホリン−４−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（２−オキサ−５−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（２，５−ジメチルモルホリン−４−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（３−メチル−１，４−オキサゼパン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［２−（１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［３−（２−フルオロフェニル）モルホリン−４−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［２−（１−メトキシエチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（２，３−ジメチルピロリジン−１−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（２−シクロプロピルピロリジン−１−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−１−イル）−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛２−（５−アザスピロ［３．４］オクタ−５−イル）−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［２−（１，１−ジメチルプロピル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［２−（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（２Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；および
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
からなる群から選択される請求項３に記載の化合物；
またはその立体異性体；
または医薬として許容されるその塩；
またはその立体異性体の医薬として許容される塩。
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［２−（４−メチル−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸；
４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（トランス−２−メチル−５−フェニルモルホリン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（ヘキサヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
１−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｄ−プロリンアミド；
１−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｄ−プロリンアミド；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［２−（３−エチル−５−メチルイソキサゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−｛２−［（１−メチルエトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−｛２−［（トリフルオロメトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（トランス−２，３−ジメチルモルホリン−４−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（７−オキサ−１−アザスピロ［４．４］ノナ−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（８−オキサ−１−アザスピロ［４．５］デカ−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−１（５Ｈ）−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（２Ｓ）−２−（１，３−チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［２−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［２−（３，５−ジメチルイソキサゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
１−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−エチル−Ｄ−プロリンアミド；
（５Ｒ）−４−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，５−ジメチルピペラジン−２−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｒ）−５−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（３−メチル−１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛２−［（２Ｒ）−４−アセチル−２−メチルピペラジン−１−イル］−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（シクロプロピルカルボニル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛２−［（２Ｒ，６Ｒ）−４−アセチル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（シクロプロピルカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［シクロペンチル（エトキシ）メチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
５−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［シクロペンチル（エトキシ）メチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（１−エトキシエチル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（１−エトキシプロピル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−２−（１−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−２−（１−プロポキシプロピル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［エトキシ（フェニル）メチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２，４−ジフルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（１−ヒドロキシ−２−メトキシ−１−フェニルエチル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（エトキシ（ピリジン−２−イル）メチル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（エトキシ（ピリジン−３−イル）メチル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２−フルオロフェニル）カルボニル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［１−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［１−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−フルオロエチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（１−フェニルエテニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシ−１−フェニルエチル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
および
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（１−メチリデンブチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
からなる群から選択される請求項２に記載の化合物；
またはその立体異性体；
または医薬として許容されるその塩；
またはその立体異性体の医薬として許容される塩。
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［メチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（（トランス−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［２−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
１−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−プロリンアミド；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２−フルオロフェニル）アミノ］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［２−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタ−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−２−メチルプロピル）（メチル）アミノ］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［２−（２−メチル−１，３−チアゾール−４−イル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［エチル（２−メトキシエチル）アミノ］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
１−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−プロリンアミド；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシエチル）（プロピル）アミノ］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（１−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
１−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−エチル−Ｌ−プロリンアミド；
３−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［シス−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［トランス−４−メトキシ−２−メチルピペリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（４ａＳ，７ａＳ）−４−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１−メチルオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−２−オン；
４−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−５−エチル−１−メチルピペラジン−２−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］ピリジン−１（５Ｈ）−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，８ａＲ）−１−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］オクタヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸ベンジル；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（４ａＲ，８ａＲ）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛２−［（４ａＲ，８ａＲ）−６−ベンジルオクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１−イル］−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−７−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−（１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（３−ヒドロキシオクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（１−メトキシシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−（１−メトキシシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（３−メチルチオモルホリン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（ジフルオロメチル）−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−エトキシ−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（４ａＲ，７ａＲ）−４−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１−エチルオクタヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−２−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（２−メトキシエトキシ）−２−（１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（トランス）−５，５−ジフルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（トランス）−３−メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｒ，３Ｒ）−３−エチル−２−メチルモルホリン−４−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（トランス）−６，６−ジフルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−ピリジン−２−イルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（ヘキサヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（２−メチルヘキサヒドロ−４Ｈ，５Ｈ−ピラノ［４，３−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（トランス）−ヘキサヒドロ−４Ｈ−フロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−４−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（トランス）−６−フルオロヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（ヘキサヒドロ−２Ｈ−シクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサゼピン−５（５ａＨ）−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（２，２，３−トリメチルモルホリン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（２−メチルオクタヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛２−（ベンジルアミノ）−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−１−メチルエチル）アミノ］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛２−［ベンジル（メチル）アミノ］−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（２−メチルヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（２Ｒ，３Ｒ）−２，３，６−トリメチルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２−メトキシ−１−メチルエチル）（メチル）アミノ］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（ピリジン−２−イルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［メチル（フェニル）アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［メチル（フェニル）アミノ］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（フェニルアミノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−（１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル）−２−（（Ｒ）−３−メチルモルホリノ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（５Ｒ）−４−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−１，５−ジメチルピペラジン−２−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−（フルオロメチル）−４−メトキシピロリジン−１−イル］−３−［１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（プロパン−２−イル）ピロリジン−１−イル］−３−［１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−３−［１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１−イル］−３−［１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（３Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４、５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸エチル；
（３Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−エチル−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミド；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−プロパノイルピペラジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（シクロブチルカルボニル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛２−［（２Ｒ，６Ｒ）−４−ブタノイル−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（３Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸メチル；
（３Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸１−メチルエチル；
（３Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジメチル−Ｎ−プロピルピペラジン−１−カルボキサミド；
（３Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−３，５−ジメチル−Ｎ−（１−メチルエチル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
３−｛２−（４−アセチル−２，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［４−（シクロプロピルカルボニル）−２，３−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（２−メチルプロパノイル）ピペラジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−４−（シクロプロピルカルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛２−［（４ａＲ，７ａＲ）−４−アセチルオクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−１−イル］−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−４−（ジフルオロアセチル）オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−４−（シクロブチルカルボニル）オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
（３Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ，３，５−テトラメチルピペラジン−１−カルボキサミド；
（３Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−Ｎ−エチル−Ｎ，３，５−トリメチルピペラジン−１−カルボキサミド；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−｛（２Ｒ，６Ｒ）−４−［（１−フルオロシクロプロピル）カルボニル］−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル｝−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−｛（２Ｒ，６Ｒ）−４−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）カルボニル］−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル｝−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（ジフルオロアセチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−｛（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−｛（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−［（１−メチルシクロプロピル）カルボニル］ピペラジン−１−イル｝−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−４−（オキセタン−３−イルカルボニル）ピペラジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｒ，６Ｒ）−４−（メトキシアセチル）−２，６−ジメチルピペラジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（１−エトキシ−２−ヒドロキシエチル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（１−エトキシ−２−メトキシエチル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［シクロプロピル（エトキシ）メチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［エトキシ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［シクロプロピル（２−メトキシエトキシ）メチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−（４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（エトキシ（ピリジン−２−イル）メチル）−３−（（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［エトキシ（１，３−チアゾール−４−イル）メチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［エトキシ（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［ピリジン−２−イル（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（１ＲまたはＳ）−１−フルオロ−１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（１ＲまたはＳ）−１−フルオロ−１−（３−フルオロピリジン−４−イル）エチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（１ＲまたはＳ）−１−フルオロ−１−（３−メチルピリジン−２−イル）エチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（１ＲまたはＳ）−１−フルオロ−１−（ピリジン−２−イル）エチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（１−フルオロ−２−メトキシ−１−メチルエチル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［１−（３−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［１−（メトキシメチル）ブチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−（１−メチルエテニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシ−１−メチルエチル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−（２−エトキシ−１−メチルエチル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［１−メチル−２−（１−メチルエトキシ）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［１−（メトキシメチル）プロピル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［２−メトキシ−１−（メトキシメチル）エチル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［１−（メトキシメチル）−２−メチルプロピル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［４−（１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛７−ブロモ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛７−クロロ−４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−７−フルオロ−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−７−メトキシ−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−７−メチル−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
４−（５−クロロピリジン−３−イル）−７−（ジメチルアミノ）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２ＲまたはＳ）−１−メトキシプロパン−２−イル］−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（ジメチルスルファモイル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
４−（５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝メタンスルホンアミド；
４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン；
５−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
５−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（２Ｓ）−２−（フルオロメチル）ピロリジン−１−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；
４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン；
４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸メチル；
４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチル；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（ＳまたはＲ）−シクロプロピル（エトキシ）メチル］−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（１ＳまたはＲ）−１−エトキシエチル］−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（１ＲまたはＳ）−１−エトキシ−２−メトキシエチル］−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−｛（２Ｒ）−４−［（１−フルオロシクロプロピル）カルボニル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝−３−［（１ＲまたはＳ）−１−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−エチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
５−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−エチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−｛［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メチル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（３−エチルシクロペンチル）メチル］−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−［５−クロロ−２−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４ａＳ，７ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロ−２−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−［５−クロロ−２−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−［（４ａＳ，７ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−［５−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−［５−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−［（４ａＳ，７ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
５−クロロ−３−｛２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛２−［（４ａＲ，７ａＲ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−４−（５−メチルピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛２−［（４ａＳ，７ａＳ）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−４−（５−メチルピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−［５−クロロ−２−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］−２−［（トランス）−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］［１，４］オキサジン−４（４ａＨ）−イル］−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
５−クロロ−３−｛３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−６−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−４−ピリミジン−５−イル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−４−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−４−（ピリダジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−４−（ピリダジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［１−メチル−２−（メチルスルファニル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［１−メチル−２−（メチルスルホニル）エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−｛１−［（メチルスルファニル）メチル］プロピル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−｛１−［（メチルスルホニル）メチル］プロピル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
３−［４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−｛２−メチル−１−［（メチルスルホニル）メチル］プロピル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
６−｛４−（５−クロロピリジン−３−イル）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
３−｛４−（シクロブチルメトキシ）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
および
３−｛４−（１−シクロブチルエトキシ）−３−［（トランス−４−メチルシクロヘキシル）メチル］−２−［（３Ｒ）−３−フェニルモルホリン−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物；
またはその立体異性体；
または医薬として許容されるその塩；
またはその立体異性体の医薬として許容される塩。
少なくとも一つの医薬として許容される担体と組み合わせて、治療上有効量の少なくとも一つの請求項１から２１のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
癌治療で使用するための、請求項１から２１のいずれか１項に記載の化合物。