JP2004115416A - 細胞の異常増殖に起因する疾患の治療剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】細胞の異常増殖に起因する疾患、具体的には癌、リウマチ（特には慢性関節リウマチ）の治療剤を提供する
【解決手段】下記の一般式（Ｉ）：
【化１】
（Ｘは窒素原子又はＣ−Ｒ４を表し、Ｒ１は水素原子等を表し、Ｒ２及びＲ４はそれぞれ独立に水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基を表し、Ｒ３は水素原子等を表し、Ａｒは置換基で置換されていてもよい１環又は２環の芳香族基等を表す。）
で表されるプリン誘導体若しくはその薬理的に許容される塩、又はそれらの溶媒付加物を有効成分として含有する細胞の異常増殖に起因する疾患の治療剤。
【選択図】 なし
【解決手段】下記の一般式（Ｉ）：
【化１】
（Ｘは窒素原子又はＣ−Ｒ４を表し、Ｒ１は水素原子等を表し、Ｒ２及びＲ４はそれぞれ独立に水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基を表し、Ｒ３は水素原子等を表し、Ａｒは置換基で置換されていてもよい１環又は２環の芳香族基等を表す。）
で表されるプリン誘導体若しくはその薬理的に許容される塩、又はそれらの溶媒付加物を有効成分として含有する細胞の異常増殖に起因する疾患の治療剤。
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、微小管重合阻害活性及び細胞増殖阻害活性を有する細胞の異常増殖に起因する疾患の治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
微小管は、アルファチューブリンとベータチューブリン各１分子からなるヘテロ２量体を基本単位として重合した、すべての真核生物に存在する細胞内構造体であり、通常１３本のプロトフィラメントからなる管状構造を持つ。細胞内の微小管の重合は、微小管末端のチューブリンに結合したグアニンヌクレオチドの水解反応に支配されており、この動的不安定性（微小管ダイナミクス）が、有糸***、鞭毛・せん毛運動、オルガネラの輸送、分泌機能、細胞骨格形成、生体膜機能などの多岐にわたり中枢的な機能を果たす上で重要であることが知られている（Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９１， ７， ９３； Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓａｎｄ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ １９９２， ２１， １４５）。特に、真核生物の有糸***期（Ｍ期）において、微小管ダイナミクスの変化は***の進行の根幹的役割を担っている。すなわち、長くて安定な間期型微小管はＭ期において不安定となり消失して、代わりに短くて不安定な紡錘体微小管が出現するのであるが、この微小管の再構築による紡錘体形成が起こらないと真核生物細胞は有糸***を行えないからである（Ｓｃｉｅｎｃｅ １９８９， ２４６， ６２２； Ｃｅｌｌ １９９２， ７１， ５４７）。
【０００３】
細胞増殖抑制作用を持った化合物の医薬品への利用分野としては、主に癌、リウマチ、糖尿病、感染症の治療薬などがある。このうち、最も期待されるのは癌の分野である。微小管系に作用し有糸***を阻害する薬剤は、少数の例外を除いてチューブリン結合能を有するが、臨床的にも有用な抗癌剤が多い。臨床で用いられている微小管重合阻害剤としてはＶｉｎｃａ ａｌｋａｌｏｉｄ類（例えば、非特許文献１参照。）、微小管重合安定化剤としてはＴａｘｏｌ（例えば、非特許文献２参照。）を挙げることができる。しかしながら、単剤で十分な有効性を示す薬剤が少ない、各種抗癌剤に対する耐性が発現する、そしてほとんどの抗癌剤で強い副作用が発現するといった問題点がある。そこで、低毒性かつ有効な抗腫瘍作用、腫瘍転移抑制作用あるいは多剤耐性を獲得した癌種に対して有効な抗腫瘍作用を有する新しい抗癌剤の開発が求められている。
【０００４】
一方慢性関節リウマチは、多発性関節炎を主症状とする目下のところ原因が特定されていない慢性炎症性疾患である。慢性関節リウマチでは滑膜の炎症性浸潤、滑膜細胞の増殖、重層化と血管新生を伴い、病態が進行していく。特に、滑膜細胞の異常、活性化はリウマチの主病変の一つと考えられており、リウマチ患者の関節を調べると、滑膜絨毛の増殖や滑膜組織細胞の多層化などが認められ、増殖・活性化した滑膜細胞の産生するサイトカインやメタロプロテアーゼ、プロスタグランディンにより軟骨・骨破壊が引き起こされる。以上の知見から、滑膜細胞の増殖を抑制できれば慢性関節リウマチの治療が可能になると考えられているが、実際に慢性関節リウマチの治療に使われている微小管に作用する細胞増殖抑制剤はない。
【０００５】
また、ある種のプリン誘導体が腎炎治療剤として有用であることが知られているが（例えば、特許文献１参照。）、このようなプリン誘導体が細胞の異常増殖を抑制する作用があることについては何ら知られていなかった。
【非特許文献１】
キャンサー メディシン（Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ） １９９３， １， ７８２
【非特許文献２】
ジャーナル オブ ザ ナショナル キャンサー インスティテュート（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ） １９９０， ８２， １２４７
【特許文献１】
国際公開第ＷＯ９９／０３８５８号パンフレット
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記の課題を解決することを目的としたものである。すなわち本発明の目的は微小管重合阻害活性及び細胞増殖阻害活性を有する細胞の異常増殖に起因する疾患、具体的には癌の治療剤を提供すること、及びリウマチ特には慢性関節リウマチの治療剤を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは細胞の増殖抑制作用を示し、細胞の異常増殖に起因する疾患の治療に有効な化合物について鋭意検討を進めたところ、先に腎炎治療剤として有用であることを報告しているプリン誘導体（ＷＯ９９／０３８５８）の内の一部の化合物が、微小管重合阻害作用に起因する細胞の増殖抑制作用を示し、細胞の異常増殖に起因する疾患の治療に有効であることを確認し、本発明を完成させるに至った。すなわち本発明者らは、下記の実施例に示すように一般式（Ｉ）で示される一連の化合物が微小管重合阻害作用に起因する細胞の増殖抑制作用を示すことを見いだし、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は以下の発明を包含する。
（１）下記の一般式（Ｉ）：
【０００８】
【化３】
（Ｘは窒素原子又はＣ−Ｒ４を表し、Ｒ１は水素原子又はフッ素原子を表し、Ｒ２及びＲ４はそれぞれ独立に水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基を表し、Ｒ３は水素原子、下記（Ａ）及び／又は（Ｂ）に示す群から選択される置換基で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、又は下記（Ｃ）に示す群から選択される置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、Ａｒは下記（Ｃ）に示す群から選択される置換基で置換されていてもよい１環又は２環の芳香族基、又は下記（Ｃ）に示す群から選択される置換基で置換されていてもよい１環又は２環のヘテロ芳香族基を表す。
（Ａ）：フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アセトキシ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基
（Ｂ）：シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基
（Ｃ）：フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ベンジルオキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アセトキシ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、アセチル基、シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基）
で表されるプリン誘導体若しくはその薬理的に許容される塩、又はそれらの溶媒付加物を有効成分として含有する細胞の異常増殖に起因する疾患の治療剤。
（２）下記の一般式（ＩＩ）：
【０００９】
【化４】
（Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記と同じ基を表し、Ｙは窒素原子又はＣ−Ｒ８を表し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、下記（Ａ）及び／又は（Ｂ）に示す群から選択される置換基で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、水酸基、下記（Ａ）及び／又は（Ｂ）に示す群から選択される置換基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、アミノ基、下記（Ａ）及び／又は（Ｂ）に示す群から選択される置換基で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキルアミノ基、下記（Ａ）及び／又は（Ｂ）に示す群から選択される置換基で置換されていてもよい炭素数１〜４のジアルキルアミノ基、又は下記（Ａ）及び／又は（Ｂ）に示す群から選択される置換基で置換されていてもよい炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基を表す。ただし（Ａ）に示す置換基は、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルコキシカルボニル基の酸素原子又は窒素原子に直結した炭素原子以外の炭素原子上にのみ置換していてもよい。
（Ａ）：フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アセトキシ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基
（Ｂ）：シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基）
で表される化合物を有効成分として含有する前記（１）記載の治療剤。
【００１０】
（３）細胞の異常増殖に起因する疾患が、癌、リウマチ、糖尿病又は感染症である前記（１）又は（２）に記載の治療剤。
（４）細胞の異常増殖に起因する疾患が、癌である前記（１）又は（２）に記載の治療剤。
（５）細胞の異常増殖に起因する疾患が、リウマチである前記（１）又は（２）に記載の治療剤。
（６）細胞の異常増殖に起因する疾患が、慢性関節リウマチである前記（１）又は（２）に記載の治療剤。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明の、微小管重合阻害作用に起因する細胞の増殖抑制作用を示し、細胞の異常増殖に起因する疾患の治療剤として用いることのできるプリン誘導体を以下にさらに詳細に説明する。
Ｘは窒素原子又はＣ−Ｒ４を表す。
Ｒ１は水素原子又はフッ素原子を表す。
Ｒ２及びＲ４はそれぞれ独立に水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基を表す。
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２の組み合わせは下記の一般式（ＩＩＩ）（一般式（Ｉ）、（ＩＩ）の部分構造）で表される芳香族基として表記できる。
【００１２】
【化５】
【００１３】
一般式（ＩＩ）で表されるＸ、Ｒ１、Ｒ２の組み合わせとして具体的に、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、３−メチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、３−エチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、３，５−ジエトキシフェニル基、３−ジメチルアミノフェニル基、３−ジエチルアミノフェニル基、２−フルオロ−５−メチルフェニル基、５−エチル−２−フルオロフェニル基、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル基、２−フルオロ−５−メトキシフェニル基、５−エトキシ−２−フルオロフェニル基、５−ジメチルアミノ−２−フルオロフェニル基、５−ジエチルアミノ−２−フルオロフェニル基、３−ピリジル基、２−フルオロ−３−ピリジル基、５−フルオロ−３−ピリジル基、５−クロロ−３−ピリジル基、５−メチル−３−ピリジル基、５−メトキシ−３−ピリジル基、５−エトキシ−３−ピリジル基などを挙げることができる。
【００１４】
一般式（ＩＩ）で表されるＸ、Ｒ１、Ｒ２の組み合わせとして好ましいものとしては、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、２−フルオロ−５−メチルフェニル基、５−エチル−２−フルオロフェニル基、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル基、２−フルオロ−５−メトキシフェニル基、５−エトキシ−２−フルオロフェニル基、５−ジメチルアミノ−２−フルオロフェニル基、５−ジエチルアミノ−２−フルオロフェニル基、３−ピリジル基、５−フルオロ−３−ピリジル基、５−メチル−３−ピリジル基、５−メトキシ−３−ピリジル基を挙げることができ、中でも、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−フルオロ−５−メトキシフェニル基、５−ジメチルアミノ−２−フルオロフェニル基、３−ピリジル基が特に好ましい。
【００１５】
Ｒ３は水素原子、下記（Ａ）及び／又は（Ｂ）に示す置換基で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、又は下記（Ｃ）に示す置換基で置換されていてもよいフェニル基を表す。（Ａ）及び／又は（Ｂ）に示す置換基で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基などを例示することができる。置換された炭素数１〜４のアルキル基とは、上に例示された炭素数１〜４のアルキル基の水素原子の１つ又は２つ以上が、下記（Ａ）群及び／又は（Ｂ）群に示す各置換基によって置換されたものを示す。
（Ａ）：フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アセトキシ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基
（Ｂ）：シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基
またＲ３で示される置換基を有していてもよいフェニル基とは無置換のフェニル基、及び水素原子の１つ又は２つ以上が下記の（Ｃ）群に示す各置換基によって置換されたフェニル基を示す。
（Ｃ）：フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基等のＣ１−Ｃ４アルキル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、プロピルオキシ基、ヘキシルオキシ基等のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ベンジルオキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アセトキシ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、アセチル基、シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基。
これらの中でＲ３として好ましい置換基としてメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、フェニル基を挙げることができ、さらに特に好ましい置換基としてメチル基、エチル基、フェニル基を挙げることができる。
Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基（アリール基）、又は置換基を有していてもよいヘテロ芳香族基（ヘテロアリール基）を表す。Ａｒで示される置換基を有していてもよい芳香族基とは置換されていない芳香族及び置換されている芳族基を示す。置換されていない芳香族基としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−インダニル基、５−インダニル基、５−テトラヒドロナフチル基、６−テトラヒドロナフチル基などを挙げることができる。置換されている芳香族基とは上に例示された置換されていない芳香族基の水素原子の１つ又は２つ以上が下記の（Ｃ）群に示す各置換基によって置換された芳香族基を示す。
（Ｃ）：フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基等のＣ１−Ｃ４アルキル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、プロピルオキシ基、ヘキシルオキシ基等のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ベンジルオキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アセトキシ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、アセチル基、シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基。
置換基を有していてもよいヘテロ芳香族基とは置換されていないヘテロ芳香族及び置換されているヘテロ芳族基を示す。置換されていないヘテロ芳香族基としては、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、３−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、ピラジニル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、キノリル基などを挙げることができる。置換されているヘテロ芳香族基とは上に例示された置換されていないヘテロ芳香族基の水素原子の１つ又は２つ以上が上記の（Ｃ）群に示す各置換基によって置換されたヘテロ芳香族基を示す。
好ましくはＡｒは以下の一般式（ＩＶ）で示される構造（一般式（ＩＩ）の部分構造）を有する。
【００１６】
【化６】
【００１７】
Ｙは窒素原子又はＣ−Ｒ８を表す。
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基、水酸基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキルアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のジアルキルアミノ基、又は置換基を有していてもよい炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基を表す。置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基とは、置換されていない低級アルキル基及び置換されている低級アルキル基を示す。置換されていない炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基などを例示することができる。置換されている炭素数１〜４のアルキル基は上に例示された置換されていない炭素数１〜４のアルキル基の何れかの炭素上の水素原子が、上記（Ａ）群及び／又は（Ｂ）群に示す各置換基によって置換されたものを示す。置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基とは、置換されていない炭素数１〜６のアルコキシ基及び置換されている炭素数１〜６のアルコキシ基を示す。置換されていない炭素数１〜６のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などを例示することができる。置換されている低級アルコキシ基は上に例示された低級アルコキシ基の何れかの炭素上の水素原子が、上記（Ａ）群及び／又は（Ｂ）群に示す各置換基によって置換されたものを示す。アルコキシ基の酸素原子に直結した炭素上の水素原子がヘテロ原子で置換された化合物はアセタール等価体となり化学的安定性が低くなるため、置換基が上記（Ａ）群より選ばれる場合は低級アルコキシ基の酸素原子に直結していない炭素上の水素原子が置換された化合物が好ましい。
【００１８】
置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキルアミノ基とは、置換されていない炭素数１〜４のアルキルアミノ基及び置換されている炭素数１〜４のアルキルアミノ基を示す。置換されていない炭素数１〜４のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピアミノル基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基などを例示することができる。置換されている炭素数１〜４のアルキルアミノ基は上に例示された炭素数１〜４のアルキルアミノ基の何れかの炭素上の水素原子が、上記（Ａ）に示す各置換基によって置換されたものを示す。アルキルアミノ基の窒素原子に直結した炭素上の水素原子がヘテロ原子で置換された化合物はアセタール等価体となり化学的安定性が低くなるため、置換基が上記（Ａ）群より選ばれる場合は炭素数１〜４のアルキルアミノ基の窒素原子に直結していない炭素上の水素原子が置換された化合物が好ましい。
【００１９】
置換基を有していてもよい炭素数１〜４のジアルキルアミノ基とは、置換されていない炭素数１〜４のジアルキルアミノ基及び置換されている炭素数１〜４のジアルキルアミノ基を示す。置換されていない炭素数１〜４のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピアミノル基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、メチルブチルアミノ基などを例示することができる。置換されている炭素数１〜４のジアルキルアミノ基は上に例示された炭素数１〜４のジアルキルアミノ基の何れかの炭素上の水素原子が、上記（Ａ）に示す各置換基によって置換されたものを示す。ジアルキルアミノ基の窒素原子に直結した炭素上の水素原子がヘテロ原子で置換された化合物はアセタール等価体となり化学的安定性が低くなるため、置換基が上記（Ａ）群より選ばれる場合は炭素数１〜４のジアルキルアミノ基の窒素原子に直結していない炭素上の水素原子が置換された化合物が好ましい。
【００２０】
特に好ましくは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８がハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基又はベンジルオキシ基であり、その中でもＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８の少なくとも一つが塩素原子、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基又はベンジルオキシ基であると取り立てて好ましい。
【００２１】
Ａｒとして具体的に、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２，３−ジメチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、２，５−ジメチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、２−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−エチルフェニル基、２−プロピルフェニル基、３−プロピルフェニル基、４−プロピルフェニル基、２−ブチルフェニル基、３−ブチルフェニル基、４−ブチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、２，５−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、２−プロポキシフェニル基、３−プロポキシフェニル基、４−プロポキシフェニル基、２−ブトキシフェニル基、３−ブトキシフェニル基、４−ブトキシフェニル基、２−ペンチルオキシフェニル基、３−ペンチルオキシフェニル基、４−ペンチルオキシフェニル基、２−ヘキシルオキシフェニル基、３−ヘキシルオキシフェニル基、４−ヘキシルオキシフェニル基、２−ベンジルオキシフェニル基、３−ベンジルオキシフェニル基、４−ベンジルオキシフェニル基、２−トリフルオロメトキシフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、２−アミノフェニル基、３−アミノフェニル基、４−アミノフェニル基、２−メチルアミノフェニル基、３−メチルアミノフェニル基、４−メチルアミノフェニル基、２−エチルアミノフェニル基、３−エチルアミノフェニル基、４−エチルアミノフェニル基、２−ジメチルアミノフェニル基、３−ジメチルアミノフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、２−ジエチルアミノフェニル基、３−ジエチルアミノフェニル基、４−ジエチルアミノフェニル基、２−アセトキシフェニル基、３−アセトキシフェニル基、４−アセトキシフェニル基、２−ホルミルアミノフェニル基、３−ホルミルアミノフェニル基、４−ホルミルアミノフェニル基、２−アセチルアミノフェニル基、３−アセチルアミノフェニル基、４−アセチルアミノフェニル基、２−アセチルフェニル基、３−アセチルフェニル基、４−アセチルフェニル基、２−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基、４−シアノフェニル基、２−カルボキシフェニル基、３−カルボキシフェニル基、４−カルボキシフェニル基、２−メトキシカルボニルフェニル基、３−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、２−エトキシカルボニルフェニル基、３−エトキシカルボニルフェニル基、４−エトキシカルボニルフェニル基、２−カルバモイルフェニル基、３−カルバモイルフェニル基、４−カルバモイルフェニル基、２−Ｎ−メチルカルバモイルフェニル基、３−Ｎ−メチルカルバモイルフェニル基、４−Ｎ−メチルカルバモイルフェニル基、２−Ｎ−エチルカルバモイルフェニル基、３−Ｎ−エチルカルバモイルフェニル基、４−Ｎ−エチルカルバモイルフェニル基、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルフェニル基、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルフェニル基、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルフェニル基、２−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルフェニル基、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルフェニル基、４−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、３−クロロ−４−フルオロフェニル基、４−クロロ−２−フルオロフェニル基、３−フルオロ−２−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基、５−フルオロ−２−メチルフェニル基、３−クロロ−２−メチルフェニル基、４−クロロ−２−メチルフェニル基、５−クロロ−２−メチルフェニル基、３−クロロ−４−メトキシフェニル基、４−クロロ−２−メトキシフェニル基、５−クロロ−２−メトキシフェニル基、２−メトキシ−３−メチルフェニル基、２−メトキシ−４−メチルフェニル基、２−メトキシ−５−メチルフェニル基、３−メトキシ−２−メチルフェニル基、３−メトキシ−４−メチルフェニル基、４−メトキシ−２−メチルフェニル基、４−メトキシ−３−メチルフェニル基、５−メトキシ−２−メチルフェニル基、３−クロロ−４−エトキシフェニル基、４−クロロ−２−エトキシフェニル基、５−クロロ−２−エトキシフェニル基、２−エトキシ−３−メチルフェニル基、２−エトキシ−４−メチルフェニル基、２−エトキシ−５−メチルフェニル基、３−エトキシ−２−メチルフェニル基、３−エトキシ−４−メチルフェニル基、４−エトキシ−２−メチルフェニル基、４−エトキシ−３−メチルフェニル基、５−エトキシ−２−メチルフェニル基、３−ジメチルアミノ−２−メチルフェニル基、４−ジメチルアミノ−２−メチルフェニル基、５−ジメチルアミノ−２−メチルフェニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、３−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、ピラジニル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、５−イミダゾリル基、１，３−チアゾール−２−イル基、１，３−チアゾール−４−イル基、１，３−チアゾール−５−イル基、１，３−オキサゾール−２−イル基、１，３−オキサゾール−４−イル基、１，３−オキサゾール−５−イル基、２−キノリル基、４−キノリル基、５−キノリル基、６−キノリル基、７−キノリル基、８−キノリル基、２−メチル−３−ピリジル基、６−メチル−３−ピリジル基、２−クロロ−３−ピリジル基、６−クロロ−３−ピリジル基、２−メトキシ−３−ピリジル基、６−メトキシ−３−ピリジル基、２−エトキシ−３−ピリジル基、６−エトキシ−３−ピリジル基、２−プロポキシ−３−ピリジル基、６−プロポキシ−３−ピリジル基、２−ブトキシ−３−ピリジル基、６−ブトキシ−３−ピリジル基、２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−ピリジル基、６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−ピリジル基、３−クロロ−４−ピリジル基、３−メトキシ−４−ピリジル基などを挙げることができる。
【００２２】
Ａｒの好ましい構造として、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、２−プロポキシフェニル基、３−プロポキシフェニル基、４−プロポキシフェニル基、２−ブトキシフェニル基、３−ブトキシフェニル基、４−ブトキシフェニル基、２−ジメチルアミノフェニル基、３−ジメチルアミノフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、２−ジエチルアミノフェニル基、３−ジエチルアミノフェニル基、４−ジエチルアミノフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、４−クロロ−２−メトキシフェニル基、５−クロロ−２−メトキシフェニル基、２−メトキシ−３−メチルフェニル基、２−メトキシ−４−メチルフェニル基、２−メトキシ−５−メチルフェニル基、３−メトキシ−２−メチルフェニル基、３−メトキシ−４−メチルフェニル基、５−メトキシ−２−メチルフェニル基、４−クロロ−２−エトキシフェニル基、５−クロロ−２−エトキシフェニル基、２−エトキシ−３−メチルフェニル基、２−エトキシ−４−メチルフェニル基、２−エトキシ−５−メチルフェニル基、３−エトキシ−２−メチルフェニル基、３−エトキシ−４−メチルフェニル基、５−エトキシ−２−メチルフェニル基、３−ピリジル基、２−メチル−３−ピリジル基、６−メチル−３−ピリジル基、２−クロロ−３−ピリジル基、６−クロロ−３−ピリジル基、２−メトキシ−３−ピリジル基、６−メトキシ−３−ピリジル基、２−エトキシ−３−ピリジル基、６−エトキシ−３−ピリジル基、２−プロポキシ−３−ピリジル基、６−プロポキシ−３−ピリジル基、２−ブトキシ−３−ピリジル基、６−ブトキシ−３−ピリジル基、２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−ピリジル基、６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−ピリジル基を挙げることができ、中でも、２−クロロフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、２−プロポキシフェニル基、２−ブトキシフェニル基、２−メチル−３−ピリジル基、２−クロロ−３−ピリジル基、２−メトキシ−３−ピリジル基、２−エトキシ−３−ピリジル基、２−プロポキシ−３−ピリジル基、２−ブトキシ−３−ピリジル基が特に好ましい。
【００２３】
一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で示される化合物を具体的に例示すると、それぞれ以下の表１及び表２に示す様な化合物を挙げることができるが、本願の細胞の異常増殖に起因する疾患の治療剤として用いることのできる化合物が以下の表に記載された化合物に限定される物ではない。
なお、表１のＡｒ欄の表記について、例えば「Ｐｈ（２−Ｆ）」と記載されている場合は「２−フルオロフェニル基」を意味する。
【００２４】
【表１】
【００２５】
【表２】
【００２６】
本発明の化合物は、例えば、ＷＯ９９／０３８５８記載の下記の反応式で表される方法に従って調製できる。
【００２７】
【化７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及びＡｒは前記と同義であり、Ｚは脱離基を示す。）
【００２８】
すなわち、アミノイミダゾールカルボキサミドの１級アミノ基をベンジリデンで保護した後、イミダゾール環の２級アミノ基をベンジル化した。ベンジリデンを脱保護し１級アミノ基をアシル化後、塩基性条件下で環化することにより望むプリン誘導体を得ることができる。Ｒ３が水素原子の場合は市販の４（５）−アミノイミダゾール−５（４）カルボキサミド 塩酸塩を原料として用いることができる。Ｒ３が水素原子以外の場合は市販のジアミノマレオニトリル（ｄｉａｍｉｎｏｍａｌｅｏｎｉｔｒｉｌｅ）から常法（Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ． ４１（１） ２４１−２ （１９６７）など）と同様の以下のルートで２−置換アミノイミダゾールカルボキサミドとして用いればよい。
【００２９】
【化８】
（式中、Ｒ３は前記と同義である。）
【００３０】
すなわち、ジアミノマレオニトリルを望むＲ３に対応するオルトエステルと反応させてイミダゾール環を環化させた後、部分加水分解、ホフマン（Ｈｏｆｆｍａｎｎ）転位、加水分解により原料となるアミノイミダゾールカルボキサミドを得ることができる。
【００３１】
なお本発明において該化合物の薬理的に許容される塩の好適な例として、薬理的に許容される酸との塩である塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩が、及び薬理的に許容されるカチオンを含む塩であるナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩を例示できる。また、該プリン誘導体の薬理的に許容される塩は、該プリン誘導体と対応する酸又は塩基とを混合し、再結晶などの手段により調製することができる。
【００３２】
本発明のプリン誘導体又はその薬理的に許容される塩もしくは溶媒付加物（溶媒和物）は、錠剤、カプセル剤、散剤などの経口剤をはじめ、注射剤、外用剤など種々の剤形で使用することができる。例えば、本発明のプリン誘導体とラクトース、でんぷんなどの賦形剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、その他常用の添加剤を混合し、錠剤とすることができる。本発明のプリン誘導体の用量は、患者の性別、年齢、体重、疾患の種類、症状などに応じて適宜定めるものであるが、一般に１日当たり０．０１〜１００ ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１日当たり０．１〜１０ ｍｇ／ｋｇの範囲で、単回又は数回に分けて投与することができる。
【００３３】
【実施例】
実施例の評価に用いた化合物はＷＯ９９／０３８５８に記載の方法に従って合成したが、該公報中に記載のない化合物２０９、２１０、２５１、２７９、２８３、２８６、２９０、２９５、３４７、４２０、４２１、４３９、４４１、４４８、４５０、４５２、４５３、４５７、４７４、４９４、５３９、６４７、７０５、８０５、８３５、９０５、９３９、１０４２、１０９４、１２３９について１Ｈ−ＮＭＲ、ＴＯＦ−ＭＳのデータを以下に記載する。
【００３４】
化合物２０９ ７−（２，３−Ｄｉｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）−２−（２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ５．７５ （ ２Ｈ， ｓ ）、 δ ６．８５ （ １Ｈ， ｍ ）、 δ７．３１−７．４２ （ ３Ｈ， ｍ ）、δ ７．５６−７．６４ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．７３−７．７７ （ １Ｈ， ｍ ）、δ８．３８ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．６２ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３８９ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１２Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）
【００３５】
化合物２１０ ７−（２−Ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｙｌ）−２−（２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ５．６９ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．８４ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， １．８Ｈｚ ）、 δ ７．２８−７．４２ （ ４Ｈ， ｍ ）、δ ７．５８−７．７５ （ ３Ｈ， ｍ ）、δ ８．３４ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．６１ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３９９ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１３ＢｒＦＮ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）
【００３６】
化合物２５１ ７−（３−Ｂｕｔｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−（２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．９２ （ ３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ ）、δ １．４１ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ １．６８ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ３．９４ （ ２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ ）、δ ５．５４ （ ２Ｈ， ｓ ）、 δ ６．８４−６．９５ （ ２Ｈ， ｍ ）、 δ ７．００ （ １Ｈ， ｓ ）、δ ７．２２−７．４１ （ ３Ｈ， ｍ ）、δ ７．５５−７．７５ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ８．４７ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．６１ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３９３ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）
【００３７】
化合物２７９ ７−（５−Ｆｌｕｏｒｏ−２−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）−２−（２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．３５ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ５．６２ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．６６ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．０Ｈｚ， ２．７Ｈｚ ）、δ ７．０６ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， ２．７Ｈｚ ）、δ ７．２６−７．４１ （ ３Ｈ， ｍ ）、δ ７．５６−７．６２ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ７．７４ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １．５Ｈｚ ）、δ ８．３３ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．６０ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３５３ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１５Ｆ２Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）
【００３８】
化合物２８３ ２−（２−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−７−（３−ｍｅｔｈｏｘｙ−２−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．２１ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ３．８０ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ５．６４ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．４２ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ ）、δ ６．９３ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ ）、δ ７．１３ （ １Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ ）、δ ７．３３−７．４１ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．５６−７．６２ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ７．７４ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ２．２Ｈｚ ）、δ ８．２２ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．５７ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３６５ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）
【００３９】
化合物２８６ ７−（３−Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ−２−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）−２−（２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．３１ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ２．６１ （ ６Ｈ， ｓ ）、δ ５．６２ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．４３ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ ）、δ ７．０１−７．１３ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．３１−７．４０ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．５３−７．６１ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ７．７４ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １．８Ｈｚ ）、δ ８．２０ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．５５ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３７８ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）
【００４０】
化合物２９０ ７−（２−Ｃｈｌｏｒｏ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）−２−（２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ５．７０ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ７．３２−７．４２ （ ４Ｈ， ｍ ）、δ ７．５４−７．６４ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ７．７３ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １．７Ｈｚ ）、δ ８．３６−８．４０
（ ２Ｈ， ｍ ）、δ １２．５９ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３５６ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＦＮ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）
【００４１】
化合物２９５ ２−（２−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）− ７−（２−ｍｅｔｈｏｘｙ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．９５ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ５．５３ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．９７ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， ５．３Ｈｚ ）、δ ７．３２−７．４５ （ ３Ｈ， ｍ ）、δ ７．５５−７．６４ （ １Ｈ，ｍ ）、δ ７．７２ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １．５Ｈｚ ）、δ ８．１３ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．９Ｈｚ， １．３Ｈｚ ）、δ ８．３３ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．５６ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３５２ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）
【００４２】
化合物３４７ ７−（２−Ｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）− ２−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３７ （ ３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ ）、δ ４．０９ （ ２Ｈ， ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ ）、δ ５．５６ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．８９ （ １Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ ）、δ ７．０１ （ １Ｈ，ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ ）、δ ７．１６ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １．１Ｈｚ ）、δ ７．２９ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， １．９Ｈｚ ）、δ ７．４０ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ， ２．１Ｈｚ ）、δ ７．５３−７．６２ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ７．８８−７．９７ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ８．２２ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．５６ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３６５ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）
【００４３】
化合物４２０ ２−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−７−（３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ） ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．２３ （ ６Ｈ， ｓ ）、δ ５．５１ （ ２Ｈ， ｓ ）、 δ ６．９４ （ １Ｈ， ｓ ）、 δ ６．９９ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ７．４１−７．５０ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．５６−７．６２（ １Ｈ， ｍ ）、δ ８．４５ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．６５ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３６７ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１７Ｆ２Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）
【００４４】
化合物４２１ ２−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−７−（２−ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１７ （ ３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ ）、δ ２．７５ （ ２Ｈ， ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ ）、δ ５．６９ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．７７ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ ）、δ ７．１２−７．１８ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ７．２５−７．２８ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．４３−７．４９ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．５８−７．６４ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ８．４７ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．６８ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３６７ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１７Ｆ２Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）
【００４５】
化合物４３９ ２−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−７−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．８７ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ５．５５ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．９０ （ １Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ ）、δ ７．０３−７．１０ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．３１ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ７．３９−７．５０ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．５５−７．６１ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ８．２８ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．６３ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３６９ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１５Ｆ２Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）
【００４６】
化合物４４１ ２−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−７−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ） ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．７２ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ５．５１ （ ２Ｈ， ｓ ）、 δ ６．９２ （ ２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．９Ｈｚ ）、 δ ７．３８ （ ２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ ）、δ ７．４２−７．４８ （ ２Ｈ，ｍ ）、δ ７．５６−７．６１ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ８．４６ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．６６ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３６９ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１５Ｆ２Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）
【００４７】
化合物４４８ ２−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−７−（３−ｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ） ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３１ （ ３Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ ）、δ ３．９９ （ ２Ｈ， ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ ）、δ ５．５５ （ ２Ｈ， ｓ ）、 δ ６．８６ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １．９Ｈｚ ）、 δ ６．９３ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ ）、δ ６．９８ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．９Ｈｚ ）、δ ７．２６ （ １Ｈ， ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ ）、δ ７．４１−７．５０ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．５６−７．６２ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ８．４８ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．６９ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３８３ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１７Ｆ２Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）
【００４８】
化合物４５０ ７−（２−Ｂｕｔｏｘｙｂｅｎｚｙｌ） −２−（２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ） ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．９３ （ ３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ ）、δ １．３７−１．４６ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ １．６６−１．７８ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ４．０１ （ ２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ ）、δ ５．５７ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．９０ （ １Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ ）、δ ７．０２ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ ）、δ ７．１２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １．４Ｈｚ ）、δ ７．２９ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １．９Ｈｚ ）、δ ７．４２−７．４８ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．５４−７．６１ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ８．１８ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．６４ （ １Ｈ，ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ４１１ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）
【００４９】
化合物４５２ ７−（４−Ｂｕｔｏｘｙｂｅｎｚｙｌ） −２−（２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ） ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．９１ （ ３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ ）、δ １．３４−１．４８ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ １．６１−１．７２ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ３．９３ （ ２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３Ｈｚ ）、δ ５．５１ （ ２Ｈ， ｓ ）、 δ ６．９０ （ ２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ ）、 δ ７．３６ （ ２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ ）、δ ７．４２−７．５０ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．５５−７．６１ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ８．４５ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．６６ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ４１１ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）
【００５０】
化合物４５３ ２−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−７−（２−ｈｅｘｙｌｏｘｙｂｅｎｚｙｌ） ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．８６ （ ３Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ ）、δ １．２７−１．４０ （ ６Ｈ， ｍ ）、δ １．７２ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ４．００ （ ２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ ）、δ ５．５７ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．９０ （ １Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ ）、δ ７．０２ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ ）、δ ７．１４ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １．１Ｈｚ ）、δ ７．３０ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １．６Ｈｚ ）、δ ７．４３−７．４８ （２Ｈ， ｍ ）、δ ７．５５−７．６０ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ８．４７ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．６８ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ４３９ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）
【００５１】
化合物４５７ ７−（３−Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｂｅｎｚｙｌ） −２−（２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ） ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ５．０７ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ５．５６ （ ２Ｈ， ｓ ）、 δ ６．９４−６．９８ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．０９ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．９Ｈｚ ）、δ ７．２５−７．４８ （ ８Ｈ， ｍ ）、δ ７．５６−７．６２ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ８．４７ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．６８ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ４４５ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ１９Ｆ２Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）
【００５２】
化合物４７４ ７−（２−Ｃｈｌｏｒｏ−４−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）−２−（２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ５．６９ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ７．１０−７．２７ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．４３−７．４９ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．５３−７．６３ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ８．３６ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．７０ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３９１ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）
【００５３】
化合物４９４ ２−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−７−（２−ｍｅｔｈｏｘｙ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．９４ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ５．５３ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．９７ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ４．９Ｈｚ ）、δ ７．４１−７．４８ （ ３Ｈ， ｍ ）、δ ７．５４−７．６１ （ １Ｈ， ｍ ）、 δ ８．１２ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ８．３４ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．６４ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３７０ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１４Ｆ２Ｎ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）
【００５４】
化合物４９７ ７−（２−Ｂｕｔｏｘｙ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）−２−（２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．９１ （ ３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ ）、δ １．３７ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ １．６９ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ４．２３ （ ２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．５Ｈｚ ）、δ ５．５４ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．９６ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ４．８Ｈｚ ）、δ ７．４２−７．６０ （ ４Ｈ， ｍ ）、 δ ８．１０ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １．８Ｈｚ ）、δ ８．２７ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．６０ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ４１３ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）
【００５５】
化合物５３９ ２−（３，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−７−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．８６ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ５．５６ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．９０ （ １Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ ）、δ ７．０４ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ ）、δ ７．０７ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １．４Ｈｚ ）、δ ７．３１ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， １．６Ｈｚ ）、δ ７．４３−７．５３ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ７．７９−７．８８ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ８．２８ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．６２ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３６９ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１５Ｆ２Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）
【００５６】
化合物６４７ ７−（２−Ｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３７ （ ３Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ ）、δ ３．８５ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ４．０９ （ ２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０Ｈｚ ）、δ ５．５６ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．８９ （ １Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ ）、δ ７．０２ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ ）、δ ７．０８−７．１６ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．２６ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ７．４３ （ １Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ ）、δ ７．６４−７．７０ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ８．２０ （ １Ｈ， ｓ）、δ １２．４７ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３７７ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２１Ｎ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）
【００５７】
化合物７０５ ７−（２−Ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）−２−（３，５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．８３ （ ６Ｈ， ｓ ）、δ ５．７２ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．６６ （ １Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．３Ｈｚ ）、δ ６．９５ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １．９Ｈｚ ）、δ ７．３０ （ ２Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ ）、δ ７．３０−７．４０ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．５３ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １．６Ｈｚ ）、δ ８．３３ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．５０ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３９７ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＮ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）
【００５８】
化合物８０５ ７−（２−Ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）−２−（２−ｆｌｕｏｒｏ−５−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．３６ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ５．７２ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．９５ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １．８Ｈｚ ）、δ ７．２５ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．３Ｈｚ， ８．６Ｈｚ ）、δ ７．２９−７．４２ （ ３Ｈ， ｍ ）、δ ７．５２−７．５６ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ８．３５ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．５５ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３６９ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦＮ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）
【００５９】
化合物８３５ ７−（４−ｔ−Ｂｕｔｙｌｂｅｎｚｙｌ）−２−（２−ｆｌｕｏｒｏ−５−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２５ （ ９Ｈ， ｓ ）、δ ２．３５ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ５．５５ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ７．２４ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．５Ｈｚ， ８．６Ｈｚ ）、δ ７．２９−７．４０ （ ５Ｈ，ｍ ）、δ ７．５２ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １．９Ｈｚ ）、δ ８．４５ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．５３ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３９１ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）
【００６０】
化合物９０５ ７−（２−Ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）−２−（２−ｆｌｕｏｒｏ−５−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．８１ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ５．７２ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．９５ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ７．１３ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ７．２２−７．４１ （ ４Ｈ， ｍ ）、δ ７．５４ （ １Ｈ，ｍ ）、δ ８．３６ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．５９ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３８５ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦＮ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）
【００６１】
化合物９３９ ２−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−５−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−７−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．８０ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ３．８７ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ５．５５ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．９０ （ １Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ ）、δ ７．０３−７．１５ （ ３Ｈ， ｍ ）、δ ７．２３ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．７Ｈｚ， ３．２Ｈｚ ）、δ ７．２５−７．３５ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ８．２６ （ １Ｈ， ｓ）、δ １２．５２ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３８１ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）
【００６２】
化合物１０４２ ７−（２，３−Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−（５−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．９１ （ ６Ｈ， ｓ ）、 δ ３．８１ （ ６Ｈ， ｓ ）、 δ５．５９ （ ２Ｈ， ｓ ）、 δ ６．５７−６．６４ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ６．８６−７．０５ （ ４Ｈ， ｍ ）、δ ７．２１ （ １Ｈ， ｔ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ ）、δ ８．２６ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．４３ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ４２４ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ５Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）
【００６３】
化合物１０９４ ２−（５−Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−７−（２−ｍｅｔｈｏｘｙ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．９１ （ ６Ｈ， ｓ ）、δ ３．９４ （ ３Ｈ， ｓ ）、 δ ５．５２ （ ２Ｈ， ｓ ）、 δ ６．８６−６．９９ （ ３Ｈ， ｍ ）、δ ７．１７ （ １Ｈ， ｔ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ ）、δ ７．４１ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １．６Ｈｚ ）、 δ ８．１２ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．０Ｈｚ， ２．０Ｈｚ）、δ ８．３２ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．４５ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３９５ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ６Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）
【００６４】
化合物１２３９ ７−（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−（３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．８７ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ５．５６ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．９０ （ １Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ ）、δ ７．０３−７．０９ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．３１ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．６Ｈｚ ）、δ ７．５５ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ， ４．６Ｈｚ ）、δ ８．２６ （ １Ｈ， ｓ ）、δ ８．４１（ １Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， １．９Ｈｚ ）、δ ８．７１（ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．９Ｈｚ， １．９Ｈｚ ）、δ ９．２０ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．９Ｈｚ ）、δ １２．６９ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３３４ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１６Ｎ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）
以下に実施例で本願の化合物の効果を具体的に示す。
【００６５】
（実施例１） ＨｅＬａ細胞増殖抑制作用の評価
ＨｅＬａ Ｓ３細胞を９６ウェルプレートに２×１０４細胞／ ５０μｌずつ添加し、３７℃に温めたＭＥＭ ／ １０％ ＦＢＳ培地にて、２００μＭから４倍刻みで本発明の上記化合物１０６〜１２３９の希釈溶液を作成し、それぞれ５０μｌずつ添加した（終濃度；１００μＭから４倍希釈系列）。ＣＯ２インキュベータ内に７２時間静置した後、ＭＴＳ試薬を２０μｌずつ添加した。さらにＣＯ２インキュベータ内で１時間静置後、蛍光強度をプレートリーダー（ＢＩＯ−ＲＡＤ， Ｍｏｄｅｌ ４５０， Ｅｘ＝４９０ｎｍ）で測定した。化合物非添加の吸光度を１００％とした場合に５０％の吸光度を示す薬物濃度をＩＣ５０値とした。その結果を以下の表３に示す。
【００６６】
【表３】
【００６７】
（実施例２） ラットのコラーゲン関節炎モデルにおける評価
（関節炎モデルの作製）
Ｂｉｏｌ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． １９９７， ２０（６）， ６９４−６９７に記載に方法に従い、ラットのコラーゲン関節炎モデルを作製した。すなわち、ＤＢＡ／１ＪＮＣｒｊマウス（９週齢オス、日本チャールス・リバー社）にｔｙｐｅ ＩＩコラーゲンを０．１５ ｍｇ／マウス投与して免疫し、初回免疫から３週間後に同量のｔｙｐｅ ＩＩコラーゲンを追加免疫することにより関節炎を発症したマウスを作製した。
（化合物の投与）
上記のようにして作製した関節炎マウスに、初回免疫日から４２日目までの間０．５％ＣＭＣ−Ｎａに懸濁した化合物２３５（５０ ｍｇ ／ ｋｇ ／ ｄａｙ）を１週間に５回経口投与した。陽性対象には同量の０．５％ＣＭＣ−Ｎａのみを投与した。
（化合物の評価）
化合物の評価は、以下の方法で評価した。
１）後足の厚さ：左右後足の厚さをダイアルチックネスゲージで各１回測定し、その平均値を厚さとした。
２）関節炎スコア：足の状態を下記の基準によりそれぞれ３段階で評価し、四肢の合計をスコアとした（最高合計８点）。
０：症状なし
１：小関節１本が腫脹発赤
２：小関節２本以上又は足全体が腫脹発赤
化合物２３５の投与群においては後足の厚さはほぼ関節炎を発症する前の正常の状態を維持していること（図１）、関節炎スコアにおいても陽性対象と比較して顕著な改善を示していること（図２）から、本発明のプリン誘導体は関節炎の治療にも有効であることが判明した。
【００６８】
（実施例３） 製剤例
本発明のプリン誘導体を有効成分とする経口錠剤の製剤例を示す。一例として、化合物２３５の粉末ならびに薬理的に許容される添加剤粉体などを用い、常法により下記の組成からなる錠剤を調製した。
化合物２３５ １００ ｍｇ
ラクトース １２０ ｍｇ
馬れいしょ澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ５ ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム ７ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ ｍｇ
【００６９】
【発明の効果】
本発明のプリン誘導体は微小管重合阻害活性及び細胞増殖阻害活性を有し、ヒト癌の株化細胞であるＨｅＬａ細胞の増殖を低濃度で抑制する。さらにリューマチの薬理モデルであるラットのコラーゲン関節炎モデルに対しても著明な効果を示す。よって本発明のプリン誘導体又はその薬理的に許容される塩もしくは溶媒付加物を含んでなる薬剤は細胞の異常増殖に起因する疾患、具体的には癌及びリウマチの治療剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】ラットのコラーゲン関節炎モデルにおける結果（後足の厚さ）を示すグラフである。
【図２】ラットのコラーゲン関節炎モデルにおける結果（関節炎スコア）を示すグラフである。
【発明の属する技術分野】
本発明は、微小管重合阻害活性及び細胞増殖阻害活性を有する細胞の異常増殖に起因する疾患の治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
微小管は、アルファチューブリンとベータチューブリン各１分子からなるヘテロ２量体を基本単位として重合した、すべての真核生物に存在する細胞内構造体であり、通常１３本のプロトフィラメントからなる管状構造を持つ。細胞内の微小管の重合は、微小管末端のチューブリンに結合したグアニンヌクレオチドの水解反応に支配されており、この動的不安定性（微小管ダイナミクス）が、有糸***、鞭毛・せん毛運動、オルガネラの輸送、分泌機能、細胞骨格形成、生体膜機能などの多岐にわたり中枢的な機能を果たす上で重要であることが知られている（Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９１， ７， ９３； Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓａｎｄ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ １９９２， ２１， １４５）。特に、真核生物の有糸***期（Ｍ期）において、微小管ダイナミクスの変化は***の進行の根幹的役割を担っている。すなわち、長くて安定な間期型微小管はＭ期において不安定となり消失して、代わりに短くて不安定な紡錘体微小管が出現するのであるが、この微小管の再構築による紡錘体形成が起こらないと真核生物細胞は有糸***を行えないからである（Ｓｃｉｅｎｃｅ １９８９， ２４６， ６２２； Ｃｅｌｌ １９９２， ７１， ５４７）。
【０００３】
細胞増殖抑制作用を持った化合物の医薬品への利用分野としては、主に癌、リウマチ、糖尿病、感染症の治療薬などがある。このうち、最も期待されるのは癌の分野である。微小管系に作用し有糸***を阻害する薬剤は、少数の例外を除いてチューブリン結合能を有するが、臨床的にも有用な抗癌剤が多い。臨床で用いられている微小管重合阻害剤としてはＶｉｎｃａ ａｌｋａｌｏｉｄ類（例えば、非特許文献１参照。）、微小管重合安定化剤としてはＴａｘｏｌ（例えば、非特許文献２参照。）を挙げることができる。しかしながら、単剤で十分な有効性を示す薬剤が少ない、各種抗癌剤に対する耐性が発現する、そしてほとんどの抗癌剤で強い副作用が発現するといった問題点がある。そこで、低毒性かつ有効な抗腫瘍作用、腫瘍転移抑制作用あるいは多剤耐性を獲得した癌種に対して有効な抗腫瘍作用を有する新しい抗癌剤の開発が求められている。
【０００４】
一方慢性関節リウマチは、多発性関節炎を主症状とする目下のところ原因が特定されていない慢性炎症性疾患である。慢性関節リウマチでは滑膜の炎症性浸潤、滑膜細胞の増殖、重層化と血管新生を伴い、病態が進行していく。特に、滑膜細胞の異常、活性化はリウマチの主病変の一つと考えられており、リウマチ患者の関節を調べると、滑膜絨毛の増殖や滑膜組織細胞の多層化などが認められ、増殖・活性化した滑膜細胞の産生するサイトカインやメタロプロテアーゼ、プロスタグランディンにより軟骨・骨破壊が引き起こされる。以上の知見から、滑膜細胞の増殖を抑制できれば慢性関節リウマチの治療が可能になると考えられているが、実際に慢性関節リウマチの治療に使われている微小管に作用する細胞増殖抑制剤はない。
【０００５】
また、ある種のプリン誘導体が腎炎治療剤として有用であることが知られているが（例えば、特許文献１参照。）、このようなプリン誘導体が細胞の異常増殖を抑制する作用があることについては何ら知られていなかった。
【非特許文献１】
キャンサー メディシン（Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ） １９９３， １， ７８２
【非特許文献２】
ジャーナル オブ ザ ナショナル キャンサー インスティテュート（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ） １９９０， ８２， １２４７
【特許文献１】
国際公開第ＷＯ９９／０３８５８号パンフレット
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記の課題を解決することを目的としたものである。すなわち本発明の目的は微小管重合阻害活性及び細胞増殖阻害活性を有する細胞の異常増殖に起因する疾患、具体的には癌の治療剤を提供すること、及びリウマチ特には慢性関節リウマチの治療剤を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは細胞の増殖抑制作用を示し、細胞の異常増殖に起因する疾患の治療に有効な化合物について鋭意検討を進めたところ、先に腎炎治療剤として有用であることを報告しているプリン誘導体（ＷＯ９９／０３８５８）の内の一部の化合物が、微小管重合阻害作用に起因する細胞の増殖抑制作用を示し、細胞の異常増殖に起因する疾患の治療に有効であることを確認し、本発明を完成させるに至った。すなわち本発明者らは、下記の実施例に示すように一般式（Ｉ）で示される一連の化合物が微小管重合阻害作用に起因する細胞の増殖抑制作用を示すことを見いだし、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は以下の発明を包含する。
（１）下記の一般式（Ｉ）：
【０００８】
【化３】
（Ａ）：フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アセトキシ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基
（Ｂ）：シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基
（Ｃ）：フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ベンジルオキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アセトキシ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、アセチル基、シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基）
で表されるプリン誘導体若しくはその薬理的に許容される塩、又はそれらの溶媒付加物を有効成分として含有する細胞の異常増殖に起因する疾患の治療剤。
（２）下記の一般式（ＩＩ）：
【０００９】
【化４】
（Ａ）：フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アセトキシ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基
（Ｂ）：シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基）
で表される化合物を有効成分として含有する前記（１）記載の治療剤。
【００１０】
（３）細胞の異常増殖に起因する疾患が、癌、リウマチ、糖尿病又は感染症である前記（１）又は（２）に記載の治療剤。
（４）細胞の異常増殖に起因する疾患が、癌である前記（１）又は（２）に記載の治療剤。
（５）細胞の異常増殖に起因する疾患が、リウマチである前記（１）又は（２）に記載の治療剤。
（６）細胞の異常増殖に起因する疾患が、慢性関節リウマチである前記（１）又は（２）に記載の治療剤。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明の、微小管重合阻害作用に起因する細胞の増殖抑制作用を示し、細胞の異常増殖に起因する疾患の治療剤として用いることのできるプリン誘導体を以下にさらに詳細に説明する。
Ｘは窒素原子又はＣ−Ｒ４を表す。
Ｒ１は水素原子又はフッ素原子を表す。
Ｒ２及びＲ４はそれぞれ独立に水素原子、フッ素原子、塩素原子、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、ジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基を表す。
Ｘ、Ｒ１、Ｒ２の組み合わせは下記の一般式（ＩＩＩ）（一般式（Ｉ）、（ＩＩ）の部分構造）で表される芳香族基として表記できる。
【００１２】
【化５】
一般式（ＩＩ）で表されるＸ、Ｒ１、Ｒ２の組み合わせとして具体的に、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、３−メチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、３−エチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、３，５−ジエトキシフェニル基、３−ジメチルアミノフェニル基、３−ジエチルアミノフェニル基、２−フルオロ−５−メチルフェニル基、５−エチル−２−フルオロフェニル基、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル基、２−フルオロ−５−メトキシフェニル基、５−エトキシ−２−フルオロフェニル基、５−ジメチルアミノ−２−フルオロフェニル基、５−ジエチルアミノ−２−フルオロフェニル基、３−ピリジル基、２−フルオロ−３−ピリジル基、５−フルオロ−３−ピリジル基、５−クロロ−３−ピリジル基、５−メチル−３−ピリジル基、５−メトキシ−３−ピリジル基、５−エトキシ−３−ピリジル基などを挙げることができる。
【００１４】
一般式（ＩＩ）で表されるＸ、Ｒ１、Ｒ２の組み合わせとして好ましいものとしては、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、２−フルオロ−５−メチルフェニル基、５−エチル−２−フルオロフェニル基、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル基、２−フルオロ−５−メトキシフェニル基、５−エトキシ−２−フルオロフェニル基、５−ジメチルアミノ−２−フルオロフェニル基、５−ジエチルアミノ−２−フルオロフェニル基、３−ピリジル基、５−フルオロ−３−ピリジル基、５−メチル−３−ピリジル基、５−メトキシ−３−ピリジル基を挙げることができ、中でも、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−フルオロ−５−メトキシフェニル基、５−ジメチルアミノ−２−フルオロフェニル基、３−ピリジル基が特に好ましい。
【００１５】
Ｒ３は水素原子、下記（Ａ）及び／又は（Ｂ）に示す置換基で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、又は下記（Ｃ）に示す置換基で置換されていてもよいフェニル基を表す。（Ａ）及び／又は（Ｂ）に示す置換基で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基などを例示することができる。置換された炭素数１〜４のアルキル基とは、上に例示された炭素数１〜４のアルキル基の水素原子の１つ又は２つ以上が、下記（Ａ）群及び／又は（Ｂ）群に示す各置換基によって置換されたものを示す。
（Ａ）：フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アセトキシ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基
（Ｂ）：シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基
またＲ３で示される置換基を有していてもよいフェニル基とは無置換のフェニル基、及び水素原子の１つ又は２つ以上が下記の（Ｃ）群に示す各置換基によって置換されたフェニル基を示す。
（Ｃ）：フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基等のＣ１−Ｃ４アルキル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、プロピルオキシ基、ヘキシルオキシ基等のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ベンジルオキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アセトキシ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、アセチル基、シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基。
これらの中でＲ３として好ましい置換基としてメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、フェニル基を挙げることができ、さらに特に好ましい置換基としてメチル基、エチル基、フェニル基を挙げることができる。
Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基（アリール基）、又は置換基を有していてもよいヘテロ芳香族基（ヘテロアリール基）を表す。Ａｒで示される置換基を有していてもよい芳香族基とは置換されていない芳香族及び置換されている芳族基を示す。置換されていない芳香族基としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−インダニル基、５−インダニル基、５−テトラヒドロナフチル基、６−テトラヒドロナフチル基などを挙げることができる。置換されている芳香族基とは上に例示された置換されていない芳香族基の水素原子の１つ又は２つ以上が下記の（Ｃ）群に示す各置換基によって置換された芳香族基を示す。
（Ｃ）：フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基等のＣ１−Ｃ４アルキル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、プロピルオキシ基、ヘキシルオキシ基等のＣ１−Ｃ６アルコキシ基、ベンジルオキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アセトキシ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、アセチル基、シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基。
置換基を有していてもよいヘテロ芳香族基とは置換されていないヘテロ芳香族及び置換されているヘテロ芳族基を示す。置換されていないヘテロ芳香族基としては、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、３−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、ピラジニル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、キノリル基などを挙げることができる。置換されているヘテロ芳香族基とは上に例示された置換されていないヘテロ芳香族基の水素原子の１つ又は２つ以上が上記の（Ｃ）群に示す各置換基によって置換されたヘテロ芳香族基を示す。
好ましくはＡｒは以下の一般式（ＩＶ）で示される構造（一般式（ＩＩ）の部分構造）を有する。
【００１６】
【化６】
Ｙは窒素原子又はＣ−Ｒ８を表す。
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基、水酸基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキルアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数１〜４のジアルキルアミノ基、又は置換基を有していてもよい炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基を表す。置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキル基とは、置換されていない低級アルキル基及び置換されている低級アルキル基を示す。置換されていない炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基などを例示することができる。置換されている炭素数１〜４のアルキル基は上に例示された置換されていない炭素数１〜４のアルキル基の何れかの炭素上の水素原子が、上記（Ａ）群及び／又は（Ｂ）群に示す各置換基によって置換されたものを示す。置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基とは、置換されていない炭素数１〜６のアルコキシ基及び置換されている炭素数１〜６のアルコキシ基を示す。置換されていない炭素数１〜６のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などを例示することができる。置換されている低級アルコキシ基は上に例示された低級アルコキシ基の何れかの炭素上の水素原子が、上記（Ａ）群及び／又は（Ｂ）群に示す各置換基によって置換されたものを示す。アルコキシ基の酸素原子に直結した炭素上の水素原子がヘテロ原子で置換された化合物はアセタール等価体となり化学的安定性が低くなるため、置換基が上記（Ａ）群より選ばれる場合は低級アルコキシ基の酸素原子に直結していない炭素上の水素原子が置換された化合物が好ましい。
【００１８】
置換基を有していてもよい炭素数１〜４のアルキルアミノ基とは、置換されていない炭素数１〜４のアルキルアミノ基及び置換されている炭素数１〜４のアルキルアミノ基を示す。置換されていない炭素数１〜４のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピアミノル基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基などを例示することができる。置換されている炭素数１〜４のアルキルアミノ基は上に例示された炭素数１〜４のアルキルアミノ基の何れかの炭素上の水素原子が、上記（Ａ）に示す各置換基によって置換されたものを示す。アルキルアミノ基の窒素原子に直結した炭素上の水素原子がヘテロ原子で置換された化合物はアセタール等価体となり化学的安定性が低くなるため、置換基が上記（Ａ）群より選ばれる場合は炭素数１〜４のアルキルアミノ基の窒素原子に直結していない炭素上の水素原子が置換された化合物が好ましい。
【００１９】
置換基を有していてもよい炭素数１〜４のジアルキルアミノ基とは、置換されていない炭素数１〜４のジアルキルアミノ基及び置換されている炭素数１〜４のジアルキルアミノ基を示す。置換されていない炭素数１〜４のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピアミノル基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、メチルブチルアミノ基などを例示することができる。置換されている炭素数１〜４のジアルキルアミノ基は上に例示された炭素数１〜４のジアルキルアミノ基の何れかの炭素上の水素原子が、上記（Ａ）に示す各置換基によって置換されたものを示す。ジアルキルアミノ基の窒素原子に直結した炭素上の水素原子がヘテロ原子で置換された化合物はアセタール等価体となり化学的安定性が低くなるため、置換基が上記（Ａ）群より選ばれる場合は炭素数１〜４のジアルキルアミノ基の窒素原子に直結していない炭素上の水素原子が置換された化合物が好ましい。
【００２０】
特に好ましくは、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８がハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基又はベンジルオキシ基であり、その中でもＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８の少なくとも一つが塩素原子、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基又はベンジルオキシ基であると取り立てて好ましい。
【００２１】
Ａｒとして具体的に、フェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２，３−ジメチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、２，５−ジメチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、２−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−エチルフェニル基、２−プロピルフェニル基、３−プロピルフェニル基、４−プロピルフェニル基、２−ブチルフェニル基、３−ブチルフェニル基、４−ブチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２，３−ジメトキシフェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、２，５−ジメトキシフェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、２−プロポキシフェニル基、３−プロポキシフェニル基、４−プロポキシフェニル基、２−ブトキシフェニル基、３−ブトキシフェニル基、４−ブトキシフェニル基、２−ペンチルオキシフェニル基、３−ペンチルオキシフェニル基、４−ペンチルオキシフェニル基、２−ヘキシルオキシフェニル基、３−ヘキシルオキシフェニル基、４−ヘキシルオキシフェニル基、２−ベンジルオキシフェニル基、３−ベンジルオキシフェニル基、４−ベンジルオキシフェニル基、２−トリフルオロメトキシフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、２−アミノフェニル基、３−アミノフェニル基、４−アミノフェニル基、２−メチルアミノフェニル基、３−メチルアミノフェニル基、４−メチルアミノフェニル基、２−エチルアミノフェニル基、３−エチルアミノフェニル基、４−エチルアミノフェニル基、２−ジメチルアミノフェニル基、３−ジメチルアミノフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、２−ジエチルアミノフェニル基、３−ジエチルアミノフェニル基、４−ジエチルアミノフェニル基、２−アセトキシフェニル基、３−アセトキシフェニル基、４−アセトキシフェニル基、２−ホルミルアミノフェニル基、３−ホルミルアミノフェニル基、４−ホルミルアミノフェニル基、２−アセチルアミノフェニル基、３−アセチルアミノフェニル基、４−アセチルアミノフェニル基、２−アセチルフェニル基、３−アセチルフェニル基、４−アセチルフェニル基、２−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基、４−シアノフェニル基、２−カルボキシフェニル基、３−カルボキシフェニル基、４−カルボキシフェニル基、２−メトキシカルボニルフェニル基、３−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、２−エトキシカルボニルフェニル基、３−エトキシカルボニルフェニル基、４−エトキシカルボニルフェニル基、２−カルバモイルフェニル基、３−カルバモイルフェニル基、４−カルバモイルフェニル基、２−Ｎ−メチルカルバモイルフェニル基、３−Ｎ−メチルカルバモイルフェニル基、４−Ｎ−メチルカルバモイルフェニル基、２−Ｎ−エチルカルバモイルフェニル基、３−Ｎ−エチルカルバモイルフェニル基、４−Ｎ−エチルカルバモイルフェニル基、２−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルフェニル基、３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルフェニル基、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルフェニル基、２−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルフェニル基、３−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルフェニル基、４−Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、３−クロロ−４−フルオロフェニル基、４−クロロ−２−フルオロフェニル基、３−フルオロ−２−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基、５−フルオロ−２−メチルフェニル基、３−クロロ−２−メチルフェニル基、４−クロロ−２−メチルフェニル基、５−クロロ−２−メチルフェニル基、３−クロロ−４−メトキシフェニル基、４−クロロ−２−メトキシフェニル基、５−クロロ−２−メトキシフェニル基、２−メトキシ−３−メチルフェニル基、２−メトキシ−４−メチルフェニル基、２−メトキシ−５−メチルフェニル基、３−メトキシ−２−メチルフェニル基、３−メトキシ−４−メチルフェニル基、４−メトキシ−２−メチルフェニル基、４−メトキシ−３−メチルフェニル基、５−メトキシ−２−メチルフェニル基、３−クロロ−４−エトキシフェニル基、４−クロロ−２−エトキシフェニル基、５−クロロ−２−エトキシフェニル基、２−エトキシ−３−メチルフェニル基、２−エトキシ−４−メチルフェニル基、２−エトキシ−５−メチルフェニル基、３−エトキシ−２−メチルフェニル基、３−エトキシ−４−メチルフェニル基、４−エトキシ−２−メチルフェニル基、４−エトキシ−３−メチルフェニル基、５−エトキシ−２−メチルフェニル基、３−ジメチルアミノ−２−メチルフェニル基、４−ジメチルアミノ−２−メチルフェニル基、５−ジメチルアミノ−２−メチルフェニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、３−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、ピラジニル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、５−イミダゾリル基、１，３−チアゾール−２−イル基、１，３−チアゾール−４−イル基、１，３−チアゾール−５−イル基、１，３−オキサゾール−２−イル基、１，３−オキサゾール−４−イル基、１，３−オキサゾール−５−イル基、２−キノリル基、４−キノリル基、５−キノリル基、６−キノリル基、７−キノリル基、８−キノリル基、２−メチル−３−ピリジル基、６−メチル−３−ピリジル基、２−クロロ−３−ピリジル基、６−クロロ−３−ピリジル基、２−メトキシ−３−ピリジル基、６−メトキシ−３−ピリジル基、２−エトキシ−３−ピリジル基、６−エトキシ−３−ピリジル基、２−プロポキシ−３−ピリジル基、６−プロポキシ−３−ピリジル基、２−ブトキシ−３−ピリジル基、６−ブトキシ−３−ピリジル基、２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−ピリジル基、６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−ピリジル基、３−クロロ−４−ピリジル基、３−メトキシ−４−ピリジル基などを挙げることができる。
【００２２】
Ａｒの好ましい構造として、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基、２−プロポキシフェニル基、３−プロポキシフェニル基、４−プロポキシフェニル基、２−ブトキシフェニル基、３−ブトキシフェニル基、４−ブトキシフェニル基、２−ジメチルアミノフェニル基、３−ジメチルアミノフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、２−ジエチルアミノフェニル基、３−ジエチルアミノフェニル基、４−ジエチルアミノフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、４−クロロ−２−メトキシフェニル基、５−クロロ−２−メトキシフェニル基、２−メトキシ−３−メチルフェニル基、２−メトキシ−４−メチルフェニル基、２−メトキシ−５−メチルフェニル基、３−メトキシ−２−メチルフェニル基、３−メトキシ−４−メチルフェニル基、５−メトキシ−２−メチルフェニル基、４−クロロ−２−エトキシフェニル基、５−クロロ−２−エトキシフェニル基、２−エトキシ−３−メチルフェニル基、２−エトキシ−４−メチルフェニル基、２−エトキシ−５−メチルフェニル基、３−エトキシ−２−メチルフェニル基、３−エトキシ−４−メチルフェニル基、５−エトキシ−２−メチルフェニル基、３−ピリジル基、２−メチル−３−ピリジル基、６−メチル−３−ピリジル基、２−クロロ−３−ピリジル基、６−クロロ−３−ピリジル基、２−メトキシ−３−ピリジル基、６−メトキシ−３−ピリジル基、２−エトキシ−３−ピリジル基、６−エトキシ−３−ピリジル基、２−プロポキシ−３−ピリジル基、６−プロポキシ−３−ピリジル基、２−ブトキシ−３−ピリジル基、６−ブトキシ−３−ピリジル基、２−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−ピリジル基、６−（２−ジメチルアミノエトキシ）−３−ピリジル基を挙げることができ、中でも、２−クロロフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、２−プロポキシフェニル基、２−ブトキシフェニル基、２−メチル−３−ピリジル基、２−クロロ−３−ピリジル基、２−メトキシ−３−ピリジル基、２−エトキシ−３−ピリジル基、２−プロポキシ−３−ピリジル基、２−ブトキシ−３−ピリジル基が特に好ましい。
【００２３】
一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で示される化合物を具体的に例示すると、それぞれ以下の表１及び表２に示す様な化合物を挙げることができるが、本願の細胞の異常増殖に起因する疾患の治療剤として用いることのできる化合物が以下の表に記載された化合物に限定される物ではない。
なお、表１のＡｒ欄の表記について、例えば「Ｐｈ（２−Ｆ）」と記載されている場合は「２−フルオロフェニル基」を意味する。
【００２４】
【表１】
【表２】
本発明の化合物は、例えば、ＷＯ９９／０３８５８記載の下記の反応式で表される方法に従って調製できる。
【００２７】
【化７】
【００２８】
すなわち、アミノイミダゾールカルボキサミドの１級アミノ基をベンジリデンで保護した後、イミダゾール環の２級アミノ基をベンジル化した。ベンジリデンを脱保護し１級アミノ基をアシル化後、塩基性条件下で環化することにより望むプリン誘導体を得ることができる。Ｒ３が水素原子の場合は市販の４（５）−アミノイミダゾール−５（４）カルボキサミド 塩酸塩を原料として用いることができる。Ｒ３が水素原子以外の場合は市販のジアミノマレオニトリル（ｄｉａｍｉｎｏｍａｌｅｏｎｉｔｒｉｌｅ）から常法（Ｂｕｌｌ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｊｐｎ． ４１（１） ２４１−２ （１９６７）など）と同様の以下のルートで２−置換アミノイミダゾールカルボキサミドとして用いればよい。
【００２９】
【化８】
【００３０】
すなわち、ジアミノマレオニトリルを望むＲ３に対応するオルトエステルと反応させてイミダゾール環を環化させた後、部分加水分解、ホフマン（Ｈｏｆｆｍａｎｎ）転位、加水分解により原料となるアミノイミダゾールカルボキサミドを得ることができる。
【００３１】
なお本発明において該化合物の薬理的に許容される塩の好適な例として、薬理的に許容される酸との塩である塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩が、及び薬理的に許容されるカチオンを含む塩であるナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩を例示できる。また、該プリン誘導体の薬理的に許容される塩は、該プリン誘導体と対応する酸又は塩基とを混合し、再結晶などの手段により調製することができる。
【００３２】
本発明のプリン誘導体又はその薬理的に許容される塩もしくは溶媒付加物（溶媒和物）は、錠剤、カプセル剤、散剤などの経口剤をはじめ、注射剤、外用剤など種々の剤形で使用することができる。例えば、本発明のプリン誘導体とラクトース、でんぷんなどの賦形剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤、その他常用の添加剤を混合し、錠剤とすることができる。本発明のプリン誘導体の用量は、患者の性別、年齢、体重、疾患の種類、症状などに応じて適宜定めるものであるが、一般に１日当たり０．０１〜１００ ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１日当たり０．１〜１０ ｍｇ／ｋｇの範囲で、単回又は数回に分けて投与することができる。
【００３３】
【実施例】
実施例の評価に用いた化合物はＷＯ９９／０３８５８に記載の方法に従って合成したが、該公報中に記載のない化合物２０９、２１０、２５１、２７９、２８３、２８６、２９０、２９５、３４７、４２０、４２１、４３９、４４１、４４８、４５０、４５２、４５３、４５７、４７４、４９４、５３９、６４７、７０５、８０５、８３５、９０５、９３９、１０４２、１０９４、１２３９について１Ｈ−ＮＭＲ、ＴＯＦ−ＭＳのデータを以下に記載する。
【００３４】
化合物２０９ ７−（２，３−Ｄｉｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）−２−（２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ５．７５ （ ２Ｈ， ｓ ）、 δ ６．８５ （ １Ｈ， ｍ ）、 δ７．３１−７．４２ （ ３Ｈ， ｍ ）、δ ７．５６−７．６４ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．７３−７．７７ （ １Ｈ， ｍ ）、δ８．３８ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．６２ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３８９ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１２Ｃｌ２ＦＮ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）
【００３５】
化合物２１０ ７−（２−Ｂｒｏｍｏｂｅｎｚｙｌ）−２−（２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ５．６９ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．８４ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， １．８Ｈｚ ）、 δ ７．２８−７．４２ （ ４Ｈ， ｍ ）、δ ７．５８−７．７５ （ ３Ｈ， ｍ ）、δ ８．３４ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．６１ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３９９ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１３ＢｒＦＮ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）
【００３６】
化合物２５１ ７−（３−Ｂｕｔｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−（２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．９２ （ ３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ ）、δ １．４１ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ １．６８ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ３．９４ （ ２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ ）、δ ５．５４ （ ２Ｈ， ｓ ）、 δ ６．８４−６．９５ （ ２Ｈ， ｍ ）、 δ ７．００ （ １Ｈ， ｓ ）、δ ７．２２−７．４１ （ ３Ｈ， ｍ ）、δ ７．５５−７．７５ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ８．４７ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．６１ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３９３ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）
【００３７】
化合物２７９ ７−（５−Ｆｌｕｏｒｏ−２−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）−２−（２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．３５ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ５．６２ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．６６ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．０Ｈｚ， ２．７Ｈｚ ）、δ ７．０６ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ， ２．７Ｈｚ ）、δ ７．２６−７．４１ （ ３Ｈ， ｍ ）、δ ７．５６−７．６２ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ７．７４ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １．５Ｈｚ ）、δ ８．３３ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．６０ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３５３ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１５Ｆ２Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）
【００３８】
化合物２８３ ２−（２−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−７−（３−ｍｅｔｈｏｘｙ−２−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．２１ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ３．８０ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ５．６４ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．４２ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ ）、δ ６．９３ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ ）、δ ７．１３ （ １Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．８Ｈｚ ）、δ ７．３３−７．４１ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．５６−７．６２ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ７．７４ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ２．２Ｈｚ ）、δ ８．２２ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．５７ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３６５ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）
【００３９】
化合物２８６ ７−（３−Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ−２−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）−２−（２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．３１ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ２．６１ （ ６Ｈ， ｓ ）、δ ５．６２ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．４３ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ ）、δ ７．０１−７．１３ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．３１−７．４０ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．５３−７．６１ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ７．７４ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １．８Ｈｚ ）、δ ８．２０ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．５５ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３７８ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）
【００４０】
化合物２９０ ７−（２−Ｃｈｌｏｒｏ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）−２−（２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ５．７０ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ７．３２−７．４２ （ ４Ｈ， ｍ ）、δ ７．５４−７．６４ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ７．７３ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １．７Ｈｚ ）、δ ８．３６−８．４０
（ ２Ｈ， ｍ ）、δ １２．５９ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３５６ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１２ＣｌＦＮ５Ｏ （Ｍ＋Ｈ）
【００４１】
化合物２９５ ２−（２−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）− ７−（２−ｍｅｔｈｏｘｙ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．９５ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ５．５３ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．９７ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．４Ｈｚ， ５．３Ｈｚ ）、δ ７．３２−７．４５ （ ３Ｈ， ｍ ）、δ ７．５５−７．６４ （ １Ｈ，ｍ ）、δ ７．７２ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １．５Ｈｚ ）、δ ８．１３ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．９Ｈｚ， １．３Ｈｚ ）、δ ８．３３ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．５６ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３５２ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１５ＦＮ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）
【００４２】
化合物３４７ ７−（２−Ｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）− ２−（３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３７ （ ３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ ）、δ ４．０９ （ ２Ｈ， ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ ）、δ ５．５６ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．８９ （ １Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ ）、δ ７．０１ （ １Ｈ，ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ ）、δ ７．１６ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １．１Ｈｚ ）、δ ７．２９ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， １．９Ｈｚ ）、δ ７．４０ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ， ２．１Ｈｚ ）、δ ７．５３−７．６２ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ７．８８−７．９７ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ８．２２ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．５６ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３６５ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）
【００４３】
化合物４２０ ２−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−７−（３，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ） ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．２３ （ ６Ｈ， ｓ ）、δ ５．５１ （ ２Ｈ， ｓ ）、 δ ６．９４ （ １Ｈ， ｓ ）、 δ ６．９９ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ７．４１−７．５０ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．５６−７．６２（ １Ｈ， ｍ ）、δ ８．４５ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．６５ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３６７ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１７Ｆ２Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）
【００４４】
化合物４２１ ２−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−７−（２−ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．１７ （ ３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．６Ｈｚ ）、δ ２．７５ （ ２Ｈ， ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ ）、δ ５．６９ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．７７ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ ）、δ ７．１２−７．１８ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ７．２５−７．２８ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．４３−７．４９ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．５８−７．６４ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ８．４７ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．６８ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３６７ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１７Ｆ２Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）
【００４５】
化合物４３９ ２−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−７−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．８７ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ５．５５ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．９０ （ １Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ ）、δ ７．０３−７．１０ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．３１ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ７．３９−７．５０ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．５５−７．６１ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ８．２８ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．６３ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３６９ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１５Ｆ２Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）
【００４６】
化合物４４１ ２−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−７−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ） ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．７２ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ５．５１ （ ２Ｈ， ｓ ）、 δ ６．９２ （ ２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．９Ｈｚ ）、 δ ７．３８ （ ２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ ）、δ ７．４２−７．４８ （ ２Ｈ，ｍ ）、δ ７．５６−７．６１ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ８．４６ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．６６ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３６９ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１５Ｆ２Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）
【００４７】
化合物４４８ ２−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−７−（３−ｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ） ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３１ （ ３Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．８Ｈｚ ）、δ ３．９９ （ ２Ｈ， ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ ）、δ ５．５５ （ ２Ｈ， ｓ ）、 δ ６．８６ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １．９Ｈｚ ）、 δ ６．９３ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ ）、δ ６．９８ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．９Ｈｚ ）、δ ７．２６ （ １Ｈ， ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ ）、δ ７．４１−７．５０ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．５６−７．６２ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ８．４８ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．６９ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３８３ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１７Ｆ２Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）
【００４８】
化合物４５０ ７−（２−Ｂｕｔｏｘｙｂｅｎｚｙｌ） −２−（２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ） ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．９３ （ ３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ ）、δ １．３７−１．４６ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ １．６６−１．７８ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ４．０１ （ ２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ ）、δ ５．５７ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．９０ （ １Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ ）、δ ７．０２ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ ）、δ ７．１２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １．４Ｈｚ ）、δ ７．２９ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １．９Ｈｚ ）、δ ７．４２−７．４８ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．５４−７．６１ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ８．１８ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．６４ （ １Ｈ，ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ４１１ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）
【００４９】
化合物４５２ ７−（４−Ｂｕｔｏｘｙｂｅｎｚｙｌ） −２−（２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ） ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．９１ （ ３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ ）、δ １．３４−１．４８ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ １．６１−１．７２ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ３．９３ （ ２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．３Ｈｚ ）、δ ５．５１ （ ２Ｈ， ｓ ）、 δ ６．９０ （ ２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ ）、 δ ７．３６ （ ２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．６Ｈｚ ）、δ ７．４２−７．５０ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．５５−７．６１ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ８．４５ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．６６ （１Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ４１１ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）
【００５０】
化合物４５３ ２−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−７−（２−ｈｅｘｙｌｏｘｙｂｅｎｚｙｌ） ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．８６ （ ３Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ ）、δ １．２７−１．４０ （ ６Ｈ， ｍ ）、δ １．７２ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ４．００ （ ２Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ ）、δ ５．５７ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．９０ （ １Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ ）、δ ７．０２ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ ）、δ ７．１４ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １．１Ｈｚ ）、δ ７．３０ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ， １．６Ｈｚ ）、δ ７．４３−７．４８ （２Ｈ， ｍ ）、δ ７．５５−７．６０ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ８．４７ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．６８ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ４３９ ｆｏｒ Ｃ２４Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）
【００５１】
化合物４５７ ７−（３−Ｂｅｎｚｙｌｏｘｙｂｅｎｚｙｌ） −２−（２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ） ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ５．０７ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ５．５６ （ ２Ｈ， ｓ ）、 δ ６．９４−６．９８ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．０９ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．９Ｈｚ ）、δ ７．２５−７．４８ （ ８Ｈ， ｍ ）、δ ７．５６−７．６２ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ８．４７ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．６８ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ４４５ ｆｏｒ Ｃ２５Ｈ１９Ｆ２Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）
【００５２】
化合物４７４ ７−（２−Ｃｈｌｏｒｏ−４−ｆｌｕｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）−２−（２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ５．６９ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ７．１０−７．２７ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．４３−７．４９ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．５３−７．６３ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ８．３６ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．７０ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３９１ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１１ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）
【００５３】
化合物４９４ ２−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−７−（２−ｍｅｔｈｏｘｙ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．９４ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ５．５３ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．９７ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， ４．９Ｈｚ ）、δ ７．４１−７．４８ （ ３Ｈ， ｍ ）、δ ７．５４−７．６１ （ １Ｈ， ｍ ）、 δ ８．１２ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ８．３４ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．６４ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３７０ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１４Ｆ２Ｎ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）
【００５４】
化合物４９７ ７−（２−Ｂｕｔｏｘｙ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）−２−（２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．９１ （ ３Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ ）、δ １．３７ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ １．６９ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ４．２３ （ ２Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．５Ｈｚ ）、δ ５．５４ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．９６ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．１Ｈｚ， ４．８Ｈｚ ）、δ ７．４２−７．６０ （ ４Ｈ， ｍ ）、 δ ８．１０ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １．８Ｈｚ ）、δ ８．２７ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．６０ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ４１３ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）
【００５５】
化合物５３９ ２−（３，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−７−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．８６ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ５．５６ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．９０ （ １Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．７Ｈｚ ）、δ ７．０４ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ ）、δ ７．０７ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １．４Ｈｚ ）、δ ７．３１ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ， １．６Ｈｚ ）、δ ７．４３−７．５３ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ７．７９−７．８８ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ８．２８ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．６２ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３６９ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１５Ｆ２Ｎ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）
【００５６】
化合物６４７ ７−（２−Ｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １．３７ （ ３Ｈ， ｔ， Ｊ＝６．９Ｈｚ ）、δ ３．８５ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ４．０９ （ ２Ｈ， ｑ， Ｊ＝７．０Ｈｚ ）、δ ５．５６ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．８９ （ １Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ ）、δ ７．０２ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ ）、δ ７．０８−７．１６ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．２６ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ７．４３ （ １Ｈ， ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ ）、δ ７．６４−７．７０ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ８．２０ （ １Ｈ， ｓ）、δ １２．４７ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３７７ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２１Ｎ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）
【００５７】
化合物７０５ ７−（２−Ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）−２−（３，５−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．８３ （ ６Ｈ， ｓ ）、δ ５．７２ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．６６ （ １Ｈ， ｔ， Ｊ＝２．３Ｈｚ ）、δ ６．９５ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １．９Ｈｚ ）、δ ７．３０ （ ２Ｈ， ｄ， Ｊ＝２．４Ｈｚ ）、δ ７．３０−７．４０ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．５３ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １．６Ｈｚ ）、δ ８．３３ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．５０ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３９７ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１８ＣｌＮ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）
【００５８】
化合物８０５ ７−（２−Ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）−２−（２−ｆｌｕｏｒｏ−５−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．３６ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ５．７２ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．９５ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １．８Ｈｚ ）、δ ７．２５ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．３Ｈｚ， ８．６Ｈｚ ）、δ ７．２９−７．４２ （ ３Ｈ， ｍ ）、δ ７．５２−７．５６ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ８．３５ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．５５ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３６９ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦＮ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）
【００５９】
化合物８３５ ７−（４−ｔ−Ｂｕｔｙｌｂｅｎｚｙｌ）−２−（２−ｆｌｕｏｒｏ−５−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ １．２５ （ ９Ｈ， ｓ ）、δ ２．３５ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ５．５５ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ７．２４ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１０．５Ｈｚ， ８．６Ｈｚ ）、δ ７．２９−７．４０ （ ５Ｈ，ｍ ）、δ ７．５２ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １．９Ｈｚ ）、δ ８．４５ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．５３ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３９１ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ４Ｏ （Ｍ＋Ｈ）
【００６０】
化合物９０５ ７−（２−Ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｙｌ）−２−（２−ｆｌｕｏｒｏ−５−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．８１ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ５．７２ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．９５ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ７．１３ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ７．２２−７．４１ （ ４Ｈ， ｍ ）、δ ７．５４ （ １Ｈ，ｍ ）、δ ８．３６ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．５９ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３８５ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦＮ４Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）
【００６１】
化合物９３９ ２−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−５−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−７−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ３．８０ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ３．８７ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ５．５５ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．９０ （ １Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．３Ｈｚ ）、δ ７．０３−７．１５ （ ３Ｈ， ｍ ）、δ ７．２３ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．７Ｈｚ， ３．２Ｈｚ ）、δ ７．２５−７．３５ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ８．２６ （ １Ｈ， ｓ）、δ １２．５２ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３８１ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１８ＦＮ４Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）
【００６２】
化合物１０４２ ７−（２，３−Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−（５−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ２．９１ （ ６Ｈ， ｓ ）、 δ ３．８１ （ ６Ｈ， ｓ ）、 δ５．５９ （ ２Ｈ， ｓ ）、 δ ６．５７−６．６４ （ １Ｈ， ｍ ）、δ ６．８６−７．０５ （ ４Ｈ， ｍ ）、δ ７．２１ （ １Ｈ， ｔ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ ）、δ ８．２６ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．４３ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ４２４ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ５Ｏ３ （Ｍ＋Ｈ）
【００６３】
化合物１０９４ ２−（５−Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−７−（２−ｍｅｔｈｏｘｙ−３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ２．９１ （ ６Ｈ， ｓ ）、δ ３．９４ （ ３Ｈ， ｓ ）、 δ ５．５２ （ ２Ｈ， ｓ ）、 δ ６．８６−６．９９ （ ３Ｈ， ｍ ）、δ ７．１７ （ １Ｈ， ｔ， Ｊ＝９．５ Ｈｚ ）、δ ７．４１ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １．６Ｈｚ ）、 δ ８．１２ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝５．０Ｈｚ， ２．０Ｈｚ）、δ ８．３２ （ １Ｈ， ｓ ）、δ １２．４５ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３９５ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２０ＦＮ６Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）
【００６４】
化合物１２３９ ７−（２−Ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ）−２−（３−ｐｙｒｉｄｙｌ）ｈｙｐｏｘａｎｔｈｉｎｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ３．８７ （ ３Ｈ， ｓ ）、δ ５．５６ （ ２Ｈ， ｓ ）、δ ６．９０ （ １Ｈ， ｔ， Ｊ＝７．４Ｈｚ ）、δ ７．０３−７．０９ （ ２Ｈ， ｍ ）、δ ７．３１ （ １Ｈ， ｔｄ， Ｊ＝７．７Ｈｚ，１．６Ｈｚ ）、δ ７．５５ （ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ， ４．６Ｈｚ ）、δ ８．２６ （ １Ｈ， ｓ ）、δ ８．４１（ １Ｈ， ｄｔ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， １．９Ｈｚ ）、δ ８．７１（ １Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝４．９Ｈｚ， １．９Ｈｚ ）、δ ９．２０ （ １Ｈ， ｄ， Ｊ＝１．９Ｈｚ ）、δ １２．６９ （ １Ｈ， ｂｒ．ｓ ）
ＴＯＦ−ＭＳ ： ３３４ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１６Ｎ５Ｏ２ （Ｍ＋Ｈ）
以下に実施例で本願の化合物の効果を具体的に示す。
【００６５】
（実施例１） ＨｅＬａ細胞増殖抑制作用の評価
ＨｅＬａ Ｓ３細胞を９６ウェルプレートに２×１０４細胞／ ５０μｌずつ添加し、３７℃に温めたＭＥＭ ／ １０％ ＦＢＳ培地にて、２００μＭから４倍刻みで本発明の上記化合物１０６〜１２３９の希釈溶液を作成し、それぞれ５０μｌずつ添加した（終濃度；１００μＭから４倍希釈系列）。ＣＯ２インキュベータ内に７２時間静置した後、ＭＴＳ試薬を２０μｌずつ添加した。さらにＣＯ２インキュベータ内で１時間静置後、蛍光強度をプレートリーダー（ＢＩＯ−ＲＡＤ， Ｍｏｄｅｌ ４５０， Ｅｘ＝４９０ｎｍ）で測定した。化合物非添加の吸光度を１００％とした場合に５０％の吸光度を示す薬物濃度をＩＣ５０値とした。その結果を以下の表３に示す。
【００６６】
【表３】
（実施例２） ラットのコラーゲン関節炎モデルにおける評価
（関節炎モデルの作製）
Ｂｉｏｌ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． １９９７， ２０（６）， ６９４−６９７に記載に方法に従い、ラットのコラーゲン関節炎モデルを作製した。すなわち、ＤＢＡ／１ＪＮＣｒｊマウス（９週齢オス、日本チャールス・リバー社）にｔｙｐｅ ＩＩコラーゲンを０．１５ ｍｇ／マウス投与して免疫し、初回免疫から３週間後に同量のｔｙｐｅ ＩＩコラーゲンを追加免疫することにより関節炎を発症したマウスを作製した。
（化合物の投与）
上記のようにして作製した関節炎マウスに、初回免疫日から４２日目までの間０．５％ＣＭＣ−Ｎａに懸濁した化合物２３５（５０ ｍｇ ／ ｋｇ ／ ｄａｙ）を１週間に５回経口投与した。陽性対象には同量の０．５％ＣＭＣ−Ｎａのみを投与した。
（化合物の評価）
化合物の評価は、以下の方法で評価した。
１）後足の厚さ：左右後足の厚さをダイアルチックネスゲージで各１回測定し、その平均値を厚さとした。
２）関節炎スコア：足の状態を下記の基準によりそれぞれ３段階で評価し、四肢の合計をスコアとした（最高合計８点）。
０：症状なし
１：小関節１本が腫脹発赤
２：小関節２本以上又は足全体が腫脹発赤
化合物２３５の投与群においては後足の厚さはほぼ関節炎を発症する前の正常の状態を維持していること（図１）、関節炎スコアにおいても陽性対象と比較して顕著な改善を示していること（図２）から、本発明のプリン誘導体は関節炎の治療にも有効であることが判明した。
【００６８】
（実施例３） 製剤例
本発明のプリン誘導体を有効成分とする経口錠剤の製剤例を示す。一例として、化合物２３５の粉末ならびに薬理的に許容される添加剤粉体などを用い、常法により下記の組成からなる錠剤を調製した。
化合物２３５ １００ ｍｇ
ラクトース １２０ ｍｇ
馬れいしょ澱粉 ３０ ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ５ ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム ７ ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ ｍｇ
【００６９】
【発明の効果】
本発明のプリン誘導体は微小管重合阻害活性及び細胞増殖阻害活性を有し、ヒト癌の株化細胞であるＨｅＬａ細胞の増殖を低濃度で抑制する。さらにリューマチの薬理モデルであるラットのコラーゲン関節炎モデルに対しても著明な効果を示す。よって本発明のプリン誘導体又はその薬理的に許容される塩もしくは溶媒付加物を含んでなる薬剤は細胞の異常増殖に起因する疾患、具体的には癌及びリウマチの治療剤として有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】ラットのコラーゲン関節炎モデルにおける結果（後足の厚さ）を示すグラフである。
【図２】ラットのコラーゲン関節炎モデルにおける結果（関節炎スコア）を示すグラフである。
Claims (6)
- 下記の一般式（Ｉ）：
（Ａ）：フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アセトキシ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基
（Ｂ）：シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基
（Ｃ）：フッ素原子、塩素原子、臭素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、ベンジルオキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アセトキシ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、アセチル基、シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基）
で表されるプリン誘導体若しくはその薬理的に許容される塩、又はそれらの溶媒付加物を有効成分として含有する細胞の異常増殖に起因する疾患の治療剤。 - 下記の一般式（ＩＩ）：
（Ａ）：フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アセトキシ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基
（Ｂ）：シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基）
で表される化合物を有効成分として含有する請求項１記載の治療剤。 - 細胞の異常増殖に起因する疾患が、癌、リウマチ、糖尿病又は感染症である請求項１又は２に記載の治療剤。
- 細胞の異常増殖に起因する疾患が、癌である請求項１又は２に記載の治療剤。
- 細胞の異常増殖に起因する疾患が、リウマチである請求項１又は２に記載の治療剤。
- 細胞の異常増殖に起因する疾患が、慢性関節リウマチである請求項１又は２に記載の治療剤。
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2002
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| EP1734820A4 (en) * | 2004-04-16 | 2008-01-23 | Neurogen Corp | Imidazopyrrazine, imidazopyridine, and imidazo-pyrimidine as CRF1 receptor ligands |
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