JPS5889191A - ３−ヒドロキシ−ｍｌ−２３６ｂ誘導体の製造法 - Google Patents
３−ヒドロキシ−ｍｌ−２３６ｂ誘導体の製造法Info
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- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
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- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
- Y10S435/872—Nocardia
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（式中、−Ｍ−Ｒは禰ＯＨまたは・ｅ・・ｏＨを示す。
）を有するカルボン酸、その薬理上許容しつる塩、その
アルキルエステルｔたはその閉環ラクトン体からなる３
−ヒドロキシ−ＭＬ−２３１Ｂ類誘導体の製造法に関す
る。
アルキルエステルｔたはその閉環ラクトン体からなる３
−ヒドロキシ−ＭＬ−２３１Ｂ類誘導体の製造法に関す
る。
特開昭５ｏ−１５１＠Ｉ＠号公報およびジャーナル・オ
ブ・アンチビオティクス（Ｊｏｕｒｎａｌ Ｏｆムｎｔ
ｉｂｉｏｔｉａｓ ）、２９巻、１３４・−１３４−頁
（１１Ｔ・年）には、 式 を有するカルボン酸およびその閉環ラクトン体社、コレ
ステロール生合成をその律速酵素である３−ヒドロキシ
−３−メチルグルタリル・コエンザイムム・リダクター
ゼと競合することによシ阻害し、強力な血清コレステロ
ールの低下作用を示すことが知られている。また、特開
昭ｌ５−１４１５４号公報には上記式■のカルボン酸の
アルキルエステルが、特開＠ｌ５−１１３１４号公報、
特開昭５４−２８１！１号会報および特願昭５ｓ−ｓｓ
ｓｓ号明細書には上記式（２）のカルボン酸の金属塩、
ア需ノ酸塩、訃よびアミン塩が知られてお）、これらの
ＭＩｉ−１＠＠Ｂ＠４ｈ壜九コレステロ一ル合成阻害作
用を示す。
ブ・アンチビオティクス（Ｊｏｕｒｎａｌ Ｏｆムｎｔ
ｉｂｉｏｔｉａｓ ）、２９巻、１３４・−１３４−頁
（１１Ｔ・年）には、 式 を有するカルボン酸およびその閉環ラクトン体社、コレ
ステロール生合成をその律速酵素である３−ヒドロキシ
−３−メチルグルタリル・コエンザイムム・リダクター
ゼと競合することによシ阻害し、強力な血清コレステロ
ールの低下作用を示すことが知られている。また、特開
昭ｌ５−１４１５４号公報には上記式■のカルボン酸の
アルキルエステルが、特開＠ｌ５−１１３１４号公報、
特開昭５４−２８１！１号会報および特願昭５ｓ−ｓｓ
ｓｓ号明細書には上記式（２）のカルボン酸の金属塩、
ア需ノ酸塩、訃よびアミン塩が知られてお）、これらの
ＭＩｉ−１＠＠Ｂ＠４ｈ壜九コレステロ一ル合成阻害作
用を示す。
本発明者等は、ＭＴＪ−３９＠Ｂ類の誘導体について研
究し、特願昭！１Ｉ−７１１２７号明細書において、動
物に対するＭＬ−１１１Ｂラクトン体投与の代謝産物と
して３−ヒドロキシ−Ｍ Ｌ −Ｈ＠違類誘導体を得、
あるいは特願昭Ｓ！！−１２４１１１・ 号、特願昭Ｉ
！−１３０３１１号および特願昭！！Ｓ−１０５１１１
７号明細書において、アブシジア属、カニンガメラ属、
シンセファラストラム属またはストレグトマイセス属に
属する３−ヒドロ中シーＭＬ−２ＳＩＩＢ類誘導体変換
曹を、また特願昭１＠−４ｇ１５８１１号および特願昭
５１１−１５８＠７号明細書において、ムコール属、リ
ゾープス属、チゴリンクス属、シルシネラ属、アクチノ
ムコール属、ゴングロネラ属、フィコマイセス属、モル
チェレラ属、ピクノポラス属またはりジフトニア再に属
する３−ヒドロキシ−Ｍ Ｌ −２８＠１類誘導体変換
曹を、上記ＭＬ−２３ＩＢ類を添加した培地に培養し、
培養物から３−ヒドロキシ−ＭＬ−２３ＩＢ類誘導体を
採取した。そして３−ヒドロキシ−ＭＬ−４８ＩＢ類誘
導体は、コレステロールの合成を阻害することにより血
中の脂質を低下させる作用を有し、例えば高脂血症治療
剤、動脈硬化予防薬として医薬に使用することができる
。
究し、特願昭！１Ｉ−７１１２７号明細書において、動
物に対するＭＬ−１１１Ｂラクトン体投与の代謝産物と
して３−ヒドロキシ−Ｍ Ｌ −Ｈ＠違類誘導体を得、
あるいは特願昭Ｓ！！−１２４１１１・ 号、特願昭Ｉ
！−１３０３１１号および特願昭！！Ｓ−１０５１１１
７号明細書において、アブシジア属、カニンガメラ属、
シンセファラストラム属またはストレグトマイセス属に
属する３−ヒドロ中シーＭＬ−２ＳＩＩＢ類誘導体変換
曹を、また特願昭１＠−４ｇ１５８１１号および特願昭
５１１−１５８＠７号明細書において、ムコール属、リ
ゾープス属、チゴリンクス属、シルシネラ属、アクチノ
ムコール属、ゴングロネラ属、フィコマイセス属、モル
チェレラ属、ピクノポラス属またはりジフトニア再に属
する３−ヒドロキシ−Ｍ Ｌ −２８＠１類誘導体変換
曹を、上記ＭＬ−２３ＩＢ類を添加した培地に培養し、
培養物から３−ヒドロキシ−ＭＬ−２３ＩＢ類誘導体を
採取した。そして３−ヒドロキシ−ＭＬ−４８ＩＢ類誘
導体は、コレステロールの合成を阻害することにより血
中の脂質を低下させる作用を有し、例えば高脂血症治療
剤、動脈硬化予防薬として医薬に使用することができる
。
これらの化合物は経口的または非経口的に例えばカプセ
ル剤、錠剤、注射剤等の形で投与することができる。投
与量は年令、症状、体重等によって異な、るが、通常は
成人に対し１日約１２〜２００ ＭＩｉ ８〜４回に分
けて投与される。
ル剤、錠剤、注射剤等の形で投与することができる。投
与量は年令、症状、体重等によって異な、るが、通常は
成人に対し１日約１２〜２００ ＭＩｉ ８〜４回に分
けて投与される。
しかし必要に応じてそれ以上の量を使用することもでき
る。
る。
更に、本発明者等はＭＩ、−２３６Ｂ類を３−ヒドロキ
シ−１１Ｌ−１３１１Ｂ類誘導体に変換しうる微生物を
検索し、ノカルディア属に属する新曹を見い出し、本発
明をなしえ。
シ−１１Ｌ−１３１１Ｂ類誘導体に変換しうる微生物を
検索し、ノカルディア属に属する新曹を見い出し、本発
明をなしえ。
本発明は、式（１）を有するカルボン酸、その薬理上許
容しつる塩、そのアル中ルエステル′を九はその閉環ラ
クトン体からなる３−ヒドロキシ−ＭＬ−２１６Ｂ類誘
導体の製造において、ノカルディア属に属する３−ヒド
ロキシ−Ｍ Ｌ −２１・Ｂ類誘導体変換菌また拡その
無細胞抽出液を、弐〇を有するカルボン酸、その塩、そ
のアル中ルエステルまたはその閉環ラクトン体からなる
Ｍｒａ−２３１１Ｂ類と接触せしめてＩＩ素的に水酸化
し、次いで得られた変換反応物を所望によシ加水分解反
応、塩形成反応、エステル化反応また線ラクトン化反応
に付し、反応液から３−ヒドロ中シーＭＬ−２３１Ｂ類
誘導体を採取することからなる製造法である。
容しつる塩、そのアル中ルエステル′を九はその閉環ラ
クトン体からなる３−ヒドロキシ−ＭＬ−２１６Ｂ類誘
導体の製造において、ノカルディア属に属する３−ヒド
ロキシ−Ｍ Ｌ −２１・Ｂ類誘導体変換菌また拡その
無細胞抽出液を、弐〇を有するカルボン酸、その塩、そ
のアル中ルエステルまたはその閉環ラクトン体からなる
Ｍｒａ−２３１１Ｂ類と接触せしめてＩＩ素的に水酸化
し、次いで得られた変換反応物を所望によシ加水分解反
応、塩形成反応、エステル化反応また線ラクトン化反応
に付し、反応液から３−ヒドロ中シーＭＬ−２３１Ｂ類
誘導体を採取することからなる製造法である。
本明細書の以下の記載において、原料のＭＬ−２３１Ｂ
類は、ＭＩ、−２８＠Ｂカルボン酸、ＭＬ−２８＠Ｂｌ
ｌ／ボン酸塩、ＭＴ、ｌ−２１６ｉＢカルボン酸アルキ
ルエステルおよびＭＬ−２３＠Ｂラクトン体と称する。
類は、ＭＩ、−２８＠Ｂカルボン酸、ＭＬ−２８＠Ｂｌ
ｌ／ボン酸塩、ＭＴ、ｌ−２１６ｉＢカルボン酸アルキ
ルエステルおよびＭＬ−２３＠Ｂラクトン体と称する。
また目的物の式（１）においてＲが４０Ｍである３−ヒ
ドロキシ−ＭＬ−３３９Ｂ類誘導体は、Ｍ−４カルボン
酸、Ｍ−４カルボン酸塩、Ｍ−４カルボン酸アルキルエ
ステルおよびＭ−４ラクトン体と称し、Ｒが・・・・Ｏ
Ｈである３−ヒト′ロキシーＭＬ−２８１１Ｂ類誘導体
はＭ−４カルボンｒｌｔ、’ −４カルボン酸塩、Ｍ−
４カルボン酸アルキルエステルおよびＭ−４ラクトン体
と称する。
ドロキシ−ＭＬ−３３９Ｂ類誘導体は、Ｍ−４カルボン
酸、Ｍ−４カルボン酸塩、Ｍ−４カルボン酸アルキルエ
ステルおよびＭ−４ラクトン体と称し、Ｒが・・・・Ｏ
Ｈである３−ヒト′ロキシーＭＬ−２８１１Ｂ類誘導体
はＭ−４カルボンｒｌｔ、’ −４カルボン酸塩、Ｍ−
４カルボン酸アルキルエステルおよびＭ−４ラクトン体
と称する。
ＭＬ−２ＳＩＩＢカルボン酸塩、Ｍ−４カルボン酸塩お
よびＭ−４カルボン酸塩の塩としては、薬理上許容しつ
る塩、例えば金属塩、アミノ酸塩またはアミン塩である
。金属塩としては例えばナトリウム、カリウムなどのア
ルカノ金属塩、カルシ、クム、マグネシウムなどのアル
カリ土類金属塩、およびアルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩
、銅塩、ニッケル塩およびコバルト塩などがらげられる
が、この中、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩およ
びアルミニウム塩が好適であシ、−さらにナトリウム塩
、カルシウム垣およびアルミニウム塩が最も好適である
。ア貫ノ酸塩としては例えばアルギニン、リジン、しス
チジン、α、ｒ−ジアミノ酪酸、オルニチンなどの塩基
性アミノ酸が好適である。アミン塩としては例えばｔ−
オクチルアミン、ジベンジルアミン、ジシクロヘキシル
アミン、モルホリン、Ｄ−フェニルクリシンアルキルエ
ステル サミンなどが好適であるＯ ＭＴ．＋ースロＪカルボン酸アル中ルエステル、Ｍ−４
カルボン酸アルキルエステルおよびＭ −４カルボン酸
アルキルエステルとしては、例えばメチル、エチル、グ
ロビル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル
などのアルキルエステルをあげることができる。好適に
はメチルであるｏｔＬ−２３６Ｂラクトン体、Ｍ−４ラ
クトン体およびＭ−４°ラクシン体は、式（りおよび式
■におけるヘキサヒドロナフタリン環の一位の置換基が
次の部分構造式を有する化合物である。
よびＭ−４カルボン酸塩の塩としては、薬理上許容しつ
る塩、例えば金属塩、アミノ酸塩またはアミン塩である
。金属塩としては例えばナトリウム、カリウムなどのア
ルカノ金属塩、カルシ、クム、マグネシウムなどのアル
カリ土類金属塩、およびアルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩
、銅塩、ニッケル塩およびコバルト塩などがらげられる
が、この中、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩およ
びアルミニウム塩が好適であシ、−さらにナトリウム塩
、カルシウム垣およびアルミニウム塩が最も好適である
。ア貫ノ酸塩としては例えばアルギニン、リジン、しス
チジン、α、ｒ−ジアミノ酪酸、オルニチンなどの塩基
性アミノ酸が好適である。アミン塩としては例えばｔ−
オクチルアミン、ジベンジルアミン、ジシクロヘキシル
アミン、モルホリン、Ｄ−フェニルクリシンアルキルエ
ステル サミンなどが好適であるＯ ＭＴ．＋ースロＪカルボン酸アル中ルエステル、Ｍ−４
カルボン酸アルキルエステルおよびＭ −４カルボン酸
アルキルエステルとしては、例えばメチル、エチル、グ
ロビル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル
などのアルキルエステルをあげることができる。好適に
はメチルであるｏｔＬ−２３６Ｂラクトン体、Ｍ−４ラ
クトン体およびＭ−４°ラクシン体は、式（りおよび式
■におけるヘキサヒドロナフタリン環の一位の置換基が
次の部分構造式を有する化合物である。
これら原料のＭ ＩＩ−’ｊｌ１６Ｂ類のうち、特にカ
ルボン酸アルカリ金属塩、最適にはナトリウム塩または
カリウム塩は好適に用いられる。
ルボン酸アルカリ金属塩、最適にはナトリウム塩または
カリウム塩は好適に用いられる。
本発明に使用されるノカルディア属に属する３−ヒドロ
キシ−ＭＬ−２３ＪＩＢ類誘導体変換菌としては、土壌
から新たに分離されたノカルディアＪ＠ ｓｐ， ＳＡ
ＮＫ ６ ２ ７ ＠ １、同８ムＭＥ＠２１１１１１
および同８１ＭＫＩＩ２１１１１１菌株があげられる。
キシ−ＭＬ−２３ＪＩＢ類誘導体変換菌としては、土壌
から新たに分離されたノカルディアＪ＠ ｓｐ， ＳＡ
ＮＫ ６ ２ ７ ＠ １、同８ムＭＥ＠２１１１１１
および同８１ＭＫＩＩ２１１１１１菌株があげられる。
これらの菌株の菌学的性質管、シャーリングおよびゴツ
トリーブの方法〔インターナショナル・ジャーナル・す
ブ・システマテイツク・バクテリオロジ−（Ｉｎｔｅｒ
ｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ１１ｙｓｔ＠
ｍａｔｉａ Ｂａｏｔ＠ｒｉｏｌｏｇｙ ）、第１６巻
、３１３〜３４０頁、１１１＠＠年〕およびニス・エイ
・ワックスマン（８俸ム・Ｗａｋｓｍａｎ ）著「ゼ・
アクチノミセーテス（Ｔｈｅムｏｔｉｎｏｍｙｏｅｔｓ
ｓ ） Ｊに準じて２１’Ｃ１１４日間にわたって観察
した結果拡下記のとお９である。
トリーブの方法〔インターナショナル・ジャーナル・す
ブ・システマテイツク・バクテリオロジ−（Ｉｎｔｅｒ
ｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ１１ｙｓｔ＠
ｍａｔｉａ Ｂａｏｔ＠ｒｉｏｌｏｇｙ ）、第１６巻
、３１３〜３４０頁、１１１＠＠年〕およびニス・エイ
・ワックスマン（８俸ム・Ｗａｋｓｍａｎ ）著「ゼ・
アクチノミセーテス（Ｔｈｅムｏｔｉｎｏｍｙｏｅｔｓ
ｓ ） Ｊに準じて２１’Ｃ１１４日間にわたって観察
した結果拡下記のとお９である。
１）形態学的特徴
表１ 形態学的特徴
”ＡＮＫ６２７８１株８ムＭＫ＠２１１１株８ムＭＫ＠
２１＠１株菌糸の分岐法 単純分岐 単純分
岐 単純分岐菌糸の分断 有シ
有〕 有シその他の器官 ｋｎｏｔｓ 、
ｍａｔ−１ｉｋｅ １ｃｎｏｔ−無し２）分類用培
地上の諸性質 上記３ｍ株は各種培地上でいずれも嵐好な生育を示す・ ８ムＮＫＩＩ２Ｔ＠１株は、黄味灰〜うす黄橙の生育上
に白の気菌糸を着生する。ある種の培地中にうす黄茶の
可溶性色素が認められるが、その程度は弱い。
２１＠１株菌糸の分岐法 単純分岐 単純分
岐 単純分岐菌糸の分断 有シ
有〕 有シその他の器官 ｋｎｏｔｓ 、
ｍａｔ−１ｉｋｅ １ｃｎｏｔ−無し２）分類用培
地上の諸性質 上記３ｍ株は各種培地上でいずれも嵐好な生育を示す・ ８ムＮＫＩＩ２Ｔ＠１株は、黄味灰〜うす黄橙の生育上
に白の気菌糸を着生する。ある種の培地中にうす黄茶の
可溶性色素が認められるが、その程度は弱い。
８Ａ）ＩＫ＠２１１１株は、灰味黄茶の生育上に茶白〜
うす黄橙の気菌糸を着生する。可溶性色素の産生は認め
られない。
うす黄橙の気菌糸を着生する。可溶性色素の産生は認め
られない。
８ム旧１２［１株は、茶白〜うす黄橙の生育をし、培養
が進むとともに茶葉の斑点が観察される。イースト麦芽
寒天培地以外では藁灰の気菌糸を着生する。可溶性色素
の産生Ｆｉ認められない。
が進むとともに茶葉の斑点が観察される。イースト麦芽
寒天培地以外では藁灰の気菌糸を着生する。可溶性色素
の産生Ｆｉ認められない。
表２に各種培地における２８℃培養、１４日目の培養性
状を記述する・ 色調の表示は日本色彩研究所 標準色票（１９８４年版
）のカラーチップナンバーを表わす。
状を記述する・ 色調の表示は日本色彩研究所 標準色票（１９８４年版
）のカラーチップナンバーを表わす。
３）生理学的性質
上記３菌株の生理学的性質は表３に示したとおりである
。
。
表３ 生理的諸性状
８１）ｉＫＩＩ２７１１１８１ｉ１ＡＭ］Ｃｌ２Ｈ１Ｊ
＃１１Ａ）ＤＣ＠２１８ｔ 塙釈硝酸塩の還元 陰
性 陰性 胸性澱粉の加水分解 陰
性 陰性 論性″′イ曜す 陰性
陰性 陰性生成 ＊３種類の培地で実施 培地−１ニドリグトン・イーストエキスブロス（ｘｓｙ
ｌ）蝙ｍ−ｚｓペプトン・イーストエキス・鉄寒天（ｘ
ａｙ＠）培地−３８チロシン寒天（ｚｓｐ７） ４）各種炭素源の利用性 上記３菌株の炭素源の利用性を表４に示しえ。
＃１１Ａ）ＤＣ＠２１８ｔ 塙釈硝酸塩の還元 陰
性 陰性 胸性澱粉の加水分解 陰
性 陰性 論性″′イ曜す 陰性
陰性 陰性生成 ＊３種類の培地で実施 培地−１ニドリグトン・イーストエキスブロス（ｘｓｙ
ｌ）蝙ｍ−ｚｓペプトン・イーストエキス・鉄寒天（ｘ
ａｙ＠）培地−３８チロシン寒天（ｚｓｐ７） ４）各種炭素源の利用性 上記３菌株の炭素源の利用性を表４に示しえ。
なお培地はプリドハム・ゴトリーブ寒天（ｚｓｙ＠）培
地を使用し、２＠Ｃ１１４日間培養後に判定し九。
地を使用し、２＠Ｃ１１４日間培養後に判定し九。
表４ 炭素源利用性
８ＡＭＫＩＩ２７１１Ｊｌ ｓＡ）［＠２１１１３５Ａ
ｙｘ＠２ｓｌＨ５Ｄ−グルコース ＋
＋ 十し−アラビノース ＋
＋Ｄ−キシロース ＋
＋Ｄ−フルクトース
＋ ＋
＋Ｌ−ラムノース ＋
±イノシトール ＋
十 ＋シュクロース ＋
−−ラフィノース ＋
−−Ｄ−マンニトール ＋
＋ ＋コントロール
−−− ＋；澗可ヒする 士；少し櫛ビける −；資比しな
い１） ＩＩ体内成分 ビー・ベラカー（］ｉ、Ｂ・ｏｋ＠ｒ）らの方法〔アプ
ライド・マイクロバイオロジー（ムｐｐｌｉｅａ Ｍｉ
ａｒＯ−ｂｉｏｌｏｇｙ ） 、Ｉ Ｎ 巻、２ｓ＠頁
、１１１＠１年〕およびｘｂ−ビー・レジエバリヤー（
Ｍ−Ｐ−Ｌ＠（ＩｈｅＶａｎ＠ｒ）らの方法〔エッチ・
プラウザー（Ｈ−Ｐｒａｕ−・ｒ）１１％ジ・アクチノ
ミセタレス（ＴＭ、ムｏｔｌｎｏｍｙａｅｔａｌ＊ｓ
）３１１頁、１１ＴＯ年〕に従い、上記３菌株の酸加水
分解物のペーパー・クロマトグラフィーによる分析を行
った結果、細胞壁中にメン・２．６−ジアミツビメリン
酸が、また全菌体中の糖成分としてアラビノースとガラ
クトースが認められ、いずれの菌株も■−ム屋の画体成
分であることが確認された・ 以上の蘭学的性状から８ムＭＩｃ＠２７１１１．ｓムＩ
Ｉ＠２８８１および６ム［１２１１１株はノカルディア
属（ｍｏｏａｒａｉｍ ）に所属する菌株と同定した。
ｙｘ＠２ｓｌＨ５Ｄ−グルコース ＋
＋ 十し−アラビノース ＋
＋Ｄ−キシロース ＋
＋Ｄ−フルクトース
＋ ＋
＋Ｌ−ラムノース ＋
±イノシトール ＋
十 ＋シュクロース ＋
−−ラフィノース ＋
−−Ｄ−マンニトール ＋
＋ ＋コントロール
−−− ＋；澗可ヒする 士；少し櫛ビける −；資比しな
い１） ＩＩ体内成分 ビー・ベラカー（］ｉ、Ｂ・ｏｋ＠ｒ）らの方法〔アプ
ライド・マイクロバイオロジー（ムｐｐｌｉｅａ Ｍｉ
ａｒＯ−ｂｉｏｌｏｇｙ ） 、Ｉ Ｎ 巻、２ｓ＠頁
、１１１＠１年〕およびｘｂ−ビー・レジエバリヤー（
Ｍ−Ｐ−Ｌ＠（ＩｈｅＶａｎ＠ｒ）らの方法〔エッチ・
プラウザー（Ｈ−Ｐｒａｕ−・ｒ）１１％ジ・アクチノ
ミセタレス（ＴＭ、ムｏｔｌｎｏｍｙａｅｔａｌ＊ｓ
）３１１頁、１１ＴＯ年〕に従い、上記３菌株の酸加水
分解物のペーパー・クロマトグラフィーによる分析を行
った結果、細胞壁中にメン・２．６−ジアミツビメリン
酸が、また全菌体中の糖成分としてアラビノースとガラ
クトースが認められ、いずれの菌株も■−ム屋の画体成
分であることが確認された・ 以上の蘭学的性状から８ムＭＩｃ＠２７１１１．ｓムＩ
Ｉ＠２８８１および６ム［１２１１１株はノカルディア
属（ｍｏｏａｒａｉｍ ）に所属する菌株と同定した。
本菌株は通産省工業技衝院微生物工業技術研究所に寄託
さ゛れておシ、その微生物受託番号はノカルディアｓｐ
、８ムｌ１１２７１１株（微工研菌寄第＠ＩＩｔ号）、
同８ム１に＠２８１１株（黴工研曹寄第６２８＝号）お
よび同８Ａ）ＩＩ＠２１１１株（黴工研菌寄第６１８３
号）である。なお、本菌株の同定はＩＭＰ （インター
ナショナル・ストレグトミセス鳴プロジェクト（Ｉｎｔ
ｅｒｎａｔｉｏｎａ：ｌ １ｉｔｒ＠ｐｔＯ−ｍ７０＠
ｌｌ Ｐｒ０ｊ・ａｔ ） ）基準；バージニー−マニ
アル（Ｂ＊ｒｇ＠ｙ’ｓ Ｍａｎｕａｌ Ｏｆ Ｄ＠ｔ
＠ｒｍｉｎａｔｉＶ＠ Ｂａａｔｅ −ｒｌＯＩＯｇ７
） ＃ＩＩ ３１ ；ニス・エイ・ワックスマン（８
，ム、Ｗａｋｓｍａｎ ］ｌ、ゼ・アクチノミセーテス
（Ｔｈｅムｃｔｉｎｏｍｙｏｓｔ＠ｓ ）および放線菌
に関する最近の文献によって行った。
さ゛れておシ、その微生物受託番号はノカルディアｓｐ
、８ムｌ１１２７１１株（微工研菌寄第＠ＩＩｔ号）、
同８ム１に＠２８１１株（黴工研曹寄第６２８＝号）お
よび同８Ａ）ＩＩ＠２１１１株（黴工研菌寄第６１８３
号）である。なお、本菌株の同定はＩＭＰ （インター
ナショナル・ストレグトミセス鳴プロジェクト（Ｉｎｔ
ｅｒｎａｔｉｏｎａ：ｌ １ｉｔｒ＠ｐｔＯ−ｍ７０＠
ｌｌ Ｐｒ０ｊ・ａｔ ） ）基準；バージニー−マニ
アル（Ｂ＊ｒｇ＠ｙ’ｓ Ｍａｎｕａｌ Ｏｆ Ｄ＠ｔ
＠ｒｍｉｎａｔｉＶ＠ Ｂａａｔｅ −ｒｌＯＩＯｇ７
） ＃ＩＩ ３１ ；ニス・エイ・ワックスマン（８
，ム、Ｗａｋｓｍａｎ ］ｌ、ゼ・アクチノミセーテス
（Ｔｈｅムｃｔｉｎｏｍｙｏｓｔ＠ｓ ）および放線菌
に関する最近の文献によって行った。
上記に示した菌株は、他の一般微生物の菌株の場合に見
られるように、その性状が変化しヤす（、例えば紫外線
、高周波、放射線や化学変異剤等を用いる人工変異手段
で容易に変異しつるものであ夛、このような変異株であ
っても、目的の活性を有する菌株は全て本発明の方法に
使用することができる。
られるように、その性状が変化しヤす（、例えば紫外線
、高周波、放射線や化学変異剤等を用いる人工変異手段
で容易に変異しつるものであ夛、このような変異株であ
っても、目的の活性を有する菌株は全て本発明の方法に
使用することができる。
本発明の方法を実施するに際して、ノカルディア属に属
する３−ヒドロキシ−ＭＩ、−２３６Ｂ類誘導体変換薗
オ九はその無細胞抽出液を、ＭＬ−４１１Ｂ類と接触さ
せて酵素的に水酸化する方法としては、変換菌をその生
育に適した培養条件下で培養し、［株］変換曹の培養の
中間において、原料化合一を培地中に添加してさらに培
養し接触させる方法 ■変換菌を培養・集菌し、得られ
た変換薗薗体を原料化合物と接触させる方法、および
＠変換菌菌体から調製した無細胞抽出液を原料化合物と
接触させる方法で行なわれる。
する３−ヒドロキシ−ＭＩ、−２３６Ｂ類誘導体変換薗
オ九はその無細胞抽出液を、ＭＬ−４１１Ｂ類と接触さ
せて酵素的に水酸化する方法としては、変換菌をその生
育に適した培養条件下で培養し、［株］変換曹の培養の
中間において、原料化合一を培地中に添加してさらに培
養し接触させる方法 ■変換菌を培養・集菌し、得られ
た変換薗薗体を原料化合物と接触させる方法、および
＠変換菌菌体から調製した無細胞抽出液を原料化合物と
接触させる方法で行なわれる。
変換菌の培養方法としては、通常微生物が利用しつる栄
養愉を含有する培地で培養することができる。栄養源と
しては一般微生物培養に利用される公知のものが使用で
きる。例えば炭素ＪｉｌＬでグルコース、シュークロー
ス、澱粉、グリセリン、水飴、糖蜜、大童油等を使用し
つる。ｔた窒素源としては大豆粉、小麦胚芽、肉エキス
、ぺ゛プトン、コーンスチープリカー、乾燥酵母、硫酸
アンモニウム等を使用しつる。その他必要に応じて食塩
、塩化カリ、炭酸カルシウム、燐酸塩等の無機塩のはか
、曹の発育を助け、前記水酸化能を有する酵素の生産促
進に必要な添加物を適宜組合せ使用することができる。
養愉を含有する培地で培養することができる。栄養源と
しては一般微生物培養に利用される公知のものが使用で
きる。例えば炭素ＪｉｌＬでグルコース、シュークロー
ス、澱粉、グリセリン、水飴、糖蜜、大童油等を使用し
つる。ｔた窒素源としては大豆粉、小麦胚芽、肉エキス
、ぺ゛プトン、コーンスチープリカー、乾燥酵母、硫酸
アンモニウム等を使用しつる。その他必要に応じて食塩
、塩化カリ、炭酸カルシウム、燐酸塩等の無機塩のはか
、曹の発育を助け、前記水酸化能を有する酵素の生産促
進に必要な添加物を適宜組合せ使用することができる。
培養方法としては微生物一般に用いられる培養法例えば
液体培養法が可能であシ、工業的には深部培養法が適し
ている・ 培養は好気的条件で行なわれ、培養温度は２０〜＠ｒｃ
、好適には２６〜２８℃である。
液体培養法が可能であシ、工業的には深部培養法が適し
ている・ 培養は好気的条件で行なわれ、培養温度は２０〜＠ｒｃ
、好適には２６〜２８℃である。
■法は、変換菌の培養途中の培゛地に原料化合物を添加
し培養することによって行なわれる。
し培養することによって行なわれる。
添加時期は、使用する変換菌の至適培養条件、特に培養
装置、培地組成、培地温度等によシ異なるが、変換菌の
水酸化能が高ｔｂはじめる時期がよく、通常は変換菌の
培養開始後２〜３日経過した時点が好ましい。原料化合
物の添加量は培地に対しａ０１〜ｔｏｖＩの範囲から選
ばれるが、０．０５−（１１％の範囲が好適である。原
料化合物添加後の培養は好気的条件で上記楠養温１度で
行なわれる一培養期間は原料化合物の添加後３〜Ｓ日で
ある。
装置、培地組成、培地温度等によシ異なるが、変換菌の
水酸化能が高ｔｂはじめる時期がよく、通常は変換菌の
培養開始後２〜３日経過した時点が好ましい。原料化合
物の添加量は培地に対しａ０１〜ｔｏｖＩの範囲から選
ばれるが、０．０５−（１１％の範囲が好適である。原
料化合物添加後の培養は好気的条件で上記楠養温１度で
行なわれる一培養期間は原料化合物の添加後３〜Ｓ日で
ある。
■法は、上記の方法によシ変換菌を培養し、変換菌の水
酸化能が最大となるまで培養する。
酸化能が最大となるまで培養する。
即ち、水酸化能は培地の種類、温度等によって異なるが
、通常は培養開始後４〜５日で最大となるので、この時
点！培養を終了する。集菌は培養物を遠心分離、Ｖ過等
の方法に付すことに、よって行なわれる。集菌された変
換菌菌体は通常生理食塩水、緩衝液等で洗浄して使用す
るのが好ましい。
、通常は培養開始後４〜５日で最大となるので、この時
点！培養を終了する。集菌は培養物を遠心分離、Ｖ過等
の方法に付すことに、よって行なわれる。集菌された変
換菌菌体は通常生理食塩水、緩衝液等で洗浄して使用す
るのが好ましい。
このようにして得られた変換菌菌体を原料化合物と接触
させるには、通常は水性媒体中、例えばｐＨ５−ｓの燐
酸塩緩衝液中で行なわれる・反応温度は２０〜４５℃、
好適に拡２ｓ〜３０℃である・原料化合物の濃度は通常
（Ｌｏｔ〜翫・チの範囲から選ばれる。反応時間は原料
化合物の濃度、反応温度等によるが、通常１〜５日位で
ある。
させるには、通常は水性媒体中、例えばｐＨ５−ｓの燐
酸塩緩衝液中で行なわれる・反応温度は２０〜４５℃、
好適に拡２ｓ〜３０℃である・原料化合物の濃度は通常
（Ｌｏｔ〜翫・チの範囲から選ばれる。反応時間は原料
化合物の濃度、反応温度等によるが、通常１〜５日位で
ある。
■方法での無細胞抽出液鉱、上記の方法で得られた変換
ｌｌ菌体に物理的また鉱化学的手段を適用し、例えば磨
砕、超音波Ｉ＆理辱によって画体破壊物として、または
界面活性剤、酵素処理等によって菌体溶解液として得ら
れる。
ｌｌ菌体に物理的また鉱化学的手段を適用し、例えば磨
砕、超音波Ｉ＆理辱によって画体破壊物として、または
界面活性剤、酵素処理等によって菌体溶解液として得ら
れる。
このようにして得られ九無細胞抽出液を原料化合物と接
触させる方法は、上記の変換菌菌体を原料化合物と接触
させる方法と同様に行なわれる。
触させる方法は、上記の変換菌菌体を原料化合物と接触
させる方法と同様に行なわれる。
変換反応終了後、目的化合物は生成物から既知の方法で
直接採取、分離、精製することができる。例えば生成物
を炉遇し、得られたＰ液を酢酸エチルのような水と混和
しにくい有機溶媒で抽出し、抽出液から溶媒を留去させ
たのち、得られた粗目的化合物をシリカゲル、アルミナ
等を用い九カラムクロマトグラフに付し、適切な溶離剤
で溶出することによって分離、精製することができる。
直接採取、分離、精製することができる。例えば生成物
を炉遇し、得られたＰ液を酢酸エチルのような水と混和
しにくい有機溶媒で抽出し、抽出液から溶媒を留去させ
たのち、得られた粗目的化合物をシリカゲル、アルミナ
等を用い九カラムクロマトグラフに付し、適切な溶離剤
で溶出することによって分離、精製することができる。
さらに、得られた生成物は所望にょシ、化学的常法に従
って加水分郷反応、塩形成反応、エステル化反応または
ラクトン化反応に付すことによって目的化合物に変へ容
易に採取することができる。
って加水分郷反応、塩形成反応、エステル化反応または
ラクトン化反応に付すことによって目的化合物に変へ容
易に採取することができる。
これらの方法轄いずれ−も常法であシ、例えば次のよう
な方法である。
な方法である。
式（Ｉ）を有するカルボン酸は、変換反応の生成物がカ
ルボン酸塩である場合、得られ九Ｐ液をＰＨ４以下、好
ましくはｐｕｓ〜４に調整することによって得られる。
ルボン酸塩である場合、得られ九Ｐ液をＰＨ４以下、好
ましくはｐｕｓ〜４に調整することによって得られる。
使用される酸としては目的化合物に影響を与えるもので
なければ有機酸ｔたは鉱酸等に限定はなく、例えばトリ
フルを口酢酸、塩酸、硫酸などが好適に使用される。
なければ有機酸ｔたは鉱酸等に限定はなく、例えばトリ
フルを口酢酸、塩酸、硫酸などが好適に使用される。
このように・して得られたカルボン酸は、抽出、洗浄、
脱水等の処理をした後、以下の反応に使用することがで
きる。
脱水等の処理をした後、以下の反応に使用することがで
きる。
式Ｑ）を有するカルボン酸の金属塩は、誼金属の水酸化
物、炭酸塩等を水性欅媒中で上記カルボン酸と接触させ
ることによって得られる。使用される水性溶媒としては
例えば水；メタノール、エタノールのようなアルコール
類、アセトン、ｎ−ヘキサン、酢酸エチルなどの有憬溶
剤と水との混合溶媒が好−である。特に親水性有機溶媒
と水との混合溶媒が好適である。反応拡通常室温付近で
好適に行なわれるが、必要に応じて加熱下で打ってもよ
い。
物、炭酸塩等を水性欅媒中で上記カルボン酸と接触させ
ることによって得られる。使用される水性溶媒としては
例えば水；メタノール、エタノールのようなアルコール
類、アセトン、ｎ−ヘキサン、酢酸エチルなどの有憬溶
剤と水との混合溶媒が好−である。特に親水性有機溶媒
と水との混合溶媒が好適である。反応拡通常室温付近で
好適に行なわれるが、必要に応じて加熱下で打ってもよ
い。
式（１）を有するカルボン酸のアミン塩は、アミンを水
性溶媒中で上記カルボン酸と接触させることによって得
られる。使用される水性溶媒と“’しては例えば水；メ
タノール、エタノールなどのアルコール類、テトラヒド
ロフランなどのエーテル類、アセトニトリルなどのニト
リル類と水との混合溶媒等をあげることができるが、好
ましくは含水アセトンである。反応は通常ｐＨ７〜＠、
！Ｉで室温以下、特にＳ、〜１０℃で好適に行なわれる
。反応は瞬時に完了する。あるいは例えば上記で得られ
たカルボン酸金属塩を水性溶媒に溶解し、次いで目的の
アミンの鉱酸塩（例えば塩酸塩など）を上記条件下で添
加し、塩交換反応によシ得ることもできる。
性溶媒中で上記カルボン酸と接触させることによって得
られる。使用される水性溶媒と“’しては例えば水；メ
タノール、エタノールなどのアルコール類、テトラヒド
ロフランなどのエーテル類、アセトニトリルなどのニト
リル類と水との混合溶媒等をあげることができるが、好
ましくは含水アセトンである。反応は通常ｐＨ７〜＠、
！Ｉで室温以下、特にＳ、〜１０℃で好適に行なわれる
。反応は瞬時に完了する。あるいは例えば上記で得られ
たカルボン酸金属塩を水性溶媒に溶解し、次いで目的の
アミンの鉱酸塩（例えば塩酸塩など）を上記条件下で添
加し、塩交換反応によシ得ることもできる。
式（Ｉ）を有するカルボン酸のアミノ酸塩は、アミノ酸
を水性溶媒中で上記カルボン酸と接触させることによっ
て得られる。使用される水性溶媒としては例えば水；メ
タノール、エタノールなどのアルコール類、テトラヒド
ロフランなどのエーテル類と水との混合溶媒等をあげる
ことができる。反応は通常加熱下、好ましくはＳＯ〜６
０℃付近で行なわれる。
を水性溶媒中で上記カルボン酸と接触させることによっ
て得られる。使用される水性溶媒としては例えば水；メ
タノール、エタノールなどのアルコール類、テトラヒド
ロフランなどのエーテル類と水との混合溶媒等をあげる
ことができる。反応は通常加熱下、好ましくはＳＯ〜６
０℃付近で行なわれる。
式（１）を有するカルボン酸のアルキルエステルは、上
記で得られたカルボン酸をアルコールと接触させること
によって得られる。この際、触厳として塩酸、硫酸など
の鉱酸あるいはフッ化ホウ素、酸性イオン交換樹脂など
が用いられ、溶媒としては同一のアルコールまたはベン
ゼン、クロロホルム、エーテル等反応に関与しないもの
が使用されゐ。あるいは、上記で得られたカルボン酸を
ジアゾアルカン、と接触させることによって得られる。
記で得られたカルボン酸をアルコールと接触させること
によって得られる。この際、触厳として塩酸、硫酸など
の鉱酸あるいはフッ化ホウ素、酸性イオン交換樹脂など
が用いられ、溶媒としては同一のアルコールまたはベン
ゼン、クロロホルム、エーテル等反応に関与しないもの
が使用されゐ。あるいは、上記で得られたカルボン酸を
ジアゾアルカン、と接触させることによって得られる。
反応は通常ジアゾアルカンのエーテル溶液と接触させる
ことによって行なわれる。あるいは、上記で得られたカ
ルボン酸の金属塩にハロゲン化アルキルを接触させるこ
とによって得られる。使用される溶媒としては例えばジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルス
ルホキシド 適である。
ことによって行なわれる。あるいは、上記で得られたカ
ルボン酸の金属塩にハロゲン化アルキルを接触させるこ
とによって得られる。使用される溶媒としては例えばジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルス
ルホキシド 適である。
反応はいずれも室温付近で好適に行なわれるが、反応系
の種類によっては必要に応じて加熱下で行なってもよい
。
の種類によっては必要に応じて加熱下で行なってもよい
。
式（１）を有するカルボン酸のラクトン体は、上記で得
られたカルボン酸を触媒量の酸と接触させることによっ
て得られる。使用される酸としては、例えばトリフルオ
ロ酢酸、塩酸、硫酸などの有機酸または鉱酸が好適であ
る。反応は通常室温付近で好適に行なわれる。
られたカルボン酸を触媒量の酸と接触させることによっ
て得られる。使用される酸としては、例えばトリフルオ
ロ酢酸、塩酸、硫酸などの有機酸または鉱酸が好適であ
る。反応は通常室温付近で好適に行なわれる。
このようにして得られた３−ヒドロキシ−ＭＩ，−２８
＠Ｂ＠ｉｌｌ導体は種々の方法を適宜組合わせることに
よって採取、分離、精製することができる。例えば活性
炭、シリカゲル博の各種担体を用いる吸着を九はイ誓ン
交換クロマト、あるいはセファデックスカラムによるゲ
ル濾過、エーテル、酢酸エチル、クロロホルムなどの有
機溶媒を用いての抽出などによシ行なわれる。
＠Ｂ＠ｉｌｌ導体は種々の方法を適宜組合わせることに
よって採取、分離、精製することができる。例えば活性
炭、シリカゲル博の各種担体を用いる吸着を九はイ誓ン
交換クロマト、あるいはセファデックスカラムによるゲ
ル濾過、エーテル、酢酸エチル、クロロホルムなどの有
機溶媒を用いての抽出などによシ行なわれる。
特にＭ−４とＭ−４の異性体の分離は、変換反応終了後
、または所望工程の終了後の適切表時期に上記の分離精
製手段により行なうことができる。
、または所望工程の終了後の適切表時期に上記の分離精
製手段により行なうことができる。
次に実施例を示すが、本発明はこれらの実施例に限定さ
れるものではない。
れるものではない。
実施例１。
下記組成の培地１００１を含有するｓｏｏ ｙ容三角フ
ラスコ２０本にノカルディア−ｐ．８ムＭＫ６２１目菌
株を植菌し、２６℃、２２０ ｒ，ｐ，ｍで振盪培養し
、２日後、ＭＬ−１８ＩＢカルボン酸ナトリウム塩を最
終濃度でＯ．ＯＳ−になるように添加して、更にＳ日間
２・Ｃ、２２０ ｒ．ｐ．ｍで培養した。
ラスコ２０本にノカルディア−ｐ．８ムＭＫ６２１目菌
株を植菌し、２６℃、２２０ ｒ，ｐ，ｍで振盪培養し
、２日後、ＭＬ−１８ＩＢカルボン酸ナトリウム塩を最
終濃度でＯ．ＯＳ−になるように添加して、更にＳ日間
２・Ｃ、２２０ ｒ．ｐ．ｍで培養した。
培地組成
グルコース １． Ｏ ％ペプトン
ａ２ 肉エキス ０．１ 酵母エキス ６１ コーンスチーブリ力ー α３水道水
残 Ｃ ｐＨ未修正） 培養終了後、変換反応液を炉遇し、ろ液をトリフルオロ
酢酸でｐＨ３に調整し九。次いで、１ｔの酢酸エチルで
３回抽出するとＭ−４カルボン酸とＭ−４カルボン酸を
含む区分が得られ丸。
ａ２ 肉エキス ０．１ 酵母エキス ６１ コーンスチーブリ力ー α３水道水
残 Ｃ ｐＨ未修正） 培養終了後、変換反応液を炉遇し、ろ液をトリフルオロ
酢酸でｐＨ３に調整し九。次いで、１ｔの酢酸エチルで
３回抽出するとＭ−４カルボン酸とＭ−４カルボン酸を
含む区分が得られ丸。
上記抽出液管飽和食塩溶液で洗浄し、ジアゾメタンのエ
ーテル溶液を加え、３０分放置後、減圧乾固した。残渣
をローバー・カラム（メルク社製８１ ｇ Ｏ ａサイ
ズム）にかけ、ベンゼン：酢酸エチル−１：１の系で溶
出させると、Ｍ −４カルボン酸メチルエステルとＭ−
４カルボン酸メチルエステルの各フラクションが得られ
、それぞれを濃縮してＭ−４カルボン酸メチルエステル
３２０９とＭ−４カルボン酸メチルエステル１１〜が゛
無色油状物として得られた。
ーテル溶液を加え、３０分放置後、減圧乾固した。残渣
をローバー・カラム（メルク社製８１ ｇ Ｏ ａサイ
ズム）にかけ、ベンゼン：酢酸エチル−１：１の系で溶
出させると、Ｍ −４カルボン酸メチルエステルとＭ−
４カルボン酸メチルエステルの各フラクションが得られ
、それぞれを濃縮してＭ−４カルボン酸メチルエステル
３２０９とＭ−４カルボン酸メチルエステル１１〜が゛
無色油状物として得られた。
なお、本操作におけるジアゾメタンに代えて、適当なジ
アゾアルカンを使用すると該当するＭ−４．カルボン酸
アルキルエステルおよびＭ−４カルボン酸アルキルエス
テルが得られる。
アゾアルカンを使用すると該当するＭ−４．カルボン酸
アルキルエステルおよびＭ−４カルボン酸アルキルエス
テルが得られる。
Ｍ−４カルボン酸の物性値
１） Ｔ Ｌ Ｏ
ＴＬＯグレート；メルク社製シリカゲルムｒｔｓ７ｊ５
溶媒；ベンゼン：アセトン：酢酸（５ｏ：５ｏｂｓ）
Ｒｆｌｌ［Ｂ４１
Ｍ−４カルボン酸の物性値
１）’ｒＬ。
ＴＬＯグレート；メルク社製シリカゲルＡｒｔ５７１１
ｉ 溶媒多ベンゼン：アセトン：酢酸（Ｓｏ：５０：３） Ｒｆ値＆４１１ Ｍ−４カルボン酸メチルエステルの物性値１）ＭＭＲス
ペクトル 重クロロホルム中内部基準にＴＭＢを使用して２００
ＭＨ２で測定した。
ｉ 溶媒多ベンゼン：アセトン：酢酸（Ｓｏ：５０：３） Ｒｆ値＆４１１ Ｍ−４カルボン酸メチルエステルの物性値１）ＭＭＲス
ペクトル 重クロロホルム中内部基準にＴＭＢを使用して２００
ＭＨ２で測定した。
（ＯＤＯＩ、、、δｐｐｍ ’
（＋８８（−３Ｈ，ｔ’、Ｊ−７，３Ｈｍ）ａ、８１（
３Ｈ，ｄ、Ｊ−ＩＬ５１ｉｍ）１．１２（３Ｈ，ｄ、Ｊ
−１１１Ｈｍ）１．１〜１．７ （１０Ｈ，ｍ） λ３４（１１１１，ｓｅｘ、Ｊ−７ＨＩＩ）１３〜１５
（２Ｈｓｍ） １４＠（２１，１１，Ｊ−１４ｍｇ） λ５Ｓ（１１１，鳳） 寡？！（ＳＲ，ｓ） 龜１１（１Ｈ，ｍ） ４２！（ＩＨ，ｔｕｌｎ、Ｊ−７１！ｇ）４．４（ＩＨ
，＋１） ！Ｌ４２（１１１，ｍ） ｓ、、５ｓ（１ｘ、ａ） ５１０（１１！、（１，＋１．Ｊ−ａ、ｌＩ、Ｌ６Ｈｚ
）＆＠Ｉ（ＩＨ，ｌ、、Ｔ−１６ｍ厘） ２）マススペクトル Ｍ 、 Ｏ−ヒス（トリメチルシリル）トリフルオロア
セトアミドでシリル化した後、日本電子製Ｄ −３００
ｍを用いて測定した。
３Ｈ，ｄ、Ｊ−ＩＬ５１ｉｍ）１．１２（３Ｈ，ｄ、Ｊ
−１１１Ｈｍ）１．１〜１．７ （１０Ｈ，ｍ） λ３４（１１１１，ｓｅｘ、Ｊ−７ＨＩＩ）１３〜１５
（２Ｈｓｍ） １４＠（２１，１１，Ｊ−１４ｍｇ） λ５Ｓ（１１１，鳳） 寡？！（ＳＲ，ｓ） 龜１１（１Ｈ，ｍ） ４２！（ＩＨ，ｔｕｌｎ、Ｊ−７１！ｇ）４．４（ＩＨ
，＋１） ！Ｌ４２（１１１，ｍ） ｓ、、５ｓ（１ｘ、ａ） ５１０（１１！、（１，＋１．Ｊ−ａ、ｌＩ、Ｌ６Ｈｚ
）＆＠Ｉ（ＩＨ，ｌ、、Ｔ−１６ｍ厘） ２）マススペクトル Ｍ 、 Ｏ−ヒス（トリメチルシリル）トリフルオロア
セトアミドでシリル化した後、日本電子製Ｄ −３００
ｍを用いて測定した。
／、：８５４（Ｍ＋）、５５２，４＠２，３７２゜２９
０．２１２，２３３，２３１ ３）紫外部吸収スペクトル（エタノール溶液）Ｊ、＆！
（１１ｍ）：２１ａｌ、２ｍ？、３．２４１４４）赤外
部吸収スペクトル（薄膜法）ｃＩｌ−１：３４００．２
９５０，１７３０ ５）ＴＬＯ ＴＬＯグレート；メルク社製シリカゲルｎｒｔ５７１！
！ 溶謀；ベンゼン：アセトン（１：１） Ｒｆ値ａＳＳ ＋１ Ｍ−４カルボン酸メチルエステルの物性値ｊ）ＮＭＲス
ペクトル 重クロロホルム中、内部標準にＴＭＳを使用して、＠
Ｑ ＭＨｔｘ″Ｔ！測定した。（ＯＤＣＩ”ｉ、 、δ
ｐｐｍ）＋７０（３！！、−重線） ＋５０（ＩＨ，ブロードの一重線） ＋７５（ＩＨ，ブロードの一重線） ＋９０（ＩＩ！、四重線） ６．１（１，二重線） ２）紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）λＩＩｌ
、、（ｎｍ） ： ２３０ 、２ Ｓ ８ 、２４ ＠
３）赤外部吸収スペクトル（薄膜法） ａｍ ’ ：３
４０ｇ１．１７３０ ４）マススペクトル Ｍ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセト
アミドでシリル化した後、日本電子製Ｄ−３０・型を用
いて測定した。
０．２１２，２３３，２３１ ３）紫外部吸収スペクトル（エタノール溶液）Ｊ、＆！
（１１ｍ）：２１ａｌ、２ｍ？、３．２４１４４）赤外
部吸収スペクトル（薄膜法）ｃＩｌ−１：３４００．２
９５０，１７３０ ５）ＴＬＯ ＴＬＯグレート；メルク社製シリカゲルｎｒｔ５７１！
！ 溶謀；ベンゼン：アセトン（１：１） Ｒｆ値ａＳＳ ＋１ Ｍ−４カルボン酸メチルエステルの物性値ｊ）ＮＭＲス
ペクトル 重クロロホルム中、内部標準にＴＭＳを使用して、＠
Ｑ ＭＨｔｘ″Ｔ！測定した。（ＯＤＣＩ”ｉ、 、δ
ｐｐｍ）＋７０（３！！、−重線） ＋５０（ＩＨ，ブロードの一重線） ＋７５（ＩＨ，ブロードの一重線） ＋９０（ＩＩ！、四重線） ６．１（１，二重線） ２）紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）λＩＩｌ
、、（ｎｍ） ： ２３０ 、２ Ｓ ８ 、２４ ＠
３）赤外部吸収スペクトル（薄膜法） ａｍ ’ ：３
４０ｇ１．１７３０ ４）マススペクトル Ｍ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセト
アミドでシリル化した後、日本電子製Ｄ−３０・型を用
いて測定した。
シ、１５４（Ｍ＋）
Ｓ）元素分析値■ ’２４”３１０７ として理論値
０．＠！ｕｓ；１１．＆７Ｓ 実験値０＃６器會・；Ｈ，１７１ 実施例λ ノカルディア−ｐ、８ム）Ｉ１１２＄１１１菌株を用い
て実施例１と同様に操作して、変換反応液１． Ｉ ｔ
を得た。次いで、変換反応液をトリフルオロ酢酸でｐＨ
１０に調整し、１ｔの酢酸エチルで３回抽出するとＭ−
４カルボン酸およびＭ−４カルボン酸を含む区分が得ら
れた。上記抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで脱水後、触媒量のトリフルオロ酢酸を添加してラク
トン化した。次に、５−炭酸水素ナトリウムで洗浄後、
硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固してラクトン体区分
を得九。得られたラクトン体区分をローパー・カラム（
メルク社製、 Ｂ１１１ Ｑサイズム）を用い、ベンゼ
ン：アセトン−１：３の系で溶出させると、Ｍ−４ラク
トン体とＭ−４１ラクトン体の各フラクシコンが得られ
、それぞれを酢酸エチルから結晶化すると２７０４のＭ
−４ラクトン体と８１ｍｇのＭ−４１ラクトン体が得ら
れ丸。
０．＠！ｕｓ；１１．＆７Ｓ 実験値０＃６器會・；Ｈ，１７１ 実施例λ ノカルディア−ｐ、８ム）Ｉ１１２＄１１１菌株を用い
て実施例１と同様に操作して、変換反応液１． Ｉ ｔ
を得た。次いで、変換反応液をトリフルオロ酢酸でｐＨ
１０に調整し、１ｔの酢酸エチルで３回抽出するとＭ−
４カルボン酸およびＭ−４カルボン酸を含む区分が得ら
れた。上記抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで脱水後、触媒量のトリフルオロ酢酸を添加してラク
トン化した。次に、５−炭酸水素ナトリウムで洗浄後、
硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾固してラクトン体区分
を得九。得られたラクトン体区分をローパー・カラム（
メルク社製、 Ｂ１１１ Ｑサイズム）を用い、ベンゼ
ン：アセトン−１：３の系で溶出させると、Ｍ−４ラク
トン体とＭ−４１ラクトン体の各フラクシコンが得られ
、それぞれを酢酸エチルから結晶化すると２７０４のＭ
−４ラクトン体と８１ｍｇのＭ−４１ラクトン体が得ら
れ丸。
Ｍ−４ラクトン体の物性値
ｌ） ＮＭＩＬスペクトル
重クロロホルム中、内部標準に７Ｍ８を使用−して、Ｉ
ＱＱ Ｍｌｌｌｍで測定した。（ＯＤＯｌ、、δ漬、）
４４８（ＩＨ，多重線） ４．４１ＣＩＨ，多重４ｍ） ４、 ＠ ２ （Ｉ Ｈ、多重線） ｔ４ｔ（ＩＨ，多重ｉｓ） 翫５８（ＩＥＩ、多重線） ！Ｌ ９０ （Ｉ Ｈｓ四重線） １０ｔ（ｌＢｅ二重線） ２）紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）λｍａｘ
（ｎｍ） ：２３Ｄ、２３Ｂ、１，２４Ｌ１１３）赤外
部吸収スペクトル（薄腹法）ｉ−１１４００，２１１５
０，１７２５ リ テＤ。
ＱＱ Ｍｌｌｌｍで測定した。（ＯＤＯｌ、、δ漬、）
４４８（ＩＨ，多重線） ４．４１ＣＩＨ，多重４ｍ） ４、 ＠ ２ （Ｉ Ｈ、多重線） ｔ４ｔ（ＩＨ，多重ｉｓ） 翫５８（ＩＥＩ、多重線） ！Ｌ ９０ （Ｉ Ｈｓ四重線） １０ｔ（ｌＢｅ二重線） ２）紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）λｍａｘ
（ｎｍ） ：２３Ｄ、２３Ｂ、１，２４Ｌ１１３）赤外
部吸収スペクトル（薄腹法）ｉ−１１４００，２１１５
０，１７２５ リ テＤ。
ＴＬＯプレート：メルク社製シリカゲルム１”ｔ５７１
５ 溶＃＆：ベンゼン：アセトン：酢酸（ｓｏ：ｓｏ：５） Ｒｆ値 ａｌｌ２ Ｍ−４ラクトン体の物性値 １）ＮＭＲスペクトル 重クロロホルム中、内部標準に７Ｍ８を使用して、１０
０ＭＨＭで測定した。（ＯＤＯＩｓ、δ” ｐｐｍ ）
４２５ （Ｉ Ｈａ多重線） ４、１１０ （Ｉ Ｈ、多重線） ５．５０（１１，多重線） ５．７５（１１，多重線） ５、９０ （Ｉ Ｈ、四重線） ６．０１（ＩＨ，二重線） ２）紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）λｒｎａ
、Ｃｎｍ＞：２Ｂ０．２３”ｒ、２４５３）赤外部吸収
スペクトル（ＫＢｒ法） ｃｓ−’ ：３５００．１７
２０ ４）マススペクトル シｌｏｇ（Ｍ”）、１０４パ＄６ ・ Ｓ）旋光度 〔α）、：＋５ＮＬ１１” （０−ａｌｌメタノール
）６）融点 １４１〜１４３℃ Ｔ）元素分析値” ’２１”１４’４ として理論
値０．６Ｔ、ＩＩ；１１，１４３ 実験値０．６ＬＯ１！；ＩＩ、８．８７８） テＬＯ ＴＬＯプレート；メルク社製シリカゲルＡｒｔ！１７１
ｓ 溶媒；ベンゼン：アセトン（１：１） Ｒｆ値 ◎、６４ 実施例器 ノカルディアｓｐ、８ムＭＩＣＩ！！１１１１菌株を用
いて実施例１と同様に操作して変換反応液１．９ｔを得
た。次いで、変換反応液をトリフルを口酢酸で卯３に調
整し、１Ｌの酢酸エチルで３回抽出するとＭ−４カルボ
ン酸とＭ−４カルボン酸を含む区分が得られえ。
５ 溶＃＆：ベンゼン：アセトン：酢酸（ｓｏ：ｓｏ：５） Ｒｆ値 ａｌｌ２ Ｍ−４ラクトン体の物性値 １）ＮＭＲスペクトル 重クロロホルム中、内部標準に７Ｍ８を使用して、１０
０ＭＨＭで測定した。（ＯＤＯＩｓ、δ” ｐｐｍ ）
４２５ （Ｉ Ｈａ多重線） ４、１１０ （Ｉ Ｈ、多重線） ５．５０（１１，多重線） ５．７５（１１，多重線） ５、９０ （Ｉ Ｈ、四重線） ６．０１（ＩＨ，二重線） ２）紫外部吸収スペクトル（メタノール溶液）λｒｎａ
、Ｃｎｍ＞：２Ｂ０．２３”ｒ、２４５３）赤外部吸収
スペクトル（ＫＢｒ法） ｃｓ−’ ：３５００．１７
２０ ４）マススペクトル シｌｏｇ（Ｍ”）、１０４パ＄６ ・ Ｓ）旋光度 〔α）、：＋５ＮＬ１１” （０−ａｌｌメタノール
）６）融点 １４１〜１４３℃ Ｔ）元素分析値” ’２１”１４’４ として理論
値０．６Ｔ、ＩＩ；１１，１４３ 実験値０．６ＬＯ１！；ＩＩ、８．８７８） テＬＯ ＴＬＯプレート；メルク社製シリカゲルＡｒｔ！１７１
ｓ 溶媒；ベンゼン：アセトン（１：１） Ｒｆ値 ◎、６４ 実施例器 ノカルディアｓｐ、８ムＭＩＣＩ！！１１１１菌株を用
いて実施例１と同様に操作して変換反応液１．９ｔを得
た。次いで、変換反応液をトリフルを口酢酸で卯３に調
整し、１Ｌの酢酸エチルで３回抽出するとＭ−４カルボ
ン酸とＭ−４カルボン酸を含む区分が得られえ。
ただちに、ｓｓ炭酸水素ナトリウム水に転溶し、次ｇ：
２Ｍ −Ｍｏ１． Ｔ！ｐＨｔ、 ＯＫ ａｌｌ １
１． シ、ｌ” イ”イオンＨＰ２０カラム（三菱化成
工業（株）社製）に吸着させ、水洗後、ｓｏｎアセトン
でＭ−４カルボン酸ナトリウム塩を含有する区分を溶出
し、凍結乾燥品２００りのＭ−４カルボン酸ナトリウム
塩が得られた。
２Ｍ −Ｍｏ１． Ｔ！ｐＨｔ、 ＯＫ ａｌｌ １
１． シ、ｌ” イ”イオンＨＰ２０カラム（三菱化成
工業（株）社製）に吸着させ、水洗後、ｓｏｎアセトン
でＭ−４カルボン酸ナトリウム塩を含有する区分を溶出
し、凍結乾燥品２００りのＭ−４カルボン酸ナトリウム
塩が得られた。
Ｍ−４カルボン酸ナトリウム塩の物性値ｌ）ＮＭＲスペ
クトル 重メタノール中、内部基準に７Ｍ８を使用して２００旧
２で測定し九〇 （ＱＤ３０Ｄ、δｐｐｍ ） ０．９１ （ＳＲ，ｔ、Ｊ−４，５Ｈｚ）０、！１２（
３Ｂ、ａ、、Ｔ−７Ｍｇ）１．１２（ＳＲ，ａ、Ｊ−Ｔ
ｕｇ） １．１〜１．５（ｔｏｎ、ｍ） ！２８（１１１，ａ、ｌ、Ｊ−１５，Ｔ、１ＩＨＩ）λ
３４（１１，１１，＋１．Ｊ−１５，５，５ＨＩ）１２
〜１４（ＩＨ，ｍ） ｚ＜５（１ｎ、ｍ） ＆＠Ｉ（ＩＨ，ｍ） ４．０ｒ（ＩＨ，ｍ） ４２・（ｌＨ，ｍ） 一８＠（ＩＨ，ｍ） ！Ｌ４８（１１１，ｄ、ｌ、Ｊ−３，ｌ’ｇｆｆ）ａｌ
ｌ（１，１１，１１，、Ｔ−１１，！ＬＳＨｉｉ）翫１
１１（１１！、ｄ、、Ｔ−！Ｌｌｌｔｌ）２）紫外部吸
収スペクトル（メタノール溶液）λｍ＆ｘ（ｎ！１１）
： ２３０．０−、−２ Ｚ Ｔ、２ 、２４ ！Ｌ
Ｏ３）赤外部吸収スペクトル（ＫＢｒ法） ｔｓ−’
：３４００．２９００，１７２５．１１８０４） ’
ｒＬ。
クトル 重メタノール中、内部基準に７Ｍ８を使用して２００旧
２で測定し九〇 （ＱＤ３０Ｄ、δｐｐｍ ） ０．９１ （ＳＲ，ｔ、Ｊ−４，５Ｈｚ）０、！１２（
３Ｂ、ａ、、Ｔ−７Ｍｇ）１．１２（ＳＲ，ａ、Ｊ−Ｔ
ｕｇ） １．１〜１．５（ｔｏｎ、ｍ） ！２８（１１１，ａ、ｌ、Ｊ−１５，Ｔ、１ＩＨＩ）λ
３４（１１，１１，＋１．Ｊ−１５，５，５ＨＩ）１２
〜１４（ＩＨ，ｍ） ｚ＜５（１ｎ、ｍ） ＆＠Ｉ（ＩＨ，ｍ） ４．０ｒ（ＩＨ，ｍ） ４２・（ｌＨ，ｍ） 一８＠（ＩＨ，ｍ） ！Ｌ４８（１１１，ｄ、ｌ、Ｊ−３，ｌ’ｇｆｆ）ａｌ
ｌ（１，１１，１１，、Ｔ−１１，！ＬＳＨｉｉ）翫１
１１（１１！、ｄ、、Ｔ−！Ｌｌｌｔｌ）２）紫外部吸
収スペクトル（メタノール溶液）λｍ＆ｘ（ｎ！１１）
： ２３０．０−、−２ Ｚ Ｔ、２ 、２４ ！Ｌ
Ｏ３）赤外部吸収スペクトル（ＫＢｒ法） ｔｓ−’
：３４００．２９００，１７２５．１１８０４） ’
ｒＬ。
τ’１．＋Ｏグレート；メルク社製シリカゲルムｒｔ５
７１！１ Ｓ１ｓ；ベンゼン；アセトン：酢酸（５０：ＳＯ：３） Ｒｆ値０．４５ 実施例４゜ ノカルディアリ、６ム）ｆＫｌ１２７１１１菌株を用い
て、実施例１と同様に培養し、培養終了後変換反応液を
Ｆ遇し、Ｖ液を塩酸で１）Ｈ３に調整した。次いで１ｔ
の酢酸エチルで３回抽出し、Ｍ−４カルボン酸とＭ−４
カルボン酸を含む区分を得た。
７１！１ Ｓ１ｓ；ベンゼン；アセトン：酢酸（５０：ＳＯ：３） Ｒｆ値０．４５ 実施例４゜ ノカルディアリ、６ム）ｆＫｌ１２７１１１菌株を用い
て、実施例１と同様に培養し、培養終了後変換反応液を
Ｆ遇し、Ｖ液を塩酸で１）Ｈ３に調整した。次いで１ｔ
の酢酸エチルで３回抽出し、Ｍ−４カルボン酸とＭ−４
カルボン酸を含む区分を得た。
この抽出液を実施例１〜３のそれぞれの方法で処理して
、Ｍ−４カルボン酸およびＭ−４１カルボン酸のメチル
エステル、ラクトン体およびナトリウム塩を得九。
、Ｍ−４カルボン酸およびＭ−４１カルボン酸のメチル
エステル、ラクトン体およびナトリウム塩を得九。
実施例器
下記組成の培地１（１０ｍを含有するｓｏｕ ａ（容三
角フラスコ２０本にノカルディアｓｐ、５ＡＮＫ１ｉ２
１１１１菌株を植菌し、２６℃、２２ｏ ｒ、ｐ、ｍで
振盪培養し、２日後、ＭＬ−２３６Ｂカルボン酸ナトリ
ウム塩を最終濃度でＯ，ＯＳ＊になるように添加して、
更に５日間、２６尤、２２０ ｒ、ｐ、ｍで培養した。
角フラスコ２０本にノカルディアｓｐ、５ＡＮＫ１ｉ２
１１１１菌株を植菌し、２６℃、２２ｏ ｒ、ｐ、ｍで
振盪培養し、２日後、ＭＬ−２３６Ｂカルボン酸ナトリ
ウム塩を最終濃度でＯ，ＯＳ＊になるように添加して、
更に５日間、２６尤、２２０ ｒ、ｐ、ｍで培養した。
培地組成
グリセリン ａ５優
シュクロース ２．０
大豆粉 １．０
生イースト １．６−
コーン・スチープ・リカー αＳ
塩化コバルト ｒＬ００１
水道水 残
（ｐＨ７，０）
培養終了後、変換反応液を濾過し、ｐ液を塩酸でＰＨ３
に調整した。次いで１ｔの酢酸エチルで３回抽出し、Ｍ
−４カルボン酸とＭ−４カルボン酸を含む区分を得た。
に調整した。次いで１ｔの酢酸エチルで３回抽出し、Ｍ
−４カルボン酸とＭ−４カルボン酸を含む区分を得た。
実施例６゜
下記組成の培地１００ ＦＩＬｌを含有する５０ｏ−容
三角フラスコ１０本にノカルディアｅｐ、ＢＡＮＫし２
１１１Ｎ菌株を植菌し、２ｓ℃、２２０ ｒｐｐ、、で
振盪培養し、Ｓ８後遠心分離に付して集菌した。
三角フラスコ１０本にノカルディアｅｐ、ＢＡＮＫし２
１１１Ｎ菌株を植菌し、２ｓ℃、２２０ ｒｐｐ、、で
振盪培養し、Ｓ８後遠心分離に付して集菌した。
培地組成
グルコース １・ＯＳ
ペプトン α２
肉エキス ０１
酵母エキス ０．１
水道水 残
（ｐｌ！ｌＨ正）
集菌し九変換薗菌体をｏ、１Ｍ燐酸緩衝液（ｐＨ７，０
）で洗浄した。次いで変換菌菌体を再び集１１Ｌ、ａＩ
Ｍ−燐酸緩衝液（ｐＨ１，０） Ｉ（１０ｍに懸濁した
。懸濁液ＫＭＬ−２３１１Ｂカルボン酸ナト０５？ リウム塩（１）を添加してｂ日間、 １００１１７ ２６℃、２２０ ｒ：戸、で培養した。培養終了後、得
られた変換反志液を一過し、一過を塩酸でＩ）Ｈ３に調
整した。次いで１ｔの酢酸エチルで３回抽出し、Ｍ−４
カルボン酸とＭ−４カルボン酸を含む区分を得た。
）で洗浄した。次いで変換菌菌体を再び集１１Ｌ、ａＩ
Ｍ−燐酸緩衝液（ｐＨ１，０） Ｉ（１０ｍに懸濁した
。懸濁液ＫＭＬ−２３１１Ｂカルボン酸ナト０５？ リウム塩（１）を添加してｂ日間、 １００１１７ ２６℃、２２０ ｒ：戸、で培養した。培養終了後、得
られた変換反志液を一過し、一過を塩酸でＩ）Ｈ３に調
整した。次いで１ｔの酢酸エチルで３回抽出し、Ｍ−４
カルボン酸とＭ−４カルボン酸を含む区分を得た。
特許出願人 三共株式会社
代理人 弁理士樫田庄治
手続補正書（自発）
昭和５７年１ｚ月１日
特許庁長官 若 杉 和 夫殿
１、事件の表示
−昭和５６年特許願第１８６６４１号
２、発明の名称
３−ヒドロキシ−ＭＬ −２３６８誘導体の製造法３、
補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁目１番地の
６名称 （１８５）三共株式会社 代表者 取締役社長 河村喜典 ４、代理人 居所 〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内 ７、補正の内容 別紙の通り １、 明細書の特許請求の範囲を次の通シ訂正する。
補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁目１番地の
６名称 （１８５）三共株式会社 代表者 取締役社長 河村喜典 ４、代理人 居所 〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内 ７、補正の内容 別紙の通り １、 明細書の特許請求の範囲を次の通シ訂正する。
「１６式
（式中、 Ｒは一０ｕｔたは曲・ＯＨを示す。）を有
するカルがン酸、その薬理上許容しうる塩、そのアルキ
ルエステルまたはその閉部ラクトン体カ６ナル３−ヒＰ
ｃキシ−ＭＬ−２３６Ｂｌｊｌｌｌ導体の製造において
、ノカルディア属に属する３−ヒドロキシ−ＭＬ −２
３６Ｂｍ誘導体変換菌また拡その無細胞抽出液を ―ヒ を有するカルＩン酸、その塩、そのアルキルエステルｉ
光はその閉環ラフ４フ体からなるＭＬ−２３６Ｂ類と接
触させて酵素的に水酸化し、次いで得られ光変換反応物
を所望によシ、加水分解反応、塩形成反応、エステル化
反応ｔた拡ツクト／化反応に付し、反応液から上記３−
ヒドロキシ−ＭＬ −２３６Ｂ ｍｍ誘導体を採龜する
ことを特徴とする３−ヒドロキシ−ＭＬ −２３６Ｂ
＠誘導体の製造法。
するカルがン酸、その薬理上許容しうる塩、そのアルキ
ルエステルまたはその閉部ラクトン体カ６ナル３−ヒＰ
ｃキシ−ＭＬ−２３６Ｂｌｊｌｌｌ導体の製造において
、ノカルディア属に属する３−ヒドロキシ−ＭＬ −２
３６Ｂｍ誘導体変換菌また拡その無細胞抽出液を ―ヒ を有するカルＩン酸、その塩、そのアルキルエステルｉ
光はその閉環ラフ４フ体からなるＭＬ−２３６Ｂ類と接
触させて酵素的に水酸化し、次いで得られ光変換反応物
を所望によシ、加水分解反応、塩形成反応、エステル化
反応ｔた拡ツクト／化反応に付し、反応液から上記３−
ヒドロキシ−ＭＬ −２３６Ｂ ｍｍ誘導体を採龜する
ことを特徴とする３−ヒドロキシ−ＭＬ −２３６Ｂ
＠誘導体の製造法。
２、−３−ヒドロキシ−ＭＬ −２３６１ａｌｌ誘導体
変換変換％ ＭＬ−２３６８＠を添加した培地に培養す
る特許請求の範囲第１項記載の製造法。
変換変換％ ＭＬ−２３６８＠を添加した培地に培養す
る特許請求の範囲第１項記載の製造法。
３．３−ヒドロキシ−ＭＬ −２３６Ｂ類誘導体変換菌
体を、ＭＬ−２３６Ｂ類と接触させる特許請求の範囲第
１項記載、の製造法。
体を、ＭＬ−２３６Ｂ類と接触させる特許請求の範囲第
１項記載、の製造法。
４．３−ヒドロキシ−ＭＬ−２３６ＢＩＩ誘導体変換曹
の無細胞抽出ａｔ、ＭＬ−２３６１１１と接触させる特
許請求の範囲ｇｔ項記載の製造法。
の無細胞抽出ａｔ、ＭＬ−２３６１１１と接触させる特
許請求の範囲ｇｔ項記載の製造法。
４ ツカルティア属に属する３−ヒト曹キシーＭＬ−２
３６Ｂ類誘導体変換曹が、ノカルディアオートトロフィ
カ ８ＡＮＫ６２７８１菌株、同オート菌株である特許
請求の範囲第１項記載の製造法。
３６Ｂ類誘導体変換曹が、ノカルディアオートトロフィ
カ ８ＡＮＫ６２７８１菌株、同オート菌株である特許
請求の範囲第１項記載の製造法。
６、式（りにおいて、−Ｒが一＠ＯＲである３−ヒドロ
キシ−ＭＬ−２３６１＠誘導体である特許請求の範囲第
１項記載の製造法、。
キシ−ＭＬ−２３６１＠誘導体である特許請求の範囲第
１項記載の製造法、。
７、式（１）において、−虱が・・・・ＯＨである３−
ヒドロキシ−ＭＬ−２３６１１＠誘導体である特許請求
の範囲第１項記載の製造法、」 ２、 明細書纂５頁３〜４行の 「特願昭５６−８６９６号」を「特開昭５７−１２３１
４０号」と訂正する。
ヒドロキシ−ＭＬ−２３６１１＠誘導体である特許請求
の範囲第１項記載の製造法、」 ２、 明細書纂５頁３〜４行の 「特願昭５６−８６９６号」を「特開昭５７−１２３１
４０号」と訂正する。
３、 同頁９行の
ｒ４＄１ｊ１１１８５５−７６１２７号」を「特開昭５
７−２２４０号」と訂正する。
７−２２４０号」と訂正する。
４、 同頁１２〜１３行の
「特願昭５５−１２４３８２Ｓ号」を「特開昭５７−５
０８９４号」と訂正する。
０８９４号」と訂正する。
５、 同頁１３行の
「特願昭５！Ｓ−１３０３１１号」を「特開昭５７−６
７５７５号」と訂正する。
７５７５号」と訂正する。
６、 同頁１７〜１８行の
「特願昭５６−４０５５９号」を「特開昭５７−１５５
９９ｆＳ号」と訂正する。
９９ｆＳ号」と訂正する。
７、同第７頁１行の
「新薗」を「新菌を含む菌株」と訂正する。
８、同第８頁末行の
「ナトリウム塩、カルシウム塩」を「ナトリウム塩、カ
リウム塩、カルシウム塩」と訂正する。
リウム塩、カルシウム塩」と訂正する。
９、 同第１０頁７〜９行の
「とじては、土壌から新たに一−−−−−−−−−−−
−−−−−−−−−一−−−−−−−−同８ＡＮＫ６２
９８１曹株があげられる・」を「とじては、 ノカルディア オートトロフィカ ８ＡＮＫ６２７８１
（Ｎｏｅａｒｄｉａ ａｕｔｏｔｒｏｐｈｉｅａ ８Ａ
ＮＫ ６２７８１ ）ノカルディア オートトロフィカ
−ｕｔ＋ｓｐ。
−−−−−−−−−一−−−−−−−−同８ＡＮＫ６２
９８１曹株があげられる・」を「とじては、 ノカルディア オートトロフィカ ８ＡＮＫ６２７８１
（Ｎｏｅａｒｄｉａ ａｕｔｏｔｒｏｐｈｉｅａ ８Ａ
ＮＫ ６２７８１ ）ノカルディア オートトロフィカ
−ｕｔ＋ｓｐ。
キャンペリ力 ａｗｂｓｐ、 ｎｏｖ、 １ｉＡＮＫ６
２８８１（Ｎｏｃａｒｄｉａａｕｔｏｔｒｏｐｈｌｅａ
ｍｕｂｍｐ、 ｃａａｂ＠ｒｒｌｅａ ５ｕｂｓｐ、
ｔ＋ｏｖ、 ５ＡＮＫ６２８８１ ） ノカルディア オートトロフィカ 畠ｕｂｓｐ。
２８８１（Ｎｏｃａｒｄｉａａｕｔｏｔｒｏｐｈｌｅａ
ｍｕｂｍｐ、 ｃａａｂ＠ｒｒｌｅａ ５ｕｂｓｐ、
ｔ＋ｏｖ、 ５ＡＮＫ６２８８１ ） ノカルディア オートトロフィカ 畠ｕｂｓｐ。
アメチスチナ ５ｕｂａｐ、 ｎｏｖ、 ８ＡＮＫ６２
９８１（Ｎｏｃａｒｄｉａａｕｔｏｔｒ＠ｐｈｉｓｍ
ａｔｓｂｓｐ、 ａｍｓｔｈｙｓｔｌｎａ ５ｕ
ｂｓｐ、 ｎｅｔ。
９８１（Ｎｏｃａｒｄｉａａｕｔｏｔｒ＠ｐｈｉｓｍ
ａｔｓｂｓｐ、 ａｍｓｔｈｙｓｔｌｎａ ５ｕ
ｂｓｐ、 ｎｅｔ。
５ＡＮＫ６２９８１）
ノカルディア オートトロフィカ ＩＦＯ１２７４３（
Ｎｏｅａｒｄｉａ ａｕｔｏｔｒｏｐｈｌａｍ ＩＦｏ
１２７４３ ）ノカルディア アスナロイデス ＩＦ
Ｏ３４２４（Ｎ５ｎａｒｄｉａ ａｓｔｅｒｏｉｄ＠ｓ
ＩＦＯ３４２４）ノカルディア ファルシニカ ムＴ
Ｃ０３３１ｇ（Ｎｏｅａｒｄｉａ ｆａｒｅｉｎｌａａ
ムＴＣＣ３３１８）ノカルディア コエリアカ ＡＴＣ
Ｃ１７０４０（Ｎ５ｎａｒｄｉａ ｅｏｅｌｌａｏａ
ＡＴＣＣ１７０４０）菌株があけられる。」と訂正する
。
Ｎｏｅａｒｄｉａ ａｕｔｏｔｒｏｐｈｌａｍ ＩＦｏ
１２７４３ ）ノカルディア アスナロイデス ＩＦ
Ｏ３４２４（Ｎ５ｎａｒｄｉａ ａｓｔｅｒｏｉｄ＠ｓ
ＩＦＯ３４２４）ノカルディア ファルシニカ ムＴ
Ｃ０３３１ｇ（Ｎｏｅａｒｄｉａ ｆａｒｅｉｎｌａａ
ムＴＣＣ３３１８）ノカルディア コエリアカ ＡＴＣ
Ｃ１７０４０（Ｎ５ｎａｒｄｉａ ｅｏｅｌｌａｏａ
ＡＴＣＣ１７０４０）菌株があけられる。」と訂正する
。
１０、 同頁１０行の
「これらの」を「これらのうち、土壌から新たに分離さ
れた８ＡＮＫ６２７８１ 、５ＡＮＫ６２８８１および
８ＡＮＫ６２９８１の」と訂正する・ １１、 同絽１９頁１６行の 「ノカルディア ｓｐ−Ｊを削除する。
れた８ＡＮＫ６２７８１ 、５ＡＮＫ６２８８１および
８ＡＮＫ６２９８１の」と訂正する・ １１、 同絽１９頁１６行の 「ノカルディア ｓｐ−Ｊを削除する。
１２、同頁１７行および１８行の
「同」を削除する。
１３、同第２９頁３〜４行、第３４頁８行、第３７頁１
６行および第４１頁１２〜１３行の「ノーカルブイア
ａｐ、 ８ＡＮＫ６２９８１ Ｊ ｔ ｒノカルディア
オートトロフィカ −ｕｌｚｓｐ、アメチステナ −
ｕｂｓｐ、 ｎｏｖ、 ５ＡＮＫ６２９８１ Ｊと訂正
する。
６行および第４１頁１２〜１３行の「ノーカルブイア
ａｐ、 ８ＡＮＫ６２９８１ Ｊ ｔ ｒノカルディア
オートトロフィカ −ｕｌｚｓｐ、アメチステナ −
ｕｂｓｐ、 ｎｏｖ、 ５ＡＮＫ６２９８１ Ｊと訂正
する。
１４、 同第３９頁末行の
「ノカルディアＩｐ、 ５ＡＮＫ６２７８１ Ｊを「ノ
カルディア オートトロフィカ ８ＡＮＫ６２７８１
Ｊと訂正する。
カルディア オートトロフィカ ８ＡＮＫ６２７８１
Ｊと訂正する。
１５、 同第４０貢５〜８行の
「この抽出液を一−−−−−−−−−−−−−−−−−
−一−−−−−−−−−−−−−−−−−−−一−−−
−−−−−−−−−−−−−−一−−−ナトリウム塩を
得た。」を「この方法を〈ｐ返して１．得られたそれぞ
れの抽出液を実施例１の方法で処理するとＭ−４カルが
ン酸メチルエステル１５０ダおよびＭ−４’カルーン酸
メチルエステル３７ダが得られた。実施例２の方法で処
理するとＭ−４ラクトン体１４０ダおよびＭ−４′ラク
トン体３０■が得られた。実施例３の方法で処理すると
Ｍ−４カルがン駿ナトリウム塩１１０Ｍｇが得られた。
−一−−−−−−−−−−−−−−−−−−−一−−−
−−−−−−−−−−−−−−一−−−ナトリウム塩を
得た。」を「この方法を〈ｐ返して１．得られたそれぞ
れの抽出液を実施例１の方法で処理するとＭ−４カルが
ン酸メチルエステル１５０ダおよびＭ−４’カルーン酸
メチルエステル３７ダが得られた。実施例２の方法で処
理するとＭ−４ラクトン体１４０ダおよびＭ−４′ラク
トン体３０■が得られた。実施例３の方法で処理すると
Ｍ−４カルがン駿ナトリウム塩１１０Ｍｇが得られた。
」と訂正する◎１６、同頁１１−１２行の
「ノカルディア ｍｐ、 ８ムＮＫ６２８８１Ｊを「ノ
カルディア オートトロフィカ −ｕｂｓｐ、キャンペ
リ力 ５ｕｂｓｐ、 ！ＩＯＹ、 Ｂ幻侃６２８８１
Ｊ ト訂正ｔ ：ｂ。
カルディア オートトロフィカ −ｕｂｓｐ、キャンペ
リ力 ５ｕｂｓｐ、 ！ＩＯＹ、 Ｂ幻侃６２８８１
Ｊ ト訂正ｔ ：ｂ。
１７、 同第４１頁９行と１０行の間に次の文章を挿
入する。
入する。
「この抽出液を実施例１の方法で処理するとＭ−４カル
Ｉン酸メチルエステル１８０ｉｙおよびＭ−４′カルゴ
ン酸メチルエステル１１０■が得られ友。また上記輸出
ｔｔ同様に実施例２の方法で処理するとＭ−４ラクトン
体１７０′ｍｇおよびＭ−４′ラクトン体９０ダが得ら
れた。」１８、 同頁１２〜１３行の ［ノカルディア ａｐ、 ８ＡＮＫ６２９８１ Ｊを［
ノカルディア オートトロフィカ ５ｕｂｓｐ、アメチ
スチす ５ｕｂｓｐ、 ＩＩ・マ、 ８ＡＮＫ６２９８
１ 」と訂正する。
Ｉン酸メチルエステル１８０ｉｙおよびＭ−４′カルゴ
ン酸メチルエステル１１０■が得られ友。また上記輸出
ｔｔ同様に実施例２の方法で処理するとＭ−４ラクトン
体１７０′ｍｇおよびＭ−４′ラクトン体９０ダが得ら
れた。」１８、 同頁１２〜１３行の ［ノカルディア ａｐ、 ８ＡＮＫ６２９８１ Ｊを［
ノカルディア オートトロフィカ ５ｕｂｓｐ、アメチ
スチす ５ｕｂｓｐ、 ＩＩ・マ、 ８ＡＮＫ６２９８
１ 」と訂正する。
１９． 同第４２頁１０行の後に次の文章を挿入する
。
。
［実施例７
表５に記載の菌株を用いて実施例２と同様に処理すると
、Ｍ−４ラクトン体が次の如く得られた。
、Ｍ−４ラクトン体が次の如く得られた。
表５
」
以上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 （式中、的４は４０ Ｈｔ＆ Ｊか・・・ＯＨを示す、
）ら麦る３−ヒト°ロキシーＭＬ−２ＳＯＢ類誘導体の
製造において、ノカルディア属に属する３−ヒドロキシ
−ｕｉＩ−２３ｇＢ類誘導体変換薗ｔたはその無細胞抽
出”液を を有するカルボン酸、その塩、そのアルキルエステルま
たは七の閉環ツクトン体からなるＭＬ−１８１１類と接
触させて酵素的に水酸化し、次いで得られた変換反応物
を所望によ〕、加水分解反応、塩形成反応、エステル化
反応またはラクトン化反応に付し、反応液から上記３−
ヒドロ中シーＭＬ−２１１Ｂ類誘導体を採砲することを
特徴とする３−ヒドロキシ−ＭＩｔ−３３１Ｂ類銹導体
の製造法。 λ ３−ヒドロキシ−ＭＬ−２３１Ｂ類誘導体変換曹を
、ｔＬ−２ＳｌｌＢ類を添加した培地に培養する特許請
求の範囲第１項記載の製造法。 ＆ ３−ヒドロキシ−ＭＩ、−２３ＩＢ類誘導体変換曹
体を、ＭＬ−２３ｅＢ類と接触させる特許請求の範囲第
１項記載の製造法。 ４ ｓ−ヒドロキシ−ＭＬ−３８＠Ｂ類誘導体変換曹の
無細胞抽出液を、ＭＬ−２＠＠Ｂ＠と接触させる特許請
求の範囲第１項記載の製造法・＆／カルディア属に属す
る３−ヒドロキシ−ＭＬ−２１１Ｂ類誘導体変換曹が、
ノカルディア−ｐ、８ムｍｘ＠ｚｒｓｔ１１株、ｑ８Ａ
ＭＫ＠［＠１曹株または同！ＩＡＭＫ＠２８８１曹株で
ある特許請求の範囲１１ｊ１項記載の製造法。 １ 式（１）にかいて、ψすが４０１１である３−ヒド
ロキシ−ＭＬ−２３ＩＢ類誘導体である特許請求の範囲
第１項記載の製造法。 １、 式（１）Ｋ＞いｒ、−ｉ２＞を叫ｏｉで６る３−
ヒドロキシ−ＭＬ−２８ＩＢ類誘導体である特許請求の
範囲第１項記載の製造法。
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