FI94339C - Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI94339C FI94339C FI903614A FI903614A FI94339C FI 94339 C FI94339 C FI 94339C FI 903614 A FI903614 A FI 903614A FI 903614 A FI903614 A FI 903614A FI 94339 C FI94339 C FI 94339C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- methylethyl
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 title claims description 10
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 title claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 title claims description 3
- WSRKLYQAZKDXKA-UHFFFAOYSA-N 7-pyrrol-1-ylheptanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCN1C=CC=C1 WSRKLYQAZKDXKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 3
- XCIMEFFZGKWCOT-UHFFFAOYSA-N 7-[3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-2-propan-2-ylpyrrol-1-yl]heptanoic acid Chemical compound C=1N(CCCCCCC(O)=O)C(C(C)C)=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XCIMEFFZGKWCOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- HCPLPXQDAYFYCK-UHFFFAOYSA-N 7-[2-(phenylcarbamoyl)pyrrol-1-yl]heptanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCN1C=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 HCPLPXQDAYFYCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101000870363 Oryctolagus cuniculus Glutathione S-transferase Yc Proteins 0.000 claims 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical class CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 5-substituted 3,5-dihydroxypentanoic acids Chemical class 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(4-chlorophenyl)methyl]-7-fluoro-5-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1h-cyclopenta[b]indol-3-yl]acetic acid Chemical compound C1=2C(S(=O)(=O)C)=CC(F)=CC=2C=2CCC(CC(O)=O)C=2N1CC1=CC=C(Cl)C=C1 NXFFJDQHYLNEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- KOTYNWBVGZFLLM-JWXFUTCRSA-N (2r,3r,4s,5s)-5-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO KOTYNWBVGZFLLM-JWXFUTCRSA-N 0.000 description 2
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 2
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 2
- HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutanal Chemical compound CC(O)CC=O HSJKGGMUJITCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L magnesium bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[Br-] OTCKOJUMXQWKQG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- GXLZCXZLVDUDHP-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxy-1,2,2-triphenylethyl) acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C=1C=CC=CC=1)C(OC(=O)C)C1=CC=CC=C1 GXLZCXZLVDUDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004326 2H-pyran-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])(*)O1 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- WMHRYMDGHQIARA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound OC1CCOC(=O)C1 WMHRYMDGHQIARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNZOLPIHDIJPBZ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyran-2-one Chemical class OC=1C=COC(=O)C=1 VNZOLPIHDIJPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHFAMHWIQKTZMV-UHFFFAOYSA-N 5-(4-Fluorophenyl)-2-(1-methylethyl)-1-(3-oxopropyl)-N,4-diphenyl-1H-pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 VHFAMHWIQKTZMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUCSEDFVYPBLLF-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-(4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl)ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC2OC(=O)CC(O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- OUCSEDFVYPBLLF-SVBPBHIXSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2s,4s)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H]2OC(=O)C[C@@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-SVBPBHIXSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYISDVBJUPSLEN-UHFFFAOYSA-N CC(C1=CC=CC=C1)NC(=O)CCCCCCN2C=CC(=C2)C(=O)NC3=CC=CC=C3 Chemical compound CC(C1=CC=CC=C1)NC(=O)CCCCCCN2C=CC(=C2)C(=O)NC3=CC=CC=C3 JYISDVBJUPSLEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N Compactin Natural products OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(CO)OC2Oc3cc(O)c4C(=O)C(=COc4c3)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C(O)C1O VGMFHMLQOYWYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N Fe3+ Chemical class [Fe+3] VTLYFUHAOXGGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOLMSPGWNYJHQQ-UHFFFAOYSA-N Pyranone Natural products CC1=C(O)C(=O)C(O)CO1 VOLMSPGWNYJHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940024545 aluminum hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- MSNWSDPPULHLDL-UHFFFAOYSA-K ferric hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Fe+3] MSNWSDPPULHLDL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- XZPVPNZTYPUODG-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Cl-] XZPVPNZTYPUODG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
Description
94339
Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen [R-(R*,R*)]-2-(4-f luorifenyyli) -/3,S-dihydroksi-5- (l-metyylietyyli) -3-fenyyli-4-[(fenyyliamino)karbonyyli]-lH-pyrroli-l-heptaa-nihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
Trans-(±)-5-(4-fluorifenyyli)-2-(l-metyylietyyli)-N,4-di-fenyyli-l-[2-tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yy-li)etyyli]-lH-pyrroli-3-karboksamideja on esitetty US-pa-tentissa n:o 4,681,893 yhdisteinä, joita voidaan käyttää kolesteroli-biosynteesin inhibiittoreina. Siinä esitetyt yhdisteet käsittävät yleisesti 4-hydroksipyran-2-oneja ja niistä muodostettuja vastaavia avatun renkaan omaavia happoja.
Nyt on odottamatta todettu, että trans-5-(4-fluorifenyyli ) -2 - ( 1-metyy1ietyy1i)-N,4-difenyyli-1-(2-tetrahydro-4-hydr oks i- 6-okso-2H-pyran-2 -yy 1 i) etyyli ] - lij-pyrrol i-3 -kar-boksamidin avatun renkaan omaavan hapon R-muodon enantio-meeri, s.o. [R-(R*,R*) ]-2-(4-f luorifenyyli)-/3, δ-dihydrok-si-5-(l-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-[(fenyyliamino)karbonyyli ]-lfi-pyrroli-l-heptaanihappo saa aikaan kolesterolin biosynteesin yllättävän inhibiition.
On tunnettua, että 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-koent-: syymi A (HMG-CoA) esiintyy 3R-stereoisomeerinä. Lisäksi, kuten Stokker et ai. ovat osoittaneet 5-substituoitujen 3.5- dihydroksipentaanihappojen ryhmän tutkimuksessa artikkelissa "3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzyme A Reductase Inhibitors. 1. Structural Modification of 5-Substituted 3.5- Dihydroxypentanoic acids and Their Lactone Derivati- * ves" julkaisussa J. Med. Chem. 1985, 28, 347 - 358, olen naisesti koko biologinen aktiivisuus kuuluu positiivisesti kiertävän (E)-6-[2-(2,4-dikloorifenyyli)etenyyli]-3,4,5,6-tetrahydro-4-hydroksi-2H-pyranonin trans-diastereomeereil-le. Edelleen HMG-CoA-reduktaasin inhibiitioon tarvitaan ilmeisesti /3-hydroksi-5-laktoni-osan absoluuttista konfiguraatiota, joka osa on yhteinen kaavan (la) 2 Q A τ 7 Q 7 ‘τ o O 7 / HO—ί o · h3c' mukaiselle mevinoliinille ja kaavan (lb) W°
H0-< o H
mukaiselle kompaktiinille. Lynch et ai. ovat esittäneet tämän 4R,6R-konfiguraationa artikkelissa "Synthesis of an HMG-CoA Reductase Inhibitor; A Diastereoselective Aldol Approach" julkaisussa Tetrahedron Letters, Vol. 28, No.
13, s. 1385 - 1388 (1987).
Kuitenkaan alan ammattihenkilö ei voi ennakoida tämän keksinnön odottamatonta ja yllättävää kolesteroli-biosyntee-. sin inhibiitiota näiden julkaisujen perusteella.
Siten tämä keksintö saa aikaan yhdisteitä, jotka koostuvat [R-(R*,R*) ]-2-(4-fluorifenyyli) -/3,5-dihydroksi-5-((1-me-tyylietyyli)-3-fenyyli-4-[(fenyyliamino)karbonyyli]-1H-pyrroli-l-heptaanihaposta (kaavan I mukainen yhdiste) ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista. Heptaani- 3 94339 hapon laktonimuoto on (2R-trans)5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyy1ietyy1i)-N,4-d i fenyy1i-1[2-(tetrahydro-4-hydroks i- 6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli]lH-pyrroli-3-karboksamidi (kaavan II mukainen yhdiste).
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä voidaan valmistaa myös farmaseuttinen koostumus, jota voidaan käyttää hypokolesteroleemisenä aineena ja joka käsittää hypokolesteroleemisesti vaikuttavan määrän [R-(R*,R*)]-2-(4-f luorifenyyli) -/9, δ—dihydroksi-5- (1-metyylietyyli) -3-fenyyli-4-[(fenyyliamino)karbonyyli]-lH-pyrroli-l-heptaa-nihappoa tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ja farmaseuttisesti hyväksyttävää kantoainetta. Edelleen tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää menetelmässä hyperkolesterolemiaa sairastavien nisäkkäiden, mukaanlukien ihmisen hoitamiseksi, missä menetelmässä tällaiselle nisäkkäälle annetaan yllä selitetyn farmaseuttisen koostumuksen annostusmuoto.
Tämä keksintö koskee siten menetelmää kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, kuten oheisissa vaatimuksissa on esitetty.
Farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja ovat sellaiset, jotka on tavallisesti muodostettu liuottamalla vapaa happo tai laktoni, etenkin laktoni vesipitoiseen tai vesipitoiseen alkoholiliuottimeen tai muihin sopiviin liuottimiin sopivan emäksen kanssa ja eristämällä suola haihduttamalla liuos tai saattamalla vapaa happo tai laktoni, etenkin laktoni ja emäs reagoimaan orgaanisessa liuottimessa, jos-sa suola erottuu suoraan tai se voidaan saada konsentroimalla liuos.
Käytännössä suolamuodon käyttö merkitsee happo- tai lakto-nimuodon käyttöä. Keksinnön puitteissa sopivia farmaseut- . tisesti hyväksyttäviä suoloja ovat sellaiset, jotka on « ί 4 94339 muodostettu emäksistä, kuten natriumhydroksidista, kalium-hydroksidista, litiumhydroksidista, kalsiumhydroksidista, l-deoksi-2-(metyyliamino)-D-glusitolista, magnesiumhydroksidista, sinkkihydroksidistä, aluminiumhydroksidistä, rauta(II)- tai rauta(III)-hydroksidista, ammoniumhydroksi-dista tai orgaanisista amiineista, kuten N-metyyliglu-kamiinista, koliinista, arginiinista tai vastaavasta. Litium-, kalsium-, magnesium-, aluminium- ja rauta(II)- ja rauta(III)-suolat valmistetaan edullisesti natrium- tai kaliumsuolasta lisäämällä sopivaa reagenssia natrium- tai kaliumsuolan liuokseen, s.o. kalsiumkloridin lisäys kaavan I mukaisen yhdisteen natrium- tai kaliumsuolan liuokseen tuottaa sen kalsiumsuolan.
Vapaa happo voidaan valmistaa hydrolysoimalla kaavan II mukainen laktonimuoto tai ohjaamalla suola kationinvaihto-hartsin (H+-hartsin) läpi ja haihduttamalla vesi.
Tämän keksinnön edullisin suoritusmuoto on [R-(R*,R*)]-2-(4-f luorifenyyli) -0,6-dihydroksi-5- (1-me tyyli etyyli) -3-fenyyli-4-[(fenyyliamino)karbonyyli]-lH-pyrroli-l-heptaa-nihappo-hemikalsiumsuola.
Tavallisesti yhdisteet I ja II voidaan valmistaa (1) erot-: tamalla rasemaatti, joka on valmistettu US-patentissa n:o 4,681,893 esitettyjen menetelmien mukaisesti, joka patentti on tässä viitejulkaisuna, tai (2) syntetisoimalla haluttu kiraalinen muoto lähtöaineista, jotka ovat tunnettuja tai valmistetaan helposti käyttämällä tunnettuja menetelmiä vastaavia menetelmiä.
• ·
Etenkin rasemaatin erotus voidaan suorittaa kaaviossa 1 (jossa Ph on fenyyli) esitetyllä tavalla seuraavasti: 5 94339
Kaavio 1 r
I O
p ? XX? H
[ N^s'^r'RV'^' N^Ph
Phs^J I I Phfflipv H I
\ I V ( CH>
PhHN a 0 / ^ r
q \\ 4 H2N'-|'''I>h vaihe A
f 013 F
R I
trans-rasemaatti
O
OH OH 0 V['k Nvl^ph
PhHN^>>V H^T
T \ f CH)
0 R
Vaihe B
1) Erotus
2) NaOH
3) Kuumennus palautus jäähdyttäen tolueenissa HO ν./'Ύ'0 ΗΟ'θ/^γ ° X^O ίγ° 'T0UO. ''Op
Ph CONHPh ph COKHPh [R(R«R*1]isomeeri (S (R*R*) ) isomeeri
NaOH J Na0H
COjNa COjNa V-OH /-08 S-OB V-0»
Ph^^CONHPh P hCOKHPh 6 94339
Kaavion 1 "trans-rasemaatti" tarkoittaa seuraavien ΗΟ,,,^Ο
Ph CONHPh Ph CONHPh [R(R1R1)]isomeeri [S (R1R1)]isomeeri yhdisteiden seosta.
Kaavion I vaiheen 1 ja 2 olosuhteet ovat yleisesti, kuten on esitetty esimerkeissä 6 ja 7.
Kiraalinen synteesi on esitetty kaaviossa 2 (jossa Ph on fenyyli) seuraavasti: · 7 94339
Kaavio 2 F Γ Ί JL Μσ*4
v _ , 1. THF-80—90eC
Ο Θθ·' Ph', Q _lhr
ηΎ ? ♦ 2-lc0H
T"" N^ Ph
PhNHC'^1^ L J
0 /V (2)
F F
(^j) 1.1 eq NaOMe
I OH 0 ph -1-“ ον. I »H
PhN<A ^ X JL JL OH MeOH -10‘C Ph>A COjMe
' 1 Ph /^V
PhNHOC I Ph PhNHOC I
(3 J (4) 73% <3) 78%
F
0 JL
X^OBu1 8 eq O 1. B(Et)3 , NaBH4 - I °H 0 ——~~~ "
Ph^J | | t 2. H202 -30--4 0®C ^χ^*\χ^ν^Οθ2Βυ 5hrs JUs*/
PhNHOC I
(5) 78%
F
F 1 ; 6 V Λ
Ph. T f f . 2. Toi. -H20*| Ph^A ^11 V\ ^\xAv^*\^C02But -- Γ N o o A=v PhNHOC''^!
PhNHOC Ίί ^ (7, 57% (6,83% [«]"-♦ 18.07 (CHC1,) 94339 δ
Kaavion 2 olosuhteet ovat yleisesti, kuten on esitetty esimerkeissä 1-5.
Alan ammattihenkilö tunnistaa kaavioiden 1 ja 2 muunnelmia, jotka ovat sopivia tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ja etenkin kaavan I mukainen yhdiste inhiboivat kolesterolin biosynteesin, kuten on havaittu CSI-seulonta-analyysissä, joka on esitetty US-patentissa n:o 4,681,893, joka on tässä samoin viitteenä. Yhdisteen I, sen enantiomeerin yhdisteen II, ja näiden kahden yhdisteen rasemaatin CSI-arvot ovat seuraavat:
Yhdiste Ic50 (μ™00!!3/!) [R-(R*,R*)]-isomeeri 0,0044 [S-(R*,R*)]-isomeeri 0,44 rasemaatti 0,045
Farmaseuttiset koostumukset, jotka sisältävät keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä, valmistetaan US-patentissa n:o 4,681,893 esitetyllä tavalla, joka patentti on siten jälleen tässä viitteenä.
» Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan käyttää hypolipideemisinä tai hypokolesteroleemisinä aineina. Farmaseuttisessa menetelmässä käytettäviä tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä annetaan po-i tilaalle 10 - 500 mg/päivä, jolloin n. 70 kg painavan nor maalin täysikasvuisen annostuksena on 0,14 - 7,1 mg/kg päivää kohden. Annostukset voivat olla edullisesti 0,5 - 1,0 mg/kg/päivä.
Annostus annetaan edullisesti yksikköannostusmuodossa.
Oraalisesti tai parenteraalisesti käytettävä yksikköannos- li 9 94339 tusmuoto voi olla 10 - 500 mg, edullisesti 20 - 100 mg erityisen antomuodon ja aktiivisen aineen tehon mukaisesti. Koostumukset voivat haluttaessa sisältää myös muita aktiivisia terapeuttisia aineita. Alan ammattihenkilö osaa määrittää optimaaliset annostukset erityistä tilannetta varten.
Kaavan I ja II mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat yleensä samanarvoisia aktiivisuuden suhteen, kuten tässä on esitetty.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat erityisiä menetelmiä tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Näitä esimerkkejä ei tule kuitenkaan pitää keksinnön piiriä rajoittavina.
Esimerkki l 285 ml 2,2 M n-butyylilitiumia (heksaanissa) lisätään ti-poittain 92 ml:aan di-isopropyyliamiinia 300 ml:ssa THF:ää -50 - -60eC:ssa 1000 ml:n yksikaulaisessa pullossa tiputus-suppilon kautta ja typpiatmosfäärissä. Hyvin sekoitetun keltaisen liuoksen annetaan lämmetä n. -20°C:seen. sitten se kanyloidaan suspensioon, jossa on 99 g S(+)-2-asetoksi- 1,1,2-trifenyylietanolia 500 ml:ssa absoluuttista THF:ää ja joka on 2 l:n 3-kaulaisessa pullossa ja pidetään -70eC: ssa. Lisäyksen päätyttyä reaktioseoksen annetaan lämmetä -10°C:seen 2 tunnin kuluessa. Tällä välin valmistetaan suspensio, jossa on 0,63 moolia MgBr2:ta, lisäämällä tipoit-tain 564 ml (0,63 moolia) bromia suspensioon, jossa on 15,3 g magnesiumia (0,63 moolia) 500 ml:ssa THF:ää ja joka on 3 l:n pullossa, joka on varustettu palautusjäähdytti-mellä ja ylhäällä olevalla sekoittimella. Kun tämä on päättynyt, MgBr2-suspensio jäähdytetään -78°C:seen ja enolaat-tiliuos (tummanruskea) kanyloidaan suspensioon 30 minuutin : kuluessa. Sekoittamista jatketaan 60 minuutin ajan -78°C:ssa.
94339 10 k
Sitten lisätään 150 g 5-(4-fluorifenyyli)-2-(l-metyyli-etyyli)-1-(3-oksopropyyli)-N,4-difenyyli-lH~pyrroli-3-kar-boksamidia 800 ml:ssa absoluuttista THF:ää tipoittain 30 minuutin kuluessa. Sitten sekoitetaan 90 minuutin ajan -78°C:ssa, sitten reaktio sammutetaan 200 ml:11a AcOH:ta -78°C:ssa. Tämä poistetaan jäähdytyshauteeseen, lisätään 500 ml H20:ta ja seos konsentroidaan tyhjössä 40 -50°C:ssa. Kellertävään lietteeseen lisätään 500 ml EtOAc:n ja heptaanin l:l-seosta ja sitten suodatetaan. Suodos pestään perusteellisesti 0,5 N HClrllä, sitten useita kertoja H20:lla ja lopuksi EtOAc/heptaanilla (3:1), joka oli jäähdytetty kuivajäällä -20°C:seen. Vaaleanruskea kiteinen tuote (esimerkki IA) kuivatetaan tyhjöuunissa 40°C:ssa.
Saanto on 194 g.
Tuote IA kiteytetään uudelleen EtOAc:stä -10°C:ssa, jolloin saadaan 100 g tuotetta IB ja sitten kiteytetään uudelleen asetoni/pentaanista, jolloin saadaan 90 g tuotetta 1C. Emäliuos yhdistetään raa'an aineen pesusta ja kiteytetään uudelleen EtOAc/heksaanista. Tuotteen IB (33 g) HPLC: R,S-isomeerin suhde S,S-isomeeriin 97,4:2,17. Tuotteen 1C (28,5 g) HPLC: 95,7:3,7. Yhdistetty IB ja 1C kiteytetään uudelleen CHCl3:n ja MeOH:n 10:1-seoksesta, jolloin saadaan tuote 1F, jonka saanto on 48,7 g valkoista kidettä.
I ·
Ensimmäisen vesipesun emäliuos kiteytetään (EtOAc/heptaa-ni), jolloin saadaan 21,4 g tuotetta ID: HPLC: 71,56:25,52.
; Tuotteiden IB ja 1C emäliuos yhdistetään ja kiteytetään uudelleen CHCl3:n, MeOH:n ja heptaanin seoksesta, jolloin saadaan 55,7 g tuotteen 1G valkoisia kiteitä.
ID kiteytetään uudelleen CHCl3/MeOH:sta, jolloin saadaan tuote 1H.
94339 11
Kaikki emäliuos yhdistetään, sitten konsentroidaan ja jäännös liuotetaan kuumaan CHCl3:n ja MeOH:n 10:l-seok-seen, laitetaan piihappogeelipylväälle ja eluoidaan EtOAc:n ja heksaanin 40:60-seoksella. Aine kiteytyy pylväällä ja piihappogeeli uutetaan CHCl3/MeOH:11a ja konsentroidaan. Jäännöksen uudelleenkiteytys CHCl3/heptaanis-ta (3:1) tuottaa 33,7 g tuotetta 11.
Tuotteen 11 emäliuos kiteytetään uudelleen, jolloin saadaan 18,7 g tuotetta 1K.
Tuotteen 1K emäliuos kiteytetään, jolloin saadaan 6,3 g tuotetta IL.
II, 1K, IL yhdistetään ja kiteytetään uudelleen CHCl3/hep-taanista, jolloin saadaan 48 g.
Tuotteiden li, 1K ja IL yhdistetty emäliuos konsentroidaan, jolloin saadaan 31 g tuotetta IM.
Tuote 1F omaa seuraavat arvot:
Analyysi: 1F, sp. 229 - 230°C: laskettu: C 77,84, H 6,02, N 3,56 saatu: C 77,14, H 6,45, N 3,13.
Nämä arvot ovat yhtäpitäviä kaavan 1 4 i 12 94339
F
p
Ph OH 1
Ph. 1 I Λ. .OH
Ίγ" >co2 X
Ν «Ph ^=5/ Ph
PhNHCO I
kanssa.
Esimerkki 2 162 g (0,206 M) esimerkin l yhdistettyjä tuotteita IF, 1G, 1H ja IL suspendoidaan 800 ml:aan metanolin ja THF:n 5:3-seosta. Jäähdytetään 0°C:seen ja lisätään 11,7 g:aan nat-riummetoksidia. Seosta sekoitetaan, kunnes kaikki on liuennut, sitten se laitetaan pakastimeen yön ajaksi.
Reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan, reaktio sammutetaan 15 ml:11a HOAc:tä, sitten seos konsentroidaan tyhjössä 40eC:ssa, jolloin saadaan odotettu tuote seuraavasti:
F
O
| OH
.C02Me : 0 L** ^ v
PhNHC1^] Tämä tuote lisätään 500 ml:aan H20:ta ja uutetaan kahdesti EtOAc:llä (300 ml). Yhdistetyt uutteet pestään kylläste-... tyllä NaHC03:lla, suolaliuoksella, kuivatetaan vedettömän 94339 13 magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja liuotin haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä käyttämällä eluenttina EtOAcrn ja heptaanin l:4-seosta, jolloin saadaan 109 g väritöntä öljyä, joka kiteytetään uudelleen Et20/heptaanista, jolloin saadaan 73,9 g:n ensimmäinen erä valkoisia kiteitä ja 8,2 g:n toinen erä valkoisia kiteitä. Kiteet omaavat seuraavat arvot: sp. 125 - 126°C, [a]D20 = 4,23® (1,17 M, CH3OH).
Analyysi: laskettu: C 72,76, H 6,30, N 5,30 saatu: C 72,51, H 6,23, N 5,06.
Nämä arvot ovat yhtäpitäviä kaavan
F
O
I OH
Ph N C02Me
PhNHCO*I
kanssa.
Esimerkki 3 77 ml di-isopropyyliamiinia liuotetaan 250 ml:aan THF:ää 2000 ml:n kolmikaulaisessa pullossa, joka on varustettu ·♦ lämpömittarilla ja tiputussuppilolla. Reaktioseos pidetään typpiatmosfäärissä. Seos jäähdytetään -42°C:seen ja lisätään tipoittain 20 minuutin kuluessa 200 ml:aan 2,2 H n-butyylilitiumia (heksaanissa) ja sekoitetaan 20 minuutin ajan ja sitten lisätään tipoittain 62 ml t-butyyliasetaat-tia, joka on liuotettu 200 ml:aan THF:ää (n. 30 minuutin v kuluessa). Tätä seosta sekoitetaan 30 minuutin ajan i 14 94339 -40°C:ssa, sitten lisätään 140 ml 2,2 M n-butyylilitiumia 20 minuutin kuluessa. Lisäyksen päätyttyä 81 g esimerkin 2 tuotetta 500 ml:ssa THF:ää lisätään mahdollisimman nopeasti antamatta lämpötilan nousta yli -40°C:een. Sekoittamista jatketaan 4 tunnin ajan -70°C:ssa. Reaktio sammutetaan sitten 69 ml:11a jääetikkaa ja sitten seoksen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan. Seos konsentroidaan tyhjössä ja jäännös otetaan EtOAc:hen, pestään perusteellisesti vedellä, sitten kyllästetyllä NH4Cl:llä, NaHC03:lla (kyllästetty) ja lopuksi suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivatetaan vedettömän MgS04:n päällä, suodatetaan ja liuotin haihdutetaan. Reaktion NMR on yhtäpitävä lähtöaineen + tuotteen n. yhtä suurina määrinä + TLC:n perusviivalla olevan pienen ainemäärän kanssa. TLC:n perusviivan aine erotetaan lähtöaineesta ja tuote uutetaan happo/emäs-uu-tolla. Orgaaninen faasi kuivatetaan ja konsentroidaan tyhjössä, jolloin saadaan 73 g tuotetta. NMR ja TLC ovat yhtäpitäviä kaavan
F
p I OH o 0
PhNHCO'^] kanssa.
Esimerkki 4 - · · 73 g esimerkin 3 raakatuotetta liuotetaan 500 ml:aan absoluuttista THF:ää ja sitten lisätään 120 ml trietyyliboraa-nia ja tämän jälkeen 0,7 g t-butyylikarboksyylihappoa.
Seosta sekoitetaan kuivassa atmosfäärissä 10 minuutin ... ajan, jäähdytetään -78°C: seen ja lisätään 70 ml metanolia 94339 15 ja sitten 4,5 g natriumboorihydridiä. Seosta sekoitetaan jälleen -78°C:ssa 6 tunnin ajan. Sitten se kaadetaan hitaasti jään, 30%:isen H202:n ja H20:n 4:1:1-seokseen. Tätä seosta sekoitetaan yön yli ja sitten sen annetaan lämmetä huoneen lämpötilaan.
CHCl3:a (400 ml) lisätään ja seos jaetaan. Vesikerros uutetaan jälleen CHCl3:lla. Orgaaniset uutteet yhdistetään ja pestään perusteellisesti H20:lla, kunnes ei voida havaita enää yhtään peroksidia. Orgaaninen kerros kuivatetaan MgS04:n päällä, suodatetaan ja liuotin haihdutetaan.
Jäännös käsitellään pikakromatografiällä (flash chromatography) piihappogeelillä käyttämällä eluenttina EtOAc:n ja heksaanin l:3-seosta, jolloin saadaan 51 g tuotetta.
Tuote liuotetaan THF:n ja MeOH:n seokseen ja lisätään 100 ml:aan NaOH:ta ja sitten sekoitetaan 4 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Liuos konsentroidaan huoneen lämpötilassa orgaanisen liuottimen poistamiseksi, lisätään 100 ml:aan H20:ta ja uutetaan Et02:lla kahdesti. Vesikerros tehdään happamaksi 1 N Helillä ja uutetaan EtOAc:llä 3 kertaa. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään H20:lla. Orgaaninen kerros kuivatetaan vedettömällä MgS04:llä, suodatetaan ja liuotin haihdutetaan. Jäännös otetaan 2 l:aan tolueenia ja kuumennetaan palautusjäähdyttäen käyttämällä Dean-Stark-loukkua 10 minuutin ajan.
Reaktioseoksen annetaan jäähtyä huoneen lämpötilaan yön :· aikana. Kuumennetaan uudelleen palautusjäähdyttäen 10 mi nuutin ajan ja sitten annetaan jäähtyä 24 tunnin kuluessa.
Yllä esitetty toimenpide toistetaan. Reaktioseos jätetään huoneen lämpötilaan seuraavien 10 päivän ajaksi, sitten se konsentroidaan, jolloin saadaan 51 g väritöntä vaahtoa.
16 94339 Tämä tuote liuotetaan minimimäärään CHCl3:a ja kromatogra-foidaan piihappogeelillä eluoimalla EtOAc:n ja heptaanin 50:50-seoksella, jolloin saadaan 23 g puhdasta ainetta.
Kromatografia piihappogeelillä CHCl3/2-propanolissa (98,5:1,5) tuottaa 13,2 g tuotetta.
Laskettu: C 73,31, H 6,15, N 5,18.
Esimerkki 5 2R-trans-5-(4-fluorifenyyli)-2-(l-metyylietyyli)-fi,4-di-f enyyli-l-[ 2 - (tetrahydr o-4 -hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yy-li)etyyli]-lH-pyrroli-3-karboksamidin valmistus
Esimerkin 4 tuote kiteytetään uudelleen EtOAc/heksaanista.
Fraktio 1 tuottaa 8,20 g yhdistettä 4A. Emäliuos tuottaa 4,60 g yhdistettä 4B. Yhdisteen 4B HPLC osoittaa tuotteen olevan 100%:isesti [R-(R*,R*)]-isomeeri. 4A kiteytetään uudelleen, jolloin saadaan 4,81 g yhdistettä 4C. 4B kroma-tografoidaan piihappogeelillä CHCl3/2-propanolissa, jolloin saadaan 4,18 g yhdisteen 4D väritöntä vaahtoa, jonka [a]D23 = 24,53° (0,53 % CHCl3:ssa). 4C kiteytetään uudelleen ja yhdisteen 4C emäliuos tuottaa 2,0 g. HPLC osoit- .·, taa, että se on 100%:isesti R-trans-isomeeri, 2R-trans- • « 5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-l-[2-(tetrahydro-4-hydroks i-6-okso-2H-pyran-2-yy1i)etyyli]-lH-pyrroli-3-karboksamidi.
Esimerkki 6 : Diastereomeeristen a-metyylibentsyyliamidien valmistus
Rasemaatin, trans-(±)-5-(4-fluorifenyyli)-2-(l-metyyli-etyyli)-N,4-difenyyli-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli]-lH-pyrroli-3-karboksamidin (30 g, 55,5 ml), liuosta (R)-(+)-a-metyylibentsyyliamiinissa (575 ... ml, 4,45 moolia, 98 % Aldrich) sekoitetaan yön ajan huo neen lämpötilassa.
94339 17
Saatu liuos laimennetaan sitten eetterillä (2 1) ja pestään perusteellisesti 2 M Helillä (4 x 500 ml), vedellä (2 x 500 ml) ja suolaliuoksella (2 x 500 ml). Orgaaninen uute kuivatetaan sitten MgS04:n päällä, suodatetaan ja konsentroidaan tyhjössä, jolloin saadaan 28,2 g diastereomeerisiä a-metyylibentsyyliamideja valkoisena kiintoaineena, sp.
174,0 - 177°C. α-metyylibentsyyliamidit erotetaan liuottamalla 1,5 g seosta 1,5 ml:aan CHCl3:n, CH3OH:n ja NH4OH:n 98:1,9:0,1-seosta (1000 mg/ml) ja injektoimalla prepara-tiivisen HPLC-pylvään päälle (piihappogeeli, 300 mm x 41,4 mm I.D.) kaasunpitäväliä ruiskulla ja eluoimalla yllä esitetyllä liuotinseoksella. Fraktiot kerätään UV-monitoril-la. Diastereomeeri 1 eluoituu 41 minuutissa. Diastereomee-ri 2 eluoituu 49 minuutissa. Keskifraktiot kerätään. Tämä toimenpide toistetaan 3 kertaa ja samanlaiset fraktiot yhdistetään ja konsentroidaan. Jokaisen tutkiminen analyyttisellä HPLC:llä osoittaa, että diastereomeeri 1 on 99,84%:sesti puhdas ja diastereomeeri 2 on 96,53%:sesti puhdas. Kumpikin isomeeri otetaan erikseen seuraaviin esimerkkeihin.
Esimerkki 7 2R-trans-5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-dife-nyyli-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)-etyyli)-ΙΗ-pyrro1i-3-karboksamid in valmistus
Esimerkin 6 diastereomeerin 1, [3R-[3R*(R*),5R*]]-2-(4-fluorifenyyli) -[0], [5]-dihydroksi-5- (1-metyylietyyli) -3-fenyyli-4-[(fenyyliamino)karbonyyli]-N-(1-fenyylietyyli)-lH-pyrroli-l-heptaaniamidin (hydroksikeskukset ovat molemmat R) (1 g, 1,5 mmoolia) etanoliseen liuokseen (50 M) lisätään 1 N NaOHita (3,0 ml, 3 mmoolia). Saatua liuosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 48 tunnin ajan.
Liuos jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja konsentroidaan \ tyhjössä. Jäännös suspendoidaan uudelleen veteen ja teh- 18 94339 dään varovasti happamaksi 6 N HCl:llä. Saatu hapan liuos uutetaan etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute pestään vedellä, suolaliuoksella, kuivatetaan MgS04:n päällä, suodatetaan ja konsentroidaan tyhjössä. Tämä jäännös liuotetaan uudelleen tolueeniin (100 ml) ja sitä kuumennetaan palautus jäähdyttäen 3 tunnin ajan poistamalla vesi atseotroop-pisesti. Tämä jäähdytetään huoneen lämpötilaan ja konsentroidaan tyhjössä, jolloin saadaan 1,2 g keltaista puoli-kiinteää ainetta. Pikakromatografia piihappogeelillä eluoimalla 40%:isella EtOAc/heksaanilla tuottaa 0,42 g valkoista kiintoainetta, joka sisältää edelleen epäpuhtauksia. Tämä kromatografoidaan uudelleen, jolloin saadaan 0,1 g olennaisesti puhdasta R,R-enantiomeeriä, 2R-trans- 5-(4-fluorifenyyli)-2-(1-metyylietyyli)-N,4-difenyyli-l-[2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli]-lH-pyrroli-3-karboksamidia valkoisena vaahtona. HPLC osoittaa, että tämä aine on 94,6%:isesti kemiallisesti puhdasta, [a]D23: 0,51 % CHCl3:ssa = 25,5°. Piikki huoneen lämpötilassa = 53,46 minuuttia on kokeellisesti osoitettu tuntemattomaksi diastereomeeriksi, joka johtuu 2 %:sta (S)-(-)-α-metyylibentsyyliamiinia, joka on läsnä Aldrichin a-metyylibentsyyliamiinissa.
\ Esimerkki 8 2S-trans-5- (4-f luorif enyyli) -2- (1-metyylietyyli) -Ji, 4-dif e-nyyli-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)-etyyli]-l|i-pyrroli-3-karboksamidin valmistus (esimerkissä 5 valmistetun yhdisteen S,S-enantiomeeri ;: Suoritettaessa esimerkissä 7 selitetty menetelmä diaste- reomeerillä 2 saadaan 0,6 g vaahtomaista kiintoainetta, joka pikakromatografoidaan piihappogeelillä. Eluointi 50%:isella EtOAc/heksaanilla tuottaa 0,46 g olennaisesti puhdasta S,S-enantiomeeriä, 2S-trans-5-(4-fluorifenyyli)-2 - (1 -metyy 1 ietyy li) -Ji, 4-dif enyy li-1-[ 2-(t etr ahydr o-4 -hyd-roksi-6-okso-2H-pyran-2-yyli)etyyli]-lH-pyrroli-3-karboks- 9 4339 19 amidia valkoisena vaahtona. HPLC osoittaa, että tämä aine on 97,83%:isesti kemiallisesti puhdasta. [a]D23 = 0,51 % CHCl3;ssa = -24,8°.
Esimerkki 9
Kaavan II mukaisen kemiallisen laktonin hydrolyysi
Huoneen lämpötilassa olevaan laktonin liuokseen THF:ssä lisätään natriumhydroksidin liuos vedessä. Seosta sekoitetaan 2 tunnin ajan. HPLC: 99,65 (tuote); 0,34 (lähtölak-toni). Seos laimennetaan 3 1:11a vettä, uutetaan etyyliasetaatilla (2x11) ja tehdään happamaksi pH-arvoon 4 lisäämällä 37 ml 5N kloorivetyhappoa. Vesipitoinen kerros uutetaan 2 x 1,5 l:n annoksilla etyyliasetaattia. Yhdistetyt etyyliasetaattiuutteet pestään 2x1 1:11a vettä, suolaliuosta ja kuivatetaan, jolloin saadaan etyyliasetaatti-liuoksen suodattamisen jälkeen vapaa happo. Tätä liuosta käytetään suoraan N-metyyliglukamiini-suolan fraktiossa.
Suolaliuos-vedestä saadut etyyliasetaattiuutteet konsentroidaan, jolloin saadaan 15,5 g kellertävää kiintoainetta.
Esimerkki 10
Kalsiumsuola natriumsuolasta ja/tai laktonista
Liuotetaan 1 mooli laktonia (540,6 g) 5 Iraan MeOH:ta ja liukenemisen jälkeen lisätään 1 1 H20:ta. Sekoittaen lisätään yksi ekvivalentti NaOH:ta ja seurataan HPLC:llä, kunnes jäljelle jää 2 % tai vähemmän laktonia ja diolihapon metyyliesteriä (ei voida käyttää NaOH:n ylimäärää, koska Ca(OH)2 muodostaa CaCl2:n addition). Lisätään NaOH:ta kaustisena (51,3 ml, 98 ekv.) tai pelletteinä (39,1 g, 0,98 ekv.).
Yllä oleva menetelmä voidaan osoittaa seuraavasti: 94 339 0 20 ‘
Ph p .90 eq. NaOH
0' ,NS -► H Ph MeOH, H20 5 : 1 m.w.= 540.6 g
OH OH O
EtOAc, heksaani /—v h?°— F~H@^ty<
Ph,c.
O .N, H Ph
Hydrolyysin päätyttyä lisätään 10 1 H20:ta ja sitten pestään vähintään 2 kertaa EtOAc:n ja heksaanin l:l-seoksel-la. Jokainen pesu sisältää 10 1 sekä EtOAc:tä että heksaa-nia. Jos natriumsuola on puhdas, lisätään 15 1 MeOH:ta.
Jos se on epäpuhdas ja/tai se sisältää väriä, lisätään 100 g G-60-hiiltä, sekoitetaan 2 tunnin ajan ja suodatetaan Supercelin läpi. Pestään 15 1:11a MeOH:ta. Suoritetaan paino/tilav.-%-määritys reaktioseoksessa HPLC:llä suolan tarkan määrän määrittämiseksi liuoksessa.
«
Liuotetaan 1 ekvivalentti tai pieni ylimäärä CaCl2*2H20:ta (73,5 g) 20 l:aan H20:ta. Kuumennetaan sekä reaktioseos että CaCl2-liuos 60°C:seen. Lisätään hitaasti sekoittaen voimakkaasti CaCl2-liuosta. Lisäyksen päätyttyä jäähdyte-: tään hitaasti 15°C:seen ja suodatetaan. Pestään suodatus- kakku 5 1:11a H20:ta. Kuivatetaan 50°C:ssa tyhjöuunissa.
Voidaan kiteyttää uudelleen liuottamalla 4 l:aan EtOAc:tä (50°C), suodattamalla Supercelin läpi, pesemällä 1 1:11a EtOAc:tä, sitten lisäämällä 3 1 heksaania 50°C:iseen . liuokseen.
94339 21
Yllä selitetty menetelmä voidaan esittää seuraavasti: oh oh o / \ JL JL Jk / OH OH O \ F~\0) C ) C 1/2 eq.CaCli ' 2H20 /f_/qV__/N\_/ ° ^
Ph °,C'K' H’° \ I
\ €KX* / ·.«.· S80.6 g \ / ' m.w.- 1155.4 g ' 2
Esimerkki 11
Kaavan I mukaisen vapaan hapon etyyliasetaattiliuoksen käsittely N-metyyliglukamiinilla
Kaavan I mukaisen vapaan hapon liuokseen (0,106 M) etyyliasetaatissa (3 1) lisätään voimakkaasti sekoittaen huoneen lämpötilassa liuos, jossa on N-metyyliglukamiinia (20,3 g, 0,106 M) veden ja asetonin l:l-seoksessa (120 ml, 120 ml). Sekoittamista jatketaan 16 tunnin ajan ja sitten samea liuos konsentroidaan tyhjössä (- 250 sp.). Lisätään to-lueenia (11) ja seos konsentroidaan valkoiseksi kiintoaineeksi (- 100 g). Kiintoaine liuotetaan 1670 ml:aan aseto-nia ja suodatetaan kolmikaulaiseen pulloon, joka on varustettu mekaanisella sekoittimella ja termostaatti-säätöi-sellä lämpömittarilla. Pullo ja suodatin pestään 115 ml:11a veden ja asetonin l:l-seosta ja kirkas liuos jäähdytetään hitaasti. Näin saadaan sakka, joka liuotetaan uu- : delleen kuumentamalla takaisin 65°C:seen. Lisätään edel- « leen 20 ml vettä ja pestään, jolloin saadaan kiteinen tuote, joka eristetään suodattamalla. Kiintoaineet pestään 1200 ml:lla CH3Cl:ää ja tyhjökuivatetaan 255°C:ssa, jolloin saadaan valkoinen kiintoaine. Tämän aineen analyysi osoittaa, että se sisältää 4 % amiinia samoin kuin 0,4 % “ jäämäasetonia ja 0,67 % vettä. Analyyttiset tulokset ovat seuraavat: 22 94339 sulamispiste: 105 - 155°C (hajaantuen) laskettu analyysi: C 63,73, H 6,95, N 5,57, F2 9,53 saatu analyysi: C 62,10, H 6,89, N 5,34, F2 C 61,92, H 7,02, N 5,38, F2 H20 = 0,47 % (KF) HPLC: MeOH, H20, THF (40, 550, 250)
Econosil: C18, 5 μ, 25 cm 256 nm: 1,0 ml/min.
6-81 min.: 98,76 %
Opt. ret.: [<x]*b = -10,33° (c = 1,00, MeOH) jäämäliuottimet: CH2CH = 0,26 % titraatiot: HC104 (0,1 N) = 203,8 %
BuNOH (0,1 N) = 98,5 %
Muita suoloja, jotka valmistetaan vastaavalla tavalla kuin esimerkeissä 10 ja 11, voivat olla kaliumsuola, hemimagne-siumsuola, hemisinkkisuola tai kaavan I mukaisen yhdisteen l-deoksi-2-(metyyliamino)-D-glusitolikompleksi.
I!
Claims (5)
1. Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen [R-(R*,R*)]~ 2-(4-f luorifenyyli) -/3,5-dihydroksi-5- (1-me tyyli e tyyli) -3-fenyyli-4-[(fenyyliamino)-karbonyyli]-lH-pyrroli-l-heptaa-nihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että A, 1) käsitellään kaavan F [6) HO XX ro il \ o mukainen trans-rasemaatti kaavan + h2nXp*« /r : ( ch, R mukaisella yhdisteellä, yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava on 94339 F ph^J^ OH OH o I N'^^'^^Rv'v^'''rvv^''^n Pb PhHN\^w *χΓ Il \ f OHj ° .x^ R + F Φ _. ] OH OH O ΡΗ^Α II phHN H^T » \ f C»3 O R 2. käsitellään yhdisteitä vahvalla emäksellä, 3. palautuskeitetään vaiheen 2 tuote, ja 4. käsitellään vaiheen 3 erotettua tuotetta jolloin saadaan [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorifenyyli)-β,5-dihydroksi-5-(1-metyy-lietyyli)-3-fenyyli-4-[(fenyyliamino)-karbonyyli]-lH-pyr-roli-l-heptaanihappo ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, tai B, 1) käsitellään kaavan • · II 94339 F 0} Ph O PhNHC'^'W •I I O I mukainen yhdiste kaavan (2) ..Mg1' ® O Ph \ T^Ph L Ph mukaisella yhdisteellä, minkä jälkeen käsitellään etikkaha-polla kaavan (3) F 0} OH O Ph fh^y***\ Τ’ Π JL· , Ph PhNHOC O) mukaisen yhdisteen saamiseksi, 2. käsitellään vaiheen 1) kaavan (3) mukainen yhdiste pienellä ylimäärällä natriummetoksidia kaavan (4) 94339 F φ Ph i °H n'^^s^x^vv-^COjMc PhNHOC'''^5^/ (4) mukaisen yhdisteen saamiseksi, 3. käsitellään vaiheen 2 kaavan (4) mukainen yhdiste suurella ylimäärällä o- kaavan (5) F φ I OH o C02Bu' PhNHOC''^V (5) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, ja 4. käsitellään vaiheen 3 kaavan (5) mukainen yhdiste trietyyliboraanilla ja sen jälkeen natriumboorihydridillä metanolissa, minkä jälkeen lisätään vetyperoksidia jolloin : saadaan [R-(R1,R1) ]-2-(4-fluorifenyyli)-/3,5-dihydroksi-5- * · « (1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-[(fenyyliamino)-karbonyyli]-lH-pyrroli-l-heptaanihappo ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-.· t u siitä, että valmistetaan yhdiste, joka on [R(R1,R1)]~ li 94339 2- (4-f luorifenyyli) -/3,5-dihydroksi-5- ((1-metyylietyyli) -3-fenyyli-4-[ (fenyyliamino)karbonyyli]-lH-pyrroli-l-heptaa-nihappo.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan patenttivaatimuksen 2 mukaisen yhdisteen mononatriumsuola.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan patenttivaatimuksen 2 mukaisen yhdisteen hemikalsiumsuola siten että heptaanihappo tai sen suola saatetaan reagoimaan kalsiurosuolan muodostavan aineen kanssa.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan patenttivaatimuksen 2 mukaisen yhdisteen N-metyyliglukamiinisuola. 1 94339
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US38418789A | 1989-07-21 | 1989-07-21 | |
US38418789 | 1989-07-21 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI903614A0 FI903614A0 (fi) | 1990-07-18 |
FI94339B FI94339B (fi) | 1995-05-15 |
FI94339C true FI94339C (fi) | 1995-08-25 |
Family
ID=23516372
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI903614A FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1990-07-18 | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5273995A (fi) |
EP (2) | EP1061073B1 (fi) |
JP (6) | JP3506336B2 (fi) |
KR (1) | KR0167101B1 (fi) |
AT (2) | ATE270274T1 (fi) |
AU (1) | AU628198B2 (fi) |
CA (1) | CA2021546C (fi) |
CY (1) | CY2357B1 (fi) |
DE (3) | DE1061073T1 (fi) |
DK (2) | DK0409281T3 (fi) |
ES (2) | ES2153332T3 (fi) |
FI (1) | FI94339C (fi) |
GE (1) | GEP20043167B (fi) |
GR (1) | GR20010300002T1 (fi) |
IE (1) | IE902659A1 (fi) |
NO (1) | NO174709C (fi) |
NZ (1) | NZ234576A (fi) |
PT (1) | PT94778B (fi) |
SG (1) | SG46495A1 (fi) |
ZA (1) | ZA905742B (fi) |
Families Citing this family (543)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5003080A (en) * | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
AU621874B2 (en) * | 1988-02-22 | 1992-03-26 | Warner-Lambert Company | Improved process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl) alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
JP3528186B2 (ja) * | 1991-06-24 | 2004-05-17 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩 |
JP2502605Y2 (ja) * | 1992-02-14 | 1996-06-26 | 株式会社大日パレット製作所 | 部品、素材類の取り出し装置 |
CA2150372C (en) * | 1993-01-19 | 2002-08-20 | Nancy L. Mills | Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same |
US5298627A (en) * | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
US5385929A (en) * | 1994-05-04 | 1995-01-31 | Warner-Lambert Company | [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles |
US6642268B2 (en) | 1994-09-13 | 2003-11-04 | G.D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors |
US6268392B1 (en) | 1994-09-13 | 2001-07-31 | G. D. Searle & Co. | Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors |
JP3210552B2 (ja) * | 1995-06-07 | 2001-09-17 | ダイワ精工株式会社 | 魚釣用両軸受型リ−ル |
TW474809B (en) * | 1995-07-03 | 2002-02-01 | Sankyo Co | A pharmaceutical composition for arteriosclerosis or xanthoma consisting of HMG-CoA reductase inhibitors and insulin sensitizers |
SI1148049T1 (en) * | 1995-07-17 | 2005-02-28 | Warner-Lambert Company | Crystalline R-(R*,R*)$-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- (phenylamino)carbonyl -1H-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) |
HRP960312B1 (en) * | 1995-07-17 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1) |
HRP960313B1 (en) * | 1995-07-17 | 2002-08-31 | Warner Lambert Co | Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
EP0858336B1 (en) * | 1995-11-02 | 2006-12-20 | Warner-Lambert Company Llc | Method and pharmaceutical composition for regulating lipid concentration |
US6087511A (en) * | 1996-07-16 | 2000-07-11 | Warner-Lambert Company | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) |
DE19714343A1 (de) | 1997-04-08 | 1998-10-15 | Bayer Ag | Chromatographische Enantiomerentrennung von Lactonen |
GT199800127A (es) * | 1997-08-29 | 2000-02-01 | Combinaciones terapeuticas. | |
GT199800126A (es) * | 1997-08-29 | 2000-01-29 | Terapia de combinacion. | |
US6177121B1 (en) | 1997-09-29 | 2001-01-23 | Purdue Research Foundation | Composition and method for producing low cholesterol eggs |
US6147109A (en) * | 1997-10-14 | 2000-11-14 | The General Hospital Corporation | Upregulation of Type III endothelial cell Nitric Oxide Synthase by HMG-CoA reductase inhibitors |
US6083497A (en) | 1997-11-05 | 2000-07-04 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating hypercholesterolemia with unsubstituted polydiallylamine polymers |
US20080275104A1 (en) * | 1997-11-25 | 2008-11-06 | Musc Foundation For Research Development | Methods of treating juvenile type 1 diabetes mellitus |
US8679534B2 (en) * | 1997-12-12 | 2014-03-25 | Andrx Labs, Llc | HMG-CoA reductase inhibitor extended release formulation |
HUP0100252A3 (en) * | 1997-12-19 | 2002-12-28 | Warner Lambert Exp Ltd Dun Lao | Process for the synthesis of 1,3-diols |
US7223428B2 (en) * | 1998-01-09 | 2007-05-29 | Mars Incorporated | Method of embossing chocolate products |
US6180597B1 (en) | 1998-03-19 | 2001-01-30 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Upregulation of Type III endothelial cell nitric oxide synthase by rho GTPase function inhibitors |
US20030078211A1 (en) * | 1998-06-24 | 2003-04-24 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for inhibiting bone resorption |
AU757104B2 (en) | 1998-06-24 | 2003-01-30 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for inhibiting bone resorption |
US6423751B1 (en) | 1998-07-14 | 2002-07-23 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Upregulation of type III endothelial cell nitric oxide synthase by agents that disrupt actin cytoskeletal organization |
EP1133281A1 (en) | 1998-11-20 | 2001-09-19 | RTP Pharma Inc. | Dispersible phospholipid stabilized microparticles |
SI20109A (sl) * | 1998-12-16 | 2000-06-30 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Stabilna farmacevtska formulacija |
JP2002533408A (ja) | 1998-12-23 | 2002-10-08 | ジー.ディー.サール エルエルシー | 心臓血管に適用するためのコレステリルエステル転送タンパク質阻害剤およびニコチン酸誘導体の組み合わせ |
EP1340510A1 (en) | 1998-12-23 | 2003-09-03 | G.D. Searle LLC. | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and bile acid sequestering agents for cardiovascular indications |
PL348508A1 (en) | 1998-12-23 | 2002-05-20 | Searle Llc | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications |
KR20010099937A (ko) | 1998-12-23 | 2001-11-09 | 윌리암스 로저 에이 | 심혈관 징후용 콜레스테릴 에스테르 전달 단백질 억제제및 피브르산 유도체의 조합물 |
US6462091B1 (en) | 1998-12-23 | 2002-10-08 | G.D. Searle & Co. | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and HMG coA reductase inhibitors for cardiovascular indications |
CN1342090A (zh) | 1998-12-23 | 2002-03-27 | G·D·瑟尔有限公司 | 适用于心血管疾病的回肠胆汁酸转运抑制剂和贝酸衍生物的组合 |
JP2002533414A (ja) | 1998-12-23 | 2002-10-08 | ジー.ディー.サール エルエルシー | 心臓血管に適用するための回腸胆汁酸輸送阻害剤および胆汁酸隔離剤の組み合わせ |
US6569461B1 (en) | 1999-03-08 | 2003-05-27 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors |
AU764048B2 (en) * | 1999-03-08 | 2003-08-07 | Merck & Co., Inc. | Crystalline hydrated dihydroxy open-acid simvastatin calcium salt |
IN191236B (fi) | 1999-05-25 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
HN2000000050A (es) | 1999-05-27 | 2001-02-02 | Pfizer Prod Inc | Sal mutua de amlodipino y atorvastatina |
MXPA01012125A (es) | 1999-05-27 | 2002-06-04 | Pfizer Prod Inc | Profarmacos mutuos de amilodipino y atorvastatina. |
SE9903028D0 (sv) * | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
UA77151C2 (en) * | 1999-08-30 | 2006-11-15 | Sanofi Aventis Deutschland | Use of ramipril for prevention of cardiovascular events |
HU226640B1 (en) * | 1999-10-18 | 2009-05-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Process for producing amorphous atorvastatin calcium salt |
US6646133B1 (en) | 2000-10-17 | 2003-11-11 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
US20040063969A1 (en) * | 1999-10-18 | 2004-04-01 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
EP1225880A2 (en) * | 1999-11-04 | 2002-07-31 | Andrx Corporation | Use of a hmg-coa reductase inhibitor for treating amyloid beta precursor disorders |
US20020107173A1 (en) * | 1999-11-04 | 2002-08-08 | Lawrence Friedhoff | Method of treating amyloid beta precursor disorders |
US7411075B1 (en) | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
DE60018100T2 (de) * | 1999-11-17 | 2005-09-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphe form von atorvastatin-calcium |
SI20425A (sl) | 1999-12-10 | 2001-06-30 | LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
AU780247B2 (en) * | 1999-12-17 | 2005-03-10 | Pfizer Science And Technology Ireland Limited | A process for producing crystalline atorvastatin calcium |
ATE309985T1 (de) | 1999-12-17 | 2005-12-15 | Pfizer Science & Tech Ltd | Herstellungsverfahren auf industrieller basis von atorvastatin trihydrat hemi-kalziumsalz in kristalliner form |
ES2328446T5 (es) | 2000-02-04 | 2014-02-27 | Children's Hospital Research Foundation | Uso de lipasa ácida lisosomal para tratar la aterosclerosis y enfermedades asociadas |
US20040092574A1 (en) * | 2000-02-07 | 2004-05-13 | Bisgaier Charles Larry | Statin-Lp(a) inhibitor combinations |
US20030018040A1 (en) * | 2000-02-10 | 2003-01-23 | Yasuo Sugiyama | Tnf-alpha inhibitors |
GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
US6395767B2 (en) | 2000-03-10 | 2002-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method |
EP1286984A2 (en) | 2000-03-10 | 2003-03-05 | Pharmacia Corporation | Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines |
USRE44578E1 (en) | 2000-04-10 | 2013-11-05 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Stable pharmaceutical compositions containing 7-substituted-3,5-dihydroxyheptanoic acids or 7-substituted-3,5-dihydroxyheptenoic acids |
ES2401598T3 (es) | 2000-04-10 | 2013-04-22 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Composiciones farmacéuticas estables que contienen ácidos 7-sustituido-3,5-dihidroxiheptanoicos o ácidos 7-sustituido-3,5-dihidroxiheptenoicos |
US8586094B2 (en) | 2000-09-20 | 2013-11-19 | Jagotec Ag | Coated tablets |
US6534540B2 (en) | 2000-10-06 | 2003-03-18 | George Kindness | Combination and method of treatment of cancer utilizing a COX-2 inhibitor and a 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme-a (HMG-CoA) reductase inhibitor |
US20030162829A1 (en) * | 2000-10-06 | 2003-08-28 | George Kindness | Combination of treatment of cancer utilizing a COX-2 inhibitor and a 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme-a (HMG-CoA) reductase inhibitor |
ATE401886T1 (de) * | 2000-10-12 | 2008-08-15 | Nissan Chemical Ind Ltd | Wirkstoffe zur vorbeugung und behandlung von komplikationen im zusammenhang mit diabetes |
EP1332130A4 (en) | 2000-11-03 | 2004-01-21 | Teva Pharma | HEMICALCIC ATORVASTATIN FORM VII |
GB0027410D0 (en) * | 2000-11-09 | 2000-12-27 | Pfizer Ltd | Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin |
US6737430B2 (en) | 2000-11-09 | 2004-05-18 | Pfizer, Inc. | Mutual prodrug of amlodipine and atorvastatin |
DE60136095D1 (de) * | 2000-11-16 | 2008-11-20 | Teva Pharma | Hydrolyse von är(r*,r*)ü-2-(4-fluorphenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-ä(phenylamino)carbonylü-1h-pyrrol-heptansäureestern mit calciumhydroxid |
US6777552B2 (en) | 2001-08-16 | 2004-08-17 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Processes for preparing calcium salt forms of statins |
IL156055A0 (en) * | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
LT5196B (lt) | 2000-11-30 | 2005-02-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Naujos atorvastatino pusiau kalcio kristalinės formos ir jų gavimo būdai, taip pat ir nauji kitų formų gavimo būdai |
US7501450B2 (en) * | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
JP2004516311A (ja) * | 2000-12-27 | 2004-06-03 | チバ スペシャルティ ケミカルズ ホールディング インコーポレーテッド | アトルバスタチン結晶体 |
EP1734034A3 (en) | 2001-01-09 | 2007-01-03 | Warner-Lambert Company LLC | Carboxylic acid salts of beta-alanine esters or -amides |
US6476235B2 (en) * | 2001-01-09 | 2002-11-05 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
WO2002057229A1 (en) | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
SI20814A (sl) * | 2001-01-23 | 2002-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
SI20848A (sl) * | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
US6645946B1 (en) | 2001-03-27 | 2003-11-11 | Pro-Pharmaceuticals, Inc. | Delivery of a therapeutic agent in a formulation for reduced toxicity |
AU2002254567B2 (en) | 2001-04-11 | 2007-10-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method |
IN190564B (fi) * | 2001-04-11 | 2003-08-09 | Cadila Heathcare Ltd | |
JP2004526778A (ja) * | 2001-04-18 | 2004-09-02 | ジェンザイム コーポレーション | 脂肪族ポリアミンを用いるx症候群の処置方法 |
CZ20033478A3 (cs) * | 2001-06-29 | 2004-10-13 | Warner@Lambertácompanyállc | Krystalické formy vápenaté soli }@�B [R@}RgŹRgB]@}@fluorofenylB@betaŹ@delta@dihydroxy@Q@}�@methylethylB@fenyl[}fenylaminoBkarbonyl]@�H@pyrrol@�@heptanové kyseliny }atorvastatinB |
IL159719A0 (en) * | 2001-07-06 | 2004-06-20 | Teva Pharma | Process for the preparation of 7-amino syn 3,5-dihydroxy heptanoic acid derivatives via 6-cyano syn 3,5-dihydroxy hexanoic acid derivatives |
US20040092565A1 (en) * | 2001-07-25 | 2004-05-13 | George Kindness | Composition and method of sustaining chemotherapeutic effect while reducing dose of chemotherapeutic agent using cox-2 inhibitor and statin |
US7074818B2 (en) * | 2001-07-30 | 2006-07-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium |
PE20030324A1 (es) * | 2001-07-31 | 2003-04-03 | Warner Lambert Co | Composiciones farmaceuticas de amlodipina y atorvastatina |
WO2005033078A1 (en) * | 2003-10-07 | 2005-04-14 | Biocon Limited | Process for the production of atorvastatin calcium |
KR20010099097A (ko) * | 2001-08-29 | 2001-11-09 | 강태구 | 베개와 베개용 높이조절패드의 제조방법. |
CA2456095C (en) * | 2001-08-31 | 2010-05-11 | Morepen Laboratories Ltd. | An improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt (2:1) |
GB0121436D0 (en) * | 2001-09-04 | 2001-10-24 | Pfizer Ltd | Biomodulated multiparticulate formulations |
JP2005532982A (ja) * | 2001-09-24 | 2005-11-04 | バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン | 肥満の処置のためのピロール誘導体の製造及び使用 |
US6924311B2 (en) | 2001-10-17 | 2005-08-02 | X-Ceptor Therapeutics, Inc. | Methods for affecting various diseases utilizing LXR compounds |
JP2005514337A (ja) * | 2001-10-18 | 2005-05-19 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ヒトグルカゴン様ペプチド−1模倣体、並びに糖尿病および関連疾患の処置におけるその使用 |
US7238671B2 (en) * | 2001-10-18 | 2007-07-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Human glucagon-like-peptide-1 mimics and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
EP1448546A4 (en) | 2001-11-02 | 2005-02-02 | Searle Llc | MONO- AND DI-FLUORINATED BENZOTHIEPINE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF TRANSPORT OF ACIDICALLY DEPENDENT SODIUM ACILIC (ASBT) BILIARY ACIDS AND TAUROCHOLATE RECOVERY |
US6806381B2 (en) * | 2001-11-02 | 2004-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands |
WO2003043624A1 (en) * | 2001-11-16 | 2003-05-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein |
CA2412012C (en) * | 2001-11-20 | 2011-08-02 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Resorbable extracellular matrix containing collagen i and collagen ii for reconstruction of cartilage |
US20060020137A1 (en) * | 2001-11-29 | 2006-01-26 | Limor Tessler | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
US6831102B2 (en) * | 2001-12-07 | 2004-12-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Phenyl naphthol ligands for thyroid hormone receptor |
UA77990C2 (en) * | 2001-12-12 | 2007-02-15 | Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid | |
EP1465882B1 (en) * | 2001-12-21 | 2011-08-24 | X-Ceptor Therapeutics, Inc. | Hetrocyclic modulators of nuclear receptors |
EP1465869B1 (en) | 2001-12-21 | 2013-05-15 | Exelixis Patent Company LLC | Modulators of lxr |
US7482366B2 (en) | 2001-12-21 | 2009-01-27 | X-Ceptor Therapeutics, Inc. | Modulators of LXR |
JP2005521653A (ja) | 2002-01-17 | 2005-07-21 | ファルマシア コーポレイション | 先端ナトリウム同時依存性胆汁酸輸送(asbt)およびタウロコール酸塩取込みの阻害剤としての新規アルキル/アリールヒドロキシまたはケトチエピン化合物 |
CZ296967B6 (cs) * | 2002-02-01 | 2006-08-16 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) |
WO2003070665A2 (en) * | 2002-02-19 | 2003-08-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Desolvating solvates of atorvastatin hemi-calcium |
GB0204129D0 (en) * | 2002-02-21 | 2002-04-10 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
KR20040088519A (ko) | 2002-02-22 | 2004-10-16 | 뉴 리버 파마슈티칼스, 인크. | 활성 제제 전달 시스템 및 활성 제제의 보호 및 투여 방법 |
KR100379075B1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-04-08 | Jinis Biopharmaceuticals Co | Method for producing low cholesterol animal food product and food product therefrom |
WO2003078379A1 (en) * | 2002-03-18 | 2003-09-25 | Biocon Limited | AMORPHOUS Hmg-CoA REDUCTASE INHIBITORS OF DESIRED PARTICLE SIZE |
DE10212492B4 (de) * | 2002-03-21 | 2012-02-02 | Daimler Ag | Kolbenpumpe |
US20050113577A1 (en) * | 2002-04-16 | 2005-05-26 | Karki Shyam B. | Solid forms of slats with tyrosine kinase activity |
ITMI20020907A1 (it) * | 2002-04-29 | 2003-10-29 | Chemi Spa | Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina |
US6747048B2 (en) | 2002-05-08 | 2004-06-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridine-based thyroid receptor ligands |
ES2685697T3 (es) | 2002-05-09 | 2018-10-10 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | 1L1RL-1 como un marcador de enfermedades cardiovasculares |
WO2003096548A2 (de) * | 2002-05-14 | 2003-11-20 | Siemens Aktiengesellschaft | Verfahren zum erzeugen eines sendesignals |
US7057046B2 (en) * | 2002-05-20 | 2006-06-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use |
US20060035941A1 (en) * | 2002-06-13 | 2006-02-16 | Guang-Pei Chen | Calcium salts of indole derived statins |
US20060211761A1 (en) * | 2002-07-08 | 2006-09-21 | Yatendra Kumar | Hmg-coa-reductase inhibitors |
US7078430B2 (en) * | 2002-07-08 | 2006-07-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | HMG CoA-reductase inhibitors |
US20050182106A1 (en) * | 2002-07-11 | 2005-08-18 | Sankyo Company, Limited | Medicinal composition for mitigating blood lipid or lowering blood homocysteine |
CA2493645A1 (en) * | 2002-07-23 | 2004-01-29 | Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh | Cholesterol-reducing agent made of dietary fibre and cholesterol-reducing substances |
CA2494269A1 (en) * | 2002-08-06 | 2004-02-19 | Warner-Lambert Company Llc | Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy -6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
JP2006503024A (ja) * | 2002-09-03 | 2006-01-26 | モレペン、ラボラトリーズ、リミテッド | Vi型アトルバスタチンカルシウムまたはその水和物 |
US20040132728A1 (en) * | 2002-09-17 | 2004-07-08 | Pfizer Inc | Combinations of atorvastatin and alpha1adrenergic receptor antagonists |
US20060019269A1 (en) * | 2002-10-17 | 2006-01-26 | Decode Genetics, Inc. | Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment |
US20080293750A1 (en) * | 2002-10-17 | 2008-11-27 | Anna Helgadottir | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment |
DE60332856D1 (de) * | 2002-10-23 | 2010-07-15 | Bristol Myers Squibb Co | Auf glycinnitril basierende hemmer der dipeptidylpeptidase iv |
KR20050083827A (ko) * | 2002-10-24 | 2005-08-26 | 이노스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 서방성 l-아르기닌 포뮬레이션 및 이의 제조방법 및 용도 |
US7098235B2 (en) | 2002-11-14 | 2006-08-29 | Bristol-Myers Squibb Co. | Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds |
US20040102511A1 (en) * | 2002-11-21 | 2004-05-27 | Jitendra Sattigeri | Substituted pyrrole derivatives |
EP1424324A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-02 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt |
US20040110241A1 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-10 | Segal Mark S. | Materials and methods for monitoring vascular endothelial function |
US20040132771A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Pfizer Inc | Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors |
WO2004056358A1 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Pfizer Products Inc. | Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor |
JP2006523613A (ja) | 2002-12-20 | 2006-10-19 | エスティ.ジェイムス アソシエイト エルエルシー/フェイバー リサーチ シリーズ | 徐放性医薬投与のための被覆粒子 |
DE10261067A1 (de) * | 2002-12-24 | 2004-08-05 | Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh | Cholesterinsenkendes Mittel, enthaltend eine n-3-Fettsäure |
DE10261061A1 (de) * | 2002-12-24 | 2004-07-15 | Nutrinova Nutrition Specialties & Food Ingredients Gmbh | Diätetisches Lebensmittel zur positiven Beeinflussung der kardiovaskulären Gesundheit |
US20040176425A1 (en) * | 2003-01-24 | 2004-09-09 | Washburn William N. | Cycloalkyl containing anilide ligands for the thyroid receptor |
TW200504021A (en) * | 2003-01-24 | 2005-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Substituted anilide ligands for the thyroid receptor |
AU2004222434B2 (en) * | 2003-03-17 | 2010-06-03 | Japan Tobacco Inc. | Pharmaceutical compositions of CETP inhibitors |
WO2004082675A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Japan Tobacco Inc. | Method for increasing the oral bioavailability of s-[2- ([[1- (2-ethylbutyl) cyclohexyl] carbonyl] amino) phenyl] 2-methylpropanethioate |
US20040254238A1 (en) * | 2003-04-07 | 2004-12-16 | Osteoscreen | Bone growth stimulation with NO/statin and other NO modulating combinations |
CA2521903A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-21 | Warner-Lambert Company Llc | Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
AU2003901812A0 (en) * | 2003-04-15 | 2003-05-01 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Phosphates of secondary alcohols |
US7557143B2 (en) * | 2003-04-18 | 2009-07-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Thyroid receptor ligands |
EP1621210B1 (en) * | 2003-04-28 | 2013-06-19 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Adiponectin production enhancer |
CA2524175C (en) * | 2003-04-28 | 2016-06-14 | Sankyo Company Limited | Sugar intake-ability enhancer |
TWI494102B (zh) * | 2003-05-02 | 2015-08-01 | Japan Tobacco Inc | 包含s-〔2(〔〔1-(2-乙基丁基)環己基〕羰基〕胺基)苯基〕2-甲基丙烷硫酯及hmg輔酶a還原酶抑制劑之組合 |
AR041089A1 (es) | 2003-05-15 | 2005-05-04 | Merck & Co Inc | Procedimiento y composiciones farmaceutiicas para tratar aterosclerosis, dislipidemias y afecciones relacionadas |
US20050182125A1 (en) * | 2003-05-16 | 2005-08-18 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrole compounds and uses thereof |
US20040248972A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-09 | Ambit Biosciences Corporation | Compounds and uses thereof |
WO2004103959A2 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-02 | Ambit Biosciences Corporation | Heterocyclic compounds and uses thereof |
US7923467B2 (en) | 2003-05-30 | 2011-04-12 | Ranbaxy Laboratories, Inc. | Substituted pyrrole derivatives and their use as HMG-CO inhibitors |
JP2007500202A (ja) * | 2003-05-30 | 2007-01-11 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | Hmg−coaレダクターゼ阻害剤である置換ピロール誘導体 |
US20040242670A1 (en) * | 2003-06-02 | 2004-12-02 | Sonny Sebastian | Process for preparation of amorphous atorvastatin calcium |
US7790197B2 (en) * | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
US7459474B2 (en) * | 2003-06-11 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of the glucocorticoid receptor and method |
US7655692B2 (en) * | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
US20050271717A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
US20040253305A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-16 | Luner Paul E. | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
WO2005007110A2 (en) * | 2003-07-11 | 2005-01-27 | Pro-Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for hydrophobic drug delivery |
EP1648866A1 (en) | 2003-07-25 | 2006-04-26 | Avecia Pharmaceuticals Limited | Process and intermediate compounds useful in the preparation of statins, particularly atorvastatin |
US6995183B2 (en) * | 2003-08-01 | 2006-02-07 | Bristol Myers Squibb Company | Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
AU2003263581A1 (en) * | 2003-08-12 | 2005-02-25 | Biocon Limited | Novel antihypercholesterolemic compound |
JP4553899B2 (ja) | 2003-08-21 | 2010-09-29 | メルク フロスト カナダ リミテツド | カテプシンシステインプロテアーゼ阻害剤 |
EP1510208A1 (en) * | 2003-08-22 | 2005-03-02 | Fournier Laboratories Ireland Limited | Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and statin |
US20050053664A1 (en) * | 2003-09-08 | 2005-03-10 | Eliezer Zomer | Co-administration of a polysaccharide with a chemotherapeutic agent for the treatment of cancer |
BRPI0414457A (pt) * | 2003-09-17 | 2006-11-14 | Warner Lambert Co | formas cristalinas do ácido [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorofenil)-beta, delta-dihidróxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-c arbonil]-1h-pirrol-1-heptanóico |
US20050171207A1 (en) * | 2003-09-26 | 2005-08-04 | Myriad Genetics, Incorporated | Method and composition for combination treatment of neurodegenerative disorders |
EP1675619A4 (en) * | 2003-09-29 | 2010-10-06 | Palmetto Pharmaceuticals Llc | EXTENDED RELEASE ARGININE FORMULATIONS, METHODS OF MAKING, AND USES |
AU2003278597A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-19 | Biocon Limited | (r-(r*,r*))-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-((1-methylethyl) -3-phenyl-4-((phenylamino) carbonyl)- 1h-pyrrole-1-heptanoic acid iron salt |
US7390504B2 (en) * | 2003-11-07 | 2008-06-24 | Jj Pharma, Inc. | HDL-boosting combination therapy complexes |
US7674913B2 (en) * | 2003-11-12 | 2010-03-09 | Phenomix Corporation | Heterocyclic boronic acid compounds |
US7767828B2 (en) * | 2003-11-12 | 2010-08-03 | Phenomix Corporation | Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
US7317109B2 (en) * | 2003-11-12 | 2008-01-08 | Phenomix Corporation | Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
US7576121B2 (en) * | 2003-11-12 | 2009-08-18 | Phenomix Corporation | Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
EP2428516A1 (en) | 2003-11-19 | 2012-03-14 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel phosphorus-containing thyromimetics |
JP2007512347A (ja) * | 2003-11-26 | 2007-05-17 | デューク・ユニバーシティー | 緑内障を予防するかまたは治療する方法 |
BRPI0417138A (pt) * | 2003-12-05 | 2007-02-21 | Warner Lambert Co | n-alquil-pirroles como inibidores de hmg-coa-redutase |
EP1695706A1 (en) * | 2003-12-17 | 2006-08-30 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Medicinal compositions and combinations |
WO2005062824A2 (en) | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Merck & Co., Inc. | Anti-hypercholesterolemic compounds |
US20070161700A1 (en) * | 2004-12-28 | 2007-07-12 | Kowa Company, Ltd. | Inhibitor for the formation of y-secretase complex |
WO2005073187A1 (en) * | 2004-01-28 | 2005-08-11 | Apotex Pharmachem Inc. | Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
CA2456430A1 (en) * | 2004-01-28 | 2005-07-28 | Brantford Chemicals Inc. | Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
US8158362B2 (en) * | 2005-03-30 | 2012-04-17 | Decode Genetics Ehf. | Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype |
US20100216863A1 (en) * | 2004-01-30 | 2010-08-26 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment |
EP1563837A1 (en) * | 2004-02-03 | 2005-08-17 | Ferrer Internacional, S.A. | Hypocholesterolemic compositions comprising a statin and an antiflatulent agent |
US20070078109A1 (en) * | 2004-02-13 | 2007-04-05 | David Platt | Compositions and methods used to treat acne and candida |
US7501426B2 (en) * | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
WO2005079847A1 (ja) * | 2004-02-25 | 2005-09-01 | Kowa Company, Ltd. | Cdc42タンパク質の核内移行促進剤及びそのスクリーニング方法 |
WO2005079846A1 (ja) * | 2004-02-25 | 2005-09-01 | Kowa Company, Ltd. | Racタンパク質の核内移行促進剤及びそのスクリーニング方法 |
US7262318B2 (en) * | 2004-03-10 | 2007-08-28 | Pfizer, Inc. | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
CA2460935C (en) * | 2004-03-15 | 2010-05-18 | Brantford Chemicals Inc. | An improved preparation of atorvastatin |
US20060211752A1 (en) | 2004-03-16 | 2006-09-21 | Kohn Leonard D | Use of phenylmethimazoles, methimazole derivatives, and tautomeric cyclic thiones for the treatment of autoimmune/inflammatory diseases associated with toll-like receptor overexpression |
PT1727795E (pt) | 2004-03-17 | 2012-04-11 | Ranbaxy Lab Ltd | Processo para a produção de atorvastatina cálcica na forma amorfa |
WO2005095374A1 (en) * | 2004-03-30 | 2005-10-13 | Lupin Ltd. | An improved method for manufacture of 4-hydroxy pyran-2-one derivatives |
SI21745A (sl) * | 2004-04-09 | 2005-10-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Polimorfi derivata 1-pirol-1-heptanojske kisline, intermediata za pripravo atorvastatina |
EA200601678A1 (ru) * | 2004-04-16 | 2007-04-27 | УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл-Эл-Си | Новые имидазолы |
US20070225353A1 (en) * | 2004-04-16 | 2007-09-27 | Pfizer, Inc. | Process for Forming Amorphous Atorvastatin |
CN101822658A (zh) * | 2004-05-03 | 2010-09-08 | 奥加生物药业(I.P.3)有限公司 | 半胱胺用于治疗高胆固醇血症和糖尿病并发症 |
EP3581564A1 (en) | 2004-05-05 | 2019-12-18 | Pfizer Products Inc. | Diethylamine salt forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid |
CA2567931A1 (en) * | 2004-05-24 | 2005-12-08 | Warner-Lambert Company Llc | Salt forms of atorvastatin |
EP1748761A4 (en) * | 2004-05-27 | 2011-10-12 | Dexcel Pharma Technologies Ltd | REGULATED AND LOCALIZED ABSORPTION OF STATINS IN THE GASTROINTESTINAL TRACT TO OBTAIN HIGH BLOOD RATE OF STATINS |
UA87854C2 (en) | 2004-06-07 | 2009-08-25 | Мерк Энд Ко., Инк. | N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators |
US20050288340A1 (en) * | 2004-06-29 | 2005-12-29 | Pfizer Inc | Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds |
US7534763B2 (en) | 2004-07-02 | 2009-05-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Sustained release GLP-1 receptor modulators |
US7145040B2 (en) * | 2004-07-02 | 2006-12-05 | Bristol-Myers Squibb Co. | Process for the preparation of amino acids useful in the preparation of peptide receptor modulators |
TW200611704A (en) * | 2004-07-02 | 2006-04-16 | Bristol Myers Squibb Co | Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
WO2006017292A1 (en) * | 2004-07-12 | 2006-02-16 | Phenomix Corporation | Constrained cyano compounds |
US7572805B2 (en) | 2004-07-14 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands |
MX2007000582A (es) * | 2004-07-16 | 2007-03-30 | Lek Pharmaceuticals | Productos de degradacion oxidativa de atorvastatin calcio. |
BRPI0513422A (pt) | 2004-07-20 | 2008-05-06 | Warner Lambert Co | formas de sais cálcio do ácido (r-(r*))-2-(4- fluorfenil)-(beta), (sigma)-diidróxi-5-(1-metiletil) -3-fenil-4-((fenilamino) carbonil)-1h-pirrol-1-heptanóico (2:1) |
US20110217412A1 (en) * | 2004-07-30 | 2011-09-08 | Jinis Biopharmaceuticals Co. | Cholesterol lowering supplement and low cholesterol egg produced by using the same |
KR100637762B1 (ko) * | 2004-07-30 | 2006-10-23 | 주식회사 지니스 | 저콜레스테롤 란을 생산하기 위한 가금류용 사료첨가제 및 이를 이용한 저콜레스테롤 란의 생산방법 |
US20080286251A1 (en) * | 2004-08-02 | 2008-11-20 | Propharmaceuticals, Inc. | Compositions and Methods for the Enhancement of Chemotherapy with Microbial Cytotoxins |
US20090042979A1 (en) * | 2004-08-06 | 2009-02-12 | Transform Pharmaceuticals Inc. | Novel Statin Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Treatment |
NZ552389A (en) * | 2004-08-06 | 2009-05-31 | Transform Pharmaceuticals Inc | Statin pharmaceutical compositions and related methods of treatment |
CA2573316A1 (en) * | 2004-08-06 | 2006-02-16 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel fenofibrate formulations and related methods of treatment |
US20070244107A1 (en) * | 2004-08-25 | 2007-10-18 | Waters M Gerard | Method of Treating Atherosclerosis, Dyslipidemias and Related Conditions |
WO2006021968A1 (en) * | 2004-08-26 | 2006-03-02 | Biocon Limited | PROCESS FOR PREPARATION OF 4-FLUORO-α-[2-METHYL-1-OXOPROPYL]Ϝ-OXO-N-β-DIPHENYLBENZENE BUTANE AMIDE |
EP1786771B1 (en) * | 2004-08-27 | 2010-11-24 | Sandoz A/S | Novel polymorphs of the potassium salt of atorvastatin |
EP1784389A4 (en) | 2004-08-27 | 2009-03-25 | Biocon Ltd | PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMORPHIC ATORVASTATIN CALCIUM |
AR051446A1 (es) * | 2004-09-23 | 2007-01-17 | Bristol Myers Squibb Co | Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2) |
JP2007512357A (ja) * | 2004-09-28 | 2007-05-17 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 不純物を実質的に含まないアトルバスタチンカルシウムの形態を調製するための方法 |
EP1809759B1 (en) | 2004-10-06 | 2013-09-11 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment |
US7517991B2 (en) * | 2004-10-12 | 2009-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists |
TW200630335A (en) * | 2004-10-18 | 2006-09-01 | Teva Pharma | Processes for preparing amorphous atorvastatin hemi-calcium |
AU2005297984B2 (en) | 2004-10-27 | 2009-11-12 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Benzene compound having 2 or more substituents |
AU2005298383A1 (en) * | 2004-10-28 | 2006-05-04 | Warner-Lambert Company Llc | Process for forming amorphous atorvastatin |
DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
US20090208539A1 (en) * | 2004-11-22 | 2009-08-20 | Adel Penhasi | Stable atorvastatin formulations |
CA2588215A1 (en) * | 2004-11-22 | 2006-05-26 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Controlled absorption of statins in the intestine |
BRPI0518300A2 (pt) * | 2004-11-23 | 2008-11-11 | Warner Lambert Co | derivados de Ácido 7-(2h-pirazol-3-il)-3,5-diidràxi-heptanàico como inibidores da hmg co-a reductase para o tratamento de lipidemia |
CA2589537A1 (en) * | 2004-12-02 | 2006-06-08 | Stephen Craig Dyar | Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same |
JP2008523065A (ja) | 2004-12-09 | 2008-07-03 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | エストロゲン受容体モジュレーター |
US7589088B2 (en) * | 2004-12-29 | 2009-09-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
US7635699B2 (en) * | 2004-12-29 | 2009-12-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
US20080194548A1 (en) * | 2005-01-06 | 2008-08-14 | Forrest Michael J | Drug Combination Therapy and Pharmaceutical Compositions for Treating Inflammatory Disorders |
US7368458B2 (en) * | 2005-01-12 | 2008-05-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
US7314882B2 (en) * | 2005-01-12 | 2008-01-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
US7361766B2 (en) | 2005-01-12 | 2008-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
US20060160850A1 (en) * | 2005-01-18 | 2006-07-20 | Chongqing Sun | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
AU2006210952B2 (en) * | 2005-01-31 | 2011-08-04 | Mylan Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition comprising hydroxylated nebivolol |
DE602006004964D1 (de) * | 2005-02-10 | 2009-03-12 | Bristol Myers Squibb Co | Dihydrochinazolinone als 5ht-modulatoren |
WO2006123358A2 (en) * | 2005-02-22 | 2006-11-23 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Stabilized atorvastatin-containing formulation |
US20070293535A1 (en) * | 2005-02-24 | 2007-12-20 | Kowa Company, Ltd. | Nuclear Transfer Promoter for Ddc42 Protein and Method of Screening the Dame |
CA2498978A1 (en) * | 2005-02-28 | 2006-08-28 | Apotex Pharmachem Inc. | An improved process for the preparation of atorvastatin and intermediates |
CA2499047A1 (en) * | 2005-03-01 | 2006-09-01 | Apotex Pharmachem Inc. | Process for producing atorvastatin hemicalcium |
WO2007046842A2 (en) | 2005-03-02 | 2007-04-26 | Merck & Co., Inc. | Composition for inhibition of cathepsin k |
WO2006103661A2 (en) * | 2005-03-28 | 2006-10-05 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Controlled absorption of statins in the intestine |
GB2424880A (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-11 | Generics | Crystalline forms of atorvastatin sodium, processes for their preparation and their use in inhibiting HMG-CoA reductase |
SK288276B6 (sk) * | 2005-04-08 | 2015-06-02 | Egis Gyógyszergyár, Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Spôsob prípravy kryštalickej polymorfnej formy hemivápenatej soli atorvastatínu |
EP1879881A2 (en) | 2005-04-14 | 2008-01-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i |
PT1879862E (pt) * | 2005-05-03 | 2011-04-19 | Ranbaxy Lab Ltd | Sais de magnésio de inibidores de hmg-coa-redutase |
WO2006123182A2 (en) | 2005-05-17 | 2006-11-23 | Merck Sharp & Dohme Limited | Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer |
US7521557B2 (en) | 2005-05-20 | 2009-04-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods |
US20060275356A1 (en) * | 2005-05-25 | 2006-12-07 | Burgess James W | Pharmaceutical compositions for treating or preventing coronary artery disease |
US7825139B2 (en) * | 2005-05-25 | 2010-11-02 | Forest Laboratories Holdings Limited (BM) | Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV |
KR20080026117A (ko) * | 2005-05-26 | 2008-03-24 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | N-말단 개질된 glp-1 수용체 조절제 |
EP2808015A1 (en) | 2005-05-31 | 2014-12-03 | Mylan Laboratories, Inc | Compositions comprising nebivolol |
US7317012B2 (en) * | 2005-06-17 | 2008-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators |
US7632837B2 (en) * | 2005-06-17 | 2009-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators |
US7452892B2 (en) * | 2005-06-17 | 2008-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists |
US20060287342A1 (en) * | 2005-06-17 | 2006-12-21 | Mikkilineni Amarendra B | Triazolopyrimidine heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
TW200726765A (en) * | 2005-06-17 | 2007-07-16 | Bristol Myers Squibb Co | Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists |
US7629342B2 (en) * | 2005-06-17 | 2009-12-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
SG162804A1 (en) | 2005-06-27 | 2010-07-29 | Exelixis Inc | Pyrazole based lxr modulators |
CA2613875C (en) | 2005-07-04 | 2018-09-25 | Ramu Krishnan | Improved drug or pharmaceutical compounds and a preparation thereof |
DK1919466T3 (da) | 2005-07-11 | 2012-07-02 | Cortria Corp | Formuleringer til behandling af lipoprotein-abnormiteter omfattende et statin og et methylnicotinamidderivat |
AU2006275694A1 (en) * | 2005-07-28 | 2007-02-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tetrahydro-1H-pyrido(4,3,b)indoles as serotonin receptor agonists and antagonists |
DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US20070032665A1 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-08 | Srinivasulu Gudipati | Preparation of atorvastatin calcium form i |
CN101500555A (zh) * | 2005-08-04 | 2009-08-05 | 变换药品公司 | 包含非诺贝特和他汀的新型制剂及相关治疗方法 |
NZ566286A (en) * | 2005-08-15 | 2010-06-25 | Arrow Int Ltd | Crystalline and amorphous sodium atorvastatin |
AU2006281237A1 (en) | 2005-08-15 | 2007-02-22 | Arrow International Limited | Crystalline and amorphous sodium atorvastatin |
US7795436B2 (en) * | 2005-08-24 | 2010-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists |
PE20070335A1 (es) | 2005-08-30 | 2007-04-21 | Novartis Ag | Benzimidazoles sustituidos y metodos para su preparacion |
US20090221852A1 (en) * | 2005-09-09 | 2009-09-03 | Pfizer Inc. | Preparation of an Atorvastatin Intermediate |
US20090221839A1 (en) * | 2005-09-09 | 2009-09-03 | Pfizer Inc. | Preparation of an Atorvastatin Intermediate |
US20090216029A1 (en) * | 2005-09-16 | 2009-08-27 | Yatendra Kumar | Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form |
US20080139457A1 (en) * | 2005-09-16 | 2008-06-12 | Virginia Commonwealth University | Therapeutic compositions comprising chorionic gonadotropins and HMG CoA reductase inhibitors |
CA2547216A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
US8119358B2 (en) | 2005-10-11 | 2012-02-21 | Tethys Bioscience, Inc. | Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof |
DE102005049293A1 (de) * | 2005-10-15 | 2007-04-26 | Bayer Healthcare Ag | Kombinationspräparate von Salzen oder o-Acetylsalicylsäure |
US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
US8618115B2 (en) * | 2005-10-26 | 2013-12-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted thieno[3,2-d]pyrimidinones as MCHR1 antagonists and methods for using them |
WO2007053819A2 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods |
JP2009514851A (ja) | 2005-11-08 | 2009-04-09 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | (3r,5r)−7−[2−(4−フルオロフェニル)−5−イソプロピル−3−フェニル−4−[(4−ヒドロキシメチルフェニルアミノ)カルボニル]−ピロール−1−イル]−3,5−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法 |
PL1957452T3 (pl) | 2005-11-21 | 2010-09-30 | Warner Lambert Co | "Nowe postacie soli magnezowej kwasu [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenylo)-ß,δ-dihydroksy-5-(1-metyloetylo)-3-fenylo-4-[(fenylamino)karbonylo]-1H-pirolo-1-heptanowego" |
US8084488B2 (en) | 2005-11-21 | 2011-12-27 | Pfizer Inc. | Forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid magnesium |
US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
KR101091376B1 (ko) * | 2005-12-01 | 2011-12-07 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 세로토닌 수송체(sert) 억제제 |
EP1966133A2 (en) * | 2005-12-13 | 2008-09-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal form of atorvastatin hemi-calcium and processes for preparation thereof |
US7592461B2 (en) | 2005-12-21 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
US20090018118A1 (en) * | 2005-12-29 | 2009-01-15 | Uros Urleb | Heterocyclic compounds |
EP2404604B1 (en) | 2006-01-05 | 2019-02-06 | Essentialis, Inc. | Salts of potassium ATP channel openers and uses thereof |
WO2007082264A2 (en) * | 2006-01-11 | 2007-07-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
EP1810667A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
US7553836B2 (en) * | 2006-02-06 | 2009-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
US7772273B2 (en) * | 2006-02-10 | 2010-08-10 | Lifecycle Pharma A/S | Stabilized atorvastatin |
GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
WO2007096751A1 (en) * | 2006-02-21 | 2007-08-30 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of atorvastatin calcium |
MX2007013612A (es) * | 2006-03-01 | 2007-12-10 | Teva Pharma | Proceso para preparar una forma cristalina de hemi-calcio de atorvastatina. |
US20070238770A1 (en) * | 2006-04-05 | 2007-10-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations |
SI22255A (sl) * | 2006-04-14 | 2007-10-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Novi polimorfi statinovih soli in njihova uporabav farmacevtskih formulacijah |
ES2654847T3 (es) | 2006-04-19 | 2018-02-15 | Novartis Ag | Compuestos de benzoxazol y benzotiazol sustituidos en 6-O y métodos para inhibir la señalización CSF-1R |
ES2564250T3 (es) * | 2006-05-03 | 2016-03-21 | Msn Laboratories Private Limited | Nuevo proceso para estatinas y sus sales farmacéuticamente aceptables de las mismas |
PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
EP2540725A1 (de) | 2006-05-04 | 2013-01-02 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Polymorphe von 1-((4-Methyl-chinazolin-2-yl)methyl)-3-methyl-7-(2-butin-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)xanthin |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
US20070265456A1 (en) * | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Judith Aronhime | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
WO2007132472A1 (en) * | 2006-05-11 | 2007-11-22 | Biocon Limited | A crystalline form b4 of atorvastatin magnesium and a process thereof |
US20070269503A1 (en) * | 2006-05-16 | 2007-11-22 | James Walter Burgess | Combinations of HMG CoA reductase inhibitors and negatively charged phospholipids and uses thereof |
EP2021014A1 (en) * | 2006-05-26 | 2009-02-11 | Brystol-Myers Squibb Company | Sustained release glp-1 receptor modulators |
EP2924440A3 (en) | 2006-06-07 | 2016-03-09 | Health Diagnostic Laboratory, Inc. | Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof |
EP2452683A3 (en) | 2006-06-26 | 2012-08-22 | Amgen Inc. | Methods for treating atherosclerosis |
US7919598B2 (en) | 2006-06-28 | 2011-04-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystal structures of SGLT2 inhibitors and processes for preparing same |
JPWO2008001499A1 (ja) | 2006-06-29 | 2009-11-26 | 興和株式会社 | 関節リウマチの予防及び/又は治療薬 |
US20080044326A1 (en) * | 2006-07-04 | 2008-02-21 | Esencia Co., Ltd. | Sterilizer for baby products |
WO2008006099A2 (en) * | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Myriad Genetics, Inc. | Treatment of psychiatric disorders |
US7795291B2 (en) | 2006-07-07 | 2010-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted acid derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents and method |
US7727978B2 (en) | 2006-08-24 | 2010-06-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
EP2057987B1 (en) | 2006-08-30 | 2015-03-04 | Kyushu University, National University Corporation | Pharmaceutical composition containing statin-encapsulated nanoparticle |
WO2008039327A2 (en) | 2006-09-22 | 2008-04-03 | Merck & Co., Inc. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
CN101528917B (zh) | 2006-10-02 | 2015-07-29 | 科德克希思公司 | 用于制备立体异构纯的他汀类及其合成中间体的组合物和方法 |
SI2086945T1 (sl) * | 2006-10-09 | 2016-05-31 | Msn Laboratories Private Limited | Novi postopek za pripravo statinov in njihovih farmacevtsko sprejemljivih soli |
US20080118572A1 (en) * | 2006-10-10 | 2008-05-22 | Harold Richard Hellstrom | Methods and compositions for reducing the risk of adverse cardiovascular events associated with the administration of artificial blood |
US20100055173A1 (en) * | 2006-10-10 | 2010-03-04 | Adel Penhasi | Release of statins in the intestine |
US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
WO2008057862A2 (en) | 2006-11-01 | 2008-05-15 | Bristol-Myers Squibb Company | MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-ϰB ACTIVITY AND USE THEREOF |
WO2008053312A2 (en) * | 2006-11-02 | 2008-05-08 | Cadila Pharmaceuticals Limited | Process for preparing amorphous atorvastatin hemi calcium salt and its intermediate |
KR100793321B1 (ko) * | 2006-11-29 | 2008-01-11 | 사회복지법인 삼성생명공익재단 | 후각장애 치료 및 예방용 조성물 |
AU2008204380B2 (en) | 2007-01-10 | 2013-08-15 | Msd Italia S.R.L. | Amide substituted indazoles as poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors |
US7834195B2 (en) * | 2007-01-24 | 2010-11-16 | Apotex Pharmachem Inc. | Atorvastatin calcium propylene glycol solvates |
KR100878140B1 (ko) * | 2007-01-29 | 2009-01-12 | 한미약품 주식회사 | 아토바스타틴의 스트론튬염 또는 이의 수화물, 및 이를포함하는 약학 조성물 |
CN101679266B (zh) | 2007-03-01 | 2015-05-06 | 诺华股份有限公司 | Pim激酶抑制剂及其应用方法 |
CN101657419A (zh) * | 2007-03-02 | 2010-02-24 | 东亚制药株式会社 | 吡咯基庚酸衍生物的新晶型 |
WO2008112887A1 (en) * | 2007-03-13 | 2008-09-18 | Musc Foundation For Research Development | Methods of treating juvenile type 1 diabetes mellitus |
TW200904405A (en) | 2007-03-22 | 2009-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor |
WO2008124121A1 (en) * | 2007-04-06 | 2008-10-16 | Scidose, Llc | Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters |
KR20090127904A (ko) * | 2007-04-09 | 2009-12-14 | 싸이도우스 엘엘씨. | 스타틴과 항비만제의 복합물 |
US20080249156A1 (en) * | 2007-04-09 | 2008-10-09 | Palepu Nageswara R | Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones |
WO2008130951A1 (en) | 2007-04-17 | 2008-10-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterocyclic 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors |
BRPI0810409A2 (pt) | 2007-04-18 | 2015-02-18 | Thethys Bioscience Inc | Biomarcadores relacionados ao diabetes e métodos de uso destes |
PE20090696A1 (es) | 2007-04-20 | 2009-06-20 | Bristol Myers Squibb Co | Formas cristalinas de saxagliptina y procesos para preparar las mismas |
ES2425969T3 (es) | 2007-04-27 | 2013-10-18 | Kyushu University, National University Corporation | Agente para el tratamiento de enfermedades pulmonares |
US8048880B2 (en) * | 2007-05-03 | 2011-11-01 | Anthera Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cardiovascular disease and dyslipidemia using secretory phospholipase A2 (SPLA2) inhibitors and SPLA2 inhibitor combination therapies |
US20080280970A1 (en) * | 2007-05-08 | 2008-11-13 | Czarnik Anthony W | Deuterium-enriched atorvastatin |
WO2008144346A2 (en) * | 2007-05-18 | 2008-11-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for their preparation |
BRPI0812159A2 (pt) | 2007-05-21 | 2017-05-02 | Novartis Ag | inibidores de csf-1r, composições e métodos de uso |
EP2572712A3 (en) | 2007-06-01 | 2013-11-20 | The Trustees Of Princeton University | Treatment of viral infections by modulation of host cell metabolic pathways |
GB0711250D0 (en) | 2007-06-12 | 2007-07-18 | Cbz Chemicals Ltd | Furanose derivatives |
DE102007028320A1 (de) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
DE102007028319A1 (de) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
DE102007028406A1 (de) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
CA2707360A1 (en) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Diphenyl substituted alkanes |
DE102007028407A1 (de) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
US8389553B2 (en) | 2007-06-27 | 2013-03-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
US20090011994A1 (en) * | 2007-07-06 | 2009-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods |
US20110142883A1 (en) * | 2007-07-20 | 2011-06-16 | Actavis Group Ptc Ehf | Amorphous Coprecipitates of Atorvastatin Pharmaceutically Acceptable Salts |
SI2489731T1 (sl) | 2007-07-26 | 2014-12-31 | Amgen Inc. Patent Operations, M/S 28-2-C | Modificirani encimi lecitin-holesterol aciltransferaze |
CN101808995A (zh) * | 2007-07-27 | 2010-08-18 | 百时美施贵宝公司 | 新颖的葡糖激酶激活剂及其使用方法 |
CA2694378A1 (en) * | 2007-07-27 | 2009-02-05 | Cipla Limited | Pharmaceutical compositions and process for making them |
EP3542801A1 (en) * | 2007-08-17 | 2019-09-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Purin derivatives for use in the treatment of fap-related diseases |
JOP20080381B1 (ar) | 2007-08-23 | 2023-03-28 | Amgen Inc | بروتينات مرتبطة بمولدات مضادات تتفاعل مع بروبروتين كونفيرتاز سيتيليزين ككسين من النوع 9 (pcsk9) |
US20090209608A1 (en) * | 2007-08-29 | 2009-08-20 | Protia, Llc | Deuterium-enriched asenapine |
KR100921195B1 (ko) | 2007-10-25 | 2009-10-13 | 주식회사 대웅제약 | 아토르바스타틴의 제조 방법 |
WO2009058944A2 (en) | 2007-11-01 | 2009-05-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Nonsteroidal compounds useful as modulators of glucocorticoid receptor ap-1 and /or nf- kappa b activity and use thereof |
WO2009063476A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | Biocon Limited | A crystalline form of atorvastatin hemi magnesium salt and a process thereof |
US20090163452A1 (en) * | 2007-12-20 | 2009-06-25 | Schwartz Janice B | Compositions and methods for lowering serum cholesterol |
EP2222636B1 (en) | 2007-12-21 | 2013-04-10 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Selective androgen receptor modulators (sarms) and uses thereof |
CN101205209B (zh) * | 2007-12-25 | 2010-06-02 | 浙江新东港药业股份有限公司 | 一种阿伐他汀中间体的精制方法 |
KR100850558B1 (ko) * | 2008-01-02 | 2008-08-06 | 조동옥 | 아토르바스타틴의 효율적인 제조방법 |
EA201070835A1 (ru) * | 2008-01-10 | 2011-02-28 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Состав капсулы |
AU2009203941B2 (en) | 2008-01-11 | 2015-03-12 | Reata Pharmaceuticals Holdings, LLC | Synthetic triterpenoids and methods of use in the treatment of disease |
US20090226515A1 (en) * | 2008-03-04 | 2009-09-10 | Pharma Pass Ii Llc | Statin compositions |
US20090226516A1 (en) * | 2008-03-04 | 2009-09-10 | Pharma Pass Ii Llc | Sartan compositions |
EP2280694A1 (en) * | 2008-03-10 | 2011-02-09 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Humidity-resistant drug formulations and methods of preparation thereof |
KR100980379B1 (ko) | 2008-04-02 | 2010-09-06 | 주식회사 파마코스텍 | 광학활성을 갖는 5-히드록시-3-옥소헵타노에이트 유도체의제조방법 |
PE20140960A1 (es) | 2008-04-03 | 2014-08-15 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
EP2130819A3 (en) * | 2008-04-10 | 2009-12-23 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline forms of atorvastatin magnesium |
EP2288378A4 (en) * | 2008-04-16 | 2011-12-14 | Univ Utah Res Found | PHARMACOLOGICAL TARGETING OF VASCULAR MALFORMATION |
WO2009140341A2 (en) * | 2008-05-13 | 2009-11-19 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Atorvastatin compositions |
PE20091928A1 (es) * | 2008-05-29 | 2009-12-31 | Bristol Myers Squibb Co | Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos |
ES2330184B1 (es) | 2008-06-03 | 2010-07-05 | Neuron Biopharma, S.A. | Uso de estatinas como anticonvulsivantes, antiepilepticos y neuroprotectores. |
PE20100156A1 (es) * | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
EP2138178A1 (en) | 2008-06-28 | 2009-12-30 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Oxazolidninones for the treatment fo chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and/or asthma |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
KR20190016601A (ko) | 2008-08-06 | 2019-02-18 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
US8071638B2 (en) * | 2008-08-14 | 2011-12-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Solid states of atorvastatin potassium |
PE20110297A1 (es) * | 2008-08-15 | 2011-05-26 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibidores de dpp-4 para la cicatrizacion de heridas |
EP2161024A1 (de) | 2008-09-05 | 2010-03-10 | Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf | Kombinationspräparat zur Behandlung von Krebs |
RU2011113823A (ru) | 2008-09-10 | 2012-10-20 | БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) | Комбинированная терапия, предназначенная для лечения диабета и связанных с ним состояний |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
US20130064834A1 (en) | 2008-12-15 | 2013-03-14 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating hypercholesterolemia using antibodies to pcsk9 |
JO3672B1 (ar) | 2008-12-15 | 2020-08-27 | Regeneron Pharma | أجسام مضادة بشرية عالية التفاعل الكيماوي بالنسبة لإنزيم سبتيليسين كنفرتيز بروبروتين / كيكسين نوع 9 (pcsk9). |
JP2012512848A (ja) | 2008-12-23 | 2012-06-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 有機化合物の塩の形態 |
TW201036975A (en) | 2009-01-07 | 2010-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy |
US8487105B2 (en) | 2009-01-19 | 2013-07-16 | Msn Laboratories Limited | Process for preparing pitavastatin, intermediates and pharmaceuctically acceptable salts thereof |
US8115015B2 (en) * | 2009-01-26 | 2012-02-14 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
WO2010093601A1 (en) | 2009-02-10 | 2010-08-19 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use |
GB0904102D0 (en) | 2009-03-10 | 2009-04-22 | Bradford Pharma Ltd | Use of atorvastatin lactols as medicaments |
GB0904100D0 (en) | 2009-03-10 | 2009-04-22 | Bradford Pharma Ltd | Use of rosuvastatin lactols as medicaments |
GB0904104D0 (en) | 2009-03-10 | 2009-04-22 | Bradford Pharma Ltd | Atorvastatin and rosuvastatin derivatives |
MX2011009852A (es) | 2009-03-27 | 2011-09-29 | Bristol Myers Squibb Co | Metodos para prevenir episodios cardiovasculares adversos mayores con inhibidores de dipeptidil peptidasa iv. |
EP2413932A4 (en) | 2009-04-01 | 2012-09-19 | Merck Sharp & Dohme | INHIBITORS OF AKT ACTIVITY |
CN101973922B (zh) * | 2009-05-27 | 2013-01-23 | 天津和美生物技术有限公司 | 阿伐他汀半锶盐多晶型物、其制备和作为HMG-CoA酶抑制剂的应用 |
DK2435410T3 (da) | 2009-05-28 | 2017-04-10 | Exelixis Patent Co Llc | LXR-modulatorer |
WO2011002422A2 (en) | 2009-07-02 | 2011-01-06 | Bilgic Mahmut | Solubility enhancing pharmaceutical formulation |
EP2473515A4 (en) | 2009-09-04 | 2013-11-27 | Univ Toledo | METHODS OF MAKING OPTICALLY PURE BETA-LACTONES FROM ALDEHYDES AND COMPOSITIONS OBTAINED THEREFROM |
BR112012008849A2 (pt) | 2009-10-14 | 2015-09-22 | Schering Corp | composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
CN102711738A (zh) | 2009-11-13 | 2012-10-03 | 百时美施贵宝公司 | 质量得以减小的二甲双胍制剂 |
LT2498758T (lt) | 2009-11-13 | 2018-11-26 | Astrazeneca Ab | Dvisluoksnės tabletės formuluotės |
SI2498759T1 (sl) | 2009-11-13 | 2018-12-31 | Astrazeneca Ab | Formulacije tablet s takojšnjim sproščanjem |
NZ599298A (en) | 2009-11-27 | 2014-11-28 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin |
AR079336A1 (es) * | 2009-12-11 | 2012-01-18 | Irm Llc | Antagonistas de la pro-proteina convertasa-subtilisina/quexina tipo 9 (pcsk9) |
JP2011121949A (ja) | 2009-12-14 | 2011-06-23 | Kyoto Univ | 筋萎縮性側索硬化症の予防および治療用医薬組成物 |
WO2011086584A2 (en) | 2010-01-18 | 2011-07-21 | Msn Laboratories Limited | Improved process for the preparation of amide intermediates and their use thereof |
CZ201039A3 (cs) | 2010-01-19 | 2011-07-27 | Zentiva, K. S | Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme |
JP2013518618A (ja) | 2010-02-01 | 2013-05-23 | ザ・ホスピタル・フォー・シック・チルドレン | 再狭窄を治療および予防するための遠隔虚血コンディショニング |
TWI562775B (en) | 2010-03-02 | 2016-12-21 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2 |
SG184353A1 (en) | 2010-03-31 | 2012-11-29 | Hospital For Sick Children | Use of remote ischemic conditioning to improve outcome after myocardial infarction |
SG10201502029RA (en) | 2010-04-08 | 2015-05-28 | Hospital For Sick Children | Use of remote ischemic conditioning for traumatic injury |
CN102971313A (zh) | 2010-04-14 | 2013-03-13 | 百时美施贵宝公司 | 新颖的葡糖激酶激活剂及其使用方法 |
US8372877B2 (en) | 2010-04-16 | 2013-02-12 | Cumberland Pharmaceuticals | Stabilized statin formulations |
JP6034781B2 (ja) | 2010-05-05 | 2016-11-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 併用療法 |
IT1400310B1 (it) | 2010-05-10 | 2013-05-24 | Menarini Int Operations Lu Sa | Associazione di inibitori della xantina ossidasi e statine e loro uso. |
EP2571860A1 (en) | 2010-05-21 | 2013-03-27 | Pfizer Inc | 2-phenyl benzoylamides |
EP2575757A1 (en) | 2010-06-03 | 2013-04-10 | Mahmut Bilgic | Water soluble formulation comprising a combination of amlodipine and a statin |
EP2584903B1 (en) | 2010-06-24 | 2018-10-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors |
EP3725325B1 (en) | 2010-06-24 | 2023-05-31 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Diabetes therapy |
TR201005326A2 (tr) | 2010-06-30 | 2012-01-23 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Çoklu dozaj formları. |
PL2590634T3 (pl) | 2010-07-09 | 2016-10-31 | Skojarzony system natychmiastowego / opóźnionego uwalniania leków o krótkim okresie półtrwania, w tym remogliflozyny | |
KR20120011249A (ko) | 2010-07-28 | 2012-02-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
JP6043285B2 (ja) | 2010-08-02 | 2016-12-14 | サーナ・セラピューティクス・インコーポレイテッドSirna Therapeutics,Inc. | 低分子干渉核酸(siNA)を用いたカテニン(カドヘリン結合型タンパク質)β1(CTNNB1)遺伝子発現のRNA干渉媒介性阻害 |
HUE044815T2 (hu) | 2010-08-17 | 2019-11-28 | Sirna Therapeutics Inc | Hepatitisz B vírus (HBV) génexpressziójának RNS-interferencia közvetített gátlása, rövid interferáló nukleinsav (SINS) alkalmazásával |
EP2608669B1 (en) | 2010-08-23 | 2016-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
US20130156720A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-06-20 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
EP2613782B1 (en) | 2010-09-01 | 2016-11-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
WO2012036997A1 (en) | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Schering Corporation | Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors |
WO2012046772A1 (ja) | 2010-10-06 | 2012-04-12 | 国立大学法人東京大学 | リンパ浮腫予防治療剤 |
WO2012056509A1 (ja) * | 2010-10-25 | 2012-05-03 | 興和株式会社 | 医薬組成物 |
US9260471B2 (en) | 2010-10-29 | 2016-02-16 | Sirna Therapeutics, Inc. | RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (siNA) |
TWI462739B (zh) | 2010-11-02 | 2014-12-01 | Univ Kaohsiung Medical | Sildenafil-同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途 |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
HU230737B1 (hu) | 2010-11-16 | 2018-01-29 | EGIS Gyógyszergyár Nyrt | Eljárás rosuvastatin só előállítására |
WO2012087772A1 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Schering Corporation | Indazole derivatives useful as erk inhibitors |
TWI631963B (zh) | 2011-01-05 | 2018-08-11 | 雷西肯製藥股份有限公司 | 包含鈉-葡萄糖共同輸送體1與2之抑制劑的組合物與應用方法 |
MX351305B (es) | 2011-01-20 | 2017-10-09 | Merck Sharp & Dohme | Antagonistas del receptor de mineralocorticoides. |
CN103476797A (zh) | 2011-01-28 | 2013-12-25 | 赛诺菲 | 包含针对pcsk9的人抗体的药物组合物 |
SI2670486T1 (sl) | 2011-01-31 | 2016-09-30 | Cadila Healthcare Limited Zydus Tower Satellite Cross Roads | Zdravljenje lipodistrofije |
US8791162B2 (en) | 2011-02-14 | 2014-07-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
JP5705580B2 (ja) | 2011-02-21 | 2015-04-22 | 公益財団法人微生物化学研究会 | チオアミド化合物、チオアミド化合物の製造方法、[(4r,6r)−6−アミノエチル−1,3−ジオキサン−4−イル]アセテート誘導体の製造方法、及びアトルバスタチンの製造方法 |
WO2012120414A2 (en) | 2011-03-04 | 2012-09-13 | Pfizer Inc. | Edn3-like peptides and uses thereof |
AR088728A1 (es) | 2011-03-25 | 2014-07-02 | Bristol Myers Squibb Co | Moduladores de lxr como prodroga de imidazol |
US9050342B2 (en) | 2011-03-29 | 2015-06-09 | Pfizer Inc. | Beneficial effects of combination therapy on cholesterol |
WO2012139495A1 (en) | 2011-04-13 | 2012-10-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Mineralocorticoid receptor antagonists |
US20140045847A1 (en) | 2011-04-21 | 2014-02-13 | Piramal Enterprises Limited | Crystalline form of a salt of a morpholino sulfonyl indole derivative and a process for its preparation |
WO2013004591A1 (en) | 2011-07-01 | 2013-01-10 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Micronized crystals of atorvastatin hemicalcium |
DK2731947T3 (en) | 2011-07-15 | 2019-04-23 | Boehringer Ingelheim Int | SUBSTITUTED DIMERIC QUINAZOLINE DERIVATIVE, PREPARATION AND USE thereof IN PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF TYPE I AND TYPE II DIABETES |
AR087305A1 (es) | 2011-07-28 | 2014-03-12 | Regeneron Pharma | Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-pcsk9, metodo de preparacion y kit |
ES2953713T3 (es) | 2011-09-16 | 2023-11-15 | Regeneron Pharma | Métodos para reducir los niveles de lipoproteína(a) administrando un inhibidor de la proproteína convertasa subtilisina kexina-9 (PCSK9) |
US9505730B2 (en) | 2011-10-13 | 2016-11-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Mineralocorticoid receptor antagonists |
WO2013063214A1 (en) | 2011-10-27 | 2013-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
RU2014124118A (ru) | 2011-11-15 | 2015-12-27 | Др. Редди'С Лабораторис Лтд. | Фармацевтические препараты, включающие аторвастатин и глимепирид |
KR101466617B1 (ko) | 2011-11-17 | 2014-11-28 | 한미약품 주식회사 | 오메가-3 지방산 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 안정성이 증가된 경구용 복합 제제 |
EP2788384B1 (en) | 2011-12-08 | 2017-08-09 | Amgen Inc. | Agonistic human lcat antigen binding proteins and their use in therapy |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
JP2015515498A (ja) | 2012-04-30 | 2015-05-28 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 新規製剤 |
EP3919620A1 (en) | 2012-05-02 | 2021-12-08 | Sirna Therapeutics, Inc. | Short interfering nucleic acid (sina) compositions |
DK2847228T3 (en) | 2012-05-10 | 2018-11-19 | Bayer Pharma AG | ANTIBODIES THAT CAN BIND TO COAGULATION FACTOR XI AND / OR ITS ACTIVATED FORM FACTOR XIA, AND APPLICATIONS THEREOF |
JP6377054B2 (ja) | 2012-05-11 | 2018-08-22 | リセット セラピューティークス, インコーポレイテッド | クリプトクロム調節薬としてのカルバゾール含有スルホンアミド |
EP2849755A1 (en) | 2012-05-14 | 2015-03-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
EP2861624A1 (en) | 2012-06-15 | 2015-04-22 | F. Hoffmann-La Roche AG | Anti-pcsk9 antibodies, formulations, dosing, and methods of use |
ES2786506T3 (es) | 2012-08-01 | 2020-10-13 | Zahra Tavakoli | Composiciones congeladas fluidas que comprenden un agente terapéutico |
US9233979B2 (en) | 2012-09-28 | 2016-01-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds that are ERK inhibitors |
MX365753B (es) | 2012-11-20 | 2019-06-12 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Inhibidores del contransportador 1 de sodio glucosa. |
BR112015012295A8 (pt) | 2012-11-28 | 2023-03-14 | Merck Sharp & Dohme | Uso de um inibidor de wee1, e, kit para identificar um paciente com câncer |
CN103012240B (zh) * | 2012-12-11 | 2015-05-27 | 保定市龙瑞药物技术有限责任公司 | 一种阿托伐他汀钙的制备方法 |
BR112015013611A2 (pt) | 2012-12-20 | 2017-11-14 | Merck Sharp & Dohme | composto, e, composição farmacêutica |
CN103121964A (zh) * | 2013-01-17 | 2013-05-29 | 复旦大学 | 一种制备阿托伐他汀钙关键中间体的方法 |
EP2951180B1 (en) | 2013-01-30 | 2018-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
JP6442475B2 (ja) | 2013-03-15 | 2018-12-19 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | Lxr調節因子 |
CA2907765C (en) | 2013-03-21 | 2021-07-06 | Eupraxia Pharmaceuticals USA LLC | Injectable sustained release composition and method of using the same for treating inflammation in joints and pain associated therewith |
CA2909442A1 (en) | 2013-04-17 | 2014-10-23 | Pfizer Inc. | N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases |
AU2013387996B2 (en) | 2013-04-22 | 2015-12-10 | Cadila Healthcare Limited | A novel composition for nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) |
WO2014195967A2 (en) | 2013-05-30 | 2014-12-11 | Cadila Healthcare Limited | A process for preparation of pyrroles having hypolipidemic hypocholesteremic activities |
US10111953B2 (en) | 2013-05-30 | 2018-10-30 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for reducing remnant cholesterol and other lipoprotein fractions by administering an inhibitor of proprotein convertase subtilisin kexin-9 (PCSK9) |
AU2014274844B2 (en) | 2013-06-07 | 2019-11-28 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting atherosclerosis by administering an inhibitor of PCSK9 |
TW201636015A (zh) | 2013-07-05 | 2016-10-16 | 卡地拉保健有限公司 | 協同性組成物 |
IN2013MU02470A (fi) | 2013-07-25 | 2015-06-26 | Cadila Healthcare Ltd | |
WO2015027021A1 (en) | 2013-08-22 | 2015-02-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor |
EP3041938A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-13 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
IN2013MU02905A (fi) | 2013-09-06 | 2015-07-03 | Cadila Healthcare Ltd | |
WO2015051479A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
CA2923272A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
JP6616298B2 (ja) | 2013-11-12 | 2019-12-04 | サノフィ・バイオテクノロジー | Pcsk9阻害剤と共に使用するための投薬レジメン |
CN105111123A (zh) * | 2013-11-25 | 2015-12-02 | 李兴惠 | 阿托伐他汀钙及组合物 |
JP6536871B2 (ja) | 2013-12-02 | 2019-07-03 | 国立大学法人京都大学 | Fgfr3病の予防および治療剤ならびにそのスクリーニング方法 |
EP3613418A1 (en) | 2014-01-17 | 2020-02-26 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for modulating hormone levels |
WO2015120580A1 (en) | 2014-02-11 | 2015-08-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
JP6615109B2 (ja) | 2014-02-28 | 2019-12-04 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Dpp−4阻害薬の医学的使用 |
TWI690521B (zh) | 2014-04-07 | 2020-04-11 | 美商同步製藥公司 | 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類 |
CN106572997A (zh) | 2014-05-30 | 2017-04-19 | 辉瑞公司 | 作为选择性雄激素受体调节剂的腈衍生物 |
EP3169353B1 (en) | 2014-07-16 | 2019-12-18 | Sanofi Biotechnology | Methods for treating patients with heterozygous familial hypercholesterolemia (hefh) |
JO3589B1 (ar) | 2014-08-06 | 2020-07-05 | Novartis Ag | مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها |
WO2016044021A1 (en) | 2014-09-15 | 2016-03-24 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Targeting aneurysm disease by modulating phagocytosis pathways |
WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
US11253588B2 (en) | 2015-02-27 | 2022-02-22 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Combination therapy for treatment of coronary artery disease |
KR20170138570A (ko) | 2015-04-30 | 2017-12-15 | 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 | 대사 장애를 치료하기 위한 항-aP2 항체 및 항원 결합 물질 |
WO2017031151A1 (en) | 2015-08-18 | 2017-02-23 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Anti-pcsk9 inhibitory antibodies for treating patients with hyperlipidemia undergoing lipoprotein apheresis |
FR3040303B1 (fr) * | 2015-08-27 | 2019-04-05 | Les Laboratoires Servier Suivi Par Sabine Goudeau-Wenger | Composition pharmaceutique comprenant un inhibiteur de la hmg-coa reductase et un inhibiteur eca |
US10385017B2 (en) | 2015-10-14 | 2019-08-20 | Cadila Healthcare Limited | Pyrrole compound, compositions and process for preparation thereof |
CA3003159A1 (en) | 2015-10-27 | 2017-05-04 | Eupraxia Pharmaceuticals Inc. | Sustained release formulations of local anesthetics |
CA3022202A1 (en) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations of linagliptin and metformin |
BR112019011740A2 (pt) | 2016-12-09 | 2019-10-29 | Cadila Healthcare Ltd | composição farmacêutica e método para o tratamento de colangite biliar primária |
WO2019094311A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
WO2019216313A1 (ja) | 2018-05-08 | 2019-11-14 | 国立大学法人岡山大学 | 心血管疾患に有用な医薬 |
EP3824912A4 (en) | 2018-07-19 | 2022-04-20 | Kyoto University | PLATEFORM CARTILAGE DERIVED FROM PLURIPOTENTS STEM CELLS AND METHODS FOR PRODUCTION OF PLATEFORM CARTILAGE |
WO2020033282A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
EP3833667B1 (en) | 2018-08-07 | 2024-03-13 | Merck Sharp & Dohme LLC | Prmt5 inhibitors |
US10968192B2 (en) | 2018-09-26 | 2021-04-06 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline solid forms of N-(1-((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)-4-(4-(2-methyl-5-((2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(methylthio)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)benzyl)phenyl)butanamide and methods of their synthesis |
EP3900787A4 (en) | 2018-12-21 | 2022-02-23 | Kyoto University | CARTILAGE-LIKE TISSUE WITH LOCALIZED LUBRICINE, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF, AND COMPOSITION COMPRISING IT FOR THE TREATMENT OF ARTICULAR CARTILAGE LESIONS |
CN113574055A (zh) | 2019-01-18 | 2021-10-29 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | Pcsk9抑制剂及其使用方法 |
SG11202109928WA (en) | 2019-03-13 | 2021-10-28 | National Univ Corporation Hamamatsu Univ School Of Medicine | Pharmaceutical composition for treating aortic aneurysm |
MX2021014552A (es) | 2019-05-27 | 2022-02-11 | Immatics Us Inc | Vectores viricos y uso de los mismos en terapias celulares adoptivas. |
US20230108452A1 (en) | 2019-12-17 | 2023-04-06 | Merck Sharp & Dohme Llc | Prmt5 inhibitors |
WO2021167088A1 (ja) | 2020-02-21 | 2021-08-26 | 良和 中岡 | 肺高血圧症改善用組成物、肺高血圧症の予後予測方法、肺高血圧症の重症度判定補助方法および肺高血圧症の診断補助方法 |
DE102020111571A1 (de) | 2020-03-11 | 2021-09-16 | Immatics US, Inc. | Wpre-mutantenkonstrukte, zusammensetzungen und zugehörige verfahren |
EP4188338A1 (en) | 2020-07-27 | 2023-06-07 | KRKA, d.d., Novo mesto | Bilayer tablet comprising ezetimibe and atorvastatin |
TW202227616A (zh) | 2020-08-21 | 2022-07-16 | 美商英麥提克斯股份有限公司 | 分離cd8+選擇t細胞的方法 |
US20230355578A1 (en) | 2020-09-29 | 2023-11-09 | Laboratorios Silanes S.A. De C.V. | Pharmaceutical combinations of statins and fibrates for the treatment and prevention of hyperlipidemias and cardiovascular disease |
WO2023275715A1 (en) | 2021-06-30 | 2023-01-05 | Pfizer Inc. | Metabolites of selective androgen receptor modulators |
Family Cites Families (90)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3808254A (en) | 1971-06-10 | 1974-04-30 | Syntex Corp | Resolution-racemization of alpha-amino-alpha-phenylacetonitrile |
US3965129A (en) | 1973-10-10 | 1976-06-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Optical resolution of organic carboxylic acids |
JPS5612114B2 (fi) | 1974-06-07 | 1981-03-18 | ||
DE2620369C3 (de) | 1976-05-08 | 1979-01-04 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Wiedergewinnung von (l-S)-2-Oxo-bornansulfonat-(10) |
DE2748825C2 (de) | 1976-11-02 | 1986-11-27 | Sankyo Co., Ltd., Tokio/Tokyo | Substituierte 3,5-Dihydroxyheptansäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel gegen Hyperlipämie |
US4197297A (en) | 1976-11-17 | 1980-04-08 | Smithkline Corporation | 6-Halo-7,8-dihydroxy-1-(hydroxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
US4072698A (en) | 1976-12-02 | 1978-02-07 | The Upjohn Company | Resolution of aminonitriles |
US4281132A (en) | 1977-10-29 | 1981-07-28 | John Wyeth & Brother Limited | Piperidino ureas and thioureas |
US4171359A (en) | 1978-04-12 | 1979-10-16 | Smithkline Corporation | Benz-tetrasubstituted 1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines |
IL58849A (en) | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4374844A (en) | 1979-01-10 | 1983-02-22 | Schering Corporation | Stable derivatives of (5R,6S,8R)-6-hydroxyethyl-2-ethylthiopenem-3-carboxylic acids |
US4319039A (en) | 1979-06-15 | 1982-03-09 | Merck & Co., Inc. | Preparation of ammonium salt of hypocholesteremic fermentation product |
AU535944B2 (en) | 1979-06-15 | 1984-04-12 | Merck & Co., Inc. | Hypocholestermic fermentation products from aspergillus |
US4231938A (en) | 1979-06-15 | 1980-11-04 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation |
US4375475A (en) | 1979-08-17 | 1983-03-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis |
NZ194557A (en) | 1979-08-17 | 1984-09-28 | Merck & Co Inc | Substituted pyranone derivatives;dihydroxy acids therefrom;pharmaceutical compositions |
US4342761A (en) | 1979-11-01 | 1982-08-03 | John Wyeth & Brother Limited | Piperidine derivatives |
US4342767A (en) | 1980-01-23 | 1982-08-03 | Merck & Co., Inc. | Hypocholesteremic fermentation products |
US4293496A (en) | 1980-02-04 | 1981-10-06 | Merck & Co., Inc. | 6(R)-[2-(8-Hydroxy-2,6-dimethylpolyhydronaphthyl-1)-ethyl]-4(R)-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-ones |
US4282155A (en) | 1980-02-04 | 1981-08-04 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
US4444784A (en) | 1980-08-05 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
DK149080C (da) | 1980-06-06 | 1986-07-28 | Sankyo Co | Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre |
US4450171A (en) | 1980-08-05 | 1984-05-22 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
US4962115A (en) | 1981-10-01 | 1990-10-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
DE3226768A1 (de) | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
US4495103A (en) | 1982-07-30 | 1985-01-22 | Sumitomo Chemical Company, Ltd. | Preparation of optically active 4-demethoxydaunomycinone |
US4474971A (en) | 1982-09-29 | 1984-10-02 | Sandoz, Inc. | (Tetrahydropyran-2-yl)-aldehydes |
AU570021B2 (en) | 1982-11-22 | 1988-03-03 | Novartis Ag | Analogs of mevalolactone |
US5354772A (en) | 1982-11-22 | 1994-10-11 | Sandoz Pharm. Corp. | Indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
US4739073A (en) | 1983-11-04 | 1988-04-19 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
DE3302125A1 (de) | 1983-01-22 | 1984-07-26 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Aminosaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
DE3567209D1 (en) | 1984-04-06 | 1989-02-09 | Zambon Spa | Optically active ketals, processes for their preparation and their use in the synthesis of apha-arylakanoic acids |
US4613610A (en) | 1984-06-22 | 1986-09-23 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives |
CH660358A5 (de) | 1984-07-06 | 1987-04-15 | Lonza Ag | Substituierte p,p'-methylen-bisaniline. |
US4804679A (en) | 1984-07-24 | 1989-02-14 | Sandoz Pharm. Corp. | Erythro-(E)-7-(3'-C1-3alkyl-1'-(3",5"-dimethylphenyl)naphth-2'-yl)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acids and derivatives thereof |
US4647576A (en) | 1984-09-24 | 1987-03-03 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
US5001255A (en) | 1984-12-04 | 1991-03-19 | Sandoz Pharm. Corp. | Idene analogs of mevalonolactone and derivatives thereof |
US4611067A (en) | 1985-01-31 | 1986-09-09 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of HMG-CoA reductase inhibitors and intermediate compounds employed therein |
US5378729A (en) | 1985-02-15 | 1995-01-03 | Research Corporation Technologies, Inc. | Amino acid derivative anticonvulsant |
NO166131C (no) | 1985-06-20 | 1991-06-05 | Daiichi Seiyaku Co | Analogifremgangsmaate for fremstilling av s(-)-pyridobenzoksazinforbindelser. |
US4668699A (en) | 1985-08-05 | 1987-05-26 | Merck & Co., Inc. | Novel HMG-CoA reductase inhibitors |
US4950775A (en) | 1985-10-11 | 1990-08-21 | University Of California | Antihypercholesterolemic compounds and synthesis thereof |
US5208258A (en) | 1985-10-11 | 1993-05-04 | The Regents Of The University Of California | Antihypercholesterolemic compounds and synthesis thereof |
EP0221025A1 (en) | 1985-10-25 | 1987-05-06 | Sandoz Ag | Heterocyclic analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production and their use as pharmaceuticals |
US4851427A (en) | 1985-10-25 | 1989-07-25 | Sandoz Pharm. Corp. | Pyrrole analogs of mevalonolactone, derivatives thereof and pharmaceutical use |
US4976949A (en) | 1985-10-25 | 1990-12-11 | The University Of Michigan | Controlled release dosage form |
US4772626A (en) | 1986-01-31 | 1988-09-20 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
CA1327010C (en) | 1986-02-13 | 1994-02-15 | Tadashi Makino | Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production |
GB2189699A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
GB2189698A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
US4864038A (en) | 1986-05-05 | 1989-09-05 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
US4847306A (en) | 1986-05-05 | 1989-07-11 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
US4681893A (en) | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
US4940727A (en) | 1986-06-23 | 1990-07-10 | Merck & Co., Inc. | Novel HMG-CoA reductase inhibitors |
PT85109A (en) | 1986-06-23 | 1987-07-01 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of hydroxy-tetrahydropyranone derivatives or corresponding ring opened dihydroxy acids which are hmg-coa reductase inhibitors |
US4678806A (en) | 1986-09-02 | 1987-07-07 | Merck & Co., Inc. | Prodrugs of antihypercholesterolemic compounds |
US4939159A (en) | 1986-09-10 | 1990-07-03 | Sandoz Pharm. Corp. | Azaindole derivatives useful as cholesterol biosynthesis inhibitors |
US4735958A (en) | 1986-12-22 | 1988-04-05 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-[2-(substituted-phenyl)-3- (or 4-) heteroaryl-5-substituted-1H-pyrrol-1-yl]-ethyl]tetrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
US4743450A (en) | 1987-02-24 | 1988-05-10 | Warner-Lambert Company | Stabilized compositions |
US4898949A (en) | 1987-02-25 | 1990-02-06 | Bristol-Myers Company | Intermediates for the preparation of antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
US4897490A (en) | 1987-02-25 | 1990-01-30 | Bristol-Meyers Company | Antihypercholesterolemic tetrazole compounds |
NO881411L (no) | 1987-04-14 | 1988-10-17 | Bayer Ag | Substituerte pyrroler. |
US4775681A (en) | 1987-06-18 | 1988-10-04 | Warner-Lambert Company | Method of treating fungal infections with trans-6-[2-substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-ones |
DE3722809A1 (de) * | 1987-07-10 | 1989-01-19 | Hoechst Ag | 3-desmethyl-4-fluor-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, ihre verwendung und zwischenprodukte |
DE3722806A1 (de) * | 1987-07-10 | 1989-01-19 | Hoechst Ag | 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituierte 3,5-dihydroxy-hept-6-ensaeuren, 7-(1h-pyrrol-3-yl)-substituierte 3,5-dihydroxy-heptansaeuren, ihre entsprechenden (delta)-lactone und salze, verfahren zu ihrer herstellung ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte |
US4906624A (en) | 1987-09-08 | 1990-03-06 | Warner-Lambert Company | 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
EP0308736A3 (en) | 1987-09-12 | 1990-02-14 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Pyrimidine type mevalonolactones |
DE3739690A1 (de) | 1987-11-24 | 1989-06-08 | Hoechst Ag | Stabilisierte arzneistoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie stabile arzneizubereitungen |
US4866090A (en) | 1988-01-07 | 1989-09-12 | Merck & Co., Inc. | Novel HMG-CoA reductase inhibitors |
NO890046L (no) | 1988-01-20 | 1989-07-21 | Bayer Ag | Disubstituerte pyridiner. |
NO177005C (no) | 1988-01-20 | 1995-07-05 | Bayer Ag | Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen |
US5149837A (en) | 1988-02-22 | 1992-09-22 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
US5003080A (en) | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
US5245047A (en) | 1988-02-22 | 1993-09-14 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
US5124482A (en) | 1988-02-22 | 1992-06-23 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
US5216174A (en) | 1988-02-22 | 1993-06-01 | Warner-Lambert Co. | Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
AU621874B2 (en) | 1988-02-22 | 1992-03-26 | Warner-Lambert Company | Improved process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl) alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
US5097045A (en) | 1989-02-01 | 1992-03-17 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
US5030447A (en) | 1988-03-31 | 1991-07-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pharmaceutical compositions having good stability |
US5024999A (en) | 1988-04-26 | 1991-06-18 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Pyrazolopyridine type mevalonolactones useful as pharmaeuticals |
US4963538A (en) | 1988-06-29 | 1990-10-16 | Merck & Co., Inc. | 5-oxygenated HMG-CoA reductase inhibitors |
US4870187A (en) | 1988-08-23 | 1989-09-26 | Bristol-Myers Company | Antihypercholesterolemic tetrazol-1-yl compounds |
US5004651A (en) | 1989-01-24 | 1991-04-02 | Abbott Laboratories | Stabilizing system for solid dosage forms |
FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
SI1148049T1 (en) * | 1995-07-17 | 2005-02-28 | Warner-Lambert Company | Crystalline R-(R*,R*)$-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- (phenylamino)carbonyl -1H-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) |
HRP960312B1 (en) | 1995-07-17 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1) |
HRP960313B1 (en) | 1995-07-17 | 2002-08-31 | Warner Lambert Co | Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
US6087511A (en) | 1996-07-16 | 2000-07-11 | Warner-Lambert Company | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) |
CZ20033478A3 (cs) * | 2001-06-29 | 2004-10-13 | Warner@Lambertácompanyállc | Krystalické formy vápenaté soli }@�B [R@}RgŹRgB]@}@fluorofenylB@betaŹ@delta@dihydroxy@Q@}�@methylethylB@fenyl[}fenylaminoBkarbonyl]@�H@pyrrol@�@heptanové kyseliny }atorvastatinB |
CA2465565A1 (en) | 2003-06-12 | 2004-12-12 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
-
1990
- 1990-07-18 FI FI903614A patent/FI94339C/fi active IP Right Grant
- 1990-07-19 CA CA002021546A patent/CA2021546C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-19 NZ NZ234576A patent/NZ234576A/xx unknown
- 1990-07-20 DE DE1061073T patent/DE1061073T1/de active Pending
- 1990-07-20 AT AT00115656T patent/ATE270274T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-20 NO NO903251A patent/NO174709C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-07-20 KR KR1019900011032A patent/KR0167101B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-07-20 ES ES00115656T patent/ES2153332T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-20 AT AT90113986T patent/ATE207896T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-07-20 PT PT94778A patent/PT94778B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-07-20 DK DK90113986T patent/DK0409281T3/da active
- 1990-07-20 EP EP00115656A patent/EP1061073B1/en not_active Revoked
- 1990-07-20 ZA ZA905742A patent/ZA905742B/xx unknown
- 1990-07-20 DK DK00115656T patent/DK1061073T3/da active
- 1990-07-20 DE DE69034153T patent/DE69034153T2/de not_active Revoked
- 1990-07-20 SG SG1996005134A patent/SG46495A1/en unknown
- 1990-07-20 IE IE265990A patent/IE902659A1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-20 ES ES90113986T patent/ES2167306T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-20 EP EP90113986A patent/EP0409281B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-20 DE DE69033840T patent/DE69033840T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-20 JP JP19093590A patent/JP3506336B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-23 AU AU59724/90A patent/AU628198B2/en not_active Revoked
-
1991
- 1991-02-26 US US07/660,976 patent/US5273995A/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-02-28 GR GR20010300002T patent/GR20010300002T1/el unknown
- 2001-12-28 JP JP2001399022A patent/JP2002234871A/ja active Pending
-
2002
- 2002-12-18 JP JP2002365972A patent/JP2003201236A/ja active Pending
-
2003
- 2003-03-06 CY CY0300021A patent/CY2357B1/xx unknown
- 2003-06-18 GE GEAP20036992A patent/GEP20043167B/en unknown
-
2007
- 2007-01-16 US US11/653,830 patent/USRE40667E1/en not_active Expired - Lifetime
- 2007-03-07 JP JP2007056526A patent/JP2007137904A/ja active Pending
- 2007-03-07 JP JP2007056518A patent/JP2007137903A/ja active Pending
- 2007-05-07 JP JP2007122005A patent/JP2007197460A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI94339C (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi | |
US5385929A (en) | [(Hydroxyphenylamino) carbonyl] pyrroles | |
US5470981A (en) | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis | |
IE83835B1 (en) | (R-(R*R*))-2-(4-fluorophenyl)-BETA,DELTA-dihydroxy-5-(1-methylethyl-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid, its lactone form and salts thereof | |
CA2436122A1 (en) | A process for the synthesis of atorvastatin form v and phenylboronates as intermediate compounds | |
SK7212003A3 (en) | Hydrolysis of [R(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy- 5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1- heptanoic acid esters with calcium hydroxide | |
JP2005500351A (ja) | 結晶形態viおよびviiのアトルバスタチンカルシウム | |
JP2006503024A (ja) | Vi型アトルバスタチンカルシウムまたはその水和物 | |
JP4901474B2 (ja) | 置換ピロール誘導体 | |
CA2676443C (en) | Atorvastatin calcium propylene glycol solvates | |
US7615647B2 (en) | Process for producing atorvastatin hemicalcium | |
US20040102511A1 (en) | Substituted pyrrole derivatives | |
JP2007500202A (ja) | Hmg−coaレダクターゼ阻害剤である置換ピロール誘導体 | |
IE85318B1 (en) | (R-(R*R*))-2-(4-fluorophenyl)-á,d-dihydroxy-5-(1-methylethyl-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid, its lactone form and salts thereof | |
NO176096B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et pyrrol-heptansyre-derivat |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
FG | Patent granted |
Owner name: WARNER-LAMBERT COMPANY |