KR100387658B1 - Cox-2저해제의프로드러그로서의치환된벤젠술폰아미드유도체 - Google Patents

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스티븐 버튼쇼
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제프리 에스. 카터
징글린 리
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이쉬 케이. 칸나
시앙동 슈
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Abstract

다음 화학식 I의 COX-2 저해제의 프로드러그 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 염증 및 염증 관련 장해를 치료하는데 유용하다는 것이 기재되어 있다.
(화학식 I)
상기 화학식중, A는 부분 불포화된 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알켄일 및 아릴에서 선택된 고리 치환기이고, A는 알킬카르보닐, 포르밀, 할로, 알킬, 할로알킬, 옥소, 시아노, 니트로, 카르복실, 알콕시, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르복시알킬, 시아노알킬, 히드록시알킬, 할로알킬술포닐옥시, 알콕시알킬옥시알킬, 카르복시알콕시알킬, 시클로알킬알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로시클릴옥시, 알킬티오, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 시클로알켄일, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬, 알킬티오알킬, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 아랄켄일, 알콕시알킬, 아릴티오알킬, 아릴옥시알킬, 아랄킬티오알킬, 아랄콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐알킬, 알킬아미노카르보닐, N-아릴아미노카르보닐, N-알킬-N-아릴아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐알킬, 알킬아미노, N-아릴아미노, N-아랄킬아미노, N-알킬-N-아랄킬아미노, N-알킬-N-아릴아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, N-아릴아미노알킬, N-아랄킬아미노알킬, N-알킬-N-아랄킬아미노알킬, N-알킬-N-아릴아미노알킬, 아릴옥시, 아랄콕시, 아릴티오, 아랄킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐,아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, N-아릴아미노술포닐, 아릴술포닐 및 N-알킬-N-아릴아미노술포닐에서 선택된 한 개이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고; R1은 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알켄일 및 아릴에서 선택되고, R1은 알킬, 할로알킬, 시아노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 히드록실, 히드록시알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 니트로, 알콕시알킬, 알킬술피닐, 할로, 알콕시 및 알킬티오에서 선택된 한 개이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고; R2는 히드리도 및 알콕시카르보닐알킬에서 선택되고; R3은 알킬, 카르복시알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐알킬카르보닐, 알콕시카르보닐카르보닐, 아미노산 잔기 및 알킬카르보닐아미노알킬카르보닐에서 선택되고; 단, A는 테트라졸륨 또는 피리디늄이 아니고; 또한 단 R3이 알킬 또는 카르복시알킬일 때 A는 인다논이 아니다.

Description

ＣＯＸ-2 저해제의 프로드러그로서의 치환된 벤젠술폰아미드 유도체 {SUBSTITUTED BENZENESULFONAMIDE DERIVATIVES AS PRODRUGS OF COX-2 INHIBITORS}
염증과 관련된 동통 및 종기 치료에의 비스테로이드 항염증성 약제의 사용은 생명에 위험한 궤양을 포함하여 심각한 부작용을 일으킨다. 최근 염증과 관련된 유발성 효소("프로스타글란딘 G/H 신타제 II" 또는 "시클로옥시게나제-2(COX-2)")의 발견은, 보다 효과적으로 염증을 감소시키고 보다 덜 심한 부작용을 일으키는 저해의 가능한 표적을 제공한다.
선택적으로 시클로옥시게나제-2를 저해하는 화합물이 기재되었다. 미국특허 제5,380,738호에는 선택적으로 시클로옥시게나제-2를 저해하는 옥사졸이 기재되어 있다. 미국특허 제5,344,991호에는 선택적으로 시클로옥시게나제-2를 저해하는 시클로펜텐이 기재되어 있다. 미국특허 제5,393,790호에는 선택적으로 시클로옥시게나제-2를 저해하는 스피로 화합물이 기재되어 있다. WO 94/15932에는 선택적으로 시클로옥시게나제-2를 저해하는 티오펜 및 푸란 유도체가 기재되어 있다. WO 94/27980에는 선택적으로 시클로옥시게나제-2를 저해하는 옥사졸이 기재되어 있다.WO 94/13635에는 선택적으로 시클로옥시게나제-2를 저해하는 화합물이 기재되어 있다. WO 94/20480에는 선택적으로 시클로옥시게나제-2를 저해하는 화합물이 기재되어 있다. WO 95/15316에는 선택적으로 시클로옥시게나제-2를 저해하는 피라졸일 술폰아미드 유도체가 기재되어 있다. 그러나, 어떤 상황에서는 항염증성 화합물의 프로드러그가, 특히 수용성을 증가시켰거나 작용개시를 지연시켰을 때 유리해진다.
치환된 술폰아미드가 기재되었다. 피라졸일-술포닐우레아가 가능한 저혈당증 활성을 갖는다고 기재되었다[H. Faid-Allah and H. Mokhtar,Ind. J. Chem,27, 245 (1988)]. JP 1,045,374에는 환원물질을 측정하기 위한 분석에 유용한 수용성 테트라졸륨 화합물이 기재되어 있다. 디. 무커지(D. Mukerjee)등[Acta. Pharma. Jugosl.,31, 151 (1981)]은 항바이러스제로서 테트라졸륨 술폰아미드를 기술하고 있다. JP 4,277,724에는 비선형 광학물질로서 트리페닐 피라졸린이 기재되어 있다. JP 5,323,522에는 흑백 사진용 물질로 헤테로환 화합물의 사용이 기재되어 있다. 미국특허 제5,389,635호에는 앤지오텐신 II 길항제로서 치환된 이미다졸이 기재되어 있다. 미국특허 제5,387,592호에는 앤지오텐신 II 길항제로서 치환된 벤즈이미다졸 유도체가 기재되어 있다. 지.도로핀코(G. Dorofeenko)등[Khim. Farm. Zh.,16, 920 (1982)]은 항바이러스제로서 피리디늄염을 기술하고 있다. 미국특허 제5,338,749호에는 항관절염제로서 디아릴-치환된 헤테로시클릴 화합물이 기재되어 있다. WO 94/26731에는 선택적으로 시클로옥시게나제-2를 저해하는 티오펜 화합물이 기재되어 있다. WO 95/00501에는 선택적으로 시클로옥시게나제-2를 저해하는 화합물, 특히 3-(4-(트리플루오로아세틸아미노술포닐)페닐)-2-(4-플루오로페닐)티오펜이 기재되어 있다. 티.이바노프(T. Ivanov)[Mh. Chem.,97, 1499 (1966)]는 가능한 인디케이터로서 디아릴인돈 유도체, 특히 2-(4-(N-메틸아미노술포닐)페닐)-3-페닐인돈을 기술하고 있다.
제이. 라르센 및 에이치. 번가드(J. Larsen and H. Bundgaard)[Int. J. Pharmaceutics,37, 87 (1987)]는 잠재성 프로드러그 유도체로서 N-아실술폰아미드의 평가를 기술하고 있다. 제이. 라르센등[Int. J. Pharmaceutics,47, 103 (1988)]은 잠재성 프로드러그 유도체로서 N-메틸술폰아미드의 평가를 기술하고 있다.
현재 주사가능한 항염증 조성물에 적당한 화합물이 요구되고 있다. 본 발명화합물이 프로드러그로서의 유용성을 나타낸다는 것을 알았다.
본 발명은 항염증성 약학제제 분야에 관한 것이고, 특히 선택적으로 시클로옥시게나제-2를 저해하는 화합물의 프로드러그에 관한 것이다.
프로드러그로서 유용한 치환된 술폰아미드 화합물 부류 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 다음 화학식 I로 정의된다:
상기 화학식중, A는 부분 불포화된 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알켄일 및 아릴에서 선택된 고리 치환기이고, A는 알킬카르보닐, 포르밀, 할로, 알킬, 할로알킬, 옥소, 시아노, 니트로, 카르복실, 알콕시, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르복시알킬, 시아노알킬, 히드록시알킬, 할로알킬술포닐옥시, 알콕시알킬옥시알킬, 카르복시알콕시알킬, 시클로알킬알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로시클릴옥시, 알킬티오, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 시클로알켄일, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬, 알킬티오알킬, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 아랄켄일, 알콕시알킬, 아릴티오알킬, 아릴옥시알킬, 아랄킬티오알킬, 아랄콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐알킬, 알킬아미노카르보닐, N-아릴아미노카르보닐, N-알킬-N-아릴아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐알킬, 알킬아미노, N-아릴아미노, N-아랄킬아미노, N-알킬-N-아랄킬아미노, N-알킬-N-아릴아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, N-아릴아미노알킬, N-아랄킬아미노알킬, N-알킬-N-아랄킬아미노알킬, N-알킬-N-아릴아미노알킬, 아릴옥시, 아랄콕시, 아릴티오, 아랄킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, N-아릴아미노술포닐, 아릴술포닐 및 N-알킬-N-아릴아미노술포닐에서 선택된 한 개이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고;
R1은 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알켄일 및 아릴에서 선택되고, R1은 알킬, 할로알킬, 시아노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 히드록실, 히드록시알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 니트로, 알콕시알킬, 알킬술피닐, 할로, 알콕시 및 알킬티오에서 선택된 한 개이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고;
R2는 히드리도 및 알콕시카르보닐알킬에서 선택되고;
R3은 알킬, 카르복시알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐알킬카르보닐, 알콕시카르보닐카르보닐, 아미노산 잔기 및 알킬카르보닐아미노알킬카르보닐에서 선택되고;
단, A는 테트라졸륨 또는 피리디늄이 아니고; 또한 R3이 알킬 또는 카르복시알킬일 때 A는 인다논이 아니다.
화학식 I의 화합물은 피험체의 염증치료와, 동통 및 두통 치료 또는 발열치료용 해열제와 같은 다른 시클로옥시게나제-2 매개된 장해 치료에 유용하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 예를들면, 본 발명 화합물은 류마티성 관절염, 추골관절증, 통풍성 관절염, 골관절염, 전신홍반성낭창 및 유년성 관절염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 관절염을 치료하는데 유용하다. 본 발명의 그러한 화합물은 천식, 기관지염, 월경 경련, 조기분만, 건염, 활액낭염과, 건선, 습진, 화상 및 피부염과 같은 피부관련 상태 치료에 유용하고 백내장 수술 및 굴절 수술과 같은 안과 수술을 포함하는 수술후 염증 치료에도 유용하다. 또한 본 발명 화합물은 염증성 장 질병, 크론병, 위염, 자극성 장 증후군 및 궤양성 대장염과 같은 위장 상태를 치료하는데 유용하다. 본 발명 화합물은 결장직장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 방광암, 경관암 및 피부암과 같은 암의 예방 또는 치료에 유용하다. 본 발명 화합물은 혈관병, 편두통, 결절성 동맥주위염, 갑상선염, 재생 불량성 빈혈, 호지킨병, 경종, 류머티성 열, 타입 I 당뇨병, 중증근무력증을 포함하는 신경근 연접점 질병, 다발성 경화증, 유육종증, 신증 증후군, 베체트병, 다근염, 치은염, 신염, 과민증, 상해후일어나는 팽창, 심근허혈등과 같은 질병의 염증치료에 유용하다. 본 화합물은 망막염, 망막병증, 포도막염, 눈 수명과 같은 눈병, 눈 조직에의 급성 손상의 치료에 유용하다. 또한 본 화합물은 바이러스 감염 및 낭포성 섬유증과 관련된 폐 염증 치료에 유용하다. 본 화합물은 알츠하이머병을 포함하는 피질 치매와 같은 일정한 중추신경계 질병, 및 스트로크, 허혈 및 종양에서 결과되는 중추신경계 손상 치료에 유용하다. 본 발명 화합물은 현저하게 덜 유해한 부작용을 가져 더 유리한 관절염 치료와 같은 항염증제로서 유용하다. 이들 화합물은 알레르기성 비염, 호흡 고통 증후군, 엔도톡신 쇽 증후군 및 아테로마성 동맥경화증 치료에도 유용하다. 본 화합물은 수술후 동통, 치통, 근통 및 암에서 결과되는 동통 치료에 유용하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 본 화합물은 알츠하이머병과 같은 치매 예방에 유용하다.
사람 치료에 유용한 외에, 이들 화합물은 포유류, 설치류등을 포함하여 애완동물, 이국동물 및 농장 동물의 수의학적 치료에도 유용하다. 보다 바람직한 동물은 말, 개 및 고양이를 포함한다.
또한 본 화합물은 스테로이드, NSAID, 5-리폭시게나제 저해제, LTB4길항제 및 LTA4히드롤라제 저해제와 함께 다른 종래의 항염증제를 대신하여 일부 또는 완전히 공동 치료요법에 사용될 수도 있다.
적당한 LTB4저해제는 다른 것들 중에서 엡셀렌, 바이에르 Bay-x-1005, 시바 게이지 화합물 CGS-25019C, 레오 덴마크 화합물 ETH-615, 릴리 화합물 LY-293111,오노 화합물 ONO-4057, 테루모 화합물 TMK-688, 릴리 화합물군 LY-213024, 264086 및 292728, 오노 화합물 ONO-LB457, 썰 화합물 SC-53228, 칼시트롤, 릴리 화합물군 LY-210073, LY223982, LY233469 및 LY255283, 오노 화합물 ONO-LB-448, 썰 화합물군 SC-41930, SC-50605 및 SC-51146 및 SK&F 화합물 SKF-104493을 포함한다. 바람직하게는, LTB4저해제가 엡셀렌, 바이에르 Bay-x-1005, 시바 게이지 화합물 CGS-25019C, 레오 덴마크 화합물 ETH-615, 릴리 화합물 LY-293111, 오노 화합물 ONO-4057 및 테루모 화합물 TMK-688에서 선택된다.
적당한 5-LO 저해제로는 다른 것들 중에서, 마소프로콜, 테니답, 질레톤, 프란루카스트, 테포옥살린, 릴로피록스, 플레젤라스틴 히드로클로라이드, 에나자드렘 포스페이트 및 부타프롤라스트를 들 수 있다.
또한 본 화합물은 모르핀, 메페리딘 또는 코데인과 같은 오피오이드 및 다른 유사체와의 조합 치료요법에 사용될 수도 있다.
용어 "시클로옥시게나제-2 저해제"는 시클로옥시게나제-1보다 시클로옥시게나제-2를 선택적으로 저해하는 화합물을 포함한다. 바람직하게는, 본 화합물은 시클로옥시게나제-2 IC50이 약 0.5μM 미만이고, 또한 시클로옥시게나제-1에 대한 시클로옥시게나제-2 저해의 선택비가 적어도 50, 보다 바람직하게는 적어도 100이다. 보다 더욱 바람직하게는 본 화합물은 시클로옥시게나제-1 IC50이 약 1μM보다 크고, 보다 바람직하게는 20μM보다 크다. 그러한 바람직한 선택성은 통상의 NSAID-유발 부작용의 발생률을 저하시킬 수 있음을 나타낸다.
어구 "치료약학적으로 유효한"은 조합 치료요법에 사용하기 위한 각각의 제제량을 정량하도록 의도되고 이것은 다른 치료와 전형적으로 관련된 반대의 부작용을 피하면서 각각의 제제 자체로 치료에 대한 발생률의 빈도 및 가혹함을 개선하려는 목적을 달성할 것이다.
어구 "조합 치료요법"(또는 "공동-치료요법")은 시클로옥시게나제-2 저해제 및 다른 제제의 사용을 한정하는데, 약제 조합물의 효과를 유리하게 제공할 섭생법에서 순차식 방법으로 각 제제를 투여하는 것을 포함하도록 의도되고 뿐만 아니라 이들 활성제의 일정비를 갖는 단일 캡슐 또는 각 제제에 대해 많고 분리된 캡슐과 같은 실질적인 동시적 방법으로 이들 제제의 공동 투여를 포함하도록 의도된다.
용어 "프로드러그"는 피험체에 투여하고 나서 후속적인 흡수가 일어나는 약제 전구체인 화합물로 언급되고 대사 과정과 같은 일부 과정을 통해 생체내에서 활성 종으로 전환된다. 전환 과정에서 다른 생성물은 신체에서 용이하게 처리된다. 보다 바람직한 프로드러그는 일반적으로 안전하게 수용되는 전환 과정으로부터 생성물을 제조한다.
시클로옥시게나제-2를 저해하는 화합물의 바람직한 부류는 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 A는 부분 불포화된 헤테로시클릴, 5- 또는 6-원의 헤테로아릴, 저급 시클로알켄일 및 페닐에서 선택되고, A는 포르밀, 저급 알킬카르보닐, 할로, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 옥소, 시아노, 니트로, 카르복실, 저급 알콕시, 아미노카르보닐, 저급 알콕시카르보닐, 저급 카르복시알킬, 저급 시아노알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 할로알킬술포닐옥시, 저급알콕시알킬옥시알킬, 저급 카르복시알콕시알킬, 저급 시클로알킬알킬, 저급 알켄일, 저급 알킨일, 헤테로시클릴옥시, 저급 알킬티오, 저급 시클로알킬, 페닐, 5-6원의 헤테로시클릴, 저급 시클로알켄일, 저급 페닐알킬, 5-6원의 헤테로시클릴알킬, 저급 알킬티오알킬, 페닐카르보닐, 저급 페닐알킬카르보닐, 저급 페닐알켄일, 저급 알콕시알킬, 저급 페닐티오알킬, 저급 페닐옥시알킬, 저급 페닐알킬티오알킬, 저급 페닐알콕시알킬, 저급 알콕시카르보닐알킬, 저급 아미노카르보닐알킬, 저급 알킬아미노카르보닐, N-페닐아미노카르보닐, 저급 N-알킬-N-페닐아미노카르보닐, 저급 알킬아미노카르보닐알킬, 저급 알킬아미노, N-페닐아미노, 저급 N-페닐알킬아미노, 저급 N-알킬-N-페닐알킬아미노, 저급 N-알킬-N-페닐아미노, 저급 아미노알킬, 저급 알킬아미노알킬, 저급 N-페닐아미노알킬, 저급 N-펜알킬아미노알킬, 저급 N-알킬-N-펜알킬아미노알킬, 저급 N-알킬-N-페닐아미노알킬, 페닐옥시, 저급 페닐알콕시, 저급 페닐티오, 저급 펜알킬티오, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬술포닐, 아미노술포닐, 저급 알킬아미노술포닐, N-페닐아미노술포닐, 페닐술포닐 및 저급 N-알킬-N-페닐아미노술포닐에서 선택된 한 개 이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고; R1은 5- 또는 6-원의 헤테로시클릴, 저급 시클로알킬, 저급 시클로알켄일 및 페닐에서 선택되고, R1은 저급 알킬, 저급 할로알킬, 시아노, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 히드록실, 저급 히드록시알킬, 저급 할로알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 페닐아미노, 니트로, 저급 알콕시알킬, 저급 알킬술피닐, 할로, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오에서 선택된 한 개 이상의 라디칼로 치환가능한위치에서 임의로 치환되고; R2는 히드리도 및 저급 알콕시카르보닐알킬에서 선택되고; R3은 저급 알킬, 저급 카르복시알킬, 알칸오일, 아로일, 아미노산 잔기, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알콕시알킬카르보닐, (5-6원 헤테로아릴)카르보닐, 저급 알콕시카르보닐알킬카르보닐, 저급 알콕시카르보닐카르보닐 및 저급 알킬카르보닐아미노알킬카르보닐에서 선택된다.
시클로옥시게나제-2를 저해하는 화합물의 보다 바람직한 부류는 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어지고, 여기서 A는 티에닐, 옥사졸일, 푸릴, 피롤일, 티아졸일, 이미다졸일, 벤조푸릴, 인덴일, 벤조티에닐, 이속사졸일, 피라졸일, 시클로펜텐일, 시클로펜타디엔일, 벤즈인다졸일, 벤조피라노피라졸일, 페닐 및 피리딜에서 선택된 라디칼이고, A는 포르밀, 메틸카르보닐, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 옥소, 시아노, 카르복실, 메톡시, 아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르복시프로필, 히드록시메틸, 시아노메틸, 페닐, 페닐메틸, 메톡시카르보닐, 페닐카르보닐, 메톡시메틸, 페닐옥시메틸, 아미노카르보닐메틸, 카르복시메틸 및 페닐옥시에서 선택된 한 개이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고; R1은 티에닐, 옥사졸일, 이속사졸일, 푸릴, 티아졸일, 피리딜 및 페닐에서 선택되고, R1은 메틸, 트리플루오로메틸, 히드록실, 히드록시메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 메톡시메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시 및 메틸티오에서 선택된 한 개이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고; R2는 히드리도 또는 에톡시카르보닐메틸이고; R3은 메틸, 카르복시메틸, 포르밀, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, 부틸카르보닐,tert-부틸카르보닐, 펜틸카르보닐, 히드록시에틸카르보닐, 벤질카르보닐, 페닐(히드록시)메틸카르보닐, 메톡시카르보닐,tert-부톡시카르보닐, 메톡시에틸카르보닐, 페닐카르보닐, 에톡시메틸카르보닐, 메톡시메틸카르보닐, 카르복시에틸카르보닐, 카르복시메틸카르보닐, 카르복시(1,2-비스(히드록시)에틸))카르보닐, 메톡시카르보닐메틸카르보닐, 아미노메틸카르보닐, 메톡시카르보닐에틸카르보닐, 메톡시카르보닐카르보닐,tert-부톡시카르보닐아미노메틸카르보닐 및 메틸카르보닐아미노메틸카르보닐에서 선택된다.
화학식 I 내에 매우 관심있는 다음 화학식 II로 표시된 화합물 아류 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 있다:
상기 화학식중 A는 부분 불포화된 헤테로시클릴, 5- 또는 6-원의 헤테로아릴, 저급 시클로알켄일 및 페닐에서 치환된 고리 치환기이고; A는 아실, 할로, 히드록시, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 옥소, 시아노, 니트로, 카르복실, 저급 알콕시, 아미노카르보닐, 저급 알콕시카르보닐, 저급 카르복시알킬, 저급 시아노알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알킬카르보닐옥시알킬 및 페닐에서 선택된 한 개이상의라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고;
R4는 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알켄일 및 페닐에서 선택되고, R4는 저급 알킬, 저급 할로알킬, 시아노, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 히드록실, 저급 히드록시알킬, 저급 할로알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 페닐아미노, 니트로, 저급 알콕시알킬, 저급 알킬술피닐, 할로, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오에서 선택된 한 개이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고;
R5는 히드리도, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시알킬, 페닐, 저급 카르복시알킬, 저급 알콕시카르보닐알킬, 저급 알콕시카르보닐, 저급 아미노알킬, 저급 알콕시카르보닐아미노알킬 및 저급 알킬카르보닐아미노알킬에서 선택된다.
화합물의 바람직한 부류는 화학식 II의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어지고, 여기서 A는 티에닐, 옥사졸일, 푸릴, 피롤일, 티아졸일, 이미다졸일, 벤조푸릴, 인덴일, 벤조티에닐, 이속사졸일, 피라졸일, 시클로펜텐일, 시클로펜타디엔일, 벤즈인다졸일, 벤조피라노피라졸일, 페닐 및 피리딜에서 선택되고, A는 아실, 할로, 히드록시, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 옥소, 시아노, 니트로, 카르복실, 저급 알콕시, 아미노카르보닐, 저급 알콕시카르보닐, 저급 카르복시알킬, 저급 시아노알킬, 저급 알킬카르보닐옥시알킬, 페닐 및 저급 히드록시알킬에서 선택된 한 개이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고;
R4는 5-6원 헤테로아릴 및 페닐에서 선택되고, R4는 저급 알킬, 저급 할로알킬, 시아노, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 히드록실, 저급 히드록시알킬, 저급할로알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 페닐아미노, 니트로, 저급 알콕시알킬, 저급 알킬술피닐, 할로, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오에서 선택된 한 개이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고;
R5는 히드리도, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시알킬, 페닐, 저급 알콕시카르보닐알킬, 저급 알콕시카르보닐, 저급 아미노알킬, 저급 알콕시카르보닐아미노알킬 및 저급 알킬카르보닐아미노알킬에서 선택된다.
특히 관심있는 화합물 부류는 화학식 II의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어지고, 여기서 A는 티에닐, 옥사졸일, 푸릴, 피롤일, 티아졸일, 이미다졸일, 이소티아졸일, 이속사졸일, 피라졸일, 시클로펜텐일, 시클로펜타디엔일, 벤즈인다졸일, 벤조피라노피라졸일, 페닐 및 피리딜에서 선택된 고리 치환기이고, A는 포르밀, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 트리플루오로메틸, 옥소, 시아노, 카르복실, 메톡시, 아미노카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 카르복시메틸, 카르복시프로필, 메틸카르보닐옥시메틸 및 히드록시메틸에서 선택된 한 개이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고; R4는 티에닐, 피리딜 및 페닐에서 선택되고, R4는 메틸, 트리플루오로메틸, 히드록실, 히드록시메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 메톡시메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시 및 메틸티오에서 선택된 한 개이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고; R5는 히드리도, 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필,tert-부틸, 부틸, 펜틸, 메톡시,tert-부톡시, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 메톡시메틸, 페닐, 카르복시에틸, 메톡시카르보닐메틸, 메톡시카르보닐에틸,tert-부톡시카르보닐아미노메틸, 메톡시카르보닐, 아미노메틸 및 메틸카르보닐아미노메틸에서 선택된 한 개이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환된다.
화학식 I내에 매우 관심있는 다음 화학식 III으로 표시된 화합물 아류 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 있다:
상기 화학식중 R6은 히드록실, 저급 알킬, 카르복실, 할로, 저급 카르복시알킬, 저급 알콕시카르보닐알킬, 저급 아랄킬, 저급 알콕시알킬, 저급 알콕시알킬옥시알킬, 저급 아랄콕시알킬, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 아릴(히드록실알킬), 저급 할로알킬술포닐옥시, 저급 알콕시알킬옥시알킬, 저급 카르복시알콕시알킬, 저급 시클로알킬알킬 및 저급 시클로알킬에서 선택되고;
R7은 히드리도, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 시아노, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 히드록실, 저급 히드록시알킬, 저급 할로알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 페닐아미노, 니트로, 저급 알콕시알킬, 저급 알킬술피닐, 할로, 저급 알콕시 및 저급 알킬티오에서 선택된 한 개이상의 라디칼이고;
R8은 히드리도, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알콕시알킬, 페닐, 저급 카르복시알킬, 저급 알콕시카르보닐알킬, 저급 알콕시카르보닐, 저급 아미노알킬, 저급 알콕시카르보닐아미노알킬 및 저급 알킬카르보닐아미노알킬에서 선택된다.
화합물의 바람직한 부류는 화학식 III의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어지고, R6은 저급 알킬, 저급 할로알킬 및 저급 히드록실알킬에서 선택되고; R7은 히드리도, 저급 알킬, 할로 및 저급 알콕시에서 선택된 한 개이상의 라디칼이고; R8은 저급 알킬, 페닐 및 저급 아미노알킬에서 선택된다.
화합물의 보다 바람직한 부류는 화학식 III의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어지고, R6은 메틸, 디플루오로메틸 및 히드록시메틸에서 선택되고; R7은 히드리도, 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모 및 메톡시에서 선택된 한 개이상의 라디칼이고; R8은 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필,tert-부틸, 부틸, 펜틸, 페닐 및 아미노메틸에서 선택된다.
화학식 I-화학식 III내에 특히 관심있는 특정 화합물 부류는 다음과 같은 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진다:
N-[[4-[2-(2-메틸피리딘-6-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
N-[[4-[2-(2-메틸피리딘-6-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드;
N-[[4-[2-(2-메틸티아졸-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
N-[[4-[2-(2-메틸티아졸-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드;
N-[[4-[2-(4-메틸티아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
N-[[4-[2-(4-메틸티아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드;
N-[[4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
N-[[4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
N-[[4-[2-(3-피리딘일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
N-[[4-[2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
N-[[4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
N-[[4-[2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]부탄아미드;
N-[[4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]부탄아미드;
N-[[4-[2-(3-클로로-5-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
N-[[4-[3-(디플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드;
N-[[4-[3-(디플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]부탄아미드;
N-[[4-[(1,5-디메틸)-3-페닐-1H-피라졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
2-히드록시-3-[[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아미노]-3-옥소프로판산;
2-히드록시-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]프로판아미드;
α-히드록시-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]벤젠에탄아미드;
N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]벤젠에탄아미드;
N-[[4-[3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
2-메틸-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]프로판아미드;
N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]프로판아미드;
N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]벤즈아미드;
2,2-디메틸-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]프로판아미드;
N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]부탄아미드;
N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]펜탄아미드;
N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]헥산아미드;
3-메톡시-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]프로판아미드;
2-에톡시-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아세트아미드;
N-[[4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
N-[[4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드;
N-[[4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]부탄아미드;
N-[[4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
N-[[4-[3-(디플루오로메틸)-6-플루오로-1,5-디히드로-7-메톡시-[2]벤조티오피라노[4,3-c]피라졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
N-[[4-[6-플루오로-1,5-디히드로-7-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-[2]벤조티오피라노[4,3-c]피라졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
N-[[4-[3-(디플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
N-[[4-(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)페닐]술포닐]아세트아미드;
메틸 [[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아미노]옥소아세테이트;
2-메톡시-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아세트아미드;
N-[[4-[5-(디플루오로메틸)-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]프로판아미드;
N-[[4-[5-(디플루오로메틸)-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]부탄아미드;
4-[[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아미노]-4-옥소부탄산;
N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]포름아미드;
1,1-디메틸에틸 N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]카르바메이트;
N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]글리신;
2-아미노 N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아세트아미드;
2-(아세틸아미노)-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아세트아미드;
메틸 4-[[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아미노]-4-옥소부타노에이트;
N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]카르바메이트;
N-아세틸-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]글리신, 에틸에스테르;
4-[[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아미노]-4-옥소부탄산;
N-[[4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
메틸 3-[[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아미노]-3-옥소프로파노에이트;
4-[5-(3-브로모-5-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일]-N-메틸벤젠술폰아미드;
N-(1,1-디메틸에틸)-4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)벤젠술폰아미드;
4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-N-메틸벤젠술폰아미드;
N-메틸-4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)벤젠술폰아미드;
N-[[4-[5-(히드록시메틸)-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
N-[[4-[5-(아세톡시메틸)-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
1,1-디메틸에틸-N-[2-[[[4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아미노]-2-옥소에틸]카르바메이트;
N-[[4-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
4-[2-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-1-일]-N-메틸벤젠술폰아미드;
4-[2-(4-플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]-N-메틸벤젠술폰아미드;
N-[[4-[3-(4-플루오로페닐)-2,3-디히드로-2-옥소푸란-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
N-[[4-(3-페닐-2,3-디히드로-2-옥소푸란-4-일)페닐]술포닐]아세트아미드;
N-[[4-[3,4-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일]페닐]술포닐]프로판아미드;
N-[[4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-트리플루오로메틸이미다졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드;
N-[[4-[3-(4-플루오로페닐)-2,3-디히드로-2-옥소푸란-4-일]페닐]술포닐]프로판아미드; 및
N-[[4-(3-페닐-2,3-디히드로-2-옥소푸란-4-일]페닐]술포닐]프로판아미드.
화학식 I-화학식 III내에서 특히 관심있는 바람직한 특정 화합물 부류는 다음과 같은 화합물들로 이루어진다:
N-[[4-[2-(2-메틸피리딘-6-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
N-[[4-[2-(2-메틸피리딘-6-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드, 나트륨염;
N-[[4-[2-(2-메틸티아졸-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
N-[[4-[2-(2-메틸티아졸-4-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드, 나트륨염;
N-[[4-[2-(4-메틸티아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
N-[[4-[2-(4-메틸티아졸-2-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드, 나트륨염;
N-[[4-[2-(3-피리딘일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
N-[[4-[2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
N-[[4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
N-[[4-[2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]부탄아미드, 나트륨염;
N-[[4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]부탄아미드, 나트륨염;
N-[[4-[2-(3-클로로-5-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
N-[[4-[3-(디플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드, 나트륨염;
N-[[4-[3-(디플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]부탄아미드, 나트륨염;
N-[[4-[(1,5-디메틸)-3-페닐-1H-피라졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
2-히드록시-3-[[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아미노]-3-옥소프로파노에이트, 나트륨염;
2-히드록시-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]프로판아미드, 나트륨염;
α-히드록시-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]벤젠에탄아미드, 나트륨염;
N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]벤젠에탄아미드, 나트륨염;
N-[[4-[3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
2-메틸-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]프로판아미드, 나트륨염;
N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]프로판아미드, 나트륨염;
N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]벤즈아미드, 나트륨염;
2,2-디메틸-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]프로판아미드, 나트륨염;
N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]부탄아미드, 나트륨염;
N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]펜탄아미드, 나트륨염;
N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]헥산아미드, 나트륨염;
3-메톡시-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]프로판아미드, 나트륨염;
2-에톡시-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
N-[[4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 칼륨염;
N-[[4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드, 나트륨염;
N-[[4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]부탄아미드, 나트륨염;
N-[[4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
N-[[4-[3-(디플루오로메틸)-6-플루오로-1,5-디히드로-7-메톡시-[2]벤조티오피라노[4,3-c]피라졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
N-[[4-[6-플루오로-1,5-디히드로-7-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-[2]벤조티오피라노[4,3-c]피라졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
N-[[4-[3-(디플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
N-[[4-(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
메틸 [[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아미노]옥소아세테이트, 나트륨염;
2-메톡시-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
N-[[4-[5-(디플루오로메틸)-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]프로판아미드, 나트륨염;
N-[[4-[5-(디플루오로메틸)-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]부탄아미드, 나트륨염;
4-[[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아미노]-4-옥소부탄산, 나트륨염;
N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]포름아미드, 나트륨염;
1,1-디메틸에틸 N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]카르바메이트, 나트륨염;
N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]글리신, 나트륨염;
2-아미노 N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
2-(아세틸아미노)-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
메틸 4-[[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아미노]-4-옥소부타노에이트, 나트륨염;
N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]카르바메이트, 나트륨염;
4-[[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아미노]-4-옥소부탄산, 나트륨염;
N-[[4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
메틸 3-[[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아미노]-3-옥소프로파노에이트, 나트륨염;
N-[[4-[5-(히드록시메틸)-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
N-[[4-[5-(아세톡시메틸)-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
1,1-디메틸에틸-N-[2-[[[4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아미노]-2-옥소에틸]카르바메이트, 나트륨염;
N-[[4-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
N-[[4-[3-(4-플루오로페닐)-2,3-디히드로-2-옥소푸란-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
N-[[4-(3-페닐-2,3-디히드로-2-옥소푸란-4-일)페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
N-[[4-[3,4-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일]페닐]술포닐]프로판아미드, 나트륨염;
N-[[4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-트리플루오로메틸이미다졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드, 나트륨염;
N-[[4-[3-(4-플루오로페닐)-2,3-디히드로-2-옥소푸란-4-일]페닐]술포닐]프로판아미드, 나트륨염; 및
N-[[4-(3-페닐-2,3-디히드로-2-옥소푸란-4-일]페닐]술포닐]프로판아미드, 나트륨염.
용어 "히드리도"는 단일의 수소원자(H)를 가리킨다. 이 히드리도 라디칼은 예를들면 산소원자에 부착되어 히드록실 라디칼을 형성할 수 있거나 또는 두 개의 히드리도 라디칼이 탄소원자에 부착되어 메틸렌(-CH2-) 라디칼을 형성할 수 있다. 단독으로 사용되거나 또는 "할로알킬", "알킬술포닐", "알콕시알킬" 및 "히드록시알킬"과 같이 다른 용어와 함께 사용될 때, 용어 "알킬"은 1 내지 약 20개의 탄소원자 또는 바람직하게는 1 내지 약 12개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지된 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 알킬 라디칼은 1 내지 약 10개의 탄소원자를 갖는 "저급 알킬" 라디칼이다. 가장 바람직한 것은 1 내지 약 6개의 탄소원자를 갖는 저급 알킬 라디칼이다. 그러한 라디칼의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸,tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실등을 들 수 있다. 용어 "알켄일"은 2 내지 약 20개의 탄소원자 또는, 바람직하게는 2 내지 약 12개의 탄소원자중 적어도 1개의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 선형 또는 분지된 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 알켄일 라디칼은 2 내지 약 6개의 탄소원자를 갖는 "저급 알켄일"라디칼이다. 알켄일 라디칼의 예로는 에텐일, 프로펜일, 알릴, 프로펜일, 부텐일 및 4-메틸부텐일을 들 수 있다. 용어 "알킨일"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중결합을 갖고 2 내지 약 20개의 탄소원자 또는 바람직하게는 2 내지 약 12개의탄소원자를 갖는 선형 또는 분지된 라디칼을 가리킨다. 보다 바람직한 알킨일 라디칼은 2 내지 약 10개의 탄소원자를 갖는 "저급 알킨일" 라디칼이다. 가장 바람직한 것은 2 내지 약 6개의 탄소원자를 갖는 저급 알킨일 라디칼이다. 그러한 라디칼의 예로는 프로파르길, 부틴일등을 들 수 있다. 용어 "알켄일" 및 "저급 알켄일"은 "시스" 및 "트랜스" 배향을 갖거나 또는 대안으로 "E" 및 "Z"배향을 갖는 라디칼을 포함한다. 용어 "시클로알킬"은 3 내지 약 12개의 탄소원자를 갖는 포화 탄소환 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 시클로알킬 라디칼은 3 내지 약 8개의 탄소원자를 갖는 "저급 시클로알킬" 라디칼이다. 그러한 라디칼의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 들 수 있다. 용어 "시클로알켄일"은 3 내지 12개의 탄소원자를 갖는 부분 불포화된 탄소환 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 시클로알켄일 라디칼은 4 내지 약 8개의 탄소원자를 갖는 "저급 시클로알켄일"라디칼이다. 그러한 라디칼의 예로는 시클로부텐일, 시클로펜텐일 및 시클로헥센일을 들 수 있다. 용어 "할로"는 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐을 의미한다. 용어 "할로알킬"은 어느 1개 이상의 알킬 탄소원자가 상기한 할로로 치환된 라디칼을 포함한다. 구체적으로는 모노할로알킬, 디할로알킬 및 폴리할로알킬 라디칼을 포함한다. 모노할로알킬 라디칼은, 예를들면 라디칼내에 요오드, 브롬, 염소 또는 플루오르 원자중 한가지를 가질 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬 라디칼은 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 라디칼의 조합을 가질 수 있다. "저급 할로알킬"은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 라디칼을 포함한다. 할로알킬 라디칼의 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 들 수 있다. 용어 "히드록시알킬"은 한 개이상의 히드록실 라디칼로 치환될 수 있는 것중 1 내지 약 10개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지된 알킬 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 히드록시알킬 라디칼은 1 내지 6개의 탄소원자 및 한 개이상의 히드록실 라디칼을 갖는 "저급 히드록시알킬"라디칼이다. 그러한 라디칼의 예로는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸 및 히드록시헥실을 들 수 있다. 용어 "알콕시" 및 "알킬옥시"는 1 내지 약 10개의 탄소원자의 알킬 부분을 각각 갖는 선형 또는 분지된 옥시 함유 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 알콕시 라디칼은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 "저급 알콕시" 라디칼이다. 그러한 라디칼의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및tert-부톡시를 들 수 있다. 용어 "알콕시알킬"은 알킬 라디칼에 부착된 한 개이상의 알콕시 라디칼을 갖는 알킬 라디칼, 즉 모노알콕시알킬 및 디알콕시알킬 라디칼을 형성하는 것을 포함한다. "알콕시"라디칼은 플루오로, 클로로 또는 브로모와 같은 한 개이상의 할로원자로 더 치환되어 할로알콕시 라디칼을 형성할 수 있다. 보다 바람직한 할로알콕시 라디칼은 1 내지 6개의 탄소원자 및 한 개이상의 할로 라디칼을 갖는 "저급 할로알콕시" 라디칼이다. 그러한 라디칼의 예로는 플루오로메톡시, 클로로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로에톡시, 플루오로에톡시 및 플루오로프로폭시를 들 수 있다. 용어 "아릴"은 단독으로 또는 조합하여 1, 2 또는 3개의 고리를 함유하는 탄소환 방향족 시스템을 의미하고그러한 고리는 펜던트 방식으로 함께 부착될 수 있거나 또는 축합될 수 있다. 용어 "아릴"은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인단 및 비페닐과 같은 방향족 라디칼을 포함한다. 또한 아릴 부분은, 알킬, 알콕시알킬, 알킬아미노알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐알킬, 알콕시, 아랄콕시, 히드록실, 아미노, 할로, 니트로, 알킬아미노, 아실, 시아노, 카르복시, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐 및 아랄콕시카르보닐에서 독립적으로 선택된 한 개이상의 치환기로 치환가능한 위치에서 치환될 수 있다. 용어 "헤테로시클릴"은 포화, 부분 불포화 및 불포화된 헤테로원자를 함유하는 환상 라디칼을 포함하고, 헤테로원자는 질소, 황 및 산소에서 선택될 수 있다. 포화된 헤테로시클릴 라디칼의 예로는 1 내지 4개의 질소원자를 함유하는 포화된 3 내지 6원의 헤테로모노환 기(예, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 피페리디노, 피페라진일등); 1 내지 2개의 산소원자 및 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 포화된 3 내지 6원의 헤테로모노환 기(예, 모르폴린일등); 1 내지 2개의 황원자 및 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 포화된 3 내지 6원의 헤테로모노환 기(예, 티아졸리딘일등)를 들 수 있다. 부분 불포화된 헤테로시클릴 라디칼의 예로는 디히드로티오펜, 디히드로피란, 디히드로푸란 및 디히드로티아졸을 들 수 있다. 헤테로시클릴 라디칼은 테트라졸륨 및 피리디늄 라디칼과 같은 5가 질소를 포함할 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 불포화된 헤테로시클릴 라디칼을 포함한다. 헤테로아릴 라디칼의 예로는 1 내지 4개의 질소원자를 함유하는 불포화된 3 내지 6원의 헤테로모노환 기, 예를들면, 피롤릴, 피롤린일, 이미다졸일, 피라졸일, 피리딜, 피리미딜, 피라진일, 피리다진일, 트리아졸일(예, 4H-1,2,4-트리아졸일,1H-1,2,3-트리아졸일, 2H-1,2,3-트리아졸일등), 테트라졸일(예, 1H-테트라졸일, 2H-테트라졸일등)등; 1 내지 5개의 질소원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로시클릴 기, 예를들면, 인돌일, 이소인돌일, 인돌리진일, 벤즈이미다졸일, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸일, 벤조트리아졸일, 테트라졸로피리다진일(예, 테트라졸로[1,5-b]피리다진일등)등; 산소원자를 함유하는 불포화된 3 내지 6원의 헤테로모노환 기, 예를들면 피란일, 푸릴등; 황원자를 함유하는 불포화된 3 내지 6원의 헤테로모노환 기, 예를들면 티에닐등; 1 내지 2개의 산소원자 및 1 내지 3개의 질소원자를 함유되는 불포화된 3 내지 6원의 헤테로모노환 기, 예를들면 옥사졸일, 이속사졸일, 옥사디아졸일(예, 1,2,4-옥사디아졸일, 1,3,4-옥사디아졸일, 1,2,5-옥사디아졸일등)등; 1 내지 2개의 산소원자 및 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로시클릴 기(예, 벤즈옥사졸일, 벤즈옥사디아졸일등); 1 내지 2개의 황원자 및 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 불포화된 3 내지 6원의 헤테로모노환 기, 예를들면 티아졸일, 티아디아졸일(예, 1,2,4-티아디아졸일, 1,3,4-티아디아졸일, 1,2,5-티아디아졸일등)등; 1 내지 2개의 황원자 및 1 내지 3개의 질소원자를 함유하는 불포화된 축합 헤테로시클릴 기(예, 벤조티아졸일, 벤조티아디아졸일등)등을 들 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 헤테로시클릴 라디칼이 아릴 라디칼과 축합된 라디칼을 포함한다. 그러한 축합된 이환 라디칼의 예로는 벤조푸란, 벤조티오펜등을 들 수 있다. 상기 "헤테로시클릴기"는 알킬, 히드록실, 할로, 알콕시, 옥소, 아미노 및 알킬아미노와 같은 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있다. 용어 "알킬티오"는 2가의 황원자에 부착된 1 내지 약 10개의 탄소원자의 선형 또는 분지된 알킬라디칼을 함유하는 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 알킬티오 라디칼은 1 내지 6개의 탄소원자의 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬티오" 라디칼이다. 그러한 저급 알킬티오 라디칼의 예로는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 및 헥실티오이다. 용어 "알킬티오알킬"은 2가의 황원자를 통해 1 내지 약 10개의 탄소원자의 알킬 라디칼에 부착된 알킬티오 라디칼을 함유하는 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 알킬티오알킬 라디칼은 1 내지 6개의 탄소원자의 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬티오알킬" 라디칼이다. 그러한 저급 알킬티오알킬 라디칼의 예로는 메틸티오메틸을 들 수 있다. 용어 "알킬술피닐"은 2가의 -S(=O)- 라디칼에 부착된 1 내지 약 10개의 탄소원자의 선형 또는 분지된 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 알킬술피닐 라디칼은 1 내지 6개의 탄소원자의 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬술피닐" 라디칼이다. 그러한 저급 알킬술피닐 라디칼의 예로는 메틸술피닐, 에틸술피닐, 부틸술피닐 및 헥실술피닐을 들 수 있다. 용어 "술포닐"은 단독으로 사용되거나 또는 "알킬술포닐"과 같이 다른 용어와 함께 사용되든지 2가의 라디칼, -SO2-를 가리킨다. "알킬술포닐"은 알킬이 상기한 바와같은, 술포닐 라디칼에 부착된 알킬 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 알킬술포닐 라디칼은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 "저급 알킬술포닐" 라디칼이다. 그러한 저급 알킬술포닐 라디칼의 예로는 메틸술포닐, 에틸술포닐 및 프로필술포닐을 들 수 있다. "알킬술포닐"라디칼은 플루오로, 클로로 또는 브로모와 같은 한 개이상의 할로 원자로 더 치환되어 할로알킬술포닐 라디칼을 제공할 수 있다. 용어 "술파밀", "아미노술포닐" 및 "술폰아미딜"은 NH2O2S-를 가리킨다. 용어 "아실"은 유기산으로부터 히드록실을 제거한 후에 잔기에 의해 제공된 라디칼을 가리킨다. 그러한 아실 라디칼의 예로는 알칸오일 및 아로일 라디칼을 들 수 있다. 그러한 알칸오일 라디칼의 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥산오일과, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 만델산, 판토텐산, β-히드록시부티르산, 갈락타르산 및 갈락투론산에서 형성된 라디칼을 들 수 있다. 용어 "아로일"은 하기하는 바와같은 카르보닐 라디칼을 갖는 아릴 라디칼을 포함한다. 아로일의 예로는 벤조일, 나프토일, 페닐아세틸등을 들 수 있고, 상기 아로일중의 아릴은 p-히드록시벤조일 및 살리실릴에서와 같이 추가로 치환될 수 있다. 용어 "카르보닐"은 단독으로 또는 "알콕시카르보닐"과 같은 다른 용어와 사용되든지 -(C=O)-를 가리킨다. 용어 "카르복시" 또는 "카르복실"은 단독으로 또는 "카르복시알킬"과 같은 다른 용어와 사용되든지 -CO2H를 가리킨다. 용어 "카르복시알킬"은 카르복시 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 것은 하기하는 바와같은 저급 알킬 라디칼을 포함하는 "저급 카르복시알킬"이고, 알킬 라디칼상에서 할로로 추가로 치환될 수 있다. 그러한 저급 카르복시알킬 라디칼의 예로는 카르복시메틸, 카르복시에틸 및 카르복시프로필을 들 수 있다. 용어 "알콕시카르보닐"은 산소원자를 통해 카르보닐 라디칼에 부착된, 상기한 알콕시 라디칼 함유 라디칼을 의미한다. 보다 바람직한 것은 1 내지 6개의 탄소를 갖는 알킬 부분이 있는 "저급 알콕시카르보닐" 라디칼이다. 그러한 저급 알콕시카르보닐(에스테르) 라디칼의 예로는 치환 또는 비치환된 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐을 들 수 있다. 용어 "알킬카르보닐", "아릴카르보닐" 및 "아랄킬카르보닐"은 카르보닐 라디칼에 부착된 본문에서 정의된 알킬, 히드록시알킬, 아릴, 아릴알킬 및 아릴-히드록실알킬 라디칼을 갖는 라디칼을 포함한다. 그러한 라디칼의 예로는 치환 또는 비치환된 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 부틸카르보닐, 펜틸카르보닐, 히드록시메틸카르보닐, 히드록시에틸카르보닐, 페닐카르보닐, 벤질카르보닐 및 페닐(히드록시메틸)카르보닐을 들 수 있다. 용어 "카르복시알킬카르보닐"은 카르복시 라디칼로 치환된 알킬카르보닐 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 것은 상기한 저급 알킬 라디칼을 포함하는 "저급 카르복시알킬카르보닐"이고, 알킬 라디칼상에서 히드록실로 추가로 치환될 수 있다. 그러한 저급 카르복시알킬카르보닐 라디칼의 예로는 카르복시메틸카르보닐, 카르복시에틸카르보닐, 카르복시프로필카르보닐, HO2C(CHOH)4C(O)-, H02C(CHOH)2C(O)-, HO2C(CH2)(CHOH)C(O)- 및 HO2CCH2C(OH)(CO2H)C(O)- 를 들 수 있다. 용어 "카르복시알켄일카르보닐"은 말레산 및 푸마르산의 유도체를 포함한다. 그러한 카르복시알켄일카르보닐 라디칼의 예로는 (Z)-카르복시에텐일카르보닐 및 (E)-카르복시에텐일카르보닐을 들 수 있다. 용어 "아랄킬"은 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 페닐에틸 및 디페닐에틸과 같은 아릴-치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 상기 아랄킬에서의 아릴은 할로, 알킬, 알콕시, 할코알킬 및 할로알콕시로 추가로 치환될 수 있다. 용어벤질 및 페닐메틸은 상호교환가능하다. 용어 "헤테로시클릴알킬"은 피롤리딘일메틸과 같은 포화 및 부분 불포화된 헤테로시클릴-치환된 알킬 라디칼과, 피리딜메틸, 퀴놀릴메틸, 티에닐메틸, 푸릴에틸 및 퀴놀릴에틸과 같은 헤테로아릴-치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 상기 헤테로아랄킬에서의 헤테로아릴은 할로, 알킬, 알콕시, 할코알킬 및 할로알콕시로 추가로 치환될 수 있다. 용어 "아릴옥시"는 산소원자를 통해 다른 라디칼에 부착된 아릴 라디칼을 포함한다. 용어 "아릴티오"는 황원자에 부착된 아릴 라디칼을 포함한다. 용어 "아랄콕시"는 산소원자를 통해 다른 라디칼에 부착된 아랄킬 라디칼을 포함한다. 용어 "헤테로시클릴옥시"는 산소원자를 통해 다른 라디칼에 부착된 헤테로시클릴 라디칼을 포함한다. 용어 "아랄콕시알킬"은 산소원자를 통해 알킬 라디칼에 부착된 아랄콕시 라디칼을 포함한다. 용어 "아랄킬티오"는 황원자에 부착된 아랄킬 라디칼을 포함한다. 용어 "아랄킬티오알킬"은 황원자를 통해 알킬 라디칼에 부착된 아랄킬티오 라디칼을 포함한다. 용어 "아미노알킬"은 아미노 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 보다 바람직한 것은 "저급 아미노알킬" 라디칼이다. 그러한 라디칼의 예로는 아미노메틸, 아미노에틸등을 들 수 있다. 용어 "알킬아미노"는 한 개 또는 두 개의 알킬 라디칼로 치환된 아미노기를 나타낸다. 바람직한 것은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 알킬 부분이 있는 "저급 알킬아미노"라디칼이다. 적당한 저급 알킬아미노는 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노등과 같은 모노치환된 N-알킬아미노 또는 디치환된 N,N-알킬아미노일 수 있다. 용어 "아릴아미노"는 N-페닐아미노와 같은 한 개 또는 두 개의 아릴 라디칼로 치환된 아미노기를 나타낸다. "아릴아미노"는 라디칼의 아릴 고리부분상에서 더 치환될 수 있다. 용어 "아랄킬아미노"는 한 개 또는 두 개의 아랄킬 라디칼로 치환된 아미노기를 포함한다. 용어 "N-아릴아미노알킬" 및 "N-아릴-N-알킬-아미노알킬"은 각각 한 개의 아릴 라디칼 또는 한 개의 아릴 및 한 개의 알킬 라디칼로 치환된 아미노알킬기를 나타낸다. 그러한 라디칼의 예로는 N-페닐아미노메틸 및 N-페닐-N-메틸아미노메틸을 들 수 있다. 용어 "아미노카르보닐"은 식 -C(=O)NH2의 아미드기를 나타낸다. 용어 "알킬아미노카르보닐"은 아미노 질소원자상에서 한 개 또는 두 개의 알킬 라디칼로 치환된 아미노카르보닐기를 나타낸다. 바람직한 것은 "N-알킬아미노카르보닐" 및 "N,N-디알킬아미노카르보닐" 라디칼이다. 보다 바람직한 것은 상기한 저급 알킬 부분이 있는 "저급 N-알킬아미노 카르보닐" 및 "저급 N,N-디알킬아미노카르보닐" 라디칼이다. 용어 "알킬아미노알킬"은 아미노알킬 라디칼에 부착된 한 개이상의 알킬 라디칼을 갖는 라디칼을 포함한다. 용어 "아릴옥시알킬"은 2가의 산소원자를 통해 알킬 라디칼에 부착된 아릴 라디칼을 갖는 라디칼을 포함한다. 용어 "아릴티오알킬"은 2가의 황원자를 통해 알킬 라디칼에 부착된 아릴 라디칼을 갖는 라디칼을 포함한다. "아미노산 잔기"는 그것의 D 및 L 광학 이성질체 및 그것의 라세미 혼합물, 합성 아미노산 및 이들 자연 및 합성 아미노산의 유도체를 포함하는 자연발생 알파-, 베타- 및 감마-아미노 카르복실산중 어떤 것일 수 있다. 아미노산 잔기는 아미노산의 아미노 또는 산 작용기중 어느 한가지를 통해 결합된다. 본 발명에 포함될 수 있는 자연발생 아미노산은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루탐산, 글루타민,글리신, 히스티딘, 이소루신, 루신, 리신, 메티오닌, 오르니틴, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 시클로헥실알라닌, 트립토판, 티로신, 발린, β-알라닌 및 γ-아미노부티르산을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명에 포함될 수 있는 아미노산의 유도체는 산 에스테르 및 아미드를 포함하는 보호되고 변형된 카르복실산을 갖는 아미노산과, 보호된 아민, 그리고 알킬, 알콕시 및 할로 치환된 티로신 및 페닐알라닌을 포함하지만 여기에 한정되지 않는 치환된 페닐 고리를 포함하지만 여기에 한정되지 않는다.
본 발명은 적어도 한가지의 약학적으로 허용가능한 담체, 조제 또는 희석제와 연합하여 화학식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 약학적 조성물로 이루어진다.
또한 본 발명은 피험체의 염증 또는 염증 관련 장해를 치료하는 방법으로 이루어지고, 이 방법은 다음 화학식 I'의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 그러한 염증 또는 염증 관련 장해가 있거나 또는 이에 걸리기 쉬운 피험체를 치료하는 방법으로 이루어진다:
상기 화학식중 A는 부분 불포화된 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 시클로알켄일 및 아릴에서 선택된 고리 치환기이고, A는 알킬카르보닐, 포르밀, 할로, 알킬, 할로알킬, 옥소, 시아노, 니트로, 카르복실, 알콕시, 아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 카르복시알킬, 시아노알킬, 히드록시알킬, 할로알킬술포닐옥시, 알콕시알킬옥시알킬, 카르복시알콕시알킬, 시클로알킬알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로시클릴옥시, 알킬티오, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 시클로알켄일, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬, 알킬티오알킬, 아릴카르보닐, 아랄킬카르보닐, 아랄켄일, 알콕시알킬, 아릴티오알킬, 아릴옥시알킬, 아랄킬티오알킬, 아랄콕시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐알킬, 알킬아미노카르보닐, N-아릴아미노카르보닐, N-알킬-N-아릴아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐알킬, 알킬아미노, N-아릴아미노, N-아랄킬아미노, N-알킬-N-아랄킬아미노, N-알킬-N-아릴아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, N-아릴아미노알킬, N-아랄킬아미노알킬, N-알킬-N-아랄킬아미노알킬, N-알킬-N-아릴아미노알킬, 아릴옥시, 아랄콕시, 아릴티오, 아랄킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 알킬아미노술포닐, N-아릴아미노술포닐, 아릴술포닐 및 N-알킬-N-아릴아미노술포닐에서 선택된 한 개이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고; R1은 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알켄일 및 아릴에서 선택되고, R1은 알킬, 할로알킬, 시아노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 히드록실, 히드록시알킬, 할로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 니트로, 알콕시알킬, 알킬술피닐, 할로, 알콕시 및 알킬티오에서 선택된 한 개이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고; R2는 히드리도 및 알콕시카르보닐알킬에서 선택되고; R3은 알킬, 카르복시알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 알콕시카르보닐알킬카르보닐, 알콕시카르보닐카르보닐, 아미노산 잔기 및 알킬카르보닐아미노알킬카르보닐에서 선택된다.
또한 본 발명의 방법은 예방 치료법도 포함한다. 본 발명의 바람직한 방법은 주사기를 통해 화학식 I-화학식 III의 수용성 화합물을 투여하는 것이다.
또한 화학식 I의 화합물 부류에 포함되는 것은 그 입체이성질체이다. 본 발명의 화합물은 한 개이상의 비대칭 탄소원자를 가질 수 있고 광학 이성질체의 형태 뿐만 아니라 그것의 라세미 또는 비라세미 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 일부 화합물은 라세미 혼합물로 존재될 수 있고 이것은 또한 본 발명에 포함된다. 광학 이성질체는 종래의 방법에 따라 라세미 혼합물의 분리로, 예를들면 광학 활성인 산 또는 염기로 처리하여 부분입체이성질체 염을 형성하여 얻을 수 있다. 적당한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이고 다음에 부분입체이성질체의 혼합물을 결정화로 분리하고 나서 이들 염으로부터 광학활성인 염기를 유리시킨다. 광학 이성질체의 분리를 위한 상이한 방법은 거울상이성질체의 분리를 극대화하기 위해 최적으로 선택된 키랄 크로마토그래피 칼럼의 사용을 포함한다. 또 다른 이용가능한 방법은 화학식 I의 화합물에 대한 전구체의 아민 작용기를 활성 형태의 광학적으로 순수한 산 또는 광학적으로 순수한 이소시아네이트와 반응시켜 공유 부분입체이성질체 분자의 합성을 포함한다. 대안으로, 부분입체이성질체 유도체는 화학식 I의 화합물에 대한 전구체의 카르복실 작용기와 광학적으로 순수한 아민 염기를 반응시켜 제조될 수 있다. 합성된 부분입체이성질체는 크로마토그래피, 증류, 결정화또는 승화와 같은 종래의 방법으로 분리된 다음에 가수분해되어 거울상이성질체로 순수한 화합물이 될 수 있다. 화학식 I의 광학활성인 화합물은 광학활성인 출발물질을 사용함으로써 유사하게 얻을 수 있다. 이들 이성질체는 유리산, 유리염기, 에스테르 또는 염의 형태일 수 있다.
또한 화학식 I의 화합물 부류에 포함되는 것은 그것의 약학적으로 허용가능한 염이다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 알칼리금속염을 형성하고 유리산 또는 유리염기의 부가염을 형성하는데 통상 사용된다. 염의 성질은 중요하지 않지만, 단 약학적으로 허용가능해야 한다. 화학식 I의 화합물의 적당한 약학적으로 허용가능한 산부가염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 그러한 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산이다. 적당한 유기산은 유기산의 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아르지방족, 헤테로시클릴, 카르복실산 및 술폰산 종류에서 선택될 수 있고, 그 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 스테아르산, 살리실산, p-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(팜산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 톨루엔술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 술파닐산, 시클로헥실아미노술폰산, 알젠산, β-히드록시부티르산, 갈락타르산 및 갈락투론산이다. 화학식 I의 화합물의 적당한 약학적으로 허용가능함 염기 부가염은 금속염 및 유기염을 포함한다. 보다 바람직한 금속염은 적당한 알칼리금속(Ia족) 염, 알칼리토금속류(IIa족) 염 및 다른 생리적으로 허용가능한 금속을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 그러한 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연에서 제조될 수 있다. 바람직한 유기염은 트로메타민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인을 일부 포함하는, 3차 아민 및 4차 암모늄염에서 제조될 수 있다. 모든 이들 염은, 예를들면 적당한 산 또는 염기와 화학식 I-화학식 III의 화합물을 반응시켜 화학식 I-화학식 III의 대응하는 화합물로부터 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반 합성방법
본 발명의 시클로옥시게나제-2 저해제 프로드러그는 반응식 I-반응식 XVII의 다음 방법에 따라 합성될 수 있고, R1-R8 치환기는 더 지적되는 것을 제외하고 상기 화학식 I-화학식 III에서 정의된 바와같다.
합성 반응식 I은 참고로 본문에 포함되는 WO95/15316에 기재된 바와같이 시클로옥시게나제-2 저해제 화합물의 제조를 나타낸다. 단계 1에서, 케톤1을 염기, 바람직하게는 NaOMe 또는 NaH, 및 에스테르, 또는 에스테르 동등물로 처리하여 중간체 디케톤2(엔올 형태)를 형성하고 이것은 더 이상 정제하지 않고 사용한다. 단계 2에서, 무수 에탄올 또는 아세트산과 같은 무수 양성자 용매중의 디케톤2를 염산염 또는 환류하에서 치환된 히드라진의 유리염기로 처리하여 피라졸3및4의 혼합물을 얻는다. 재결정 또는 크로마토그래피로 통상 고체로서3을 얻는다. 유사한 피라졸은 참고로 본문에 포함되는 미국특허 제5,401,765호, 제5,434,178호,제4,146,721호, 제5,051,518호, 제5,134,142호 및 제4,914,121호에 기재된 방법으로 제조될 수 있다.
반응식 II는 케톤5로부터 미국특허 제5,486,534호에 기재된 시클로옥시게나제-2 저해제 피라졸8(식중 Ra는 히드리도 또는 알킬이다)을 형성하기 위한 4단계 방법을 나타낸다. 단계 1에서, 케톤5를 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드(LDA)와 같은 염기와 반응시켜 음이온을 형성한다. 단계 2에서, 이 음이온을 아세틸화 시약과 반응시켜 디케톤6을 얻는다. 단계 3에서, 디케톤6과 히드라진 또는 치환된 히드라진을 반응시켜 피라졸7을 얻는다. 단계 4에서, 피라졸7을 OXONER(칼륨 퍼옥시모노술페이트), 3-클로로퍼벤조산(MCPBA) 또는 과산화수소와 같은 산화 시약으로 산화시켜 원하는 3-(알킬술포닐)페닐-피라졸8및 5-(알킬술포닐)페닐-피라졸 이성질체의 혼합물을 얻는다. 술폰아미드9는 Huang 방법[Tet. Lett.,35, 7201-04 (1994)]에 의해서와 같이 제조될 수 있다.
대안으로, 디케톤6을 디메틸포름아미드와 같은 용매중의 수소화나트륨과 같은 염기로 처리하여 케톤5로부터 형성될 수 있고 니트릴과 더 반응시켜 아미노케톤을 형성할 수 있다. 아미노케톤을 산으로 처리하여 디케톤6을 형성한다. 유사한 피라졸은 참고로 본문에 포함되는 미국특허 제3,984,431호에 기재된 방법으로 제조될 수 있다.
시클로옥시게나제-2 저해제 디아릴/헤테로아릴 티오펜(T는 S이고, Rb는 알킬이다)은 참고로 본문에 포함되는 미국특허 제4,427,693호, 제4,302,461호, 제4,381,311호, 제4,590,205호 및 제4,820,827호, 및 PCT 서류 WO95/00501 및 WO94/15932에 기재된 방법으로 제조될 수 있다. 유사한 피롤(T는 N이다), 푸라논 및 푸란(T는 O이다)은 PCT 서류 WO95/00501 및 WO94/15932에 기재된 방법으로 제조될 수 있다.
시클로옥시게나제-2 저해제 디아릴/헤테로아릴 옥사졸은 참고로 본문에 포함되는 미국특허 제5,380,738호, 제3,743,656호, 제3,644,499호 및 제3,647,858호, 및 PCT 서류 WO95/00501 및 WO94/27980에 기재된 방법으로 제조될 수 있다.
시클로옥시게나제-2 저해제 디아릴/헤테로아릴 이속사졸은 참고로 본문에 포함되는 PCT 출원 일련번호 US96/01869, PCT 서류 WO92/05162 및 WO92/19604, 및 유럽공보 EP 26928에 기재된 방법으로 제조될 수 있다. 술폰아미드27은 2단계 방법에서 수화된 이속사졸26으로부터 형성될 수 있다. 먼저, 수화된 이속사졸26을 2 또는 3당량의 클로로술폰산으로 약 0℃에서 처리하여 대응하는 염화술포닐을 형성한다. 단계 2에서, 이렇게 형성된 염화술포닐을 농 암모니아로 처리하여 술폰아미드 유도체27를 얻는다.
반응식 VI은 시클로옥시게나제-2 저해제 이미다졸33의 3단계 제조를 나타낸다. 단계 1에서, 톨루엔, 벤젠 및 크실렌과 같은 불활성 용매의 존재하에서 트리메틸알루미늄, 트리에틸알루미늄, 디메틸알루미늄 클로라이드, 디에틸알루미늄 클로라이드와 같은 알킬알루미늄 시약의 존재하에서 1차 페닐아민29를 치환된 니트릴(R1CN)28과 반응시켜 아미딘30을 얻는다. 단계 2에서, N,N'-디이소프로필에틸아민과 같은 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 중탄산칼륨 또는 장해 3차 아민과 같은 염기의 존재하에서 2-할로케톤(X는 Br 또는 Cl이다)과 아미딘30을 반응시켜 4,5-디히드로이미다졸31(Rb는 알킬이다)을 얻는다. 이 반응에 적당한 몇몇 용매는 이소프로판올, 아세톤 및 디메틸포름아미드이다. 반응은 약 20℃ 내지 약 90℃의 온도에서 시행될 수 있다. 단계 3에서, 4,5-디히드로이미다졸31은 4-톨루엔술폰산 또는 무기산과 같은 산 촉매의 존재하에서 탈수되어 본 발명의 1,2-디치환 이미다졸32를 형성할 수 있다. 이 탈수단계에 적당한 용매는, 예를들면 톨루엔, 크실렌 및 벤젠이다. 트리플루오로아세트산은 이 탈수단계에 대해 용매 및 촉매로서 사용될 수 있다. 술폰아미드33은 Huang 방법[Tet. Lett.,35, 7201-04(1994)]에 의해서와 같이 제조될 수 있다.
어떤 경우에서(예, R=메틸 또는 페닐) 중간체31은 쉽게 분리될 수 없다. 상기한 조건하에서 반응을 진행시켜 표적화 이미다졸을 바로 얻는다.
유사하게, 이미다졸은 위치 2에서 부착된 술포닐페닐 부분 및 위치 1에서 질소원자에 부착된 R1을 갖도록 제조될 수 있다. 디아릴/헤테로아릴 이미다졸은 참고로 본문에 포함되는 미국특허 제4,822,805호 및 PCT 서류 WO 93/14082 및 WO 96/03388에 기재된 방법으로 제조될 수 있다.
이미다졸 시클로옥시게나제-2 저해제 화합물41은 반응식 VII에 나타낸 순서에 따라 합성될 수 있다. 알데히드34는 요오드화아연(ZnI2) 또는 시안화칼륨(KCN)과 같은 촉매의 존재하에서 시안화트리메틸실릴(TMSCN)과 같은 시안화트리알킬실릴과의 반응으로 보호된 시아노히드린35로 전환될 수 있다. 시아노히드린35와 강염기를 반응시킨 다음에 벤즈알데히드36으로 처리하고 산 및 염기 둘다로 처리를 하는 작업상 순서로 벤조인37을 얻는다. 이 반응에 적당한 강염기의 예는 리튬 디이소프로필아미드(LDA) 및 리튬 헥사메틸디실라잔이다. 벤조인37은 산화비스무트 또는 이산화망간과 같은 적당한 산화제와의 반응에 의해 또는 디메틸술폭시드(DMSO) 및 무수 트리플루오로아세트산을 사용하는 Swern 산화에 의해 벤질38로 전환될 수 있다. 벤질38은 시아노히드린35의 음이온과 치환된 벤조산 할라이드를 반응시켜 바로 얻을 수 있다. 화합물37및38은 본 기술분야에서의 숙련자에 의해 공지되고Advances in Heterocyclic Chemistry,12, 104 (1970)에서 M. R. Grimmett, "Advances in Imidazole Chemistry"로 기재된 화학적 방법에 따라 이미다졸39로 전환되기 위한 중간체로 사용될 수 있다.38의 이미다졸39로의 전환은 아세트산중의 적당한 알데히드(RCHO) 및 아세트산암모늄의 반응으로 시행된다. 벤조인37은 포름아미드와의 반응으로 이미다졸39로 전환될 수 있다. 또한, 벤조인37은 먼저 적당한 아실기(RCO-)로 아실화되고 나서 수산화암모늄으로 처리됨으로써 이미다졸로 전환될 수 있다. 본 기술분야의 숙련자는 술피드의 술폰으로의 산화가 화합물36으로 개시하고 예를들면 아세트산중의 과산화수소, m-클로로퍼옥시벤조산(MCPBA) 및 칼륨 퍼옥시모노술페이트(OXONER)와 같은 시약을 사용하여 이미다졸39의 산화를 포함하는 방법을 따라 언제든지 시행될 수 있다. 술폰아미드41은 Huang 방법[Tet. Lett.,35, 7201-04 (1994)]과 같이 제조될 수 있다.
디아릴/헤테로아릴 이미다졸은 참고로 본문에 포함되는 미국특허 제3,707,475호, 제4,686,231호, 제4,503,065호, 제4,472,422호, 제4,372,964호, 제4,576,958호, 제3,901,908호, PCT 출원 일련번호 US95/09505, 유럽공보 EP 372,445 및 PCT 서류 WO 95/00501에 기재된 방법으로 제조될 수 있다.
디아릴/헤테로아릴 시클로펜텐 시클로옥시게나제-2 저해제는 참고로 본문에 포함되는 미국특허 제5,344,991호 및 PCT 서류 WO 95/00501에 기재된 방법으로 제조될 수 있다.
유사하게, 합성 반응식 IX는 2-브로모-비페닐 중간체49(합성반응식 VIII에 기재된 바와 유사하게 제조) 및 적당히 치환된 페닐보론산으로부터 1,2-디아릴벤젠 시클로옥시게나제-2 저해제51의 제조방법을 나타낸다. Suzuki et al.[Synth. Commun.,11, 513 (1981)]에 의해 전개된 바와 유사한 커플링 방법을 사용하여 중간체49를 Pd0촉매, 예를들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 및 2M 탄산나트륨의 존재하 환류하에서 톨루엔/에탄올중의 보론산과 반응시켜 본 발명의 대응하는 1,2-디아릴벤젠 항염증제50을 얻는다. 술폰아미드51은 Huang 방법[Tet. Lett.,35, 7201-04 (1994)]에서와 같이 제조될 수 있다. 그러한 터페닐 화합물은 참고로 포함되는 미국출원 일련번호 08/346,433호에 기재된 방법으로 제조될 수 있다.
디아릴/헤테로아릴 티아졸 시클로옥시게나제-2 저해제는 참고로 포함되는 미국특허 제4,051,250호, 제4,632,930호, 유럽 서류 EP 592,664호 및 PCT 서류 WO 96/03392 및 WO 95/00501에 기재된 방법으로 제조될 수 있다. 이소티아졸은 PCT 서류 WO 95/00501에 기재된 대로 제조될 수 있다.
디아릴/헤테로아릴 피리딘 시클로옥시게나제-2 저해제는 참고로 포함되는 미국특허 제5,169,857호, 제4,011,328호, 제4,533,666호, PCT 출원일련번호 US96/01110 및 PCT 출원일련번호 US 96/01111에 기재된 방법으로 제조될 수 있다.
합성 반응식 XI은 아실화 술폰아미드57의 제조방법을 나타낸다. 이 방법은 테트라히드로푸란(THF)과 같은 적당한 용매 및 염기의 존재하에서 비치환 술폰아미드56을 무수물, 산 염화물, 아실 이미다졸 또는 활성 에스테르와 같은 적당한 아실화제로 처리하여 아실화 술폰아미드57을 얻는다. 다음에 생성물57을 크로마토그래피 또는 결정화로 분리할 수 있다.
합성 반응식 XII는 대응염 형태57의 제조방법을 나타낸다.57을 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘등과 같은 적당한 강염기로 처리하여 대응염 형태58을 생성한다. 각종 용매는 첨가한 강염기와 반응하지 않는 한 사용될 수 있으며 에탄올 및 테트라히드로푸란과 같은 용매가 바람직하다.
합성 반응식 XIII는 치환된 술폰아미드60의 제조에 사용된 방법을 나타낸다. 이 단계는 적당한 염화술포닐59를 아민으로 처리하여 치환된 술폰아미드59를 생성하는 것을 포함한다. 아민은 1차 아민(R3NH2) 또는 2차 아민(R3R2NH)중 어느 한가지일 수 있다. 반응은 일반적으로 첨가한 염기의 존재하에서 시행된다. 또한 반응은 과잉량의 아민의 존재하에서 시행될 수 있다. 과잉량의 아민의 조건하에서 아민은 친핵체 및 염기 둘다로 작용한다.
합성 반응식 XIV는 N-치환된 아실 술폰아미드61의 합성에 사용된 방법을 나타낸다. 이 방법은 아실화 술폰아미드58의 염을 알킬할라이드(R2-X)로 처리하여 대응하는 N-알킬화 아실 술폰아미드61을 생성하는 것을 포함한다. 이 공정은 넓은 배열의 친전자체로 각종 용매중에서 시행될 수 있다.
합성 반응식 XV는 일정한 N-아실화 술폰아미드57의 합성에 사용된 방법을 나타낸다. 이 방법은 3차 아민 염기의 존재하에서 술폰아미드56을 과잉량의 무수물, 산 염화물 또는 염화카르바모일로 처리하여 대응하는 비스(N-아실화)술폰아미드62를 얻는 것을 포함한다. 다음에 비스(N-아실화)술폰아미드62를 2당량의 수산화나트륨과 같은 강염기로 처리하여 나트륨염58을 얻는다.
합성 반응식 XVI는 일정한 N-알킬화 피롤 술폰아미드의 합성에 사용된 방법을 나타낸다. 알코올65는 문헌(J. Org. Chem.57, 2195,1992) 방법을 수행하여 합성된다. 알코올65는 염화메틸렌 또는 DMSO와 같은 적당한 용매중에서 염화옥살릴로 처리하여 산화된다. 그리나드 시약을 첨가하여 알코올67을 생성한다. 피리디늄 클로로크로메이트로 산화시켜 케톤68을 얻는다. p-톨루엔술폰산의 존재하에서 [(N-치환 아미노)술포닐]벤젠아민으로 축합하여 치환된 피롤 술폰아미드69를 얻는다.
합성 반응식 XVII는 아실화 이속사졸 술폰아미드71의 제조방법을 나타낸다. 이 단계는 비치환 술폰아미드70을 무수물, 산 염화물, 아실 이미다졸 또는 활성 에스테르와 같은 적당한 아실화제로 처리하여 아실화 술폰아미드71을 얻는 것을 포함한다. 생성물71은 크로마토그래피 또는 결정화로 분리될 수 있다.
다음 실시예는 화학식 I-화학식 III의 화합물의 제조방법의 상세한 설명은 포함한다. 이들 상세한 설명은 본 범위내에 있고, 본 발명의 일부를 형성하는 상기한 일반 합성 방법을 예시하는데 사용된다. 이들 상세한 설명은 단지 예시의 목적으로 존재하며 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다. 다르게 지적되지 않는한 모든 부는 중량부이고 온도는 섭씨 온도이다. 모든 화합물은 그 할당된 구조와 일치하는 NMR 스펙트럼을 나타냈다.
다음 약기를 사용한다:
HCl - 염산염
DMSO - 디메틸술폭시드
DMSOd6- 중수소화 디메틸술폭시드
CDCl3- 중수소화 클로로포름
MgSO4- 황산마그네슘
NaHCO3- 중탄산나트륨
KHSO4- 황산수소칼륨
DMF - 디메틸포름아미드
NaOH - 수산화나트륨
BOC -tert-부틸옥시카르보닐
CD3OD - 중수소화 메탄올
EtOH - 에탄올
LiOH - 수산화리튬
CH2Cl2- 염화메틸렌
h - 시간
hr - 시간
min - 분
THF - 테트라히드로푸란
TLC - 박층 크로마트그래피
Et3N - 트리에틸아민
DBU-1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔
DMAP-4-디메틸아미노피리딘
실시예 1
N-[[4-[2-(3-피리딘일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드
4-[2-(피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드(0.5g, 1.36mmol), 무수 아세트산(0.42g, 4.1mmol), 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) (0.083g, 0.68mmol) 및 트리에틸아민(0.17g, 1.6mmol)의 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 50mL로 희석하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공하에서 농축하고 잔사를 아세트산에틸 및 헥산으로부터 재결정하여 무색 고체로서 N-[[4-[2-(3-피리딘일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드 0.5g(90%)을 얻었다: 융점(DSC): 244-246℃. C17H13F3N4O3S에 대한 분석 이론치: C, 49.76; H, 3.19; N, 13.65; S, 7.81. 실측치: C, 49.66; H, 3.06; N, 13.53; S, 8.11
실시예 2
N-[[4-[2-(3-피리딘일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염
무수 에탄올 10mL중의 N-[[4-[2-(3-피리딘일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드(실시예 1) (0.41g, 1.0mmol)의 현탁액에 에탄올 0.4mL중의 수산화나트륨(0.04g, 1.0mmol) 용액을 가하였다. 이 혼합물을 10분동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고 잔사를 고진공하에서 건조시켜 백색 분말로서 N-[[4-[2-(3-피리딘일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염 0.33g(76%)을 얻었다: 융점(DSC): 291℃(분해). C17H12F3N4O3SNa·0.5H2O에 대한 분석 이론치: C, 46.26; H, 2.97; N, 12.69; S, 7.26. 실측치: C, 45.88; H, 3.02; N, 11.69; S, 7.13
실시예 3
N-[[4-[2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드
4-[2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드(0.5g, 1.3mmol), 무수 아세트산(0.40g, 3.9mmol), DMAP(0.09g, 0.7mmol) 및 트리에틸아민(0.16g, 1.6mmol)의 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 50mL로 희석하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공하에서 농축하고 잔사를 아세트산에틸 및 헥산으로부터 재결정하여 무색 고체로서 N-[[4-[2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드 0.4g(72%)을 얻었다: 융점(DSC): 268-270℃. C18H15F3N4O3S에 대한 분석 이론치: C, 50.94; H, 3.56; N, 13.20; S, 7.56. 실측치: C, 50.68; H, 3.47; N, 12.53; S, 7.43
실시예 4
N-[[4-[2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염
무수 에탄올 5mL중의 N-[[4-[2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드(실시예 3) (0.25g, 0.6mmol)의 현탁액에 에탄올 0.4mL중의 수산화나트륨(0.024g, 0.6mmol) 용액을 가하였다. 이 혼합물을 10분동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고 잔사를 고진공하에서 건조시켜 백색 분말로서 N-[[4-[2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸) -1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염 0.25g(95%)을 얻었다:
융점(DSC): 278-281℃. C18H14F3N4O3SNa·1.0H2O에 대한 분석 이론치: C, 46.55; H, 3.47; N, 12.06; S, 6.90. 실측치: C, 46.35; H, 3.19; N, 11.79; S, 6.52.
실시예 5
N-[[4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드
4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드(0.5g, 1.3mmol), 무수 아세트산(0.40g, 3.9mmol), DMAP(0.09g, 0.7mmol) 및 트리에틸아민(0.16g, 1.6mmol)의 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 50mL로 희석하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공하에서 농축하고잔사를 아세트산에틸 및 헥산으로부터 재결정하여 무색 고체로서 N-[[4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드 0.55g(99%)을 얻었다: 융점(DSC): 243-245℃. C18H15F3N4O3S에 대한 분석 이론치: C, 50.94; H, 3.56; N, 13.20; S, 7.56. 실측치: C, 50.64; H, 3.43; N, 12.64; S, 7.37.
실시예 6
N-[[4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염
무수 에탄올 7.5mL 중의 N-[[4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드(실시예 5)(0.35g, 0.83mmol)의 현탁액에 에탄올 0.83mL중의 수산화나트륨(0.033g, 0.83mmol) 용액을 가하였다. 이 혼합물을 10분동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고 잔사를 고진공하에서 건조시켜 백색 분말로서 N-[[4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염 0.37g(99%)을 얻었다: 융점(DSC): 313℃(분해). C18H14F3N4O3SNa·0.75 H2O에 대한 분석 이론치: C, 47.01; H, 3.40; N, 12.18; S, 6.97. 실측치: C, 47.51; H, 3.71; N, 11.70; S,6.51.
실시예 7
N-[[4-[2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]부탄아미드
4-[2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드(0.5g, 1.3mmol), 무수 부티르산(0.62g, 3.9mmol), DMAP(0.09g, 0.7mmol) 및 트리에틸아민(0.16g, 1.6mmol)의 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 50mL로 희석하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공하에서 농축하고 잔사를 아세트산에틸 및 헥산으로부터 재결정하여 무색 고체로서 N-[[4-[2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]부탄아미드 0.50g(85%)을 얻었다: 융점(DSC): 203-204℃. C20H19F3N4O3S에 대한 분석 이론치: C, 53.09; H, 4.23; N, 12.38; S, 7.09. 실측치: C, 52.73; H, 4.21; N, 11.79; S, 7.00.
실시예 8
N-[[4-[2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]부탄아미드, 나트륨염
무수 에탄올 5mL중의 N-[[4-[2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]부탄아미드(실시예 7) (0.31g, 0.68mmol)의 현탁액에 에탄올 0.68mL중의 수산화나트륨(0.028g, 0.68mmol) 용액을 가하였다. 이 혼합물을 10분동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고 잔사를 고진공하에서 건조시켜 백색 분말로서 N-[[4-[2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]부탄아미드, 나트륨염 0.28g(87%)을 얻었다: 융점(DSC): 303℃(분해). C20H18F3N4O3SNa·1.0H2O에 대한 분석 이론치: C, 48.78; H, 4.09; N, 11.38; S, 6.51. 실측치: C, 47.90; H, 3.67; N, 11.38; S, 6.06.
실시예 9
N-[[4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]부탄아미드
4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드(0.5g, 1.3mmol), 무수 부티르산(0.62g, 3.9mmol), DMAP(0.09g, 0.7mmol) 및 트리에틸아민(0.16g, 1.6mmol)의 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 50mL로 희석하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공하에서 농축하고 잔사를 아세트산에틸 및 헥산으로부터 재결정하여 무색 고체로서 N-[[4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]부탄아미드 0.49g(84%)을 얻었다: 융점(DSC): 250-252℃. C20H19F3N4O3S에 대한 분석 이론치: C, 53.09; H, 4.23; N, 12.38; S, 7.09. 실측치: C, 52.97; H, 4.21; N, 11.07; S, 7.11.
실시예 10
N-[[4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]부탄아미드, 나트륨염
무수 에탄올 5mL중의 N-[[4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]부탄아미드(실시예 9) (0.3g, 0.66mmol)의 현탁액에 에탄올 0.66mL중의 수산화나트륨(0.027g, 0.66mmol) 용액을 가하였다. 이 혼합물을 10분동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고 잔사를 고진공하에서 건조시켜 백색 분말로서 N-[[4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]부탄아미드, 나트륨염 0.26g(83%)을 얻었다: 융점(DSC): 320℃(분해). C20H18F3N4O3SNa에 대한 분석 이론치: C, 50.63; H, 3.82; N, 11.81; S, 6.76. 실측치: C, 49.85; H, 3.78; N, 11.51; S, 6.32.
실시예 11
N-[[4-[2-(3-클로로-5-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드
아세트산 1.5mL중의 4-[2-(3-클로로-5-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드(0.30g, 0.72mmol)의 현탁액에 염화아세틸 1.5mL를 실온에서 가하였다. 이 혼합물을 5시간동안 환류하에서 가열하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고 잔사를 에테르로 처리하여 백색 고체로서 N-[[4-[2-(3-클로로-5-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드 0.23g(70%)을 얻었다: 융점(DSC): 232-235℃. C19H15ClF3N3O3S에 대한 분석 이론치: C, 49.84; H, 3.30; N, 9.18; S, 7.00. 실측치: C, 49.72; H, 3.48; N, 8.81; S, 7.18.
실시예 12
N-[[4-[2-(3-클로로-5-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염
무수 에탄올 3mL 중의 N-[[4-[2-(3-클로로-5-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드(실시예 11)(0.1g, 0.22mmol)의 현탁액에 에탄올 2mL중의 수산화나트륨(0.0088g, 0.22mmol) 용액을 가하였다. 이 혼합물을 10분동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고 잔사를 고진공하에서 건조시켜 백색 분말로서 N-[[4-[2-(3-클로로-5-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염 0.09g(85%)을 얻었다: 융점(DSC): 320℃(분해). C19H14ClF3N3O3SNa에 대한 분석 이론치: C, 47.56; H, 2.94; N, 8.76; S, 6.68. 실측치: C, 46.89; H, 3.02; N, 8.27; S, 6.03.
실시예 13
N-[[4-[3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드
무수 아세트산(1.01g, 9.39mmol) 및 트리에틸아민(0.401g, 3.97mmol)을 건조 테트라히드로푸란중의 4-[5-메틸-3-(3-플루오로페닐)이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드 (1.10g, 3.31mmol) 및 N,N-디메틸피리딘(0.202g) 용액에 가하였다. 실온에서 18시간동안 교반한 후에 반응 혼합물을 농축하였다. 잔사를 아세트산에틸에 용해하고 연속적으로 1N 염산 및 염수로 세척하고 무수 MgSO4상에서 건조시키고 농축하여 결정 생성물로서 원하는 생성물 1.0g(81%)을 얻었다: 융점 144-145℃.1H NMR(CDCl3) 8.00(d, 2H, J=7.3Hz), 7.30-7.27(m, 4H), 7.10-7.06(m, 3H), 2.46(s, 3H), 1.99(s, 3H). C18H15FN2O4S에 대한 분석 이론치: C, 57.75; H, 4.04; N, 7.48. 실측치: C, 57.84; H, 4.06; N, 7.49.
실시예 14
N-[[4-[3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염
에탄올중의 N-[[4-[3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드 (실시예 13) (0.312g, 0.83mmol) 및 수산화나트륨(0.33mL, 2.5N)의 혼합물을 농축건조시켰다. 잔사를 에탄올로 희석하고 다시 농축하였다. 잔사를 진공하에서 건조시켜 결정 생성물 0.32g(97%)을 얻었다: 융점 112-131℃.1H NMR(D2O/300 MHz) 7.64(d, 2H, J=8.3Hz), 7.21-6.91(m, 6H), 2.27(s, 3H), 1.78(s, 3H). C18H14FN2O4SNa·0.5H2O에 대한 분석 이론치: C, 53.28; H, 3.73; N, 6.80. 실측치: C, 53.57; H, 3.73; N, 6.80.
다음 화합물들(실시예 15-67)은 적당한 술폰아미드 및 무수물을 치환하여 실시예 13-14에 예시된 방법과 유사하게 하여 얻었다.
실시예 15
2-메틸-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]프로판아미드
융점 115.0-115.6℃.1H NMR(CDCl3/300 MHz) 8.43(brs, 1H), 8.04(d, 2H, J=8.4Hz), 7.40-7.31(m, 7H), 2.50(s, 3H), 2.45(sept, 1H, J=6.9Hz), 1.12(d, 6H, J=6.9Hz). FABLRMS m/z 385(M+H). FABHRMS m/z 385.1222(M+H, C20H21N2O4S 이론치 385.1245). C20H20N2O4S에 대한 분석 이론치: C, 62.48; H, 5.24; N, 7.29. 실측치: C, 62.55; H, 5.24; N, 7.21.
실시예 16
2-메틸-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]프로판아미드, 나트륨염
융점>300℃.1H NMR(DMSO-d 6 /300 MHz) 7.71(d, 2H, J=8.1Hz), 7.43-7.24(m,5H), 7.19(d, 2H, J=8.1Hz), 2.44(s, 3H), 2.15(sept, 1H, J=6.9Hz), 0.89(d, 6H, J=6.9Hz). FABLRMS m/z 407(M+H). FABHRMS m/z 407.1053(M+H, C20H21N2O4SNa 이론치 407.1041). C20H19N2O4SNa에 대한 분석 이론치: C, 59.10; H, 4.71; N, 6.89. 실측치: C, 58.98; H, 4.68; N, 6.94.
실시예 17
N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]프로판아미드
융점 148.9-151.0℃.1H NMR(CDCl3/300 MHz) 8.60(brs, 1H), 8.04(d, 2H, J=8.7Hz), 7.38-7.31(m, 7H), 2.50(s, 3H), 2.32(q, 2H, J=7.2Hz), 1.10(t, 3H, J=7.2Hz). FABLRMS m/z 371(M+H). FABHRMS m/z 371.1049(M+H), 이론치 371.1066. C19H18N2O4S에 대한 분석 이론치: C, 61.61; H, 4.90; N, 7.56. 실측치: C, 61.52; H, 4.92; N, 7.53.
실시예 18
N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]프로판아미드, 나트륨염
융점 271.5-272.7℃.1H NMR(D2O/300 MHz) 7.57(d, 2H, J=8.4Hz), 7.30-6.90(m, 7H), 2.12(s, 3H), 2.00(q, 2H, J=7.8Hz), 0.83(t, 3H, J=7.8Hz). FABLRMS m/z 393(M+H). C19H17N2O4SNa에 대한 분석 이론치: C, 58.61; H, 4.37; N, 7.14. 실측치: C, 57.92; H, 4.53; N, 6.95.
실시예 19
N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]벤즈아미드
융점 208.8-210.2℃.1H NMR(CDCl3/300 MHz) 9.05(brs, 1H), 8.14(d, 2H, J=8.5Hz), 7.82(d, 2H, J=7.5Hz), 7.59(dd, 1H, J=7.3, 7.5Hz), 7.49-7.30(m, 9H), 2.50(s, 3H). FABLRMS m/z 419(M+H). FABHRMS m/z 419.1083(M+H, 이론치 419.1066).C23H18N2O4S에 대한 분석 이론치: C, 66.02; H, 4.34; N, 6.69. 실측치: C, 65.95; H, 4.40; N, 6.69.
실시예 20
N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]벤즈아미드, 나트륨염
융점 288.2-291.2℃.1H NMR(DMSO-d6/300 MHz) 7.90(d, 2H, J=8.1Hz), 7.83(d, 2H, J=8.4Hz), 7.44-7.23(m, 8H), 7.22(d, 2H, J=8.4Hz), 2.44(s, 3H). FABLRMS m/z 441(M+H). FABHRMS m/z 441.0898(M+H, 이론치 441.0885). C23H17N2O4SNa에 대한 분석 이론치: C, 62.72; H, 3.89; N, 6.36. 실측치: C, 62.53; H, 4.06; N, 6.17.
실시예 21
2,2-디메틸-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]프로판아미드
융점 190.5-191.1℃.1H NMR(CDCl3/300 MHz) 8.20(brs, 1H), 8.04(d, 2H, J=8.5Hz), 7.39-7.30(m, 7H), 2.51(s, 3H), 1.10(s, 9H). FABLRMS m/z 399(M+H). FABHRMS m/z 399.1388(M+H, 이론치 399.1379). C21H22N2O4S에 대한 분석 이론치: C, 63.30; H, 5.56; N, 7.03. 실측치: C, 63.45; H, 5.53; N, 7.08.
실시예 22
2,2-디메틸-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]프로판아미드,나트륨염
융점>300℃.1H NMR(DMSO-d 6 /300 MHz) 7.68(d, 2H, J=8.1Hz), 7.42-7.31(m, 5H), 7.18(d, 2H, J=8.1Hz), 2.44(s, 3H), 0.96(s, 9H). FABLRMS m/z 421(M+H). FABHRMS m/z 421.1196(M+H, 이론치 421.1198). C21H21N2O4SNa에 대한 분석 이론치: C, 59.99; H, 5.03; N, 6.66. 실측치: C, 59.83; H, 5.08; N, 6.58.
실시예 23
메틸 4-[[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아미노]-4-옥소부타노에이트
융점 114.9-117.7℃.1H NMR(CDCl3/300 MHz) 8.70(brs, 1H), 8.04(d, 2H, J=8.4Hz), 7.38-7.26(m, 7H), 3.66(s, 3H), 2.67-2.57(m, 4H), 2.50(s, 3H), 1.10(s, 9H). FABLRMS m/z 429(M+H). FABHRMS m/z 429.1102(M+H, 이론치 429.1120). C21H20N2O6S에 대한 분석 이론치: C, 58.87; H, 4.70; N, 6.54. 실측치: C, 58.61; H, 4.77; N, 6.44.
실시예 24
N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]부탄아미드
융점 173.2℃.1H NMR(CDCl3/300 MHz) 8.55(brs, 1H), 8.05(d, 2H,J=8.7Hz), 7.40-7.29(m, 7H), 2.50(s, 3H), 2.86(t, 2H, J=7.2Hz), 1.61(sext, 2H, J=7.2Hz), 0.88(t, 3H, J=7.2Hz). FABLRMS m/z 391(M+Li). FABHRMS m/z 385.1224(M+H, 이론치 385.1222). C20H20N2O4S에 대한 분석 이론치: C, 62.48; H, 5.24; N, 7.29. 실측치: C, 62.37; H, 5.28; N, 7.22.
실시예 25
N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]부탄아미드, 나트륨염
융점 273.5-277.7℃.1H NMR(D2O/300 MHz) 7.54(d, 2H, J=8.4Hz), 7.13-6.73(m, 7H), 2.06(s, 3H), 1.94(t, 2H, J=7.2Hz), 1.27(sext, 2H, J=7.2Hz), 0.55(t, 3H, J=7.2Hz). FABLRMS m/z 407(M+H). FABHRMS m/z 407.1065(M+H, 이론치 407.1041). C20H19N2O4SNa에 대한 분석 이론치: C, 59.10; H, 4.71; N, 6.89. 실측치: C, 58.91; H, 4.77; N, 6.80.
실시예 26
N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]펜탄아미드
융점 134.1-136.5℃.1H NMR(CDCl3/300 MHz) 8.58(brs, 1H), 8.04(d, 2H, J=8.6Hz), 7.40-7.31(m, 7H), 2.50(s, 3H), 2.28(t, 2H, J=7.5Hz), 1.56(pent, 2H, J=7.5Hz), 1.27(sext, 2H, J=7.5Hz), 0.85(t, 3H, J=7.5Hz). FABLRMS m/z 399(M+H). FABHRMS m/z 399.1286(M, 이론치 399.1300). C21H22N2O4S에 대한 분석 이론치: C, 63.30; H, 5.56; N, 7.03. 실측치: C, 63.25; H, 5.63; N, 9.69.
실시예 27
N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]펜탄아미드, 나트륨염
융점 264.7℃.1H NMR(DMSO-d 6 /300 MHz) 7.71(d, 2H, J=8.1Hz), 7.43-7.32(m, 5H), 7.18(d, 2H, J=8.1Hz), 2.43(s, 3H), 1.90(t, 2H, J=7.5Hz),1.35(pent, 2H, J=7.5Hz), 1.17(sext, 2H, J=7.5Hz), 0.78(t, 3H, J=7.5Hz). FABLRMS m/z 421(M+H). C21H21N2O4SNa에 대한 분석 이론치: C, 59.99; H, 5.03; N, 6.66. 실측치: C, 59.85; H, 5.08; N, 6.62.
실시예 28
N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]헥산아미드
1H NMR(CDCl3/300 MHz) 8.50(brs, 1H), 8.04(d, 2H, J=8.4Hz), 7.40-7.30(m, 7H), 2.50(s, 3H), 2.27(t, 2H, J=7.2Hz), 1.58(pent, 2H, J=7.2Hz), 1.27-1.19(m, 4H), 0.84(t, 3H, J=7.2Hz). FABLRMS m/z 413(M+H). FABHRMS m/z 413.1517(M+H, 이론치 413.1535). C22H24N2O4S에 대한 분석 이론치: C, 64.06; H, 5.86; N, 6.79. 실측치: C, 64.04; H, 5.85; N, 6.70.
실시예 29
3-메톡시-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]프로판아미드
융점 139.7-140.9℃.1H NMR(CDCl3/300 MHz) 9.34(brs, 1H), 8.05(d, 2H, J=8.5Hz), 7.37(m, 7H), 3.62(t, 2H, J=5.5Hz), 3.43(s, 3H), 2.54(t, 2H, J=5.5Hz), 2.51(s, 3H). FABHRMS m/z 400.1071(M+, C20H20N2O5S 이론치 400.1093).
실시예 30
3-메톡시-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]프로판아미드, 나트륨염
융점 240.7-243.2℃.1H NMR(D2O/300 MHz) 7.63(d, 2H, J=8.5Hz), 7.33(m, 1H), 7.20(m, 4H), 7.16(d, 2H, J=8.5Hz), 3.49(t, 2H, J=6.2Hz), 3.11(s, 3H), 2.29(s와 t가 겹침, 5H, J=6.2Hz). FABHRMS m/z 429.1074(M+Li, C20H19N2O5SNaLi 이론치 429.1072).
실시예 31
2-에톡시-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아세트아미드
융점 131.3-132.2℃.1H NMR(CDCl3/300 MHz) 8.98(brs, 1H), 8.08(d, 2H, J=8.7Hz), 7.37(m, 7H), 3.95(s, 2H), 3.58(q, 2H, J=7.0Hz), 2.51(s, 3H), 1.26(t, 3H, J=7.0Hz). FABHRMS m/z 400.1093(M+), C20H20N2O5S 이론치 400.1072.
실시예 32
2-에톡시-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염
융점 207.2-210.0℃.1H NMR(D2O/300 MHz) 7.67(d, 2H, J=8.5Hz), 7.33(m, 1H), 7.26-7.19(m, 6H), 3.80(s, 2H), 3.36(q, 2H, J=7.1Hz), 2.33(s, 3H),1.00(t, 3H, J=7.1Hz). FABHRMS m/z 423.0992(M+H), C20H20N2O5SNa 이론치 423.0991.
실시예 33
N-[[4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드
융점 77.9-85.1℃. C19H15ClF3N3O3S에 대한 분석 이론치: C, 49.84; H, 3.30; N, 9.18. 실측치: C, 49.83; H, 3.36; N, 9.10.
실시예 34
N-[[4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드, 나트륨염
융점>300℃. C19H14ClF3N3O3SNa에 대한 분석 이론치: C, 47.56; H, 2.94; N,8.76. 실측치: C, 47.51; H, 3.02; N, 8.72.
실시예 35
N-[[4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]부탄아미드
1H NMR(CDCl3/300 MHz) 8.1(d, 2H, J=8.7Hz), 7.94(brs, 1H), 7.5(d, 2H, J=8.7Hz), 7.37(d, 2H, J=8.4Hz), 7.17(d, 2H, J=8.4Hz), 6.79(s, 1H), 2.24(t, 2H, J=7.5Hz), 1.62(m, 2H), 0.9(t, 3H, J=7.5Hz). FABLRMS m/z 494(M+H).
실시예 36
N-[[4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]부탄아미드, 나트륨염
융점 285.4-286.5℃.1H NMR(CD3OD/300 MHz) 7.95(d, 2H, J=8.7Hz), 7.37(m, 4H), 7.27(d, 2H, J=9.0Hz), 6.96(s, 1H), 2.1(t, 2H, 6.9Hz), 1.55(m, 2H), 0.84(t, 3H, J=7.2Hz).
실시예 37
N-[[4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드
융점 161.9-162.7℃.1H NMR(CDCl3/300 MHz) 8.6(brs, 1H), 8.07(d, 2H, J=6.9Hz), 7.5(d, 2H, J=6.9Hz), 7.38(d, 2H, J=6.9Hz), 7.18(d, 2H, J=6.9Hz), 6.79(s, 1H), 2.07(s, 3H).
실시예 38
N-[[4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염
융점 269.8-272℃.1H NMR(D2O/300 MHz) 7.73(d, 2H, J=8.7Hz), 7.3(d, 2H, J=8.7Hz), 7.23(d, 2H, J= 8.4Hz), 7.06(d, 2H, J=8.4Hz), 6.87(s, 1H), 1.8(s, 3H).
실시예 39
N-[[4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드
융점 169.3-170.6℃. C18H16N2O4S에 대한 분석 이론치: C, 60.66; H, 4.53; N, 7.86. 실측치: C, 60.57; H, 4.59; N, 7.81.
실시예 40
N-[[4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염
융점 245.6-247℃. C18H15N2O4SNa. H2O에 대한 분석 이론치: C, 54.54; H,4.32; N, 7.07. 실측치: C, 54.47; H, 4.34; N, 7.07.
실시예 41
N-[[4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 칼륨염
융점 279.7-283.7℃.1H NMR(D2O/300 MHz) 7.62(d, 2H, J=8.4Hz), 7.2(m, 7H), 2.27(s, 3H), 1.77(s, 3H).
실시예 42
N-[[4-[3-(디플루오로메틸)-6-플루오로-1,5-디히드로-7-메톡시-[2]벤조티오피라노[4,3-c]피라졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드
1H NMR (300 MHz/CDCl3) 8.1(d, 2H, J=6.9Hz), 7.61(d, 2H, J=6.9Hz), 6.69(m, 3H), 4.0(s, 2H), 3.82(s, 3H), 1.96(s, 3H). FABLRMS m/z 484 (M+H).
실시예 43
N-[[4-[3-(디플루오로메틸)-6-플루오로-1,5-디히드로-7-메톡시-[2]벤조티오피라노[4,3-c]피라졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염
융점 >300℃.1H NMR(CD3OD/300 MHz) 8.04(d, 2H, J=6.6Hz), 7.6(d, 2H, J=6.6Hz), 6.82(m, 3H), 4.08(s, 2H), 3.85(s, 3H), 1.90(s, 3H).
실시예 44
N-[[4-[6-플루오로-1,5-디히드로-7-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-[2]벤조티오피라노[4,3-c]피라졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드
1H NMR(CDCl3/300 MHz) 8.06(d, 2H, J=8.4Hz), 7.6(d, 2H, J=8.4Hz), 6.68(d, 2H, J=8.7Hz), 6.50(d, 2H, J=8.7Hz), 3.97(s, 2H), 3.79(s, 3H), 1.92(s,3H). FABLRMS m/z 502 (M+H).
실시예 45
N-[[4-[6-플루오로-1,5-디히드로-7-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-[2]벤조티오피라노[4,3-c]피라졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염
융점 183-191.1℃.1H NMR(CD3OD/300 MHz) 8.06(d, 2H, J=8.7Hz), 7.62(d, 2H, J=8.7Hz), 6.9(d, 2H, J=8.7Hz), 6.6(d, 2H, J=8.7Hz), 4.11(s, 2H), 3.85(s, 3H), 1.90(s, 3H).
실시예 46
N-[[4-[3-(디플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드
융점 173-175℃.1H NMR(아세톤-d 6 /300 MHz) 8.1(d, 2H, J=8.9Hz), 7.6(d, 2H, J=8.9Hz), 7.2-6.8(m, 6H), 3.9(s, 3H). C19H16N3F3O4S에 대한 분석 이론치: C, 51.94; H, 3.67; N, 9.56. 실측치: C, 51.80; H, 3.72; N, 9.47.
실시예 47
N-[[4-[3-(디플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염
융점 140.1-146.0℃.1H NMR (D2O/300 MHz) 7.7(d, 2H, J=8.4Hz), 7.2(d, 2H, J=8.4Hz), 6.9-6.6(m, 5H), 3.7(s, 3H), 1.8(s, 3H). C19H15N3F3O4SNa + 3.06% H2O에 대한 분석 이론치: C, 47.95; H, 3.52; N, 8.83. 실측치: C, 47.94; H, 3.42; N, 8.78.
실시예 48
N-[[4-(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)페닐]술포닐]아세트아미드
융점 220.7-221.0℃.1H NMR (아세톤-d 6 /300 MHz) 8.0(d, 2H, J=8.7Hz), 7.8(d, 2H, J=9.0Hz), 7.6(m, 2H), 7.4(m, 3H), 2.5(s, 3H), 2.0(s, 3H). C18H16N2O4S에 대한 분석 이론치: C, 60.66; H, 4.53; N, 7.86. 실측치: C, 60.54; H, 4.56; N, 7.90.
실시예 49
N-[[4-(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염
융점 259.9-260.0℃.1H NMR(D2O/300 MHz) 7.6(d, 2H, J=8.4Hz), 7.4(d, 2H, J=8.4Hz), 7.3(m, 5H), 2.3(s, 3H), 1.8(s, 3H). C18H15N2O4SNa + 5.94% H2O에 대한 분석 이론치: C, 53.74; H, 4.42; N, 6.96. 실측치: C, 53.73; H, 4.28; N, 6.94.
실시예 50
메틸 [[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아미노]옥소아세테이트
융점 171.1-172.3℃.1H NMR (CDCl3/300 MHz) 9.4(bs, 1H), 8.1(d, 2H, =8.7Hz), 7.4-7.2(m, 7H), 7.6(m, 2H), 3.9(s, 3H), 2.5(s, 3H). C19H16N2O6S에 대한 분석 이론치: C, 56.99; H, 4.03; N, 7.00. 실측치: C, 56.74; H, 3.96; N, 6.94.
실시예 51
메틸 [[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아미노]옥소아세테이트, 나트륨염
융점 146.0-151.8℃.1H NMR (DMSO-d 6 /300 MHz) 7.8-7.7(m, 2H), 7.5-7.2(m, 7H), 3.5(s, 3H), 2.5(s, 3H). C19H15N2O6SNa + 3.22% H2O에 대한 분석 이론치: C, 52.29; H, 3.82; N, 6.42. 실측치: C, 52.28; H, 3.77; N, 6.44.
실시예 52
2-메톡시-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아세트아미드
융점 123.9-125.3℃.1H NMR (아세톤-d 6 /300 MHz) 8.0(d, 2H, J=8.7Hz), 7.5(d, 2H, J=8.7Hz), 7.5-7.4(m, 5H), 4.0(s, 2H), 3.4(s, 3H), 2.5(s, 3H). C19H18N2O5S에 대한 분석 이론치: C, 59.06; H, 4.70; N, 7.25. 실측치: C, 59.14; H, 4.73; N, 7.25.
실시예 53
2-메톡시-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염
융점 276.9-277.9℃.1H NMR (DMSO-d 6 /300 MHz) 7.7(d, 2H, J=8.4Hz), 7.5-7.3(m, 5H), 7.2(d, J=8.4Hz, 2H), 3.6(s, 2H), 3.2(s, 3H), 2.4(s, 3H). FABHRMSm/z 409.0848 (M+H, 이론치 409.0851).
실시예 54
N-[[4-[5-(디플루오로메틸)-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]프로판아미드
융점 136.9-141.0℃.1H NMR (아세톤-d 6 /300 MHz) 10.7(bs, 1H), 8.1(d, 2H, J=8.4Hz), 7.6(d, 2H, J=8.4Hz), 7.6-7.4(m, 5H), 7.2(t, 1H, J=52.2Hz), 2.4(t, 2H, J=7.5Hz), 1.0(t, 3H, J=7.5Hz). C19H16F2N2O4S에 대한 분석 이론치: C, 56.15; H, 3.97; N, 6.89. 실측치: C, 56.10; H, 3.93; N,6.81.
실시예 55
N-[[4-[5-(디플루오로메틸)-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]프로판아미드, 나트륨염
융점 287.8-293.6℃.1H NMR (DMSO-d 6 /300 MHz) 7.7(d, 2H, J=8.1Hz), 7.5-7.1(m, 8H), 1.9(dd, 2H, J=7.5Hz), 0.8(t, 3H, J=7.5Hz). C19H15N2F2NaO4S + 2.04% H2O에 대한 분석 이론치: C, 52.17; H, 3.63; N, 6.45. 실측치: C, 52.18; H, 3.69; N, 6.41.
실시예 56
N-[[4-[5-(디플루오로메틸)-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]부탄아미드
융점 154.9-155.9℃.1H NMR (아세톤-d 6 /300 MHz) 10.7(bs, 1H), 8.1(d, 2H, J=8.4Hz), 7.6(d, 2H, J=8.4Hz), 7.6-7.4(m, 5H), 7.2(t, 1H, J=51.9Hz), 2.3(dd, 2H, J=7.2Hz), 1.6(m, 2H), 0.8(t, 3H, J=7.2Hz). C20H18F2N2O4S에 대한 분석 이론치: C, 57.14; H, 4.32; N, 6.66. 실측치: C, 57.18; H, 4.37; N, 6.65.
실시예 57
N-[[4-[5-(디플루오로메틸)-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]부탄아미드, 나트륨염
융점 281.7-286.3℃.1H NMR (DMSO-d 6 /300 MHz) 7.7(d, 2H, J=8.1Hz), 7.6-7.1(m, 8H), 1.9(dd, 2H, J=7.2Hz), 1.4(m, 2H), 0.7(t, 3H, J=7.5Hz). C20H17N2F2NaO4S + 2.25% H2O에 대한 분석 이론치: C, 53.07; H, 3.96; N, 6.17. 실측치: C, 53.08; H, 4.04; N, 6.19.
실시예 58
4-[[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아미노]-4-옥소부탄산
융점 158.4-165.4℃.1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8.04(m, 2H, J=8.7Hz), 7.45-7.25(m, 7H), 2.75-2.65(m, 2H), 2.65-2.53(m, 2H), 2.51(s, 3H). FABLRMS m/z 415 (M+H). FABHRMS m/z 415.0958 (M+H, 이론치 415.0964). C20H18N2O6S에 대한 분석 이론치: C, 57.96; H, 4.38; N, 6.76. 실측치: C, 57.71; H, 4.81; N, 6.67.
실시예 59
4-[[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아미노]-4-옥소부탄산, 이나트륨염
융점 >300℃.1H NMR (D2O/300 MHz) 7.68(d, 2H, J=8.5Hz), 7.39-7.20(m, 7H), 2.34(s, 3H), 2.33-2.15(m, 4H). C20H16N2O6SNa2·0.95H2O에 대한 분석 이론치: C, 50.53; H, 3.79; N, 5.89. 실측치: C, 50.52; H, 3.82; N, 5.89.
실시예 60
N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]포름아미드
융점 111-122℃.1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8.69(br s, 1H), 7.92(d, 2H, J=8.5Hz), 7.48-7.31(m, 7H), 2.52(s, 3H). FABLRMS m/z 343 (M+H). FABHRMS m/z 343.0753 (M+H, 이론치 343.0753). C17H14N2O4S에 대한 분석 이론치: C, 59.64; H, 4.12; N, 8.18. 실측치: C, 59.59; H, 4.17; N, 8.07.
실시예 61
N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]포름아미드, 나트륨염
융점 198-204℃.1H NMR (D2O/300 MHz) 8.57(s, 1H), 7.64(d, 2H, J=8.3Hz), 7.38-7.13(m, 7H), 2.31(s, 3H). FABLRMS m/z 365 (M+H). FABHRMS m/z 365.0565 (M+H, 이론치 365.0572). C17H13N2O4SNa·0.73EtOH·0.51H2O에 대한 분석 이론치: C, 54.46; H, 4.55; N, 6.88. 실측치: C, 54.46; H, 4.44; N, 6.74.
실시예 62
1,1-디메틸에틸 N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]카르바메이트
융점 168-171℃.1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8.01(d, 2H, J=8.7Hz), 7.51(s, 1H), 7.46-7.30(m, 7H), 2.50(s, 3H), 1.40(s, 9H). FABLRMS m/z 415 (M+H).FABHRMS m/z 415.1337 (M+H, 이론치 415.1328). C21H22N2O5S에 대한 분석 이론치: C, 60.86; H, 5.35; N, 6.76. 실측치: C, 60.79; H, 5.40; N, 6.75.
실시예 63
1,1-디메틸에틸 N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]카르바메이트, 나트륨염
융점 241-243℃.1H NMR (D2O/300 MHz) 7.67(d, 2H, J=8.3Hz), 7.42-7.17(m, 7H), 2.35(s, 3H), 1.11(s, 9H). FABLRMS (M+H) m/z 437. FABHRMS m/z 437.1171 (M+H, 이론치 437.1147). C21H21N2O5SNa·0.96H2O에 대한 분석 이론치: C, 55.52; H, 5.10; N, 6.17. 실측치: C, 55.50; H, 5.06; N, 6.29.
실시예 64
4-[2-(4-플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]-N-메틸벤젠술폰아미드
융점 121-122℃.1H NMR (CDCl3) δ 2.08(p,J=9Hz, 2H), 2.67(s, 3H), 2.91(t,J=9Hz, 4H), 4.24(br s, 1H), 6.92(d,J=9Hz, 2H), 7.07-7.13(m, 2H), 7.28(d,J=9Hz, 2H), 7.67(d,J=9Hz, 2H). MS (FAB) m/z 332 (M+H)+. C18H18NO2SF에 대한 분석 이론치: C, 65.24; H, 5.47; N, 4.23. 실측치: C, 65.02; H, 5.69; N, 4.20.
실시예 65
N-[[4-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드
융점 127-129℃.1H NMR (CDCl3) δ 2.03-2.14(m, 5H), 2.84-2.95(m, 4H), 6.92-7.00(m, 2H), 7.18(dd,J=2, 8Hz, 1H), 7.29(d,J=9Hz, 2H), 7.88(d,J=9Hz, 2H), 8.20(br s, 1H). MS (FAB) m/z 394 (M+H)+. (M+H)에 대한 HRMS 이론치 394.0680. 실측치 394.0630. C19H17NClFO3S & 0.49H2O에 대한 분석 이론치: C, 56.68; H, 4.50; N, 3.48. 실측치: C, 56.65; H, 4.39; N, 3.74.
실시예 66
N-[[4-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염
융점 >180℃.1H NMR (D2O) δ 1.77(s, 3H), 1.90(p,J=8Hz, 2H), 2.67-2.78(m, 4H), 6.94(d,J=8Hz, 2H), 7.13(s, 1H), 7.17(d,J=8Hz, 2H), 7.53(d,J=8Hz, 2H). (C19H16NClFO3SNa & 0.15NaOH & 0.85H2O)에 대한 분석 이론치: C, 52.21; H, 4.12; N, 3.20; Na, 6.03. 실측치: C, 52.20; H, 4.02; N, 3.22; Na, 6.02.
실시예 67
메틸 3-[[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아미노]-3-옥소프로파노에이트
1H NMR (아세톤-d 6 /300 MHz) 8.04(d, J=8.5Hz, 2H), 7.49(d, J=8.5Hz, 2H),7.40-7.39(m, 5H), 3.64(s, 3H), 3.47(s, 2H), 2.53(s, 3H). FABLRMS m/z 415 (M+H).
실시예 68
N-[[4-[3,4-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일]페닐]술포닐]프로판아미드
융점 187.4-188.7℃.1H NMR (아세톤d6/300 MHz) 8.0(d, 2H, J=8.5Hz), 7.43(d, 2H, J=8.5Hz), 7.23(m, 5H), 2.27(s, 3H), 2.05(s, 3H). C20H21N3O3S에 대한 분석 이론치: C, 62.64; H, 5.52; N, 10.96. 실측치: C, 62.83; H, 5.61; N, 10.90.
실시예 69
N-[[4-[3,4-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일]페닐]술포닐]프로판아미드, 나트륨염
융점 264.0-267.6℃.1H NMR (DMSO d6/300 MHz) 7.68(d, 2H, J=8.4Hz), 7.25(m, 3H), 7.11(m, 4H), 2.19(s, 3H), 1.94(s, 3H).
실시예 70
N-[[4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드
4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드(0.60g, 1.57mmol)를 염화아세틸 2mL 및 아세트산 2mL중에서 2시간동안 가열환류하였다. 염화아세틸 2mL를 더 가하고 이 혼합물을 5시간 더 가열환류하였다. 혼합물을 냉각하고 농축하였다. 에테르/헥산으로부터 재결정하여 백색 고체로서 생성물을 얻었다: C19H16N3O3SF3에 대한 분석 이론치: C, 53.90; H, 3.81; N, 9.92; S, 7.57. 실측치: C, 54.04; H, 3.80; N, 9.93; S, 7.66.
실시예 71
N-[[4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염
EtOH 4mL중의 N-[[4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드(실시예 70) 300mg(0.71mmol)에 50% NaOH(0.76mmol) 40μL를 가하고 이 혼합물을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 농축하여 백색 고체로서 나트륨염을 얻었다.
실시예 72
메틸 N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]카르바메이트, 나트륨염
THF 40mL중의 4-[5-메틸-3-(페닐)이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드(1.920g, 6.11mmol) 용액을 메틸 클로로포르메이트(1.16mL, 1.38g, 14.60mmol) 다음에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU) (2.80mL, 2.79g, 18.33mmol)으로 실온에서 처리하였다. 48시간이 지난 후에, 얻은 혼합물을 아세트산에틸 및 KHSO4용액 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 진공하에서 농축하여 담황색의 맑은 오일을 얻었다. 이 오일을 섬광 크로마토그래피 칼럼(제1용리액 1:1; 헥산:아세트산에틸; 제2용리액 THF가 있는 CH2Cl2)을 2회 운전함으로써 정제하여 미정제 화합물을 얻었고, 이것은 더 이상 정제하지 않고 사용하는데 적당하였다. 이 미정제 화합물을 클로로포름 8mL에 용해하고 포화 수성 NaHCO32mL로 처리하였다. 생성물을 결정 고체로서 분리하고 여과로 수집하여 백색 침상물로서 순수한 염(0.607g, 25%)을 얻었다: 융점 267.4-275.0℃.1H NMR(D2O/300 MHz) 7.68(d, 2H, J=8.5Hz), 7.39-7.12(m, 7H), 3.37(s, 3H), 2.34(s, 3H). FABLRMS m/z 401(M+Li). FABHRMS m/z 395.0675 (M+H, 이론치 395.0678). C18H15N2O5SNa·3.66H2O에 대한 분석 이론치: C, 46.96; H, 4.89; N, 6.09; 실측치: C, 46.91; H, 4.40; N, 6.00.
실시예 73
N-[[4-[5-아세톡시메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드
디클로로메탄 60mL중의 4-[5-히드록시메틸-3-(페닐)이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드(1.51g, 4.56mmol) 현탁액을 무수 아세트산(1.30mL, 1.40g, 13.69mmol), 트리에틸아민(1.90mL, 1.40g, 13.70mmol) 및 디메틸아미노피리딘(0.056g, 0.46mmol)으로 처리하였다. 5분내에 혼합물은 균질해지고 교반을 40시간동안 계속하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고 1N KHSO4, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 진공하에서 농축하여 N-[[4-[5-아세톡시메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드(1.67g, 88%)를 얻었다: 융점 137-139℃.1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8.58(brs, 1H), 8.06(d, 2H, J=8.47Hz), 7.47-7.34(m, 7H), 5.17(s, 2H), 2.12(s, 3H), 2.10(s, 3H). FABLRMS m/z 421 (M+Li). FABHRMS m/z 415.0953 (M+H, C20H19N2O6S 이론치 415.0964).
실시예 74
N-[[4-[5-히드록시메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드
메탄올중의 N-[[4-[5-아세톡시메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드(실시예 73) (0.867g, 2.09mmol) 용액을 수산화나트륨으로 처리하였다. 이반응물을 진공하에서 농축하고 물에 용해하고 1N HCl로 서서히 산성화하여 고체를 얻었다. 고체를 아세트산에틸에 용해하고 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 진공하에서 농축하여 황색 기포로서 N-[[4-[5-히드록시메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드(0.513g, 66%)를 얻었고, 이것은 더 이상 정제하지 않고 사용하는데 적당한 순도를 가졌다: 융점 94-103℃.1H NMR (CDCl3/300 MHz) 8.18(brs, 1H), 7.09(d, 2H, J=10.08Hz), 7.47-7.35(m, 7H), 4.78(s, 2H), 2.23(brs, 1H), 2.11(s, 3H). FABLRMS m/z 373 (M+H). FABHRMS m/z 373.0876 (M+H, 이론치 373.0858). C18H16N2O5S1에 대한 분석 이론치: C, 58.06; H, 4.33; N, 7.52. 실측치: C, 57.73; H, 4.70; N, 7.07.
실시예 75
N-[[4-[5-히드록시메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염
메탄올중의 N-[[4-[5-히드록시메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드(실시예 74) (0.468g, 1.26mmol) 용액을 NaOH 용액(0.50mL, 2.50N 용액, 1.26mmol)으로 처리하였다. 5분이 지난 후에, 용액을 진공하에서 농축하여 담갈색기포로서 N-[[4-[5-히드록시메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염(0.462g, 93%)을 얻었다:1H NMR (D2O/300 MHz) 7.68(d, 2H, J=8.46Hz), 7.39-7.23(m, 7H), 4.60(s, 2H), 1.79(s, 3H). FABLRMS m/z 395 (M+Na).
실시예 76
N-[[4-[5-히드록시메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]프로판아미드, 나트륨염
단계 1: N-[[4-(5-프로폭시메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]프로판아미드의 제조
THF중의 4-[5-히드록시메틸-3-(페닐)이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드(0.314g, 0.947mmol) 현탁액을 무수 프로피온산(0.36mL, 0.37g, 2.846mmol), 트리에틸아민 (0.40mL, 0.29g, 2.85mmol) 및 디메틸아미노피리딘(0.025g, 0.205mmol)으로 처리하였다. 얻은 용액을 24시간동안 교반하였다. 미정제 반응물을 아세트산에틸로 희석하고 KHSO4, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 진공하에서 농축하였다. 얻은 생성물을 용리액으로서 헥산/아세트산에틸(1:1)을 사용하는 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 적당한 분획을 농축하여 다음 단계에 사용하는데 적당한순도를 갖는 맑은 갈색 오일로서 N-[[4-(5-프로폭시메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]프로판아미드(0.33g, 79%)를 얻었다.
단계 2: N-[[4-(5-히드록시메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]프로판아미드의 제조
N-[[4-(5-프로폭시메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]프로판아미드(단계 1)를 메탄올에 용해하고 교반하면서 NaOH 용액(2.5N중 0.89mL, 2.24mmol)을 가하였다. 12시간이 지난 후에, 반응물을 1N HCl 용액으로 산성화하고 디클로로메탄 및 아세트산에틸의 혼합물로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 진공하에서 농축하여 다음 단계에 사용하는데 적당한 순도를 갖는 N-[[4-(5-히드록시메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]프로판아미드(0.238g, 83%)를 얻었다.
단계 3: N-[[4-(5-히드록시메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]프로판아미드, 나트륨염의 제조
N-[[4-(5-히드록시메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]프로판아미드(단계 2)를 메탄올에 용해하고 NaOH 용액(0.50N중 1.23mL, 0.62mmol)으로 처리하였다. 얻은 용액을 진공하에서 농축하였다. 얻은 오일을 물로 희석하고 고진공하에서 농축하여 담갈색 기포로서 N-[[4-(5-히드록시메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]프로판아미드, 나트륨염(0.195mg, 64%)을 얻었다: 융점 153.5-157.1℃.1H NMR (D2O/300 MHz) 7.68(d, 2H, J=8.46Hz), 7.39-7.15(m, 7H), 4.59(s, 2H), 2.04(q,2H, J=7.66Hz), 0.86(t, 3H, J=7.66Hz).
실시예 77
4-[5-(4-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-1-일]-N-메틸벤젠술폰아미드
DMSO(2mL)중의 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-1-일]벤젠술폰아미드(100mg, 0.26mmol) 용액에 수소화나트륨(6mg, 0.26mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간동안 주위 온도에서 교반하였다. 이 혼합물에 요오드화메틸(0.025mL, 0.4mmol)을 가하였다. 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 아세트산에틸(15mL)로 희석하고 물(3×10mL)로 세척하였다. 유기용액을 수집하고 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피(3:1 헥산:아세트산에틸)하여 검으로서 모노메틸 술폰아미드(22mg, 21%)를 얻었다. C17H13F4N3O2S에 대한 정확한 질량 이론치: 399.0664. 실측치: 399.0662.
실시예 78
4-[2-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-1-일]-N-메틸벤젠술폰아미드
단계 1: 5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-프로판올의 제조
5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-프로판올을 문헌(J. Org. Chem. 57, 2195, 1992) 방법을 시행함으로써 합성하였다.
단계 2: 5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-프로판알의 제조
DMSO(10.2ml, 0.14mol)를 -78℃에서 염화메틸렌(25ml)중의 염화옥살릴 (5.5ml, 63.2mmol) 용액에 가하였다. 15분동안 교반한 후에, 염화메틸렌(100ml)중의 5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-프로판올(단계 1) (10g, 57.5mmol) 용액을 10분에 걸쳐 가하였다. 반응물을 1시간동안 교반하고 트리에틸아민(40ml, 0.2mol)을 가하였다. 1시간동안 -70℃에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간동안 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 분획을 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 건조시킨(Na2SO4) 후에, 여과 농축하고 미정제 화합물을 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산에틸 7/3)하여 무색 액체로서 5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-프로판알(6.1g, 61%)을 얻었다: C9H16O30.2H2O에 대한 분석 이론치: C, 61.48; H, 9.40. 실측치: C, 61.46; H, 9.24.
단계 3: C: α-(4-플루오로페닐)-5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-프로판올의 제조
4-플루오로페닐 마그네슘 브로마이드(8.7ml, 에테르중 2M 용액, 17.44mmol)를 -70℃에서 THF(50ml)중의 5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-프로판알(2g, 11.62mmol) (단계 2) 용액에 가하였다. 2시간동안 -70℃에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 하룻밤 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 분획을 합하고 물과 염수로 연속적으로 세척하였다. 건조시킨(MgSO4) 후에, 여과 농축하고 미정제 화합물(3.5g)을 크로마토그래피하여 백색 고체로서 α-(4-플루오로페닐)-5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-프로판올(2.73g)을 얻었다: 융점(DSC) 84℃. C15H21FO3에 대한 분석 이론치: C, 67.14; H, 7.89. 실측치: C, 67.18; H, 7.98.
단계 4: 3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-1-(4-플루오로페닐)프로판-1-온의 제조
염화메틸렌(100ml)중의 α-(4-플루오로페닐)-5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-프로판올(단계 3) (2.6g, 10.7mmol) 용액에 피리디늄 클로로크로메이트(3.5g, 16.05mmol)를 가하였다. 3시간동안 실온에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 에테르로 희석하고 실리카겔 단컬럼을 통해 여과하였다. 칼럼을 에테르로 용리하고 3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-1-(4-플루오로페닐)프로판-1-온을 함유하는 분획을 합하고 농축하였다(2.2g, 85%): 융점(DSC) 65℃. C15H19FO3에 대한 분석 이론치: C, 67.65; H, 7.19. 실측치: C, 67.21; H, 7.43.
단계 5: N-메틸-4-니트로벤젠술폰아미드의 제조
에테르(250ml)중의 염화 4-니트로벤젠술포닐(5g, 22.56mmol) 현탁액에 메틸아민(5ml, 40% 수용액, 56.4mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 교반하였다. 16시간이 지난 후에 반응 혼합물을 농축하여 용매를 제거하고 잔사를 염화메틸렌에 재현탁하였다. 2N HCl 및 염수로 세척한 후에, 유기 분획을 건조시키고(MgSO4) 여과하고 농축하여 N-메틸-4-니트로벤젠술폰아미드(4.8g, 98%)를 얻었다: 융점(DSC) 109℃. C7H8N2O4S에 대한 분석 이론치: C, 38.89; H, 3.73; N, 12.96. 실측치: C, 38.83; H, 3.72; N, 12.96.
단계 6: 4-[(N-메틸아미노)술포닐]아닐린의 제조
파르(Parr) 병안의 메탄올(100ml)중 N-메틸-4-니트로벤젠술폰아미드(단계 5) (4.8g, 22.2mmol)에 메탄올중 라니 니켈을 가하였다. 반응 혼합물을 질소 및 수소로 수회 플러싱하고 수소하 5psi의 송출 압력으로 유지하였다. 약 20시간동안 25℃에서 교반한 후에, 반응물을 통풍시키고 질소로 퍼징하였다. 반응 내용물을 여과하고 농축하여 용매를 제거하였다. 백색 고체로서 얻은 4-[(N-메틸아미노)술포닐]아닐린(4.1g, 100%)을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다: 융점(DSC) 138℃. C7H10N2O2S 0.25H2O에 대한 분석 이론치: C, 44.08; H, 5.55; N, 14.69. 실측치: C, 43.83; H, 5.39; N, 14.81.
단계 7: 4-[2-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-1-일]-N-메틸벤젠술폰아미드의 제조
톨루엔(80ml)중의 3-(5,5-디메틸-1,3-디옥산-2-일)-1-(4-플루오로페닐)프로판-1-온(단계 4) (400mg, 1.5mmol), 4-[(N-메틸아미노)술포닐]아닐린(단계 6) (308mg, 1.65mmol) 및 p-톨루엔술폰산(40mg)의 혼합물을 48시간동안 가열환류하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 여과하고 농축하였다. 미정제 황색 고체(760mg)를 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/아세트산에틸 7/3)하여 백색 고체로서 4-[2-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-1-일]-N-메틸벤젠술폰아미드(198mg, 40%)를 얻었다: 융점(DSC) 174℃. C17H15N2FO2S 0.25H2O에 대한 분석 이론치: C, 60.97; H, 4.67; N, 8.37. 실측치: C, 60.86; H, 4.56; N, 8.01.
실시예 79
N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]글리신
단계 1: N-아세틸-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]글리신, 에틸에스테르의 제조
디클로로메탄중의 N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아세트아미드(실시예 39) (0.612g, 1.72mmol)의 교반 용액에 브로모아세트산에틸(0.20mL, 0.29g, 1.72mmol) 및 Et3N(0.26mL, 0.19g, 1.89mmol)으로 처리하였다. 7일이 지난 후에 반응은 TLC에 의해 여전히 종료되지 않았다. 추가의 브로모아세트산에틸 (0.20mL, 0.29g, 1.72mmol) 및 Et3N(0.26mL, 0.19g, 1.89mmol)을 가하고 반응물을 6일동안 더 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고 KHSO4용액, NaHCO3용액 및 염수로 희석하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 진공하에서 농축하여 맑은 오일을 얻었다. 이 오일을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 맑은 무색 오일로서 N-아세틸-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]글리신, 에틸에스테르 (0.243g, 32%)를 얻었고 이것은 다음 단계에 사용하는데 적당한 순도였다:1H NMR(CDCl3/300 MHz) 8.03(d, 2H, J=8.7Hz), 7.47-7.27(m, 9H), 4.61(s, 2H), 4.21(q, 2H, J=7.1Hz), 2.51(s, 3H), 2.33(s, 3H), 1.28(t, 3H, J=7.1Hz). FABLRMS m/z 443 (M+H). FABHRMS m/z 442.1201 (M+, C22H22N2O6S 이론치 442.1199).
단계 2: N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]글리신의 제조
메탄올중의 N-아세틸-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]글리신, 에틸에스테르(단계 1) (0.24g, 0.54mmol)의 교반 용액에 물중의 LiOH·H2O (0.06g, 1.36mmol)를 가하였다. 5일이 지난 후에, 반응은 종료되고 용매를 진공하에서 제거하였다. 얻은 반고체를 아세트산에틸과 1N KHSO4용액 사이에 분배하였다. 아세트산에틸상을 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 진공하에서 농축하여 백색 분말로서 N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]글리신(0.139g, 69%)을 얻었다: 융점 242-248℃.1H NMR(CDCl3/300 MHz DMSO-d 6 ) 7.76(d, 2H, J=8.5Hz), 7.33-7.22(m, 5H), 7.19(d, 2H, J=8.5Hz), 6.35(t, 1H, J=5.4Hz), 3.63(d, 2H, J=5.4Hz), 2.39(s, 3H). FABLRMS m/z 373 (M+H). FABHRMS m/z 372. 0786 (M+, 이론치 372.0780). C18H16N2O5S에 대한 분석 이론치: C, 58.06; H, 4.33; N, 7.52. 이론치: C, 58.09; H, 4.44; N, 7.45.
실시예 80
N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]글리신, 나트륨염
EtOH중의 N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]글리신(실시예 79) (0.095g, 0.255mmol) 용액에 0.5022N NaOH(0.58mL, 0.29mmol)를 가하였다. 용액을 진공하에서 농축하여 백색 분말로서 원하는 염(0.100g, 100%)을 얻었다: 융점 216℃(분해).1H NMR(D2O/300 MHz) 7.66(d, 2H, J=8.1Hz), 7.42-7.15(m, 7H), 3.36(s, 2H), 2.32(s, 3H). FABLRMS m/z 395 (M+H). FABHRMS m/z 395.0707 (M+H, 이론치 395.0678). C18H15N2O5SNa·1.55H2O에 대한 분석 이론치: C, 51.19; H, 4.32; N, 6.63. 실측치: C, 51.18; H, 4.20; N, 6.56.
실시예 81
2-아미노-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아세트아미드
단계 1: 1,1-디메틸에틸 N-[2-[[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아미노]-2-옥소에틸]카르바메이트의 제조
4-[5-메틸-3-(페닐)이속사졸-4-일]벤젠술폰아미드(15.0g, 47.7mmol), N-t-boc-글리신 N-히드록시숙신이미드 에스테르(13.0g, 47.7mmol) 및 1,8-디아조비시클로[4.3.0]운데스-7-엔(14.5g, 95.4mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간동안 테트라히드로푸란중에서 함께 혼합하였다. N-t-boc-글리신 N-히드록시숙신이미드 에스테르(1.3g, 4.7mmol)를 더 가하고 용액을 2시간 더 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔사를 아세트산에틸에 용해하였다. 아세트산에틸을 10% 수성 HCl, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키고 여과하고 진공하에서 농축하여 맑은 유리같은 고체로서 원하는 아미드(6.5g, 75%)를 얻었다: 융점 160.2-162.0℃.1H NMR(CDCl3/300 MHz) 8.04(d, 2H, J=8.4Hz), 7.44-7.33(m, 5H), 7.28(d, 2H, J=8.4Hz), 5.24(brs, 1H), 3.85(m, 2H), 2.50(s, 3H), 1.43(s, 9H). FABLRMS m/z 472 (M+H). C23H25N3O5S·0.18H2O에 대한 분석 이론치: C, 58.19; H, 5.38; N, 8.85. 실측치: C, 58.22; H, 5.73; N, 8.92.
단계 2: 2-아미노-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아세트아미드의 제조
단계 1의 아미드(16.2g, 34.3mmol)를 디클로로메탄에 용해하였다. 무수 HCl을 실온에서 30분동안 용액을 통해 버블링시켰다. 용액을 1시간동안 혼합하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 얻은 잔사를 물에 용해하자 결정이 형성되기 시작하였다. 용액을 3시간동안 교반하고 결정을 진공여과로 수집하였다. 생성물을 진공(15mmHg에서 25℃, 4일)하에서 일정 중량으로 건조시켰다(9.4g, 73%): 융점 230.7-234.7℃.1H NMR(DMSO-d 6 /300 MHz) 7.84(d, 2H, J=8.4Hz), 7.70-7.60(brs, 3H), 7.45-7.30(m, 5H), 7.23(d, 2H, J=8.4Hz), 3.24(m, 2H), 2.43(s, 3H). FABLRMS m/z 372 (M+H). C18H17N3O4S·0.30H2O에 대한 분석 이론치: C, 57.37; H, 4.71; N, 11.15. 실측치: C, 57.37; H, 4.70; N, 11.12.
실시예 82
2-(아세틸아미노)-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아세트아미드
2-아미노-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아세트아미드(실시예 81) (4.08g, 10.9mmol)를 실온에서 아세토니트릴중에 혼합하였다. 트리에틸아민(3.03g, 30.0mmol) 및 무수 아세트산(1.23g, 12.1mmol)을 가하고 불균질한 용액을 2시간동안 교반하였다. 용액을 규조토의 패드를 통해 진공여과하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 물을 가하고 용액을 30분동안 교반하였다. 형성된 백색 결정을 진공여과로 수집하고 건조시켜 백색 고체로서 원하는 생성물(3.25g, 78%)을 얻었다: 융점 218.2-219.3℃.1H NMR (CD3OD/300 MHz) 8.01(d, 2H, J=8.2Hz), 7.42-7.36(m, 7H), 3.85(s, 2H), 2.50(s, 3H), 1.95(s, 3H). FABLRMS m/z 414 (M+H). C20H19N3O5S에 대한 분석 이론치: C, 58.10; H, 4.63; N, 10.16. 실측치: C, 58.18; H, 4.66; N, 10.14.
실시예 83
N-[[4-(3-페닐-2,3-디히드로-2-옥소푸란-4-일)페닐]술포닐]프로판아미드
단계 1: 3,4-디페닐-2-(5H)-푸란온의 제조
아세토니트릴중의 페나실 브로마이드(16.540g, 83.1mmol) 및 페닐아세트산 (11.612g, 85.3mmol) 용액을 트리에틸아민(9.23g, 91.4mmol)으로 처리하고 용액을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 용액을 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU) (30mL, 0.234mol)으로 처리하고 용액을 1시간동안 실온에서 교반하였다. 용액을 3N HCl로 희석하고 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 추출물을 3N HCl, 염수로 세척하고 무수 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 진공하에서 농축하여 고체를 얻었다. 고체를 헥산/아세트산에틸 1:1로부터 결정화하여 푸란온(11.627g, 59%)을 얻었다: 융점 103.8-104.9℃.1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.45-7.25(m, 10H), 5.18(s, 2H). FABLRMS m/z 237(M+H). C16H12O2·0.83% H2O에 대한 분석 이론치: C, 80.66; H, 5.17. 실측치: C, 80.67; H, 5.29.
단계 2: 3-[(4-아미노술포닐)페닐)]-4-페닐-2-(5H)-푸란온의 제조
-5℃로 냉각시킨 교반중인 클로로술폰산 20mL에 3,4-디페닐-2-(5H)-푸란온(단계 1) (3.160g, 13.4mmol)을 일부씩 30분에 걸쳐 가하였다. 용액을 실온으로 가온하고 16시간동안 그 온도에서 유지하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 빙수로 퀀칭하였다. 상들을 분리하고 수상을 디클로로메탄으로 추출하고 합한 디클로로메탄 추출물을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 진공하에서 농축하였다. 잔사를 디클로로메탄으로 희석하고 과잉량의 농 NH4OH에 가하였다. 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 상들을 분리하고 수상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 진공하에서 농축하여 백색 고체를 얻었고 이것을 수성 에탄올로부터 결정화하여 순수한 3-[(4-아미노술포닐)페닐)]-4-페닐-2-(5H)-푸란온(2.110g, 50%)을 얻었다: 융점 225.5-226.5℃.1H NMR(CDCl3/300MHz) 7.79(d, 2H, J=8.4Hz), 7.41(d, 2H, J=8.4Hz), 6.38(brs, 2H), 5.09(s, 2H). FABLRMS m/z 316(m+H). C16H13NO4S에 대한 분석 이론치: C, 60.94; H, 4.16; N, 4.44. 실측치: C, 60.86; H, 4.18; N, 4.40.
단계 3: N-[[4-(3-페닐-2,3-디히드로-2-옥소푸란-4-일)페닐]술포닐]프로판아미드의 제조
THF중의 3-[(4-아미노술포닐)페닐)]-4-페닐-2-(5H)-푸란온(단계 2) (209mg, 0.663mmol), 트리에틸아민(134mg, 1.33mmol), N,N-디메틸아미노피리딘(58mg, 0.475mmol) 용액을 무수 프로피온산(129mg, 0.994mmol)으로 45분동안 실온에서 처리하였다. 용액을 3N HCl로 희석하고 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸 용액을 염수로 세척하고 무수 MgSO4상에서 건조시키고 여과하고 농축하여 오일을 얻었고 이것을 아세트산에틸/헥산으로부터 결정화하여 백색 고체로서 아실화 술폰아미드(179mg, 73%)를 얻었다: 융점 182.3-183.4℃.1H NMR(CDCl3/300 MHz) 8.56(s, 1H), 8.06(d, 2H, J=8.7Hz), 7.62(d, 2H, J=8.7Hz), 7.44-7.22(m, 5H), 5.23(s, 2H), 2.30(q, 2H, J=7.5Hz), 1.08(t, 3H, J=7.5Hz). FABLRMS m/z 372 (M+H). C19H17NO5S에 대한 분석 이론치: C, 61.44; H, 4.61; N, 3.77. 실측치: C, 61.26; H, 4.64; N, 3.71.
실시예 84
N-[[4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-트리플루오로메틸이미다졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드
THF 80mL중의 4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]벤젠술폰아미드(2.0g, 5.2mmol), 무수 프로피온산(2.03g, 15.6mmol), DMAP(0.38g, 2.6mmol) 및 트리에틸아민(0.65g, 6.4mmol)의 혼합물을 16시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 200mL로 희석하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 진공하에서 농축하고 잔사를 아세트산에틸 및 헥산으로부터 재결정하여 무색 고체로서 원하는 생성물(87%) 1.95g을 얻었다: 융점(DSC) 217-218℃. C19H17F3N4O3S에 대한 분석 이론치: C, 52.05; H, 3.91; N, 12.98; S, 7.31. 실측치: C, 51.87; H, 3.84; N, 12.67; S, 7.63.
실시예 85
N-[[4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-트리플루오로메틸이미다졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드, 나트륨염
무수 에탄올 20mL중의 N-[[4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-트리플루오로메틸이미다졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드(실시예 84) (1.1g, 2.5mmol)의 현탁액에 에탄올 1.0mL중의 수산화나트륨(0.1g, 2.5mmol) 용액을 가하였다. 혼합물을 10분동안실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고 잔사를 고진공하에서 건조시켜 백색 분말로서 화합물(99%) 1.15g을 얻었다: 융점(DSC) 298℃(분해). C19H17F3N4O3SNa·1.0H2O에 대한 분석 이론치: C, 47.70; H, 3.79; N, 11.71; S, 6.70. 실측치: C, 47.37; H, 4.03; N, 11.32; S, 6.32.
실시예 87
다음 성분들을 갖는 조성물을 제조한다:
N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]
프로판아미드, 나트륨염 40mg
포스페이트 완충액, pH 7.5(10mM) 2ml
만니톨40mg
만니톨(40mg)을 포스페이트 완충액 용액(2ml)에 가한다. N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]프로판아미드, 나트륨염을 가하고 얻은 용액을 동결건조시킨다.
생물학적 평가
래트 카라기난 발바닥 부종 시험
카라기난 발 부종 시험을 Winter, et al.,(Proc. Soc. Exp. Biol. Med.,111, 544 (1962))에 의해 본질적으로 기재된 바와같은 재료, 시약 및 방법으로 수행하였다. 수컷 스프라그-돌리 래트를 평균 체중이 가능한한 밀접하도록 각 군에서 선별하였다. 래트를 시험전에 16시간동안 물은 충분히 주면서 단식시켰다. 래트에게 0.5% 메틸셀룰로스 및 0.025% 계면활성제를 함유하는 부형제에 현탁된 화합물 또는 부형제 단독으로 경구 투여하였다(1mL). 1시간 후에 발바닥 아래에 카라기난/멸균 0.9% 염수의 1% 용액 0.1mL를 주사투여하고 주사놓은 발의 체적을 디지털 인디케이터가 달려있는 압력 트랜스듀서에 연결된 변위 플레디스모미터로 측정하였다. 카라기난을 주사한 지 3시간이 지난 후에, 발의 체적을 다시 측정하였다. 약물 처리한 동물군에서 팽창한 평균 발을 위약 처리한 동물군과 비교하고 부종의 퍼센트 저해율을 측정하였다(Otterness and Bliven,Laboratory Models for Testing NSAIDs, inNon-steroidal Anti-Inflammatory Drugs, (J. Lombardino, ed. 1985)). % 저해율은 본 방법에서 측정된 대조표준 발바닥 체적의 % 감소율을 나타내고 본 발명에서의 선택된 화합물에 대한 데이터는 표 1에 요약되어 있다.
래트 카라기난-유발 무통각 시험
래트 카라기난 무통각 시험을 Hargreaves, et al.,(Pain,32, 77 (1988))에 의해 본질적으로 기재된 바와같은 재료, 시약 및 방법으로 수행하였다. 수컷 스프라그-돌리 래트를 카라기난 발바닥 부종 시험에 대해 상기한 대로 처리하였다. 카라기난을 주사한지 3시간이 지난 후에, 래트를 바닥밑에 위치가능한 방사열원으로서 고강도 램프를 설치한 투명한 바닥이 있는 특수한 플렉시글래스 용기안에 넣었다. 초기 20분이 경과한 후에, 주사한 발 또는 반대쪽의 주사하지 않은 발중 어느 하나에 열 자극을 주기 시작하였다. 발 움츠림에 의해 광이 차단될 때 광전지는 램프 및 타이머를 꺼지게 하였다. 다음에 래트가 그 발을 움츠릴 때까지의 시간을 측정하였다. 수 초간의 움츠림 잠복기를 대조표준 및 약물 처리군에 대해 측정하고,통각과민 발 움츠림의 퍼센트 저해율을 측정하였다. 결과는 표 I에 나타낸다.
래트 발 부종% 저해율@ 30mg/kg 체중 무통각% 저해율@ 10mg/kg 체중
실시예13 58 61.5
14 65 41
25 60 33
시험관내에서의 프로드러그의 전환
S9 간장 분획에 의한 프로드러그의 전환을 다음 방법으로 측정하였다. S9 간장 분획 현탁액(IIAM)을 해동하고 현탁액을 나선모양으로 교반하였다. 현탁액을 1:7, v:v에서 12M 우레아와 혼합하고(10.5M 우레아 최종농도 얻음) 나선모양으로 더 교반하였다. S9 현탁용액을 아세토니트릴로 용리하는 고상 추출(Vac-Elut 장치: C18 칼럼(Varian #1210-2001))로 일부 정제하였다. 분획을 나선모양으로 혼합하고 질소하에서 농축건조하였다(가열하지 않음). 분획을 100μl 아세토니트릴:포스페이트 완충액(8.3mM, pH 7.2)(20:80)에 재현탁하였다.
화합물을 물(0.2ml, 10ug/ml)에 용해하고 정제된 S9 분획(0.2ml, 3mg/ml)로 37℃에서 배양하였다(pH 7.2, 90분). 프로드러그를 활성 COX-2 저해제로 전환시킨 다음에 HPLC(Beckmann System Gold, Novapak C18칼럼 (3.9×150mm), 아세토니트릴:포스페이트 완충액(8.3mM, pH 7.2)(20:80 - 40:60), UV 검출 240nm)를 하였다. 프로드러그의 전환의 정량을 합한 HPLC 피크 영역을 측정하여 결정하였다. 분석 결과는 표 II에 포함되어 있다.
프로드러그의 대사
실시예 모체(% 잔류율)
14 63.4
18 3.3
25 0.8
또한 본 발명내에는 한가지 이상의 비독성, 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제 및/또는 조제(본문에서 함께 "담체" 물질로 언급됨)와, 원한다면 다른 유효 성분과 연합하여 본 조합 치료요법의 활성 화합물을 포함하는 약학적 조성물 부류가 있다. 본 발명의 활성 화합물은 어느 적당한 경로, 바람직하게는 그러한 경로에 적합한 약학적 조성물 형태로, 그리고 의도된 치료를 위해 유효한 투여량으로 투여될 수 있다. 활성 화합물 및 조성물은 예를들면 경구, 혈관내(IV), 복막내, 피하내, 근육내(IM) 또는 국소 투여될 수 있다.
경구투여를 위해, 약학적 조성물은 예를들면, 정제, 경질 또는 연질 캡슐, 로렌지(lozenge), 분산가능한 분말, 현탁액 또는 액체의 형태로 될 수 있다. 약학적 조성물은 바람직하게는 특정량의 유효 성분을 함유하는 투여량 단위 형태로 제조된다. 그러한 투여량 단위의 예는 정제 또는 캡슐이다.
또한 유효 성분은 조성물로서 주사(IV, IM, 피하내 또는 제트)로 투여될 수 있고, 예를들면 염수, 덱스트로스 또는 물이 적당한 담체로서 사용될 수 있다. 조성물의 pH는 필요하다면 적당한 산, 염기 또는 완충액으로 조정될 수 있다. 또한 만니톨 및 PEG 400을 포함하는 적당한 괴상제, 분산제, 습식제 또는 현탁제가 조성물에 포함될 수 있다. 또한 적당한 비경구 조성물은 주사 바이알로 냉동건조된 분말을 포함하는, 멸균 고형분으로서 조제된 화합물을 포함할 수 있다. 주사하기 전에 화합물을 용해하기 위해 수용액을 가할 수 있다.
투여되는 치료학적으로 유효한 화합물의 양과, 본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 질병 상태를 치료하기 위한 투여 섭생법은 나이, 체중, 성 및 피험체의 의학적 상태, 염증 또는 염증 관련 장해의 가혹함, 투여 경로 및 빈도, 사용된 특정 화합물을 포함하는 각종 인자에 의존하여 매우 다양해질 수 있다. 프로드러그 조성물은 모 화합물에 대해 유사한 투여량을 포함해야 한다. 약학적 조성물은 약 0.1 내지 1000mg, 바람직하게는 약 0.5 내지 250mg, 가장 바람직하게는 약 1 내지 60mg의 범위에 있는 유효 성분을 함유할 수 있다. 1일 투여량은 약 0.01 내지 100mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 20mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 10mg/kg 체중이 적당할 수 있다. 1일 투여량은 하루에 1 내지 4회의 투여량으로 투여될 수 있다.
피부 상태의 경우에, 본 발명 화합물의 국소 제제를 매일 2 내지 4회 작용 부위에 바르는 것이 바람직할 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를들면 입 및 피부 장해에 대해서 예를들면 0.075 내지 30% w/w, 바람직하게는 0.2 내지 20% w/w, 가장 바람직하게는 0.4 내지 15% w/w의 전체 양으로 유효성분을 함유하는, 국소 겔, 스프레이, 연고 또는 크림으로서, 또는 좌약으로서 제제를 바람직하게 사용한다. 연고로 조제될 때, 유효 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 기제중 어느 한가지를 사용할 수 있다. 대안으로, 유효 성분은 수중유 크림 기제를 크림으로 조제할 수 있다. 원한다면, 크림 기제의 수상은, 예를들면 프로필렌글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤, 폴리에틸렌글리콜 및 그 혼합물과 같은 다가 알코올을 적어도 30% w/w 포함할 수 있다. 국소 제제는 유효성분이 피부 또는 다른 작용 부위에 흡수되거나 침투되는 것을 증가시키는 화합물을 포함할 수 있다. 그러한 피부침투 증가제의 예로는 디메틸술폭시드 및 관련 유사체를 들 수 있다. 본 발명의 화합물은 경피 장치로 투여될 수 있다. 바람직하게는 국소 투여는 저장소 및 다공성 막형 또는 고체 매트릭스 종류중 어느 한가지의 패치를 사용하여 달성될 것이다. 다른 경우에, 활성제는 저장소 또는 마이크로캡슐로부터 막을 통해 수용자의 피부 또는 점막과 접촉하는 활성제 침투가능한 접착제로 계속 운반된다. 활성제가 피부를 통해 흡수되면, 활성제의 제어되고 소정된 흐름이 수용자에게 투여된다. 마이크로캡슐의 경우에, 캡슐화제가 막과 같은 기능을 할 수 있다. 경피 패치는 아크릴계 에멀션 및 폴리에스테르 패치와 같은 접착제 시스템이 있는 적당한 용매 시스템중의 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 에멀션의 유상은 공지된 방법으로 공지된 성분으로부터 이루어질 수 있다. 상이 단지 유화제로만 이루어질 수 있다면, 적어도 한가지의 유화제와 지방 또는 오일이나 지방 및 오일 둘다의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 소수성 유화제는 안정제로 작용하는 지방친화성 유화제와 함께 포함된다. 또한 오일 및 지방 둘다를 포함하는 것이 바람직하다. 안정제(들)이 있거나 또는 없는 유화제(들)은 소위 유화 왁스를 구성하고, 오일 및 지방과 함께 있는 왁스는 크림 제제의 오일성 분산상을 형성하는 소위 유화 연고 기제를 구성한다. 본 발명의 제제에 사용하는데 적당한 유화제 및 에멀션 안정제는 다른 것들 중에서 Tween 60, Span 80, 세토스테아릴 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트 및 나트륨 라우릴술페이트를 포함한다.
제제에 적당한 오일 또는 지방의 선택은 약학적 에멀션 제제에 사용되기 가장 쉬운 오일중의 활성 화합물의 용해성이 매우 낮기 때문에 원하는 화장성을 달성하는데 의거한다. 따라서, 크림은 바람직하게는 관 또는 다른 용기로부터 누출되지 않는데 적당한 농도로 기름기가 없고, 얼룩이 없고 세척가능한 생성물이 되어야 한다. 디-이소아디페이트, 이소세틸스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌글리콜 디에스테르, 이소프로필미리스테이트, 데실올레에이트, 이소프로필팔미테이트, 부틸스테아레이트, 2-에틸헥실팔미테이트 또는 분지쇄 에스테르의 배합물과 같은 직쇄 또는 분지쇄, 일- 또는 이염기 알킬 에스테르가 사용될 수 있다. 이들은 요구되는 특성에 따라 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 대안으로, 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 다른 광물유와 같은 고융점 지질이 사용될 수 있다.
또한 눈에 국소 투여하는데 적당한 제제는 안약을 포함하고, 유효 성분은 적당한 담체, 특히 유효 성분에 대한 수성 용매에 용해되거나 또는 현탁된다. 항염증성 유효 성분은 바람직하게는 0.5 내지 20%, 유리하게는 0.5 내지 10% 및 특히 약 1.5% w/w의 농도로 그러한 제제에 존재한다.
치료 목적을 위해, 본 조합 발명의 활성 화합물은 나타낸 투여 경로에 적당한 한가지 이상의 조제와 통상 조합된다. 경구 투여되면, 화합물은 락토스, 수크로스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨염 및 칼슘염, 젤라틴, 아카시아검, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐알코올과 혼합한 다음에 용이한 투여를 위해 정제화되거나 캡슐화될 수 있다. 그러한 캡슐 또는 정제는 히드록시프로필메틸셀룰로스에의 활성 화합물의 분산으로 제공될 수 있으므로 서방형 제제를 함유할 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제는 수성 또는 비수성 이소톤 멸균 주사용액 또는 현탁액 형태로 될 수 있다. 이들 용액 및 현탁액은 경구 투여용 제제로 사용하기 위해 언급된 담체 또는 희석제를 한가지 이상 갖는 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 에탄올, 옥수수유, 목화씨유, 땅콩유, 참깨기름, 벤질알코올, 염화나트륨 및/또는 각종 완충액에 용해될 수 있다. 투여의 다른 조제 및 모드는 약학 기술분야에서 잘 공지되어 있다.
본 발명이 특정 구체예에 관해 기술되었지만, 이들 구체예의 상세는 한정하는 것으로 해석되지 않는다.

Claims (44)

  1. 다음 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    (화학식 I)
    상기 화학식중, A는 C4-C8-시클로알켄일, 푸릴, 이미다졸일, 이속사졸일, 옥사졸일, 피라졸일, 및 피롤릴에서 선택된 고리 치환기이고, A는 C1-C20-알킬, C1-C20-할로알킬, 옥소, 히드록시-C1-C20-알킬, 및 C1-C20-알킬카르보닐옥시-C1-C20-알킬에서 선택된 한 개 이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고;
    R1은 피리딜 및 페닐에서 선택되고, R1은 C1-C20-알킬, 할로, 및 C1-C10-알콕시에서 선택된 한 개이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고;
    R2는 히드리도이고;
    R3는 C1-C20-알킬, 카르복시-C1-C20-알킬, C1-C20-아실, C1-C10-알콕시카르보닐, C1-C10-알콕시카르보닐-C1-C20-알킬카르보닐, C1-C10-알콕시카르보닐카르보닐, 카르복시-C1-C20-알킬카르보닐, C1-C20-알킬카르보닐아미노-C1-C20-알킬카르보닐, 아미노-C1-C20-알킬카르보닐, 및 C1-C10-알콕시-C1-C20-알킬카르보닐에서 선택된 라디칼이다.
  2. 제 1 항에 있어서, A는 시클로펜텐일, 푸릴, 이미다졸일, 이속사졸일, 옥사졸일, 피라졸일, 및 피롤릴에서 선택된 고리 치환기이고, A 는 C1-C10-알킬, C1-C6- 할로알킬, 옥소, C1-C6-히드록시알킬 및 C1-C10-알킬카르보닐옥시-C1-C10-알킬에서 선택된 한 개 이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고; R1은 피리딜 및 페닐에서 선택된 라디칼이고, R1은 C1-C10-알킬, 할로 및 C1-C6-알콕시에서 선택된 한 개 이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고; R2는 히드리도이고; R3은 C1-C10-알킬, 카르복시-C1-C10-알킬, 포르밀, C1-C10-알칸오일, C6-C12-아로일, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐-C1-C10-알킬카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐카르보닐, 카르복시-C1-C10-알킬카르보닐, C1-C10-알콕시카르보닐아미노-C1-C10-알킬카르보닐, 아미노-C1-C10-알킬카르보닐, 및 C1-C6-알콕시-C1-C10-알킬카르보닐에서 선택된 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 2 항에 있어서, A는 시클로펜텐일, 푸릴, 이미다졸일, 이속사졸일, 옥사졸일, 피라졸일, 및 피롤릴에서 선택된 고리 치환기이고, A 는 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 옥소, 메틸카르보닐옥시메틸, 및 히드록시메틸에서 선택된 한 개 이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고; R1은 피리딜 및 페닐에서 선택된 라디칼이고, R1은 메틸, 플루오로, 클로로, 및 메톡시에서 선택된 한 개 이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고; R2는 히드리도이고; R3은 메틸, 카르복시메틸, 포르밀, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, 부틸카르보닐,tert-부틸카르보닐, 펜틸카르보닐, 페닐카르보닐, 메톡시카르보닐,tert-부톡시카르보닐, 메톡시메틸카르보닐, 아미노메틸카르보닐, 카르복시에틸카르보닐, 메톡시에틸카르보닐, 에톡시메틸카르보닐, 메톡시카르보닐메틸카르보닐, 메톡시카르보닐에틸카르보닐, 메톡시카르보닐카르보닐, 및 메틸카르보닐아미노메틸카르보닐에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 3 항에 있어서, 다음으로 이루어지는 군의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    N-[[4-[3-(디플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드;
    N-[[4-[3-(디플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]부탄아미드;
    N-[[4-[(1,5-디메틸)-3-페닐-1H-피라졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
    N-[[4-[2-(3-피리딘일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
    N-[[4-[2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
    N-[[4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
    N-[[4-[2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]부탄아미드;
    N-[[4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]부탄아미드;
    N-[[4-[2-(3-클로로-5-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
    N-[[4-[3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
    2-메틸-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]프로판아미드;
    N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]프로판아미드;
    N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]벤즈아미드;
    2,2-디메틸-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]프로판아미드;
    N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]부탄아미드;
    N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]펜탄아미드;
    N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]헥산아미드;
    3-메톡시-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]프로판아미드;
    2-에톡시-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아세트아미드;
    N-[[4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
    N-[[4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드;
    N-[[4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]부탄아미드;
    N-[[4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
    N-[[4-[3-(디플루오로메틸)-6-플루오로-1,5-디히드로-7-메톡시-[2]벤조티오피라노[4,3-c]피라졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
    N-[[4-[6-플루오로-1,5-디히드로-7-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-[2]벤조티오피라노[4,3-c]피라졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
    N-[[4-[3-(디플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
    N-[[4-(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)페닐]술포닐]아세트아미드;
    메틸 [[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아미노]옥소아세테이트;
    2-메톡시-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아세트아미드;
    N-[[4-[5-(디플루오로메틸)-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]프로판아미드;
    N-[[4-[5-(디플루오로메틸)-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]부탄아미드;
    4-[[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아미노]-4-옥소부탄산;
    N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]포름아미드;
    1,1-디메틸에틸 N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]카르바메이트;
    N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]글리신;
    2-아미노-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아세트아미드;
    2-(아세틸아미노)-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아세트아미드;
    메틸 4-[[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아미노]-4-옥소부타노에이트;
    메틸 N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]카르바메이트;
    N-아세틸-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]글리신, 에틸에스테르;
    N-[[4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
    메틸 3-[[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아미노]-3-옥소프로파노에이트;
    4-[5-(3-브로모-5-플루오로-4-메톡시페닐)-2-(트리플루오로메틸)옥사졸-4-일]-N-메틸벤젠술폰아미드;
    N-(1,1-디메틸에틸)-4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]-N-메틸벤젠술폰아미드;
    N-메틸-4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)벤젠술폰아미드;
    N-[[4-[5-(히드록시메틸)-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
    N-[[4-[5-(아세톡시메틸)-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
    1,1-디메틸에틸-N-[2-[[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아미노]-2-옥소에틸]카르바메이트;
    N-[[4-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
    4-[2-(4-플루오로페닐)-1H-피롤-1-일]-N-메틸벤젠술폰아미드;
    N-[[4-[3,4-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일]페닐]술포닐]프로판아미드;
    N-[[4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-트리플루오로메틸이미다졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드;
    4-[2-(4-플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]-N-메틸벤젠술폰아미드; 및
    N-[[4-(3-페닐-2,3-디히드로-2-옥소푸란-4-일)페닐]술포닐]프로판아미드.
  5. 다음 화학식 II의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    (화학식 II)
    상기 화학식중 A는 C4-C8-시클로알켄일, 푸릴, 이미다졸일, 이속사졸일, 옥사졸일, 피라졸일, 및 피롤릴에서 선택된 고리 치환기이고, A 는 C1-C10-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 옥소, 히드록시-C1-C6-알킬 및 C1-C10-알킬카르보닐옥시-C1-C10-알킬에서 선택된 한 개이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고;
    R4는 피리딜 및 페닐에서 선택된 라디칼이고, R4는 C1-C10-알킬, 할로, 및 C1-C6-알콕시에서 선택된 한 개이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고;
    R5는 히드리도, C1-C10-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C10-알킬, 페닐, 카르복시-C1-C10-알킬, C1-C6-알콕시카르보닐-C1-C10-알킬, C1-C6-알콕시카르보닐, 아미노-C1-C10-알킬 및 C1-C10-알킬카르보닐아미노-C1-C6-알킬에서 선택된 라디칼이다.
  6. 제 5 항에 있어서, A는 시클로펜텐일, 푸릴, 이미다졸일, 이속사졸일, 옥사졸일, 피라졸일, 및 피롤릴에서 선택된 고리 치환기이고, A 는 C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 옥소, 히드록시-C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬카르보닐옥시-C1-C6-알킬에서선택된 한 개 이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고;
    R4는 피리딜 및 페닐에서 선택된 라디칼이고, R4는 C1-C6-알킬, 할로 및 C1-C6-알콕시에서 선택된 한 개 이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고;
    R5는 히드리도, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 페닐, 카르복시-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬카르보닐-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시카르보닐, 아미노-C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬카르보닐아미노-C1-C6-알킬에서 선택된 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 6 항에 있어서, A는 시클로펜텐일, 푸릴, 이미다졸일, 이속사졸일, 옥사졸일, 피라졸일, 및 피롤릴에서 선택된 고리 치환기이고, A 는 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 옥소, 히드록시메틸, 및 메틸카르보닐옥시메틸에서 선택된 한 개 이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고;
    R4는 피리딜 및 페닐에서 선택된 라디칼이고, R4는 메틸, 플루오로, 클로로, 및 메톡시에서 선택된 한 개 이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고; R5는 히드리도, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸,tert-부틸, 펜틸, 메톡시,tert-부톡시, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 페닐, 카르복시에틸, 메톡시카르보닐메틸, 메톡시카르보닐에틸, 메톡시카르보닐, 아미노메틸, 및 메틸카르보닐아미노메틸에서 선택된 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 7 항에 있어서, 다음으로 이루어지는 군의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    N-[[4-[3-(디플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드;
    N-[[4-[3-(디플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]부탄아미드;
    N-[[4-[(1,5-디메틸)-3-페닐-1H-피라졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
    N-[[4-[2-(3-피리딘일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
    N-[[4-[2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
    N-[[4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
    N-[[4-[2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]부탄아미드;
    N-[[4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]부탄아미드;
    N-[[4-[2-(3-클로로-5-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
    N-[[4-[3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
    2-메틸-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]프로판아미드;
    N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]프로판아미드;
    N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]벤즈아미드;
    2,2-디메틸-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]프로판아미드;
    N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]부탄아미드;
    N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]펜탄아미드;
    N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]헥산아미드;
    3-메톡시-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]프로판아미드;
    2-에톡시-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아세트아미드;
    N-[[4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
    N-[[4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드;
    N-[[4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]부탄아미드;
    N-[[4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
    N-[[4-[3-(디플루오로메틸)-6-플루오로-1,5-디히드로-7-메톡시-[2]벤조티오피라노[4,3-c]피라졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
    N-[[4-[6-플루오로-1,5-디히드로-7-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-[2]벤조티오피라노[4,3-c]피라졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
    N-[[4-[3-(디플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
    N-[[4-(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)페닐]술포닐]아세트아미드;
    메틸 [[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아미노]옥소아세테이트;
    2-메톡시-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아세트아미드;
    N-[[4-[5-(디플루오로메틸)-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]프로판아미드;
    N-[[4-[5-(디플루오로메틸)-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]부탄아미드;
    4-[[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아미노]-4-옥소부탄산;
    N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]포름아미드;
    1,1-디메틸에틸 N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]카르바메이트;
    N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]글리신;
    2-아미노 N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아세트아미드;
    2-(아세틸아미노)-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아세트아미드;
    메틸 4-[[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아미노]-4-옥소부타노에이트;
    메틸 N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]카르바메이트;
    N-[[4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
    메틸 3-[[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아미노]-3-옥소프로파노에이트;
    N-[[4-[5-(히드록시메틸)-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
    N-[[4-[5-(아세톡시메틸)-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
    1,1-디메틸에틸-N-[2-[[[4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아미노]-2-옥소에틸]카르바메이트;
    N-[[4-[3,4-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일]페닐]술포닐]프로판아미드;
    N-[[4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-트리플루오로메틸이미다졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드;
    N-[[4-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드; 및
    N-[[4-(3-페닐-2,3-디히드로-2-옥소푸란-4-일)페닐]술포닐]프로판아미드.
  9. 제 5 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염이 금속염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염이 알칼리금속염 및 알칼리토금속염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염이 나트륨염 및 칼륨염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, 다음으로 이루어지는 군의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    N-[[4-[3-(디플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드, 나트륨염;
    N-[[4-[3-(디플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]부탄아미드, 나트륨염;
    N-[[4-[(1,5-디메틸)-3-페닐-1H-피라졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
    N-[[4-[2-(3-피리딘일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
    N-[[4-[2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
    N-[[4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
    N-[[4-[2-(5-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]부탄아미드, 나트륨염;
    N-[[4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]부탄아미드, 나트륨염;
    N-[[4-[2-(3-클로로-5-메틸페닐)-4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
    N-[[4-[3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
    2-메틸-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]프로판아미드, 나트륨염;
    N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]프로판아미드, 나트륨염;
    N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]벤즈아미드, 나트륨염;
    2,2-디메틸-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]프로판아미드, 나트륨염;
    N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]부탄아미드, 나트륨염;
    N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]펜탄아미드, 나트륨염;
    N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]헥산아미드, 나트륨염;
    3-메톡시-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]프로판아미드, 나트륨염;
    2-에톡시-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
    N-[[4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
    N-[[4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 칼륨염;
    N-[[4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드, 나트륨염;
    N-[[4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]부탄아미드, 나트륨염;
    N-[[4-[5-(4-클로로페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
    N-[[4-[3-(디플루오로메틸)-6-플루오로-1,5-디히드로-7-메톡시-[2]벤조티오피라노[4,3-c]피라졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
    N-[[4-[6-플루오로-1,5-디히드로-7-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-[2]벤조티오피라노[4,3-c]피라졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
    N-[[4-[3-(디플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
    N-[[4-(2-메틸-4-페닐옥사졸-5-일)페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
    메틸 [[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아미노]옥소아세테이트, 나트륨염;
    2-메톡시-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
    N-[[4-[5-(디플루오로메틸)-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]프로판아미드, 나트륨염;
    N-[[4-[5-(디플루오로메틸)-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]부탄아미드, 나트륨염;
    4-[[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아미노]-4-옥소부탄산, 나트륨염;
    N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]포름아미드, 나트륨염;
    1,1-디메틸에틸 N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]카르바메이트, 나트륨염;
    N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]글리신, 나트륨염;
    2-아미노-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
    2-(아세틸아미노)-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
    메틸 4-[[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아미노]-4-옥소부타노에이트, 나트륨염;
    메틸 N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]카르바메이트, 나트륨염;
    N-[[4-[5-히드록시메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
    N-[[4-[5-(4-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
    메틸 3-[[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]아미노]-3-옥소프로파노에이트, 나트륨염;
    N-[[4-[5-(히드록시메틸)-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
    N-[[4-[5-(아세톡시메틸)-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
    N-[[4-[3,4-디메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일]페닐]술포닐]프로판아미드, 나트륨염;
    N-[[4-[2-(2-메틸피리딘-3-일)-4-트리플루오로메틸이미다졸-1-일]페닐]술포닐]프로판아미드, 나트륨염;
    N-[[4-[2-(3-클로로-4-플루오로페닐)시클로펜텐-1-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염; 및
    N-[[4-(3-페닐-2,3-디히드로-2-옥소푸란-4-일)페닐]술포닐]프로판아미드, 나트륨염.
  13. 다음 화학식 III의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    (화학식 III)
    상기 화학식중 R6은 C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬 및 히드록시-C1-C6-알킬에서 선택된 라디칼이고;
    R7은 히드리도, C1-C6-알킬, 할로 및 C1-C6-알콕시에서 선택된 라디칼이고;
    R8은 히드리도, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 페닐, 카르복시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시카르보닐-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시카르보닐, 아미노 -C1-C6-알킬 및 C1-C6-알킬카르보닐아미노-C1-C6-알킬에서 선택된다.
  14. 제 13 항에 있어서, R6은 메틸, 디플루오로메틸 및 히드록시메틸에서 선택된 라디칼이고; R7은 히드리도 및 플루오로에서 선택된 라디칼이고; R8은 히드리도, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸,tert-부틸, 펜틸, 메톡시,tert-부톡시, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 에톡시메틸, 페닐, 카르복시에틸, 메톡시카르보닐메틸, 메톡시카르보닐에틸, 메톡시카르보닐, 아미노메틸, 및 메틸카르보닐아미노메틸에서선택된 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 14 항에 있어서, 다음으로 이루어지는 군의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    N-[[4-[3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
    2-메틸-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]프로판아미드;
    N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]프로판아미드;
    N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]벤즈아미드;
    2,2-디메틸-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]프로판아미드;
    N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]부탄아미드;
    N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]펜탄아미드;
    N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]헥산아미드;
    N-[[4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드;
    N-[[4-(5-히드록시메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]프로판아미드;
    N-[[4-[5-(디플루오로메틸)-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]프로판아미드;
    N-[[4-[5-(디플루오로메틸)-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]부탄아미드;
    N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]글리신; 및
    N-[[4-[5-(히드록시메틸)-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드.
  16. 제 13 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염이 알칼리금속염 및 알칼리토금속염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 염이 나트륨염 및 칼륨염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 17 항에 있어서, 다음으로 이루어지는 군의 화합물 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    N-[[4-[5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 칼륨염;
    N-[[4-[3-(3-플루오로페닐)-5-메틸이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
    2-메틸-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]프로판아미드, 나트륨염;
    N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]프로판아미드, 나트륨염;
    N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]벤즈아미드, 나트륨염;
    2,2-디메틸-N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]프로판아미드, 나트륨염;
    N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]부탄아미드, 나트륨염;
    N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]펜탄아미드, 나트륨염;
    N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]헥산아미드, 나트륨염;
    N-[[4-(2-메틸-4-페닐이속사졸-5-일)페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염;
    N-[[4-[5-(디플루오로메틸)-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]프로판아미드, 나트륨염;
    N-[[4-[5-(디플루오로메틸)-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]부탄아미드, 나트륨염;
    N-[[4-(5-히드록시메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]프로판아미드, 나트륨염;
    N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)페닐]술포닐]글리신, 나트륨염; 및
    N-[[4-[5-(히드록시메틸)-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]아세트아미드, 나트륨염.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한항에 따른 화합물 부류에서 선택된 치료학적 유효량의 화합물을 포함하는 염증 또는 염증-관련 장애를 치료하기 위한 약학적 조성물.
  20. 다음 화학식 II
    (화학식 II)
    의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법으로서, 다음화학식의
    비치환된 술폰아미드를 염기 및 용매의 존재하에서 아실화제로 처리하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
    상기 화학식중 A는 C4-C8-시클로알켄일, 푸릴, 이미다졸일, 이속사졸일, 옥사졸일, 피라졸일, 및 피롤릴에서 선택된 고리 치환기이고, A 는 C1-C10-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 옥소, 히드록시-C1-C6-알킬 및 C1-C10-알킬카르보닐옥시-C1-C10-알킬에서 선택된 한 개이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고;
    R4는 피리딜 및 페닐에서 선택된 라디칼이고, R4는 C1-C10-알킬, 할로, 및 C1-C6-알콕시에서 선택된 한 개이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고;
    R5는 히드리도, C1-C10-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C10-알킬, 페닐, 카르복시-C1-C10-알킬, C1-C6-알콕시카르보닐-C1-C10-알킬, C1-C6-알콕시카르보닐, 아미노-C1-C10-알킬 및 C1-C10-알킬카르보닐아미노-C1-C6-알킬에서 선택된다.
  21. 제 20 항에 있어서, 아실화제가 무수물, 산 염화물, 아실, 이미다졸 및 활성 에스테르에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 아실화제가 무수 아세트산, 무수 프로피온산 및 무수 부티르산에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 20 항에 있어서, 용매는 테트라히드로푸란인 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 다음 화학식 III
    (화학식 III)
    의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법으로서,
    다음 화학식의
    비치환된 이속사졸일 벤젠술폰아미드를 염기 및 용매의 존재하에서 아실화제로 처리하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
    상기 화학식중 R6은 C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, 및 C1-C6-히드록시알킬에서 선택된 라디칼이고;
    R7은 히드리도, C1-C6-알킬, 할로, 및 C1-C6-알콕시에서 선택된 라디칼이고;
    R8은 히드리도, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 페닐, C1-C6-카르복시알킬, C1-C6-알콕시카르보닐-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-아미노알킬, 및 C1-C6-알킬카르보닐아미노-C1-C6-알킬에서 선택된다.
  25. 다음 화학식 II
    (화학식 II)
    의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법으로서, 다음 화학식의
    비치환된 술폰아미드를 3차 아민염기의 존재하에서 과잉량의 무수물, 산 염화물 또는 염화카르바밀로 처리하여 비스(N-아실화)술폰아미드를 생성하고, 이 비스(N-아실화)술폰아미드를 약 2당량의 강염기로 처리하여 염을 얻는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
    상기 화학식중 A는 C4-C8-시클로알켄일, 푸릴, 이미다졸일, 이속사졸일, 옥사졸일, 피라졸일, 및 피롤릴에서 선택된 고리 치환기이고; A는 C1-C10-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 옥소, 히드록시-C1-C6-알킬 및 C1-C10-알킬카르보닐옥시-C1-C10-알킬에서 선택된 한 개 이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고;
    R4는 피리딜 및 페닐에서 선택된 라디칼이고, R4는 C1-C10-알킬, 할로, 및 C1-C6-알콕시에서 선택된 한 개 이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고;
    R5는 히드리도, C1-C10-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C10-알킬, 페닐, 카르복시-C1-C10-알킬, C1-C6-알콕시카르보닐-C1-C10-알킬, C1-C6-알콕시카르보닐, 아미노-C1-C10-알킬 및 C1-C10-알킬카르보닐아미노-C1-C6-알킬에서 선택된 라디칼이다.
  26. 다음 화학식 II
    (화학식 II)
    의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법으로서, 다음 화학식
    의 비치환된 술폰아미드를 산의 존재하에서 아실화제로 처리하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
    상기 화학식 중 A 는 C4-C8-시클로알켄일, 푸릴, 이미다졸일, 이속사졸일, 옥사졸일, 피라졸일, 및 피롤릴에서 선택된 고리 치환기이고; A는 C1-C10-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 옥소, 히드록시-C1-C6-알킬 및 C1-C10-알킬카르보닐옥시-C1-C10-알킬에서 선택된 한 개이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고;
    R4는 피리딜 및 페닐에서 선택된 라디칼이고, R4는 C1-C10-알킬, 할로, 및 C1-C6-알콕시에서 선택된 한 개이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환되고;
    R5는 히드리도, C1-C10-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시-C1-C10-알킬, 페닐, 카르복시-C1-C10-알킬, C1-C6-알콕시카르보닐-C1-C10-알킬, C1-C6-알콕시카르보닐, 아미노-C1-C10-알킬 및 C1-C10-알킬카르보닐아미노-C1-C6-알킬에서 선택된 라디칼이다.
  27. 제 26 항에 있어서, 아실화제가 무수물 및 산 염화물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 아실화제가 염화아세틸, 무수 아세트산, 무수 프로피온산 및 무수 부티르산에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 26 항에 있어서, A는 옥사졸일, 푸릴, 이미다졸일, 이속사졸일, 피라졸일에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 29 항에 있어서, A는 이미다졸일, 이속사졸일 및 피라졸일에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한항에 따른 화합물을 사용하는 것을 포함하는 염증 또는 염증 관련 장애 치료용 의약을 제조하는 방법.
  32. 제 31 항에 있어서, 질환이 염증인 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 31 항에 있어서, 질환이 염증 관련 장애인 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 33 항에 있어서, 염증 관련 장애가 동통인 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 34 항에 있어서, 동통이 암과 관련되는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 34 항에 있어서, 동통이 치통인 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 34 항에 있어서, 의약은 정맥내 투여용인 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 34 항에 있어서, 의약은 근육내 투여용인 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 15 항에 있어서, 화합물은 N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]프로판아미드, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제 18 항에 있어서, 화합물은 N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]프로판아미드, 나트륨염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  41. 제 19 항에 있어서, 상기 화합물은 N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]프로판아미드, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  42. 제 19 항에 있어서, 상기 화합물은 N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]프로판아미드, 나트륨염인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  43. 제 31 항에 있어서, 상기 화합물은 N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]프로판아미드, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 제 31 항에 있어서, 상기 화합물은 N-[[4-(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일]페닐]술포닐]프로판아미드, 나트륨염인 것을 특징으로 하는 방법.
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Families Citing this family (280)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5886296A (en) 1995-06-02 1996-12-18 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclo oxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US5908858A (en) * 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
EE03685B1 (et) * 1996-04-12 2002-04-15 G.D. Searle & Co. Asendatud benseensulfoonamiidi derivaadid kui COX-2 inhibiitorite eelravimid
US6586458B1 (en) 1996-08-16 2003-07-01 Pozen Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US8022095B2 (en) 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
DE69808607T2 (de) * 1997-04-03 2003-06-26 G.D. Searle & Co., Chicago Verfahren zur verwendung von cyclooxygenase-2 hemmern zur behandlung und vorbeugung der demenz
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
RS49982B (sr) 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US6887893B1 (en) * 1997-12-24 2005-05-03 Sankyo Company, Limited Methods and compositions for treatment and prevention of tumors, tumor-related disorders and cachexia
US6136804A (en) * 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
EP1061908A4 (en) * 1998-03-13 2007-01-24 Merck & Co Inc COMBINATION THERAPY AND COMPOSITION FOR ACUTE CORONARY MIXING SYNDROME AND ASSOCIATED CONDITIONS
EP1085845A2 (en) 1998-06-08 2001-03-28 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of cyclooxygenase-2
AR024222A1 (es) * 1998-10-16 2002-09-25 Palau Pharma Sa Imidazoles con actividad antiinflamatoria un procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen
DE69922688T2 (de) * 1998-11-02 2005-12-01 Merck & Co. Inc. Zusammensetzungen aus einem 5ht1b/1d agonisten und einem selektiven cox-2 hemmer zur behandlung von migräne
AU1398899A (en) * 1998-11-12 2000-06-05 Algos Pharmaceutical Corporation Cox-2 inhibitors in combination with centrally acting analgesics
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US6649645B1 (en) 1998-12-23 2003-11-18 Pharmacia Corporation Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia
US20030119895A1 (en) * 1998-12-23 2003-06-26 Pharmacia Corporation Methods using a combination of a 3-heteroaryl-2-indolinone and a cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of neoplasia
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
AU3596500A (en) * 1999-02-19 2000-09-04 Pozen, Inc. Formulation of 5-ht agonists with cox-2 inhibitors
US20010024664A1 (en) * 1999-03-19 2001-09-27 Obukowicz Mark G. Selective COX-2 inhibition from edible plant extracts
US6323226B1 (en) 1999-10-19 2001-11-27 Texas Heart Institute Treatment of heart disease with cox-2 inhibitors
CA2362815A1 (en) * 1999-12-08 2001-06-14 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 inhibitor compositions having rapid onset of therapeutic effect
SK9032002A3 (en) * 1999-12-22 2003-03-04 Pharmacia Corp Dual-release compositions of a cyclooxygenase-2 inhibitor
NZ519781A (en) * 1999-12-23 2004-04-30 Nitromed Inc Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use
CN102010324B (zh) 2000-02-16 2014-04-02 布里格姆及妇女医院股份有限公司 阿司匹林触发的脂质介体
CA2401697A1 (en) * 2000-03-03 2001-09-07 Pfizer Products Inc. Pyrazole ether derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
US20070072861A1 (en) * 2000-03-27 2007-03-29 Barbara Roniker Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the prevention of cardiovascular disorders
ES2166710B1 (es) * 2000-04-25 2004-10-16 J. URIACH & CIA, S.A. Nuevos compuestos heterociclicos con actividad antiinflamatoria.
WO2001081333A2 (en) * 2000-04-25 2001-11-01 Pharmacia Corporation Regioselective synthesis of 3,4-di(carbocyclyl or heterocyclyl)thiophenes
AU5754701A (en) * 2000-07-13 2002-01-30 Pharmacia Corp Method of using cox-2 inhibitors in the treatment and prevention of ocular cox-2mediated disorders
EP1303265B1 (en) 2000-07-20 2007-07-11 Lauras AS Use of cox-2 inhibitors as immunostimulants in the treatment of hiv or aids
US20030219461A1 (en) * 2000-09-12 2003-11-27 Britten Nancy J. Parenteral combination therapy for infective conditions
AU2001295038A1 (en) * 2000-09-18 2002-03-26 Merck & Co., Inc. Treatment of inflammation with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and an integrin alpha-V antagonist
AU2002213467A8 (en) * 2000-10-11 2009-07-30 Chemocentryx Inc Modulation of ccr4 function
WO2002047707A2 (en) * 2000-12-15 2002-06-20 Pharmacia Corporation Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
EP1401460A2 (en) * 2000-12-15 2004-03-31 Pharmacia Corporation Selective cox-2 inhibition from plant extracts
JP4092203B2 (ja) 2000-12-21 2008-05-28 ニトロメッド，インク． 新規のシクロオキシゲナーゼ２選択的阻害剤としての置換アリール化合物、組成物、および使用方法
US7115565B2 (en) * 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
US20030008870A1 (en) * 2001-02-02 2003-01-09 Joel Krasnow Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and sex steroids as a combination therapy for the treatment and prevention of dysmenorrhea
AU2002306868A1 (en) * 2001-03-28 2002-10-15 Pharmacia Corporation Therapeutic combinations for cardiovascular and inflammatory indications
US7695736B2 (en) * 2001-04-03 2010-04-13 Pfizer Inc. Reconstitutable parenteral composition
ITMI20010733A1 (it) 2001-04-05 2002-10-05 Recordati Chem Pharm Uso di inibitori dell'isoenzina cox-2 per il trattamento dell'incontinenza urinaria
US20030105144A1 (en) 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
US7144903B2 (en) * 2001-05-23 2006-12-05 Amgen Inc. CCR4 antagonists
US20030153801A1 (en) * 2001-05-29 2003-08-14 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and radiation for inhibition or prevention of cardiovascular disease
TNSN03127A1 (fr) * 2001-05-31 2005-12-23 Pharmacia Corp Composition d'inhibiteur de cyclo-oxygenase-2-selectif, apte a la penetration dermique
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
DE10129320A1 (de) * 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
UA80682C2 (en) * 2001-08-06 2007-10-25 Pharmacia Corp Orally deliverable stabilized oral suspension formulation and process for the incresaing physical stability of thixotropic pharmaceutical composition
US20040067992A1 (en) * 2001-08-10 2004-04-08 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a carbonic anhydrase inhibitor for the treatment of neoplasia
JP2005501083A (ja) * 2001-08-10 2005-01-13 ファルマシア・コーポレーション 炭酸脱水酵素阻害剤
US20050101563A1 (en) * 2001-08-14 2005-05-12 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation
US20030114416A1 (en) * 2001-08-14 2003-06-19 Pharmacia Corporation Method and compositions for the treatment and prevention of pain and inflammation with a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and chondroitin sulfate
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
JP2005506982A (ja) * 2001-09-10 2005-03-10 スージェン・インコーポレーテッド キナーゼ阻害剤としての３−（４，５，６，７−テトラヒドロインドール−２−イルメチリデン）−２−インドリノン誘導体
US20030114483A1 (en) * 2001-09-18 2003-06-19 Pharmacia Corporation Compositions of chromene cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
WO2003024400A2 (en) 2001-09-18 2003-03-27 Onconova Therapeutics, Inc. Process for the preparation of 1,5-diarylpyrazoles
US6906196B2 (en) * 2001-09-18 2005-06-14 Onconova Therapeutics, Inc. Processes for the preparation of 1,5-diaryl-3-substituted-pyrazoles
US20030236308A1 (en) * 2001-09-18 2003-12-25 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and acetaminophen for treatment and prevention of inflammation, inflammation-mediated disorders and pain
WO2003024936A1 (en) * 2001-09-19 2003-03-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrazolo compounds for the treatment of inflammation
KR20040085135A (ko) * 2001-10-02 2004-10-07 파마시아 코포레이션 벤젠설포닐 화합물의 제조 방법
AR037097A1 (es) 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
EP1578721A2 (en) * 2001-10-12 2005-09-28 Onconova Therapeutics, Inc. Processes for the preparation of substituted isoxazoles and 2-isoxazolines
US20030162824A1 (en) * 2001-11-12 2003-08-28 Krul Elaine S. Methods of treating or preventing a cardiovascular condition using a cyclooxygenase-1 inhibitor
ATE383156T1 (de) * 2001-11-13 2008-01-15 Pharmacia Corp Oral verabreichbare zusammensetzung enthaltend parecoxib
ATE424388T1 (de) 2001-12-06 2009-03-15 Merck & Co Inc Mitotische kinesinhemmer
JP2005516927A (ja) * 2001-12-13 2005-06-09 アボット・ラボラトリーズ 癌治療用のキナーゼ阻害剤としての３−（フェニル−アルコキシ）−５−（フェニル）−ピリジン誘導体および関連化合物
US20040062823A1 (en) * 2001-12-13 2004-04-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from non-edible plant extracts
US20040126438A1 (en) * 2001-12-13 2004-07-01 Obukowicz Mark G. Selective cox-2 inhibition from plant extracts
IL162726A0 (en) * 2002-01-10 2005-11-20 Pharmacia & Upjohn Co Llc Use of cox-2 inhibitors in combination with antiviral agents for the treatment of papilloma virus infections
US20030212138A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-13 Pharmacia Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor
US20030220374A1 (en) * 2002-01-14 2003-11-27 Pharmacia Corporation Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors
TW200403072A (en) * 2002-01-23 2004-03-01 Upjohn Co Combination therapy for the treatment of bacterial infections
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
WO2004026235A2 (en) * 2002-09-20 2004-04-01 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions with improved dissolution
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
EP1915992A1 (en) 2002-02-19 2008-04-30 Pharmacia Corporation Use of cyclooxygenase inhibitors and antimuscarinic agents for the treatment of incontinence
EP1494998A2 (en) 2002-03-01 2005-01-12 University Of South Florida Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient
EP1485362A1 (en) * 2002-03-15 2004-12-15 Pharmacia Corporation Crystalline parecoxib sodium
US7902257B2 (en) * 2002-04-01 2011-03-08 University Of Southern California Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid
US8481772B2 (en) 2002-04-01 2013-07-09 University Of Southern California Trihydroxy polyunsaturated eicosanoid derivatives
RU2004132721A (ru) 2002-04-08 2005-06-27 Глэксо Груп Лимитед (GB) (2-алкокси)фенил)циклопент-1-енил)ароматическая карбо- и гетероциклическая карбоновая кислота и ее производные
MXPA04009352A (es) * 2002-04-18 2005-01-25 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento de la enfermedad de parkinson con inhibidores de ciclooxigenasa-2 (cox2).
BR0309337A (pt) * 2002-04-18 2005-02-15 Pharmacia Corp Monoterapia para o tratamento de doença de parkinson com inibidores de ciclooxigenase-2 (cox2)
WO2003095623A2 (en) * 2002-05-10 2003-11-20 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Genetically engineered cell lines and systems for propagating varicella zoster virus and methods of use thereof
IL165383A0 (en) * 2002-06-21 2006-01-15 Transform Pharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions with improved dissolution
BR0312111A (pt) * 2002-06-26 2005-03-29 Pharmacia Corp Formulação estável, lìquida, parenteral de parecoxib
US7087630B2 (en) 2002-06-27 2006-08-08 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase 2 selective inhibitors, compositions and methods of use
CA2492066A1 (en) 2002-06-28 2004-01-08 Nitromed, Inc. Oxime and/or hydrazone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
WO2004004833A1 (en) * 2002-07-02 2004-01-15 Pharmacia Corporation Use of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thrombolytic agents for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
US7759395B2 (en) 2002-08-12 2010-07-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Use of docosatrienes, resolvins and their stable analogs in the treatment of airway diseases and asthma
DE60330154D1 (de) * 2002-08-12 2009-12-31 Brigham & Womens Hospital Resolvine: biotemplate zur durchführung therapeutischer anwendungen
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
KR100484525B1 (ko) * 2002-10-15 2005-04-20 씨제이 주식회사 이소티아졸 유도체, 그 제조방법 및 약제학적 조성물
US20040082543A1 (en) * 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
US20040092566A1 (en) * 2002-11-12 2004-05-13 Graneto Matthew J. Celecoxib prodrug
US20040147581A1 (en) * 2002-11-18 2004-07-29 Pharmacia Corporation Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy
US20040127531A1 (en) * 2002-11-21 2004-07-01 Lu Guang Wei Adhesive coated sheet for dermal delivery of a selective cyclooxygenase-2 inhibitor
US20040126415A1 (en) * 2002-11-21 2004-07-01 Lu Guang Wei Dermal delivery of a water-soluble selective cyclooxygenase-2 inhibitor
US20050020658A1 (en) * 2002-11-21 2005-01-27 Katsuyuki Inoo Selective cyclooxygenase-2 inhibitor patch
JP2006511606A (ja) 2002-12-13 2006-04-06 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 下部尿路症状を治療するα−２−δリガンド
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
US20040235925A1 (en) * 2002-12-17 2004-11-25 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of duloxetine, venlafaxine or atomoxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
US20080153894A1 (en) * 2002-12-19 2008-06-26 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 inhibitor and antibacterial agent combination for intramammary treatment of mastitis
MXPA05006792A (es) * 2002-12-19 2006-02-17 Pharmacia Corp Metodos y composiciones para el tratamiento de infecciones por el virus del herpes utilizando inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 o inhibidores de la ciclooxigenasa-2 en combinacion con agentes antivirales.
US20040171664A1 (en) * 2002-12-20 2004-09-02 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and selective serotonin reuptake inhibitors for the treatment or prevention of a vaso-occlusive event
ES2215474B1 (es) * 2002-12-24 2005-12-16 J. URIACH & CIA S.A. Nuevos derivados de fosforamida.
US7332183B2 (en) 2002-12-26 2008-02-19 Pozen Inc. Multilayer dosage forms containing NSAIDs and triptans
US8183290B2 (en) * 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
WO2004060367A1 (en) * 2002-12-30 2004-07-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazole and triazole derivatives useful as selective cox-1 inhibitors
US20050026902A1 (en) * 2003-01-31 2005-02-03 Timothy Maziasz Methods and compositions for the treatment or prevention of human immunodeficiency virus and related conditions using cyclooxygenase-2 selective inhibitors and antiviral agents
US20040176378A1 (en) * 2003-02-12 2004-09-09 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an amphetamine for the treatment of reduced blood flow to the central nervous system
WO2004078143A2 (en) * 2003-03-05 2004-09-16 The Brigham And Women's Hospital Inc. Methods for identification and uses of anti-inflammatory receptors for eicosapentaenoic acid analogs
DK1608407T3 (da) * 2003-03-20 2006-12-04 Pharmacia Corp Dispergébar formulering af et antiinflammatorisk middel
US20050009931A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-13 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20040214753A1 (en) * 2003-03-20 2004-10-28 Britten Nancy Jean Dispersible pharmaceutical composition for treatment of mastitis and otic disorders
US20050004098A1 (en) * 2003-03-20 2005-01-06 Britten Nancy Jean Dispersible formulation of an anti-inflammatory agent
US20040220155A1 (en) * 2003-03-28 2004-11-04 Pharmacia Corporation Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith
US20040214861A1 (en) * 2003-03-28 2004-10-28 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitors and 5-HT1B1D antagonists for the treatment and prevention of migraine
US20050143431A1 (en) * 2003-04-04 2005-06-30 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of parecoxib sodium
MXPA05010937A (es) * 2003-04-14 2005-11-25 Inst For Pharm Discovery Inc Derivados de fenilalanina n-(1,3-tiazol-2-il)amino)carbonil)fenil)sulfonil) y compuestos relacionados para el tratamiento de diabetes.
WO2004093813A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20040229803A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-18 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders
US20040224940A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-11 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of central nervous system damage
WO2004093896A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of central nervous system damage
WO2004093814A2 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium channel blocker
US20050159403A1 (en) * 2003-04-22 2005-07-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of central nervous system damage
KR20060006953A (ko) 2003-04-30 2006-01-20 디 인스티튜트스 포 파마슈티컬 디스커버리, 엘엘씨 치환된 카르복실산
US20040220167A1 (en) * 2003-05-02 2004-11-04 Nasrollah Samiy Methods of treating neuralgic pain
AU2004237439B2 (en) 2003-05-07 2009-09-10 Osteologix A/S Treating cartilage/bone conditions with water-soluble strontium salts
US20050107387A1 (en) * 2003-05-13 2005-05-19 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a peroxisome proliferator activated receptor agonist for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders
EP1628650A1 (en) * 2003-05-14 2006-03-01 Pharmacia Corporation Compositions for the treatment of reduced blood flow
BRPI0410305A (pt) * 2003-05-14 2006-05-23 Pharmacia Corp composições de um inibidor seletivo de ciclooxigenase-2 á base de benzenossulfonamida ou metilsulfonilbenzeno e um agente colinérgico para o tratamento de redução de fluxo sangüìneo ou traumatismo do sistema nervoso central
US20050159419A1 (en) * 2003-05-14 2005-07-21 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a central nervous system stimulant for the treatment of central nervous system damage
US20050026919A1 (en) * 2003-05-14 2005-02-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cholinergic agent for the treatment of reduced blood flow or trauma to the central nervous system
US20050113376A1 (en) * 2003-05-27 2005-05-26 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor, a xanthine compound and an alcohol for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
US20060160776A1 (en) * 2003-05-28 2006-07-20 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cannabinoid agent for the treatment of central nervous system damage
SG141430A1 (en) 2003-05-30 2008-04-28 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors
US20050054646A1 (en) * 2003-06-09 2005-03-10 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an antioxidant agent for the treatment of central nervous system disorders
WO2005000297A1 (en) * 2003-06-24 2005-01-06 Pharmacia Corporation Treatment of migraine accompanied by nausea
US20050080083A1 (en) * 2003-07-10 2005-04-14 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an angiotensin II receptor antagonist for the treatment of central nervous system damage
WO2005007106A2 (en) * 2003-07-10 2005-01-27 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a non-nmda glutamate modulator for the treatment of central nervous system damage
WO2005016249A2 (en) * 2003-07-11 2005-02-24 Pharmacia Corporation Compositions of a chromene or phenyl acetic acid cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ace inhibitor for the treatment of central nervous system damage
WO2005018541A2 (en) * 2003-07-11 2005-03-03 Pharmacia Corporation Cox-2 inhibitor and serotonin modulator for treating cns damage
WO2005009342A2 (en) * 2003-07-16 2005-02-03 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith
WO2005009354A2 (en) * 2003-07-17 2005-02-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ikk inhibitor for the treatment of ischemic-mediated central nervous system disorders or injury
WO2005012268A1 (ja) * 2003-07-30 2005-02-10 Shionogi & Co., Ltd. イソオキサゾール環を有するスルホンアミド誘導体
JP2007502831A (ja) * 2003-08-20 2007-02-15 ニトロメッド インコーポレーティッド ニトロソ化およびニトロシル化心血管化合物、組成物、ならびに使用方法
US20050119262A1 (en) * 2003-08-21 2005-06-02 Pharmacia Corporation Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent
WO2005018564A2 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a low-molecular-weight heparin for the treatment of central nervous system damage
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
JP2007503396A (ja) * 2003-08-22 2007-02-22 ファルマシア コーポレイション 新形成の治療のためのシクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤及びセロトニン−調節剤の組成物
US20050130971A1 (en) * 2003-08-22 2005-06-16 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and phosphodiesterase inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
WO2005020910A2 (en) * 2003-08-27 2005-03-10 Pharmacia Corporation Cyclooxygenase-2 selective inhibitor and corticotropin releasing factor antagonist compositions for treating ischemic mediated cns disorders or injuries
US20050187278A1 (en) * 2003-08-28 2005-08-25 Pharmacia Corporation Treatment or prevention of vascular disorders with Cox-2 inhibitors in combination with cyclic AMP-specific phosphodiesterase inhibitors
EP1668008A4 (en) * 2003-08-28 2009-02-25 Nitromed Inc NITROSED AND NITROSYLATED DIETETIC COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND APPLICATION METHODS
US20050113409A1 (en) * 2003-09-03 2005-05-26 Pharmacia Corporation Method for the prevention or treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders with a Cox-2 selective inhibitor in combination with a nitric oxide-donating agent and compositions therewith
WO2005037193A2 (en) * 2003-10-03 2005-04-28 Pharmacia Corporation Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor administered under hypothermic conditions for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury
US20050148589A1 (en) * 2003-11-12 2005-07-07 Pharmacia & Upjohn Company Llc Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a neurotrophic factor-modulating agent for the treatment of central nervous system mediated disorders
EP1708700A1 (en) * 2003-12-24 2006-10-11 Pharmacia Corporation Metal salts of parecoxib as prodrugs of the cox-2 inhibitor valdecoxib for the treatment of inflammation, pain and/or fever
EP1708718A1 (en) 2004-01-22 2006-10-11 Pfizer Limited Triazole derivatives which inhibit vasopressin antagonistic activity
EP1755537A4 (en) * 2004-04-14 2009-12-09 Univ Boston METHOD AND COMPOSITIONS FOR PREVENTING OR TREATING PERIODONTOPATHIA
US20070225333A1 (en) * 2004-04-28 2007-09-27 Bryans Justin S 3-Heterocyclyl-4-Phenyl-Triazole Derivatives as Inhibitors of the Vasopressin Via Receptor
KR20070039885A (ko) 2004-07-01 2007-04-13 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 유사분열 키네신 억제제
ES2257929B1 (es) * 2004-07-16 2007-05-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Derivados de pirazolina, procedimiento para su obtencion y utilizacion de los mismos como agentes terapeuticos.
BRPI0513695A (pt) * 2004-07-22 2008-05-13 Pharmacia Corp composições para o tratamento de inflamação e dor que empregam uma combinação de um inibidor seletivo de cox-2 e um antagonista de receptor ltb4
WO2006041855A2 (en) 2004-10-04 2006-04-20 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
AU2005304770A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Nicox S.A. Nitrosated and nitrosylated compounds, compositions and methods for the treatment of ophthalmic disorders
AU2005318372A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Glaxo Group Limited Pyridine compounds for the treatment of prostaglandin mediated diseases
CA2595579A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Nitromed, Inc. Cardiovascular compounds comprising heterocyclic nitric oxide donor group compositions and methods of use
WO2007086884A2 (en) * 2005-02-16 2007-08-02 Nitromed, Inc. Organic nitric oxide donor salts of antimicrobial compounds, compositions and methods of use
US7521435B2 (en) * 2005-02-18 2009-04-21 Pharma Diagnostics, N.V. Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same
CA2597463A1 (en) * 2005-02-28 2006-09-08 Nitromed, Inc. Cardiovascular compounds comprising nitric oxide enhancing groups, compositions and methods of use
KR100990027B1 (ko) 2005-04-26 2010-10-26 화이자 인코포레이티드 Ｐ-카드헤린 항체
CA2607913C (en) * 2005-05-05 2014-03-18 Cook Biotech Incorporated Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation
WO2006123182A2 (en) 2005-05-17 2006-11-23 Merck Sharp & Dohme Limited Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer
WO2006123242A1 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Pfizer Limited 1, 2, 4 -triazole derivatives as vasopressin antagonists
EP1883614A4 (en) * 2005-05-23 2010-04-14 Nicox Sa ORGANIC NITRIC OXIDES IMPROVING SALTS FROM NON-SUBSTITUTE INFLAMMATORY COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AND USES THEREOF
HUP0500730A2 (en) * 2005-07-29 2007-02-28 Richter Gedeon Vegyuszeti Gyar 1,2-diaryl-heterocyclic compounds, their preparation, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
US20090018091A1 (en) * 2005-08-02 2009-01-15 Nitromed, Inc. Nitric Oxide Enhancing Antimicrobial Compounds, Compositions and Methods of Use
TWI387592B (zh) * 2005-08-30 2013-03-01 Novartis Ag 經取代之苯并咪唑及其作為與腫瘤形成相關激酶之抑制劑之方法
DK2447283T3 (en) 2005-09-07 2015-08-31 Amgen Fremont Inc Human monoclonal antibodies to activin receptor-like kinase 1 (ALK-1)
US8273792B2 (en) * 2005-10-03 2012-09-25 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Anti-inflammatory actions of neuroprotectin D1/protectin D1 and it's natural stereoisomers
WO2007041681A2 (en) * 2005-10-04 2007-04-12 Nitromed, Inc. Methods for treating respiratory disorders
AU2006313430B2 (en) 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US7838023B2 (en) * 2005-11-16 2010-11-23 Nitromed, Inc. Furoxan compounds, compositions and methods of use
JP2009515991A (ja) 2005-11-18 2009-04-16 トラスティーズ オブ ボストン ユニバーシティ レゾルビンを使用する骨喪失の処置および防止
WO2007075541A2 (en) * 2005-12-20 2007-07-05 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing glutamic acid compounds, compositions and methods of use
NL2000351C2 (nl) 2005-12-22 2007-09-11 Pfizer Prod Inc Estrogeen-modulatoren.
EP1971340A2 (en) * 2005-12-22 2008-09-24 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing pyruvate compounds, compositions and methods of use
WO2007087246A2 (en) 2006-01-24 2007-08-02 Merck & Co., Inc. Jak2 tyrosine kinase inhibition
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
WO2007126609A1 (en) 2006-03-29 2007-11-08 Nitromed, Inc. Nitric oxide enhancing prostaglandin compounds, compositions and methods of use
MX2008013427A (es) 2006-04-19 2008-11-04 Novartis Ag Compuestos de benzoxazole y benzotiazole sustituidos-6-0 y metodos para inhibir la señalizacion csf-1r.
EP2027087A2 (en) 2006-05-18 2009-02-25 MannKind Corporation Intracellular kinase inhibitors
WO2008033931A1 (en) * 2006-09-13 2008-03-20 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Para-xylylene carboxylic acids and isothiazolones useful as protein tyrosine phosphatases (ptps) in particular ptp-ib
US8173629B2 (en) 2006-09-22 2012-05-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
EA017171B1 (ru) 2006-12-22 2012-10-30 Рекордати Айерленд Лимитед КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ НИЖНИХ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЛИГАНДОВ αδ И НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ (НПВП)
RS51780B (en) 2007-01-10 2011-12-31 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.R.L. INDASOLS SUBSTITUTED BY AMIDE AS INHIBITORS OF POLY (ADP-Ribose) POLYMERASES (PARP)
KR100843351B1 (ko) * 2007-01-30 2008-07-03 한국과학기술연구원 중추신경계 질환 치료제로 유효한ｎ-벤질-ｎ-(2-디메틸아미노-에틸)-벤젠술폰아미드 화합물
AU2008221263B2 (en) 2007-03-01 2012-02-23 Novartis Ag Pim kinase inhibitors and methods of their use
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2008144062A1 (en) 2007-05-21 2008-11-27 Novartis Ag Csf-1r inhibitors, compositions, and methods of use
WO2009002495A1 (en) 2007-06-27 2008-12-31 Merck & Co., Inc. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
EA201000016A1 (ru) 2007-07-12 2010-10-29 Трагара Фармасьютикалс, Инк. Способы и композиции для лечения рака, опухолей и нарушений, связанных с опухолями
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
RU2465272C2 (ru) 2007-09-10 2012-10-27 КалсиМедика, Инк. Соединения, моделирующие внутриклеточный кальций
WO2009111354A2 (en) 2008-03-03 2009-09-11 Tiger Pharmatech Tyrosine kinase inhibitors
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
RU2472791C2 (ru) 2008-08-27 2013-01-20 КалсиМедика Инк. Соединения, модулирующие внутриклеточный кальций
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
JP5212177B2 (ja) * 2009-02-27 2013-06-19 東レ株式会社 γ−ケトアセタール化合物及びピロール誘導体の製造方法
KR101069175B1 (ko) 2009-04-19 2011-09-30 중앙대학교 산학협력단 신규 아미노설포닐아릴이소옥사졸계 화합물 및 이를 포함하는 다약제내성 억제용 약제학적 조성물
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
BR112012008849A2 (pt) 2009-10-14 2015-09-22 Schering Corp composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN101805290A (zh) * 2010-04-01 2010-08-18 中国人民解放军第四军医大学 氨基磺酰吡唑类化合物及其用途
EP2563759B1 (en) 2010-04-27 2022-04-06 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
AU2011248877B9 (en) 2010-04-27 2015-11-05 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
WO2011145022A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Pfizer Inc. 2-phenyl benzoylamides
US8999957B2 (en) 2010-06-24 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as ERK inhibitors
ES2529233T3 (es) 2010-07-09 2015-02-18 Convergence Pharmaceuticals Limited Compuestos tetrazol como bloqueadores de canales de calcio
US8518907B2 (en) 2010-08-02 2013-08-27 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (CTNNB1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
RU2745848C2 (ru) 2010-08-17 2021-04-01 Сирна Терапьютикс, Инк. ОПОСРЕДУЕМОЕ РНК-ИНТЕРФЕРЕНЦИЕЙ ИНГИБИРОВАНИЕ ЭКСПРЕССИИ ГЕНОВ ВИРУСА ГЕПАТИТА B (HBV) С ПРИМЕНЕНИЕМ МАЛОЙ ИНТЕРФЕРИРУЮЩЕЙ НУКЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ (миНК)
AU2011291614B2 (en) * 2010-08-20 2016-05-26 Allergan, Inc. Compounds act at multiple prostaglandin receptors giving a general anti-inflammatory response
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
AU2011293201B2 (en) 2010-08-27 2015-11-05 Calcimedica Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
US9260471B2 (en) 2010-10-29 2016-02-16 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (siNA)
EP2654748B1 (en) 2010-12-21 2016-07-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as erk inhibitors
ES2541416T3 (es) 2011-01-19 2015-07-20 Convergence Pharmaceuticals Limited Derivados de piperazina como bloqueadores de los canales de calcio Cav2.2
EP2680874A2 (en) 2011-03-04 2014-01-08 Pfizer Inc Edn3-like peptides and uses thereof
JP2014514321A (ja) 2011-04-21 2014-06-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション インスリン様増殖因子１受容体阻害剤
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
WO2013066729A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidinones as interleukin receptor-associated kinase inhibitors
US9562015B2 (en) 2011-11-17 2017-02-07 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Methods and compositions for enhanced drug delivery to the eye and extended delivery formulations
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
EP3919620A1 (en) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
JP6280554B2 (ja) 2012-09-28 2018-02-14 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ｅｒｋ阻害剤である新規化合物
WO2014059333A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
RU2660349C2 (ru) 2012-11-28 2018-07-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Композиции и способы для лечения злокачественной опухоли
MX2015008196A (es) 2012-12-20 2015-09-16 Merck Sharp & Dohme Imidazopiridinas sustituidas como inhibidores de doble minuto 2 humana.
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
CA2911376C (en) 2013-03-15 2021-03-30 University Of Southern California Phenyl(sulfonylcarbamate) derivatives and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of angiotensin-related diseases
US20160166576A1 (en) 2013-07-11 2016-06-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases (irak-4)
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
CN104418818B (zh) * 2013-09-04 2017-01-11 天津汉瑞药业有限公司 帕瑞昔布钠无水化合物
US9611263B2 (en) 2013-10-08 2017-04-04 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
CN105085425B (zh) * 2014-05-23 2018-01-30 昆药集团股份有限公司 一种制备帕瑞昔布的方法
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
CN104557754A (zh) * 2015-01-04 2015-04-29 成都克莱蒙医药科技有限公司 一种帕瑞昔布钠杂质的合成方法
US10155765B2 (en) 2015-03-12 2018-12-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Carboxamide inhibitors of IRAK4 activity
EP3267996B1 (en) 2015-03-12 2020-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine inhibitors of irak4 activity
US10040802B2 (en) 2015-03-12 2018-08-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Thienopyrazine inhibitors of IRAK4 activity
CA2994258A1 (en) * 2015-07-31 2017-02-09 The Johns Hopkins University Prodrugs of glutamine analogs
US9598361B1 (en) * 2016-04-12 2017-03-21 King Saud University Amino substituted acetamide derivative
WO2018071283A1 (en) 2016-10-12 2018-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Kdm5 inhibitors
WO2019094311A1 (en) 2017-11-08 2019-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
CN108164521B (zh) * 2018-03-02 2020-11-13 成都新恒创药业有限公司 一种帕瑞昔布钠降解杂质及其制备、检测方法和应用
CN108299331A (zh) * 2018-03-02 2018-07-20 成都新恒创药业有限公司 一种帕瑞昔布钠光降解杂质及其制备、检测方法和应用
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
WO2020033282A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
CN110305071A (zh) * 2019-07-23 2019-10-08 成都通德药业有限公司 一种帕瑞昔布钠中间体帕瑞昔布的合成方法
MX2022007535A (es) 2019-12-17 2022-09-23 Merck Sharp & Dohme Llc Inhibidores de prmt5.
WO2022195579A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases
CN115784991A (zh) * 2022-11-22 2023-03-14 合肥医工医药股份有限公司 N-(苯磺酰基)酰胺衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US538738A (en) 1895-05-07 Measuring-faucet
GB911204A (en) 1960-07-28 1962-11-21 Unilever Ltd Bleaching compositions
US4146721A (en) 1969-09-12 1979-03-27 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyrazol-4-acetic acid compounds
US3984431A (en) 1972-03-15 1976-10-05 Claude Gueremy Derivatives of pyrazole-5-acetic acid
DE3321082C2 (de) 1982-06-10 1996-08-22 Kao Corp Bleich-Reinigungsmittel
JPS59145300A (ja) 1983-02-07 1984-08-20 日本パ−オキサイド株式会社 漂白洗剤
JPS6015500A (ja) 1983-07-08 1985-01-26 ライオン株式会社 高嵩密度洗剤組成物
JPS60118606A (ja) 1983-11-28 1985-06-26 Mitsubishi Gas Chem Co Inc 安定化された過炭酸ナトリウム粒状物
US5051518A (en) 1987-05-29 1991-09-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-N-hydroxypropanamides
JP2590124B2 (ja) * 1987-08-12 1997-03-12 国際試薬株式会社 水溶性テトラゾリウム化合物およびその化合物を用いる還元性物質の測定方法
JPS6445374U (ko) 1987-09-10 1989-03-20
DE3903993A1 (de) * 1989-02-10 1990-08-16 Basf Ag Diarylsubstituierte heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und arzneimittel daraus
JPH04277724A (ja) * 1991-03-06 1992-10-02 Sumitomo Electric Ind Ltd 有機非線形光学材料
GB9113628D0 (en) * 1991-06-25 1991-08-14 Ici Plc Heterocyclic derivatives
US5219856A (en) * 1992-04-06 1993-06-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin-II receptor blocking, heterocycle substituted imidazoles
US5334991A (en) 1992-05-15 1994-08-02 Reflection Technology Dual image head-mounted display
JPH05323522A (ja) * 1992-05-20 1993-12-07 Fuji Photo Film Co Ltd 黒白ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
US5604260A (en) * 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
JP3137648B2 (ja) * 1993-01-15 2001-02-26 ジー．ディー．サール アンド カンパニー 抗炎症剤としての用途を有する３，４−ジアリールチオフェンおよびその類似体
US5409944A (en) * 1993-03-12 1995-04-25 Merck Frosst Canada, Inc. Alkanesulfonamido-1-indanone derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
CA2161789A1 (en) * 1993-05-13 1994-11-24 Jacques Yves Gauthier 2-substituted-3,4-diarylthiophene derivatives as inhibitors of cyclooxygenase
US5380738A (en) * 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5474995A (en) * 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5344991A (en) * 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
US5434178A (en) 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
PT923933E (pt) * 1993-11-30 2002-10-31 Searle & Co Pirazolil-benzenossulfonamidas substituidas para usar no tratamento de inflamacao
US5401765A (en) 1993-11-30 1995-03-28 G. D. Searle 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders
US5393790A (en) * 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
DK0743938T3 (da) * 1994-02-10 1999-10-25 Searle & Co Substituerede spiroforbindelser til behandling af inflammation
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
US5556019A (en) * 1994-07-25 1996-09-17 Sealed Air Corporation Bag separator and dispenser
US5616601A (en) * 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
JP2636819B2 (ja) * 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
JP3181190B2 (ja) * 1994-12-20 2001-07-03 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール誘導体
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US5908858A (en) * 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
EE03685B1 (et) * 1996-04-12 2002-04-15 G.D. Searle & Co. Asendatud benseensulfoonamiidi derivaadid kui COX-2 inhibiitorite eelravimid
JPH1045374A (ja) 1996-08-01 1998-02-17 Nittetsu Mining Co Ltd ドラム缶吊り上げ装置
US20030105144A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Stabilized oral pharmaceutical composition

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