FR2729390A1 - Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

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Abstract

Nouveaux inhibiteurs de farnésyl transférase de formule générale (I), leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. (CF DESSIN DANS BOPI) Dans la formule générale (I), R1 représente Y-S-A1 - (Y = atome d'hydrogène, reste d'aminoacide, reste d'acide gras, radical alkyle ou alkoxycarbonyle, et A1 = radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué en alpha du groupement >C(X1 )(Y1 ) par un radical amino, alkylamino, alkanoylamino, alkoxycarbonylamino dont la partie alkyle ou alkanoyle contient 1 à 6 atomes de carbone, X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement >C=O. R'1 représente hydrogène ou un radical alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, X représente un atome d'oxygène ou de soufre, R2 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par hydroxy, alkoxy, mercapto, alkylthio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle, étant entendu que, lorsque R2 représente un radical alkyle substitué par un radical hydroxy, R2 peut former avec le radical carboxy en alpha une lactone, R'2 représente hydrogène ou un radical alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle éventuellement substitué ou un radical phényle éventuellement substitué. Ces nouveaux produits présentent des propriétés anticancéreuses.

Description

NOUVEAUX INHIBITEURS DE FARNESYL TRANSFERASE. LEUR
PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIOUES
OUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux inhibiteurs de farnésyl transférase de formule générale:
Figure img00010001

éventuellement leurs sels, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
L'inhibition de la farnésyl transférase et, par conséquent, de la farnésylation de la protéine Ras, bloque la capacité de la protéine Ras mutée à transformer les cellules normales en cellules cancéreuses.
La séquence C-terminale du gène Ras contient le motif "CAAX" ou "Cys Aaa1-Aaa2-Xaa" dans lequel Aaa représente un aminoacide aliphatique et Xaa représente un aminoacide quelconque.
Il est connu que des tétrapeptides avec une séquence CAAX peuvent inhiber la farnésylation de la protéine Ras. Par exemple, dans la demande PCT WO 91/16340 et dans la demande EP 0 461 869 ont été décrits des peptides inhibiteurs de la farnésyl transférase Cys-Aaa1-Aaa2-Xaa qui sont particulièrement représentés par les peptides
Cys-Val-Leu-Ser, Cys-Val-Ile-Met et Cys-Val-Val-Met qui manifestent leur activité inhibitrice à des concentrations voisines de 10-6 ou de 10-7M.
fi a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les peptides de formule générale (I) manifestent leur activité inhibitrice (IC50) à des concentrations de l'ordre de 10-8 ou de 10-9M.
Dans la formule générale (I),
R1 représente un radical de formule générale Y-S-A1- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène, ou un reste d'aminoacide ou un reste d'acide gras ou un radical allyle ou aikoxycarbonyle, et A1 représente un radical alcoylène droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué en a du groupement > C(X1)(Y1) par un radical amino, aikylamino, alkanoylamino, aikoxycarbonylamino dont la partie alkyle ou alkanovle droite ou ramifiée contient 1 à 6 atomes de carbone,
X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement > C=O,
R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical allyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone,
X représente un atome d'oxygène ou de soufre,
R2 représente un radical allyle, alkényle ou alkynyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, alkoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, mercapto, alkylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfinyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alkylsulfonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que, lorsque R2 représente un radical alkyle substitué par un radical hydroxy, R2 peut former avec le radical carboxy en a une lactone,
R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical allyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone, et
R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfinyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, aikylsulfonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, phényle, phénoxy, phénylthio, phénylsulfinyl, phénylsulfonyl, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoyloxy, alcoylthio ou alcanoyle.
Plus particulièrement,
R1 représente un radical de formule Y-S-A1- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène ou un reste lysine ou un reste d'acide gras contenant jusqu'à 20 atomes de carbone et A1 représente un radical éthylène ou propylène éventuellement substitué par un radical amino,
X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement > C=O,
R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle,
X représente un atome d'oxygène,
R2 représente un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, méthoxy, mercapto, méthylthio, méthylsulfinyle ou méthylsulfonyle,
R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et
R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical alcoxy, ou un radical phényle.
Plus particulièrement encore,
R1 représente un radical de formule Y-S-A1- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène et A1 représente un radical éthylène ou propylène éventuellement substitué par un radical amino,
X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement > C=O, R'1 représente un atome d'hydrogène,
X représente un atome d'oxygène,
R2 représente un radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle éventuellement substitué par un radical hydroxy, méthoxy, mercapto ou méthylthio,
R'2 représente un atome d'hydrogène, et
R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
Tout particulièrement intéressants sont les produits de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical mercapto-2 éthyle ou amino-l mercapto-2 éthyle, X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement > C=O, R'1 représente un atome d'hydrogène, X représente un atome d'oxygène, R2 représente un radical nbutyle ou méthylthio-2 éthyle et R'2 représente un atome d'hydrogène, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
La présente invention concerne également les formes stéréoisomères des produits de formule générale (I). Les restes des aminoacides représentés par
R1C(X1)(Y1)(NR'1) et R'2CH(NR'2)CO-OH ont de préférence la configuration des aminoacides naturels.
La présente invention concerne également les sels minéraux ou organiques des produits de formule générale (I).
Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être préparés par application des méthodes connues dérivées des méthodes utilisées plus particulièrement en chimie peptidique pour l'assemblage de chaînes.
Généralement, les produits de formule générale (I), laquelle X1 et Y1 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement > C=O et X représente un atome d'oxygène sont obtenus à partir de l'acide 5-nitro-1,2,3,4- tétrrhydroenaphtyl-1-carboxylique sur lequel est condensé un aminoacide de formule générale:
Figure img00040001

dans laquelle R2 et R'2 sont définis comme précédemment et R' représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical phényle, de préférence un radical tert-butyle, en opérant en présence d'un agent de condensation, tel que l'hydroxybenzotriazole et le dicyclohexylcarbodiimide, et d'une base, telle que la triéthylamine, dans un solvant organique, tel que le diméthylformamide, pour donner un produit de formule générale: :
Figure img00040002

dans laquelle X représente un atome d'oxygène, R2, R'2 et R' sont définis comme précédemment qui est réduit, de préférence au moyen de chlorure stanneux, en produit de formule générale:
Figure img00040003

dans laquelle X représente un atome d'oxygène, R2, R'2 et R' sont définis comme précédemment, sur lequel est condensé un produit de formule générale::
Figure img00040004

dans laquelle R1 est défini comme précédemment et X1 et Y1 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement > C=O, étant entendu que les fonctions amino et mercapto portées par R1 sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs appropriés tel qu'un radical trityle pour la fonction mercapto ou un radical tert-butoxycarbonyle pour la fonction amino, en opérant de préférence en présence d'un halogénoformiate d'alcoyle (chloroformiate d'isobutyle) et d'une base organique (N-méthylmorpholine) dans un solvant organique inerte (tétrahydrofuranne) pour obtenir un produit de formule générale::
Figure img00050001

dans laquelle les symboles X, X1, Y1, R1, R'1, R2, R'2 et R' sont définis comme précédemment dont les groupements protecteurs sont remplacés par des atomes d'hydrogène, au moyen d'acide trifluoroacétique en présence d'éthaneditiol, lorsque les groupements protecteurs représentent des radicaux trityle, tert-butoxycarbonyle ou tert-butyle, pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle X1 et Y1 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement > C=O.
Généralement les produits de formule générale (I) dans laquelle les symboles
X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par action d'un aldéhyde de formule générale:
R1-CHO (VI) dans laquelle R1 est défini comme précédemment, étant entendu que les fonctions amino et mercapto portées par R1 sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs appropriés tel qu'un radical trityle pour la fonction mercapto ou un radical tert-butoxycarbonyle pour la fonction amino, sur un produit de formule générale (V) en présence d'un agent réducteur tel que le cyanoborohydrure de sodium, le horohydrure de sodium, le triacétoxyborohydrure de sodium ou l'hydrogène en présence d'un catalyseur.Généralement la réaction s'effectue dans un solvant organique tel qu'un alcool comme le méthanol éventuellement en association avec un autre solvant organique tel qu'un éther comme le tétrahydrofuranne. 11 est particulièrement avantageux d'opérer en milieu anhydre.
La condensation de l'aldéhyde avec l'amine étant réalisée, les groupements protecteurs sont remplacés par des atomes d'hydrogène par application des techniques habituelles. Ainsi, les groupements protecteurs Boc ou trityle ou tert-butyle peuvent être remplacés par des atomes d'hydrogène au moyen d'acide trifluoroacétique en présence d'éthanedithiol.
Généralement, les produits de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome de soufre peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale (m) dans laquelle X représente un atome d'oxygène par thionation puis en effectuant les étapes de réduction, de condensation ou d'amination réductrice selon le cas et de déprotection décrites précédemment pour la préparation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'oxygène.
Lorsque dans la formule générale (I) le symbole R2 forme avec la fonction carboxy en a une lactone, le traitement en milieu basique du produit correspondant conduit au produit de formule générale (I) dans laquelle R2 représente un radical alkyle substitué par un radical hydroxy. Généralement, l'ouverture de la lactone s'effectue dès que le pH devient supérieur à /. 1l est particulièrement avantageux d'opérer en présence d'une base minérale (soude, potasse) en milieu hydro-alcoolique tel qu'un mélange eau-méthanol.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical alcoyle éventuellement substitué ou un radical phényle éventuellement substitué comme indiqué précédemment peuvent être obtenus par estérification d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène dans les conditions habituelles d'estérification qui ne touchent pas au reste de la molécule.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène peuvent aussi être obtenus par saponification d'un produit de formule générale (VI) suivi du remplacement des groupements protecteurs portés par R1 dans les conditions décrites précédemment.
L'acide 5-nitro-1,2,3,4-tétrahydronaphtyl-1-carboxylique, qui peut être obtenu en mélange avec l'acide 7-nitro-1,2,3,4-tétrahydro-naphtyl-1-carboxylique, peut être préparé selon le procédé décrit par T. NAKAYAMA et coll., Chem. Pharm.
Bull., 32, 3968 (1984).
Les produits de formule générale (I) peuvent être purifiés selon les méthodes habituelles telles que la chromatographie.
Les exemples Suivants illustrent la préparation des produits selon l'invention.
EXEMPLE 1
On prépare l'acide 5-nitro-l ,2,3,4-tétrahydro-naphtyl-l (R,S)-carboxylique selon la méthode de NAKAYAMA, T et coll., Chem. Pharm. Bull., 32, 3968 1984).
A une solution de 1,23 g d'acide 5nitro-1,2,3,4-tétrahydrcnaphtyl-1(R,S)- carboxylique dans 25 cm3 de chloroforme et 7,5 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 1,24 g de chlorhydrate de l'ester méthylique de la (L)-méthionine, 0,84 g de 1-hydroxybenzotriazole, 0,9 cm3 de triéthylamine et 1,28 g de dicyclohexylcarbodiimide. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 jours à une température voisine de 20"C, filtré sur verre fritté, puis lavé par 50 cm3 de chloroforme.La solution organique est lavée 2 fois par 50 cm3 d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 10 % (p/v) puis une fois par 50 cm3 d'une solution aqueuse d'acide citrique à 10 %, une fois par de l'eau distillé, et enfm par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite.On obtient 3,68 g de l'ester méthylique de la N-(5-nitro-1,2,3,4-tétrahydro-naphtyl-1(R,S)-carbonyl)-(L)- méthionine sous forme d'une huile dont les caractéristiques sont les suivantes: -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz ; (CD3)2SO d6 en ppm ; constantes de couplage J en Hz) 1,55-2.10 (mt, 6H: CH2CH2 en 2 et CH2 en 3); 2,07 (s, 3H : SCH3) ; 2,56 (mt, 1H : CH en 1); 4,45 (mt, 1H : CHCOO) 7,35-7,55 et 7,77 ( 2 mts, respectivement 2H et 1H : H en 6 et H en 7 et H en 8); 8,63 et 8,69 (2 d, J = 8,5, 1H : CONH).
A une solution de 3,68 g d'ester méthylique de la N-(5-nitro-1,2,3,4 tétrahydro-naphthyl-1(R,S)-carbonyl)-(L)-méthionine dans 100 cm3 d'éthanol, on ajoute 6,32 g de dihydrate de chlorure d'étain (II). Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à une température voisine de 70 C puis refroidi à une température voisine de 20"C. Après dilution par 100 cm3 d'acétate d'éthyle, le mélange réactionnel est versé sur de la glace puis amené à pH = 7-8 par addition d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5 67c. Le mélange obtenu est filtré sur verre fritté garni de célite. La phase organique est séparée par décantation et la phase aqueuse est extraite 2 fois par 150 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 2,49 g d'ester méthylique de la N-(5-amino-1,2,3,4 tétrahydro-naphtyl- 1 (R ,S) -carbonyl) - (L) -méthionine sous forme d'une huile dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz ; (CD3)2SO d6 ; 6 en ppm ; constantes de couplage J en Hz) 1,50-2,10 (mt, 6H : CH2CH2 en 2 et CH3 en 2); 2,10 (s, 3H : SCH3) ; 2,39 et 2,53 (2 mts, 2H chacun : CH2S et CH2 en 4); 3,66 (mt, 1H : CH en 1); 3,69 (s, 3H : CHCOO) ; 4,75 (s large, 2H : NH2) ; 6,306,60 et 6,82 (2 mts, respectivement 2H et 1H : H en 6 et H en 7 et H en 8); 8,48 (d, J = 9, 1H :CONH).
A une solution de 1,24 g d'ester méthylique de la N-(5-amino-1,2,3,4 tétrahydro-naphtyl-1(R,S)-carbonyl)-(L)-méthionine dans 60 cm3 de méthanol, on ajoute 3,73 g de S-triphénylméthyl-N-tert-butoxycarbonyl-cystéinal, 0,48 cm3 d'acide acétique concentré, du tamis moléculaires (3 ) puis 0,52 g de cyanoborohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 jours à une température voisine de 20"C puis filtré sur verre fritté garni de célite. Le verre fritté est lavé par du méthanol.
Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 150 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 100 cm3 d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 10 % (p/v), 100 cm3 d'une solution aqueuse d'acide citrique à 10 % (p/v), 100 cm3 d'eau distillé, encore 100 cm3 d'une solution aqueuse d'hydrogénocrbonate de sodium à 10 % (p/v), et enfin par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite.On obtient 5,62 g de l'ester méthylique de la N- [5 - (2(R) -tert-butoxycarbonylamino-3 -triphénylméthylmercaptoepropylamino) - 1,2,3,4-tétrahydro-naphtyl-1(R,S)-carbonyl]-(L)-méthionine sous forme d'un meringue beige dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz: ; (CD3)2SO d6 avec quelques gouttes de CD3COOD d4 ; ô en ppm ; T = 393 K ; constantes de couplage J en Hz) 1,38 (s, 9H : C(CH3)3) ; 1,50-2,05 (mt, 6H : CH2CH2 en 2 et
CH2 en 3); 2,06 (s, 3H : SCH3) ; 2,05-2,45 et 2,53 ( 2 mts, respectivement 4H et 2H: 2 CH2S et CH2 en 4); 2,85-3,05 (mt, 2H : NH2) ; 3,63 (mt, 1H : CH en 1); 3,63 et 3,67 (2 s, 3H : COOCH3) ; 3,71 (mt, 1H :CHN) ; 4,43 (mt, 1H : CHCOO) ; 6,306,56 et 6,90 (2 mts, respectivement 2H et 1H : H en 6 et H en 7 et H en 8); 7,15-7,35 (mt, 15H: aromatiques) ; 8,36 et 8,39 (2 d résiduels, J = 10, 1H: CONH).
A un mélange de 5,45 g de l'ester méthylique de N- [5- (2 (R) -tert butoxycarbonylamino 3-triphénylméthylmercapto-propylamino) - 1,2,3 4-tétrahydro- naphtyl-1 (R,S)-carbonyl]-(L)-méthionine dans 10 cm3 d'éthanedithiol, on ajoute, à une température voisine de 20"C, 110 cm3 d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à une température voisine de 20"C, puis concentré sous pression réduite. Le résidu est trituré 3 fois par 25 cm3 d'éther éthylique puis séché sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec un mélange acétonitrile-eau contenant 0,1 % d'acide trifluoroacétique.On obtient 0,4 g de trifluoroacétate de l'ester méthylique de la N-[5-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino)-1,2,3,4- tétrahydro-naphtyl-1(R,S)-carbonyl]-(L)-méthionine sous forme d'une poudre dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz ; (CD3)2SO d6 avec quelques gouttes de CD3COOD d4 ; T = 393"K ; 6 en ppm ; constantes de couplage J en Hz) 1,55-2,10 (mt, 6H : CH2CH2 en 2 et CH2 en 3); 2,04 (s, 3H:
SCH3) ; 2,30-2,65 et 2,80 (2 mts, respectivement 4H et 2H : 2 CH2S et CH2 en 4); 3,30 et 3,35-3,50 (respectivement dd, J = 14 et 8 et mt, 1H chacun NCH2) ; 3,43 (mt, 1H : CHN) ; 3,63 (mt, 1H : CH en 1); 3,63 (s, 3H :COOCH3) ; 4,42 (mt, 1H
CHCOO) ; 6,40-6,60 et 6,95 (2 mts, respectivement 2H et 1H: H en 6 et H en 7 et H en 8); 8,35 et 8,38 (2 d résiduels, J = 8, 1H : CONH).
- analyse élémentaire : C20H31N3O3S2, 1,25 CF3CO2H Calculé% :C=47,7;H=5,70 ;N=7,4;S=11,9
Trouvé 4/,8; 5,37; 7, 1; 10,6
EXEMPLE 2
A une solution de 1,98 g d'ester méthylique de la N-[5-(2(R)-tertbutoxycarbonylamino3-triphénylméthylmercapto-propylamino)- 1,2,3,4-tétrahydro- naphtyl-1(R,S)-carbonyl]-(L)-méthionine dans 8,4 cm3 d'eau distillée et 30 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 0,17 g de lithine monohydratée (LiOH, 1120). La solution est agitée pendant 20 heures à une température voisine de 20"C, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est dissous dans de l'eau distillée. Le pH est amené à 3 par addition d'une solution aqueuse d'acide citrique à 10 % p/v).La phase aqueuse est extraite 3 fois par 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite. On obtient 1,92 g de la N-[5-(2(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-triphénylméthylrnercapto- propylamino)- 1,2,3 ,4tétrahydro-naphtyl- 1 (R,S) -carbonyl] - (L) -méthionine sous forme d'une meringue.
A un mélange de 0,5 g de N-[5-(2(R)-tert-butoxvcarbonylamino-3-triphényl- méthylmercapto-propylamino) - 1,2,3 ,4-tétràhydro-naphtyl- 1 (R,S) -carbonyl]- (L)méthionine dans 2,5 cm3 de triéthylsilane, on ajoute, à une température voisine de 20"C, 8 cm3 d'acide trifluoroacétique. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à une température voisine de 20"C, puis concentré sous pression réduite . Le résidu est trituré 3 fois par 25 cm3 d'éther éthylique puis séché sous pression réduite.
Le résidu est purifié par chromatographie liquide à haute performance (phase C18) en éluant avec un mélange acétonitrile-eau contenant 0,1 % d'acide trifluoroacétique. On obtient 0,094 g de trifluoroacétate de la N-[5-(2(R)-amino-3-mercapto-propylamino) 1,2,3 ,4-tétrahydro-naphty1- 1(R,S)-carbonyl]- (L)-méthionine sous forme d'une poudre dont les caractéristiques sont les suivantes: -spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz ; (CD3)2SO d6 ; 6 en ppm ; constantes de couplage J en Hz) 1,55-2,10 (mt, 6H: CH2CH2 en 2 et CH2 en 3); 2,06 (s, 3H :SCH3) , 2,30-2,65 et 2,75-2.300 (2 mts, respectivement 4H et 2H: 2 CH2S et CH2 en 4); 3,30 et 3,35-3,50 ( respectivement dd, J= 14 et 8 et mt, 1H chacun : NCH2) ; 3,43 (mt, 1H : CHN) ; 3,66 (mt, 1H :CH en 1); 4,37 (mt, 1H
CHCOO) ; 6,40-6,60 et 6,95 (2 mts, respectivement 2H et 1H : H en 6 et H en 7 et H en 8); 7,95 (s large, 3H: NH3+) ; 8,33 et 8,35 (2 d, J = 9, 1H : CONH).
- analyse élémentaire: C19H29N303S2, 1,33 CF3CO2H Calculé Gc: C = 46,2; H = 5,42; N = 7,46; S = 11, 38; F = 13,46
Trouvé 45,8; 5,5 . 7,47; 11,25 ; 13,2
L'activité inhibitrice de la famésyltransférase et de la farnésylation de la protéine Ras peut être mise en évidence dans le test suivant:
L'activité farnésyltransférase est déterminée par la quantité de (3H) farnésyl transférée à partir du (3H) farnésylpyrophosphate [(3H) FPP) sur la protéine p21
H-Ras.Le mélange réactionnel standard est composé, pour un volume final de 60 4, de Tris-HCl 50mM, MgC12 5mM, dithiotréitol 5 mM, octyl-PD-glucopyranoside 0,2 %, p21 H-ras 200 picomoles, (3H) FPP (à 61000 dpm/picomole) 4,5 picomoles.
La réaction est initiée par addition d'environ 5 ng de farnésyltransférase humaine purifiée à partir de cultures de cellules THP1. Après incubation pendant 20 minutes à 37"C en plaque de microtitration contenant 96 trous de 1 cm3 par plaque (Titer Plate%), Beckman), la réaction est stoppée par addition de 0,4 cm3 de SDS à 0,1 % dans le méthanol à 0 C. Le mélange est ensuite additionné de 0,4 cm3 d'acide trichloroacétique (TCA) à 30 % dans le méthanol. Les plaques sont laissées pendant 1 heure dans la glace. Le contenu précipité est alors retenu sur membrane en fibre de verre Filtermatt), Pharmacia) avec l'unité de filtration (Combi Cell Harvester,
Skatron) et rincé avec de l'acide trichloroacétique à 6 % dans l'eau distillée. Les membranes sont séchées au four à micro-ondes puis imprégnées de scintillant par fusion sous air chaud de NIeltilexX (Pharmacia) et enfin comptées en cpm dans un compteur FPlateX (LKB). Chaque essai est répété 3 fois.
L'unité d'activité est définie par 1 picomole de (3H) FPP transférée sur p21
H-Ras en 20 minutes.
Les pourcentages d'inhibition sont obtenus par comparaison des essais avec et sans inhibiteur après déduction des blancs, les IC50 étant mesurées à partir des inhibitions obtenues avec 9 concentrations différentes en utilisant les logiciels Enzfitter(g) ou Gravit).
L'activité sur cellules peut être déterminée de la manière suivante
La lignée cellulaire est la lignée THAC (cellules CCL 39 transfectées par
Ha-Ras activé) selon K. Seuwen et coll., EMBO J., 2(1) 161-168 (1988). Les cellules sont ensemencées dans des boîtes de Petri de 6 cm de diamètre contenant un milieu
DMEM, sérum de veau foetal 5 67c, G418 1 chus.
Après 24 heures de culture, le milieu de culture est changé (avec ou sans sérum) et le produit à étudier est ajouté en solution dans le diméthylformamide (DMF), en présence ou en absence de DTT (concentrations finales de 0,5 % en DMF et 0,1mM en Dut). Après 24 heures de culture à 370C, les cellules sont lysées dans 1 cm3 de tampon de lyse (Tris, HCl 20mM, Triton X114 1 %, MgCl2 5 mM, DTT 7 mM, NaCi 150 mM, pH = 7,4). Les lysats sont clarifiés par centrifugation à 4.000 tours/minute pendant 10 minutes. L'extraction par le Triton X114 permet de séparer la protéine Ras farnésylée de la protéine Ras non farnésylée [C. BORDIER, J. Biol.
Chem., 256 (4), 1604-1607 (1981)]. La protéine Ras farnésylée qui est plus hydrophobe se trouve dans la phase détergente tandis que la protéine Ras non farnésylée est dans la phase aqueuse. Les échantillons sont dénaturés par chauffage à 95"C dans du tampon de dénaturation pour électrophorèse et déposées sur un gel de polyacrylamide à 14 7c. Lorsque le colorant atteint le bas du gel, les protéines du gel sont transférées sur une membrane PVDF. La protéine Ras est révélée par la technique de Western blot : la membrane est incubée avec un anticorps monoclonal spécifique anti-Ras (pan-Ras Ab3, Oncogène Science) puis avec de la protéine A marquée à 125I. Après autoradiographie, les bandes sont identifiées, découpées et comptées dans un compteur y.La radioactivité des bandes correspondant à Ras farnésylée et à Ras non farnésylée permet de déterminer le pourcentage d'inhibition de la farnésylation de la protéine Ras.
Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau I.
TABLEAU I
Figure img00120001
<SEP> Activité <SEP> inhibitrice <SEP> % <SEP> d'inhibition <SEP> sur
<tb> PRODUIT <SEP> <SEP> 1C50 <SEP> nM <SEP> oellules <SEP> (THAC) <SEP>
<tb> <SEP> IC50 <SEP> nM <SEP> cellules <SEP> (THAC)
<tb> Exemple <SEP> 15 <SEP> > <SEP> 10 <SEP> (10 <SEP> HM) <SEP>
<tb> Exemple <SEP> 405 <SEP> 50 <SEP> (50 <SEP> M) <SEP>
<tb>
Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables.Ces sels non toxiques comprennent les sels avec les acides minéraux (acides chlorhydrique, sulfurique, bromhydrique, phosphorique, nitrique) ou avec les acides organiques (acides acétique, propionique, succinique, maléique, hydroxymaléique, benzoïque, fumarique, méthanesulfonique, trifluoroacétique ou oxalique) ou avec les bases minérales (soude, potasse, lithine, chaux) ou organiques (amines tertiaires comme la triéthylamine, la pipéridine, la benzylamine) selon la nature des symboles R1et R du produit de formule générale (I).
La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (I) en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou physiologiquement actifs.
Ces compositions peuvent être administrées par voie orale, parentérale ou rectale.
Les compositions pour administration orale comprennent des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
Comme compositions liquides pour administration orale peuvent être utilisées des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops, des élixirs contenant des diluants inertes tel que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive ou des esters organiques injectables par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants ou par chauffage. Elles peuvent être également préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao.
Les compositions selon l'invention sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine dans le traitement de cancers d'origines diverses.
En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et des facteurs propres au sujet à traiter.
Généralement, les doses sont comprises, chez l'homme, entre 0,1 et 20 mg/kg par jour par voie intra-péritonéale.
L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention.
EXEMPLE
On dissout 200 mg du produit obtenu à l'exemple 1 dans 100 cm3 de sérum physiologique. La solution obtenue est répartie aseptiquement en ampoules de 10 cm3.
Les ampoules sont administrées en injection unique ou en perfusion.

Claims (5)

REVENDICAONS
1 - Nouveaux produits de formule générale:
Figure img00140001
dans laquelle:
R1 représente un radical de formule générale Y-S-A1- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène, ou un reste d'aminoacide ou un reste d'acide gras ou un radical alkyle ou alkoxycarbonyle, et A1 représente un radical alcoylène droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué en a du groupement > C(X1)(Y1) par un radical amino, aikylamino, alkanoylamino, alkoxycarbonylamino dont la partie alkyle ou alkanoyle droite ou ramifiée contient 1 à 6 atomes de carbone,
X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hvdrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement > C=O,
R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical aikyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone,
X représente un atome d'oxygène ou de soufre,
R2 représente un radical alkyle, alkényle ou alksmyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, alkoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, mercapto, allcylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfinyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alkylsulfonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que, lorsque R2 représente un radical allyle substitué par un radical hydroxy, R2 peut former avec le radical carboxy en a une lactone,
R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical allyle droit ou ramifié contenant 1 à 6 atomes de carbone, et
R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfmyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, aikylsulfonyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, phényle, phénoxy, phénylthio, phénylsulfinyl, phénylsulfonyl, alcoylamino contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoyloxy, alcoylthio ou alcoyle
2 - Nouveaux produits selon la revendication 1 pour lesquels::
R1 représente un radical de formule Y-S-A1- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène ou un reste lysine ou un reste d'acide gras contenant jusqu'à 20 atomes de carbone et A1 représente un radical éthylène ou propylène éventuellement substitué par un radical amino,
X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement > C=O,
R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle,
X représente un atome d'oxygène,
R2 représente un radical allyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, méthoxy, mercapto, méthylthio, méthylsulfinyle ou méthylsulfonyle,
R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et
R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical alcoxy, ou un radical phényle.
3 - Nouveaux produits selon la revendication 1 pour lesquels:
R1 représente un radical de formule Y-S-A1- dans lequel Y représente un atome d'hydrogène et A1 représente un radical éthylène ou propylène éventuellement substitué par un radical amino,
X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement > C=O,
R'1 représente un atome d'hydrogène,
X représente un atome d'oxygène,
R2 représente un radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle éventuellement substitué par un radical hydroxy, méthoxy, mercapto ou méthylthio,
R'2 représente un atome d'hydrogène, et
R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
4 - Nouveaux produits selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un radical mercapto-2 éthyle ou amino-l mercapto-2 éthyle, X1 et Y1 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement > C=O, R'1 représente un atome d'hydrogène, X représente un atome d'oxygène, R2 représente un radical n.butyle ou méthylthio-2 éthyle et R'2 représente un atome d'hydrogène, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
5 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient une quantité suffisante d'un produit selon l'une des revendications 1 à 4 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables inertes ou physiologiquement actifs.
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