DE69534213T2 - Therapeutisch wirksame Heterocyclen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte 1,2-Ethandiamin-Derivate, die die pharmakologischen Wirkungen der unter der Bezeichnung Neurokinine bekannten endogenen Neuropeptid-Tachykinine, insbesondere am Neurokinin-1-Rezeptor (NK1-Rezeptor) und Neurokinin-2-Rezeptor (NK2-Rezeptor), antagonisieren. Die neuen 1,2-Ethandiamin-Derivate eignen sich überall dort, wo ein derartiger Antagonismus gewünscht ist. Derartige Verbindungen können sich somit bei der Behandlung von Krankheiten, an denen der NK1- und/oder der NK2-Rezeptor beteiligt sind, als wertvoll erweisen, beispielsweise bei der Behandlung von Asthma und verwandten Beschwerden. Die Erfindung betrifft außerdem die neuen 1,2-Ethandiamin-Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung bei einer derartigen Behandlung, Verfahren zu ihrer Verwendung sowie Verfahren und Zwischenprodukte für die Herstellung der neuen 1,2-Ethandiamin-Derivate.
  • Die Säugetier-Neurokinine bilden eine Klasse von Peptidneurotransmittern, die im peripheren und im zentralen Nervensystem anzutreffen sind. Die drei wichtigsten Neurokinine sind SP (SP), Neurokinin A (NKA) und Neurokinin B (NKB). Außerdem gibt es zumindest von NKA N-terminal verlängerte Formen. Für diese drei wichtigsten Neurokinine sind mindestens drei Rezeptortypen bekannt. Die Rezeptoren werden auf der Grundlage ihrer die Neurokinin-Agonisten SP, NKA und NKB begünstigenden relativen Selektivitäten als Neurokinin-1-Rezeptoren (NK1-Rezeptoren), Neurokinin-2-Rezeptoren (NK2-Rezeptoren) bzw. Neurokinin-3-Rezeptoren (NK3-Rezeptoren) bezeichnet. In der Peripherie sind SP und NKA in C-afferenten sensorischen Neuronen, die durch als C-Fasern bekannte, marklose Nervenenden gekennzeichnet sind, lokalisiert und werden durch selektive Depolarisation dieser Neuronen oder selektive Stimulation der C-Fasern ausgeschüttet. C-Fasern befinden sich im Atemwegsepithel, und die Tachykinine rufen bekanntlich starke Wirkungen hervor, die eindeutig vielen der bei Asthmatikern zu beobachtenden Symptome gleichen. Zu den Wirkungen der Ausschüttung oder Einbringung von Tachykininen in die Atemwege von Säugetieren gehören Bronchokonstriktion, erhöhte mikrovaskuläre Permeabilität, Vasodilation, erhöhte Schleimsekretion, neurogene Entzündung und Aktivierung von Mastzellen. Da die Tachykinine somit an der bei Asthmatikern zu beobachtenden Pathophysiologie und Atemwegshyperreaktivität beteiligt sind, kann sich die Blockade der Wirkung von ausgeschütteten Tachykininen bei der Behandlung von Asthma und verwandten Beschwerden als nützlich erweisen. Für einen sowohl für NK1- als auch für NK2-Rezeptoren selektiven Cyclopeptid-Antagonisten (FK-224) wurde die klinische Wirksamkeit bei menschlichen Patienten, die an Asthma und chronischer Bronchitis leiden, nachgewiesen. M. Ichinose et al., Lancet, 1992, 340, 1248. Über nichtpeptidische Tachykinin-Antagonisten wurde beispielsweise in der europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer (EPA) 428434, EPA 474561, EPA 512901, EPA 512902, EPA 515240 und EPA 559538 sowie in WO 94/10146 berichtet.
  • K. Nagarjan et al. beschreiben in Proc. Indian Acad. Sci. (Chem. Sci.), 1992, 104, 383-397 (Nagarjan), die Synthese von 1,2-Ethandiamin-Derivaten der Formel I (die Formel ist nachstehend zusammen mit anderen, durch römische Zahlen bezeichnete Formeln im Anschluß an die Beispiele aufgeführt), worin Q1 für einen Pyrrolidino- oder Piperidinorest der Formel Id steht und Q4 für Phenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 3,4-(Methylendioxy)phenyl, 3-Methoxyphenyl oder 2-Thienyl steht. Die von Nagarjan beschriebenen Verbindungen wurden von der nachstehenden Definition der erfindungsgemäßen Verbindungen ausgeschlossen. Nagarjan beschreibt weder pharmazeutische Zusammensetzungen, die die dort beschriebenen Verbindungen enthalten, noch einen pharmazeutischen Nutzen für die Verbindungen.
  • Es wurde nun eine Reihe von nichtpeptidischen Antagonisten des NK1- und NK2-Rezeptors entdeckt, was die Grundlage der vorliegenden Erfindung bildet.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine erfindungsgemäße Verbindung, bei der es sich um eine Verbindung der Formel I oder das N-Oxid eines Piperidinstickstoffs in Q1 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, in dem der Piperidinstickstoff in Q1 ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R1 am Stickstoff für C1-4-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion darstellt, handelt; wobei Q1 für 4-Hydroxy-4-phenylpiperidino, 4-Acetamido-4-phenylpiperidino, 4-(Benzylsulfinyl)-4-methoxypiperidino, 4-(2-Methylsulfinylphenyl)piperidino oder 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino steht; Q2 für Methyl, Ethyl oder Propyl steht; Q3 für Wasserstoff steht; Q4 für 3,4-Dichlorphenyl oder 3,4-Methylendioxyphenyl steht und Q5 für Phenyl, Benzyl, 2-Methoxyphenyl, 3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl, 2-Isopropoxybenzyl oder 3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl steht.
  • Eine spezielle Gruppe von Verbindungen der Formel I bilden Verbindungen der Formel VIII, worin Q1 für 4-Hydroxy-4-phenylpiperidino, 4-Acetamido-4-phenylpiperidino, 4-(Benzylsulfinyl)-4-methoxypiperidino oder 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino steht; Q2 für C1-3-Alkyl steht und Q5 für Phenyl, Benzyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Methoxybenzyl, 3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl, 3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl, 3,5-Dimethylphenyl, 3,5-Dimethylbenzyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorbenzyl, 3,5-Dimethoxyphenyl oder 3,5-Dimethoxybenzyl steht.
  • Eine speziellere Gruppe von Verbindungen der Formel I bilden Verbindungen der Formel VIII, worin Q1 für 4-Hydroxy-4-phenylpiperidino steht; Q2 für C1-3-Alkyl steht und Q5 für Phenyl, Benzyl, 2-Methoxyphenyl, 3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl, 2-Isopropoxybenzyl oder 3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl steht.
  • Eine andere speziellere Gruppe von Verbindungen der Formel I bilden Verbindungen der Formel VIII, worin Q1 für 4-Hydroxy-4-phenylpiperidino steht; Q2 für Methyl steht und Q5 für Phenyl, Benzyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Methoxybenzyl, 3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl, 3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl, 3,5-Dimethylphenyl, 3,5-Dimethylbenzyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorbenzyl, 3,5-Dimethoxyphenyl oder 3,5-Dimethoxybenzyl steht.
  • Zu den pharmazeutisch unbedenklichen Salzen einer Verbindung der Formel I gehören diejenigen, die mit einer starken anorganischen oder organischen Säure, die ein physiologisch unbedenkliches Anion liefert, wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure oder para-Toluolsulfonsäure, hergestellt werden.
  • Eine Verbindung der Formel I kann u.a. nach Verfahren hergestellt werden, die in der Chemie zur Herstellung von strukturanalogen heterocyclischen Verbindungen bekannt sind. Derartige Verfahren und zwischenprodukte zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß obiger Definition werden als weitere Merkmale der Erfindung bereitgestellt und anhand der folgenden Verfahrensweisen erläutert, wobei die Bedeutungen der generischen Reste wie oben definiert sind, sofern nicht anders vermerkt:
    • (a) Acylierung eines Amins der Formel IV mit einem Säurechlorid der Formel V, worin X für Chlor steht. Die Acylierung kann zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid, Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Toluol oder Diethylether bei einer Temperatur im Bereich von –50 bis 100°C und vorzugsweise im Bereich von –20 bis 50°C und zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base durchgeführt werden. Geeignete Bedingungen für die Acylierung des Amins der Formel IV werden in Beispiel 1 beschrieben.
    • (b) Acylierung eines Amins der Formel IV mit einer Säure der Formel V, worin X für OH steht. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsmittels, wie beispielsweise 1,1'-Carbonyldiimidazol, in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Toluol oder Diethylether, bei einer Temperatur im Bereich von –50 bis 100°C und vorzugsweise im Bereich von 0 bis 50°C durchgeführt werden. Geeignete Bedingungen für die Acylierung des Amins der Formel IV werden in Beispiel 2 beschrieben.
    • (c) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Q2 für C1-3-Alkyl steht, Alkylierung einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin Q2 für Wasserstoff steht, mit einer Verbindung der Formel Q2Y, worin Y für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise Chlor, Brom oder Methansulfonyl, steht. Die Alkylierung kann zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Toluol oder Diethylether, bei einer Temperatur im Bereich von –50 bis 100°C und vorzugsweise im Bereich von –20 bis 50°C und zweckmäßigerweise in Gegenwart einer geeigneten Base durchgeführt werden. Geeignete Bedingungen für die Alkylierung einer Verbindung der Formel I werden in Beispiel 3 beschrieben.
    • (d) Zur Herstellung eines N-Oxids eines Piperidinstickstoffs in Q1, Oxidation des Piperidinstickstoffs einer entsprechenden Verbindung der Formel I nach einer herkömmlichen Verfahrensweise, wie beispielsweise unter Verwendung von Wasserstoffperoxid in Methanol, Peressigsäure, 3-Chlorperoxybenzoesäure in einem inerten Lösungsmittel (wie Dichlormethan) oder Dioxiran in Aceton.
    • (e) Zur Herstellung eines quartären Ammoniumsalzes des Piperidinstickstoffs in Q1, Alkylierung des Piperidinstickstoffs einer entsprechenden Verbindung der Formel I mit einem Alkylierungsmittel der Formel R1Y, worin Y für eine Abgangsgruppe steht.
    • (f) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I mit einer Sulfinylgruppe, Oxidation des Schwefels einer entsprechenden Verbindung der Formel I mit einer Sulfidgruppe nach einer herkömmlichen Verfahrensweise.
  • Es kann erwünscht sein, bei allen oder Teilen der oben beschriebenen Verfahren gegebenenfalls eine Schutzgruppe zu verwenden; die Schutzgruppe kann dann abgespalten werden, wenn die Endverbindung gebildet werden soll.
  • Danach kann man für jede der obigen Verfahrensweisen ein gegebenenfalls gewünschtes pharmazeutisch unbedenkliches Salz einer Verbindung der Formel I durch Umsetzung der Verbindung der Formel I mit einer Säure, die ein physiologisch unbedenkliches Gegenion liefert, oder nach einer anderen üblichen Verfahrensweise erhalten.
  • Es versteht sich außerdem, daß bestimmte der verschiedenen fakultativen Substituenten der erfindungsgemäßen Verbindungen durch standardmäßige aromatische Substitutionsreaktionen eingeführt oder durch übliche Modifikationen funktioneller Gruppen entweder vor oder unmittelbar nach den obigen Verfahren erzeugt werden können, und als solche zum Verfahrensaspekt der Erfindung gehören. Die Reagentien und Reaktionsbedingungen für derartige Verfahrensweisen sind in der Chemie gut bekannt.
  • Wenn die für die obigen Verfahrensweisen benötigten Ausgangsstoffe nicht im Handel erhältlich sind, können sie nach Standardtechniken der organischen Chemie, in Anlehnung an die Synthese von bekannten, strukturell ähnlichen Verbindungen und in Anlehnung an die oben beschriebenen Verfahrensweisen oder die in den Beispielen beschriebenen Verfahrensweisen hergestellt werden. Die Ausgangsstoffe und die Verfahrensweisen zu ihrer Herstellung bilden weitere Aspekte der vorliegenden Erfindung.
  • Ein zweckmäßiges Zwischenprodukt für die Herstellung einer Verbindung der Formel I ist ein Amin der Formel IV, das wie in Schema I gezeigt aus einem Piperidin der Formel Q1-H, worin Q1 unter den Formeln Ia-Im ausgewählt wird, hergestellt werden kann. Durch Kupplung eines Aldehyds der Formel VI mit Trimethylsilylcyanid und einem Piperidin der Formel Q1-H in Gegenwart von katalytisch wirksamem Zinkiodid erhält man ein Nitril der Formel VII. Die Reduktion des Nitrils liefert ein Amin der Formel IV, worin Q2 für Wasserstoff steht.
  • Piperidine der Formel Q1-H sind aus leicht erhältlichen Ausgangsstoffen nach bekannten Synthesemethoden zugänglich. So wird die Herstellung von Piperidinen der Formel Q1-H beispielsweise in den europäischen Patentanmeldungen mit den Veröffentlichungsnummern (EPA) 428434, EPA 474561, EPA 512901, EPA 512902, EPA 515240 und EPA 559538 sowie in WO 94/10146 beschrieben. Für den Fachmann ist leicht ersichtlich, daß zur Herstellung der Ausgangsstoffe verschiedene Sequenzen zur Verfügung stehen und die zu den Ausgangsstoffen und Produkten der vorliegenden Erfindung führenden Sequenzen unter entsprechender Berücksichtigung der Synthesemethoden und vorhandenen Reste abgeändert werden können.
  • Der Nutzen einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon (im folgenden zusammen als eine „Verbindung" bezeichnet) läßt sich anhand von Standardtests und klinischen Studien einschließlich derjenigen gemäß den oben zitierten EPA-Veröffentlichungen und den im folgenden beschriebenen nachweisen.
  • SP-Rezeptor-Bindungstest (Test A)
  • Die Fähigkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Antagonisierung der Bindung von SP am NK1-Rezeptor kann anhand eines Tests unter Verwendung des in Erythroleukämie-Zellen der Maus (MEL-Zellen) exprimierten humanen NK1-Rezeptors nachgewiesen werden. Die Isolierung und Charakterisierung des humanen NK1-Rezeptors erfolgte gemäß B. Hopkins et al., „Isolation and characterization of the human lung NK1 receptor cDNA" Biochem. Biophys. Res. Comm., 1991, 180, 1110-1117; und der NK1-Rezeptor wurde in Erythroleukämie-Zellen der Maus (MEL-Zellen) in Anlehnung an die nachstehend in Test B beschriebene Verfahrensweise exprimiert.
  • Im allgemeinen zeigten die getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen in Test A statistisch signifikante Bindungsaktivität, wobei in der Regel ein Ki-Wert von 1 μM oder viel weniger gemessen wurde.
  • Neurokinin-A-Rezeptor-Bindungstest (NKA-Rezeptor-Bindungstest) (Test B)
  • Die Fähigkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Antagonisierung der Bindung von NKA am NK2-Rezeptor kann anhand eines Tests unter Verwendung des in Erythroleukämie-Zellen der Maus (MEL-Zellen) exprimierten humanen NK2-Rezeptors nachgewiesen werden, wie in Aharony, D., et al., „Isolation and Pharmacological Characterization of a Hampster Neurokinin A Receptor cDNA" Molecular Pharmacology, 1994, 45, 9-19, beschrieben. Bei einer Erstanwendung dieses Tests ergab sich für die Standardverbindung L-659,877 ein IC50-Wert von 30 nM bezüglich 3H-NKA-Bindung an MELM.
  • Die Selektivität einer Verbindung für die Bindung an den NK1- und NK2-Rezeptor kann durch Bestimmung ihrer Bindung an andere Rezeptoren anhand von Standardtests, beispielsweise unter Verwendung eines tritiierten Derivats von NKB in einer für NK3-Rezeptoren selektiven Gewebepräparation, gezeigt werden. Im allgemeinen zeigten die getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen in Test B statistisch signifikante Bindungsaktivität, wobei in der Regel ein Ki-Wert von 10 μM oder weniger gemessen wurde.
  • Kaninchen-Pulmonalarterie: Funktioneller NK1-Test in vitro (Test C)
  • Die Fähigkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Antagonisierung der Wirkung des Agonisten Ac-[Arg6, Sar9,Met(O2)11] SP (6-11) (der als ASMSP bezeichnet wird) in Lungengewebe kann anhand eines funktionellen Tests nachgewiesen werden, der unter ähnlichen Bedingungen wie in Emonds-Alt, X., et al., „In vitro and in vivo biological activities of Sr 140333, a novel potent non-peptide tachykinin NK1 receptor antagonist", Eur. J. Pharmacol., 1993, 250, 403-413, und folgendermaßen durchgeführt wird.
  • Männliche weiße Neuseeland-Kaninchen werden durch letale Injektion (Nembutal, 60 mg/kg in eine kanülierte Ohrvene) getötet. Vor dem Nembutal wird zur Verringerung der Blutgerinnung Heparin (0,0025 ml/kg einer 1000-U/ml-Lösung) in die Ohrvene injiziert. Der rechte und linke Ast der Pulmonalarterie werden vom Rest des Lungengewebes getrennt und halbiert, was vier Ringsegmente von jedem Tier liefert. Die Segmente mit intaktem Endothel werden zwischen Bügeln aus rostfreiem Stahl aufgehängt und in mit einem Wassermantel (37°C) umgebene, kontinuierlich mit 95% O2/5% CO2 begaste Gewebebäder mit physiologischer Salzlösung der folgenden Zusammensetzung (mM) gegeben: NaCl 119,0; KCl 4,6; CaCl2 1,8; MgCl2 0,5; NaH2PO4 1,0; NaHCO3 25,0; Glucose 11,0; Indomethacin 0,005 (zur Inhibierung von Cyclooxygenase); sowie dl-Propranolol 0,001 (zur Inhibierung von β-adrenergen Rezeptoren). Die auf jedes Gewebe ausgeübte Anfangsspannung von 2 Gramm wird über einen Äquilibrierungszeitraum von 0,5 Stunden beibehalten. Spannungsänderungen werden auf einem Grass-Polygraphen über Kraftmeßwandler vom Typ Grass FT-03 gemessen.
  • 1 × 10–6 M Thiorphan (zur Inhibierung von E.C.3.4.24.11) und ein selektiver NK2-Antagonist (zur Inhibierung von NK2-Rezeptoren), wie beispielsweise ein Antagonist gemäß WO 94/148184, EPA 0625509, EPA 0630887 oder der Antagonist SR 48968 (3 × 10–8 M), werden den Gewebebädern zusammen mit der Testverbindung oder ihrem Träger 90 Minuten vor dem NK1-Rezeptoragonisten Ac-[Arg6, Sar9,Met(O2)11]SP(6-11) (der als ASMSP bezeichnet wird) zugesetzt. Eine Stunde nach Zusatz von 3 × 10–6 M Phenylephrin zur Induktion von Tonus im Gewebe werden die kumulativen Konzentrations-Reaktions-Wirkungen von ASMSP erhalten, und am Ende jedes Versuchs werden 1 × 10–3 M Papaverin zur Bestimmung der Maximalgröße der Relaxation (als 100% definiert) zugegeben.
  • Zur Bestimmung der Wirksamkeit der Verbindungen berechnet man für jede getestete Konzentration die scheinbaren Dissoziationskonstanten (KB) nach der Standardgleichung: KB = [Antagonist]/(Dosisverhältnis – 1)worin Dosisverhältnis = antilog[(–log des molaren EC50-Werts des Agonisten ohne Verbindung) – (-log des molaren EC50-Werts des Agonisten mit Verbindung)]. Die KB-Werte werden in die negativen Logarithmen umgewandelt und als -log des molaren KB-Werts (d.h. pKB) ausgedrückt. Die Wirksamkeit des Agonisten wird bei 50% seiner eigenen maximalen Relaxation in jeder Kurve bestimmt. Die EC50-Werte werden in negative Logarithmen umgewandelt und als -log des molaren EC50-Werts ausgedrückt. Die maximalen Relaxationsreaktionen auf ASMSP werden bestimmt, indem man die Maximalreaktion auf den Agonisten als Prozentanteil der durch Papaverin hervorgerufenen Relaxation ausdrückt.
  • Meerschweinchentrachea-Test: Funktioneller NK2-Test in vitro (Test D)
  • Die Fähigkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Antagonisierung der Wirkung des Agonisten [β-Ala8]-Neurokinin A(4-10) (der als BANK bezeichnet wird) in Lungengewebe kann anhand eines funktionellen Tests in Meerschweinchentrachea nachgewiesen werden, der unter ähnlichen Bedingungen wie in Ellis, J.L., et al., „Pharmacological examination of receptors mediating contractile responses to tachykinins in airways isolated from human, guinea pig and hamster", J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 267, 95-101, und folgendermaßen durchgeführt wird:
    Männliche Meerschweinchen werden durch einen harten Schlag auf den Hinterkopf getötet und dann ausgeblutet. Die Trachea wird entnommen, von überschüssigem Gewebe befreit (einschließlich Entfernung des Epithels) und spiralförmig geschnitten. Jedes in Längsrichtung geschnittene Tracheasegment wird als Streifen in ein mit einem Wassermantel (37,5°C) umgebenes, kontinuierlich mit 95% O2/5% CO2 begastes Gewebebad mit physiologischer Salzlösung der folgenden Zusammensetzung (mM) gegeben: NaCl 119; KCl 4,6; CaCl2 1,8; MgCl2 0,5; NaH2PO4 1; NaHCO3 25; Glucose 11; sowie Indomethacin 0,005 (zur Inhibierung von Cyclooxygenase). Die auf jedes Gewebe ausgeübte Anfangsspannung von 5 Gramm wird über einen Äquilibrierungszeitraum von 0,5 Stunden beibehalten, bevor andere Arzneistoffe zugegeben werden. Die Kontraktionsreaktionen werden auf einem Grass-Polygraphen über Kraftmeßwandler vom Typ Grass FT-03 gemessen.
  • Gewebe werden mit einer einzigen Konzentration von Capsaicin (1 × 10–6 M) provoziert und ausgiebig gewaschen, bevor ein selektiver NK1-Antagonist, wie beispielsweise (±)-CP96345 (3 × 10–7 M) (zur Blockierung von NK1-Rezeptoren) und 1 × 10–6 M Thiorphan (zur Blockierung von E.C.3.4.24.11) zugegeben werden. Mit der kumulativen Zugabe des NK2-Agonisten [β-Ala8]-Neurokinin A(4-10) (der als BANK bezeichnet wird) wird 35 Minuten nach der Thiorphan-Zugabe begonnen. Die Zugabe von Testverbindung erfolgt 120 min vor BANK.
  • Zur Bestimmung der Wirksamkeit der Verbindungen berechnet man für jede getestete Konzentration scheinbare Dissoziationskonstanten (KB) nach der Standardgleichung: KB = [Antagonist]/(Dosisverhältnis – 1)worin Dosisverhältnis = antilog[(-log des molaren EC50-Werts des Agonisten ohne Verbindung) – (-log des molaren EC50-Werts des Agonisten mit Verbindung)]. Die KB-Werte werden in die negativen Logarithmen umgewandelt und als -log des molaren KB-Werts (d.h. pKB) ausgedrückt. Die Wirksamkeit von BANK wird bei 50% seiner eigenen maximalen Reaktion in jeder Kurve bestimmt. Die EC50-Werte werden in negative Logarithmen umgewandelt und als -log des molaren EC50-Werts ausgedrückt. Die maximalen Kontraktionsreaktionen auf BANK werden bestimmt, indem man die Maximalreaktion auf BANK als Prozentanteil der durch Capsaicin hervorgerufenen Anfangskontraktion ausdrückt.
  • Im allgemeinen zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen in den Tests C und D funktionelle Aktivität, wobei in der Regel bei jedem Test ein pKB von 5 oder mehr gemessen wurde. So wies beispielsweise die Verbindung gemäß Beispiel 2 in Test C einen pKB von 6,2 auf.
  • Test auf erschwerte Bauchatmung (Dyspnoe) am Meerschweinchen: Funktioneller NK1- und NK2-Test in vivo (Test E)
  • Die Wirkung einer Verbindung als Antagonist von NK1- oder NK2-Rezeptoren läßt sich auch in vivo an Labortieren nachweisen, beispielsweise durch Abänderung eines Meerschweinchen-Aerosol-Routinetests, der zur Bewertung von Leukotrien-Antagonisten in Snyder et al., „Conscious guinea-pig aerosol model for evaluation of peptide leukotriene antagonists", J. Pharmacol. Meth., 1988, 19, 219, beschrieben und folgendermaßen durchgeführt wird.
  • Unter Verwendung der von Snyder et al. vorbeschriebenen Kammer aus klarem Kunststoff zum Festhalten von Meerschweinchen, die nur mit dem Kopf Bronchokonstriktor-Agonisten ausgesetzt werden sollen, wird sechs wachen Meerschweinchen bei jedem Manöver gleichzeitig Agonist mittels Aerosol verabreicht. Die Aerosolisierung des Tachykinin-NK1-selektiven Agonisten ASMSP oder des Tachykinin-NK2-selektiven Agonisten BANK in einer Konzentration von jeweils 3 × 10–5 M erfolgt mit Hilfe eines Ultraschall-Verneblers Devilbiss Model 25 in einem in die Kammer mit einer Rate von 2 L/Minute eintretenden Luftstrom.
  • Meerschweinchen mit einem Gewicht von 275 bis 400 g wird etwa 16 Stunden vor dem Versuch die Nahrung entzogen. Auf Blockierung von Wirkungen von ASMSP oder BANK oder deren Träger (10% PEG400 in Kochsalzlösung) zu prüfende Verbindungen werden zu verschiedenen Zeiten vor der Aerosol-Agonistenprovokation p.o., i.v. oder per Aerosol verabreicht. Alle Tiere werden mit Atropin (10 mg/kg, i.p, 45 Minuten Vorbehandlung), Indomethacin (10 mg/kg, i.p., 30 Minuten Vorbehandlung), Propranolol (5 mg/kg, i.p., 30 Minuten Vorbehandlung) und Thiorphan (1 mg/ml Aerosol über einen Zeitraum von 5 Minuten, 15 Minuten Vorbehandlung) vorbehandelt.
  • Die Aerosolprovokation mit dem Agonisten verursacht eine anfängliche Zunahme der Atemfrequenz und danach eine Abnahme mit frühen Anzeichen geringfügiger Beteiligung der Bauchmuskeln. Mit fortgesetzter Exposition nimmt die Atemfrequenz weiter ab, und das Atmen wird mit größerer Beteiligung der Bauchmuskeln schwerer. Der eindeutig erkennbare Endpunkt ist der Punkt, an dem das Atmungsmuster des Meerschweinchens gleichbleibend langsam, tief und forciert ist und eine erhebliche Beteiligung der Bauchmuskeln zu erkennen ist. Die Zeit (in Sekunden) vom Beginn der Aerosolprovokation bis zu diesem Endpunkt wird für jedes Tier mit einer Stoppuhr bestimmt. Die Tiere kollabierten im allgemeinen nach Erreichen des Endpunkts und erholten sich nicht mehr von der durch den Agonisten induzierten Atemnot. Antagonisten führen zu einer Verlängerung der Zeit bis zum Erreichen des Endpunkts. Die Tiere erhalten die Aerosolgabe des Agonisten über einen Zeitraum von höchstens 780 Sekunden.
  • Die Unterschiede zwischen den mit Arzneistoff behandelten Gruppen und entsprechenden, mit Träger behandelten Vergleichsgruppen werden mit Hilfe des t-Tests nach Student für ungepaarte Werte verglichen. Die Ergebnisse werden als % Schutzwerte angegeben, wobei % Schutz = [(Arzneistoffzeit – mittlere Vergleichszeit)/(maximale Aerosolzeit – mittlere Vergleichszeit)] × 100.
  • Klinische Studien
  • Klinische Studien zum Nachweis der Wirksamkeit einer erfindungsgemäßen Verbindung können anhand von Standardmethoden durchgeführt werden. So kann man beispielsweise die Fähigkeit einer Verbindung zur Verhinderung oder Behandlung der Symptome von Asthma oder asthmaähnlichen Beschwerden durch Provokation mit inhalierter Kaltluft oder Allergen und Evaluierung mittels Standard-Pulmonalmessungen, wie beispielsweise FEV1 (forciertes expiratorisches Volumen in einer Sekunde) und FVC (forcierte Vitalkapazität), unter Analyse nach Standardmethoden der statistischen Analyse nachweisen.
  • Es versteht sich, daß sich die Implikationen der Wirkung einer Verbindung bei den oben beschriebenen Tests nicht auf Asthma beschränken, sondern die Tests vielmehr einen generellen Antagonismus sowohl von SP als auch von NKA belegen.
  • SP und NKA sind mit der Pathologie zahlreicher Erkrankungen in Verbindung gebracht worden, u.a. mit: rheumatoider Arthritis, Alzheimer-Krankheit, Ödem, allergischer Rhinitis, Entzündungsschmerzen, gastrointestinaler Hypermotilität, Reizkolon, Angst, Emesis, Chorea Huntington, Psychosen, Hypertonie, Migräne, Harninkontinenz, Blasenhypermotilität und Urticaria. Ein Merkmal der Erfindung ist demgemäß die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon bei der Behandlung einer Erkrankung bei einem Menschen oder einem anderen Säugetier, der bzw. das einer derartigen Behandlung bedarf, an der SP oder NKA beteiligt ist und bei der Antagonismus seiner Wirkung erwünscht ist.
  • Asthma ist symptomatisch sowohl durch chronische Entzündung als auch durch Überreaktivität der Luftwege gekennzeichnet. Der NK1-Rezeptor vermittelt bekanntlich Entzündungen und Schleimhypersekretion in Luftwegen, wohingegen der NK2-Rezeptor an der Steuerung des Tonus der glatten Bronchialmuskulatur beteiligt ist. Somit sind Mittel, die zur Antagonisierung der Wirkungen von SP und NKA am NK1- bzw. NK2-Rezeptor befähigt sind, dazu in der Lage, sowohl die chronische Entzündung als auch die Überreaktivität der Luftwege, die für Asthma symptomatisch sind, zu vermindern. Außerdem kann sich aus der gleichzeitigen Anwendung eines NK1-Antagonisten und eines NK2-Antagonisten eine synergistische Wirkung gegen die Bronchokonstriktion ergeben. D.M. Foulon, et al., „NK1 and NK2 Receptors Mediated Tachykinin and Resiniferatoxin-induced Bronchospasm in Guinea Pigs" American Review of Respiratory Disease, 1993, 148, 915-921. Ein weiteres Merkmal der Erfindung bildet daher die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon bei der Behandlung von Asthma bei einem Menschen oder einem anderen Säugetier, der bzw. das einer derartigen Behandlung bedarf.
  • Wegen des Spektrums der den Wirkungen von SP und NKA zuzuschreibenden Effekte können Verbindungen, die ihre Wirkungen blockieren können, auch als Werkzeuge zur weiteren Evaluierung der biologischen Wirkungen anderer Neurotransmitter der Tachykinin-Familie geeignet sein. Ein weiteres Merkmal der Erfindung bildet daher die Verwendung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon als pharmakologischer Standard für die Entwicklung und Standardisierung neuer Erkrankungsmodelle oder Tests zur Anwendung bei der Entwicklung von neuen Therapeutika zur Behandlung von Erkrankungen, an denen SP oder NKA beteiligt sind, oder für Tests zu deren Diagnose.
  • Bei Verwendung bei der Behandlung einer Erkrankung wird eine erfindungsgemäße Verbindung im allgemeinen in Form einer geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon gemäß obiger Definition und ein pharmazeutisch unbedenkliches Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger enthält und auf den gewählten speziellen Verabreichungsweg abgestellt ist, eingesetzt. Eine derartige Zusammensetzung bildet ein weiteres Merkmal der Erfindung. Sie ist nach herkömmlichen Verfahrensweisen und unter Verwendung von Hilfsstoffen und Bindemitteln erhältlich und kann in einer von verschiedenen Dosierungsformen vorliegen. Dazu gehören u.a. Tabletten, Kapseln, Lösungen und Suspensionen für die orale Verabreichung; Suppositorien für die rektale Verabreichung; sterile Lösungen oder Suspensionen zur Verabreichung durch intravenöse oder intramuskuläre Infusion oder Injektion; Aerosole oder Verneblerlösungen oder -suspensionen zur Verabreichung mittels Inhalation oder Pulver zusammen mit pharmazeutisch unbedenklichen festen Verdünnungsmitteln wie Lactose zur Verabreichung durch Insufflation.
  • Für die orale Verabreichung kann man zweckmäßigerweise eine Tablette oder Kapsel mit bis zu 250 mg (und in der Regel 5 bis 100 mg) einer Verbindung der Formel I verwenden. Zur Verabreichung durch Inhalation verabreicht man Menschen eine Verbindung der Formel I in einer Tagesdosis von beispielsweise 5 bis 100 mg in einer einzigen Dosis oder auf zwei bis vier Tagesdosen verteilt. Ganz analog kann man zweckmäßigerweise zur intravenösen oder intramuskulären Injektion oder Infusion eine sterile Lösung oder Suspension mit bis zu 10 Gew.-% (und in der Regel 0,05 bis 5 Gew.-%) einer Verbindung der Formel I verwenden.
  • Die zu verabreichende Dosis einer Verbindung der Formel I wird notwendigerweise gemäß an sich gut bekannten Prinzipien unter Berücksichtigung des Verabreichungswegs, der Schwere des Leidens und der Größe und des Alters des behandelten Patienten variiert. Im allgemeinen wird die Verbindung der Formel I einem Warmblüter (wie dem Menschen) jedoch so verabreicht, daß eine Dosis im Bereich von beispielsweise 0,01 bis 25 mg/kg (und in der Regel 0,1 bis 5 mg/kg) empfangen wird. Selbstverständlich kann man im allgemeinen auch äquivalente Mengen eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes einer Verbindung der Formel I verwenden.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele näher erläutert, ohne sie zu beschränken, wobei, sofern nicht anders vermerkt:
    • (i) Temperaturen in Grad Celsius (°C) angegeben sind; Arbeiten bei Raum- oder Umgebungstemperatur, d.h. im Bereich von 18 bis 25°C, durchgeführt wurden;
    • (ii) organische Lösungen über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurden; Abdampfungen von Lösungsmittel am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck (600–4000 Pascal; 4,5–30 mm Hg) bei einer Badtemperatur von bis zu 60°C durchgeführt wurden;
    • (iii) Chromatographie für Chromatographie an Kieselgel steht; Dünnschichtchromatographie (DC) an Kieselgelplatten durchgeführt wurde;
    • (iv) der Verlauf von Reaktionen im allgemeinen mittels DC verfolgt wurde und Reaktionszeiten lediglich zur Veranschaulichung angegeben sind;
    • (v) Schmelzpunkte unkorrigiert sind und (Zers.) Zersetzung bezeichnet; die angegebenen Schmelzpunkte mit den wie beschrieben hergestellten Substanzen erhalten wurden; Polymorphismus bei einigen Präparationen zur Isolierung von Substanzen mit unterschiedlichen Schmelzpunkten führen kann;
    • (vi) Endprodukte zufriedenstellende Protonen-Kernresonanzspektren (NMR) aufwiesen;
    • (vii) Ausbeuten lediglich zur Veranschaulichung angegeben sind und nicht notwendigerweise die durch sorgfältige Verfahrensentwicklung erhältlichen Ausbeuten darstellen; Synthesen wiederholt wurden, wenn mehr Substanz benötigt wurde;
    • (viii) NMR-Daten, sofern angegeben, in Form von delta-Werten für diagnostische Hauptprotonen in Teilen pro Million (ppm) relativ zu Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard angegeben sind, die bei 300 MHz unter Verwendung von perdeuteriertem Dimethylsulfoxid (DMSO-d6) als Lösungsmittel gemessen werden; übliche Abkürzungen für die Signalform verwendet werden; für AB-Spektren die direkt beobachteten Verschiebungen angegeben sind; Kopplungskonstanten (J) in Hz angegeben sind; Ar für ein aromatisches Proton steht, wenn eine derartige Zuordnung getroffen wird;
    • (ix) chemische Symbole mit der üblichen Bedeutung belegt sind; SI-Einheiten und -Symbole verwendet werden;
    • (x) verminderte Drücke als Absolutdrücke in Pascal (Pa) angegeben sind; erhöhte Drücke als Überdrücke in bar angegeben sind;
    • (xi) Lösungsmittelverhältnisse volumenbezogen (v/v; Volumen:Volumen) angegeben sind; und
    • (xii) Massenspektren (MS) mit einer Elektronenenergie von 70 Elektronenvolt im CI-Modus (chemische Ionisation) unter Verwendung einer Direktexpositionssonde gefahren wurden; die Ionisation mit Elektronenstoß (electron impact, EI) oder FAB (fast atom bombardment) durchgeführt wurde, wo dies angegeben ist; Werte für m/z angegeben sind; im allgemeinen nur Ionen, die die Molekülmasse anzeigen, angegeben sind.
  • Beispiel 1. N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-pyrrolidin-1-yl-ethyl]benzamid-Hydrochloridsalz
  • 2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(pyrrolidin-1-yl)ethylamin (2,46 g), Benzoylchlorid (1,34 g) und Triethylamin (1,92 g) wurden in Dichlormethan (25 mL) 48 Stunden bei 23°C gerührt. Der Ansatz wurde in Wasser gegossen, wonach die abgetrennte organische Schicht getrocknet und eingedampft wurde, was ein braunes Öl (2,85 g) ergab. Durch Chromatographie mit Chloroform (1200 mL) und dann Methanol/Chloroform (5:95) als Elutionsmittel ergab ein Öl. Durch Triturieren des Öls mit Diethylether wurde ein weißer Feststoff erhalten, der in Dichlormethan gelöst und mit Salzsäure (g)/Diethylether behandelt wurde. Die Lösung wurde eingedampft, was die Titelverbindung in Form eines weißen Glases (330 mg) ergab; Fp. 129°C (nach Wiederfestwerden); MS: m/z=636(M+1); NMR: 1,78 (m,4), 2,54 (m,4), 3,5 (m,2), 4 (m, 1), 6,16 (breites s, 1), 7,21 (m, 1), 7,42 (m, 5), 7,62 (m,2): Analyse: Berechnet: C, 55,22; H, 5,49; N, 6,78; Gefunden: C, 55,21; H, 5,24; N, 6,59.
  • Das Zwischenprodukt 2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(pyrrolidin-1-yl)ethylamin wurde folgendermaßen hergestellt:
    • a) α-Pyrrolidin-1-yl-3,4-dichlorbenzylcyanid-Hydrochloridsalz. Eine Lösung von 3,4-Dichlorbenzaldehyd (2,86 g) in Dichlormethan (40 mL) wurde bei 23°C mit Trimethylsilylcyanid (2,02 g) und katalytisch wirksamem Zinkiodid versetzt. Der Ansatz wurde 20 Minuten bei 23°C gerührt und mit einer Lösung von Pyrrolidin (1,16 g) in Methanol (20 mL) behandelt. Dann wurde der Ansatz 2 Stunden am Rückfluß erhitzt und 18 Stunden bei 23°C gerührt. Nach Abkühlen in einem Eisbad wurde der Ansatz mit Salzsäure (g)/Methanol (pH=1 bis 2) behandelt. Der Ansatz wurde 1 Stunde bei 23°C gerührt und zu einem goldenen Öl eingedampft, das direkt bei der nächsten Umsetzung verwendet wurde.
    • b) 2-(Pyrrolidin-1-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)ethylamin. Eine Aufschlämmung von Lithiumaluminiumhydrid (3,23 g) in Tetrahydrofuran (35 mL) wurde unter Aufrechterhaltung von Rückfluß mit einer Aufschlämmung von α-Pyrrolidin-1-yl-3,4-dichlorbenzylcyanid-Hydrochloridsalz (4,73 g) in Tetrahydrofuran (100 mL) versetzt. Der Ansatz wurde 18 Stunden am Rückfluß gehalten und dann in einem Eisbad abgekühlt und mit wäßrigem Natriumsulfat behandelt. Dann wurde der Ansatz filtriert und eingedampft, was ein rötlich-braunes Öl ergab. Das Öl wurde in Diethylether gelöst, mit Salzsäure(g)/Diethylether behandelt und zu einem roten Öl eingedampft, das direkt bei nachfolgenden Umsetzungen verwendet wurde.
  • Beispiel 2. N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)ethyl]-N-methyl-2-methoxyphenylacetamid-Hydrochloridsalz
  • Eine Lösung von 2-Methoxyphenylessigsäure (570 mg) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (610 mg) in Tetrahydrofuran (10 mL) wurde 0,5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Dann wurde der Ansatz auf 23°C abgekühlt und mit einer Lösung von N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)ethyl]methylamin (940 mg) in Tetrahydrofuran (50 mL) behandelt. Nach 18 Stunden Rühren bei 23°C wurde der Ansatz zu einem goldenen Öl eingedampft. Das Öl wurde in Dichlormethan (30 mL) gelöst, mit Salzsäure (g)/Ether behandelt und zu einem gelben Öl eingedampft, welches in Dichlormethan (10 mL) gelöst und zu Diethylether (500 mL) getropft wurde. Die Titelverbindung fiel in Form eines weißen Feststoffs aus; Fp. 205–208°C; MS: m/z=527(M+1); NMR: 1,75 (m,2), 2,43 (m, 1), 2,6 (m, 1), 2,81 (s, 3), 3,12 (m, 3), 3,48 (m,4), 3,69 (s,3), 3,76 (m,4), 4,17 (m, 1), 4,35 (m,1), 4,79 (m, 1), 6,67 (d, 1), 6,77 (d,1), 7,31 (m,6), 7,76 (m,2), 8,05 (s, 1), 11,66 (s,1), 11,73 (s,1). Analyse: Berechnet: C, 61,76; H, 5,9; N, 4,97; Gefunden: C, 61,68; H, 5,96; N, 4,91.
  • Das Zwischenprodukt N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)ethyl]methylamin wurde folgendermaßen hergestellt.
    • a) α-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-3,4-dichlorbenzylcyanid-Hydrochloridsalz. Eine Lösung von 3,4-Dichlorbenzaldehyd (2,86 g) in Dichlormethan (45 mL) wurde bei 23°C mit Trimethylsilylcyanid (2,02 g) und katalytisch wirksamem Zinkiodid versetzt. Der Ansatz wurde 20 Minuten bei 23°C gerührt und mit einer Lösung von 4-Hydroxy-4-phenylpiperidin (2,89 g) in Methanol (20 mL) behandelt. Dann wurde der Ansatz 2,5 Stunden am Rückfluß erhitzt und 18 Stunden bei 23°C gerührt. Nach Abkühlen in einem Eisbad wurde der Ansatz mit Salzsäure(g)/Ether (pH=1 bis 2) behandelt. Der Ansatz wurde 1 Stunde bei 23°C gerührt und zu einem hellbraunen Öl eingedampft. Durch Triturieren des Öls mit Ether/Hexan/Ethanol (1:1:1) wurde die Titelverbindung in Form eines blaßgelben Feststoffs (5,09 g) erhalten, der direkt bei nachfolgenden Umsetzungen verwendet wurde; MS: m/z=361 (M+1).
    • b) 2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)ethylamin. Eine Aufschlämmung von Lithiumaluminiumhydrid (2,43 g) in Tetrahydrofuran (40 mL) wurde am Rückfluß mit einer Aufschlämmung von α-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidino)-3,4-dichlorbenzylcyanid-Hydrochloridsalz (5,09 g) in Tetrahydrofuran (50 mL) versetzt. Nach 18 Stunden wurde der Ansatz in einem Eisbad abgekühlt, mit wäßrigem Natriumsulfat behandelt, filtriert und getrocknet (Na2SO4), was eine Substanz ergab, die direkt bei nachfolgenden Umsetzungen verwendet wurde.
    • c) N-Acetyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)ethylamin. Eine Mischung aus 2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)ethylamin (4,68 g) in Tetrahydrofuran (200 mL), Natriumcarbonat (1,36 g) und Chlorameisensäuremethylester (1,21 g) wurde 48 Stunden bei 23°C gerührt. Dann wurde der Ansatz eingedampft und zwischen Dichlormethan (300 mL) und Wasser (200 mL) verteilt, wonach die abgetrennte organische Schicht getrocknet und zu einem goldenen Öl eingedampft wurde, welches direkt bei nachfolgenden Umsetzungen verwendet wurde.
    • (d) N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)ethyl]methylamin. Eine Aufschlämmung von Lithiumaluminiumhydrid (1,40 g, 95%) in Tetrahydrofuran wurde unter Rühren am Rückfluß mit N-Acetyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)ethylamin (5,40 g) in Tetrahydrofuran (50 mL) versetzt. Nach 18 Stunden am Rückfluß wurde der Ansatz in einem Eisbad abgekühlt, mit wäßriger Natriumsulfatlösung behandelt, filtriert und getrocknet (Na2SO4), was eine Substanz ergab, die direkt bei nachfolgenden Umsetzungen verwendet wurde.
  • Beispiel 3. N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-pyrrolidin-1-yl-ethyl]-N-methylbenzamid-Hydrochloridsalz
  • Eine Lösung von KOH (190 mg) in Dimethylsulfoxid (0,7 mL) wurde mit einer Lösung von N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-pyrrolidin-1-ylethyl]benzamid (260 mg) in Dimethylsulfoxid (1,5 mL) und Methyliodid (230 mg) versetzt. Der Ansatz wurde 3/4 Stunde bei 23°C gerührt, in Wasser (10 mL) gegossen und mit Dichlormethan (20 mL) extrahiert. Die organische Schicht wurde gewaschen (Kochsalzlösung). getrocknet und zu einem goldenen Öl eingedampft. Durch Chromatographie mit Essigsäureethylester/Hexan (50:50, dann 75:25) als Elutionsmittel wurde ein Öl erhalten, das in Diethylether gelöst und mit Salzsäure (g)/Diethylether behandelt wurde, was die Titelverbindung in Form eines weißen Festsoffs (60 mg) ergab; Fp. 199–202°C; MS: m/z=377(M+1); NMR: 1,98 (m, 1), 2,12 (m,2), 2,35 (m, 1), 2,54 (s,3), 2,61 (m,1), 3,35 (m,2), 3,88 (t,1), 4,13 (m, 1), 4,63 (m, 2), 7,2 (dd, 1), 7,26 (s, 1), 7,53 (d, 1), 7,79 (breites s,1), 8,11 (breites s,1), 13,23 (breites s,1). Analyse: Berechnet: C, 57,43; H, 5,6; N, 6,7; Gefunden: C, 57,59; H, 5,61; N, 6,35.
  • Beispiel 4. N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)ethyl]benzamid-Hydrochloridsalz
  • Eine Lösung von 2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)ethylamin (750 mg) in Tetrahydrofuran (37,5 mL) wurde mit Benzoylchlorid (290 mg) und Triethylamin (420 mg) versetzt. Der Ansatz wurde 18 Stunden bei 23°C gerührt und dann zu einem Öl-Feststoff-Gemisch eingedampft. Das Gemisch wurde zwischen Wasser (100 mL) und Dichlormethan (100 ml) verteilt, wonach die abgetrennte organische Schicht getrocknet und zu einem gebrochen weißen Feststoff (1,01 g) eingedampft wurde. Durch Behandlung einer Lösung dieses Feststoffs in Diethylether mit Salzsäure(g)/Diethylether und nachfolgendes Umkristallisieren des Hydrochloridsalzes aus Essigsäureethylester (heiß, minimales Volumen) wurde die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (450 mg) erhalten; Fp. 232–235°C; MS: m/z=469(M+1); NMR: 1,8 (m,2), 2,44 (m, 1), 2,63 (m,1), 3,17 (m,3), 3,99 (m,2), 4,27 (m, 1), 4,76 (m, 1), 5,4 (breites s, 1), 7,26 (m, 1), 7,46 (m, 7), 7,8 (m,5), 11,37 (breites s,1). Analyse: Berechnet: C, 61,73; H, 5,38; N, 5,54; Gefunden: C, 61,8; H, 5,5; N, 5,52.
  • Beispiel 5. N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)ethyl]-N-methylbenzamid
  • N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)ethyl]methylamin (450 mg), Benzoylchlorid (168 mg) und Triethylamin (120 mg) wurden in Tetrahydrofuran 48 Stunden bei 23°C gerührt. Der Ansatz wurde filtriert und zu einem goldenen Öl auf konzentriert. Durch Chromatographie mit Chloroform und dann Methanol/Chloroform (5:95) als Elutionsmittel wurde ein goldenes Öl erhalten. Durch Triturieren des Öls mit Diethylether/Hexan wurde ein weißer Feststoff erhalten; MS: m/z=483(M+1); NMR: 1,77 (m,2), 2,4 (m, 1), 2,63 (m, 1), 2,72 (m,3), 3,2 (m,3), 3,83 (m,1), 4,36 (m,2), 4,93 (m, 1), 5,43 (breites s,1) 7,03 (m,2), 7,41 (m,7), 7,83 (m,2). Analyse: Berechnet: C, 60,28; H, 5,8; N, 5,21; Gefunden: C, 60,25; H, 5,52; N, 5,14.
  • Beispiel 6. N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)ethyl]phenylacetamid-Hydrochloridsalz
  • Eine Lösung von 2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)ethylamin (750 mg) in Tetrahydrofuran (38 ml) wurde mit Phenylacetylchlorid (330 mg) und Triethylamin (420 mg) versetzt. Der Ansatz wurde 18 Stunden bei 23°C gerührt, zu einem Öl-Feststoff-Gemisch eingedampft und zwischen Wasser (100 mL) und Dichlormethan (100 mL) verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet, wonach das Filtrat zu einem goldenen Öl eingedampft wurde. Das Öl wurde in Diethylether gelöst und mit Salzsäure (g)/Diethylether behandelt. Die Etherschicht wurde zu einem goldenen Öl aufkonzentriert. Das Öl wurde zwischen H2O (300 mL) und Diethylether (300 mL) verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit Natriumhydrogencarbonat basisch gestellt (pH 12) und mit Diethylether (2 × 150 mL) extrahiert. Diese Etherschicht wurde mit Salzsäure (g)/Diethylether behandelt und zu einem goldenen Öl aufkonzentriert. Durch Triturieren des Öls mit Diethylether wurde die Titelverbindung in Form eines hellbraunen Glases (100 mg) erhalten; Fp. 129–133°C; NMR: 1,77 (m,2), 2,33 (m,2), 3,13 (m,4), 3,81 (m,2), 4,04 (m, 1), 4,71 (m,1), 5,39 (breites s,1), 7,02 (m,2), 7,33 (m,8), 7,61 (d, 1), 7,75 (d,1), 8,1 (s, 1), 8,5 (breites s,1), 10,94 (breites s,1). Analyse: Berechnet: C, 60,79; H, 5,76; N, 5,25; Gefunden: C, 60,6; H, 5,47; N, 4,96.
  • Beispiel 7. N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)ethyl]-N-methylphenylacetamid-Hydrochloridsalz
  • N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)ethyl]methylamin (450 mg), Phenylacetylchlorid (190 mg) und Triethylamin (120 mg) wurden in Tetrahydrofuran (25 mL) 48 Stunden bei 23°C gerührt. Der Ansatz wurde zu einem goldenen Öl eingedampft. Durch Chromatographie mit Chloroform und dann Methanol/Chloroform (5:95) als Elutionsmittel wurde ein goldenes Öl (420 mg) erhalten. Eine Lösung dieses Öls in Diethylether (15 mL) wurde mit Salzsäure (g)/Diethylether (4 mL) behandelt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (200 mg) ergab; Fp.: 109 (etwas Schmelze, wird dann wieder fest), 137–139°C; MS: m/z=497(M+1); NMR: 1,77 (m,2), 2,49 (m,1), 2,65 (m,2), 2,81 (breites s,3), 3,05 (m,3), 3,56 (m,3), 4,17 (m, 1), 4,32 (m,1), 4,74 (breites s,1) 6,96 (breites s,2), 7,33 (m,10), 7,67 (breites s,2), 8 (breites s,1), 11,64 (breites s, 1). Analyse: Berechnet: C, 62,99; H, 5,66; N, 5,25; Gefunden: C, 62,69; H, 5,9; N, 5,14.
  • Beispiel 8. N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)ethyl]-N-methyl-3,5-bis(trifluormethyl)phenylacetamid-Hydrochloridsalz
  • Eine Lösung von 3,5-Bis(trifluormethyl)phenylessigsäure (1,61 g) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (1,01 g) in Tetrahydrofuran (15 mL) wurde 0,5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Dann wurde der Ansatz auf 23°C abgekühlt und mit einer Lösung von N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)ethyl]methylamin (2,24 g) in Tetrahydrofuran (70 mL) behandelt. Nach 18 Stunden Rühren bei 23°C wurde der Ansatz zu einem Öl eingedampft, das zwischen Diethylether und 1 N Salzsäure (100 mL) verteilt wurde. Die organische Schicht wurde mit etherischer Salzsäure behandelt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (950 mg) ergab; Fp.: 230°C; MS: m/z = 633(M+1); NMR: 1,73 (m,2), 2,42 (m,1), 2,75 (m,1), 3,01 (s,4), 3,86 (m,4), 4,43 (m, 1), 4,85 (m,1) 5,34 (m, 1), 7,34 (m,5), 7,73 (s,2), 7,87 (m,5), 8,06 (s,1), 11,36 (breites s, 1). Analyse: Berechnet: C, 53,79; H, 4,36; N, 4,18; Gefunden: C, 54,06; H, 4,48; N, 4,23.
  • Beispiel 9. N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)ethyl]-N-methyl-3-isopropoxyphenylacetamid-Hydrochloridsalz
  • Eine Lösung von 3-Isopropoxyphenylessigsäure (670 mg) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (590 mg) in Tetrahydrofuran (15 mL) wurde 0,5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Dann wurde der Ansatz auf 23°C abgekühlt und mit einer Lösung von N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)ethyl]methylamin (940 mg) in Tetrahydrofuran (40 mL) behandelt. Nach 18 Stunden Rühren bei 23°C wurde der Ansatz zu einem goldenen Öl eingedampft, das zwischen Diethylether (100 mL) und 1 N Salzsäure (150 mL) verteilt wurde. Die organische Schicht wurde mit Salzsäure (g)/Ether behandelt und zu einem gelben Öl eingedampft, das in Dichlormethan (10 mL) gelöst und zu Diethylether (500 mL) getropft wurde. Die Titelverbindung fiel in Form eines weißen Feststoffs (480 mg) aus; Fp.: 127–132°C; MS: m/z=555(M+1); NMR: 1,23 (d,3), 1,25 (d,3), 1,75 (m,2), 2,4 (m,1), 2,7 (m, 1), 2,83 (s,3), 3,13 (m,2), 3,43 (m,2), 3,54 (s,2), 3,73 (m, 1), 4,52 (m, 1), 5,37 (m, 1), 6,38 (d, 1), 6,66 (s,1), 6,73 (d, 1), 7,01 (m,3), 7,22 (m,2), 7,46 (d,2), 7,7 (s,2), 8,05 (s,1), 11,73 (s, 1). Analyse: Berechnet: C, 61,95; H, 6,37; N, 4,66; Gefunden: C, 61,94; H, 6,3; N, 4,56.
  • Beispiel 10. N-[2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(1,4-dioxa-8-azospiro[4.5]decan-8-yl)ethyl]-N-methyl-3-isopropoxyphenylacetamid
  • Eine Lösung von 2-Isopropoxyphenylessigsäure (109 mg) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (91 mg) in Essigsäureethylester (3 mL) wurde unter Stickstoff einmal gerührt und 1 1/2 Stunde bei 23°C umgesetzt. Die Lösung wurde unter Stickstoff mit einer Lösung von N-(Methyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-2-(1,4-dioxa-8-azospiro[4.5]decan-8-yl)ethylamin (175 mg) in 2,5 mL Essigsäureethylester behandelt, einmal gerührt und 24 Stunden stehen gelassen. Durch Chromatographie an einer Säule des Typs Varian Mega Bond Elut Si 1225-6034, 60 cc, 10 g, MFG-Code 2217, mit Chloroform als Elutionsmittel wurde die Titelverbindung erhalten; MS: m/z=521(M+1), HPLC-Reinheit 55%, RT = 15,175. Die Bestimmung der HPLC-Reinheit erfolgte auf einer SPERISORB-Säule (ODS 5u, von Hewlett Packard, Katalognummer 7992402-584) mit einer Durchflußrate von 1,5 mL/Minute und einer Ofentemp. von 40°C mit W-Detektion (280 nm). Zur Bestimmung der HPLC-Reinheit wurden zwei Lösungsmittelsysteme verwendet, die hier als Lösungsmittel A und Lösungsmittel B bezeichnet werden. Lösungsmittel A ist 1 mmol Triethylamin in Wasser, und Lösungsmittel B ist 1 mmol Triethylamin in Acetonitril. Für die Titelverbindung ist t=0–3 Minuten, 95:5 (A/B), t=17–20 Minuten, 5:95 (A/B), t=30 Minuten, 95:5 (A/B).
    • a. α-(1,4-Dioxa-8-azospiro[4.5]decan-8-yl)-3,4-dichlorbenzylcyanid. Eine Lösung von Natriumbisulfit (1,54 g) in Wasser (6 mL) wurde unter Stickstoffatmosphäre bei 23°C mit 3,4-Dichlorbenzaldehyd (2,59 g) in Methanol (8 mL) versetzt. Die Mischung wurde auf 0–5°C abgekühlt und mit 1,4-Dioxa-8-azospiro[4.5]decan (2,12 g) gefolgt von Kaliumcyanid (965 mg) behandelt. Die Mischung wurde in einem Eis/Wasser-Bad gerührt und über Nacht auf Raumtemperatur kommen gelassen. Dann wurde die Mischung filtriert und der erhaltene Feststoff mit Methanol/Wasser (1:1) gewaschen, was das Nitril als blaßgelben Feststoff ergab, der getrocknet und direkt bei nachfolgenden Umsetzungen verwendet wurde; MS: m/z=327(M+1): NMR: 1,75 (m,4), 2,65 (t,4); 3,96 (s,4), 4,82 (s, 1), 7,39 (d, 1), 7,42 (d, 1), 7,65 (s, 1).
    • b. 2-(1,4-Dioxa-8-azospiro[4.5]decan-8-yl)-2-(3,4-dichlorphenyl)ethylamin. Eine Aufschlämmung von Lithiumaluminiumhydrid (2,68 g, 95%) in Tetrahydrofuran (100 mL) wurde unter Stickstoffatmosphäre und Beibehaltung von Rückfluß mit einer Lösung von (a) (11,00 g) in Tetrahydrofuran (50 mL) versetzt. Der Ansatz wurde 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Lösung in einem Eisbad abgekühlt und mit gesättigtem wäßrigem Natriumsulfat behandelt. Die Mischung wurde filtriert und getrocknet (Na2SO4), wonach die erhaltene Substanz direkt bei nachfolgenden Umsetzungen verwendet wurde.
    • c. N-(Methoxycarbonyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-2-(1,4-dioxa-8-azospiro[4.5]decan-8-yl)ethylamin. Eine Mischung aus (b) (11,13 g) in Tetrahydrofuran (300 mL), Natriumcarbonat (3,56 g) und Chlorameisensäuremethylester (3,18 g) wurde unter Stickstoffatmosphäre 18 Stunden bei 23°C gerührt. Die Mischung wurde zu einem orangefarbenen Feststoff auf konzentriert. Der Feststoff wurde zwischen Methylenchlorid (200 mL) und Wasser (200 mL) verteilt. Die organische Schicht wurde getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem goldenen Öl auf konzentriert. Das Öl wurde ohne weitere Reinigung direkt bei nachfolgenden Umsetzungen verwendet.
    • d. N-(Methyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-2-(1,4-dioxa-8-azospiro[4.5]decan-8-yl)ethylamin. Eine Aufschläm mung von Lithiumaluminiumhydrid (2,61 g, 95%) in Tetrahydrofuran (80 mL) wurde unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre am Rückfluß mit einer Lösung von (c) (13,08 g) in Tetrahydrofuran (50 mL) versetzt. Die Lösung wurde 18 Stunden am Rückfluß erhitzt, in einem Eisbad abgekühlt und mit gesättigter wäßriger Natriumsulfatlösung behandelt. Die Mischung wurde filtriert, getrocknet (Na2SO4) und direkt bei nachfolgenden Umsetzungen verwendet; MS: m/z = 345(M+1).
  • Beispiele 11–23
  • In Analogie zu Beispiel 10, aber unter Ersatz von N-Methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-2-(1,4-dioxa-8-azospiro[4.5]decan-8-yl)ethylamin durch N-(Methyl)-2-(3,4-dichlorphenyl)-2-(4-phenylpiperidino)ethylamin und Ersatz von 2-Isopropyloxyphenylessigsäure durch die erforderliche Carbonsäure, wurden die folgenden Verbindungen der Formel I, worin Q1 für 4-Phenylpiperidino steht, Q2 für Methyl steht, Q3 für Wasserstoff steht, Q4 für Dichlorphenyl steht und Q5 den angegebenen Wert hat, hergestellt.
  • Beispiel 11. Q5=3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl; MS: m/z=617(M+1); HPLC: Lösungsmittelmethode B, RT=15,946.
  • Beispiel 12. Q5=3-Isopropoxybenzyl; MS: m/z = 539 (M+1); HPLC: Lösungsmittel B, RT=16,206.
  • Beispiel 13. Q5=2,4-Difluorbenzyl; MS: m/z = 517(M+1); HPLC: Lösungsmittel A, RT=18,504.
  • Beispiel 14. Q5=2-Trifluormethylbenzyl; MS: m/z = 549(M+1); HPLC: Lösungsmittel A, RT=19,009.
  • Beispiel 15. Q5=3-Fluorbenzyl; MS: m/z = 499(M+1); HPLC: Lösungsmittel A, RT=18,464.
  • Beispiel 16. Q5=2,5-Difluorbenzyl; MS: m/z = 517(M+1); HPLC: Lösungsmittel A, RT=18,465.
  • Beispiel 17. Q5=4-Trifluormethylbenzyl; MS: m/z = 549(M+1); HPLC: Lösungsmittel A, RT=15,591.
  • Beispiel 18. Q5=3,5-Dichlorphenyl; MS: m/z = 535,537,539(M+1); HPLC: Lösungsmittel A, RT=19,359.
  • Beispiel 19. Q5=3,5-Dimethylphenyl; MS: m/z = 495(M+1); HPLC: Lösungsmittel A, RT=19,245.
  • Beispiel 20. Q5=Benzyl; MS: m/z=481(M+1); HPLC: Lösungsmittel B, RT=16,855.
  • Beispiel 21. Q5=9-Xanthenyl; MS: m/z=571(M+1); HPLC: Lösungsmittel B, RT=14,209.
  • Beispiel 22. Q5=2-Methoxybenzyl; MS: m/z=511(M+1); Lösungsmittel A, RT=15,868.
  • Beispiel 23. Q5=3,5-Dimethoxyphenyl; MS: m/z = 527(M+1); Lösungsmittel A, RT=18,159.
  • BEISPIELE 24–36
  • In Analogie zu Beispiel 10, aber unter Ersatz von N-Methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-2-(1,4-dioxa-8-azospiro[4.5]decan-8-yl)ethylamin durch 2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-N-(methyl)ethylamin und Ersatz von 2-(Isopropyloxy)phenylessigsäure durch die erforderliche Carbonsäure, wurden die folgenden Verbindungen der Formel I, worin Q1 für 4-Hydroxy-4-phenylpiperidino steht, Q2 für Methyl steht, Q3 für Wasserstoff steht, Q4 für Dichlorphenyl steht und Q5 den angegebenen Wert hat, hergestellt.
  • Beispiel 24. Q5=3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl; MS: m/z=633(M+1); HPLC: Lösungsmittel B, RT=14,059.
  • Beispiel 25. Q5=3-Isopropoxybenzyl; MS: m/z = 555 (M+1); HPLC: Lösungsmittel B, RT=14,912.
  • Beispiel 26. Q5=2,4-Difluorbenzyl; MS: m/z = 533(M+1); HPLC: Lösungsmittel B, RT=14,181.
  • Beispiel 27. Q5=2-Trifluormethylbenzyl; MS: m/z = 565(M+1); HPLC: Lösungsmittel B, RT=14,890.
  • Beispiel 28. Q5=3-Fluorbenzyl; MS: m/z=515(M+1); HPLC: Lösungsmittel B, RT=14,909.
  • Beispiel 29. Q5=2,5-Difluorbenzyl; MS: m/z = 533(M+1); HPLC: Lösungsmittel B, RT=14,311.
  • Beispiel 30. Q5=4-Trifluormethylbenzyl; MS: m/z = 565 (M+1); HPLC: Lösungsmittel B, RT=15,130.
  • Beispiel 31. Q5=3,5-Dichlorphenyl; MS: m/z = 551, 553,555(M+1); HPLC: Lösungsmittel B, RT=15,282.
  • Beispiel 32. Q5=3,5-Dimethylphenyl; MS: m/z = 511(M+1); HPLC: Lösungsmittel B, RT=15,019.
  • Beispiel 33. Q5=Benzyl; MS: m/z=497(M+1); HPLC: Lösungsmittel B, RT=14,607.
  • Beispiel 34. Q5=9-Xanthenyl; MS: m/z=587(M+1); HPLC: Lösungsmittel B, RT=15,182.
  • Beispiel 35. Q5=2-Methoxybenzyl; MS: m/z=527(M+1); Lösungsmittel B, RT=14,378.
  • Beispiel 36. Q5=3,5-Dimethoxyphenyl; MS: m/z = 543(M+1); Lösungsmittel B, RT=14,266.
  • BEISPIELE 37–49
  • In Analogie zu Beispiel 10, aber unter Ersatz von N-Methyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-2-(1,4-dioxa-8-azospiro[4.5]decan-8-yl)ethylamin durch 2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-benzylpiperidino)-N-(methyl)ethylamin und Ersatz von 2-(Isopropyloxy)phenylessigsäure durch die erforderliche Carbonsäure, wurden die folgenden Verbindungen der Formel I, worin Q1 für 4-Benzylpiperidino steht, Q2 für Methyl steht, Q3 für Wasserstoff steht, Q4 für Dichlorphenyl steht und Q5 den angegebenen Wert hat, hergestellt.
  • Beispiel 37. Q5=3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl; MS: m/z=631(M+1); HPLC: Lösungsmittel B, RT=18,7725.
  • Beispiel 38. Q5=3-Isopropoxybenzyl; MS: m/z = 553 (M+1); HPLC: Lösungsmittel B, RT=18,945.
  • Beispiel 39. Q5=2,4-Difluorbenzyl; MS: m/z = 531 (M+1); HPLC: Lösungsmittel A, RT=19,325.
  • Beispiel 40. Q5=2-Trifluormethylbenzyl; MS: m/z = 563 (M+1); HPLC: Lösungsmittel B, RT=19,195.
  • Beispiel 41. Q5=3-Fluorbenzyl; MS: m/z=513(M+1); HPLC: Lösungsmittel B, RT=17,276.
  • Beispiel 42. Q5=2,5-Difluorbenzyl; MS: m/z = 531(M+1); HPLC: Lösungsmittel B, RT=18,663.
  • Beispiel 43. Q5=4-Trifluormethylbenzyl; MS: m/z = 563(M+1); HPLC: Lösungsmittel B, RT=18,955.
  • Beispiel 44. Q5=3,5-Dichlorphenyl; MS: m/z = 549, 551,553(M+1); HPLC: Lösungsmittel B, RT=19,570.
  • Beispiel 45. Q5=3,5-Dimethylphenyl; MS: m/z = 509 (M+1); HPLC: Lösungsmittel B, RT=19,092.
  • Beispiel 46. Q5=Benzyl; MS: m/z=495(M+1); HPLC: Lösungsmittel B, RT=18,592.
  • Beispiel 47. Q5=9-Xanthenyl; MS: m/z=585(M+1); HPLC: Lösungsmittel B, RT=19,309.
  • Beispiel 48. Q5=2-Methoxybenzyl; MS: m/z=525(M+1); Lösungsmittel 8, RT=18,559.
  • Beispiel 49. Q5=3,5-Dimethoxyphenyl; MS: m/z = 541(M+1); Lösungsmittel B, RT=16,781.
  • BEISPIELE 50–58
  • In Analogie zu Beispiel 10, aber unter Ersatz von 2-(Isopropyloxy)phenylessigsäure durch die erforderliche Carbonsäure, wurden die folgenden Verbindungen der Formel I, worin Q1 für 1,4-Dioxa-8-azospiro[4.5]decan-8-yl steht, Q2 für Methyl steht, Q3 für Wasserstoff steht, Q4 für Dichlorphenyl steht und Q5 den angegebenen Wert hat, hergestellt.
  • Beispiel 50. Q5=3-Isopropoxybenzyl; MS: m/z = 521(M+1); HPLC: Lösungsmittel B, RT=15,175.
  • Beispiel 51. Q5=2,4-Difluorbenzyl; MS: m/z = 499(M+1); HPLC: Lösungsmittel B, RT=15,505.
  • Beispiel 52. Q5=3-Fluorbenzyl; MS: m/z=481(M+1); HPLC: Lösungsmittel B, RT=15,278.
  • Beispiel 53. Q5=2,5-Difluorbenzyl; MS: m/z = 499(M+1); HPLC: Lösungsmittel B, RT=15,225.
  • Beispiel 54. Q5=4-Trifluormethylbenzyl; MS: m/z = 531(M+1); HPLC: Lösungsmittel B, RT=15,805.
  • Beispiel 55. Q5=3,5-Dimethylphenyl; MS: m/z = 477(M+1); HPLC: Lösungsmittel B, RT=15,660.
  • Beispiel 56. Q5=9-Xanthenyl; MS: m/z=553(M+1); HPLC: Lösungsmittel B, RT=15,575.
  • Beispiel 57. Q5=2-Methoxybenzyl; MS: m/z=493(M+1); Lösungsmittel B, RT=15,766.
  • Beispiel 58. Q5=3,5-Dimethoxyphenyl; MS: m/z = 509(M+1); Lösungsmittel B, RT=14,459.
  • BEISPIELE 59–129
  • In Analogie zu der in Schema II skizzierten und nachstehend ausführlich beschriebenen Verfahrensweise wurden die folgenden Verbindungen der Formel XI, worin Q5 den angegebenen Wert hat, aus 2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino-N-(methyl)ethylamin und der erforderlichen Carbonsäure der Formel X hergestellt.
  • Eine Lösung von Carbonyldiimid (0,3 mmol) in Essigsäureethylester (2 mL) wurde zu der erforderlichen Säure (0,3 mmol) gegeben, wonach die Mischung 30 Minuten bei 50°C gerührt wurde. Nach Zugabe einer Lösung von 2-(3,4-Dichlorphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-N-(methyl)ethylamin (0,3 mmol) in Essigsäureethylester (5 mL) wurde das Reaktionsröhrchen geschüttelt und dann 12 Stunden bei 50°C gerührt. Dann wurde das Röhrchen 30 Minuten abkühlen gelassen und die erhaltene Lösung filtriert. Die Lösung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (5 mL) und Wasser (5 mL) gewaschen. Dann wurde über einen Zeitraum von 2 Stunden das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen. Durch Chromatographie wurden Verbindungen der Formel I erhalten, die mittels HPLC auf ihre Reinheit hin analysiert wurden.
  • Für Säure-Ausgangsstoffe, die in Form von Hydrochloridsalzen vorlagen, wurde vor der Zugabe von Carbonyl diimidazol ein zusätzliches Äquivalent Triethylamin zugegeben. Für Säuren, bei denen es sich um Hydrate handelte, wurde ein zusätzliches Äquivalent Carbonyldiimidazol zugegeben.
  • Die Hochleistungsflüssigkeitschromatographie wurde auf einer Säule des Typs HYPERSIL ODS 5u (von Hewlett Packard, Katalognummer 7992402-584) bei einer Ofentemperatur von 40°C mit Ultraviolett-Detektion bei einer Wellenlänge von 280 nm durchgeführt. Die Chromatographie wurde mit einer Durchflußrate von 1,5 mL/Minute unter Verwendung des folgenden Gradientenlösungsmittelsystems durchgeführt.
  • Figure 00360001
  • Beispiel 59. Q5=3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl; RT = 13, 95
  • Beispiel 60. Q5=4-Nitrobenzoyl; RT=12,7.
  • Beispiel 61. Q5=9-Fluorenyl; RT=13,89.
  • Beispiel 62. Q5=3-Adamantyl; RT=15,5.
  • Beispiel 63. Q5=3,5-Dimethylphenyl; RT=15,93.
  • Beispiel 64. Q5=5-Fluor-3-indolyl; RT=12,64.
  • Beispiel 65. Q5=2-Naphthyl; RT=9,98.
  • Beispiel 66. Q5=2-Naphthyloxy; RT=13,52.
  • Beispiel 67. Q5=β-Methoxystyryl; RT=15,35.
  • Beispiel 68. Q5=4-(4-Methylphenylsulfonylamino)phenyl; RT=1,5.
  • Beispiel 69. Q5=4-Fluorbenzyl; RT=12,53.
  • Beispiel 70. Q5=2-(Ethoxy)ethyl; RT=12,22.
  • Beispiel 71. Q5=Methyl; RT=11,7.
  • Beispiel 72. Q5=Cyanomethyl; RT=11,57.
  • Beispiel 73. Q5=Methoxymethyl; RT=11,6.
  • Beispiel 74. Q5=3,4,5-Trimethoxystyryl; RT=12,41.
  • Beispiel 75. Q5=4-(Ethoxycarbonyl)butyl; RT=12,49.
  • Beispiel 76. Q5= ein Rest der Formel XII; RT = 11,59.
  • Beispiel 77. Q5=5-Nitrofuran-2-yl; RT=12,39.
  • Beispiel 78. Q5=5-oxo-4,5-Dihydropyrazol-3-yl (ein Rest der Formel XIII); RT=11,65.
  • Beispiel 79. Q5=2-Thienyl; RT=12,61.
  • Beispiel 80. Q5=5-Methoxyindol-2-yl; RT=12,76.
  • Beispiel 81. Q5=Pyrid-1-ylmetyl; RT=11,6.
  • Beispiel 82. Q5=Hydantoin-5-ylmethyl; RT=11,71.
  • Beispiel 83. Q5=2-Methyl-3-furyl; RT=12,42.
  • Beispiel 84. Q5= ein Rest der Formel XXIII; RT=9,95.
  • Beispiel 85. Q5=4-Phenoxyphenyl; RT=13,84.
  • Beispiel 86. Q5=3,4-Methylendioxyphenyl; RT=12,66.
  • Beispiel 87. Q5=1-Benzyloxycarbonylammino-5-(tert.-butoxycarbonylamino)pentanyl; RT=13,96.
  • Beispiel 88. Q5=2-Norbornanylmethyl; RT=13,17.
  • Beispiel 89. Q5=Trifluormethyl; RT=12,93.
  • Beispiel 90. Q5=2-Pyrazinyl; RT=11,83.
  • Beispiel 91. Q5=3-Pyridyl; RT=11,83.
  • Beispiel 92. Q5=Phthalimidomethyl; RT=12,43.
  • Beispiel 93. Q5=3-Fluorphenyl; RT=12,41.
  • Beispiel 94. Q5=2,4-Dihydroxypyrimidin-5-yl; RT = 9,7.
  • Beispiel 95. Q5=3-(tert.-Butoxycarbonylamino)propyl; RT=12,51.
  • Beispiel 96. Q5=3-Pyridylmethyl; RT=11,88.
  • Beispiel 97. Q5=4-Pyridyl; RT=11,85.
  • Beispiel 98. Q5= ein Rest der Formel XVII; RT = 10,7.
  • Beispiel 99. Q5=Formyl; RT=11,35.
  • Beispiel 100. Q5=3-(N,N-Dimethylamino)propyl; RT = 11,88.
  • Beispiel 101. Q5=4-Fluor-3-nitrophenyl; RT=12,07
  • Beispiel 102. Q5=4-Pyridylmethyl; RT=11,84.
  • Beispiel 103. Q5=Styrylsulfonylmethyl; RT=12,58.
  • Beispiel 104. Q5=2-Nitro-3,4-dihydroxyphenyl; RT = 1,62.
  • Beispiel 105. Q5=Fluoracetyl; RT=11,82.
  • Beispiel 106. Q5=(2-(Formylamino)imidazol-4-yl)(methoxyimino)methyl; RT=12,63.
  • Beispiel 107. Q5=1-Acetylimino-2-imidazol-4-ylethyl; RT=10,98.
  • Beispiel 108. Q5=1-Acetylpiperidin-4-yl; RT=11,64.
  • Beispiel 109. Q5=4-(N,N-Dimethylamino)benzyl; RT = 13,12.
  • Beispiel 110. Q5=1-naphthylmethyl; RT=13,65.
  • Beispiel 111. Q5=3,5-Di(benzyloxy)phenyl; RT=15,39.
  • Beispiel 112. Q5=5-(5-Methyl-2-thioxoimidazolidin-4-yl)pentyl; RT=11,79.
  • Beispiel 113. Q5=α-(Formylamino)-α-(methyl)benzyl; RT=12,32.
  • Beispiel 114. Q5=1,2,3,4-Tetrahydroacridin-9-yl (ein Rest der Formel XIX); RT=11,85.
  • Beispiel 115. Q5=2-(4-Methylbenzyloxy)-1-(tert.-butoxycarbonylamino)ethyl; RT=13,35.
  • Beispiel 116. Q5=2-Benzo[b]furan-2-yl; RT=13,12.

Claims (6)

  1. Verbindung der Formel I:
    Figure 00400001
    worin Q1 für 4-Hydroxy-4-phenylpiperidino, 4-Acetamido-4-phenylpiperidino, 4-(Benzylsulfinyl)-4-methoxypiperidino, 4-(2-Methylsulfinylphenyl)piperidino oder 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino steht; Q2 für Methyl, Ethyl oder Propyl steht; Q3 für Wasserstoff steht; Q4 für 3,4-Dichlorphenyl oder 3,4-Methylendioxyphenyl steht und Q5 für Phenyl, Benzyl, 2-Methoxyphenyl, 3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl, 2-Isopropoxybenzyl und 3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl steht; oder das N-Oxid eines Piperidinstickstoffs in Q1 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, in dem der Piperidinstickstoff in Q1 ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R1 am Stickstoff für C1-4-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion darstellt.
  2. Verbindung der Formel VIII:
    Figure 00410001
    worin Q1 für 4-Hydroxy-4-phenylpiperidino, 4-Acetamido-4-phenylpiperidino, 4-(Benzylsulfinyl)-4-methoxypiperidino oder 4-(2-Oxoperhydropyrimidin-1-yl)piperidino steht; Q2 für C1-3-Alkyl steht und Q5 für Phenyl, Benzyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Methoxybenzyl, 3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl, 3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl, 3,5-Dimethylphenyl, 3,5-Dimethylbenzyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorbenzyl, 3,5-Dimethoxyphenyl oder 3,5-Dimethoxybenzyl steht; oder das N-Oxid eines Piperidinstickstoffs in Q1 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, in dem der Piperidinstickstoff in Q1 ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R1 am Stickstoff für C1-4-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion darstellt.
  3. Verbindung der Formel VIII:
    Figure 00420001
    worin Q1 für Pyrrolidin-1-yl oder 4-Hydroxy-4-phenylpiperidino steht; Q2 für C1-3-Alkyl steht und Q5 für Phenyl, Benzyl, 2-Methoxyphenyl, 3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl, 2-Isopropoxybenzyl oder 3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl steht; oder das N-Oxid eines Piperidinstickstoffs in Q1 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, in dem der Piperidinstickstoff in Q1 ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R1 am Stickstoff für C1-4-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion darstellt.
  4. Verbindung nach Anspruch 2, bei der es sich um eine Verbindung der Formel VIII:
    Figure 00430001
    handelt, worin Q1 für 4-Hydroxy-4-phenylpiperidino steht; Q2 für Methyl steht und Q5 für Phenyl, Benzyl, 2-Methoxyphenyl, 2-Methoxybenzyl, 3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl, 3,5-Bis(trifluormethyl)benzyl, 3,5-Dimethylphenyl, 3,5-Dimethylbenzyl, 3,5-Dichlorphenyl, 3,5-Dichlorbenzyl, 3,5-Dimethoxyphenyl oder 3,5-Dimethoxybenzyl steht; oder das N-Oxid eines Piperidinstickstoffs in Q1 oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, in dem der Piperidinstickstoff in Q1 ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R1 am Stickstoff für C1-4-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion darstellt.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1–4; oder das N-Oxid eines Piperidinstickstoffs oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon oder ein quartäres Ammoniumsalz davon, in dem der Piperidinstickstoff ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R1 am Stickstoff für C1-4-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion darstellt; und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1–4; oder eines N-Oxids eines Piperidinstickstoffs oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon oder eines quartären Ammoniumsalzes davon, in dem der Piperidinstickstoff ein vierwertiger Ammoniumstickstoff ist, worin der vierte Rest R1 am Stickstoff für C1-4-Alkyl oder Benzyl steht und das zugehörige Gegenion A ein pharmazeutisch unbedenkliches Anion darstellt; dadurch gekennzeichnet, daß man: (a) ein Amin der Formel IV:
    Figure 00440001
    mit einem Säurechlorid der Formel V:
    Figure 00440002
    worin X für Chlor steht, acyliert; (b) ein Amin der Formel IV:
    Figure 00450001
    mit einer Säure der Formel V:
    Figure 00450002
    worin X für OH steht, acyliert; (c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Q2 für C1-3-Alkyl steht, eine entsprechende Verbindung der Formel I, worin Q2 für Wasserstoff steht, mit einer Verbindung der Formel Q2Y, worin Y für eine geeignete Abgangsgruppe steht, alkyliert; (d) zur Herstellung eines N-Oxids eines Piperidinstickstoffs in Q1 den Piperidinstickstoff einer entsprechenden Verbindung der Formel I nach einer herkömmlichen Verfahrensweise oxidiert; (e) zur Herstellung eines quartären Ammoniumsalzes des Piperidinstickstoffs in Q1 den Piperidinstickstoff einer entsprechenden Verbindung der Formel I mit einem Alkylierungsmittel der Formel R1Y, worin Y für eine Abgangsgruppe steht, alkyliert; (f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I mit einer Sulfinylgruppe den Schwefel einer entsprechenden Verbindung der Formel I mit einer Sulfidgruppe oxidiert.
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Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
FR2742149B1 (fr) * 1995-12-11 1998-02-13 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives de 2-naphtamides et leurs applications therapeutiques
DE19756235A1 (de) * 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide
TWI245035B (en) * 1998-06-26 2005-12-11 Ono Pharmaceutical Co Amino acid derivatives and a pharmaceutical composition comprising the derivatives
US6262066B1 (en) 1998-07-27 2001-07-17 Schering Corporation High affinity ligands for nociceptin receptor ORL-1
ID29137A (id) * 1998-07-27 2001-08-02 Schering Corp Ligan-ligan afinitas tinggi untuk reseptor nosiseptin orl-1
USRE39921E1 (en) 1999-10-07 2007-11-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
GB9923748D0 (en) 1999-10-07 1999-12-08 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
WO2001032625A1 (en) 1999-11-03 2001-05-10 Du Pont Pharmaceuticals Company Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine and serotonin
US7084152B2 (en) 2000-07-11 2006-08-01 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines therapeutic use thereof
GB0025354D0 (en) * 2000-10-17 2000-11-29 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
GB0108594D0 (en) * 2001-04-05 2001-05-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DZ3292A1 (fr) 2001-09-13 2005-05-14 Solvay Pharm Gmbh Nouveaux composes de type 1-[1-(hetero)aryl-1-perhydroxyalkylmethyl]piperazine, methodes pour les preparer et medicaments renfermant cescomposes
SE0103710D0 (sv) 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
GB0203022D0 (en) * 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP1472222A1 (de) * 2002-02-08 2004-11-03 Glaxo Group Limited Piperidylcarbonsäure amidderivate und deren verwendung zur behandlung von durch tachykinin vermittelten erkrankungen
GB0203020D0 (en) 2002-02-08 2002-03-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0207637D0 (en) * 2002-04-02 2002-05-15 Karobio Ab Novel compound
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
SE0401762D0 (sv) 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
WO2006020049A2 (en) 2004-07-15 2006-02-23 Amr Technology, Inc. Aryl-and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
SE0403085D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
SE0403086D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
KR101589551B1 (ko) 2005-07-15 2016-02-02 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로벤자제핀, 및 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를 차단하기 위한 용도
EP1917262B1 (de) 2005-08-15 2011-12-14 F. Hoffmann-La Roche AG Piperidin- und piperazinderivate als p2x3-antagonisten
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
TW200831488A (en) 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
DK2805945T3 (da) 2007-01-10 2019-07-15 Msd Italia Srl Amid-substituerede indazoler som poly(adp-ribose)polymerase- (parp) hæmmere
EP2170076B1 (de) 2007-06-27 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino-derivate als histondeacetylase-hemmer
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
AU2010247735B2 (en) 2009-05-12 2015-07-16 Albany Molecular Research, Inc. Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
MX2011011907A (es) 2009-05-12 2012-01-20 Albany Molecular Res Inc 7-([1,2,4,]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2, 3,4-tetrahidroisoquinolina y uso de la misma.
ES2446971T3 (es) 2009-05-12 2014-03-11 Albany Molecular Research, Inc. Tetrahidroisoquinolinas sustituidas con arilo, heteroarilo, y heterociclo y su uso
UA109417C2 (uk) 2009-10-14 2015-08-25 Мерк Шарп Енд Доме Корп. ЗАМІЩЕНІ ПІПЕРИДИНИ, ЯКІ ПІДВИЩУЮТЬ АКТИВНІСТЬ p53, І ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ
EP3330377A1 (de) 2010-08-02 2018-06-06 Sirna Therapeutics, Inc. Durch rna-interferenz vermittelte hemmung der catenin (cadherin-assoziiertes protein)-beta-1 (ctnnb1)- genexpression mittels kurzer interferierender nukleinsäuren (sina)
KR102072631B1 (ko) 2010-08-17 2020-02-03 시르나 쎄러퓨틱스 인코퍼레이티드 짧은 간섭 핵산 （ｓｉＮＡ）을 사용한 Ｂ형 간염 바이러스 （ＨＢＶ） 유전자 발현의 ＲＮＡ 간섭 매개 억제
EP2608669B1 (de) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Neue pyrazolo-[1,5-a-]pyrimidinderivate als mtor-hemmer
EP2613782B1 (de) 2010-09-01 2016-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazolderivate als erk-hemmer
US9242981B2 (en) 2010-09-16 2016-01-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors
US9260471B2 (en) 2010-10-29 2016-02-16 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (siNA)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
CN103732592A (zh) 2011-04-21 2014-04-16 默沙东公司 ***-1受体抑制剂
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
EP3358013B1 (de) 2012-05-02 2020-06-24 Sirna Therapeutics, Inc. Sina-zusammensetzungen
US9233979B2 (en) 2012-09-28 2016-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
CA2892361A1 (en) 2012-11-28 2014-06-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Use of a wee1 inhibitor for treating a cancer characterized by low pkmyt1 expression levels
WO2014100065A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
EP3706742B1 (de) 2017-11-08 2023-03-15 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5-inhibitoren
EP3833668A4 (de) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5-inhibitoren
US20210309688A1 (en) 2018-08-07 2021-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3518274A (en) * 1967-10-09 1970-06-30 Miles Lab Phenyl substituted n-(2-aminoethyl)-n-benzylamides
US3862946A (en) * 1973-05-24 1975-01-28 Miles Lab N-benzyl-N-{8 2-phenyl-2-(4-phenyl-1-piperidyl)ethyl{9 {0 propionamide para-chlorobenzene sulfonate
US3906100A (en) * 1973-05-24 1975-09-16 Miles Lab N-benzyl-N-{8 2-phenyl-2-(4-phenyl-1-piperidyl)-ethyl{9 -propionamide para-chlorobenzene sulfonate
DE3571436D1 (en) * 1984-12-21 1989-08-17 Duphar Int Res New pharmaceutical compositions having anti-psychotic properties
US4751327A (en) * 1985-06-28 1988-06-14 Xerox Corporation Photoconductive imaging members with unsymmetrical squaraine compounds
DE3879024T2 (de) * 1987-07-31 1993-10-07 Takeda Chemical Industries Ltd Pyridinium-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung.
IE903957A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-08 Sanofi Sa Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present
WO1991009844A1 (en) * 1990-01-04 1991-07-11 Pfizer Inc. Substance p antagonists
IL99320A (en) * 1990-09-05 1995-07-31 Sanofi Sa Arylalkylamines, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
GB9021535D0 (en) * 1990-10-03 1990-11-14 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
FR2676053B1 (fr) * 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676054B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2676055B1 (fr) * 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Composes polycycliques amines et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
CA2324959C (en) * 1991-11-12 2002-11-12 Pfizer Limited Phthalimido compounds as intermediates for producing substance p receptor antagonists
FR2688219B1 (fr) * 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
ZA932761B (en) * 1992-04-28 1993-10-28 Battelle Memorial Institute Diamine derivatives and application thereof in therapeutic fields
GB9321557D0 (en) * 1992-11-03 1993-12-08 Zeneca Ltd Carboxamide derivatives
GB9310066D0 (en) * 1993-05-17 1993-06-30 Zeneca Ltd Alkyl substituted heterocycles
GB9310713D0 (en) * 1993-05-24 1993-07-07 Zeneca Ltd Aryl substituted heterocycles
CA2163995A1 (en) * 1993-06-07 1994-12-22 Malcolm Maccoss Spiro-substituted azacycles as neurokinin antagonists
GB9317104D0 (en) * 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
GB9322643D0 (en) * 1993-11-03 1993-12-22 Zeneca Ltd Lactam derivatives
GB9325074D0 (en) * 1993-12-07 1994-02-02 Zeneca Ltd Bicyclic heterocycles
US5589489A (en) * 1993-12-15 1996-12-31 Zeneca Limited Cyclic amide derivatives for treating asthma
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds

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