HU217629B - Eljárás fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU217629B
HU217629B HU9203780A HU9203780A HU217629B HU 217629 B HU217629 B HU 217629B HU 9203780 A HU9203780 A HU 9203780A HU 9203780 A HU9203780 A HU 9203780A HU 217629 B HU217629 B HU 217629B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
weight
fluvastatin
sodium
carbonate
water
Prior art date
Application number
HU9203780A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT63328A (en
Inventor
Mohan B. Kabadi
Richard Victor Vivilecchia
Original Assignee
Novartis Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36808687&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU217629(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag. filed Critical Novartis Ag.
Priority to HU0000790A priority Critical patent/HU221849B1/hu
Publication of HUT63328A publication Critical patent/HUT63328A/hu
Publication of HU217629B publication Critical patent/HU217629B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

A találmány tárgyát fluvasztatint tartalmazó stabilizáltgyógyszerkészítmények előállítása képezi, amely készítményekbensőséges érintkezésben tartalmaznak fluvasztatint és egy olyanstabilizáló alkalikus közeget, amely a készítmény vizes oldatában vagydiszperziójában legalább 8 pH-t tart fent. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás javított tárolási stabilitású gyógyszerkészítmény előállítására, amely pH-ra érzékeny fluvasztatin hatóanyagot tartalmaz.
A fluvasztatin kémiai neve: R*,S*-(E)-(”)-7-[3-(4fluor-fenil)-1 -izopropil- lH-indol-2-il]-3,5-dihidroxi-6hepténsav (lásd az EP-A-114027 számú, nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentést) és fiziológiásán elfogadható sói. A vegyület és sói, előnyösen nátriumsója HMG-CoA reduktáz és hiperlipoproteinémia, valamint érelmeszesedés kezelésére használható. A vegyület, illetve sói különösen hajlamosak bomlásra 8 alatti pH-értéken.
A fluvasztatin lebomlási kinetikáját vizes oldatban, különböző pH-értékeken az alábbi adatokkal jellemezhetjük:
°C hőmérsékleten megmaradó fluvasztatin (%)
pH 1 óra múlva 24 óra múlva
7,8 98,3 98,0
6,0 99,6 97,1
4,0 86,7 25,2
1,0 10,9 0
A fluvasztatin fent bemutatott instabilitása véleményünk szerint a hepténsavláncon található β,δ-hidroxicsoportok rendkívüli labilitásának, valamint a kettős kötés jelenlétének tulajdonítható, miáltal semleges és savas pH-tartományban a vegyület könnyen eliminációs vagy izomerizációs vagy oxidációs reakciókon megy keresztül, és konjugált telítetlen aromás vegyület, valamint a treo izomer, a megfelelő lakton és egyéb lebomlási termékek keletkeznek.
Megjegyezzük, hogy a leírásban a fluvasztatinra történő utalás magában foglalja sóit, elsősorban nátriumsóját is.
Annak érdekében, hogy ilyen vegyületet tartalmazó, forgalmazható adagolási formákat hozhassunk létre, rendkívül lényeges szempont a vegyület megfelelő védelme a pH-fuggő destabilizációval szemben.
A fentieken kívül a vegyület hő- és fényérzékenysége, valamint higroszkópossága is sajátos követelményeket támaszt a gyógyszerkészítmény adagolási formáinak gyártása és tárolása folyamán.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy megoldható olyan gyógyszerkészítmények előállítása, melyek hosszú ideig megőrzik tárolási stabilitásukat, például a hatóanyag kiindulási mennyiségének legalább körülbelül 95%-a hatásos marad még 2 év múlva - sőt még tovább is —1-25 °C és +30 °C hőmérsékleten végzett tárolást közvetően.
A találmány szerinti, perorálisan adagolandó gyógyszerkészítmények a hatóanyag bélből történő gyors és lényegében teljes felszívódását biztosíthatják.
További előnyös tulajdonságként említhetjük, hogy a találmány szerinti stabilizált gyógyszerkészítmények könnyen elkészíthetők vizes vagy egyéb oldószer felhasználásán alapuló eljárásokkal, például nedves granulálással.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények a hatóanyagot és egy „alkalikus közeget” tartalmaznak, amely lúgos jellegű közeg képes arra, hogy oly módon stabilizálja a gyógyszerkészítményt, hogy annak vizes oldatában, illetve diszperziójában legalább 8 pH-értéket biztosít. Előnyösen a találmány szerinti gyógyszerkészítményben a fluvasztatin és az alkalikus közeg bensőséges érintkezésben van egymással annak érdekében, hogy biztosítsa a hatóanyag optimális stabilitását.
Azt tapasztaltuk, hogy a kapott gyógyszerkészítmény hosszabb tárolási időtartamot biztosít a fluvasztatinnak még nedvesség jelenlétében is, illetve abban az esetben is, ha a találmány szerinti gyógyszerkészítmény tartalmaz még valamilyen, egyébként potenciálisan reaktív segédanyagot is, amilyen például a laktóz. A gyógyszerhatóanyag stabilitása a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben legalább 95%-os, de jellemző módon 98-99%-os is lehet, 25 °C hőmérsékleten 18 hónapig vagy akár még hosszabb ideig történő tárolási periódust közvetően.
Az „alkalikus közeg” vagy „bázis” kifejezés használata a találmány leírásában egy vagy több olyan, gyógyszerészeti szempontból elfogadható anyagra utal, mely(ek) képes(ek) arra, hogy legalább 8, de előnyösen legalább 9, legfeljebb körülbelül 10 pH-értéket biztosítsanak a találmány szerinti gyógyszerkészítmény vizes oldatában, illetve diszperziójában. Pontosabban, az alkalikus közeg legalább 8-as „mikro-pH-t” hoz létre a gyógyszerkészítmény részecskéi körül, amikor azok vizet adszorbeálnak felületükre, illetve amikor kis mennyiségben vizet adunk a gyógyszerkészítményhez. Az alkalikus közegnek egyébként inertnek kell lennie a hatóanyag szempontjából.
A pH meghatározása oly módon történhet, hogy például 20 mg fluvasztatin egységnyi adagját 10-100 ml vízben diszpergáljuk vagy feloldjuk.
Az alkalikus közeget biztosító, gyógyszerészetileg elfogadható alkalikus jellegű anyag(ok) lehet(nek) vízben oldódó(k), gyengén oldódó(k) vagy lényegében vízben oldhatatlan(ok) is.
Olyan vízben oldódó alkalikus anyagokra, amelyek képesek biztosítani a kívánt bázicitást, példaként említhetők bizonyos gyógyszerészeti szempontból elfogadható, szervetlen karbonátsók, például nátriumvagy kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, illetve kálium-hidrogén-karbonát, egyes foszfátsók, például vízmentes dinátrium-, dikálium- vagy kalciumfoszfát, illetve trinátrium-foszfát, valamint alkálifémhidroxidok, például nátrium-, kálium-, illetve lítiumhidroxid, továbbá a fent említettek keverékei.
A találmány szerinti stabilizált gyógyszerkészítmény összetétele például a következő lehet: 0,5-60 tömeg% - előnyösen 0,5-40 tömeg% - gyógyszerhatóanyag (fluvasztatin) és 0,1-35 tömeg% - előnyösen 1-15 tömeg% - oldható karbonátvegyület, például nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-karbonát vagy ezek keveréke.
Olyan vízben oldhatatlan, illetve gyengén oldódó, alkalikus jellegű vegyületekre, amelyek potenciálisan szintén hasznosak lehetnek, mint a gyógyszerkészítmények stabilizáló alkalikus közegei, példaként említhetjük az antacid gyógyszerkészítményekben szokásosan használt
HU 217 629 Β vegyületeket (például magnézium-oxid, -hidroxid vagy -karbonát, magnézium-hidrogén-karbonát, alumíniumvagy kalcium-hidroxid, illetve -karbonát, vegyes alumínium-magnézium-vegyületek, például magnéziumalumínium-hidroxid), valamint a foszforsav gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóit, például a trikalcium-foszfátot, valamint a fenti vegyületek keverékeit.
A fenti említett, alkalikus jellegű anyagok közül a „gyógyszerészeti szempontból elfogadható karbonátsók” - azaz gyógyszerészetileg elfogadható szervetlen karbonát- és hidrokarbonátsók, például nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kalcium-karbonát és a fentiek keverékei — különösen hatékonynak bizonyultak alkalikus közegként alkalmazva.
A különösen előnyös tárolási stabilitású vegyületek alkalikus jellegű közegként mind vízben oldódó alkalikus kötőanyagot, mind pedig vízben oldhatatlan, illetve gyengén oldódó alkalikus kötőanyagot tartalmaznak.
A stabilitásban és egyéb előnyös tulajdonságok esetében például lényeges javulást sikerült elérni oly módon, hogy olyan alkalikus közeget alkalmaztunk, mely vízben oldódó karbonátsót és vízben oldhatatlan karbonátsót egyaránt tartalmazott; különösen előnyösnek bizonyult a nátrium-hidrogén-karbonát (vagy -karbonát) és a kalcium-karbonát kombinációja.
A nátrium-hidrogén-karbonát előnyösen arra szolgál, hogy nedvesség jelenlétében semlegesítse a gyógyszerkészítményben található, savas jellegű csoportokat, amelyek a tárolás folyamán adszorbeálódhatnak a gyógyszerkészítmény részecskéinek felületére. A kalcium-karbonát pufferhatást fejt ki a tárolt készítményben éspedig anélkül, hogy szembeötlő hatást gyakorolna a hatóanyag-leadásra a gyógyszer szervezetbe juttatásakor.
Azt tapasztaltuk továbbá, hogy a karbonátsók kielégítően stabilizálják a gyógyszerhatóanyagot oly módon, hogy hagyományos, víz felhasználásán alapuló előállítási módszerek - például vízzel történő eldörzsölés vagy nedves granulálás - alkalmazhatók a találmány szerinti stabilizált gyógyszerkészítmények előállításánál.
A kalcium-karbonát lehet lecsapott vagy őrölt anyag, előnyösen azonban lecsapott formában kerül alkalmazásra.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményben található alkalikus közeg mennyisége elegendő ahhoz, hogy biztosítsa a legalább 8-as értékű pH-t - előnyösen azonban a pH-értéke legalább 9, illetve akár 10 is - a találmány szerinti gyógyszerkészítmény vizes oldatában, illetve diszerpziójában. Általában a találmány szerinti gyógyszerkészítmények körülbelül 0,1-60 tömeg% (előnyösen 0,5-40 tömeg%) mennyiségű hatóanyagot és körülbelül 0,1-60 tömeg%-nyi (előnyösen 20-35 tömeg%-nyi) alkalikus közeget tartalmaznak.
Az adott stabilizáló segédanyag alkalmazott mennyisége bizonyos mértékig az elvégezni kívánt gyártási folyamat függvénye. A tablettázandó gyógyszerkészítményekben például a kalcium-karbonát mennyisége előnyösen nem lépi túl azt a mennyiséget, amely megfelelő módon sajtolható és általában könnyebben préselhető alkalikus anyaggal - például nátrium-hidrogén-karbonáttal - kombinálva kerül felhasználásra. Másfelől a kapszulás adagolási formák esetében nagyobb mennyiségben használhatók fel rosszul sajtolható kötőanyagok, feltéve, hogy a végső keverék eléggé szabadon folyón önthető és jól feldolgozható marad.
Szilárd adagolási formában alkalmazott gyógyszerkészítmény esetében a vízben oldódó karbonát és a vízben oldhatatlan karbonát aránya például 1:40 és 2:1 közötti érték lehet.
Ha például a találmány szerinti gyógyszerkészítményt tabletta formájában állítjuk elő, a kalciumkarbonát és a nátrium-karbonát egymáshoz viszonyított tömegaránya körülbelül 2:1 és 1:2 között lehet. Kapszulás gyógyszerkészítményeknél a fenti kötőanyagok tömegének aránya például 25:1 és 35:1 között lehet.
A gyógyszerhatóanyagon és az alkalikus közegen kívül általában még egy töltőanyagot is felhasználunk a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben a feldolgozhatóság biztosítása érdekében. Potenciálisan előnyös töltőanyagok jól ismertek a szakterületen [lásd például „Remington’s Pharmaceutical Science”, 18* Ed. (1990), Mack Publishing Co., Easton, PA, 1635-1636.], ilyen a laktóz és egyéb szénhidrátok, előhidrolizált keményítő - például a „Starch 1500R” (Colorcon Corp.) -, kukoricakeményítő, a dikalcium-foszfát, a cellulóz, a mikrokristályos cellulóz, cukrok, a nátrium-klorid, valamint a fenti anyagok keverékei, melyek közül a laktóz, a mikrokristályos cellulóz, az előhidrolizált keményítő és ezen anyagok keverékei tekinthetők előnyösnek.
Rendkívül jó dezintegrációs és sajtolhatósági tulajdonságai következtében a mikrokristályos cellulóz (AvicelR, FMC Corp.) és a mikrokristályos cellulózt és egy vagy több további töltőanyagot, például előhidrolizált keményítőt tartalmazó keverékek tekinthetők különösen előnyösnek.
A találmány szerinti vegyületekben alkalmazott összes töltőanyag mennyisége a teljes készítmény tömegének körülbelül 1-65 tömeg%-át teszi ki.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben alkalmazható, egyéb olyan alkotóelemek közé, amelyek megkönnyítik a feldolgozást és/vagy előnyösebb tulajdonságokat biztosítanak a termék adagolási formájának, tartoznak a jól ismert tabletta-kötőanyagok [például a zselatin, cukrok, természetes és szintetikus gumik, például (karboxi-metil)-cellulóz, metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), (hidroxi-propil)-metil-cellulóz, mikrokristályos cellulóz és fenti anyagok keverékei]; szétesést (dezintegrációt) elősegítő szerek [például a keresztkötéses (karboxi-metil)-cellulóz, croscarmelose, crospovidone, nátrium-keményítő-glikolát]; síkosítószerek (például magnézium-sztearát, hidrogénezett növényi olajok, kamaubaviasz és hasonlók); szabad folyást biztosító szerek (például szilícium-dioxid); tapadást gátló és csúszást biztosító szerek (például talkum); valamint édesítőszerek, színezőanyagok (például vasoxid, bauxitvörös), ízesítőanyagok, antioxidánsok stb. Valamely adott alkotórész, illetve alkotórészek kivá3
HU 217 629 Β lasztását, valamint a felhasznált mennyiségek megállapítását könnyen elvégezhetik a szakterületen jártas egyének oly módon, hogy tabletta, kapszula, illetve egyéb adagolási formák előállítására vonatkozó, standard eljárásokra és gyakorlati módszerekre hagyatkoznak. Általában a tablettázáskor alkalmazott hatékony kötőanyag mennyisége körülbelül 1 és 10 tömeg%, előnyösen 1 és 5 tömeg% között van; a tapadást gátló, illetve csúszást elősegítő (siklató) szerek előnyös mennyisége körülbelül 1-10 tömeg%; a szétesést biztosító szereké körülbelül 1 -5 tömeg%, a síkosítószereké pedig körülbelül 0,1 és 2 tömeg% közötti érték, a gyógyszerkészítmény össztömegére számítva.
Az ilyenfajta gyógyszerkészítmények előállítása ismert módon történhet, a vegyület standard, egységes perorális dózisainak, például 5 mg-os, 10 mg-os, 20 mgos, 40 mg-os stb. kapszulák, tabletták, labdacsok stb. formájában adagolt dózisok biztosítása céljából.
A szájon át adagolandó tablettákat, labdacsokat, illetve kapszulákat szükség esetén enterális (bélben oldódó) filmbevonattal láthatjuk el, miáltal megakadályozható, hogy a gyógyszer hatóanyaga a gyomomedv hatására túlságosan korán - tehát azt megelőzően, hogy eljutna a vékonybélbeli felszívódási helyre - lebomlásra kerüljön. Az ilyenfajta anyagok példái jól ismertek, és idesorolhatók a következők: (hidroxi-propil)-metilcellulóz-ftalát, cellulóz-acetát-ftalát, poli(vinil-acetát)ftalát, metil-cellulóz-ftalát, kopolimerizált metakrilsav/metakrilsav-metil-észterek (például EudragitR, Rohm Pharma). A bélben oldódó bevonatot előnyösen oly módon alkalmazzuk, hogy a kapszula, labdacs, illetve tabletta magjának tömegét körülbelül 5-12 - előnyösen 8-10 - tömeg%-nyi mértékben növeljük meg.
A találmány szerinti, tabletta formájában előállított gyógyszerkészítményeket előnyösen olyan bevonattal látjuk el, amely védi a tabletta anyagát a nedvességgel és a fény okozta elszíneződéssel szemben, továbbá elfedi a hatóanyag keserű ízét. Vagy enterális bevonat tartalmazhat fényáteresztést gátló (opakosító) anyagokat és színezőanyagokat, vagy pedig hagyományos, átlátszatlan filmbevonatot vihetünk rá a tablettamagra tetszés szerint, azt közvetően, hogy a magot bevontuk az enterális (bélben oldódó) bevonóanyaggal.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményekben alkalmazható, filmbevonatú készítmények előállítására szolgáló, előnyös filmképző anyagok lehetnek például a következők: polietilénglikol, poli(vinil-pirrolidon), poli(vinil-alkohol), hidrofil polimerek, mint például a (hidroxi-propil)-cellulóz, a (hidroxi-metil)-cellulóz, a (hidroxi-propil)-metil-cellulóz és hasonló anyagok, melyek közül a (hidroxi-propil)-metil-cellulóz (például Opadry YellowT, Colorcon Corp.) tekinthető előnyösnek. A találmány szerinti készítményekben szerves oldószerrel alkalmazható, hidrofób filmképző anyagok lehetnek például a következők: etil-cellulóz, cellulóz-acetát, poli(vinil-alkohol)/maleinsavanhidrid kopolimerek stb.
A fílmbevonat általában oly módon alkalmazható, hogy ezt közvetően a labdacs, mag, illetve a tabletta tömege körülbelül 1-10 tömeg%-kal, előnyösen körülbelül 2-6 tömeg%-kal növekedjék.
Egyéb, hagyományosan alkalmazott enterális vagy filmbevonatot alkotó összetevők közé sorolhatók a lágyítószerek, például a polietilénglikol (polietilénglikol 6000), a trietil-citrát, a dietil-ftalát, a propilénglikol, a glicerin, a butil-ftalát, hagyományosan használt mennyiségben, továbbá a fent említett opakosító anyagok, például a titán-dioxid, valamint színezőanyagok, például a vas-oxid, bauxitvörös stb.
Az enterális, illetve filmbevonatok alkalmazása hagyományos eljárásokkal történik, valamilyen megfelelő bevonóedényben/üstben vagy pedig fluidizációs ágyban, víz és/vagy hagyományos szerves oldószerek (például metanol, etanol, izopropil-alkohol), ketonok (például aceton, etil-metil-keton), klórozott szénhidrogének (metil-diklorid, diklór-etán) stb. felhasználásával.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény az alábbi összetételű lehet (a készítmény össztömegére számított tömeg%-értékekben kifejezve):
0,1-60 tömeg% (előnyösen 0,5-40 tömeg%) fluvasztatin,
0,1-60 tömeg% alkalikus közeg (például karbonátsók), valamint
1-65 tömeg% töltőanyag (például mikrokristályos cellulóz).
A készítmény például az alábbi összetevőket tartalmazhatja (a tömeg%-nyi mennyiségek a készítmény össztömegére vonatkoznak): 0,5-60 tömeg% fluvasztatin, 5-40 tömeg% kalcium-karbonát, 0,5-20 tömeg% nátrium-hidrogén-karbonát, valamint 10-65 tömeg% töltőanyag (például mikrokristályos cellulóz).
További példa a találmány szerinti készítmény összetételére (a készítmény össztömegére vonatkozó tömeg%-nyi mennyiségekben): 0,5-60 tömeg% (előnyösen 0,5-40 tömeg%-nyi) fluvasztatin, 25-40 tömeg% kalcium-karbonát, 0,5-10 tömeg% nátrium-hidrogénkarbonát, 20-35 tömeg% mikrokristályos cellulóz, továbbá valamilyen töltőanyag (például előhidralizált keményítő) 15-30 tömeg%-nyi mennyiségben.
Egy még további példa a találmány szerinti készítmény összetételére (a készítmény össztömegére vonatkozó tömeg%-nyi mennyiségekben): 0,5-60 tömeg% fluvasztatin, 5-20 tömeg% kalcium-karbonát, 5-20 tömeg% nátrium-hidrogén-karbonát, valamint 50-65 tömeg% mikrokristályos cellulóz.
A találmány szerinti, stabilizált gyógyszerkészítmények előállítása különböző eljárásokkal és gyártási folyamatokkal történhet, melyek általánosan ismertek a szakterületen.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények előállításakor fontos szempont, hogy a hatóanyagot és az alkalikus közeget bensőséges érintkezésbe hozzuk egymással. Ez az elérni kívánt, szoros kapcsolat oly módon biztosítható, ha az összetevőket először száraz keverésnek vetjük alá - miáltal lényegében homogén keverék állítható elő (előnyösen azt megelőzően, hogy hozzáadnánk a töltőanyagot és a többi kötőanyagot) -, majd ezután végezzük el a sajtolási folyamatot.
Amennyiben azonban igen stabil gyógyszerkészítmények előállítása a célunk, előnyösen vizes vagy egyéb oldószeralapú előkészítő műveletet alkalmazunk, így a ha4
HU 217 629 Β tóanyagot és az alkalikus közeget például kis mennyiségű víz jelenlétében keverjük össze egymással, miáltal olyan részecskéket nyerünk, melyek a hatóanyagot és az alkalikus közeget bensőséges érintkezésben, jól összekeverve tartalmazzák. Tekintetbe véve a HMG-CoA reduktáz fluvasztatin higroszkóposságát és nedvességgel szembeni érzékenységét, meglepő tapasztalatunk volt, hogy a hatóanyagot az alkalikus közeg elegendő mértékben tudta stabilizálni ahhoz, hogy ellenálljon az ilyenfajta eljárások során bekövetkező lebomlással szemben.
A találmány szerinti eljárás egyik kivitelezése során a hatóanyagot és az alkalikus közeget vízzel eldörzsöljük, majd az így keletkezett részecskéket megszárítjuk. A töltőanyagot és a többi olyan kötőanyagot, melyeket azzal a céllal tettünk félre, hogy az említett részecskék „külső fázisát” alkossák, összekeverjük a száraz részecskékkel, így olyan gyógyszerkészítményt nyerünk, amely előnyösen alakítható kapszulákká, tablettákká és hasonló adagolási formákká.
A találmány egy másik megvalósítása során oldószer felhasználásán alapuló módszert alkalmazunk, amely segítheti az azt követő, fluidizációs ágyban végzett szárítást; a gyógyszerhatóanyagot és az alkalikus közeget ismert eljárásokkal nedves granulálásnak vetjük alá, azaz nedves állapotban összekeverjük a töltőanyag meghatározott mennyiségével. Az ily módon keletkezett granulákat
- szárítást követően - kombináljuk a megmaradt töltőanyaggal és egyéb, eddig félretett anyagokkal, amilyenek például a következők lehetnek: kötőanyag, síkosítóanyag stb., majd sor kerülhet a tablettává, kapszulává, illetve egyéb adagolási formává történő alakításra.
A találmány szerinti készítmény meghosszabbított tárolási idejének biztosítása érdekében fontos szempont, hogy az eldörzsöléssel, nedves granulálással vagy egyéb, víz felhasználásán alapuló eljárással előállított részecskék lényegében teljesen szárazak legyenek, azaz a szárításkor bekövetkező tömegvesztés (L. O. D.
- loss on drying) ne legyen nagyobb 3%-nál, előnyösen pedig ne haladja meg a 2%-ot.
A szárítás hagyományos módon tálcán vagy fluidizációs ágyban történik, előnyösen az utóbbiban. A szárítást jellemző módon körülbelül 50 °C belépési hőmérsékleten végezzük, 50%-nál alacsonyabb relatív páratartalom mellett.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény előállítása során a hatóanyagot és az adagolási formához szükséges többi összetevőt (a síkosító anyagok kivételével) előnyösen 30-40-es lyuknagyságú szitán juttatjuk keresztül az eldörzsölés, illetve nedves granulálás előtt, általában oly módon, hogy a hatóanyagot szitáljuk először, majd összekeveijük a szitált kötőanyagokkal. Továbbá a szárított részecskéket, illetve granulákat 18-20-as lyuknagyságú szitán is átjuttatjuk, hogy biztosítsuk megfelelő összekeverésüket a félretett alkotóelemekkel.
A tablettázandó gyógyszerkészítményeket jellemző módon kisebb lyuknagyságú - például 24-es - szitán szitáljuk át, mielőtt kombináljuk a síkosítószerrel és sajtolásnak vetnénk alá; ez a szitálási lépés általában további szárítási lépést tesz szükségessé, amikor az eldörzsöléssel vagy granulálással nyert nedves részecskéket, illetve granulákat 6-8% L. O. D.-értékűre szárítjuk, majd
- 14-es lyuknagyságú szitán juttatjuk keresztül, ezt követően pedig 2-3% L. O. D.-értékűre szárítjuk ismét.
A fent leírt eldörzsölési, illetve nedves granulálási eljárás helyett olyan alternatív előállítási eljárás is végezhető, amelynek során a hatóanyag és az alkalikus stabilizáló közeg együtt liofilizálható, azaz fagyasztva szárítás végezhető vizes oldatból, előnyösen a hatóanyagelőállítási eljárás „in situ” lépéseként.
Amint a 4 739 073 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban példaként említik, a fluvasztatin-nátriumot vagy gyógyszerészeti szempontból elfogadható egyéb sóit tipikusan oly módon állítják elő, hogy hidrolizálják a megfelelő észtervegyületet, például etanolban oldott nátrium-hidroxid segítségével. Az etanolt, illetve egyéb szerves fázist elpárologtatják, majd a megmaradt, hatóanyagot tartalmazó fázishoz vizet adnak olyan vizes fázis előállítása céljából, amelyből (általában szerves oldószerrel végzett extrahálást közvetően) liofilizálással visszanyerhetik a fluvasztatin-nátriumot.
Azt tapasztaltuk, hogy a vízben oldódó, stabilizáló alkalikus jellegű anyag - például nátrium-karbonát vagy -hidrogén-karbonát, illetve egyéb alkalikus közeg - „in situ” hozzáadható a fent ismertetett, fluvasztatint tartalmazó vizes fázishoz, és amikor ezt a vizes fázist fagyasztva szárításnak vetjük alá, olyan részecskéket nyerhetünk, melyek koliofilizált állapotban tartalmazzák a hatóanyagot és a hozzáadott alkalikus anyagot.
Ily módon a hatóanyag és a stabilizálószer között igen jó érintkezés hozható létre, miáltal stabil találmány szerinti készítmények állíthatók elő például a hatóanyag és nátrium-karbonát körülbelül 10:1 és 100:1 közötti tömegarányban történő felhasználásával. A találmány szerinti olyan koliofilizált készítmény, amely csak 0,1 tömeg%-nyi nátrium-karbonátot tartalmaz, például hatásosnak bizonyult egy rendkívül stabil gyógyszerkészítmény előállításánál.
A liofilizálást hagyományos eljárással és felszereléssel hajtjuk végre oly módon, hogy először az oldat hőmérsékletét szobahőmérsékletről a fagypont alá csökkentjük, előnyösen a körülbelül -45 °C körüli tartomány eléréséig, majd nagyvákuumot alkalmazunk, például körülbelül 0,4 kPa-t (3 mmHg) vagy annál alacsonyabbat, ezután a hőmérsékletet szobahőmérsékletre vagy annál magasabbra emeljük, kiváltva a vizes oldószer elpárolgását. A visszanyert részecskék lényegében oldószermentesek lesznek, és optimális esetben lényegében homogén keverékben található a hatóanyag és a stabilizálószer.
Az ily módon nyert részecskék azután egyéb kötőanyagokkal, például töltő-, kötőanyagokkal, síkosítószerekkel stb. kombinálhatok.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények - függetlenül attól, hogy a fenti eljárások közül melyikkel állítottuk elő - a szakterületen jól ismert módszerek és eljárások segítségével alakíthatók át különböző adagolási formákká, például tablettázó, kapszulázó, labdacselőállítási eljárással, sajtolással stb.
Amint arra a fentiekben már utaltunk, valamilyen enterális (bélben oldódó) és/vagy filmbevonatot képező
HU 217 629 Β vegyület alkalmazható a különböző adagolási formák esetében, azok sajátos előnyeinek biztosítása céljából.
Egy mikrokristályos cellulózalapú tabletta vizes alapú filmbevonó készítménnyel történő enterális vagy filmbevonása előnyösen 30-50 °C induló ágyhőmérsékleten 50-80 °C bemenő-hőmérsékleten végzendő, 50%-nál alacsonyabb relatív nedvességtartalom mellett.
A találmány szerinti készítmény optimális stabilitásának elérése céljából fontos, hogy az enterális és/vagy filmbevonattal ellátott adagolási formákat olyan nedvességtartalom eléréséig szárítsuk, amely nem nagyobb 4%-nál, előnyösen pedig nem több, mint 3%.
Az előállított tablettázott, illetve kapszulás adagolási formákat a tárolás folyamán védeni kell a hő és fény okozta oxidációval szemben éppúgy, mint a nedvesség hatásától.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményekből előállított kapszulákat és tablettákat igen előnyös tárolási stabilitás jellemzi.
A találmány szerinti adagolási fonnák előnyösen használhatók fel a kívánt célra. A találmány szerinti, filmbevonattal ellátott tabletták, illetve kapszulák szétesést ideje körülbelül 10-30 perc. A bélben oldódó bevonattal ellátott tabletták, illetve kapszulák szétesési ideje általában körülbelül 30 perc és körülbelül 6 óra között van.
Az alábbi példák célja a találmány különböző megvalósítási módjainak szemléltetése anélkül, hogy bármi módon korlátoznák a találmány oltalmi körét.
1. példa mg-os, 3-as méretű, szájon át adagolható fluvasztatinkapszulát az alábbi alkotórészek felhasználásával készítünk:
1. táblázat
Összetevők Mennyiség (mg)
fluvasztatin 21,06
kalcium-karbonát, USPa 62,84
nátrium-hidrogén-karbonát, USP 2,00
mikrokristályos cellulóz, NFb 23,35
előhidrolizált keményítő, NFC 20,95
tisztított víz, USP szükség szerint*
további alkotórészek
mikrokristályos cellulóz 33,88
előhidrolizált keményítő 20,95
talkum, USP 9,43
magnézium-sztearát, NF 1,05
a nehéz, precipitált b Avicel, PH 102, FMC Corp. c Starch 1500, Colorcon Corp.
* eltávolításra került az eljárás folyamán (a) A fluvasztatint, 2 mg nátrium-hidrogénkarbonátot, 62,84 mg kalcium-karbonátot, 23,35 mg mikrokristályos cellulózt, valamint 20,95 mg előhidrolizált keményítőt 5 percen keresztül keverünk, majd ezt a keveréket 40-es lyuknagyságú szitán juttatjuk keresztül és további 3 percig keveijük.
(b) A keverékhez vizet adunk, eközben körülbelül 4 percen keresztül keverjük, nedves granulátum előállítása céljából.
(c) A nedves granulátumot ezt közvetően fluidizációs ágyban megszárítjuk 50 °C bemenő hőmérsékleten 1,59%-os L. O. D. eléréséig.
(d) A megszárított granulákat ezután 20-as lyuknagyságú szitán juttatjuk keresztül, majd összekeverjük a mikrokristályos cellulózzal és az előhidrolizált keményítővel és körülbelül 10 percre félretesszük. A keverékhez ezt közvetően talkumot és magnézium-sztearátot adunk hozzá, melyek mindegyikét előzetesen egy 60-as lyuknagyságú szitaszöveten előszitáljuk, miközben körülbelül 5 percen keresztül keveijük.
Az ily módon kapott készítmény L. O. D.-értéke 2,65%.
A készítmény 10-100 ml vízzel készített diszperziójának pH-értéke 10.
(e) Egy kék, opál kapszulát megtöltünk a készítménnyel, majd kézzel fényezzük só segítségével.
A kapszula oldódási sajátossága: 30 perc alatt 75%os, az USP-keverőlapátos eljárással mérve.
A hatóanyag 99%-ban intakt maradt 18 hónap múlva, 30 °C hőmérsékleten, fénytől védett, nedvességtől óvott környezetben.
2. példa
Az 1. példában leírtakkal azonos módon 40 mg-os, dupla méretű, 3-as számú kapszulákat készítünk oly módon, hogy az 1. táblázatban bemutatott összetevők mennyiségeinek kétszeresét használjuk.
3. példa
Az 1. példában leírtaknak megfelelően 10 mg-os 3as számú fluvasztatinkapszulát készítünk azzal az eltéréssel, hogy további 10 mg-nyi mikrokristályos cellulózt is felhasználunk.
4. példa mg-os, szájon át alkalmazható fluvasztatintablettát állítunk elő az alábbi összetevők felhasználásával:
2. táblázat
Összetevők Mennyiség (mg)
fluvasztatin 21,06
kalcium-karbonát, USP 25,00
nátrium-hidrogén-karbonát, USP 25,00
mikrokristályos cellulóz, NFd 118,94
croscarmellose-nátrium, NFe 3,00
poli(vinil-pirrolidon), USPf 6,00
magnézium-sztearát, NF 1,00
tisztított víz, USP szükség szerint*
d Avicel PH 101 (FMC Corp.) c Ac-Di-Sol (FMC Corp.) f Kollidon 30 (BASF Corp.) * eltávolításra került az eljárás folyamán [A croscarmellosc-nátrium térhálósított (karboxi-metil)-cellulóz-nátrium.j
HU 217 629 Β (a) A fluvasztatint, a kalcium-karbonátot, a nátrium-hidrogén-karbonátot, a mikrokristályos cellulózt, a poli(vinil-pirrolidon)-t és a croscarmellose-nátriumot először egyenként 40-es lyuknagyságú szitán juttatjuk keresztül, majd kombináljuk őket egymással és 3 percen át keverjük. Az ily módon kapott keveréket ismét keresztüljuttatjuk egy 40-es lyuknagyságú szitán, majd a keverést további 2 percen át folytatjuk.
(b) Az ily módon kapott keverékhez vizet adunk, miközben körülbelül 5 percen át keverjük nedves granulátum előállítása céljából.
(c) A granulátumot fluidizációs ágyban megszárítjuk 50 °C bemenő-hőmérsékleten 6-8%-os L. O. D. eléréséig. A granulákat ezután 14-es lyuknagyságú szitán juttatjuk keresztül, majd ismét szárítjuk őket, amíg 2,5%-nál nem magasabb L. O. D.-értéket el nem érünk. A megszárított granulákat ekkor egy 24-es lyuknagyságú szitán juttatjuk át, majd 3 percen át keverjük.
(d) 60-as lyuknagyságú szitán átjuttatott magnézium-sztearátot 5 percen át tartó keveréssel belekeverjük a fenti keverékbe.
Az ily módon kapott készítmény L. O. D.-értéke nem haladja meg a 2%-ot.
A készítmény 10-100 ml vízzel készített diszperziójának pH-értéke 10.
(e) Az ily módon keletkezett, világossárga színű készítményből egy megfelelő, 8 mm-es bélyeg alkalmazásával 200 mg-os tablettamagot állítunk elő.
(f) A (hidroxi-propil)-metil-cellulóz filmbevonatot alkotó készítményt [Opadry YellowT, YS-1-6347-G, Colorcon Corp. (10%-os szuszpenzió)] fluidizációs ágyban visszük fel a tablettamagokra 70-75 °C bemenőhőmérsékleten, miáltal 5-6%-os tömegnövekedést érünk el.
Az ily módon készített tabletták oldódási sajátossága: 30 perc alatt 75%-os, az USP-lapátos keverőlapátos eljárással mérve. A hatóanyag 99%-ban intakt marad 18 hónap múlva, 30 °C hőmérsékleten, fénytől védett, nedvességtől elzárt környezetben.
5. példa
A 4. példában leírtakkal azonos módon 40 mg-os fluvasztatintablettákat állítunk elő, melyekben a tablettamag összetevőit a 4. példában leírt mennyiségek kétszeresének megfelelő mennyiségben használjuk.
6. példa
A 4. példában leírtakkal azonos módon 10 mg-os fluvasztatintablettákat állítunk elő, melyekben a tablettamag összetevőit a 4. példában leírt mennyiségek felének megfelelő mennyiségben használjuk.
7. példa
A fenti példák bármelyike szerint előállított fluvasztatinmagot vagy -kapszulát fluidizációs ágyban 30-50 °C ágyhőmérsékleten, 50-80 °C bemenő-hőmérsékleten, 50%-nál alacsonyabb relatív páratartalom mellett olyan bélben oldódó bevonattal látjuk el, amely EudragitR-t (Rohm Pharma), illetve (hidroxi-propil)-metil-cellulóz-ftalátot tartalmaz, miáltal körülbelül 5-12%-kal növeljük meg a készítmény tömegét.

Claims (12)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás hatóanyagként fluvasztatint vagy fiziológiásán elfogadható sóját tartalmazó, javított tárolási stabilitású, szilárd gyógyszerkészítmény előállítására szokásos gyógyszerészeti segédanyagok felhasználásával, azzal jellemezve, hogy a fluvasztatint vagy sóját bensőségesen érintkeztetjük olyan alkalikus közeggel, amely a készítmény vizes oldatában, illetve diszperziójában legalább 8 pH-értéket tart fent.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkalikus közegként legalább egy karbonátot alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy fluvasztatin-nátriumot alkalmazunk.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vízben oldódó és vízben nem vagy alig oldódó karbonátok keverékeit alkalmazzuk.
  5. 5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkalikus közegként nátrium-karbonátot, nátriumhidrogén-karbonátot, kalcium-karbonátot vagy ezek keverékeit alkalmazzuk.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy fluvasztatin-nátriumot és alkalikus közegként kalcium-karbonátot és nátriumkarbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmazó gyógyszerkészítményt állítunk elő.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vízben oldódó karbonátot és a vízben nem vagy alig oldódó karbonátot 1:40 és 2:1 közötti tömegarányban alkalmazzuk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,5-60 tömeg%-nyi fluvasztatint vagy sóját, 0,5-40 tömeg%-nyi kalcium-karbonátot, 0,5-20 tömeg%-nyi nátrium-hidrogén-karbonátot és 10-65 tömeg%-nyi mikrokristályos cellulózt alkalmazunk.
  9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szilárd egységdózist állítunk elő.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás szájon át adagolható, kapszula formájában előállított, fluvasztatin-nátriumot kibocsátó gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy 0,5-60 tömeg%-nyi fluvasztatin-nátriumot, 25-40 tömeg%-nyi kalcium-karbonátot, 0,5-10 tömeg%-nyi nátrium-hidrogén-karbonátot és 20-35 tömeg%-nyi mikrokristályos cellulózt alkalmazunk.
  11. 11. A 9. igénypont szerinti eljárás szájon át adagolható tabletta formájában előállított gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a 0,5-60 tömeg%-nyi fluvasztatin-nátriumot, 5-20 tömeg%-nyi kalcium-karbonátot, 5-20 tömeg%-nyi nátriumhidrogén-karbonátot és 50-65 tömeg%-nyi mikrokristályos cellulózt alkalmazunk.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkotórészeket koliofilizáljuk.
HU9203780A 1991-12-12 1992-11-30 Eljárás fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények előállítására HU217629B (hu)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0000790A HU221849B1 (hu) 1991-12-12 1992-11-30 HMG-CoA reduktáz inhibitor fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US80566791A 1991-12-12 1991-12-12
CN93100650A CN1041794C (zh) 1991-12-12 1993-01-30 含有一种β－羟基－β－甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂的稳定的药物组合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT63328A HUT63328A (en) 1993-08-30
HU217629B true HU217629B (hu) 2000-03-28

Family

ID=36808687

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203780A HU9203780D0 (en) 1991-12-12 1992-11-30 Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them
HU9203780A HU217629B (hu) 1991-12-12 1992-11-30 Eljárás fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények előállítására

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203780A HU9203780D0 (en) 1991-12-12 1992-11-30 Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5356896A (hu)
EP (1) EP0547000B1 (hu)
JP (1) JP2774037B2 (hu)
KR (1) KR100253824B1 (hu)
CN (1) CN1041794C (hu)
AT (1) AT401870B (hu)
AU (1) AU661075B2 (hu)
CA (1) CA2085037C (hu)
CH (1) CH684309A5 (hu)
CY (1) CY1994A (hu)
CZ (1) CZ287776B6 (hu)
DE (1) DE4240430B4 (hu)
DK (1) DK0547000T3 (hu)
ES (1) ES2142819T3 (hu)
FI (1) FI114284B (hu)
FR (1) FR2684876B1 (hu)
GB (1) GB2262229B (hu)
GR (1) GR3032929T3 (hu)
HK (1) HK25597A (hu)
HU (2) HU9203780D0 (hu)
IL (1) IL104041A (hu)
IT (1) IT1256698B (hu)
LU (1) LU88201A1 (hu)
MX (1) MX9207152A (hu)
NO (1) NO302099B1 (hu)
NZ (1) NZ245421A (hu)
PT (1) PT547000E (hu)
RO (1) RO111542B1 (hu)
RU (1) RU2121835C1 (hu)
SK (1) SK281710B6 (hu)
ZA (1) ZA929642B (hu)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6838566B2 (en) 1998-09-18 2005-01-04 Lek Pharmaceuticals D.D. Salts of HMG-CoA reductase inhibitors

Families Citing this family (181)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6300361B1 (en) * 1990-07-25 2001-10-09 Novartis Ag Stabilized pharmaceutical compositions comprising acid donors
DE4243279A1 (de) * 1992-12-21 1994-06-23 Bayer Ag Substituierte Triole
US5399356A (en) * 1994-03-24 1995-03-21 The Procter & Gamble Company Process for making solid dose forms containing bismuth
CA2229605A1 (en) 1995-08-17 1997-02-27 The Regents Of The University Of California Genes and proteins controlling cholesterol synthesis
DE122011000014I1 (de) * 1995-12-22 2011-11-03 Kowa Co Pharmazeutische zusammensetzung stabilisiert mit einem basischen medium.
ATE220333T1 (de) * 1996-04-05 2002-07-15 Takeda Chemical Industries Ltd Pharmazeutische kombination enthaltend einen wirkstoff mit angiotensin-ii antagonistischer aktivität und einen wirkstoff der die insulin- sensitivität erhöht
ATE202768T1 (de) * 1996-04-16 2001-07-15 Takeda Chemical Industries Ltd D-mannit und seine herstellung
DE69719755T2 (de) * 1996-06-24 2003-11-20 Novartis Ag Polymorphe verbindungen
SE9603667D0 (sv) * 1996-10-08 1996-10-08 Astra Ab Pharmaceutical compositions
SE9603668D0 (sv) * 1996-10-08 1996-10-08 Astra Ab Pharmaceutical compositions
DE19725391A1 (de) * 1997-06-16 1998-12-17 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Arzneimittel, enthaltend HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren
US6465477B1 (en) * 1997-08-18 2002-10-15 Kowa Company, Ltd. Stable pharmaceutical composition
US20060141036A1 (en) * 1997-12-12 2006-06-29 Andrx Labs Llc HMG-CoA reductase inhibitor extended release formulation
US6235311B1 (en) * 1998-03-18 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical composition containing a combination of a statin and aspirin and method
US20010014352A1 (en) 1998-05-27 2001-08-16 Udit Batra Compressed tablet formulation
US5997905A (en) * 1998-09-04 1999-12-07 Mcneil-Ppc Preparation of pharmaceutically active particles
US20020169145A1 (en) * 1998-10-14 2002-11-14 Rajen Shah Sustained release pharmaceutical composition and method of releasing pharmaceutically active agent
ID29270A (id) 1998-11-20 2001-08-16 Rtp Pharma Inc Partikel-partikel mikro yang distabilkan oleh fosfolipid yang dapat menyebar
TWI230618B (en) * 1998-12-15 2005-04-11 Gilead Sciences Inc Pharmaceutical compositions of 9-[2-[[bis[(pivaloyloxy)methyl]phosphono]methoxy]ethyl]adenine and tablets or capsules containing the same
SI20109A (sl) * 1998-12-16 2000-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Stabilna farmacevtska formulacija
EP1036563A1 (en) * 1999-03-08 2000-09-20 MERCK & CO. INC. Delayed-release oral formulation of dihydroxy open acid simvastatin and salts and esters thereof
EP1161236A1 (en) * 1999-03-08 2001-12-12 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of hmg-co-a reductase inhibitors
US6569461B1 (en) 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
WO2000067737A2 (en) * 1999-05-07 2000-11-16 The Brigham And Women's Hospital, Inc. USE OF HMGCoA REDUCTASE INHIBITORS IN THE PREVENTION OF DISEASES WHOSE PATHOGENESIS IS DEPENDENT ON NEOVASCULARIZATION
NZ518822A (en) * 1999-11-04 2004-12-24 Andrx Corp Treating a mammal with an APP processing disorder such as Alzheimer's Disease and Down's Syndrome by administering at least one HMG-CoA reductase inhibitor
US20020107173A1 (en) * 1999-11-04 2002-08-08 Lawrence Friedhoff Method of treating amyloid beta precursor disorders
GB0001621D0 (en) * 2000-01-26 2000-03-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
DE60138535D1 (de) 2000-02-04 2009-06-10 Children S Hospital Res Founda Verwendung von lysosomal acid lipase zur behandlung von atherosklerose und ähnlichen krankheiten
WO2001076598A1 (fr) * 2000-04-11 2001-10-18 Sankyo Company, Limited Compositions pharmaceutiques stabilisees contenant des bloqueurs des canaux calcium
US6242003B1 (en) 2000-04-13 2001-06-05 Novartis Ag Organic compounds
GB0011163D0 (en) * 2000-05-10 2000-06-28 Astrazeneca Ab Chemical compound
CN1217930C (zh) * 2000-05-26 2005-09-07 西巴特殊化学品控股有限公司 吲哚衍生物的制备方法和该方法的中间体
WO2001093859A1 (en) 2000-06-09 2001-12-13 Lek Pharmaceuticals D.D. Stable pharmaceutical product and formulation
US6806290B2 (en) 2000-06-09 2004-10-19 Lek Pharmaceuticals D.D. Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same
AU2000249434B2 (en) 2000-06-09 2006-02-02 Lek Pharmaceuticals D.D. Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same
US8586094B2 (en) 2000-09-20 2013-11-19 Jagotec Ag Coated tablets
US7407484B2 (en) 2001-04-06 2008-08-05 Medic4All Inc. Physiological monitoring system for a computational device of a human subject
US20060127474A1 (en) 2001-04-11 2006-06-15 Oskar Kalb Pharmaceutical compositions comprising fluvastatin
GB0111077D0 (en) * 2001-05-04 2001-06-27 Biochemie Gmbh Organic compounds
WO2002096416A1 (en) * 2001-05-31 2002-12-05 Cellegy Pharmaceuticals, Inc. Store operated calcium influx inhibitors and methods of use
EP1404301A4 (en) * 2001-06-21 2006-03-22 Andrx Pharmaceuticals Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH CONTROLLED RELEASE, STABLE, CONTAINING PRAVASTATIN
EP2269609A3 (en) 2001-10-16 2012-07-11 Sloan-Kettering Institute for Cancer Research Treatment of neurodegenerative diseases and cancer of the brain with SAHA
US7183321B2 (en) * 2001-12-17 2007-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Antidiabetic formulation and method
CN1642526A (zh) * 2002-02-14 2005-07-20 兰贝克赛实验室有限公司 碱性金属添加剂稳定的阿托伐他汀制剂
RU2320331C2 (ru) 2002-03-04 2008-03-27 МЕРК ЭйчДиЭйСи Рисерч, ЛЛС. Способ индукции конечной дифференцировки
US7148257B2 (en) 2002-03-04 2006-12-12 Merck Hdac Research, Llc Methods of treating mesothelioma with suberoylanilide hydroxamic acid
US7456219B2 (en) 2002-03-04 2008-11-25 Merck Hdac Research, Llc Polymorphs of suberoylanilide hydroxamic acid
EP1496982A4 (en) * 2002-04-16 2006-07-19 Merck & Co Inc SOLID FORMS OF SALTS WITH TYROSINE KINASE EFFECT
US7670769B2 (en) 2002-05-09 2010-03-02 The Brigham And Women's Hospital, Inc. IL1RL-1 as a cardiovascular disease marker and therapeutic target
CA2385529A1 (en) * 2002-05-21 2003-11-21 Bernard Charles Sherman Stable dosage forms comprising atorvastatin calcium
ES2315510T3 (es) * 2002-06-13 2009-04-01 Novartis Ag Sales de calcio de estatinas derivadas del indol.
US20040006109A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-08 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of non-enterically coated acid-labile drugs
US20080293750A1 (en) * 2002-10-17 2008-11-27 Anna Helgadottir Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment
US20060019269A1 (en) * 2002-10-17 2006-01-26 Decode Genetics, Inc. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment
US20040198800A1 (en) * 2002-12-19 2004-10-07 Geoffrey Allan Lipoxygenase inhibitors as hypolipidemic and anti-hypertensive agents
AU2003283769A1 (en) 2002-12-20 2004-07-14 Pfizer Products Inc. Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor
US20040132771A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Inc Compositions of choleseteryl ester transfer protein inhibitors and HMG-CoA reductase inhibitors
CA2510320C (en) 2002-12-20 2012-10-09 St. James Associates Llc/Faber Research Series Coated particles for sustained-release pharmaceutical administration
BRPI0408442A (pt) * 2003-03-17 2006-04-04 Japan Tobacco Inc método para aumento da biodisponibilidade oral de s-[2-([[1-(2-etilbutil)ciclohexil]carbonil]amino)fenil]2- metilpropanotioato
TWI494102B (zh) * 2003-05-02 2015-08-01 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
US7166638B2 (en) * 2003-05-27 2007-01-23 Nicox S.A. Statin derivatives
AP2501A (en) 2003-05-30 2012-10-22 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives
PL1638937T3 (pl) * 2003-06-18 2009-06-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Krystaliczna postać XIV soli sodowej fluwastatyny, sposoby jej wytwarzania, kompozycje farmaceutyczne zawierające tę postać oraz sposoby ich stosowania
JP2007077174A (ja) * 2003-06-25 2007-03-29 Novartis Ag フルバスタチン含有錠剤
RU2361582C2 (ru) * 2003-06-25 2009-07-20 Новартис Аг Таблетка, содержащая флувастатин и кармеллозу кальция
GB2404336A (en) * 2003-07-30 2005-02-02 Cipla Ltd Stabilisation of therapeutic agents using a carbonate salt of an amino acid, preferably in the presence of a saccharide, & pharmaceutical compositions thereof
CN1839114A (zh) 2003-08-21 2006-09-27 默克弗罗斯特加拿大有限公司 组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂
EP1510208A1 (en) * 2003-08-22 2005-03-02 Fournier Laboratories Ireland Limited Pharmaceutical composition comprising a combination of metformin and statin
CA2546601A1 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
US8415364B2 (en) * 2003-11-26 2013-04-09 Duke University Method of preventing or treating glaucoma
JPWO2005063294A1 (ja) 2003-12-30 2007-12-13 興和株式会社 γ−セクレターゼ複合体形成阻害剤
US8163797B2 (en) * 2003-12-31 2012-04-24 Actavis Elizabeth Llc Method of treating with stable pravastatin formulation
US20100216863A1 (en) * 2004-01-30 2010-08-26 Decode Genetics Ehf. Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment
US8158362B2 (en) * 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
US7803838B2 (en) * 2004-06-04 2010-09-28 Forest Laboratories Holdings Limited Compositions comprising nebivolol
CA2576196A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel statin pharmaceutical compositions and related methods of treatment
US20090042979A1 (en) * 2004-08-06 2009-02-12 Transform Pharmaceuticals Inc. Novel Statin Pharmaceutical Compositions and Related Methods of Treatment
AU2005271407A1 (en) * 2004-08-06 2006-02-16 Transform Pharmaceuticals, Inc. Novel fenofibrate formulations and related methods of treatment
DE102004042139B4 (de) * 2004-08-31 2009-06-10 Aristocon Verwaltungs- Gmbh Perorale Darreichungsformen zur Erzielung eines Retardierungseffektes nach der Arzneimitteleinnahme mit einer Mahlzeit
EP2343553A1 (en) 2004-10-06 2011-07-13 The Brigham and Women's Hospital Relevance of achieved levels of markers of systemic inflammation following treatment
ES2255426B1 (es) 2004-10-19 2007-08-16 Gp Pharm, S.A. Formulacion farmaceutica que comprende microcapsulas de estatinas suspendidas en ester alquilicos de acidos grasos poliinsaturados (pufa).
KR20070085874A (ko) 2004-12-09 2007-08-27 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 에스트로겐 수용체 조절제
US20070129402A1 (en) * 2004-12-27 2007-06-07 Eisai Research Institute Sustained release formulations
NZ555693A (en) 2004-12-27 2010-10-29 Eisai R&D Man Co Ltd Matrix type sustained-release preparation containing donepezil
SG175477A1 (en) * 2005-01-31 2011-11-28 Mylan Lab Inc Hydroxylated nebivolol metabolites
DK1855674T3 (da) 2005-03-02 2014-10-20 Merck Sharp & Dohme Sammensætning til hæmning af cathepsin k
US20060229277A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-12 Orbus Pharma, Inc. Stabilized pharmaceutical compositions comprising an HMG-CoA reductase inhibitor
CA2604617C (en) * 2005-04-28 2014-06-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composition containing anti-dementia drug
ES2382814T3 (es) 2005-05-17 2012-06-13 Merck Sharp & Dohme Ltd. Ácido cis-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4-(2,5-difluorofenil)ciclohexanopropanoico para el tratamiento del cáncer
AU2005332300B2 (en) 2005-05-31 2011-07-07 Mylan Laboratories, Inc. Compositions comprising nebivolol
AU2006329564A1 (en) 2005-07-11 2007-07-05 Pharmena North America Inc. Formulations for treatment of lipoprotein abnormalities comprising a statin a statin and a methylnicotinamide derivative
EP1940391A4 (en) * 2005-08-05 2010-01-20 Orbus Pharma Inc STABILIZED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS WITH EXTENDED RELEASE WITH AN HMG COA REDUCTASE INHIBITOR
TW200804345A (en) * 2005-08-30 2008-01-16 Novartis Ag Substituted benzimidazoles and methods of preparation
US8119358B2 (en) 2005-10-11 2012-02-21 Tethys Bioscience, Inc. Diabetes-related biomarkers and methods of use thereof
EP1948599A1 (en) 2005-11-08 2008-07-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US20090247603A1 (en) * 2005-12-23 2009-10-01 Orbus Pharma, Inc. Stabilized pharmaceutical compositions comprising an HMG-CoA reductase inhibitor
EP1905424A3 (en) * 2006-02-02 2008-04-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising stabilized statin particles
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
CA2642195A1 (en) * 2006-02-24 2007-09-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Fluvastatin sodium pharmaceutical compositions
AR059838A1 (es) * 2006-03-14 2008-04-30 Ranbaxy Lab Ltd Formulaciones para dosis estabilizantes de estatina
LT2010528T (lt) 2006-04-19 2017-12-27 Novartis Ag 6-o-pakeistieji benzoksazolo junginiai bei csf-1r signalo perdavimo slopinimo būdai
EP2302395B1 (en) 2006-06-07 2015-04-15 Health Diagnostic Laboratory, Inc. Markers associated with arteriovascular events and methods of use thereof
EP2452683A3 (en) 2006-06-26 2012-08-22 Amgen Inc. Methods for treating atherosclerosis
US10568860B2 (en) * 2006-08-30 2020-02-25 Kowa Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing statin-encapsulated nanoparticle
CA2664113C (en) 2006-09-22 2013-05-28 Merck & Co., Inc. Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer
MX2020001259A (es) * 2006-09-26 2020-03-20 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que comprenden un modulador de s1p.
EP1923053A1 (en) * 2006-09-27 2008-05-21 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt
EP1911441A3 (en) * 2006-10-11 2008-08-06 Lupin Limited Controlled release color stable pharmaceutical dosage form of HMG-COA reductase inhibitors, free of alkalizing or buffering agents
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
US20110052688A1 (en) * 2006-11-21 2011-03-03 San-Laung Chow Solid dispersion composition
US20080132560A1 (en) * 2006-11-21 2008-06-05 San-Laung Chow Solid dispersion composition
BRPI0806245B1 (pt) 2007-01-10 2022-01-25 Msd Italia S.R.L. Compostos de fórmula i e seus usos
BRPI0808523A2 (pt) 2007-03-01 2014-08-19 Novartis Vaccines & Diagnostic Inibidores de pim cinase e métodos de seu uso
WO2008124121A1 (en) * 2007-04-06 2008-10-16 Scidose, Llc Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters
MX2009010925A (es) * 2007-04-09 2009-11-02 Scidose Llc Combinaciones de estatinas y agente anti-obesidad.
US20080249156A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-09 Palepu Nageswara R Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones
DK2147315T3 (da) 2007-04-18 2013-09-23 Tethys Bioscience Inc Diabetesrelaterede biomarkører og fremgangsmåder til anvendelse deraf
CA2685967A1 (en) 2007-05-21 2008-11-21 Novartis Ag Csf-1r inhibitors, compositions, and methods of use
EP2170076B1 (en) 2007-06-27 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
KR20100040937A (ko) 2007-07-26 2010-04-21 암젠 인크 변형된 레시틴-콜레스테롤 아실트랜스퍼라제 효소
WO2009082437A2 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Selective androgen receptor modulators (sarms) and uses thereof
EP2138165A1 (en) 2008-06-27 2009-12-30 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising a statin
JP2011525901A (ja) * 2008-06-27 2011-09-29 アブディ イブラヒム イラク サナイ ベ ティカレット アノニム シルケティ ロスバスタチンカルシウム含有医薬組成物
EP2309992B1 (en) * 2008-06-27 2017-10-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising a statin
WO2010093601A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel sulfonic acid-containing thyromimetics, and methods for their use
JP2012096998A (ja) * 2009-02-27 2012-05-24 Kowa Co 安定なカプセル製剤及びその製造方法
US8691825B2 (en) 2009-04-01 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of AKT activity
TR200904341A2 (tr) 2009-06-03 2010-12-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Rosuvastatin kalsiyum içeren kararlı farmasötik bileşimler.
WO2011046771A1 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Schering Corporation SUBSTITUTED PIPERIDINES THAT INCREASE p53 ACTIVITY AND THE USES THEREOF
CN102665764A (zh) * 2009-12-22 2012-09-12 Fmc有限公司 可用作可再压实药物赋形剂的微晶纤维素和碳酸钙组合物
TW201201764A (en) 2010-02-01 2012-01-16 Hospital For Sick Children Remote ischemic conditioning for treatment and prevention of restenosis
WO2011121402A2 (en) 2010-03-31 2011-10-06 The Hospital For Sick Children Use of remote ischemic conditioning to improve outcome after myocardial infarction
US9393025B2 (en) 2010-04-08 2016-07-19 The Hospital For Sick Children Use of remote ischemic conditioning for traumatic injury
US8372877B2 (en) 2010-04-16 2013-02-12 Cumberland Pharmaceuticals Stabilized statin formulations
TR201009397A2 (tr) 2010-11-11 2012-05-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Rosuvastatin içeren farmasötik bileşimler.
WO2011163330A1 (en) 2010-06-24 2011-12-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel heterocyclic compounds as erk inhibitors
US8609138B2 (en) 2010-06-30 2013-12-17 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. ω3 fatty acid compound preparation
CA2805265A1 (en) 2010-08-02 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
CN103260610A (zh) 2010-08-04 2013-08-21 格吕伦塔尔有限公司 治疗伤害性疼痛的含6’-氟-(N-甲基-或N,N-二甲基-)-4-苯基-4’,9’-二氢-3’H-螺[环己烷-1,1’-吡喃并[3,4,b]吲哚]-4-胺的药物剂型
WO2012024170A2 (en) 2010-08-17 2012-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US8883801B2 (en) 2010-08-23 2014-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as mTOR inhibitors
US20130156720A1 (en) 2010-08-27 2013-06-20 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US8946216B2 (en) 2010-09-01 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
CN103153299A (zh) 2010-10-06 2013-06-12 国立大学法人东京大学 淋巴水肿预防治疗剂
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
WO2012087772A1 (en) 2010-12-21 2012-06-28 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
US8791162B2 (en) 2011-02-14 2014-07-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
EP2698159A4 (en) * 2011-04-12 2014-11-05 Sawai Seiyaku Kk PITAVASTATE-CONTAINING PREPARATION AND METHOD OF MANUFACTURING THEREOF
JP2014514321A (ja) 2011-04-21 2014-06-19 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション インスリン様増殖因子１受容体阻害剤
WO2012153181A1 (en) * 2011-05-11 2012-11-15 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical composition comprising pitavastatin or its pharmaceutically acceptable salts
KR101830977B1 (ko) * 2011-06-30 2018-02-21 한미약품 주식회사 오메가-3 지방산 또는 이의 에스테르 및 하이드록시메틸글루타닐 코엔자임에이 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 제제
US9023865B2 (en) 2011-10-27 2015-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds that are ERK inhibitors
CA2858572C (en) 2011-12-08 2023-01-17 Amgen Inc. Human lcat antigen binding proteins and their use in therapy
US20150299696A1 (en) 2012-05-02 2015-10-22 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
WO2014022195A1 (en) 2012-08-01 2014-02-06 Tavakoli Zahra Free flowing, frozen compositions comprising a therapeutic agent
US20150164809A1 (en) 2012-08-08 2015-06-18 Kowa Company, Ltd. Medicine
WO2014052563A2 (en) 2012-09-28 2014-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
MX363243B (es) 2012-11-28 2019-03-14 Merck Sharp & Dohme Composiciones para tratar cáncer y usos de dichas composiciones.
RU2690663C2 (ru) 2012-12-20 2019-06-05 Мерк Шарп И Доум Корп. Замещенные имидазопиридины в качестве ингибиторов hdm2
US9540377B2 (en) 2013-01-30 2017-01-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as HDM2 inhibitors
US9987233B2 (en) 2013-03-21 2018-06-05 Eupraxia Pharmaceuticals USA LLC Injectable sustained release composition and method of using the same for treating inflammation in joints and pain associated therewith
CN104069502B (zh) * 2013-03-29 2018-02-16 北京罗诺强施医药技术研发中心有限公司 复合骨架材料及其药物组合物
RO129060B1 (ro) * 2013-04-25 2014-11-28 Antibiotice S.A. Compoziţie farmaceutică stabilă cu rosuvastatină calcică amorfă
KR101597004B1 (ko) 2013-07-25 2016-02-23 씨제이헬스케어 주식회사 서방형 메트포르민과 속방형 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 복합제제
US20160194368A1 (en) 2013-09-03 2016-07-07 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
WO2015051479A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2015054089A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
GB201319791D0 (en) 2013-11-08 2013-12-25 Sigmoid Pharma Ltd Formulations
WO2015108988A2 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating hormone levels
WO2015120580A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2015185240A1 (en) 2014-06-04 2015-12-10 Sigma-Tau Industrire Farmaceutiche Riunite S.P.A. Compositions containing simvastatin in omega-3 polyunsaturated fatty acids
JO3589B1 (ar) 2014-08-06 2020-07-05 Novartis Ag مثبطات كيناز البروتين c وطرق استخداماتها
KR20170083071A (ko) 2014-11-11 2017-07-17 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 광에 대해서 불안정한 약물을 함유하는 다층 정제
EP3206672B1 (en) 2015-10-27 2018-03-14 Eupraxia Pharmaceuticals Inc. Sustained release formulations of local anesthetics
RU2648445C1 (ru) * 2016-11-03 2018-03-26 Светлана Асылхановна Астафьева 6-(3,3- диметил-3,4-дигидроизохинолин-1-ил) аминогексановая кислота и фармацевтическая композиция на ёе основе, обладающие анальгетической активностью
US10947234B2 (en) 2017-11-08 2021-03-16 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
KR101954568B1 (ko) * 2018-01-22 2019-03-05 한미약품 주식회사 오메가-3 지방산 또는 이의 에스테르 및 하이드록시메틸글루타닐 코엔자임에이 환원효소 억제제를 포함하는 경구용 복합 제제
EP3833668A4 (en) 2018-08-07 2022-05-11 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 INHIBITORS
WO2020033284A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors
AU2020408148A1 (en) 2019-12-17 2022-06-16 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3865935A (en) * 1972-08-10 1975-02-11 Abbott Lab Tableting of erythromycin base
US3952096A (en) * 1973-06-15 1976-04-20 Bristol-Myers Company Mixture of calcium carbonate and calcium-α-p-chlorophenoxyisobutyrate as an antihyperlipemic agent
US3891755A (en) * 1973-07-11 1975-06-24 Abbott Lab Dosage formulation for erythromycin cetyl sulfate
US4342767A (en) * 1980-01-23 1982-08-03 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products
WO1984002131A1 (en) * 1982-11-22 1984-06-07 Sandoz Ag Analogs of mevalolactone and derivatives thereof, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals
US4744987A (en) * 1985-03-08 1988-05-17 Fmc Corporation Coprocessed microcrystalline cellulose and calcium carbonate composition and its preparation
DE3524572A1 (de) * 1985-07-10 1987-01-15 Thomae Gmbh Dr K Feste arzneimittelformen zur peroralen anwendung enthaltend 9-deoxo-11-deoxy-9,11-(imino(2-(2-methoxyethoxy)ethyliden)-oxy)-(9s)-erythromycin und verfahren zu ihrer herstellung
CA1327010C (en) * 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
US4929605A (en) * 1987-10-07 1990-05-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol derivatives
US5030447A (en) * 1988-03-31 1991-07-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical compositions having good stability
US4997658A (en) * 1988-11-21 1991-03-05 Merck & Co., Inc. Method for enhancing the lowering of plasma cholesterol levels
US4933165A (en) * 1989-01-18 1990-06-12 Merck & Co., Inc. Coenzyme Q10 with HMG-CoA reductase inhibitors
US5004651A (en) * 1989-01-24 1991-04-02 Abbott Laboratories Stabilizing system for solid dosage forms
CA2016467A1 (en) * 1989-06-05 1990-12-05 Martin Eisman Method for treating peripheral atherosclerotic disease employing an hmg coa reductase inhibitor and/or a squalene synthetase inhibitor
CA2042526A1 (en) * 1990-06-11 1991-12-12 Adeoye Y. Olukotun Method for preventing a second heart attack employing an hmg coa reductase inhibitor

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6838566B2 (en) 1998-09-18 2005-01-04 Lek Pharmaceuticals D.D. Salts of HMG-CoA reductase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
FR2684876B1 (fr) 1995-05-05
ATA244992A (de) 1996-05-15
FI925615A (fi) 1993-06-13
GB9225659D0 (en) 1993-01-27
US5356896A (en) 1994-10-18
KR100253824B1 (ko) 2000-05-01
CZ287776B6 (cs) 2001-01-17
HU9203780D0 (en) 1993-03-29
FI114284B (fi) 2004-09-30
ES2142819T3 (es) 2000-05-01
CA2085037C (en) 2000-11-28
DK0547000T3 (da) 2000-06-26
CN1091634A (zh) 1994-09-07
HUT63328A (en) 1993-08-30
CN1041794C (zh) 1999-01-27
GB2262229A (en) 1993-06-16
CH684309A5 (de) 1994-08-31
DE4240430B4 (de) 2007-12-27
SK281710B6 (sk) 2001-07-10
IT1256698B (it) 1995-12-12
DE4240430A1 (hu) 1993-06-17
CZ363392A3 (en) 1993-09-15
ZA929642B (en) 1994-06-13
CA2085037A1 (en) 1993-06-13
AU661075B2 (en) 1995-07-13
FR2684876A1 (fr) 1993-06-18
ITRM920870A0 (it) 1992-12-04
IL104041A0 (en) 1993-05-13
NO302099B1 (no) 1998-01-26
IL104041A (en) 1998-12-27
NZ245421A (en) 1995-11-27
EP0547000A1 (en) 1993-06-16
CY1994A (en) 1997-09-05
HK25597A (en) 1997-03-06
MX9207152A (es) 1993-07-01
NO924768D0 (no) 1992-12-10
AU3006992A (en) 1993-06-17
RU2121835C1 (ru) 1998-11-20
EP0547000B1 (en) 2000-02-02
GR3032929T3 (en) 2000-07-31
JP2774037B2 (ja) 1998-07-09
ITRM920870A1 (it) 1994-06-04
GB2262229B (en) 1995-11-01
JPH05246844A (ja) 1993-09-24
PT547000E (pt) 2000-06-30
FI925615A0 (fi) 1992-12-10
RO111542B1 (ro) 1996-11-29
AT401870B (de) 1996-12-27
LU88201A1 (fr) 1994-09-09
SK363392A3 (en) 1994-11-09
NO924768L (no) 1993-06-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU217629B (hu) Eljárás fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények előállítására
US5151433A (en) Stabilized medicinal substances, a process for the preparation thereof, and stable medicinal formulations
HU186078B (en) Process for producing pharmaceutical compositions for peroral application containing dipyridamol
JPH11503763A (ja) 安定な医薬組成物
ZA200509930B (en) Tablet comprising fluvastatin and carmellose calcium
EA003878B1 (ru) Способ получения жевательной таблетки с высоким содержанием n-ацетилцистеина и таблетка, полученная этим способом
US20070218134A1 (en) Compositions Comprising Organic Compounds
HU221849B1 (hu) HMG-CoA reduktáz inhibitor fluvasztatint tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmények
CA2731938A1 (en) Solid pharmaceutical composition comprising exemestane
JP3944494B2 (ja) フルバスタチン含有錠剤
WO2020109319A1 (en) Pharmaceutical composition comprising ramipril and indapamide
JP2007077174A (ja) フルバスタチン含有錠剤
KR20030050382A (ko) 프라바스타틴나트륨 및 안정화제로서의 코폴리비돈을함유하는 약제 조성물