JP5851419B2 - ヘテロダイマー結合タンパク質およびその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2009年12月29日に出願された米国特許仮出願第61/290,840号、および2010年7月16日に出願された米国特許仮出願第61/365,266号(これらはそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)の恩典を主張する。
配列リストに関する声明
本出願に関連する配列リストは、紙コピーの代わりにテキスト形式で提供され、参照により明細書に組み込まれる。配列リストを含むテキストファイル名は、910180_422PC_SEQUENCE_LISTING.txt.である。テキストファイルは839KBであり、2010年12月29日に作成され、EFS−Webを介して電子的に、明細書の出願と同時に提出されている。
例えば、本発明は以下の項目を提供する:
(項目1)
(a)1〜4つの標的に特異的に結合する1〜4つの結合ドメイン、ヒンジ(H−I)、免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−I)、およびFc領域部分(FRP−I)を含む第1の1本鎖ポリペプチド(SCP−I);ならびに
(b)0〜4つの標的に特異的に結合する0〜4つの結合ドメイン、ヒンジ(H−II)、免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−II)、およびFc領域部分(FRP−II)を含む第2の1本鎖ポリペプチド(SCP−II)
を含むポリペプチドヘテロダイマーであって、
(i)上記第1の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−I)および上記第2の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−II)は優先的に互いと結合し、上記第1の1本鎖ポリペプチド(SCP−I)および上記第2の1本鎖ポリペプチド(SCP−II)からなるポリペプチドヘテロダイマーを形成し、
(1)上記第1の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−I)は第1の免疫グロブリンCH1領域を含み、上記第2の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−II)は、第1の免疫グロブリンCL領域を含み、あるいは
(2)上記第1の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−I)は第1の免疫グロブリンCL領域を含み、上記第2の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−II)は第1の免疫グロブリンCH1領域を含み;ならびに、
(ii)上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FCP−I)および上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FCP−II)はそれぞれ、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgD、またはそれらの任意の組み合わせの免疫グロブリンCH2およびCH3ドメイン;IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgD、IgE、IgM、またはそれらの任意の組み合わせの免疫グロブリンCH3ドメイン;あるいはIgE、IgM、またはそれらの任意の組み合わせの免疫グロブリンCH3およびCH4ドメインを含み、
ただし、上記ポリペプチドヘテロダイマーは、少なくとも2つの異なる標的に特異的に結合する少なくとも2つの結合ドメインを含むことを条件とする、ポリペプチドヘテロダイマー。
(項目2)
上記結合ドメインは1本鎖Fv(scFv)ポリペプチドである、項目1に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目3)
上記ポリペプチドヘテロダイマーは、2つの結合ドメイン(BD1およびBD2)を含む、項目1に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目4)
上記2つの結合ドメイン(BD1およびBD2)はどちらも第1の1本鎖ポリペプチド(SCP−I)上にあり、上記HD−IおよびFRP−IはBD1とBD2の間に配置される、項目3に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目5)
上記第1の結合ドメイン(BD1)は、上記第1の1本鎖ポリペプチド(SCP−I)上にあり、上記第2の結合ドメイン(BD2)は上記第2の1本鎖ポリペプチド(SCP−II)上にある、項目3に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目6)
上記第1の結合ドメイン(BD1)は上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−I)へのアミノ末端であり、上記第2の結合ドメイン(BD2)は上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−II)へのアミノ末端である、項目5に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目7)
上記第1の結合ドメイン(BD1)は上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−I)へのアミノ末端であり、上記第2の結合ドメイン(BD2)は上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−II)へのカルボキシル末端である、項目5に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目8)
上記第1の結合ドメイン(BD1)は上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−I)へのカルボキシル末端であり、上記第2の結合ドメイン(BD2)は上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−II)へのカルボキシル末端である、項目5に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目9)
上記ポリペプチドヘテロダイマーは、3つの結合ドメイン(BD1、BD2およびBD3)を含む、項目1に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目10)
上記HD−IおよびFRP−IはBD1とBD2の間に配置され、上記第3の結合ドメイン(BD3)は上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−II)へのアミノ末端である、項目9に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目11)
上記HD−IおよびFRP−IはBD1とBD2の間に配置され、上記第3の結合ドメイン(BD3)は上記第2の1本鎖ポリペプチド(FRP−II)のFc領域部分へのカルボキシル末端である、項目9に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目12)
上記ポリペプチドヘテロダイマーは4つの結合ドメイン(BD1、BD2、BD3、およびBD4)含む、項目1に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目13)
上記HD−IおよびFRP−IはBD1とBD2の間に配置され、上記HD−IIおよびFRP−IIは、BD3とBD4の間に配置される、項目12に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目14)
上記ポリペプチドヘテロダイマーは5〜8つの結合ドメインを含む、項目1に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目15)
上記結合ドメインの少なくとも1つは、CRα、TCRβ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD28、CD79b、ハイパーIL−6、モノIL−10、CD86、CD20、PSMA、CD19、HLA−DR、Ron、c−Met、CEACAM−6、LIGHT、GITRL、CD40、PDL1、PDL2、HVEM、LTBR、EGFR、EGFRvIII、ErbB2、ErbB3、ErbB4、IGF1R、EphA2、PDGFR、VEGFR1〜4、アンジオポエチン2、CD64、CD32A、CD16、CD71、TNFR1、TNFR2、TWEAKR、TACI、BAFF−R、BCMA、FAS、CD32B、CD21、CD22、CD30、CD33、CD37、CD38,CD70、TNFα、IL−6、ハイパーIL−6、IL−2、IL−1、IL−7、IL−8、IL−17A/C、IP−10、IFNγ、IFNα、RANKL、FASL、TGFβ、IL10、IL17A/F、CSF2、IGF1、IGF2、BLyS/APRIL、HGF、MSP、EGF(例えばエピレギュリン、ヘレグリン、β−レグリン、ニューレグリン)、HIF−1α、VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD、TNFα、Wnt、sHH、TGFβ、PDGF、TWEAK、EpCAM、CEA、PCTA−1、STEAP−1、PSCA、ALCAM(CD166)、EphA2、CD151、CA−125、MUC−1、MAGE−1、TROP2、CCR5、HER−3、HER−4、EGFR、CEA、MUC2、MUC3、MUC4、MUC5 AC 、MUC5 b 、MUC7、βhCG、ルイス−Y、ガングリオシドGD3、9−O−アセチル−GD3、GM2、グロボH、フコシルGM1、ポリSA、GD2、カルボアンヒドラーゼIX(MN/CAIX)、CD44v6、ソニックヘッジホッグ(Shh)、Wue−1、形質細胞抗原、(膜結合)IgE、メラノーマ硫酸コンドロイチンプロテオグリカン(MCSP)、CCR8、TNFα前駆体、STEAP、メソテリン、A33抗原、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、Ly−6;デスモグレイン4、E−カドヘリンネオエピトープ、胎児アセチルコリン受容体、CD25、CA19−9マーカー、CA−125マーカーおよびミュラー管抑制因子(MIS)受容体II型、sTn(シアル酸付加Tn抗原;TAG−72)、FAP(線維芽細胞活性化抗原)、エンドシアリン、EGFRvIII、LG、SAS、CD63、IGF1R、CD151、TGFBR2、GHRHR、GHR、IL−6R、gp130、TNFR2、OSMRβ、Patched−1、Frizzled、Robo1、CD80、CD81、CD86、OX40、CD40、CD137、LIFRβ、TLR7またはTLR9に特異的に結合する、またはそのアンタゴニストである、項目1〜14のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目16)
上記結合ドメインの少なくとも1つは、IL−10、HLA−G、HGF、IL−35、PD−1、BTLA、TNFR1、TNFR2、DR4、DR5、TWEAKR、またはFASのアゴニストである、項目1〜6のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目17)
少なくとも1つの結合ドメインは、TCR複合体またはその構成要素に特異的に結合し、少なくとも別の結合ドメインは、PSMA、CD79b、CD19、HLA−DR、CD20、RON、c−Met、またはCEACAM−6に特異的に結合する、項目1〜6のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目18)
少なくとも1つの結合ドメインはCD28に特異的に結合し、少なくとも別の結合ドメインはCD79b、ハイパーIL−6、PDL2、モノIL−10、CD86、LIGHT、GITRL、CD40、PDL1、HVEM、またはLTBRに特異的に結合する、またはそのアンタゴニストである、項目1〜6のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目19)
少なくとも1つの結合ドメインはCD28に特異的に結合し、少なくとも別の結合ドメインはIL−10、HLA−G、HGF、IL−35、PD−1、またはBTLAのアゴニストである、項目1〜6のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目20)
上記第1の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−I)は第1の免疫グロブリンCH1領域を含み、上記第2の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−II)は第1の免疫グロブリンCL領域を含む、項目1〜19のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目21)
上記第1のCH1領域は上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのアミノ末端であり、上記第1のCL領域は上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのアミノ末端である、項目20に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目22)
上記第1のCH1領域は上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのカルボキシル末端であり、上記第1のCL領域は上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのカルボキシル末端である、項目20に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目23)
上記第1の1本鎖ポリペプチドはさらに、第2のCH1領域を含み、上記第2の1本鎖ポリペプチドはさらに、第2のCL領域を含み、上記第1の1本鎖ポリペプチドの第2のCH1領域および上記第2の1本鎖ポリペプチドの第2のCL領域は、上記ポリペプチドヘテロダイマー中で互いに結合する、項目20に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目24)
上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分は、第1と第2のCH1領域の間に配置され、上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分は第1と第2のCL領域の間に配置される、項目23に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目25)
上記第1および第2のCH1領域はどちらも上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのアミノ末端であり、上記第1および第2のCL領域はどちらも上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのアミノ末端である、項目23に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目26)
上記第1および第2のCH1領域はどちらも上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのカルボキシル末端であり、上記第1および第2のCL領域はどちらも上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのカルボキシル末端である、項目23に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目27)
上記第1の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−I)は第1の免疫グロブリンCL領域を含み、上記第2の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−II)は第1の免疫グロブリンCH1領域を含む、項目1〜19のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目28)
上記第1のCL領域は上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのアミノ末端であり、上記第1のCH1領域は上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのアミノ末端である、項目27に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目29)
上記第1のCL領域は上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのカルボキシル末端であり、上記第1のCH1領域は上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのカルボキシル末端である、項目27に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目30)
上記第1の1本鎖ポリペプチドはさらに、第2のCL領域を含み、上記第2の1本鎖ポリペプチドはさらに、第2のCH1領域を含み、上記第1の1本鎖ポリペプチドの第2のCL領域および上記第2の1本鎖ポリペプチドの第2のCH1領域は、上記ポリペプチドヘテロダイマー中で互いに結合する、項目27に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目31)
上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分は、第1と第2のCL領域の間に配置され、上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分は、第1と第2のCH1領域の間に配置される、項目30に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目32)
上記第1および第2のCL領域はどちらも上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのアミノ末端であり、上記第1および第2のCH1領域はどちらも上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのアミノ末端である、項目30に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目33)
上記第1および第2のCL領域のどちらも上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのカルボキシル末端であり、上記第1および第2のCH1領域はどちらも上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのカルボキシル末端である、項目30に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目34)
上記第1の1本鎖ポリペプチドはさらに第2のCL領域を含み、上記第2の1本鎖ポリペプチドはさらに第2のCH1領域を含み、上記第1の1本鎖ポリペプチドの第2のCL領域および上記第2の1本鎖ポリペプチドの第2のCH1領域は上記ポリペプチドヘテロダイマー中で互いに結合する、項目20に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目35)
(a)上記第1の1本鎖ポリペプチド中では、上記第1のCH1領域は上記Fc領域部分へのアミノ末端であり、上記第2のCL領域は上記Fc領域部分へのカルボキシル末端であり、
(b)上記第2の1本鎖ポリペプチド中では、上記第1のCL領域は上記Fc領域部分へのアミノ末端であり、上記第2のCH1領域は上記Fc領域部分へのカルボキシル末端である、
項目34に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目36)
(a)上記第1の1本鎖ポリペプチド中では、上記第1のCH1領域は上記Fc領域部分へのカルボキシル末端であり、上記第2のCL領域は上記Fc領域部分へのアミノ末端であり、
(b)上記第2の1本鎖ポリペプチド中では、上記第1のCL領域は上記Fc領域部分へのカルボキシル末端であり、上記第2のCH1領域は上記Fc領域部分へのアミノ末端である、
項目34に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目37)
(a)上記第1の1本鎖ポリペプチド中では、上記第1のCH1領域および上記第2のCL領域はどちらも上記Fc領域部分へのアミノ末端であり、上記第1のCH1領域は上記第2のCL領域へのアミノ末端であり、
(b)上記第2の1本鎖ポリペプチド中では、上記第1のCL領域および上記第2のCH1領域のどちらも上記Fc領域部分へのアミノ末端であり、上記第1のCL領域は上記第2のCH1領域へのアミノ末端である、
項目34に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目38)
(a)上記第1の1本鎖ポリペプチド中では、上記第1のCH1領域および上記第2のCL領域はどちらも上記Fc領域部分へのアミノ末端であり、上記第2のCL領域は上記第1のCH1領域へのアミノ末端であり、
(b)上記第2の1本鎖ポリペプチド中では、上記第1のCL領域および上記第2のCH1領域はどちらも上記Fc領域部分へのアミノ末端であり、上記第2のCH1領域は上記第1のCL領域へのアミノ末端である、
項目34に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目39)
(a)上記第1の1本鎖ポリペプチド中では、上記第1のCH1領域および上記第2のCL領域はどちらも上記Fc領域部分へのカルボキシル末端であり、上記第1のCH1領域は上記第2のCL領域へのアミノ末端であり、
(b)上記第2の1本鎖ポリペプチド中では、上記第1のCL領域および上記第2のCH1領域はどちらも上記Fc領域部分へのカルボキシル末端であり、上記第1のCL領域は上記第2のCH1領域へのアミノ末端である、
項目34に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目40)
(a)上記第1の1本鎖ポリペプチド中では、上記第1のCH1領域および上記第2のCL領域はどちらも上記Fc領域部分へのカルボキシル末端であり、上記第2のCL領域は上記第1のCH1領域へのアミノ末端であり、
(b)上記第2の1本鎖ポリペプチド中では、上記第1のCL領域および上記第2のCH1領域はどちらも上記Fc領域部分へのカルボキシル末端であり、上記第2のCH1領域は上記第1のCL領域へのアミノ末端である、
項目34に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目41)
上記第1のCL領域はCκ領域である、項目1〜40のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目42)
上記第1のCL領域はCλ領域である、項目1〜40のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目43)
上記第2のCL領域はCκ領域である、項目24〜27および31〜41のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目44)
上記第2のCL領域はCλ領域である、項目23〜26および30〜40のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目45)
上記Cκ領域は野生型ヒト免疫グロブリンCκ領域である、項目41または43に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目46)
上記Cκ領域は、N29、N30、Q52、V55、T56、T56、S68、またはT70で置換された野生型ヒトCκ領域の1つ以上のアミノ酸を有する変化ヒト免疫グロブリンCκ領域である、項目41または43に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目47)
上記1つ以上のアミノ酸置換は、Ala(A)、Arg(R)、Trp(W)、Tyr(Y)、Glu(E)、Gln(Q)、Lys(K)、Asp(D)、Met(M)、Ser(S)、およびPhe(F)から選択される、項目46に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目48)
上記CH1領域は、68位でのVal(V)がLys(K)、Arg(R)またはHis(H)により置換されたアミノ酸置換を含む変化ヒト免疫グロブリンCH1領域であり、上記Ck領域は、29位でのLeu(L)がAsp(D)またはGlu(E)により置換されたアミノ酸置換を含む変化ヒト免疫グロブリンCk領域である、項目41または43に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目49)
上記CH1領域は、68位でのVal(V)がAsp(D)またはGlu(E)に変更されるアミノ酸置換を含む変化ヒト免疫グロブリンCH1領域であり、上記Ck領域は29位でのLeu(L)がLys(K)、Arg(R)またはHis(H)に変更されるアミノ酸置換を含む変化ヒト免疫グロブリンCk領域である、項目41または43に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目50)
上記Cλ領域は野生型ヒト免疫グロブリンCλ領域である、項目42または44に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目51)
上記第1のCH1領域または存在する場合、第2のCH1領域は、野生型ヒト免疫グロブリンCH1領域である、項目1〜50のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目52)
上記第1のCH1領域または存在する場合、第2のCH1領域は、野生型ヒトIgG1
CH1領域である、項目1〜50のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目53)
上記第1のCH1領域または存在する場合、第2のCH1領域は、野生型ヒト免疫グロブリンCL領域とジスルフィド結合を形成するのに関与する野生型ヒト免疫グロブリンCH1領域のシステインが欠失または置換されている変化ヒト免疫グロブリンCH1領域である、項目1〜50のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目54)
上記第1のCH1領域または存在する場合、第2のCH1領域は、野生型ヒト免疫グロブリンCL領域とジスルフィド結合を形成するのに関与する野生型ヒト免疫グロブリンCH1領域のシステインが欠失または置換されている変化ヒトIgG1 CH1領域である、項目1〜50のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目55)
上記Cκ領域は野生型ヒト免疫グロブリンCH1領域とジスルフィド結合を形成するのに関与する野生型ヒトCκ領域のシステイン残基が欠失または置換されている変化ヒト免疫グロブリンCκ領域である、項目41または43に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目56)
上記Cλ領域は、野生型ヒト免疫グロブリンCH1領域とジスルフィド結合を形成するのに関与する野生型ヒトCλ領域のシステイン残基が欠失または置換されている変化ヒト免疫グロブリンCλ領域である、項目42または44に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目57)
上記第1のCH1領域および存在する場合、第2のCH1領域は配列番号114、844または845を含むポリペプチドである、項目53に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目58)
上記Ck領域は 配列番号141〜178、202、および838〜843を含むポリペプチドのいずれか一つから選択される、項目46または55に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目59)
上記Cλ領域は配列番号140を含むポリペプチドである、項目50または56に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目60)
上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−I)および上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−II)はそれぞれ、免疫グロブリンCH2ドメインを含む、項目1〜59のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目61)
上記免疫グロブリンCH2ドメインはIgG1 CH2ドメインである、項目60に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目62)
上記免疫グロブリンCH2ドメインはIgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、またはIgD CH2ドメインである、項目60に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目63)
上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−I)および上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−II)はそれぞれ、免疫グロブリンCH3ドメインを含む、項目1〜59のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目64)
上記免疫グロブリンCH3ドメインはIgG1 CH3ドメインである、項目63に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目65)
上記免疫グロブリンCH3ドメインはIgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgD、IgEまたはIgM CH3ドメインである、項目63に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目66)
上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−I)および上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−II)はそれぞれ、免疫グロブリンCH2ドメインおよび免疫グロブリンCH3ドメインを含む、項目1〜65のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目67)
(i)上記免疫グロブリンCH3ドメインは、1つの1本鎖ポリペプチド中の上記免疫グロブリンCH3ドメインへのカルボキシル末端に近接するCH1ドメインに配列番号846、847、848、または849を含むペプチドを介して結合され、
(ii)上記免疫グロブリンCH3ドメインは、他の1本鎖ポリペプチド中の上記免疫グロブリンCH3ドメインへのカルボキシル末端に近接するCkドメインに、配列番号846、850、951、または852を含むペプチドを介して結合される、項目66に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目68)
上記免疫グロブリンCH2およびCH3ドメインは、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、またはIgD CH2およびCH3ドメインである、項目66に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目69)
上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−I)および上記第2の鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−II)はIgMまたはIgE CH3およびCH4ドメインを含む、項目1〜59のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目70)
上記CH2ドメインは297位でのアミノ酸置換および234〜238位での少なくとも1つの追加の置換または欠失を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH2ドメインである、項目60〜62および66〜68のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目71)
上記CH2ドメインは、234〜238位での1つ以上のアミノ酸突然変異および253、310、318、320、322、または331位での少なくとも1つの置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH2ドメインである、項目60〜62および66〜68のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目72)
上記CH2ドメインは297位のアスパラギンでのアミノ酸置換、234〜238位での1つ以上の置換または欠失、および253、310、318、320、322、または331位での少なくとも1つの置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH2ドメインである、項目60〜62および66〜68のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目73)
上記CH2ドメインは、L234、L235、G237、E318、K320およびK322位でのアミノ酸置換を含む変化ヒトIgG1 CH2ドメインである、項目60〜62および66〜68のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目74)
(a)上記第1の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、T366Wを含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH3ドメインであり、上記第2の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、Y407A置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4 CH3ドメインであり、
(b)上記第1の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、T366Y置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH3ドメインであり、上記第2の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、Y407T置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4 CH3ドメインであり、
(c)上記第1の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、T366W置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH3ドメインであり、上記第2の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、T366S、L368AおよびY407V置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4 CH3ドメインであり、
(d)上記第1の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、Y407A置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH3ドメインであり、上記第2の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、T366W置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3 またはIgG4 CH3ドメインであり、
(e)上記第1の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、Y407T置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH3ドメインであり、上記第2の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、T366Y置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4 CH3ドメインであり、あるいは
(f)上記第1の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、T366S、L368AおよびY407W置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH3ドメインであり、上記第2の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、T366W置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4 CH3ドメインである、項目63〜67のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目75)
上記第1および第2の1本鎖ポリペプチドの両方のヒンジは免疫グロブリンヒンジ領域である、項目1〜74のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目76)
上記免疫グロブリンヒンジはIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgD、またはIgEヒンジである、項目75に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目77)
上記免疫グロブリンヒンジは野生型免疫グロブリンヒンジである、項目75に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目78)
上記免疫グロブリンヒンジは、配列番号232、234、240、664〜673、675および676から選択される変化免疫グロブリンヒンジである、項目75に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目79)
上記ヒンジ領域は、
(a)上記Fc領域部分へのアミノ末端にあり、
(b)上記結合ドメインと上記免疫グロブリンヘテロ二量化ドメインの間に配置され、
(c)上記免疫グロブリンヘテロ二量化ドメインと上記Fc領域部分との間に配置され、または
(d)上記第1または第2の1本鎖ポリペプチドのアミノ末端にある、項目75〜78のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目80)
上記第1および第2の1本鎖ポリペプチドヒンジの少なくとも1つはC型レクチンヒンジ領域である、項目1〜74のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目81)
上記C型レクチンヒンジ領域は、NKg2AもしくはNKg2Dペプチド、またはそれらの誘導体である、項目80に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目82)
上記ヒンジ領域は上記Fc領域部分と結合ドメインの間、または上記第1もしくは第2の1本鎖ポリペプチドのカルボキシル末端に配置される、項目80または81に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目83)
上記第1および第2の1本鎖ポリペプチドのヒンジは同一である、項目1〜82のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目84)
上記第1および第2の1本鎖ポリペプチドのヒンジは異なる、項目1〜82のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目85)
上記第1の1本鎖ポリペプチドはTCR複合体またはその構成要素に特異的に結合する結合ドメインを含み、上記第2の1本鎖ポリペプチドはCD19、CD79b、HLA−DRまたはCD20に特異的に結合する結合ドメインを含む、項目1〜14および20〜84のいずれか一項に記載のヘテロダイマー。
(項目86)
上記第1の1本鎖ポリペプチドはCD28に特異的に結合する結合ドメインを含み、上記第2の1本鎖ポリペプチドは、(a)CD79b、ハイパーIL−6、またはCD86に特異的に結合する、あるいは(b)PDL外部ドメインまたはモノIL−10を含む結合ドメインを含む、項目1〜14および20〜84のいずれか一項に記載のヘテロダイマー。
(項目87)
上記第1の1本鎖ポリペプチドは、c−Metに特異的に結合する結合ドメインを含み、上記第2の1本鎖ポリペプチドは、RONに特異的に結合する結合ドメインを含む、項目1〜14および20〜84のいずれか一項に記載のヘテロダイマー。
(項目88)
上記第1および第2の1本鎖ポリペプチドは、配列番号2および4、配列番号6および8、配列番号10および12、配列番号14および16、配列番号18および20、配列番号20および22、配列番号20および24、配列番号30および32、配列番号29および31、配列番号29および32、配列番号30および72、配列番号53および72、配列番号54および72、配列番号55および72、配列番号70および72、配列番号71および72、配列番号63および56、配列番号64および57、配列番号65および60、配列番号66および58、配列番号67および59、配列番号68および61、配列番号69および62、配列番号54および811、配列番号54および812、配列番号54および813、配列番号814および818、配列番号815および818、配列番号816および818、配列番号817および818、配列番号814および820、配列番号814および821、配列番号54および819、配列番号814および826、配列番号814および822、配列番号814および823、配列番号814および824、配列番号859および862、配列番号860および863、配列番号861および864、配列番号874および825、配列番号875および879、配列番号876および880、配列番号877および881、または配列番号878および882を含む、項目1に記載のヘテロダイマー。
(項目89)
項目1〜88のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーおよび薬学的に許容される賦形剤を含む組成物。
(項目90)
上記第1の1本鎖ポリペプチドをコードする第1のポリヌクレオチドおよび上記第2の1本鎖ポリペプチドをコードする第2のポリヌクレオチドを含む、項目1〜88のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーを発現することができる発現ベクター。
(項目91)
項目90に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
(項目92)
それぞれ、項目1〜88のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーの上記第1および第2の1本鎖ポリペプチドを発現することができる第1および第2の発現ベクターを含む宿主細胞。
(項目93)
(a)項目91または92の宿主細胞を第1および第2の1本鎖ポリペプチドを発現するのに好適な条件下で培養すること、および
(b)任意で、上記第1および第2の1本鎖ポリペプチドから形成されたヘテロダイマーを上記培養物から単離または精製すること
を含む、ポリペプチドヘテロダイマーを製造するための方法。
(項目94)
必要のある患者に有効量の、項目1〜88のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーを投与することを含み、上記ポリペプチドヘテロダイマーは、TCRα、TCRβ、CD3γ、CD3δ、CD3εまたはその組み合わせに特異的に結合する結合ドメイン、および異なる標的に特異的に結合する第2の結合ドメインを含む、T細胞活性化を誘導するための方法。
(項目95)
必要のある患者に有効量の、項目1〜88のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーを投与することを含み、上記ポリペプチドヘテロダイマーは、TCRα、TCRβ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、c−Met、またはRonに特異的に結合する結合ドメインを含む、悪性腫瘍の増殖、転移、または転移増殖を阻止するための方法。
(項目96)
必要のある患者に有効量の、項目1〜88のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーを投与することを含み、上記ポリペプチドヘテロダイマーは、TCRα、TCRβ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、またはCD28に特異的に結合する結合ドメインを含む、自己免疫または炎症状態を処置するための方法。
(項目97)
必要のある患者に有効量の、項目1〜88のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーを投与することを含み、上記ポリペプチドヘテロダイマーは、TCRα、TCRβ、CD3γ、CD3δ、またはCD3εに特異的に結合する結合ドメイン、およびCD19、CD20、CD79bまたはHLA−DRに特異的に結合する第2の結合ドメインを含む、B細胞関連障害または疾患を処置するための方法。
(項目98)
必要のある患者に化学療法薬または電離放射線を投与することをさらに含む項目95に記載の方法。
(項目99)
必要のある患者に第2の活性剤を投与することをさらに含む項目94〜97のいずれか一項に記載の方法。
(項目100)
上記第2の活性剤は、項目1〜88のいずれか一項に記載の第2のポリペプチドヘテロダイマーである、項目99に記載の方法。
(項目101)
上記第2の活性剤はモノクローナル抗体または免疫グロブリン由来融合タンパク質である、項目99に記載の方法。
ポリペプチドヘテロダイマー
1つの態様では、本開示は2つの異なる1本鎖ポリペプチドの結合により形成されるポリペプチドヘテロダイマーを提供する。第1の1本鎖ポリペプチド(SCP−I)は、1〜4つの標的に特異的に結合する1〜4つの結合ドメイン、ヒンジ(H−I)、免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−I)、およびFc領域部分(FRP−I)を含み、本質的に構成され、または構成され、一方、第2の1本鎖ポリペプチド(SCP−II)は、0〜4つの標的に特異的に結合する0〜4つの結合ドメイン、ヒンジ(H−II)、免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−II)、およびFc領域部分(FRP−II)を含み、本質的に構成され、または構成され、ただし、ポリペプチドヘテロダイマーは1つ以上の標的、例えば、少なくとも2つの異なる標的に特異的に結合する少なくとも2つの結合ドメインを含むことを条件とする。H−IおよびH−IIは同じ配列を有してもよいが、異なってもよい。HD−Iは免疫グロブリンCH1領域を含んでもよく、HD−IIは免疫グロブリンCL領域を含んでもよい。また、HD−Iは免疫グロブリンCL領域を含んでもよく、HD−IIは免疫グロブリンCH1領域を含んでもよい。FRP−IおよびFRP−IIは、同じ配列を有してもよいが、異なってもよい。本開示のポリペプチドヘテロダイマーの個々の構成要素は、本明細書で詳細に記載される。
結合ドメイン
上記で示されるように、本開示のポリペプチドヘテロダイマーは、2つの1本鎖ポリペプチドを含み:1つの1本鎖ポリペプチドは1〜4つの標的に特異的に結合する1〜4つの結合ドメインを含み、およびポリペプチドヘテロダイマーの他の1本鎖ポリペプチドは0〜4つの標的に結合する0〜4つの結合ドメインを含む。ポリペプチドヘテロダイマーの結合ドメインの総数は、約2〜8の範囲であり、結合ドメインが結合する異なる標的の総数は約1〜8、例えば、2〜8、2〜4、2〜3または2つの標的の範囲である。
ヘテロ二量化ドメイン
上記で示されるように、本開示のポリペプチドヘテロダイマーは、各ポリペプチド鎖中に免疫グロブリンヘテロ二量化ドメインを含む。ポリペプチドヘテロダイマーの2つの1本鎖ポリペプチド中の免疫グロブリンヘテロ二量化ドメインは互いに異なり、よって、両方の鎖のヘテロ二量化を促進し、いずれかの鎖のホモ二量体化を最小に抑えるために異なって修飾され得る。実施例で示されるように、本明細書で提供される免疫グロブリンヘテロ二量化ドメインは、異なるポリペプチド間での効率的なヘテロ二量化を可能にし、得られたポリペプチドヘテロダイマーの精製を容易にする。
Fc領域部分
本明細書で示されるように、本開示のポリペプチドヘテロダイマーは、各ポリペプチド鎖中にFc領域定常ドメイン部分(Fc領域部分とも呼ばれる)を含む。Fc領域部分を含むと、被験体への投与後の循環からのヘテロダイマーのクリアランスが遅くなる。突然変異または他の変化により、Fc領域部分はさらに、ヘテロダイマーポリペプチドエフェクター機能(例えば、ADCC、ADCP、CDC、補体結合およびFc受容体への結合)の比較的容易な調節を可能にし、これらは、当技術分野で知られているおよび本明細書で記載されるように、処置される疾患によって増加または減少させることができる。ある実施形態では、本開示のポリペプチドヘテロダイマーのFc領域部分は、これらのエフェクター機能の1つ以上を媒介することができる。
ヒンジ
本開示によるポリペプチドヘテロダイマーの1本鎖ポリペプチドに含まれるヒンジ領域は、(a)Fc領域部分へのアミノ末端に近接して(例えば、アイソタイプによって、Fc領域部分がCH2CH3であるCH2ドメインへのアミノ末端、またはFc領域部分がCH3CH4であるCH3ドメインへのアミノ末端)、(b)結合ドメイン(例えば、scFv)と免疫グロブリンヘテロ二量化ドメインの間に挿入され、それらを結合するように、(c)免疫グロブリンヘテロ二量化ドメインとFc領域部分(例えば、この場合、その1つまたは複数のアイソタイプによって、Fc領域部分はCH2CH3またはCH3CH4である)の間に挿入され、それらを結合するように、(d)Fc領域部分と結合ドメインの間に挿入され、それらを結合するように、(e)1本鎖ポリペプチドのアミノ末端に、または(f)1本鎖ポリペプチドのカルボキシル末端に、配置され得る。本明細書で記載されるヒンジ領域を含む1本鎖ポリペプチドは、異なる1本鎖融合ポリペプチドと結合して、本明細書で提供されるポリペプチドヘテロダイマーを形成することができ、形成されたポリペプチドヘテロダイマーは、その標的特異性またはその特異的標的結合親和性を保持する結合ドメインを含む。
他の構成要素または修飾
ある実施形態では、別の1本鎖ポリペプチドとヘテロダイマーを形成する1本鎖ポリペプチドは、1つ以上の追加のドメインまたは領域を含み得る。そのような追加の領域は発現された1本鎖ポリペプチドの分泌のためのアミノ末端にあるリーダー配列(「シグナルペプチド」とも呼ばれる)であり得る。この開示の例示的なリーダーペプチドとしては、天然リーダー配列または他のもの、例えば配列番号110および111で示されるものが挙げられる。
構造配列および例示的なヘテロダイマー
本発明によるポリペプチドヘテロダイマーを形成させるために、2つの1本鎖ポリペプチドは、第1の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメインが適正に整列され、第2の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメインと相互作用するように設計される。ある実施形態では、ヘテロダイマーは、2つの鎖のヘテロ二量化を促進または増強するために、第2の免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン対を含み得る。ある実施形態では、2つの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン間の相互作用に加えて、第1の鎖中のFc領域部分(例えば、CH3ドメイン)は、第2の鎖中のFc領域と相互作用することができ、ヘテロ二量化(例えば、2つの野生型CH3ドメイン間または「ノブイントゥホール」突然変異を有するCH3ドメイン対間の相互作用を介する)が増強される。さらに、ある実施形態では、第1の鎖中のヒンジ(例えば、配列番号664で示される2つのシステイン残基を有する変化ヒトIgG1ヒンジ)は、第2の鎖中のヒンジ(例えば、配列番号664で示される同じ変化ヒトIgG1ヒンジ)と相互作用し、例えば、ジスルフィド結合を形成することができ、これはさらに、第1および第2の1本鎖ポリペプチド間の相互作用を強化することができ、本開示のポリペプチドヘテロダイマーが形成される。さらに、ある実施形態では、第1および第2の鎖は、第2のヒンジ対(例えば、2つの鎖のカルボキシル末端)を含むことができ、2つの鎖間の相互作用がさらに増強される。
ヘテロダイマーを製造するための核酸、ベクター、宿主細胞、および方法
関連する態様では、本開示はまた、本明細書で提供される1本鎖ポリペプチドをコードする単離された核酸(「ポリヌクレオチド」と同じ意味で使用される)分子を提供する。例示的な核酸分子(シグナルペプチド配列をコードするヌクレオチド配列あり、またはなしのいずれか)は、配列番号1、3、5、7、9、11、13、15,17、19、21、23、25〜28、33〜52および792〜808で示される。
ヘテロダイマーを使用するための組成物および方法
ポリペプチドヘテロダイマーに加えて、本開示はまた、ポリペプチドヘテロダイマーを含む医薬組成物および単位用量剤形、ならびに、ポリペプチドヘテロダイマー、医薬組成物および単位用量剤形を使用するための方法を提供する。
実施例
実施例1
2対のヘテロ二量化ドメインを有する二価ポリペプチドヘテロダイマー
1本鎖ポリペプチドX0130(2E12 CH1 CH2 CH3 Ck)およびX0168(Ck CH2 CH3 CH1 H68 2E12)を同時発現させることにより、ポリペプチドヘテロダイマーX0172を作製した。1本鎖ポリペプチドX0130は、そのアミノからカルボキシル末端へ下記を含む:2E12(抗CD28)scFv、ヒトIgG1 CH1、ヒトIgG1 SCC−Pヒンジ、ヒトIgG1 CH2、ヒトIgG1 CH3、および変化ヒトCk(最初のArgまたは最後のCysを有さない)。X130の核酸およびアミノ酸配列はそれぞれ、配列番号1および2で示される。1本鎖ポリペプチドX0168は、そのアミノからカルボキシル末端へ下記を含む:変化ヒトCk(最初のArgまたは最後のCysを有さない)、ヒトIgG1 SCC−Pヒンジ、ヒトIgG1 CH2、ヒトIgG1 CH3、ヒトIgG1 CH1、H68リンカー、および2E12(抗CD28)scFv。X0168の核酸およびアミノ酸配列はそれぞれ、配列番号3および4で示される。H68リンカーのアミノ酸配列は配列番号78で示される。
発現
トランスフェクションの前日、HEK293細胞を、Freestyle293発現培地(Gibco)中0.5x106細胞/mlの細胞濃度で懸濁させた。大量トランスフェクションのためには、250mlの細胞を使用したが、少量トランスフェクションのためには、60mlの細胞を使用した。トランスフェクション日に、320μlの293fectin試薬(Invitrogen)を、8mlの培地と混合した。同時に、2つの鎖のそれぞれに対する250μgのDNAもまた、8mlの培地と混合し、5分間インキュベートした。15分のインキュベーション後、DNA−293fectin混合物を250mlの293細胞に添加し、37℃の振盪機に戻し、120RPMの速度で振盪させた。60mlの細胞を用いるより少量のトランスフェクションでは、4分の1のDNA、293fectinおよび培地を使用した。
精製
プロテインAアフィニティクロマトグラフィーを使用して、タンパク質を精製した。2mLの充填プロテインAアガロース(Repligen)をBioradカラム(Econo−カラムクロマトグラフィーカラム、サイズ2.5x10cm)に添加し、PBS(10xカラム体積)で十分に洗浄し、上清をロードし、PBSで再び洗浄し、3カラム体積のPierce IgG溶出緩衝剤で溶出させた。タンパク質をその後、PBSに対し十分に透析させた。その後、タンパク質を、Amicon遠心フィルタ装置を用いて濃縮し約0.5mLの最終体積とした。
SDS−PAGE分析
精製されたタンパク質を、10%SDS−PAGEゲル上で、InvitrogenのX−cell Surelockゲルボックスを用いて分析した。
最適以下濃度のPMAとの相乗作用
社内ドナー由来の末梢血単核細胞(PBMC)を、ヘパリン処置された全血からリンパ球分離用培地(Lymphocyte Separation Media)(MP Biomedicals、Aurora、OH)上での遠心分離により単離し、2回、RPMI培地(Gibco−Invitrogen、Carlsbad、CA)で洗浄した。CD4+ T細胞をその後、PBMCから、MACS CD4+ T細胞単離キット(Miltenyi Biotec、Auburn、CA)によるネガティブ選択を用いて濃縮した。濃縮(>95%)CD4+ T細胞をその後、1x106細胞/mlの濃度で完全RPMI/10%FCS中に再懸濁させた。試験試薬を、完全RPMI/10%FCS中40μg/ml(10μg/mlの最終濃度が得られる)で調製し、50μl/ウェルで平底96ウェルプレート(BD Falcon、San Jose、CA)に添加した。完全RPMI/10%FCS中のPMA(ホルボール12ミリステート13アセテート;A.G.Scientific、Inc.、San Diego、CA)を、50μl/ウェル中4ng/ml(1ng/mlの最終濃度)で添加した。その後、完全RPMI/10%FCS中のT細胞を、50μl体積中5x104細胞/ウェルの濃度で添加し、最終的に適切な量の完全RPMI/10%FCSを各ウェル(典型的には50μl)に添加し、最終体積を200μl/ウェルとした。細胞を試験試料+/−PMAで処理し、72時間37℃で5%CO2中インキュベートした。1:50希釈の完全RPMI/10%FCS(50μl/ウェル)中の1μlのトリチウム標識したチミジン(Amersham Biosciences、Pisctaway、NJ)をウェルに培養の最後の6時間の間添加した。プレートをUnifilter−96、GF/Cマイクロプレート(Perkin Elmer、Boston、MA)上にPackard Filtermate Harvester(Perkin Elmer、Boston、MA)を用いて収穫した。数はcpmで表し、複製試料の平均である。
実施例2
単一ヘテロ二量化ドメイン対を用いる二価、三価、四価ポリペプチドヘテロダイマー
1本鎖ポリペプチドX0244(Ck(YAE) CH2(N297A)CH3 H68 2E12)およびX0245(2E12 CH1 CH2(N297A) CH3)を同時発現させることにより、二価ポリペプチドヘテロダイマーX0251を作製した。1本鎖ポリペプチドX0244は、そのアミノからカルボキシル末端へ下記を含む:ヒトCk(YAE)(すなわち、最初のArgまたは最後のCysを有さないがN30Y、V55A、およびT70E置換を有するヒトCk)、ヒトIgG1 SCC−Pヒンジ、ヒトIgG1 CH2(N297A)(すなわち、N297A置換を有するヒトIgG1 CH2)、ヒトIgG1 CH3、H68リンカー、および2E12(抗CD28)scFv。X0244のヌクレオチドおよびアミノ酸配列はそれぞれ、配列番号9および10で示される。1本鎖ポリペプチドX0245は、そのアミノからカルボキシル末端へ下記を含む:2E12(抗CD28)scFv、ヒトIgG1 CH1、ヒトIgG1 SCC−Pヒンジ、ヒトIgG1 CH2(N297A)、およびヒトIgG1 CH3。X0245のヌクレオチドおよびアミノ酸配列はそれぞれ、配列番号11および12で示される。
実施例3
抗RONおよび抗c−Met結合ドメインを有するポリペプチドヘテロダイマー
抗RON結合ドメインを有する二価ポリペプチドヘテロダイマー(ORN151)ならびに抗RONおよび抗cMet結合ドメインを含む2つの二特異性ポリペプチドヘテロダイマー(ORN152およびORN153)を作製した。
実施例4
抗CD3結合ドメインを有するポリペプチドヘテロダイマー
抗CD3結合ドメインを有するいくつかの二特異性ポリペプチドヘテロダイマーを作製した:ポリペプチドヘテロダイマーS0268、S0269、およびTSC020〜TSC030。ポリペプチドヘテロダイマーS0268は、1本鎖ポリペプチドORN145(4C04 CH2 CH3 CH1)およびTSC019(G19−4 CH2 CH3 Ck(YAE))を含む。1本鎖ポリペプチドTSC019は、そのアミノからカルボキシル末端へ下記を含む:G19−4(抗CD3)scFv、ヒトIgG1 SCC−Pヒンジ、ヒトCH2、ヒトCH3、およびヒトCk(YAE)。TSC019のヌクレオチドおよびアミノ酸配列はそれぞれ、配列番号52および72で示される。
実施例5
二特異性ポリペプチドヘテロダイマーの細胞結合
腫瘍細胞抗原およびT細胞を標的とするのに二特異性ポリペプチドヘテロダイマー分子の有効性を比較するために、抗RON(4C04結合ドメイン)x抗CD3(G19−4結合ドメイン)ポリペプチドヘテロダイマー、S0268(実施例4で記載)、および同じ結合ドメインを含む異なる二特異性足場(SCORPION(商標)タンパク質)、S0266の細胞上結合特性を比較した。さらに、異なるB細胞抗原(TSC020ではCD19およびTSC021ではCD20)ならびにT細胞抗原(CD3)を標的とする2つの二特異性ポリペプチドヘテロダイマー、TSC020およびTSC021(実施例4で記載)の細胞上結合特性を比較した。SCORPIONタンパク質S0266のヌクレオチドおよびアミノ酸配列はそれぞれ、配列番号73および74で示される。二特異性ポリペプチドヘテロダイマーS0268、TSC020、およびTSC021を構成する1本鎖ポリペプチドのヌクレオチドおよびアミノ酸配列はそれぞれ、配列番号26および52(ヌクレオチド)、30および72(アミノ酸);34および52(ヌクレオチド)、54および72(アミノ酸);ならびに35および52(ヌクレオチド)、55および72(アミノ酸)で示される(実施例4も参照されたい)。ヒト293細胞における一過性トランスフェクションによりS0266では6.9μgタンパク質/mLの培養物;S0268では2.3μg/mLの培養物;TSC020では3.0μg/mLの培養物;およびTSC021では3.2μg/mLの培養物が生成された。
実施例6
単一のヘテロ二量化ドメイン対を用いた追加の二価&三価ポリペプチドヘテロダイマー
追加の多特異的ヘテロダイマーを作製した:TSC046、TSC047、TSC048、TSC054、TSC055、TSC056、TSC057、TSC078、TSC079、TSC080、TSC099、TSC100、TSC101、およびTSC102。
実施例7
ポリペプチドヘテロダイマーによる標的依存性T細胞増殖
標的依存性T細胞活性化および増殖の誘導での異なる二特異性ポリペプチドヘテロダイマー分子の有効性を比較するために、共通の抗CD19結合ドメイン(HD37)および3つの異なる抗CD3結合ドメイン(TSC054ではG19−4、TSC078ではOKT3、TSC079ではHuM291)を有する3つの異なる二特異性分子(実施例6で記載されるTSC054、TSC078、およびTSC079)を比較した。陽性対照として、bsc19x3として知られている二特異性T細胞結合分子(BiTE)を調製した(米国特許第7,635,472号を参照されたい)。bsc19x3に対するヌクレオチドおよびアミノ酸配列はそれぞれ、配列番号809および827で示される。ヒト293細胞における一過性トランスフェクションにより、TSC054では2.33μg/mLタンパク質、TSC078では0.67μg/mLタンパク質、およびTSC079では3.5μg/mLが生成した。
実施例8
ポリペプチドヘテロダイマーによる再指向T細胞細胞毒性
標的依存性T細胞細胞毒性の誘導での異なる二特異性ポリペプチドヘテロダイマー分子の有効性を比較するために、4つの異なる二特異性分子をクロム(51Cr)放出アッセイにおいて比較した。共通の抗CD19結合ドメイン(HD37)および3つの異なる抗CD3結合ドメイン(TSC054ではG19−4、TSC078ではOKT3、TSC079ではHuM291)を有する3つの異なる二特異性分子(TSC054、TSC078、TSC079、実施例6で記載)を、抗RON結合ドメイン(4C04)および抗CD3結合ドメイン(G19−4)を有する第4の二特異性分子(S0268、実施例4で記載)と共に試験した。ヒト293細胞における一過性トランスフェクションにより、TSC054では約2.33μg/mLタンパク質、TSC078では約0.67μg/mLタンパク質、TSC079では約3.5μg/mLタンパク質が生成した。
実施例9
変化ヒンジ配列を有するポリペプチドヘテロダイマーによる標的依存性T細胞増殖の調節
標的依存性T細胞活性化および増殖の誘導での変化ヒンジ配列を有する異なる二特異性ポリペプチドヘテロダイマー分子の有効性を比較するために、6つの異なる二特異性ヘテロダイマー(共通の抗CD19結合ドメイン(HD37)、共通の抗CD3結合ドメイン(Cris7)および5つの異なるヒンジコンストラクト(TSC100およびTSC127ではIgG1 SCC−Pヒンジ、TSC165ではヒトIgG1コアヒンジに結合された最初のVal残基がないIgA2ヒンジ、TSC166ではヒトIgG1コアヒンジに結合されたIgG1 SSS−Pヒンジ、TSC167ではIgG1コアヒンジに結合された変異IgG3ヒンジの一部、TSC168ではIgG1コアヒンジに結合された最初のValがないIgM CH2ドメイン)を有するTSC100、TSC127、TSC165、TSC166、TSC167およびTSC168)を比較した。
実施例10
変化ヒンジ配列を有するポリペプチドヘテロダイマーによる再指向されたT細胞細胞毒性の調節
標的依存性T細胞細胞毒性の誘導に関する二特異性ポリペプチドヘテロダイマー分子におけるヒンジ組成を変化させる有効性を比較するために、5つの異なる二特異性分子をクロム(51Cr)放出アッセイにおいて比較した。共通の抗CD19結合ドメイン(HD37)、共通の抗CD3結合ドメイン(Cris7)および5つの異なるヒンジコンストラクト(TSC100およびTSC127ではIgG1 SCC−Pヒンジ、TSC165ではヒトIgG1コアヒンジに結合された最初のValがないIgA2ヒンジ、TSC166ではヒトIgG1コアヒンジに結合されたIgG1 SSS−Pヒンジ、TSC167ではヒトIgG1コアヒンジに結合された変異IgG3ヒンジの一部、TSC168ではIgG1コアヒンジに結合された最初のValがないIgM CH2ドメイン)を有する5つの異なる二特異性分子(TSC100、TSC165、TSC166、TSC167およびTSC168、実施例9に記載)を比較した。
実施例11
CH3−CH1およびCH3−Ckリンカー変化を有する二特異性ヘテロダイマー
下記CH3−CH1およびCH3−Ckリンカー変化を有する二特異性ヘテロダイマーを作製した:
二特異性ヘテロダイマーTSC151は1本鎖ポリペプチドTSC145およびTSC148を含む。1本鎖ポリペプチドTSC145は、そのアミノからカルボキシル末端へ下記を含む:ヒト化Cris7(抗CD3)scFv、ヒトIgG1 SCC−Pヒンジ、ヒトCH2(ADCC/CDC欠損)、ヒトCH3、およびヒトIgG1 CH1。ヒトCH3およびヒトIgG1 CH1は、配列GGGSS(配列番号847)を有するリンカーにより結合される。TSC145のヌクレオチドおよびアミノ酸配列はそれぞれ、配列番号853および859で示される。1本鎖ポリペプチドTSC148は、そのアミノからカルボキシル末端へ下記を含む:HD37(抗CD19)scFv、ヒトIgG1 SCC−Pヒンジ、ヒトCH2(ADCC/CDC欠損)、ヒトCH3、およびヒトCk(YAE)。ヒトCH3およびヒトCk(YAE)は、配列GGGSR(配列番号850)(Rはまた、ヒトCk(YAE)の最初のアルギニンとして考えられ得る)を有するリンカーにより結合される。TSC148のヌクレオチドおよびアミノ酸配列はそれぞれ、配列番号856および862で示される。
Claims (99)
- (a)1〜4つの標的に特異的に結合する1〜4つの結合ドメイン、ヒンジ(H−I)、免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−I)、およびFc領域部分(FRP−I)を含む第1の1本鎖ポリペプチド(SCP−I);ならびに
(b)0〜4つの標的に特異的に結合する0〜4つの結合ドメイン、ヒンジ(H−II)、免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−II)、およびFc領域部分(FRP−II)を含む第2の1本鎖ポリペプチド(SCP−II)
を含むポリペプチドヘテロダイマーであって、
(i)前記第1の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−I)および前記第2の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−II)は優先的に互いと結合し、前記第1の1本鎖ポリペプチド(SCP−I)および前記第2の1本鎖ポリペプチド(SCP−II)からなるポリペプチドヘテロダイマーを形成し、
(1)前記第1の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−I)は第1の免疫グロブリンCH1領域を含み、前記第2の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−II)は、第1の免疫グロブリンCL領域を含み、あるいは
(2)前記第1の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−I)は第1の免疫グロブリンCL領域を含み、前記第2の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−II)は第1の免疫グロブリンCH1領域を含み;ならびに、
(ii)前記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FCP−I)および前記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FCP−II)はそれぞれ、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgD、またはそれらの任意の組み合わせの免疫グロブリンCH2およびCH3ドメイン;IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgD、IgE、IgM、またはそれらの任意の組み合わせの免疫グロブリンCH3ドメイン;あるいはIgE、IgM、またはそれらの任意の組み合わせの免疫グロブリンCH3およびCH4ドメインを含み、
前記ポリペプチドヘテロダイマーは、少なくとも2つの異なる標的に特異的に結合する少なくとも2つの結合ドメインを含み、
前記第1の免疫グロブリンCL領域は、N29、N30、Q52、V55、T56、S68、またはT70で置換された野生型ヒトCκ領域の1つ以上のアミノ酸を有する変化ヒト免疫グロブリンCκ領域である、ポリペプチドヘテロダイマー。 - 前記結合ドメインは1本鎖Fv(scFv)ポリペプチドである、請求項1に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記ポリペプチドヘテロダイマーは、2つの結合ドメイン(BD1およびBD2)を含む、請求項1に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記2つの結合ドメイン(BD1およびBD2)はどちらも第1の1本鎖ポリペプチド(SCP−I)上にあり、前記HD−IおよびFRP−IはBD1とBD2の間に配置される、請求項3に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1の結合ドメイン(BD1)は、前記第1の1本鎖ポリペプチド(SCP−I)上にあり、前記第2の結合ドメイン(BD2)は前記第2の1本鎖ポリペプチド(SCP−II)上にある、請求項3に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1の結合ドメイン(BD1)は前記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−I)へのアミノ末端であり、前記第2の結合ドメイン(BD2)は前記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−II)へのアミノ末端である、請求項5に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1の結合ドメイン(BD1)は前記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−I)へのアミノ末端であり、前記第2の結合ドメイン(BD2)は前記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−II)へのカルボキシル末端である、請求項5に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1の結合ドメイン(BD1)は前記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−I)へのカルボキシル末端であり、前記第2の結合ドメイン(BD2)は前記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−II)へのカルボキシル末端である、請求項5に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記ポリペプチドヘテロダイマーは、3つの結合ドメイン(BD1、BD2およびBD3)を含む、請求項1に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記HD−IおよびFRP−IはBD1とBD2の間に配置され、前記第3の結合ドメイン(BD3)は前記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−II)へのアミノ末端である、請求項9に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記HD−IおよびFRP−IはBD1とBD2の間に配置され、前記第3の結合ドメイン(BD3)は前記第2の1本鎖ポリペプチド(FRP−II)のFc領域部分へのカルボキシル末端である、請求項9に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記ポリペプチドヘテロダイマーは4つの結合ドメイン(BD1、BD2、BD3、およびBD4)含む、請求項1に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記HD−IおよびFRP−IはBD1とBD2の間に配置され、前記HD−IIおよびFRP−IIは、BD3とBD4の間に配置される、請求項12に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記ポリペプチドヘテロダイマーは5〜8つの結合ドメインを含む、請求項1に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記結合ドメインの少なくとも1つは、CRα、TCRβ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD28、CD79b、ハイパーIL−6、モノIL−10、CD86、CD20、PSMA、CD19、HLA−DR、Ron、c−Met、CEACAM−6、LIGHT、GITRL、CD40、PDL1、PDL2、HVEM、LTBR、EGFR、EGFRvIII、ErbB2、ErbB3、ErbB4、IGF1R、EphA2、PDGFR、VEGFR1〜4、アンジオポエチン2、CD64、CD32A、CD16、CD71、TNFR1、TNFR2、TWEAKR、TACI、BAFF−R、BCMA、FAS、CD32B、CD21、CD22、CD30、CD33、CD37、CD38,CD70、TNFα、IL−6、ハイパーIL−6、IL−2、IL−1、IL−7、IL−8、IL−17A/C、IP−10、IFNγ、IFNα、RANKL、FASL、TGFβ、IL10、IL17A/F、CSF2、IGF1、IGF2、BLyS/APRIL、HGF、MSP、EGF(例えばエピレギュリン、ヘレグリン、β−レグリン、ニューレグリン)、HIF−1α、VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD、TNFα、Wnt、sHH、TGFβ、PDGF、TWEAK、EpCAM、CEA、PCTA−1、STEAP−1、PSCA、ALCAM(CD166)、EphA2、CD151、CA−125、MUC−1、MAGE−1、TROP2、CCR5、HER−3、HER−4、EGFR、MUC2、MUC3、MUC4、MUC5AC、MUC5b、MUC7、βhCG、ルイス−Y、ガングリオシドGD3、9−O−アセチル−GD3、GM2、グロボH、フコシルGM1、ポリSA、GD2、カルボアンヒドラーゼIX(MN/CAIX)、CD44v6、ソニックヘッジホッグ(Shh)、Wue−1、形質細胞抗原、(膜結合)IgE、メラノーマ硫酸コンドロイチンプロテオグリカン(MCSP)、CCR8、TNFα前駆体、STEAP、メソテリン、A33抗原、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、Ly−6;デスモグレイン4、E−カドヘリンネオエピトープ、胎児アセチルコリン受容体、CD25、CA19−9マーカー、CA−125マーカーおよびミュラー管抑制因子(MIS)受容体II型、sTn(シアル酸付加Tn抗原;TAG−72)、FAP(線維芽細胞活性化抗原)、エンドシアリン、EGFRvIII、LG、SAS、CD63、IGF1R、CD151、TGFBR2、GHRHR、GHR、IL−6R、gp130、TNFR2、OSMRβ、Patched−1、Frizzled、Robo1、CD80、CD81、CD86、OX40、CD40、CD137、LIFRβ、TLR7またはTLR9に特異的に結合する、またはそのアンタゴニストである、請求項1〜14のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記結合ドメインの少なくとも1つは、IL−10、HLA−G、HGF、IL−35、PD−1、BTLA、TNFR1、TNFR2、DR4、DR5、TWEAKR、またはFASのアゴニストである、請求項1〜6のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 少なくとも1つの結合ドメインは、TCR複合体またはその構成要素に特異的に結合し、少なくとも別の結合ドメインは、PSMA、CD79b、CD19、HLA−DR、CD20、RON、c−Met、またはCEACAM−6に特異的に結合する、請求項1〜6のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 少なくとも1つの結合ドメインはCD28に特異的に結合し、少なくとも別の結合ドメインはCD79b、ハイパーIL−6、PDL2、モノIL−10、CD86、LIGHT、GITRL、CD40、PDL1、HVEM、またはLTBRに特異的に結合する、またはそのアンタゴニストである、請求項1〜6のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 少なくとも1つの結合ドメインはCD28に特異的に結合し、少なくとも別の結合ドメインはIL−10、HLA−G、HGF、IL−35、PD−1、またはBTLAのアゴニストである、請求項1〜6のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−I)は第1の免疫グロブリンCH1領域を含み、前記第2の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−II)は第1の免疫グロブリンCL領域を含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1のCH1領域は前記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのアミノ末端であり、前記第1のCL領域は前記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのアミノ末端である、請求項20に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1のCH1領域は前記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのカルボキシル末端であり、前記第1のCL領域は前記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのカルボキシル末端である、請求項20に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1の1本鎖ポリペプチドはさらに、第2のCH1領域を含み、前記第2の1本鎖ポリペプチドはさらに、第2のCL領域を含み、前記第1の1本鎖ポリペプチドの第2のCH1領域および前記第2の1本鎖ポリペプチドの第2のCL領域は、前記ポリペプチドヘテロダイマー中で互いに結合する、請求項20に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分は、第1と第2のCH1領域の間に配置され、前記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分は第1と第2のCL領域の間に配置される、請求項23に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1および第2のCH1領域はどちらも前記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのアミノ末端であり、前記第1および第2のCL領域はどちらも前記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのアミノ末端である、請求項23に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1および第2のCH1領域はどちらも前記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのカルボキシル末端であり、前記第1および第2のCL領域はどちらも前記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのカルボキシル末端である、請求項23に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−I)は第1の免疫グロブリンCL領域を含み、前記第2の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−II)は第1の免疫グロブリンCH1領域を含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1のCL領域は前記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのアミノ末端であり、前記第1のCH1領域は前記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのアミノ末端である、請求項27に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1のCL領域は前記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのカルボキシル末端であり、前記第1のCH1領域は前記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのカルボキシル末端である、請求項27に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1の1本鎖ポリペプチドはさらに、第2のCL領域を含み、前記第2の1本鎖ポリペプチドはさらに、第2のCH1領域を含み、前記第1の1本鎖ポリペプチドの第2のCL領域および前記第2の1本鎖ポリペプチドの第2のCH1領域は、前記ポリペプチドヘテロダイマー中で互いに結合する、請求項27に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分は、第1と第2のCL領域の間に配置され、前記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分は、第1と第2のCH1領域の間に配置される、請求項30に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1および第2のCL領域はどちらも前記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのアミノ末端であり、前記第1および第2のCH1領域はどちらも前記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのアミノ末端である、請求項30に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1および第2のCL領域のどちらも前記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのカルボキシル末端であり、前記第1および第2のCH1領域はどちらも前記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのカルボキシル末端である、請求項30に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1の1本鎖ポリペプチドはさらに第2のCL領域を含み、前記第2の1本鎖ポリペプチドはさらに第2のCH1領域を含み、前記第1の1本鎖ポリペプチドの第2のCL領域および前記第2の1本鎖ポリペプチドの第2のCH1領域は前記ポリペプチドヘテロダイマー中で互いに結合する、請求項20に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- (a)前記第1の1本鎖ポリペプチド中では、前記第1のCH1領域は前記Fc領域部分へのアミノ末端であり、前記第2のCL領域は前記Fc領域部分へのカルボキシル末端であり、
(b)前記第2の1本鎖ポリペプチド中では、前記第1のCL領域は前記Fc領域部分へのアミノ末端であり、前記第2のCH1領域は前記Fc領域部分へのカルボキシル末端である、
請求項34に記載のポリペプチドヘテロダイマー。 - (a)前記第1の1本鎖ポリペプチド中では、前記第1のCH1領域は前記Fc領域部分へのカルボキシル末端であり、前記第2のCL領域は前記Fc領域部分へのアミノ末端であり、
(b)前記第2の1本鎖ポリペプチド中では、前記第1のCL領域は前記Fc領域部分へのカルボキシル末端であり、前記第2のCH1領域は前記Fc領域部分へのアミノ末端である、
請求項34に記載のポリペプチドヘテロダイマー。 - (a)前記第1の1本鎖ポリペプチド中では、前記第1のCH1領域および前記第2のCL領域はどちらも前記Fc領域部分へのアミノ末端であり、前記第1のCH1領域は前記第2のCL領域へのアミノ末端であり、
(b)前記第2の1本鎖ポリペプチド中では、前記第1のCL領域および前記第2のCH1領域のどちらも前記Fc領域部分へのアミノ末端であり、前記第1のCL領域は前記第2のCH1領域へのアミノ末端である、
請求項34に記載のポリペプチドヘテロダイマー。 - (a)前記第1の1本鎖ポリペプチド中では、前記第1のCH1領域および前記第2のCL領域はどちらも前記Fc領域部分へのアミノ末端であり、前記第2のCL領域は前記第1のCH1領域へのアミノ末端であり、
(b)前記第2の1本鎖ポリペプチド中では、前記第1のCL領域および前記第2のCH1領域はどちらも前記Fc領域部分へのアミノ末端であり、前記第2のCH1領域は前記第1のCL領域へのアミノ末端である、
請求項34に記載のポリペプチドヘテロダイマー。 - (a)前記第1の1本鎖ポリペプチド中では、前記第1のCH1領域および前記第2のCL領域はどちらも前記Fc領域部分へのカルボキシル末端であり、前記第1のCH1領域は前記第2のCL領域へのアミノ末端であり、
(b)前記第2の1本鎖ポリペプチド中では、前記第1のCL領域および前記第2のCH1領域はどちらも前記Fc領域部分へのカルボキシル末端であり、前記第1のCL領域は前記第2のCH1領域へのアミノ末端である、
請求項34に記載のポリペプチドヘテロダイマー。 - (a)前記第1の1本鎖ポリペプチド中では、前記第1のCH1領域および前記第2のCL領域はどちらも前記Fc領域部分へのカルボキシル末端であり、前記第2のCL領域は前記第1のCH1領域へのアミノ末端であり、
(b)前記第2の1本鎖ポリペプチド中では、前記第1のCL領域および前記第2のCH1領域はどちらも前記Fc領域部分へのカルボキシル末端であり、前記第2のCH1領域は前記第1のCL領域へのアミノ末端である、
請求項34に記載のポリペプチドヘテロダイマー。 - 前記第2のCL領域は第2のCκ領域である、請求項23〜26および30〜40のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第2のCL領域はCλ領域である、請求項23〜26および30〜40のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第2のCκ領域は野生型ヒト免疫グロブリンCκ領域である、請求項41に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第2のCκ領域は、N29、N30、Q52、V55、T56、S68、またはT70で置換された野生型ヒトCκ領域の1つ以上のアミノ酸を有する変化ヒト免疫グロブリンCκ領域である、請求項41に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1のCL領域、第2のCL領域、または前記第1および第2のCL領域の両方は、Ala(A)、Arg(R)、Trp(W)、Tyr(Y)、Glu(E)、Gln(Q)、Lys(K)、Asp(D)、Met(M)、Ser(S)、およびPhe(F)から選択される1つ以上のアミノ酸置換によりN29、N30、Q52、V55、T56、S68、またはT70で置換された野生型ヒトCκ領域の1つ以上のアミノ酸を有する変化ヒト免疫グロブリンCκ領域である、請求項1〜44のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1のCH1領域または存在する場合、前記第2のCH1領域は、68位でのVal(V)がLys(K)、Arg(R)またはHis(H)により置換されたアミノ酸置換を含む変化ヒト免疫グロブリンCH1領域であり、前記第1のCL領域、前記第2のCL領域、または前記第1および第2のCL領域の両方は、27位でのLeu(L)がAsp(D)またはGlu(E)により置換されたアミノ酸置換を含む変化ヒト免疫グロブリンCk領域である、請求項1〜45のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1のCH1領域または存在する場合、前記第2のCH1領域は、68位でのVal(V)がAsp(D)またはGlu(E)に変更されるアミノ酸置換を含む変化ヒト免疫グロブリンCH1領域であり、前記第1のCL領域、前記第2のCL領域、または前記第1および第2のCL領域の両方は、27位でのLeu(L)がLys(K)、Arg(R)またはHis(H)に変更されるアミノ酸置換を含む変化ヒト免疫グロブリンCk領域である、請求項1〜45のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記Cλ領域は野生型ヒト免疫グロブリンCλ領域である、請求項42に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1のCH1領域または存在する場合、第2のCH1領域は、野生型ヒト免疫グロブリンCH1領域である、請求項1〜45および48のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1のCH1領域または存在する場合、第2のCH1領域は、野生型ヒトIgG1
CH1領域である、請求項1〜45、48、および49のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。 - 前記第1のCH1領域または存在する場合、第2のCH1領域は、野生型ヒト免疫グロブリンCL領域とジスルフィド結合を形成するのに関与する野生型ヒト免疫グロブリンCH1領域のシステインが欠失または置換されている変化ヒト免疫グロブリンCH1領域である、請求項1〜48のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1のCH1領域または存在する場合、第2のCH1領域は、野生型ヒト免疫グロブリンCL領域とジスルフィド結合を形成するのに関与する野生型ヒト免疫グロブリンCH1領域のシステインが欠失または置換されている変化ヒトIgG1 CH1領域である、請求項1〜48および51のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1のCL領域、第2のCL領域、または前記第1および第2のCL領域の両方は、野生型ヒト免疫グロブリンCH1領域とジスルフィド結合を形成するのに関与する野生型ヒトCκ領域のシステイン残基が欠失または置換されている変化ヒト免疫グロブリンCκ領域である、請求項1〜52のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記Cλ領域は、野生型ヒト免疫グロブリンCH1領域とジスルフィド結合を形成するのに関与する野生型ヒトCλ領域のシステイン残基が欠失または置換されている変化ヒト免疫グロブリンCλ領域である、請求項42に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1のCH1領域および存在する場合、第2のCH1領域は配列番号114、844または845を含むポリペプチドである、請求項51に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記Ck領域は配列番号142〜178、202、および838〜841を含むポリペプチドのいずれか一つから選択される、請求項1〜55のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記Cλ領域は配列番号140を含むポリペプチドである、請求項42に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−I)および前記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−II)はそれぞれ、免疫グロブリンCH2ドメインを含む、請求項1〜57のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記免疫グロブリンCH2ドメインはIgG1 CH2ドメインである、請求項58に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記免疫グロブリンCH2ドメインはIgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、またはIgD CH2ドメインである、請求項58に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−I)および前記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−II)はそれぞれ、免疫グロブリンCH3ドメインを含む、請求項1〜57のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記免疫グロブリンCH3ドメインはIgG1 CH3ドメインである、請求項61に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記免疫グロブリンCH3ドメインはIgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgD、IgEまたはIgM CH3ドメインである、請求項61に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−I)および前記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−II)はそれぞれ、免疫グロブリンCH2ドメインおよび免疫グロブリンCH3ドメインを含む、請求項1〜63のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- (i)前記免疫グロブリンCH3ドメインは、1つの1本鎖ポリペプチド中の前記免疫グロブリンCH3ドメインへのカルボキシル末端に近接するCH1ドメインに配列番号846、847、848、または849を含むペプチドを介して結合され、
(ii)前記免疫グロブリンCH3ドメインは、他の1本鎖ポリペプチド中の前記免疫グロブリンCH3ドメインへのカルボキシル末端に近接するCkドメインに、配列番号846、850、951、または852を含むペプチドを介して結合される、請求項64に記載のポリペプチドヘテロダイマー。 - 前記免疫グロブリンCH2およびCH3ドメインは、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、またはIgD CH2およびCH3ドメインである、請求項64に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−I)および前記第2の鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−II)はIgMまたはIgE CH3およびCH4ドメインを含む、請求項1〜57のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記CH2ドメインは297位でのアミノ酸置換および234〜238位での少なくとも1つの追加の置換または欠失を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH2ドメインである、請求項58〜60および64〜66のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記CH2ドメインは、234〜238位での1つ以上のアミノ酸突然変異および253、310、318、320、322、または331位での少なくとも1つの置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH2ドメインである、請求項58〜60および64〜66のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記CH2ドメインは297位のアスパラギンでのアミノ酸置換、234〜238位での1つ以上の置換または欠失、および253、310、318、320、322、または331位での少なくとも1つの置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH2ドメインである、請求項58〜60および64〜66のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記CH2ドメインは、L234、L235、G237、E318、K320およびK322位でのアミノ酸置換を含む変化ヒトIgG1 CH2ドメインである、請求項58〜60および64〜66のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- (a)前記第1の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、T366Wを含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH3ドメインであり、前記第2の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、Y407A置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4 CH3ドメインであり、
(b)前記第1の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、T366Y置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH3ドメインであり、前記第2の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、Y407T置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4 CH3ドメインであり、
(c)前記第1の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、T366W置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH3ドメインであり、前記第2の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、T366S、L368AおよびY407V置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4 CH3ドメインであり、
(d)前記第1の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、Y407A置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH3ドメインであり、前記第2の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、T366W置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3 またはIgG4 CH3ドメインであり、
(e)前記第1の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、Y407T置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH3ドメインであり、前記第2の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、T366Y置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4 CH3ドメインであり、あるいは
(f)前記第1の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、T366S、L368AおよびY407W置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH3ドメインであり、前記第2の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、T366W置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4 CH3ドメインである、請求項61〜65のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。 - 前記第1および第2の1本鎖ポリペプチドの両方のヒンジは免疫グロブリンヒンジ領域である、請求項1〜72のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記免疫グロブリンヒンジはIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgD、またはIgEヒンジである、請求項73に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記免疫グロブリンヒンジは野生型免疫グロブリンヒンジである、請求項73に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記免疫グロブリンヒンジは、配列番号232、234、240、664〜673、675および676から選択される変化免疫グロブリンヒンジである、請求項73に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記ヒンジ領域は、
(a)前記Fc領域部分へのアミノ末端にあり、
(b)前記結合ドメインと前記免疫グロブリンヘテロ二量化ドメインの間に配置され、
(c)前記免疫グロブリンヘテロ二量化ドメインと前記Fc領域部分との間に配置され、または
(d)前記第1または第2の1本鎖ポリペプチドのアミノ末端にある、請求項73〜76のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。 - 前記第1および第2の1本鎖ポリペプチドヒンジの少なくとも1つはC型レクチンヒンジ領域である、請求項1〜72のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記C型レクチンヒンジ領域は、NKg2AもしくはNKg2Dペプチド、またはそれらの誘導体である、請求項78に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記ヒンジ領域は前記Fc領域部分と結合ドメインの間、または前記第1もしくは第2の1本鎖ポリペプチドのカルボキシル末端に配置される、請求項78または79に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1および第2の1本鎖ポリペプチドのヒンジは同一である、請求項1〜80のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1および第2の1本鎖ポリペプチドのヒンジは異なる、請求項1〜80のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1の1本鎖ポリペプチドはTCR複合体またはその構成要素に特異的に結合する結合ドメインを含み、前記第2の1本鎖ポリペプチドはCD19、CD79b、HLA−DRまたはCD20に特異的に結合する結合ドメインを含む、請求項1〜14および20〜82のいずれか一項に記載のヘテロダイマー。
- 前記第1の1本鎖ポリペプチドはCD28に特異的に結合する結合ドメインを含み、前記第2の1本鎖ポリペプチドは、(a)CD79b、ハイパーIL−6、またはCD86に特異的に結合する、あるいは(b)PDL外部ドメインまたはモノIL−10を含む結合ドメインを含む、請求項1〜14および20〜82のいずれか一項に記載のヘテロダイマー。
- 前記第1の1本鎖ポリペプチドは、c−Metに特異的に結合する結合ドメインを含み、前記第2の1本鎖ポリペプチドは、RONに特異的に結合する結合ドメインを含む、請求項1〜14および20〜82のいずれか一項に記載のヘテロダイマー。
- 前記第1および第2の1本鎖ポリペプチドは、配列番号10および12、配列番号14および16、配列番号18および20、配列番号20および22、配列番号30および32、配列番号29および31、配列番号29および32、配列番号30および72、配列番号53および72、配列番号54および72、配列番号55および72、配列番号70および72、配列番号71および72、配列番号63および56、配列番号64および57、配列番号65および60、配列番号66および58、配列番号67および59、配列番号68および61、配列番号69および62、配列番号54および811、配列番号54および812、配列番号54および813、配列番号814および818、配列番号815および818、配列番号816および818、配列番号817および818、配列番号814および820、配列番号814および821、配列番号54および819、配列番号814および826、配列番号814および822、配列番号814および823、配列番号814および824、配列番号859および862、配列番号860および863、配列番号861および864、配列番号874および825、配列番号875および879、配列番号876および880、配列番号877および881、または配列番号878および882を含む、請求項1に記載のヘテロダイマー。
- 請求項1〜86のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーおよび薬学的に許容される賦形剤を含む組成物。
- 前記第1の1本鎖ポリペプチドをコードする第1のポリヌクレオチドおよび前記第2の1本鎖ポリペプチドをコードする第2のポリヌクレオチドを含む、請求項1〜86のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーを発現することができる発現ベクター。
- 請求項88に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
- それぞれ、請求項1〜86のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーの前記第1および第2の1本鎖ポリペプチドを発現することができる第1および第2の発現ベクターを含む宿主細胞。
- (a)請求項89または90の宿主細胞を第1および第2の1本鎖ポリペプチドを発現するのに好適な条件下で培養すること、および
(b)任意で、前記第1および第2の1本鎖ポリペプチドから形成されたヘテロダイマーを前記培養物から単離または精製すること
を含む、ポリペプチドヘテロダイマーを製造するための方法。 - T細胞活性化を誘導するための組成物であって、前記組成物は、有効量の、請求項1〜86のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーを含み、前記ポリペプチドヘテロダイマーは、TCRα、TCRβ、CD3γ、CD3δ、CD3εまたはその組み合わせに特異的に結合する結合ドメイン、および異なる標的に特異的に結合する第2の結合ドメインを含む、組成物。
- 悪性腫瘍の増殖、転移、または転移増殖を阻止するための組成物であって、前記組成物は、有効量の、請求項1〜86のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーを含み、前記ポリペプチドヘテロダイマーは、TCRα、TCRβ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、c−Met、またはRonに特異的に結合する結合ドメインを含む、組成物。
- 自己免疫または炎症状態を処置するための組成物であって、前記組成物は、有効量の、請求項1〜86のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーを含み、前記ポリペプチドヘテロダイマーは、TCRα、TCRβ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、またはCD28に特異的に結合する結合ドメインを含む、組成物。
- B細胞関連障害または疾患を処置するための組成物であって、前記組成物は、有効量の、請求項1〜86のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーを含み、前記ポリペプチドヘテロダイマーは、TCRα、TCRβ、CD3γ、CD3δ、またはCD3εに特異的に結合する結合ドメイン、およびCD19、CD20、CD79bまたはHLA−DRに特異的に結合する第2の結合ドメインを含む、組成物。
- 化学療法薬または電離放射線と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項93に記載の組成物。
- 第2の活性剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項92〜95のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第2の活性剤は、請求項1〜86のいずれか一項に記載の第2のポリペプチドヘテロダイマーである、請求項97に記載の組成物。
- 前記第2の活性剤はモノクローナル抗体または免疫グロブリン由来融合タンパク質である、請求項97に記載の組成物。
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