KR20200119274A - 안과 질환의 치료 - Google Patents
안과 질환의 치료 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20200119274A KR20200119274A KR1020207025450A KR20207025450A KR20200119274A KR 20200119274 A KR20200119274 A KR 20200119274A KR 1020207025450 A KR1020207025450 A KR 1020207025450A KR 20207025450 A KR20207025450 A KR 20207025450A KR 20200119274 A KR20200119274 A KR 20200119274A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- week
- ser
- treatment
- vegf
- seq
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 277
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 title description 8
- 101000924533 Homo sapiens Angiopoietin-2 Proteins 0.000 claims abstract description 159
- 102100034608 Angiopoietin-2 Human genes 0.000 claims abstract description 121
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims abstract description 120
- 101000955962 Homo sapiens Vacuolar protein sorting-associated protein 51 homolog Proteins 0.000 claims abstract description 104
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 87
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 83
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims abstract 13
- 238000009739 binding Methods 0.000 claims description 133
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 132
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 claims description 128
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 116
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims description 110
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 claims description 94
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 claims description 94
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 86
- 208000014245 Ocular vascular disease Diseases 0.000 claims description 83
- 208000000208 Wet Macular Degeneration Diseases 0.000 claims description 75
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 72
- 238000012014 optical coherence tomography Methods 0.000 claims description 71
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 65
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 65
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 65
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 62
- 102000009075 Angiopoietin-2 Human genes 0.000 claims description 61
- 108010048036 Angiopoietin-2 Proteins 0.000 claims description 61
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 claims description 60
- 101000808011 Homo sapiens Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 claims description 57
- 102000058223 human VEGFA Human genes 0.000 claims description 57
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 55
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 54
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 claims description 52
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 claims description 51
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 claims description 48
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 claims description 47
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 claims description 44
- 201000006165 Kuhnt-Junius degeneration Diseases 0.000 claims description 37
- 102000047825 human ANGPT2 Human genes 0.000 claims description 30
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 26
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 claims description 22
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 claims description 20
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 claims description 20
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 claims description 20
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 claims description 20
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 claims description 20
- 238000011268 retreatment Methods 0.000 claims description 19
- 102100035359 Cerebellar degeneration-related protein 2-like Human genes 0.000 claims description 16
- 101000737792 Homo sapiens Cerebellar degeneration-related protein 2-like Proteins 0.000 claims description 16
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 claims description 16
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 claims description 13
- 201000007914 proliferative diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 13
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 201000007917 background diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 12
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 claims description 11
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 claims description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 11
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 10
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 claims description 9
- 102220562703 Protein Tob2_L234A_mutation Human genes 0.000 claims description 9
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 9
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 8
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 8
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 7
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 claims description 7
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005667 central retinal vein occlusion Diseases 0.000 claims description 6
- 102100022014 Angiopoietin-1 receptor Human genes 0.000 claims description 5
- 101000753291 Homo sapiens Angiopoietin-1 receptor Proteins 0.000 claims description 5
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 claims description 4
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 claims description 2
- 102000009524 Vascular Endothelial Growth Factor A Human genes 0.000 description 116
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 65
- 229940116862 faricimab Drugs 0.000 description 61
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 51
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 44
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 42
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 38
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 35
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 32
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 32
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 16
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 15
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 15
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 14
- 229940076783 lucentis Drugs 0.000 description 14
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 14
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 13
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 13
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 13
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 12
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 11
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 11
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 10
- 108010081667 aflibercept Proteins 0.000 description 10
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 10
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 9
- 229960002833 aflibercept Drugs 0.000 description 9
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 9
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 9
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 9
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 9
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Natural products NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 8
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 8
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 7
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 7
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 7
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 7
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 7
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 7
- 239000012146 running buffer Substances 0.000 description 7
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 7
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 6
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 6
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 6
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 6
- 101710099301 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 6
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 6
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 6
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 description 6
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N Asn-Ser-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 5
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 5
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 5
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 5
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 5
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 5
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 5
- 102000052216 human VPS51 Human genes 0.000 description 5
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 5
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 description 5
- 230000004379 myopia Effects 0.000 description 5
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 5
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- 108010048154 Angiopoietin-1 Proteins 0.000 description 4
- 102100034594 Angiopoietin-1 Human genes 0.000 description 4
- NVWJMQNYLYWVNQ-BYULHYEWSA-N Asn-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O NVWJMQNYLYWVNQ-BYULHYEWSA-N 0.000 description 4
- QXHVOUSPVAWEMX-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asp-Ser Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QXHVOUSPVAWEMX-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 4
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 4
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 4
- WTUSRDZLLWGYAT-KCTSRDHCSA-N Gly-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)CN WTUSRDZLLWGYAT-KCTSRDHCSA-N 0.000 description 4
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N Leu-Gln-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GPICTNQYKHHHTH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 4
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 4
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- DRRXXZBXDMLGFC-IHRRRGAJSA-N Lys-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN DRRXXZBXDMLGFC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PRKWBYCXBBSLSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- 208000007135 Retinal Neovascularization Diseases 0.000 description 4
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 4
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DWYAUVCQDTZIJI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 4
- QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N Thr-Val-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 4
- SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N Trp-Gly-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 SVGAWGVHFIYAEE-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 4
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 4
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 4
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 4
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 4
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 4
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 4
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 4
- 201000000159 corneal neovascularization Diseases 0.000 description 4
- 238000013461 design Methods 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 4
- 238000013534 fluorescein angiography Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 4
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 4
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 4
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 4
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 4
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 4
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 4
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000004268 retinal thickening Effects 0.000 description 4
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 4
- DKJPOZOEBONHFS-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Asp Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O DKJPOZOEBONHFS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- OKZOABJQOMAYEC-NUMRIWBASA-N Asn-Gln-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OKZOABJQOMAYEC-NUMRIWBASA-N 0.000 description 3
- DBWYWXNMZZYIRY-LPEHRKFASA-N Asp-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O DBWYWXNMZZYIRY-LPEHRKFASA-N 0.000 description 3
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MGSVBZIBCCKGCY-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- 206010055665 Corneal neovascularisation Diseases 0.000 description 3
- VEYGCDYMOXHJLS-GVXVVHGQSA-N Gln-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VEYGCDYMOXHJLS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N Glu-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O MFYLRRCYBBJYPI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- KMSGYZQRXPUKGI-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Asn Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O KMSGYZQRXPUKGI-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 3
- NGBGZCUWFVVJKC-IRXDYDNUSA-N Gly-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NGBGZCUWFVVJKC-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 3
- MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N His-Asn-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MAABHGXCIBEYQR-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- JODPUDMBQBIWCK-GHCJXIJMSA-N Ile-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JODPUDMBQBIWCK-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 3
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- YVKSMSDXKMSIRX-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O YVKSMSDXKMSIRX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- HQUXQAMSWFIRET-AVGNSLFASA-N Leu-Glu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN HQUXQAMSWFIRET-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN MPGHETGWWWUHPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- QQPSCXKFDSORFT-IHRRRGAJSA-N Lys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN QQPSCXKFDSORFT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 3
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 101100068676 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) gln-1 gene Proteins 0.000 description 3
- 208000001140 Night Blindness Diseases 0.000 description 3
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 3
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 description 3
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OWQXAJQZLWHPBH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GMJDSFYVTAMIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- QDDJNKWPTJHROJ-UFYCRDLUSA-N Pro-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CC=C(O)C=C1 QDDJNKWPTJHROJ-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 3
- WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- HAYADTTXNZFUDM-IHRRRGAJSA-N Ser-Tyr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HAYADTTXNZFUDM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- AQAMPXBRJJWPNI-JHEQGTHGSA-N Thr-Gly-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AQAMPXBRJJWPNI-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 3
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 3
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 3
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 3
- SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N Thr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 3
- BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N Thr-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SLCSPPCQWUHPPO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N Tyr-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O RIVVDNTUSRVTQT-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- XGJLNBNZNMVJRS-NRPADANISA-N Val-Glu-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XGJLNBNZNMVJRS-NRPADANISA-N 0.000 description 3
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NZYNRRGJJVSSTJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 3
- 208000034698 Vitreous haemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 108010076324 alanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 3
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 3
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 3
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 3
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 3
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 3
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 3
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 3
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 3
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 description 3
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 3
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 3
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 3
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 3
- 108010068617 neonatal Fc receptor Proteins 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 3
- 230000000649 photocoagulation Effects 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 3
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 3
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 230000010344 pupil dilation Effects 0.000 description 3
- 210000003583 retinal pigment epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 108010071635 tyrosyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 3
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N 0.000 description 2
- IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N 0.000 description 2
- DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DIBLBAURNYJYBF-XLXZRNDBSA-N 0.000 description 2
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 2
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- TTXMOJWKNRJWQJ-FXQIFTODSA-N Ala-Arg-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CCCN=C(N)N TTXMOJWKNRJWQJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- MKZCBYZBCINNJN-DLOVCJGASA-N Ala-Asp-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MKZCBYZBCINNJN-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N Ala-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WCBVQNZTOKJWJS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- AWAXZRDKUHOPBO-GUBZILKMSA-N Ala-Gln-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O AWAXZRDKUHOPBO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N Ala-Gly-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- KQESEZXHYOUIIM-CQDKDKBSSA-N Ala-Lys-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KQESEZXHYOUIIM-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 2
- MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Val Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(C)N)CCCCN MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N Ala-Pro-Glu Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IORKCNUBHNIMKY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- YHBDGLZYNIARKJ-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)N YHBDGLZYNIARKJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 2
- ZCUFMRIQCPNOHZ-NRPADANISA-N Ala-Val-Gln Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N ZCUFMRIQCPNOHZ-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- 102100033402 Angiopoietin-4 Human genes 0.000 description 2
- 102000009840 Angiopoietins Human genes 0.000 description 2
- 108010009906 Angiopoietins Proteins 0.000 description 2
- VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- UISQLSIBJKEJSS-GUBZILKMSA-N Arg-Arg-Ser Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UISQLSIBJKEJSS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- ADPACBMPYWJJCE-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ADPACBMPYWJJCE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XYOVHPDDWCEUDY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- QUAWOKPCAKCHQL-SRVKXCTJSA-N Asn-His-Lys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N QUAWOKPCAKCHQL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- GLWFAWNYGWBMOC-SRVKXCTJSA-N Asn-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O GLWFAWNYGWBMOC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- JTXVXGXTRXMOFJ-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JTXVXGXTRXMOFJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- NCXTYSVDWLAQGZ-ZKWXMUAHSA-N Asn-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O NCXTYSVDWLAQGZ-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N Asn-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 2
- KZYSHAMXEBPJBD-JRQIVUDYSA-N Asn-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KZYSHAMXEBPJBD-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 2
- LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N Asn-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LGCVSPFCFXWUEY-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N Asn-Val-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N 0.000 description 2
- XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N Asp-Arg-Val Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O YNQIDCRRTWGHJD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- VAWNQIGQPUOPQW-ACZMJKKPSA-N Asp-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VAWNQIGQPUOPQW-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N Asp-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PDECQIHABNQRHN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N Asp-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 2
- KFAFUJMGHVVYRC-DCAQKATOSA-N Asp-Leu-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O KFAFUJMGHVVYRC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N Asp-Lys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N Asp-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- SQIARYGNVQWOSB-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQIARYGNVQWOSB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N Asp-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ALMIMUZAWTUNIO-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- 101100512078 Caenorhabditis elegans lys-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 2
- YMBAVNPKBWHDAW-CIUDSAMLSA-N Cys-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N YMBAVNPKBWHDAW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- SFRQEQGPRTVDPO-NRPADANISA-N Cys-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SFRQEQGPRTVDPO-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- IDFVDSBJNMPBSX-SRVKXCTJSA-N Cys-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IDFVDSBJNMPBSX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N Cys-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N ZXCAQANTQWBICD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- CMYVIUWVYHOLRD-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CMYVIUWVYHOLRD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 208000003164 Diplopia Diseases 0.000 description 2
- 108010041308 Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 2
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- CITDWMLWXNUQKD-FXQIFTODSA-N Gln-Gln-Asn Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N CITDWMLWXNUQKD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N MADFVRSKEIEZHZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- IKFZXRLDMYWNBU-YUMQZZPRSA-N Gln-Gly-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IKFZXRLDMYWNBU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 2
- FTIJVMLAGRAYMJ-MNXVOIDGSA-N Gln-Ile-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O FTIJVMLAGRAYMJ-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N Gln-Leu-Lys Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O IULKWYSYZSURJK-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N Gln-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- DYVMTEWCGAVKSE-HJGDQZAQSA-N Gln-Thr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O DYVMTEWCGAVKSE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- XKPACHRGOWQHFH-IRIUXVKKSA-N Gln-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O XKPACHRGOWQHFH-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 2
- UBRQJXFDVZNYJP-AVGNSLFASA-N Gln-Tyr-Ser Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O UBRQJXFDVZNYJP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 2
- GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GLWXKFRTOHKGIT-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 2
- HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N Glu-Ile-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 2
- DNPCBMNFQVTHMA-DCAQKATOSA-N Glu-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O DNPCBMNFQVTHMA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- UJMNFCAHLYKWOZ-DCAQKATOSA-N Glu-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O UJMNFCAHLYKWOZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N Glu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DMYACXMQUABZIQ-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N Glu-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 BPCLDCNZBUYGOD-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 2
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 2
- VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N Gly-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N Gly-Asn-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GRIRDMVMJJDZKV-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N Gly-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)CN)C(=O)O PABFFPWEJMEVEC-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O BIRKKBCSAIHDDF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 2
- TWTPDFFBLQEBOE-IUCAKERBSA-N Gly-Leu-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O TWTPDFFBLQEBOE-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- ICUTTWWCDIIIEE-BQBZGAKWSA-N Gly-Met-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)CN ICUTTWWCDIIIEE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 2
- ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ZZWUYQXMIFTIIY-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- BXDLTKLPPKBVEL-FJXKBIBVSA-N Gly-Thr-Met Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O BXDLTKLPPKBVEL-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 2
- LKJCZEPXHOIAIW-HOTGVXAUSA-N Gly-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)CN LKJCZEPXHOIAIW-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 2
- GNNJKUYDWFIBTK-QWRGUYRKSA-N Gly-Tyr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GNNJKUYDWFIBTK-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N Gly-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)CN)O GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 2
- RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N H-Lys-Trp-OH Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N His-Gln-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- ZHHLTWUOWXHVQJ-YUMQZZPRSA-N His-Ser-Gly Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)O)N ZHHLTWUOWXHVQJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- FOCSWPCHUDVNLP-PMVMPFDFSA-N His-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC4=CN=CN4)N FOCSWPCHUDVNLP-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 2
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N Ile-Ala-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N MKWSZEHGHSLNPF-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- DMHGKBGOUAJRHU-UHFFFAOYSA-N Ile-Arg-Pro Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O DMHGKBGOUAJRHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGGWRNBSBOHIGH-HVTMNAMFSA-N Ile-Gln-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N ZGGWRNBSBOHIGH-HVTMNAMFSA-N 0.000 description 2
- RIVKTKFVWXRNSJ-GRLWGSQLSA-N Ile-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N RIVKTKFVWXRNSJ-GRLWGSQLSA-N 0.000 description 2
- ADDYYRVQQZFIMW-MNXVOIDGSA-N Ile-Lys-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N ADDYYRVQQZFIMW-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N Ile-Phe-Pro-Pro Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(NC(=O)C(N)C(C)CC)CC1=CC=CC=C1 QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- ZDNNDIJTUHQCAM-MXAVVETBSA-N Ile-Ser-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N ZDNNDIJTUHQCAM-MXAVVETBSA-N 0.000 description 2
- PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- RKQAYOWLSFLJEE-SVSWQMSJSA-N Ile-Thr-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N RKQAYOWLSFLJEE-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 2
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 2
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 2
- SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N L-leucyl-L-arginine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N L-valyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 LZDNBBYBDGBADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJOZZTKJZQFKDK-GUBZILKMSA-N Leu-Ala-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O MJOZZTKJZQFKDK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O DBVWMYGBVFCRBE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N Leu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- USTCFDAQCLDPBD-XIRDDKMYSA-N Leu-Asn-Trp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N USTCFDAQCLDPBD-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N Leu-Gly-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HYMLKESRWLZDBR-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N Leu-Leu-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRHDPZAAWLXXIR-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZRHDPZAAWLXXIR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 2
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 2
- IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N Lys-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- CLBGMWIYPYAZPR-AVGNSLFASA-N Lys-Arg-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O CLBGMWIYPYAZPR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- AAORVPFVUIHEAB-YUMQZZPRSA-N Lys-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O AAORVPFVUIHEAB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Gln Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- ODTZHNZPINULEU-KKUMJFAQSA-N Lys-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N ODTZHNZPINULEU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- SBQDRNOLGSYHQA-YUMQZZPRSA-N Lys-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SBQDRNOLGSYHQA-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N Lys-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- 208000035719 Maculopathy Diseases 0.000 description 2
- AETNZPKUUYYYEK-CIUDSAMLSA-N Met-Glu-Asn Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AETNZPKUUYYYEK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N Met-Glu-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 description 2
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010066427 N-valyltryptophan Proteins 0.000 description 2
- 108010087066 N2-tryptophyllysine Proteins 0.000 description 2
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 2
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 201000010183 Papilledema Diseases 0.000 description 2
- HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N Phe-Asn-Arg Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- IUVYJBMTHARMIP-PCBIJLKTSA-N Phe-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O IUVYJBMTHARMIP-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 2
- MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N Phe-Leu-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MSHZERMPZKCODG-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 2
- WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N Phe-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Cys Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O IIEOLPMQYRBZCN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N Phe-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- BSKMOCNNLNDIMU-CDMKHQONSA-N Phe-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O BSKMOCNNLNDIMU-CDMKHQONSA-N 0.000 description 2
- CXMSESHALPOLRE-MEYUZBJRSA-N Phe-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)O CXMSESHALPOLRE-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 2
- BPIMVBKDLSBKIJ-FCLVOEFKSA-N Phe-Thr-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BPIMVBKDLSBKIJ-FCLVOEFKSA-N 0.000 description 2
- GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N Phe-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 2
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 2
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- TXPUNZXZDVJUJQ-LPEHRKFASA-N Pro-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O TXPUNZXZDVJUJQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- YFNOUBWUIIJQHF-LPEHRKFASA-N Pro-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O YFNOUBWUIIJQHF-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N Pro-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O TUYWCHPXKQTISF-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- PULPZRAHVFBVTO-DCAQKATOSA-N Pro-Glu-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O PULPZRAHVFBVTO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N Pro-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 CLNJSLSHKJECME-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- VVAWNPIOYXAMAL-KJEVXHAQSA-N Pro-Thr-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O VVAWNPIOYXAMAL-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 2
- KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 208000037111 Retinal Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 206010038886 Retinal oedema Diseases 0.000 description 2
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 2
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- KNCJWSPMTFFJII-ZLUOBGJFSA-N Ser-Cys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KNCJWSPMTFFJII-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- IOVHBRCQOGWAQH-ZKWXMUAHSA-N Ser-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O IOVHBRCQOGWAQH-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- NBUKGEFVZJMSIS-XIRDDKMYSA-N Ser-His-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CN=CN3)NC(=O)[C@H](CO)N NBUKGEFVZJMSIS-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- NLOAIFSWUUFQFR-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NLOAIFSWUUFQFR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 2
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 2
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N Ser-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N Thr-Ala-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 2
- MQCPGOZXFSYJPS-KZVJFYERSA-N Thr-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MQCPGOZXFSYJPS-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- FQPQPTHMHZKGFM-XQXXSGGOSA-N Thr-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FQPQPTHMHZKGFM-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 2
- GLQFKOVWXPPFTP-VEVYYDQMSA-N Thr-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GLQFKOVWXPPFTP-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 2
- JVTHIXKSVYEWNI-JRQIVUDYSA-N Thr-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JVTHIXKSVYEWNI-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 2
- KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N Thr-Cys-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O KWQBJOUOSNJDRR-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 2
- DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N Thr-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N Thr-Glu-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O GKWNLDNXMMLRMC-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 2
- GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N Thr-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 2
- IHAPJUHCZXBPHR-WZLNRYEVSA-N Thr-Ile-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N IHAPJUHCZXBPHR-WZLNRYEVSA-N 0.000 description 2
- BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N Thr-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BDGBHYCAZJPLHX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N Thr-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N Thr-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- UXUAZXWKIGPUCH-RCWTZXSCSA-N Thr-Met-Met Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O UXUAZXWKIGPUCH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 2
- JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N Thr-Phe-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 2
- NQQMWWVVGIXUOX-SVSWQMSJSA-N Thr-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O NQQMWWVVGIXUOX-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 2
- IQPWNQRRAJHOKV-KATARQTJSA-N Thr-Ser-Lys Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IQPWNQRRAJHOKV-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- BBPCSGKKPJUYRB-UVOCVTCTSA-N Thr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BBPCSGKKPJUYRB-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 2
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 2
- BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N Thr-Tyr-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O BEZTUFWTPVOROW-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 2
- FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N Thr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 2
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N Trp-Asn-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 2
- LTLBNCDNXQCOLB-UBHSHLNASA-N Trp-Asp-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 LTLBNCDNXQCOLB-UBHSHLNASA-N 0.000 description 2
- DQDXHYIEITXNJY-BPUTZDHNSA-N Trp-Gln-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N DQDXHYIEITXNJY-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 2
- AZBIIKDSDLVJAK-VHWLVUOQSA-N Trp-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N AZBIIKDSDLVJAK-VHWLVUOQSA-N 0.000 description 2
- NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N Trp-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NLWCSMOXNKBRLC-WDSOQIARSA-N 0.000 description 2
- IEESWNWYUOETOT-BVSLBCMMSA-N Trp-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O IEESWNWYUOETOT-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 2
- SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asn-Ser Chemical compound N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- QAYSODICXVZUIA-WLTAIBSBSA-N Tyr-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QAYSODICXVZUIA-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 2
- NSGZILIDHCIZAM-KKUMJFAQSA-N Tyr-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N NSGZILIDHCIZAM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N Tyr-Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 SINRIKQYQJRGDQ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 2
- XYNFFTNEQDWZNY-ULQDDVLXSA-N Tyr-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N XYNFFTNEQDWZNY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- LMKKMCGTDANZTR-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Asp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 LMKKMCGTDANZTR-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- VBFVQTPETKJCQW-RPTUDFQQSA-N Tyr-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VBFVQTPETKJCQW-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 2
- RMRFSFXLFWWAJZ-HJOGWXRNSA-N Tyr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 RMRFSFXLFWWAJZ-HJOGWXRNSA-N 0.000 description 2
- RUCNAYOMFXRIKJ-DCAQKATOSA-N Val-Ala-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN RUCNAYOMFXRIKJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N Val-Asp-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)N QHDXUYOYTPWCSK-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 2
- LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N Val-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- XTAUQCGQFJQGEJ-NHCYSSNCSA-N Val-Gln-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N XTAUQCGQFJQGEJ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- WDIGUPHXPBMODF-UMNHJUIQSA-N Val-Glu-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N WDIGUPHXPBMODF-UMNHJUIQSA-N 0.000 description 2
- XWYUBUYQMOUFRQ-IFFSRLJSSA-N Val-Glu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O XWYUBUYQMOUFRQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 2
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N Val-Lys-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N Val-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O TVGWMCTYUFBXAP-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 2
- USXYVSTVPHELAF-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O USXYVSTVPHELAF-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N Val-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010011559 alanylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010069801 angiopoietin 4 Proteins 0.000 description 2
- 230000001384 anti-glaucoma Effects 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 2
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 210000004155 blood-retinal barrier Anatomy 0.000 description 2
- 230000004378 blood-retinal barrier Effects 0.000 description 2
- 229950000025 brolucizumab Drugs 0.000 description 2
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 2
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 238000001723 curing Methods 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 208000001309 degenerative myopia Diseases 0.000 description 2
- 230000004340 degenerative myopia Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010079547 glutamylmethionine Proteins 0.000 description 2
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010020688 glycylhistidine Proteins 0.000 description 2
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 2
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 2
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000017532 inherited retinal dystrophy Diseases 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 108010000761 leucylarginine Proteins 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002911 mydriatic effect Effects 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 210000003733 optic disk Anatomy 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 2
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 2
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108091008695 photoreceptors Proteins 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 201000011195 retinal edema Diseases 0.000 description 2
- 230000004256 retinal image Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 2
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 210000002301 subretinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 2
- 108010072986 threonyl-seryl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N trans-lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N 0.000 description 2
- 108010079202 tyrosyl-alanyl-cysteine Proteins 0.000 description 2
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 108010072644 valyl-alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004382 visual function Effects 0.000 description 2
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 2
- XVZCXCTYGHPNEM-IHRRRGAJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O XVZCXCTYGHPNEM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- JKQXZKUSFCKOGQ-JLGXGRJMSA-N (3R,3'R)-beta,beta-carotene-3,3'-diol Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C[C@@H](O)CC1(C)C JKQXZKUSFCKOGQ-JLGXGRJMSA-N 0.000 description 1
- 206010001257 Adenoviral conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- HHGYNJRJIINWAK-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N HHGYNJRJIINWAK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N Ala-Ala-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- LGQPPBQRUBVTIF-JBDRJPRFSA-N Ala-Ala-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LGQPPBQRUBVTIF-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- XQGIRPGAVLFKBJ-CIUDSAMLSA-N Ala-Asn-Lys Chemical compound N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O XQGIRPGAVLFKBJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FXKNPWNXPQZLES-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FXKNPWNXPQZLES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- ZIBWKCRKNFYTPT-ZKWXMUAHSA-N Ala-Asn-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZIBWKCRKNFYTPT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N Ala-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- KRHRBKYBJXMYBB-WHFBIAKZSA-N Ala-Cys-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O KRHRBKYBJXMYBB-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- HWPXGQCMZITGFN-XVYDVKMFSA-N Ala-Cys-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N HWPXGQCMZITGFN-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- FVSOUJZKYWEFOB-KBIXCLLPSA-N Ala-Gln-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)N FVSOUJZKYWEFOB-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- NJPMYXWVWQWCSR-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Asn Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NJPMYXWVWQWCSR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- WKOBSJOZRJJVRZ-FXQIFTODSA-N Ala-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WKOBSJOZRJJVRZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HXNNRBHASOSVPG-GUBZILKMSA-N Ala-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HXNNRBHASOSVPG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OMMDTNGURYRDAC-NRPADANISA-N Ala-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OMMDTNGURYRDAC-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- LMFXXZPPZDCPTA-ZKWXMUAHSA-N Ala-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N LMFXXZPPZDCPTA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- BLIMFWGRQKRCGT-YUMQZZPRSA-N Ala-Gly-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN BLIMFWGRQKRCGT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- QHASENCZLDHBGX-ONGXEEELSA-N Ala-Gly-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QHASENCZLDHBGX-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- SMCGQGDVTPFXKB-XPUUQOCRSA-N Ala-Gly-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N SMCGQGDVTPFXKB-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- CKLDHDOIYBVUNP-KBIXCLLPSA-N Ala-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O CKLDHDOIYBVUNP-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- TZDNWXDLYFIFPT-BJDJZHNGSA-N Ala-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O TZDNWXDLYFIFPT-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- RZZMZYZXNJRPOJ-BJDJZHNGSA-N Ala-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N RZZMZYZXNJRPOJ-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- QCTFKEJEIMPOLW-JURCDPSOSA-N Ala-Ile-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QCTFKEJEIMPOLW-JURCDPSOSA-N 0.000 description 1
- HHRAXZAYZFFRAM-CIUDSAMLSA-N Ala-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HHRAXZAYZFFRAM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N Ala-Leu-Thr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MEFILNJXAVSUTO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- VCSABYLVNWQYQE-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Lys Natural products NCCCCC(NC(=O)C(N)C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O VCSABYLVNWQYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N Ala-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- VHEVVUZDDUCAKU-FXQIFTODSA-N Ala-Met-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VHEVVUZDDUCAKU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- DWYROCSXOOMOEU-CIUDSAMLSA-N Ala-Met-Glu Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N DWYROCSXOOMOEU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 108010011667 Ala-Phe-Ala Proteins 0.000 description 1
- BFMIRJBURUXDRG-DLOVCJGASA-N Ala-Phe-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=CC=C1 BFMIRJBURUXDRG-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- YCRAFFCYWOUEOF-DLOVCJGASA-N Ala-Phe-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=CC=C1 YCRAFFCYWOUEOF-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- CYBJZLQSUJEMAS-LFSVMHDDSA-N Ala-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C)N)O CYBJZLQSUJEMAS-LFSVMHDDSA-N 0.000 description 1
- IPZQNYYAYVRKKK-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IPZQNYYAYVRKKK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XAXHGSOBFPIRFG-LSJOCFKGSA-N Ala-Pro-His Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O XAXHGSOBFPIRFG-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N Ala-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- FFZJHQODAYHGPO-KZVJFYERSA-N Ala-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)N FFZJHQODAYHGPO-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- VJVQKGYHIZPSNS-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N VJVQKGYHIZPSNS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N Ala-Ser-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- MMLHRUJLOUSRJX-CIUDSAMLSA-N Ala-Ser-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MMLHRUJLOUSRJX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PEEYDECOOVQKRZ-DLOVCJGASA-N Ala-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PEEYDECOOVQKRZ-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N Ala-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- VNFSAYFQLXPHPY-CIQUZCHMSA-N Ala-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O VNFSAYFQLXPHPY-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)N IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- ISCYZXFOCXWUJU-KZVJFYERSA-N Ala-Thr-Met Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O ISCYZXFOCXWUJU-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- IETUUAHKCHOQHP-KZVJFYERSA-N Ala-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)[C@@H](C)O)C(O)=O IETUUAHKCHOQHP-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- IEAUDUOCWNPZBR-LKTVYLICSA-N Ala-Trp-Gln Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N IEAUDUOCWNPZBR-LKTVYLICSA-N 0.000 description 1
- SFPRJVVDZNLUTG-OWLDWWDNSA-N Ala-Trp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SFPRJVVDZNLUTG-OWLDWWDNSA-N 0.000 description 1
- AOAKQKVICDWCLB-UWJYBYFXSA-N Ala-Tyr-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N AOAKQKVICDWCLB-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- KLKARCOHVHLAJP-UWJYBYFXSA-N Ala-Tyr-Cys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O KLKARCOHVHLAJP-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- QRIYOHQJRDHFKF-UWJYBYFXSA-N Ala-Tyr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=C(O)C=C1 QRIYOHQJRDHFKF-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- JPOQZCHGOTWRTM-FQPOAREZSA-N Ala-Tyr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JPOQZCHGOTWRTM-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- XKHLBBQNPSOGPI-GUBZILKMSA-N Ala-Val-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)N XKHLBBQNPSOGPI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OMSKGWFGWCQFBD-KZVJFYERSA-N Ala-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OMSKGWFGWCQFBD-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 201000009487 Amblyopia Diseases 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- KJGNDQCYBNBXDA-GUBZILKMSA-N Arg-Arg-Cys Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)CN=C(N)N KJGNDQCYBNBXDA-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- UXJCMQFPDWCHKX-DCAQKATOSA-N Arg-Arg-Glu Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UXJCMQFPDWCHKX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RCAUJZASOAFTAJ-FXQIFTODSA-N Arg-Asp-Cys Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)CN=C(N)N RCAUJZASOAFTAJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- JVMKBJNSRZWDBO-FXQIFTODSA-N Arg-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JVMKBJNSRZWDBO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BGDILZXXDJCKPF-CIUDSAMLSA-N Arg-Gln-Cys Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O BGDILZXXDJCKPF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KBBKCNHWCDJPGN-GUBZILKMSA-N Arg-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KBBKCNHWCDJPGN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VDBKFYYIBLXEIF-GUBZILKMSA-N Arg-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VDBKFYYIBLXEIF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YHQGEARSFILVHL-HJGDQZAQSA-N Arg-Gln-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O YHQGEARSFILVHL-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- MTANSHNQTWPZKP-KKUMJFAQSA-N Arg-Gln-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O MTANSHNQTWPZKP-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- HPKSHFSEXICTLI-CIUDSAMLSA-N Arg-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HPKSHFSEXICTLI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XLWSGICNBZGYTA-CIUDSAMLSA-N Arg-Glu-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O XLWSGICNBZGYTA-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OGUPCHKBOKJFMA-SRVKXCTJSA-N Arg-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N OGUPCHKBOKJFMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UFBURHXMKFQVLM-CIUDSAMLSA-N Arg-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UFBURHXMKFQVLM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- AUFHLLPVPSMEOG-YUMQZZPRSA-N Arg-Gly-Glu Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AUFHLLPVPSMEOG-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- JTZUZBADHGISJD-SRVKXCTJSA-N Arg-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O JTZUZBADHGISJD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OOIMKQRCPJBGPD-XUXIUFHCSA-N Arg-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OOIMKQRCPJBGPD-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- LKDHUGLXOHYINY-XUXIUFHCSA-N Arg-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N LKDHUGLXOHYINY-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- DNUKXVMPARLPFN-XUXIUFHCSA-N Arg-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DNUKXVMPARLPFN-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- NMRHDSAOIURTNT-RWMBFGLXSA-N Arg-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N NMRHDSAOIURTNT-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- PZBSKYJGKNNYNK-ULQDDVLXSA-N Arg-Leu-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(O)=O PZBSKYJGKNNYNK-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- RIQBRKVTFBWEDY-RHYQMDGZSA-N Arg-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RIQBRKVTFBWEDY-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- PAPSMOYMQDWIOR-AVGNSLFASA-N Arg-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PAPSMOYMQDWIOR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- AFNHFVVOJZBIJD-GUBZILKMSA-N Arg-Met-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O AFNHFVVOJZBIJD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NYDIVDKTULRINZ-AVGNSLFASA-N Arg-Met-Lys Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N NYDIVDKTULRINZ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FIQKRDXFTANIEJ-ULQDDVLXSA-N Arg-Phe-His Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N FIQKRDXFTANIEJ-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- IGFJVXOATGZTHD-UHFFFAOYSA-N Arg-Phe-His Natural products NC(CCNC(=N)N)C(=O)NC(Cc1ccccc1)C(=O)NC(Cc2c[nH]cn2)C(=O)O IGFJVXOATGZTHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N Arg-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- LRPZJPMQGKGHSG-XGEHTFHBSA-N Arg-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O LRPZJPMQGKGHSG-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- BECXEHHOZNFFFX-IHRRRGAJSA-N Arg-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BECXEHHOZNFFFX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N Arg-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O ZJBUILVYSXQNSW-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- WTFIFQWLQXZLIZ-UMPQAUOISA-N Arg-Thr-Trp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O WTFIFQWLQXZLIZ-UMPQAUOISA-N 0.000 description 1
- XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N Arg-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)O)C(O)=O XRNXPIGJPQHCPC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- NMTANZXPDAHUKU-ULQDDVLXSA-N Arg-Tyr-Lys Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NMTANZXPDAHUKU-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- PSUXEQYPYZLNER-QXEWZRGKSA-N Arg-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PSUXEQYPYZLNER-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NUHQMYUWLUSRJX-BIIVOSGPSA-N Asn-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N NUHQMYUWLUSRJX-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N Asn-Arg-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- PTNFNTOBUDWHNZ-GUBZILKMSA-N Asn-Arg-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O PTNFNTOBUDWHNZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DXZNJWFECGJCQR-FXQIFTODSA-N Asn-Asn-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N DXZNJWFECGJCQR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WQSCVMQDZYTFQU-FXQIFTODSA-N Asn-Cys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O WQSCVMQDZYTFQU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PQAIOUVVZCOLJK-FXQIFTODSA-N Asn-Gln-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N PQAIOUVVZCOLJK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N Asn-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- ULRPXVNMIIYDDJ-ACZMJKKPSA-N Asn-Glu-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ULRPXVNMIIYDDJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- PPMTUXJSQDNUDE-CIUDSAMLSA-N Asn-Glu-Arg Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N PPMTUXJSQDNUDE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MSBDSTRUMZFSEU-PEFMBERDSA-N Asn-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O MSBDSTRUMZFSEU-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- COUZKSSMBFADSB-AVGNSLFASA-N Asn-Glu-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N COUZKSSMBFADSB-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- CTQIOCMSIJATNX-WHFBIAKZSA-N Asn-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CTQIOCMSIJATNX-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- PBSQFBAJKPLRJY-BYULHYEWSA-N Asn-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N PBSQFBAJKPLRJY-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- OWUCNXMFJRFOFI-BQBZGAKWSA-N Asn-Gly-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O OWUCNXMFJRFOFI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- ZTRJUKDEALVRMW-SRVKXCTJSA-N Asn-His-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ZTRJUKDEALVRMW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- IKLAUGBIDCDFOY-SRVKXCTJSA-N Asn-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IKLAUGBIDCDFOY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SUEIIIFUBHDCCS-PBCZWWQYSA-N Asn-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SUEIIIFUBHDCCS-PBCZWWQYSA-N 0.000 description 1
- WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N Asn-His-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O WQLJRNRLHWJIRW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- YYSYDIYQTUPNQQ-SXTJYALSSA-N Asn-Ile-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O YYSYDIYQTUPNQQ-SXTJYALSSA-N 0.000 description 1
- GQRDIVQPSMPQME-ZPFDUUQYSA-N Asn-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O GQRDIVQPSMPQME-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- ACKNRKFVYUVWAC-ZPFDUUQYSA-N Asn-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ACKNRKFVYUVWAC-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- UHGUKCOQUNPSKK-CIUDSAMLSA-N Asn-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N UHGUKCOQUNPSKK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HFPXZWPUVFVNLL-GUBZILKMSA-N Asn-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HFPXZWPUVFVNLL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FHETWELNCBMRMG-HJGDQZAQSA-N Asn-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O FHETWELNCBMRMG-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- NCFJQJRLQJEECD-NHCYSSNCSA-N Asn-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NCFJQJRLQJEECD-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- COWITDLVHMZSIW-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O COWITDLVHMZSIW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OROMFUQQTSWUTI-IHRRRGAJSA-N Asn-Phe-Arg Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OROMFUQQTSWUTI-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N Asn-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- OSZBYGVKAFZWKC-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Cys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O OSZBYGVKAFZWKC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XTMZYFMTYJNABC-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ser-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N XTMZYFMTYJNABC-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- VWADICJNCPFKJS-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VWADICJNCPFKJS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- JWQWPRCDYWNVNM-ACZMJKKPSA-N Asn-Ser-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N JWQWPRCDYWNVNM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- QYRMBFWDSFGSFC-OLHMAJIHSA-N Asn-Thr-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QYRMBFWDSFGSFC-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 1
- HPASIOLTWSNMFB-OLHMAJIHSA-N Asn-Thr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HPASIOLTWSNMFB-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 1
- QUMKPKWYDVMGNT-NUMRIWBASA-N Asn-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QUMKPKWYDVMGNT-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- JPPLRQVZMZFOSX-UWJYBYFXSA-N Asn-Tyr-Ala Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 JPPLRQVZMZFOSX-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- JNCRAQVYJZGIOW-QSFUFRPTSA-N Asn-Val-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JNCRAQVYJZGIOW-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- WSWYMRLTJVKRCE-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WSWYMRLTJVKRCE-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- XPGVTUBABLRGHY-BIIVOSGPSA-N Asp-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N XPGVTUBABLRGHY-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- OERMIMJQPQUIPK-FXQIFTODSA-N Asp-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OERMIMJQPQUIPK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N Asp-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- QRULNKJGYQQZMW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QRULNKJGYQQZMW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- MUWDILPCTSMUHI-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Cys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)C(=O)O MUWDILPCTSMUHI-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- WKGJGVGTEZGFSW-FXQIFTODSA-N Asp-Asn-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O WKGJGVGTEZGFSW-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- AMRANMVXQWXNAH-ZLUOBGJFSA-N Asp-Cys-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O AMRANMVXQWXNAH-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- NURJSGZGBVJFAD-ZLUOBGJFSA-N Asp-Cys-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)C(=O)O NURJSGZGBVJFAD-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- YBMUFUWSMIKJQA-GUBZILKMSA-N Asp-Gln-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YBMUFUWSMIKJQA-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N Asp-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PGUYEUCYVNZGGV-QWRGUYRKSA-N Asp-Gly-Tyr Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PGUYEUCYVNZGGV-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- KPNUCOPMVSGRCR-DCAQKATOSA-N Asp-His-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O KPNUCOPMVSGRCR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YFSLJHLQOALGSY-ZPFDUUQYSA-N Asp-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YFSLJHLQOALGSY-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- PYXXJFRXIYAESU-PCBIJLKTSA-N Asp-Ile-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PYXXJFRXIYAESU-PCBIJLKTSA-N 0.000 description 1
- AYFVRYXNDHBECD-YUMQZZPRSA-N Asp-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O AYFVRYXNDHBECD-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ORRJQLIATJDMQM-HJGDQZAQSA-N Asp-Leu-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O ORRJQLIATJDMQM-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- XWSIYTYNLKCLJB-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XWSIYTYNLKCLJB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- AKKUDRZKFZWPBH-SRVKXCTJSA-N Asp-Lys-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N AKKUDRZKFZWPBH-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N Asp-Lys-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O DONWIPDSZZJHHK-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- JXGJJQJHXHXJQF-CIUDSAMLSA-N Asp-Met-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O JXGJJQJHXHXJQF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N Asp-Phe Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 YZQCXOFQZKCETR-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N Asp-Phe-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- IDDMGSKZQDEDGA-SRVKXCTJSA-N Asp-Phe-Asn Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IDDMGSKZQDEDGA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RPUYTJJZXQBWDT-SRVKXCTJSA-N Asp-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N RPUYTJJZXQBWDT-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NONWUQAWAANERO-BZSNNMDCSA-N Asp-Phe-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 NONWUQAWAANERO-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- KPSHWSWFPUDEGF-FXQIFTODSA-N Asp-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC(O)=O KPSHWSWFPUDEGF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HJZLUGQGJWXJCJ-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HJZLUGQGJWXJCJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- DRCOAZZDQRCGGP-GHCJXIJMSA-N Asp-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DRCOAZZDQRCGGP-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N Asp-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- JJQGZGOEDSSHTE-FOHZUACHSA-N Asp-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O JJQGZGOEDSSHTE-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- NVXLFIPTHPKSKL-UBHSHLNASA-N Asp-Trp-Asn Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 NVXLFIPTHPKSKL-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- RKXVTTIQNKPCHU-KKHAAJSZSA-N Asp-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O RKXVTTIQNKPCHU-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- JGLWFWXGOINXEA-YDHLFZDLSA-N Asp-Val-Tyr Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 JGLWFWXGOINXEA-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000003569 Central serous chorioretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000009043 Chemical Burns Diseases 0.000 description 1
- 208000018380 Chemical injury Diseases 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 206010011017 Corneal graft rejection Diseases 0.000 description 1
- NOCCABSVTRONIN-CIUDSAMLSA-N Cys-Ala-Leu Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N NOCCABSVTRONIN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YFXFOZPXVFPBDH-VZFHVOOUSA-N Cys-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CS)C(O)=O YFXFOZPXVFPBDH-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- KIQKJXYVGSYDFS-ZLUOBGJFSA-N Cys-Asn-Asn Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KIQKJXYVGSYDFS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- DEVDFMRWZASYOF-ZLUOBGJFSA-N Cys-Asn-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O DEVDFMRWZASYOF-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- KLLFLHBKSJAUMZ-ACZMJKKPSA-N Cys-Asn-Glu Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CS)N KLLFLHBKSJAUMZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N Cys-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CS)N NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- KIHRUISMQZVCNO-ZLUOBGJFSA-N Cys-Asp-Asp Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KIHRUISMQZVCNO-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- FIADUEYFRSCCIK-CIUDSAMLSA-N Cys-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FIADUEYFRSCCIK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N Cys-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- SKSJPIBFNFPTJB-NKWVEPMBSA-N Cys-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CS)N)C(=O)O SKSJPIBFNFPTJB-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- WTNLLMQAFPOCTJ-GARJFASQSA-N Cys-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CS)N)C(=O)O WTNLLMQAFPOCTJ-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- XGHYKIDVGYYHDC-JBDRJPRFSA-N Cys-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N XGHYKIDVGYYHDC-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- XZKJEOMFLDVXJG-KATARQTJSA-N Cys-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)N)O XZKJEOMFLDVXJG-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- VDUPGIDTWNQAJD-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O VDUPGIDTWNQAJD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N Cys-Pro-Pro Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 KSMSFCBQBQPFAD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SAEVTQWAYDPXMU-KATARQTJSA-N Cys-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SAEVTQWAYDPXMU-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- IOLWXFWVYYCVTJ-NRPADANISA-N Cys-Val-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N IOLWXFWVYYCVTJ-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- QQAYIVHVRFJICE-AEJSXWLSSA-N Cys-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N QQAYIVHVRFJICE-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 101100481408 Danio rerio tie2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000001860 Eye Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000015220 Febrile disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008069 Geographic Atrophy Diseases 0.000 description 1
- KWUSGAIFNHQCBY-DCAQKATOSA-N Gln-Arg-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O KWUSGAIFNHQCBY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YNNXQZDEOCYJJL-CIUDSAMLSA-N Gln-Arg-Asp Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)CN=C(N)N YNNXQZDEOCYJJL-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WMOMPXKOKASNBK-PEFMBERDSA-N Gln-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WMOMPXKOKASNBK-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- CRRFJBGUGNNOCS-PEFMBERDSA-N Gln-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CRRFJBGUGNNOCS-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- LOJYQMFIIJVETK-WDSKDSINSA-N Gln-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LOJYQMFIIJVETK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N Gln-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- GPISLLFQNHELLK-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N GPISLLFQNHELLK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KVXVVDFOZNYYKZ-DCAQKATOSA-N Gln-Gln-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KVXVVDFOZNYYKZ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- NPTGGVQJYRSMCM-GLLZPBPUSA-N Gln-Gln-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O NPTGGVQJYRSMCM-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- PNENQZWRFMUZOM-DCAQKATOSA-N Gln-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PNENQZWRFMUZOM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XJKAKYXMFHUIHT-AUTRQRHGSA-N Gln-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N XJKAKYXMFHUIHT-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- HVQCEQTUSWWFOS-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Cys Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N HVQCEQTUSWWFOS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- CLPQUWHBWXFJOX-BQBZGAKWSA-N Gln-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CLPQUWHBWXFJOX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- MFJAPSYJQJCQDN-BQBZGAKWSA-N Gln-Gly-Glu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MFJAPSYJQJCQDN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- IWUFOVSLWADEJC-AVGNSLFASA-N Gln-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IWUFOVSLWADEJC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- LGIKBBLQVSWUGK-DCAQKATOSA-N Gln-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LGIKBBLQVSWUGK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MLSKFHLRFVGNLL-WDCWCFNPSA-N Gln-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MLSKFHLRFVGNLL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- UWKPRVKWEKEMSY-DCAQKATOSA-N Gln-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O UWKPRVKWEKEMSY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FKXCBKCOSVIGCT-AVGNSLFASA-N Gln-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FKXCBKCOSVIGCT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N Gln-Lys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FALJZCPMTGJOHX-SRVKXCTJSA-N Gln-Met-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FALJZCPMTGJOHX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XUMFMAVDHQDATI-DCAQKATOSA-N Gln-Pro-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O XUMFMAVDHQDATI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- OREPWMPAUWIIAM-ZPFDUUQYSA-N Gln-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OREPWMPAUWIIAM-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- MFORDNZDKAVNSR-SRVKXCTJSA-N Gln-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O MFORDNZDKAVNSR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N Gln-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- ARYKRXHBIPLULY-XKBZYTNZSA-N Gln-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ARYKRXHBIPLULY-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- BETSEXMYBWCDAE-SZMVWBNQSA-N Gln-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N BETSEXMYBWCDAE-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- WPJDPEOQUIXXOY-AVGNSLFASA-N Gln-Tyr-Asn Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O WPJDPEOQUIXXOY-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- OACQOWPRWGNKTP-AVGNSLFASA-N Gln-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OACQOWPRWGNKTP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- CMBXOSFZCFGDLE-IHRRRGAJSA-N Gln-Tyr-Gln Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O CMBXOSFZCFGDLE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N Gln-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FITIQFSXXBKFFM-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- HNAUFGBKJLTWQE-IFFSRLJSSA-N Gln-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O HNAUFGBKJLTWQE-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- FTMLQFPULNGION-ZVZYQTTQSA-N Gln-Val-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O FTMLQFPULNGION-ZVZYQTTQSA-N 0.000 description 1
- CSMHMEATMDCQNY-DZKIICNBSA-N Gln-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CSMHMEATMDCQNY-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- OGMQXTXGLDNBSS-FXQIFTODSA-N Glu-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O OGMQXTXGLDNBSS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- RLZBLVSJDFHDBL-KBIXCLLPSA-N Glu-Ala-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O RLZBLVSJDFHDBL-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 1
- ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O JJKKWYQVHRUSDG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WOMUDRVDJMHTCV-DCAQKATOSA-N Glu-Arg-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O WOMUDRVDJMHTCV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IYAUFWMUCGBFMQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Cys Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)CN=C(N)N IYAUFWMUCGBFMQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VPKBCVUDBNINAH-GARJFASQSA-N Glu-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O VPKBCVUDBNINAH-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- AFODTOLGSZQDSL-PEFMBERDSA-N Glu-Asn-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N AFODTOLGSZQDSL-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- LJLPOZGRPLORTF-CIUDSAMLSA-N Glu-Asn-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O LJLPOZGRPLORTF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RDPOETHPAQEGDP-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RDPOETHPAQEGDP-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- FLQAKQOBSPFGKG-CIUDSAMLSA-N Glu-Cys-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N FLQAKQOBSPFGKG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KVBPDJIFRQUQFY-ACZMJKKPSA-N Glu-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O KVBPDJIFRQUQFY-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- FKGNJUCQKXQNRA-NRPADANISA-N Glu-Cys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O FKGNJUCQKXQNRA-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N Glu-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CLROYXHHUZELFX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PVBBEKPHARMPHX-DCAQKATOSA-N Glu-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O PVBBEKPHARMPHX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MUSGDMDGNGXULI-DCAQKATOSA-N Glu-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O MUSGDMDGNGXULI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LGYZYFFDELZWRS-DCAQKATOSA-N Glu-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LGYZYFFDELZWRS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- KASDBWKLWJKTLJ-GUBZILKMSA-N Glu-Glu-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O KASDBWKLWJKTLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- PXXGVUVQWQGGIG-YUMQZZPRSA-N Glu-Gly-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N PXXGVUVQWQGGIG-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- UHVIQGKBMXEVGN-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O UHVIQGKBMXEVGN-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- CUXJIASLBRJOFV-LAEOZQHASA-N Glu-Gly-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CUXJIASLBRJOFV-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- LRPXYSGPOBVBEH-IUCAKERBSA-N Glu-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LRPXYSGPOBVBEH-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- KRGZZKWSBGPLKL-IUCAKERBSA-N Glu-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N KRGZZKWSBGPLKL-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- BRKUZSLQMPNVFN-SRVKXCTJSA-N Glu-His-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O BRKUZSLQMPNVFN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZJFNRQHUIHKZJF-GUBZILKMSA-N Glu-His-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZJFNRQHUIHKZJF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BIHMNDPWRUROFZ-JYJNAYRXSA-N Glu-His-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O BIHMNDPWRUROFZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- ZPASCJBSSCRWMC-GVXVVHGQSA-N Glu-His-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZPASCJBSSCRWMC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- CXRWMMRLEMVSEH-PEFMBERDSA-N Glu-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CXRWMMRLEMVSEH-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- VGUYMZGLJUJRBV-YVNDNENWSA-N Glu-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VGUYMZGLJUJRBV-YVNDNENWSA-N 0.000 description 1
- ITBHUUMCJJQUSC-LAEOZQHASA-N Glu-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O ITBHUUMCJJQUSC-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N Glu-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- DWBBKNPKDHXIAC-SRVKXCTJSA-N Glu-Leu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O DWBBKNPKDHXIAC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CUPSDFQZTVVTSK-GUBZILKMSA-N Glu-Lys-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O CUPSDFQZTVVTSK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BCYGDJXHAGZNPQ-DCAQKATOSA-N Glu-Lys-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BCYGDJXHAGZNPQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YGLCLCMAYUYZSG-AVGNSLFASA-N Glu-Lys-His Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 YGLCLCMAYUYZSG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- HRBYTAIBKPNZKQ-AVGNSLFASA-N Glu-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O HRBYTAIBKPNZKQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N Glu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- ZWMYUDZLXAQHCK-CIUDSAMLSA-N Glu-Met-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZWMYUDZLXAQHCK-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LGWUJBCIFGVBSJ-CIUDSAMLSA-N Glu-Met-Cys Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N LGWUJBCIFGVBSJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HQOGXFLBAKJUMH-CIUDSAMLSA-N Glu-Met-Ser Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N HQOGXFLBAKJUMH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QJVZSVUYZFYLFQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O QJVZSVUYZFYLFQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N Glu-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O AAJHGGDRKHYSDH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N Glu-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O BFEZQZKEPRKKHV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ARIORLIIMJACKZ-KKUMJFAQSA-N Glu-Pro-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ARIORLIIMJACKZ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N Glu-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Asn Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N ALMBZBOCGSVSAI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- HZISRJBYZAODRV-XQXXSGGOSA-N Glu-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HZISRJBYZAODRV-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- MXJYXYDREQWUMS-XKBZYTNZSA-N Glu-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MXJYXYDREQWUMS-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- DLISPGXMKZTWQG-IFFSRLJSSA-N Glu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DLISPGXMKZTWQG-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- ZQNCUVODKOBSSO-XEGUGMAKSA-N Glu-Trp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZQNCUVODKOBSSO-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 1
- HVKAAUOFFTUSAA-XDTLVQLUSA-N Glu-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HVKAAUOFFTUSAA-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 1
- LZEUDRYSAZAJIO-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LZEUDRYSAZAJIO-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- VIPDPMHGICREIS-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VIPDPMHGICREIS-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- QRWPTXLWHHTOCO-DZKIICNBSA-N Glu-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O QRWPTXLWHHTOCO-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- SOYWRINXUSUWEQ-DLOVCJGASA-N Glu-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O SOYWRINXUSUWEQ-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GQGAFTPXAPKSCF-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O GQGAFTPXAPKSCF-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- CLODWIOAKCSBAN-BQBZGAKWSA-N Gly-Arg-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CLODWIOAKCSBAN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- AIJAPFVDBFYNKN-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Asp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)CN)C(=O)N AIJAPFVDBFYNKN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- DJTXYXZNNDDEOU-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Cys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)CN)C(=O)N DJTXYXZNNDDEOU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- NZAFOTBEULLEQB-WDSKDSINSA-N Gly-Asn-Glu Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)CN NZAFOTBEULLEQB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- JVWPPCWUDRJGAE-YUMQZZPRSA-N Gly-Asn-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JVWPPCWUDRJGAE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- JVACNFOPSUPDTK-QWRGUYRKSA-N Gly-Asn-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JVACNFOPSUPDTK-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- XRTDOIOIBMAXCT-NKWVEPMBSA-N Gly-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)CN)C(=O)O XRTDOIOIBMAXCT-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- LGQZOQRDEUIZJY-YUMQZZPRSA-N Gly-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)CN)C(O)=O LGQZOQRDEUIZJY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- BULIVUZUDBHKKZ-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BULIVUZUDBHKKZ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- VUUOMYFPWDYETE-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Cys Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)CN VUUOMYFPWDYETE-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- QPDUVFSVVAOUHE-XVKPBYJWSA-N Gly-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CN)C(O)=O QPDUVFSVVAOUHE-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- YYPFZVIXAVDHIK-IUCAKERBSA-N Gly-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CN YYPFZVIXAVDHIK-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- BEQGFMIBZFNROK-JGVFFNPUSA-N Gly-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)CN)C(=O)O BEQGFMIBZFNROK-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 1
- CUYLIWAAAYJKJH-RYUDHWBXSA-N Gly-Glu-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CUYLIWAAAYJKJH-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- IDOGEHIWMJMAHT-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Cys Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O IDOGEHIWMJMAHT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QPTNELDXWKRIFX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gly-Gln Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O QPTNELDXWKRIFX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GDOZQTNZPCUARW-YFKPBYRVSA-N Gly-Gly-Glu Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O GDOZQTNZPCUARW-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QITBQGJOXQYMOA-ZETCQYMHSA-N Gly-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN QITBQGJOXQYMOA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- UPADCCSMVOQAGF-LBPRGKRZSA-N Gly-Gly-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)CNC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 UPADCCSMVOQAGF-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ITZOBNKQDZEOCE-NHCYSSNCSA-N Gly-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)CN ITZOBNKQDZEOCE-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- XVYKMNXXJXQKME-XEGUGMAKSA-N Gly-Ile-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XVYKMNXXJXQKME-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 1
- IUZGUFAJDBHQQV-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IUZGUFAJDBHQQV-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N Gly-Leu-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- VEPBEGNDJYANCF-QWRGUYRKSA-N Gly-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCCN VEPBEGNDJYANCF-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- OJNZVYSGVYLQIN-BQBZGAKWSA-N Gly-Met-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OJNZVYSGVYLQIN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- UWQDKRIZSROAKS-FJXKBIBVSA-N Gly-Met-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UWQDKRIZSROAKS-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- QAMMIGULQSIRCD-IRXDYDNUSA-N Gly-Phe-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)C[NH3+])C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 QAMMIGULQSIRCD-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- WDXLKVQATNEAJQ-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Asp Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WDXLKVQATNEAJQ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- SSFWXSNOKDZNHY-QXEWZRGKSA-N Gly-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN SSFWXSNOKDZNHY-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- IRJWAYCXIYUHQE-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN IRJWAYCXIYUHQE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- LBDXVCBAJJNJNN-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O LBDXVCBAJJNJNN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSLVAHYTAJJEQH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CQMFNTVQVLQRLT-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- MYXNLWDWWOTERK-BHNWBGBOSA-N Gly-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN)O MYXNLWDWWOTERK-BHNWBGBOSA-N 0.000 description 1
- UMBDRSMLCUYIRI-DVJZZOLTSA-N Gly-Trp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)CN)O UMBDRSMLCUYIRI-DVJZZOLTSA-N 0.000 description 1
- GWNIGUKSRJBIHX-STQMWFEESA-N Gly-Tyr-Arg Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)CN)O GWNIGUKSRJBIHX-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- DNAZKGFYFRGZIH-QWRGUYRKSA-N Gly-Tyr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 DNAZKGFYFRGZIH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- DKJWUIYLMLUBDX-XPUUQOCRSA-N Gly-Val-Cys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O DKJWUIYLMLUBDX-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N Gly-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- BAYQNCWLXIDLHX-ONGXEEELSA-N Gly-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CN BAYQNCWLXIDLHX-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- SBVMXEZQJVUARN-XPUUQOCRSA-N Gly-Val-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SBVMXEZQJVUARN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- COZMNNJEGNPDED-HOCLYGCPSA-N Gly-Val-Trp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O COZMNNJEGNPDED-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 208000034508 Haemangioma of retina Diseases 0.000 description 1
- 208000016605 Hereditary Eye disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028782 Hereditary disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019899 Hereditary retinal dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 1
- QIVPRLJQQVXCIY-HGNGGELXSA-N His-Ala-Gln Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QIVPRLJQQVXCIY-HGNGGELXSA-N 0.000 description 1
- VCDNHBNNPCDBKV-DLOVCJGASA-N His-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N VCDNHBNNPCDBKV-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- ZPVJJPAIUZLSNE-DCAQKATOSA-N His-Arg-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZPVJJPAIUZLSNE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LYSVCKOXIDKEEL-SRVKXCTJSA-N His-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 LYSVCKOXIDKEEL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XJQDHFMUUBRCGA-KKUMJFAQSA-N His-Asn-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O XJQDHFMUUBRCGA-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N His-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HIAHVKLTHNOENC-HGNGGELXSA-N 0.000 description 1
- SDTPKSOWFXBACN-GUBZILKMSA-N His-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SDTPKSOWFXBACN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- AKEDPWJFQULLPE-IUCAKERBSA-N His-Glu-Gly Chemical compound N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O AKEDPWJFQULLPE-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- FIMNVXRZGUAGBI-AVGNSLFASA-N His-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FIMNVXRZGUAGBI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- JCOSMKPAOYDKRO-AVGNSLFASA-N His-Glu-Lys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N JCOSMKPAOYDKRO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- OSZUPUINVNPCOE-SDDRHHMPSA-N His-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O OSZUPUINVNPCOE-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- VBOFRJNDIOPNDO-YUMQZZPRSA-N His-Gly-Asn Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N VBOFRJNDIOPNDO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- NQKRILCJYCASDV-QWRGUYRKSA-N His-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 NQKRILCJYCASDV-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- JBSLJUPMTYLLFH-MELADBBJSA-N His-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC3=CN=CN3)N)C(=O)O JBSLJUPMTYLLFH-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- WJGSTIMGSIWHJX-HVTMNAMFSA-N His-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N WJGSTIMGSIWHJX-HVTMNAMFSA-N 0.000 description 1
- NDKSHNQINMRKHT-PEXQALLHSA-N His-Ile-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N NDKSHNQINMRKHT-PEXQALLHSA-N 0.000 description 1
- SKOKHBGDXGTDDP-MELADBBJSA-N His-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N SKOKHBGDXGTDDP-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- JUIOPCXACJLRJK-AVGNSLFASA-N His-Lys-Glu Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N JUIOPCXACJLRJK-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- LDFWDDVELNOGII-MXAVVETBSA-N His-Lys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N LDFWDDVELNOGII-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N His-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N His-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- QCBYAHHNOHBXIH-UWVGGRQHSA-N His-Pro-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CN=CN1 QCBYAHHNOHBXIH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- PGXZHYYGOPKYKM-IHRRRGAJSA-N His-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O PGXZHYYGOPKYKM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MDOBWSFNSNPENN-PMVVWTBXSA-N His-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O MDOBWSFNSNPENN-PMVVWTBXSA-N 0.000 description 1
- ALPXXNRQBMRCPZ-MEYUZBJRSA-N His-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ALPXXNRQBMRCPZ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- NBWATNYAUVSAEQ-ZEILLAHLSA-N His-Thr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O NBWATNYAUVSAEQ-ZEILLAHLSA-N 0.000 description 1
- ZHMZWSFQRUGLEC-JYJNAYRXSA-N His-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZHMZWSFQRUGLEC-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- PZUZIHRPOVVHOT-KBPBESRZSA-N His-Tyr-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CN=CN1 PZUZIHRPOVVHOT-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- MRVZCDSYLJXKKX-ACRUOGEOSA-N His-Tyr-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CN=CN3)N MRVZCDSYLJXKKX-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- VSZALHITQINTGC-GHCJXIJMSA-N Ile-Ala-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N VSZALHITQINTGC-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- HDOYNXLPTRQLAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ala-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N HDOYNXLPTRQLAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- DMHGKBGOUAJRHU-RVMXOQNASA-N Ile-Arg-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N DMHGKBGOUAJRHU-RVMXOQNASA-N 0.000 description 1
- QTUSJASXLGLJSR-OSUNSFLBSA-N Ile-Arg-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N QTUSJASXLGLJSR-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- HDODQNPMSHDXJT-GHCJXIJMSA-N Ile-Asn-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HDODQNPMSHDXJT-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- FADXGVVLSPPEQY-GHCJXIJMSA-N Ile-Cys-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N FADXGVVLSPPEQY-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- AWTDTFXPVCTHAK-BJDJZHNGSA-N Ile-Cys-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N AWTDTFXPVCTHAK-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- WEWCEPOYKANMGZ-MMWGEVLESA-N Ile-Cys-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N WEWCEPOYKANMGZ-MMWGEVLESA-N 0.000 description 1
- KUHFPGIVBOCRMV-MNXVOIDGSA-N Ile-Gln-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N KUHFPGIVBOCRMV-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- UBHUJPVCJHPSEU-GRLWGSQLSA-N Ile-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N UBHUJPVCJHPSEU-GRLWGSQLSA-N 0.000 description 1
- LPXHYGGZJOCAFR-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N LPXHYGGZJOCAFR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- PNDMHTTXXPUQJH-RWRJDSDZSA-N Ile-Glu-Thr Chemical compound N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)O PNDMHTTXXPUQJH-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 1
- WUKLZPHVWAMZQV-UKJIMTQDSA-N Ile-Glu-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N WUKLZPHVWAMZQV-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- SLQVFYWBGNNOTK-BYULHYEWSA-N Ile-Gly-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N SLQVFYWBGNNOTK-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- OEQKGSPBDVKYOC-ZKWXMUAHSA-N Ile-Gly-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N OEQKGSPBDVKYOC-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- DJQUZZAFLFQVFL-UHFFFAOYSA-N Ile-Gly-Leu-Pro Chemical compound CCC(C)C(N)C(=O)NCC(=O)NC(CC(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O DJQUZZAFLFQVFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AREBLHSMLMRICD-PYJNHQTQSA-N Ile-His-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N AREBLHSMLMRICD-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 1
- CMNMPCTVCWWYHY-MXAVVETBSA-N Ile-His-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N CMNMPCTVCWWYHY-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- YGDWPQCLFJNMOL-MNXVOIDGSA-N Ile-Leu-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YGDWPQCLFJNMOL-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- HUORUFRRJHELPD-MNXVOIDGSA-N Ile-Leu-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N HUORUFRRJHELPD-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- PMMMQRVUMVURGJ-XUXIUFHCSA-N Ile-Leu-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O PMMMQRVUMVURGJ-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N Ile-Lys-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- OVDKXUDMKXAZIV-ZPFDUUQYSA-N Ile-Lys-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N OVDKXUDMKXAZIV-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- GLYJPWIRLBAIJH-FQUUOJAGSA-N Ile-Lys-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N GLYJPWIRLBAIJH-FQUUOJAGSA-N 0.000 description 1
- GLYJPWIRLBAIJH-UHFFFAOYSA-N Ile-Lys-Pro Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GLYJPWIRLBAIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEPIAEUVRKGPGP-DSYPUSFNSA-N Ile-Lys-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)C(O)=O)=CNC2=C1 CEPIAEUVRKGPGP-DSYPUSFNSA-N 0.000 description 1
- UFRXVQGGPNSJRY-CYDGBPFRSA-N Ile-Met-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N UFRXVQGGPNSJRY-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- HQEPKOFULQTSFV-JURCDPSOSA-N Ile-Phe-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N HQEPKOFULQTSFV-JURCDPSOSA-N 0.000 description 1
- VOCZPDONPURUHV-QEWYBTABSA-N Ile-Phe-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N VOCZPDONPURUHV-QEWYBTABSA-N 0.000 description 1
- JZNVOBUNTWNZPW-GHCJXIJMSA-N Ile-Ser-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N JZNVOBUNTWNZPW-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- JDCQDJVYUXNCGF-SPOWBLRKSA-N Ile-Ser-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N JDCQDJVYUXNCGF-SPOWBLRKSA-N 0.000 description 1
- HXIDVIFHRYRXLZ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N HXIDVIFHRYRXLZ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- GMUYXHHJAGQHGB-TUBUOCAGSA-N Ile-Thr-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N GMUYXHHJAGQHGB-TUBUOCAGSA-N 0.000 description 1
- HJDZMPFEXINXLO-QPHKQPEJSA-N Ile-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)N HJDZMPFEXINXLO-QPHKQPEJSA-N 0.000 description 1
- WCNWGAUZWWSYDG-SVSWQMSJSA-N Ile-Thr-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N WCNWGAUZWWSYDG-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- WIYDLTIBHZSPKY-HJWJTTGWSA-N Ile-Val-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 WIYDLTIBHZSPKY-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 1
- APQYGMBHIVXFML-OSUNSFLBSA-N Ile-Val-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N APQYGMBHIVXFML-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 206010065630 Iris neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- HGCNKOLVKRAVHD-UHFFFAOYSA-N L-Met-L-Phe Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HGCNKOLVKRAVHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N L-alanine-L-arginine Natural products CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N L-leucyl-L-phenylalanine Natural products CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KFKWRHQBZQICHA-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- XIRYQRLFHWWWTC-QEJZJMRPSA-N Leu-Ala-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XIRYQRLFHWWWTC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YOZCKMXHBYKOMQ-IHRRRGAJSA-N Leu-Arg-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N YOZCKMXHBYKOMQ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- IGUOAYLTQJLPPD-DCAQKATOSA-N Leu-Asn-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IGUOAYLTQJLPPD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RFUBXQQFJFGJFV-GUBZILKMSA-N Leu-Asn-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O RFUBXQQFJFGJFV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WXHFZJFZWNCDNB-KKUMJFAQSA-N Leu-Asn-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 WXHFZJFZWNCDNB-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- CLVUXCBGKUECIT-HJGDQZAQSA-N Leu-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CLVUXCBGKUECIT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- PNUCWVAGVNLUMW-CIUDSAMLSA-N Leu-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PNUCWVAGVNLUMW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- WIDZHJTYKYBLSR-DCAQKATOSA-N Leu-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O WIDZHJTYKYBLSR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IWTBYNQNAPECCS-AVGNSLFASA-N Leu-Glu-His Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 IWTBYNQNAPECCS-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- QVFGXCVIXXBFHO-AVGNSLFASA-N Leu-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O QVFGXCVIXXBFHO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- PRZVBIAOPFGAQF-SRVKXCTJSA-N Leu-Glu-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O PRZVBIAOPFGAQF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZFNLIDNJUWNIJL-WDCWCFNPSA-N Leu-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZFNLIDNJUWNIJL-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- LLBQJYDYOLIQAI-JYJNAYRXSA-N Leu-Glu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O LLBQJYDYOLIQAI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- CFZZDVMBRYFFNU-QWRGUYRKSA-N Leu-His-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)NCC(O)=O CFZZDVMBRYFFNU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- WRLPVDVHNWSSCL-MELADBBJSA-N Leu-His-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N WRLPVDVHNWSSCL-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- OHZIZVWQXJPBJS-IXOXFDKPSA-N Leu-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OHZIZVWQXJPBJS-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- KUIDCYNIEJBZBU-AJNGGQMLSA-N Leu-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KUIDCYNIEJBZBU-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KYIIALJHAOIAHF-KKUMJFAQSA-N Leu-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 KYIIALJHAOIAHF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N Leu-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FOBUGKUBUJOWAD-IHPCNDPISA-N Leu-Leu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FOBUGKUBUJOWAD-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- JLWZLIQRYCTYBD-IHRRRGAJSA-N Leu-Lys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O JLWZLIQRYCTYBD-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- RZXLZBIUTDQHJQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O RZXLZBIUTDQHJQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HVHRPWQEQHIQJF-AVGNSLFASA-N Leu-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HVHRPWQEQHIQJF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- LVTJJOJKDCVZGP-QWRGUYRKSA-N Leu-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O LVTJJOJKDCVZGP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- FKQPWMZLIIATBA-AJNGGQMLSA-N Leu-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FKQPWMZLIIATBA-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CPONGMJGVIAWEH-DCAQKATOSA-N Leu-Met-Ala Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CPONGMJGVIAWEH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMIOEVKKYIMVKI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XWEVVRRSIOBJOO-SRVKXCTJSA-N Leu-Pro-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O XWEVVRRSIOBJOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- IZPVWNSAVUQBGP-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IZPVWNSAVUQBGP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- AKVBOOKXVAMKSS-GUBZILKMSA-N Leu-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O AKVBOOKXVAMKSS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N AMSSKPUHBUQBOQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- ICYRCNICGBJLGM-HJGDQZAQSA-N Leu-Thr-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O ICYRCNICGBJLGM-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- FGZVGOAAROXFAB-IXOXFDKPSA-N Leu-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O FGZVGOAAROXFAB-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- URHJPNHRQMQGOZ-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O URHJPNHRQMQGOZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- RNYLNYTYMXACRI-VFAJRCTISA-N Leu-Thr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O RNYLNYTYMXACRI-VFAJRCTISA-N 0.000 description 1
- BTEMNFBEAAOGBR-BZSNNMDCSA-N Leu-Tyr-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BTEMNFBEAAOGBR-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- FBNPMTNBFFAMMH-AVGNSLFASA-N Leu-Val-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N FBNPMTNBFFAMMH-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N Leu-Val-Arg Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGHXMODRYJISSK-NHCYSSNCSA-N Leu-Val-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O CGHXMODRYJISSK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- VKVDRTGWLVZJOM-DCAQKATOSA-N Leu-Val-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VKVDRTGWLVZJOM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- RVOMPSJXSRPFJT-DCAQKATOSA-N Lys-Ala-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O RVOMPSJXSRPFJT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VHFFQUSNFFIZBT-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N VHFFQUSNFFIZBT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XFIHDSBIPWEYJJ-YUMQZZPRSA-N Lys-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XFIHDSBIPWEYJJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JGAMUXDWYSXYLM-SRVKXCTJSA-N Lys-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O JGAMUXDWYSXYLM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ABHIXYDMILIUKV-CIUDSAMLSA-N Lys-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ABHIXYDMILIUKV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QYOXSYXPHUHOJR-GUBZILKMSA-N Lys-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QYOXSYXPHUHOJR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HQVDJTYKCMIWJP-YUMQZZPRSA-N Lys-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O HQVDJTYKCMIWJP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- YEIYAQQKADPIBJ-GARJFASQSA-N Lys-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O YEIYAQQKADPIBJ-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N Lys-Asp-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- BYEBKXRNDLTGFW-CIUDSAMLSA-N Lys-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BYEBKXRNDLTGFW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YFGWNAROEYWGNL-GUBZILKMSA-N Lys-Gln-Asn Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O YFGWNAROEYWGNL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NNCDAORZCMPZPX-GUBZILKMSA-N Lys-Gln-Ser Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N NNCDAORZCMPZPX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- GPJGFSFYBJGYRX-YUMQZZPRSA-N Lys-Gly-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O GPJGFSFYBJGYRX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ISHNZELVUVPCHY-ZETCQYMHSA-N Lys-Gly-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O ISHNZELVUVPCHY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N Lys-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- OWRUUFUVXFREBD-KKUMJFAQSA-N Lys-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OWRUUFUVXFREBD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N Lys-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CC1=CN=CN1 FGMHXLULNHTPID-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- YWJQHDDBFAXNIR-MXAVVETBSA-N Lys-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N YWJQHDDBFAXNIR-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- ONPDTSFZAIWMDI-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ONPDTSFZAIWMDI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- UQRZFMQQXXJTTF-AVGNSLFASA-N Lys-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UQRZFMQQXXJTTF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- CENKQZWVYMLRAX-ULQDDVLXSA-N Lys-Phe-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O CENKQZWVYMLRAX-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YTJFXEDRUOQGSP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MIROMRNASYKZNL-ULQDDVLXSA-N Lys-Pro-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 MIROMRNASYKZNL-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Arg Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N WQDKIVRHTQYJSN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DNWBUCHHMRQWCZ-GUBZILKMSA-N Lys-Ser-Gln Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O DNWBUCHHMRQWCZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JMNRXRPBHFGXQX-GUBZILKMSA-N Lys-Ser-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O JMNRXRPBHFGXQX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ZUGVARDEGWMMLK-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN ZUGVARDEGWMMLK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DYJOORGDQIGZAS-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)N DYJOORGDQIGZAS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N Lys-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SQXZLVXQXWILKW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N Lys-Thr-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 IEVXCWPVBYCJRZ-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N Lys-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- VHTOGMKQXXJOHG-RHYQMDGZSA-N Lys-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VHTOGMKQXXJOHG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- CFOLERIRBUAYAD-HOCLYGCPSA-N Lys-Trp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)NCC(O)=O CFOLERIRBUAYAD-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- VKCPHIOZDWUFSW-ONGXEEELSA-N Lys-Val-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN VKCPHIOZDWUFSW-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HMZPYMSEAALNAE-ULQDDVLXSA-N Lys-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O HMZPYMSEAALNAE-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 206010025412 Macular dystrophy congenital Diseases 0.000 description 1
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 description 1
- KUQWVNFMZLHAPA-CIUDSAMLSA-N Met-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KUQWVNFMZLHAPA-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ONGCSGVHCSAATF-CIUDSAMLSA-N Met-Ala-Glu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O ONGCSGVHCSAATF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QGQGAIBGTUJRBR-NAKRPEOUSA-N Met-Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC QGQGAIBGTUJRBR-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- QDMUMFDBUVOZOY-GUBZILKMSA-N Met-Arg-Cys Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N QDMUMFDBUVOZOY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- FRWZTWWOORIIBA-FXQIFTODSA-N Met-Asn-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N FRWZTWWOORIIBA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NSGXXVIHCIAISP-CIUDSAMLSA-N Met-Asn-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O NSGXXVIHCIAISP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UAPZLLPGGOOCRO-IHRRRGAJSA-N Met-Asn-Phe Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N UAPZLLPGGOOCRO-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- TZLYIHDABYBOCJ-FXQIFTODSA-N Met-Asp-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O TZLYIHDABYBOCJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MNNKPHGAPRUKMW-BPUTZDHNSA-N Met-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(O)=O)=CNC2=C1 MNNKPHGAPRUKMW-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- FVKRQMQQFGBXHV-QXEWZRGKSA-N Met-Asp-Val Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O FVKRQMQQFGBXHV-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- IZLCDZDNZFEDHB-DCAQKATOSA-N Met-Cys-Lys Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N IZLCDZDNZFEDHB-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FYRUJIJAUPHUNB-IUCAKERBSA-N Met-Gly-Arg Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N FYRUJIJAUPHUNB-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- LQMHZERGCQJKAH-STQMWFEESA-N Met-Gly-Phe Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LQMHZERGCQJKAH-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N Met-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- AEQVPPGEJJBFEE-CYDGBPFRSA-N Met-Ile-Arg Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AEQVPPGEJJBFEE-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N Met-Ile-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCSC FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- PZUUMQPMHBJJKE-AVGNSLFASA-N Met-Leu-Arg Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N PZUUMQPMHBJJKE-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- XDGFFEZAZHRZFR-RHYQMDGZSA-N Met-Leu-Thr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XDGFFEZAZHRZFR-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- VBGGTAPDGFQMKF-AVGNSLFASA-N Met-Lys-Met Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O VBGGTAPDGFQMKF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- WSPQHZOMTFFWGH-XGEHTFHBSA-N Met-Thr-Cys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O WSPQHZOMTFFWGH-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- ZBLSZPYQQRIHQU-RCWTZXSCSA-N Met-Thr-Val Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZBLSZPYQQRIHQU-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- RKRFGIBULDYDPF-XIRDDKMYSA-N Met-Trp-Gln Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N RKRFGIBULDYDPF-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- GHQFLTYXGUETFD-UFYCRDLUSA-N Met-Tyr-Tyr Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N GHQFLTYXGUETFD-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- FSTWDRPCQQUJIT-NHCYSSNCSA-N Met-Val-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N FSTWDRPCQQUJIT-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- 241000204801 Muraenidae Species 0.000 description 1
- 101000780064 Mus musculus Angiogenin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101100481410 Mus musculus Tek gene Proteins 0.000 description 1
- 101000808007 Mus musculus Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 1
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 1
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N Nalpha-L-Leucyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- DFEVBOYEUQJGER-JURCDPSOSA-N Phe-Ala-Ile Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O DFEVBOYEUQJGER-JURCDPSOSA-N 0.000 description 1
- LBSARGIQACMGDF-WBAXXEDZSA-N Phe-Ala-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 LBSARGIQACMGDF-WBAXXEDZSA-N 0.000 description 1
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- LDSOBEJVGGVWGD-DLOVCJGASA-N Phe-Asp-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 LDSOBEJVGGVWGD-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- OMHMIXFFRPMYHB-SRVKXCTJSA-N Phe-Cys-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N OMHMIXFFRPMYHB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LXUJDHOKVUYHRC-KKUMJFAQSA-N Phe-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N LXUJDHOKVUYHRC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- KOUUGTKGEQZRHV-KKUMJFAQSA-N Phe-Gln-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O KOUUGTKGEQZRHV-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- UMKYAYXCMYYNHI-AVGNSLFASA-N Phe-Gln-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N UMKYAYXCMYYNHI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- SXJGROGVINAYSH-AVGNSLFASA-N Phe-Gln-Asp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N SXJGROGVINAYSH-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MGBRZXXGQBAULP-DRZSPHRISA-N Phe-Glu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 MGBRZXXGQBAULP-DRZSPHRISA-N 0.000 description 1
- RFEXGCASCQGGHZ-STQMWFEESA-N Phe-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O RFEXGCASCQGGHZ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- WPTYDQPGBMDUBI-QWRGUYRKSA-N Phe-Gly-Asn Chemical compound N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WPTYDQPGBMDUBI-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- JEBWZLWTRPZQRX-QWRGUYRKSA-N Phe-Gly-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O JEBWZLWTRPZQRX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- APJPXSFJBMMOLW-KBPBESRZSA-N Phe-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 APJPXSFJBMMOLW-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- HTXVATDVCRFORF-MGHWNKPDSA-N Phe-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N HTXVATDVCRFORF-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- DVOCGBNHAUHKHJ-DKIMLUQUSA-N Phe-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DVOCGBNHAUHKHJ-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N Phe-Ile-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BWTKUQPNOMMKMA-FIRPJDEBSA-N 0.000 description 1
- RSPUIENXSJYZQO-JYJNAYRXSA-N Phe-Leu-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 RSPUIENXSJYZQO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- YTILBRIUASDGBL-BZSNNMDCSA-N Phe-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 YTILBRIUASDGBL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- YCCUXNNKXDGMAM-KKUMJFAQSA-N Phe-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YCCUXNNKXDGMAM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- AXIOGMQCDYVTNY-ACRUOGEOSA-N Phe-Phe-Leu Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AXIOGMQCDYVTNY-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N Phe-Pro-Glu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- NJJBATPLUQHRBM-IHRRRGAJSA-N Phe-Pro-Ser Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O NJJBATPLUQHRBM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- IAOZOFPONWDXNT-IXOXFDKPSA-N Phe-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IAOZOFPONWDXNT-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- MVIJMIZJPHQGEN-IHRRRGAJSA-N Phe-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC=CC=C1 MVIJMIZJPHQGEN-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- VGTJSEYTVMAASM-RPTUDFQQSA-N Phe-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O VGTJSEYTVMAASM-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 1
- SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N Phe-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- MHNBYYFXWDUGBW-RPTUDFQQSA-N Phe-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)O MHNBYYFXWDUGBW-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 1
- KUSYCSMTTHSZOA-DZKIICNBSA-N Phe-Val-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N KUSYCSMTTHSZOA-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- IEIFEYBAYFSRBQ-IHRRRGAJSA-N Phe-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N IEIFEYBAYFSRBQ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 1
- APKRGYLBSCWJJP-FXQIFTODSA-N Pro-Ala-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O APKRGYLBSCWJJP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- LNLNHXIQPGKRJQ-SRVKXCTJSA-N Pro-Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 LNLNHXIQPGKRJQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XZGWNSIRZIUHHP-SRVKXCTJSA-N Pro-Arg-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 XZGWNSIRZIUHHP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZSKJPKFTPQCPIH-RCWTZXSCSA-N Pro-Arg-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ZSKJPKFTPQCPIH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- FUVBEZJCRMHWEM-FXQIFTODSA-N Pro-Asn-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FUVBEZJCRMHWEM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SGCZFWSQERRKBD-BQBZGAKWSA-N Pro-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 SGCZFWSQERRKBD-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- KIGGUSRFHJCIEJ-DCAQKATOSA-N Pro-Asp-His Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O KIGGUSRFHJCIEJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZCXQTRXYZOSGJR-FXQIFTODSA-N Pro-Asp-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZCXQTRXYZOSGJR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- AIZVVCMAFRREQS-GUBZILKMSA-N Pro-Cys-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AIZVVCMAFRREQS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HQVPQXMCQKXARZ-FXQIFTODSA-N Pro-Cys-Ser Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O HQVPQXMCQKXARZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- LSIWVWRUTKPXDS-DCAQKATOSA-N Pro-Gln-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O LSIWVWRUTKPXDS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- PZSCUPVOJGKHEP-CIUDSAMLSA-N Pro-Gln-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PZSCUPVOJGKHEP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- QCARZLHECSFOGG-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O QCARZLHECSFOGG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LXVLKXPFIDDHJG-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LXVLKXPFIDDHJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XQSREVQDGCPFRJ-STQMWFEESA-N Pro-Gly-Phe Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O XQSREVQDGCPFRJ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- FFSLAIOXRMOFIZ-GJZGRUSLSA-N Pro-Gly-Trp Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 FFSLAIOXRMOFIZ-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N Pro-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RUDOLGWDSKQQFF-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RUDOLGWDSKQQFF-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HFNPOYOKIPGAEI-SRVKXCTJSA-N Pro-Leu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 HFNPOYOKIPGAEI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SUENWIFTSTWUKD-AVGNSLFASA-N Pro-Leu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SUENWIFTSTWUKD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- DWGFLKQSGRUQTI-IHRRRGAJSA-N Pro-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 DWGFLKQSGRUQTI-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N Pro-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O ULWBBFKQBDNGOY-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LGMBKOAPPTYKLC-JYJNAYRXSA-N Pro-Phe-Arg Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CC=CC=C1 LGMBKOAPPTYKLC-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- VGVCNKSUVSZEIE-IHRRRGAJSA-N Pro-Phe-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O VGVCNKSUVSZEIE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- JLMZKEQFMVORMA-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 JLMZKEQFMVORMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N Pro-Ser-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GOMUXSCOIWIJFP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BGWKULMLUIUPKY-BQBZGAKWSA-N Pro-Ser-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BGWKULMLUIUPKY-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- WVXQQUWOKUZIEG-VEVYYDQMSA-N Pro-Thr-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WVXQQUWOKUZIEG-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- FIDNSJUXESUDOV-JYJNAYRXSA-N Pro-Tyr-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O FIDNSJUXESUDOV-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- WWXNZNWZNZPDIF-SRVKXCTJSA-N Pro-Val-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 WWXNZNWZNZPDIF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZAUHSLVPDLNTRZ-QXEWZRGKSA-N Pro-Val-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ZAUHSLVPDLNTRZ-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 101000808006 Rattus norvegicus Vascular endothelial growth factor A Proteins 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000002367 Retinal Perforations Diseases 0.000 description 1
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000014139 Retinal vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- JJKSSJVYOVRJMZ-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Cys Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)CN=C(N)N JJKSSJVYOVRJMZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- HQTKVSCNCDLXSX-BQBZGAKWSA-N Ser-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O HQTKVSCNCDLXSX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N Ser-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OYEDZGNMSBZCIM-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N Ser-Arg-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HZWAHWQZPSXNCB-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N Ser-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XVAUJOAYHWWNQF-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XVAUJOAYHWWNQF-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- OOKCGAYXSNJBGQ-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OOKCGAYXSNJBGQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- BCKYYTVFBXHPOG-ACZMJKKPSA-N Ser-Asn-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N BCKYYTVFBXHPOG-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N Ser-Asn-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O VAUMZJHYZQXZBQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- YMEXHZTVKDAKIY-GHCJXIJMSA-N Ser-Asn-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(O)=O YMEXHZTVKDAKIY-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- FIDMVVBUOCMMJG-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO FIDMVVBUOCMMJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DKKGAAJTDKHWOD-BIIVOSGPSA-N Ser-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O DKKGAAJTDKHWOD-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N Ser-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O UGJRQLURDVGULT-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- ICHZYBVODUVUKN-SRVKXCTJSA-N Ser-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ICHZYBVODUVUKN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KNZQGAUEYZJUSQ-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asp-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N KNZQGAUEYZJUSQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- VAIZFHMTBFYJIA-ACZMJKKPSA-N Ser-Asp-Gln Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O VAIZFHMTBFYJIA-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N Ser-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FTVRVZNYIYWJGB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- SFZKGGOGCNQPJY-CIUDSAMLSA-N Ser-Asp-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N SFZKGGOGCNQPJY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KMWFXJCGRXBQAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Cys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)N KMWFXJCGRXBQAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IXUGADGDCQDLSA-FXQIFTODSA-N Ser-Gln-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N IXUGADGDCQDLSA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N Ser-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BQWCDDAISCPDQV-XHNCKOQMSA-N Ser-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O BQWCDDAISCPDQV-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- HJEBZBMOTCQYDN-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HJEBZBMOTCQYDN-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- UOLGINIHBRIECN-FXQIFTODSA-N Ser-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UOLGINIHBRIECN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- AEGUWTFAQQWVLC-BQBZGAKWSA-N Ser-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AEGUWTFAQQWVLC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- SNVIOQXAHVORQM-WDSKDSINSA-N Ser-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SNVIOQXAHVORQM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- OQPNSDWGAMFJNU-QWRGUYRKSA-N Ser-Gly-Tyr Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 OQPNSDWGAMFJNU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- HMRAQFJFTOLDKW-GUBZILKMSA-N Ser-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMRAQFJFTOLDKW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HBTCFCHYALPXME-HTFCKZLJSA-N Ser-Ile-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HBTCFCHYALPXME-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 1
- UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N Ser-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- ZOPISOXXPQNOCO-SVSWQMSJSA-N Ser-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N ZOPISOXXPQNOCO-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- KCNSGAMPBPYUAI-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KCNSGAMPBPYUAI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N Ser-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- IUXGJEIKJBYKOO-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N IUXGJEIKJBYKOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- HEUVHBXOVZONPU-BJDJZHNGSA-N Ser-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HEUVHBXOVZONPU-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- JWOBLHJRDADHLN-KKUMJFAQSA-N Ser-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JWOBLHJRDADHLN-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- BYCVMHKULKRVPV-GUBZILKMSA-N Ser-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O BYCVMHKULKRVPV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NQZFFLBPNDLTPO-DLOVCJGASA-N Ser-Phe-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CO)N NQZFFLBPNDLTPO-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- UPLYXVPQLJVWMM-KKUMJFAQSA-N Ser-Phe-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UPLYXVPQLJVWMM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- WBAXJMCUFIXCNI-WDSKDSINSA-N Ser-Pro Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O WBAXJMCUFIXCNI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- JLKWJWPDXPKKHI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Asn Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O JLKWJWPDXPKKHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CKDXFSPMIDSMGV-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O CKDXFSPMIDSMGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- JURQXQBJKUHGJS-UHFFFAOYSA-N Ser-Ser-Ser-Ser Chemical compound OCC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CO)C(O)=O JURQXQBJKUHGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KKKVOZNCLALMPV-XKBZYTNZSA-N Ser-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KKKVOZNCLALMPV-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N Ser-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N Ser-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BDMWLJLPPUCLNV-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- OQSQCUWQOIHECT-YJRXYDGGSA-N Ser-Tyr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OQSQCUWQOIHECT-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- YEDSOSIKVUMIJE-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YEDSOSIKVUMIJE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O RCOUFINCYASMDN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ANOQEBQWIAYIMV-AEJSXWLSSA-N Ser-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N ANOQEBQWIAYIMV-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(O)=O HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000027073 Stargardt disease Diseases 0.000 description 1
- 108010090091 TIE-2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000012753 TIE-2 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010043189 Telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- YRNBANYVJJBGDI-VZFHVOOUSA-N Thr-Ala-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O YRNBANYVJJBGDI-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- TYVAWPFQYFPSBR-BFHQHQDPSA-N Thr-Ala-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O TYVAWPFQYFPSBR-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- VFEHSAJCWWHDBH-RHYQMDGZSA-N Thr-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VFEHSAJCWWHDBH-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- SKHPKKYKDYULDH-HJGDQZAQSA-N Thr-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SKHPKKYKDYULDH-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- JTEICXDKGWKRRV-HJGDQZAQSA-N Thr-Asn-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O JTEICXDKGWKRRV-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- NOWXWJLVGTVJKM-PBCZWWQYSA-N Thr-Asp-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N)O NOWXWJLVGTVJKM-PBCZWWQYSA-N 0.000 description 1
- NRUPKQSXTJNQGD-XGEHTFHBSA-N Thr-Cys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NRUPKQSXTJNQGD-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- DHPPWTOLRWYIDS-XKBZYTNZSA-N Thr-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DHPPWTOLRWYIDS-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- YAAPRMFURSENOZ-KATARQTJSA-N Thr-Cys-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O YAAPRMFURSENOZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- RCEHMXVEMNXRIW-IRIUXVKKSA-N Thr-Gln-Tyr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N)O RCEHMXVEMNXRIW-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 1
- UDQBCBUXAQIZAK-GLLZPBPUSA-N Thr-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UDQBCBUXAQIZAK-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- XPNSAQMEAVSQRD-FBCQKBJTSA-N Thr-Gly-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XPNSAQMEAVSQRD-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- KBBRNEDOYWMIJP-KYNKHSRBSA-N Thr-Gly-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KBBRNEDOYWMIJP-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 1
- CYVQBKQYQGEELV-NKIYYHGXSA-N Thr-His-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O CYVQBKQYQGEELV-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 1
- SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N Thr-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SXAGUVRFGJSFKC-ZEILLAHLSA-N 0.000 description 1
- JRAUIKJSEAKTGD-TUBUOCAGSA-N Thr-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N JRAUIKJSEAKTGD-TUBUOCAGSA-N 0.000 description 1
- ADPHPKGWVDHWML-PPCPHDFISA-N Thr-Ile-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N ADPHPKGWVDHWML-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- IMDMLDSVUSMAEJ-HJGDQZAQSA-N Thr-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IMDMLDSVUSMAEJ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Met Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O FIFDDJFLNVAVMS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N Thr-Leu-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- KRDSCBLRHORMRK-JXUBOQSCSA-N Thr-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KRDSCBLRHORMRK-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- SCSVNSNWUTYSFO-WDCWCFNPSA-N Thr-Lys-Glu Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SCSVNSNWUTYSFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N Thr-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- XSEPSRUDSPHMPX-KATARQTJSA-N Thr-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XSEPSRUDSPHMPX-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- PUEWAXRPXOEQOW-HJGDQZAQSA-N Thr-Met-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PUEWAXRPXOEQOW-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- QHUWWSQZTFLXPQ-FJXKBIBVSA-N Thr-Met-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(O)=O QHUWWSQZTFLXPQ-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- GFRIEEKFXOVPIR-RHYQMDGZSA-N Thr-Pro-Lys Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O GFRIEEKFXOVPIR-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- BCYUHPXBHCUYBA-CUJWVEQBSA-N Thr-Ser-His Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O BCYUHPXBHCUYBA-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 1
- AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N Thr-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- AAZOYLQUEQRUMZ-GSSVUCPTSA-N Thr-Thr-Asn Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O AAZOYLQUEQRUMZ-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 1
- YRJOLUDFVAUXLI-GSSVUCPTSA-N Thr-Thr-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O YRJOLUDFVAUXLI-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 1
- PJCYRZVSACOYSN-ZJDVBMNYSA-N Thr-Thr-Met Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O PJCYRZVSACOYSN-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- LXXCHJKHJYRMIY-FQPOAREZSA-N Thr-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O LXXCHJKHJYRMIY-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- CJEHCEOXPLASCK-MEYUZBJRSA-N Thr-Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)CC1=CC=C(O)C=C1 CJEHCEOXPLASCK-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N Thr-Tyr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- LVRFMARKDGGZMX-IZPVPAKOSA-N Thr-Tyr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LVRFMARKDGGZMX-IZPVPAKOSA-N 0.000 description 1
- OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N Thr-Val-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- CURFABYITJVKEW-QTKMDUPCSA-N Thr-Val-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N)O CURFABYITJVKEW-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 1
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- HYNAKPYFEYJMAS-XIRDDKMYSA-N Trp-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HYNAKPYFEYJMAS-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- VIWQOOBRKCGSDK-RYQLBKOJSA-N Trp-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N)C(=O)O VIWQOOBRKCGSDK-RYQLBKOJSA-N 0.000 description 1
- BSSJIVIFAJKLEK-XIRDDKMYSA-N Trp-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N BSSJIVIFAJKLEK-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- VMBBTANKMSRJSS-JSGCOSHPSA-N Trp-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O VMBBTANKMSRJSS-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N Trp-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- UJRIVCPPPMYCNA-HOCLYGCPSA-N Trp-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N UJRIVCPPPMYCNA-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- YLGQHMHKAASRGJ-WDSOQIARSA-N Trp-Leu-Met Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N YLGQHMHKAASRGJ-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- YTYHAYZPOARHAP-HOCLYGCPSA-N Trp-Lys-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)O)N YTYHAYZPOARHAP-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- XOLLWQIBBLBAHQ-WDSOQIARSA-N Trp-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O XOLLWQIBBLBAHQ-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- KXFYAQUYJKOQMI-QEJZJMRPSA-N Trp-Ser-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 KXFYAQUYJKOQMI-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- UIRPULWLRODAEQ-QEJZJMRPSA-N Trp-Ser-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 UIRPULWLRODAEQ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- BOBZBMOTRORUPT-XIRDDKMYSA-N Trp-Ser-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BOBZBMOTRORUPT-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- STKZKWFOKOCSLW-UMPQAUOISA-N Trp-Thr-Val Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)[C@@H](C)O)=CNC2=C1 STKZKWFOKOCSLW-UMPQAUOISA-N 0.000 description 1
- AOLQJUGGZLTUBD-WIRXVTQYSA-N Trp-Trp-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O AOLQJUGGZLTUBD-WIRXVTQYSA-N 0.000 description 1
- UIRVSEPRMWDVEW-RNXOBYDBSA-N Trp-Tyr-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)N UIRVSEPRMWDVEW-RNXOBYDBSA-N 0.000 description 1
- GDPDVIBHJDFRFD-RNXOBYDBSA-N Trp-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O GDPDVIBHJDFRFD-RNXOBYDBSA-N 0.000 description 1
- VNRTXOUAOUZCFW-WDSOQIARSA-N Trp-Val-His Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O VNRTXOUAOUZCFW-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010045178 Tunnel vision Diseases 0.000 description 1
- VCXWRWYFJLXITF-AUTRQRHGSA-N Tyr-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 VCXWRWYFJLXITF-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- OOEUVMFKKZYSRX-LEWSCRJBSA-N Tyr-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N OOEUVMFKKZYSRX-LEWSCRJBSA-N 0.000 description 1
- QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N Tyr-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- CKKFTIQYURNSEI-IHRRRGAJSA-N Tyr-Asn-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 CKKFTIQYURNSEI-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- VFJIWSJKZJTQII-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VFJIWSJKZJTQII-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FQNUWOHNGJWNLM-QWRGUYRKSA-N Tyr-Cys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O FQNUWOHNGJWNLM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- KEHKBBUYZWAMHL-DZKIICNBSA-N Tyr-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KEHKBBUYZWAMHL-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- NZFCWALTLNFHHC-JYJNAYRXSA-N Tyr-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NZFCWALTLNFHHC-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- LTSIAOZUVISRAQ-QWRGUYRKSA-N Tyr-Gly-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O LTSIAOZUVISRAQ-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- CTDPLKMBVALCGN-JSGCOSHPSA-N Tyr-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O CTDPLKMBVALCGN-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 1
- JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N Tyr-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- AXWBYOVVDRBOGU-SIUGBPQLSA-N Tyr-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N AXWBYOVVDRBOGU-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 1
- GGXUDPQWAWRINY-XEGUGMAKSA-N Tyr-Ile-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GGXUDPQWAWRINY-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 1
- HHFMNAVFGBYSAT-IGISWZIWSA-N Tyr-Ile-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N HHFMNAVFGBYSAT-IGISWZIWSA-N 0.000 description 1
- AZZLDIDWPZLCCW-ZEWNOJEFSA-N Tyr-Ile-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O AZZLDIDWPZLCCW-ZEWNOJEFSA-N 0.000 description 1
- FJBCEFPCVPHPPM-STECZYCISA-N Tyr-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O FJBCEFPCVPHPPM-STECZYCISA-N 0.000 description 1
- KSCVLGXNQXKUAR-JYJNAYRXSA-N Tyr-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KSCVLGXNQXKUAR-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- YKCXQOBTISTQJD-BZSNNMDCSA-N Tyr-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N YKCXQOBTISTQJD-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- OLYXUGBVBGSZDN-ACRUOGEOSA-N Tyr-Leu-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OLYXUGBVBGSZDN-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GZUIDWDVMWZSMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- UPODKYBYUBTWSV-BZSNNMDCSA-N Tyr-Phe-Cys Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 UPODKYBYUBTWSV-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N Tyr-Pro-Arg Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AUZADXNWQMBZOO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- XJPXTYLVMUZGNW-IHRRRGAJSA-N Tyr-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O XJPXTYLVMUZGNW-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SZEIFUXUTBBQFQ-STQMWFEESA-N Tyr-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O SZEIFUXUTBBQFQ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- VPEFOFYNHBWFNQ-UFYCRDLUSA-N Tyr-Pro-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 VPEFOFYNHBWFNQ-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- VYQQQIRHIFALGE-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 VYQQQIRHIFALGE-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- KWKJGBHDYJOVCR-SRVKXCTJSA-N Tyr-Ser-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O KWKJGBHDYJOVCR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- LUMQYLVYUIRHHU-YJRXYDGGSA-N Tyr-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LUMQYLVYUIRHHU-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- TYFLVOUZHQUBGM-IHRRRGAJSA-N Tyr-Ser-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 TYFLVOUZHQUBGM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- KLQPIEVIKOQRAW-IZPVPAKOSA-N Tyr-Thr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O KLQPIEVIKOQRAW-IZPVPAKOSA-N 0.000 description 1
- BXJQKVDPRMLGKN-PMVMPFDFSA-N Tyr-Trp-Leu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 BXJQKVDPRMLGKN-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- WYOBRXPIZVKNMF-IRXDYDNUSA-N Tyr-Tyr-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WYOBRXPIZVKNMF-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- KHPLUFDSWGDRHD-SLFFLAALSA-N Tyr-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N)C(=O)O KHPLUFDSWGDRHD-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- AEOFMCAKYIQQFY-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AEOFMCAKYIQQFY-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- HZWPGKAKGYJWCI-ULQDDVLXSA-N Tyr-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccc(O)cc1)C(C)C)C(O)=O HZWPGKAKGYJWCI-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- DDRBQONWVBDQOY-GUBZILKMSA-N Val-Ala-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O DDRBQONWVBDQOY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ASQFIHTXXMFENG-XPUUQOCRSA-N Val-Ala-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O ASQFIHTXXMFENG-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- ZLFHAAGHGQBQQN-GUBZILKMSA-N Val-Ala-Pro Natural products CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZLFHAAGHGQBQQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VJOWWOGRNXRQMF-UVBJJODRSA-N Val-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 VJOWWOGRNXRQMF-UVBJJODRSA-N 0.000 description 1
- KKHRWGYHBZORMQ-NHCYSSNCSA-N Val-Arg-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N KKHRWGYHBZORMQ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- COYSIHFOCOMGCF-WPRPVWTQSA-N Val-Arg-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N COYSIHFOCOMGCF-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- COYSIHFOCOMGCF-UHFFFAOYSA-N Val-Arg-Gly Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N COYSIHFOCOMGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWOSXNKDOACNJN-BZSNNMDCSA-N Val-Arg-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N CWOSXNKDOACNJN-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- PVPAOIGJYHVWBT-KKHAAJSZSA-N Val-Asn-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O PVPAOIGJYHVWBT-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- TZVUSFMQWPWHON-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N TZVUSFMQWPWHON-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- HHSILIQTHXABKM-YDHLFZDLSA-N Val-Asp-Phe Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O HHSILIQTHXABKM-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N Val-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- HIZMLPKDJAXDRG-FXQIFTODSA-N Val-Cys-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N HIZMLPKDJAXDRG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XEYUMGGWQCIWAR-XVKPBYJWSA-N Val-Gln-Gly Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)NCC(=O)O)N XEYUMGGWQCIWAR-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- IWZYXFRGWKEKBJ-GVXVVHGQSA-N Val-Gln-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N IWZYXFRGWKEKBJ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- ZEVNVXYRZRIRCH-GVXVVHGQSA-N Val-Gln-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N ZEVNVXYRZRIRCH-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- JXGWQYWDUOWQHA-DZKIICNBSA-N Val-Gln-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N JXGWQYWDUOWQHA-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- OXVPMZVGCAPFIG-BQFCYCMXSA-N Val-Gln-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N OXVPMZVGCAPFIG-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 1
- VVZDBPBZHLQPPB-XVKPBYJWSA-N Val-Glu-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O VVZDBPBZHLQPPB-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- ZXAGTABZUOMUDO-GVXVVHGQSA-N Val-Glu-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N ZXAGTABZUOMUDO-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N Val-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 1
- UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N Val-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- WFENBJPLZMPVAX-XVKPBYJWSA-N Val-Gly-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O WFENBJPLZMPVAX-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N Val-His-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N Val-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- BZMIYHIJVVJPCK-QSFUFRPTSA-N Val-Ile-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N BZMIYHIJVVJPCK-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- UKEVLVBHRKWECS-LSJOCFKGSA-N Val-Ile-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N UKEVLVBHRKWECS-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- BZWUSZGQOILYEU-STECZYCISA-N Val-Ile-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 BZWUSZGQOILYEU-STECZYCISA-N 0.000 description 1
- BMOFUVHDBROBSE-DCAQKATOSA-N Val-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N BMOFUVHDBROBSE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- YMTOEGGOCHVGEH-IHRRRGAJSA-N Val-Lys-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YMTOEGGOCHVGEH-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N Val-Met-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N SBJCTAZFSZXWSR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ZXYPHBKIZLAQTL-QXEWZRGKSA-N Val-Pro-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N ZXYPHBKIZLAQTL-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- SJRUJQFQVLMZFW-WPRPVWTQSA-N Val-Pro-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O SJRUJQFQVLMZFW-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- NSUUANXHLKKHQB-BZSNNMDCSA-N Val-Pro-Trp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 NSUUANXHLKKHQB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- QTPQHINADBYBNA-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN QTPQHINADBYBNA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N Val-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- PQSNETRGCRUOGP-KKHAAJSZSA-N Val-Thr-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O PQSNETRGCRUOGP-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- UQMPYVLTQCGRSK-IFFSRLJSSA-N Val-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UQMPYVLTQCGRSK-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(O)=O LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- QTXGUIMEHKCPBH-FHWLQOOXSA-N Val-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 QTXGUIMEHKCPBH-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- SVLAAUGFIHSJPK-JYJNAYRXSA-N Val-Trp-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N SVLAAUGFIHSJPK-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N Val-Tyr-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N QPJSIBAOZBVELU-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- DOBHJKVVACOQTN-DZKIICNBSA-N Val-Tyr-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC1=CC=C(O)C=C1 DOBHJKVVACOQTN-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N Val-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- RTJPAGFXOWEBAI-SRVKXCTJSA-N Val-Val-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N RTJPAGFXOWEBAI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N Val-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058990 Venous occlusion Diseases 0.000 description 1
- 208000010011 Vitamin A Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010047663 Vitritis Diseases 0.000 description 1
- JKQXZKUSFCKOGQ-LQFQNGICSA-N Z-zeaxanthin Natural products C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1C=CC(C)=CC=CC(C)=CC=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C[C@@H](O)CC1(C)C JKQXZKUSFCKOGQ-LQFQNGICSA-N 0.000 description 1
- QOPRSMDTRDMBNK-RNUUUQFGSA-N Zeaxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCC(O)C1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)CC(O)CC2(C)C QOPRSMDTRDMBNK-RNUUUQFGSA-N 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 210000002534 adenoid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 1
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 1
- JKQXZKUSFCKOGQ-LOFNIBRQSA-N all-trans-Zeaxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)CC(O)CC2(C)C JKQXZKUSFCKOGQ-LOFNIBRQSA-N 0.000 description 1
- WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N alstonine Natural products C1=CC2=C3C=CC=CC3=NC2=C2N1C[C@H]1[C@H](C)OC=C(C(=O)OC)[C@H]1C2 WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002137 anti-vascular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 108010010430 asparagine-proline-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004456 color vision Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 210000002726 cyst fluid Anatomy 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004073 cysteinylcysteine Proteins 0.000 description 1
- 230000037416 cystogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000004300 dark adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000004452 decreased vision Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 230000009699 differential effect Effects 0.000 description 1
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010054813 diprotin B Proteins 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000029444 double vision Diseases 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 210000004177 elastic tissue Anatomy 0.000 description 1
- 206010014801 endophthalmitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 208000021373 epidemic keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 208000011323 eye infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940051306 eylea Drugs 0.000 description 1
- 230000001497 fibrovascular Effects 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000003500 gene array Methods 0.000 description 1
- 238000012637 gene transfection Methods 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 108010085059 glutamyl-arginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010080575 glutamyl-aspartyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010042598 glutamyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010057083 glutamyl-aspartyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010027668 glycyl-alanyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010072405 glycyl-aspartyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010077435 glycyl-phenylalanyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010079413 glycyl-prolyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010082286 glycyl-seryl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 1
- 108010084389 glycyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 108010050343 histidyl-alanyl-glutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010028295 histidylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 108010025306 histidylleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010085325 histidylproline Proteins 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 208000013653 hyalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229940029200 iluvien Drugs 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 238000009114 investigational therapy Methods 0.000 description 1
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000035984 keratolysis Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 108010076756 leucyl-alanyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010073093 leucyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000018773 low birth weight Diseases 0.000 description 1
- 231100000533 low birth weight Toxicity 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 235000012680 lutein Nutrition 0.000 description 1
- 239000001656 lutein Substances 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N lutein Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\[C@H]1C(C)=C[C@H](O)CC1(C)C KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N 0.000 description 1
- 229960005375 lutein Drugs 0.000 description 1
- ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N 0.000 description 1
- 108010025153 lysyl-alanyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 208000029233 macular holes Diseases 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 230000003818 metabolic dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 108010056582 methionylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010085203 methionylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 108010068488 methionylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 108010068982 microplasmin Proteins 0.000 description 1
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 229960001905 ocriplasmin Drugs 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083224 ozurdex Drugs 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005043 peripheral vision Effects 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024607 phenylalanylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010018625 phenylalanylarginine Proteins 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 239000001608 potassium adipate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108010087846 prolyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010004914 prolylarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010015796 prolylisoleucine Proteins 0.000 description 1
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 208000028172 protozoa infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001179 pupillary effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000004258 retinal degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000004283 retinal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000790 retinal pigment Substances 0.000 description 1
- 230000004250 retinal swelling Effects 0.000 description 1
- 230000004233 retinal vasculature Effects 0.000 description 1
- 210000001210 retinal vessel Anatomy 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 102220331416 rs1557007136 Human genes 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 201000006476 shipyard eye Diseases 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000001601 sodium adipate Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000000934 spermatocidal agent Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000009056 telangiectasis Diseases 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000015 thermotherapy Methods 0.000 description 1
- 108010031491 threonyl-lysyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000005641 tunneling Effects 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 230000006496 vascular abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000006444 vascular growth Effects 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229960003895 verteporfin Drugs 0.000 description 1
- ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N verteporfin Chemical compound C=1C([C@@]2([C@H](C(=O)OC)C(=CC=C22)C(=O)OC)C)=NC2=CC(C(=C2C=C)C)=NC2=CC(C(=C2CCC(O)=O)C)=NC2=CC2=NC=1C(C)=C2CCC(=O)OC ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N 0.000 description 1
- 235000019195 vitamin supplement Nutrition 0.000 description 1
- 201000007790 vitelliform macular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N xanthophyll Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C=C(C)C(O)CC2(C)C FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
- 235000010930 zeaxanthin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001775 zeaxanthin Substances 0.000 description 1
- 229940043269 zeaxanthin Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/35—Valency
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/71—Decreased effector function due to an Fc-modification
Abstract
본 발명은, 안과 질환의 치료를 위한, VEGF 및 ANG2에 결합하는 항체의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 안과 질환의 치료를 위한, VEGF 및 ANG2에 결합하는 항체의 용도에 관한 것이다.
혈관신생은, 고형 종양, 안내 신생혈관성 증후군, 예컨대 증식성 망막증 또는 연령-관련된 황반 변성(AMD), 류마티스 관절염 및 건선을 포함하는 다양한 장애의 발병기전과 관련된다(문헌[Folkman, J., et al., J. Biol. Chem. 267 (1992) 10931-10934]; [Klagsbrun, M., et al., Annu. Rev. Physiol. 53 (1991) 217-239]; 및 [Garner, A., Vascular diseases, in: Pathobiology of ocular disease, A dynamic approach, Garner, A., and Klintworth, G. K. (eds.), 2nd edition, Marcel Dekker, New York (1994), pp. 1625-1710]).
라니비주맙(ranibizumab)(상표명 루센티스(Lucentis, 등록상표))은 베바시주맙(bevacizumab)(아바스틴(Avastin, 등록상표))과 동일한 모 뮤린 항체로부터 유래된 단클론 항체 단펴이다. 그러나, 이는 친화도 성숙되어 VEGF-A에 대한 보다 강한 결합을 제공하였다(WO 98/45331). VEGF-A의 전신 차단은 특정 부작용의 증가된 위험성과 연관되고, 따라서 라니비주맙이 전신 노출 및 전신 독성의 위험성을 감소시키기 위해 Fc 부분을 소실하는 것이 공지되어 있다. 항혈관신생제는 연령-관련된 시력 손실의 통상적 형태인 "습성(wet)" 유형의 연령-관련된 황반 변성(신생혈관성 AMD)을 치료하는 것으로 승인되었다.
각막 혈관신생 분석은 ANG-1 및 ANG-2 모두가 유사한 효과를 가져 VEGF와 상승작용성으로 작용하여 새로운 혈관의 성장을 촉진하는 것으로 나타났다. 문헌[Asahara, T., et al., Circ. Res. 83 (1998) 233-40]. 투여량-의존성 내피 반응이 존재할 가능성은 시험관내 고농도에서, ANG-2가 또한 혈관신생 촉진성일 수 있다는 발견에 의해 상승하였다(문헌[Kim, I., et al., Oncogene 19 (2000) 4549-52]). 고농도에서, ANG-2는 PI-3 키나제 및 Akt 경로를 통한 Tie2의 활성화를 통해 혈청 결핍 세포자멸 동안 내피 세포에 대한 세포자멸 생존 인자로서 작용한다(문헌[Kim, I., et al., Oncogene 19 (2000) 4549-52]).
눈 혈관 질병, 예컨대 "습성" 연령-관련된 황반 변성(AMD) 및 증식성 당뇨병성 망막증(PDR)은 각각 비정상적 맥락막 또는 망막 신생혈관에 기인한다. 이들 혈관으로부터 출혈 및 누출은 망막 기능장애 및 시력 손실을 야기할 수 있다. 다른 망막 혈관 질병, 예컨대 당뇨병성 황반 부종(DME), 및 망막 정맥 폐색(RVO)에 부차적인 황반 부종은, 망막 팽윤을 야기하고 시각 기능을 손상시키는 비정상적 망막 누출에 기인한다. 이러한 질환은 선진국에서 시각 손실의 주된 원인이다. 망막은 뉴런, 신경교 및 혈관 요소의 윤곽이 분명한 층으로 이루어지기 때문에, 비교적 적은 방해, 예컨대 혈관 증식 또는 부종에서 보이는 것은 시각 기능의 유의미한 손실을 야기할 수 있다. 또한, 유전성 망막 변성, 예컨대 색소성 망막염(RP)은 혈관 이상, 예컨대 동맥 협소화 및 혈관 위축과 관련된다. 이는 무려 3500명의 개체 중 1명의 개체에 영향을 미치며, 흔히 완전한 실명을 야기하는, 진행성 야맹증, 시야 손실, 시신경 위축, 동맥 쇠약 및 중심시 손실을 특징으로 한다.
허혈성 망막증은, 혈류의 감소 및 저산소증을 야기하는 망막 혈관구조의 손실 또는 기능장애를 특징으로 한다. 망막은 새로운 혈관을 성장시키는 신호를 생성함으로써 저산소증에 반응하나, 이들 새로운 혈관은 일반적으로 취약하고 체계적이지 못하다. 시력에 대한 위협 중 대부분을 조성하는 이들 비정상인 새로운 혈관의 성장은, 누출되거나 출혈하거나 흉터를 야기할 수 있기 때문에, 망막 박리로 끝날 수 있다. 허혈성 망막증에 대한 현재 치료는 병리학적 혈관의 성장을 중단시키는 것을 추구하나 이의 성장을 유도하는 근본적인 허혈을 해결하지 않는다. 또한, 수백만에 영향을 미치는 당뇨병성 망막증 및 허혈성 망막증의 표준 치료는, 새로운 혈관 성장을 중단하고 중심시를 보전하기 위해 허혈 조직을 파괴하는 시도로서 망막의 일부를 레이저에 의해 파괴시키는 것을 수반한다. 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 비정상적 혈관 성장 및 누출의 주요 촉진제의 기능을 차단하기 위한 전략이 사용되었다. 단기적으로, 항-VEGF 요법은 시력을 개선할 수 있으나, 근본적인 허혈을 해결하지 않고, 사실 유익한 곁맥관을 포함하는 모든 혈관 성장을 억제하기 때문에 이러한 질환을 악화시킬 수 있다. 또한, 새로운 혈관 성장이 허혈성 뇌, 심장 또는 사지에서 필요할 수 있는 노인 및/또는 당뇨병 환자에서 이들 약물의 전신 노출의 심각한 우려가 존재한다.
본 발명의 한 양태에 따라, 방법, 용도, (사용하기 위한) 이중특이적 항체, 약제 또는 약학 제형이 눈 혈관 질병을 앓는 환자의 치료를 위해 제공되되, 상기 방법은 상기 환자에게 유효량의 인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 단계를 포함하고,
상기 이중특이적 항체는 유리체내로 8주마다 또는 덜 빈번히(한 실시양태에서 9주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 10주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 11주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 12주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 13주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 14주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 15주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 16주마다 또는 덜 빈번히) 투여된다(투여되어야 한다).
본 발명의 한 양태는 눈 혈관 질병을 앓는 환자의 치료 방법, 이를 위한 용도, (사용하기 위한) 이중특이적 항체, 약제 또는 (사용하기 위한) 약학 제형이며, 상기 방법, 용도, (사용하기 위한) 이중특이적 항체, 약제 또는 (사용하기 위한) 약학 제형은, (유리체내로) 상기 환자에게 유효량의 인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 조기 치료 당뇨병성 망막증 연구(ETDRS) 차트를 사용하여 측정시, 이중특이적 VEGF/ANG2 항체의 투여 전에 상기 환자의 BCVA 문자 점수(letter score)와 비교하여, 상기 환자는 12개 이상의 문자(한 실시양태에서 13개 이상의 문자, 한 실시양태에서 14개 이상의 문자, 한 실시양태에서 15개 이상의 문자)의 최대 교정 시력(BCVA)을 획득한다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체는 유리체내로 8주마다 또는 덜 빈번히 투여된다. 본 발명의 한 실시양태는 눈 혈관 질병을 앓는 환자의 치료 방법으로서, 상기 방법은 (유리체내로) 상기 환자에게 유효량의 인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 조기 치료 당뇨병성 망막증 연구(ETDRS) 차트를 사용하여 측정시, 이중특이적 VEGF/ANG2 항체의 투여 전에 상기 환자의 BCVA 문자 점수와 비교하여, 상기 환자는 12개 이상의 문자(한 실시양태에서 13개 이상의 문자, 한 실시양태에서 14개 이상의 문자, 한 실시양태에서 15개 이상의 문자)의 최대 교정 시력(BCVA)을 획득함으로써 측정된 바와 같이 이중특이적 VEGF/ANG2 항체의 투여 후에 시력 개선을 경험한다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체는 유리체내로 8주마다 또는 덜 빈번히 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, BCVA/ETDRS 문자 점수의 문자 획득은 치료 개시 후에 제4주에 및/또는 제8주에 및/또는 제12주에 및/또는 제16주에 및/또는 제20주에 및/또는 제24주에 각각 측정된다.
본 발명의 한 실시양태에서, BCVA/ETDRS 문자 점수의 문자 획득은 치료 개시 후에 제24주에 및/또는 제25주에 및/또는 제26주에 및/또는 제27주에 및/또는 제28주에 및/또는 제29주에 및/또는 제30주에 및/또는 제31주에 및/또는 제32주에 및/또는 제33주에 및/또는 제34주에 및/또는 제35주에 및/또는 제36주에 및/또는 제37주에 및/또는 제38주에 및/또는 제39주에 및/또는 제40주에 및/또는 제41주에 및/또는 제42주에 및/또는 제43주에 및/또는 제44주에 및/또는 제45주에 및/또는 제46주에 및/또는 제47주에 및/또는 제48주에 및/또는 제49주에 및/또는 제50주에 및/또는 제51주에 및/또는 제52주에 및/또는 제53주에 및/또는 제54주에 및/또는 제55주에 및/또는 제56주에 및/또는 제57주에 및/또는 제58주에 및/또는 제59주에 및/또는 제60주에 각각 측정된다. 본 발명의 한 실시양태에서, 눈 혈관 질병은 습성 연령-관련된 황반 변성(습성 AMD), 신생혈관성 AMD, 당뇨병성 황반 부종(DME), 낭포 황반 부종(CME), 비-증식성 당뇨병성 망막증(NPDR), 증식성 당뇨병성 망막증(PDR), 중심성 망막 정맥 폐색에 부차적이거나 반망막 정맥 폐색에 부차적이거나 가지형 망막 정맥 폐색에 부차적인 황반 부종, 망막염, 결막염, 포도막염, 맥락막염, 눈 히스토플라스마증 또는 추정된 히스토플라스마증에 부차적이거나 맥락막염에 부차적인 맥락막 신생혈관(CNV)을 포함하는 눈 염증에 부차적인 맥락막 신생혈관(CNV); 근시 맥락막 신생혈관(mCNV), 트라우마에 부차적인 맥락막 신생혈관, 미숙아 망막증 및 홍채 홍색증/신생혈관성 녹내장으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 눈 혈관 질병은 당뇨병성 황반 부종(DME)이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 눈 혈관 질병은 당뇨병성 황반 부종(DME)이고, BCVA/ETDRS 문자 점수의 문자 획득은 치료 개시 후에 약 제9개월 내지 제15개월에(한 실시양태에서 제9개월 내지 제14개월에, 한 실시양태에서 제9개월 내지 제12개월에) 측정된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 눈 혈관 질병은 당뇨병성 황반 부종(DME)이고, BCVA/ETDRS 문자 점수의 문자 획득은 치료 개시 후에 제36주에 및/또는 제37주에 및/또는 제38주에 및/또는 제39주에 및/또는 제40주에 및/또는 제41주에 및/또는 제42주에 및/또는 제43주에 및/또는 제44주에 및/또는 제45주에 및/또는 제46주에 및/또는 제47주에 및/또는 제48주에 및/또는 제49주에 및/또는 제50주에 및/또는 제51주에 및/또는 제52주에 및/또는 제53주에 및/또는 제54주에 및/또는 제55주에 및/또는 제56주에 및/또는 제57주에 및/또는 제58주에 및/또는 제59주에 및/또는 제60주에 각각 측정된다.
이들 시점은 꽤 이르며, 전형적으로 최대 획득은 nAMD에서 약 제6개월 내지 제9개월 및 DME에서 약 제9개월 내지 제12개월까지 달성되지 않는다.
본 발명의 한 실시양태에서, 눈 혈관 질병은 습성 연령-관련된 황반 변성(습성 AMD) 또는 신생혈관성 연령-관련된 황반 변성(nAMD)이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 눈 혈관 질병은 습성 연령-관련된 황반 변성(습성 AMD) 또는 신생혈관성 연령-관련된 황반 변성(nAMD)이고, BCVA/ETDRS 문자 점수의 문자 획득은 치료 개시 후에 약 제9개월 내지 제15개월에(한 실시양태에서 제6개월 내지 제9개월에, 한 실시양태에서 제6개월 내지 제12개월에) 측정된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 눈 혈관 질병은 습성 연령-관련된 황반 변성(습성 AMD) 또는 신생혈관성 연령-관련된 황반 변성(nAMD)이고, BCVA/ETDRS 문자 점수의 문자 획득은 치료 개시 후에 제24주에 및/또는 제25주에 및/또는 제26주에 및/또는 제27주에 및/또는 제28주에 및/또는 제29주에 및/또는 제30주에 및/또는 제31주에 및/또는 제32주에 및/또는 제33주에 및/또는 제34주에 및/또는 제35주에 및/또는 제36주에 및/또는 제37주에 및/또는 제38주에 및/또는 제39주에 및/또는 제40주에 및/또는 제41주에 및/또는 제42주에 및/또는 제43주에 및/또는 제44주에 및/또는 제45주에 및/또는 제46주에 및/또는 제47주에 및/또는 제48주에 및/또는 제49주에 및/또는 제50주에 및/또는 제51주에 및/또는 제52주에 및/또는 제53주에 각각 측정된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 인간 VEGF 및 인간 ANG2에 결합하는 이중특이적 항체는 인간 VEGF에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 부위 및 인간 ANG-2에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 부위를 포함하는 이중특이적 이가 항-VEGF/ANG2 항체로서,
i) 상기 VEGF에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 부위는 중쇄 가변 도메인에 서열번호 1의 CDR3H 영역, 서열번호 2의 CDR2H 영역 및 서열번호 3의 CDR1H 영역을 포함하고, 경쇄 가변 도메인에 서열번호 4의 CDR3L 영역, 서열번호 5의 CDR2L 영역 및 서열번호 6의 CDR1L 영역을 포함하고;
ii) 상기 ANG-2에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 부위는 중쇄 가변 도메인에 서열번호 9의 CDR3H 영역, 서열번호 10의 CDR2H 영역 및 서열번호 11의 CDR1H 영역을 포함하고, 경쇄 가변 도메인에 서열번호 12의 CDR3L 영역, 서열번호 13의 CDR2L 영역 및 서열번호 14의 CDR1L 영역을 포함하고,
iii) 상기 이중특이적 항체는 돌연변이 I253A, H310A 및 H435A, 및 돌연변이 L234A, L235A 및 P329G(카바트의 EU 인덱스에 따른 넘버링)를 포함하는 인간 IgG1 서브클래스의 불변 중쇄 영역을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 눈 혈관 질병을 앓는 환자는 이전에 항-VEGF 치료(예를 들어, 단일 요법)로 치료 받지 않았다(치료 무경험 상태이다).
본 발명의 한 실시양태에서, 눈 혈관 질병을 앓는 환자는 이전에 항-VEGF 치료(예를 들어, 단일 요법)로 치료 받았다.
본 발명의 한 실시양태에서, 눈 혈관 질병은 DME이고, DME를 앓는 환자의 치료는 치료 개시 후에 고정된 8주마다(Q8W) 투여 일정을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 눈 혈관 질병은 DME이고, DME를 앓는 환자의 치료는 치료 개시 후에 고정된 Q12W 투여 일정을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 치료 개시 후에, 고정된 Q12W 투여 일정 후에, Q8W의 제1의 1회의 투여량 주기가 뒤따른다.
본 발명의 한 실시양태에서, 눈 혈관 질병은 DME이고, DME를 앓는 환자의 치료는, 치료 개시 후에, 안정한 질병의 부재 하에 투여 간격을 연장시키거나 질병 활동성이 존재하는 경우 간격을 단축시키는 투여 일정을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 이러한 투여 일정은 환자가 이의 질병 상태에 따라 Q4W, Q8W, Q12W 또는 Q16W 투여를 제공 받는 것을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 안정한 질병의 부재는
- 50 μm 미만 만큼 증가한 중심 서브필드 두께(Central Subfield Thickness; CST); 및/또는
- 5개 미만의 문자 만큼 감소한 최대 교정 시력(BCVA/ETDRS)
으로서 결정되고,
질병 활동성은
- 50 μm 이상 만큼 증가한 중심 서브필드 두께(CST); 및/또는
- 5개 이상의 문자 만큼 감소한 최대 교정 시력(BCVA/ETDRS)
으로서 결정된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 눈 혈관 질병은 AMD이고, AMD를 앓는 환자의 치료는, 치료 개시 후에, 안정한 질병의 부재 하에 투여 간격을 연장시키거나 질병 활동성이 존재하는 경우 간격을 단축시키는 투여 일정을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 이러한 투여 일정은 환자가 이의 질병 상태에 따라 Q4W, Q8W, Q12W 또는 Q16W 투여를 제공 받는 것을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 안정한 질병의 부재는
- 50 μm 미만 만큼 증가한 중심 서브필드 두께(CST); 및/또는
- 5개 미만의 문자 만큼 감소한 최대 교정 시력(BCVA/ETDRS)
으로서 결정되고,
질병 활동성은
- 50 μm 이상 만큼 증가한 중심 서브필드 두께(CST); 및/또는
- 5개 이상의 문자 만큼 감소한 최대 교정 시력(BCVA/ETDRS)
으로서 결정된다.
도 1: 제24주까지 시간에 따른 기선으로부터 치료 받은 DME 환자의 BCVA 차이(치료 무경험 환자). VA2는 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 이중특이적 항-VEGF/ANG2 항체 RO6867461(유리체내로 6.0 mg 또는 1.5 mg 투여량으로 투여됨)을 지칭하고, RBZ는 라니비주맙(루센티스(등록상표))(유리체내로 0.3 mg 투여량으로 투여됨)을 지칭한다.
도 2: SD OCT에 의해 측정된 CST(중심 서브필드 두께). 제24주까지 시간에 따른 기선으로부터 치료 받은 DME 환자의 CST 차이(치료 무경험 환자). 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 이중특이적 항-VEGF/ANG2 항체 RO6867461(유리체내로 6.0 mg 또는 1.5 mg 투여량으로 투여됨)을 라니비주맙(루센티스(등록상표))(유리체내로 0.3 mg 투여량으로 투여됨)과 비교하였다.
도 3: 하기 둘 모두에 의해 평가한 질병 활동성을 기반으로 한 재치료가 필요한 시기: (투여가 중단된 후에(제20주 또는 6회의 월간 투여 후에 = 마지막 유리체내(IVT) 투여 후 시간)) 5개 이상의 문자 만큼 감소한 BCVA 및 50 μm 이상 만큼 증가한 CST. 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 이중특이적 항-VEGF/ANG2 항체 RO6867461(유리체내로 6.0 mg 또는 1.5 mg 투여량으로 투여됨)을 라니비주맙(루센티스(등록상표))(유리체내로 0.3 mg 투여량으로 투여됨)과 비교하였다.
도 4: 공개된 결과를 기반으로 한 DME의 다른 치료 옵션에 대한 도식적 비교(제제 루센티스(등록상표)(라니비주맙), 아일리아(Eylea, 등록상표)(애플리버셉트(aflibercept)), 브롤루시주맙(brolucizumab) 및 VA2(RO6867461/RG7716)와 비교함).
도 5: 12- 및 16-주 간격으로 신생혈관성 연령-관련된 황반 변성(nAMD) 환자에게 투여된 이중특이적 항체 RO6867461의 평가를 위한 연구 설계 개요.
도 6: 이중특이적 항체 RO6867461(서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함함)(12- 및 16-주 간격으로 유리체내로 6.0 mg 투여됨) 및 라니비주맙(루센티스(등록상표))(4-주 간격으로 유리체내로 0.3 mg 투여량으로 투여됨)과 비교한, 신생혈관성 연령-관련된 황반 변성(nAMD) 환자의 기선으로부터 BCVA 획득.
도 7: 이중특이적 항체 RO6867461(서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함함)(12- 및 16-주 간격으로 유리체내로 6.0 mg 투여됨) 및 라니비주맙(루센티스(등록상표))(4-주 간격으로 유리체내로 0.3 mg 투여량으로 투여됨)과 비교한, 신생혈관성 연령-관련된 황반 변성(nAMD) 환자의 기선 CST(OCT를 통해 측정함)로부터의 차이.
도 2: SD OCT에 의해 측정된 CST(중심 서브필드 두께). 제24주까지 시간에 따른 기선으로부터 치료 받은 DME 환자의 CST 차이(치료 무경험 환자). 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 이중특이적 항-VEGF/ANG2 항체 RO6867461(유리체내로 6.0 mg 또는 1.5 mg 투여량으로 투여됨)을 라니비주맙(루센티스(등록상표))(유리체내로 0.3 mg 투여량으로 투여됨)과 비교하였다.
도 3: 하기 둘 모두에 의해 평가한 질병 활동성을 기반으로 한 재치료가 필요한 시기: (투여가 중단된 후에(제20주 또는 6회의 월간 투여 후에 = 마지막 유리체내(IVT) 투여 후 시간)) 5개 이상의 문자 만큼 감소한 BCVA 및 50 μm 이상 만큼 증가한 CST. 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 이중특이적 항-VEGF/ANG2 항체 RO6867461(유리체내로 6.0 mg 또는 1.5 mg 투여량으로 투여됨)을 라니비주맙(루센티스(등록상표))(유리체내로 0.3 mg 투여량으로 투여됨)과 비교하였다.
도 4: 공개된 결과를 기반으로 한 DME의 다른 치료 옵션에 대한 도식적 비교(제제 루센티스(등록상표)(라니비주맙), 아일리아(Eylea, 등록상표)(애플리버셉트(aflibercept)), 브롤루시주맙(brolucizumab) 및 VA2(RO6867461/RG7716)와 비교함).
도 5: 12- 및 16-주 간격으로 신생혈관성 연령-관련된 황반 변성(nAMD) 환자에게 투여된 이중특이적 항체 RO6867461의 평가를 위한 연구 설계 개요.
도 6: 이중특이적 항체 RO6867461(서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함함)(12- 및 16-주 간격으로 유리체내로 6.0 mg 투여됨) 및 라니비주맙(루센티스(등록상표))(4-주 간격으로 유리체내로 0.3 mg 투여량으로 투여됨)과 비교한, 신생혈관성 연령-관련된 황반 변성(nAMD) 환자의 기선으로부터 BCVA 획득.
도 7: 이중특이적 항체 RO6867461(서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함함)(12- 및 16-주 간격으로 유리체내로 6.0 mg 투여됨) 및 라니비주맙(루센티스(등록상표))(4-주 간격으로 유리체내로 0.3 mg 투여량으로 투여됨)과 비교한, 신생혈관성 연령-관련된 황반 변성(nAMD) 환자의 기선 CST(OCT를 통해 측정함)로부터의 차이.
본 발명의 한 양태에 따라, 눈 혈관 질병을 앓는 환자의 치료 방법이 제공되되, 상기 방법은 상기 환자에게 유효량의 인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 이중특이적 항체는 유리체내로 8주마다 또는 덜 빈번히(한 실시양태에서 9주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 10주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 11주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 12주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 13주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 14주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 15주마다 또는 덜 빈번히) 투여된다(투여되어야 한다).
본 발명의 한 실시양태는 눈 혈관 질병을 앓는 환자의 치료 방법으로서, 상기 방법은 상기 환자에게 유효량의 인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 단계를 포함하며, 여기서 조기 치료 당뇨병성 망막증 연구(ETDRS) 차트를 사용하여 측정시, 이중특이적 VEGF/ANG2 항체의 투여 전에 상기 환자의 BCVA 문자 점수와 비교하여, 상기 환자는 12개 이상의 문자(한 실시양태에서 13개 이상의 문자, 한 실시양태에서 14개 이상의 문자, 한 실시양태에서 15개 이상의 문자)의 최대 교정 시력(BCVA)을 획득한다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체는 유리체내로 8주마다 또는 덜 빈번히(한 실시양태에서 9주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 10주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 11주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 12주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 13주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 14주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 15주마다 또는 덜 빈번히) 투여된다(투여되어야 한다).
본 발명의 한 실시양태는 눈 혈관 질병을 앓는 환자의 치료 방법으로서, 상기 방법은 상기 환자에게 유효량의 인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 조기 치료 당뇨병성 망막증 연구(ETDRS) 차트를 사용하여 측정시, 이중특이적 VEGF/ANG2 항체의 투여 전에 상기 환자의 BCVA 문자 점수와 비교하여, 상기 환자는 12개 이상의 문자(한 실시양태에서 13개 이상의 문자, 한 실시양태에서 14개 이상의 문자, 한 실시양태에서 15개 이상의 문자)의 최대 교정 시력(BCVA)을 획득함으로써 측정된 바와 같이 이중특이적 VEGF/ANG2 항체의 투여 후에 시력 개선을 경험한다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체는 유리체내로 8주마다 또는 덜 빈번히(한 실시양태에서 9주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 10주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 11주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 12주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 13주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 14주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 15주마다 또는 덜 빈번히) 투여된다(투여되어야 한다).
본 발명의 한 실시양태에서, BCVA/ETDRS 문자 점수의 문자 획득은 치료 개시 후에 제4주에 및/또는 제8주에 및/또는 제12주에 및/또는 제16주에 및/또는 제20주에 및/또는 제24주에 각각 측정된다.
본 발명의 한 실시양태에서, BCVA/ETDRS 문자 점수의 문자 획득은 치료 개시 후에 제24주에 및/또는 제25주에 및/또는 제26주에 및/또는 제27주에 및/또는 제28주에 및/또는 제29주에 및/또는 제30주에 및/또는 제31주에 및/또는 제32주에 및/또는 제33주에 및/또는 제34주에 및/또는 제35주에 및/또는 제36주에 및/또는 제37주에 및/또는 제38주에 및/또는 제39주에 및/또는 제40주에 및/또는 제41주에 및/또는 제42주에 및/또는 제43주에 및/또는 제44주에 및/또는 제45주에 및/또는 제46주에 및/또는 제47주에 및/또는 제48주에 및/또는 제49주에 및/또는 제50주에 및/또는 제51주에 및/또는 제52주에 및/또는 제53주에 및/또는 제54주에 및/또는 제55주에 및/또는 제56주에 및/또는 제57주에 및/또는 제58주에 및/또는 제59주에 및/또는 제60주에 각각 측정된다. 본 발명의 한 실시양태에서, BCVA/ETDRS 문자 점수의 문자 획득은 치료 개시 후에 제45주에 및/또는 제46주에 및/또는 제47주에 및/또는 제48주에 및/또는 제49주에 및/또는 제50주에 및/또는 제51주에 및/또는 제52주에 및/또는 제53주에 및/또는 제54주에 및/또는 제55주에 및/또는 제56주에 및/또는 제57주에 및/또는 제58주에 및/또는 제59주에 및/또는 제60주에 각각 측정된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 방법은 재치료의 시기를 연장시키고/시키거나 시력 손실의 시기를 연장시키는 데 사용되고, 여기서 이중특이적 항체에 의한 재치료는, 50 μm 이상 만큼의 중심 서브필드 두께(CST) 증가(한 실시양태에서 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정됨); 및/또는 5개 이상의 문자 만큼의 최대 교정 시력(BCVA/ETDRS) 감소로서 결정된 질병 활동성의 경우 투여된다.
본 발명의 한 실시양태는 눈 혈관 질병의 치료에서 사용하기 위한 인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)에 결합하는 이중특이적 항체로서, 상기 이중특이적 항체는 유리체내로 8주마다 또는 덜 빈번히(한 실시양태에서 9주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 10주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 11주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 12주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 13주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 14주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 15주마다 또는 덜 빈번히) 투여된다(투여되어야 한다).
본 발명의 한 실시양태는 눈 혈관 질병을 앓는 환자의 치료에서 사용하기 위한 인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)에 결합하는 이중특이적 항체로서, 여기서 조기 치료 당뇨병성 망막증 연구(ETDRS) 차트를 사용하여 측정시, 이중특이적 VEGF/ANG2 항체의 투여 전에 상기 환자의 BCVA 문자 점수와 비교하여, 상기 환자는 12개 이상의 문자(한 실시양태에서 13개 이상의 문자, 한 실시양태에서 14개 이상의 문자, 한 실시양태에서 15개 이상의 문자)의 최대 교정 시력(BCVA)을 획득한다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체는 유리체내로 8주마다 또는 덜 빈번히(한 실시양태에서 9주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 10주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 11주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 12주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 13주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 14주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 15주마다 또는 덜 빈번히) 투여된다(투여되어야 한다).
본 발명의 한 실시양태는 눈 혈관 질병을 앓는 환자의 치료에서 사용하기 위한 인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)에 결합하는 이중특이적 항체로서, 여기서 조기 치료 당뇨병성 망막증 연구(ETDRS) 차트를 사용하여 측정시, 이중특이적 VEGF/ANG2 항체의 투여 전에 상기 환자의 BCVA 문자 점수와 비교하여, 상기 환자는 12개 이상의 문자(한 실시양태에서 13개 이상의 문자, 한 실시양태에서 14개 이상의 문자, 한 실시양태에서 15개 이상의 문자)의 최대 교정 시력(BCVA)을 획득함으로써 측정된 바와 같이 이중특이적 VEGF/ANG2 항체의 (유리체내) 투여 후에 시력 개선을 경험한다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체는 유리체내로 8주마다 또는 덜 빈번히(한 실시양태에서 9주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 10주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 11주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 12주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 13주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 14주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 15주마다 또는 덜 빈번히) 투여된다(투여되어야 한다).
본 발명의 한 실시양태에서, BCVA/ETDRS 문자 점수의 문자 획득은 치료 개시 후에 제4주에 및/또는 제8주에 및/또는 제12주에 및/또는 제16주에 및/또는 제20주에 및/또는 제24주에 각각 측정된다.
본 발명의 한 실시양태에서, BCVA/ETDRS 문자 점수의 문자 획득은 치료 개시 후에 제45주에 및/또는 제46주에 및/또는 제47주에 및/또는 제48주에 및/또는 제49주에 및/또는 제50주에 및/또는 제51주에 및/또는 제52주에 및/또는 제53주에 및/또는 제54주에 및/또는 제55주에 및/또는 제56주에 및/또는 제57주에 및/또는 제58주에 및/또는 제59주에 및/또는 제60주에 각각 측정된다.
본 발명의 한 실시양태에서, (사용하기 위한) 이러한 이중특이적 항체는 재치료의 시기를 연장시키고/시키거나 시력 손실의 시기를 연장시키는 데 사용되고, 여기서 이중특이적 항체에 의한 재치료는, 50 μm 이상 만큼의 중심 서브필드 두께(CST) 증가(한 실시양태에서 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)을 사용하여 측정됨); 및/또는 5개 이상의 문자 만큼의 최대 교정 시력(BCVA/ETDRS) 감소로서 결정된 질병 활동성의 경우 투여된다.
본 발명의 한 실시양태는 눈 혈관 질병의 치료에서 사용하기 위한, 인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)에 결합하는 이중특이적 항체를 포함하는 약제 또는 약학 제형으로서, 상기 이중특이적 항체는 유리체내로 8주마다 또는 덜 빈번히(한 실시양태에서 9주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 10주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 11주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 12주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 13주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 14주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 15주마다 또는 덜 빈번히) 투여된다(투여되어야 한다).
본 발명의 한 실시양태는 눈 혈관 질병을 앓는 환자의 치료에서 사용하기 위한, 인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)에 결합하는 이중특이적 항체를 포함하는 약제 또는 약학 제형으로서, 여기서 조기 치료 당뇨병성 망막증 연구(ETDRS) 차트를 사용하여 측정시, 이중특이적 VEGF/ANG2 항체의 투여 전에 상기 환자의 BCVA 문자 점수와 비교하여, 상기 환자는 12개 이상의 문자(한 실시양태에서 13개 이상의 문자, 한 실시양태에서 14개 이상의 문자, 한 실시양태에서 15개 이상의 문자)의 최대 교정 시력(BCVA)을 획득한다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체는 유리체내로 8주마다 또는 덜 빈번히(한 실시양태에서 9주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 10주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 11주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 12주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 13주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 14주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 15주마다 또는 덜 빈번히) 투여된다(투여되어야 한다).
본 발명의 한 실시양태는 눈 혈관 질병을 앓는 환자의 치료에서 사용하기 위한, 인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)에 결합하는 이중특이적 항체를 포함하는 약제 또는 약학 제형으로서, 여기서, 조기 치료 당뇨병성 망막증 연구(ETDRS) 차트를 사용하여 측정시, 이중특이적 VEGF/ANG2 항체의 투여 전에 상기 환자의 BCVA 문자 점수와 비교하여, 상기 환자는 12개 이상의 문자(한 실시양태에서 13개 이상의 문자, 한 실시양태에서 14개 이상의 문자, 한 실시양태에서 15개 이상의 문자)의 최대 교정 시력(BCVA)을 획득함으로써 측정된 바와 같이 이중특이적 VEGF/ANG2 항체의 (유리체내) 투여 후에 시력 개선을 경험한다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체는 유리체내로 8주마다 또는 덜 빈번히(한 실시양태에서 9주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 10주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 11주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 12주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 13주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 14주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 15주마다 또는 덜 빈번히) 투여된다(투여되어야 한다).
본 발명의 한 실시양태에서, BCVA/ETDRS 문자 점수의 문자 획득은 치료 개시 후에 제4주에 및/또는 제8주에 및/또는 제12주에 및/또는 제16주에 및/또는 제20주에 및/또는 제24주에 각각 측정된다.
본 발명의 한 실시양태에서, BCVA/ETDRS 문자 점수의 문자 획득은 치료 개시 후에 제45주에 및/또는 제46주에 및/또는 제47주에 및/또는 제48주에 및/또는 제49주에 및/또는 제50주에 및/또는 제51주에 및/또는 제52주에 및/또는 제53주에 및/또는 제54주에 및/또는 제55주에 및/또는 제56주에 및/또는 제57주에 및/또는 제58주에 및/또는 제59주에 및/또는 제60주에 각각 측정된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 이러한 약제 또는 약학 제형은 재치료의 시기를 연장시키고/시키거나 시력 손실의 시기를 연장시키는 데 사용되고, 이중특이적 항체에 의한 재치료는, 50 μm 이상 만큼의 중심 서브필드 두께(CST) 증가(한 실시양태에서 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)을 사용하여 측정됨); 및/또는 5개 이상의 문자 만큼의 최대 교정 시력(BCVA/ETDRS) 감소로서 결정된 질병 활동성의 경우 투여된다.
본 발명의 한 실시양태는 눈 혈관 질병의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, 인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)에 결합하는 이중특이적 항체의 용도로서, 상기 이중특이적 항체는 유리체내로 8주마다 또는 덜 빈번히(한 실시양태에서 9주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 10주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 11주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 12주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 13주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 14주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 15주마다 또는 덜 빈번히) 투여된다(투여되어야 한다).
본 발명의 한 실시양태는 눈 혈관 질병의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, 인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)에 결합하는 이중특이적 항체의 용도로서, 여기서 조기 치료 당뇨병성 망막증 연구(ETDRS) 차트를 사용하여 측정시, 이중특이적 VEGF/ANG2 항체의 투여 전에 상기 환자의 BCVA 문자 점수와 비교하여, 상기 환자는 12개 이상의 문자(한 실시양태에서 13개 이상의 문자, 한 실시양태에서 14개 이상의 문자, 한 실시양태에서 15개 이상의 문자)의 최대 교정 시력(BCVA)을 획득한다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체는 유리체내로 8주마다 또는 덜 빈번히(한 실시양태에서 9주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 10주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 11주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 12주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 13주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 14주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 15주마다 또는 덜 빈번히) 투여된다(투여되어야 한다).
본 발명의 한 실시양태는 눈 혈관 질병의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조를 위한, 인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)에 결합하는 이중특이적 항체의 용도로서, 여기서 조기 치료 당뇨병성 망막증 연구(ETDRS) 차트를 사용하여 측정시, 이중특이적 VEGF/ANG2 항체의 투여 전에 상기 환자의 BCVA 문자 점수와 비교하여, 상기 환자는 12개 이상의 문자(한 실시양태에서 13개 이상의 문자, 한 실시양태에서 14개 이상의 문자, 한 실시양태에서 15개 이상의 문자)의 최대 교정 시력(BCVA)을 획득함으로써 측정된 바와 같이 이중특이적 VEGF/ANG2 항체의 (유리체내) 투여 후에 시력 개선을 경험한다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체는 유리체내로 8주마다 또는 덜 빈번히(한 실시양태에서 9주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 10주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 11주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 12주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 13주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 14주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 15주마다 또는 덜 빈번히) 투여된다(투여되어야 한다).
본 발명의 한 실시양태에서, BCVA/ETDRS 문자 점수의 문자 획득은 치료 개시 후에 제4주에 및/또는 제8주에 및/또는 제12주에 및/또는 제16주에 및/또는 제20주에 및/또는 제24주에 각각 측정된다.
본 발명의 한 실시양태에서, BCVA/ETDRS 문자 점수의 문자 획득은 치료 개시 후에 제45주에 및/또는 제46주에 및/또는 제47주에 및/또는 제48주에 및/또는 제49주에 및/또는 제50주에 및/또는 제51주에 및/또는 제52주에 및/또는 제53주에 및/또는 제54주에 및/또는 제55주에 및/또는 제56주에 및/또는 제57주에 및/또는 제58주에 및/또는 제59주에 및/또는 제60주에 각각 측정된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 약제는 재치료의 시기를 연장시키고/시키거나 시력 손실의 시기를 연장시키는 데 사용되고, 여기서 이중특이적 항체에 의한 재치료는 50 μm 이상 만큼의 중심 서브필드 두께(CST) 증가(한 실시양태에서 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)을 사용하여 측정됨); 및/또는 5개 이상의 문자 만큼의 최대 교정 시력(BCVA/ETDRS) 감소로서 결정되는 질병 활동성의 경우 투여된다.
한 실시양태에서, 상기 방법, 용도, (사용하기 위한) 이중특이적 항체, 약제 또는 약학 제형에서 BCVA 결정은 조기 치료 당뇨병성 망막증 연구(ETDRS) 프로토콜 개조된 시력 차트를 기반으로 하고 4 m의 출발 거리에서 평가된다.
상기 방법, 용도, (사용하기 위한) 이중특이적 항체, 약제 또는 약학 제형은 초기 투여량("치료 개시") 후에(예를 들어, 3 내지 7회의 월간 투여)(한 실시양태에서 치료 개시는 3 내지 4회의 월간 투여를 포함하고, 한 실시양태에서 치료 개시는 4 내지 5회의 월간 투여를 포함하고; 한 실시양태에서 치료 개시는 4 내지 6회의 월간 투여를 포함하고; 한 실시양태에서 치료 개시는 4회 이상의 월간 투여를 투여하고; 한 실시양태에서 치료 개시는 5 내지 7회의 월간 투여를 포함하고, 한 실시양태에서 치료 개시는 6회의 월간 투여를 포함한다), 치료 유효량의 이중특이적 항체, 약제 또는 약학 제형의 1회 이상의 이차 투여를 순차적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 이중특이적 항체, 약제 또는 약학 제형은 (치료 개시 후에) 10 내지 12주마다 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 이중특이적 항체, 약제 또는 약학 제형은 (치료 개시 후에) 11 내지 13주마다 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 이중특이적 항체, 약제 또는 약학 제형은 (치료 개시 후에) 12 내지 14주마다 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 이중특이적 항체, 약제 또는 약학 제형은 (치료 개시 후에) 13 내지 15주마다 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 이중특이적 항체, 약제 또는 약학 제형은 (치료 개시 후에) 14 내지 16주마다 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 이중특이적 항체, 약제 또는 약학 제형은 (각각 치료 개시 후에) 10 내지 11주마다, 11 내지 12주마다, 12 내지 13주마다, 13 내지 14주마다, 14 내지 15주마다 또는 15 내지 16주마다 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 이중특이적 항체, 약제 또는 약학 제형은 (각각 치료 개시 후에) 10주마다, 11주마다, 12주마다, 13주마다, 14주마다 또는 16주마다 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 이중특이적 항체, 약제 또는 약학 제형은 (각각의 치료시) 약 5 내지 7 mg 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체는 (각각의 치료시) 6 mg +/- 10% 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체는 (각각의 치료시) 약 6 mg 투여량으로(한 실시양태에서, (각각의 치료시) 6 mg 투여량으로) 투여된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 이중특이적 항체, 약제 또는 약학 제형은 약 30 mg/ml의 농도의 이중특이적 항체로 투여된다. 본 발명의 한 실시양태에서, 이중특이적 항체, 약제 또는 약학 제형은 약 120 mg/ml의 농도의 이중특이적 항체로 투여된다.
용어 "눈 혈관 질병" 및 "안구 혈관 질병"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 비제한적으로 안내 신생혈관성 증후군, 예컨대 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 황반 부종, 미숙아 망막증, 신생혈관성 녹내장, (가지형) 망막 정맥 폐색, 중심성 망막 정맥 폐색, 황반 변성, 연령-관련된 황반 변성, 색소성 망막염, 망막 혈관종 증식, 황반 모세혈관 확장증, 허혈성 망막증, 홍채 신생혈관, 안내 신생혈관, 각막 신생혈관, 망막 신생혈관, 맥락막 신생혈관 및 망막 변성을 포함한다. (문헌[Garner, A., Vascular diseases, In: Pathobiology of ocular disease, A dynamic approach, Garner, A., and Klintworth, G.K., (eds.), 2nd edition, Marcel Dekker, New York (1994), pp. 1625-1710]). 본원에 사용된 눈 혈관 장애는 변경되거나 제어되지 않는 증식, 및 눈 조직의 구조, 예컨대 망막 또는 각막 내로 새로운 혈관의 침입을 특징으로 하는 임의의 병리학적 질환을 지칭한다. 한 실시양태에서, 눈 혈관 질병은 습성 연령-관련된 황반 변성(습성 AMD), 신생혈관성 AMD(nAMD), 당뇨병성 황반 부종(DME), 낭포 황반 부종(CME), 비-증식성 당뇨병성 망막증(NPDR), 증식성 당뇨병성 망막증(PDR), 중심성 망막 정맥 폐색에 부차적이거나 반망막 정맥 폐색에 부차적이거나 가지형 망막 정맥 폐색에 부차적인 황반 부종, 망막염, 결막염, 포도막염, 맥락막염, 눈 히스토플라스마증 또는 추정된 히스토플라스마증에 부차적이거나 맥락막염에 부차적인 맥락막 신생혈관(CNV)을 포함하는 눈 염증에 부차적인 맥락막 신생혈관(CNV); 근시 맥락막 신생혈관(mCNV), 트라우마에 부차적인 맥락막 신생혈관, 미숙아 망막증 및 홍채 홍색증/신생혈관성 녹내장, 및 눈 질병 또는 장애가 눈 신생혈관, 혈관 누출 및/또는 망막 부종과 관련된 기타 안과 질병으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 따라서, 본원에 기재된 용도 및 방법을 위한 항-VEGF/ANG2 이중특이적 항체는 습성 AMD, nAMD CME, DME, NPDR, PDR 및 포도막염, 바람직하게는 습성 AMD, nAMD, 바람직하게는 DME, CME, NPDR 및 PDR, 특히 습성 AMD의 예방 및 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 눈 혈관 질병은 습성 연령-관련된 황반 변성(습성 AMD), 신생혈관성 연령-관련된 황반 변성(nAMD), (당뇨병성) 황반 부종, 망막 정맥 폐색, 미숙아 망막증 및 당뇨병성 망막증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
각막 신생혈관과 관련된 (또는 각막 신생혈관의 원인일 수 있는) 기타 질병/질환은 비제한적으로 유행성 각결막염, 비타민 A 결핍증, 콘택트 렌즈 과도착용증, 아토피성 각막염, 상윤부 각막염, 건성 익상편 각막염, 쇼그렌 증후군, 여드름 장미증, 플릭텐증, 매독, 미코박테리아 감염, 지질 변성, 화학 화상, 박테리아에 의한 궤양, 곰팡이에 의한 궤양, 단순 포진 감염, 대상 포진 감염, 원충 감염, 카포시 육종, 무렌 궤양, 테리엔 주변부 변성, 주변부 각질 용해증, 류마티스 관절염, 전신 루푸스, 다발성 동맥염, 트라우마, 베게너 유육종증, 공막염, 스티븐 존슨병, 페리피고이드 방사상 각막 절개 및 각막 이식편 거부증을 포함한다.
망막/맥락막 신생혈관과 관련된 (또는 망막/맥락막 신생혈관의 원인일 수 있는) 질병/질환은 비제한적으로 당뇨병성 망막증, 황반 변성, 겸상 적혈구 빈혈, 유육종, 매독, 탄력섬유 가황색종, 파제트병, 정맥 폐색, 동맥 폐색, 경동맥 폐색성 병, 만성 포도막염/유리체염, 미코박테리아 감염, 라임병, 전신 홍반성 루푸스, 미숙아 망막증, 색소성 망막염, 망막 부종(황반 부종을 포함함), 일스병, 베체트병, 망막염 또는 맥락막염을 야기하는 감염, 추정 눈 히스토플라스마증, 베스트병, 근시, 광학 (디스크) 피트, 스타르가르트병, 평면부염, 만성 망막 박리, 과다점성 증후군, 톡소플라스마증, 트라우마 및 레이저 후 합병증을 포함한다. 다른 질병은 비제한적으로 홍색증(각 신생혈관)과 관련된 질병, 및 모든 형태의 증식성 유리체 망막증을 포함하는 섬유 혈관 또는 섬유 조직의 비정상적 증식에 의해 야기되는 질병을 포함한다.
미숙아 망막증(ROP)은 조산아에게 영향을 미치는 눈 질병이다. 이는 흉터 및 망막 박리를 야기할 수 있는 망막 혈관의 비조직적 성장에 의해 야기되는 것으로 생각된다. ROP는 경증일 수 있고, 자연스럽게 해결될 수 있으나, 심각한 경우 (완전) 실명을 야기할 수 있다. 이와 같이, 모든 조산아는 ROP의 위험성을 가지며, 매우 낮은 출생시 체중은 추가적 위험 인자이다. 산소 독성 및 상대적 저산소증 둘 모두는 ROP의 발병에 기여할 수 있다.
황반 변성은, 망막의 황반 부분으로서 공지된 눈의 내부 라이닝의 중심이 얇아짐, 위축, 및 일부 경우에는 출혈을 겪는, 주로 노인에게서 발견되는 의학적 질환이다. 이는 중심시 손실을 야기할 수 있고, 이는 미세한 세부사항을 볼 수 없거나 읽을 수 없거나 안면을 인식할 수 없음을 수반한다. 미국 안과 학회에 따라, 이는 오늘날 50세 이상에서 중심 시력 손실(실명)의 주된 원인이다. 젊은 세대에 영향을 미치는 몇몇 황반 이영양증은 때때로 황반 변성으로서 지칭되나, 상기 용어는 일반적으로 연령-관련된 황반 변성(AMD 또는 ARMD)을 지칭한다.
본원에 사용된 "연령-관련된 황반 변성(AMD)"은, 황반으로 공지된 망막의 작은 중심 부분이 악화된 심각한 눈 질환을 지칭한다. AMD는 습성 AMD 및 신생혈관성 AMD를 포함한다. 습성 형태의 AMD(습성 AMD, wAMD, 신생혈관성 AMD, nAMD)는 황반 아래의 맥락막으로부터의 비정상적 혈관의 성장을 특징으로 한다. 이는 맥락막 신생혈관으로 지칭된다. 이들 혈관은 망막 (아래로 및) 내로 혈액 및 유체를 누출하여 (망막의 상승 및) 시야의 왜곡(이는 직선이 구불하게 보이도록 한다), 뿐만 아니라 맹점 및 중심시의 손실을 야기한다. 이들 비정상적 혈관은 궁극적으로 상흔을 남겨 중심시의 영구적 손실을 야기한다. AMD의 증상은 시야 중심의 어둡고 흐릿한 영역; 및 약화되거나 변한 색 지각을 포함한다. AMD는 안과 정기 검사에서 발견될 수 있다. 황반 변성의 가장 통상적인 초기 징후 중 하나는 드루젠(망막 아래의 작은 황색 침전물 및 색소 응괴)의 존재이다.
심각한 시력 손실에 대한 원인인 후기 AMD는 2가지 형태를 갖는다: 건성 및 습성. 중심 지도모양 위축(후기 AMD의 건성 형태)은, 망막 아래의 망막 색소 표층에 대한 위축을 야기하고, 이는 눈의 중심 부분의 광 수용체(막대 및 원추)의 손실을 통해 시력 손실을 야기한다. 이러한 질환에 대한 이용가능한 치료는 없지만, 고 투여량의 산화방지제, 루테인 및 제아잔틴을 함유하는 비타민 보충제가 국립 안 연구소 등에서 건성 황반 변성의 진행을 늦추고 일부 환자에서는 시력을 개선하는 것으로 입증되었다.
색소성 망막염(RP)은 유전성 눈 질환의 군이다. RP의 증상의 진행에 있어서, 야맹증이 일반적으로 수년 또는 수십년 만큼 터널시에 선행된다. RP를 앓는 많은 사람들은 이들의 40대 또는 50대까지는 시각 장애인이 되지 않으며 평생 동안 약간의 시력을 유지한다. 일부는 몇몇 경우에는 어린 시절부터 RP로부터 완전히 실명한다. RP의 진행은 각각의 경우 상이하다. RP는 망막의 광 수용체(막대 및 원추) 또는 망막 색소 상피(RPE)의 이상이 점진적 시각 손실을 야기하는 유전성 장애의 군인 유전성 망막 이영양증의 유형이다. 영향을 받은 개체는 먼저 불완전한 암순응 또는 야맹증을 경험한 후에 주변 시야의 감소(터널시로서 공지됨)를 경험하고, 때때로 질병의 진행 후반에 중심시 손실을 경험한다.
황반 부종은 유체 및 단백질 침전물이 눈의 황반(훌륭한 시력을 담당하는 망막의 중심 영역) 위에 또는 아래에 쌓여 이것이 두꺼워지고 팽윤되는 것을 야기할 때 발생한다. 팽윤은, 황반이 안구 뒤쪽의 망막 중심에 가까이에 위치하기 때문에, 사람의 중심시를 일그러뜨린다. 이러한 영역은 단단하게 패킹된 원추를 유지하며, 이는 선명하고 깨끗한 중심시를 제공하여 사람이 바로 시선에 있는 형태, 색 및 세부사항을 볼 수 있게 한다. 낭포 황반 부종은 낭포 형성을 포함하는 황반 부종의 유형이다.
본원에 사용된 "당뇨병성 황반 부종"(DME)은 당뇨병(제1형 또는 제2형)을 앓는 사람에게 영향을 미치는 심각한 눈 질환을 지칭한다. 황반 부종은, 망막의 혈관이 황반 내로 누출되고 유체 및 단백질 침전물이 눈의 황반 위에 또는 아래에 쌓여 이것이 두꺼워지고 팽윤(부종)하는 것을 야기할 때 발생한다. 팽윤은, 황반이 안구 뒤쪽의 망막 중심에 가까이에 위치하기 때문에, 사람의 중심시를 일그러뜨릴 수 있다. DME의 일차 증상은 비제한적으로 흐릿한 시력, 부유물, 콘트라스트 손실, 복시, 및 궁극적 시력 손실을 포함한다. DME의 병리학은, 유체를 망막 조직에 축적시키는 혈액-망막 장벽(일반적으로 망막에서 유체의 이동을 방지함) 내부의 고장, 및 망막 비후의 존재를 특징으로 한다. DME는 현재 시력 검사(표준 차트 상에서 사람이 읽을 수 있는 가장 작은 글씨를 결정함), 산동된 눈 검사(질병의 징후를 확인함), 이미화 시험(예컨대 광 간섭 단층촬영(OCT) 또는 플루오레세인 혈관 조영법(FA)), 및 안압 측정(눈 내부의 압력을 측정함) 동안 진단된다. 또한, 하기 연구가 치료를 결정하기 위해 수행된다: 광 간섭 단층촬영(OCT), 플루오레세인 혈관 조영법 및 컬러 스테레오 안저 촬영. DME는 크게 2개의 주요 카테고리로 특징 지어질 수 있다 - 초점형 및 분산형. 초점형 DME는 충분한 황반 혈류를 갖는 황반에서 별개의 구분되는 누출의 특정 영역을 특징으로 한다. 분산형 DME는 눈의 내부 혈액-망막 장벽의 고장으로부터 야기되는 황반을 둘러싼 전체 모세혈관계의 누출로부터 야기된다. 초점형 및 분산형에 더하여, DME는 또한 임상적 시험 결과를 기반으로 임상적으로 유의미한 황반 부종(CSME), 비-CSME, 및 중심 관여를 수반하는 CSME(CSME-CI)(이는 중심와를 관련시킨다)로 분류된다. 본 발명은 상기에 언급된 범주의 DME를 치료하는 방법을 포함한다.
최대 교정 시력(BCVA)은 4-m 조기 치료 당뇨병성 망막증 연구[ETDRS] 프로토콜(조기 치료 당뇨병성 망막증 연구(ETDRS) 차트를 사용함)을 변경한 방법을 사용하여 결정되고 각각의 문자 점수를 산출한다.
질병 활동성은 예를 들어, BCVA/ETDR 문자 점수의 감소를 통해 및/또는 예를 들어, 중심 서브필드 두께(CST)(중심와하 두께로도 공지됨)로서 황반의 중심을 포함하는 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정된 황반 비후를 통해 결정된다. 하나의 바람직한 실시양태에서, 중심 서브필드 두께(CST)는 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)을 사용하여 결정되고; 하나의 바람직한 실시양태에서, CST는 스펙트랄리스(Spectralis, 상표) 장치를 사용하는 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정되고; 하나의 바람직한 실시양태에서, CST는 사이러스(Cirrus, 상표) 장치를 사용하는 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정되고; 한 실시양태에서, CST는 톱콘(Topcon, 상표) 장치를 사용하는 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정되고; 한 실시양태에서, CST는 옵토뷰(Optovue, 상표) 장치를 사용하는 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정된다. 본원에 사용된 용어 "~를 앓는 환자"는 본원에 기재된 눈 혈관 질병의 하나 이상의 증상 또는 적응증을 나타내는 인간 및/또는 본원에 기재된 눈 혈관 질병을 앓는 것으로 진단 받은 인간을 지칭한다. 용어 "~를 앓는 환자"는 또한 예를 들어, 눈 혈관 질병의 하나 이상의 적응증, 예컨대 망막 혈관신생, 신생혈관, 혈관 누출, 중심와의 망막 비후, 인접 망막 비후를 동반하는 중심와의 단단한 황색 삼출물, 및 적어도 1 디스크 면적의 망막 비후(이 중 임의의 부분은 중심와의 중심의 1 디스크 직경 이내이다), 흐릿한 시력, 부유물, 콘트라스트 손실, 복시, 및 궁극적 시력 손실을 나타내는 (또는 나타냈던) 개체를 포함할 수 있다.
본원에 사용는 된 용어 "~를 앓는 환자"는, DME 또는 AMD에 보다 걸리기 쉽거나 상승된 수준의 DME-연관되거나 AMD-연관된 바이오마커를 나타내는 집단의 하위세트를 포함할 수 있다. 예를 들어, "~를 필요로 하는 개체"는 빈번한 고 혈당 수준 또는 공복시 고 혈중 글루코스 수준을 갖는 10년 초과 동안 당뇨병을 앓는 개체를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 용어 "~를 앓는 환자"는 이중특이적 항-VEGF/ANG2 항체의 투여 전에 또는 그 때, 당뇨병을 앓거나 당뇨병을 앓는 것으로 진단 받는 개체를 포함한다. 특정 실시양태에서, 용어 "~를 앓는 환자"는 항-VEGF/ANG2 항체의 투여 전에 또는 그 때, 연령이 50세 초과인 개체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 용어 "~를 앓는 환자"는 흡연자 개체, 또는 고 혈압 또는 고 콜레스테롤을 나타내는 개체를 포함한다.
본 발명은 치료적 유효량의 이중특이적 항-VEGF/ANG2 항체(또는 이중특이적 항-VEGF/ANG2 항체를 포함하는 약제 또는 약학 제형)를 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 눈 혈관 질병을 치료하거나 예방하거나 이의 중증도를 감소시키기 위한 방법, 또는 (사용하기 위한) 이중특이적 항체, 약제 또는 약학 제형을 포함하되, 상기 이중특이적 항체, 또는 상기 이중특이적 항-VEGF/ANG2 항체를 포함하는 약제 또는 약학 제형은 (유리체내로) 개체에게 다수의 투여량으로, 예를 들어, 특정 치료적 투여 양생법의 일부로서 투여된다.
본 발명의 한 실시양태는 본원에 기재된 치료 방법, 용도, (사용하기 위한) 이중특이적 항체, 약제 또는 약학 제형으로서, 여기서 눈 혈관 질병을 앓는 환자는 이전에 항-VEGF 치료(예를 들어, 단일 요법)로 치료 받은 적이 없다(치료 무경험 상태이다).
본 발명의 한 실시양태는 본원에 기재된 치료 방법, 용도, (사용하기 위한) 이중특이적 항체, 약제 또는 약학 제형으로서, 여기서 눈 혈관 질병을 앓는 환자는 이전에 항-VEGF 치료(예를 들어, 단일 요법)로 치료 받은 적이 있다.
본 발명의 한 실시양태는 본원에 기재된 치료 방법, 용도, (사용하기 위한) 이중특이적 항체, 약제 또는 약학 제형으로서, 여기서 눈 혈관 질병은 DME이고, DME를 앓는 환자의 치료는 치료 개시 후에 고정된 8주마다(Q8W) 투여 일정을 포함한다(한 실시양태에서, 치료 개시는 5 내지 7회의 월간 투여를 포함하고; 한 실시양태에서, 치료 개시는 6회의 월간 투여를 포함한다).
본 발명의 한 실시양태는 본원에 기재된 치료 방법, 용도, (사용하기 위한) 이중특이적 항체, 약제 또는 약학 제형으로서, 여기서 눈 혈관 질병은 DME이고, DME를 앓는 환자의 치료는 치료 개시 후에 고정된 Q12W 투여 일정을 포함한다(한 실시양태에서, 치료 개시는 5 내지 7회의 월간 투여를 포함하고; 한 실시양태에서, 치료 개시는 6회의 월간 투여를 포함한다). 한 실시양태에서 치료 개시 후에, 고정된 Q12W 투여 일정 후에, Q8W의 제1의 1회 투여량 주기가 뒤따른다.
본 발명의 한 실시양태는 본원에 기재된 치료 방법, 용도, (사용하기 위한) 이중특이적 항체, 약제 또는 약학 제형으로서, 여기서 눈 혈관 질병은 DME이고, DME를 앓는 환자의 치료는, 치료 개시 후에, 안정한 질병의 부재 하에 투여 간격을 연장시키거나 질병 활동성이 존재하는 경우 간격을 단축시키는 투여 일정을 포함한다(한 실시양태에서, 치료 개시는 3 내지 7회의 월간 투여를 포함하고; 한 실시양태에서, 치료 개시는 3 내지 5회의 월간 투여를 포함하고; 한 실시양태에서, 치료 개시는 4회 이상의 월간 투여를 포함하고; 한 실시양태에서, 치료 개시는 4 내지 6회의 월간 투여를 포함한다). 한 실시양태에서, 이러한 투여 일정은 환자가 이의 질병 상태에 따라 Q4W, Q8W, Q12W 또는 Q16W 투여를 제공 받는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 안정한 질병의 부재는
- 50 μm 미만 만큼 증가한 중심 서브필드 두께(CST),
- 5개 미만의 문자 만큼 감소한 최대 교정 시력(BCVA/ETDRS)
으로서 결정되고,
질병 활동성은
- 50 μm 이상 만큼 증가한 중심 서브필드 두께(CST),
- 5개 이상의 문자 만큼 감소한 최대 교정 시력(BCVA/ETDRS)
으로서 결정된다.
한 실시양태에서, 안정한 질병의 부재는
- 중심 서브필드 두께(CST)가 약 300 μm 미만(한 실시양태에서, 스펙트랄리스(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 325 μm 미만; 한 실시양태에서, 사이러스(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 315 μm 미만; 한 실시양태에서, 톱콘(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 315 μm 미만; 한 실시양태에서, 옵토뷰(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 295 μm 미만)인 것으로서 결정되고,
질병 활동성은
- 중심 서브필드 두께(CST)가 약 300 μm 초과(한 실시양태에서, 스펙트랄리스(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 325 μm 초과; 한 실시양태에서, 사이러스(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 315 μm 초과; 한 실시양태에서, 톱콘(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 315 μm 초과; 한 실시양태에서 옵토뷰(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 295 μm 초과)인 것으로서 결정된다.
본 발명의 한 실시양태는 본원에 기재된 치료 방법, 용도, (사용하기 위한) 이중특이적 항체, 약제 또는 약학 제형으로서 여기서 눈 혈관 질병은 AMD(한 실시양태에서 습성 AMD)이고, AMD(한 실시양태에서 습성 AMD)를 앓는 환자의 치료는, 치료 개시 후에, 안정한 질병의 부재 하에 투여 간격을 연장시키거나 질병 활동성이 존재하는 경우 간격을 단축시키는 투여 일정을 포함한다(한 실시양태에서, 치료 개시는 3 내지 7회의 월간 투여를 포함하고; 한 실시양태에서, 치료 개시는 3 내지 5회의 월간 투여를 포함하고; 한 실시양태에서, 치료 개시는 4회 이상의 월간 투여를 포함하고; 한 실시양태에서, 치료 개시는 4 내지 6회의 월간 투여를 포함한다). 한 실시양태에서, 이러한 투여 일정은 환자가 이의 질병 상태에 따라 Q4W, Q8W, Q12W 또는 Q16W 투여를 제공 받는 것을 포함한다. 한 실시양태에서 안정한 질병의 부재는
- 50 μm 미만 만큼 증가한 중심 서브필드 두께(CST); 및/또는
- 5개 미만의 문자 만큼 감소한 최대 교정 시력(BCVA/ETDRS)
으로서 결정되고,
질병 활동성은
- 50 μm 이상 만큼 증가한 중심 서브필드 두께(CST); 및/또는
- 5개 이상의 문자 만큼 감소한 최대 교정 시력(BCVA/ETDRS)
으로서 결정된다.
한 실시양태에서, 안정한 질병의 부재는
- 중심 서브필드 두께(CST)가 약 300 μm 미만(한 실시양태에서, 스펙트랄리스(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 325 μm 미만; 한 실시양태에서, 사이러스(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 315 μm 미만; 한 실시양태에서, 톱콘(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 315 μm 미만; 한 실시양태에서, 옵토뷰(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 295 μm 미만)인 것으로서 결정되고,
질병 활동성은
- 중심 서브필드 두께(CST)가 약 300 μm 초과(한 실시양태에서, 스펙트랄리스(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 325 μm 초과; 한 실시양태에서, 사이러스(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 315 μm 초과; 한 실시양태에서, 톱콘(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 315 μm 초과; 한 실시양태에서 옵토뷰(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 295 μm 초과)인 것으로서 결정된다.
한 실시양태에서, 상기 방법, 용도, (사용하기 위한) 이중특이적 항체, 약제 또는 약학 제형에 있어서 눈 혈관 질병은 습성 AMD(nAMD)이다.
본원에 사용된 "항체"는 항원 결합 부위를 포함하는 결합 단백질을 지칭한다. 본원에 기재된 용어 "결합 부위" 또는 "항원 결합 부위"는 리간드가 실제로 결합하는 항체 분자의 영역을 나타낸다. 용어 "항원 결합 부위"는 항체 중쇄 가변 도메인(VH) 및 항체 경쇄 가변 도메인(VL)(VH/VL의 쌍)을 포함한다.
항체 특이성은 항원의 특정 에피토프에 대한 항체의 선택적 인식을 나타낸다. 예를 들어, 천연 항체는 단일특이적이다.
본 발명에 따른 "이중특이적 항체"는 2개의 상이한 항원-결합 특이성을 갖는 항체이다. 본 발명의 항체는 2개의 상이한 항원(제1 항원으로서 VEGF 및 제2 항원으로서 ANG-2)에 대해 특이적이다.
본원에 사용된 용어 "단일특이적" 항체는, 하나 이상의 결합 부위를 갖되, 이들 각각이 동일한 항원의 동일한 에피토프에 결합하는, 항체를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "원자가"는 항체 분자의 명시된 수의 결합 부위의 존재를 나타낸다. 이와 같이, 용어 "이가", "사가" 및 "육가"는 항체 분자에서의 2개의 결합 부위, 4개의 결합 부위 및 6개의 결합 부위를 각각 나타낸다. 본 발명에 따른 이중특이적 항체는 바람직하게는 "이가"이다.
본원에 사용된 용어 "인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)에 결합하는 이중특이적 항체", "이중특이적 항-VEGF/ANG2 항체" 및 "이중특이적 <VEGF/ANG2> 항체"는 상호교환적으로 사용되며, 2개 이상의 상이한 항원 결합 부위를 갖되, 이 중 첫번째 것은 VEGF에 결합하고, 두번째 것은 ANG2에 결합하는, 항체를 지칭한다.
이중특이적 항-VEGF/ANG2 항체는 예를 들어, WO2010/040508, WO2011/117329, WO2012/131078, WO2015/083978, WO2017/197199 및 WO2014/009465에 기재되어 있다. WO2014/009465는 특히 눈 혈관 질병의 치료를 위해 설계된 이중특이적 항-VEGF/ANG2 항체를 기재한다. WO2014/009465(이의 전문이 본원에 포함됨)의 이중특이적 항-VEGF/ANG2 항체는 본원에 기재된 눈 혈관 질병의 치료 및 치료 일정에 특히 유용하다.
한 실시양태에서, 인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)에 결합하는 이중특이적 항체는, 인간 VEGF에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 부위 및 인간 ANG-2에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 부위를 포함하는 이중특이적 항-VEGF/ANG2 항체로서, 여기서
i) 상기 VEGF에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 부위는 중쇄 가변 도메인에 서열번호 1의 CDR3H 영역, 서열번호 2의 CDR2H 영역 및 서열번호 3의 CDR1H 영역을 포함하고, 경쇄 가변 도메인에 서열번호 4의 CDR3L 영역, 서열번호 5의 CDR2L 영역 및 서열번호 6의 CDR1L 영역을 포함하고;
ii) 상기 ANG-2에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 부위는 중쇄 가변 도메인에 서열번호 9의 CDR3H 영역, 서열번호 10의 CDR2H 영역 및 서열번호 11의 CDR1H 영역을 포함하고, 경쇄 가변 도메인에 서열번호 12의 CDR3L 영역, 서열번호 13의 CDR2L 영역 및 서열번호 14의 CDR1L 영역을 포함하고,
iii) 상기 이중특이적 항체는 돌연변이 I253A, H310A 및 H435A, 및 돌연변이 L234A, L235A 및 P329G(카바트의 EU 인덱스에 따른 넘버링)를 포함하는 인간 IgG1 서브클래스의 불변 중쇄 영역을 포함한다.
한 실시양태에서, 이러한 이중특이적 항-VEGF/ANG2 항체는 이가이다.
한 실시양태에서, 이러한 이중특이적 항-VEGF/ANG2 항체는 하기를 특징으로 한다:
i) VEGF에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 부위는 중쇄 가변 도메인 VH로서 서열번호 7의 아미노산 서열, 및 경쇄 가변 도메인 VL로서 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하고,
ii) ANG-2에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 부위는 중쇄 가변 도메인 VH로서 서열번호 15의 아미노산 서열, 및 경쇄 가변 도메인 VL로서 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명의 한 양태에서, 이러한 본 발명에 따른 이중특이적 이가 항체는 하기를 포함하는 것을 특징으로 한다:
a) VEGF에 특이적으로 결합하는 제1 전장 항체의 중쇄 및 경쇄;
b) ANG-2에 특이적으로 결합하는 제2 전장 항체의 변형된 중쇄 및 변형된 경쇄(여기서, 불변 도메인 CL 및 CH1은 서로 대체됨).
인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)에 특이적으로 결합하는 이중특이적 항체의 이중특이적 이가 항체 포맷은 WO 2009/080253에 기재되어 있다(놉-인투-홀(knob-into-hole) 변형된 CH3 도메인을 포함함). 이러한 이중특이적 이가 항체 포맷을 기반으로 하는 항체는 CrossMAb로 명명된다.
한 실시양태에서, 이러한 이중특이적 이가 항-VEGF/ANG2 항체는 하기를 포함하는 것을 특징으로 한다:
a) 제1 전장 항체의 중쇄로서 서열번호 17의 아미노산 서열, 및 제1 전장 항체의 경쇄로서 서열번호 18의 아미노산 서열, 및
b) 제2 전장 항체의 변형된 중쇄로서 서열번호 19의 아미노산 서열, 및 제2 전장 항체의 변형된 경쇄로서 서열번호 20의 아미노산 서열.
한 실시양태에서, 이러한 이중특이적 이가 항-VEGF/ANG2 항체는 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 한다. 하나의 바람직한 실시양태에서, 이중특이적 이가 항-VEGF/ANG2 항체는 파리시맙(faricimab)이다.
따라서, 본 발명의 한 실시양태는, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는, 인간 VEGF에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 부위 및 인간 ANG-2에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 부위를 포함하는 이중특이적 이가 항체이다. 하나의 바람직한 실시양태에서, 이중특이적 이가 항-VEGF/ANG2 항체는 파리시맙이다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 이중특이적 이가 항체의 CH3 도메인은, 예를 들어, WO 96/027011, 문헌[Ridgway J.B., et al., Protein Eng 9 (1996) 617-621]; 및 [Merchant, A.M., et al., Nat Biotechnol 16 (1998) 677-681]의 여러 예에서 상세하게 기재된 "놉-인투-홀" 기법에 의해 변경된다. 이러한 방법에서, 2개의 CH3 도메인의 상호작용 표면은 이들 2개의 CH3 도메인을 함유하는 중쇄 모두의 이종이량체화를 증가시키도록 변경된다. (2개의 중쇄의) 2개의 CH3 도메인 각각은 "놉"일 수 있고, 나머지 하나는 "홀"일 수 있다. 다이설파이드 가교의 도입은 이종이량체를 안정화시키고(문헌[Merchant, A.M, et al., Nature Biotech 16 (1998) 677-681]; [Atwell, S., et al. J. Mol. Biol. 270 (1997) 26-35]) 수율을 증가시킨다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 이중특이적 항-VEGF/ANG2 항체는 하기를 특징으로 한다:
하나의 중쇄의 CH3 도메인 및 나머지 하나의 중쇄의 CH3 도메인이 각각 항체 CH3 도메인 사이의 원래 계면을 포함하는 계면에서 만나고;
상기 계면은 이중특이적 항체의 생산을 촉진하도록 변경되되, 변경은 하기를 특징으로 한다:
a) 하나의 중쇄의 CH3 도메인이 변경되어, 이중특이적 항체 내의 나머지 하나의 중쇄의 CH3 도메인의 원래 계면과 만나는 하나의 중쇄의 CH3 도메인의 원래 계면 내에서, 아미노산 잔기는 보다 큰 측쇄 부피를 갖는 아미노산 잔기로 대체되어 나머지 하나의 중쇄의 CH3 도메인의 계면 내에서 공동에 위치가능한 하나의 중쇄의 CH3 도메인의 계면 내에 돌출부를 생성하고,
b) 나머지 하나의 중쇄의 CH3 도메인이 변경되어, 이중특이적 항체 내의 제1 CH3 도메인의 원래 계면에서 만나는 제2 CH3 도메인의 원래 계면 내에서, 아미노산 잔기는 보다 작은 측쇄 부피를 갖는 아미노산 잔기로 대체되어 제1 CH3 도메인의 계면 내의 돌출부가 위치가능한 제2 CH3 도메인의 계면 내에 공동을 생성한다.
따라서, 본원에 기재된 바와 같이 사용하기 위한 이중특이적 항-VEGF/ANG2 항체는 바람직하게는 하기를 특징으로 한다:
a)의 전장 항체의 중쇄의 CH3 도메인 및 b)의 전장 항체의 중쇄의 CH3 도메인 각각은 항체 CH3 도메인 사이의 원래 계면에 변경을 포함하는 계면에서 만나고;
이때, i) 하나의 중쇄의 CH3 도메인에서, 아미노산 잔기는 보다 큰 측쇄 부피를 갖는 아미노산 잔기로 대체되어, 나머지 하나의 중쇄의 CH3 도메인의 계면 내의 공동에 위치가능한 하나의 중쇄의 CH3 도메인의 계면 내에 돌출부를 생성하고,
ii) 나머지 하나의 중쇄의 CH3 도메인에서, 아미노산 잔기는 보다 작은 측쇄 부피를 갖는 아미노산 잔기로 대체되어, 제1 CH3 도메인의 계면 내의 돌출부가 위치가능한 제2 CH3 도메인의 계면 내에 공동을 생성한다.
바람직하게는 상기 보다 큰 측쇄 부피를 갖는 아미노산 잔기는 아르기닌(R), 페닐알라닌(F), 티로신(Y) 및 트립토판(W)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는 상기 보다 작은 측쇄 부피를 갖는 아미노산 잔기는 알라닌(A), 세린(S), 트레오닌(T) 및 발린(V)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 양태에서, CH3 도메인 둘 모두는 각각의 CH3 도메인의 상응하는 위치에서 아미노선으로서 시스테인(C)의 도입에 의해 추가로 변경되어 CH3 도메인 둘 모두의 사이에 다이설파이드 가교가 형성될 수 있다.
한 실시양태에서, 이중특이적 항체는 "놉쇄"의 CH3 도메인에 T366W 돌연변이를 포함하고 "홀쇄"의 CH3 도메인에 T366S, L368A, Y407V 돌연변이를 포함한다. 예를 들어, S354C 돌연변이를 하나의 CH3 도메인에 도입하고 Y349C 돌연변이를 나머지 하나의 CH3 도메인에 도입함으로써 CH3 도메인 사이에 추가적 쇄간 다이설파이드 가교가 또한 사용될 수 있다(문헌[Merchant, A.M, et al., Nature Biotech 16 (1998) 677-681]).
또 다른 바람직한 실시양태에서, 이중특이적 항체는 S354C 및 T366W 돌연변이를 2개의 CH3 도메인 중 하나에 포함하고, Y349C, T366S, L368A, Y407V 돌연변이를 2개의 CH3 도메인 중 나머지 하나에 포함한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 이중특이적 항체는 Y349C, T366W 돌연변이를 2개의 CH3 도메인 중 하나에 포함하고, S354C, T366S, L368A, Y407V 돌연변이를 2개의 CH3 도메인 중 나머지 하나에 포함한다(추가적 Y349C 또는 S354C 돌연변이를 하나의 CH3 도메인에 포함하고 추가적 S354C 또는 Y349C 돌연변이를 나머지 CH3 도메인에 포함하여 쇄간 다이설파이드 가교를 형성함)(항상 카바트의 EU 인덱스에 따른 넘버링에 따름(문헌[Kabat, E.A., et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)])).
이종이량체화를 강화하기 위한 CH3-변형의 다른 기술은 본 발명의 대안으로서 고려되며 예를 들어, WO 96/27011, WO 98/050431, EP 1870459, WO 2007/110205, WO 2007/147901, WO 2009/089004, WO 2010/129304, WO 2011/90754, WO 2011/143545, WO 2012/058768, WO 2013/157954 및 WO 2013/096291에 기재되어 있다.
한 실시양태에서, EP 1 870 459A1에 기재된 이종이량체화 접근법이 대안적으로 사용된다. 이러한 접근법은, 둘 모두의 중쇄 사이의 CH3/CH3 도메인 계면에서 특정 아미노산 위치에서 반대전하에 의한 하전된 아미노산의 치환/돌연변이의 도입을 기반으로 한다. 상기 다중특이적 항체에 대한 하나의 바람직한 실시양태는 다중특이적 항체의 하나의 중쇄의 CH3 도메인의 아미노산 R409D 및 K370E 돌연변이, 및 나머지 하나의 중쇄의 CH3 도메인의 아미노산 D399K 및 E357K 돌연변이이다(카바트 EU 인덱스에 따른 넘버링).
또 다른 실시양태에서, 상기 다중특이적 항체는 아미노산 T366W 돌연변이를 "놉쇄"의 CH3 도메인에 포함하고, 아미노산 T366S, L368A 및 Y407V 돌연변이를 "홀쇄"의 CH3 도메인에 포함하고; 추가적으로 아미노산 R409D 및 K370E 돌연변이를 "놉쇄"의 CH3 도메인에 포함하고, 아미노산 D399K 및 E357K 돌연변이를 "홀쇄"의 CH3 도메인에 포함한다.
한 실시양태에서, WO2013/157953에 기재된 이종이량체화 접근법이 대안적으로 사용된다. 한 실시양태에서, 하나의 중쇄의 CH3 도메인은 아미노산 T366K 돌연변이를 포함하고, 나머지 하나의 중쇄의 CH3 도메인은 아미노산 L351D 돌연변이를 포함한다. 추가적 실시양태에서, 하나의 중쇄의 CH3 도메인은 추가로 아미노산 L351K 돌연변이를 포함한다. 추가적 실시양태에서, 나머지 하나의 중쇄의 CH3 도메인은 추가로 Y349E, Y349D 및 L368E로부터 선택된 아미노산 돌연변이(한 실시양태에서 L368E)를 포함한다.
한 실시양태에서, WO2012/058768에 기재된 이종이량체화 접근법이 대안적으로 사용된다. 한 실시양태에서, 하나의 중쇄의 CH3 도메인은 아미노산 L351Y 및 Y407A 돌연변이를 포함하고, 나머지 하나의 중쇄의 CH3 도메인은 아미노산 T366A 및 K409F 돌연변이를 포함한다. 추가적 실시양태에서, 나머지 하나의 중쇄의 CH3 도메인은 위치 T411, D399, S400, F405, N390 또는 K392에 아미노산 돌연변이를 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 상기 아미노산 돌연변이는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
a) T411N, T411R, T411Q, T411K, T411D, T411E 및 T411W,
b) D399R, D399W, D399Y 및 D399K,
c) S400E, S400D, S400R 및 S400K,
d) F405I, F405M, F405T, F405S, F405V 및 F405W,
e) N390R, N390K 및 N390D,
f) K392V, K392M, K392R, K392L, K392F 및 K392E.
추가적 실시양태에서, 하나의 중쇄의 CH3 도메인은 아미노산 L351Y 및 Y407A 돌연변이를 포함하고, 나머지 하나의 중쇄의 CH3 도메인은 아미노산 T366V 및 K409F 돌연변이를 포함한다. 추가적 실시양태에서, 하나의 중쇄의 CH3 도메인은 아미노산 Y407A 돌연변이를 포함하고, 나머지 하나의 중쇄의 CH3 도메인은 아미노산 T366A 및 K409F 돌연변이를 포함한다. 추가적 실시양태에서, 나머지 하나의 중쇄의 CH3 도메인은 아미노산 K392E, T411E, D399R 및 S400R 돌연변이를 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, WO2011/143545에 기재된 이종이량체화 접근법이 대안적으로 사용된다. 한 실시양태에서, WO2011/143545에 따른 아미노산 변형이 368 및 409로 이루어진 군으로부터 선택된 위치에서 중쇄의 CH3 도메인에 도입된다.
한 실시양태에서, 상기에 기재된 놉-인투-홀 기법을 또한 사용하는 WO2011/090762에 기재된 이종이량체화 접근법이 대안적으로 사용된다. 한 실시양태에서, 하나의 중쇄의 CH3 도메인은 아미노산 T366W 돌연변이를 포함하고, 나머지 하나의 중쇄의 CH3 도메인은 아미노산 Y407A 돌연변이를 포함한다. 한 실시양태에서, 하나의 중쇄의 CH3 도메인은 아미노산 T366Y 돌연변이를 포함하고, 나머지 하나의 중쇄의 CH3 도메인은 아미노산 Y407T 돌연변이를 포함한다.
한 실시양태에서, 다중특이적 항체는 IgG2 동형의 것이고, WO2010/129304에 기재된 이종이량체화 접근법이 대안적으로 사용된다.
한 실시양태에서, WO2009/089004에 기재된 이종이량체화 접근법이 대안적으로 사용된다. 한 실시양태에서, 하나의 중쇄의 CH3 도메인은 음으로 하전된 아미노산(한 실시양태에서 글루탐산(E) 또는 아스파르트산(D))에 의한 K392 또는 N392의 아미노산 치환(추가적 실시양태에서 K392D 또는 N392D 돌연변이)를 포함하고, 나머지 하나의 중쇄의 CH3 도메인은 양으로 하전된 아미노산(한 실시양태에서 리신(K) 또는 아르기닌 (R))에 의한 D399, E356, D356 또는 E357의 아미노산 치환(추가적 실시양태에서 D399K, E356K, D356K 또는 E357K 치환; 및 추가적 실시양태에서 D399K 또는 E356K 돌연변이)을 포함한다. 추가적 실시양태에서, 하나의 중쇄의 CH3 도메인은 음으로 하전된 아미노산(한 실시양태에서 글루탐산(E) 또는 아스파르트산(D))에 의한 K409 또는 R409의 아미노산 치환(추가적 실시양태에서 K409D 또는 R409D 돌연변이)을 추가로 포함한다. 추가적 실시양태에서, 하나의 중쇄의 CH3 도메인은 음으로 하전된 아미노산(한 실시양태에서 글루탐산(E) 또는 아스파르트산(D))에 의한 K439 및/또는 K370의 아미노산 치환을 추가로 또는 대안적으로 포함한다.
한 실시양태에서, WO2007/147901에 기재된 이종이량체화 접근법이 대안적으로 사용된다. 한 실시양태에서, 하나의 중쇄의 CH3 도메인은 아미노산 K253E, D282K 및 K322D 돌연변이를 포함하고, 나머지 하나의 중쇄의 CH3 도메인은 아미노산 D239K, E240K 및 K292D 돌연변이를 포함한다.
한 실시양태에서, WO2007/110205에 기재된 이종이량체화 접근법이 대안적으로 사용된다.
한 실시양태에서, 인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)에 결합하는 이중특이적 항체는, 인간 VEGF에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 부위 및 인간 ANG-2에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 부위를 포함하는 이중특이적 항-VEGF/ANG2 항체로서, 여기서
i) 상기 VEGF에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 부위는 중쇄 가변 도메인에 서열번호 1의 CDR3H 영역, 서열번호 2의 CDR2H 영역 및 서열번호 3의 CDR1H 영역을 포함하고, 경쇄 가변 도메인에 서열번호 4의 CDR3L 영역, 서열번호 5의 CDR2L 영역 및 서열번호 6의 CDR1L 영역을 포함하고;
ii) 상기 ANG-2에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 부위는 중쇄 가변 도메인에 서열번호 9의 CDR3H 영역, 서열번호 10의 CDR2H 영역 및 서열번호 11의 CDR1H 영역을 포함하고, 경쇄 가변 도메인에 서열번호 12의 CDR3L 영역, 서열번호 13의 CDR2L 영역 및 서열번호 14의 CDR1L 영역을 포함하고,
iii) 상기 이중특이적 항체는 돌연변이 I253A, H310A 및 H435A, 및 돌연변이 L234A, L235A 및 P329G(카바트의 EU 인덱스에 따른 넘버링)를 포함하는 인간 IgG1 서브클래스의 불변 중쇄 영역을 포함하고;
iv) 불변 중쇄 영역에서, T366W 돌연변이가 하나의 CH3 도메인에 포함되고, T366S, L368A, Y407V 돌연변이가 나머지 하나의 CH3 도메인에 포함된다(카바트의 EU 인덱스에 따른 넘버링).
한 실시양태에서, 인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)에 결합하는 이중특이적 항체는, 인간 VEGF에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 부위 및 인간 ANG-2에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 부위를 포함하는 이중특이적 항-VEGF/ANG2 항체로서, 여기서
i) 상기 VEGF에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 부위는 중쇄 가변 도메인에 서열번호 1의 CDR3H 영역, 서열번호 2의 CDR2H 영역 및 서열번호 3의 CDR1H 영역을 포함하고, 경쇄 가변 도메인에 서열번호 4의 CDR3L 영역, 서열번호 5의 CDR2L 영역 및 서열번호 6의 CDR1L 영역을 포함하고;
ii) 상기 ANG-2에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 부위는 중쇄 가변 도메인에 서열번호 9의 CDR3H 영역, 서열번호 10의 CDR2H 영역 및 서열번호 11의 CDR1H 영역을 포함하고, 경쇄 가변 도메인에 서열번호 12의 CDR3L 영역, 서열번호 13의 CDR2L 영역 및 서열번호 14의 CDR1L 영역을 포함하고,
iii) 상기 이중특이적 항체는 돌연변이 I253A, H310A 및 H435A, 및 돌연변이 L234A, L235A 및 P329G(카바트의 EU 인덱스에 따른 넘버링)를 포함하는 인간 IgG1 서브클래스의 불변 중쇄 영역을 포함하고;
iv) 불변 중쇄 영역에서, S354C 및 T366W 돌연변이는 하나의 CH3 도메인에 포함되고, Y349C, T366S, L368A 및 Y407V 돌연변이는 나머지 하나의 CH3 도메인에 포함된다(카바트의 EU 인덱스에 따른 넘버링).
한 실시양태에서, 이러한 이중특이적 항-VEGF/ANG2 항체는 이가이다.
한 실시양태에서, 이러한 이중특이적 항-VEGF/ANG2 항체는 하기를 특징으로 한다:
i) VEGF에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 부위는 중쇄 가변 도메인 VH로서 서열번호 7의 아미노산 서열, 및 경쇄 가변 도메인 VL로서 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하고,
ii) ANG-2에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 부위는 중쇄 가변 도메인 VH로서 서열번호 15의 아미노산 서열, 및 경쇄 가변 도메인 VL로서 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명의 한 양태에서, 이러한 본 발명에 따른 이중특이적 이가 항체는 하기를 포함하는 것을 특징으로 한다:
a) VEGF에 특이적으로 결합하는 제1 전장 항체의 중쇄 및 경쇄;
b) ANG-2에 특이적으로 결합하는 제2 전장 항체의 변형된 중쇄 및 변형된 경쇄(여기서, 불변 도메인 CL 및 CH1은 서로 대체됨).
본원에 사용된 용어 "VEGF"는 인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF/VEGF-A), 165-아미노산 인간 혈관 내피 세포 성장 인자(인간 VEGF165의 전구체 서열(서열번호 24)의 아미노산 27 내지 191; 아미노산 1 내지 26은 신호 펩티드를 나타낸다), 및 관련된 121, 189 및 206 혈관 내피 세포 성장 인자 동형(문헌[Leung, D.W., et al., Science 246 (1989) 1306-9]; [Houck et al., Mol. Endocrin. 5 (1991) 1806 -1814]; [Keck, P.J., et al., Science 246 (1989) 1309-12] 및 [Connolly, D.T., et al., J. Biol. Chem. 264 (1989) 20017-24]에 기재됨); 이들 성장 인자의 자연 발생 대립유전자 또는 가공된 형태와 함께 지칭한다. VEGF는 종양 및 안내 장애와 연관된 정상적 및 비정상적 혈관신생 및 신생혈관의 제어에 수반된다(문헌[Ferrara, N., et al., Endocr. Rev. 18 (1997) 4-25]; [Berkman, R.A.,et al., J. Clin. Invest. 91 (1993) 153-159]; [Brown, L.F., et al., Human Pathol. 26 (1995) 86-91]; [Brown, L.F., et al., Cancer Res. 53 (1993) 4727-4735]; [Mattern, J., et al., Brit. J. Cancer. 73 (1996) 931-934]; 및 [Dvorak, H.F., et al., Am. J. Pathol. 146 (1995) 1029-1039]). VEGF는 여러 공급원으로부터 단리되고 여러 동형을 포함하는 동종이량체 당단백질이다. VEGF는 내피 세포에 대한 고도로 특이성인 미토겐 활성을 나타낸다. VEGF 길항제/억제제는 VEGF의 수용체인 VEGFR에 대한 VEGF의 결합을 억제한다. 공지된 VEGF 길항제/억제제는 WO2014/009465에 기재된 이중특이적 항-VEGF/ANG2 항체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "ANG-2"는 예를 들어, 문헌[Maisonpierre, P.C., et al, Science 277 (1997) 55-60] 및 [Cheung, A.H., et al., Genomics 48 (1998) 389-91]에 기재된 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)(대안적으로 ANGPT2 또는 ANG2로 약칭됨)(서열번호 25)를 지칭한다. 안지오포이에틴-1(서열번호 26) 및 -2는 Tie(관 내피 내에서 선택적으로 발현되는 티로신 키나제의 패밀리)에 대한 리간드로서 발견되었다(문헌[Yancopoulos, G.D., et al., Nature 407 (2000) 242-48]). 안지오포이에틴 패밀리의 4개의 최종적인 구성원이 존재한다. 안지오포이에틴-3 및 -4(Ang-3 및 Ang-4)는 마우스 및 인간의 동일한 유전자좌의 광범위하게 분산된 대응부를 나타낼 수 있다(문헌[Kim, I., et al., FEBS Let, 443 (1999) 353-56]; [Kim, I., et al., J Biol Chem 274 (1999) 26523-28]). ANG-1 및 ANG-2는 각각 작용제 및 길항제로서 조직 배양 실험에서 본래 확인되었다(ANG-1의 경우 문헌[Davis, S., et al., Cell 87 (1996) 1161-69] 참조; ANG-2의 경우 문헌[Maisonpierre, P.C., et al., Science 277 (1997) 55-60] 참조). 공지된 모든 안지오포이에틴은 이의 수용체 TIE2(서열번호 27)에 주로 결합하고, Ang-1 및 -2 모두는 3 nM의 친화도(Kd)에 의해 TIE2에 결합한다(문헌[Maisonpierre, P.C., et al., Science 277 (1997) 55-60]). ANG2 길항제/억제제는 ANG2 수용체인 TIE2에 대한 ANG2의 결합을 억제한다. 공지된 ANG2 길항제/억제제는 WO2014/009465에 기재된 이중특이적 항-VEGF/ANG2 항체를 포함한다.
본 발명의 이중특이적 항체의 항원 결합 부위는 6개의 상보 결정 영역(CDR)을 함유하며, 이는 항원에 대한 결합 부위의 친화성의 정도의 변화에 기여한다. 3개의 중쇄 가변 도메인 CDR(CDRH1, CDRH2 및 CDRH3) 및 3개의 경쇄 가변 도메인 CDR(CDRL1, CDRL2 및 CDRL3)이 존재한다. CDR 및 골격 영역(FR)의 규모는 아미노산 서열의 편집된 데이터베이스에 대한 비교에 의해 결정되며 여기서 이들 영역은 서열 사이의 가변성에 따라 정의된다.
본 발명의 항체는 하나 이상의 면역 글로불린 클래스의 인간 기원으로부터 유래된 면역 글로불린 불변 영역을 포함하되, 이러한 면역 글로불린 클래스는 IgG, IgM, IgA, IgD 및 IgE 클래스, 및 IgG 및 IgA의 경우, 이의 서브클래스, 특히 IgG1 및 IgG4를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "단클론 항체" 또는 "단클론 항체 조성물"은 단일 아미노산 조성의 항체 분자의 제제를 지칭한다.
용어 "키메라 항체"는, 재조합 DNA 기술에 의해 제조되는, 하나의 공급원 또는 종으로부터의 가변 영역, 즉 결합 영역, 및 상이한 공급원 또는 종으로부터 유래된 불변 영역의 적어도 일부를 포함하는 항체를 지칭한다. 뮤린 가변 영역 및 인간 불변 영역을 포함하는 키메라 항체가 바람직하다. 본 발명에 포함되는 "키메라 항체"의 다른 바람직한 형태는, 불변 영역이 원래 항체의 것으로부터 변형되거나 변화되어 특히 C1q 결합 및/또는 Fc 수용체(FcR) 결합에 대한 본 발명에 따른 특성을 생성하는 것이다. 또한, 이러한 키메라 항체는 "클래스-스위칭된 항체"로서 지칭된다. 키메라 항체는 면역 글로불린 가변 영역을 암호화하는 DNA 분절 및 면역 글로불린 불변 영역을 암호화하는 DNA 분절을 포함하는 발현된 면역 글로불린 유전자의 생성물이다. 키메라 항체의 생산 방법은 당분야에 주지된 통상적인 재조합 DNA 및 유전자 형질감염 기술을 포함한다. 예를 들어, 문헌[Morrison, S.L., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81 (1984) 6851-6855]; US 5,202,238 및 US 5,204,244를 참조한다.
용어 "인간화된 항체"는, 모 면역 글로불린의 것과 비교하여 골격 또는 "상보 결정 영역(CDR)"이 상이한 특이성의 면역 글로불린의 CDR을 포함하도록 변형된 항체를 지칭한다. 바람직한 실시양태에서, 뮤린 CDR은 인간 항체의 골격 영역에 이식되어 "인간화된 항체"를 생산한다. 예를 들어, 문헌[Riechmann, L., et al., Nature 332 (1988) 323-327]; 및[Neuberger, M.S., et al., Nature 314 (1985) 268-270]을 참조한다. 특히 바람직한 CDR은 키메라 항체에 대해 상기에 언급된 항원을 인식하는 서열을 나타내는 것에 해당한다. 본 발명에 포함되는 "인간화된 항체"의 다른 형태는, 불변 영역이 원래 항체의 것으로부터 추가로 변형되거나 변화되어 특히 C1q 결합 및/또는 Fc 수용체(FcR) 결합에 대한 본 발명에 따른 특성을 생성하는 것이다.
본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 인간 생식계열 면역 글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 인간 항체는 최신 기술에 주지되어 있다(문헌[van Dijk, M.A., and van de Winkel, J.G., Curr. Opin. Chem. Biol. 5 (2001) 368-374]). 또한, 인간 항체는, 면역화시, 내인성 면역 글로불린 생산의 부재 하에 인간 항체의 완전한 레퍼토리 또는 선택을 생산할 수 있는 형질전환된 동물(예를 들어, 마우스)에서 생산될 수 있다. 생식계열 돌연변이체 마우스의 인간 생식계열 면역 글로불린 유전자 어레이의 이동은 항원 공격시 인간 항체의 생산을 야기할 것이다(예를 들어, 문헌[Jakobovits, A., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 (1993) 2551-2555]; [Jakobovits, A., et al., Nature 362 (1993) 255-258]; [Brueggemann, M., et al., Year Immunol. 7 (1993) 33-40] 참조). 또한, 인간 항체는 파지 디스플레이 라이브러리에서 생산될 수 있다(문헌[Hoogenboom, H.R., and Winter, G., J. Mol. Biol. 227 (1992) 381-388]; [Marks, J.D., et al., J. Mol. Biol. 222 (1991) 581-597]). 콜 에이(Cole, A.) 등 및 보너 피(Boerner, P.) 등의 기술이 또한 인간 단클론 항체의 생산을 위해 이용가능하다(문헌[Cole, A., et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Liss, A.L., p. 77 (1985)]; 및 [Boerner, P., et al., J. Immunol. 147 (1991) 86-95]). 본 발명에 따라 키메라 및 인간화된 항체에 대해 전술된 바와 같이, 본원에 사용된 용어 "인간 항체"는 또한 예를 들어, "클래스 스위칭", 즉, Fc 부분의 변화 또는 돌연변이(예를 들어, IgG1에서 IgG4로, 및/또는 IgG1/IgG4 돌연변이)에 의해 불변 영역에서 변형되어 특히 C1q 결합 및/또는 FcR 결합에 대한 본 발명에 따른 특성을 생성하는 항체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "재조합 항체"는 재조합 방법에 의해 생산되거나 발현되거나 생성되거나 단리된 모든 인간 항체, 예컨대 숙주 세포, 예컨대 NS0 또는 CHO 세포로부터 또는 인간 면역 글로불린 유전자로 형질전환된 동물(예를 들어, 마우스)로부터 단리된 항체, 또는 숙주 세포 내로 형질감염된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 재조합 항체는 재배열된 형태의 가변 및 불변 영역을 갖는다. 본 발명에 따른 재조합 항체는 생체내 체세포 초돌연변이를 겪었다. 따라서, 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 인간 생식계열 VH 및 VL 서열로부터 유래되거나 이와 관련되나 생체내 인간 항체 생식계열 레퍼토리 내에서 자연적으로 존재할 수 없는 서열이다.
본원에 사용된 "가변 도메인"(경쇄의 가변 도메인(VL), 중쇄의 가변 도메인(VH))은 항원에 대한 항체의 결합에 직접 관여하는 경쇄 및 중쇄의 쌍 각각을 나타낸다. 인간 경쇄 및 중쇄의 가변 도메인은 동일한 일반적 구조를 가지며, 각각의 도메인은 3개의 "초가변 영역"(또는 상보 결정 영역, CDR)에 의해 연결된 4개의 골격(FR) 영역(이의 서열은 폭넓게 보존됨)을 갖는다. 골격 영역은 β-시트 배열을 채택하고, CDR은 β-시트 구조를 연결하는 루프를 형성한다. 각각의 쇄의 CDR은 골격 영역에 의해 3차원 구조를 유지하며 다른 쇄의 CDR과 함께 항원 결합 부위를 형성한다. 항체 중쇄 및 경쇄 CDR3 영역은 본 발명에 따른 항체의 결합 특이성/친화도에 있어서 특히 중요한 역할을 하고, 따라서 본 발명의 추가적 목적을 제공한다.
본원에서 사용된 용어 "초가변 영역" 또는 "항체의 항원-결합 부분"은 항원 결합을 담당하는 항체의 아미노산 잔기를 지칭한다. 초가변 영역은 "상보 결정 영역" 또는 "CDR"로부터의 아미노산 잔기를 포함한다. "골격" 또는 "FR" 영역은 본원에 정의된 초가변 영역 잔기 이외의 가변 도메인 영역이다. 따라서, 항체의 경쇄 및 중쇄는 N-말단에서 C-말단으로 도메인 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4를 포함한다. 각각의 쇄 상의 CDR은 이러한 골격 아미노산에 의해 분리된다. 특히, 중쇄의 CDR3은 항원 결합에 가장 기여하는 영역이다. CDR 및 FR 영역은 문헌[Kabat, E.A., et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)]의 표준 정의에 따라 결정된다.
용어 "전장 항체"는 2개의 "전장 항체 중쇄" 및 2개의 "전장 항체 경쇄"로 이루어진 항체를 나타낸다. "전장 항체 중쇄"는, N-말단에서 C-말단 방향으로 항체 중쇄 가변 도메인(VH), 항체 불변 중쇄 도메인 1(CH1), 항체 힌지 영역(HR), 항체 중쇄 불변 도메인 2(CH2) 및 항체 중쇄 불변 도메인 3(CH3)(VH-CH1-HR-CH2-CH3으로 약칭됨); 및 서브클래스 IgE의 항체의 경우 임의적으로 항체 중쇄 불변 도메인 4(CH4)으로 이루어진 폴리펩티드이다. 바람직하게는, "전장 항체 중쇄"는 N-말단에서 C-말단 방향으로 VH, CH1, HR, CH2 및 CH3으로 이루어진 폴리펩티드이다. "전장 항체 경쇄"는 N-말단에서 C-말단 방향으로 항체 경쇄 가변 도메인(VL) 및 항체 경쇄 불변 도메인(CL)(VL-CL로 약칭됨)으로 이루어진 폴리펩티드이다. 항체 경쇄 불변 도메인(CL)은 κ(카파) 또는 λ(람다)일 수 있다. 2개의 전장 항체 쇄는 CL 도메인과 CH1 도메인 사이에 및 전장 항체 중쇄의 힌지 영역 사이에 폴리펩티드간 다이설파이드 결합을 통해 함께 연결된다. 전형적인 전장 항체의 예는 천연 항체, 예컨대 IgG(예를 들어, IgG 1 및 IgG2), IgM, IgA, IgD 및 IgE이다. 본 발명에 따른 전장 항체는 단일 종, 예를 들어, 인간으로부터 기원한 것일 수 있거나, 키메라화되거나 인간화된 항체일 수 있다. 본 발명에 따른 전장 항체는, 모두 동일한 항원에 특이적으로 결합하는 VH 및 VL의 쌍에 의해 형성된 각각의 2개의 항원 결합 부위를 포함한다. 상기 전장 항체의 중쇄 또는 경쇄의 C-말단은 상기 중쇄 또는 경쇄의 C-말단의 마지막 아미노산을 나타낸다. 상기 전장 항체의 중쇄 또는 경쇄의 N-말단은 상기 중쇄 또는 경쇄의 N-말단의 마지막 아미노산을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "불변 영역"은 가변 영역 이외의 항체의 도메인의 합을 나타낸다. 불변 영역은 항원의 결합에 직접적으로 관여하지 않으나, 다양한 효과기 기능을 나타낸다. 중쇄의 불변 영역의 아미노산 서열에 따라, 항체는 클래스 IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM으로 분류되고, 이중 다수는 서브클래스, 예컨대 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2로 추가로 분류될 수 있다. 항체의 상이한 클래스에 해당하는 중쇄 불변 영역은 각각 α, δ, ε, γ 및 μ로 지칭된다. 5개의 모든 항체 클래스에서 발견될 수 있는 불변 영역은 κ(카파) 및 λ(람다)로 지칭된다.
본원에 사용된 용어 "인간 기원으로부터 유래된 불변 영역" 또는 "인간 불변 영역"은 서브클래스 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 및/또는 불변 경쇄 카파 또는 람다 영역의 인간 항체의 불변 중쇄 영역을 나타낸다. 이러한 불변 영역은 최신 기술에 주지되어 있고, 예를 들어, 문헌[Kabat, E.A., et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)]에 기재되어 있다(또한, 예를 들어, 문헌[Johnson, G., and Wu, T.T., Nucleic Acids Res. 28 (2000) 214-218]; [Kabat, E.A., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 72 (1975) 2785-2788] 참조). 본원에서 위치 및 돌연변이의 넘버링을 위해, 문헌[Kabat, E.A., et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)]에 따른 EU 넘버링 시스템(EU 인덱스)이 사용되고, "카바트의 EU 인덱스에 따른 넘버링"으로 지칭된다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 이중특이적 항체는 (인간 IgG1 서브클래스로부터 유래된) 인간 IgG1 서브클래스의 불변 영역을 갖는다. 그러나, Fc 영역의 C-말단 리신(Lys447), 또는 C-말단 글리신(Gly446) 및 리신(Lys447)이 존재하지 않거나 존재할 수 있다.
한 실시양태에서, 본원에 기재된 이중특이적 항체는 IgG1 동형/서브클래스의 것이고, 서열번호 23의 불변 중쇄 도메인, 또는 서열번호 17의 중쇄 아미노산 서열 또는 서열번호 18의 중쇄 아미노산 서열의 불변 부분을 포함한다. 한 실시양태에서, 추가적으로 C-말단 글리신(Gly446)이 존재한다. 한 실시양태에서, 추가적으로 C-말단 글리신(Gly446) 및 C-말단 리신(Lys447)이 존재한다.
본원에 달리 명시되지 않는 한, 불변 영역의 아미노산 잔기의 넘버링은, 문헌[Kabat, E.A. et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991), NIH Publication 91-3242]에 기재된 바와 같이, 카바트의 EU의 인덱스로도 지칭되는 EU 넘버링 시스템에 따른다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 이중특이적 항체는 돌연변이 L234A(Leu235Ala), L235A(Leu234Ala) 및 P329G(Pro329Gly)를 갖는 인간 IgG1 서브클래스의 것이다. 이러한 항체는 감소된 FcR 결합을 갖는다(특히 이는 FcR감마I, FcR감마II 및 FcR감마III에 대한 결합을 더 이상 나타내지 않는다). 이는 특히 잠재적 부작용, 예를 들어, 혈전증을 감소시키는 데 유용하다(문헌[Meyer, T., et al., J. Thromb. Haemost. 7 (2009) 171-81]).
이미 기재된 Pro329Ala 돌연변이는 Fc감마RIIIa 샌드위치 상호작용의 단지 2/3를 제거하는 반면에, 본 발명에 따른 항체의 Pro329Gly는 Fc감마RIII에 대한 Fc 부분의 결합을 완전히 제공한다. 이는, Fc감마RIII에 대한 결합이 암의 치료에 있어서 도움이 될 수 있는 세포사를 야기하나 기타 혈관 질병 또는 면역 질병의 치료를 기반으로 하는 항체에서 심각한 부작용을 야기할 수 있는 ADCC(항체-의존성 세포 독성)에 관여하기 때문에 특히 유용하다. 따라서, 돌연변이 L234A, L235A 및 P329G를 갖는 IgG1 서브클래스, 및 돌연변이 S228P, L235E 및 P329G를 갖는 IgG4 서브클래스의 본 발명에 따른 항체는, 이들 모두가 FcR감마I, FcR감마II 및 FcR감마III에 대한 결합을 더 이상 나타내지 않기 때문에 특히 유용하다.
제제, 예를 들어, 약학 제형 또는 이중특이적 항-VEGF/ANG2 항체의 "유효량"은, 목적하는 치료적 또는 예방적 결과를 달성하는 데 필요한 투여량에서 시간의 기간 동안 효과적인 양을 지칭한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 본원에 기재된 이중특이적 항체, 약제 또는 약학 제형은 유리체내 적용을 통해, 예를 들어, 유리체내 주사를 통해 투여된다("유리체내로" 투여된다). 이는 당분야에 공지된 표준 절차에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Ritter et al., J. Clin. Invest. 116 (2006) 3266-76]; [Russelakis-Carneiro et al., Neuropathol. Appl. Neurobiol. 25 (1999) 196-206]; 및 [Wray et al., Arch. Neurol. 33 (1976) 183-5]을 참조한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 치료 키트는 약제 또는 약학 제형에 존재하는 1회 이상의 투여량의 이중특이적 항체, 상기 약제 또는 약학 제형의 유리체내 주사에 적합한 장치, 및 상기 주사를 수행하는 데 적합한 피험자 및 프로토콜을 상세히 알리는 지시서를 함유할 수 있다. 이들 실시양태에서, 약제 또는 약학 제형은 전형적으로 치료가 필요한 개체에게 유리체내 주사를 통해 투여된다. 이는 당분야에 공지된 표준 절차에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Ritter et al., J. Clin. Invest. 116 (2006) 3266-76]; [Russelakis-Carneiro et al., Neuropathol. Appl. Neurobiol. 25 (1999) 196-206]; 및 [Wray et al., Arch. Neurol. 33 (1976) 183-5]을 참조한다.
선택된 투여 경로와 무관하게, 본원에 기재된 이중특이적 항체는 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 약학적으로 허용되는 투여량 형태로 제형화된다.
아미노산 서열의 설명
하기에 본 발명의 실시양태가 열거된다:
1. 눈 혈관 질병의 치료에서 사용하기 위한, 인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)에 결합하는 이중특이적 항체로서,
상기 이중특이적 항체가 유리체내로 8주마다 또는 덜 빈번히(한 실시양태에서 9주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 10주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 11주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 12주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 13주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 14주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 15주마다 또는 덜 빈번히) 투여되는(투여되어야 하는), 이중특이적 항체.
2A. 눈 혈관 질병을 앓는 환자의 치료에서 사용하기 위한, 인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)에 결합하는 이중특이적 항체로서, 여기서 조기 치료 당뇨병성 망막증 연구(ETDRS) 차트를 사용하여 측정시, 이중특이적 VEGF/ANG2 항체의 투여 전에 상기 환자의 BCVA 문자 점수와 비교하여, 상기 환자가 12개 이상의 문자(한 실시양태에서 13개 이상의 문자, 한 실시양태에서 14개 이상의 문자, 15개 이상의 문자)의 최대 교정 시력(BCVA)을 획득하는, 이중특이적 항체.
2B. 눈 혈관 질병을 앓는 환자의 치료에서 사용하기 위한, 인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)에 결합하는 이중특이적 항체로서, 여기서 조기 치료 당뇨병성 망막증 연구(ETDRS) 차트를 사용하여 측정시, 이중특이적 VEGF/ANG2 항체의 투여 전에 상기 환자의 BCVA 문자 점수와 비교하여, 상기 환자가 12개 이상의 문자(한 실시양태에서 13개 이상의 문자, 한 실시양태에서 14개 이상의 문자, 15개 이상의 문자)의 최대 교정 시력(BCVA)을 획득함으로써 측정된 바와 같이 이중특이적 VEGF/ANG2 항체의 투여 후에 시력 개선을 경험하는, 이중특이적 항체.
3. 이중특이적 항체가 유리체내로 8주마다 또는 덜 빈번히(한 실시양태에서 9주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 10주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 11주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 12주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 13주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 14주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 15주마다 또는 덜 빈번히) 투여되는(투여되어야 하는), 실시양태 2A 또는 2B에 따른 (사용하기 위한) 이중특이적 항체.
4. BCVA의 문자 획득(BCVA/ETDRS)이 치료 개시 후에 제4주에 및/또는 제8주에 및/또는 제12주에 및/또는 제16주에 및/또는 제20주에 및/또는 제24주에 각각 측정되는, 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 (사용하기 위한) 이중특이적 항체.
5. BCVA의 문자 획득(BCVA/ETDRS)이 치료 개시 후에 제45주에 및/또는 제46주에 및/또는 제47주에 및/또는 제48주에 및/또는 제49주에 및/또는 제50주에 및/또는 제51주에 및/또는 제52주에 및/또는 제53주에 및/또는 제54주에 및/또는 제55주에 및/또는 제56주에 및/또는 제57주에 및/또는 제58주에 및/또는 제59주에 및/또는 제60주에 각각 측정되는, 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 (사용하기 위한) 이중특이적 항체.
6. 이중특이적 항체가 재치료의 시기를 연장시키고/시키거나 시력(예를 들어, 최대 교정 시력(BCVA)(BCVA/ETDRS)) 손실의 시기를 연장시키는 데 사용되고, 재치료가, 50 μm 이상 만큼 증가한 중심 서브필드 두께(CST)(한 실시양태에서 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)을 사용하여 측정됨); 및/또는 5개 이상의 문자 만큼 감소한 최대 교정 시력(BCVA/ETDRS)으로서 결정된 질병 활동성의 경우 필요한 것으로 간주되는, 실시양태 1 내지 5 중 어느 하나에 따른 (사용하기 위한) 이중특이적 항체.
7. 이중특이적 항체가 3 내지 7회의 월간 투여의 치료 개시 후에(한 실시양태에서, 치료 개시는 3 내지 5회의 월간 투여를 포함하고, 한 실시양태에서, 치료 개시는 4회의 월간 투여를 포함하고; 한 실시양태에서, 치료 개시는 5 내지 7회의 월간 투여를 포함하고, 한 실시양태에서, 치료 개시는 6회의 월간 투여를 포함한다) 투여되는, 실시양태 1 내지 6 중 어느 하나에 따른 (사용하기 위한) 이중특이적 항체.
8. 눈 혈관 질병이 습성 연령-관련된 황반 변성(습성 AMD), 신생혈관성 AMD, 당뇨병성 황반 부종(DME), 낭포 황반 부종(CME), 비-증식성 당뇨병성 망막증(NPDR), 증식성 당뇨병성 망막증(PDR), 중심성 망막 정맥 폐색에 부차적이거나 반망막 정맥 폐색에 부차적이거나 가지형 망막 정맥 폐색에 부차적인 황반 부종, 망막염, 결막염, 포도막염, 맥락막염, 눈 히스토플라스마증 또는 추정된 히스토플라스마증에 부차적이거나 맥락막염에 부차적인 맥락막 신생혈관(CNV)을 포함하는 눈 염증에 부차적인 맥락막 신생혈관(CNV); 근시 맥락막 신생혈관(mCNV), 및 트라우마에 부차적인 맥락막 신생혈관, 미숙아 망막증 및 홍채 홍색증/신생혈관성 녹내장으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 (사용하기 위한) 이중특이적 항체.
9. 눈 혈관 질병이 당뇨병성 황반 부종(DME)인, 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 (사용하기 위한) 이중특이적 항체.
10. 눈 혈관 질병이 습성 연령-관련된 황반 변성(습성 AMD) 또는 신생혈관성 연령-관련된 황반 변성(nAMD)인, 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 (사용하기 위한) 이중특이적 항체.
11. VEGF 및 인간 ANG-2에 결합하는 이중특이적 항체가 VEGF 길항제/억제제 및 ANG2 길항제/억제제이거나, VEGF의 수용체인 VEGFR에 대한 VEGF의 결합을 억제하고 ANG2의 수용체인 TIE2에 대한 ANG2의 결합을 억제하는, 실시양태 1 내지 10 중 어느 하나에 따른 (사용하기 위한) 이중특이적 항체.
12. 이중특이적 항체가 10 내지 12주마다 투여되는, 실시양태 1 내지 11 중 어느 하나에 따른 (사용하기 위한) 이중특이적 항체.
13. 이중특이적 항체가 11 내지 13주마다 투여되는, 실시양태 1 내지 11 중 어느 하나에 따른 (사용하기 위한) 이중특이적 항체.
14. 이중특이적 항체가 12 내지 14주마다 투여되는, 실시양태 1 내지 11 중 어느 하나에 따른 (사용하기 위한) 이중특이적 항체.
15. 이중특이적 항체가 13 내지 15주마다 투여되는, 실시양태 1 내지 11 중 어느 하나에 따른 (사용하기 위한) 이중특이적 항체.
16. 이중특이적 항체가 14 내지 16주마다 투여되는, 실시양태 1 내지 11 중 어느 하나에 따른 (사용하기 위한) 이중특이적 항체.
17. 인간 VEGF 및 인간 ANG2에 결합하는 이중특이적 항체가, 인간 VEGF에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 부위 및 인간 ANG-2에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 부위를 포함하는 이중특이적 이가 항-VEGF/ANG2 항체로서, 여기서
i) 상기 VEGF에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 부위가 중쇄 가변 도메인에 서열번호 1의 CDR3H 영역, 서열번호 2의 CDR2H 영역 및 서열번호 3의 CDR1H 영역을 포함하고, 경쇄 가변 도메인에 서열번호 4의 CDR3L 영역, 서열번호 5의 CDR2L 영역 및 서열번호 6의 CDR1L 영역을 포함하고;
ii) 상기 ANG-2에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 부위가 중쇄 가변 도메인에 서열번호 9의 CDR3H 영역, 서열번호 10의 CDR2H 영역 및 서열번호 11의 CDR1H 영역을 포함하고, 경쇄 가변 도메인에 서열번호 12의 CDR3L 영역, 서열번호 13의 CDR2L 영역 및 서열번호 14의 CDR1L 영역을 포함하고,
iii) 상기 이중특이적 항체가 돌연변이 I253A, H310A 및 H435A, 및 돌연변이 L234A, L235A 및 P329G(카바트의 EU 인덱스에 따른 넘버링)를 포함하는 인간 IgG1 서브클래스의 불변 중쇄 영역을 포함하는, 실시양태 1 내지 16 중 어느 하나에 따른 (사용하기 위한) 이중특이적 항체.
18. i) VEGF에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 부위가 중쇄 가변 도메인 VH로서 서열번호 7의 아미노산 서열, 및 경쇄 가변 도메인 VL로서 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하고,
ii) ANG-2에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 부위가 중쇄 가변 도메인 VH로서 서열번호 15의 아미노산 서열, 및 경쇄 가변 도메인 VL로서 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는, 실시양태 17에 따른 (사용하기 위한) 이중특이적 항체.
19. 인간 VEGF 및 인간 ANG2에 결합하는 이중특이적 항체가 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는, 실시양태 18에 따른 (사용하기 위한) 이중특이적 항체.
20. 이중특이적 항체가 (각각의 치료시) 약 5 내지 7 mg 투여량으로 투여되는, 실시양태 17 내지 19 중 어느 하나에 따른 (사용하기 위한) 이중특이적 항체.
21. 이중특이적 항체가 (각각의 치료시) 약 6 mg 투여량으로(한 실시양태에서, (각각의 치료시) 6 mg +/- 10% 투여량으로(한 실시양태에서, (각각의 치료시) 6 mg 투여량으로)) 투여되는, 실시양태 17 내지 19 중 어느 하나에 따른 (사용하기 위한) 이중특이적 항체.
22. 이중특이적 항체가 약 30 mg/ml의 농도로 투여되는, 실시양태 20 또는 21에 따른 (사용하기 위한) 이중특이적 항체.
23. 이중특이적 항체가 약 120 mg/ml의 농도로 투여되는, 실시양태 20 또는 21에 따른 (사용하기 위한) 이중특이적 항체.
24. 눈 혈관 질병을 앓는 환자가 이전에 항-VEGF 치료(예를 들어, 단일 요법)로 치료 받은 적이 없는(치료 무경험 상태인), 이전 실시양태 중 어느 하나에 따른 (사용하기 위한) 이중특이적 항체.
25. 눈 혈관 질병을 앓는 환자가 이전에 항-VEGF 치료(예를 들어, 단일 요법)로 치료 받은 적이 있는, 이전 실시양태 중 어느 하나에 따른 (사용하기 위한) 이중특이적 항체.
26. 눈 혈관 질병이 DME이고, DME를 앓는 환자의 치료가 치료 개시 후에 고정된 8주마다(Q8W) 투여 일정을 포함하는(한 실시양태에서, 치료 개시는 5 내지 7회의 월간 투여를 포함하고; 한 실시양태에서, 치료 개시는 6회의 월간 투여를 포함한다), 이전 실시양태 중 어느 하나에 따른 (사용하기 위한) 이중특이적 항체.
27. 눈 혈관 질병이 DME이고, DME를 앓는 환자의 치료가 치료 개시 후에 고정된 Q12W 투여 일정을 포함하는(한 실시양태에서, 치료 개시는 5 내지 7회의 월간 투여를 포함하고; 한 실시양태에서, 치료 개시는 6회의 월간 투여를 포함한다), 이전 실시양태 중 어느 하나에 따른 (사용하기 위한) 이중특이적 항체.
28. 치료 개시 후에, 고정된 Q12W 투여 일정 후에, Q8W의 제1의 1회 투여량 주기가 뒤따르는, 실시양태 27에 따른 (사용하기 위한) 이중특이적 항체.
29. 눈 혈관 질병이 DME이고, DME를 앓는 환자의 치료가, 치료 개시 후에, 안정한 질병의 부재 하에 투여 간격을 연장시키거나 질병 활동성이 존재하는 경우 간격을 단축시키는 투여 일정을 포함하는(한 실시양태에서, 치료 개시는 3 내지 7회의 월간 투여를 포함하고; 한 실시양태에서, 치료 개시는 4 내지 6회의 월간 투여를 포함한다), 이전 실시양태 중 어느 하나에 따른 (사용하기 위한) 이중특이적 항체.
30. 환자가 이의 질병 상태에 따라 Q8W, Q12W 또는 Q16W 투여(한 실시양태에서, 이의 질병 상태에 따라 Q4W, Q8W, Q12W 또는 Q16W 투여)를 제공 받는, 실시양태 29에 따른 (사용하기 위한) 이중특이적 항체.
31. 안정한 질병의 부재가
- 50 μm 미만 만큼 증가한 중심 서브필드 두께(CST); 및/또는
- 5개 미만의 문자 만큼 감소한 최대 교정 시력(BCVA/ETDRS)
으로서 결정되고,
질병 활동성이
- 50 μm 이상 만큼 증가한 중심 서브필드 두께(CST); 및/또는
- 5개 이상의 문자 만큼 감소한 최대 교정 시력(BCVA/ETDRS)
으로서 결정되는, 실시양태 29 또는 30에 따른 (사용하기 위한) 이중특이적 항체.
32. 안정한 질병의 부재가 중심 서브필드 두께(CST)가 약 300 μm 미만(한 실시양태에서, 스펙트랄리스(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 325 μm 미만; 한 실시양태에서, 사이러스(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 315 μm 미만; 한 실시양태에서, 톱콘(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 315 μm 미만; 한 실시양태에서, 옵토뷰(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 295 μm 미만)인 것으로서 결정되고,
질병 활동성이 중심 서브필드 두께(CST)가 약 300 μm 초과(한 실시양태에서, 스펙트랄리스(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 325 μm 초과; 한 실시양태에서, 사이러스(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 315 μm 초과; 한 실시양태에서, 톱콘(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 315 μm 초과; 한 실시양태에서 옵토뷰(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 295 μm 초과)인 것으로서 결정되는, 실시양태 29 또는 30에 따른 (사용하기 위한) 이중특이적 항체.
33. 눈 혈관 질병이 AMD(한 실시양태에서 습성 AMD)이고, AMD(한 실시양태에서 습성 AMD)를 앓는 환자의 치료가, 치료 개시 후에(한 실시양태에서, 치료 개시는 3 내지 7회의 월간 투여를 포함하고; 한 실시양태에서, 치료 개시는 4 내지 6회의 월간 투여를 포함한다), 안정한 질병의 부재 하에 투여 간격을 연장시키거나 질병 활동성이 존재하는 경우 간격을 단축시키는 투여 일정을 포함하는, 이전 실시양태 중 어느 하나에 따른 (사용하기 위한) 이중특이적 항체.
34. 환자가 이의 질병 상태에 따라 Q8W, Q12W 또는 Q16W 투여(한 실시양태에서, 이의 질병 상태에 따라 Q4W, Q8W, Q12W 또는 Q16W 투여)를 제공 받는, 실시양태 33에 따른 (사용하기 위한) 이중특이적 항체.
35. 안정한 질병의 부재가
- 50 μm 미만 만큼 증가한 중심 서브필드 두께(CST); 및/또는
- 5개 미만의 문자 만큼 감소한 최대 교정 시력(BCVA/ETDRS)
으로서 결정되고,
질병 활동성이
- 50 μm 이상 만큼 증가한 중심 서브필드 두께(CST); 및/또는
- 5개 이상의 문자 만큼 감소한 최대 교정 시력(BCVA/ETDRS)
으로서 결정되는, 실시양태 33 또는 34에 따른 (사용하기 위한) 이중특이적 항체.
36. 안정한 질병의 부재가 중심 서브필드 두께(CST)가 약 300 μm 미만(한 실시양태에서, 스펙트랄리스(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 325 μm 미만; 한 실시양태에서, 사이러스(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 315 μm 미만; 한 실시양태에서, 톱콘(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 315 μm 미만; 한 실시양태에서, 옵토뷰(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 295 μm 미만) 인 것으로서 결정되고,
질병 활동성이 중심 서브필드 두께(CST)가 약 300 μm 초과(한 실시양태에서, 스펙트랄리스(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 325 μm 초과; 한 실시양태에서, 사이러스(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 315 μm 초과; 한 실시양태에서, 톱콘(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 315 μm 초과; 한 실시양태에서 옵토뷰(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 295 μm 초과)인 것으로서 결정되는, 실시양태 33 또는 34에 따른 (사용하기 위한) 이중특이적 항체.
하기에 본 발명의 실시양태가 열거된다:
1. 눈 혈관 질병을 앓는 환자의 치료 방법으로서, 상기 방법이 상기 환자에게 유효량의 인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 단계를 포함하고,
상기 이중특이적 항체가 유리체내로 8주마다 또는 덜 빈번히(한 실시양태에서 9주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 10주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 11주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 12주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 13주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 14주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 15주마다 또는 덜 빈번히) 투여되는, 방법.
2A. 눈 혈관 질병을 앓는 환자의 치료 방법으로서, 상기 방법이 상기 환자에게 유효량의 인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 조기 치료 당뇨병성 망막증 연구(ETDRS) 차트를 사용하여 측정시, 이중특이적 VEGF/ANG2 항체의 투여 전에 상기 환자의 BCVA 문자 점수와 비교하여, 상기 환자가 12개 이상의 문자(한 실시양태에서 13개 이상의 문자, 한 실시양태에서 14개 이상의 문자, 한 실시양태에서 15개 이상의 문자)의 최대 교정 시력(BCVA)을 획득하는, 방법.
2B. 눈 혈관 질병을 앓는 환자의 치료 방법으로서, 상기 방법이 상기 환자에게 유효량의 인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)에 결합하는 이중특이적 항체를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 조기 치료 당뇨병성 망막증 연구(ETDRS) 차트를 사용하여 측정시, 이중특이적 VEGF/ANG2 항체의 투여 전에 상기 환자의 BCVA 문자 점수와 비교하여, 상기 환자가 12개 이상의 문자(한 실시양태에서 13개 이상의 문자, 한 실시양태에서 14개 이상의 문자, 한 실시양태에서 15개 이상의 문자)의 최대 교정 시력(BCVA)을 획득함으로써 측정된 바와 같이 이중특이적 VEGF/ANG2 항체의 투여 후에 시력 개선을 경험하는, 방법.
3. 이중특이적 항체가 유리체내로 8주마다 또는 덜 빈번히(한 실시양태에서 9주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 10주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 11주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 12주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 13주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 14주마다 또는 덜 빈번히; 한 실시양태에서 15주마다 또는 덜 빈번히) 투여되는(투여되어야 하는), 실시양태 2A 또는 2B에 따른 방법.
4. BCVA/ETDRS 문자 점수의 문자 획득이 치료 개시 후에 제4주에 및/또는 제8주에 및/또는 제12주에 및/또는 제16주에 및/또는 제20주에 및/또는 제24주에 각각 측정되는, 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 방법.
5. BCVA/ETDRS 문자 점수의 문자 획득이 치료 개시 후에 제45주에 및/또는 제46주에 및/또는 제47주에 및/또는 제48주에 및/또는 제49주에 및/또는 제50주에 및/또는 제51주에 및/또는 제52주에 및/또는 제53주에 및/또는 제54주에 및/또는 제55주에 및/또는 제56주에 및/또는 제57주에 및/또는 제58주에 및/또는 제59주에 및/또는 제60주에 각각 측정되는, 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나에 따른 방법.
6. 이중특이적 항체가 재치료의 시기를 연장시키고/시키거나 시력 손실의 시기를 연장시키는 데 사용되고, 여기서 이중특이적 항체에 의한 재치료가, 50 μm 이상 만큼의 중심 서브필드 두께(CST) 증가(한 실시양태에서 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)을 사용하여 측정됨); 및/또는 5개 이상의 문자 만큼 최대 교정 시력(BCVA/ETDRS) 감소로서 결정되는 질병 활동성의 경우 투여되는, 실시양태 1 내지 5 중 어느 하나에 따른 방법.
7. 이중특이적 항체가 3 내지 7회의 월간 투여의 치료 개시 후에(한 실시양태에서, 치료 개시는 3 내지 5회의 월간 투여를 포함하고, 한 실시양태에서, 치료 개시는 4회의 월간 투여를 포함하고, 한 실시양태에서, 치료 개시는 5 내지 7회의 월간 투여를 포함하고, 한 실시양태에서, 치료 개시는 6회의 월간 투여를 포함한다) 투여되는, 실시양태 1 내지 6 중 어느 하나에 따른 방법.
8. 눈 혈관 질병이습성 연령-관련된 황반 변성(습성 AMD), 신생혈관성 AMD, 당뇨병성 황반 부종(DME), 낭포 황반 부종(CME), 비-증식성 당뇨병성 망막증(NPDR), 증식성 당뇨병성 망막증(PDR), 중심성 망막 정맥 폐색에 부차적이거나 반망막 정맥 폐색에 부차적이거나 가지형 망막 정맥 폐색에 부차적인 황반 부종, 망막염, 결막염, 포도막염, 맥락막염, 눈 히스토플라스마증 또는 추정된 히스토플라스마증에 부차적이거나 맥락막염에 부차적인 맥락막 신생혈관(CNV)을 포함하는 눈 염증에 부차적인 맥락막 신생혈관(CNV); 근시 맥락막 신생혈관(mCNV), 및 트라우마에 부차적인 맥락막 신생혈관, 미숙아 망막증 및 홍채 홍색증/신생혈관성 녹내장으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 방법.
9. 눈 혈관 질병이 당뇨병성 황반 부종(DME)인, 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 방법.
10. 눈 혈관 질병이 습성 연령-관련된 황반 변성(습성 AMD) 또는 신생혈관성 연령-관련된 황반 변성(nAMD)인, 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나에 따른 방법.
11. VEGF 및 인간 ANG-2에 결합하는 이중특이적 항체가 VEGF 길항제/억제제 및 ANG2 길항제/억제제이거나, VEGF의 수용체인 VEGFR에 대한 VEGF의 결합을 억제하고 ANG2의 수용체인 TIE2에 대한 ANG2의 결합을 억제하는, 실시양태 1 내지 10 중 어느 하나에 따른 방법.
12. 이중특이적 항체가 10 내지 12주마다 투여되는, 실시양태 1 내지 11 중 어느 하나에 따른 방법.
13. 이중특이적 항체가 11 내지 13주마다 투여되는, 실시양태 1 내지 11 중 어느 하나에 따른 방법.
14. 이중특이적 항체가 12 내지 14주마다 투여되는, 실시양태 1 내지 11 중 어느 하나에 따른 방법.
15. 이중특이적 항체가 13 내지 15주마다 투여되는, 실시양태 1 내지 11 중 어느 하나에 따른 방법.
16. 이중특이적 항체가 14 내지 16주마다 투여되는, 실시양태 1 내지 11 중 어느 하나에 따른 방법.
17. 인간 VEGF 및 인간 ANG2에 결합하는 이중특이적 항체가, 인간 VEGF에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 부위 및 인간 ANG-2에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 부위를 포함하는 이중특이적 이가 항-VEGF/ANG2 항체이되, 여기서
i) 상기 VEGF에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 부위가 중쇄 가변 도메인에 서열번호 1의 CDR3H 영역, 서열번호 2의 CDR2H 영역 및 서열번호 3의 CDR1H 영역을 포함하고, 경쇄 가변 도메인에 서열번호 4의 CDR3L 영역, 서열번호 5의 CDR2L 영역 및 서열번호 6의 CDR1L 영역을 포함하고,
ii) 상기 ANG-2에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 부위가 중쇄 가변 도메인에 서열번호 9의 CDR3H 영역, 서열번호 10의 CDR2H 영역 및 서열번호 11의 CDR1H 영역을 포함하고, 경쇄 가변 도메인에 서열번호 12의 CDR3L 영역, 서열번호 13의 CDR2L 영역 및 서열번호 14의 CDR1L 영역을 포함하고,
iii) 상기 이중특이적 항체가 돌연변이 I253A, H310A 및 H435A, 및 돌연변이 L234A, L235A 및 P329G(카바트의 EU 인덱스에 따른 넘버링)를 포함하는 인간 IgG1 서브클래스의 불변 중쇄 영역을 포함하는, 실시양태 1 내지 16 중 어느 하나에 따른 방법.
18. i) VEGF에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 부위가 중쇄 가변 도메인 VH로서 서열번호 7의 아미노산 서열, 및 경쇄 가변 도메인 VL로서 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하고,
ii) ANG-2에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 부위가 중쇄 가변 도메인 VH로서 서열번호 15의 아미노산 서열, 및 경쇄 가변 도메인 VL로서 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는, 실시양태 17에 따른 방법.
19. 인간 VEGF 및 인간 ANG2에 결합하는 이중특이적 항체가 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는, 실시양태 18에 따른 방법.
20. 이중특이적 항체가 (각각의 치료시) 약 5 내지 7 mg 투여량으로 투여되는, 실시양태 17 내지 19 중 어느 하나에 따른 방법.
21. 이중특이적 항체가 (각각의 치료시) 약 6 mg 투여량으로(한 실시양태에서, (각각의 치료시) 6 mg +/- 10% 투여량으로(한 실시양태에서 (각각의 치료시) 6 mg 투여량으로)) 투여되는, 실시양태 17 내지 19 중 어느 하나에 따른 방법.
22. 이중특이적 항체가 약 30 mg/ml의 농도로 투여되는, 실시양태 20 또는 21에 따른 방법.
23. 이중특이적 항체가 약 120 mg/ml의 농도로 투여되는, 실시양태 20 또는 21에 따른 방법.
24. 눈 혈관 질병을 앓는 환자가 이전에 항-VEGF 치료(예를 들어, 단일 요법)로 치료 받은 적이 없는(치료 무경험 상태인), 이전 실시양태 중 어느 하나에 따른 방법.
25. 눈 혈관 질병을 앓는 환자가 이전에 항-VEGF 치료(예를 들어, 단일 요법)로 치료 받은 적이 있는, 이전 실시양태 중 어느 하나에 따른 방법.
26. 눈 혈관 질병이 DME이고, DME를 앓는 환자의 치료가 치료 개시 후에 고정된 8주마다(Q8W) 투여 일정을 포함하는(한 실시양태에서, 치료 개시는 5 내지 7회의 월간 투여를 포함하고; 한 실시양태에서, 치료 개시는 6회의 월간 투여를 포함한다), 이전 실시양태 중 어느 하나에 따른 방법.
27. 눈 혈관 질병이 DME이고, DME를 앓는 환자의 치료가 치료 개시 후에 고정된 Q12W 투여 일정을 포함하는(한 실시양태에서, 치료 개시는 5 내지 7회의 월간 투여를 포함하고; 한 실시양태에서, 치료 개시는 6회의 월간 투여를 포함한다), 이전 실시양태 중 어느 하나에 따른 방법.
28. 치료 개시 후에, 고정된 Q12W 투여 일정 후에, Q8W의 제1의 1회의 투여량 주기가 뒤따르는, 실시양태 27에 따른 방법.
29. 눈 혈관 질병이 DME이고, DME를 앓는 환자의 치료가, 치료 개시 후에, 안정한 질병의 부재 하에 투여 간격을 연장시키거나 질병 활동성이 존재하는 경우 간격을 단축시키는 투여 일정을 포함하는(한 실시양태에서, 치료 개시는 3 내지 7회의 월간 투여를 포함하고; 한 실시양태에서, 치료 개시는 4 내지 6회의 월간 투여를 포함한다), 이전 실시양태 중 어느 하나에 따른 방법.
30. 환자가 이의 질병 상태에 따라 Q8W, Q12W 또는 Q16W 투여(한 실시양태에서, 이의 질병 상태에 따라 Q4W, Q8W, Q12W 또는 Q16W 투여)를 제공 받는 것을 포함하는, 실시양태 29에 따른 방법.
31. 안정한 질병의 부재가
- 50 μm 미만 만큼 증가한 중심 서브필드 두께(CST); 및/또는
- 5개 미만의 문자 만큼 감소한 최대 교정 시력(BCVA/ETDRS)
으로서 결정되고,
질병 활동성이
- 50 μm 이상 만큼 증가한 중심 서브필드 두께(CST); 및/또는
- 5개 이상의 문자 만큼 감소한 최대 교정 시력(BCVA/ETDRS)
으로서 결정되는, 실시양태 28 또는 29에 따른 방법.
32. 안정한 질병의 부재가 중심 서브필드 두께(CST)가 약 300 μm 미만(한 실시양태에서, 스펙트랄리스(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 325 μm 미만; 한 실시양태에서, 사이러스(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 315 μm 미만; 한 실시양태에서, 톱콘(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 315 μm 미만; 한 실시양태에서, 옵토뷰(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 295 μm 미만)인 것으로서 결정되고,
질병 활동성이 중심 서브필드 두께(CST)가 약 300 μm 초과(한 실시양태에서, 스펙트랄리스(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 325 μm 초과; 한 실시양태에서, 사이러스(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 315 μm 초과; 한 실시양태에서, 톱콘(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 315 μm 초과; 한 실시양태에서 옵토뷰(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 295 μm 초과)인 것으로서 결정되는, 실시양태 28 또는 29에 따른 방법.
33. AMD(한 실시양태에서 습성 AMD)를 앓는 환자의 치료가, 치료 개시 후에(한 실시양태에서, 치료 개시는 3 내지 7회의 월간 투여를 포함하고; 한 실시양태에서, 치료 개시는 4 내지 6회의 월간 투여를 포함한다), 안정한 질병의 부재 하에 투여 간격을 연장시키거나 질병 활동성이 존재하는 경우 간격을 단축시키는 투여 일정을 포함하는, 이전 실시양태 중 어느 하나에 따른 방법.
34. 투여 일정이, 환자가 이의 질병 상태에 따가 Q8W, Q12W 또는 Q16W 투여(한 실시양태에서, 이의 질병 상태에 따라 Q4W, Q8W, Q12W 또는 Q16W 투여)를 제공 받는 것을 포함하는, 실시양태 33에 따른 방법.
35. 안정한 질병의 부재가
- 50 μm 미만 만큼 증가한 중심 서브필드 두께(CST); 및/또는
- 5개 미만의 문자 만큼 감소한 최대 교정 시력(BCVA/ETDRS)
으로서 결정되고,
질병 활동성이
- 50 μm 이상 만큼 증가한 중심 서브필드 두께(CST); 및/또는
- 5개 이상의 문자 만큼 감소한 최대 교정 시력(BCVA/ETDRS)
으로서 결정되는, 실시양태 33 또는 34에 따른 방법.
36. 안정한 질병의 부재가 중심 서브필드 두께(CST)가 약 300 μm 미만(한 실시양태에서, 스펙트랄리스(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 325 μm 미만; 한 실시양태에서, 사이러스(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 315 μm 미만; 한 실시양태에서, 톱콘(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 315 μm 미만; 한 실시양태에서, 옵토뷰(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 295 μm 미만) 인 것으로서 결정되고,
질병 활동성이 중심 서브필드 두께(CST)가 약 300 μm 초과(한 실시양태에서, 스펙트랄리스(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 325 μm 초과; 한 실시양태에서, 사이러스(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 315 μm 초과; 한 실시양태에서, 톱콘(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 315 μm 초과; 한 실시양태에서 옵토뷰(상표) 장치를 사용하여 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정시 295 μm 초과) 인 것으로서 결정되는, 실시양태 33 또는 34에 따른 방법.
실시예: 인간 VEGF 및 인간 ANG2에 결합하는 이중특이적 항체에 의한 눈 혈관 질병을 앓는 환자의 치료
실시예 1A: 당뇨병성 황반 부종(DME)을 앓는 환자의 치료의 효능 및 지속성
목적
일차 목적
본 연구의 일차 목적은 하기와 같았다:
중심-관여 당뇨병성 황반 부종(CI-DME)을 앓는 치료 무경험 환자에서 활성 비교 물질과 비교하여, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는, 인간 VEGF 및 인간 ANG2에 결합하는 이중특이적 항체의 효능을 평가한다(상기 항체 VEGFang2-0016 및 이의 생산은 또한 참고로 포함된 WO2014/009465에 상세히 기재되어 있다). 본원의 이중특이적 항-VEGF/ANG2 항체의 명칭은 RO6867461, RG7716, VEGFang2-0016 또는 파리시맙이다. 4주마다 1.5 또는 6 mg 투여량의 IVT 투여를 위한, 멸균의 무색 내지 갈색빛의 RO6867461의 보존제 미함유 용액의 바이알을 사용하였다. 이중특이적 항체의 농도는 약 120 mg/ml였다.
이차 목적
본 연구의 이차 목적은 하기와 같았다:
약역학 및 해부 결과를 조사하여 RO6867461의 작용의 메커니즘을 알린다.
혈장 항-RO6867461 항체의 형성을 조사한다.
RO6867461의 효과의 지속시간을 탐구한다.
탐구 목적
본 연구의 탐구 목적은 하기와 같았다:
RO6867461의 효능에 대한 이전 IVT 항-VEGF 치료의 예측 효과를 탐구한다.
이전 IVT 항-VEGF 치료를 받은 CI DME를 앓는 환자에서 활성 비교 물질과 비교하여, RO6867461의 효능 및 안전성을 평가한다.
혈관신생 및 염증의 마커의 혈장 수준에 대한 RO6867461의 효과를 평가한다.
RO6867461 농도; 및 샘플 부피가 허용하는 경우, 안방수 샘플(임의적) 및 유리체 (임의적)의 혈관신생 및 염증의 바이오마커를 조사한다.
당뇨병성 망막증(DR) 중증도 점수의 개선을 평가한다.
연구 설계
이는 멀티센터, 다수의 투여량, 무작위화되고 활성 비교 물질-제어되고 이중 차단된 3개의 병행하는 군의, CI-DME 환자에서 36-주 연구였다.
본 연구의 3개의 군은 하기와 같았다:
· 아암(arm) A: 0.3 mg 라니비주맙 IVT.
· 아암 B: 1.5 mg RO6867461 IVT.
· 아암 C: 6 mg RO6867461 IVT.
단지 하나의 눈을 연구 눈으로서 선택하였다. 양눈이 모든 적격 기준을 충족하는 경우, 보다 불량한 BCVA를 갖는 눈을 연구 눈으로서 정의하였다. 양눈이 모든 적격 기준을 충족하고 제1일에 동일한 BCVA 문자 점수를 갖는 경우, 조사관의 재량에 따라 연구 눈을 선택하였다.
환자의 수
210명 이하의 환자를 무작위화하였다.
약 150명의 치료 무경험 환자, 및 이전에 IVT 항-VEGF로 치료 받은 적이 있는 약 60명의 환자를 본 연구에 등록시켰다.
약 50명의 치료 무경험 환자를 각각의 아암에 무작위화시키고(1:1:1 무작위화 계획), 이전에 IVT 항-VEGF로 치료 받은 적이 있는 약 30명의 환자를 아암 A 및 C로 무작위화하였다.
표적 집단
18세 이상의 남성 및 여성 CI-DME 환자.
포함/배제 기준
포함 기준
환자는 하기 연구 엔트리 기준을 충족해야 한다:
<연구 눈에 대한 눈 기준>
스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)에 의해 측정된, 황반의 중심이 관여하는 황반 비후로서 정의되는, DR과 관련된 황반 부종: 스크리닝시 스펙트랄리스(상표)(하이델베르크(Heidelberg))를 사용한 경우 중심 서브필드 두께(CST) ≥ 325 μm(스펙트랄리스(상표)가 이용가능하지 않은 경우, 하기 장치 및 CST 역치가 허용되었다: 사이러스(상표)의 경우 CST ≥ 315 μm, 톱콘의 경우 CST ≥ 315 μm, 옵토뷰(상표)의 경우 CST ≥ 295 μm).
제1일에 조기 치료 당뇨병성 망막증 연구(ETDRS) 차트 상에서 73 내지 24개의 문자(포함)의 최대 교정 시력(BCVA) 문자 점수(20/40 내지 20/320 스넬렌(Snellen) 등가)를 갖는, 주로 DME가 원인인 감소된 시력.
진단을 확인해주도록 양호한 품질의 망막 이미지의 획득을 가능하게 하는 투명한 눈 매체 및 적절한 동공 확대.
<일반적 기준>
세계 보건 기구 및/또는 미국 당뇨병 협회에서 정의한 진성 당뇨병(DM; 제1형 또는 제2형)의 진단.
서명 동의를 제공할 수 있고 ICH(International Conference on Harmonisation) 및 지역 규정에 따른 연구 프로토콜 준수할 수 있다. 대안적으로, 법적으로 승인된 대리인이 ICH 및 지역 규정에 따라 환자를 대신하여 동의할 수 있어야 한다.
연령 ≥ 18세.
폐경이 지나거나(즉, FSH에 의해 확인시 12개월 이상의 비-치료-유도된 무월경, 또는 호르몬 대체 요법 중인) 수술에 의해 불임(난소 및/또는 자궁의 부재)이 아닌 여성의 경우, 치료 기간 동안 및 마지막 투여량 후에 적어도 4주일에 걸쳐 금욕을 유지하거나 1년 당 1% 미만의 실패율을 야기하는 병용 피임법의 사용에 대한 동의.
금욕은, 선호되는 환자의 평상시의 생활 방식에 일치하는 경우에만 허용된다. 주기적 금욕(예를 들어, 달력법, 배란법, 증상체온법 또는 배란후법) 및 중단은 허용되는 피임법이 아니다.
1년 당 1% 미만의 실패율이 예상되는 피임법의 예는 남성 불임 시술, 호르몬 임플란트, 경구용 또는 주사용 호르몬 피임제의 적절한 사용, 및 특정 자궁내 장치를 포함한다. 대안적으로, 2개의 방법(예를 들어, 2개의 차단식 방법, 예컨대 콘돔 및 자궁 경부 캡)이 조합되어 1년 당 1% 미만의 실패율을 달성할 수 있되, 차단식 방법은 항상 살정자제의 사용으로 보충되어야 한다.
남성의 경우: 연구 약물의 마지막 투여 후 적어도 4주일 동안의 치료 기간 동안 차단식 피임법 사용에 대한 동의.
환자는 본 연구가 완료될 때까지 임상 시험용 의료 제품(IMP) 또는 장치를 포함한 다른 임상 시험에 참여하지 않아야 한다.
배제 기준
하기 기준 중 어느 하나를 충족하는 환자는 연구 엔트리로부터 배제되었다:
<연구 눈에 대한 눈 기준>
하기와 같이 정의된 고위험 PDR의 임의의 징후:
임의의 유리체 또는 망막앞 출혈.
NVE ≥ 1/2 디스크 면적(임상 시험에서 표준 산동 ETDRS 7-필드에 해당하는 영역 내에서).
NVD ≥ 1/3 디스크 면적(임상 시험).
제1일 전에 3개월 이내에 임의의 IVT 항-VEGF 치료.
제1일 전에 임의의 범망막 광응고(PRP) 치료.
제1일 전에 3개월 이내에 임의의 황반 레이저 광응고.
유리체망막 수술의 이력.
제1일 전에 3개월 이내에 임의의 IVT 또는 눈 주위 코르티코스테로이드 치료. 제1일 전에 일루비엔(Iluvien, 등록상표) 또는 오주르덱스(Ozurdex, 등록상표) 임플란트의 이력은 허용되지 않는다.
제1일 전에 3개월 이내에 임의의 백내장 수술, 또는 스테로이드에 의한 백내장 수술 합병증에 대한 치료.
절개성 녹내장 수술의 이력.
제어되지 않는 녹내장(예를 들어, 항-녹내장 의약에 의한 치료에도 불구하고 진행성 시야 손실, 또는 안압[IOP] ≥ 25 mmHg).
<연구 눈의 공존하는 눈 질환>
홍색증의 이력.
황반의 평가를 혼란스럽게 하거나 중심시에 영향을 미칠 수 있는, DME 이외에 현재의 눈 질병 또는 이의 이력(예를 들어, 연령-관련된 황반 변성, 망막 정맥 폐색, 포도막염, 혈관양선조, 히스토플라스마증, 활성 또는 비활성 시토메갈로 바이러스, 병리학적 근시, 망막 박리, 황반 견인, 황반 원공, 중요한 백내장).
조사관의 의견에 따라, 시력 손실이 황반 부종의 해결로부터 개선될 수 없는, 임의의 현재 눈 질환(예를 들어, 중심와 위축, 색소 이상, 밀집한 중심와하 경성 삼출물, 비-망막 질환).
제1일에 임의의 활성 눈 감염.
제1일에 임의의 활성 안내 염증(미량 이상의 등급).
<다른 눈의 특성규명>
제1일 전에 7일 이내에 임의의 항-VEGF 치료.
조사관의 의견에 따라, 제1일로부터 7일 이내에 항-VEGF 치료가 필요할 수 있는, 임의의 망막 질환.
<일반적 기준>
제1일 전에 6개월 이내에 임의의 전신 항-VEGF.
제1일 전에 1개월 이내에 임의의 중대 질병 또는 중요 수술 절차.
제1일 전에 1주일 이내에 임의의 열성 질병.
제1일 전에 12개월 이내에 임의의 뇌졸중 또는 심근 경색.
제어되지 않는 혈압(BP; 환자가 휴식 중일 때 하기로 정의됨: 수축기압 > 180 mmHg 및/또는 확장기압 > 100 mmHg). 환자의 초기 판독치가 이들 값을 초과하는 경우, 제2 판독을 동일한 날에 30분 이상 후에 또는 스크리닝 기간 동안 또 다른 날에 수행할 수 있다. 환자의 BP가 항고혈압제에 의해 제어될 필요가 있는 경우, 환자는 제1일 전에 적어도 1개월 동안 동일한 약제를 연속적으로 섭취해야 한다.
스크리닝시 글리코실화된 헤모글로빈 HbA1c > 12%를 갖는 환자.
치료되지 않은 진성 당뇨병, 제1일 전에 4개월 이내에 경구용 항-당뇨병제 또는 인슐린의 개시, 또는 연구 기간 이내에 예상된 항-당뇨병제의 변화.
제1일 전에 6개월 이내에 신장 이식, 혈액 투석 또는 복막 투석이 필요하거나 연구 동안 임의의 시기에 혈액 투석 또는 복막 투석이 필요할 것으로 예상되는 신부전.
IMP의 사용을 금하거나, 연구 결과의 해석에 영향을 줄 수 있거나 조사관의 의견에 따라 환자를 치료 합병증에 대한 높은 위험에 놓을 수 있는 질환의 합리적 의심을 제공하는 기타 질환의 이력, 대사 기능장애, 물리적 시험 결과, 또는 임상적 실험실 결과.
임신 가능성이 있는 여성의 경우, 양성 반응의 임신 시험.
수유 중인 여성.
제1일 전에 1개월 이내에 전신 코르티코스테로이드의 사용.
활성 비교 물질, 플루오레세인, 사용된 제형의 임의의 성분, 산동 점안액, 임의의 마취제, 또는 사용된 미생물 드롭에 대한 임의의 공지된 과민증.
활성 비교 물질의 사용에 부여된 임의의 기타 제약.
제1일 전에 3개월 이내에 IMP에 의한 임의의 치료
연구의 길이
전체 연구 기간은 하기와 같이 각각의 등록된 환자에 대하여 40주 이하(스크리닝에서부터 연구 완료까지)였다:
스크리닝: 4주 이하.
기선: 제1일.
연구 치료 투여 기간: 제1에서 제20주까지.
관찰 기간: 제20주에서 제36주까지.
안전성 확인 전화: 관찰 기간 동안 및 라니비주맙 투여 7일 후에.
연구 종료
연구 종료는 마지막 환자 마지막 관찰(LPLO)이 발생했을 때의 데이터로서 정의된다. LPLO는 마지막 환자가 등록한 후에 36주에 발생할 것으로 예상되었다.
효능 및 약역학 결과 측정치
일차 분석 집단은 치료 무경험 환자였다. 추가적 분석을 전체 집단에서, 및 이전에 IVT 항-VEGF에 의해 치료 받은 적이 있는 환자에서 수행하였다.
본 연구의 일차 효능 결과 측정치는 치료 무경험 환자에서 제24주에서 기선으로부터 BCVA(ETDRS 문자)의 평균 차이이다.
SD-OCT에 의한 해부 결과 측정치:
제24주에 중심와 중심점 두께의 기선으로부터의 평균 차이.
제24주에 평균 CST(1 mm 직경)의 기선으로부터의 평균 차이.
제24주에 망막하 및 망막내 유체가 해결된 환자의 비율.
기저부 플루오레세인 혈관 조영법(FFA)에 의한 해부 결과 측정치.
제24주에 황반에서의 누출이 해결된 환자의 비율.
제24주에 중심와 무혈관 대역의 크기의 기선으로부터의 차이.
탐구 결과 측정치
본 연구의 탐구 결과 측정치는 비제한적으로 하기를 포함한다:
BCVA
치료 무경험 환자와 이전에 IVT 항-VEGF에 의해 치료 받은 적이 있는 환자 사이의 기선으로부터의 평균 BCVA 차이의 차이(RO6867461의 차등있는 효과).
지속성-관련된 탐구 결과 측정치
제20주의 값과 비교하여 50 μm 이상 만큼의 CST 증가 및/또는 DME로 인한 BCVA의 5개 이상의 문자의 손실 시기.
제20주 후에 0.3 mg 라니비주맙에 의한 재치료의 시기.
결과
일차 효능 분석은 모든 무작위화된 환자를 포함하였고, 이때 무작위화시에 배정된 치료에 따라 환자를 군으로 나누었다.
일차 효능 변수는 기선에서 제24주까지 BCVA 차이였다. 일차 효능 분석을 반복된 측정의 혼합된 모델(MMRM)을 사용하여 수행하였다.
최대 교정 시력
연구 약물 아암 배정에 대해 차단된, 훈련 받은 공인된 VA 검사관에 의해 눈을 산동하기 전에 4 m의 출발 시험 거리에서 BCVA를 측정하였다.
쓰리 프리시전 비전(Precision Vision, 상표) 또는 라이트하우스 디스턴스 어큐어티(Lighthouse distance acuity) 차트(변형된 ETDRS 차트 1, 2 및 R)의 세트를 사용하여 BCVA를 측정하였다. VA 메뉴얼이 조사관에 의해 제공되었다. VA 검사관 및 VA 시험실 증명서를, 임의의 VA 시험이 수행되기 전에 수득하였다.
BCVA 검사관은 연구 눈 및 치료 배정에 대해 차단되었고, 굴절력 및 BCVA 평가만을 수행할 것이다(예를 들어, 시력 사양 설명서). 또한, BCVA 검사관은 환자의 이전 방문의 BCVA 문자 점수에 대해서도 차단되었고, 환자의 이전 방문의 굴절력 데이터만을 알았다. BCVA 검사관은 직접적인 환자 케어를 수반하는 임의의 다른 임무를 수행하는 것에 허용되지 않았다.
일차 효능 결과 측정치가 도 1에 나타나 있다. 도 1은 일차 효능 종점을 나타낸다: 치료 무경험 환자에서 제24주까지 시간에 따른 기선으로부터 BCVA 차이. VA2는 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 이중특이적 항-VEGF/ANG2 항체 RO6867461(유리체내로 6.0 mg 또는 1.5 mg 투여량으로 투여됨)을 지칭하고, RBZ는 라니비주맙(루센티스(등록상표))(유리체내로 0.3 mg 투여량으로 투여됨)을 지칭한다.
기선으로부터 중심 서브필드 두께(CST) 차이(연구 눈)
중요한 이차 종점은 CST(중심 서브필드 두께)의 기선으로부터의 차이였다. 결과는 도 2에 나타나 있다. 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 이중특이적 항-VEGF/ANG2 항체 RO6867461(유리체내로 6.0 mg 또는 1.5 mg 투여량으로 투여됨)을 라니비주맙(루센티스(등록상표))(유리체내로 0.3 mg 투여량으로 투여됨)과 비교하였다. 이러한 이차 해부학적 종점은 BCVA 일차 결과를 지지한다.
지속성/재치료 시기
<관찰 기간 동안 라니비주맙에 의한 치료에 대한 기준>
연구 치료의 마지막 투여량 후 각각의 방문시(제20주 방문), BCVA를 평가하고, SD-OCT 이미지화를 수행하였다(제26주 방문 제외).
제24주에서 수득한 BCVA 및 CST 값을 제20주에 수득한 것과 비교하였다. 제28주, 제32주 및 제36주에 수득한 BCVA 및 CST 값을 제24주의 것과 비교하였다.
환자가 하기 기준 모두를 충족하는 경우, 환자는 0.3 mg의 라니비주맙의 단일 투여량을 제공 받았고 연구를 퇴장하였다:
· 50 μm 이상 만큼 증가한 CST.
· DME로 인해 5개 이상의 문자 만큼 감소한 BCVA.
결과가 도 3에 나타나 있다: 도 3은, 5개 이상의 문자 만큼 감소한 BCVA 및 50 μm 이상 만큼 증가한 CST 모두에 의해 평가된 질병 활동성을 기반으로 투여가 중단 후에(제20주 또는 6회의 월간 투여량 후에 = 마지막 유리체내(IVT) 투여 후 시간) 재치료의 시기를 나타낸다. 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 이중특이적 항-VEGF/ANG2 항체 RO6867461(유리체내로 6.0 mg 또는 1.5 mg 투여량으로 투여됨)을 라니비주맙(루센티스(등록상표))(유리체내로 0.3 mg 투여량으로 투여됨)과 비교하였다.
개요를 위해, 도 4는 공개된 결과를 기반으로 DME의 다른 치료 옵션에 대한 도식적 비교를 나타낸다(하기 제제를 비교하였다: 루센티스(등록상표)(라니비주맙), 아일리아(등록상표)(애플리버셉트), 브롤루시주맙 및 VA2 (RO6867461/RG7716)).
실시예 1B: 당뇨병성 황반 부종(DME)을 앓는 환자의 치료의 효능 및 지속성
상기 실시예 1A에 기재된 연구와 유사한 추가적 연구에서, DME(예를 들어, 중심-관여 당뇨병성 황반 부종(CI-DME))를 앓는 환자를, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는, 인간 VEGF 및 인간 ANG2에 결합하는 이중특이적 항체로 처리하였다. 처리에서 활성 비교 물질로서, 예를 들어, 애플리버셉트 및/또는 라니비주맙 및/또는 브롤리쿠지맙(brolicuzimab)을 사용하였다. 환자는 항-VEGF 치료 무경험 환자(이전에 항-VEGF 단일 요법, 예를 들어, 애플리버셉트 및/또는 라니비주맙 및/또는 브롤리쿠지맙으로 치료 받은 적이 없음), 및 이전에 항-VEGF 단일 요법으로 치료 받은 적이 있는 환자의 군을 포함한다. 인간 VEGF 및 인간 ANG2에 결합하는 대표적인 이중특이적 항체의 명칭은 RO6867461 또는 RG7716이다. 1.5 또는 6 mg 투여량의 IVT 투여를 위한 RO6867461의 멸균의 무색 내지 갈색빛의 보존제 미함유 용액의 바이알을 사용하였다.
하나 이상의 하기 투여 일정을 사용하였다:
a) DME를 앓는 환자는 치료 개시(예를 들어, 6회의 초기 월간 주사) 후에 고정된 Q8W 투여 일정에 의해 처리될 것이다.
b) DME를 앓는 환자는 치료 개시(예를 들어, 6회의 초기 월간 주사) 후에 고정된 Q12W 투여(하나의 일정에서 먼저 1회 주기의 Q8W 투여)에 의해 처리될 것이다.
c) DME를 앓는 환자는, 치료 개시(예를 들어, 3 내지 7회의 초기 월간 주사) 후에, 안정한 질병의 부재 하에 주사 간격을 연장시키거나 질병 활동성이 존재하는 경우 간격을 단축시키는 투여 양생법에 의해 처리될 것이다. 이러한 양생법은 예를 들어, 환자가 이의 질병 상태에 따라 Q4W/Q8W/Q12W/Q16W 투여를 제공 받는 것을 포함한다.
질병 안정성 평가는 최대 교정 시력(BCVA) 및 CST, 뿐만 아니라 광 간섭 단층촬영(OCT)을 기반으로 한 망막 두께를 기반으로 할 것이다. 결과 측정치 및 결과는 예를 들어, 실시예 1A에 기재된 바와 같이 평가될 것이다. 일차 종점은 45 내지 60주 사이일 것이다.
한 실시양태에서, DME를 앓는 환자는 치료 무경험 상태이다(이전에 예를 들어, 애플리버셉트 및/또는 라니비주맙 및/또는 브롤리쿠지맙을 사용한 항-VEGF 단일 요법에 의해 이전에 치료 받은 적이 없다).
한 실시양태에서, DME를 앓는 환자는 이전에 예를 들어, 애플리버셉트 및/또는 라니비주맙 및/또는 브롤리쿠지맙을 사용한 항-VEGF 단일 요법에 의해 치료 받은 적이 있다.
한 실시양태에서, DME를 앓는 환자는 치료 개시(예를 들어, 6회의 초기 월간 주사) 후에 고정된 Q8W 투여 일정에 의해 처리될 것이다.
한 실시양태에서, DME를 앓는 환자는 치료 개시(예를 들어, 6회의 초기 월간 주사) 후에 고정된 Q12W 투여(한 실시양태에서 먼저 1회의 주기의 Q8W 투여)에 의해 처리될 것이다.
한 실시양태에서, DME를 앓는 환자는, 치료 개시(예를 들어, 3 내지 7회의 초기 월간 주사) 후에, 안정한 질병의 부재 하에 주사 간격을 연장시키거나 질병 활동성의 존재하는 경우 간격을 단축시키는 투여 양생법에 의해 처리될 것이다. 한 실시양태에서, 이러한 양생법은 환자가 이의 질병 상태에 따라 Q4w/Q8w/Q12w/Q16W 투여를 제공 받는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, AMD를 앓는 환자는, 치료 개시(예를 들어, 3 내지 4회의 초기 월간 주사) 후에, 안정한 질병의 부재 하에 주사 간격을 연장시키거나 질병 활동성이 존재하는 경우 간격을 단축시키는 투여 양생법에 의해 처리될 것이다. 한 실시양태에서, 이러한 양생법은 환자가 이의 질병 상태에 따라 Q4W/Q8W/Q12W/Q16W 투여를 제공 받는 것을 포함한다.
실시예 2A: 연령-관련된 황반 변성(AMD)을 앓는 환자의 치료의 효능 및 지속성
목적 및 종점
본 연구는 신생혈관성 연령-관련된 황반 변성(nAMD)을 앓는 환자에서 12- 및 16-주 간격으로 투여된 RO6867461의 효능, 안전성 및 약동학을 평가하였다. RO6867461은 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는, 인간 VEGF 및 인간 ANG2에 결합하는 이중특이적 항체이다(이러한 항체 VEGFang2-0016 및 이의 생산은 또한 참고로 포함된 WO2014/009465에 상세히 기재되어 있다). 본원의 이러한 이중특이적 항-VEGF/ANG2 항체의 명칭은 RO6867461, RG7716, VEGFang2-0016 또는 파리시맙이다.
본 연구의 특정 목적 및 상응하는 종점은 하기에 개괄되어 있다.
목적 및 상응하는 종점
일차 효능 목적
12- 및 16-주 간격으로 투여시 시력에 대한 RO6867461의 효능을 평가한다.
<상응하는 종점>
· ETDRS 차트를 사용하여 제40주에서 기선 BCVA로부터의 평균 차이.
이차 효능 목적
1) 추가적 시력 결과에 대한 RO6867461의 효능을 평가한다
<상응하는 종점>
· ETDRS 차트를 사용한 시간에 따른 기선 BCVA로부터의 평균 차이.
· 시간에 따른 기선 BCVA로부터 15개 이상, 10개 이상, 5개 이상 또는 0개 이상의 문자를 획득한 환자의 비율.
· 시간에 따른 기선 BCVA로부터 15개 이상, 10개 이상, 5개 이상 또는 0개 이상의 문자의 손실을 피한 환자의 비율.
· 시간에 따른 20/40 또는 그보다 양호한 BCVA를 갖는 환자의 비율.
· 시간에 따른 20/200 또는 그보다 불량한 BCVA를 갖는 환자의 비율.
2) SD-OCT를 사용하여 해부 결과 측정치에 대한 RO6867461의 효능을 평가한다.
<상응하는 종점>
· 시간에 따른 CFT의 기선으로부터의 평균 차이.
· 시간에 따른 평균 CST(1 mm 직경)의 기선으로부터의 평균 차이.
· 시간에 따른 망막내 유체, 망막하 유체, 낭포 또는 색소 상피 박리를 갖는 환자의 비율.
3) FFA를 사용하여 해부 결과 측정치에 대한 RO6867461의 효능을 평가한다.
<상응하는 종점>
· 제40주 및 제52주에서 CNV의 전체 면적의 기선으로부터의 평균 차이.
· 제40주 및 제52주에서 CNV 성분의 전체 면적의 기선으로부터의 평균 차이.
· 제40주 및 제52주에서 누출의 전체 면적의 기선으로부터의 평균 차이.
탐구 효능 목적
제24주에서 질병 활동성의 발생정도를 조사한다.
<상응하는 종점>
· 제24주에서 질병 활동성을 갖는 환자의 비율.
안전성 목적
12- 및 16-주 간격의 RO6867461의 다수의 IVT 투여량의 안전성을 평가한다.
<상응하는 종점>
· 눈 부작용의 발생정도 및 중증도.
· 비-눈 부작용의 발생정도 및 중증도.
· 비제한적으로 연구 철회 이유, 실험실 데이터, 수반되는 약물, 생명 징후 및 물리적 시험 결과를 포함하는 기타 안전성 데이터가 설명적으로 나열되고 요약될 것이다.
탐구 약동학/약역학 목적
1) RO6867461의 전신 PK 프로필을 평가한다.
<상응하는 종점>
· 명시된 시점에서 RO6867461의 혈장 농도.
2) 안방수의 RO6867461, 라니비주맙, 유리 VEGF-A 및 Ang-2 프로필을 평가한다.
안방수 RO6867461 농도 또는 PK 파라미터와 유리 VEGF-A 및 Ang-2 농도 사이의 관계.
<상응하는 종점>
· 안방수 라니비주맙 농도 또는 PK 파라미터와 유리 VEGF-A 및 Ang-2 농도 사이의 관계.
· 안방수의 유리 VEGF-A 및 Ang-2 농도의 시간 경과.
면역원성 목적
혈장 항-RO6867461 항체의 형성을 조사한다.
<상응하는 종점>
· 연구 동안 ADA의 발생정도.
탐구 바이오마커 목적
기선에서 및 추가적 시점에서 안방수의 혈관신생 및 염증의 잠재적 바이오마커의 수준을 탐구하여 RO6867461에 대한 이의 반응을 평가한다.
<상응하는 종점>
· 잠재적 바이오마커의 안방수 농도와 일차 및 이차 종점 사이의 관계.
상기에 사용된 약어:
ADA = 항-약물 항체; Ang-2 = 안지오포이에틴-2; BCVA = 최대 교정 시력; CFT = 중심와 두께; CNV = 맥락막 신생혈관; CST = 중심 서브필드 두께; ETDRS = 조기 치료 당뇨병성 망막증 연구; FFA = 기저부 플루오레세인 혈관 조영법; IVT = 유리체내; PK = 약동학; SD-OCT = 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영; VEGF-A = 혈관 내피 성장 인자 A.
연구 설계(도 5는 연구 설계의 개요를 제시한다)
연구 설명
이는, nAMD를 앓는 치료 무경험 환자에서 12- 및 16-주 간격으로 투여된 RO6867461의 효능, 안전성 및 약동학을 조사하는, 제II상, 멀티센터, 무작위화되고 활성 비교 물질-제어되고, 개체 및 결과 평가자 차단된, 병행하는 군의 52-주 연구였다.
약 75명의 환자가 등록하였고 2:2:1 비로 3개의 처리 아암 중 하나로 무작위화되었다:
· 아암 A(Q12W): 유리체내로(IVT) 4주마다 제12주까지(4회의 주사) 6 mg RO6867461, 이어서 IVT 12주마다 제48주까지(제24주, 제36주 및 제48주의 주사; 3회의 주사) 6 mg RO6867461.
· 아암 B(Q16W): IVT 4주마다 제12주까지(4회의 주사) 6 mg RO6867461, 이어서 IVT 16주마다 제48주까지(제28주 및 제44주의 주사; 2회의 주사) 6 mg RO6867461. 제24주에서 질병 활동성의 프로토콜-정의된 평가는 활성 질병(하기 기준 참조)을 갖는 아암 B 환자가 남은 연구 동안 6 mg RO6867461의 12주마다 1회의 투여 양생법으로 전환할 것을 요구하되, 주사는 제24주에서 개시되고 제36주 및 제48주에 반복된다.
· 아암 C(비교 물질 아암): IVT 4주마다 48주 동안(13회의 주사) 0.5 mg 라니비주맙. 단지 하나의 눈을 연구 눈으로서 선택할 것이다. 각각의 환자에서 연구의 전체 기간은 56주 이하일 것이고, 하기와 같이 나뉜다:
· 스크리닝: 무작위화 4주 전까지 또는 무작위화와 동일한 날에.
· 무작위화: 제1일.
· 연구 치료 투여: 제1일에서 제48주까지.
· 최종 방문: 제52주.
환자는 연구 치료 투여의 4주 이내에 스크리닝 시험을 받았다. 스크리닝 및 제1주/제1일(무작위화) 방문은 모든 평가(사전 동의 제외)가 48시간 이내에 완료된 경우에 복합 방문으로서 발생할 수 있다. 스크리닝(또는 복합 스크리닝/제1일 방문) 동안, AMD에 부차적인 CNV가 연구의 사전 정의된 눈 기준을 충족하는 것을 보장하도록 안저 촬영(FP), 스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT) 및 기저부 플루오레세인 혈관 조영법(FFA)의 중앙 평가를 포함하는 환자의 적격성이 평가되었다. 스크리닝 결과를 기반으로 부적격한 것으로 간주되는 환자는 하기 이유 중 임의의 하나로 인해 재스크리닝되었다:
· 제어되지 않는 혈압.
· 행정상의 사유(예를 들어, 스크리닝 방문으로부터 28일 이내에 제1일의 일정을 잡는 것이 불가능함).
· 연구 눈에 대한 적격 기준을 충족하지 않음(이러한 경우, 환자는, 초기 스크리닝 기간 후에 제2 눈에 대해 적격성을 가질 수 있다).
재스크리닝시에, 모든 스크리닝 방문 평가를 수행하되(FFA 이미지화 수집 제외), 중앙 리딩 센터-적격한 FFA 이미지가 새로운 제1일 방문(무작위화) 전에 4주 이내에 수집되었다.
제1일에, 적격한 환자는 상기에 기재된 무작위화 일정에 따라 및 설정된 표준 투여 절차에 따라 RO6867461 또는 라니비주맙의 제1 IVT 투여를 제공 받았다. 환자는 이의 제1 IVT 투여 7일 후에 눈 클리닉으로 돌아간 후에, 프로토콜의 활동 일정에 개괄된 바와 같이 4주마다 연구 치료 투여 및 평가가 수행되었다. 샴(sham) IVT 투여가 아암 A 및 B로 무작위화된 환자에게 전달되어 연구 기간에 걸쳐 차단을 유지하였다.
모든 환자는 제24주에 질병 활동성에 대해 평가되었다. 제24주에서 활성 질병(하기 기준 참조)을 갖는 아암 B로 무작위화된 환자는 남은 연구 동안 6 mg RO6867461의 Q12W 투여 양생법으로 전환되되, 주사는 제24주에 개시되고 제36주 및 제48주에 반복되었다.
하기 기준 중 어느 하나가 충족되는 경우 활성 질병이 결정되었다:
· 마지막 2회의 방문(제16주 및 제20주)에 걸친 평균 CST와 비교하여 중심 서브필드 두께의 증가(스펙트랄리스(등록상표) OCT로 측정시 50 μm 초과의 CST 증가);
· 제16주 또는 제20주에서 기록된 최저 CST와 비교하여 75 μm 이상의 CST 증가;
· nAMD 질병 활동성으로 인한, 마지막 2회의 방문(제16주 및 제20주)에 걸친 평균 BCVA와 비교하여 5개 이상의 문자의 최대 교정 시력(BCVA)의 감소;
· nAMD 질병 활동성으로 인한, 제16주 또는 제20주에서 기록된 최고 BCVA와 비교하여 10개 이상의 문자의 BCVA의 감소; 또는
· nAMD 활성으로 인한 새로운 황반 출혈의 존재.
환자는 제52주에 최종 방문을 위해 돌아갈 것이다. 최종 방문 후에, 부작용은 프로토콜에 개괄된 바와 같이 후속 조치되어야 한다. 예정되지 않은 방문의 경우 수행된 평가는 조사관의 재량에 따른다.
환자의 수: nAMD를 앓는 약 75명의 치료 무경험 환자가 미국에서 본 연구에 등록되고 무작위화될 것으로 예상되었다.
표적 집단
포함 기준
환자는 연구 엔트리를 위한 하기 기준을 충족하였다:
<연구 눈을 위한 눈 기준>
· AMD(nAMD)에 부차적인 치료 무경험 CNV.
· FFA 또는 SD-OCT에 의해 측정된 CNV 활동과 관련된 중심와하 성분을 갖는 중심와하 CNV 또는 중심와인접 CNV(망막하 유체, 망막하 초-반사성 물질, 누출의 증거 또는 출혈에 의해 입증됨).
· 하기를 충족하는 모든 유형의 CNV 병변(대게 전형적, 최소로 전형적 또는 초자연적): FFA에 의해 측정시 전체 병변 크기(혈액, 위축, 섬유증 및 신생혈관을 포함함) ≤ 6 디스크 면적, FFA에 의해 측정시 CNV 성분 면적 ≥ 전체 병변 크기의 50%, FFA에 의해 확인시 활성 CNV(누출의 증거), 및 SD-OCT에 의해 확인시 CNV 삼출(유체의 존재).
· 진단 일반 기준을 확인해주도록 양호한 품질의 망막 이미지의 획득을 가능하게 하는 투명한 눈 매체 및 적절한 동공 확대.
· 서명된 사전 동의서.
· 제1일에 연령 ≥ 50세.
· 조사관의 판단에 따라 연구 프로토콜을 준수하는 능력.
· 임신 가능성이 있는 여성의 경우: 치료 기간 동안 및 연구 치료의 마지막 투여량 후 28일 이상 동안 금욕을 유지하거나(이성 교제를 삼가함) 또는 1년 당 1% 미만의 실패율을 갖는 피임법 사용의 동의.
· 환자는 본 연구가 완료될 때까지 임상 시험용 의료 제품(IMP) 또는 장치를 포함한 임의의 다른 임상 시험에 참여하지 않아야 한다.
배제 기준
하기 기준 중 어느 하나를 충족하는 환자는 연구 엔트리로부터 배제되었다:
<연구 눈에 대한 눈 기준>
· AMD 이외의 원인, 예컨대 눈 히스토플라스마증, 트라우마, 병리학적 근시, 혈관양선조, 맥락막 파열 또는 포도막염으로부터 기인한 CNV.
· 스크리닝시 중심 장액 맥락망막증.
· 황반을 포함하는 망막 색소 상피 마멸.
· FFA 상에서, 전체 병변 면적의 50% 초과이고/이거나 중심와 섬유증과 관련된 망막하 출혈, 또는 전체 병변 면적의 50% 초과이고/이거나 중심와와 관련된 위축.
· (비제한적으로) IVT 처리(스테로이드, 항-혈관 내피 성장 인자[VEGF], 조직 플라스미노겐 활성화 물질, 오크리플라스민(ocriplasmin), C3F8 기체, 공기), 눈 주위 약물학적 개입, 아르곤 레이저 광응고, 베르테포르핀(verteporfin) 광역학 요법, 다이오드 레이저, 동공통과 열치료 또는 수술적 개입을 포함하는 임의의 사전 또는 수반되는 CNV의 치료.
· 기선 평가(제1일) 3개월 이내의 백내장 수술.
· 임의의 기타 안내 수술(유리체 절제술, 녹내장 수술, 각막 이식, 방사선 요법).
· 스테로이드 IVT 처리에 의한 백내장 합병증의 관리를 제외한, 사전 IVT 처리(항-VEGF 의약 포함).
· 기타 망막 질병에 대한 사전 눈 주위 약물학적 개입.
<공존하는 눈 질환>
· 조사관의 의견에 따라 시력 개선에 대한 잠재력을 감소시키거나 연구 동안 의료적 또는 수술적 개입이 필요할 수 있는 연구 눈의 임의의 공존하는 안내 질환(예를 들어, 약시, 무수정체, 망막 박리, 백내장, 당뇨병성 망막증 또는 황반증, 또는 견인력이 있는 망막바깥 막).
· 제1일에(무작위화 전에) 연구 눈의 활성 안내 염증(미량 이상의 등급).
· 제1일에 조기 치료 당뇨병성 망막증 연구(ETDRS) 차트 상의 73 내지 24개의 문자(포함)의 BCVA 문자 점수(20/40 내지 20/320 스넬렌 등가).
· 연구 눈의 현재 유리체 출혈.
· 연구 눈의 제어되지 않는 녹내장(예를 들어, 항-녹내장 의약에 의한 치료에도 불구하고 진행성 시야 손실, 또는 안압[IOP] ≥ 25 mmHg).
· 연구 눈에서 8 디옵터 초과의 근시를 나타내는 굴절 오차의 구면렌즈 대응치.
· 둘 중 하나의 눈의 특발성 또는 자가면역-연관된 포도막염 이력.
· 제1일에(무작위화 전에) 둘 중 하나의 눈의 활성 전염성 결막염, 각막염, 공막염 또는 내안구염.
<일반적 기준>
· 스크리닝 전에 1개월 이내에 임의의 중대 질병 또는 중요 수술 절차.
· 제어되지 않는 혈압(환자가 휴식 중일 때 하기로 정의되는 [BP]: 수축기압 > 180 mmHg 및/또는 확장기압 > 100 mmHg). 환자의 초기 판독치가 이들 값을 초과하는 경우, 제2 판독을 동일한 날에 30분 이상 후에 또는 스크리닝 기간 동안 또 다른 날에 수행할 수 있다. 환자의 BP가 항고혈압제에 의해 제어되는 경우, 환자는 제1일 전에 적어도 30일 동안 동일한 약제를 연속적으로 섭취해야 한다.
· 제1일 전에 3개월 이내에 뇌졸중 또는 심근 경색.
· 임상 시험용 약물의 사용을 금하거나, 연구 결과의 해석에 영향을 줄 수 있거나 조사관의 의견에 따라 환자를 치료 합병증에 대한 높은 위험에 놓을 수 있는 질환의 합리적 의심을 제공하는 기타 질환의 이력, 대사 기능장애, 물리적 시험 결과, 또는 임상적 실험실 결과.
· 임신하거나 모유수유 중이거나 연구 동안 임신 계획이 있는 가임 여성은 연구 치료의 개시 전에 28일 이내에 음성 소변 임신 시험 결과를 가져야 한다. 소변 임신 시험 결과가 양성인 경우, 이는 혈청 임신 시험에 의해 확인되어야 한다.
· 라니비주맙, 플루오레세인, 사용된 제형의 임의의 성분, 산동 점안액, 또는 사용된 임의의 마취제 또는 항미생물 드롭에 대한 공지된 과민증.
· 연구 치료 개시 전에 3개월 이내에 임상 시험용 요법에 의한 치료.
연구 종료
연구 종료는 마지막 환자 마지막 방문(LPLO)이 발생했을 때의 데이터로서 정의되었다. LPLV는 마지막 환자가 등록한 후에 52주에 발생할 것으로 예상되었다.
연구 길이
제1 환자의 스크리닝에서 연구 종료까지의 연구 전체 길이는 약 18 내지 19개월일 것으로 예상되었다.
임상 시험용 의료 제품
시험 제품
RO6867461 약물 제품(120 mg/mL)은 멸균의 무색 내지 갈색빛의 액체로서 제공되었고 보존제를 함유하지 않았다. 매일 6 mg 투여량의 IVT 투여를 위한 RO6867461의 멸균의 무색 내지 갈색빛의 보존제 미함유 용액의 바이알이 사용되었다. 이중특이적 항체의 농도는 약 120 mg/ml였다.
투여량 및 투여
RO6867461, 라니비주맙 및 샴.
환자에게 하기에 기재된 무작위화 일정에 따라 연구 눈 내로 RO6867461 또는 라니비주맙의 50-μL IVT 주사 또는 샴 투여가 제공되었다.
· 아암 A(Q12W): IVT 4주마다 제12주까지(4회의 주사) 6 mg RO6867461, 이어서 IVT 12주마다 제48주까지(제24주, 제36주 및 제48주의 주사; 3회의 주사) 6 mg RO6867461.
· 아암 B(Q16W): IVT 4주마다 제12주까지(4회의 주사) 6 mg RO6867461, 이어서 IVT 16주마다 제48주까지(제28주 및 제44주의 주사; 2회의 주사) 6 mg RO6867461.
· 아암 C(비교 물질 아암): IVT 4주마다 48주 동안(13회의 주사) 0.5 mg 라니비주맙.
단지 하나의 눈이 연구 눈으로서 선택되었다.
연구 평가
여러 평가가 동시에 발생하는 시점에서, 조사관의 재량에 따라 하기 순서가 제안되었다. 명시적으로 필수적인 것으로 언급된 경우(즉, 이탤릭체)를 제외하고, 순서를 조정하여 현장 담당자 및 환자의 시간 관리를 최적화할 수 있다:
· 생명 징후.
· 혈액 샘플링: FFA가 수행되는 방문시에, 혈액 샘플링 및 혈관 조영법이 동일한 정맥 캐뉼라로부터 수행될 수 있다. 혈액 샘플은 혈관 조영법 전에 수집되어야 한다.
· 눈 평가 및 이미지화.
BCVA: BCVA는 동공 확대 전에 수행되어야 한다. 스크리닝 및 제1일 방문시에, BCVA는 BCVA 문자 점수의 결과로서 스크린 실패일 수 있는 환자에서의 불필요한 조사를 피하기 위해 생명 징후 및 혈액 샘플링 전에 수행되어야 한다.
세극등 시험.
동공 확대.
SD-OCT.
FP(+ 적외선 반사율).
FFA.
산동된 양눈으로 보는 간접 고배율 검안경 검사.
IOP: 모든 이미지화 평가 후에 수행되는 것이 필수적이며, 연구 기간에 걸쳐 동일한 방법이 사용되어야 한다.
· 안방수 샘플링(임의적)
질병-특이적 평가
활동 일정(부록 1)에 달리 명시되지 않는 한, 모든 눈 평가는 양눈에 대해 수행되었다.
최대 교정 시력
연구 눈 치료 배정에 대해 차단된, 훈련 받은 공인된 시력(VA) 검사관에 의해 눈을 산동하기 전에 4 m의 출발 시험 거리에서 BCVA를 측정하였다.
쓰리 프리시전 비전(상표) 또는 라이트하우스 디스턴스 어큐어티(차트(변형된 ETDRS 차트 1, 2 및 R)의 세트를 사용하여 BCVA를 측정하였다. VA 절차 메뉴얼이 조사관에 의해 제공되었다. VA 검사관 및 VA 시험실 증명서를, 임의의 VA 시험이 수행되기 전에 수득하였다.
BCVA 검사관은 연구 눈 및 치료 배정에 대해 차단되었고, 굴절력 및 BCVA 평가를 수행할 것이다(예를 들어, 시력 사양 설명서). 또한, BCVA 검사관은 환자의 이전 방문의 BCVA 문자 점수에 대해서도 차단되었고, 환자의 이전 방문의 굴절력 데이터만을 안다.
추가적 눈 평가
연구 동안 수행된 추가적 눈 평가는 하기를 포함한다:
· 세극등 시험(플레어(flare)/세포 및 유리체 출혈 밀도를 등급 매기는 규모가 부록 2에 상세히 기재되어 있다).
· 산동된 양눈으로 보는 간접 고배율 검안경 검사.
· IOP.
환자에게 사용된 IOP 측정 방법은 연구에 걸쳐 일관성을 유지하였다. 양눈의 IOP 측정이 모든 이미지화 후에 수행되었다.
모든 연구 치료 방문시에, IOP 압력은 연구 눈에서 연구 치료 투여 전에 및 치료 투여 및 30(± 15)분 후에 수행되었고, IOP ≥ 30 mmHg인 경우, IOP는 30(± 15)분 후에 재평가되어야 한다. IOP가 상승된 상태를 유지하는 경우, 치료가 조사관의 재량에 따라 수행되었다.
· 손가락 수 시력 검사
연구 눈에서, 치료 후 시신경 두부 관류를 연구 치료 투여 직후에(치료 투여 후 최대 15분 이내) 각각 환자에 대해 손가락 수 시력, 손 동작 또는 빛 지각을 적절하게 시험함으로써 평가하였다.
눈 이미지화
중앙 리딩 센터(Central Reading Center)는 중앙 리딩 센터 메뉴얼과 연구 위임된 눈 이미지화를 위한 교육 자료를 사이트에 제공하였다. 연구 이미지를 수득하기 전에, 중앙 리딩 센터 메뉴얼에 명시된 바와 같이 리딩 센터에서 현장 직원 및 이미지화 시스템(해당되는 경우)의 인증을 받았다. 모든 연구 대상 눈 이미지는, 연구 현장에서 인증된/등록된 장비에 대해 훈련을 받고 중앙 리딩 센터 인증을 받은 직원에 의해서만 수득되었다. 모든 연구 대상 눈 이미지의 사본은, 정의된 이미지-관련된 기준의 적격성 확인을 포함하여 저장 및 독립적 분석을 위해 중앙 리딩 센터로 전송되었다.
질병 활동성의 제24주 평가
모든 환자는 제24주에 질병 활동성에 대해 평가되었다. 제24주에서 활성 질병(하기 기준 참조)을 갖는 아암 B로 무작위화된 환자는 남은 연구 동안 6 mg RO6867461의 Q12W 투여 양생법으로 전환되되, 주사는 제24주에 개시되고 제36주 및 제48주에 반복되었다.
하기 기준 중 어느 하나가 충족되는 경우 활성 질병이 결정되었다:
· 마지막 2회의 방문(제16주 및 제20주)에 걸친 평균 CST와 비교하여 스펙트랄리스 OCT 로 측정시 50 μm 초과의 CST 증가;
· 제16주 또는 제20주에서 기록된 최저 CST와 비교하여 75 μm 이상의 CST 증가;
· nAMD 질병 활동성으로 인한, 마지막 2회의 방문(제16주 및 제20주)에 걸친 평균 BCVA와 비교하여 5개 이상의 문자의 최대 교정 시력(BCVA)의 감소;
· nAMD 질병 활동성으로 인한, 제16주 또는 제20주에서 기록된 최고 BCVA와 비교하여 10개 이상의 문자의 BCVA의 감소; 또는
· nAMD 활성으로 인한 새로운 황반 출혈의 존재.
결과
최대 교정 시력(BCVA) 및 BCVA 획득의 지속성(BCVA 획득을 유지하기 위한 재치료의 시기)
일차 효능 결과 측정치를 도 6에 나타냈다. 도 6은 일차 효능 종점을 나타낸다: 제40주까지 시간에 따른 기선으로부터의 BCVA 차이. RO6867461은 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 이중특이적 항-VEGF/ANG2 항체를 지칭한다. RO6867461은 유리체내로 6.0 mg 투여량으로 Q12W 또는 Q16W로 투여되고, 라니비주맙(루센티스(등록상표))은 유리체내로 0.3 mg 투여량으로 Q4W로 투여되었다. 초기 BCVA 획득은 RO6867461 Q12W 또는 Q16W 군에서 완전히 유지되었고 라니비주맙(루센티스(등록상표)) Q4W 군과 유사한 범위에서 유지되었다.
기선으로부터의 중심 서브필드 두께(CST) 차이(연구 눈)
중요한 이차 종점은 CST(중심 서브필드 두께)의 기선으로부터의 차이이다. 결과는 도 7에 나타나 있다. 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는 이중특이적 항-VEGF/ANG2 항체인 RO6867461(유리체내로 6.0 mg 투여량으로 Q12W 또는 Q16W로 투여됨)을 라니비주맙(루센티스(등록상표))(유리체내로 0.3 mg 투여량으로 Q4W로 투여됨)과 비교하였다. 이러한 이차 해부학적 종점은 BCVA 일차 결과를 지지한다. 치료 개시 동안 이중특이적 항-VEGF/ANG2 항체 RO6867461에 의한 CST의 감소가 라니비주맙을 사용한 경우보다 컸다.
실시예 2B: 연령-관련된 황반 변성(AMD)을 앓는 환자의 치료의 효능 및 지속성
상기 실시예 2A에 기재된 연구와 유사한 추가적 연구에서, AMD(예를 들어, 습성 연령-관련된 황반 변성(wAMD), 특히 신생혈관성(AMD))를 앓는 환자를, 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는, 인간 VEGF 및 인간 ANG2에 결합하는 이중특이적 항체로 처리하였다. 처리에서 활성 비교 물질로서, 예를 들어, 애플리버셉트 및/또는 라니비주맙 및/또는 브롤리쿠지맙을 사용하였다. 환자는 항-VEGF 치료 무경험 환자(이전에 예를 들어, 애플리버셉트 및/또는 라니비주맙 및/또는 브롤리쿠지맙을 사용한 항-VEGF 단일 요법으로 치료 받은 적이 없음), 및 이전에 예를 들어, 애플리버셉트 및/또는 라니비주맙 및/또는 브롤리쿠지맙을 사용한 항-VEGF 단일 요법으로 치료 받은 적이 있는 환자의 군을 포함한다. 인간 VEGF 및 인간 ANG2에 결합하는 대표적인 이중특이적 항체의 명칭은 RO6867461 또는 RG7716이다. 1.5 또는 6 mg 투여량의 IVT 투여를 위한 RO6867461의 멸균의 무색 내지 갈색빛의 보존제 미함유 용액의 바이알을 사용하였다.
예를 들어, 하기 투여 일정을 사용하였다:
AMD를 앓는 환자는, 치료 개시(예를 들어, 3 내지 7 회의 초기 월간 주사) 후에, 안정한 질병의 부재 하에 주사 간격을 연장시키거나 질병 활동성이 존재하는 경우 간격을 단축시키는 투여 양생법에 의해 처리될 것이다. 이러한 양생법은 예를 들어, 환자가 이의 질병 상태에 따라 Q4W/Q8W/Q12W/Q16W 투여를 제공 받는 것을 포함한다.
질병 안정성 평가는 최대 교정 시력(BCVA) 및 CST, 뿐만 아니라 광 간섭 단층촬영(OCT)을 기반으로 한 망막 두께를 기반으로 할 것이다. 결과 측정치 및 결과는 예를 들어, 실시예 1A에 기재된 바와 같이 평가될 것이다. 일차 종점은 45 내지 60주 사이일 것이다.
실시예 3: VEGF, Ang2, Fc감마R 및 FcRn에 대한 항-VEGF/ANG2 항체의 결합
종-교차반응성의 평가를 포함하는 VEGF 동형 동적 친화도
약 12000 RU(공명 단위)의 포착 시스템(10 μg/ml 염소 항-인간 F(ab)'2; 주문 코드: 28958325; 지이 헬스케어 바이오-사이언시즈 에이비(GE Healthcare Bio-Sciences AB, 스웨덴 소재))을 CM5 칩(지이 헬스케어 BR-1005-30) 상에 pH 5.0에서 아민 커플링 키트(공급사: 지이 헬스케어)를 사용하여 커플링하였다. 샘플 및 시스템 완충제는 PBS-T(0.05% 트윈(Tween, 등록상표) 20을 포함하는 10 mM 포스페이트 완충된 염수) pH 7.4였다. 유세포를 25℃로 설정하고 - 샘플 블록을 12℃로 설정하고 - 러닝 완충제로 2회 프라이밍하였다. 이중특이적 항체를, 50 nM 용액을 30초 동안 5 μl/분의 유속으로 주입함으로써 포착하였다. 300 nM에서 출발하여 1:3 희석하여 300초 동안 30 μl/분의 유속으로 용액 중 다양한 농도의 인간 hVEGF121, 마우스 mVEGF120 또는 래트 rVEGF164의 주사에 의해 결합를 측정하였다. 해리상을 1200초 이하 동안 모니터링하고 샘플 용액에서 러닝 완충제로 전환함으로써 촉발하였다. 표면을 글리신 pH 2.1 용액에 의해 30 μl/분의 유속으로 세척함으로써 60초까지 재생하였다. 벌크 굴절률 차이를, 염소 항-인간 F(ab')2 표면으로부터 수득한 반응을 감함으로써 보정하였다. 블랭크 주입을 또한 감하였다(= 이중 참조). 겉보기 KD 및 기타 동적 파라미터의 계산을 위해, 랭뮤어 1:1 모델을 사용하였다. 결과를 표 2에 나타냈다.
종-교차반응성의 평가를 포함하는 Ang2 용액 친화도
용액 친화도는 평형 혼합물에서 자유로운 상호작용 파트너의 농도를 결정함으로써 상호작용의 친화도를 측정한다. 용액 친화도 분석은 일정한 농도를 유지하는 <VEGF-ANG-2> 이중특이적 항체와 다양한 농도의 리간드(= Ang2)의 혼합을 수반한다. 가능한 최대 공명 단위(예를 들어, 17000 공명 단위(RU))의 항체를 CM5 칩(지이 헬스케어 BR-1005-30) 표면 상에 pH 5.0에서 아민 커플링 키트(공급사: 지이 헬스케어)를 사용하여 고정하였다. 샘플 및 시스템 완충제는 HBS-P pH 7.4였다. 유세포를 25℃로 설정하고, 샘플 블록을 12℃로 설정하고, 러닝 완충제에 의해 2회 프라이밍하였다. 검정 곡선을 생성하기 위해, 증가하는 농도의 Ang2를 고정된 <VEGF-ANG-2> 이중특이적 항체를 함유하는 비아코어(BIAcore, 상표) 유세포 내로 주입하였다. 결합된 Ang2의 양을 공명 단위(RU)로 결정하고 농도에 대해 플롯팅하였다. 각각의 리간드의 용액(<VEGF-ANG-2> 이중특이적 항체에 대해 0 내지 200 nM의 11개의 농도)을 10 nM Ang2와 함께 항온처리하고 실온에서 평형에 도달시켰다. 유리 Ang2 농도를 공지된 양의 Ang2를 사용한 용액의 반응을 측정하기 전후에 생성된 검정 곡선으로부터 결정하였다. 4-파라미터 핏을 y-축으로서 유리 Ang2 농도 및 x-축으로서 억제를 위해 사용된 항체의 농도를 사용하여 모델 201을 사용하여 XLfit4(IDBS 소프트웨어)에 의해 설정하였다. 친화도를 이러한 곡선의 변곡점을 결정함으로써 계산하였다. 표면을 1회 30초씩 0.85% H3PO4 용액으로 30 μl/분의 유속으로 세척함으로써 재생하였다. 벌크 굴절률 차이를 블랭크-커플링된 표면으로부터 수득한 반응을 감함으로써 보정하였다. 결과를 표 3에 나타냈다.
FcRn 정상 상태 친화도
FcRn 측정을 위해, 정상 상태 친화도를 사용하여 이중특이적 항체를 서로에 대해 비교하였다. 인간 FcRn를 커플링 완충제(10 μg/ml, Na-아세테이트 pH 5.0) 내로 희석하고 비아코어(상표) 마법사를 사용하여 목표 고정 절차에 의해 200 RU의 최종 반응까지 C1-칩(지이 헬스케어 BR-1005-35) 상에 고정하였다. 유세포를 25℃로 설정하고, 샘플 블록을 12℃로 설정하고, 러닝 완충제에 의해 2회 프라이밍하였다. 샘플 및 시스템 완충제는 PBS-T(0.05% 트윈(등록상표) 20을 포함하는 10 mM 포스페이트 완충된 염수) pH 6.0이었다. 각각의 항체에서 상이한 IgG 농도를 평가하기 위해, 62.5 nM, 125 nM, 250 nM 및 500 nM의 농도를 제조하였다. 유속을 30 μl/분으로 설정하고, 상이한 샘플을 180초의 결합 시간을 선택하여 칩 표면에 연속하여 주입하였다. 표면을 60초 동안 30 μl/분의 유속으로 주입된 PBS-T pH 8에 의해 재생하였다. 벌크 굴절률 차이를 블랭크 표면으로부터 수득한 반응을 감함으로써 보정하였다. 또한, 완충제 주입을 감하였다(= 이중 참조). 정상 상태 친화도의 계산을 위해, 비아-이벨류에이션(Bia-Evaluation) 소프트웨어의 방법을 사용하였다. 간략히, RU 값(RUmax)을 분석된 농도에 대해 플롯팅하여 투여량-반응 곡선을 생성하였다. 2-파라미터 핏을 기반으로, 상한 점근치를 계산하여 반-최고 RU 값을 결정하고 친화도를 결정하였다. 결과를 도 5 및 표 4에 나타냈다. 유사하게, 시노, 마우스 및 토끼 FcRn에 대한 친화도를 결정할 수 있다.
Fc감마RIIIa 측정
Fc감마RIIIa 측정을 위해, 직접 결합 분석을 사용하였다. 약 3000 공명 단위(RU)의 포착 시스템(1 μg/ml Penta-His; 퀴아젠(Qiagen))을 CM5 칩(지이 헬스케어 BR-1005-30) 상에 pH 5.0에서 아민 커플링 키트(공급사: 지이 헬스케어)를 사용하여 커플링하였다. 샘플 및 시스템 완충제는 HBS-P+ pH 7.4였다. 유세포를 25℃로 설정하고 - 샘플 블록을 12℃로 설정하고 - 러닝 완충제에 의해 2회 프라이밍하였다. Fc감마RIIIa-His-수용체를 100 nM 용액을 60초 동안 5 μl/분의 유속으로 주입함으로써 포착하였다. 결합을 180초 동안 30 μl/의 유속으로 100 nM의 이중특이적 항체 또는 단일특이적 대조군 항체(IgG1 서브클래스 및 IgG4 서브클래스 항체의 경우 항-Dig)의 주입에 의해 측정하였다. 표면을 120초까지 글리신 pH 2.5 용액으로 30 μl/분의 유속으로 세척함으로써 재생하였다. Fc감마RIIIa 결합이 랭뮤어 1:1 모델과 상이하기 때문에, 단지 결합/결합 없음이 본 분석에서 결정되었다. 유사한 방법으로 Fc감마RIa 및 Fc감마RIIa 결합을 결정할 수 있다. 결과를 도 6에 나타냈고, 여기서, 돌연변이 P329G LALA의 도입에 의해 더 이상 Fc감마RIIIa에 대한 결합 없음이 검출되었다.
<VEGF-ANG-2> 이중특이적 항체에 대한 독립적 VEGF- 및 Ang2-결합의 평가
약 3500 공명 단위(RU)의 포착 시스템(10 μg/ml 염소 항-인간 IgG; 지이 헬스케어 바이어-사이언시즈 에이비(스웨덴 소재))을 CM4 칩(지이 헬스케어 BR-1005-34) 상에 pH 5.0에서 아민 커플링 키트(공급사: 지이 헬스케어)를 사용하여 커플링하였다. 샘플 및 시스템 완충제는 PBS-T(0.05% 트윈(등록상표) 20을 포함하는 10 mM 포스페이트 완충된 염수) pH 7.4였다. 유세포의 온도를 25℃로 설정하고 샘플 블록의 온도를 12℃로 설정하였다. 포착 전에, 유세포를 러닝 완충제에 의해 2회 프라이밍하였다.
이중특이적 항체를 10 nM 용액을 60초 동안 5 μl/분의 유속으로 주입함으로써 포착하였다. 이중특이적 항체에 대한 각각의 리간드의 독립적 결합을 순차적으로 또는 동시에 첨가된(30 μl/분의 유속) 각각의 리간드에 대한 활성 결합 능력을 결정함으로써 분석하였다:
1. 180초 동안 200 nM의 농도의 인간 VEGF의 주입(항원의 단일 결합을 확인함).
2. 180초 동안 100 nM의 농도의 인간 Ang2의 주입(항원의 단일 결합을 확인함).
3. 180초 동안 200 nM의 농도의 인간 VEGF의 주입, 이어서 180초 동안 100 nM의 농도의 인간 Ang2의 추가적 주입(VEGF이 존재 하에 Ang2의 결합을 확인함).
4. 180초 동안 100 nM의 농도의 인간 Ang2의 주입, 이어서 200 nM의 농도의 인간 VEGF의 추가적 주입(Ang2의 존재 하에 VEGF의 결합을 확인함).
5. 180초 동안 200 nM의 농도의 인간 VEGF 및 100 nM의 농도의 인간 Ang2의 공동 주사(동시에 VEGF 및 Ang2의 결합을 확인함).
표면을 60초까지 3 mM MgCl2 용액으로 30 μl/분의 유속으로 세척함으로써 재생하였다. 벌크 굴절률 차이를 염소 항-인간 IgG 표면으로부터 수득한 반응을 감함으로써 보정하였다.
이중특이적 항체는, 접근법 3, 4 및 5의 생성된 최종 신호가 접근법 1 및 2의 개별적 최종 신호의 합과 같거나 유사한 경우 상호 독립적으로 두 항원에 결합할 수 있다. 결과를 하기 표에 나타냈고, 여기서 VEGFang2-0016(= RO6867461)은 VEGF 및 ANG2에 상호 독립적으로 결합할 수 있음을 나타냈다.
<VEGF-ANG-2> 이중특이적 항체에 대한 동시적 VEGF- 및 Ang2-결합의 평가
첫번째로, 약 1600 공명 단위(RU)의 VEGF(20 μg/ml)를 CM4 칩(지이 헬스케어 BR-1005-34) 상에 pH 5.0에서 아민 커플링 키트(공급사: 지이 헬스케어)를 사용하여 커플링하였다. 샘플 및 시스템 완충제는 PBS-T(0.05% 트윈(등록상표) 20을 포함하는 10 mM 포스페이트 완충된 염수) pH 7.4였다. 유세포를 25℃로 설정하고, 샘플 블록을 12℃로 설정하고, 러닝 완충제에 의해 2회 프라이밍하였다. 두번째로, 이중특이적 항체의 50 nM 용액을 180초 동안 30 μl/분의 유속으로 주입하였다. 세번째로, hAng-2를 180초 동안 30 μl/분의 유속으로 주입하였다. hAng-2의 결합 반응은 VEGF에 결합된 이중특이적 항체의 양에 따라 달랐고, 동시 결합을 나타냈다. 표면을 60초까지 0.85% H3PO4 용액으로 30 μl/분의 유속으로 세척함으로써 재생하였다. 동시 결합은, 이전에 VEGF 결합된 <VEGF-ANG-2> 이중특이적 항체에 대한 hAng2의 추가적 특이적 결합 신호에 의해 나타났다.
| VEGFang2-0016 - 겉보기 친화도 | |
| 인간 VEGF 121 | ≤1 pM (비아코어 사양) |
| 마우스 VEGF 120 | 결합 없음 |
| 래트 VEGF 164 | 14 nM |
| VEGFang2-0016 KD [nM] | |
| 인간 Ang2 | 20 |
| 시노 Ang2 | 13 |
| 마우스 Ang2 | 13 |
| 토끼 Ang2 | 11 |
| VEGFang2-0016 [친화도] | |
| 인간 FcRn | 결합 없음 |
| 시노 FcRn | 결합 없음 |
| 마우스 FcRn | 결합 없음 |
| VEGFang2-0016 | |
| FcγRIa | 결합 없음 |
| FcγRIIa | 결합 없음 |
| FcγRIIIa | 결합 없음 |
| 1) Ang2 [RUmax] |
2) VEGF [RUmax] |
3) 먼저 VEGF, 그 다음 Ang2 [RUmax] |
4) 먼저 Ang2, 그 다음 VEGF [RUmax] |
5) 공동 주사 Ang2+VEGF [RUmax] |
|
| VEGFang2-0016 | 174 | 50 | 211 | 211 | 211 |
SEQUENCE LISTING
<110> F. Hoffmann-La Roche AG
Genentech, Inc.
<120> Treatment of ophthalmologic diseases
<130> P34648-WO
<140> PCT/EP2019/052704
<141> 2019-02-05
<150> US62/627,103
<151> 2018-02-06
<150> US62/729,333
<151> 2018-09-10
<160> 27
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> heavy chain CDR3H, <VEGF>ranibizumab
<400> 1
Tyr Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Ser His Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10
<210> 2
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> heavy chain CDR2H, <VEGF>ranibizumab
<400> 2
Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Ala Asp Phe Lys
1 5 10 15
Arg
<210> 3
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> heavy chain CDR1H, <VEGF>ranibizumab
<400> 3
His Tyr Gly Met Asn
1 5
<210> 4
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> light chain CDR3L, <VEGF>ranibizumab
<400> 4
Gln Gln Tyr Ser Thr Val Pro Trp Thr
1 5
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> light chain CDR2L, <VEGF>ranibizumab
<400> 5
Phe Thr Ser Ser Leu His Ser
1 5
<210> 6
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> light chain CDR1L, <VEGF>ranibizumab
<400> 6
Ser Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10
<210> 7
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> heavy chain variable domain VH, <VEGF>ranibizumab
<400> 7
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Asp Phe Thr His Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Ala Asp Phe
50 55 60
Lys Arg Arg Phe Thr Phe Ser Leu Asp Thr Ser Lys Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Tyr Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Ser His Trp Tyr Phe Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 8
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> light chain variable domain VL, <VEGF>ranibizumab
<400> 8
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
Tyr Phe Thr Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Thr Val Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 9
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> heavy chain CDR3H, <ANG-2> Ang2i_LC10 variant
<400> 9
Ser Pro Asn Pro Tyr Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr Pro Gly
1 5 10 15
Ala Phe Asp Ile
20
<210> 10
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> heavy chain CDR2H, <ANG-2> Ang2i_LC10 variant
<400> 10
Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 11
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> heavy chain CDR1H, <ANG-2> Ang2i_LC10 variant
<400> 11
Gly Tyr Tyr Met His
1 5
<210> 12
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> light chain CDR3L, <ANG-2> Ang2i_LC10 variant
<400> 12
Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His Trp Val
1 5 10
<210> 13
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> light chain CDR2L, <ANG-2> Ang2i_LC10 variant
<400> 13
Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser
1 5
<210> 14
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> light chain CDR1L, <ANG-2> Ang2i_LC10 variant
<400> 14
Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val His
1 5 10
<210> 15
<211> 129
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> heavy chain variable domain VH, <ANG-2> Ang2i_LC10 variant
<400> 15
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Pro Asn Pro Tyr Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Pro Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser
<210> 16
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> light chain variable domain VL, <ANG-2> Ang2i_LC10 variant
<400> 16
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
35 40 45
Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His
85 90 95
Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Ser Ser
100 105 110
<210> 17
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Heavy chain 1 of <VEGF-ANG-2> CrossMAb IgG1 with AAA mutations
and P329G LALA mutations (VEGFang2-0016)
<400> 17
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Asp Phe Thr His Tyr
20 25 30
Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Ala Asp Phe
50 55 60
Lys Arg Arg Phe Thr Phe Ser Leu Asp Thr Ser Lys Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Tyr Pro Tyr Tyr Tyr Gly Thr Ser His Trp Tyr Phe Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
195 200 205
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
210 215 220
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala
225 230 235 240
Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
245 250 255
Leu Met Ala Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
260 265 270
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
275 280 285
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
290 295 300
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu Ala Gln Asp Trp Leu
305 310 315 320
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala
325 330 335
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
340 345 350
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
355 360 365
Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
370 375 380
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
385 390 395 400
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
405 410 415
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
420 425 430
Val Met His Glu Ala Leu His Asn Ala Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
435 440 445
Leu Ser Pro
450
<210> 18
<211> 461
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Heavy chain 2 of <VEGF-ANG-2> CrossMAb IgG1 with AAA mutations
and P329G LALA mutations (VEGFang2-0016)
<400> 18
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Pro Asn Pro Tyr Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Pro Gly Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser
115 120 125
Ser Ala Ser Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
130 135 140
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
145 150 155 160
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
165 170 175
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
180 185 190
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
195 200 205
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
210 215 220
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Asp Lys Thr His
225 230 235 240
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val
245 250 255
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ala Ser Arg Thr
260 265 270
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
275 280 285
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
290 295 300
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
305 310 315 320
Val Leu Thr Val Leu Ala Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
325 330 335
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
340 345 350
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Cys Thr Leu Pro
355 360 365
Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala
370 375 380
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
385 390 395 400
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
405 410 415
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
420 425 430
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
435 440 445
His Asn Ala Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
450 455 460
<210> 19
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Light chain 1 of <VEGF-ANG-2> CrossMAb IgG1 with AAA mutations
and P329G LALA mutations (VEGFang2-0016)
<400> 19
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Val Leu Ile
35 40 45
Tyr Phe Thr Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Thr Val Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 20
<211> 213
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<223> Light chain 2 of <VEGF-ANG-2> CrossMAb IgG1 with AAA mutations
and P329G LALA mutations (VEGFang2-0016)
<400> 20
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
35 40 45
Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His
85 90 95
Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Ser Ser Ala Ser
100 105 110
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr
115 120 125
Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
130 135 140
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
145 150 155 160
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile
180 185 190
Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val
195 200 205
Glu Pro Lys Ser Cys
210
<210> 21
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 21
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
<210> 22
<211> 105
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 22
Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu
1 5 10 15
Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe
20 25 30
Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val
35 40 45
Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys
50 55 60
Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser
65 70 75 80
His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu
85 90 95
Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
100 105
<210> 23
<211> 328
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 23
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
325
<210> 24
<211> 191
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 24
Met Asn Phe Leu Leu Ser Trp Val His Trp Ser Leu Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
Tyr Leu His His Ala Lys Trp Ser Gln Ala Ala Pro Met Ala Glu Gly
20 25 30
Gly Gly Gln Asn His His Glu Val Val Lys Phe Met Asp Val Tyr Gln
35 40 45
Arg Ser Tyr Cys His Pro Ile Glu Thr Leu Val Asp Ile Phe Gln Glu
50 55 60
Tyr Pro Asp Glu Ile Glu Tyr Ile Phe Lys Pro Ser Cys Val Pro Leu
65 70 75 80
Met Arg Cys Gly Gly Cys Cys Asn Asp Glu Gly Leu Glu Cys Val Pro
85 90 95
Thr Glu Glu Ser Asn Ile Thr Met Gln Ile Met Arg Ile Lys Pro His
100 105 110
Gln Gly Gln His Ile Gly Glu Met Ser Phe Leu Gln His Asn Lys Cys
115 120 125
Glu Cys Arg Pro Lys Lys Asp Arg Ala Arg Gln Glu Asn Pro Cys Gly
130 135 140
Pro Cys Ser Glu Arg Arg Lys His Leu Phe Val Gln Asp Pro Gln Thr
145 150 155 160
Cys Lys Cys Ser Cys Lys Asn Thr Asp Ser Arg Cys Lys Ala Arg Gln
165 170 175
Leu Glu Leu Asn Glu Arg Thr Cys Arg Cys Asp Lys Pro Arg Arg
180 185 190
<210> 25
<211> 496
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 25
Met Trp Gln Ile Val Phe Phe Thr Leu Ser Cys Asp Leu Val Leu Ala
1 5 10 15
Ala Ala Tyr Asn Asn Phe Arg Lys Ser Met Asp Ser Ile Gly Lys Lys
20 25 30
Gln Tyr Gln Val Gln His Gly Ser Cys Ser Tyr Thr Phe Leu Leu Pro
35 40 45
Glu Met Asp Asn Cys Arg Ser Ser Ser Ser Pro Tyr Val Ser Asn Ala
50 55 60
Val Gln Arg Asp Ala Pro Leu Glu Tyr Asp Asp Ser Val Gln Arg Leu
65 70 75 80
Gln Val Leu Glu Asn Ile Met Glu Asn Asn Thr Gln Trp Leu Met Lys
85 90 95
Leu Glu Asn Tyr Ile Gln Asp Asn Met Lys Lys Glu Met Val Glu Ile
100 105 110
Gln Gln Asn Ala Val Gln Asn Gln Thr Ala Val Met Ile Glu Ile Gly
115 120 125
Thr Asn Leu Leu Asn Gln Thr Ala Glu Gln Thr Arg Lys Leu Thr Asp
130 135 140
Val Glu Ala Gln Val Leu Asn Gln Thr Thr Arg Leu Glu Leu Gln Leu
145 150 155 160
Leu Glu His Ser Leu Ser Thr Asn Lys Leu Glu Lys Gln Ile Leu Asp
165 170 175
Gln Thr Ser Glu Ile Asn Lys Leu Gln Asp Lys Asn Ser Phe Leu Glu
180 185 190
Lys Lys Val Leu Ala Met Glu Asp Lys His Ile Ile Gln Leu Gln Ser
195 200 205
Ile Lys Glu Glu Lys Asp Gln Leu Gln Val Leu Val Ser Lys Gln Asn
210 215 220
Ser Ile Ile Glu Glu Leu Glu Lys Lys Ile Val Thr Ala Thr Val Asn
225 230 235 240
Asn Ser Val Leu Gln Lys Gln Gln His Asp Leu Met Glu Thr Val Asn
245 250 255
Asn Leu Leu Thr Met Met Ser Thr Ser Asn Ser Ala Lys Asp Pro Thr
260 265 270
Val Ala Lys Glu Glu Gln Ile Ser Phe Arg Asp Cys Ala Glu Val Phe
275 280 285
Lys Ser Gly His Thr Thr Asn Gly Ile Tyr Thr Leu Thr Phe Pro Asn
290 295 300
Ser Thr Glu Glu Ile Lys Ala Tyr Cys Asp Met Glu Ala Gly Gly Gly
305 310 315 320
Gly Trp Thr Ile Ile Gln Arg Arg Glu Asp Gly Ser Val Asp Phe Gln
325 330 335
Arg Thr Trp Lys Glu Tyr Lys Val Gly Phe Gly Asn Pro Ser Gly Glu
340 345 350
Tyr Trp Leu Gly Asn Glu Phe Val Ser Gln Leu Thr Asn Gln Gln Arg
355 360 365
Tyr Val Leu Lys Ile His Leu Lys Asp Trp Glu Gly Asn Glu Ala Tyr
370 375 380
Ser Leu Tyr Glu His Phe Tyr Leu Ser Ser Glu Glu Leu Asn Tyr Arg
385 390 395 400
Ile His Leu Lys Gly Leu Thr Gly Thr Ala Gly Lys Ile Ser Ser Ile
405 410 415
Ser Gln Pro Gly Asn Asp Phe Ser Thr Lys Asp Gly Asp Asn Asp Lys
420 425 430
Cys Ile Cys Lys Cys Ser Gln Met Leu Thr Gly Gly Trp Trp Phe Asp
435 440 445
Ala Cys Gly Pro Ser Asn Leu Asn Gly Met Tyr Tyr Pro Gln Arg Gln
450 455 460
Asn Thr Asn Lys Phe Asn Gly Ile Lys Trp Tyr Tyr Trp Lys Gly Ser
465 470 475 480
Gly Tyr Ser Leu Lys Ala Thr Thr Met Met Ile Arg Pro Ala Asp Phe
485 490 495
<210> 26
<211> 498
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
Met Thr Val Phe Leu Ser Phe Ala Phe Leu Ala Ala Ile Leu Thr His
1 5 10 15
Ile Gly Cys Ser Asn Gln Arg Arg Ser Pro Glu Asn Ser Gly Arg Arg
20 25 30
Tyr Asn Arg Ile Gln His Gly Gln Cys Ala Tyr Thr Phe Ile Leu Pro
35 40 45
Glu His Asp Gly Asn Cys Arg Glu Ser Thr Thr Asp Gln Tyr Asn Thr
50 55 60
Asn Ala Leu Gln Arg Asp Ala Pro His Val Glu Pro Asp Phe Ser Ser
65 70 75 80
Gln Lys Leu Gln His Leu Glu His Val Met Glu Asn Tyr Thr Gln Trp
85 90 95
Leu Gln Lys Leu Glu Asn Tyr Ile Val Glu Asn Met Lys Ser Glu Met
100 105 110
Ala Gln Ile Gln Gln Asn Ala Val Gln Asn His Thr Ala Thr Met Leu
115 120 125
Glu Ile Gly Thr Ser Leu Leu Ser Gln Thr Ala Glu Gln Thr Arg Lys
130 135 140
Leu Thr Asp Val Glu Thr Gln Val Leu Asn Gln Thr Ser Arg Leu Glu
145 150 155 160
Ile Gln Leu Leu Glu Asn Ser Leu Ser Thr Tyr Lys Leu Glu Lys Gln
165 170 175
Leu Leu Gln Gln Thr Asn Glu Ile Leu Lys Ile His Glu Lys Asn Ser
180 185 190
Leu Leu Glu His Lys Ile Leu Glu Met Glu Gly Lys His Lys Glu Glu
195 200 205
Leu Asp Thr Leu Lys Glu Glu Lys Glu Asn Leu Gln Gly Leu Val Thr
210 215 220
Arg Gln Thr Tyr Ile Ile Gln Glu Leu Glu Lys Gln Leu Asn Arg Ala
225 230 235 240
Thr Thr Asn Asn Ser Val Leu Gln Lys Gln Gln Leu Glu Leu Met Asp
245 250 255
Thr Val His Asn Leu Val Asn Leu Cys Thr Lys Glu Gly Val Leu Leu
260 265 270
Lys Gly Gly Lys Arg Glu Glu Glu Lys Pro Phe Arg Asp Cys Ala Asp
275 280 285
Val Tyr Gln Ala Gly Phe Asn Lys Ser Gly Ile Tyr Thr Ile Tyr Ile
290 295 300
Asn Asn Met Pro Glu Pro Lys Lys Val Phe Cys Asn Met Asp Val Asn
305 310 315 320
Gly Gly Gly Trp Thr Val Ile Gln His Arg Glu Asp Gly Ser Leu Asp
325 330 335
Phe Gln Arg Gly Trp Lys Glu Tyr Lys Met Gly Phe Gly Asn Pro Ser
340 345 350
Gly Glu Tyr Trp Leu Gly Asn Glu Phe Ile Phe Ala Ile Thr Ser Gln
355 360 365
Arg Gln Tyr Met Leu Arg Ile Glu Leu Met Asp Trp Glu Gly Asn Arg
370 375 380
Ala Tyr Ser Gln Tyr Asp Arg Phe His Ile Gly Asn Glu Lys Gln Asn
385 390 395 400
Tyr Arg Leu Tyr Leu Lys Gly His Thr Gly Thr Ala Gly Lys Gln Ser
405 410 415
Ser Leu Ile Leu His Gly Ala Asp Phe Ser Thr Lys Asp Ala Asp Asn
420 425 430
Asp Asn Cys Met Cys Lys Cys Ala Leu Met Leu Thr Gly Gly Trp Trp
435 440 445
Phe Asp Ala Cys Gly Pro Ser Asn Leu Asn Gly Met Phe Tyr Thr Ala
450 455 460
Gly Gln Asn His Gly Lys Leu Asn Gly Ile Lys Trp His Tyr Phe Lys
465 470 475 480
Gly Pro Ser Tyr Ser Leu Arg Ser Thr Thr Met Met Ile Arg Pro Leu
485 490 495
Asp Phe
<210> 27
<211> 1124
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 27
Met Asp Ser Leu Ala Ser Leu Val Leu Cys Gly Val Ser Leu Leu Leu
1 5 10 15
Ser Gly Thr Val Glu Gly Ala Met Asp Leu Ile Leu Ile Asn Ser Leu
20 25 30
Pro Leu Val Ser Asp Ala Glu Thr Ser Leu Thr Cys Ile Ala Ser Gly
35 40 45
Trp Arg Pro His Glu Pro Ile Thr Ile Gly Arg Asp Phe Glu Ala Leu
50 55 60
Met Asn Gln His Gln Asp Pro Leu Glu Val Thr Gln Asp Val Thr Arg
65 70 75 80
Glu Trp Ala Lys Lys Val Val Trp Lys Arg Glu Lys Ala Ser Lys Ile
85 90 95
Asn Gly Ala Tyr Phe Cys Glu Gly Arg Val Arg Gly Glu Ala Ile Arg
100 105 110
Ile Arg Thr Met Lys Met Arg Gln Gln Ala Ser Phe Leu Pro Ala Thr
115 120 125
Leu Thr Met Thr Val Asp Lys Gly Asp Asn Val Asn Ile Ser Phe Lys
130 135 140
Lys Val Leu Ile Lys Glu Glu Asp Ala Val Ile Tyr Lys Asn Gly Ser
145 150 155 160
Phe Ile His Ser Val Pro Arg His Glu Val Pro Asp Ile Leu Glu Val
165 170 175
His Leu Pro His Ala Gln Pro Gln Asp Ala Gly Val Tyr Ser Ala Arg
180 185 190
Tyr Ile Gly Gly Asn Leu Phe Thr Ser Ala Phe Thr Arg Leu Ile Val
195 200 205
Arg Arg Cys Glu Ala Gln Lys Trp Gly Pro Glu Cys Asn His Leu Cys
210 215 220
Thr Ala Cys Met Asn Asn Gly Val Cys His Glu Asp Thr Gly Glu Cys
225 230 235 240
Ile Cys Pro Pro Gly Phe Met Gly Arg Thr Cys Glu Lys Ala Cys Glu
245 250 255
Leu His Thr Phe Gly Arg Thr Cys Lys Glu Arg Cys Ser Gly Gln Glu
260 265 270
Gly Cys Lys Ser Tyr Val Phe Cys Leu Pro Asp Pro Tyr Gly Cys Ser
275 280 285
Cys Ala Thr Gly Trp Lys Gly Leu Gln Cys Asn Glu Ala Cys His Pro
290 295 300
Gly Phe Tyr Gly Pro Asp Cys Lys Leu Arg Cys Ser Cys Asn Asn Gly
305 310 315 320
Glu Met Cys Asp Arg Phe Gln Gly Cys Leu Cys Ser Pro Gly Trp Gln
325 330 335
Gly Leu Gln Cys Glu Arg Glu Gly Ile Pro Arg Met Thr Pro Lys Ile
340 345 350
Val Asp Leu Pro Asp His Ile Glu Val Asn Ser Gly Lys Phe Asn Pro
355 360 365
Ile Cys Lys Ala Ser Gly Trp Pro Leu Pro Thr Asn Glu Glu Met Thr
370 375 380
Leu Val Lys Pro Asp Gly Thr Val Leu His Pro Lys Asp Phe Asn His
385 390 395 400
Thr Asp His Phe Ser Val Ala Ile Phe Thr Ile His Arg Ile Leu Pro
405 410 415
Pro Asp Ser Gly Val Trp Val Cys Ser Val Asn Thr Val Ala Gly Met
420 425 430
Val Glu Lys Pro Phe Asn Ile Ser Val Lys Val Leu Pro Lys Pro Leu
435 440 445
Asn Ala Pro Asn Val Ile Asp Thr Gly His Asn Phe Ala Val Ile Asn
450 455 460
Ile Ser Ser Glu Pro Tyr Phe Gly Asp Gly Pro Ile Lys Ser Lys Lys
465 470 475 480
Leu Leu Tyr Lys Pro Val Asn His Tyr Glu Ala Trp Gln His Ile Gln
485 490 495
Val Thr Asn Glu Ile Val Thr Leu Asn Tyr Leu Glu Pro Arg Thr Glu
500 505 510
Tyr Glu Leu Cys Val Gln Leu Val Arg Arg Gly Glu Gly Gly Glu Gly
515 520 525
His Pro Gly Pro Val Arg Arg Phe Thr Thr Ala Ser Ile Gly Leu Pro
530 535 540
Pro Pro Arg Gly Leu Asn Leu Leu Pro Lys Ser Gln Thr Thr Leu Asn
545 550 555 560
Leu Thr Trp Gln Pro Ile Phe Pro Ser Ser Glu Asp Asp Phe Tyr Val
565 570 575
Glu Val Glu Arg Arg Ser Val Gln Lys Ser Asp Gln Gln Asn Ile Lys
580 585 590
Val Pro Gly Asn Leu Thr Ser Val Leu Leu Asn Asn Leu His Pro Arg
595 600 605
Glu Gln Tyr Val Val Arg Ala Arg Val Asn Thr Lys Ala Gln Gly Glu
610 615 620
Trp Ser Glu Asp Leu Thr Ala Trp Thr Leu Ser Asp Ile Leu Pro Pro
625 630 635 640
Gln Pro Glu Asn Ile Lys Ile Ser Asn Ile Thr His Ser Ser Ala Val
645 650 655
Ile Ser Trp Thr Ile Leu Asp Gly Tyr Ser Ile Ser Ser Ile Thr Ile
660 665 670
Arg Tyr Lys Val Gln Gly Lys Asn Glu Asp Gln His Val Asp Val Lys
675 680 685
Ile Lys Asn Ala Thr Ile Thr Gln Tyr Gln Leu Lys Gly Leu Glu Pro
690 695 700
Glu Thr Ala Tyr Gln Val Asp Ile Phe Ala Glu Asn Asn Ile Gly Ser
705 710 715 720
Ser Asn Pro Ala Phe Ser His Glu Leu Val Thr Leu Pro Glu Ser Gln
725 730 735
Ala Pro Ala Asp Leu Gly Gly Gly Lys Met Leu Leu Ile Ala Ile Leu
740 745 750
Gly Ser Ala Gly Met Thr Cys Leu Thr Val Leu Leu Ala Phe Leu Ile
755 760 765
Ile Leu Gln Leu Lys Arg Ala Asn Val Gln Arg Arg Met Ala Gln Ala
770 775 780
Phe Gln Asn Val Arg Glu Glu Pro Ala Val Gln Phe Asn Ser Gly Thr
785 790 795 800
Leu Ala Leu Asn Arg Lys Val Lys Asn Asn Pro Asp Pro Thr Ile Tyr
805 810 815
Pro Val Leu Asp Trp Asn Asp Ile Lys Phe Gln Asp Val Ile Gly Glu
820 825 830
Gly Asn Phe Gly Gln Val Leu Lys Ala Arg Ile Lys Lys Asp Gly Leu
835 840 845
Arg Met Asp Ala Ala Ile Lys Arg Met Lys Glu Tyr Ala Ser Lys Asp
850 855 860
Asp His Arg Asp Phe Ala Gly Glu Leu Glu Val Leu Cys Lys Leu Gly
865 870 875 880
His His Pro Asn Ile Ile Asn Leu Leu Gly Ala Cys Glu His Arg Gly
885 890 895
Tyr Leu Tyr Leu Ala Ile Glu Tyr Ala Pro His Gly Asn Leu Leu Asp
900 905 910
Phe Leu Arg Lys Ser Arg Val Leu Glu Thr Asp Pro Ala Phe Ala Ile
915 920 925
Ala Asn Ser Thr Ala Ser Thr Leu Ser Ser Gln Gln Leu Leu His Phe
930 935 940
Ala Ala Asp Val Ala Arg Gly Met Asp Tyr Leu Ser Gln Lys Gln Phe
945 950 955 960
Ile His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Ile Leu Val Gly Glu Asn Tyr
965 970 975
Val Ala Lys Ile Ala Asp Phe Gly Leu Ser Arg Gly Gln Glu Val Tyr
980 985 990
Val Lys Lys Thr Met Gly Arg Leu Pro Val Arg Trp Met Ala Ile Glu
995 1000 1005
Ser Leu Asn Tyr Ser Val Tyr Thr Thr Asn Ser Asp Val Trp Ser
1010 1015 1020
Tyr Gly Val Leu Leu Trp Glu Ile Val Ser Leu Gly Gly Thr Pro
1025 1030 1035
Tyr Cys Gly Met Thr Cys Ala Glu Leu Tyr Glu Lys Leu Pro Gln
1040 1045 1050
Gly Tyr Arg Leu Glu Lys Pro Leu Asn Cys Asp Asp Glu Val Tyr
1055 1060 1065
Asp Leu Met Arg Gln Cys Trp Arg Glu Lys Pro Tyr Glu Arg Pro
1070 1075 1080
Ser Phe Ala Gln Ile Leu Val Ser Leu Asn Arg Met Leu Glu Glu
1085 1090 1095
Arg Lys Thr Tyr Val Asn Thr Thr Leu Tyr Glu Lys Phe Thr Tyr
1100 1105 1110
Ala Gly Ile Asp Cys Ser Ala Glu Glu Ala Ala
1115 1120
Claims (37)
- 인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)에 결합하는, 눈 혈관 질병 또는 눈 혈관 질병을 앓는 환자의 치료에서 사용하기 위한 이중특이적 항체로서,
유리체내로 8주마다 또는 덜 빈번히 투여되거나 투여되어야 하는 이중특이적 항체. - 인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)에 결합하는, 눈 혈관 질병을 앓는 환자의 치료에서 사용하기 위한 이중특이적 항체로서,
조기 치료 당뇨병성 망막증 연구(ETDRS) 차트를 사용하여 측정시, 이중특이적 VEGF/ANG2 항체의 투여 전에 상기 환자의 최대 교정 시력(BCVA) 문자 점수와 비교하여, 상기 환자가 12개 이상의 문자의 BCVA를 획득하는, 이중특이적 항체. - 인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 및 인간 안지오포이에틴-2(ANG-2)에 결합하는, 눈 혈관 질병을 앓는 환자의 치료에서 사용하기 위한 이중특이적 항체로서,
조기 치료 당뇨병성 망막증 연구(ETDRS) 차트를 사용하여 측정시, 이중특이적 VEGF/ANG2 항체의 투여 전에 상기 환자의 최대 교정 시력(BCVA) 문자 점수와 비교하여, 상기 환자가 12개 이상의 문자의 BCVA를 획득하여 측정된 바와 같이 이중특이적 VEGF/ANG2 항체의 투여 후에 시력 개선을 경험하는, 이중특이적 항체. - 제2항 또는 제3항에 있어서,
유리체내로 8주마다 또는 덜 빈번히 투여되거나 투여되어야 하는 이중특이적 항체. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
BCVA 문자 획득(BCVA/ETDRS)이 치료 개시 후에 제4주에 및/또는 제8주에 및/또는 제12주에 및/또는 제16주에 및/또는 제20주에 및/또는 제24주에 각각 측정되는, 이중특이적 항체. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
BCVA의 문자 획득(BCVA/ETDRS)이 치료 개시 후에 제45주에 및/또는 제46주에 및/또는 제47주에 및/또는 제48주에 및/또는 제49주에 및/또는 제50주에 및/또는 제51주에 및/또는 제52주에 및/또는 제53주에 및/또는 제54주에 및/또는 제55주에 및/또는 제56주에 및/또는 제57주에 및/또는 제58주에 및/또는 제59주에 및/또는 제60주에 각각 측정되는, 이중특이적 항체. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
이중특이적 항체가 재치료의 시기를 연장시키고/시키거나 시력, 예를 들어, 최대 교정 시력(BCVA)(BCVA/ETDRS) 손실의 시기를 연장시키는 데 사용되고,
상기 재치료가
스펙트럼 도메인 광 간섭 단층촬영(SD-OCT)을 사용하여 측정시 50 μm 이상 만큼 증가한 중심 서브필드 두께(CST); 및/또는
5개 이상의 문자 만큼 감소한 최대 교정 시력(BCVA/ETDRS)
으로서 결정된 질병 활동성의 경우에 필요한 것으로 간주되는, 이중특이적 항체. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
3 내지 7회의 월간 투여의 치료 개시 후에 이중특이적 항체가 투여되는, 이중특이적 항체. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
눈 혈관 질병이 습성 연령-관련된 황반 변성(습성 AMD), 신생혈관성 AMD, 당뇨병성 황반 부종(DME), 낭포 황반 부종(CME), 비-증식성 당뇨병성 망막증(NPDR), 증식성 당뇨병성 망막증(PDR), 중심성 망막 정맥 폐색에 부차적이거나 반망막 정맥 폐색에 부차적이거나 가지형 망막 정맥 폐색에 부차적인 황반 부종, 망막염, 결막염, 포도막염, 맥락막염, 눈 히스토플라스마증 또는 추정된 히스토플라스마증에 부차적이거나 맥락막염에 부차적인 맥락막 신생혈관(CNV)을 포함하는 눈 염증에 부차적인 맥락막 신생혈관(CNV); 근시 맥락막 신생혈관(mCNV), 트라우마에 부차적인 맥락막 신생혈관, 미숙아 망막증 및 홍채 홍색증/신생혈관성 녹내장으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 이중특이적 항체. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
눈 혈관 질병이 당뇨병성 황반 부종(DME)인, 이중특이적 항체. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
눈 혈관 질병이 습성 연령-관련된 황반 변성(습성 AMD) 또는 신생혈관성 연령-관련된 황반 변성(nAMD)인, 이중특이적 항체. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
VEGF 및 인간 ANG-2에 결합하는 이중특이적 항체가 VEGF 길항제/억제제 및 ANG2 길항제/억제제이거나, VEGF의 수용체인 VEGFR에 대한 VEGF의 결합을 억제하고 ANG2의 수용체인 TIE2에 대한 ANG2의 결합을 억제하는, 이중특이적 항체. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
10 내지 12주마다 투여되는 이중특이적 항체. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
11 내지 13주마다 투여되는 이중특이적 항체. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
12 내지 14주마다 투여되는 이중특이적 항체. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
13 내지 15주마다 투여되는 이중특이적 항체. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
14 내지 16주마다 투여되는 이중특이적 항체. - 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
인간 VEGF 및 인간 ANG2에 결합하는 이중특이적 항체가, 인간 VEGF에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 부위 및 인간 ANG-2에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 부위를 포함하는 이중특이적 이가 항-VEGF/ANG2 항체이되,
i) 상기 VEGF에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 부위가 중쇄 가변 도메인에 서열번호 1의 CDR3H 영역, 서열번호 2의 CDR2H 영역 및 서열번호 3의 CDR1H 영역을 포함하고, 경쇄 가변 도메인에 서열번호 4의 CDR3L 영역, 서열번호 5의 CDR2L 영역 및 서열번호 6의 CDR1L 영역을 포함하고,
ii) 상기 ANG-2에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 부위가 중쇄 가변 도메인에 서열번호 9의 CDR3H 영역, 서열번호 10의 CDR2H 영역 및 서열번호 11의 CDR1H 영역을 포함하고, 경쇄 가변 도메인에 서열번호 12의 CDR3L 영역, 서열번호 13의 CDR2L 영역 및 서열번호 14의 CDR1L 영역을 포함하고,
iii) 상기 이중특이적 항체가 돌연변이 I253A, H310A 및 H435A, 및 돌연변이 L234A, L235A 및 P329G(카바트의 EU 인덱스에 따른 넘버링)를 포함하는 인간 IgG1 서브클래스의 불변 중쇄 영역을 포함하는, 이중특이적 항체. - 제18항에 있어서,
i) 상기 VEGF에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 부위가 중쇄 가변 도메인 VH로서 서열번호 7의 아미노산 서열, 및 경쇄 가변 도메인 VL로서 서열번호 8의 아미노산 서열을 포함하고,
ii) 상기 ANG-2에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 부위가 중쇄 가변 도메인 VH로서 서열번호 15의 아미노산 서열, 및 경쇄 가변 도메인 VL로서 서열번호 16의 아미노산 서열을 포함하는, 이중특이적 항체. - 제19항에 있어서,
인간 VEGF 및 인간 ANG2에 결합하는 이중특이적 항체가 서열번호 17, 서열번호 18, 서열번호 19 및 서열번호 20의 아미노산 서열을 포함하는, 이중특이적 항체. - 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
약 5 내지 7 mg 투여량으로 각각의 치료시 투여되는 이중특이적 항체. - 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
약 6 mg 투여량으로 각각의 치료시 투여되는 이중특이적 항체. - 제21항 또는 제22항에 있어서,
약 30 mg/ml의 농도로 투여되는 이중특이적 항체. - 제21항 또는 제22항에 있어서,
약 120 mg/ml의 농도로 투여되는 이중특이적 항체. - 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
눈 혈관 질병을 앓는 환자가 이전에 항-VEGF 치료, 예를 들어, 단일 요법에 의해 치료 받은 적이 없는, 이중특이적 항체. - 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
눈 혈관 질병을 앓는 환자가 이전에 항-VEGF 치료, 예를 들어, 단일 요법에 의해 치료 받은 적이 있는, 이중특이적 항체. - 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
눈 혈관 질병이 DME이고, DME를 앓는 환자의 치료가 치료 개시 후에 고정된 8주마다(Q8W) 투여 일정을 포함하는, 이중특이적 항체. - 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
눈 혈관 질병이 DME이고, DME를 앓는 환자의 치료가 치료 개시 후에 고정된 Q12W 투여 일정을 포함하는, 이중특이적 항체. - 제28항에 있어서,
치료 개시 후에, 고정된 Q12W 투여 일정 후에, Q8W의 제1의 1회의 투여량 주기가 뒤따르는, 이중특이적 항체. - 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
눈 혈관 질병이 DME이고, DME를 앓는 환자의 치료가, 치료 개시 후에, 안정한 질병의 부재 하에 투여 간격을 연장시키나 질병 활동성이 존재하는 경우 간격을 단축시키는 투여 일정을 포함하는, 이중특이적 항체. - 제30항에 있어서,
투여 일정이, 환자가 이의 질병 상태에 따라 Q8W, Q12W 또는 Q16W 투여를 제공 받는 것을 포함하는, 이중특이적 항체. - 제30항 또는 제31항에 있어서,
안정한 질병의 부재가
- 50 μm 미만 만큼 증가한 중심 서브필드 두께(CST); 및/또는
- 5개 미만의 문자 만큼 감소한 최대 교정 시력(BCVA/ETDRS)
으로서 결정되고,
질병 활동성이
- 50 μm 이상 만큼 증가한 중심 서브필드 두께(CST); 및/또는
- 5개 이상의 문자 만큼 감소한 최대 교정 시력(BCVA/ETDRS)
으로서 결정되는, 이중특이적 항체. - 제30항 또는 제31항에 있어서,
안정한 질병의 부재가, 중심 서브필드 두께(CST)가 약 300 μm 미만인 것으로서 결정되고,
질병 활동성이, 중심 서브필드 두께(CST)가 약 300 μm 초과인 것으로서 결정되는, 이중특이적 항체. - 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
눈 혈관 질병이 AMD이고, AMD를 앓는 환자의 치료가, 치료 개시 후에, 안정한 질병의 부재 하에 투여 간격을 연장시키나 질병 활동성이 존재하는 경우 간격을 단축시키는 투여 일정을 포함하는, 이중특이적 항체. - 제34항에 있어서,
투여 일정이, 환자가 이의 질병 상태에 따라 Q8W, Q12W 또는 Q16W 투여를 제공 받는 것을 포함하는, 이중특이적 항체. - 제34항 또는 제35항에 있어서,
안정한 질병의 부재가
- 50 μm 미만 만큼 증가한 중심 서브필드 두께(CST); 및/또는
- 5개 미만의 문자 만큼 감소한 최대 교정 시력(BCVA/ETDRS)
으로서 결정되고,
질병 활동성이
- 50 μm 이상 만큼 증가한 중심 서브필드 두께(CST); 및/또는
- 5개 이상의 문자 만큼 감소한 최대 교정 시력(BCVA/ETDRS)
으로서 결정되는, 이중특이적 항체. - 제34항 또는 제35항에 있어서,
안정한 질병의 부재가, 중심 서브필드 두께(CST)가 약 300 μm 미만인 것으로서 결정되고,
질병 활동성이, 중심 서브필드 두께(CST)가 약 300 μm 초과인 것으로서 결정되는, 이중특이적 항체.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862627103P | 2018-02-06 | 2018-02-06 | |
| US62/627,103 | 2018-02-06 | ||
| US201862729333P | 2018-09-10 | 2018-09-10 | |
| US62/729,333 | 2018-09-10 | ||
| PCT/EP2019/052704 WO2019154776A1 (en) | 2018-02-06 | 2019-02-05 | Treatment of ophthalmologic diseases |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20200119274A true KR20200119274A (ko) | 2020-10-19 |
Family
ID=65352014
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020207025450A KR20200119274A (ko) | 2018-02-06 | 2019-02-05 | 안과 질환의 치료 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20210139576A1 (ko) |
| EP (1) | EP3749359A1 (ko) |
| JP (3) | JP7005772B2 (ko) |
| KR (1) | KR20200119274A (ko) |
| CN (1) | CN111699004A (ko) |
| AU (1) | AU2019219004A1 (ko) |
| CA (1) | CA3088355A1 (ko) |
| IL (1) | IL276383B2 (ko) |
| MX (1) | MX2020007527A (ko) |
| SG (1) | SG11202006712XA (ko) |
| TW (1) | TWI831764B (ko) |
| WO (1) | WO2019154776A1 (ko) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9840553B2 (en) | 2014-06-28 | 2017-12-12 | Kodiak Sciences Inc. | Dual PDGF/VEGF antagonists |
| KR20180104635A (ko) | 2015-12-30 | 2018-09-21 | 코디악 사이언시스 인코포레이티드 | 항체 및 이의 접합체 |
| US11524053B2 (en) | 2018-01-26 | 2022-12-13 | The Regents Of The University Of California | Methods and compositions for treatment of angiogenic disorders using anti-VEGF agents |
| AU2020326243A1 (en) * | 2019-08-06 | 2022-02-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Personalized treatment of ophthalmologic diseases |
| CN114786731A (zh) | 2019-10-10 | 2022-07-22 | 科达制药股份有限公司 | 治疗眼部病症的方法 |
| CA3168512A1 (en) | 2019-11-25 | 2021-06-03 | Napoleone Ferrara | Long-acting vegf inhibitors for intraocular neovascularization |
| KR20230061458A (ko) | 2020-09-04 | 2023-05-08 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Vegf-a 및 ang2에 결합하는 항체 및 사용 방법 |
| WO2022057888A1 (zh) * | 2020-09-17 | 2022-03-24 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 特异性结合vegf和ang-2的双特异性抗原结合分子 |
| JP2024512701A (ja) * | 2021-03-30 | 2024-03-19 | アブプロ コーポレーション | 抗ａｎｇ２×ｖｅｇｆ多重特異性抗体を用いて脈絡膜新生血管形成を治療するための方法 |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5202238A (en) | 1987-10-27 | 1993-04-13 | Oncogen | Production of chimeric antibodies by homologous recombination |
| US5204244A (en) | 1987-10-27 | 1993-04-20 | Oncogen | Production of chimeric antibodies by homologous recombination |
| US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
| DE69829891T2 (de) | 1997-04-07 | 2005-10-06 | Genentech, Inc., South San Francisco | Anti-VEGF Antikörper |
| AU751659B2 (en) | 1997-05-02 | 2002-08-22 | Genentech Inc. | A method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components |
| WO2006106905A1 (ja) | 2005-03-31 | 2006-10-12 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 会合制御によるポリペプチド製造方法 |
| EP1999154B1 (en) | 2006-03-24 | 2012-10-24 | Merck Patent GmbH | Engineered heterodimeric protein domains |
| JP2009541275A (ja) | 2006-06-22 | 2009-11-26 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | 二重特異性抗体の生産 |
| US8242247B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-08-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
| WO2009089004A1 (en) | 2008-01-07 | 2009-07-16 | Amgen Inc. | Method for making antibody fc-heterodimeric molecules using electrostatic steering effects |
| US8268314B2 (en) | 2008-10-08 | 2012-09-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bispecific anti-VEGF/anti-ANG-2 antibodies |
| JP2012525149A (ja) | 2009-04-27 | 2012-10-22 | オンコメッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ヘテロ多量体分子を作製するための方法 |
| SI2519543T1 (sl) | 2009-12-29 | 2016-08-31 | Emergent Product Development Seattle, Llc | Beljakovine, ki se vežejo s heterodimeri in njihova uporaba |
| AR080794A1 (es) | 2010-03-26 | 2012-05-09 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos bivalentes biespecificos anti- vegf/ anti-ang-2 |
| WO2011143545A1 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Rinat Neuroscience Corporation | Heterodimeric proteins and methods for producing and purifying them |
| JP6167040B2 (ja) | 2010-11-05 | 2017-07-19 | ザイムワークス，インコーポレイテッド | Ｆｃドメイン中に突然変異を有する、安定したヘテロ二量体抗体の設計 |
| US9527925B2 (en) | 2011-04-01 | 2016-12-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bispecific binding molecules binding to VEGF and ANG2 |
| PT2794905T (pt) | 2011-12-20 | 2020-06-30 | Medimmune Llc | Polipéptidos modificados para estrutura de anticorpos bispecíficos |
| NZ630551A (en) | 2012-04-20 | 2017-11-24 | Merus Nv | Methods and means for the production of ig-like molecules |
| JP6154900B2 (ja) | 2012-07-13 | 2017-06-28 | ロシュ グリクアート アクチェンゲゼルシャフト | 二重特異性抗ｖｅｇｆ／抗ａｎｇ−２抗体及び眼血管疾患の処置におけるそれらの使用 |
| EP2992010B1 (en) | 2013-04-29 | 2021-03-24 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Fc-receptor binding modified asymmetric antibodies and methods of use |
| KR20150063728A (ko) | 2013-12-02 | 2015-06-10 | 삼성전자주식회사 | 항 VEGF-C/항 Ang2 이중 특이 항체 |
| TWI705827B (zh) * | 2014-11-07 | 2020-10-01 | 瑞士商諾華公司 | 治療眼部疾病之方法 |
| AR103477A1 (es) * | 2015-01-28 | 2017-05-10 | Lilly Co Eli | Compuestos de vegfa / ang2 |
| WO2017197199A1 (en) | 2016-05-13 | 2017-11-16 | Askgene Pharma Inc. | Novel angiopoietin 2, vegf dual antagonists |
-
2019
- 2019-02-05 IL IL276383A patent/IL276383B2/en unknown
- 2019-02-05 CA CA3088355A patent/CA3088355A1/en active Pending
- 2019-02-05 CN CN201980011416.4A patent/CN111699004A/zh active Pending
- 2019-02-05 AU AU2019219004A patent/AU2019219004A1/en active Pending
- 2019-02-05 KR KR1020207025450A patent/KR20200119274A/ko not_active IP Right Cessation
- 2019-02-05 JP JP2020536578A patent/JP7005772B2/ja active Active
- 2019-02-05 MX MX2020007527A patent/MX2020007527A/es unknown
- 2019-02-05 SG SG11202006712XA patent/SG11202006712XA/en unknown
- 2019-02-05 EP EP19703978.7A patent/EP3749359A1/en active Pending
- 2019-02-05 WO PCT/EP2019/052704 patent/WO2019154776A1/en unknown
- 2019-02-11 TW TW108104518A patent/TWI831764B/zh active
-
2020
- 2020-08-05 US US16/985,477 patent/US20210139576A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-01-05 JP JP2022000341A patent/JP7273204B2/ja active Active
-
2023
- 2023-02-09 US US18/166,996 patent/US20230416353A1/en active Pending
- 2023-04-27 JP JP2023073187A patent/JP2023099094A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SG11202006712XA (en) | 2020-08-28 |
| IL276383B2 (en) | 2024-01-01 |
| WO2019154776A1 (en) | 2019-08-15 |
| US20210139576A1 (en) | 2021-05-13 |
| MX2020007527A (es) | 2020-09-09 |
| IL276383B1 (en) | 2023-09-01 |
| JP7005772B2 (ja) | 2022-02-10 |
| AU2019219004A1 (en) | 2020-07-16 |
| JP2022046738A (ja) | 2022-03-23 |
| CN111699004A (zh) | 2020-09-22 |
| US20230416353A1 (en) | 2023-12-28 |
| CA3088355A1 (en) | 2019-08-15 |
| IL276383A (en) | 2020-09-30 |
| TWI831764B (zh) | 2024-02-11 |
| EP3749359A1 (en) | 2020-12-16 |
| TW202000700A (zh) | 2020-01-01 |
| JP7273204B2 (ja) | 2023-05-12 |
| JP2023099094A (ja) | 2023-07-11 |
| JP2021506947A (ja) | 2021-02-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7273204B2 (ja) | 眼科疾患の処置 | |
| US11180551B2 (en) | Humanized monoclonal antibodies that target VE-PTP (HPTP-beta) | |
| JP2017536414A (ja) | 血管性眼疾患を処置するための方法および製剤 | |
| MX2014004449A (es) | Tratamiento de enfermedad ocular. | |
| TWI785360B (zh) | 眼科疾病之個人化治療 | |
| CN108779173A (zh) | 通过拮抗胎盘生长因子抑制眼后部纤维化 | |
| JP2022547537A (ja) | 眼疾患を治療するための方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| X091 | Application refused [patent] | ||
| AMND | Amendment | ||
| X601 | Decision of rejection after re-examination |