JP2013515509A5 - - Google Patents
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Description
ある実施形態では、CH1領域は、68位のVal(V)がLys(K)、Arg(R)またはHis(H)により置換されるアミノ酸置換を含む変化ヒト免疫グロブリンCH1領域であり、ここで、Ck領域は、27位のLeu(L)がAsp(D)またはGlu(E)により置換されるアミノ酸置換を含む変化ヒト免疫グロブリンCk領域である。ある他の実施形態では、CH1領域は、68位のVal(V)がAsp(D)またはGlu(E)に変更されるアミノ酸置換を含む変化ヒト免疫グロブリンCH1領域であり、ここで、Ck領域は、27位のLeu(L)がLys(K)、Arg(R)またはHis(H)に変更されるアミノ酸置換を含む変化ヒト免疫グロブリンCk領域である。
ある実施形態では、本明細書で提供されるポリペプチドヘテロダイマーを使用するための方法はさらに、必要のある患者に第2の活性剤、例えば第2のポリペプチドヘテロダイマー、モノクローナル抗体、または免疫グロブリン由来融合タンパク質を投与することをさらに含み得る。
例えば、本発明は以下の項目を提供する:
(項目1)
(a)1〜4つの標的に特異的に結合する1〜4つの結合ドメイン、ヒンジ(H−I)、免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−I)、およびFc領域部分(FRP−I)を含む第1の1本鎖ポリペプチド(SCP−I);ならびに
(b)0〜4つの標的に特異的に結合する0〜4つの結合ドメイン、ヒンジ(H−II)、免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−II)、およびFc領域部分(FRP−II)を含む第2の1本鎖ポリペプチド(SCP−II)
を含むポリペプチドヘテロダイマーであって、
(i)上記第1の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−I)および上記第2の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−II)は優先的に互いと結合し、上記第1の1本鎖ポリペプチド(SCP−I)および上記第2の1本鎖ポリペプチド(SCP−II)からなるポリペプチドヘテロダイマーを形成し、
(1)上記第1の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−I)は第1の免疫グロブリンCH1領域を含み、上記第2の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−II)は、第1の免疫グロブリンCL領域を含み、あるいは
(2)上記第1の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−I)は第1の免疫グロブリンCL領域を含み、上記第2の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−II)は第1の免疫グロブリンCH1領域を含み;ならびに、
(ii)上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FCP−I)および上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FCP−II)はそれぞれ、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgD、またはそれらの任意の組み合わせの免疫グロブリンCH2およびCH3ドメイン;IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgD、IgE、IgM、またはそれらの任意の組み合わせの免疫グロブリンCH3ドメイン;あるいはIgE、IgM、またはそれらの任意の組み合わせの免疫グロブリンCH3およびCH4ドメインを含み、
ただし、上記ポリペプチドヘテロダイマーは、少なくとも2つの異なる標的に特異的に結合する少なくとも2つの結合ドメインを含むことを条件とする、ポリペプチドヘテロダイマー。
(項目2)
上記結合ドメインは1本鎖Fv(scFv)ポリペプチドである、項目1に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目3)
上記ポリペプチドヘテロダイマーは、2つの結合ドメイン(BD1およびBD2)を含む、項目1に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目4)
上記2つの結合ドメイン(BD1およびBD2)はどちらも第1の1本鎖ポリペプチド(SCP−I)上にあり、上記HD−IおよびFRP−IはBD1とBD2の間に配置される、項目3に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目5)
上記第1の結合ドメイン(BD1)は、上記第1の1本鎖ポリペプチド(SCP−I)上にあり、上記第2の結合ドメイン(BD2)は上記第2の1本鎖ポリペプチド(SCP−II)上にある、項目3に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目6)
上記第1の結合ドメイン(BD1)は上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−I)へのアミノ末端であり、上記第2の結合ドメイン(BD2)は上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−II)へのアミノ末端である、項目5に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目7)
上記第1の結合ドメイン(BD1)は上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−I)へのアミノ末端であり、上記第2の結合ドメイン(BD2)は上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−II)へのカルボキシル末端である、項目5に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目8)
上記第1の結合ドメイン(BD1)は上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−I)へのカルボキシル末端であり、上記第2の結合ドメイン(BD2)は上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−II)へのカルボキシル末端である、項目5に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目9)
上記ポリペプチドヘテロダイマーは、3つの結合ドメイン(BD1、BD2およびBD3)を含む、項目1に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目10)
上記HD−IおよびFRP−IはBD1とBD2の間に配置され、上記第3の結合ドメイン(BD3)は上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−II)へのアミノ末端である、項目9に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目11)
上記HD−IおよびFRP−IはBD1とBD2の間に配置され、上記第3の結合ドメイン(BD3)は上記第2の1本鎖ポリペプチド(FRP−II)のFc領域部分へのカルボキシル末端である、項目9に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目12)
上記ポリペプチドヘテロダイマーは4つの結合ドメイン(BD1、BD2、BD3、およびBD4)含む、項目1に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目13)
上記HD−IおよびFRP−IはBD1とBD2の間に配置され、上記HD−IIおよびFRP−IIは、BD3とBD4の間に配置される、項目12に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目14)
上記ポリペプチドヘテロダイマーは5〜8つの結合ドメインを含む、項目1に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目15)
上記結合ドメインの少なくとも1つは、CRα、TCRβ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD28、CD79b、ハイパーIL−6、モノIL−10、CD86、CD20、PSMA、CD19、HLA−DR、Ron、c−Met、CEACAM−6、LIGHT、GITRL、CD40、PDL1、PDL2、HVEM、LTBR、EGFR、EGFRvIII、ErbB2、ErbB3、ErbB4、IGF1R、EphA2、PDGFR、VEGFR1〜4、アンジオポエチン2、CD64、CD32A、CD16、CD71、TNFR1、TNFR2、TWEAKR、TACI、BAFF−R、BCMA、FAS、CD32B、CD21、CD22、CD30、CD33、CD37、CD38,CD70、TNFα、IL−6、ハイパーIL−6、IL−2、IL−1、IL−7、IL−8、IL−17A/C、IP−10、IFNγ、IFNα、RANKL、FASL、TGFβ、IL10、IL17A/F、CSF2、IGF1、IGF2、BLyS/APRIL、HGF、MSP、EGF(例えばエピレギュリン、ヘレグリン、β−レグリン、ニューレグリン)、HIF−1α、VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD、TNFα、Wnt、sHH、TGFβ、PDGF、TWEAK、EpCAM、CEA、PCTA−1、STEAP−1、PSCA、ALCAM(CD166)、EphA2、CD151、CA−125、MUC−1、MAGE−1、TROP2、CCR5、HER−3、HER−4、EGFR、CEA、MUC2、MUC3、MUC4、MUC5 AC 、MUC5 b 、MUC7、βhCG、ルイス−Y、ガングリオシドGD3、9−O−アセチル−GD3、GM2、グロボH、フコシルGM1、ポリSA、GD2、カルボアンヒドラーゼIX(MN/CAIX)、CD44v6、ソニックヘッジホッグ(Shh)、Wue−1、形質細胞抗原、(膜結合)IgE、メラノーマ硫酸コンドロイチンプロテオグリカン(MCSP)、CCR8、TNFα前駆体、STEAP、メソテリン、A33抗原、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、Ly−6;デスモグレイン4、E−カドヘリンネオエピトープ、胎児アセチルコリン受容体、CD25、CA19−9マーカー、CA−125マーカーおよびミュラー管抑制因子(MIS)受容体II型、sTn(シアル酸付加Tn抗原;TAG−72)、FAP(線維芽細胞活性化抗原)、エンドシアリン、EGFRvIII、LG、SAS、CD63、IGF1R、CD151、TGFBR2、GHRHR、GHR、IL−6R、gp130、TNFR2、OSMRβ、Patched−1、Frizzled、Robo1、CD80、CD81、CD86、OX40、CD40、CD137、LIFRβ、TLR7またはTLR9に特異的に結合する、またはそのアンタゴニストである、項目1〜14のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目16)
上記結合ドメインの少なくとも1つは、IL−10、HLA−G、HGF、IL−35、PD−1、BTLA、TNFR1、TNFR2、DR4、DR5、TWEAKR、またはFASのアゴニストである、項目1〜6のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目17)
少なくとも1つの結合ドメインは、TCR複合体またはその構成要素に特異的に結合し、少なくとも別の結合ドメインは、PSMA、CD79b、CD19、HLA−DR、CD20、RON、c−Met、またはCEACAM−6に特異的に結合する、項目1〜6のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目18)
少なくとも1つの結合ドメインはCD28に特異的に結合し、少なくとも別の結合ドメインはCD79b、ハイパーIL−6、PDL2、モノIL−10、CD86、LIGHT、GITRL、CD40、PDL1、HVEM、またはLTBRに特異的に結合する、またはそのアンタゴニストである、項目1〜6のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目19)
少なくとも1つの結合ドメインはCD28に特異的に結合し、少なくとも別の結合ドメインはIL−10、HLA−G、HGF、IL−35、PD−1、またはBTLAのアゴニストである、項目1〜6のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目20)
上記第1の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−I)は第1の免疫グロブリンCH1領域を含み、上記第2の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−II)は第1の免疫グロブリンCL領域を含む、項目1〜19のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目21)
上記第1のCH1領域は上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのアミノ末端であり、上記第1のCL領域は上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのアミノ末端である、項目20に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目22)
上記第1のCH1領域は上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのカルボキシル末端であり、上記第1のCL領域は上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのカルボキシル末端である、項目20に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目23)
上記第1の1本鎖ポリペプチドはさらに、第2のCH1領域を含み、上記第2の1本鎖ポリペプチドはさらに、第2のCL領域を含み、上記第1の1本鎖ポリペプチドの第2のCH1領域および上記第2の1本鎖ポリペプチドの第2のCL領域は、上記ポリペプチドヘテロダイマー中で互いに結合する、項目20に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目24)
上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分は、第1と第2のCH1領域の間に配置され、上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分は第1と第2のCL領域の間に配置される、項目23に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目25)
上記第1および第2のCH1領域はどちらも上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのアミノ末端であり、上記第1および第2のCL領域はどちらも上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのアミノ末端である、項目23に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目26)
上記第1および第2のCH1領域はどちらも上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのカルボキシル末端であり、上記第1および第2のCL領域はどちらも上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのカルボキシル末端である、項目23に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目27)
上記第1の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−I)は第1の免疫グロブリンCL領域を含み、上記第2の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−II)は第1の免疫グロブリンCH1領域を含む、項目1〜19のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目28)
上記第1のCL領域は上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのアミノ末端であり、上記第1のCH1領域は上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのアミノ末端である、項目27に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目29)
上記第1のCL領域は上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのカルボキシル末端であり、上記第1のCH1領域は上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのカルボキシル末端である、項目27に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目30)
上記第1の1本鎖ポリペプチドはさらに、第2のCL領域を含み、上記第2の1本鎖ポリペプチドはさらに、第2のCH1領域を含み、上記第1の1本鎖ポリペプチドの第2のCL領域および上記第2の1本鎖ポリペプチドの第2のCH1領域は、上記ポリペプチドヘテロダイマー中で互いに結合する、項目27に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目31)
上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分は、第1と第2のCL領域の間に配置され、上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分は、第1と第2のCH1領域の間に配置される、項目30に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目32)
上記第1および第2のCL領域はどちらも上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのアミノ末端であり、上記第1および第2のCH1領域はどちらも上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのアミノ末端である、項目30に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目33)
上記第1および第2のCL領域のどちらも上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのカルボキシル末端であり、上記第1および第2のCH1領域はどちらも上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのカルボキシル末端である、項目30に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目34)
上記第1の1本鎖ポリペプチドはさらに第2のCL領域を含み、上記第2の1本鎖ポリペプチドはさらに第2のCH1領域を含み、上記第1の1本鎖ポリペプチドの第2のCL領域および上記第2の1本鎖ポリペプチドの第2のCH1領域は上記ポリペプチドヘテロダイマー中で互いに結合する、項目20に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目35)
(a)上記第1の1本鎖ポリペプチド中では、上記第1のCH1領域は上記Fc領域部分へのアミノ末端であり、上記第2のCL領域は上記Fc領域部分へのカルボキシル末端であり、
(b)上記第2の1本鎖ポリペプチド中では、上記第1のCL領域は上記Fc領域部分へのアミノ末端であり、上記第2のCH1領域は上記Fc領域部分へのカルボキシル末端である、
項目34に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目36)
(a)上記第1の1本鎖ポリペプチド中では、上記第1のCH1領域は上記Fc領域部分へのカルボキシル末端であり、上記第2のCL領域は上記Fc領域部分へのアミノ末端であり、
(b)上記第2の1本鎖ポリペプチド中では、上記第1のCL領域は上記Fc領域部分へのカルボキシル末端であり、上記第2のCH1領域は上記Fc領域部分へのアミノ末端である、
項目34に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目37)
(a)上記第1の1本鎖ポリペプチド中では、上記第1のCH1領域および上記第2のCL領域はどちらも上記Fc領域部分へのアミノ末端であり、上記第1のCH1領域は上記第2のCL領域へのアミノ末端であり、
(b)上記第2の1本鎖ポリペプチド中では、上記第1のCL領域および上記第2のCH1領域のどちらも上記Fc領域部分へのアミノ末端であり、上記第1のCL領域は上記第2のCH1領域へのアミノ末端である、
項目34に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目38)
(a)上記第1の1本鎖ポリペプチド中では、上記第1のCH1領域および上記第2のCL領域はどちらも上記Fc領域部分へのアミノ末端であり、上記第2のCL領域は上記第1のCH1領域へのアミノ末端であり、
(b)上記第2の1本鎖ポリペプチド中では、上記第1のCL領域および上記第2のCH1領域はどちらも上記Fc領域部分へのアミノ末端であり、上記第2のCH1領域は上記第1のCL領域へのアミノ末端である、
項目34に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目39)
(a)上記第1の1本鎖ポリペプチド中では、上記第1のCH1領域および上記第2のCL領域はどちらも上記Fc領域部分へのカルボキシル末端であり、上記第1のCH1領域は上記第2のCL領域へのアミノ末端であり、
(b)上記第2の1本鎖ポリペプチド中では、上記第1のCL領域および上記第2のCH1領域はどちらも上記Fc領域部分へのカルボキシル末端であり、上記第1のCL領域は上記第2のCH1領域へのアミノ末端である、
項目34に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目40)
(a)上記第1の1本鎖ポリペプチド中では、上記第1のCH1領域および上記第2のCL領域はどちらも上記Fc領域部分へのカルボキシル末端であり、上記第2のCL領域は上記第1のCH1領域へのアミノ末端であり、
(b)上記第2の1本鎖ポリペプチド中では、上記第1のCL領域および上記第2のCH1領域はどちらも上記Fc領域部分へのカルボキシル末端であり、上記第2のCH1領域は上記第1のCL領域へのアミノ末端である、
項目34に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目41)
上記第1のCL領域はCκ領域である、項目1〜40のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目42)
上記第1のCL領域はCλ領域である、項目1〜40のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目43)
上記第2のCL領域はCκ領域である、項目24〜27および31〜41のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目44)
上記第2のCL領域はCλ領域である、項目23〜26および30〜40のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目45)
上記Cκ領域は野生型ヒト免疫グロブリンCκ領域である、項目41または43に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目46)
上記Cκ領域は、N29、N30、Q52、V55、T56、T56、S68、またはT70で置換された野生型ヒトCκ領域の1つ以上のアミノ酸を有する変化ヒト免疫グロブリンCκ領域である、項目41または43に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目47)
上記1つ以上のアミノ酸置換は、Ala(A)、Arg(R)、Trp(W)、Tyr(Y)、Glu(E)、Gln(Q)、Lys(K)、Asp(D)、Met(M)、Ser(S)、およびPhe(F)から選択される、項目46に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目48)
上記CH1領域は、68位でのVal(V)がLys(K)、Arg(R)またはHis(H)により置換されたアミノ酸置換を含む変化ヒト免疫グロブリンCH1領域であり、上記Ck領域は、29位でのLeu(L)がAsp(D)またはGlu(E)により置換されたアミノ酸置換を含む変化ヒト免疫グロブリンCk領域である、項目41または43に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目49)
上記CH1領域は、68位でのVal(V)がAsp(D)またはGlu(E)に変更されるアミノ酸置換を含む変化ヒト免疫グロブリンCH1領域であり、上記Ck領域は29位でのLeu(L)がLys(K)、Arg(R)またはHis(H)に変更されるアミノ酸置換を含む変化ヒト免疫グロブリンCk領域である、項目41または43に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目50)
上記Cλ領域は野生型ヒト免疫グロブリンCλ領域である、項目42または44に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目51)
上記第1のCH1領域または存在する場合、第2のCH1領域は、野生型ヒト免疫グロブリンCH1領域である、項目1〜50のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目52)
上記第1のCH1領域または存在する場合、第2のCH1領域は、野生型ヒトIgG1
CH1領域である、項目1〜50のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目53)
上記第1のCH1領域または存在する場合、第2のCH1領域は、野生型ヒト免疫グロブリンCL領域とジスルフィド結合を形成するのに関与する野生型ヒト免疫グロブリンCH1領域のシステインが欠失または置換されている変化ヒト免疫グロブリンCH1領域である、項目1〜50のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目54)
上記第1のCH1領域または存在する場合、第2のCH1領域は、野生型ヒト免疫グロブリンCL領域とジスルフィド結合を形成するのに関与する野生型ヒト免疫グロブリンCH1領域のシステインが欠失または置換されている変化ヒトIgG1 CH1領域である、項目1〜50のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目55)
上記Cκ領域は野生型ヒト免疫グロブリンCH1領域とジスルフィド結合を形成するのに関与する野生型ヒトCκ領域のシステイン残基が欠失または置換されている変化ヒト免疫グロブリンCκ領域である、項目41または43に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目56)
上記Cλ領域は、野生型ヒト免疫グロブリンCH1領域とジスルフィド結合を形成するのに関与する野生型ヒトCλ領域のシステイン残基が欠失または置換されている変化ヒト免疫グロブリンCλ領域である、項目42または44に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目57)
上記第1のCH1領域および存在する場合、第2のCH1領域は配列番号114、844または845を含むポリペプチドである、項目53に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目58)
上記Ck領域は 配列番号141〜178、202、および838〜843を含むポリペプチドのいずれか一つから選択される、項目46または55に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目59)
上記Cλ領域は配列番号140を含むポリペプチドである、項目50または56に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目60)
上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−I)および上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−II)はそれぞれ、免疫グロブリンCH2ドメインを含む、項目1〜59のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目61)
上記免疫グロブリンCH2ドメインはIgG1 CH2ドメインである、項目60に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目62)
上記免疫グロブリンCH2ドメインはIgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、またはIgD CH2ドメインである、項目60に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目63)
上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−I)および上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−II)はそれぞれ、免疫グロブリンCH3ドメインを含む、項目1〜59のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目64)
上記免疫グロブリンCH3ドメインはIgG1 CH3ドメインである、項目63に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目65)
上記免疫グロブリンCH3ドメインはIgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgD、IgEまたはIgM CH3ドメインである、項目63に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目66)
上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−I)および上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−II)はそれぞれ、免疫グロブリンCH2ドメインおよび免疫グロブリンCH3ドメインを含む、項目1〜65のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目67)
(i)上記免疫グロブリンCH3ドメインは、1つの1本鎖ポリペプチド中の上記免疫グロブリンCH3ドメインへのカルボキシル末端に近接するCH1ドメインに配列番号846、847、848、または849を含むペプチドを介して結合され、
(ii)上記免疫グロブリンCH3ドメインは、他の1本鎖ポリペプチド中の上記免疫グロブリンCH3ドメインへのカルボキシル末端に近接するCkドメインに、配列番号846、850、951、または852を含むペプチドを介して結合される、項目66に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目68)
上記免疫グロブリンCH2およびCH3ドメインは、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、またはIgD CH2およびCH3ドメインである、項目66に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目69)
上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−I)および上記第2の鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−II)はIgMまたはIgE CH3およびCH4ドメインを含む、項目1〜59のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目70)
上記CH2ドメインは297位でのアミノ酸置換および234〜238位での少なくとも1つの追加の置換または欠失を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH2ドメインである、項目60〜62および66〜68のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目71)
上記CH2ドメインは、234〜238位での1つ以上のアミノ酸突然変異および253、310、318、320、322、または331位での少なくとも1つの置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH2ドメインである、項目60〜62および66〜68のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目72)
上記CH2ドメインは297位のアスパラギンでのアミノ酸置換、234〜238位での1つ以上の置換または欠失、および253、310、318、320、322、または331位での少なくとも1つの置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH2ドメインである、項目60〜62および66〜68のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目73)
上記CH2ドメインは、L234、L235、G237、E318、K320およびK322位でのアミノ酸置換を含む変化ヒトIgG1 CH2ドメインである、項目60〜62および66〜68のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目74)
(a)上記第1の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、T366Wを含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH3ドメインであり、上記第2の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、Y407A置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4 CH3ドメインであり、
(b)上記第1の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、T366Y置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH3ドメインであり、上記第2の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、Y407T置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4 CH3ドメインであり、
(c)上記第1の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、T366W置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH3ドメインであり、上記第2の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、T366S、L368AおよびY407V置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4 CH3ドメインであり、
(d)上記第1の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、Y407A置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH3ドメインであり、上記第2の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、T366W置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3 またはIgG4 CH3ドメインであり、
(e)上記第1の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、Y407T置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH3ドメインであり、上記第2の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、T366Y置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4 CH3ドメインであり、あるいは
(f)上記第1の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、T366S、L368AおよびY407W置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH3ドメインであり、上記第2の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、T366W置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4 CH3ドメインである、項目63〜67のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目75)
上記第1および第2の1本鎖ポリペプチドの両方のヒンジは免疫グロブリンヒンジ領域である、項目1〜74のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目76)
上記免疫グロブリンヒンジはIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgD、またはIgEヒンジである、項目75に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目77)
上記免疫グロブリンヒンジは野生型免疫グロブリンヒンジである、項目75に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目78)
上記免疫グロブリンヒンジは、配列番号232、234、240、664〜673、675および676から選択される変化免疫グロブリンヒンジである、項目75に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目79)
上記ヒンジ領域は、
(a)上記Fc領域部分へのアミノ末端にあり、
(b)上記結合ドメインと上記免疫グロブリンヘテロ二量化ドメインの間に配置され、
(c)上記免疫グロブリンヘテロ二量化ドメインと上記Fc領域部分との間に配置され、または
(d)上記第1または第2の1本鎖ポリペプチドのアミノ末端にある、項目75〜78のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目80)
上記第1および第2の1本鎖ポリペプチドヒンジの少なくとも1つはC型レクチンヒンジ領域である、項目1〜74のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目81)
上記C型レクチンヒンジ領域は、NKg2AもしくはNKg2Dペプチド、またはそれらの誘導体である、項目80に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目82)
上記ヒンジ領域は上記Fc領域部分と結合ドメインの間、または上記第1もしくは第2の1本鎖ポリペプチドのカルボキシル末端に配置される、項目80または81に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目83)
上記第1および第2の1本鎖ポリペプチドのヒンジは同一である、項目1〜82のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目84)
上記第1および第2の1本鎖ポリペプチドのヒンジは異なる、項目1〜82のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目85)
上記第1の1本鎖ポリペプチドはTCR複合体またはその構成要素に特異的に結合する結合ドメインを含み、上記第2の1本鎖ポリペプチドはCD19、CD79b、HLA−DRまたはCD20に特異的に結合する結合ドメインを含む、項目1〜14および20〜84のいずれか一項に記載のヘテロダイマー。
(項目86)
上記第1の1本鎖ポリペプチドはCD28に特異的に結合する結合ドメインを含み、上記第2の1本鎖ポリペプチドは、(a)CD79b、ハイパーIL−6、またはCD86に特異的に結合する、あるいは(b)PDL外部ドメインまたはモノIL−10を含む結合ドメインを含む、項目1〜14および20〜84のいずれか一項に記載のヘテロダイマー。
(項目87)
上記第1の1本鎖ポリペプチドは、c−Metに特異的に結合する結合ドメインを含み、上記第2の1本鎖ポリペプチドは、RONに特異的に結合する結合ドメインを含む、項目1〜14および20〜84のいずれか一項に記載のヘテロダイマー。
(項目88)
上記第1および第2の1本鎖ポリペプチドは、配列番号2および4、配列番号6および8、配列番号10および12、配列番号14および16、配列番号18および20、配列番号20および22、配列番号20および24、配列番号30および32、配列番号29および31、配列番号29および32、配列番号30および72、配列番号53および72、配列番号54および72、配列番号55および72、配列番号70および72、配列番号71および72、配列番号63および56、配列番号64および57、配列番号65および60、配列番号66および58、配列番号67および59、配列番号68および61、配列番号69および62、配列番号54および811、配列番号54および812、配列番号54および813、配列番号814および818、配列番号815および818、配列番号816および818、配列番号817および818、配列番号814および820、配列番号814および821、配列番号54および819、配列番号814および826、配列番号814および822、配列番号814および823、配列番号814および824、配列番号859および862、配列番号860および863、配列番号861および864、配列番号874および825、配列番号875および879、配列番号876および880、配列番号877および881、または配列番号878および882を含む、項目1に記載のヘテロダイマー。
(項目89)
項目1〜88のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーおよび薬学的に許容される賦形剤を含む組成物。
(項目90)
上記第1の1本鎖ポリペプチドをコードする第1のポリヌクレオチドおよび上記第2の1本鎖ポリペプチドをコードする第2のポリヌクレオチドを含む、項目1〜88のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーを発現することができる発現ベクター。
(項目91)
項目90に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
(項目92)
それぞれ、項目1〜88のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーの上記第1および第2の1本鎖ポリペプチドを発現することができる第1および第2の発現ベクターを含む宿主細胞。
(項目93)
(a)項目91または92の宿主細胞を第1および第2の1本鎖ポリペプチドを発現するのに好適な条件下で培養すること、および
(b)任意で、上記第1および第2の1本鎖ポリペプチドから形成されたヘテロダイマーを上記培養物から単離または精製すること
を含む、ポリペプチドヘテロダイマーを製造するための方法。
(項目94)
必要のある患者に有効量の、項目1〜88のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーを投与することを含み、上記ポリペプチドヘテロダイマーは、TCRα、TCRβ、CD3γ、CD3δ、CD3εまたはその組み合わせに特異的に結合する結合ドメイン、および異なる標的に特異的に結合する第2の結合ドメインを含む、T細胞活性化を誘導するための方法。
(項目95)
必要のある患者に有効量の、項目1〜88のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーを投与することを含み、上記ポリペプチドヘテロダイマーは、TCRα、TCRβ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、c−Met、またはRonに特異的に結合する結合ドメインを含む、悪性腫瘍の増殖、転移、または転移増殖を阻止するための方法。
(項目96)
必要のある患者に有効量の、項目1〜88のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーを投与することを含み、上記ポリペプチドヘテロダイマーは、TCRα、TCRβ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、またはCD28に特異的に結合する結合ドメインを含む、自己免疫または炎症状態を処置するための方法。
(項目97)
必要のある患者に有効量の、項目1〜88のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーを投与することを含み、上記ポリペプチドヘテロダイマーは、TCRα、TCRβ、CD3γ、CD3δ、またはCD3εに特異的に結合する結合ドメイン、およびCD19、CD20、CD79bまたはHLA−DRに特異的に結合する第2の結合ドメインを含む、B細胞関連障害または疾患を処置するための方法。
(項目98)
必要のある患者に化学療法薬または電離放射線を投与することをさらに含む項目95に記載の方法。
(項目99)
必要のある患者に第2の活性剤を投与することをさらに含む項目94〜97のいずれか一項に記載の方法。
(項目100)
上記第2の活性剤は、項目1〜88のいずれか一項に記載の第2のポリペプチドヘテロダイマーである、項目99に記載の方法。
(項目101)
上記第2の活性剤はモノクローナル抗体または免疫グロブリン由来融合タンパク質である、項目99に記載の方法。
例えば、本発明は以下の項目を提供する:
(項目1)
(a)1〜4つの標的に特異的に結合する1〜4つの結合ドメイン、ヒンジ(H−I)、免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−I)、およびFc領域部分(FRP−I)を含む第1の1本鎖ポリペプチド(SCP−I);ならびに
(b)0〜4つの標的に特異的に結合する0〜4つの結合ドメイン、ヒンジ(H−II)、免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−II)、およびFc領域部分(FRP−II)を含む第2の1本鎖ポリペプチド(SCP−II)
を含むポリペプチドヘテロダイマーであって、
(i)上記第1の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−I)および上記第2の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−II)は優先的に互いと結合し、上記第1の1本鎖ポリペプチド(SCP−I)および上記第2の1本鎖ポリペプチド(SCP−II)からなるポリペプチドヘテロダイマーを形成し、
(1)上記第1の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−I)は第1の免疫グロブリンCH1領域を含み、上記第2の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−II)は、第1の免疫グロブリンCL領域を含み、あるいは
(2)上記第1の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−I)は第1の免疫グロブリンCL領域を含み、上記第2の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−II)は第1の免疫グロブリンCH1領域を含み;ならびに、
(ii)上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FCP−I)および上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FCP−II)はそれぞれ、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgD、またはそれらの任意の組み合わせの免疫グロブリンCH2およびCH3ドメイン;IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgD、IgE、IgM、またはそれらの任意の組み合わせの免疫グロブリンCH3ドメイン;あるいはIgE、IgM、またはそれらの任意の組み合わせの免疫グロブリンCH3およびCH4ドメインを含み、
ただし、上記ポリペプチドヘテロダイマーは、少なくとも2つの異なる標的に特異的に結合する少なくとも2つの結合ドメインを含むことを条件とする、ポリペプチドヘテロダイマー。
(項目2)
上記結合ドメインは1本鎖Fv(scFv)ポリペプチドである、項目1に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目3)
上記ポリペプチドヘテロダイマーは、2つの結合ドメイン(BD1およびBD2)を含む、項目1に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目4)
上記2つの結合ドメイン(BD1およびBD2)はどちらも第1の1本鎖ポリペプチド(SCP−I)上にあり、上記HD−IおよびFRP−IはBD1とBD2の間に配置される、項目3に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目5)
上記第1の結合ドメイン(BD1)は、上記第1の1本鎖ポリペプチド(SCP−I)上にあり、上記第2の結合ドメイン(BD2)は上記第2の1本鎖ポリペプチド(SCP−II)上にある、項目3に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目6)
上記第1の結合ドメイン(BD1)は上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−I)へのアミノ末端であり、上記第2の結合ドメイン(BD2)は上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−II)へのアミノ末端である、項目5に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目7)
上記第1の結合ドメイン(BD1)は上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−I)へのアミノ末端であり、上記第2の結合ドメイン(BD2)は上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−II)へのカルボキシル末端である、項目5に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目8)
上記第1の結合ドメイン(BD1)は上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−I)へのカルボキシル末端であり、上記第2の結合ドメイン(BD2)は上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−II)へのカルボキシル末端である、項目5に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目9)
上記ポリペプチドヘテロダイマーは、3つの結合ドメイン(BD1、BD2およびBD3)を含む、項目1に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目10)
上記HD−IおよびFRP−IはBD1とBD2の間に配置され、上記第3の結合ドメイン(BD3)は上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−II)へのアミノ末端である、項目9に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目11)
上記HD−IおよびFRP−IはBD1とBD2の間に配置され、上記第3の結合ドメイン(BD3)は上記第2の1本鎖ポリペプチド(FRP−II)のFc領域部分へのカルボキシル末端である、項目9に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目12)
上記ポリペプチドヘテロダイマーは4つの結合ドメイン(BD1、BD2、BD3、およびBD4)含む、項目1に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目13)
上記HD−IおよびFRP−IはBD1とBD2の間に配置され、上記HD−IIおよびFRP−IIは、BD3とBD4の間に配置される、項目12に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目14)
上記ポリペプチドヘテロダイマーは5〜8つの結合ドメインを含む、項目1に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目15)
上記結合ドメインの少なくとも1つは、CRα、TCRβ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD28、CD79b、ハイパーIL−6、モノIL−10、CD86、CD20、PSMA、CD19、HLA−DR、Ron、c−Met、CEACAM−6、LIGHT、GITRL、CD40、PDL1、PDL2、HVEM、LTBR、EGFR、EGFRvIII、ErbB2、ErbB3、ErbB4、IGF1R、EphA2、PDGFR、VEGFR1〜4、アンジオポエチン2、CD64、CD32A、CD16、CD71、TNFR1、TNFR2、TWEAKR、TACI、BAFF−R、BCMA、FAS、CD32B、CD21、CD22、CD30、CD33、CD37、CD38,CD70、TNFα、IL−6、ハイパーIL−6、IL−2、IL−1、IL−7、IL−8、IL−17A/C、IP−10、IFNγ、IFNα、RANKL、FASL、TGFβ、IL10、IL17A/F、CSF2、IGF1、IGF2、BLyS/APRIL、HGF、MSP、EGF(例えばエピレギュリン、ヘレグリン、β−レグリン、ニューレグリン)、HIF−1α、VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD、TNFα、Wnt、sHH、TGFβ、PDGF、TWEAK、EpCAM、CEA、PCTA−1、STEAP−1、PSCA、ALCAM(CD166)、EphA2、CD151、CA−125、MUC−1、MAGE−1、TROP2、CCR5、HER−3、HER−4、EGFR、CEA、MUC2、MUC3、MUC4、MUC5 AC 、MUC5 b 、MUC7、βhCG、ルイス−Y、ガングリオシドGD3、9−O−アセチル−GD3、GM2、グロボH、フコシルGM1、ポリSA、GD2、カルボアンヒドラーゼIX(MN/CAIX)、CD44v6、ソニックヘッジホッグ(Shh)、Wue−1、形質細胞抗原、(膜結合)IgE、メラノーマ硫酸コンドロイチンプロテオグリカン(MCSP)、CCR8、TNFα前駆体、STEAP、メソテリン、A33抗原、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、Ly−6;デスモグレイン4、E−カドヘリンネオエピトープ、胎児アセチルコリン受容体、CD25、CA19−9マーカー、CA−125マーカーおよびミュラー管抑制因子(MIS)受容体II型、sTn(シアル酸付加Tn抗原;TAG−72)、FAP(線維芽細胞活性化抗原)、エンドシアリン、EGFRvIII、LG、SAS、CD63、IGF1R、CD151、TGFBR2、GHRHR、GHR、IL−6R、gp130、TNFR2、OSMRβ、Patched−1、Frizzled、Robo1、CD80、CD81、CD86、OX40、CD40、CD137、LIFRβ、TLR7またはTLR9に特異的に結合する、またはそのアンタゴニストである、項目1〜14のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目16)
上記結合ドメインの少なくとも1つは、IL−10、HLA−G、HGF、IL−35、PD−1、BTLA、TNFR1、TNFR2、DR4、DR5、TWEAKR、またはFASのアゴニストである、項目1〜6のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目17)
少なくとも1つの結合ドメインは、TCR複合体またはその構成要素に特異的に結合し、少なくとも別の結合ドメインは、PSMA、CD79b、CD19、HLA−DR、CD20、RON、c−Met、またはCEACAM−6に特異的に結合する、項目1〜6のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目18)
少なくとも1つの結合ドメインはCD28に特異的に結合し、少なくとも別の結合ドメインはCD79b、ハイパーIL−6、PDL2、モノIL−10、CD86、LIGHT、GITRL、CD40、PDL1、HVEM、またはLTBRに特異的に結合する、またはそのアンタゴニストである、項目1〜6のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目19)
少なくとも1つの結合ドメインはCD28に特異的に結合し、少なくとも別の結合ドメインはIL−10、HLA−G、HGF、IL−35、PD−1、またはBTLAのアゴニストである、項目1〜6のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目20)
上記第1の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−I)は第1の免疫グロブリンCH1領域を含み、上記第2の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−II)は第1の免疫グロブリンCL領域を含む、項目1〜19のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目21)
上記第1のCH1領域は上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのアミノ末端であり、上記第1のCL領域は上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのアミノ末端である、項目20に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目22)
上記第1のCH1領域は上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのカルボキシル末端であり、上記第1のCL領域は上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのカルボキシル末端である、項目20に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目23)
上記第1の1本鎖ポリペプチドはさらに、第2のCH1領域を含み、上記第2の1本鎖ポリペプチドはさらに、第2のCL領域を含み、上記第1の1本鎖ポリペプチドの第2のCH1領域および上記第2の1本鎖ポリペプチドの第2のCL領域は、上記ポリペプチドヘテロダイマー中で互いに結合する、項目20に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目24)
上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分は、第1と第2のCH1領域の間に配置され、上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分は第1と第2のCL領域の間に配置される、項目23に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目25)
上記第1および第2のCH1領域はどちらも上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのアミノ末端であり、上記第1および第2のCL領域はどちらも上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのアミノ末端である、項目23に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目26)
上記第1および第2のCH1領域はどちらも上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのカルボキシル末端であり、上記第1および第2のCL領域はどちらも上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのカルボキシル末端である、項目23に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目27)
上記第1の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−I)は第1の免疫グロブリンCL領域を含み、上記第2の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−II)は第1の免疫グロブリンCH1領域を含む、項目1〜19のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目28)
上記第1のCL領域は上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのアミノ末端であり、上記第1のCH1領域は上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのアミノ末端である、項目27に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目29)
上記第1のCL領域は上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのカルボキシル末端であり、上記第1のCH1領域は上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのカルボキシル末端である、項目27に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目30)
上記第1の1本鎖ポリペプチドはさらに、第2のCL領域を含み、上記第2の1本鎖ポリペプチドはさらに、第2のCH1領域を含み、上記第1の1本鎖ポリペプチドの第2のCL領域および上記第2の1本鎖ポリペプチドの第2のCH1領域は、上記ポリペプチドヘテロダイマー中で互いに結合する、項目27に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目31)
上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分は、第1と第2のCL領域の間に配置され、上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分は、第1と第2のCH1領域の間に配置される、項目30に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目32)
上記第1および第2のCL領域はどちらも上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのアミノ末端であり、上記第1および第2のCH1領域はどちらも上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのアミノ末端である、項目30に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目33)
上記第1および第2のCL領域のどちらも上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのカルボキシル末端であり、上記第1および第2のCH1領域はどちらも上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのカルボキシル末端である、項目30に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目34)
上記第1の1本鎖ポリペプチドはさらに第2のCL領域を含み、上記第2の1本鎖ポリペプチドはさらに第2のCH1領域を含み、上記第1の1本鎖ポリペプチドの第2のCL領域および上記第2の1本鎖ポリペプチドの第2のCH1領域は上記ポリペプチドヘテロダイマー中で互いに結合する、項目20に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目35)
(a)上記第1の1本鎖ポリペプチド中では、上記第1のCH1領域は上記Fc領域部分へのアミノ末端であり、上記第2のCL領域は上記Fc領域部分へのカルボキシル末端であり、
(b)上記第2の1本鎖ポリペプチド中では、上記第1のCL領域は上記Fc領域部分へのアミノ末端であり、上記第2のCH1領域は上記Fc領域部分へのカルボキシル末端である、
項目34に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目36)
(a)上記第1の1本鎖ポリペプチド中では、上記第1のCH1領域は上記Fc領域部分へのカルボキシル末端であり、上記第2のCL領域は上記Fc領域部分へのアミノ末端であり、
(b)上記第2の1本鎖ポリペプチド中では、上記第1のCL領域は上記Fc領域部分へのカルボキシル末端であり、上記第2のCH1領域は上記Fc領域部分へのアミノ末端である、
項目34に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目37)
(a)上記第1の1本鎖ポリペプチド中では、上記第1のCH1領域および上記第2のCL領域はどちらも上記Fc領域部分へのアミノ末端であり、上記第1のCH1領域は上記第2のCL領域へのアミノ末端であり、
(b)上記第2の1本鎖ポリペプチド中では、上記第1のCL領域および上記第2のCH1領域のどちらも上記Fc領域部分へのアミノ末端であり、上記第1のCL領域は上記第2のCH1領域へのアミノ末端である、
項目34に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目38)
(a)上記第1の1本鎖ポリペプチド中では、上記第1のCH1領域および上記第2のCL領域はどちらも上記Fc領域部分へのアミノ末端であり、上記第2のCL領域は上記第1のCH1領域へのアミノ末端であり、
(b)上記第2の1本鎖ポリペプチド中では、上記第1のCL領域および上記第2のCH1領域はどちらも上記Fc領域部分へのアミノ末端であり、上記第2のCH1領域は上記第1のCL領域へのアミノ末端である、
項目34に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目39)
(a)上記第1の1本鎖ポリペプチド中では、上記第1のCH1領域および上記第2のCL領域はどちらも上記Fc領域部分へのカルボキシル末端であり、上記第1のCH1領域は上記第2のCL領域へのアミノ末端であり、
(b)上記第2の1本鎖ポリペプチド中では、上記第1のCL領域および上記第2のCH1領域はどちらも上記Fc領域部分へのカルボキシル末端であり、上記第1のCL領域は上記第2のCH1領域へのアミノ末端である、
項目34に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目40)
(a)上記第1の1本鎖ポリペプチド中では、上記第1のCH1領域および上記第2のCL領域はどちらも上記Fc領域部分へのカルボキシル末端であり、上記第2のCL領域は上記第1のCH1領域へのアミノ末端であり、
(b)上記第2の1本鎖ポリペプチド中では、上記第1のCL領域および上記第2のCH1領域はどちらも上記Fc領域部分へのカルボキシル末端であり、上記第2のCH1領域は上記第1のCL領域へのアミノ末端である、
項目34に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目41)
上記第1のCL領域はCκ領域である、項目1〜40のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目42)
上記第1のCL領域はCλ領域である、項目1〜40のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目43)
上記第2のCL領域はCκ領域である、項目24〜27および31〜41のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目44)
上記第2のCL領域はCλ領域である、項目23〜26および30〜40のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目45)
上記Cκ領域は野生型ヒト免疫グロブリンCκ領域である、項目41または43に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目46)
上記Cκ領域は、N29、N30、Q52、V55、T56、T56、S68、またはT70で置換された野生型ヒトCκ領域の1つ以上のアミノ酸を有する変化ヒト免疫グロブリンCκ領域である、項目41または43に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目47)
上記1つ以上のアミノ酸置換は、Ala(A)、Arg(R)、Trp(W)、Tyr(Y)、Glu(E)、Gln(Q)、Lys(K)、Asp(D)、Met(M)、Ser(S)、およびPhe(F)から選択される、項目46に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目48)
上記CH1領域は、68位でのVal(V)がLys(K)、Arg(R)またはHis(H)により置換されたアミノ酸置換を含む変化ヒト免疫グロブリンCH1領域であり、上記Ck領域は、29位でのLeu(L)がAsp(D)またはGlu(E)により置換されたアミノ酸置換を含む変化ヒト免疫グロブリンCk領域である、項目41または43に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目49)
上記CH1領域は、68位でのVal(V)がAsp(D)またはGlu(E)に変更されるアミノ酸置換を含む変化ヒト免疫グロブリンCH1領域であり、上記Ck領域は29位でのLeu(L)がLys(K)、Arg(R)またはHis(H)に変更されるアミノ酸置換を含む変化ヒト免疫グロブリンCk領域である、項目41または43に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目50)
上記Cλ領域は野生型ヒト免疫グロブリンCλ領域である、項目42または44に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目51)
上記第1のCH1領域または存在する場合、第2のCH1領域は、野生型ヒト免疫グロブリンCH1領域である、項目1〜50のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目52)
上記第1のCH1領域または存在する場合、第2のCH1領域は、野生型ヒトIgG1
CH1領域である、項目1〜50のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目53)
上記第1のCH1領域または存在する場合、第2のCH1領域は、野生型ヒト免疫グロブリンCL領域とジスルフィド結合を形成するのに関与する野生型ヒト免疫グロブリンCH1領域のシステインが欠失または置換されている変化ヒト免疫グロブリンCH1領域である、項目1〜50のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目54)
上記第1のCH1領域または存在する場合、第2のCH1領域は、野生型ヒト免疫グロブリンCL領域とジスルフィド結合を形成するのに関与する野生型ヒト免疫グロブリンCH1領域のシステインが欠失または置換されている変化ヒトIgG1 CH1領域である、項目1〜50のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目55)
上記Cκ領域は野生型ヒト免疫グロブリンCH1領域とジスルフィド結合を形成するのに関与する野生型ヒトCκ領域のシステイン残基が欠失または置換されている変化ヒト免疫グロブリンCκ領域である、項目41または43に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目56)
上記Cλ領域は、野生型ヒト免疫グロブリンCH1領域とジスルフィド結合を形成するのに関与する野生型ヒトCλ領域のシステイン残基が欠失または置換されている変化ヒト免疫グロブリンCλ領域である、項目42または44に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目57)
上記第1のCH1領域および存在する場合、第2のCH1領域は配列番号114、844または845を含むポリペプチドである、項目53に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目58)
上記Ck領域は 配列番号141〜178、202、および838〜843を含むポリペプチドのいずれか一つから選択される、項目46または55に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目59)
上記Cλ領域は配列番号140を含むポリペプチドである、項目50または56に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目60)
上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−I)および上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−II)はそれぞれ、免疫グロブリンCH2ドメインを含む、項目1〜59のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目61)
上記免疫グロブリンCH2ドメインはIgG1 CH2ドメインである、項目60に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目62)
上記免疫グロブリンCH2ドメインはIgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、またはIgD CH2ドメインである、項目60に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目63)
上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−I)および上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−II)はそれぞれ、免疫グロブリンCH3ドメインを含む、項目1〜59のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目64)
上記免疫グロブリンCH3ドメインはIgG1 CH3ドメインである、項目63に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目65)
上記免疫グロブリンCH3ドメインはIgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgD、IgEまたはIgM CH3ドメインである、項目63に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目66)
上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−I)および上記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−II)はそれぞれ、免疫グロブリンCH2ドメインおよび免疫グロブリンCH3ドメインを含む、項目1〜65のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目67)
(i)上記免疫グロブリンCH3ドメインは、1つの1本鎖ポリペプチド中の上記免疫グロブリンCH3ドメインへのカルボキシル末端に近接するCH1ドメインに配列番号846、847、848、または849を含むペプチドを介して結合され、
(ii)上記免疫グロブリンCH3ドメインは、他の1本鎖ポリペプチド中の上記免疫グロブリンCH3ドメインへのカルボキシル末端に近接するCkドメインに、配列番号846、850、951、または852を含むペプチドを介して結合される、項目66に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目68)
上記免疫グロブリンCH2およびCH3ドメインは、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、またはIgD CH2およびCH3ドメインである、項目66に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目69)
上記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−I)および上記第2の鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−II)はIgMまたはIgE CH3およびCH4ドメインを含む、項目1〜59のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目70)
上記CH2ドメインは297位でのアミノ酸置換および234〜238位での少なくとも1つの追加の置換または欠失を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH2ドメインである、項目60〜62および66〜68のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目71)
上記CH2ドメインは、234〜238位での1つ以上のアミノ酸突然変異および253、310、318、320、322、または331位での少なくとも1つの置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH2ドメインである、項目60〜62および66〜68のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目72)
上記CH2ドメインは297位のアスパラギンでのアミノ酸置換、234〜238位での1つ以上の置換または欠失、および253、310、318、320、322、または331位での少なくとも1つの置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH2ドメインである、項目60〜62および66〜68のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目73)
上記CH2ドメインは、L234、L235、G237、E318、K320およびK322位でのアミノ酸置換を含む変化ヒトIgG1 CH2ドメインである、項目60〜62および66〜68のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目74)
(a)上記第1の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、T366Wを含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH3ドメインであり、上記第2の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、Y407A置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4 CH3ドメインであり、
(b)上記第1の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、T366Y置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH3ドメインであり、上記第2の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、Y407T置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4 CH3ドメインであり、
(c)上記第1の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、T366W置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH3ドメインであり、上記第2の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、T366S、L368AおよびY407V置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4 CH3ドメインであり、
(d)上記第1の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、Y407A置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH3ドメインであり、上記第2の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、T366W置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3 またはIgG4 CH3ドメインであり、
(e)上記第1の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、Y407T置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH3ドメインであり、上記第2の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、T366Y置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4 CH3ドメインであり、あるいは
(f)上記第1の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、T366S、L368AおよびY407W置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH3ドメインであり、上記第2の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、T366W置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4 CH3ドメインである、項目63〜67のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目75)
上記第1および第2の1本鎖ポリペプチドの両方のヒンジは免疫グロブリンヒンジ領域である、項目1〜74のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目76)
上記免疫グロブリンヒンジはIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgD、またはIgEヒンジである、項目75に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目77)
上記免疫グロブリンヒンジは野生型免疫グロブリンヒンジである、項目75に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目78)
上記免疫グロブリンヒンジは、配列番号232、234、240、664〜673、675および676から選択される変化免疫グロブリンヒンジである、項目75に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目79)
上記ヒンジ領域は、
(a)上記Fc領域部分へのアミノ末端にあり、
(b)上記結合ドメインと上記免疫グロブリンヘテロ二量化ドメインの間に配置され、
(c)上記免疫グロブリンヘテロ二量化ドメインと上記Fc領域部分との間に配置され、または
(d)上記第1または第2の1本鎖ポリペプチドのアミノ末端にある、項目75〜78のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目80)
上記第1および第2の1本鎖ポリペプチドヒンジの少なくとも1つはC型レクチンヒンジ領域である、項目1〜74のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目81)
上記C型レクチンヒンジ領域は、NKg2AもしくはNKg2Dペプチド、またはそれらの誘導体である、項目80に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目82)
上記ヒンジ領域は上記Fc領域部分と結合ドメインの間、または上記第1もしくは第2の1本鎖ポリペプチドのカルボキシル末端に配置される、項目80または81に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目83)
上記第1および第2の1本鎖ポリペプチドのヒンジは同一である、項目1〜82のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目84)
上記第1および第2の1本鎖ポリペプチドのヒンジは異なる、項目1〜82のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
(項目85)
上記第1の1本鎖ポリペプチドはTCR複合体またはその構成要素に特異的に結合する結合ドメインを含み、上記第2の1本鎖ポリペプチドはCD19、CD79b、HLA−DRまたはCD20に特異的に結合する結合ドメインを含む、項目1〜14および20〜84のいずれか一項に記載のヘテロダイマー。
(項目86)
上記第1の1本鎖ポリペプチドはCD28に特異的に結合する結合ドメインを含み、上記第2の1本鎖ポリペプチドは、(a)CD79b、ハイパーIL−6、またはCD86に特異的に結合する、あるいは(b)PDL外部ドメインまたはモノIL−10を含む結合ドメインを含む、項目1〜14および20〜84のいずれか一項に記載のヘテロダイマー。
(項目87)
上記第1の1本鎖ポリペプチドは、c−Metに特異的に結合する結合ドメインを含み、上記第2の1本鎖ポリペプチドは、RONに特異的に結合する結合ドメインを含む、項目1〜14および20〜84のいずれか一項に記載のヘテロダイマー。
(項目88)
上記第1および第2の1本鎖ポリペプチドは、配列番号2および4、配列番号6および8、配列番号10および12、配列番号14および16、配列番号18および20、配列番号20および22、配列番号20および24、配列番号30および32、配列番号29および31、配列番号29および32、配列番号30および72、配列番号53および72、配列番号54および72、配列番号55および72、配列番号70および72、配列番号71および72、配列番号63および56、配列番号64および57、配列番号65および60、配列番号66および58、配列番号67および59、配列番号68および61、配列番号69および62、配列番号54および811、配列番号54および812、配列番号54および813、配列番号814および818、配列番号815および818、配列番号816および818、配列番号817および818、配列番号814および820、配列番号814および821、配列番号54および819、配列番号814および826、配列番号814および822、配列番号814および823、配列番号814および824、配列番号859および862、配列番号860および863、配列番号861および864、配列番号874および825、配列番号875および879、配列番号876および880、配列番号877および881、または配列番号878および882を含む、項目1に記載のヘテロダイマー。
(項目89)
項目1〜88のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーおよび薬学的に許容される賦形剤を含む組成物。
(項目90)
上記第1の1本鎖ポリペプチドをコードする第1のポリヌクレオチドおよび上記第2の1本鎖ポリペプチドをコードする第2のポリヌクレオチドを含む、項目1〜88のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーを発現することができる発現ベクター。
(項目91)
項目90に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
(項目92)
それぞれ、項目1〜88のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーの上記第1および第2の1本鎖ポリペプチドを発現することができる第1および第2の発現ベクターを含む宿主細胞。
(項目93)
(a)項目91または92の宿主細胞を第1および第2の1本鎖ポリペプチドを発現するのに好適な条件下で培養すること、および
(b)任意で、上記第1および第2の1本鎖ポリペプチドから形成されたヘテロダイマーを上記培養物から単離または精製すること
を含む、ポリペプチドヘテロダイマーを製造するための方法。
(項目94)
必要のある患者に有効量の、項目1〜88のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーを投与することを含み、上記ポリペプチドヘテロダイマーは、TCRα、TCRβ、CD3γ、CD3δ、CD3εまたはその組み合わせに特異的に結合する結合ドメイン、および異なる標的に特異的に結合する第2の結合ドメインを含む、T細胞活性化を誘導するための方法。
(項目95)
必要のある患者に有効量の、項目1〜88のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーを投与することを含み、上記ポリペプチドヘテロダイマーは、TCRα、TCRβ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、c−Met、またはRonに特異的に結合する結合ドメインを含む、悪性腫瘍の増殖、転移、または転移増殖を阻止するための方法。
(項目96)
必要のある患者に有効量の、項目1〜88のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーを投与することを含み、上記ポリペプチドヘテロダイマーは、TCRα、TCRβ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、またはCD28に特異的に結合する結合ドメインを含む、自己免疫または炎症状態を処置するための方法。
(項目97)
必要のある患者に有効量の、項目1〜88のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーを投与することを含み、上記ポリペプチドヘテロダイマーは、TCRα、TCRβ、CD3γ、CD3δ、またはCD3εに特異的に結合する結合ドメイン、およびCD19、CD20、CD79bまたはHLA−DRに特異的に結合する第2の結合ドメインを含む、B細胞関連障害または疾患を処置するための方法。
(項目98)
必要のある患者に化学療法薬または電離放射線を投与することをさらに含む項目95に記載の方法。
(項目99)
必要のある患者に第2の活性剤を投与することをさらに含む項目94〜97のいずれか一項に記載の方法。
(項目100)
上記第2の活性剤は、項目1〜88のいずれか一項に記載の第2のポリペプチドヘテロダイマーである、項目99に記載の方法。
(項目101)
上記第2の活性剤はモノクローナル抗体または免疫グロブリン由来融合タンパク質である、項目99に記載の方法。
ある実施形態では、本明細書で記載されるCkドメインにおける突然変異に加えて、またはその代わりに、ポリペプチドヘテロダイマーの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(すなわち、免疫グロブリンCH1およびCLドメイン)のどちらも突然変異を有し、よって、得られた免疫グロブリンヘテロ二量化ドメインは、変異部位のアミノ酸残基間で塩橋(すなわち、イオン相互作用)を形成する。例えば、ポリペプチドヘテロダイマーの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメインは、変異Ckドメインと組み合わされた変異CH1ドメインとしてもよい。変異CH1ドメインでは、野生型ヒトCH1ドメインの68位のバリン(V68)が負電荷を有するアミノ酸残基(例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸)により置換され、最初のアルギニンおよび最後のシステインが欠失している変異ヒトCkドメインの27位のロイシン(L27)が正電荷を有するアミノ酸残基(例えば、リシン、アルギニンまたはヒスチジン)により置換される。得られた変異CH1ドメインの負電荷を有するアミノ酸残基と得られた変異Ckドメインの正電荷を有するアミノ酸残基との間の電荷−電荷相互作用は塩橋を形成し、変異CH1およびCkドメイン間のヘテロダイマーインターフェースを安定化する。また、野生型CH1のV68は正電荷を有するアミノ酸残基により置換することができ、最初のアルギニンおよび最後のシステインが欠失している変異ヒトCkドメインのL27は、負電荷を有するアミノ酸残基により置換することができる。V68が負または正電荷のいずれかを有するアミノ酸により置換された例示的な変異CH1配列は配列番号844および845で示される。L27が負または正電荷のいずれかを有するアミノ酸により置換された例示的な変異Ck配列が配列番号842および843で示される。
CH1ドメインのV68およびCkドメインのL27における突然変異に加えてまたはその代わりに、ヒトCH1ドメインのV68およびヒトCkドメインのL27以外の位置が、アミノ酸間のイオン相互作用を生成させる反対電荷を有するアミノ酸により置換され得る。そのような位置は、任意の好適な方法、例えばランダム変異誘発、CH1−Ckインターフェースのアミノ酸残基を同定するためのCH1−Ck対の結晶構造の分析、および一組の基準(例えば、イオン相互作用に関与する傾向、潜在的パートナー残基への近接、など)を用いたCH1−Ckインターフェースでのアミノ酸残基間の好適な位置のさらなる同定により同定することができる。
Claims (101)
- (a)1〜4つの標的に特異的に結合する1〜4つの結合ドメイン、ヒンジ(H−I)、免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−I)、およびFc領域部分(FRP−I)を含む第1の1本鎖ポリペプチド(SCP−I);ならびに
(b)0〜4つの標的に特異的に結合する0〜4つの結合ドメイン、ヒンジ(H−II)、免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−II)、およびFc領域部分(FRP−II)を含む第2の1本鎖ポリペプチド(SCP−II)
を含むポリペプチドヘテロダイマーであって、
(i)前記第1の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−I)および前記第2の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−II)は優先的に互いと結合し、前記第1の1本鎖ポリペプチド(SCP−I)および前記第2の1本鎖ポリペプチド(SCP−II)からなるポリペプチドヘテロダイマーを形成し、
(1)前記第1の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−I)は第1の免疫グロブリンCH1領域を含み、前記第2の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−II)は、第1の免疫グロブリンCL領域を含み、あるいは
(2)前記第1の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−I)は第1の免疫グロブリンCL領域を含み、前記第2の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−II)は第1の免疫グロブリンCH1領域を含み;ならびに、
(ii)前記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FCP−I)および前記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FCP−II)はそれぞれ、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgD、またはそれらの任意の組み合わせの免疫グロブリンCH2およびCH3ドメイン;IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgD、IgE、IgM、またはそれらの任意の組み合わせの免疫グロブリンCH3ドメイン;あるいはIgE、IgM、またはそれらの任意の組み合わせの免疫グロブリンCH3およびCH4ドメインを含み、
ただし、前記ポリペプチドヘテロダイマーは、少なくとも2つの異なる標的に特異的に結合する少なくとも2つの結合ドメインを含むことを条件とする、ポリペプチドヘテロダイマー。 - 前記結合ドメインは1本鎖Fv(scFv)ポリペプチドである、請求項1に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記ポリペプチドヘテロダイマーは、2つの結合ドメイン(BD1およびBD2)を含む、請求項1に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記2つの結合ドメイン(BD1およびBD2)はどちらも第1の1本鎖ポリペプチド(SCP−I)上にあり、前記HD−IおよびFRP−IはBD1とBD2の間に配置される、請求項3に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1の結合ドメイン(BD1)は、前記第1の1本鎖ポリペプチド(SCP−I)上にあり、前記第2の結合ドメイン(BD2)は前記第2の1本鎖ポリペプチド(SCP−II)上にある、請求項3に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1の結合ドメイン(BD1)は前記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−I)へのアミノ末端であり、前記第2の結合ドメイン(BD2)は前記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−II)へのアミノ末端である、請求項5に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1の結合ドメイン(BD1)は前記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−I)へのアミノ末端であり、前記第2の結合ドメイン(BD2)は前記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−II)へのカルボキシル末端である、請求項5に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1の結合ドメイン(BD1)は前記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−I)へのカルボキシル末端であり、前記第2の結合ドメイン(BD2)は前記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−II)へのカルボキシル末端である、請求項5に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記ポリペプチドヘテロダイマーは、3つの結合ドメイン(BD1、BD2およびBD3)を含む、請求項1に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記HD−IおよびFRP−IはBD1とBD2の間に配置され、前記第3の結合ドメイン(BD3)は前記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−II)へのアミノ末端である、請求項9に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記HD−IおよびFRP−IはBD1とBD2の間に配置され、前記第3の結合ドメイン(BD3)は前記第2の1本鎖ポリペプチド(FRP−II)のFc領域部分へのカルボキシル末端である、請求項9に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記ポリペプチドヘテロダイマーは4つの結合ドメイン(BD1、BD2、BD3、およびBD4)含む、請求項1に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記HD−IおよびFRP−IはBD1とBD2の間に配置され、前記HD−IIおよびFRP−IIは、BD3とBD4の間に配置される、請求項12に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記ポリペプチドヘテロダイマーは5〜8つの結合ドメインを含む、請求項1に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記結合ドメインの少なくとも1つは、CRα、TCRβ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、CD28、CD79b、ハイパーIL−6、モノIL−10、CD86、CD20、PSMA、CD19、HLA−DR、Ron、c−Met、CEACAM−6、LIGHT、GITRL、CD40、PDL1、PDL2、HVEM、LTBR、EGFR、EGFRvIII、ErbB2、ErbB3、ErbB4、IGF1R、EphA2、PDGFR、VEGFR1〜4、アンジオポエチン2、CD64、CD32A、CD16、CD71、TNFR1、TNFR2、TWEAKR、TACI、BAFF−R、BCMA、FAS、CD32B、CD21、CD22、CD30、CD33、CD37、CD38,CD70、TNFα、IL−6、ハイパーIL−6、IL−2、IL−1、IL−7、IL−8、IL−17A/C、IP−10、IFNγ、IFNα、RANKL、FASL、TGFβ、IL10、IL17A/F、CSF2、IGF1、IGF2、BLyS/APRIL、HGF、MSP、EGF(例えばエピレギュリン、ヘレグリン、β−レグリン、ニューレグリン)、HIF−1α、VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD、TNFα、Wnt、sHH、TGFβ、PDGF、TWEAK、EpCAM、CEA、PCTA−1、STEAP−1、PSCA、ALCAM(CD166)、EphA2、CD151、CA−125、MUC−1、MAGE−1、TROP2、CCR5、HER−3、HER−4、EGFR、CEA、MUC2、MUC3、MUC4、MUC5AC、MUC5b、MUC7、βhCG、ルイス−Y、ガングリオシドGD3、9−O−アセチル−GD3、GM2、グロボH、フコシルGM1、ポリSA、GD2、カルボアンヒドラーゼIX(MN/CAIX)、CD44v6、ソニックヘッジホッグ(Shh)、Wue−1、形質細胞抗原、(膜結合)IgE、メラノーマ硫酸コンドロイチンプロテオグリカン(MCSP)、CCR8、TNFα前駆体、STEAP、メソテリン、A33抗原、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、Ly−6;デスモグレイン4、E−カドヘリンネオエピトープ、胎児アセチルコリン受容体、CD25、CA19−9マーカー、CA−125マーカーおよびミュラー管抑制因子(MIS)受容体II型、sTn(シアル酸付加Tn抗原;TAG−72)、FAP(線維芽細胞活性化抗原)、エンドシアリン、EGFRvIII、LG、SAS、CD63、IGF1R、CD151、TGFBR2、GHRHR、GHR、IL−6R、gp130、TNFR2、OSMRβ、Patched−1、Frizzled、Robo1、CD80、CD81、CD86、OX40、CD40、CD137、LIFRβ、TLR7またはTLR9に特異的に結合する、またはそのアンタゴニストである、請求項1〜14のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記結合ドメインの少なくとも1つは、IL−10、HLA−G、HGF、IL−35、PD−1、BTLA、TNFR1、TNFR2、DR4、DR5、TWEAKR、またはFASのアゴニストである、請求項1〜6のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 少なくとも1つの結合ドメインは、TCR複合体またはその構成要素に特異的に結合し、少なくとも別の結合ドメインは、PSMA、CD79b、CD19、HLA−DR、CD20、RON、c−Met、またはCEACAM−6に特異的に結合する、請求項1〜6のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 少なくとも1つの結合ドメインはCD28に特異的に結合し、少なくとも別の結合ドメインはCD79b、ハイパーIL−6、PDL2、モノIL−10、CD86、LIGHT、GITRL、CD40、PDL1、HVEM、またはLTBRに特異的に結合する、またはそのアンタゴニストである、請求項1〜6のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 少なくとも1つの結合ドメインはCD28に特異的に結合し、少なくとも別の結合ドメインはIL−10、HLA−G、HGF、IL−35、PD−1、またはBTLAのアゴニストである、請求項1〜6のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−I)は第1の免疫グロブリンCH1領域を含み、前記第2の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−II)は第1の免疫グロブリンCL領域を含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1のCH1領域は前記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのアミノ末端であり、前記第1のCL領域は前記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのアミノ末端である、請求項20に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1のCH1領域は前記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのカルボキシル末端であり、前記第1のCL領域は前記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのカルボキシル末端である、請求項20に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1の1本鎖ポリペプチドはさらに、第2のCH1領域を含み、前記第2の1本鎖ポリペプチドはさらに、第2のCL領域を含み、前記第1の1本鎖ポリペプチドの第2のCH1領域および前記第2の1本鎖ポリペプチドの第2のCL領域は、前記ポリペプチドヘテロダイマー中で互いに結合する、請求項20に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分は、第1と第2のCH1領域の間に配置され、前記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分は第1と第2のCL領域の間に配置される、請求項23に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1および第2のCH1領域はどちらも前記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのアミノ末端であり、前記第1および第2のCL領域はどちらも前記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのアミノ末端である、請求項23に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1および第2のCH1領域はどちらも前記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのカルボキシル末端であり、前記第1および第2のCL領域はどちらも前記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのカルボキシル末端である、請求項23に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−I)は第1の免疫グロブリンCL領域を含み、前記第2の1本鎖ポリペプチドの免疫グロブリンヘテロ二量化ドメイン(HD−II)は第1の免疫グロブリンCH1領域を含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1のCL領域は前記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのアミノ末端であり、前記第1のCH1領域は前記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのアミノ末端である、請求項27に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1のCL領域は前記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのカルボキシル末端であり、前記第1のCH1領域は前記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのカルボキシル末端である、請求項27に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1の1本鎖ポリペプチドはさらに、第2のCL領域を含み、前記第2の1本鎖ポリペプチドはさらに、第2のCH1領域を含み、前記第1の1本鎖ポリペプチドの第2のCL領域および前記第2の1本鎖ポリペプチドの第2のCH1領域は、前記ポリペプチドヘテロダイマー中で互いに結合する、請求項27に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分は、第1と第2のCL領域の間に配置され、前記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分は、第1と第2のCH1領域の間に配置される、請求項30に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1および第2のCL領域はどちらも前記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのアミノ末端であり、前記第1および第2のCH1領域はどちらも前記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのアミノ末端である、請求項30に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1および第2のCL領域のどちらも前記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのカルボキシル末端であり、前記第1および第2のCH1領域はどちらも前記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分へのカルボキシル末端である、請求項30に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1の1本鎖ポリペプチドはさらに第2のCL領域を含み、前記第2の1本鎖ポリペプチドはさらに第2のCH1領域を含み、前記第1の1本鎖ポリペプチドの第2のCL領域および前記第2の1本鎖ポリペプチドの第2のCH1領域は前記ポリペプチドヘテロダイマー中で互いに結合する、請求項20に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- (a)前記第1の1本鎖ポリペプチド中では、前記第1のCH1領域は前記Fc領域部分へのアミノ末端であり、前記第2のCL領域は前記Fc領域部分へのカルボキシル末端であり、
(b)前記第2の1本鎖ポリペプチド中では、前記第1のCL領域は前記Fc領域部分へのアミノ末端であり、前記第2のCH1領域は前記Fc領域部分へのカルボキシル末端である、
請求項34に記載のポリペプチドヘテロダイマー。 - (a)前記第1の1本鎖ポリペプチド中では、前記第1のCH1領域は前記Fc領域部分へのカルボキシル末端であり、前記第2のCL領域は前記Fc領域部分へのアミノ末端であり、
(b)前記第2の1本鎖ポリペプチド中では、前記第1のCL領域は前記Fc領域部分へのカルボキシル末端であり、前記第2のCH1領域は前記Fc領域部分へのアミノ末端である、
請求項34に記載のポリペプチドヘテロダイマー。 - (a)前記第1の1本鎖ポリペプチド中では、前記第1のCH1領域および前記第2のCL領域はどちらも前記Fc領域部分へのアミノ末端であり、前記第1のCH1領域は前記第2のCL領域へのアミノ末端であり、
(b)前記第2の1本鎖ポリペプチド中では、前記第1のCL領域および前記第2のCH1領域のどちらも前記Fc領域部分へのアミノ末端であり、前記第1のCL領域は前記第2のCH1領域へのアミノ末端である、
請求項34に記載のポリペプチドヘテロダイマー。 - (a)前記第1の1本鎖ポリペプチド中では、前記第1のCH1領域および前記第2のCL領域はどちらも前記Fc領域部分へのアミノ末端であり、前記第2のCL領域は前記第1のCH1領域へのアミノ末端であり、
(b)前記第2の1本鎖ポリペプチド中では、前記第1のCL領域および前記第2のCH1領域はどちらも前記Fc領域部分へのアミノ末端であり、前記第2のCH1領域は前記第1のCL領域へのアミノ末端である、
請求項34に記載のポリペプチドヘテロダイマー。 - (a)前記第1の1本鎖ポリペプチド中では、前記第1のCH1領域および前記第2のCL領域はどちらも前記Fc領域部分へのカルボキシル末端であり、前記第1のCH1領域は前記第2のCL領域へのアミノ末端であり、
(b)前記第2の1本鎖ポリペプチド中では、前記第1のCL領域および前記第2のCH1領域はどちらも前記Fc領域部分へのカルボキシル末端であり、前記第1のCL領域は前記第2のCH1領域へのアミノ末端である、
請求項34に記載のポリペプチドヘテロダイマー。 - (a)前記第1の1本鎖ポリペプチド中では、前記第1のCH1領域および前記第2のCL領域はどちらも前記Fc領域部分へのカルボキシル末端であり、前記第2のCL領域は前記第1のCH1領域へのアミノ末端であり、
(b)前記第2の1本鎖ポリペプチド中では、前記第1のCL領域および前記第2のCH1領域はどちらも前記Fc領域部分へのカルボキシル末端であり、前記第2のCH1領域は前記第1のCL領域へのアミノ末端である、
請求項34に記載のポリペプチドヘテロダイマー。 - 前記第1のCL領域はCκ領域である、請求項1〜40のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1のCL領域はCλ領域である、請求項1〜40のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第2のCL領域はCκ領域である、請求項24〜27および31〜41のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第2のCL領域はCλ領域である、請求項23〜26および30〜40のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記Cκ領域は野生型ヒト免疫グロブリンCκ領域である、請求項41または43に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記Cκ領域は、N29、N30、Q52、V55、T56、T56、S68、またはT70で置換された野生型ヒトCκ領域の1つ以上のアミノ酸を有する変化ヒト免疫グロブリンCκ領域である、請求項41または43に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記1つ以上のアミノ酸置換は、Ala(A)、Arg(R)、Trp(W)、Tyr(Y)、Glu(E)、Gln(Q)、Lys(K)、Asp(D)、Met(M)、Ser(S)、およびPhe(F)から選択される、請求項46に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記CH1領域は、68位でのVal(V)がLys(K)、Arg(R)またはHis(H)により置換されたアミノ酸置換を含む変化ヒト免疫グロブリンCH1領域であり、前記Ck領域は、29位でのLeu(L)がAsp(D)またはGlu(E)により置換されたアミノ酸置換を含む変化ヒト免疫グロブリンCk領域である、請求項41または43に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記CH1領域は、68位でのVal(V)がAsp(D)またはGlu(E)に変更されるアミノ酸置換を含む変化ヒト免疫グロブリンCH1領域であり、前記Ck領域は29位でのLeu(L)がLys(K)、Arg(R)またはHis(H)に変更されるアミノ酸置換を含む変化ヒト免疫グロブリンCk領域である、請求項41または43に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記Cλ領域は野生型ヒト免疫グロブリンCλ領域である、請求項42または44に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1のCH1領域または存在する場合、第2のCH1領域は、野生型ヒト免疫グロブリンCH1領域である、請求項1〜50のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1のCH1領域または存在する場合、第2のCH1領域は、野生型ヒトIgG1
CH1領域である、請求項1〜50のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。 - 前記第1のCH1領域または存在する場合、第2のCH1領域は、野生型ヒト免疫グロブリンCL領域とジスルフィド結合を形成するのに関与する野生型ヒト免疫グロブリンCH1領域のシステインが欠失または置換されている変化ヒト免疫グロブリンCH1領域である、請求項1〜50のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1のCH1領域または存在する場合、第2のCH1領域は、野生型ヒト免疫グロブリンCL領域とジスルフィド結合を形成するのに関与する野生型ヒト免疫グロブリンCH1領域のシステインが欠失または置換されている変化ヒトIgG1 CH1領域である、請求項1〜50のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記Cκ領域は野生型ヒト免疫グロブリンCH1領域とジスルフィド結合を形成するのに関与する野生型ヒトCκ領域のシステイン残基が欠失または置換されている変化ヒト免疫グロブリンCκ領域である、請求項41または43に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記Cλ領域は、野生型ヒト免疫グロブリンCH1領域とジスルフィド結合を形成するのに関与する野生型ヒトCλ領域のシステイン残基が欠失または置換されている変化ヒト免疫グロブリンCλ領域である、請求項42または44に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1のCH1領域および存在する場合、第2のCH1領域は配列番号114、844または845を含むポリペプチドである、請求項53に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記Ck領域は 配列番号141〜178、202、および838〜843を含むポリペプチドのいずれか一つから選択される、請求項46または55に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記Cλ領域は配列番号140を含むポリペプチドである、請求項50または56に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−I)および前記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−II)はそれぞれ、免疫グロブリンCH2ドメインを含む、請求項1〜59のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記免疫グロブリンCH2ドメインはIgG1 CH2ドメインである、請求項60に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記免疫グロブリンCH2ドメインはIgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、またはIgD CH2ドメインである、請求項60に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−I)および前記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−II)はそれぞれ、免疫グロブリンCH3ドメインを含む、請求項1〜59のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記免疫グロブリンCH3ドメインはIgG1 CH3ドメインである、請求項63に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記免疫グロブリンCH3ドメインはIgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgD、IgEまたはIgM CH3ドメインである、請求項63に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−I)および前記第2の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−II)はそれぞれ、免疫グロブリンCH2ドメインおよび免疫グロブリンCH3ドメインを含む、請求項1〜65のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- (i)前記免疫グロブリンCH3ドメインは、1つの1本鎖ポリペプチド中の前記免疫グロブリンCH3ドメインへのカルボキシル末端に近接するCH1ドメインに配列番号846、847、848、または849を含むペプチドを介して結合され、
(ii)前記免疫グロブリンCH3ドメインは、他の1本鎖ポリペプチド中の前記免疫グロブリンCH3ドメインへのカルボキシル末端に近接するCkドメインに、配列番号846、850、951、または852を含むペプチドを介して結合される、請求項66に記載のポリペプチドヘテロダイマー。 - 前記免疫グロブリンCH2およびCH3ドメインは、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、またはIgD CH2およびCH3ドメインである、請求項66に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1の1本鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−I)および前記第2の鎖ポリペプチドのFc領域部分(FRP−II)はIgMまたはIgE CH3およびCH4ドメインを含む、請求項1〜59のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記CH2ドメインは297位でのアミノ酸置換および234〜238位での少なくとも1つの追加の置換または欠失を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH2ドメインである、請求項60〜62および66〜68のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記CH2ドメインは、234〜238位での1つ以上のアミノ酸突然変異および253、310、318、320、322、または331位での少なくとも1つの置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH2ドメインである、請求項60〜62および66〜68のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記CH2ドメインは297位のアスパラギンでのアミノ酸置換、234〜238位での1つ以上の置換または欠失、および253、310、318、320、322、または331位での少なくとも1つの置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH2ドメインである、請求項60〜62および66〜68のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記CH2ドメインは、L234、L235、G237、E318、K320およびK322位でのアミノ酸置換を含む変化ヒトIgG1 CH2ドメインである、請求項60〜62および66〜68のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- (a)前記第1の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、T366Wを含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH3ドメインであり、前記第2の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、Y407A置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4 CH3ドメインであり、
(b)前記第1の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、T366Y置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH3ドメインであり、前記第2の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、Y407T置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4 CH3ドメインであり、
(c)前記第1の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、T366W置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH3ドメインであり、前記第2の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、T366S、L368AおよびY407V置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4 CH3ドメインであり、
(d)前記第1の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、Y407A置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH3ドメインであり、前記第2の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、T366W置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3 またはIgG4 CH3ドメインであり、
(e)前記第1の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、Y407T置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH3ドメインであり、前記第2の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、T366Y置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4 CH3ドメインであり、あるいは
(f)前記第1の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、T366S、L368AおよびY407W置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4 CH3ドメインであり、前記第2の1本鎖ポリペプチドのCH3ドメインは、T366W置換を含む変化ヒトIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4 CH3ドメインである、請求項63〜67のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。 - 前記第1および第2の1本鎖ポリペプチドの両方のヒンジは免疫グロブリンヒンジ領域である、請求項1〜74のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記免疫グロブリンヒンジはIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1、IgA2、IgD、またはIgEヒンジである、請求項75に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記免疫グロブリンヒンジは野生型免疫グロブリンヒンジである、請求項75に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記免疫グロブリンヒンジは、配列番号232、234、240、664〜673、675および676から選択される変化免疫グロブリンヒンジである、請求項75に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記ヒンジ領域は、
(a)前記Fc領域部分へのアミノ末端にあり、
(b)前記結合ドメインと前記免疫グロブリンヘテロ二量化ドメインの間に配置され、
(c)前記免疫グロブリンヘテロ二量化ドメインと前記Fc領域部分との間に配置され、または
(d)前記第1または第2の1本鎖ポリペプチドのアミノ末端にある、請求項75〜78のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。 - 前記第1および第2の1本鎖ポリペプチドヒンジの少なくとも1つはC型レクチンヒンジ領域である、請求項1〜74のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記C型レクチンヒンジ領域は、NKg2AもしくはNKg2Dペプチド、またはそれらの誘導体である、請求項80に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記ヒンジ領域は前記Fc領域部分と結合ドメインの間、または前記第1もしくは第2の1本鎖ポリペプチドのカルボキシル末端に配置される、請求項80または81に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1および第2の1本鎖ポリペプチドのヒンジは同一である、請求項1〜82のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1および第2の1本鎖ポリペプチドのヒンジは異なる、請求項1〜82のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマー。
- 前記第1の1本鎖ポリペプチドはTCR複合体またはその構成要素に特異的に結合する結合ドメインを含み、前記第2の1本鎖ポリペプチドはCD19、CD79b、HLA−DRまたはCD20に特異的に結合する結合ドメインを含む、請求項1〜14および20〜84のいずれか一項に記載のヘテロダイマー。
- 前記第1の1本鎖ポリペプチドはCD28に特異的に結合する結合ドメインを含み、前記第2の1本鎖ポリペプチドは、(a)CD79b、ハイパーIL−6、またはCD86に特異的に結合する、あるいは(b)PDL外部ドメインまたはモノIL−10を含む結合ドメインを含む、請求項1〜14および20〜84のいずれか一項に記載のヘテロダイマー。
- 前記第1の1本鎖ポリペプチドは、c−Metに特異的に結合する結合ドメインを含み、前記第2の1本鎖ポリペプチドは、RONに特異的に結合する結合ドメインを含む、請求項1〜14および20〜84のいずれか一項に記載のヘテロダイマー。
- 前記第1および第2の1本鎖ポリペプチドは、配列番号2および4、配列番号6および8、配列番号10および12、配列番号14および16、配列番号18および20、配列番号20および22、配列番号20および24、配列番号30および32、配列番号29および31、配列番号29および32、配列番号30および72、配列番号53および72、配列番号54および72、配列番号55および72、配列番号70および72、配列番号71および72、配列番号63および56、配列番号64および57、配列番号65および60、配列番号66および58、配列番号67および59、配列番号68および61、配列番号69および62、配列番号54および811、配列番号54および812、配列番号54および813、配列番号814および818、配列番号815および818、配列番号816および818、配列番号817および818、配列番号814および820、配列番号814および821、配列番号54および819、配列番号814および826、配列番号814および822、配列番号814および823、配列番号814および824、配列番号859および862、配列番号860および863、配列番号861および864、配列番号874および825、配列番号875および879、配列番号876および880、配列番号877および881、または配列番号878および882を含む、請求項1に記載のヘテロダイマー。
- 請求項1〜88のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーおよび薬学的に許容される賦形剤を含む組成物。
- 前記第1の1本鎖ポリペプチドをコードする第1のポリヌクレオチドおよび前記第2の1本鎖ポリペプチドをコードする第2のポリヌクレオチドを含む、請求項1〜88のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーを発現することができる発現ベクター。
- 請求項90に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
- それぞれ、請求項1〜88のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーの前記第1および第2の1本鎖ポリペプチドを発現することができる第1および第2の発現ベクターを含む宿主細胞。
- (a)請求項91または92の宿主細胞を第1および第2の1本鎖ポリペプチドを発現するのに好適な条件下で培養すること、および
(b)任意で、前記第1および第2の1本鎖ポリペプチドから形成されたヘテロダイマーを前記培養物から単離または精製すること
を含む、ポリペプチドヘテロダイマーを製造するための方法。 - T細胞活性化を誘導するための組成物であって、前記組成物は、有効量の、請求項1〜88のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーを含み、前記ポリペプチドヘテロダイマーは、TCRα、TCRβ、CD3γ、CD3δ、CD3εまたはその組み合わせに特異的に結合する結合ドメイン、および異なる標的に特異的に結合する第2の結合ドメインを含む、組成物。
- 悪性腫瘍の増殖、転移、または転移増殖を阻止するための組成物であって、前記組成物は、有効量の、請求項1〜88のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーを含み、前記ポリペプチドヘテロダイマーは、TCRα、TCRβ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、c−Met、またはRonに特異的に結合する結合ドメインを含む、組成物。
- 自己免疫または炎症状態を処置するための組成物であって、前記組成物は、有効量の、請求項1〜88のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーを含み、前記ポリペプチドヘテロダイマーは、TCRα、TCRβ、CD3γ、CD3δ、CD3ε、またはCD28に特異的に結合する結合ドメインを含む、組成物。
- B細胞関連障害または疾患を処置するための組成物であって、前記組成物は、有効量の、請求項1〜88のいずれか一項に記載のポリペプチドヘテロダイマーを含み、前記ポリペプチドヘテロダイマーは、TCRα、TCRβ、CD3γ、CD3δ、またはCD3εに特異的に結合する結合ドメイン、およびCD19、CD20、CD79bまたはHLA−DRに特異的に結合する第2の結合ドメインを含む、組成物。
- 化学療法薬または電離放射線と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項95に記載の組成物。
- 第2の活性剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項94〜97のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第2の活性剤は、請求項1〜88のいずれか一項に記載の第2のポリペプチドヘテロダイマーである、請求項99に記載の組成物。
- 前記第2の活性剤はモノクローナル抗体または免疫グロブリン由来融合タンパク質である、請求項99に記載の組成物。
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