JP6342805B2 - 置換ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよびその用途 - Google Patents
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Description
本出願は、2011年9月2日に出願された米国仮特許出願第61/530,847号、および2012年3月2日に出願された同第61/606,296号の利益を主張し、これらは全て、その全体があらゆる目的で参照によって本明細書に組み込まれる。
本発明は、アメリカ国立衛生研究所により与えられた助成金番号R01 EB001987、R01 CA084309およびR01 CA109730並びに米国陸軍医療研究・資材司令部(U.S. Army Medical Research and Materiel Command)により与えられた助成金番号W81XWH−06−1−0727のもと、政府支援によりなされたものである。米国政府は本発明において一定の権利を有する。
プロテインキナーゼは、例えば細胞周期、細胞***、代謝、転写およびタンパク質生合成を調節する多数の生物学的経路において、重要な調節的役割を演じている。生物学におけるプロテインキナーゼの広範囲にわたる関与は、キナーゼ調節不全と疾患との関連性によって強調される。広範囲のプロテインキナーゼが、がん、糖尿病、および炎症を含む種々の病態の重要な駆動因子として特定されている。細胞キナーゼシグナル伝達ネットワークはがん進行の主要な制御因子である。キナーゼシグナル経路はしばしば病因として挙げられ、多数のキナーゼにおける変異が、腫瘍形成の強力な駆動因子として特定されている(Ding, L. et al., Nature, 2008. 455(7216): p. 1069-75; Greenman, C. et al., Nature, 2007. 446(7132): p. 153-8; Wood, L.D. et al., Science, 2007. 318(5853): p. 1108-13; Network, C.G.A.R., Nature, 2008. 455(7216): p. 1061-8)。がんにおけるキナーゼ阻害治療薬の開発パラダイムはイマチニブの成功から始まったが、このイマチニブは、慢性骨髄性白血病(CML)を支配する単一の発癌性キナーゼBcr−Ablを標的としている(Druker, B.J., Blood, 2008. 112(13): p. 4808-17)。より一般的には、キナーゼシグナル伝達ネットワークの構築により、ほとんどのがん型の治療に対し、複数の候補標的が提供される(Knight, Z.A., H. Lin, and K.M. Shokat, Nat Rev Cancer, 10(2): p. 130-7; Manning, G. et al., Science, 2002. 298(5600): p. 1912-34)。しかし、特定キナーゼの阻害では、多くの場合、限られた治療効果しか提供されない。成功することが方々から期待されたが、増殖因子経路関連キナーゼ(例えばMEK1)または***調節因子(例えばオーロラB)の高度選択的阻害剤は期待に反した結果となった(Haura, E.B. et al., Clin Cancer Res., 16(8): p. 2450-7; Lorusso, P.M. et al., J Clin Oncol, 2005. 23(23): p. 5281-93; Pratilas, C.A. and D.B. Solit, Clin Cancer Res., 16(13): p. 3329-34; Rinehart, J. et al., J Clin Oncol, 2004. 22(22): p. 4456-62; Boss, D.S., J.H. Beijnen, and J.H. Schellens, Oncologist, 2009. 14(8): p. 780-93; Boss, D.S. et al., Ann Oncol., 22(2): p. 431-7)。失敗の原因としては耐性および著しい毒性の急速な発生が挙げられ、これらにより、腫瘍増殖を阻止するには不充分なレベルまで、投薬が制限さる可能性がある。シグナル伝達ネットワークの複雑さ、加えて、同じ経路成分を多く共有する複数の健常臓器系に囲まれて存在する腫瘍を攻撃するという難題のために、有用な単一標的キナーゼ阻害剤の開発が著しく妨害されてきた。対照的に、臨床用に承認された薬剤の大部分は複数の標的を有している(Karaman, M.W. et al., Nat Biotechnol, 2008. 26(1): p. 127-32; Mestres, J. et al., Mol Biosyst, 2009. 5(9): p. 1051-7)。多数、または恐らくは大部分において、「非特異的な」活性が薬剤の全体的有効性に寄与している可能性があるが、尤も、この有効性の基本メカニズムは少数の事例においてしか分かっていない。
本明細書で使用される略語は、化学分野および生物学分野の範囲におけるそれらの通常の意味を有する。本明細書に記載される化学構造および式は、化学分野において既知の化学結合価(chemical valency)の標準規則に従って構築される。
(A)−OH、−NH2、−SH、−CN、−CF3、−NO2、オキソ、−COOH、−CONH2、−NO、−C(O)H、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、並びに
(B)以下から選択される少なくとも1つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール:
(i)オキソ、−OH、−NH2、−SH、−CN、−CF3、−NO2、−COOH、−CONH2、−NO、−C(O)H、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、並びに
(ii)以下から選択される少なくとも1つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリール:
(a)オキソ、−OH、−NH2、−SH、−CN、−CF3、−NO2、−COOH、−CONH2、−NO、−C(O)H、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、並びに
(b)以下から選択される少なくとも1つの置換基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール:
オキソ、−OH、−NH2、−SH、−CN、−CF3、−NO2、−COOH、−CONH2、−NO、−C(O)H、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−SO2NH2、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、ハロゲン、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、および非置換ヘテロアリール。
microalgal)、タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤、プルプリン、ピラゾロアクリジン、ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン共役体(pyridoxylated hemoglobin polyoxyethylerie conjugate)、raf拮抗薬、ラルチトレキセド、ラモセトロン、rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤(ras farnesyl protein transferase inhibitor)、ras阻害剤、ras−GAP阻害剤、脱メチル化レテリプチン(retelliptine demethylated)、レニウムRe186エチドロネート、リゾキシン、リボザイム、RIIレチンアミド、ログレチミド、ロヒツキン、ロムルチド、ロキニメックス、ルビギノンB1、ルボキシル、サフィンゴール、サイントピン、SarCNU、サルコフィトールA、サルグラモスチム、Sdi1模倣剤、セムスチン、老化由来阻害物質(senescence derived inhibitor)1、センスオリゴヌクレオチド、シグナル伝達阻害剤、シグナル伝達調節物質、一本鎖抗原−結合タンパク質、シゾフラン(sizofuran)、ソブゾキサン、ボロカプト酸ナトリウム(sodium borocaptate)、フェニル酢酸ナトリウム、ソルベロール(solverol)、ソマトメジン結合タンパク質、ソネルミン(sonermin)、スパルホス酸、スピカマイシンD、スピロムスチン、スプレノペンチン、スポンジスタチン1、スクアラミン、幹細胞阻害剤、幹細胞***阻害剤、スチピアミド、ストロメライシン阻害剤、スルフィノシン、過剰活性型血管作用性小腸ペプチド拮抗薬(superactive vasoactive intestinal peptide antagonist)、スラジスタ(suradista)、スラミン、スウェインソニン、合成グリコサミノグリカン、タリムスチン、タモキシフェンメチオジド、タウロムスチン、タザロテン、テコガランナトリウム(tecogalan sodium)、テガフール、テルラピリリウム(tellurapyrylium)、テロメラーゼ阻害剤、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、テトラゾミン、タリブラスチン、チオコラリン、トロンボポエチン、トロンボポエチン模倣剤(thrombopoietin mimetic)、チマルファシン、サイモポエチン受容体作動薬、チモトリナン、甲状腺刺激ホルモン、エチルエチオプルプリンスズ、チラパザミン、二塩化チタノセン(titanocene bichloride)、トプセンチン、トレミフェン、全能性幹細胞因子(totipotent stem cell factor)、翻訳阻害剤、トレチノイン、トリアセチルウリジン、トリシリビン、トリメトレキサート、トリプトレリン、トロピセトロン、ツロステリド、チロシンキナーゼ阻害剤、チロホスチン、UBC阻害剤、ウベニメクス、尿生殖洞由来増殖阻害因子、ウロキナーゼ受容体拮抗薬、バプレオチド、バリオリンB、ベクター系、赤血球遺伝子治療、ベラレソール、ベラミン(veramine)、ベルジン(verdin)、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビンキサルチン(vinxaltine)、ビタキシン(vitaxin)、ボロゾール、ザノテロン、ゼニプラチン、ジラスコルブ、ジノスタチンスチマラマー、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール(acodazole hydrochloride)、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アンボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビサントレン、ジメシル酸ビスナフィド(bisnafide dimesylate)、ビセレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナルナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド(caracemide)、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン(cirolemycin)、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン(dexormaplatin)、デアザグアニン(dezaguanine)、メシル酸デアザグアニン(dezaguanine mesylate)、ジアジクオン、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、デュアゾマイシン、エダトレキサート、塩酸エフロルニチン、エルサマイシン、エンロプラチン、エンプロマート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール(erbulozole)、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルオロシタビン(fluorocitabine)、ホスキドン、ホストリエシンナトリウム、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、塩酸イダルビシン、イホスファミド、イイモホシン(iimofosine)、インターロイキンI1(例えば、組換えインターロイキンII、またはrlL.sub.2)、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンα−n1、インターフェロンα−n3、インターフェロンβ−1a、インターフェロンγ−1b、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ロメテレキソールナトリウム(lometrexol sodium)、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコール、メイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、ミトカルシン(mitocarcin)、ミトクロミン(mitocromin)、ミトギリン、ミトマルシン(mitomalcin)、マイトマイシン、ミトスペル(mitosper)、ミトタン、塩酸ミトキサントロン、ミコフェノール酸、ノコダゾール(nocodazoie)、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン(peliomycin)、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサントロン、プリカマイシン、プロメスタン、ポルフィマーナトリウム、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、ピューロマイシン、塩酸ピューロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン(simtrazene)、スパルホサートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌル、タリソマイシン、テコガランナトリウム(tecogalan sodium)、テガフール、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシナート、硫酸ビンレウロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、塩酸ゾルビシン、T細胞をG2−M期でアレストする、および/または微小管の形成もしくは安定性を調節する薬剤、(例えば、Taxol(登録商標)(すなわち、パクリタキセル)、Taxotere(登録商標)、タキサン骨格を含む化合物、エルブロゾール(erbulozole)(すなわち、R−55104)、ドラスタチン10(すなわち、DLS−10およびNSC−376128)、イセチオン酸ミボブリン(すなわち、CI−980)、ビンクリスチン、NSC−639829、ディスコデルモリド(すなわち、NVP−XX−A−296)、ABT−751(アボット社、すなわち、E−7010)、アルトリルチン(Altorhyrtin)(例えばアルトリルチンAおよびアルトリルチンC)、スポンジスタチン(例えばスポンジスタチン1、スポンジスタチン2、スポンジスタチン3、スポンジスタチン4、スポンジスタチン5、スポンジスタチン6、スポンジスタチン7、スポンジスタチン8、およびスポンジスタチン9)、塩酸セマドチン(すなわち、LU−103793およびNSC−D−669356)、エポシロン(例えば、エポシロンA、エポシロンB、エポシロンC(すなわち、デスオキシエポシロンAまたはdEpoA)、エポシロンD(すなわち、KOS−862、dEpoB、およびデスオキシエポシロンB)、エポシロンE、エポシロンF、エポシロンB N−オキシド、エポシロンA N−オキシド、16−アザ−エポシロンB、21−アミノエポシロンB(すなわち、BMS−310705)、21−ヒドロキシエポシロンD(すなわち、デスオキシエポチロンFおよびdEpoF)、26−フルオロエポシロン、アウリスタチン(Auristatin)PE(すなわち、NSC−654663)、ソブリドチン(すなわち、TZT−1027)、LS−4559−P(ファルマシア社、すなわち、LS−4577)、LS−4578(ファルマシア社、すなわち、LS−477−P)、LS−4477(ファルマシア社)、LS−4559(ファルマシア社)、RPR−112378(アベンティス社)、硫酸ビンクリスチン、DZ−3358(第一製薬社)、FR−182877(藤沢社、すなわち、WS−9885B)、GS−164(武田社)、GS−198(武田社)、KAR−2(ハンガリー科学アカデミー)、BSF−223651(BASF、すなわち、ILX−651およびLU−223651)、SAH−49960(リリー社/ノバルティス社)、SDZ−268970(リリー社/ノバルティス社)、AM−97(アーマッド社(Armad)/協和醗酵社)、AM−132(アーマッド社)、AM−138(アーマッド社/協和醗酵社)、IDN−5005(インデナ社(Indena))、クリプトフィシン52(すなわち、LY−355703)、AC−7739(味の素社、すなわち、AVE−8063AおよびCS−39.HCl)、AC−7700(味の素社、すなわち、AVE−8062、AVE−8062A、CS−39−L−Ser.HCl、およびRPR−258062A)、ビチレブアミド(Vitilevuamide)、ツブリシン(tubulysin)A、カナデンソール、センタウレイジン(すなわち、NSC−106969)、T−138067(ツラリク社(Tularik)、すなわち、T−67、TL−138067およびTI−138067)、COBRA−1(パーカー・ヒューズ・インスティテュート社(Parker Hughes Institute)、すなわちDDE−261およびWHI−261)、H10(カンザス州立大学)、H16(カンザス州立大学)、オンコシジンA1(すなわち、BTO−956およびDIME)、DDE−313(パーカー・ヒューズ・インスティテュート社)、フィジアノリド(Fijianolide)B、ラウリマリド、SPA−2(パーカー・ヒューズ・インスティテュート社)、SPA−1(パーカー・ヒューズ・インスティテュート社、すなわち、SPIKET−P)、3−IAABU(サイトスケルトン社/マウントサイナイ医科大学、すなわち、MF−569)、ナルコシン(NSC−5366としても知られている)、ノスカピン(Nascapine)、D−24851(アスタ・メディカ社(Asta Medica))、A−105972(アボット社)、ヘミアステリン、3−BAABU(サイトスケルトン社/マウントサイナイ医科大学、すなわち、MF−191)、TMPN(アリゾナ州立大学)、バナドセンアセチルアセトネート、T−138026(ツラリク社)、モナストロール(Monsatrol)、インダノシン(lnanocine)(すなわち、NSC−698666)、3−IA
ABE(サイトスケルトン社/マウントサイナイ医科大学)、A−204197(アボット社)、T−607(ツラリク社(Tuiarik)、すなわち、T−900607)、RPR−115781(アベンティス社)、エリュテロビン(デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン(Desaetyleleutherobin)、イソエリュテロビン(lsoeleutherobin)A、およびZ−エリュテロビン等)、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンB、D−64131(アスタ・メディカ社)、D−68144(アスタ・メディカ社)、ジアゾナミドA、A−293620(アボット社)、NPI−2350(ネレウス社)、タッカロノリドA、TUB−245(アベンティス社)、A−259754(アボット社)、ジアゾスタチン(Diozostatin)、(−)−フェニルアヒスチン(すなわち、NSCL−96F037)、D−68838(アスタ・メディカ社)、D−68836(アスタ・メディカ社)、ミオセベリンB、D−43411(ゼンタリス社(Zentaris)、すなわち、D−81862)、A−289099(アボット社)、A−318315(アボット社)、HTI−286(すなわち、SPA−110、トリフルオロ酢酸)(ワイス社)、D−82317(ゼンタリス社)、D−82318(ゼンタリス社)、SC−12983(NCI)、レスベラスタチンホスフェートナトリウム(Resverastatin phosphate sodium)、BPR−OY−007(国立健康研究所)、およびSSR−250411(サノフィ社))、ステロイド類(例えば、デキサメタゾン)、フィナステリド、アロマターゼ阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモン作動薬(GnRH)(例えば、ゴセレリンまたはロイプロリド)、副腎皮質ステロイド(例えば、プレドニゾン)、プロゲスチン(例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン)、エストロゲン(例えば、ジエチルスチルベストロール(diethlystilbestrol)、エチニルエストラジオール)、抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン)、アンドロゲン(例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン)、抗アンドロゲン(例えば、フルタミド)、免疫賦活薬(例えば、カルメット−ゲラン桿菌(BCG)、レバミゾール、インターロイキン−2、αインターフェロン等)、モノクローナル抗体(例えば、抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA−DR、および抗VEGFモノクローナル抗体)、免疫毒素(例えば、抗CD33モノクローナル抗体−カリチアマイシン結合体、抗CD22モノクローナル抗体−緑膿菌外毒素結合体等)、放射免疫療法(例えば、111In、90Yまたは131Iに結合した抗CD20モノクローナル抗体等)、トリプトリド、ホモハリントニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン、5−ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、EGFR阻害剤、上皮増殖因子受容体(EGFR)標的療法または治療薬(例えば、ゲフィチニブ(Iressa(商標))、エルロチニブ(Tarceva(商標))、セツキシマブ(Erbitux(商標))、ラパチニブ(Tykerb(商標))、パニツムマブ(Vectibix(商標))、バンデタニブ(Caprelsa(商標))、アファチニブ/BIBW2992、CI−1033/カネルチニブ、ネラチニブ/HKI−272、CP−724714、TAK−285、AST−1306、ARRY334543、ARRY−380、AG−1478、ダコミチニブ/PF299804、OSI−420/デスメチルエルロチニブ(desmethyl erlotinib)、AZD8931、AEE788、ペリチニブ/EKB−569、CUDC−101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG−490、XL647、PD153035、BMS−599626)、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブ等が挙げられる。
第一態様において、下記式を有する化合物が提供される。
第二態様において、薬剤的に許容できる賦形剤および本明細書に記載の化合物(「本発明の化合物」または「有効成分」とも称される)(例えば式(I)〜(XVIII)、およびその実施形態)を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は抗がん剤をさらに含む。いくつかの実施形態において、抗がん剤はEGFRを標的とする治療法または治療剤(例えばエルロチニブまたはゲフィチニブ)である。いくつかの実施形態において、抗がん剤はMEKを標的とする治療法または治療剤(例えばPD325901、トラメチニブ)である。
本発明の組成物は経皮的に、局所的な経路により送達することができ、塗布用棒(applicator stick)、溶液、懸濁剤、乳剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、パスタ剤、ゼリー剤、塗布剤、散剤、およびエアロゾルとして製剤化することができる。治療への応用において、本発明の化合物または薬剤は、単独で投与されてもよく、従来の化学療法、放射線療法、ホルモン療法、および/または免疫療法と組み合わせて同時投与されてもよい。
E. 追加の実施形態
1. 下記式:
式中、R1およびR2は独立して水素または置換もしくは非置換アルキルであり;
R3は独立して置換または非置換アルキルであり;R5は独立してハロゲン、−CN、−CXa 3、−S(O)2H、−NO、−NO2、−C(O)H、−C(O)NH2、−S(O)2NH2、−OH、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、−CO2H、または置換もしくは非置換(C1−C6)アルキルであり;R6は独立してハロゲン、−CN、−CXb 3、−S(O)2H、−NO、−NO2、−C(O)H、−C(O)NH2、−S(O)2NH2、−OH、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、または−CO2Hであり;L1は独立して結合または置換もしくは非置換アルキレンであり;シンボルz1は独立して0から4の整数であり;シンボルz2は独立して0から5の整数であり;シンボルXaおよびXbは独立して−F、−Cl、−Br、または−Iである、
上記化合物。
2. R1が水素である、実施形態1に記載の化合物。
3. R1が置換または非置換アルキルである、実施形態1に記載の化合物。
4. R1が非置換アルキルである、実施形態1に記載の化合物。
5. R1が非置換(C1−C6)アルキルである、実施形態1に記載の化合物。
6. R2が水素である、実施形態1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
7. R2が置換または非置換アルキルである、実施形態1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
8. R2が非置換アルキルである、実施形態1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
9. R2が非置換(C1−C6)アルキルである、実施形態1〜5のいずれか1つに記載の化合物。
10. L1が結合である、実施形態1〜9のいずれか1つに記載の化合物。
11. L1が置換または非置換アルキレンである、実施形態1〜9のいずれか1つに記載の化合物。
12. L1が非置換アルキレンである、実施形態1〜9のいずれか1つに記載の化合物。
13. L1が非置換(C1−C6)アルキレンである、実施形態1〜9のいずれか1つに記載の化合物。
14. L1が非置換メチレンである、実施形態1〜9のいずれか1つに記載の化合物。
15. R3が置換または非置換アルキルである、実施形態1〜14のいずれか1つに記載の化合物。
16. R3が非置換アルキルである、実施形態1〜14のいずれか1つに記載の化合物。
17. R3が非置換(C1−C6)アルキルである、実施形態1〜14のいずれか1つに記載の化合物。
18. R3がイソプロピルである、実施形態1〜14のいずれか1つに記載の化合物。
19. R5がハロゲン、−CN、−CXa 3、−NO、−NO2、−C(O)H、または−CO2Hである、実施形態1〜18のいずれか1つに記載の化合物。
20. R5がハロゲンまたは−CXa 3である、実施形態1〜18のいずれか1つに記載の化合物。
21. R5が−CXa 3である、実施形態1〜18のいずれか1つに記載の化合物。
22. Xaが−Fである、実施形態21に記載の化合物。
23. Xaが−Clである、実施形態21に記載の化合物。
24. Xaが−Brである、実施形態21に記載の化合物。
25. Xaが−Iである、実施形態21に記載の化合物。
26. R5がハロゲンである、実施形態1〜18のいずれか1つに記載の化合物。
27. R5が−Fである、実施形態26に記載の化合物。
28. R5が−Clである、実施形態26に記載の化合物。
29. R5が−Brである、実施形態26に記載の化合物。
30. R5が−Iである、実施形態26に記載の化合物。
31. R6がハロゲン、−CN、−CXb 3、−NO、−NO2、−C(O)H、または−CO2Hである、実施形態1〜30のいずれか1つに記載の化合物。
32. R6がハロゲンまたは−CXb 3である、実施形態1〜30のいずれか1つに記載の化合物。
33. R6が−CXb 3である、実施形態1〜30のいずれか1つに記載の化合物。
34. Xbが−Fである、実施形態33に記載の化合物。
35. Xbが−Clである、実施形態33に記載の化合物。
36. Xbが−Brである、実施形態33に記載の化合物。
37. Xbが−Iである、実施形態33に記載の化合物。
38. R6がハロゲンである、実施形態1〜30のいずれか1つに記載の化合物。
39. R6が−Fである、実施形態38に記載の化合物。
40. R6が−Clである、実施形態38に記載の化合物。
41. R6が−Brである、実施形態38に記載の化合物。
42. R6が−Iである、実施形態38に記載の化合物。
43. z1が0である、実施形態1〜42のいずれか1つに記載の化合物。
44. z1が1である、実施形態1〜42のいずれか1つに記載の化合物。
45. z1が2である、実施形態1〜42のいずれか1つに記載の化合物。
46. z1が3である、実施形態1〜42のいずれか1つに記載の化合物。
47. z1が4である、実施形態1〜42のいずれか1つに記載の化合物。
48. z2が0である、実施形態1〜47のいずれか1つに記載の化合物。
49. z2が1である、実施形態1〜47のいずれか1つに記載の化合物。
50. z2が2である、実施形態1〜47のいずれか1つに記載の化合物。
51. z2が3である、実施形態1〜47のいずれか1つに記載の化合物。
52. z2が4である、実施形態1〜47のいずれか1つに記載の化合物。
53. z2が5である、実施形態1〜47のいずれか1つに記載の化合物。
54. 下記式:
R4は独立してハロゲン、−CN、−CX3、−S(O)2H、−NO、−NO2、−C(O)H、−C(O)NH2、−S(O)2NH2、−OH、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、−CO2H、または置換もしくは非置換(C1−C6)アルキルであり;シンボルyは独立して0から4の整数であり;シンボルXは独立して−F、−Cl、−Br、または−Iである、
実施形態1〜47のいずれか1つに記載の化合物。
55. R4がハロゲン、−CN、−CX3、−NO、−NO2、−C(O)H、または−CO2Hである、実施形態54に記載の化合物。
56. R4がハロゲンまたは−CX3である、実施形態54に記載の化合物。
57. R4が−CX3である、実施形態54に記載の化合物。
58. Xが−Fである、実施形態57に記載の化合物。
59. Xが−Clである、実施形態57に記載の化合物。
60. Xが−Brである、実施形態57に記載の化合物。
61. Xが−Iである、実施形態57に記載の化合物。
62. R4がハロゲンである、実施形態54に記載の化合物。
63. R4が−Fである、実施形態62に記載の化合物。
64. R4が−Clである、実施形態62に記載の化合物。
65. R4が−Brである、実施形態62に記載の化合物。
66. R4が−Iである、実施形態62に記載の化合物。
67. yが0である、実施形態54〜66のいずれか1つに記載の化合物。
68. yが1である、実施形態54〜66のいずれか1つに記載の化合物。
69. yが2である、実施形態54〜66のいずれか1つに記載の化合物。
70. yが3である、実施形態54〜66のいずれか1つに記載の化合物。
71. yが4である、実施形態54〜66のいずれか1つに記載の化合物。
72. 以下:
73. 以下:
74. 薬剤的に許容できる賦形剤および実施形態1〜73のいずれか1つに記載の化合物を含んでなる、医薬組成物。
75. 抗がん剤をさらに含んでなる、実施形態74に記載の医薬組成物。
76. 前記抗がん剤がEGFRを標的とする治療法または治療剤である、実施形態75に記載の医薬組成物。
77. 前記EGFRを標的とする治療法または治療剤がエルロチニブまたはゲフィチニブである、実施形態76に記載の医薬組成物。
78. 前記抗がん剤がMEK阻害剤である、実施形態75に記載の医薬組成物。
79. 治療を必要とする対象におけるがんの治療法であって、前記対象に、有効量の、実施形態1〜73のいずれか1つに記載の化合物を投与することを含む、
上記方法。
80. がんが複数の内分泌新生物2と関連している、実施形態79に記載の方法。
81. がんが異常なRetキナーゼ活性と関連している、実施形態79に記載の方法。
82. がんが異常なRafキナーゼ活性と関連している、実施形態79に記載の方法。
83. がんが異常なB−Rafキナーゼ活性と関連している、実施形態79に記載の方法。
84. がんが異常なSrcキナーゼ活性と関連している、実施形態79に記載の方法。
85. がんが異常なS6Kキナーゼ活性と関連している、実施形態79に記載の方法。
86. がん異常なAXLキナーゼ活性と関連している、実施形態79に記載の方法。
87. がんが抗がん剤に耐性を示す、実施形態79〜86のいずれか1つに記載の方法。
88. 抗がん剤がEGFRを標的とする治療法または治療剤である、実施形態87に記載の方法。
89. 抗がん剤がゲフィチニブまたはエルロチニブである、実施形態87に記載の方法。
90. 抗がん剤がMEKを標的とする治療法または治療剤である、実施形態87に記載の方法。
91. がんが家族性甲状腺髄様がんである、実施形態79〜90のいずれか1つに記載の方法。
92. がんが甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、原発性副甲状腺機能亢進症、腸管神経節神経腫症、副甲状腺過形成、または粘膜神経腫である、実施形態79〜90のいずれか1つに記載の方法
93. がんが黒色腫、結腸直腸がん、乳頭様甲状腺がん、乳がん、肝細胞癌、膵がん、慢性骨髄性白血病、グリア芽腫、骨肉腫、赤血球性もしくは巨核球性白血病、子宮がん、結腸がん、前立腺がん、甲状腺がん、卵巣がん、肝臓がん、消化管間質腫瘍、腎細胞癌、急性骨髄性白血病、胃がん、または肺がんである、実施形態79〜90のいずれか1つに記載の方法。
94. がんが非小細胞肺がんである、実施形態79〜90のいずれか1つに記載の方法。
95. 前記対象に治療有効量の抗がん剤を投与することをさらに含む、実施形態79〜94のいずれか1つに記載の方法。
96. 前記抗がん剤がEGFRを標的とする治療法または治療剤である、実施形態95に記載の方法。
97. 前記抗がん剤がエルロチニブまたはゲフィチニブである、実施形態95に記載の方法。
98. 前記抗がん剤がMEKを標的とする治療法または治療剤である、実施形態95に記載の方法。
99. Retキナーゼ、Rafキナーゼ、Srcキナーゼ、およびS6Kキナーゼの活性を低減させる方法であって、Retキナーゼ、Rafキナーゼ、Srcキナーゼ、およびS6Kキナーゼを、有効量の、実施形態1〜73のいずれか1つに記載の化合物と接触させることを含む、上記方法。
100. Retキナーゼ、Rafキナーゼ、Srcキナーゼ、およびS6Kキナーゼが生体細胞内に存在する、実施形態99に記載の方法。
101. 前記生体細胞が生物の一部である、実施形態100に記載の方法。
102. 前記生体細胞が生体外にある、実施形態100に記載の方法。
103. AXLキナーゼの活性を低減させる方法であって、AXLキナーゼを有効量の、実施形態1〜73のいずれか1つに記載の化合物と接触させることを含む、上記方法。
104. AXLキナーゼが生体細胞の成分である、実施形態103に記載の方法。
105. 前記生体細胞が生物の一部である、実施形態104に記載の方法。
106. 前記生体細胞が生体外にある、実施形態104に記載の方法。
107. 化合物が、以下:
108. 化合物が、以下:
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を説明することを意図しており、本明細書に記載の本発明の範囲を限定するものではない。
ショウジョウバエRetオルソログ(dRet)における細胞内変異が眼に標的化されたショウジョウバエMEN2Bモデルが本明細書に記載される(Read, R.D. et al., Genetics, 2005. 171(3): p. 1057-81)。このdRetMEN2Bモデルは、MEN2患者用に最近承認された薬剤であるキナーゼ阻害剤ZD6474/バンデタニブ(Vidal, M. et al., Cancer Res, 2005. 65(9): p. 3538-41)の動物全身有効性(whole animal efficacy)を確認するのに有用であることが分かった。薬物スクリーニングへのその有用性を向上させるため、発癌性dRetMEN2Bを複数の発生中上皮組織に標的化するためにGAL4/UAS系を使用する、より定量的な「生存率アッセイ」を開発した(図1A)。スクリーニングは発生中のショウジョウバエ胚において行う。通常の状況下で、ショウジョウバエ胚は4つの発生段階(胚→幼生→蛹→成体)を経過する。しかし、RETチロシンキナーゼの発癌性形態の発現により、胚の100%が蛹期でブロックされ、その結果いずれも成体期に到達しない。50%が囲蛹殻形成まで生存し、0%が成体期まで生存するようptc>dRetMEN2Bアッセイを較正した。RETの変異型は、ヒト甲状腺がん(例えば、多発性内分泌腫瘍症2A型および2B型(MEN2AおよびMEN2B))の原因であると考えられている。スクリーニングにより、(a)発癌性RETにより誘導される毒性を抑制し、(b)ハエが機能的な成体に発生することを可能にする小分子が同定される。臨床におけるキナーゼ阻害剤のスニチニブおよびソラフェニブ(Wilhelm, S.M. et al., Cancer Res, 2004. 64(19): p. 7099-109; Sun, L. et al., J Med Chem, 2003. 46(7): p. 1116-9)を経口投与することにより、軽度(スニチニブ)またはより強力な(ソラフェニブ)レスキューがもたらされ(図1B)、これによりアッセイの妥当性が確認された。注目すべきことに、ソラフェニブはいくらかの動物を成体期までレスキューしたが、囲蛹殻形成まで発生する比率は有意に上昇させなかった。このことは、最適用量におけるいくらかの有効性に毒性も含まれることを示している。
Ret並びに他のキナーゼクラスを標的とする、多重薬理学に基づく化合物のライブラリーを開発した。最適な有効性および毒性プロファイルを有する候補化合物を同定するため、基準のRetシグナル経路内の下流キナーゼをさらに標的とする、RETに対しほぼ等しい作用強度を有する阻害剤のパネルを合成した(従来の標的に基づくアプローチ)。重症亜型MEN2Bのショウジョウバエモデルを用いる表現型に基づいたスクリーニングにより、それらをスクリーニングした(Read, R.D. et al., Genetics, 2005. 171(3): p. 1057-81)。幼生におけるptc>dRetMEN2B致死を強力に抑制し、動物のおよそ25%を成体期までレスキューした1つの化合物、AD57を同定した(図1B、1C)。レスキューされた成体は、非孵化対照蛹において観察された胸背板および小楯板欠損の完全な抑制も示した(図1C)。多くのレスキューされた動物は十分に活動的であり、繁殖性があった。注目すべきことに、AD57はアッセイにおいて、臨床的に関連する化合物のパネル(例えばスニチニブおよびソラフェニブ)および最近報告された(Apsel, B. et al., Nat Chem Biol, 2008. 4(11): p. 691-9)二重PI3K:チロシンキナーゼ阻害剤PP121と比較して、向上した有効性/毒性プロファイルを示した(図1B)。
AD57の2つの近縁の類似体についても調べた。AD36は、ピラゾロピリミジン環と融合フェニル部分との間に、ヒンジ結合およびアロステリック部位エレメントの相対的な形態を変化させるメチレン基を含有する(図1D)。AD58はII型阻害に重要なファルマコフォアである−CF3基を含有していない(Liu, Y. and N.S. Gray, Nat Chem Biol, 2006. 2(7): p. 358-64)。これらの安定な構造変化は活性に有意な変化をもたらした。AD36はいくらかの有効性(蛹の増加、ただし成体は無し)を示し、一方、AD58は検出可能な有効性無しに(より少ない蛹、成体;図1B)かなりの毒性を引き起こした。これらの結果は、AD57、AD36およびAD58間の保存的な構造的差異に対する、ショウジョウバエにおける全身表現型の感受性を示している。
AD57は、現在におけるMTCに対する臨床試験の薬剤であるソラフェニブよりも、およそ150倍より強力なIC50でもって、MEN2B患者由来細胞株MZ−CRC−1の生存能を強力に阻害した(図2A)。AD36およびAD58は、ソラフェニブと同様のレベルで、ただしAD57よりもかなり下回って、MZ−CRC−1細胞生存を阻害し;PP121はAD57に近いレベルまでMZ−CRC−1細胞生存を低減した(図2A)。MEN2A由来ヒトTT細胞株を用いた用量反応研究において、AD57は、MEN2およびMTCに対して現在承認されているキナーゼ阻害剤であるバンデタニブよりも、150倍超より低いIC50を示した(図2B)(Wells, S.A., Jr. et al., J Clin Oncol, 2010. 28(5): p. 767-72; Wells SA, R.B., Gagel RF et al., J Clin Oncol (Meeting Abstracts), 2010. 28(Suppl): p. 5503)。
ショウジョウバエにおいてAD57およびAD80を用いる実験に加え、これらの分子をがんのマウスモデルにおいて試験した。両化合物が、いくつかの臨床薬と同様の範囲で、薬物動態プロファイルを有することが分かった。AD57がMEN2Bがんのマウス異種移植モデルにおいて抗腫瘍活性を示すことが分かった。
少なくとも3つの主要な経路(Ras、Src、およびグルコース代謝/PI3K)がdRetMEN2B介在性形質転換に必要である(図3A;参照(Read, R.D. et al., Genetics, 2005. 171(3): p. 1057-81))。インビトロキナーゼアッセイを用いて、これらの各経路における関連キナーゼ、特にRet、B−Raf、Src、Tor、およびS6Kに対する化合物の活性を評価した(図3B)。3つのADクラス化合物は異なるキナーゼプロファイルを示した。例えば、AD57およびAD58はSrcキナーゼ活性を強力に阻害したが、一方AD36はそれを弱く阻害しただけであった。Srcの活性化がptcドメイン内で観察される状況の多くを指示するのに充分であることは以前に示されているため(Read, R.D., E.A. Bach, and R.L. Cagan, Mol Cell Biol, 2004. 24(15): p. 6676-89; Vidal, M., D.E. Larson, and R.L. Cagan, Dev Cell, 2006. 10(1): p. 33-44; Vidal, M. et al., Cancer Res, 2007. 67(21): p. 10278-85)、インサイツにおけるその活性を調べた。
RasおよびSrcに基づく腫瘍形成を調べるために用いた、翅に基づく形質転換および細胞遊走アッセイを以前に開発した(Vidal, M., D.E. Larson, and R.L. Cagan, Dev Cell, 2006. 10(1): p. 33-44)。このアッセイでは、ptc−GAL4駆動物質が前後軸に沿った縞において発癌遺伝子発現を指示し;癌遺伝子に基づく形質転換により、過剰増殖、上皮間葉転換(EMT)、およびptcドメインから離れた細胞遊走アッセイがもたらされた。このアプローチを発癌性dRetに適合することで、ptc>dRetMEN2B翅がこれらの各態様を示すことが分かった(図3C;上段左、矢印)。AD57の経口投与はptc>dRetMEN2Bの強力なインビボ抑制を示し、増殖抑制、EMT様表現型のレスキュー、および細胞浸潤の阻止をもたらした(図3C;下段左)。スニチニブ、バンデタニブ、およびPP121が示した形質転換表現型を有意にレスキューする能力は全て限定されたものであったが、Raf/RTKクラス阻害剤であるソラフェニブは、AD57には満たないが測定可能なレスキューを示した(図1B)。AD57の経口投与が、ハエに無毒な用量でのdRet介在性形質転換の抑制において特に有効であることが結論付けられる。
ptc>dRetMEN2Bにより、形質転換細胞の基底浸潤前面に高レベルの活性型ホスホ−Srcが生じた(図3C上段左パネル;星)。EMTおよび浸潤の抑制に加えて、AD57の経口投与により、翅上皮の基底領域におけるホスホ−Srcが抑制された(図3C下段左)。AD36とAD58の区別は有用である。AD36はptc>dRetMEN2B細胞の浸潤または基底遊走を抑制せず、インビトロアッセイから予測された通り、ホスホ−Srcは基底前縁において高レベルのままであった(図3C中段パネル;星)。また予測された通り、AD58は基底のホスホ−Src蓄積を阻止したが、浸潤/基底遊走は阻止しなかった(図3C下段右)。このデータはSrc阻害が浸潤/基底遊走の低減に寄与するという考えを裏付けるものであるが、他の標的も必要であることを示唆している。
ショウジョウバエ成体の翅は、型にはまったパターンの4つの翅脈および2つの交差翅脈から成り;Ras/Erk経路の活性の増加は異所性の翅脈をもたらす(例えば、Refs. (Sawamoto, K. et al., Dev Biol, 1996. 178(1): p. 13-22; Guichard, A. et al., Development, 1999. 126(12): p. 2663-76))。発生中の翅全体における発癌性dRetの発現(765>dRetMEN2B)により、全体的な成体の翅パターンの破壊(例えば、異所性翅脈)がもたらされた(図3D)。erkオルソログrolledの遺伝子量の低減(765>dRetMEN2B、erk−/+)によりこれらの表現型が抑制され(図3D)、これにより、翅脈形成がRas/Erk活性に依存していることが確認された。
Ras/Erkシグナル伝達の増加に加えて、AD58は、ptc>dRetMEN2Bハエおよび野生型ハエに与えられた場合に有意な動物全身毒性を指示し(図1B、4A、4B)、これにより、ADクラスの毒性の側面を調べる機会が得られた。インビトロキナーゼデータによると、AD58は、AD57と比較して、mTorのより強力な阻害剤であり、B−Rafのより弱い阻害剤である(図3B)。近年、mTor阻害により、Ras経路シグナル伝達にフィードバック活性化が生じることが示されている(Gedaly, R. et al., Anticancer Res. 30(12): p. 4951-8; Carracedo, A. et al., J Clin Invest, 2008. 118(9): p. 3065-74)。従って、AD57とAD58を比較した有効性および毒性の違いが、部分的に、推定抗標的dTorの阻害における差異によるものであったかどうかを試験した。「抗標的」は、阻害により悪い結果がもたらされるキナーゼとして言及される。
遺伝学的データおよび化学的データにより、MEN2Bに対する最適な薬剤は、Src、S6K、およびRafに対し活性を示すが、Torに対しては限定された活性しか示さないことが示された。AD57を向上させるために、インビトロキナーゼアッセイにより特性を試験された、一連の新規のADベースの類似体を開発した。c−Srcと複合したAD57の所定の構造から、AD57の末端フェニル基の改変が、Ret、Raf、またはSrcとの阻害剤相互作用を変化させることなく、選択的にdTor結合を混乱させると推論した。この仮説を試験するため、2つの化合物、AD80およびAD81を生成した。これらにはそれぞれ、オルト−フッ素基およびパラ−塩素基が組み込まれた(図5A)。
遺伝学と医薬品化学を組み合わせた段階的アプローチを用いることにより、AD57並びにその誘導体であるAD80およびAD81を、一連の5つのキナーゼを阻害するよう最適化された多重薬理学的薬剤として同定した。研究により、これらの薬剤が、既存の化合物(例えば、Retに基づく腫瘍形成に対し作用することが他および我々によって示され(Vidal, M. et al., Cancer Res, 2005. 65(9): p. 3538-41; Carlomagno, F. et al., Cancer Res, 2002. 62(24): p. 7284-90)、最近MTC患者に対して承認されたキナーゼ阻害剤であるバンデタニブ)が向上されたものであり得ることが示された。ここで、複数キナーゼを標的とするよう設計された化合物のライブラリーに注目することで(Dar, A.C., M.S. Lopez, and K.M. Shokat, Chem Biol, 2008. 15(10): p. 1015-22参照)、有用な多重薬理学的ヒットを同定する機会を向上させた。関連するアプローチは薬剤の組み合わせを評価するためのものであり;同様のアプローチを使用して、組み合わせについても調査している。MEK阻害剤(AZD6244)とAkt阻害剤(MK−2206)とを組み合わせるためのメルク社およびアストラゼネカ社間の共同研究合意(collaborative agreement)において、併用療法のための商業的または治験デザインの障害が生じていることが示されている(Knight, Z.A., H. Lin, and K.M. Shokat, Nat Rev Cancer, 10(2): p. 130-7)。化合物の混合物を生産するコストの増加に加え、複雑な標的プロファイル相互作用および異なる薬物動態学は、臨床試験実施を困難なものにし得る。
発癌性Retとの関連で、有効性(標的)および用量制限毒性(抗標的)の基本メカニズムを説明する3つの経路(Ras、Src、およびPI3K)を定義した。Ret並びにその3つの下流キナーゼRaf、Src、およびS6Kの組み合わせ阻害は最適な動物生存に必要であった。dTorの阻害は負のフィードバックの解放による逆説的な過剰増殖をもたらし;結果は高い薬物毒性となったが、このことは、抗標的の同定はがん治療開発において重大な意味を持ち得ることを示している。dTor結合と適合しないAD57のフェニル−尿素部分への置換基の組込みに基づく化学的設計により、AD80およびAD81が開発された。これらの化合物はAD57の所望の標的を保持していたが、抗標的dTorへの結合性は排除されていた(「釣り合いのとれた経路阻害」と名付けた特徴)。結果は、ショウジョウバエおよび哺乳類の両MEN2モデルにおける有効性の有意な向上および低毒性であった。
図23〜25に示すように、RET融合物を発現する細胞(例えば、異常なRet活性または機能を有する)、RETシグナル伝達の阻害は、駆動癌遺伝子およびその下流シグナル伝達の脱リン酸化を誘導するのに必要な濃度よりも約100倍高い濃度で、増殖の低減をもたらす。さらに、長期に亘り、PI3KおよびMAPKシグナル伝達はRET非依存的に再活性化され得るため、結果的にRETおよびMEK阻害の組み合わせはこれらの細胞において強い誘導アポトーシスをもたらす。Ret阻害剤(例えば本明細書に記載の化合物)およびMEK標的治療または治療薬を用いる併用療法は、異常なRet活性もしくは機能もしくはレベルに関連するがん(例えば、RET融合タンパク質(例えばCCDC6−RET)を発現する甲状腺がん)、またはそのような腫瘍形成により活性な(oncogenically active)RET融合物(例えばKIF5B−RET)を発現する肺がんに罹患している患者に、臨床的に関連するものであり得る。
Claims (23)
- 下記式:
R5は独立してハロゲン、−CN、−CXa 3、−S(O)2H、−NO、−NO2、−C(O)H、−C(O)NH2、−S(O)2NH2、−OH、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、−CO2H、または置換もしくは非置換(C1−C6)アルキルであり;
R6は独立してハロゲン、−CN、−CXb 3、−S(O)2H、−NO、−NO2、−C(O)H、−C(O)NH2、−S(O)2NH2、−OH、−SH、−SO2Cl、−SO3H、−SO4H、−NHNH2、−ONH2、−NHC=(O)NHNH2、−NHC=(O)NH2、−NHSO2H、−NHC=(O)H、−NHC(O)−OH、−NHOH、−OCF3、−OCHF2、または−CO2Hであり;
z1は独立して0から4の整数であり;
yは独立して1から4の整数であり;
X a およびX b は独立して−F、−Cl、−Br、または−Iである、
上記化合物。 - yが1である、請求項1に記載の化合物。
- z1が0または1である、請求項1または2に記載の化合物。
- 下記式:
- 薬剤的に許容できる賦形剤および請求項1〜4のうちのいずれか1項に記載の化合物を含んでなる、医薬組成物。
- 抗がん剤をさらに含んでなる、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記抗がん剤がEGFRを標的とする治療法または治療剤である、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記EGFRを標的とする治療法または治療剤がエルロチニブまたはゲフィチニブである、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記抗がん剤がMEKを標的とする治療法または治療剤である、請求項6に記載の医薬組成物。
- 有効量の、請求項1〜4のうちのいずれか1項に記載の化合物を含んでなる、がんを治療することに用いるための医薬組成物。
- 前記がんが複数の内分泌新生物2(multiple endocrine neoplasm 2)と関連している、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記がんが異常なRetキナーゼ活性と関連している、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記がんが異常なAXLキナーゼ活性と関連している、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記がんが抗がん剤に耐性を示す、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記抗がん剤がEGFRを標的とする治療法または治療剤である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記EGFRを標的とする治療法または治療剤がエルロチニブまたはゲフィチニブである、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記がんが、家族性甲状腺髄様がん、甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、原発性副甲状腺機能亢進症、腸管神経節神経腫症(intestinal ganglioneuromatosis)、副甲状腺過形成、粘膜神経腫、黒色腫、結腸直腸がん、乳頭様甲状腺がん、乳がん、肝細胞癌、肺がん、膵がん、慢性骨髄性白血病、グリア芽腫、骨肉腫、赤血球性もしくは巨核球性白血病、子宮がん、結腸がん、前立腺がん、甲状腺がん、卵巣がん、肝臓がん、腎細胞癌、急性骨髄性白血病、胃がん、非小細胞肺がん、または消化管間質腫瘍である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 治療有効量の抗がん剤をさらに含んでなる、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記抗がん剤がEGFRを標的とする治療法または治療剤である、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記EGFRを標的とする治療法または治療剤がエルロチニブまたはゲフィチニブである、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記抗がん剤がMEKを標的とする治療法または治療剤である、請求項18に記載の医薬組成物。
- Retキナーゼ、Rafキナーゼ、Srcキナーゼ、およびS6Kキナーゼの活性を低減させるための医薬の製造における請求項1〜4のうちのいずれか1項に記載の化合物の使用。
- AXLキナーゼの活性を低減させるための医薬の製造における請求項1〜4のうちのいずれか1項に記載の化合物の使用。
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