TWI802635B - 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物 - Google Patents

作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物 Download PDF

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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

本文中提供式I化合物：
Figure 108102081-A0101-11-0001-1
及其互變異構體、立體異構體及醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其中R1 、R2 及Ry 具有說明書中所給出之含義，其為RET激酶之抑制劑且適用於治療及預防可用RET激酶抑制劑治療之疾病，包括RET相關疾病及病症。

Description

作為RET激酶抑制劑之經取代吡咯并[2,3-D]嘧啶化合物
本發明係關於呈現轉染重排(RET)激酶抑制之新穎化合物、包含該等化合物之醫藥組合物、製備該等化合物之方法，及該等化合物用於療法中之用途。更特定言之，其係關於經取代之吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物，該等化合物適用於治療及預防可用RET激酶抑制劑治療之疾病，包括RET相關疾病及病症。
RET為屬於酪胺酸激酶超家族之單次跨膜受體，其為若干組織及細胞類型之正常發育、成熟及維持所必需的(Mulligan, L. M.,Nature Reviews Cancer , 2014, 14, 173-186)。RET激酶之細胞外部分含有涉及配位體結合之四個鈣依賴性鈣黏素樣重複及RET細胞外域之正確摺疊所需之近膜富含半胱胺酸之區域，而該受體之細胞質部分包括兩個酪胺酸激酶子域。
RET信號傳導係藉由膠質細胞株衍生之神經營養因子(GDNF)家族配位體(GFL)之一組可溶蛋白質的結合來介導，該等蛋白質亦包括神經秩蛋白(neurturin；NTRN)、青蒿琥酯(artemin；ARTN)及珀瑟芬(persephin；PSPN)(Arighi等人,Cytokine Growth Factor Rev. , 2005, 16, 441-67)。不同於其他受體酪胺酸激酶，RET不直接結合於GFL且需要另一種共受體：亦即，四種GDNF家族受體-α (GFRα)家族成員之一，其藉由糖基化磷脂醯肌醇鍵聯繫栓至細胞表面。GFL與GFRα家族成員形成二元複合物，該等複合物又結合於RET且將其募集至稱為脂質筏的富含膽固醇之膜子域，其中發生RET信號傳導。
在配位體-共-受體複合物結合後，細胞內酪胺酸殘基上之RET二聚化及自體磷酸化募集接附子及信號傳導蛋白質刺激多個下游路徑。接附蛋白結合於此等對接位點引起Ras-MAPK及PI3K-Akt/mTOR信號傳導路徑之活化，或引起泛素連接酶之CBL家族之募集，該等連接酶在RET介導之功能之RET下調中起作用。
異常RET表現及/或活性已展示於不同癌症及胃腸道病症中，諸如大腸急躁症(IBS)。
現已發現經取代之吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物為RET激酶之抑制劑，且適用於治療疾病，諸如增殖性疾病，諸如癌症。
因此，本文提供式I化合物：
Figure 02_image007
及其互變異構體、立體異構體及醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其中R1 、R2 及Ry 係如本文中所定義。
本文亦提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與醫藥學上可接受之稀釋劑或載體之混合物。
本文亦提供一種活體外或活體內抑制細胞增殖之方法，該方法包含使細胞與有效量之如本文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物接觸。
本文亦提供一種治療需要此類治療之患者中之RET相關疾病或病症之方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之如本文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物。
本文亦提供一種治療需要此類治療之患者中之癌症及/或抑制與特定癌症相關的轉移之方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之如本文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物。
本文亦提供一種治療需要此類治療之患者中之大腸急躁症(IBS)及/或與IBS相關之疼痛的方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之如本文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物。
亦提供一種向癌症患者提供支持性護理之方法，包括預防或最小化與治療(包括化學治療性處理)相關之胃腸道病症，諸如腹瀉，該方法包含向該患者投與治療有效量之如本文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物。
本文亦提供用於療法中之如本文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物。
本文亦提供用於治療癌症及/或抑制與特定癌症相關之轉移的如本文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物。
本文亦提供用於治療大腸急躁症(IBS)或與IBS相關之疼痛的如本文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物。
亦提供用於向癌症患者提供支持性護理的如本文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物，包括預防或最小化與治療(包括化學治療性療法)相關之胃腸道病症，諸如腹瀉。
本文亦提供用於抑制RET激酶活性的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
本文亦提供用於治療RET相關疾病或病症的如本文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物。
本文亦提供如本文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之用途，其係用於製造用以治療癌症及/或抑制與特定癌症相關之轉移之藥劑。
本文亦提供如本文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之用途，其係用於製造用以治療大腸急躁症(IBS)或與IBS相關之疼痛之藥劑。
本文亦提供如本文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之用途，其係用於製造用以向癌症患者提供支持性護理之藥劑，包括預防或最小化與治療(包括化學治療性處理)相關之胃腸道病症，諸如腹瀉。
本文亦提供如本文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之用途，其係用於製造用以抑制RET激酶活性之藥劑。
本文亦提供如本文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之用途，其係用於製造用以治療RET相關疾病或病症之藥劑。
本文亦提供用於治療有需要之患者中之癌症之方法，該方法包含(a)測定癌症是否與RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關聯(例如RET相關癌症)；及(b)若測定癌症與RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關聯(例如RET相關癌症)，則向患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其藥物組合物。
本文亦提供用於治療有需要之患者中之癌症(例如RET相關癌症，諸如具有一或多種RET抑制劑抗性突變之RET相關癌症)之醫藥組合，其包含(a)式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，(b)其他治療劑，及(c)視情況選用之至少一種醫藥學上可接受之載劑，其中式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及其他治療劑調配成用於同時、分開或依序使用以治療癌症之單獨的組合物或劑量，其中式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及其他治療劑之量在治療癌症中共同有效。本文亦提供包含此類組合之醫藥組合物。本文亦提供此類組合之用途，其係用於製備用以治療癌症之藥劑。本文亦提供包含此類組合作為同時、分開或依序使用之組合製劑的市售封裝或產品；及治療有需要之患者中之癌症的方法。
本文亦提供一種逆轉或預防針對抗癌藥物之後天抗性的方法，其包含向患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，該患者具有產生針對抗癌藥物之後天抗性的風險或已具有針對抗癌藥物的後天抗性。在一些實施例中，向患者投與某一劑量之抗癌藥物(例如與向患者投與某一劑量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物基本上在同一時間)。
本文亦提供一種延緩及/或預防個體中出現對抗癌藥物具有抗性的癌症之方法，其包含在投與有效量之抗癌藥物之前、期間或之後，向個體投與有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
本文亦提供一種治療患有癌症之個體之方法，該癌症對抗癌藥物產生抗性之可能性增加，該方法包含在投與(b)有效量之抗癌藥物之前、期間或之後，向個體投與(a)有效量之式I化合物。
亦提供一種治療患有RET相關癌症之個體之方法，該RET相關癌症具有一或多種增加癌症對第一RET抑制劑抗性之RET抑制劑抗性突變(例如以下中之一或多個胺基酸取代：激酶結構域(例如野生型RET蛋白質中之胺基酸位置700至1012)、守門胺基酸(例如野生型RET蛋白質中之胺基酸位置804)、P環(例如野生型RET蛋白質中之胺基酸位置730-737)、X-DFG殘基(例如野生型RET蛋白質中之胺基酸位置891)、ATP裂隙溶劑前緣胺基酸(例如野生型RET蛋白質中之胺基酸位置806-811)、活化環(例如野生型RET蛋白質中之胺基酸位置891-916)、C-螺旋及C-螺旋前的環(例如野生型RET蛋白質中之胺基酸位置768-788)及/或ATP結合位點(例如野生型RET蛋白質中之胺基酸位置730-733、738、756、758、804、805、807、811、881及892)(例如胺基酸位置804處之取代，例如V804M、V804L或V804E，或胺基酸位置810處之取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V及G810D)，及/或表3及4中列舉之一或多種RET抑制劑抗性突變)，該方法包括在投與另一種抗癌藥物(例如第二RET激酶抑制劑)之前、期間或之後投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。亦參見J. Kooistra, G. K. Kanev, O. P. J. Van Linden, R. Leurs, I. J. P. De Esch及C. De Graaf, "KLIFS: A structural kinase-ligand interaction database,"Nucleic Acids Res. , 第44卷, 第D1號, 第D365-D371頁, 2016；及O. P. J. Van Linden, A. J. Kooistra, R. Leurs, I. J. P. De Esch及C. De Graaf, "KLIFS: A knowledge-based structural database to navigate kinase-ligand interaction space,"J. Med. Chem. , 第57卷, 第2號, 第249-277頁, 2014，其皆以全文引用之方式併入本文中。在一些實施例中，野生型RET蛋白質為本文中所描述之例示性野生型RET蛋白質。
亦提供一種治療患有RET相關癌症之個體之方法，其包括在投與另一種抗癌藥物(例如第一RET激酶抑制劑或另一種激酶抑制劑)之前、期間或之後投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
本文亦提供一種治療有需要之患者中之大腸急躁症(IBS)的方法，該方法包含(a)測定IBS是否與RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關；及(b)若測定IBS與RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關，則向患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物。
本文亦提供一種用於治療有需要之患者中之大腸急躁症(IBS)的醫藥組合，其包含投與(a)通式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，(b)其他治療劑，及(c)視情況選用之至少一種醫藥學上可接受之載劑，以同時、分開或依序用於治療IBS，其中式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及其他治療劑之量在治療IBS中共同有效。本文亦提供包含此類組合之醫藥組合物。本文亦提供此類組合之用途，其係用於製備用以治療IBS之藥劑。本文亦提供包含此類組合作為同時、分開或依序使用之組合製劑的市售封裝或產品；及治療有需要之患者中之IBS的方法。
本文亦提供一種製備式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的方法。
本文亦提供藉由如本文所定義之化合物製備方法獲得的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
除非另外定義，否則本文所使用的所有技術及科學術語皆具有與一般熟習本發明所屬之技術者通常所理解相同的含義。本文中描述方法及材料以用於本發明；亦可使用此項技術中已知的其他適合的方法及材料。該等材料、方法及實例僅為說明性且不意欲為限制性。本文中所提及之所有公開案、專利申請案、專利案、序列、資料庫條目及其他參考文獻皆以全文引用之方式併入。倘若有衝突，本說明書(包括定義)將占主導。
本發明之其他特徵及優勢將自以下詳細說明及圖式以及申請專利範圍顯而易見。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2018年5月25日申請之美國申請案第62/676,484號、2018年5月9日申請之第62/669,298號及2018年1月18日申請之第62/619,060號之優先權，其各自以全文引用之方式併入本文中。
本文中提供式I化合物：
Figure 02_image009
及其互變異構體、立體異構體及醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其中：
R1 為具有2-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子之5員雜芳基環，其中R1 視情況經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、二羥基C2-C6烷基-、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、C2-C6烯基、Cyc1 、hetCyc1 、Ar1 、hetAr1 、(C1-C6烷基)C(=O)-、(C1-C6烷基)2 -P(=O)-及R'R''NC(=O)-，其中R'為氫且R''為氫、C1-C6烷基或Cyc2 ；
Cyc1 為3-6員飽和或部分不飽和環烷基環，其視情況經一或多個獨立地選自羥基、C1-C6烷基及側氧基之取代基取代；
hetCyc1 為4-6員飽和或部分不飽和雜環，其具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子且視情況經一或多個獨立地選自C1-C6烷基、羥基及側氧基之取代基取代；
Ar1 為視情況經一或多個獨立地選自C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、鹵素及羥基之取代基取代之苯基；
Cyc2 為視情況經羥基取代之C3-C6環烷基；
hetAr1 為5-6員雜芳基環，其具有1-3個環氮原子且視情況經一或多個獨立地選自C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、鹵素、羥基及苯甲基之取代基取代；
R2 為氫、C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、Ar2 、(Ar2 )C1-C6烷基-、hetCyc2 、Cyc3 或(Cyc3 )C1-C6烷基-；
Ar2 為苯基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、鹵素及羥基；
Cyc3 為C3-C6環烷基，其視情況經羥基C1-C6烷基-取代；
hetCyc2 為4-6員飽和雜環，其具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子；及
Ry 為氫、HC(=O)-、羥基C1-C6烷基-、C1-C6烷基或胺基C1-C6烷基-。
在一些實施例中，本發明提供式I化合物：
Figure 02_image011
及其互變異構體、立體異構體及醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其中：
R1 為具有2-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子之5員雜芳基環，其中R1 視情況經1-3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、C2-C6烯基、Cyc1 、hetCyc1 、Ar1 、hetAr1 、(C1-C6烷基)C(=O)-、(C1-C6烷基)2 -P(=O)-及R'R''NC(=O)-，其中R'為氫且R''為氫、C1-C6烷基或Cyc2 ；
Cyc1 為3-6員飽和或部分不飽和環烷基環，其視情況經一或多個獨立地選自羥基、C1-C6烷基及側氧基之取代基取代；
hetCyc1 為4-6員飽和或部分不飽和雜環，其具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子且視情況經一或多個獨立地選自C1-C6烷基、羥基及側氧基之取代基取代；
Ar1 為視情況經一或多個獨立地選自C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、鹵素及羥基之取代基取代之苯基；
Cyc2 為視情況經羥基取代之C3-C6環烷基；
hetAr1 為5-6員雜芳基環，其具有1-3個環氮原子且視情況經一或多個獨立地選自C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、鹵素、羥基及苯甲基之取代基取代；
R2 為氫、C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基-、羥基C1-C6烷基、C3-C6環烷基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷基-；及
Ry 為氫、HC(=O)-或羥基C1-C6烷基-。
對於本文所用的複雜化學名稱，取代基通常在其所連接之基團之前命名。舉例而言，甲氧基乙基包含具有甲氧基取代基之乙基主鏈。
術語「鹵素」意謂-F (在本文中有時稱為「氟(fluoro)」或「氟(fluoros)」)、-Cl、-Br及-I。
如本文中所使用，術語「C1-C6烷基」係指具有一至六個碳原子之飽和直鏈或分支鏈單價烴基。實例包括(但不限於)甲基、乙基、1-丙基、異丙基、1-丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、2-甲基-2-丙基、戊基、新戊基及己基。
如本文中所使用，術語「氟C1-C6烷基」係指其中一至三個氫原子分別由一至三個氟原子置換之如本文中所定義之C1-C6烷基。實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。
如本文中所使用，術語「C2-C6烯基」係指具有二至六個碳原子之直鏈或分支鏈單不飽和烴鏈。實例包括(但不限於)乙烯基、丙烯基、丁烯基或戊烯基。
如本文中所使用，術語「C1-C6烷氧基」係指具有一至六個碳原子之飽和直鏈或分支鏈單價烷氧基，其中該基團在氧原子上。實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基及第三丁氧基。
如本文中所使用，術語「(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基」係指具有一至六個碳原子之飽和直鏈或分支鏈單價基團，其中一個碳原子經如本文所定義之C1-C6烷氧基取代。實例包括甲氧基甲基(CH3 OCH2 -)及甲氧基乙基(CH3 OCH2 CH2 -)。
如本文中所使用，術語「羥基C1-C6烷基」分別係指其中一個碳原子經羥基取代之具有一至六個或二至六個碳原子之飽和直鏈或分支鏈單價烷基。
如本文中所使用，術語「二羥基C2-C6烷基」分別係指其中兩個碳原子各自經羥基取代之具有二至六個碳原子之飽和直鏈或分支鏈單價烷基。
如本文中所使用，術語「氰基-C1-C6烷基」分別係指其中一個碳原子經一個氰基取代之具有一至六個或二至六個碳原子之飽和直鏈或分支鏈單價烷基。
如本文中所使用，術語「胺基C1-C6烷基」分別係指其中一個碳原子經胺基(亦即，NH2 )取代之具有一至六個或二至六個碳原子之飽和直鏈或分支鏈單價烷基。
如本文中所使用，術語「C3-C6環烷基」係指環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
如本文中所使用，術語「(C3-C6環烷基)C1-C3烷基」係指其中一個碳原子經C3-C6環烷基環取代之如本文中所定義之C1-C3烷基。實例為環丁基甲基。
如本文中所使用，術語「側氧基」意謂雙鍵結於碳原子之氧，亦即=O。舉例而言，在一個實施例中，當參考hetCyca 時，具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子且經側氧基取代之4-6員雜環可為例如經側氧基取代之吡咯啶基環(例如吡咯啶酮基環)，其可由以下結構表示：
Figure 02_image013
。
如本文中所使用，術語「化合物」意欲包括所述結構之所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及同位素。除非另外說明，否則本文中藉由名稱或結構鑑別為一種特定互變異構形式之化合物意欲包括其他互變異構形式。
如本文中所使用，術語「互變異構體」係指其結構在原子排列方面顯著不同，但存在容易且快速之平衡的化合物，且應瞭解，本文所提供之化合物可描繪為不同的互變異構體，且當化合物具有互變異構形式時，所有互變異構形式意欲屬於本發明之範疇內，且化合物之命名不排除任何互變異構體。互變異構形式之實例包括以下實例：
Figure 02_image015
。
應瞭解，本文所提供之某些化合物可含有一或多個不對稱中心且因此可以異構體之混合物(諸如外消旋混合物)或以對映異構性純形式製備及分離。
在一個實施例中，R1 為噁唑基或異噁唑基環，其視情況經1-2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、二羥基C2-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、C2-C6烯基、Cyc1 、hetCyc1 、Ar1 、hetAr1 、(C1-C6烷基)C(=O)-、(C1-C6烷基)2 -P(=O)-及R'R''NC(=O)-，其中R'為氫且R''為氫、C1-C6烷基或Cyc2 。
在一個實施例中，R1 為異噁唑基環，其視情況經1-2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、二羥基C2-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、C2-C6烯基、Cyc1 、hetCyc1 、Ar1 、hetAr1 、(C1-C6烷基)C(=O)-、(C1-C6烷基)2 -P(=O)-及R'R''NC(=O)-，其中R'為氫且R''為氫、C1-C6烷基或Cyc2 。
在一個實施例中，R1 為異噁唑基環，其視情況經1-2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、二羥基C2-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、C2-C6烯基、Cyc1 、hetCyc1 、Ar1 、hetAr1 、(C1-C6烷基)C(=O)-、(C1-C6烷基)2 -P(=O)-及R'R''NC(=O)-，其中R'為氫且R''為氫、C1-C6烷基或Cyc2 。
在一個實施例中，R1 係選自以下結構：
Figure 02_image017
Figure 02_image019
Figure 02_image021
。
在一個實施例中，R1 為異噁唑基環，其視情況經1-2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、Cyc1 、二羥基C2-C6烷基、hetAr1 及R'R''NC(=O)-，其中R'為氫且R''為氫、C1-C6烷基或Cyc2 。
在一個實施例中，R1 為異噁唑基環，其視情況經1-2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、Cyc1 、hetAr1 及R'R''NC(=O)-，其中R'為氫且R''為氫、C1-C6烷基或Cyc2 。
在一個實施例中，R1 為
Figure 02_image023
其中Ra 及Rb 獨立地選自氫、鹵素、Cyc1 、二羥基C2-C6烷基、hetAr1 及R'R''NC(=O)-，其中R'為氫且R''為氫、C1-C6烷基或Cyc2 。
在一個實施例中，R1 為
Figure 02_image025
其中Ra 及Rb 獨立地選自氫、鹵素、Cyc1 、hetAr1 及R'R''NC(=O)-，其中R'為氫且R''為氫、C1-C6烷基或Cyc2 。
在一個實施例中，Ra 為Cyc1 。
在一個實施例中，Rb 選自氫、鹵素、hetAr1 及R'R''NC(=O)-，其中R'為氫且R''為氫、C1-C6烷基或Cyc2 。
在一個實施例中，Rb 為氫。
在一個實施例中，Rb 為鹵素。
在一個實施例中，Rb 為hetAr1 。
在一個實施例中，Rb 為R'R''NC(=O)-，其中R'為氫且R''為氫、C1-C6烷基或Cyc2 。
在一個實施例中，Rb 為二羥基C2-C6烷基。在一個實施例中，Rb 為-CH(OH)CH2 (OH)。
在一個實施例中，R1 係選自以下結構：
Figure 02_image027
Figure 02_image029
。
在一個實施例中，R1 係選自以下結構：
Figure 02_image031
Figure 02_image033
。
在一個實施例中，R1 為吡唑基環，其視情況經1-3個獨立地選自C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、C2-C6烯基、Cyc1 、hetCyc1 或Ar1 之取代基取代。
在一個實施例中，R1 為吡唑基環，其具有以下結構：
Figure 02_image035
其中
Rc 為氫、C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、C2-C6烯基、Cyc1 、hetCyc1 或Ar1 ；
Rd 為氫、C1-C6烷基、Cyc1 或hetCyc1 ；及
Re 為氫或C1-C6烷基。
在一個實施例中，R1 為吡唑基環，其具有以下結構：
Figure 02_image037
其中
Rc 為氫、C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、C2-C6烯基、Cyc1 、hetCyc1 或Ar1 ；
Rd 為C1-C6烷基、Cyc1 或hetCyc1 ；及
Re 為氫或C1-C6烷基。
在一個實施例中，Rc 為氫。
在一個實施例中，Rc 為C1-C6烷基。
在一個實施例中，Rc 為氟C1-C6烷基。
在一個實施例中，Rc 為C2-C6烯基。
在一個實施例中，Rc 為Cyc1 。
在一個實施例中，Rc 為hetCyc1 。
在一個實施例中，Rc 為Ar1 。
在一個實施例中，Rd 為氫。
在一個實施例中，Rd 為C1-C6烷基。
在一個實施例中，Rd 為Cyc1 。
在一個實施例中，Rd 為hetCyc1 。
在一個實施例中，Re 為氫。
在一個實施例中，Re 為C1-C6烷基。
在一個實施例中，R1 為吡唑基環，其具有以下結構：
Figure 02_image039
其中
Rc 為氫、C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、C2-C6烯基、Cyc1 、hetCyc1 或Ar1 ；
Rd 為氫、C1-C6烷基、Cyc1 或hetCyc1 ；及
Re 為氫或C1-C6烷基。
在一個實施例中，R1 之非限制性實例包括以下結構：
Figure 02_image041
Figure 02_image043
。
在一個實施例中，R1 為吡唑基環，其具有以下結構：
Figure 02_image045
其中Rd 為Cyc1 。
在一個實施例中，R1 為***基環，其視情況經1-2個獨立地選自以下之基團取代：鹵素、C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、C2-C6烯基、Cyc1 、hetCyc1 、Ar1 、hetAr1 、(C1-C6烷基)C(=O)-、(C1-C6烷基)2 -P(=O)-及R'R''NC(=O)-，其中R'為氫且R''為氫、C1-C6烷基或Cyc2 。
在一個實施例中，R1 為視情況經選自C1-C6烷基及Cyc1 之基團取代之***基環。
在一個實施例中，R1 為
Figure 02_image047
其中Rf 為氫、C1-C6烷基或Cyc1 。
在一個實施例中，R1 為選自以下結構之***基環：
Figure 02_image049
。
在一個實施例中，R1 為噻二唑基環，其視情況經鹵素取代。
在一個實施例中，R1 為經鹵素取代之噻二唑基環。在一個實施例中，R1 為
Figure 02_image051
。
在一個實施例中，Ry 為氫。
在一個實施例中，Ry 為HC(=O)-。
在一個實施例中，Ry 為羥基C1-C6烷基-。在一個實施例中，Ry 為-CH2 OH。
在一個實施例中，Ry 為胺基C1-C6烷基-。在一個實施例中，Ry 為-CH2 NH2 。
在一個實施例中，Ry 為C1-C6烷基。在一個實施例中，Ry 為甲基。
在一個實施例中，R2 為氫。
在一個實施例中，R2 為(Cyc3 )C1-C6烷基-。在一個實施例中，R2 為(C3-C6環烷基)C1-C6烷基-。在一個實施例中，R2 由以下結構表示：
Figure 02_image053
。
在一個實施例中，R2 為Cyc3 ，其中Cyc3 為視情況經羥基C1-C6烷基-取代之C3-C6環烷基。
在一個實施例中，R2 為C3-C6環烷基。在一個實施例中，R2 為環丙基、環戊基或環丁基。
在一個實施例中，R2 為經羥基C1-C6烷基-取代之C3-C6環烷基。在一個實施例中，R2 選自以下結構：
Figure 02_image055
。
在一個實施例中，R2 為hetCyc2 ，其中hetCyc2 為具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子之4-6員飽和雜環。在一個實施例中，R2 為具有1個環氧原子之4-6員飽和雜環。在一個實施例中，R2 為環氧丙烷基或四氫哌喃基。在一個實施例中，R2 為氧雜環丁-3-基或四氫哌喃-4-基。
在一個實施例中，R2 為Ar2 ，其中Ar2 為視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代之苯基：C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、鹵素及羥基。在一個實施例中，R2 為苯基。
在一個實施例中，R2 為(Ar2 )C1-C6苯基-。在一個實施例中，R2 為(Ar2 )C1-C6烷基，其中Ar2 為苯基。在一個實施例中，R2 為苯甲基。
在一個實施例中，R2 為羥基C1-C6烷基。在一個實施例中，R2 由以下結構表示：
Figure 02_image057
。
在一個實施例中，R2 為氰基C1-C6烷基。在一個實施例中，R2 由以下結構表示：
Figure 02_image059
。
在一個實施例中，R2 為氟C1-C6烷基。在一個實施例中，R2 為1,1,1-三氟丙-2-基。
在一個實施例中，R2 為C1-C6烷基。在一個實施例中，R2 為異丙基或第三丁基。
在一個實施例中，式I化合物包括式I-A化合物，其中：
R1 為具有2-3個獨立地選自N及O之環雜原子之5員雜芳基環，其中R1 視情況經1-2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-C6烷基、Cyc1 、二羥基C2-C6烷基、hetAr1 及R'R''NC(=O)-，其中R'為氫且R''為氫、C1-C6烷基或Cyc2 ；
Cyc1 為3-6員飽和或部分不飽和環烷基環；
Cyc2 為視情況經羥基取代之C3-C6環烷基；
hetAr1 為具有1-2個環氮原子之5-6員雜芳基；
R2 為氫、C1-C6烷基、Ar2 、(Ar2 )C1-C6烷基、hetCyc2 、Cyc3 或(Cyc3 )C1-C6烷基-；及
Ry 為氫、HC(=O)-、羥基C1-C6烷基-、C1-C6烷基-或胺基C1-C6烷基-。
在一個實施例中，式I化合物包括式I-A化合物，其中：
R1 為具有2-3個獨立地選自N及O之環雜原子之5員雜芳基環，其中R1 視情況經1-2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-C6烷基、Cyc1 、hetAr1 及R'R''NC(=O)-，其中R'為氫且R''為氫、C1-C6烷基或Cyc2 ；
Cyc1 為3-6員飽和或部分不飽和環烷基環；
Cyc2 為視情況經羥基取代之C3-C6環烷基；
hetAr1 為具有1-2個環氮原子之5-6員雜芳基；
R2 為氫、C1-C6烷基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷基-；及
Ry 為氫、HC(=O)-或羥基C1-C6烷基-。
在式I-A之一個實施例中，R1 為異噁唑基環，其視情況經1-2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、Cyc1 、二羥基C2-C6烷基、hetAr1 及R'R''NC(=O)-，其中R'為氫且R''為氫或C1-C6烷基。
在式I-A之一個實施例中，R1 為異噁唑基環，其視情況經1-2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、Cyc1 、hetAr1 及R'R''NC(=O)-，其中R'為氫且R''為氫或C1-C6烷基。
在式I-A之一個實施例中，R1 為
Figure 02_image061
其中Ra 及Rb 獨立地選自氫、鹵素、Cyc1 、二羥基C2-C6烷基、hetAr1 及R'R''NC(=O)-，其中R'為氫且R''為氫、C1-C6烷基或Cyc2 。
在式I-A之一個實施例中，R1 為
Figure 02_image063
其中Ra 及Rb 獨立地選自氫、鹵素、Cyc1 、hetAr1 及R'R''NC(=O)-，其中R'為氫且R''為氫、C1-C6烷基或Cyc2 。
在式I-A之一個實施例中，Ra 為Cyc1 。
在式I-A之一個實施例中，Rb 選自氫、鹵素、二羥基C2-C6烷基、hetAr1 及R'R''NC(=O)-，其中R'為氫且R''為氫、C1-C6烷基或Cyc2 。
在式I-A之一個實施例中，Rb 選自氫、鹵素、hetAr1 及R'R''NC(=O)-，其中R'為氫且R''為氫、C1-C6烷基或Cyc2 。
在式I-A之一個實施例中，Rb 為氫。
在式I-A之一個實施例中，Rb 為鹵素。
在式I-A之一個實施例中，Rb 為hetAr1 。
在式I-A之一個實施例中，Rb 為R'R''NC(=O)-，其中R'為氫且R''為氫、C1-C6烷基或Cyc2 。
在式I-A之一個實施例中，Rb 為二羥基C2-C6烷基。在一個實施例中，Rb 為-CH(OH)CH2 (OH)。
在式I-A之一個實施例中，R1 為
Figure 02_image065
Rc 為氫、C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、C2-C6烯基、Cyc1 、hetCyc1 或Ar1 ；
Rd 為氫、C1-C6烷基、Cyc1 或hetCyc1 ；及
Re 為氫或C1-C6烷基。
在式I-A之一個實施例中，R1 為
Figure 02_image067
Rc 為氫、C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、C2-C6烯基、Cyc1 、hetCyc1 或Ar1 ；
Rd 為C1-C6烷基、Cyc1 或hetCyc1 ；及
Re 為氫或C1-C6烷基。
在式I-A之一個實施例中，R1 為***基環，其視情況經選自C1-C6烷基及Cyc1 之取代基取代。
在式I-A之一個實施例中，R1 為
Figure 02_image069
其中Rf 為氫、C1-C6烷基或Cyc1 。
在式I之一個實施例中：R1 為3-異噁唑基，其經1個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、未經取代之Cyc1 及未經取代之hetCyc1 ；R2 為C1-C6烷基；且Ry 為氫。
在式I之一個實施例中：R1 為3-異噁唑基，其經2個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-C6烷基、未經取代之Cyc1 及未經取代之hetCyc1 ；R2 為C1-C6烷基；且Ry 為氫。
式I化合物包括其醫藥學上可接受之鹽。此外，式I化合物亦包括此類化合物之其他鹽，其不一定為醫藥學上可接受之鹽且可適用作用於製備及/或純化式I化合物及/或分離式I化合物之對映異構體的中間物。式I化合物之醫藥學上可接受之鹽之非限制性實例包括三氟乙酸鹽。在一個實施例中，式I化合物包括三氟乙酸及二氫氯酸鹽。
應進一步瞭解，式I化合物或其鹽可以溶劑合物形式分離，且相應地，任何此類溶劑合物包括於本發明之範疇內。舉例而言，式I化合物及其鹽可以非溶合形式以及與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)所形成的溶合形式存在。
在一個實施例中，式I化合物包括實例1-34之化合物以及其立體異構體及醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物。在一個實施例中，實例1-34之化合物呈游離鹼形式。在一個實施例中，實例1-34之化合物為三氟乙酸鹽。
術語「醫藥學上可接受」表示化合物或其鹽或組合物在化學上及/或毒理學上與構成調配物的其他成分及/或用其治療的患者相容。
本文所提供之化合物亦可在構成此類化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。亦即，尤其當相對於式I化合物提及時，原子包含具有天然豐度或呈同位素增濃形式的該原子之所有同位素及同位素混合物(天然存在或以合成方式製備)。舉例而言，當提及氫時，應理解係指1 H、2 H、3 H或其混合物；當提及碳時，應理解係指11 C、12 C、13 C、14 C或其混合物；當提及氮時，應理解係指13 N、14 N、15 N或其混合物；當提及氧時，應理解係指14 O、15 O、16 O、17 O、18 O或其混合物；且當提及氟時，應理解係指18 F、19 F或其混合物。本文所提供之化合物因此亦包含具有一或多個原子之一或多個同位素的化合物以及其混合物，包括放射性化合物，其中一或多個非放射性原子已經其一種放射性增濃同位素置換。放射性標記化合物適用作治療劑，例如癌症治療劑；研究試劑，例如分析試劑；及診斷劑，例如活體內成像劑。無論是否具有放射性，本文所提供之化合物之所有同位素變體皆意欲涵蓋於本發明之範疇內。
出於說明之目的，流程1-5展示用於製備本文所提供之化合物以及關鍵中間物的通用方法。關於個別反應步驟之更詳細描述，參見以下實例章節。熟習此項技術者將瞭解，其他合成途徑亦可用於合成本發明化合物。儘管特定起始物質及試劑描述於流程中且在下文論述，但其他起始物質及試劑可容易經取代以提供多種衍生物及/或反應條件。此外，多種藉由下文所述之方法製備之化合物可根據本發明使用熟習此項技術者熟知之習知化學方法進一步改質。
Figure 02_image071
流程1展示用於製備式I化合物之方法，其中R1 為異噁唑基環，Rb 為Br、I、hetAr1 、Ar1 、hetCyc1 或Cyc1 ，Ry 為氫，且Ra 及R2 如關於式I所定義。可使可商購之式1化合物，其中Ry 為氫，與烷基鋰及DMF反應以產生化合物2。可用標準氮保護基P1 ，例如苯磺酸酯，保護化合物2之環氮，以產生化合物3。可使化合物3與羥胺鹽酸鹽反應，以產生化合物4。可藉由用具有式HC≡CRa 之化合物處理化合物4來實現化合物4之肟基團之閉環，以產生化合物5。可使化合物5與N-溴丁二醯亞胺或N-碘丁二醯亞胺反應，以分別產生化合物6，其中X為Br或I。可藉由用氨處理化合物6來用胺基置換化合物6之氯基團，在移除胺保護基之後，產生式I，其中R2 為氫且Rb 為Br或I。
其中Rb 為Br或I且R2 為C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C3-C6環烷基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷基-之式I化合物可藉由使其中Rb 為Br或I且R2 為氫之式I化合物與具有式R2 -X (其中R2 為C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C3-C6環烷基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷基-)之試劑反應來製備。
如流程1中所示，可使用適合的鈀催化之交叉偶合反應條件，例如鈴木偶合反應(Suzuki coupling reaction)條件(例如在高溫下，在二噁烷中，鈀催化劑及視情況選用之配位體且在無機鹼(例如Pd(PPh3 )4 及Na2 CO3 )存在下)使其中X=Rb =Br或I且R2 為C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C3-C6環烷基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷基-之式I化合物進一步與具有式Rb -B(OR')2 之
Figure 108102081-A0304-12-01
酸酯化合物反應，其中Rb 為hetAr1 、Ar1 、hetCyc1 或Cyc1 ，其中hetAr1 及Ar1 如關於式I所定義，hetCyc1 如關於式I所定義，限制條件為hetCyc1 為部分不飽和雜環，且Cyc1 如關於式I所定義，限制條件為Cyc1 為部分不飽和C3-C6環烷基環，且各R'獨立地為H或C1-C6烷基，或各R'與其所連接之原子共同形成視情況經1-4個選自(C1-C3烷基)之取代基取代之5-6員環，以產生其中R2 為C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C3-C6環烷基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷基-且Rb 為hetAr1 、Ar1 、hetCyc1 或Cyc1 之式I化合物，其中hetAr1 及Ar1 如關於式I所定義，hetCyc1 如關於式I所定義，限制條件為hetCyc1 為部分不飽和雜環，且Cyc1 如關於式I所定義，限制條件為Cyc1 為部分不飽和C3-C6環烷基環。
或者，如流程1中所示，可使用適合的鈀催化之交叉偶合反應條件，例如施蒂勒偶合反應(Stille coupling reaction)條件(例如在鈀催化劑及配位體(諸如PdCl2 [P(cy)3 ]2 )存在下且視情況在氟化銫存在下)，使其中X=Rb =Br或I且R2 為C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C3-C6環烷基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷基-之式I化合物與具有式Rb -Sn(C1-C6烷基)3 之有機錫化合物反應，其中Rb 為hetAr1 、Ar1 、hetCyc1 或Cyc1 ，其中hetAr1 及Ar1 如關於式I所定義，hetCyc1 如關於式I所定義，限制條件為hetCyc1 為部分不飽和雜環，且Cyc1 如關於式I所定義，限制條件為Cyc1 為部分不飽和C3-C6環烷基環，以產生其中R2 為C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C3-C6環烷基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷基-且Rb 為hetAr1 、Ar1 、hetCyc1 或Cyc1 之式I化合物，其中hetAr1 及Ar1 如關於式I所定義，hetCyc1 如關於式I所定義，限制條件為hetCyc1 為部分不飽和雜環，且Cyc1 如關於式I所定義，限制條件為Cyc1 為部分不飽和C3-C6環烷基環。
式I化合物可經歷進一步改質(亦即，與適合的試劑反應或用適合的試劑處理)以產生其他式I化合物。舉例而言，其中hetCyc1 為如關於式I所定義之飽和雜環之式I化合物或其中Cyc1 為如關於式I所定義之飽和C3-C6環烷基環之式I化合物可分別藉由使其中hetCyc1 為部分不飽和雜環或Cyc1 為部分不飽和C3-C6環烷基環之式I化合物經歷標準烯烴還原條件來製備。
Figure 02_image073
流程2展示用於製備式I化合物之方法，其中R1 為異噁唑環，Ry 為氫，Rb 為氫且Ra 及R2 如關於式I所定義。可用氨處理化合物5(如流程1中所示製備)，其中Ry 為氫，Rb 為氫，Ra 如關於式I所定義且P1 為氮保護基，例如苯磺酸酯，以產生化合物7。可在標準條件下移除化合物7之胺保護基P1 ，以產生其中R2 為氫之式I化合物。
或者，可移除化合物5中之氮保護基P1 ，其中Ra 、Rb 、Ry 及P1 如關於流程2所定義。可使所得化合物與氫氧化銨反應，以產生其中R2 為氫之式I化合物。
可使其中Ry 為氫、Rb 為氫、R2 為氫之式I化合物與具有式R2 -X之試劑反應，其中R2 為C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C3-C6環烷基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷基-且X為鹵素，以產生其中R2 為C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C3-C6環烷基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷基-之式I化合物。
或者，可使其中Ra 如關於式I所定義、Ry 為氫、Rb 為氫且R2 為氫之式I化合物與具有式
Figure 02_image075
之試劑反應，其中Ra1 、Rb1 、Rc1 及Rd1 中之每一者獨立地為氫或C1-C4烷基，限制條件為
Figure 02_image077
具有2-6個碳原子，以產生式I化合物，其中R2 為
Figure 02_image079
，其中Ra1 、Rb1 、Rc1 及Rd1 中之每一者獨立地為氫或C1-C4烷基，限制條件為
Figure 02_image081
部分具有2-6個碳原子。
可使其中Ra 如關於式I所定義、Ry 為氫、Rb 為氫且R2 為氫之式I化合物與具有式R2 -X之試劑反應，其中R2 為C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、Cyc3 、(Cyc3 )C1-C6烷基-、hetCyc2 或(Ar2 )C1-C6烷基-；及X為脫離原子(例如Br、Cl或I)或脫離基(例如OTf、OTs或OMs)，以產生其中R2 為C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、Cyc3 、(Cyc3 )C1-C6烷基-、hetCyc2 或(Ar2 )C1-C6烷基-之式I化合物。
Figure 02_image083
流程3展示用於製備式I化合物之方法，其中Ry 為氫，Ra 為Cyc1 ，Rb 為氫且R1 、R2 及Cyc1 如關於式I所定義。可用具有式R2 -NH2 之胺化合物處理可商購之化合物8，其中R2 如關於式I所定義，以產生雙環化合物9。可用POCl3 處理化合物9以產生化合物10。可在用氫氧化銨處理化合物10時，用胺基置換化合物10之氯基團，以產生化合物11。可用羥胺鹽酸鹽處理化合物11，以產生化合物12。可藉由用具有式Rb C≡CRa 之試劑處理化合物12來實現化合物12之肟基團之閉環，其中Rb 為氫且Ra 如關於式I所定義，以產生式I化合物，其中R1 為噁唑基環，Ra 為Cyc1 且Rb 為氫。
或者，可用N-碘丁二醯亞胺處理化合物9以產生化合物13。可用氫氧化銨處理化合物13以產生化合物14。可用二氧硼㖦化合物(a)處理化合物14，其中R1 如關於式I所定義，以產生式I化合物，其中R1 如關於式I所定義。
或者，可在銅催化劑及鈀催化劑存在下用乙炔基三甲基矽烷處理化合物14，以產生化合物15。可在標準條件下移除化合物15之矽烷基保護基，以產生化合物16。可使化合物16與疊氮基三甲基矽烷反應以產生式I化合物，其中R1 為未經取代之***基環。
如流程3中所示，其中R1 為經C1-C6烷基或C3-C6環烷基取代之***基環之式I化合物可藉由用具有式Rf -X之試劑(其中Rf 為C1-C6烷基或C3-C6環烷基且X為鹵素)處理其中R1 為未經取代之***基環之式I化合物來製備。
Figure 02_image085
流程4展示用於製備式I化合物之方法，其中Ry 為氫且R1 及R2 如關於式I所定義。可使可商購之其中R2 為氫且Ry 為氫之化合物17與具有式R2 -X之試劑(其中X為鹵素且R2 如關於式I所定義)反應，以產生化合物13。可使化合物13與具有式P1 -NH2 之試劑反應，其中P1 為胺基保護基，例如苯磺酸酯，以產生化合物18。可在標準條件下移除化合物18之胺基保護基以產生化合物19。可使用適合的鈀催化之交叉偶合反應條件，例如鈴木偶合反應條件(例如在高溫下，在二噁烷中，在無機鹼(例如Pd(PPh3 )4 及 Na2 CO3 )存在下，鈀催化劑及視情況選用之配位體)，用具有式(a)之
Figure 108102081-A0304-12-01
酸酯化合物(其中R1 如關於式I所定義)處理化合物19以產生式I化合物。
Figure 02_image087
流程5展示用於製備式I化合物之方法，其中R1 為異噁唑基環，Ry 為HC(=O)-或HOCH2 -，Rb 為氫且Ra 及R2 如關於式I所定義。可在鹼存在下，使可商購之化合物20與具有式R2 -X之試劑反應，其中R2 為C1-C6烷基且X為鹵素，以產生化合物21。可使化合物21與羥胺反應以產生化合物22。可藉由用具有式Rb C≡CRa 之化合物處理化合物22來實現化合物22之肟基團之閉環，其中Ra 如關於式I所定義且Rb 為氫，以產生化合物23。用LDA處理化合物23，接著添加甲酸乙酯，以產生化合物24。可用氫氧化銨處理化合物24以產生其中Ry 為HC(=O)-之式I化合物。
可藉由用醛還原劑(諸如硼氫化鈉)處理其中Ry 為HC(=O)-之式I化合物來製備其中Ry 為HOCH2 -之式I化合物。
Figure 02_image089
流程6展示用於製備式I化合物之方法，其中R1 為異噁唑基環，Ry 為氫，Rb 為-CH(OH)CH2 (OH)且R2 及Ra 如關於式I所定義。化合物25可在吡咯并氮處官能化以產生化合物26，其中R2 為C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、Ar2 、(Ar2 )C1-C6烷基-、hetCyc2 、Cyc3 或(Cyc3 )C1-C6烷基-，其中Ar2 、Cyc3 及hetCyc2 如關於式I所定義。舉例而言，可使化合物25與式R2 -X之試劑反應，其中X為脫離原子(例如Br、Cl、I)或脫離基(例如OTs、OMs或OTf)；且R2 為C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、(Ar2 )C1-C6烷基-、hetCyc2 、Cyc3 或(Cyc3 )C1-C6烷基-，其中Ar2 、Cyc3 及hetCyc2 如關於式I所定義。或者，可使化合物25與式Ar2 -B(OH)2 之試劑反應，其中Ar2 如關於式I所定義，得到化合物26，其中R2 為如關於式I所定義之Ar2 。在與羥胺縮合後，化合物26可轉化成肟27。或者，可使其中吡咯并氮視情況用氮保護基保護之化合物25與羥胺反應，得到化合物27，其中R2 為氮保護基或氫。化合物27可與
Figure 02_image091
經歷環加成，其中Ra 如關於式I所定義，以產生化合物28，其中R2 及Ra 如關於式I所定義或R2 為氮保護基。可將化合物28之酯基還原(例如用DIBAL)以產生化合物29。可使化合物29之醇部分氧化，接著所得醛可經歷烯烴化(例如維蒂希反應(Wittig reaction)或其變異體)，得到化合物30。可使化合物30與氫氧化銨反應，得到化合物31。化合物31之烯基部分可經歷二羥基化(例如用四氧化鋨(OsO4 ))以在移除任何保護基(若存在)之後產生式I化合物，其中R2 及Ra 如關於式I所定義。
Figure 02_image093
流程7展示用於製備式I化合物之方法，其中R1 為吡唑基，其中Rc 為C1-C6烷基，R2 如關於式I所定義且Ry 為-CH2 NH2 。化合物32可在吡咯并氮處官能化以產生化合物33，其中R2 為C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、Ar2 、(Ar2 )C1-C6烷基-、hetCyc2 、Cyc3 或(Cyc3 )C1-C6烷基-，其中Ar2 、Cyc3 及hetCyc2 如關於式I所定義。舉例而言，可使化合物32與式R2 -X或R2 -OH之試劑反應，其中X為脫離原子(例如鹵素，例如Br)或脫離基(例如OTs、OMs或OTf)；且R2 為C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、(Ar2 )C1-C6烷基-、hetCyc2 、Cyc3 、(Cyc3 )C1-C6烷基-或氮保護基，其中Ar2 、Cyc3 及hetCyc2 如關於式I所定義。或者，可使化合物32與式Ar2 -B(OH)2 之試劑反應，其中Ar2 如關於式I所定義，得到化合物33，其中R2 為Ar2 。可將化合物33中之酯基還原(例如用DIBAL)以產生化合物34，接著用N-碘丁二醯亞胺進行碘化可得到化合物35。可用適合的羥基保護基(例如第三丁基二甲基矽烷基(TBS))保護化合物35之醇基以產生化合物36，其可在用氫氧化銨處理後轉化成化合物37。化合物37可在標準條件(例如在無機鹼存在下，用(PPh3 )2 Pd(II)Cl2 )下與其中Rc 為C1-C6烷基之試劑38一起經歷鈀催化之交叉偶合，得到化合物39。可在標準條件下移除化合物39上之羥基保護基以產生化合物40，接著可將醇轉化成疊氮化合物部分(例如用DPPA)，產生化合物41。可將化合物41之疊氮基還原以產生化合物42。可移除化合物42上胺基保護基P5 ，在視情況移除任何剩餘保護基(若存在)之後得到式I化合物，其中R1 為吡唑基，其中Rc 為C1-C6烷基且R2 如關於式I所定義。
Figure 02_image095
流程8展示用於製備式I化合物之方法，其中R1 為異噁唑基，其中Ra 如關於式I所定義；且R2 為Ar2 、hetCyc2 或Cyc3 ，其中Cyc3 未經取代之C3-C6環烷基。可使用如關於流程2中製備化合物5所描述類似的方法製備化合物43，其中P1 為氮保護基；且Ra 如關於式I所定義。可在標準條件下移除43之氮保護基P1 以產生化合物44。在與式R2 -OH之試劑反應之後，其中R2 為如關於式I所定義之hetCyc2 或Cyc3 ，其中Cyc3 為未經取代之C3-C6環烷基(例如在光延反應(Mitsunobu reaction)條件下，例如用三苯基膦及DIAD)，化合物44可轉化成式I化合物，以產生其中R2 為hetCyc2 或Cyc3 之式I化合物，其中Cyc3 為未經取代之C3-C6環烷基。或者化合物44可與式R2 -B(OR')2 之試劑一起在標準條件下經歷金屬催化(例如銅催化)之交叉偶合，其中R2 為如關於式I所定義之Ar2 ；且各R'獨立地為H或C1-C6烷基，或各R'與其所連接之原子共同形成視情況經1-4個選自(C1-C3烷基)之取代基取代之5-6員環，以產生其中R2 為Ar2 之式I化合物。
Figure 02_image097
流程9展示用於製備式I化合物之方法，其中R1 為異噁唑基，其中Ra 如關於式I所定義，且Rb 為hetAr1 、Ar1 、hetCyc1 或Cyc1 ，其中hetAr1 及Ar1 如關於式I所定義，hetCyc1 如關於式I所定義，限制條件為hetCyc1 為部分不飽和雜環，且Cyc1 如關於式I所定義，限制條件為Cyc1 為部分不飽和C3-C6環烷基環；R2 如關於式I所定義；且Ry 為C1-C6烷基。化合物44可經歷金屬-氫交換(例如用正丁基鋰)，其中Ra 如關於式I所定義；R2 如關於式I所定義，限制條件為R2 不為氫或R2 為氮保護基，接著可用式(C1-C6烷基)-X之試劑捕獲所得陰離子性中間物，其中X為脫離原子(例如Cl、Br或I)或脫離基(例如OTf、OTs或OMs)，以產生化合物45。化合物45可經歷鹵化(例如用N-碘丁二醯亞胺)，得到化合物46，其中X為Br或I。用氫氧化銨處理化合物46可產生化合物47。在標準條件下(例如在鈀催化劑及視情況選用之配位體存在下，且在無機鹼存在下)，47與式Rb -Sn(C1-C6烷基)3 之試劑(其中Rb 為hetAr1 、Ar1 、hetCyc1 或Cyc1 ，其中hetAr1 及Ar1 如關於式I所定義，hetCyc1 如關於式I所定義，限制條件為hetCyc1 為部分不飽和雜環，且Cyc1 如關於式I所定義，限制條件為Cyc1 為部分不飽和C3-C6環烷基環)之鈀催化之交叉偶合可在移除任何保護基之後產生式I化合物。
如本文中所使用，術語「胺基保護基」係指通常用於阻斷或保護胺基，同時使化合物之其他官能基發生反應的基團衍生物。適用於本文中所描述之方法中之任一者之保護基之實例包括胺基甲酸酯基、醯胺、烷基及芳基、苯甲基及經取代之苯甲基、亞胺以及多種N-雜原子衍生物，其可經移除以再生所需胺基。胺基保護基之非限制性實例為2,4-二甲氧基苯甲基(DMB)、乙醯基、三氟乙醯基、第三丁氧基羰基(「Boc」)、苯甲氧羰基(「CBz」)及9-茀基亞甲基氧基羰基(「Fmoc」)。此等基團及其他保護基團之其他實例見於T. W. Greene等人Greene ' s Protective Groups in Organic Synthesis . New York: Wiley Interscience, 2006中。
任何上述方法中所述之化合物中的氮原子可用任何便利的氮保護基保護，例如Greene及Wuts編, 「Protecting Groups in Organic Synthesis」, 第2版, New York; John Wiley & Sons, Inc., 1991中所述。氮保護基之實例包括醯基及烷氧基羰基，諸如第三丁氧基羰基(BOC)、苯氧基羰基及[2-(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基(SEM)。
羥基可用任何便利的羥基保護基保護，例如如T. W. Greene等人, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. New York: Wiley Interscience, 2006中所述。實例包括苯甲基、三苯甲基、矽烷基醚及其類似物。
因此，本文進一步提供用於製備式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，其包含：
(a) 對於滿足以下條件之式I化合物：其中R2 為氫，Ry 為氫且R1 為
Figure 02_image099
其中Ra 如關於式I所定義且X=Rb =Br或I，使具有下式之化合物
Figure 02_image101
其中Ry 為氫，X=Rb =Br或I，Ra 如關於式I所定義且P1 為氮保護基，與氨反應，接著移除氮保護基；或
(b) 對於滿足以下條件之式I化合物：其中R2 為C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C3-C6環烷基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷基-，Ry 為氫且R1 為
Figure 02_image103
其中X=Rb =Br或I且Ra 如關於式I所定義，使具有下式之化合物
Figure 02_image105
其中X=Rb =Br或I且Ra 如關於式I所定義，與具有式R2 -X之化合物反應，其中R2 為C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C3-C6環烷基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷基-；或
(c) 對於滿足以下條件之式I化合物：其中R2 為C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C3-C6環烷基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷基-，Ry 為氫且R1 為
Figure 02_image107
其中Rb 為hetAr1 、Ar1 、hetCyc1 或Cyc1 ，其中hetAr1 及Ar1 如關於式I所定義，hetCyc1 如關於式I所定義，限制條件為hetCyc1 為部分不飽和雜環，且Cyc1 如關於式I所定義，限制條件為Cyc1 為部分不飽和C3-C6環烷基環，且Ra 如關於式I所定義，使具有式Rb -B(OR')2 之化合物(其中Rb 為hetAr1 、Ar1 、hetCyc1 或Cyc1 ，其中hetAr1 及Ar1 如關於式I所定義，hetCyc1 如關於式I所定義，限制條件為hetCyc1 為部分不飽和雜環，且Cyc1 如關於式I所定義，限制條件為Cyc1 為部分不飽和C3-C6環烷基環，且各R'獨立地為H或C1-C6烷基，或各R'與其所連接之原子共同形成視情況經1-4個選自(C1-C3烷基)之取代基取代之5-6員環)與具有下式之相應化合物在鈀催化劑及視情況選用之配位體存在下且在無機鹼存在下反應
Figure 02_image109
其中X為Br或I；或
(d) 對於滿足以下條件之式I化合物：其中R2 為C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C3-C6環烷基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷基-，Ry 為氫，R1 為
Figure 02_image111
此處Rb 為hetAr1 、Ar1 、hetCyc1 或Cyc1 ，其中hetAr1 及Ar1 如關於式I所定義，hetCyc1 如關於式I所定義，限制條件為hetCyc1 為部分不飽和雜環，且Cyc1 如關於式I所定義，限制條件為Cyc1 為部分不飽和C3-C6環烷基環，且Ra 如關於式I所定義，使具有式Rb -Sn(C1-C6烷基)3 之化合物(其中Rb 為hetAr1 、Ar1 、hetCyc1 或Cyc1 ，其中hetAr1 及Ar1 如關於式I所定義，hetCyc1 如關於式I所定義，限制條件為hetCyc1 為部分不飽和雜環，且Cyc1 如關於式I所定義，限制條件為Cyc1 為部分不飽和C3-C6環烷基環)與具有下式之相應化合物在鈀催化劑及視情況選用之配位體存在下且在無機鹼存在下反應
Figure 02_image113
其中X為Br或I；或
(e) 對於滿足以下條件之式I化合物：其中R2 為C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C3-C6環烷基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷基-，Ry 為氫，R1 為
Figure 02_image115
其中Rb 為hetAr1 、Ar1 、hetCyc1 或Cyc1 ，其中hetAr1 及Ar1 如關於式I所定義，hetCyc1 如關於式I所定義，限制條件為hetCyc1 為飽和雜環，且Cyc1 如關於式I所定義，限制條件為Cyc1 為飽和C3-C6環烷基環，且Ra 如關於式I所定義，在烯烴還原條件下處理下式之化合物
Figure 02_image117
其中R2 為C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C3-C6環烷基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷基-，Ry 為氫，Rb 為hetAr1 、Ar1 、hetCyc1 或Cyc1 ，其中hetAr1 及Ar1 如關於式I所定義，hetCyc1 如關於式I所定義，限制條件為hetCyc1 為部分不飽和雜環，且Cyc1 如關於式I所定義，限制條件為Cyc1 為部分不飽和C3-C6環烷基環，且Ra 如關於式I所定義；或
f) 對於滿足以下條件之式I化合物：其中Ry 為氫，R2 為C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、Cyc3 、(Cyc3 )C1-C6烷基-、hetCyc2 或(Ar2 )C1-C6烷基-，其中Cyc3 、hetCyc2 及Ar1 如關於式I所定義，且R1 為
Figure 02_image119
其中Rb 為氫，且Ra 如關於式I所定義，使具有下式之化合物
Figure 02_image121
此處Ry 為氫，Rb 為氫，且Ra 如關於式I所定義，與具有式R2 -X之試劑反應，其中R2 為C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、Cyc3 、(Cyc3 )C1-C6烷基-、hetCyc2 或(Ar2 )C1-C6烷基-，其中Cyc3 、hetCyc2 及Ar1 如關於式I所定義，且X為脫離原子或脫離基；或
(g) 對於滿足以下條件之式I化合物：其中Ry 為氫，R2 如關於式I所定義，且R1 為
Figure 02_image123
其中Rb 為氫，且Ra 如關於式I所定義，使具有下式之化合物
Figure 02_image125
其中Ry 為氫且R2 如關於式I所定義，與具有式Rb C≡CRa 之試劑反應，其中Rb 為氫且Ra 如關於式I所定義；或
(h) 對於滿足以下條件之式I化合物：其中Ry 為氫且R1 及R2 如關於式I所定義，使具有下式之化合物
Figure 02_image127
其中Ry 為氫且R2 如式I中所定義，與具有下式之試劑反應
Figure 02_image129
其中R1 如關於式I所定義；或
(i) 對於滿足以下條件之式I化合物：其中R1 為未經取代之***基環，Ry 為氫且R2 如關於式I所定義，使具有下式之化合物
Figure 02_image131
與疊氮基三甲基矽烷反應；或
(j) 對於滿足以下條件之式I化合物：其中R1 為經C1-C6烷基或C3-C6環烷基取代之***基環，Ry 為氫且R2 如關於式I所定義，使具有下式之化合物
Figure 02_image133
其中Ry 為氫且R2 如關於式I所定義，與具有式Rf -X之試劑反應，其中Rf 為C1-C6烷基或C3-C6環烷基且X為鹵素；或
(k) 對於滿足以下條件之式I化合物：其中Ry 為HC(=O)-，Rb 為氫，R2 如關於式I所定義，R1 為
Figure 02_image135
其中Rb 為氫且Ra 如關於式I所定義，使具有下式之化合物
Figure 02_image137
其中Rb 為氫且Ra 及R2 如關於式I所定義，與氫氧化銨反應；或
(l) 對於滿足以下條件之式I化合物：其中Ry 為HOCH2 -，Rb 為氫，R2 如關於式I所定義，且R1 為
Figure 02_image139
其中Rb 為氫且Ra 如關於式I所定義，使具有下式之化合物
Figure 02_image141
其中Rb 為氫且R2 及Ra 如關於式I所定義，與醛還原劑反應；
(m) 對於滿足以下條件之式I化合物：其中R2 為hetCyc2 或Cyc3 ，其中Cyc3 為未經取代之C3-C6環烷基，Ry 為氫且R1 為
Figure 02_image143
其中Ra 如關於式I所定義，使具有下式之化合物
Figure 02_image145
其中Ra 如關於式I所定義，與具有式R2 -OH之化合物反應，其中R2 為如關於式I所定義之hetCyc2 或Cyc3 ，其中Cyc3 為未經取代之C3-C6環烷基，接著與氫氧化銨反應；或
(n) 對於滿足以下條件之式I化合物：其中R2 為Cyc3 或Ar1 ，Ry 為氫且R1 為
Figure 02_image147
其中Ra 如關於式I所定義，使具有式R2 -B(OR')2 之化合物，其中R2 為Cyc3 或Ar1 ，其中Cyc3 及Ar1 如關於式I所定義，且各R'獨立地為H或C1-C6烷基，或各R'與其所連接之原子共同形成視情況經1-4個選自(C1-C3烷基)之取代基取代之5-6員環，與具有下式之相應化合物反應
Figure 02_image149
其中Ra 如關於式I所定義，接著與氫氧化銨反應；或
(o) 對於滿足以下條件之式I化合物：其中R2 為
Figure 02_image151
，其中Ra1 、Rb1 、Rc1 及Rd1 中之每一者獨立地為氫或C1-C4烷基，限制條件為
Figure 02_image153
部分具有2-6個碳原子，Ry 為氫且R1 為
Figure 02_image155
其中Ra 如關於式I所定義，使具有下式之化合物
Figure 02_image157
其中Ra 如關於式I所定義，與具有式
Figure 02_image159
之化合物反應，其中Ra1 、Rb1 、Rc1 及Rd1 中之每一者獨立地為氫或C1-C4烷基，限制條件為
Figure 02_image161
具有2-6個碳原子；或
(p) 對於滿足以下條件之式I化合物：其中R2 如關於式I所定義，Ry 為氫且R1 為
Figure 02_image163
其中Ra 如關於式I所定義，使具有下式之化合物中之烯基部分二羥基化
Figure 02_image165
其中Ra 如關於式I所定義；且R2 如關於式I所定義；或
(q) 對於滿足以下條件之式I化合物：其中R2 如關於式I所定義，Ry 為C1-C6烷基且R1 為
Figure 02_image167
其中Ra 如關於式I；所定義Rb 為hetAr1 、Ar1 、hetCyc1 或Cyc1 ，其中hetAr1 及Ar1 如關於式I所定義，hetCyc1 如關於式I所定義，限制條件為hetCyc1 為部分不飽和雜環，且Cyc1 如關於式I所定義，限制條件為Cyc1 為部分不飽和C3-C6環烷基環，且Ra 如關於式I所定義，使具有式Rb -Sn(C1-C6烷基)3 之化合物(其中Rb 為hetAr1 、Ar1 、hetCyc1 或Cyc1 ，其中hetAr1 及Ar1 如關於式I所定義，hetCyc1 如關於式I所定義，限制條件為hetCyc1 為部分不飽和雜環，且Cyc1 如關於式I所定義，限制條件為Cyc1 為部分不飽和C3-C6環烷基環)與具有下式之相應化合物在鈀催化劑及視情況選用之配位體存在下且在無機鹼存在下反應
Figure 02_image169
其中X為Br或I；Ra 如關於式I所定義；R2 如關於式I所定義；且Ry 為C1-C6烷基；或
(r) 對於滿足以下條件之式I化合物：其中R2 如關於式I所定義，Ry 為CH2 NH2 且R1 為
Figure 02_image171
其中Rc 為C1-C6烷基，使下式中之疊氮基部分還原
Figure 02_image173
其中Pg為胺基保護基；R2 如關於式I所定義；且Rc 為C1-C6烷基，接著移除胺基保護基；
及
移除任何保護基，及視情況形成其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供用於製備如本文中所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽之方法，其包含：
(a) 對於滿足以下條件之式I化合物：其中R2 為氫，Ry 為氫，R1 為
Figure 02_image175
其中Ra 如關於式I所定義且X=Rb =Br或I，使具有下式之化合物
Figure 02_image177
其中Ry 為氫，X=Rb =Br或I，Ra 如關於式I所定義且P1 為氮保護基，與氨反應，接著移除氮保護基；或
(b) 對於滿足以下條件之式I化合物：其中R2 為C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C3-C6環烷基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷基-，Ry 為氫，R1 為
Figure 02_image179
其中X=Rb =Br或I且Ra 如關於式I所定義，使具有下式之化合物
Figure 02_image181
其中X=Rb =Br或I且Ra 如關於式I所定義，與具有式R2 -X之化合物反應，其中R2 為C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C3-C6環烷基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷基-；或
(c) 對於滿足以下條件之式I化合物：其中R2 為C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C3-C6環烷基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷基-，Ry 為氫，R1 為
Figure 02_image183
其中Rb 為hetAr1 、Ar1 、hetCyc1 或Cyc1 ，其中hetAr1 及Ar1 如關於式I所定義，hetCyc1 如關於式I所定義，限制條件為hetCyc1 為部分不飽和雜環，且Cyc1 如關於式I所定義，限制條件為Cyc1 為部分不飽和C3-C6環烷基環，且Ra 如關於式I所定義，使具有式Rb -B(OR')2 之化合物(其中Rb 為hetAr1 、Ar1 、hetCyc1 或Cyc1 ，其中hetAr1 及Ar1 如關於式I所定義，hetCyc1 如關於式I所定義，限制條件為hetCyc1 為部分不飽和雜環，且Cyc1 如關於式I所定義，限制條件為Cyc1 為部分不飽和C3-C6環烷基環，且各R'獨立地為H或C1-C6烷基，或各R'與其所連接之原子共同形成視情況經1-4個選自(C1-C3烷基)之取代基取代之5-6員環)與具有下式之相應化合物在鈀催化劑及視情況選用之配位體存在下且在無機鹼存在下反應
Figure 02_image185
其中X為Br或I；或
(d) 對於滿足以下條件之式I化合物：其中R2 為C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C3-C6環烷基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷基-，Ry 為氫，R1 為
Figure 02_image187
其中Rb 為hetAr1 、Ar1 、hetCyc1 或Cyc1 ，其中hetAr1 及Ar1 如關於式I所定義，hetCyc1 如關於式I所定義，限制條件為hetCyc1 為部分不飽和雜環，且Cyc1 如關於式I所定義，限制條件為Cyc1 為部分不飽和C3-C6環烷基環，且Ra 如關於式I所定義，使具有式Rb -Sn(C1-C6烷基)3 之化合物(其中Rb 為hetAr1 、Ar1 、hetCyc1 或Cyc1 ，其中hetAr1 及Ar1 如關於式I所定義，hetCyc1 如關於式I所定義，限制條件為hetCyc1 為部分不飽和雜環，且Cyc1 如關於式I所定義，限制條件為Cyc1 為部分不飽和C3-C6環烷基環)與具有下式之相應化合物在鈀催化劑及視情況選用之配位體存在下且在無機鹼存在下反應
Figure 02_image189
其中X為Br或I；或
(e) 對於滿足以下條件之式I化合物：其中R2 為C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C3-C6環烷基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷基-，Ry 為氫，R1 為
Figure 02_image191
其中Rb 為hetAr1 、Ar1 、hetCyc1 或Cyc1 ，其中hetAr1 及Ar1 如關於式I所定義，hetCyc1 如關於式I所定義，限制條件為hetCyc1 為飽和雜環，且Cyc1 如關於式I所定義，限制條件為Cyc1 為飽和C3-C6環烷基環，且Ra 如關於式I所定義，在烯烴還原條件下處理下式之化合物
Figure 02_image193
其中R2 為C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C3-C6環烷基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷基-，Ry 為氫，Rb 為hetAr1 、Ar1 、hetCyc1 或Cyc1 ，其中hetAr1 及Ar1 如關於式I所定義，hetCyc1 如關於式I所定義，限制條件為hetCyc1 為部分不飽和雜環，且Cyc1 如關於式I所定義，限制條件為Cyc1 為部分不飽和C3-C6環烷基環，且Ra 如關於式I所定義；或
(f) 對於滿足以下條件之式I化合物：其中Ry 為氫，R2 為C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C3-C6環烷基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷基-且R1 為
Figure 02_image195
其中Rb 為氫，且Ra 如關於式I所定義，使具有下式之化合物
Figure 02_image197
其中Ry 為氫，Rb 為氫且Ra 如關於式I所定義，與具有式R2 -X之試劑反應，其中R2 為C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C3-C6環烷基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷基-且X為鹵素；或
(g) 對於滿足以下條件之式I化合物：其中Ry 為氫，R2 如關於式I所定義且R1 為
Figure 02_image199
其中Rb 為氫，且Ra 如關於式I所定義，使具有下式之化合物
Figure 02_image201
其中Ry 為氫且R2 如關於式I所定義，與具有式Rb C≡CRa 之試劑反應，其中Rb 為氫且Ra 如關於式I所定義；或
(h) 對於滿足以下條件之式I化合物：其中Ry 為氫且R1 及R2 如關於式I所定義，使具有下式之化合物
Figure 02_image203
其中Ry 為氫且R2 如關於式I所定義，與具有下式之試劑反應
Figure 02_image205
其中R1 如關於式I所定義；或
(i) 對於滿足以下條件之式I化合物：其中R1 為未經取代之***基環，Ry 為氫且R2 如關於式I所定義，使具有下式之化合物
Figure 02_image207
與疊氮基三甲基矽烷反應；或
(j) 對於滿足以下條件之式I化合物：其中R1 為經C1-C6烷基或C3-C6環烷基取代之***基環，Ry 為氫且R2 如關於式I所定義，使具有下式之化合物
Figure 02_image209
其中Ry 為氫且R2 如關於式I所定義，與具有式Rf -X之試劑反應，其中Rf 為C1-C6烷基或C3-C6環烷基且X為鹵素；或
(k) 對於滿足以下條件之式I化合物：其中Ry 為HC(=O)-，Rb 為氫，R2 如關於式I所定義，R1 為
Figure 02_image211
其中Rb 為氫且Ra 如關於式I所定義，使具有下式之化合物
Figure 02_image213
其中Rb 為氫且Ra 及R2 如關於式I所定義，與氫氧化銨反應；或
(l) 對於滿足以下條件之式I化合物：其中Ry 為HOCH2 -，Rb 為氫，R2 如關於式I所定義，且R1 為
Figure 02_image215
其中Rb 為氫且Ra 如關於式I所定義，使具有下式之化合物
Figure 02_image217
其中Rb 為氫且R2 及Ra 如關於式I所定義，與醛還原劑反應；及
移除任何保護基，及視情況形成其醫藥學上可接受之鹽。
可藉由實例A-C中描述之分析法來證明測試化合物充當RET抑制劑之能力。IC50 值展示於表 5 中。
在一些實施例中，本文所提供之化合物呈現強效及選擇性RET抑制。舉例而言，本文所提供之化合物呈現針對野生型RET及由RET基因編碼之RET激酶奈莫耳濃度效能，該RET基因包括活化突變或RET激酶抑制劑抗性突變，包括例如KIF5B-RET融合、G810R及G810S ATP裂隙前緣突變、M918T活化突變，及V804M、V804L及V804E守門基因突變，及針對相關激酶之最小活性。
在一些實施例中，本文所提供之化合物呈現針對由編碼RET融合蛋白質(例如本文中所描述之RET融合蛋白質中之任一者，包括(但不限於)CCDC6-RET或KIF5B-RET)之RET基因編碼的變異RET融合蛋白質之奈莫耳濃度效能，該RET基因包括RET激酶抑制劑抗性突變(例如本文中所描述之RET突變中之任一者，包括(但不限於)V804M、V804L或V804E)，使得變異RET蛋白質為由於存在RET激酶抑制劑抗性胺基酸取代或缺失而呈現RET激酶抗性之RET融合蛋白質。非限制性實例包括CCDC6-RET-V804M及KIF5B-RET-V804M。在一些實施例中，本文所提供之化合物呈現針對由RET基因編碼之變異RET蛋白質之奈莫耳濃度效能，該RET基因包括RET突變(例如本文中所描述之RET突變中之任一者，包括(但不限於)C634W或M918T)且包括RET激酶抑制劑抗性突變(例如本文中所描述之RET激酶抑制劑抗性突變中之任一者，包括(但不限於)V804M、V804L或V804E)，使得變異RET蛋白質包括由RET突變(例如RET初始突變)引起的RET取代且變異RET蛋白質由於存在RET激酶抑制劑抗性胺基酸取代或缺失而呈現RET激酶抗性。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物選擇性靶向RET激酶。舉例而言，相對於另一種激酶或非激酶目標，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物可選擇性靶向RET激酶。
在一些實施例中，相對於另一種激酶，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物對RET激酶呈現至少30倍選擇性。舉例而言，相對於另一種激酶，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物對RET激酶呈現至少40倍選擇性；至少50倍選擇性；至少60倍選擇性；至少70倍選擇性；至少80倍選擇性；至少90倍選擇性；至少100倍選擇性；至少200倍選擇性；至少300倍選擇性；至少400倍選擇性；至少500倍選擇性；至少600倍選擇性；至少700倍選擇性；至少800倍選擇性；至少900倍選擇性；或至少1000倍選擇性。在一些實施例中，在細胞分析法(例如本文所提供的細胞分析法)中，相對於另一種激酶量測針對RET激酶的選擇性。
在一些實施例中，相對於KDR激酶，本文所提供之化合物可呈現針對RET激酶(例如VEGFR2)之選擇性。在一些實施例中，觀測到針對RET激酶的選擇性超過KDR激酶，而對包括活化突變或RET激酶抑制劑抗性突變(例如守門基因突變體)之由RET基因編碼的RET激酶無效能損失。在一些實施例中，與抑制KIF5B-RET相比，選擇性為KDR激酶之至少10倍(例如至少40倍選擇性；至少50倍選擇性；至少60倍選擇性；至少70倍選擇性；至少80倍選擇性；至少90倍選擇性；至少100倍選擇性；至少150倍選擇性；至少200倍選擇性；至少250倍選擇性；至少300倍選擇性；至少350倍選擇性；或至少400倍選擇性)(例如，化合物對KIF5B-RET的效能大於KDR)。在一些實施例中，對RET激酶之選擇性為KDR激酶的約30倍。在一些實施例中，對RET激酶之選擇性為KDR激酶的至少100倍。在一些實施例中，對RET激酶的選擇性為KDR激酶的至少150倍。在一些實施例中，對RET激酶之選擇性為KDR激酶的至少400倍。不受任何理論束縛，咸信強效KDR激酶抑制為靶向RET之多重激酶抑制劑(MKI)之間的共同特點且可為使用此類化合物所觀測到之劑量限制毒性之來源。
在一些實施例中，V804M之抑制與關於野生型RET所觀測到之抑制類似。舉例而言，V804M之抑制在野生型RET之抑制之約2倍(例如約5倍、約7倍、約10倍)內(亦即，化合物針對野生型RET及V804M之效能類似)。在一些實施例中，在酶分析法(例如本文所提供的酶分析法)中，量測到對野生型或V804M RET激酶的選擇性大於另一種激酶。在一些實施例中，本文所提供之化合物對RET突變型細胞呈現選擇性細胞毒性。
在一些實施例中，G810S及/或G810R之抑制與關於野生型RET所觀測到之抑制類似。舉例而言，G810S及/或G810R之抑制在野生型RET之抑制之約2倍(例如約5倍、約7倍、約10倍)內(例如，化合物針對野生型RET及G810S及/或G810R的效能類似)。在一些實施例中，在酶分析法(例如本文所提供的酶分析法)中，量測到對野生型或G810S及/或G810R RET激酶的選擇性大於另一種激酶。在一些實施例中，本文所提供之化合物對RET突變型細胞呈現選擇性細胞毒性。
在一些實施例中，本文所提供之化合物呈現腦及/或中樞神經系統(CNS)通透性。此類化合物能夠穿越血腦障壁且抑制腦及/或其他CNS結構中之RET激酶。在一些實施例中，本文所提供之化合物能夠以治療有效量穿越血腦障壁。舉例而言，癌症(例如RET相關癌症，諸如RET相關腦或CNS癌症)患者之治療可包括向患者投與化合物(例如口服投藥)。在一些此類實施例中，本文所提供之化合物適用於治療原發性腦腫瘤或轉移性腦腫瘤。舉例而言，RET相關原發性腦腫瘤或轉移性腦腫瘤。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物呈現高GI吸收率、低清除率及低藥物-藥物相互作用潛在性中之一或多者。
式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物適用於治療可用RET激酶抑制劑治療之疾病及病症，諸如RET相關疾病及病症，例如增生性病症，諸如癌症，包括血液癌症及實體腫瘤(例如晚期實體腫瘤及/或RET融合陽性實體腫瘤)，及胃腸道病症，諸如IBS。
如本文所用，術語「治療(treat)」或「治療(treatment)」係指治療性或緩解性措施。有利或所需臨床結果包括(但不限於)與疾病或病症或病狀相關之症狀的完全或部分緩解、疾病程度之減輕、疾病病況穩定(亦即不惡化)、疾病進程延遲或減緩、疾病病況(例如疾病之一或多種症狀)之改善或緩和，以及緩解(無論部分或全部)，無論可偵測或不可偵測。「治療」亦可意謂與若未接受治療之預期存活時間相比延長存活時間。
如本文所用，術語「個體(subject)」、「個體(individual)」或「患者」可互換使用，係指任何動物，包括哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、其他嚙齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、綿羊、馬、靈長類動物及人類。在一些實施例中，患者為人類。在一些實施例中，個體已經歷及/或呈現所治療及/或預防之疾病或病症之至少一種症狀。在一些實施例中，個體已鑑別或診斷為患有具有RET基因、RET蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的癌症(RET相關癌症)(例如使用管理機構批准(例如FDA批准)的分析法或套組測定)。在一些實施例中，個體具有對RET基因、RET蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性之腫瘤(例如使用管理機構批准之分析法或套組測定)。個體可為患有對RET基因、RET蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性之腫瘤的個體(例如使用管理機構批准(例如FDA經批准)之分析法或套組鑑別為陽性)。個體可為其腫瘤具有RET基因、RET蛋白質或其表現或活性或含量之失調之個體(例如使用管理機構批准(例如FDA經批准)之分析法或套組鑑別腫瘤具有此類失調)。在一些實施例中，懷疑個體患有RET相關癌症。在一些實施例中，個體之臨床記錄表明，該個體患有具有RET基因、RET蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調之腫瘤(且視情況，臨床記錄表明該個體應用本文提供之組合物中之任一者治療)。在一些實施例中，患者為兒科患者。
如本文所用，術語「兒科患者」係指在診斷或治療時，年齡小於21週歲之患者。術語「兒科」可進一步分成多個子群，包括：新生兒(自出生至生命第一個月)；嬰兒(1個月至兩週歲)；兒童(兩週歲至12週歲)；及青少年(12週歲至21週歲(直至但不包括第二十二個生日))。Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. NelsonTextbook of Pediatrics , 第15版 Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1996；Rudolph AM等人,Rudolph ' s Pediatrics , 第21版 New York: McGraw-Hill, 2002；及Avery MD, First LR.Pediatric Medicine , 第2版 Baltimore: Williams & Wilkins; 1994。在一些實施例中，兒科患者為出生至生命的前28天、29日齡至小於兩週歲、兩週歲至小於12週歲，或12週歲至21週歲(直至但不包括第二十二個生日)。在一些實施例中，兒科患者為出生至生命的前28天、29日齡至小於1週歲、一月齡至小於四月齡、三月齡至小於七月齡、六月齡至小於1週歲、1週歲至小於2週歲、2週歲至小於3週歲、2週歲至小於七週歲、3週歲至小於5週歲、5週歲至小於10週歲、6週歲至小於13週歲、10週歲至小於15週歲，或15週歲至小於22週歲。
在某些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物適用於預防如本文中所定義之疾病及病症(例如自體免疫性疾病、發炎性疾病及癌症)。如本文所用，術語「預防」意謂完全或部分預防如本文所述之疾病或病狀或其症狀之發作、復發或擴散。
如本文所用，術語「RET相關疾病或病症」係指與RET基因、RET激酶(本文中亦稱為RET激酶蛋白質)或其中任一者(例如一或多者)之表現或活性或含量之失調(例如本文所述之RET基因、RET激酶、RET激酶域或其中任一者之表現或活性或含量的任何類型之失調)相關或具有該失調的疾病或病症。RET相關疾病或病症之非限制性實例包括例如癌症及胃腸道病症，諸如大腸急躁症(IBS)。
如本文所用，術語「RET相關癌症」係指與RET基因、RET激酶(本文中亦稱為RET激酶蛋白質)或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關或具有該失調的癌症。RET相關癌症之非限制性實例描述於本文中。
片語「RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調」係指基因突變(例如引起包括RET激酶域及融合搭配物之融合蛋白質之表現的染色體易位、引起包括至少一個胺基酸缺失(相比於野生型RET蛋白質)之RET蛋白質之表現的RET基因突變、引起具有一或多個點突變(相比於野生型RET蛋白質)之RET蛋白質之表現的RET基因突變、引起具有至少一個***之胺基酸(相比於野生型RET蛋白質)之RET蛋白質之表現的RET基因突變、引起細胞中之RET蛋白質含量增加的基因複製，或引起細胞中之RET蛋白質含量增加的調節序列(例如啟動子及/或強化子)突變)、產生在RET蛋白質中具有至少一個胺基酸缺失(相比於野生型RET蛋白質)之RET蛋白質的RET mRNA之替代剪接形式，或因異常細胞信號傳導及/或自分泌/旁分泌信號傳導失調而引起的哺乳動物細胞中之野生型RET激酶之表現增強(例如含量增加)(例如相比於對照性非癌細胞)。作為另一實例，RET基因、RET蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為編碼RET蛋白質之RET基因中的突變，該RET蛋白質具有組成性活性或相比於由不包括突變之RET基因編碼的蛋白質具有增加之活性。舉例而言，RET基因、RET蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為基因或染色體易位之結果，該基因或染色體易位引起含有包括功能性激酶域之RET之第一部分與搭配物蛋白質(亦即，非RET)之第二部分的融合蛋白質之表現。在一些實例中，RET基因、RET蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為一種RET基因與另一種非RET基因之基因易位的結果。融合蛋白質之非限制性實例描述於表1中。RET激酶蛋白質點突變/***/缺失之非限制性實例描述於表2中。RET激酶蛋白質突變(例如點突變)之其他實例為RET抑制劑抗性突變。RET抑制劑抗性突變之非限制性實例描述於表3及4中。
在一些實施例中，RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調可由RET基因之活化突變引起(參見例如引起表1中列舉之任一種融合蛋白質之表現的染色體易位)。在一些實施例中，RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調可由基因突變引起，該基因突變引起對RET激酶抑制劑及/或多重激酶抑制劑(MKI)的抑制作用具有增加之抗性的RET激酶之表現，例如相比於野生型RET激酶(參見例如表3及4中之胺基酸取代)。在一些實施例中，RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調可由編碼變異RET蛋白質(例如RET融合蛋白質或具有突變(例如初始突變)之RET蛋白質)之核酸中的突變引起，該突變引起對RET激酶抑制劑及/或多重激酶抑制劑(MKI)的抑制作用具有增加之抗性的變異RET蛋白質之表現，例如相比於野生型RET激酶(參見例如表3及4中之胺基酸取代)。表2中所展示的例示性RET激酶點突變、***及缺失可由活化突變引起及/或可引起對RET激酶抑制劑及/或多重激酶抑制劑(MKI)的抑制作用具有增加之抗性的RET激酶之表現。
術語「活化突變」描述RET激酶基因中之突變，其引起具有增加之激酶活性的RET激酶之表現，例如相比於野生型RET激酶，例如在相同條件下分析時。舉例而言，活化突變可引起包括RET激酶域及融合搭配物之融合蛋白質之表現。在另一實例中，活化突變可為RET激酶基因之突變，其引起具有一或多個(例如兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個)胺基酸取代之RET激酶之表現(例如本文所述之任何胺基酸取代之任何組合)，該RET激酶具有增加之激酶活性，例如相比於野生型RET激酶，例如在相同條件下分析時。在另一實例中，活化突變可為RET激酶基因之突變，其引起具有一或多個(例如兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個)胺基酸缺失的RET激酶之表現，例如相比於野生型RET激酶，例如在相同條件下分析時。在另一實例中，活化突變可為RET激酶基因中之突變，其引起具有至少一個(例如至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少12個、至少14個、至少16個、至少18個或至少20個)***胺基酸的RET激酶之表現，例如相比於野生型RET激酶，例如本文中所描述之例示性野生型RET激酶，例如在相同條件下分析時。活化突變之其他實例為此項技術中已知的。
術語「野生型(wildtype/wild-type)」描述通常在個體中發現的不具有與參考核酸或蛋白質相關之疾病或病症之核酸(例如RET基因或RET mRNA、EGFR基因或EGFR mRNA、MET基因或MET mRNA、MDM2基因或MDM2 mRNA)或蛋白質(例如RET蛋白質、EGFR蛋白、MET蛋白質、MDM2蛋白質)。
術語「野生型RET (wildtype RET/wild-type RET)」描述一種RET核酸(例如RET基因或RET mRNA)或RET蛋白質，其發現於未患有RET相關疾病(例如RET相關癌症)(且視情況亦未具有增加之產生RET相關疾病之風險及/或未懷疑患有RET相關疾病)之個體中，或發現於來自未患有RET相關疾病(例如RET相關癌症)(且視情況亦未具有增加之產生RET相關疾病之風險及/或未懷疑患有RET相關疾病)之個體的細胞或組織中。
術語「管理機構」係指國家批准藥劑之醫療用途的國家機構。舉例而言，管理機構之非限制性實例為美國食品及藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration；FDA)。
本發明提供一種治療需要此類治療之患者中之癌症(例如RET相關癌症)之方法，該方法包含向患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其藥物組合物。舉例而言，本文提供治療需要此類治療之患者中之RET相關癌症的方法，該方法包含a)偵測來自患者之樣本中之RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及b)投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多種融合蛋白質。RET基因融合蛋白質之非限制性實例描述於表1中。在一些實施例中，融合蛋白質為KIF5B-RET。在一些實施例中，RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多種RET激酶蛋白質點突變/***。RET激酶蛋白質點突變/***/缺失之非限制性實例描述於表2中。在一些實施例中，RET激酶蛋白質點突變/***/缺失係選自由M918T、M918V、C634W、V804L、V804M、G810S及G810R組成之群。在一些實施例中，RET激酶蛋白質點突變/***/缺失發生於RET融合蛋白質(例如表1中描述之RET基因融合蛋白質中之任一者)中。在一些實施例中，式I化合物係選自實例1-34或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，式I化合物係選自實例1-10、實例11-20、實例21-34之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在本文所述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，癌症(例如RET相關癌症)為血液癌症。在本文中所描述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，癌症(例如RET相關癌症)為實體腫瘤(例如晚期實體腫瘤及/或RET融合陽性實體腫瘤)。在本文中所描述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，癌症(例如RET相關癌症)為肺癌(例如小細胞肺癌或非小細胞肺癌)、甲狀腺癌(例如乳頭狀甲狀腺癌、髓質甲狀腺癌(例如偶發性髓質甲狀腺癌或遺傳性髓質甲狀腺癌)、分化甲狀腺癌、復發性甲狀腺癌或難治性分化甲狀腺癌)、甲狀腺癌瘤、內分泌腺體贅瘤、肺腺癌、細支氣管肺細胞癌瘤、2A或2B類型多發性內分泌瘤(分別為MEN2A或MEN2B)、嗜鉻細胞瘤、副甲狀腺增生、乳癌、***癌症、***癌瘤、***腫瘤、結腸直腸癌(例如轉移性結腸直腸癌)、乳頭狀腎細胞癌、胃腸道黏膜之神經節瘤病、發炎性肌纖維母細胞瘤或子宮頸癌。在本文中所描述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，癌症(例如RET相關癌症)係選自以下之群：急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、青少年癌症、腎上腺皮質癌、肛門癌、闌尾癌、星形細胞瘤、非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦幹神經膠質瘤、腦腫瘤、乳癌、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、類癌、未知原發性癌瘤、心肌腫瘤、子宮頸癌、兒童癌症、脊索瘤、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓增生性贅瘤、局部贅瘤、贅瘤、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、皮膚血管肉瘤、膽管癌、乳腺管原位癌、胚胎腫瘤、子宮內膜癌、室管膜瘤、食道癌、敏感性神經胚細胞瘤、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、眼癌、輸卵管癌、骨骼之纖維組織細胞瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸道類癌、胃腸道基質腫瘤(GIST)、生殖細胞腫瘤、妊娠期滋養層疾病、神經膠質瘤、毛狀細胞腫瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、胸部贅瘤、頭部及頸部贅瘤、CNS腫瘤、原發性CNS腫瘤、心臟癌症、肝細胞癌症、組織細胞增多病、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、下咽癌、眼內黑素瘤、胰島細胞瘤、胰腺神經內分泌腫瘤、卡堡氏肉瘤(Kaposi sarcoma)、腎癌、蘭格漢氏細胞組織細胞增多病(Langerhans cell histiocytosis)、喉癌、白血病、唇及口腔癌症、肝癌、肺癌、淋巴瘤、巨球蛋白血症、骨骼之惡性纖維組織細胞瘤、骨肉瘤、黑素瘤、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)、間皮瘤、轉移性鱗狀頸癌、中線癌、口腔癌、多發性內分泌瘤症候群、多發性骨髓瘤、蕈樣黴菌病、骨髓發育不良症候群、骨髓發育不良/骨髓增生性贅瘤、局部贅瘤、贅瘤、骨髓性白血病、骨髓白血病、多發性骨髓瘤、骨髓增生性贅瘤、鼻腔及鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、非小細胞肺癌、肺腫瘤、肺癌、肺贅瘤、呼吸道贅瘤、支氣管癌、支氣管贅瘤、口部癌、口腔癌、唇癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀瘤症、副神經節瘤、副鼻竇及鼻腔癌症、副甲狀腺癌症、陰莖癌、咽部癌症、嗜鉻細胞瘤、垂體癌症、漿細胞腫瘤、胸膜肺母細胞瘤、懷孕相關乳癌、原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性腹膜癌、***癌、直腸癌、結腸癌、結腸贅瘤、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌症、肉瘤、塞紮萊症候群(Sezary syndrome)、皮膚癌、施皮茨腫瘤(Spitz tumors)、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、鱗狀頸癌、胃癌、T細胞淋巴瘤、睪丸癌、咽喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂及尿管之移行細胞癌症、未知原發性癌瘤、尿道癌、子宮癌、子宮肉瘤、***癌、外陰癌及威爾姆斯氏腫瘤(Wilms' tumor)。
在一些實施例中，血液癌症(例如作為RET相關癌症之血液癌症)係選自由以下組成之群：白血病、淋巴瘤(非霍奇金氏淋巴瘤)、霍奇金氏疾病(亦稱為霍奇金氏淋巴瘤)及骨髓瘤，例如急性淋巴球性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前髓細胞性白血病(APL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓單核球性白血病(CMML)、慢性嗜中性白血球性白血病(CNL)、急性未分化白血病(AUL)、多形性大細胞淋巴瘤(ALCL)、前淋巴球性白血病(PML)、青少年骨髓單核球性白血病(JMML)、成年人T細胞ALL、AML伴三系骨髓發育不良(AML/TMDS)、混合系白血病(MLL)、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓增生病(MPD)及多發性骨髓瘤(MM)。血液癌症之其他實例包括骨髓增生病(MPD)，諸如真性紅血球增多症(PV)、原發性血小板減少症(ET)及特發性原發性骨髓纖維化(IMF/IPF/PMF)。在一些實施例中，血液癌症(例如作為RET相關癌症之血液癌症)為AML或CMML。
在一些實施例中，癌症(例如RET相關癌症)為實體腫瘤。實體腫瘤(例如作為RET相關癌症之實體腫瘤)之實例包括例如甲狀腺癌(例如乳頭狀甲狀腺癌、甲狀腺髓質癌)、肺癌(例如肺腺癌、小細胞肺癌)、胰臟癌、胰管癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、***癌、腎細胞癌、頭頸腫瘤、神經母細胞瘤及黑素瘤。參見例如Nature Reviews Cancer, 2014, 14, 173-186。
在一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：肺癌、乳頭狀甲狀腺癌、髓質甲狀腺癌、分化甲狀腺癌、復發性甲狀腺癌、難治性分化甲狀腺癌、2A或2B型多發性內分泌瘤(分別為MEN2A或MEN2B)、嗜鉻細胞瘤、副甲狀腺增生、乳癌、結腸直腸癌、乳頭狀腎細胞癌、胃腸道黏膜之神經節瘤病及子宮頸癌。
在一些實施例中，患者為人類。
式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物亦適用於治療RET相關癌症。
因此，本文中亦提供用於治療診斷或鑑別為患有RET相關癌症(例如本文所揭示之例示性RET相關癌症中之任一者)之患者之方法，其包含向患者投與治療有效量之如本文中所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其藥物組合物。在一些實施例中，式I化合物係選自實例1-34或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，式I化合物係選自實例1-10、實例11-20、實例21-34之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
RET激酶、RET基因或其中任一者(例如一或多者)之表現或活性或含量之失調可促進腫瘤形成。舉例而言，RET激酶、RET基因或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為RET激酶、RET基因或RET激酶域之易位、過表現、活化、擴增或突變。易位可包括引起融合蛋白質之表現的基因易位，該融合蛋白質包括RET激酶域及融合搭配物。舉例而言，相比於野生型RET蛋白，融合蛋白質可以具有增加之激酶活性。在一些實施例中，RET基因中之突變可涉及RET配位體結合位點、胞外域、激酶域中及涉及蛋白質:蛋白質相互作用及下游信號傳導之區域中的突變。在一些實施例中，RET基因中之突變(例如活化突變)可引起RET激酶之表現，該RET激酶具有一或多個(例如兩個、三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個或十個)胺基酸取代(例如激酶域(例如野生型RET蛋白中之胺基酸位置723至1012)、守門胺基酸(例如野生型RET蛋白中之胺基酸位置804)、P環(例如野生型RET蛋白中之胺基酸位置730-737)、DFG基元(例如野生型RET蛋白中之胺基酸位置892-894)、ATP裂隙溶劑前緣胺基酸(例如野生型RET蛋白中之胺基酸位置758、811及892)、活化環(例如野生型RET蛋白中之胺基酸位置891-916)、C螺旋及C螺旋之前的環(例如野生型RET蛋白中之胺基酸位置768-788)，及/或ATP結合位點(例如野生型RET蛋白中之胺基酸位置730-733、738、756、758、804、805、807、811、881及892)中之一或多個胺基酸取代)。在一些實施例中，突變可為RET基因之基因擴增。在一些實施例中，RET基因中之突變(例如活化突變)可引起RET激酶或RET受體之表現，該RET激酶或RET受體與野生型RET蛋白質相比不具有至少一個胺基酸(例如至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少12個、至少14個、至少16個、至少18個、至少20個、至少25個、至少30個、至少35個、至少40個、至少45個或至少50個胺基酸)。在一些實施例中，RET激酶之失調可為哺乳動物細胞中之野生型RET激酶之表現增加(例如含量增加)，其原因為細胞信號傳導異常及/或自分泌/旁分泌信號傳導之失調(例如相比於對照性非癌細胞)。在一些實施例中，RET基因中之突變(例如活化突變)可引起RET激酶或RET受體之表現，該RET激酶或RET受體與野生型RET蛋白質相比具有至少一個***胺基酸(例如至少2個、至少3個、至少4個、至少5個、至少6個、至少7個、至少8個、至少9個、至少10個、至少12個、至少14個、至少16個、至少18個、至少20個、至少25個、至少30個、至少35個、至少40個、至少45個或至少50個胺基酸)。在一些實施例中，RET激酶之失調可為哺乳動物細胞中之野生型RET激酶之表現增加(例如含量增加)，其原因為細胞信號傳導異常及/或自分泌/旁分泌信號傳導之失調(例如相比於對照性非癌細胞)。其他失調可包括RET mRNA剪接變異體。在一些實施例中，野生型RET蛋白質為本文中所描述之例示性野生型RET蛋白質。
在一些實施例中，RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括野生型RET激酶之過表現(例如引起自分泌活化)。在一些實施例中，RET基因、RET激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括染色體區段中之過表現、活化、擴增或突變，該染色體區段包含RET基因或其一部分，包括例如激酶域部分，或能夠呈現激酶活性之部分。
在一些實施例中，RET基因、RET激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多種染色體易位或倒位，從而引起RET基因融合。在一些實施例中，RET基因、RET激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調為基因易位的結果，其中經表現之蛋白質為含有來自非RET搭配物蛋白質之殘基的融合蛋白質，且包括最小的功能性RET激酶域。
RET融合蛋白質之非限制性實例展示於表 1 中。表 1. 例示性 RET 融合搭配物及癌症
Figure 108102081-A0304-0001
 1 Grubbs et al.,J. Clin. Endocrinol. Metab. 100:788-793, 2015.2 Halkova et al.,Human Pathology 46:1962-1969, 2015.3 U.S. Patent No. 9,297,0114 U.S. Patent No. 9,216,1725 Le Rolle et al.,Oncotarget . 6(30):28929-37, 2015.6 Antonescu et al.,Am J Surg Pathol. 39(7):957-67, 2015.7 U.S. Patent Application Publication No. 2015/0177246.8 U.S. Patent Application Publication No. 2015/0057335.9 Japanese Patent Application Publication No. 2015/109806A.10 Chinese Patent Application Publication No. 105255927A.11 Fang, et al.Journal of Thoracic Oncology 11.2 (2016): S21-S22.12 European Patent Application Publication No. EP3037547A1.13 Lee et al.,Oncotarget . DOI: 10.18632/oncotarget.9137, e-published ahead of printing, 2016.14 Saito et al.,Cancer Science 107:713-720, 2016.15 Pirker et al.,Transl. Lung Cancer Res. 4(6):797-800, 2015.16 Joung et al.,Histopathology 69(1):45-53, 2016.17 PCT Patent Application Publication No. WO 2016/141169.18 Klugbauer et al.,Cancer Res. , 60(24):7028-32, 2000.19 Bastien et al.,Journal of Molecular Diagnostics , 18(6):1027, Abstract Number: S120, 2016 Annual Meeting of the Association for Molecular Pathology, Charlotte, NC, 2016.20 Rosenzweig et al.,Pediatr Blood Cancer , doi:10.1002/pbc.26377,2016.21 Su et al.,PLoS One , 11(111): e0165596, 2016.22 U.S. Patent No. 9,487,491.23 Fugazzola et al.,Oncogene , 13(5):1093-7, 1996.24 Velcheti et al.,J Thorac Oncol. , 12(2):e15-e16. doi: 10.1016/j.jtho.2016.11.274, 2017.25 Kato et al, Clin Cancer Res. 2017 Apr 15;23(8):1988-1997. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-1679. Epub 2016 Sep 28.26 Drilon, Alexander, et al. "A phase 1/1b study of RXDX-105, an oral RET and BRAF inhibitor, in patients with advanced solid tumors." Aug 8 (2016): 7.27 Sabari et al.,Oncoscience , Advance Publications,www.impactjournals.com/oncoscience/files/papers/1/345/345.pdf, 2017.28 U.S. Patent Application Publication No. 2017/0014413.29 Lu et al., Oncotarget, 8(28):45784-45792, doi: 10.18632/oncotarget.17412, 2017.30 Hirshfield et al.,Cancer Research , (February 2017) Vol. 77, No. 4, Supp. 1. Abstract Number: P3-07-02. Meeting Info: 39th Annual CTRC-AACR San Antonio Breast Cancer Symposium. San Antonio, TX, United States. 06 Dec 2016-10 Dec 2016.31 Morgensztern et al.,Journal of Thoracic Oncology , (January 2017) Vol. 12, No. 1, Supp. 1, pp. S717-S718, Abstract Number: P1.07-035, Meeting Info: 17th World Conference of the International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC 2016. Vienna, Austria. 04 Dec 2016.32 Dogan et al.,Laboratory Investigation , (February 2017) Vol. 97, Supp. 1, pp. 323A. Abstract Number: 1298, Meeting Info: 106th Annual Meeting of the United States and Canadian Academy of Pathology, USCAP 2017. San Antonio, TX, United States.33 Dogan et al., MODERN PATHOLOGY, Vol. 30, Supp. [2], pp. 323A-323A. MA 1298, 2017.34 PCT Patent Application Publication No. WO 2017/146116.35 PCT Patent Application Publication No. WO 2017/122815.36 Reeser et al.,J. Mol. Diagn. , 19(5):682-696, doi: 10.1016/j.jmoldx.2017.05.006, 2017.37 Ibrahimpasic et al.,Clin. Cancer Res. , doi: 10.1158/1078-0432.CCR-17-1183, 2017.38 Kloosterman et al.,Cancer Res. , 77(14):3814-3822. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-3563, 2017.39 Chai et al.,Oncology Reports, 35 (2): 962-970. doi: 10.3892/or.2015.4466, 2015.40 Gautschi et al.Journal of Clinical Oncology , 35(13) 1403-1410. doi: 10.1200/JCO.2016.70.9352, 2017.41 Lee et al.Annals of Oncology , 28(2), 292-297. doi: 10.1093/annonc/mdw559, 2016.42 Zheng et al.Nature Medicine , 20(12), 1479-1484. doi: 10.1038/nm.3729, 2014.43 Zhang et al.Lung Cancer , 118, 27-29. doi: 10.1016/j.lungcan.2017.08.019, 2018.44 Morano et al.Molecular Cancer Therapeutics , (January 2018) Vol. 17, No. 1, Supp. Supplement 1. Abstract Number: B049. Meeting Info: AACR-NCI-EORTC International Conference: Molecular Targets and Cancer Therapeutics 2017.45 Wang et al.Journal of Thoracic Oncology , (November 2017) Vol. 12, No. 11, Supp. Supplement 2, pp. S2105. Abstract Number: P2.02-018. Meeting Info: 18th World Conference on Lung Cancer of the International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC 2017. Yokohama, Japan. 15 Oct 2017-18 Oct 2017.46 Gao et al.Cell Reports , 23(1), 227-238. doi: 10.1016/j.celrep.2018.03.050, 2018.47 U.S. Patent Application Publication No. 2016/0010068.48 VandenBoom, et al.Am. J. Surg. Pathol. 42(8): 1042-1051, 2018. doi: 10.1097/PAS.000000000000107449 Cao, et al.Onco. Targets. Ther. 2018(11):2637-2646, 2018. doi: 10.2147/OTT.S15599550 Luo, et al.Int. J. Cancer , 2018. epub ahead of print. doi: 10.1002/ijc.3154251 Guilmette, et al.Hum Pathol. pii: S0046-8177(18)30316-2, 2018. doi: 10.1016/j.humpath.2018.08.01152 Zhao, et al.Journal of Clinical Oncology Vol 36, No. 15, Supp. [S], MA e21139.53 Paratala, et al.Nat. Comm . 2018 Nov 16;9(1):4821. doi: 10.1038/s41467-018-07341-4.54 Al-Ibraheemi, et al.Mod Pathol . 2018 Oct 11. doi: 10.1038/s41379-018-0150-355 Fei, et al.Journal of Thoracic Oncology , (December 2018) Vol. 13, No. 12, Supp. Supplement, pp. S1077. Meeting Info: IASLC Asia Conference on Lung Cancer 2018. Guangzhou, China. 07 Nov 2018-10 Nov 2018. doi: 10.1016/j.jtho.2018.10.094
在一些實施例中，RET基因、RET激酶或其中任一者之之表現或活性或含量之失調包括RET激酶中之一或多種缺失(例如位置4處之胺基酸之缺失)、***或點突變。在一些實施例中，RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括來自RET激酶之一或多個殘基的缺失，從而引起RET激酶域之組成活性。
在一些實施例中，RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括RET基因中之至少一種點突變，其引起產生相比於野生型RET激酶具有一或多種胺基酸取代、***或缺失之RET激酶(參見例如表 2 中所列之點突變)。在一些實施例中，RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括RET基因中之至少一種點突變，其引起產生具有表 2 中之胺基酸取代、***或缺失中之一或多者之RET激酶。在一些實施例中，RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括RET基因中之至少一種點突變，其引起產生具有D898-E901缺失之RET激酶。在一些實施例中，RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括RET基因中之至少一種點突變，其引起產生在細胞外半胱胺酸(例如C618、C620或C630)中具有突變(例如C618Y、C620R或C630R)之RET激酶。表 2. RET 激酶蛋白胺基酸取代 / *** / 缺失 A
Figure 108102081-A0304-0002
 A 所示RET激酶突變可為活化突變及/或賦予RET激酶增加之針對RET激酶抑制劑及/或多重激酶抑制劑(MKI)的抗性，例如相比於野生型RET激酶。1 U.S. Patent Application Publication No. 2014/0272951.2 Krampitz et al.,Cancer 120:1920-1931, 2014.3 Latteyer, et al.,J. Clin. Endocrinol. Metab. 101(3):1016-22, 2016.4 Silva, et al. Endocrine 49.2:366-372, 2015.5 Scollo, et al.,Endocr. J. 63(1):87-91, 2016.6 Jovanovic, et al.,Prilozi 36(1):93-107, 2015.7 Qi, et al.,Oncotarget. 6(32):33993-4003, 2015. *R525W and G513D appear to act in combination with S891A to enchance oncogenic activity.8 Kim, et al. ACTA ENDOCRINOLOGICA-BUCHAREST 11.2, 189-194, 2015.9 Cecchirini, et al.Oncogene , 14, 2609-2612, 1997.10 Karrasch, et al.Eur. Thyroid J. , 5(1):73-7, 2016.11 Scollo et al.,Endocr. J. 63:87-91, 2016.12 PCT Patent Application Publication No. WO 2016/127074.13 Huang et al., Mol. Cancer Ther., 2016 Aug 5. pii: molcanther.0258.2016. [Epub ahead of print].14 Carlomagno, et al.,Endocr. Rel. Cancer 16(1):233-41, 2009.15 Yoon et al.,J. Med. Chem. 59(1):358-73, 2016.16 U.S. Patent No. 8,629,135.17 Cranston, et al.,Cancer Res. 66(20):10179-87, 2006.18 Kheiroddin et al.,Clin. Lab. 62(5):871-6, 2016.19 Ceolin et al., PLoS One. 11(2): e0147840, doi: 10.1371/journal.pone.0147840, 2016.20 Mamedova et al., Summer Undergraduate Research Programs (SURP) Student Abstracts, University of Oklahoma Health Sciences Center, 2016.21 Liu et al.,J. Biol. Chem. , 271(10): 5309-12, 1995.22 Kato et al.,Cancer Res. , 62: 2414-22, 2002.23 Grey et al.,Endocrine Pathology , doi:10.1007/s12022-016-9451-6, 2016.24 De Almeida et al.,Endocrine Reviews , 2016, Vol. 37, No. 2, Supp. Supplement 1. Abstract Number: SUN-068; 98th Annual Meeting and Expo of the Endocrine Society, ENDO 2016. Boston, MA, US. 01 Apr 2016-04 Apr 2016.25 Vanden et al.,Annals of Oncology , 2016, Vol. 27, Supp. Supplement 6. Abstract Number: 427PD; 41st European Society for Medical Oncology Congress, ESMP 2016. Copenhagen, Denmark. 07 Oct 2016-11 Oct 2016.26 Romei et al.,European Thyroid Journal (August 2016) Vol. 5, Supp. Supplement 1, pp. 75; 39th Annual Meeting of the European Thyroid Association, ETA 2016. Copenhagen, Denmark. 03 Sep 2016-06 Sep 2016.27 Lee et al.,Oncotarget , 8(4): 6579-6588, doi: 10.18632/oncotarget.14172, 2017.28 Zhang et al.,Laboratory Investigation , (February 2017) Vol. 97, Supp. 1, pp. 209A. Abstract Number: 840, Meeting Info: 106th Annual Meeting of the United States and Canadian Academy of Pathology, USCAP 2017. San Antonio, TX, United States.29 Borecka et al.,European Journal of Cancer , (July 2016) Vol. 61, No. 1, pp. S26, Abstract Number: 162, Meeting Info: 24th Biennial Congress of the European Association for Cancer Research, EACR 2016. Manchester, United Kingdom.30 Corsello et al.,Endocrine Reviews , (JUN 2014) Vol. 35, No. 3, Suppl. S, pp. SUN-0322, Meeting Info.: 96th Annual Meeting and Expo of the Endocrine-Society, Chicago, IL, USA, June 21-24, 2014.31 Gazizova et al.,Endocrine Reviews , (JUN 2014) Vol. 35, No. 3, Suppl. S, pp. SAT-0304, Meeting Info.: 96th Annual Meeting and Expo of the Endocrine-Society, Chicago, IL, USA, June 21-24, 2014.32 Sromek et al.,Endocr Pathol. , doi: 10.1007/s12022-017-9487-2, 2017.33 U.S. Patent Application Publication No. 2017/0267661.34 Davila et. al.,Rare Tumors , 2017; 9(2): 6834. doi:10.4081/rt.2017.6834.35 U.S. Patent Application Publication No. 2018/0009818.36 PCT Patent Application Publication No. WO 2017/19705137 European Patent Application Publication No. 327184838 Roskoski and Sadeghi-Nejad,Pharmacol. Res. , 128, 1-17. doi: 10.1016/j.phrs.2017.12.021, 2018.39 Kaczmarek-Ryś, et al.Endocrine-related cancer 25(4): 421-436. doi: 10.1530/ERC-17-0452, 2018.40 Raue, et al.J. Clin Endocrinol Metab , 103(1): 235-243. doi: 10.1210/jc.2017-01884, 2018.41 Nakao, et al.Head and Neck , 35: E363-E368. doi: 10.1002/hed.23241, 2013.42 Attié, et al.Human Molecular Genetics 4(8): 1381-1386. doi: 10.1093/hmg/4.8.1381, 1995.43 Fitze, et al.Lancet , 393(9313): 1200-1205. doi: 10.1016/S0140-6736(02)08218-1, 2002.44 Weng, et al.Zhonghua Nei Ke Za Zhi , 57(2):134-137. doi: 10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2018.02.010, 2018.45 Chen, et al.Medical Journal of Chinese People's Liberation Army 38.4 (2013): 308-312.46 Gudernova, et al.eLife , 6:e21536. doi: 10.7554/eLife.21536, 2017.47 Romei, et al.Oncotarget , 9(11): 9875-9884. doi: 10.18632/oncotarget.23986, 2018.48 Plaza-Menacho.Endocr Relat Cancer , 25(2):T79-T90. doi: 10.1530/ERC-17-0354, 2017.49 Guerin, et al.Endocr Relat Cancer , 25(2):T15-T28. doi: 10.1530/ERC-17-0266, 2017.50 Roy et al. Oncologist, 18(10): 1093-1100. doi: 10.1634/theoncologist.2013-0053, 201351 U.S. Patent Application Publication No. 2017/034995352 Santoro, et al.Endocrinology , 145(12), 5448-5451, 2004. doi: 10.1210/en.2004-092253 U.S. Patent No. 9,006,25654 Yeganeh, et al.Asian Pac J Cancer Prev , 16(6), 2107-17. doi: 10.7314/APJCP.2015.16.6.210755 Mulligan, L. M,Nature Reviews Cancer , 14(3), 173, 2014, doi: 10.1038/nrc368056 Arighi, et al,Cytokine & Growth Factor Reviews , 16(4-5), 441-467, 2005. doi: 10.1016/j.cytogfr.2005.05.01057 Dabir, et al,Journal of Thoracic Oncology , 9(9), 1316-1323, 2014. doi: 10.1097/JTO.000000000000023458 Uchino, et al,Cancer Science , 90(11), 1231-1237, 1999. doi: 10.1111/j.1349-7006.1999.tb00701.x59 Krampitz.Cancer , 120(13), 1920-1931, 2014: 10.1002/cncr.2866160 Jhiang et al, Thyroid 6(2), 1996. doi: 10.1089/thy.1996.6.11561 Dvořáková, et al,Thyroid , 16(3), 311-316, 2006. doi: 10.1089/thy.2006.16.31162 Severskaya et al,Genomics Transcriptomics Proteomics , 40(3) 425-435.63 Elisei, et al,Journal of Genetic Syndromes & Gene Therapy , 5(1), 1, 2014. doi: 10.4172/2157-7412.100021464 Ahmed et al, The Journal of Molecular Diagnostics, 7(2), 283-288, 2005. doi: 10.1016/S1525-1578(10)60556-965 Oliveira, et al.J. Exp. Clin. Cancer Res. 37(84), 2018. doi: 10.1186/s13046-018-0746-y66 Yi, et al.Case Rep. Endocrinol . 2018:8657314, 2018. doi: 10.1155/2018/865791467 Huang, et al.Cell . 173(2): 355-370, 2018. doi: 10.1016/j.cell.2018.03.03968 Bosic, et al.Pathology . 50(3):327-332, 2018. doi: 10.1016/j.pathol.2017.10.01169 Yao, et al.Zhonghua Yi Xue Za Zhi . 87(28):1962-1965, 2007. PMID: 1792303370 Quintela-Fandino, et al.Mol. Oncol. 8(8):1719-1728, 2014. doi: 10.1016/j.molonc.2014.07.00571 Urbini, et al.Int J Genomics 2018: 6582014. doi: 10.1155/2018/658201472 Yu, et al.Clin Lung Cancer , pii: S1525-7304(18)30204-3, 2018. doi: 10.1016/j.cllc.2018.08.01073 Soca-Chafre, et al.Oncotarget 9(55):30499-30512, 2018. doi: 10.18632/oncotarget.2536974 Kim, et al.BMC Urol 18(1):68, 2018. doi: 10.1186/s12894-018-0380-175 Qi, et al.PLoS One 6(5):e20353, 2011. doi: 10.1371/journal.pone.002035376 Bartsch, et alExp Clin Endocrinol Diabetes 108(2):128-132, 2000. doi: 10.1055/s-2000-580677 Nunes, et al.J Clin Endocrinol Metab. 87(12):5658-5661, 2002. doi: 10.1210/jc.2002-02034578 Plenker et al., Sci. Transl. Med., 9(394), doi: 10.1126/scitranslmed.aah6144, 201779 Romei, et al.,European Thyroid Journal , Vol. 7, Supp. 1, pp 63. Abstract No: P1-07-69. Meeting Info: 41st Annual Meeting of the European Thyroid Association, ETA 2018. 15 Sep 2018-18 Sep 2018. doi: 10.1159/00049154280 Ciampi, et al.,European Thyroid Journal , Vol. 7, Supp. 1, pp 63. Abstract No: OP-09-66. Meeting Info: 41st Annual Meeting of the European Thyroid Association, ETA 2018. 15 Sep 2018-18 Sep 2018. doi: 10.1159/00049154281 Aggarwal, et al.,JAMA Oncol . 2018 Oct 11. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.4305.82 Pecce, et al.,PLoS Genet . 2018 Oct 15;14(10):e1007678. doi: 10.1371/journal.pgen.1007678. eCollection 2018 Oct.83 Youssef et al.,Anticancer Res . 2018 Oct;38(10):5627-5634. doi: 10.21873/anticanres.1289784 Qi, et al. Otolaryngology - Head and Neck Surgery (United States), (October 2018) Vol. 159, No. 1, Supp. Supplement 1, pp. P185. Meeting Info: Annual Meeting of the American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery Foundation and OTO Experience, AAO-HNSF 2018. Atlanta, GA, United States. 07 Oct 2018-10 Oct 2018 doi: 10.1177/019459981878719385 U.S. Patent No. 10,119,16986 Subbiah, et al.Cancer Discov . 2018 Jul;8(7):836-849. doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-0338.
在一些實施例中，RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括RET mRNA中之剪接變異，其產生經表現之蛋白質，該蛋白質為具有至少一個殘基缺失(相比於野生型RET激酶)之RET之替代剪接變異體，從而產生RET激酶域之組成性活性。
如本文所定義之「RET激酶抑制劑」包括呈現RET抑制活性之任何化合物。在一些實施例中，RET激酶抑制劑對RET激酶具有選擇性。例示性RET激酶抑制劑可呈現小於約1000 nM、小於約500 nM、小於約200 nM、小於約100 nM、小於約50 nM、小於約25 nM、小於約10 nM或小於約1 nM之針對RET激酶之抑制活性(IC50 )，如本文中所描述之分析法中所量測。在一些實施例中，RET激酶抑制劑可呈現小於約25 nM、小於約10 nM、小於約5 nM或小於約1 nM之針對RET激酶之抑制活性(IC50 )，如本文所提供之分析法中所量測。
如本文中所使用，「第一RET激酶抑制劑」或「第一RET抑制劑」為如本文所定義之RET激酶抑制劑，但其不包括如本文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。如本文中所使用，「第二RET激酶抑制劑」或「第二RET抑制劑」為如本文所定義之RET激酶抑制劑，但其不包括如本文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。當第一及第二RET抑制劑皆存在於本文提供之方法中時，該第一及第二RET激酶抑制劑不相同。
在一些實施例中，RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括RET基因中之至少一個點突變，其引起產生在RET基因中具有一或多種胺基酸取代或***或缺失之RET激酶，其引起產生與野生型RET激酶相比具有一或多個胺基酸***或移除之RET激酶。在一些情況下，與野生型RET激酶或不包括相同突變之RET激酶相比，所得RET激酶對一或多種第一RET激酶抑制劑抑制其磷酸轉移酶活性的抗性更高。視情況地，此類突變不降低具有RET激酶之癌細胞或腫瘤對用式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物進行之治療之敏感性(例如與不包括特定RET抑制劑抗性突變之癌細胞或腫瘤相比)。在此類實施例中，相比於野生型RET激酶或在第一RET激酶抑制劑存在下不具有相同突變之RET激酶，當在相同第一RET激酶抑制劑存在下時，RET抑制劑抗性突變可產生具有以下中之一或多者的RET激酶：對於ATP而言，增加之Vmax 、降低之Km ，且對於第一RET激酶抑制劑而言，增加之KD 。
在其他實施例中，RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括RET基因中之至少一個點突變，其引起產生與野生型RET激酶相比具有一或多種胺基酸取代之RET激酶，且該RET激酶相比於野生型RET激酶或不包括相同突變之RET激酶具有增加之對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的抗性。在此類實施例中，相比於野生型RET激酶或在式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物存在下不具有相同突變之RET激酶，RET抑制劑抗性突變可產生在相同式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物存在下具有以下中之一或多者的RET激酶：增加之Vmax 、降低之Km 及降低之KD 。
RET抑制劑抗性突變之實例可包括例如RET激酶之三級結構中之ATP結合位點中及附近的點突變、***或缺失(例如野生型RET激酶(例如本文所述之例示性野生型RET激酶)之胺基酸位置730-733、738、756、758、804、805、807、810、811、881及892)，包括(但不限於)守門殘基(例如野生型RET激酶中之胺基酸位置804)、P環殘基(例如野生型RET激酶中之胺基酸位置730-737)、DFG基元中或附近之殘基(例如野生型RET激酶中之胺基酸位置888-898)及ATP裂隙溶劑前緣胺基酸殘基(例如野生型RET激酶之胺基酸位置758、811及892)。此等突變類型之其他實例包括可影響酶活性及/或藥物結合之殘基中之變化，該等殘基包括(但不限於)活化環中之殘基(例如野生型RET激酶之胺基酸位置891-916)、活化環附近或與其相互作用之殘基、促進活性或非活性酶構形之殘基、包括C-螺旋之前及C-螺旋之中的環中之突變、缺失及***之變化(例如野生型RET蛋白質中之胺基酸位置768-788)。在一些實施例中，野生型RET蛋白質為本文中所描述之例示性野生型RET激酶。可改變(且為RET抑制劑抗性突變)之特異性殘基或殘基區域包括(但不限於)表3中列舉之殘基或殘基區域，其中基於人類野生型RET蛋白質序列(例如SEQ ID NO:1)進行編號。如熟習此項技術者可瞭解，可藉由比對參考蛋白質序列與SEQ ID NO:1(例如使用軟體程式，諸如ClustalW2)來測定對應於SEQ ID NO:1中之特異性胺基酸位置的參考蛋白質序列中之胺基酸位置。RET抑制劑抗性突變位置之其他實例展示於表4中。此等殘基之變化可包括單個或多個胺基酸變化、序列內之***或側接序列以及序列內之缺失或側接序列。亦參見J. Kooistra, G. K. Kanev, O. P. J. Van Linden, R. Leurs, I. J. P. De Esch及C. De Graaf, 「KLIFS: A structural kinase-ligand interaction database,」Nucleic Acids Res. , 第44卷, 第D1號, 第D365-D371頁, 2016，其以全文引用之方式併入本文中。
成熟人類RET蛋白質之例示性序列(SEQ ID NO:1)
Figure 02_image219
Figure 02_image221
在一些實施例中，RET抑制劑抗性突變可包括MET基因、MET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
在一些實施例中，式I化合物及其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物適用於藉由與現有藥物治療(例如其他RET激酶抑制劑；例如第一及/或第二RET激酶抑制劑)組合或作為其後續或額外(例如跟蹤)療法給藥來治療發展具有RET抑制劑抗性突變(例如引起對第一RET抑制劑之抗性增加，例如在胺基酸位置804處之取代，例如V804M、V804L或V804E；在胺基酸位置810處之取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V及G810D；及/或一或多種表3及4中列舉之RET抑制劑抗性突變)之癌症之患者。例示性第一及第二RET激酶抑制劑描述於本文中。在一些實施例中，第一或第二RET激酶抑制劑可選自由以下組成之群：卡博替尼(cabozantinib)、凡德他尼(vandetanib)、艾樂替尼(alectinib)、阿帕替尼(apatinib)、斯特替尼(sitravatinib)、索拉非尼(sorafenib)、樂伐替尼(lenvatinib)、普納替尼(ponatinib)、多韋替尼(dovitinib)、舒尼替尼(sunitinib)、弗雷替尼(foretinib)、LOXO-292、DS-5010、BLU667及BLU6864。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物適用於治療已鑑別為具有一或多種RET抑制劑抗性突變(引起對第一或第二RET抑制劑之抗性增加，例如在胺基酸位置804處之取代，例如V804M、V804L或V804E，或例如在胺基酸位置810處之取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V及G810D)之癌症。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變發生於編碼RET融合蛋白質(例如表1中所述之任一種RET基因融合蛋白質)的核酸序列中，從而產生呈現RET激酶抑制劑抗性之RET融合蛋白質。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變發生於編碼突變型RET蛋白質(例如具有表2所述之任一種突變的突變型RET蛋白質)的核酸序列中，從而產生呈現RET激酶抗性之突變型RET蛋白質。RET抑制劑抗性突變之非限制性實例列舉於表3及4中。表 3. RET 抑制劑抗性突變
Figure 108102081-A0304-0003
 1 Yoon et al.,J. Med. Chem. 59(1):358-73, 2016.2 U.S. Patent No. 8,629,135.3 Cranston, et al.,Cancer Res. 66(20):10179-87, 2006.4 Carlomagno, et al.,Endocr. Rel. Cancer 16(1):233-41, 2009.5 Huang et al., Mol. Cancer Ther., 2016 Aug 5. pii: molcanther.0258.2016. [Epub ahead of print].6 PCT Patent Application Publication No. WO 2016/127074.7 Mamedova et al., Summer Undergraduate Research Programs (SURP) Student Abstracts, University of Oklahoma Health Sciences Center, 2016.8 Plenker et al.,Sci. Transl. Med. , 9(394), doi: 10.1126/scitranslmed.aah6144, 2017.9 Kraft et al,Cancer Research , 2017, Vol. 77, No. 13, Supp. Supplement 1. Abstract Number: 4882; American Association for Cancer Research Annual Meeting 2017. Washington, DC, United States. 01 Apr 2017-05 Apr 2017.10 U.S. Patent Application Publication No. 2018/0022732.11 Roskoski and Sadeghi-Nejad,Pharmacol. Res. , 128, 1-17. doi: 10.1016/j.phrs.2017.12.021, 2018.12 Nakaoku, et al.Nat Commun , 9(1), 625. doi: 10.1038/s41467-018-02994-7, 2018.13 Roy et al.Oncologist , 18(10): 1093-1100. doi: 10.1634/theoncologist.2013-0053, 2013表 4. RET 抑制劑抗性突變之其他例示性胺基酸位置
Figure 108102081-A0304-0004
首先在乳頭狀甲狀腺癌瘤(PTC)中描述RET之致癌作用(Grieco等人,Cell , 1990, 60, 557-63)，該癌瘤係由濾泡甲狀腺細胞引起且為最常見的甲狀腺惡性疾病。約20-30%之PTC具有使啟動子及組成性表現之不相關基因之5'部分與RET酪胺酸激酶域連接的體細胞染色體重排(易位或倒位)(Greco等人,Q. J. Nucl. Med. Mol. Imaging , 2009, 53, 440-54)，因此驅動其在甲狀腺細胞中之異位表現。由此類重排產生之融合蛋白質稱為「RET/PTC」蛋白質。舉例而言，RET/PTC 1為CCDD6與RET之間的融合物，該融合物通常發現於乳頭狀甲狀腺癌瘤中。類似地，RET/PTC3及RET/PTC4皆為ELE1與RET之融合物，其通常發現於乳頭狀甲狀腺癌瘤中，但產生RET/PTC3及RET/PTC4的融合事件產生具有不同分子量之不同蛋白質(參見例如Fugazzola等人,Oncogene , 13(5):1093-7, 1996)。與PTC相關之一些RET融合物並不稱為「RET/PTC」，而稱為融合蛋白質本身。舉例而言，RET與ELKS及PCM1之間的融合物發現於PTC中，但該等融合蛋白質稱為ELKS-RET及PCM1-RET (參見例如Romei及Elisei,Front. Endocrinol. (Lausanne) , 3:54, doi: 10.3389/fendo.2012.00054, 2012)。RET-PTC重排在PTC致病機制中之作用已在轉殖基因小鼠中得到證實(Santoro等人,Oncogene , 1996, 12, 1821-6)。迄今為止，已自PTC及其他癌症類型鑑別多種融合搭配物，其皆提供誘導非配位體依賴性RET二聚及組成酶活性之蛋白質/蛋白質相互相用域(參見例如表1)。最近，已經在約2%肺腺癌患者中鑑別出其中RET基因定位之染色體10中之10.6 Mb臂間倒位，從而產生嵌合基因KIF5B-RET之不同變異體(Ju等人,Genome Res. , 2012, 22, 436-45；Kohno等人, 2012,Nature Med. , 18, 375-7；Takeuchi等人,Nature Med. , 2012, 18, 378-81；Lipson等人, 2012,Nature Med. , 18, 382-4)。融合轉錄物經大量表現且全部所得嵌合蛋白質皆含有介導均二聚之KIF5B之捲曲螺旋區域之N端部分，及整個RET激酶域。RET陽性患者皆不具有其他已知的致癌變異(諸如EGFR或K-Ras突變、ALK易位)，從而支持KIF5B-RET融合物可為肺腺癌之驅動突變的可能性。KIF5B-RET之致癌潛在性已藉由將融合基因轉染至所培養之細胞株中來證實：與在RET-PTC融合蛋白質之情況下觀測到的類似，KIF5B-RET發生組成性磷酸化且誘導BA-F3細胞之NIH-3T3轉型及非IL-3依賴性生長。然而，已在肺腺癌患者中鑑別出其他RET融合蛋白質，諸如CCDC6-RET融合蛋白質，已發現其在人類肺腺癌細胞株LC-2/ad之增殖中起重要作用(Journal of Thoracic Oncology , 2012, 7(12):1872-1876)。已證實RET抑制劑適用於治療涉及RET重排之肺癌(Drilon, A.E.等人J Clin Oncol 33, 2015 (增刊；摘要8007))。亦已在結腸直腸癌患者中鑑別出RET融合蛋白質(Song Eun-Kee等人,International Journal of Cancer , 2015, 136: 1967-1975)。
除RET序列重排以外，RET原癌基因之功能獲得型點突變亦為驅動致癌事件，如甲狀腺髓質癌(MTC)所示，該甲狀腺髓質癌由旁濾泡性降鈣素產生細胞引起(de Groot等人,Endocrine Rev. , 2006, 27, 535-60；Wells及Santoro,Clin. Cancer Res. , 2009, 15, 7119-7122)。約25% MTC與2型多發性內分泌瘤(MEN2)(一組影響神經內分泌器官之遺傳性癌症症候群，其由RET之生殖系活化點突變引起)相關。在MEN2亞型(MEN2A、MEN2B及家族性MTC/FMTC)中，RET基因突變具有定義不同MTC侵襲程度及該疾病之臨床表現的表現型-基因型強相關性。MEN2A症候群突變涉及位於富含半胱胺酸之胞外區中之六個半胱胺酸殘基之一(主要為C634)，其引起非配位體依賴性均二聚及組成性RET活化。患者在幼齡時出現MTC(在5-25週歲發作)且亦可能出現嗜鉻細胞瘤(50%)及副甲狀腺高能症。MEN2B主要由位於激酶域中之M918T突變引起。此突變組成性地活化處於單體狀態之RET且改變激酶對受質之識別。MEN2B症候群之特徵在於早期發作(＜1週歲)及MTC之極具侵襲性形式、嗜鉻細胞瘤(50%患者)及神經節細胞瘤。在FMTC中，唯一的疾病表現形式為MTC，其通常在成年時出現。已偵測到跨越整個RET基因的許多不同突變。MTC病例之剩餘75%為偶發性且其中約50%具有RET體細胞突變：最頻繁的突變為M918T，如同MEN2B，該突變與最具侵襲性的表現型相關。亦已描述其他腫瘤中之RET之體細胞點突變，諸如結腸直腸癌(Wood等人,Science , 2007, 318, 1108-13)及小細胞肺癌(Jpn. J. Cancer Res. , 1995, 86, 1127-30)。在一些實施例中，MTC為RET融合物陽性MTC。
已發現RET信號傳導組分表現於原發性***腫瘤中且與***腫瘤細胞株中之***受體-cc路徑發生功能相互作用(Boulay等人,Cancer Res. 2008, 68, 3743-51；Plaza-Menacho等人,Oncogene , 2010, 29, 4648-57)，而GDNF家族配位體引起的RET表現及活化可在不同類型之癌細胞之神經周侵襲中起重要作用(Ito等人,Surgery , 2005, 138, 788-94；Gil等人, J. Natl. Cancer Inst., 2010, 102, 107-18；Iwahashi等人, Cancer, 2002, 94, 167-74)。
RET亦表現於30-70%侵襲性乳癌中，其中表現相對更頻繁地發生於***受體陽性腫瘤中(Plaza-Menacho, I.等人,Oncogene , 2010, 29, 4648-4657；Esseghir, S.等人,Cancer Res. , 2007, 67, 11732-11741；Morandi, A.等人,Cancer Res. , 2013, 73, 3783-3795；Gattelli, A.,EMBO Mol. Med. , 2013, 5, 1335-1350)。
已報導在自結腸直腸癌建立之PDX之子集(患者源異種移植物)中鑑別出RET重排。儘管此類事件在結腸直腸癌患者中之頻率有待定義，但此等資料表明RET作為此適應症之目標之作用(Gozgit等人, AACR Annual Meeting 2014)。研究已證實RET啟動子在結腸直腸癌中頻繁發生甲基化，且在5-10%病例中鑑別出經預測可減少RET表現的異型接合誤義突變，此表明RET在偶發性結腸癌中可能具有腫瘤抑制因子之一些特徵(Luo, Y.等人,Oncogene , 2013, 32, 2037-2047；Sjoblom, T.等人,Science , 2006, 268-274；Cancer Genome Atlas Network,Nature , 2012, 487, 330-337)。
現正證實愈來愈多的腫瘤類型可表現大量野生型RET激酶，從而可對腫瘤進程及擴散產生影響。RET表現於50-65%胰管癌中，且表現較頻繁地發生於轉移性及更高級腫瘤中(Ito, Y等人,Surgery , 2005, 138, 788-794；Zeng, Q.等人,J. Int. Med. Res. 2008, 36, 656-664)。
在造血譜系之贅瘤中，RET表現於具有單核球性分化之急性骨髓性白血病(AML)以及CMML中(Gattei, V.等人,Blood , 1997, 89, 2925-2937；Gattei, V.等人,Ann. Hematol , 1998, 77, 207-210；Camos, M.,Cancer Res. 2006, 66, 6947-6954)。近期研究已鑑別出罕見的染色體重排，其涉及患有慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)之患者中之RET。CMML通常與若乾酪胺酸激酶之重排相關，其引起嵌合胞溶質腫瘤蛋白之表現，導致RAS路徑活化(Kohlmann, A.等人,J. Clin. Oncol. 2010, 28, 2858-2865)。在RET之情況下，使RET與BCR連接(BCR-RET)或與纖維母細胞生長因子受體1癌基因搭配物連接(FGFR1OP-RET)的基因融合物在早期造血祖細胞中轉型且可使此等細胞之成熟向單核球性路徑轉移，此可能經由RET介導之RAS信號傳導之起始進行(Ballerini, P.等人,Leukemia , 2012, 26, 2384-2389)。
亦證實RET表現存在於若干其他腫瘤類型中，包括***癌、小細胞肺癌、黑素瘤、腎細胞癌及頭頸腫瘤(Narita, N.等人,Oncogene , 2009, 28, 3058-3068；Mulligan, L. M.等人,Genes Chromosomes Cancer , 1998, 21, 326-332；Flavin, R.等人,Urol. Oncol. , 2012, 30, 900-905；Dawson, D. M.,J Natl Cancer Inst , 1998, 90, 519-523)。
在神經母細胞瘤中，由GFL引起之RET表現及活化在腫瘤細胞分化中具有作用，潛在地與其他神經營養因子受體協作以下調N-Myc，N-Myc之表現為不良預後之標誌(Hofstra, R. M., W.等人,Hum. Genet. 1996, 97, 362-364；Petersen, S.及Bogenmann, E.,Oncogene , 2004, 23, 213-225；Brodeur, G. M.,Nature Ref. Cancer , 2003, 3, 203-216)。
已知與RET交叉反應的多靶向抑制劑(Borrello, M.G.等人,Expert Opin. Ther. Targets , 2013, 17(4), 403-419；國際專利申請案第WO 2014/141187號、第WO 2014/184069號及第WO 2015/079251號)。此類多靶向抑制劑(或多重激酶抑制劑或MKI)亦可與RET抑制劑抗性突變之發展相關。參見例如Q. Huang等人, 「Preclinical Modeling of KIF5B-RET Fusion Lung Adenocarcinoma.,」Mol. Cancer Ther. , 第18號, 第2521-2529頁, 2016；Yasuyuki Kaneta等人, Abstract B173: Preclinical characterization and antitumor efficacy of DS-5010, a highly potent and selective RET inhibitor,Mol Cancer Ther 2018年1月1日 (17) (增刊1) B173; DOI:10.1158/1535-7163.TARG-17-B173，其皆以全文引用之方式併入本文中。
相應地，本文提供用於治療經診斷患有(或經鑑別患有)癌症之患者的方法，其包括向該患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。本文亦提供治療經鑑別或經診斷患有RET相關癌症之患者的方法，其包括向該患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物。在一些實施例中，已使用管理機構批准(例如FDA批准)之用於鑑別患者或來自患者之活檢樣本中之RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的測試或分析法或藉由進行本文中所描述之分析法之非限制性實例中之任一者鑑別或診斷患者患有RET相關癌症。在一些實施例中，測試或分析法係以套組形式提供。在一些實施例中，癌症為RET相關癌症。舉例而言，RET相關癌症可為包括一或多種RET抑制劑抗性突變之癌症。在一些實施例中，式I化合物係選自實例1-34或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，式I化合物係選自實例1-10、實例11-20、實例21-34之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
亦提供用於治療有需要之患者中之癌症之方法，該方法包含：(a)偵測患者中之RET相關癌症；及(b)向患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其藥物組合物。此等方法之一些實施例進一步包括向個體投與另一種抗癌劑(例如第二RET抑制劑、第二式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或免疫療法)。在一些實施例中，個體先前用第一RET抑制劑治療或先前用另一種抗癌治療(例如至少部分切除腫瘤或輻射療法)來治療。在一些實施例中，使用管理機構批准(例如FDA批准)之用於鑑別患者或來自患者之活檢樣本中的RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的測試或分析法或藉由進行本文中所描述之分析法之非限制性實例中之任一者來測定患者患有RET相關癌症。在一些實施例中，測試或分析法係以套組形式提供。在一些實施例中，癌症為RET相關癌症。舉例而言，RET相關癌症可為包括一或多種RET抑制劑抗性突變之癌症。
亦提供治療患者之方法，其包括對自患者獲得之樣本進行分析法以測定患者是否患有RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調，及向測定患有RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的患者投與(例如特定地或選擇性投與)治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其藥物組合物。此等方法之一些實施例進一步包括向個體投與另一種抗癌劑(例如第二RET抑制劑、第二式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或免疫療法)。在此等方法之一些實施例中，個體先前用第一RET抑制劑治療或先前用另一種抗癌治療(例如至少部分切除腫瘤或輻射療法)來治療。在一些實施例中，患者為懷疑患有RET相關癌症之患者、呈現RET相關癌症之一或多種症狀的患者，或出現RET相關癌症之風險升高的患者。在一些實施例中，分析法使用次世代定序法、焦磷酸定序法、免疫組織化學或雙色分離FISH(break apart FISH)分析。在一些實施例中，分析法為管理機構批准之分析法，例如FDA批准之套組。在一些實施例中，分析法為液體活檢。本文中所描述之此等方法中可使用其他非限制性分析法。此項技術中亦已知其他分析法。在一些實施例中，RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多種RET抑制劑抗性突變。
亦提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其藥物組合物，其係用於治療患者中之RET相關癌症，該患者經由對自患者獲得之樣本進行分析法(例如活體外分析法)以測定該患者是否患有RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調之步驟鑑別或診斷為患有RET相關癌症，其中存在RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調鑑別該患者患有RET相關癌症。亦提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之用途，其係用於製造用以治療患者中之RET相關癌症之藥劑，該患者經由對自患者獲得之樣本進行分析法以測定該患者是否患有RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調之步驟鑑別或診斷為患有RET相關癌症，其中存在RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調鑑別該患者患有RET相關癌症。本文中所描述之方法或用途中之任一者之一些實施例進一步包括在患者的臨床記錄(例如電腦可讀媒體)中記錄患者經由進行分析法而測定為患有RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調，應投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其藥物組合物。在一些實施例中，分析法使用次世代定序法、焦磷酸定序法、免疫組織化學或雙色分離FISH分析。在一些實施例中，分析法為管理機構批准之分析法，例如FDA批准之套組。在一些實施例中，分析法為液體活檢。在一些實施例中，RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多種RET抑制劑抗性突變。
亦提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用於治療有需要之患者或經鑑別或診斷患有RET相關癌症之患者中之癌症。亦提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之用途，其係用於製造用以治療經鑑別或診斷患有RET相關癌症之患者中之癌症之藥劑。在一些實施例中，癌症為RET相關癌症，例如具有一或多種RET抑制劑抗性突變之RET相關癌症。在一些實施例中，經由使用管理機構批准(例如FDA批准)之用於鑑別患者或來自患者之活檢樣本中之RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的套組鑑別或診斷該患者患有RET相關癌症。如本文所提供，RET相關癌症包括本文中所描述及此項技術中已知的彼等癌症。
本文亦提供用於治療診斷患有(或鑑別患有)癌症之兒科患者之方法，其包括向兒科患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。本文亦提供用於治療鑑別或診斷患有RET相關癌症之兒科患者之方法，其包括向兒科患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其藥物組合物。在一些實施例中，已經由使用管理機構批准(例如FDA批准)之用於鑑別兒科患者或來自兒科患者之活檢樣本中之RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的測試或分析法或藉由進行本文中所描述之分析法之非限制性實例中之任一者鑑別或診斷兒科患者患有RET相關癌症。在一些實施例中，測試或分析法係以套組形式提供。在一些實施例中，癌症為RET相關癌症。舉例而言，RET相關癌症可為包括一或多種RET抑制劑抗性突變之癌症。
亦提供用於治療有需要之兒科患者中之癌症之方法，該方法包含：(a)測定兒科患者中之癌症是否為RET相關癌症；及(b)若測定癌症為RET相關癌症，則向兒科患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其藥物組合物。此等方法之一些實施例進一步包括向個體投與另一種抗癌劑(例如第二RET抑制劑、第二式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或免疫療法)。在一些實施例中，個體先前用第一RET抑制劑治療或先前用另一種抗癌治療(例如切除腫瘤或輻射療法)來治療。在一些實施例中，經由使用管理機構批准(例如FDA批准)之用於鑑別兒科患者或來自兒科患者之活檢樣本中之RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的測試或分析法或藉由進行本文中所描述之分析法之非限制性實例中之任一者測定兒科患者患有RET相關癌症。在一些實施例中，測試或分析法係以套組形式提供。在一些實施例中，癌症為RET相關癌症。舉例而言，RET相關癌症可為包括一或多種RET抑制劑抗性突變之癌症。
亦提供治療兒科患者之方法，其包括對自兒科患者獲得之樣本進行分析法以測定該兒科患者是否患有RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調，及向測定患有RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的兒科患者投與(例如特定地或選擇性投與)治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其藥物組合物。此等方法之一些實施例進一步包括向個體投與另一種抗癌劑(例如第二RET抑制劑、第二式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或免疫療法)。在此等方法之一些實施例中，個體先前用第一RET抑制劑治療或先前用另一種抗癌治療(例如切除腫瘤或輻射療法)來治療。在一些實施例中，兒科患者為懷疑患有RET相關癌症之兒科患者、呈現RET相關癌症之一或多種症狀的兒科患者，或出現RET相關癌症之風險升高的兒科患者。在一些實施例中，分析法使用次世代定序法、焦磷酸定序法、免疫組織化學或雙色分離FISH分析。在一些實施例中，分析法為管理機構批准之分析法，例如FDA批准之套組。本文中所描述之此等方法中可使用其他非限制性分析法。此項技術中亦已知其他分析法。在一些實施例中，RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多種RET抑制劑抗性突變。
亦提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其藥物組合物，其係用於治療兒科患者中之RET相關癌症，該兒科患者經由對自兒科患者獲得之樣本進行分析法(例如活體外分析法)以測定該兒科患者是否患有RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調之步驟而鑑別或診斷為患有RET相關癌症，其中存在RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調鑑別該兒科患者患有RET相關癌症。亦提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其藥物組合物，其係用於製造用以治療兒科患者中之RET相關癌症之藥劑，該兒科患者經由對自兒科患者獲得之樣本進行分析法以測定該兒科患者是否患有RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調之步驟而鑑別或診斷為患有RET相關癌症，其中存在RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調鑑別該兒科患者患有RET相關癌症。本文中所描述之方法或用途中之任一者之一些實施例進一步包括在兒科患者的臨床記錄(例如電腦可讀媒體)中記錄該兒科患者經由進行分析法而測定為患有RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調，應投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，分析法使用次世代定序法、焦磷酸定序法、免疫組織化學或雙色分離FISH分析。在一些實施例中，分析法為管理機構批准之分析法，例如FDA批准之套組。在一些實施例中，RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多種RET抑制劑抗性突變。
亦提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其係用於治療有需要之兒科患者或鑑別或診斷為患有RET相關癌症之兒科患者中之癌症。亦提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之用途，其係用於製造用以治療鑑別或診斷為患有RET相關癌症之兒科患者中之癌症。在一些實施例中，癌症為RET相關癌症，例如具有一或多種RET抑制劑抗性突變之RET相關癌症。在一些實施例中，經由使用管理機構批准(例如FDA批准)之用於鑑別兒科患者或來自兒科患者之活檢樣本中之RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的套組來鑑別或診斷兒科患者患有RET相關癌症。如本文所提供，RET相關癌症包括本文中所描述及此項技術中已知的彼等癌症。
在本文中所描述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，患者已鑑別或診斷為患有具有RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的癌症。在本文中所描述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，患者患有對RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤。在本文中所描述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，患者可為患有對RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤之患者。在本文中所描述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，患者可為其腫瘤具有RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的患者。在本文中所描述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，患者係懷疑患有RET相關癌症(例如具有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌症)。在一些實施例中，本文提供治療需要此類治療之患者中之RET相關癌症的方法，該方法包含a)偵測來自患者之樣本中之RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及b)投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多種融合蛋白質。RET基因融合蛋白質之非限制性實例描述於表1中。在一些實施例中，融合蛋白質為KIF5B-RET。在一些實施例中，RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多種RET激酶蛋白質點突變/***/缺失。RET激酶蛋白質點突變/***/缺失之非限制性實例描述於表2中。在一些實施例中，RET激酶蛋白質點突變/***/缺失係選自由M918T、M918V、C634W、V804L、V804M、G810S及G810R組成之群。在一些實施例中，RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多種RET抑制劑抗性突變。RET抑制劑抗性突變之非限制性實例描述於表3及4中。在一些實施例中，RET抑制劑抗性突變為V804M。在一些實施例中，RET抑制劑抗性突變為G810S。在一些實施例中，RET抑制劑抗性突變為G810R。在一些實施例中，使用管理機構批准(例如FDA批准)之分析法或套組測定具有RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調之癌症。在一些實施例中，對RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤為對一或多種RET抑制劑抗性突變呈陽性的腫瘤。在一些實施例中，使用管理機構批准(例如FDA批准)之分析法或套組測定具有RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調之腫瘤。
在本文中所描述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，患者具有指示該患者患有腫瘤之臨床記錄，該腫瘤具有RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調(例如具有一或多種RET抑制劑抗性突變之腫瘤)。在一些實施例中，臨床記錄表明患者應用本文提供之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或組合物中之一或多者治療。在一些實施例中，具有RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的癌症為具有一或多種RET抑制劑抗性突變的癌症。在一些實施例中，使用管理機構批准(例如FDA批准)之分析法或套組測定具有RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調之癌症。在一些實施例中，對RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調呈陽性的腫瘤為對一或多種RET抑制劑抗性突變呈陽性的腫瘤。在一些實施例中，使用管理機構批准(例如FDA批准)之分析法或套組測定具有RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調之腫瘤。
亦提供治療患者之方法，其包括向患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，該患者具有指示該患者患有RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的臨床記錄。亦提供式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之用途，其係用於製造用以治療患者中之RET相關癌症之藥劑，該患者具有指示該患者患有RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的臨床記錄。此等方法及用途之一些實施例可進一步包括：對自患者獲得之樣本進行分析法(例如活體外分析法)以測定患者是否患有RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調之步驟，及在患者之臨床檔案(例如電腦可讀媒體)中記錄該患者已鑑別為患有RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調之資訊。在一些實施例中，分析法為活體外分析法。舉例而言，分析法使用次世代定序法、免疫組織化學或雙色分離FISH分析。在一些實施例中，分析法為管理機構批准，例如FDA批准之套組。在一些實施例中，分析法為液體活檢。在一些實施例中，RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多種RET抑制劑抗性突變。
本文亦提供一種治療個體之方法。在一些實施例中，該方法包括對自個體獲得之樣本進行分析法以測定個體是否患有RET基因、RET蛋白質或其中任一者之表現或含量之失調。在一些此類實施例中，該方法亦包括向測定為患有RET基因、RET蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調的個體投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該方法包括經由對自個體獲得之樣本進行分析法來測定該個體患有RET基因、RET蛋白質或其中任一者之表現或含量之失調。在此類實施例中，該方法亦包括向個體投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，RET基因、RET激酶蛋白質或其表現或活性之失調為引起RET融合蛋白質(例如本文中所描述之RET融合蛋白質中之任一者)之表現的基因或染色體易位。在一些實施例中，RET融合物可選自KIF5B-RET融合物及CCDC6-RET融合物。在一些實施例中，RET基因、RET激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調為RET基因中之一或多種點突變(例如本文中所描述之一或多種RET點突變中之任一者)。RET基因中之一或多種點突變可引起例如具有以下胺基酸取代中之一或多者之RET蛋白質的轉譯：M918T、M918V、C634W、V804L、V804M、G810S及G810R。在一些實施例中，RET基因、RET激酶蛋白或其中任一者之表現或活性或含量之失調為一或多種RET抑制劑抗性突變(例如本文中所描述之一或多種RET抑制劑抗性突變之任何組合)。此等方法之一些實施例進一步包括向個體投與另一種抗癌劑(例如第二RET抑制劑、第二式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或免疫療法)。
在一些實施例中，本文所提供之化合物呈現腦及/或中樞神經系統(CNS)通透性。此類化合物能夠穿越血腦障壁且抑制腦及/或其他CNS結構中之RET激酶。在一些實施例中，本文所提供之化合物能夠以治療有效量穿越血腦障壁。舉例而言，癌症(例如RET相關癌症，諸如RET相關腦或CNS癌症)患者之治療可包括向患者投與化合物(例如口服投藥)。在一些此類實施例中，本文所提供之化合物適用於治療原發性腦腫瘤或轉移性腦腫瘤。舉例而言，化合物可用於治療以下中之一或多者：神經膠質瘤，諸如神經膠母細胞瘤(亦稱為多形性神經膠母細胞瘤)、星形細胞瘤、寡突神經膠質細胞瘤、室管膜瘤，及混合型神經膠質瘤、腦膜瘤、神經管胚細胞瘤、神經節神經膠質瘤、許旺細胞瘤(schwannomas)(神經鞘瘤)，及顱咽管瘤(參見例如Louis, D.N.等人,Acta Neuropathol 131(6), 803-820 (2016年6月)中所列舉的腫瘤)。在一些實施例中，腦腫瘤為原發性腦腫瘤。在一些實施例中，患者先前已用另一種抗癌劑(例如另一種RET抑制劑(例如不為通式I之化合物之化合物))或多重激酶抑制劑治療。在一些實施例中，腦腫瘤為轉移性腦腫瘤。在一些實施例中，患者先前已用另一種抗癌劑(例如另一種RET抑制劑(例如不為通式I之化合物之化合物))或多重激酶抑制劑治療。
亦提供用於選擇患者之治療之方法(例如活體外方法)，該患者鑑別或診斷為患有RET相關癌症。一些實施例可進一步包括向鑑別或診斷為患有RET相關癌症之患者投與所選擇之治療。舉例而言，所選擇之治療可包括投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。一些實施例可進一步包括以下步驟：對自患者獲得之樣本進行分析法以測定該患者是否患有RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調，及將測定為患有RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的患者鑑別及診斷為患有RET相關癌症。在一些實施例中，癌症為具有一或多種RET抑制劑抗性突變之RET相關癌症。在一些實施例中，經由使用管理機構批准(例如FDA批准)之用於鑑別患者或來自患者之活檢樣本中之RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的套組來鑑別或診斷患者患有RET相關癌症。在一些實施例中，RET相關癌症為本文中所描述或此項技術中已知的癌症。在一些實施例中，分析法為活體外分析法。舉例而言，分析法使用次世代定序法、免疫組織化學或雙色分離FISH分析。在一些實施例中，分析法為管理機構批准，例如FDA批准之套組。在一些實施例中，分析法為液體活檢。
本文亦提供選擇用於患者之治療之方法，其中該等方法包括以下步驟：對自患者獲得之樣本進行分析法以測定患者是否患有RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調(例如一或多種RET抑制劑抗性突變)，及將測定為患有RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的患者鑑別或診斷為患有RET相關癌症。一些實施例進一步包括向鑑別或診斷為患有RET相關癌症之患者投與所選擇之治療。舉例而言，所選擇之治療可包括向鑑別或診斷為患有RET相關癌症之患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，分析法為活體外分析法。舉例而言，分析法使用次世代定序法、免疫組織化學或雙色分離FISH分析。在一些實施例中，分析法為管理機構批准，例如FDA批准之套組。在一些實施例中，分析法為液體活檢。
亦提供選擇用於患者之治療之方法，其中該等方法包括選擇、鑑別或診斷患有RET相關癌症之患者，及選擇患者進行治療，該治療包括投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，鑑別或診斷患者患有RET相關癌症可包括以下步驟：對自患者獲得之樣本進行分析法以測定該患者是否患有RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調，及將測定為患有RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調之患者鑑別或診斷為患有RET相關癌症。在一些實施例中，選擇患者進行治療之方法可用作臨床研究之一部分，其包括投與RET相關癌症之各種療法。在一些實施例中，RET相關癌症為具有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌症。在一些實施例中，分析法為活體外分析法。舉例而言，分析法使用次世代定序法、免疫組織化學或雙色分離FISH分析。在一些實施例中，分析法為管理機構批准，例如FDA批准之套組。在一些實施例中，分析法為液體活檢。在一些實施例中，RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多種RET抑制劑抗性突變。
在本文中所描述之方法或用途中之任一者之一些實施例中，使用來自患者之樣本的用於測定患者是否患有RET基因或RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的分析法可包括例如次世代定序法、免疫組織化學、螢光顯微法、雙色分離FISH分析、南方墨點法(Southern blotting)、西方墨點法(Western blotting)、FACS分析、北方墨點法(Northern blotting)及基於PCR之擴增(例如RT-PCR及定量即時RT-PCR)。如此項技術中熟知的，通常用例如至少一種經標記之核酸探針或至少一種經標記之抗體或其抗原結合片段進行分析法。分析法可使用此項技術中已知之其他偵測方法以偵測RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調(參見例如本文中所引用之參考文獻)。在一些實施例中，RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多種RET抑制劑抗性突變。在一些實施例中，樣本為來自患者之生物樣本或活檢樣本(例如石蠟包埋之活檢樣本)。在一些實施例中，患者為懷疑患有RET相關癌症之患者、具有RET相關癌症之一或多種症狀的患者，及/或出現RET相關癌症之風險增加的患者。
在一些實施例中，可使用液體活檢(凡此種種稱為流體活檢或流體相活檢)鑑別RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。參見例如Karachialiou等人, 「Real-time liquid biopsies become a reality in cancer treatment」,Ann. Transl. Med. , 3(3):36, 2016。液體活檢方法可用於偵測總腫瘤負荷及/或RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。液體活檢可對相對更易於自個體獲得(例如經由簡單的抽血)之生物樣本進行，且與用於偵測腫瘤負荷及/或RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的傳統方法相比通常侵襲性更低。在一些實施例中，液體活檢體可用於在比傳統方法更早的階段偵測RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的存在。在一些實施例中，用於液體活檢之生物樣本可包括血液、血漿、尿液、腦脊髓液、唾液、痰液、支氣管肺泡灌洗物、膽汁、淋巴液、囊內液、糞便、腹水及其組合。在一些實施例中，液體活檢可用於偵測循環腫瘤細胞(CTC)。在一些實施例中，液體活檢可用於偵測不含細胞之DNA。在一些實施例中，使用液體活檢偵測的不含細胞之DNA為來源於腫瘤細胞之循環腫瘤DNA (ctDNA)。ctDNA之分析(例如使用敏感性偵測技術，諸如(但不限於)次世代定序法(NGS)、傳統PCR、數位PCR或微陣列分析)可用於鑑別RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
在一些實施例中，可使用液體活檢偵測來源於單一基因之ctDNA。在一些實施例中，可使用液體活檢偵測來源於複數個基因(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100或較多種，或此等數目之間的任何數目之基因)之ctDNA。在一些實施例中，可使用多種市售測試組(例如經設計以偵測RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的市售測試組)中之任一者偵測來源於複數個基因之ctDNA。液體活檢可用於偵測RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調，包括(但不限於)點突變或單核苷酸變異體(SNV)、複本數變異體(CNV)、基因融合物(例如易位或重排)、***、缺失或其任何組合。在一些實施例中，液體活檢可以用於偵測生殖系突變。在一些實施例中，液體活檢可以用於偵測體細胞突變。在一些實施例中，液體活檢可用於偵測原發性遺傳突變(例如與疾病(例如癌症)之初始發展相關之原發性突變或原發性融合)。在一些實施例中，液體活檢可用於偵測在原發性基因突變產生之後產生的基因突變(例如回應於投與個體之治療而出現的抗性突變)。在一些實施例中，使用液體活檢鑑別之RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調亦存在於個體中之癌細胞中(例如腫瘤中)。在一些實施例中，任一種本文中所描述之RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調皆可使用液體活檢偵測。在一些實施例中，經由液體活檢鑑別的基因突變可用於鑑別個體是否為特定治療之候選者。舉例而言，個體中之RET基因、RET激酶或其中任一者之失調之偵測可指示個體將回應於包括式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的投藥之治療。
液體活檢可在診斷過程、監測過程及/或治療過程期間的多個時間進行，以測定一或多種臨床相關參數，包括(但不限於)疾病進程、治療功效，或向個體投與治療之後的抗性突變之產生。舉例而言，在診斷過程、監測過程及/或治療過程期間，第一液體活檢可在第一時間點進行且第二液體活檢可在第二時間點進行。在一些實施例中，第一時間點可為診斷個體患有疾病之前的時間點(例如當個體健康時)，且第二時間點可為個體已出現疾病之後的時間點(例如第二時間點可用於診斷個體患有疾病)。在一些實施例中，第一時間點可為診斷個體患有疾病之前的時間點(例如當個體健康時)，隨後監測該個體，且第二時間點可為監測該個體之後的時間點。在一些實施例中，第一個時間點可為在診斷個患有疾病體之後的時間點，隨後向個體投與治療，且第二時間點可為在投與治療之後的時間點；在此類情況下，第二時間點可用於評估治療功效(例如在第一時間點偵測之基因突變是否顯著減少或不可偵測)或測定是否因治療結果而出現抗性突變。在一些實施例中，待投與個體之治療可包括式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，可藉由評估在不同時間點自患者獲得之cfDNA (例如在第一個時間點自患者獲得之cfDNA及在第二時間點自患者獲得之cfDNA)中RET基因之失調之對偶基因頻率，來測定式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之功效，其中在第一與第二時間點之間向患者投與至少一次劑量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。此等方法之一些實施例可進一步包括在第一與第二時間點之間向患者投與至少一次劑量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。舉例而言，與在第一時間點自患者獲得之cfDNA中RET基因之失調之對偶基因頻率(AF)相比，在第二時間點自患者獲得之cfDNA中RET基因之失調之對偶基因頻率(AF)之降低(例如1%至約99%降低、1%至約95%降低、1%至約90%降低、1%至約85%降低、1%至約80%降低、1%至約75%降低、1%降低至約70%降低、1%降低至約65%降低、1%降低至約60%降低、1%降低至約55%降低、1%降低至約50%降低、1%降低至約45%降低、1%降低至約40%降低、1%降低至約35%降低、1%降低至約30%降低、1%降低至約25%降低、1%降低至約20%降低、1%降低至約15%降低、1%降低至約10%降低、1%至約5%降低、約5%至約99%降低、約10%至約99%降低、約15%至約99%降低、約20%至約99%降低、約25%至約99%降低、約30%至約99%降低、約35%至約99%降低、約40%至約99%降低、約45%至約99%降低、約50%至約99%降低、約55%至約99%降低、約60%至約99%降低、約65%至約99%降低、約70%至約99%降低、約75%至約95%降低、約80%至約99%降低、約90%降低至約99%降低、約95%至約99%降低、約5%至約10%降低、約5%至約25%降低、約10%至約30%降低、約20%至約40%降低、約25%至約50%降低、約35%至約55%降低、約40%至約60%降低、約50%降低至約75%降低、約60%降低至約80%降低或約65%至約85%降低)指示式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物在個體中有效。在一些實施例中，AF降低使得該水準低於儀器之偵測極限。或者，與在第一時間點自患者獲得之cfDNA中RET基因之失調之對偶基因頻率(AF)相比，在第二時間點自患者獲得之cfDNA中RET基因之失調之對偶基因頻率(AF)增加指示式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物在個體中無效(例如個體出現針對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之抗性突變)。此等方法之一些實施例可進一步包括向其中測定式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物有效之患者再投與額外劑量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。此等方法之一些實施例可進一步包括向其中測定式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物無效之患者投與不同治療(例如不包括式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之投藥之治療，呈單一療法形式)。
在此等方法之一些實例中，第一與第二時間點之間的時差可為約1天至約1年、約1天至約11個月、約1天至約10個月、約1天至約9個月、約1天至約8個月、約1天至約7個月、約1天至約6個月、約1天至約5個月、約1天至約4個月、約1天至約3個月、約1天至約10週、約1天至約2個月、約1天至約6週、約1天至約1個月、約1天至約25天、約1天至約20天、約1天至約15天、約1天至約10天、約1天至約5天、約2天至約1年、約5天至約1年、約10天至約1年、約15天至約1年、約20天至約1年、約25天至約1年、約1個月至約1年、約6週至約1年、約2個月至約1年、約3個月至約1年、約4個月至約1年、約5個月至約1年、約6個月至約1年、約7月至約1年、約8個月至約1年、約9個月至約1年、約10個月至約1年、約11個月至約1年、約1天至約7天、約1天至約14天、約5天至約10天、約5天至約20天、約10天至約20天、約15天至約1個月、約15天至約2個月、約1週至約1個月、約2週至約1個月、約1個月至約3個月、約3個月至約6個月、約4個月至約6個月、約5個月至約8個月，或約7個月至約9個月。在此等方法之一些實施例中，患者可預先鑑別為患有具有RET基因失調之癌症(例如本文中所描述之RET基因失調之實例中之任一者)。在此等方法之一些實施例中，患者可預先診斷為患有本文中所描述之癌症類型中之任一者。在此等方法之一些實施例中，患者可具有一或多種轉移(例如一或多種腦轉移)。
在一些上述實施例中，cfDNA包含ctDNA，諸如RET相關ctDNA。舉例而言，cfDNA為ctDNA，諸如RET相關ctDNA。在一些實施例中，cfDNA之至少某一部分測定為RET相關ctDNA，例如經定序及/或經定量之量的總cfDNA測定為具有RET融合物及/或RET抗性突變。
在醫學腫瘤學領域中，常規實踐為使用不同治療形式之組合來治療各癌症患者。在醫學腫瘤學中，此類聯合治療或療法中之除本文中提供之組合物以外的其他組分可為例如手術、放射療法及化學治療劑，諸如其他激酶抑制劑、信號轉導抑制劑及/或單株抗體。舉例而言，手術可為開放手術或最低限度侵入性手術。因此，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物亦可適用作癌症治療之佐劑，亦即，其可與一或多種其他療法或治療劑組合使用，例如藉由相同或不同作用機制起作用之化學治療劑。在一些實施例中，可在其他治療劑或其他療法之投藥之前使用式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。舉例而言，可向有需要之患者投與一或多個劑量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物持續一段時間，且接著經歷腫瘤之至少部分切除。在一些實施例中，在至少部分切除腫瘤之前，用一或多個劑量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物進行之治療可減小腫瘤尺寸(例如腫瘤負荷)。在一些實施例中，可向有需要之患者投與一或多個劑量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物持續一段時間且進行一或多輪放射療法。在一些實施例中，在一或多輪放射療法之前，用一或多個劑量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物進行之治療可減小腫瘤尺寸(例如腫瘤負荷)。
在一些實施例中，患者患有癌症(例如局部晚期或轉移性腫瘤)，該癌症對於標準療法(例如投與化學治療劑，諸如第一RET抑制劑或多重激酶抑制劑、免疫療法，或輻射(例如放射性碘))為難治性或不耐受的。在一些實施例中，患者患有癌症(例如局部晚期或轉移性腫瘤)，該癌症對於先前療法(例如投與化學治療劑，諸如第一RET抑制劑或多重激酶抑制劑、免疫療法或輻射(例如放射性碘))為難治性或不耐受的。在一些實施例中，患者患有尚無標準療法之癌症(例如局部晚期或轉移性腫瘤)。在一些實施例中，患者未用RET激酶抑制劑治療。舉例而言，患者未用選擇性RET激酶抑制劑進行治療。在一些實施例中，患者並非未用RET激酶抑制劑治療。
在一些實施例中，患者已經歷先前療法。在一些實施例中，在用式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物進行治療之前，患有NSCLC (例如RET融合物陽性NSCLS)之患者已接受用基於鉑之化學療法、PD-1/PDL1免疫療法或其兩者進行之治療。在一些實施例中，在用式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物進行治療之前，患有甲狀腺癌(例如RET融合物陽性甲狀腺癌)之患者已接受用索拉非尼、樂伐替尼及放射性碘中之一或多者進行之治療。在一些實施例中，在用式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物進行治療之前，患有結腸直腸癌(例如RET融合物陽性結腸直腸癌)之患者已接受用基於氟嘧啶之化學療法(在存在或不存在抗VEGF定向療法或抗EGFR定向療法情況下)進行之治療。在一些實施例中，在用式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物進行治療之前，患有胰臟癌(例如RET融合物陽性胰臟癌)之患者已接受用基於氟嘧啶之化學療法、基於吉西他濱之化學療法及S-1化學療法中之一或多者進行之治療。在一些實施例中，在用式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物進行治療之前，患有乳癌(例如RET融合物陽性乳癌)之患者已接受用蒽環黴素、紫杉烷、HER2定向療法及激素療法中之一或多者進行之治療。在一些實施例中，在用式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物進行治療之前，患有MTC (例如RET融合物陽性MTC癌症)之患者已接受用卡博替尼及凡德他尼中之一或多者進行之治療。
在本文中所描述之任何方法之一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物係與治療有效量之至少一種選自一或多種其他療法或治療性(例如化學治療性)藥劑之其他治療劑組合投與。
其他治療劑之非限制性實例包括：其他靶向RET之治療劑(亦即，第一或第二RET激酶抑制劑)、其他激酶抑制劑(例如靶向受體酪胺酸激酶之治療劑(例如Trk抑制劑或EGFR抑制劑))、信號轉導路徑抑制劑、檢查點抑制劑、細胞凋亡路徑調節劑(例如奧巴塔拉(obataclax))；細胞毒性化學治療劑、血管生成靶向療法、免疫靶向劑(包括免疫療法)，及放射療法。
在一些實施例中，其他靶向RET之治療劑為呈現RET抑制活性之多重激酶抑制劑。在一些實施例中，其他靶向RET之治療抑制劑對RET激酶具有選擇性。例示性RET激酶抑制劑可呈現小於約1000 nM、小於約500 nM、小於約200 nM、小於約100 nM、小於約50 nM、小於約25 nM、小於約10 nM或小於約1 nM之針對RET激酶之抑制活性(IC50 )，如本文中所描述之分析法中所量測。在一些實施例中，RET激酶抑制劑可呈現小於約25 nM、小於約10 nM、小於約5 nM或小於約1 nM之針對RET激酶之抑制活性(IC50 )，如如本文中所提供之分析中所量測。
靶向RET之治療劑之非限制性實例(例如第一RET抑制劑或第二RET抑制劑)包括艾樂替尼(9-乙基-6,6-二甲基-8-[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]-11-側氧基-6,11-二氫-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈)；阿姆替尼(amuvatinib)(MP470、HPK56)(N-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基甲基)-4-([1]苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-硫代碳醯胺)；阿帕替尼(YN968D1)(甲烷磺酸N-[4-(1-氰基環戊基)苯基-2-(4-吡啶甲基)胺基-3-菸鹼醯胺)；卡博替尼(Cometriq XL-184)(N-(4-((6,7-二甲氧喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺)；多韋替尼(TKI258；GFKI-258；CHIR-258)((3Z)-4-胺基-5-氟-3-[5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,3-二氫苯并咪唑-2-亞基]喹啉-2-酮)；法米替尼(5-[2-(二乙基胺基)乙基]-2-[(Z)-(5-氟-2-側氧基-1H-吲哚-3-亞基)甲基]-3-甲基-6,7-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮)；非達替尼(fedratinib)(SAR302503、TG101348)(N-(2-甲基-2-丙烷基)-3-{[5-甲基-2-({4-[2-(1-吡咯啶基)乙氧基]苯基}胺基)-4-嘧啶基]胺基}苯磺醯胺)；弗雷替尼(XL880、EXEL-2880、GSK1363089、GSK089)(N1'-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-(3-嗎啉基丙氧基)-4-喹啉基]氧基]苯基]-N1-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺)；弗斯替尼(fostamantinib)(R788)(2H-吡啶并[3,2-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮,6-[[5-氟-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)胺基]-4-嘧啶基]胺基]-2,2-二甲基-4-[(膦醯氧基)甲基]-,鈉鹽(1:2))；伊洛替布(ilorasertib)(ABT-348)(1-(4-(4-胺基-7-(1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基)苯基)-3-(3-氟苯基)脲)；樂伐替尼(E7080、Lenvima)(4-[3-氯-4-(環丙胺基羰基)胺基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲醯胺)；莫替沙尼(motesanib)(AMG 706)(N-(3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-6-基)-2-[(吡啶-4-基甲基)胺基]吡啶-3-甲醯胺)；尼達尼布(nintedanib)(3-Z-[1-(4-(N-((4-甲基-哌嗪-1-基)-甲基羰基)-N-甲基-胺基)-苯胺基)-1-苯基-亞甲基]-6-甲氧基羰基-2-吲哚啉酮)；普納替尼(AP24534)(3-(2-咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基乙炔基)-4-甲基-N-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]苯甲醯胺)；PP242 (托克尼布(torkinib))(2-[4-胺基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]-1H-吲哚-5-醇)；喹雜替尼(quizartinib)(1-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-3-(4-(7-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基)苯基)脲)；瑞戈非尼(regorafenib)(BAY 73-4506、斯蒂瓦加(stivarga))(4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}胺基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲醯胺水合物)；RXDX-105 (CEP-32496、格拉芬尼(agerafenib))(1-(3-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氧基)苯基)-3-(5-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)異噁唑-3-基)脲)；司馬沙尼(semaxanib)(SU5416)((3Z)-3-[(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮)；斯特替尼(MGCD516、MG516)(N-(3-氟-4-{[2-(5-{[(2-甲氧基乙基)胺基]甲基-2-吡啶基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)-1,1-環丙烷二甲醯胺)；索拉非尼(BAY 43-9006)(4-[4-[[[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]胺基]羰基]胺基]苯氧基]-N-甲基-2-吡啶甲醯胺)；凡德他尼(N-(4-溴-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉-4-胺)；凡塔藍尼(vatalanib)(PTK787、PTK/ZK、ZK222584)(N-(4-氯苯基)-4-(吡啶-4-基甲基)酞嗪-1-胺)；AD-57 (N-[4-[4-胺基-1-(1-甲基乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基]苯基]-N'-[3-(三氟甲基)苯基]-脲)；AD-80 (1-[4-(4-胺基-1-丙-2-基吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基]-3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]脲)；AD-81 (1-(4-(4-胺基-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)苯基)-3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)脲)；ALW-II-41-27 (N-(5-((4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)胺甲醯基)-2-甲基苯基)-5-(噻吩-2-基)菸鹼醯胺)；BPR1K871 (1-(3-氯苯基)-3-(5-(2-((7-(3-(二甲基胺基)丙氧基)喹唑啉-4-基)胺基)乙基)噻唑-2-基)脲)；CLM3 (1-苯乙基-N-(1-苯基乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺)；EBI-907 (N-(2-氯-3-(1-環丙基-8-甲氧基-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-7-基)-4-氟苯基)-3-氟丙烷-1-磺醯胺)；NVP-AST-487 (N-[4-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]-N'-[4-[[6-(甲基胺基)-4-嘧啶基]氧基]苯基]-脲)；NVP-BBT594 (BBT594)(5-((6-乙醯胺基嘧啶-4-基)氧基)-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)吲哚啉-1-甲醯胺)；PD173955 (6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-(3-甲基硫基苯胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮)；PP2 (4-胺基-5-(4-氯苯基)-7-(二甲基乙基)吡唑并[3,4-d]嘧啶)；PZ-1 (N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯基)乙醯胺)；RPI-1 (1,3-二氫-5,6-二甲氧基-3-[(4-羥基苯基)亞甲基]-H-吲哚-2-酮；(3E)-3-[(4-羥苯基)亞甲基]-5,6-二甲氧基-1H-吲哚-2-酮)；SGI-7079 (3-[2-[[3-氟-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]胺基]-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-苯乙腈)；SPP86 (1-異丙基-3-(苯基乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺)；SU4984 (4-[4-[(E)-(2-側氧基-1H-吲哚-3-亞基)甲基]苯基]哌嗪-1-甲醛)；蘇尼替布(sunitinb)(SU11248)(N-(2-二乙胺基乙基)-5-[(Z)-(5-氟-2-側氧基-1H-吲哚-3-亞基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺)；TG101209 (N-第三丁基-3-(5-甲基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯磺醯胺)；醉茄素A (Withaferin A)((4β,5β,6β,22R)-4,27-二羥基-5,6:22,26-二乙氧基麥角甾-2,24-二烯-1,26-二酮)；XL-999 ((Z)-5-((1-乙基哌啶-4-基)胺基)-3-((3-氟苯基)(5-甲基-1H-咪唑-2-基)亞甲基)吲哚啉-2-酮)；BPR1J373 (5-苯基噻唑-2-基胺-嘧啶衍生物)；CG-806 (CG'806)；DCC-2157；GTX-186；HG-6-63-01 ((E)-3-(2-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)乙烯基)-N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基苯甲醯胺)；SW-01 (鹽酸環苯紮平(Cyclobenzaprine hydrochloride))；XMD15-44 (N-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-4-甲基-3-(吡啶-3-基乙炔基)苯甲醯胺(由結構產生))；Y078-DM1 (由連接至細胞毒性劑美登素之衍生物之RET抗體(Y078)構成之抗體藥物結合物)；Y078-DM4 (由連接至細胞毒性劑美登素之衍生物之RET抗體(Y078)構成之抗體藥物結合物)；ITRI-305 (D0N5TB、DIB003599)；BLU-667 ((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺)；BLU6864；DS-5010 (BOS172738)；GSK3179106；GSK3352589；NMS-E668；TAS0286/HM05；TPX0046；及N-(3-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5-(三氟甲基)苯基)-2-(4-(4-乙氧基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)-2-氟苯基)乙醯胺。
靶向RET之治療劑(例如第一RET激酶抑制劑或第二RET激酶抑制劑)之其他實例包括5-胺基-3-(5-環丙基異噁唑-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲醯胺；3-(5-環丙基異噁唑-3-基)-1-異丙基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；3-((6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)-4-氟-2-甲苯酚；N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯基)乙醯胺；N-(5-(第三丁基)異噁唑-3-基)-2-(3-(咪唑并[1,2-b]噠嗪-6-基氧基)苯基)乙醯胺；N-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-N'-{4'-[(2''-苯甲醯胺基)吡啶-4''-基胺基]苯基}脲；2-胺基-6-{[2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙基]磺醯基}-4-(3-噻吩基)吡啶-3,5-二甲腈；及3-芳基脲基苯亞甲基-吲哚啉-2-酮。
其他RET激酶抑制劑之其他實例包括美國專利案第9,150,517號及第9,149,464號以及國際公開案第WO 2014075035號中描述之抑制劑，其皆以引用之方式併入本文中。舉例而言，在一些實施例中，其他RET抑制劑為式I化合物：
Figure 02_image223
其中R1 為C6 -C24 烷基或聚乙二醇；或其醫藥學上可接受之鹽形式。在一些實施例中，其他RET抑制劑為4-{5-[雙-(氯乙基)-胺基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基}丁酸十二烷酯。
其他RET激酶抑制劑之其他實例包括國際公開案第WO 2016127074號中所描述之抑制劑，其以引用之方式併入本文中。舉例而言，在一些實施例中，其他RET抑制劑為式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
Figure 02_image225
其中環A及B各自獨立地選自芳基、雜芳基、環烷基及雜環基； 各L1 及L2 獨立地選自一鍵、-(C1-C6伸烷基)-、-(C2-C6伸烯基)-、-(C2-C6伸炔基)-、-(C1-C6鹵基伸烷基)-、-(C1-C6伸雜烷基)-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)、-S(O)2 -、-N(R1 )-、-O-(C1-C6伸烷基)-、-(C1-C6伸烷基)-O-、-N(R1 )-C(O)-、-C(O)N(R1 )-、-(C1-C6伸烷基)-N(R1 )-、-N(R1 )-(C1-C6伸烷基)-、-N(R1 )-C(O)-(C1-C6伸烷基)-、-(C1-C6伸烷基)-N(R1 )-C(O)-、-C(O)-N(R1 )-(C1-C6伸烷基)-、-(C1-C6伸烷基)-C(O)-N(R1 )-、-N(R1 )-S(O)2 -、-S(O)2 -N(R1 )-、-N(R1 )-S(O)2 -(C1-C6伸烷基)-及-S(O)2 -N(R1 )-(C1-C6伸烷基)-；其中各伸烷基、伸烯基、伸炔基、鹵基伸烷基及伸雜烷基獨立地經R'取代0-5次； 各RA 及RB 獨立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6雜烷基及-N(R1 )(R1 )；其中各烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基烷基及羥基烷基獨立地經Ra取代0-5次； 各RC 及RD 係獨立地選自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、鹵基、C1-C6雜烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6鹵烷氧基、C1-C6羥基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、硝基、氰基、-C(O)R1 、-OC(O)R1 、-C(O)OR1 、-(C1-C6伸烷基)-C(O)R1 、-SR1 、-S(O)2 R1 、-S(O)2 -N(R1 )(R1 )、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2 R1 、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2 -N(R1 )(R1 )、-N(R1 )(R1 )-C(O)-N(R1 )(R1 )-N(R1 )-C(O)R1 、-N(R1 )-C(O)OR1 、-(C1-C6伸烷基)-N(R1 )-C(O)R1 、-N(R1 )S(O)2 R1 及-P(O)(R1 )(R1 )；其中烷基、烯基、炔基烷氧基、雜烷基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥基烷基、環烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基中之每一者獨立地經Ra 取代0-5次；或2個RC 或2個RD 與其所連接之碳原子共同形成獨立地經Ra 取代0-5次之環烷基或雜環基環； 各R1 係獨立地選自氫、羥基、鹵基、硫醇、C1-C6烷基、C1-C6硫烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6雜烷基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中烷基、硫烷基、烷氧基、鹵烷基、羥基烷基、雜烷基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基中之每一者獨立地經Rb 取代0-5次，或2個R1 與其所連接之原子共同形成獨立地經Rb 取代0-5次之環烷基或雜環基環； 各Ra 及Rb 獨立地為C1-C6烷基、鹵基、羥基、C1-C6鹵烷基、C1-C6雜烷基、C1-C6羥基烷基、C1-C6烷氧基、環烷基、雜環基或氰基，其中烷基、鹵烷基、雜烷基、羥基烷基、烷氧基、環烷基及雜環基中之每一者獨立地經R'取代0-5次； 各R'為C1-C6烷基、C1-C6雜烷基、鹵基、羥基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基、環烷基或氰基；或2個R'與其所連接之原子共同形成環烷基或雜環基環； m為0、1、2或3； n為0、1或2；及 p及q各自獨立地為0、1、2、3或4。舉例而言，RET抑制劑可選自由以下組成之群：
Figure 02_image227
Figure 02_image229
Figure 02_image231
Figure 02_image233
Figure 02_image235
Figure 02_image237
Figure 02_image239
，或其醫藥學上可接受之鹽。
其他RET激酶抑制劑之其他實例包括國際公開案第WO 2016075224號中所描述之抑制劑，其以引用之方式併入本文中。舉例而言，在一些實施例中，其他RET抑制劑為式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
Figure 02_image241
R1及R2獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基及COR'，其中R'為選自直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基及(C3 -C6 )環烷基之視情況經取代之基團； R3為氫或選自以下之視情況經取代之基團：直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、(C2 -C6 )炔基、(C3 -C6 )環烷基、芳基、雜芳基及3至7員雜環基環； R4為氫或選自以下之視情況經取代之基團：直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、(C2 -C6 )烯基、芳基、雜芳基或雜環基； A為5或6員雜芳基環或苯環； B為選自雜芳基、(C5 -C6 )環烷基及雜環基環或苯環之5或6員環；其中環A與環B稠合在一起以形成雙環系統，其包含與6員芳族或5至6員雜芳族、(C5 -C6 )環烷基或雜環基環稠合的6員芳族或5至6員雜芳環； Y為碳或氮； X為氫、鹵素、羥基、氰基或選自直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基及(C1 -C6 )烷氧基之視情況經取代之基團；及 R5及R6獨立地為氫或選自以下之視情況經取代之基團：直鏈或分支鏈(C1 -C6 )烷基、(C3 -C6 )環烷基、雜環基、芳基及雜芳基。
其他RET激酶抑制劑之其他實例包括國際公開案第WO 2015079251號中所描述之抑制劑，其以引用之方式併入本文中。舉例而言，在一些實施例中，其他RET抑制劑為式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中：
Figure 02_image243
X為NH、NRx 、O或S，其中Rx 為(1-3C)烷基； R1 選自鹵基(例如氟、氯或溴)、三氟甲基、(1-4C)烷基(例如甲基)、(1-4C)烷氧基或(3-6C)環烷基，其中烷基、烷氧基或環烷基視情況經一或多個氟取代； R2 選自氫、鹵基(例如氟、氯或溴)、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-6C)烷基(例如甲基)、(3-8C)環烷基或(1-4C)烷氧基(例如OMe)，其中烷基、環烷基或烷氧基視情況經一或多個氟取代； R3 選自氫、鹵基(例如氟、氯或溴)、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-6C)烷基(例如甲基)、(3-8C)環烷基或(1-4C)烷氧基(例如OMe)，其中烷基、環烷基或烷氧基視情況經一或多個氟取代； R4 選自氫、鹵基(例如氟、氯或溴)、羥基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、(1-6C)烷基(例如甲基)、(3-8C)環烷基或(1-4C)烷氧基(例如OMe)，其中烷基、環烷基或烷氧基視情況經一或多個氟取代； R5 選自氫或由下式定義之基團： -O-L5 -X5 -Q5 ； 其中 L5 不存在或為直鏈或分支鏈(1-4C)伸烷基； X5 不存在或為-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-CH(QR5L )-、-N(Rj )-、-N(R5L )-C(O)-、-N(R5L )-C(O)O-、-C(O)-N(R5L )-、-S-、-SO-、-SO2 -、-S(O)2 N(R5L )-或-N(R5L )SO2 -，其中R5L 選自氫或甲基；及 Q5 為(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(3-8C)環烷基、(3-8C)環烷基-(1-4C)烷基、芳基、芳基-(1-4C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-4C)烷基、雜環基或雜環基-(1-4C)烷基； R6 選自氫或由下式定義之基團： -O-L6 -X6 -Q6 其中 L6 不存在或為直鏈或分支鏈(1-4C)伸烷基； X6 不存在或選自-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR6L )-、-N(R6L )、-N(R6L )-C(O)-、-N(R6L )-C(O)O-、-C(O)-N(R6L )-、-S-、-SO-、-SO2 -、-S(O)2 N(R6L )-或-N(R6L )SO2 -，其中R6L 選自氫或(1-3C)烷基； Q6 為氫、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(3-8C)環烷基、(3-8C)環烷基-(1-6C)烷基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基、雜環基-(1-6C)烷基， 或Q6 與RL6 連接，使得其與其所連接之氮原子共同形成雜環； 其中R6 視情況經以下取代(例如在L6 及/或Q6 上取代)：一或多個(1-6C)烷基、(1-6C)烷醯基、OR6X 、SR6X 、S(O)R6X 、S(O)2 R6X 、C(O)OR6X 或C(O)NR6X R'6X ，其中R6X 及R'6X 獨立地為氫、(1-8C)烷基，或R6X 與R'6X 連接，使得其與其所連接之氮原子共同形成雜環；及 R7 選自氫、(1-6C)烷氧基，或由下式定義之基團： -O-L7 -X7 -Q7 - 其中 L7 不存在或為直鏈或分支鏈(1-4C)伸烷基； X7 不存在或選自-O-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-CH(OR6L )-、-N(R7L )-、-N(R7L )-C(O)-、-N(R7L )-C(O)O-、-C(O)-N(R7L )-、-S-、-SO-、-SO2 -、-S(O)2 N(R7L )-或-N(R7L )SO2 -，其中R7L 選自氫或(1-3C)烷基； Q7 為氫、(1-8C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(3-8C)環烷基、(3-8C)環烷基-(1-6C)烷基、芳基、芳基-(1-6C)烷基、雜芳基、雜芳基-(1-6C)烷基、雜環基、雜環基-(1-6C)烷基， 或Q7 與R7L 連接，使得其與其所連接之氮原子共同形成雜環； 其中R7 視情況經以下取代(例如在L7 及/或Q7 上取代)：一或多個鹵基、羥基、硝基、氰基、(1-8C)烷基、(1-8C)烷醯基、OR7X 、SR7X 、S(O)R7X 、S(O)2 R7X 、C(O)OR7X 或C(O)NR7X R'7X ，其中R7X 及R'7X 獨立地為氫、(1-8C)烷基，或R7X 與R'7X 連接，使得其與其所連接之氮原子共同形成雜環；或 R7 視情況經一或多個選自以下之基團取代：側氧基、(1-4C)鹵烷基、(1-4C)羥基烷基、C(O)R7y 或NR7y R'7y ，其中R7y 及R'7y 獨立地為氫或(1-8C)烷基。
其他RET激酶抑制劑之其他實例包括國際公開案第WO2017178845號中所描述之抑制劑，其以引用之方式併入本文中。舉例而言，在一些實施例中，其他RET抑制劑為式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
Figure 02_image245
HET選自以下中之一者：
Figure 02_image247
其中
Figure 02_image249
表示連接點； R1 選自氫、(1-4C)鹵烷基、(1-4C)鹵烷氧基或下式之基團： -L-Y-Q 其中： L不存在或為(1-5C)伸烷基，其視情況經一或多個選自(1-2C)烷基或側氧基之取代基取代； Y不存在或為O、S、SO、SO2 、N(Ra )、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra )、N(Ra )C(O)、N(Ra )C(O)N(Rb )、N(Ra )C(O)O、OC(O)N(Ra )、S(O)2 N(Ra )或N(Ra )SO2 ，其中Ra 及Rb 各自獨立地選自氫或(1-4C)烷基；及 Q為氫、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-10C)環烷基、(3-10C)環烯基、雜芳基或雜環基；其中Q視情況進一步經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：(1-4C)烷基、鹵基、(1-4C)鹵烷基、(1-4C)鹵烷氧基、胺基、(1-4C)胺基烷基、氰基、羥基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、巰基、脲基、NRc Rd 、ORc 、C(O)Rc 、C(O)ORc 、OC(O)Rc 、C(O)N(Rd )Rc 、N(Rd )C(O)Rc 、S(O)p Rc (其中p為0、1或2)、SO2 N(Rd )Rc 、N(Rd )SO2 Rc 、Si(Re)(Rd )Rc 或(CH2 )q NRc Rd (其中q為1、2或3)；其中Rc 、Rd 及Re 各自獨立地選自氫、(1-6C)烷基或(3-6C)環烷基；或Rc 與Rd 連接，其與其所連接之氮原子共同形成視情況經一或多個選自以下之取代基取代的4-7員雜環：(1-4C)烷基、鹵基、(1-4C)鹵烷基、(1-4C)鹵烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基胺基、胺基、氰基或羥基；或 Q視情況經下式之基團取代： -L1 -LQ1 -W1 其中： L1 不存在或為(1-3C)伸烷基，其視情況經一或多個選自(1-2C)烷基或側氧基之取代基取代； LQ1 不存在或選自O、S、SO、SO2 、N(Rf )、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rf )、N(Rf )C(O)、N(Rf )C(O)N(Rg )、N(Rf )C(O)O、OC(O)N(Rf )、S(O)2 N(Rf )，或N(Rf )SO2 ，其中Rf 及Rg 各自獨立地選自氫或(1-2C)烷基；及 W1 為氫、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)環烷基、(3-8C)環烯基、雜芳基或雜環基；其中W1 視情況經一或多個選自以下之取代基取代：(1-4C)烷基、鹵基、(1-4C)鹵烷基、(1-4C)鹵烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基胺基、胺基、氰基、羥基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、巰基、脲基、芳基、雜芳基、雜環基、(3-6C)環烷基、NRh Ri 、ORh 、C(O)Rh 、C(O)ORh 、OC(O)Rh 、C(O)N(Ri )Rh 、N(Ri )C(O)Rh 、S(O)r Rh (其中r為0、1或2)、SO2 N(Ri )Rh 、N(Ri )SO2 Rh 或(CH2 )s NRi Rh (其中s為1、2或3)；其中Rh 及Ri 各自獨立地選自氫、(1-4C)烷基或(3-6C)環烷基； R1a 及R1b 係各自選自H、(1-4C)烷基、鹵基、(1-4C)鹵烷基、(1-4C)鹵烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基胺基、胺基、氰基、羥基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基或巰基； W選自O、S或NRW1 ，其中RW1 選自H或(1-2C)烷基； X1 、X2 、X3 及X4 係獨立地選自CH、CR2 或N； R2 選自氫、鹵基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)鹵烷基、(1-4C)鹵烷氧基、胺基、氰基、硝基、芳基、雜芳基、雜環基、環烷基、(2-4C)炔基、NRj Rk 、ORj 、C(O)Rj 、C(O)ORj 、OC(O)Rj 、C(O)N(Rk )Rj 、N(Rk )C(O)Rj 、N(Rk )C(O)N(Rj )、S(O)r1 Rk (其中r1 為0、1或2)、SO2 N(Rj )Rk 、N(Rj )SO2 Rk 或(CH2 )v NRj Rk (其中v為1、2或3)；其中Rj 及Rk 各自獨立地選自氫或(1-4C)烷基；且其中該(1-4C)烷基、芳基、雜芳基、雜環基或環烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：鹵基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)鹵烷基、(1-4C)鹵烷氧基、胺基、氰基、硝基、苯基、(2-4C)炔基、NRj1 Rk1 、ORj1 、C(O)Rj1 、C(O)ORj1 、OC(O)Rj1 、C(O)N(Rk1 )Rj1 、N(Rk1 )C(O)Rj1 、S(O)r2 Rh (其中r2 為0、1或2)、SO2 N(Rj1 )Rk1 、N(Rj1 )SO2 Rk1 或(CH2 )v1 NRj1 Rk1 (其中v1 為1、2或3)；且其中Rj1 及Rk1 各自獨立地選自氫或(1-4C)烷基；及 R3 選自鹵基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)鹵烷基、(1-4C)鹵烷氧基、胺基、氰基、硝基、(2-4C)炔基、NRl Rm 、ORl 、C(O)Rl 、C(O)ORl 、OC(O)Rl 、C(O)N(Rm )Rl 、N(Rm )C(O)Rl 或(CH2 )y NRl Rm (其中y為1、2或3)；其中該(1-4C)烷基視情況經一或多個選自胺基、羥基、(1-2C)烷氧基或鹵基之取代基取代；且其中Rl 及Rm 各自獨立地選自氫或(1-4C)烷基。
其他RET激酶抑制劑之其他實例包括國際公開案第WO2017178844號中所描述之抑制劑，其以引用之方式併入本文中。舉例而言，在一些實施例中，其他RET抑制劑為式(V)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
Figure 02_image251
HET選自以下中之一者：
Figure 02_image253
其中
Figure 02_image255
表示連接點； R1 選自氫、(1-4C)鹵烷基、(1-4C)鹵烷氧基或下式之基團： -L-Y-Q 其中： L不存在或為(1-5C)伸烷基，其視情況經一或多個選自(1-2C)烷基或側氧基之取代基取代； Y不存在或為O、S、SO、SO2 、N(Ra )、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra )、N(Ra )C(O)、N(Ra )C(O)N(Rb )、N(Ra )C(O)O、OC(O)N(Ra )、S(O)2 N(Ra )或N(Ra )SO2 ，其中Ra 及Rb 各自獨立地選自氫或(1-4C)烷基；及 Q為氫、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-10C)環烷基、(3-10C)環烯基、雜芳基或雜環基；其中Q視情況進一步經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：(1-4C)烷基、鹵基、(1-4C)鹵烷基、(1-4C)鹵烷氧基、胺基、(1-4C)胺基烷基、氰基、羥基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、巰基、脲基、NRc Rd 、ORc 、C(O)Rc 、C(O)ORc 、OC(O)Rc 、C(O)N(Rd )Rc 、N(Rd )C(O)Rc 、S(O)y Rc (其中y為0、1或2)、SO2 N(Rd )Rc 、N(Rd )SO2 Rc 、Si(Rd )(Rc )Re 或(CH2 )z NRc Rd (其中z為1、2或3)；其中Rc 、Rd 及Re 各自獨立地選自氫、(1-6C)烷基或(3-6C)環烷基；或Rc 與Rd 可連接，使得其與其所連接之氮原子共同形成視情況經一或多個選自以下之取代基取代的4-7員雜環：(1-4C)烷基、鹵基、(1-4C)鹵烷基、(1-4C)鹵烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基胺基、胺基、氰基或羥基；或 Q視情況經下式之基團取代： -L1 -LQ1 -Z1 其中： L1 不存在或為(1-3C)伸烷基，其視情況經一或多個選自(1-2C)烷基或側氧基之取代基取代； LQ1 不存在或選自O、S、SO、SO2 、N(Rf )、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rf )、N(Rf )C(O)、N(Rg )C(O)N(Rf )、N(Rf )C(O)O、OC(O)N(Rf )、S(O)2 N(Rf )，或N(Rf )SO2 ，其中Rf 及Rg 各自獨立地選自氫或(1-2C)烷基；及 Z1 為氫、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)環烷基、(3-8C)環烯基、雜芳基或雜環基；其中Z1 視情況經一或多個選自以下之取代基取代：(1-4C)烷基、鹵基、(1-4C)鹵烷基、(1-4C)鹵烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基胺基、胺基、氰基、羥基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、巰基、脲基、芳基、雜芳基、雜環基、(3-6C)環烷基、NRh Ri 、ORh 、C(O)Rh 、C(O)ORh 、OC(O)Rh 、C(O)N(Ri )Rh 、N(Ri )C(O)Rh 、S(O)ya Rh (其中ya 為0、1或2)、SO2 N(Ri )Rh 、N(Ri )SO2 Rh 或(CH2 )za NRi Rh (其中za 為1、2或3)；其中Rh 及Ri 各自獨立地選自氫、(1-4C)烷基或(3-6C)環烷基； R1a 及R1b 係各自選自氫、(1-4C)烷基、鹵基、(1-4C)鹵烷基、(1-4C)鹵烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基胺基、胺基、氰基、羥基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基或巰基； W選自O、S或NRj ，其中Rj 選自H或(1-2C)烷基； X1 及X2 係各自獨立地選自N或CRk ； 其中 Rk 選自氫、鹵基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、胺基、(1-4C)烷基胺基、(1-4C)二烷基胺基、氰基、(2C)炔基、C(O)Rk1 、C(O)ORk1 、OC(O)Rk1 、C(O)N(Rk2 )Rk1 、N(Rk2 )C(O)Rk1 、S(O)yb Rk1 (其中yb 為0、1或2)、SO2 N(Rk2 )Rk1 、N(Rk2 )SO2 Rk1 或(CH2 )zb NRk1 Rk2 (其中zb 為1、2或3)；其中該(1-4C)烷基視情況經一或多個選自胺基、羥基、(1-2C)烷氧基或鹵基之取代基取代；及 Rk1 及Rk2 係各自獨立地選自氫或(1-4C)烷基； X3 選自N或CRm ； 其中 Rm 選自氫、鹵基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、胺基、(1-4C)烷基胺基、(1-4C)二烷基胺基、氰基、(2C)炔基、C(O)Rm1 、C(O)ORm1 、OC(O)Rm1 、C(O)N(Rm2 )Rm1 、N(Rm2 )C(O)Rm1 、S(O)yc Rm1 (其中yc 為0、1或2)、SO2 N(Rm2 )Rm1 、N(Rm2 )SO2 Rm1 或(CH2 )zc NRm1 Rm2 (其中zc為1、2或3)；其中該(1-4C)烷基視情況經一或多個選自胺基、羥基、(1-2C)烷氧基或鹵基之取代基取代；及 Rm1 及Rm2 係各自獨立地選自氫或(1-4C)烷基； Ro 選自鹵基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、胺基、(1-4C)烷基胺基、(1-4C)二烷基胺基、氰基、(2C)炔基、C(O)Ro1 、C(O)ORo1 、OC(O)Ro1 、C(O)N(Ro2 )Ro1 、N(Ro2 )C(O)Ro1 、S(O)yd Ro1 (其中yd 為0、1或2)、SO2 N(Ro2 )Ro1 、N(Ro2 )SO2 Ro1 或(CH2 )zd NRo1 Ro2 (其中zd 為1、2或3)；其中該(1-4C)烷基視情況經一或多個選自胺基、羥基、(1-2C)烷氧基或鹵基之取代基取代；及 Ro1 及Ro2 係各自獨立地選自氫或(1-4C)烷基； R2 選自氫、(1-4C)烷基或下式之基團： -L2 -Y2 -Q2 其中： L2 不存在或為視情況經一或多個選自(1-2C)烷基或側氧基之取代基取代之(1-3C)伸烷基； Y2 不存在或為C(O)、C(O)O、C(O)N(Rp )，其中Rp 選自氫或(1-4C)烷基；及 Q2 為氫、(1-6C)烷基、芳基、(3-8C)環烷基、(3-8C)環烯基、雜芳基或雜環基；其中Q2 視情況進一步經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：(1-4C)烷基、鹵基、(1-4C)鹵烷基、(1-4C)鹵烷氧基、胺基、氰基、羥基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、NRq Rr 、ORq ，其中Rq 及Rr 各自獨立地選自氫、(1-4C)烷基或(3-6C)環烷基； R3 選自下式之基團： -Y3 -Q3 其中： Y3 為C(O)、C(O)N(Ry )、C(O)N(Ry )O、N(Ry )(O)C、C(O)O、OC(O)、N(Ry )C(O)N(Ry1 )、SO2 N(Ry )、N(Ry )SO2 、噁唑基、***基、噁二唑基、噻唑基、咪唑基、噻二唑基、吡啶基、吡唑基、吡咯基或四唑基，其中Ry 及Ry1 獨立地選自氫或(1-2C)烷基；及 Q3 為氫、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)環烷基、(3-8C)環烯基、雜芳基或雜環基；其中Q3 視情況進一步經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：(1-4C)烷基、鹵基、(1-4C)鹵烷基、(1-4C)鹵烷氧基、胺基、氰基、羥基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、NRz Raa 、ORz ，其中Rz 及Raa 各自獨立地選自氫、(1-4C)烷基或(3-6C)環烷基；或Q3 視情況經下式之基團取代： -L4 -LQ4 -Z4 其中： L4 不存在或為(1-3C)伸烷基，其視情況經一或多個選自(1-2C)烷基或側氧基之取代基取代； LQ4 不存在或選自或為O、S、SO、SO2 、N(Rab )、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rab )、N(Rab )C(O)、N(Rac )C(O)N(Rab )、N(Rab )C(O)O、OC(O)N(Rab )、S(O)2 N(Rab )或N(Rab )SO2 ，其中Rab 及Rac 各自獨立地選自氫或(1-2C)烷基；及 Z4 為氫、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)環烷基、(3-8C)環烯基、雜芳基或雜環基；其中Z4 視情況經一或多個選自以下之取代基取代：(1-4C)烷基、鹵基、(1-4C)鹵烷基、(1-4C)鹵烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基胺基、胺基、氰基、羥基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、巰基、脲基、芳基、雜芳基、雜環基、(3-6C)環烷基、NRad Rae 、ORad 、C(O)Rad 、C(O)ORad 、OC(O)Rad 、C(O)N(Rae )Rad 、N(Rae )C(O)Rad 、S(O)ye Rad (其中ye 為0、1或2)、SO2 N(Rae )Rad 、N(Rae )SO2 Rad 或(CH2 )ze NRad Rae (其中ze 為1、2或3)；其中Rad 及Rae 各自獨立地選自氫、(1-4C)烷基或(3-6C)環烷基；或 Q3 與Ry 連接，使得其與其所連接之氮原子共同形成視情況經一或多個選自以下之取代基取代的4-7員雜環：(1-4C)烷基、鹵基、(1-4C)鹵烷基、(1-4C)鹵烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基胺基、胺基、氰基或羥基； 其限制條件為X1 、X2 或X3 中僅一或兩者可為N。
其他RET激酶抑制劑之其他實例包括國際公開案第WO 2017145050號中所描述之抑制劑，其以引用之方式併入本文中。舉例而言，在一些實施例中，其他RET具有式(VI)或為其醫藥學上可接受之鹽。
Figure 02_image257
其他RET激酶抑制劑之其他實例包括國際公開案第WO 2016038552號中所描述之抑制劑，其以引用之方式併入本文中。舉例而言，在一些實施例中，其他RET具有式(VII)或式(VIII)，或為其醫藥學上可接受之鹽。
Figure 02_image259
其他例示性RET抑制劑包括具有結構式(IX)之化合物，如PCT申請公開案第WO2018189553(A1)號中所描述，其以引用之方式併入本文中：
Figure 02_image261
其中： HET選自以下中之一者：
Figure 02_image263
其中
Figure 02_image265
表示連接點； R1 選自氫、(1-4C)鹵烷基、(1-4C)鹵烷氧基或下式之基團： -L-Y-Q 其中： L不存在或為(1-5C)伸烷基，其視情況經一或多個選自(1-2C)烷基或側氧基之取代基取代； Y不存在或為O、S、SO、SO2 、N(Ra )、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Ra )、N(Ra )C(O)、N(Ra )C(O)N(Rb )、N(Ra )C(O)O、OC(O)N(Ra )、S(O)2 N(Ra )或N(Ra )SO2 ，其中Ra 及Rb 各自獨立地選自氫或(1-4C)烷基；及 Q為氫、(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、芳基、(3-10C)環烷基、(3-10C)環烯基、雜芳基或雜環基； 其中Q視情況進一步經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：(1-4C)烷基、鹵基、(1-4C)鹵烷基、(1-4C)鹵烷氧基、胺基、(1-4C)胺基烷基、氰基、羥基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、巰基、脲基、NRc Rd 、ORc 、C(O)Rc 、C(O)ORc 、OC(O)Rc 、C(O)N(Rd )Rc 、N(Rd )C(O)Rc 、S(O)y Rc (其中y為0、1或2)、SO2 N(Rd )Rc 、N(Rd )SO2 Rc 、Si(Rd )(Rc )Re 或(CH2 )z NRd Rc (其中z為1、2或3)；其中Re 、Rd 及Re 各自獨立地選自氫、(1-6C)烷基或(3-6C)環烷基；或Rc 可與Rd 連接，使得其與其所連接之氮原子共同形成4-7員雜環，其視情況經一或多個選自以下之取代基取代：(1-4C)烷基、鹵基、(1-4C)鹵烷基、(1-4C)鹵烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基胺基、胺基、氰基或羥基；或 Q視情況經下式之基團取代： -L1 -LQ1 -Z1 其中： L1 不存在或為(1-3C)伸烷基，其視情況經一或多個選自(1-2C)烷基或側氧基之取代基取代； LQ1 不存在或選自或為O、S、SO、SO2 、N(Rf )、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rf )、N(Rf )C(O)、N(Rg )C(O)N(Rf )、N(Rf )C(O)O、OC(O)N(Rf )、S(O)2 N(Rf )或N(Rf )SO2 ，其中Rf 及Rg 各自獨立地選自氫或(1-2C)烷基；及 Z1 為氫、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)環烷基、(3-8C)環烯基、雜芳基或雜環基；其中Z1 視情況經一或多個選自以下之取代基取代：(1-4C)烷基、鹵基、(1-4C)鹵烷基、(1-4C)鹵烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基胺基、胺基、氰基、羥基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、巰基、脲基、芳基、雜芳基、雜環基、(3-6C)環烷基、NRh Ri 、ORh 、C(O)Rh 、C(O)ORh 、OC(O)Rh 、C(O)N(Ri )Rh 、N(Ri )C(O)Rh 、S(O)y Rh (其中y為0、1或2)、SO2 N(Ri )Rh 、N(Ri )SO2 Rh 或(CH2 )z NRi Rh (其中z為1、2或3)；其中Rh 及Ri 各自獨立地選自氫、(1-4C)烷基或(3-6C)環烷基； R1a 及R1b 係各自選自H、(1-4C)烷基、鹵基、(1-4C)鹵烷基、(1-4C)鹵烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基胺基、胺基、氰基、羥基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基或巰基； W選自O、S或NR1 ，其中R1 選自H或(1-2C)烷基； 鍵a 、b 、c 及d 獨立地選自單鍵或雙鍵； X1 及X2 在鍵a 為雙鍵時各自獨立地選自N或CRj ，或在鍵a 為單鍵時各自獨立地選自NRk 或CRi Rk ； 其中 Rj 選自氫、鹵基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、胺基、(1-4C)烷基胺基、(1-4C)二烷基胺基、氰基、(2C)炔基、C(O)Rj1 、C(O)ORj1 、OC(O)Rj1 、C(O)N(Rj2 )Rj1 、N(Rj2 )C(O)Rj1 、S(O)y Rj1 (其中y為0、1或2)、SO2 N(Rj2 )Rj1 、N(Rj2 )SO2 Rj1 或(CH2 )z NRj1 Rj2 (其中z為1、2或3)；其中該(1-4C)烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：胺基、羥基、(1-2C)烷氧基或鹵基； Rk 及Rj 獨立地選自氫或(1-4C)烷基；及 Rj1 及Rj2 各自獨立地選自氫或(1-4C)烷基； X3 在鍵b 為雙鍵時選自N或CRl ，或在鍵b 為單鍵時選自NRm 或CRl Rm ； 其中 Rl 選自氫、鹵基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、胺基、(1-4C)烷基胺基、(1-4C)二烷基胺基、氰基、(2C)炔基、C(O)Rl1 、C(O)ORl1 、OC(O)Rl1 、C(O)N(Rl2 )Rl1 、N(Rl2 )C(O)Rl1 、S(O)y Rl1 (其中y為0、1或2)、SO2 N(Rl2 )Rl1 、N(Rl2 )SO2 Rl1 或(CH2 )z NRl2 Rl1 (其中z為1、2或3)；其中該(1-4C)烷基為視情況經一或多個選自以下之取代基取代：胺基、羥基、(1-2C)烷氧基或鹵基； Rl 及Rm 獨立地選自氫或(1-4C)烷基；及 Rl1 及Rl2 各自獨立地選自氫或(1-4C)烷基； X4 在鍵d 為雙鍵時選自N或CRn ，或在鍵結d 為單鍵時選自NRo 或CRn Ro ； 其中 Rn 選自氫、鹵基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、胺基、(1-4C)烷基胺基、(1-4C)二烷基胺基、氰基、(2C)炔基、C(O)Rn1 、C(O)ORn1 、OC(O)Rn1 、C(O)N(Rn2 )Rn1 、N(Rn2 )C(O)Rn1 、S(O)y Rn1 (其中y為0、1或2)、SO2 N(Rn2 )Rn1 、N(Rn2 )SO2 Rn1 或(CH2 )z NRn1 Rn2 (其中z為1、2或3)；其中該(1-4C)烷基視情況經一或多個選自以下之取代基取代：胺基、羥基、(1-2C)烷氧基或鹵基； Rn 及Ro 獨立地選自氫或(1-4C)烷基；及 Rn1 及Rn2 各自獨立地選自氫或(1-4C)烷基； R2 選自氫、(1-4C)烷基或下式之基團： -L2 -Y2 -Q2 其中： L2 不存在或為視情況經一或多個選自(1-2C)烷基或側氧基之取代基取代之(1-3C)伸烷基； Y2 不存在或為C(O)、C(O)O、C(O)N(Rp )，其中Rp 選自氫或(1-4C)烷基；及 Q2 為氫、(1-6C)烷基、芳基、(3-8C)環烷基、(3-8C)環烯基、雜芳基或雜環基；其中Q2 視情況進一步經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：(1-4C)烷基、鹵基、(1-4C)鹵烷基、(1-4C)鹵烷氧基、胺基、氰基、羥基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、NRq Rr 、ORq ，其中Rq 及Rr 各自獨立地選自氫、(1-4C)烷基或(3-6C)環烷基； R3 選自下式之基團： -Y3 -Q3 其中： Y3 為C(O)、C(O)N(Rs )、N(Rs )(O)C、C(O)ORs 、OC(O)CRs 、***、噁二唑或四唑，其中Rs 選自氫或(1-2C)烷基；及 Q3 為氫、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)環烷基、(3-8C)環烯基、雜芳基或雜環基；其中Q3 視情況進一步經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：(1-4C)烷基、鹵基、(1-4C)鹵烷基、(1-4C)鹵烷氧基、胺基、氰基、羥基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、NRt Ru 、ORt ，其中Rt 及Ru 各自獨立地選自氫、(1-4C)烷基或(3-6C)環烷基；或Q3 視情況經下式之基團取代： -L4 -LQ4 -Z4 其中： L4 不存在或為(1-3C)伸烷基，其視情況經一或多個選自(1-2C)烷基或側氧基之取代基取代； LQ4 不存在或選自或為O、S、SO、SO2 、N(Rv )、C(O)、C(O)O、OC(O)、C(O)N(Rv )、N(Rv )C(O)、N(Rw )C(O)N(Rv )、N(Rv )C(O)O、OC(O)N(Rv )、S(O)2 N(Rv )或N(Rv )SO2 ，其中Rv 及Rw 各自獨立地選自氫或(1-2C)烷基；及 Z4 為氫、(1-6C)烷基、芳基、芳基(1-2C)烷基、(3-8C)環烷基、(3-8C)環烯基、雜芳基或雜環基；其中Z4 視情況經一或多個選自以下之取代基取代：(1-4C)烷基、鹵基、(1-4C)鹵烷基、(1-4C)鹵烷氧基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基胺基、胺基、氰基、羥基、羧基、胺甲醯基、胺磺醯基、巰基、脲基、芳基、雜芳基、雜環基、(3-6C)環烷基、NRx Ry 、ORx 、C(O)Rx 、C(O)ORx 、OC(O)Rx 、C(O)N(Ry )Rx 、N(Ry )C(O)Rx 、S(O)y Rx (其中y為0、1或2)、SO2 N(Ry )Rx 、N(Ry )SO2 Rx 或(CH2 )z NRx Ry (其中z為1、2或3)；其中Rx 及Ry 各自獨立地選自氫、(1-4C)烷基或(3-6C)環烷基； 其限制條件為X1 、X2 、X3 或X4 中僅一或兩者可為N。
其他例示性RET抑制劑包括具有式(X)之化合物，如PCT申請公開案第WO2018017983(A1)號中所描述，其以引用之方式併入本文中：
Figure 02_image267
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：環A為芳基或雜芳基環； X1 及X2 中之每一者獨立地選自N及C(R6 )；Z為
Figure 02_image269
、-CD(R5 )-或-CH(R5 )-，其中「1」表示與N(R8 )之連接點；且「2」表示與環A之連接點；各R1 及各R7 獨立地選自C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C1 -C6 烷氧基、鹵基、C1 -C6 雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基、芳烷基、雜環基、雜環基烷基、硝基、氰基、-C(O)Rc 、-OC(O)Rc 、-C(O)ORd 、-(C1 -C6 伸烷基)-C(O)Rc 、-SRd 、-S(O)2 Rc 、-S(O)2 -N(Rd )(Rd )、-(C1 -C6 伸烷基)-S(O)2 Rc 、-(C1 -C6 伸烷基)-S(O)2 -N(Rd )(Rd )、-N(Rd )(Rd )、-C(O)-N(Rd )(Rd )、-N(Rd )-C(O)Rc 、-N(Rd )-C(O)ORc 、-(C1-C6伸烷基)-N(Rd )-C(O)Rc 、-N(Rd )S(O)2 Rc 及-P(O)(Rc )(Rc )；其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基、芳基氧基、芳烷基、雜環基及雜環基烷基中之每一者獨立地經Ra 取代0-5次；或兩個R1 或兩個R7 與其所連接之碳原子共同形成環烷基或雜環基環，其獨立地經Rb 取代0-5次； R2 、R3 (若存在)及R4 中之每一者獨立地選自氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基、羥基、氰基、C1 -C6 雜烷基及-N(Rd )(Rd )；其中烷基、烷氧基及雜烷基中之每一者視情況且獨立地經Ra 取代0-5次； R5 及R8 中之每一者獨立地選自氫、氘、C1 -C6 烷基及C1 -C6 雜烷基；其中各烷基及雜烷基視情況且獨立地經Ra 取代0-5次；各R6 獨立地選自氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、鹵基、氰基、C1 -C6 雜烷基及-N(Rd )(Rd )；其中各烷基、烷氧基及雜烷基視情況且獨立地經Ra 取代0-5次； 各Ra 及各Rb 獨立地選自C1 -C6 烷基、鹵基、羥基、C1 -C6 雜烷基、C1 -C6 烷氧基、環烷基、雜環基或氰基，其中烷基、雜烷基、烷氧基、環烷基及雜環基中之每一者獨立地經R'取代0-5次； 各R'獨立地選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、鹵基、羥基、環烷基或氰基；或兩個R'與其所連接之原子共同形成環烷基或雜環基環；各Rc 獨立地選自氫、羥基、鹵基、硫醇、C1 -C6 烷基、C1 -C6 硫烷基、C1 -C6 烷氧基、C1 -C6 雜烷基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中烷基、硫烷基、烷氧基、雜烷基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基中之每一者獨立地經Ra 取代0-5次，或兩個Rc 與其所連接之原子共同形成環烷基或雜環基環，其獨立地經Rb 取代0-5次； 各Rd 獨立地選自氫、C1 -C6 烷基、C1 -C6 雜烷基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基，其中烷基、雜烷基、環烷基、環烷基烷基、雜芳基烷基、雜環基及雜環基烷基中之每一者獨立地經Ra 取代0-5次，或兩個Rd 與其所連接之原子共同形成環烷基或雜環基環，其獨立地經Rb 取代0-5次；m為0、1或2；及n為0、1、2或3。
例示性RET抑制劑包括具有式(XI)之化合物，如PCT申請公開案第WO2018060714(A1)號中所描述，其以引用之方式併入本文中：
Figure 02_image271
其中A表示選自下式(Ia)至(Id)中之一者：
Figure 02_image273
其中R1 表示氫原子或C1-C3烷基，且R2 表示氫原子或C1-C3烷基，或其醫藥學上可接受之鹽。
其他治療劑包括RET抑制劑，諸如描述於例如中美國專利案第10,030,005號；第10,035,789號；第9,988,371號；第9,938,274號；第9,738,660號；第9,801,880號；第9,682,083號；第9,789,100號；第9,550,772號；第9,493,455號；第9,758,508號；第9,604,980號；第9,321,772號；第9,522,910號；第9,669,028號；第9,186,318號；第8,933,230號；第9,505,784號；第8,754,209號；第8,895,744號；第8,629,135號；第8,815,906號；第8,354,526號；第8,741,849號；第8,461,161號；第8,524,709號；第8,129,374號；第8,686,005號；第9,006,256號；第8,399,442號；第7,795,273號；第7,863,288號；第7,465,726號；第8,552,002號；第8,067,434號；第8,198,298號；第8,106,069號；第6,861,509號；第9,150,517號；第9,149,464號；第8,299,057；及第7,863,288號；美國公開案第2018/0244667號；第2018/0009818號；第2018/0009817號；第2017/0283404號；第2017/0267661號；第2017/0298074號；第2017/0114032號；第2016/0009709號；第2015/0272958號；第2015/0238477號；第2015/0099721號；第2014/0371219號；第2014/0137274號；第2013/0079343號；第2012/0283261號；第2012/0225057號；第2012/0065233號；第2013/0053370號；第2012/0302567號；第2011/0189167號；第2016/0046636號；第2013/0012703號；第2011/0281841號；第2011/0269739號；第2012/0271048號；第2012/0277424號；第2011/0053934號；第2011/0046370號；第2010/0280012號；第2012/0070410號；第2010/0081675號；第2010/0075916號；第2011/0212053號；第2009/0227556號；第2009/0209496號；第2009/0099167號；第2010/0209488號；第2009/0012045號；第2013/0303518號；第2008/0234267號；第2008/0199426號；第2010/0069395號；第2009/0312321號；第2010/0173954號；第2011/0195072號；第2010/0004239號；第2007/0149523號；第2017/0281632號；第2017/0226100號；第2017/0121312號；第2017/0096425號；第2017/0044106號；第2015/0065468號；第2009/0069360號；第2008/0275054號；第2007/0117800號；第2008/0234284號；第2008/0234276號；第2009/0048249號；第2010/0048540號；第2008/0319005號；第2009/0215761號；第2008/0287427號；第2006/0183900號；第2005/0222171號；第2005/0209195號；第2008/0262021號；第2008/0312192號；第2009/0143399號；第2009/0130229號；第2007/0265274號；第2004/0185547號；及第2016/0176865號；及國際公開案第WO 2018/136796號；第WO 2018/189553號；第WO 2018/017983號；第WO 2018/035072號；第WO 2018/049127號；第WO 2018/060714號；第WO 2018/102455號；第WO 2018/149382號；第WO 2018/183586號；第WO 2017/079140號；第WO 2017/145050號；第WO 2017/097697號；第WO 2017/049462號；第WO 2017/043550號；第WO 2017/027883號；第WO 2017/013160號；第WO 2017/009644號；第WO 2016/168992號；第WO 2016/137060號；第WO 2016/127074號；第WO 2016/075224號；第WO 2016/038552號；第WO 2015/079251號；第WO 2014/086284號；第WO 2013/042137號；第WO 2013/036232號；第WO 2013/016720號；第WO 2012/053606號；第WO 2012/047017號；第WO 2007/109045號；第WO 2009/042646號；第WO 2009/023978號；第WO 2009/017838號；第WO 2017/178845號；第WO 2017/178844號；第WO 2017/146116號；第WO 2017/026718號；第WO 2016/096709號；第WO 2007/057397號；第WO 2007/057399號；第WO 2007/054357號；第WO 2006/130613號；第WO 2006/089298號；第WO 2005/070431號；第WO 2003/020698號；第WO 2001/062273號；第WO 2001/016169號；第WO 1997/044356號；第WO 2007/087245號；第WO 2005/044835號；第WO 2014/075035號；及第WO 2016/038519號；及J. Med.Chem. 2012, 55 (10), 4872-4876，其皆以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，RET抑制劑(例如第一RET抑制劑或第二RET抑制劑)為式II 化合物：
Figure 02_image275
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： X1 為CH、CCH3 、CF、CCl或N； X2 為CH、CF或N； X3 為CH、CF或N； X4 為CH、CF或N； 其中X1 、X2 、X3 及X4 中之零、一或兩者為N； A為H、Cl、CN、Br、CH3 、CH2 CH3 或環丙基； B為hetAr1 ； hetAr1 為具有1-3個獨立地選自N、秒及O之環雜原子之5員雜芳基環，其中該雜芳基環視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、二氟C1-C6烷基、三氟C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、(C1-C4烷氧基)CH2 C(=O)-、(C1-C4烷氧基)C(=O)C1-C3烷基、C3-C6環烷基、(Ra Rb N)C1-C6烷基、(Ra Rb N)C(=O)C1-C6烷基、(C1-C6烷基SO2 )C1-C6烷基、hetCyca 及4-甲氧基苯甲基； Ra 及Rb 獨立地為H或C1 -C6 烷基； hetCyca 為具有選自N及O之環雜原子之4-6員雜環，其中該雜環視情況經以下取代：鹵素、C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、二氟C1-C6烷基、三氟C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、二(C1-C3烷基)NCH2 C(=O)、(C1-C6烷氧基)C(=O)或(C1-C6烷氧基)CH2 C(=O)； D為hetCyc1 、hetCyc2 、hetCyc3 或hetCyc9 ； hetCyc1 為具有1-2個選自N及O之環原子之4-6員雜環，其中該雜環視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-C3烷基、氟C1-C3烷基、二氟C1-C3烷基、三氟C1-C3烷基及OH，或該雜環經C3-C6亞環烷基環取代，或該雜環經側氧基取代； hetCyc2 為具有1-3個獨立地選自N及O之環雜原子之7-8員橋連雜環，其中該雜環視情況經C1-C3烷基取代； hetCyc3 為具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子之7-11員螺雜環，其中該環視情況經C1-C3烷基取代； hetCyc9 為稠合之9-10員雜環，其具有1-3個環氮原子且視情況經側氧基取代； E為 (a) 氫， (b) OH， (c) Ra Rb N-，其中Ra 為H或C1-C6烷基且Rb 為H、C1-C6烷基或苯基； (d) C1-C6烷基，其視情況經一至三個氟取代， (e) 羥基C1-C6烷基-，其視情況經一至三個氟取代， (f) C1-C6烷氧基，其視情況經一至三個氟取代， (g) 羥基(C1-C6烷氧基)，其視情況經一至三個氟取代， (h) (C1-C6烷氧基)羥基C1-C6烷基-，其視情況經一至三個氟取代， (i) (C1-C6烷基)C(=O)-，其視情況經一至三個氟取代， (j) (羥基C1-C6烷基)C(=O)-，其視情況經一至三個氟取代， (k) (C1-C6烷氧基)C(=O)-， (l) (C1-C6烷氧基)(C1-C6烷基)C(=O)-， (m) HC(=O)-， (n) Cyc1 ， (o) Cyc1 C(=O)-， (p) Cyc1 (C1-C6烷基)C(=O)-，其中該烷基部分視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之基團取代：OH、氟、C1-C3烷氧基及Rc Rd N-，其中Rc 及Rd 獨立地為H或C1-C6烷基， (q) hetCyc4 ， (r) hetCyc4 C(=O)-， (s) hetCyc4 (C1-C3烷基)C(=O)-， (t) (hetCyc4 )C(=O)C1-C2烷基-， (u) hetCyc4 C(=O)NH-， (v) Ar2 ， (w) Ar2 C(=O)-， (x) Ar2 C1-C6烷基-， (y) (Ar2 )羥基C2-C6烷基-， (z) Ar2 (C1-C3烷基)C(=O)-，其中該烷基部分視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群之基團取代：OH、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及Re Rf N-，其中Re 及Rf 獨立地為H或C1-C6烷基，或Re 及Rf 與其所連接之氮共同形成5-6員氮雜環，其視情況具有選自N及O之其他環雜原子， (aa) hetAr2 C(=O)-， (bb) (hetAr2 )羥基C2-C6烷基-， (cc) hetAr2 (C1-C3烷基)C(=O)-，其中該烷基部分視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群之基團取代：OH、C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及Re Rf N-，其中Re 及Rf 獨立地為H或C1-C6烷基或Re 及Rf 與其所連接之氮共同形成5-6員氮雜環，其視情況具有選自N及O之其他環雜原子， (dd) R1 R2 NC(=O)-， (ee) R1 R2 N(C1-C3烷基)C(=O)-，其中該烷基部分視情況經苯基取代， (ff) R1 R2 NC(=O)C1-C2烷基-， (gg) R1 R2 NC(=O)NH-， (hh) CH3 SO2 (C1-C6烷基)C(=O)-， (ii) (C1-C6烷基)SO2 -， (jj) (C3-C6環烷基)CH2 SO2 -， (kk) hetCyc5 -SO2 -， (ll) R4 R5 NSO2 -， (mm) R6 C(=O)NH-， (nn) hetCyc6 ， (oo) hetAr2 C1-C6烷基-， (pp) (hetCyc4 )C1-C6烷基-， (qq) (C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，其視情況經1-3個氟取代， (rr) (C3-C6環烷氧基)C1-C6烷基-， (ss) (C3-C6環烷基)C1-C6烷基-，其中該環烷基視情況經1-2個氟取代， (tt) (Rg Rh N)C1-C6烷基-，其中Rg 及Rh 獨立地為H或C1-C6烷基， (uu) Ar2 -O-， (vv) (C1-C6烷基SO2 )C1-C6烷基-， (ww) (C1-C6烷氧基)C(=O)NHC1-C6烷基-， (xx) (C3-C6換烷氧基)C(=O)-， (yy) (C3-C6環烷基)SO2 -，其中該環烷基視情況經C1-C6烷基取代， (zz) Ar4 CH2 OC(=O)-， (aaa) (N-(C1-C3烷基)吡啶酮基)C1-C3烷基-，及 (bbb) (Ar4 SO2 )C1-C6烷基-； Cyc1 為C3-C6環烷基，其中(a)該環烷基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：OH、鹵素、C1-C6烷氧基、CN、羥基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基及C1-C6烷基，其視情況經1-3個氟取代；或(b)該環烷基經苯基取代，其中該苯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基及CF；或(c)該環烷基經具有1-3個獨立地選自N及O之環雜原子之5-6員雜芳基環取代，其中該雜芳基環視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基及CF3 ； Ar2 為苯基，視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群治取代基取代：鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(視情況經1-3個氟取代)、氟C1-C6烷基、二氟C1-C6烷基、三氟C1-C6烷基、CN、具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子之5-6員雜環及Ri Rj N-，其中Ri 及Rj 獨立地為H或C1-C6烷基； hetAr2 為5-6員雜芳基環，其具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子且視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(視情況經1-3個氟取代)、氟C1-C6烷基、二氟C1-C6烷基、三氟C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、CN、OH及R'R''N-，其中R'及R''獨立地為H或C1-C3烷基； hetCyc4 為(a)4-6員雜環，其具有1-2個獨立地選自N、O及S之環雜原子，其中該S視情況氧化成SO2 ；(b)7-8員橋連雜環，其具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子；(c)6-12員稠合雙環雜環，其具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子且視情況獨立地經1-2個C1-C6烷基取代基取代；或(d)7-10員螺環雜環，其具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子，其中該等雜環中之每一者視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、OH、CN、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C6烷基)C(=O)-、具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子之5-6員雜環及苯基，其中該苯基視情況經一或多個選自鹵素、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基之取代基取代； hetCyc5 為具有選自O及N之環雜原子之5-6員雜環； hetCyc6 為具有一或兩個獨立地選自N及O之環雜原子之5員雜環，其中該環經側氧基取代且其中該環視情況進一步經一或多個獨立地選自由OH及C1-C6烷基組成之群的取代基取代； R1 為H、C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基； R2 為H、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、Cyc3 、羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、C1-C6烷氧基(視情況經1-3個氟取代)、(C1-C6烷氧基)C(=O)、hetCyc7 、Ar3 、Ar3 C1-C3烷基-、羥基C1-C6烷氧基或(3-6C環烷基)CH2 O-； Cyc3 為3-6員碳環，視情況經1-2個獨立地選自由C1-C6烷氧基、OH及鹵素組成之群之基團取代； hetCyc7 為具有選自O及N之環雜原子之5-6員雜環，其中該環視情況經C1-C6烷基取代； Ar3 為苯基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氟C1-C3烷基、二氟C1-C3烷基及三氟C1-C3烷基； R4 及R5 獨立地為H或C1-C6烷基； R6 為C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、苯基或hetCyc8 ； hetCyc8 為具有選自O及N之環雜原子之5-6員雜環，其中該雜環視情況經C1-C6烷基取代；及 Ar4 為苯基，其視情況經一或多個鹵素取代。
在一些實施例中，RET抑制劑(例如第一RET抑制劑或第二RET抑制劑)為式III 化合物：
Figure 02_image277
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： X1 為CH或N； X2 為CH或N； X3 為CH或N； X4 為CH或N； 其中X1 、X2 、X3 及X4 中之一或兩者為N； A為CN； B為hetAr1 ； hetAr1 為5員雜芳基環，其具有1-3個環氮原子，其中該雜芳基環視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、二氟C1-C6烷基、三氟C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、(C1-C4烷氧基)CH2 C(=O)-、(C1-C4烷氧基)C(=O)C1-C3烷基、C3-C6環烷基、(Ra Rb N)C1-C6烷基、(Ra Rb N)C(=O)C1-C6烷基、(C1-C6烷基SO2 )C1-C6烷基及4-甲氧基苯甲基； Ra 及Rb 獨立地為H或C1 -C6 烷基； D為hetCyc1 ； hetCyc1 為4-6員雜環，其具有1-2個環氮原子，其中該雜環視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-C3烷基、氟C1-C3烷基、二氟C1-C3烷基、三氟C1-C3烷基及OH，或該雜環經C3-C6亞環烷基環取代，或該雜環經側氧基取代； E為 (w) Ar2 C(=O)-， (x) Ar2 C1-C6烷基-， (z) Ar2 (C1-C3烷基)C(=O)-，其中該烷基部分視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群之基團取代：OH、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及Re Rf N-，其中Re 及Rf 獨立地為H或C1-C6烷基，或Re 及Rf 與其所連接之氮共同形成5-6員氮雜環，其視情況具有選自N及O之其他環雜原子， (cc) hetAr2 (C1-C3烷基)C(=O)-，其中該烷基部分視情況經一或兩個獨立地選自由以下組成之群之基團取代：OH、C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及Re Rf N-，其中Re 及Rf 獨立地為H或C1-C6烷基或Re 及Rf 與其所連接之氮共同形成5-6員氮雜環，其視情況具有選自N及O之其他環雜原子， (dd) R1 R2 NC(=O)-， (oo) hetAr2 C1-C6烷基-， Ar2 為苯基，其視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(視情況經1-3個氟取代)、氟C1-C6烷基、二氟C1-C6烷基、三氟C1-C6烷基、CN、具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子之5-6員雜環及Ri Rj N-，其中Ri 及Rj 獨立地為H或C1-C6烷基； hetAr2 為5-6員雜芳基環，其具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子且視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基(視情況經1-3個氟取代)、氟C1-C6烷基、二氟C1-C6烷基、三氟C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、(C3-C6)環烷基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基、CN、OH及R'R''N-，其中R'及R''獨立地為H或C1-C3烷基； R1 為H、C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基；及 R2 為H、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、C1-C6烷氧基(視情況經1-3個氟取代)、(C1-C6烷氧基)C(=O)、羥基C1-C6烷氧基或(3-6C環烷基)CH2 O。
在一些實施例中，RET抑制劑(例如第一RET抑制劑或第二RET抑制劑)選自由以下組成之群：(S)-4-(6-(4-(2-羥基-3-苯基丙醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(2-(吡啶-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；2,2,2-三氟乙酸4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N,N-二乙基哌嗪-1-甲醯胺；1-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-3-甲基丁基)哌啶-4-甲醯胺；4-(6-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)；4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，RET抑制劑(例如第一RET抑制劑或第二RET抑制劑)為式IV 化合物：
Figure 02_image279
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： X1 、X2 、X3 及X4 獨立地為CH、CF、CCH3 或N，其中X1 、X2 、X3 及X4 中之零、一或兩者為N； A為H、CN、Cl、CH3 -、CH3 CH2 -、環丙基、-CH2 CN或-CH(CN)CH3 ； B為 (a) 氫， (b) C1-C6烷基，其視情況經1-3個氟取代， (c) 羥基C2-C6烷基-，其中烷基部分視情況經1-3個氟或C3-C6亞環烷基環取代， (d) 二羥基C3-C6烷基-，其中烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代， (e) (C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，其視情況經1-3個氟取代， (f) (R1 R2 N)C1-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經OH取代且其中R1 及R2 獨立地為H或C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)； (g) hetAr1 C1-C3烷基-，其中hetAr1 為具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子的5-6員雜芳基環且視情況經一或多個獨立地選擇之C1-C6烷基取代基取代； (h) (C3-C6環烷基)C1-C3烷基-，其中該環烷基視情況經OH取代， (i) (hetCyca )C1-C3烷基-， (j) hetCyca -， (k) C3-C6環烷基-，其中該環烷基視情況經OH取代， (l) (C1-C4烷基)C(=O)O-C1-C6烷基-，其中C1-C4烷基及C1-C6烷基部分中之每一者視情況且獨立地經1-3個氟取代，或 (m) (R1 R2 N)C(=O)C1-C6烷基-，其中R1 及R2 獨立地為H或C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)； hetCyca -為4-6員雜環，其具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子且視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：OH、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷基)C(=O)-、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-及氟，或其中hetCyca 經側氧基取代； 環D為(i)具有兩個環氮原子之飽和4-7員雜環；(ii)具有兩個環氮原子且視情況具有第三環雜原子(其為氧)之7-8員飽和橋連雜環；(iii)具有兩個環氮原子之飽和7-11員螺雜環；或(iv)具有兩個環氮原子之飽和9-10員雙環稠合雜環，其中該等環中之每一者視情況經以下取代：(a)一至四個獨立地選自以下之基團：鹵素、OH、視情況經1-3個氟取代之C1-C3烷基或視情況經1-3個氟取代之C1-C3烷氧基，(b)C3-C6亞環烷基環，或(c)側氧基； E為 (a) 氫， (b) C1-C6烷基，其視情況經1-3個氟取代， (c) (C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，其視情況經1-3個氟取代， (d) (C1-C6烷基)C(=O)-，其中該烷基部分視情況經1-3個氟或Rg Rh N-取代基取代，其中Rg 及Rh 獨立地為H或C1-C6烷基， (e) (羥基C2-C6烷基)C(=O)-，其視情況經1-3個氟取代， (f) (C1-C6烷氧基)C(=O)-， (g) (C3-C6環烷基)C(=O)-，其中該環烷基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OH及(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或該環烷基經具有1-3個獨立地選自N及O之環雜原子之5-6員雜芳基環取代， (h) Ar1 C1-C6烷基-， (i) Ar1 (C1-C6烷基)C(=O)-，其中該烷基部分視情況經OH、羥基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基、Rm Rn N-或Rm Rn N-CH2 -取代，其中各Rm 及Rn 獨立地為H或C1-C6烷基， (j) hetAr2 C1-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經1-3個氟取代， (k) hetAr2 (C1-C6烷基)C(=O)-，其中該烷基部分視情況經OH、羥基C1-C6烷基-或C1-C6烷氧基取代， (l) hetAr2 C(=O)-， (m) hetCyc1 C(=O)-， (n) hetCyc1 C1-C6烷基-， (o) R3 R4 NC(=O)-， (p) Ar1 N(R3 )C(=O)-， (q) hetAr2 N(R3 )C(=O)-， (r) (C1-C6 alkyl)SO2 -，其中烷基部分視情況經1-3個氟取代， (s) Ar1 SO2 -， (t) hetAr2 SO2 -， (u ) N-(C1-C6烷基)吡啶酮基， (v) Ar1 C(=O)-； (w) Ar1 O-C(=O)-， (x) (C3-C6環烷基)(C1-C6烷基)C(=O)-， (y) (C3-C6環烷基)(C1-C6烷基)SO2 -，其中烷基部分視情況經1-3個氟取代， (z) Ar1 (C1-C6烷基)SO2 -， (aa) hetCyc1 -O-C(=O)-， (bb) hetCyc1 CH2 C(=O)-， (cc) hetAr2 ，或 (dd) C3-C6環烷基； Ar1 為苯基，其視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、C1-C6烷氧基(視情況經1-3個氟取代)、Re Rf N-，其中Re 及Rf 獨立地為H、C1-C6烷基、(Rp Rq N)C1-C6烷氧基-，其中Rp 及Rq 獨立地為H或C1-C6烷基，及(hetAra )C1-C6烷基-，其中hetAra 為具有1-2個環氮原子之5-6員雜芳基環，或Ar1 為與具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子之5-6員雜環稠合之苯環； hetAr2 為具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子之5-6員雜芳基環或具有1-3個環氮原子之9-10員雙環雜芳基環，其中hetAr2 視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、C1-C6烷氧基(視情況經1-3個氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(視情況經1-3個氟取代)、Re Rf N-，其中Re 及Rf 獨立地為H或C1-C6烷基、OH、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基-及C3-C6環烷基； hetCyc1 為具有1-2個獨立地選自N、O及S之環雜原子之4-6員飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個獨立地選自C1-C6烷氧基及鹵素之取代基取代； R3 為H或C1-C6烷基；及 R4 為C1-C6烷基。
在一些實施例中，RET抑制劑(例如第一RET抑制劑或第二RET抑制劑)為式V 化合物：
Figure 02_image281
或其醫藥學上可接受之鹽及溶劑合物，其中： X1 、X2 、X3 及X4 獨立地為CH或N，其中X1 、X2 、X3 及X4 中之零、一或兩者為N； A為CN； B為 (b) C1-C6烷基，其視情況經1-3個氟取代， (c) 羥基C2-C6烷基-，其中烷基部分視情況經1-3個氟或C3-C6亞環烷基環取代， (e) (C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，其視情況經1-3個氟取代， (f) (R1 R2 N)C1-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經OH取代且其中R1 及R2 獨立地為H或C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)； (g) hetAr1 C1-C3烷基-，其中hetAr1 為具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子之5-6員雜芳基環且視情況經一或多個獨立地選擇之C1-C6烷基取代基取代；或 (i) (hetCyca )C1-C3烷基-， hetCyca -為4-6員雜環，其具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子且視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：OH、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基、(C1-C6烷基)C(=O)-、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-及氟，或其中hetCyca 經側氧基取代； 環D為(i)飽和4-7員雜環，其具有兩個環氮原子，或(ii)飽和7-9員橋連雜環，其具有兩個環氮原子且視情況具有第三環雜原子(其為氧)，其中該等環中之每一者視情況經以下取代：(a)一至四個獨立地選自以下之基團：鹵素、OH、視情況經1-3個氟取代之C1-C3烷基，或視情況經1-3個氟取代之C1-C3烷氧基，(b) C3-C6亞環烷基環，或(c)側氧基； E為 (h) Ar1 C1-C6烷基-， (j) hetAr2 C1-C6烷基-，其中烷基部分視情況經1-3個氟取代，或 (l) hetAr2 C(=O)-， Ar1 為苯基，其視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、C1-C6烷氧基(視情況經1-3個氟取代)、Re Rf N-，其中Re 及Rf 獨立地為H、C1-C6烷基、(Rp Rq N)C1-C6烷氧基-，其中Rp 及Rq 獨立地為H或C1-C6烷基，及(hetAra )C1-C6烷基-，其中hetAra 為具有1-2個環氮原子之5-6員雜芳基環，或Ar1 為與具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子之5-6員雜環稠合之苯環； hetAr2 為具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子之5-6員雜芳基環或具有1-3個環氮原子之9-10員雙環雜芳基環，其中hetAr2 視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、C1-C6烷氧基(視情況經1-3個氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(視情況經1-3個氟取代)、Re Rf N-，其中Re 及Rf 獨立地為H或C1-C6烷基、OH、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基-及C3-C6環烷基。
在一些實施例中，RET抑制劑(例如第一RET抑制劑或第二RET抑制劑)選自由以下組成之群：4-(6-(4-苯甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(R)-6-(2-羥丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(6-甲氧基菸鹼醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；及6-乙氧基-4-(5-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，RET抑制劑(例如第一RET抑制劑或第二RET抑制劑)為式VI 化合物：
Figure 02_image283
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： X1 、X2 、X3 及X4 獨立地為CH、CCH3 、CF或N，其中X1 、X2 、X3 及X4 中之零、一或兩者為N； A為H、CN、Cl、甲基、乙基或環丙基； B為： (a) 氫， (b) C1-C6烷基，其視情況經1-3個氟取代， (c) 羥基C2-C6烷基-，其中烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代， (d) 二羥基C3-C6烷基-，其中烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代， (e) (C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，其視情況經1-3個氟取代， (f) (R1 R2 N)C1-C6烷基-，其中R1 及R2 獨立地選自H、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、(C1-C6烷基)C(=O)-及(C1-C6烷氧基)C(=O)-； (g) hetAr1 C1-C3烷基-，其中hetAr1 為5-6員雜芳基環，其具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子且視情況經一或多個獨立地選擇之C1-C6烷基取代基取代； (h) (C3-C6環烷基)C1-C3烷基-，其中該環烷基視情況經OH取代， (i) (hetCyca )C1-C3烷基-， (j) hetCyca ， (k) (R1 R2 N)C(=O)C1-C6烷基-，其中R1 及R2 獨立地選自H及C1-C6烷基； (l) (R1 R2 N)C(=O)-，其中R1 及R2 獨立地選自H及C1-C6烷基，或 (m) hetCyca C(=O)C1-C6烷基-； hetCyca 為4-6員雜環，其具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子且視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：OH、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基、鹵素、(C1-C6烷基)C(=O)-、C1-C6烷氧基、側氧基及(C1-C6烷氧基)C(=O)-； 環D為(i)飽和單環4-7員雜環，其具有一個環雜原子(其為氮)，(ii)飽和7-8員橋連雜環，其具有一個環雜原子(其為氮)，或(iii)飽和7-11員螺雜環系統，其具有一個環雜原子(其為氮)； 各Ra 獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-； Rb 為(a)羥基，(b)環丙基，(c) hetCycb CH2 -，(d) Ri Rj NC(=O)CH2 OCH2 -，其中Ri 及Rj 獨立地為H或C1-C6烷基，(e) Rc Rd N-，(f) Rc Rd NCH2 -，(g) C1-C6烷氧基-，(h) (C1-C4烷基)-C(=O)NH-，其中該烷基部分視情況經hetCycb 、hetAra 、C1-C6烷氧基-或R'R"N-取代，或該烷基部分視情況經兩個獨立地選自R'R"N-及OH之取代基取代，其中各R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基，(i) (R'R"N)C1-C6烷氧基(CH2 )n -，其中n為0或1且R'及R''獨立地為氫或C1-C6烷基，(j) hetCycb (C1-C3烷基)OCH2 -，(k) hetCycb C(=O)NH-或(l) hetAra C(=O)NH-； hetCycb 為4-6員雜環、7-8員橋連雜環或7-10員螺雜環，各環具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子，其中hetCycb 視情況經一或多個獨立地選自OH、氟、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基-(視情況經1-3個氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-、(C1-C6烷氧基)C(=O)-、C1-C6烷氧基及R'R"N-之取代基取代，其中R'及R"獨立地為氫或C1-C6烷基； hetAra 係具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子之5-6員雜芳基環，其中hetAra 視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)及C1-C6烷氧基(視情況經1-3個氟取代)， Rc 為氫或C1-C6烷基； Rd 為氫、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、(C1-C6烷氧基)C(=O)-、羥基C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、(羥基C1-C6烷基)C(=O)-、(C1-C6烷基)C(=O)-、(Rk Rl N)C1-C6烷基-，其中Rk 及Rl 獨立地為H或C1-C6烷基、Rm Rn NC(=O)C1-C6烷基-(其中Rm 及Rn 獨立地為H或C1-C6烷基)、PhCH2 -，其中苯基視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、C1-C6烷氧基(視情況經1-3個氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基- (視情況經1-3個氟取代)、C3-C6環烷基、羥基C1-C6烷基、(C1-C6烷基)SO2 -、Re Rf N-及(Re Rf N)C1-C6烷基-，其中各Re 及Rf 獨立地為H或C1-C6烷基，(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-，或hetCycc ，其中hetCycc 為4-6員雜環，其具有選自N及O之環雜原子且視情況經C1-C6烷基取代； n為0、1、2、3、4、5或6； m為0或1； E為： (a) 氫， (b) 羥基， (c) C1-C6烷基，其視情況經1-3個氟取代， (d) Ar1 C1-C6烷基-，其中該烷基部分視情況經1-3個氟取代， (e) hetAr2 C1-C6烷基-， (f) (C1-C6烷氧基)C1-C6烷氧基-， (g) Ar1 O-， (h) hetAr2 -O-， (i) Ar1 NRg -，其中Rg 為H或C1-C6烷基， (j) hetAr2 NRg -，其中Rg 為H或C1-C6烷基， (k) R3 C(=O)NRg -，其中Rg 為H或C1-C6烷基， (l) Ar1 C(=O)NRg -，其中Rg 為H或C1-C6烷基， (m) hetAr2 C(=O)NRg (CH2 )p -，其中p為0或1且Rg 為H或C1-C6烷基， (n) R4 R5 NC(=O)-， (o) Ar1 NRg C(=O)-，其中Rg 為H或C1-C6烷基， (p) hetAr2 NRg C(=O)-，其中Rg 為H或C1-C6烷基， (q) Ar1 (C1-C6烷基)C(=O)-，其中該烷基部分視情況經OH、羥基(C1-C6烷基)、C1-C6烷氧基或NH2 取代， (r) hetCyc5 C(=O)-， (s) R4 R5 NC(=O)NRg -，其中Rg 為H或C1-C6烷基，或 (t) (C1-C6烷基)SO2 -， (u) Ar1 (C1-C6 alkyl)C(=O)NRg -，其中Rg 為H或C1-C6烷基， (v) hetAr4 C(=O)NRg -，其中Rg 為H或C1-C6烷基， (w) hetAr2 -S(=O)-， (x) (C3-C6環烷基)CH2 SO2 -， (y) Ar1 (C1-C6烷基)SO2 -， (z) hetAr2 SO2 -， (aa) Ar1 ， (bb) hetAr2 ， (cc) hetCyc5 ， (dd) C1-C6烷氧基， (ee) Ar1 (C1-C6烷基)-O-， (ff) hetAr2 (C1-C6烷基)-O-， (gg) hetAr2 -O-C1-C6烷基-， (hh) Ar1 (C1-C6烷基)NRg -，其中Rg 為H或C1-C6烷基， (ii) hetAr2 -S-， (jj) Ar2 SO2 NRg (CH2 )p -，其中p為0或1且Rg 為H或C1-C6烷基， (kk) (C1-C6烷氧基)C(=O)-， (ll) (C1-C6烷基)NRg C(=O)O-，其中Rg 為H或C1-C6烷基， (mm) (C1-C6烷基)NRg SO2 -，其中Rg 為H或C1-C6烷基， (nn) hetCyc5 C(=O)NRg -，其中Rg 為H或C1-C6烷基， (oo) Q-NRh (C1-C3烷基)C(=O)NRg -，其中Rg 及Rh 獨立地為H或C1-C6烷基且Q為H、C1-C6烷基或(C1-C6烷基)OC(=O)-， (pp)
Figure 02_image285
，其中Rg 及Rh 獨立地為H或C1-C6烷基，Q為H、C1-C6烷基或(C1-C6烷基)OC(=O)-且r為1、2、3或4， (qq)
Figure 02_image287
，其中Rg 及Rh 獨立地為H或C1-C6烷基且Q為H、C1-C6烷基或(C1-C6烷基)OC(=O)-， (rr)
Figure 02_image289
，其中Rg 為H或C1-C6烷基且Q為H、C1-C6烷基或(C1-C6烷基)OC(=O)-，或 (ss) Rg Rh N-，其中Rg 及Rh 獨立地為H或C1-C6烷基， (tt) (C3-C6環烷基)C(=O)NRg -，其中環烷基視情況且獨立地經一或多個鹵素取代， (uu) (C1-C6烷基)C(=O)NRg CH2 -，其中Rg 為H或C1-C6烷基，或 (vv) C1-C6烷基)SO2 NRg -，其中Rg 為H或C1-C6烷基； Ar1 為苯基，其視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、C1-C6烷氧基(視情況經1-3個氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(視情況經1-3個氟取代)、C3-C6環烷基、羥基C1-C6烷基、(C1-C6烷基)SO2 -、Re Rf N-及(Re Rf N)C1-C6烷基-，其中各Re 及Rf 獨立地為H或C1-C6烷基； hetAr2 為具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子之5-6員雜芳基環，或具有1-2個環氮原子之9-10員雙環雜芳基，其中hetAr2 視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、C1-C6烷氧基(視情況經1-3個氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基- (視情況經1-3個氟取代)及羥基C1-C6烷氧基-； hetCyc5 為具有1-2個獨立地選自N、O及S之環雜原子之4-6員飽和雜環，其中該雜環視情況經一或多個獨立地選自C1-C6烷氧基及側氧基之取代基取代； R3 為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、(C3-C6環烷基)CH2 -、(C3-C6環烷基)O-、(C3-C6環烷基)CH2 O-、hetCyc7 O-、Ph-O-或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；其中該等C3-C6環烷基部分中之每一者視情況經C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、C1-C6烷氧基、OH或R'R''N-取代，其中R'及R''獨立地為氫或C1-C6烷基； R4 為H或C1-C6烷基； R5 為Ar2 、hetAr3 、Ar2 CH2 -、hetCyc6 -CH2 -、羥基C1-C6烷基-、(C3-C6環烷基)CH2 -或C1-C6烷基，其視情況經1-3個氟取代； Ar2 為苯基，其視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、C1-C6烷氧基(視情況經1-3個氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基- (視情況經1-3個氟取代)、C3-C6環烷基，及Rg Rh N-，其中各Rg 及Rh 獨立地為H或C1-C6烷基，或Ar2 為苯基，其與具有環氮原子之6員雜環稠合且視情況經C1-C6烷基取代； hetAr3 為5-6員雜芳基環，其具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子且視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、C1-C6烷氧基(視情況經1-3個氟取代)及(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基- (視情況經1-3個氟取代)； hetAr4 為吡啶-4(1H)-酮基或吡啶-2(1H)-酮基，其視情況經一或多個獨立地選自C1-C6烷基及鹵素之取代基取代； hetCyc6 為5-7員雜環，其具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子；及 hetCyc7 為5-7員雜環，其具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子。
在一些實施例中，RET抑制劑(例如第一RET抑制劑或第二RET抑制劑)為式VII 化合物：
Figure 02_image291
或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，其中： X1 、X2 、X3 及X4 獨立地為CH或N，其中X1 、X2 、X3 及X4 中之零、一或兩者為N； A為CN； B為： (b) C1-C6烷基，其視情況經1-3個氟取代， (c) 羥基C2-C6烷基-，其中烷基部分視情況經C3-C6亞環烷基環取代，或 (i) (hetCyca )C1-C3烷基-； hetCyca 為4-6員雜環，其具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子且視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：OH、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基、鹵素、(C1-C6烷基)C(=O)-、C1-C6烷氧基、側氧基及(C1-C6烷氧基)C(=O)-； 環D為飽和單環4-7員雜環，其具有一個環雜原子，該環雜原子為氮； 各Ra 獨立地為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)； Rb 為(a) 羥基； n為0或1； m為0或1； E為： (e) hetAr2 C1-C6烷基-， (h) hetAr2 -O-， (k) R3 C(=O)NRg -，其中Rg 為H或C1-C6烷基， (l) Ar1 C(=O)NRg -，其中Rg 為H或C1-C6烷基，或 (m) hetAr2 C(=O)NRg (CH2 )p -，其中P為0或1且Rg 為H或C1-C6烷基； Ar1 為苯基，其視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、C1-C6烷氧基(視情況經1-3個氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-(視情況經1-3個氟取代)、C3-C6環烷基、羥基C1-C6烷基、(C1-C6烷基)SO2 -、Re Rf N-及(Re Rf N)C1-C6烷基-，其中各Re 及Rf 獨立地為H或C1-C6烷基； hetAr2 為具有1-3個獨立地選自N、O及S之環雜原子之5-6員雜芳基環，或具有1-2個環氮原子之9-10員雙環雜芳基，其中hetAr2 視情況經一或多個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、CN、C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、C1-C6烷氧基(視情況經1-3個氟取代)、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基- (視情況經1-3個氟取代)及羥基C1-C6烷氧基-；及 R3 為C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、羥基C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基、C3-C6環烷基、(C3-C6環烷基)CH2 -、(C3-C6環烷基)O-、(C3-C6環烷基)CH2 O-、hetCyc7 O-、Ph-O-或(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-；其中該等C3-C6環烷基部分中之每一者視情況經C1-C6烷基(視情況經1-3個氟取代)、C1-C6烷氧基、OH或R'R''N-取代，其中R'及R''獨立地為氫或C1-C6烷基。
在一些實施例中，RET抑制劑(例如第一RET抑制劑或第二RET抑制劑)選自由以下組成之群：N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺；6-乙氧基-4-(6-(4-羥基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基噠嗪-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(S)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮雜環丁-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲醯胺；3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮雜環丁-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺；N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羥基哌啶-4-基)-3-甲基丁醯胺；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-羥基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；及3-氯-N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-羥基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
受體酪胺酸激酶(例如Trk)靶向治療劑之非限制性實例包括阿法替尼(afatinib)、卡博替尼(cabozantinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、克卓替尼(crizotinib)、達拉非尼(dabrafenib)、恩曲替尼(entrectinib)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、伊馬替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、來他替尼(lestaurtinib)、尼羅替尼(nilotinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、帕尼單抗(panitumumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、舒尼替尼(sunitinib)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、1-((3S,4R)-4-(3-氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯啶-3-基)-3-(4-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)-1-苯基-1H-吡唑-5-基)脲、AG 879、AR-772、AR-786、AR-256、AR-618、AZ-23、AZ623、DS-6051、Gö 6976、GNF-5837、GTx-186、GW 441756、LOXO-101、MGCD516、PLX7486、RXDX101、VM-902A、TPX-0005及TSR-011。其他Trk靶向治療劑包括以下文獻中描述之治療劑：美國專利案第8,450,322號、第8,513,263號、第8,933,084號、第8,791,123號、第8,946,226號、第8,450,322號、第8,299,057號及第8,912,194號；美國公開案第2016/0137654號、第2015/0166564號、第2015/0051222號、第2015/0283132號及第2015/0306086號；國際公開案第WO 2010/033941號、第WO 2010/048314號、第WO 2016/077841號、第WO 2011/146336號、第WO 2011/006074號、第WO 2010/033941號、第WO 2012/158413號、第WO 2014078454號、第WO 2014078417號、第WO 2014078408號、第WO 2014078378號、第WO 2014078372號、第WO 2014078331號、第WO 2014078328號、第WO 2014078325號、第WO 2014078323號、第WO 2014078322號、第WO 2015175788號、第WO 2009/013126號、第WO 2013/174876號、第WO 2015/124697號、第WO 2010/058006號、第WO 2015/017533號、第WO 2015/112806號、第WO 2013/183578號及第WO 2013/074518號，其皆以全文引用之方式併入本文中。
Trk抑制劑之其他實例可見於美國專利案第8,637,516號、國際公開案第WO 2012/034091號、美國專利案第9,102,671號、國際公開案第WO 2012/116217號、美國公開案第2010/0297115號、國際公開案第WO 2009/053442號、美國專利案第8,642,035號、國際公開案第WO 2009092049號、美國專利案第8,691,221號、國際公開案第WO2006131952號中，其皆以全文引用之方式併入本文中。例示性Trk抑制劑包括Cancer Chemother. Pharmacol. 75(1):131-141, 2015中所描述之GNF-4256；及ACS Med. Chem. Lett. 3(2):140-145, 2012中所描述之GNF-5837 (N-[3-[[2,3-二氫-2-側氧基-3-(1H-吡咯-2-基亞甲基)-1H-吲哚-6-基]胺基]-4-甲基苯基]-N'-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-脲)，其各自以全文引用之方式併入本文中。
Trk抑制劑之其他實例包括美國公開案第2010/0152219號、美國專利案第8,114,989號及國際公開案第WO 2006/123113號中所揭示之抑制劑，其皆以全文引用之方式併入本文中。例示性Trk抑制劑包括Cancer 117(6):1321-1391, 2011中所描述之AZ623；Cancer Biol. Ther. 16(3):477-483, 2015中所描述之AZD6918；Cancer Chemother. Pharmacol. 70:477-486, 2012中所描述之AZ64；Mol. Cancer Ther. 8:1818-1827, 2009中所描述之AZ-23 ((S)-5-氯-N2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N4-(5-異丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺)；及AZD7451；其各自以全文引用之方式併入本文中。
Trk抑制劑可包括美國專利案第7,615,383號；第7,384,632號；第6,153,189號；第6,027,927號；第6,025,166號；第5,910,574號；第5,877,016號；及第5,844,092號中描述之抑制劑，其各自以全文引用之方式併入本文中。
Trk抑制劑之其他實例包括Int. J. Cancer 72:672-679, 1997中描述之CEP-751：Acta Derm. Venereol. 95:542-548, 2015中描述之CT327；國際公開案第WO 2012/034095號中描述之化合物；美國專利案第8,673,347號及國際公開案第WO 2007/022999號中描述之化合物；美國專利案第8,338,417號中描述之化合物；國際公開案第WO 2016/027754號中描述之化合物；美國專利案第9,242,977號中描述之化合物；美國公開案第2016/0000783號中描述之化合物；舒尼替尼(N-(2-二乙胺基乙基)-5-[(Z)-(5-氟-2-側氧基-1H-吲哚-3-亞基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲醯胺)，如PLoS One 9:e95628, 2014中所描述；國際公開案第WO 2011/133637號中描述之化合物；美國專利案第8,637,256號中描述之化合物；Expert. Opin. Ther. Pat. 24(7):731-744, 2014中描述之化合物；Expert Opin. Ther. Pat. 19(3):305-319, 2009中描述之化合物；經(R)-2-苯基吡咯啶取代之咪唑并噠嗪，例如GNF-8625，(R)-1-(6-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)-[2,4'-二吡啶]-2'-基)哌啶-4-醇，如ACS Med. Chem. Lett. 6(5):562-567, 2015中所描述；GTx-186及其他抑制劑，如PLoS One 8(12):e83380, 2013中所描述；K252a ((9S-(9α,10β,12α))-2,3,9,10,11,12-六氫-10-羥基-10-(甲氧羰基)-9-甲基-9,12-環氧基-1H-二吲哚并[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]吡咯并[3,4-i][1,6]苯并二氮㖕-1-酮)，如Mol. Cell Biochem. 339(1-2):201-213, 2010中所描述；4-胺基吡唑基嘧啶，例如AZ-23 (((S)-5-氯-N2-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-N4-(5-異丙氧基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺))，如J. Med. Chem. 51(15):4672-4684, 2008中所描述；PHA-739358 (達魯舍替(danusertib))，如Mol. Cancer Ther. 6:3158, 2007中所描述；Gö 6976 (5,6,7,13-四氫-13-甲基-5-側氧基-12H-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑-12-丙腈)，如J. Neurochem. 72:919-924, 1999中所描述；GW441756 ((3Z)-3-[(1-甲基吲哚-3-基)亞甲基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮)，如IJAE 115:117, 2010中所描述；米西西尼(milciclib)(PHA-848125AC)，描述於J. Carcinog. 12:22, 2013中；AG-879 ((2E)-3-[3,5-雙(1,1-二甲基乙基)-4-羥苯基]-2-氰基-2-丙烯硫代醯胺)；艾替替尼(altiratinib)(N-(4-((2-(環丙烷甲醯胺基)吡啶-4-基)氧基)-2,5-二氟苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺)；卡博替尼(N-(4-((6,7-二甲氧喹啉-4-基)氧基)苯基)-N'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺)；來他替尼((5S,6S,8R)-6-羥基-6-(羥基甲基)-5-甲基-7,8,14,15--四氫-5H-16-氧-4b,8a,14-三氮-5,8-亞甲基二苯并[b,h]環辛[jkl]環戊二烯并[e]-as-二環戊二烯并苯-13(6H)-酮)；多瓦替尼(dovatinib)單2-羥基丙酸酯水合(4-胺基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]喹啉-2(1H)-酮)；斯特替尼(N-(3-氟-4-((2-(5-(((2-甲氧基乙基)胺基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3,2-b]吡啶-7-基)氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺)；ONO-5390556；瑞戈非尼(水合4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}胺基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲醯胺)；及VSR-902A；所有以上參考文獻皆以全文引用之方式併入本文中。
Trk抑制劑充當TrkA、TrkB及/或Trk C抑制劑的能力可使用美國專利案第8,513,263號之實例A及B中所描述之分析法測試，該等文獻以引用之方式併入本文中。
在一些實施例中，受體酪胺酸激酶抑制劑為表皮生長因子受體酪胺酸激酶抑制劑(EGFR)。舉例而言，EGFR抑制劑可包括奧希替尼(osimertinib)(默來替尼(merelectinib)，泰格莎(Tagrisso))、埃羅替尼(erlotinib)(得舒(Tarceva))、吉非替尼(gefitinib)(艾瑞莎(Iressa))、西妥昔單抗(艾必妥(Erbitux))、萊西單抗(necitumumab)(泊特納(Portrazza))、來那替尼(樂寧克斯(Nerlynx))、拉帕替尼(泰克泊(Tykerb))、帕尼單抗(維必施(Vectibix))及凡德他尼(卡普瑞沙(Caprelsa))。在一些實施例中，EGFR抑制劑為奧希替尼。
在一些實施例中，信號轉導路徑抑制劑包括Ras-Raf-MEK-ERK路徑抑制劑(例如畢尼替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、恩拉菲尼(encorafenib)、索拉非尼(sorafenib)、曲美替尼(trametinib)及維羅非尼(vemurafenib))、PI3K-Akt-mTOR-S6K路徑抑制劑(例如依維莫司(everolimus)、雷帕黴素(rapamycin)、哌立福新(perifosine)、坦羅莫司(temsirolimus))，及其他激酶抑制劑，諸如巴瑞替尼(baricitinib)、布加替尼(brigatinib)、卡普尼布(capmatinib)、達魯舍替(danusertib)、依魯替尼(ibrutinib)、米西西尼(milciclib)、槲皮素(quercetin)、瑞戈非尼(regorafenib)、盧佐替尼(ruxolitinib)、司馬沙尼(semaxanib)、AP32788、BLU285、BLU554、INCB39110、INCB40093、INCB50465、INCB52793、INCB54828、MGCD265、NMS-088、NMS-1286937、PF 477736 ((R)-胺基-N-[5,6-二氫-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-側氧基-1H吡咯并[4,3,2-ef][2,3]苯并二氮呯-8-基]-環己烷乙醯胺)、PLX3397、PLX7486、PLX8394、PLX9486、PRN1008、PRN1371、RXDX103、RXDX106、RXDX108及TG101209 (N-第三丁基-3-(5-甲基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基胺基)嘧啶-4-基胺基)苯磺醯胺)。
檢查點抑制劑之非限制性實例包括伊派利單抗(ipilimumab)、曲美木單抗(tremelimumab)、尼沃單抗(nivolumab)、皮立珠單抗(pidilizumab)、MPDL3208A、MEDI4736、MSB0010718C、BMS-936559、BMS-956559、BMS-935559 (MDX-1105)、AMP-224及派立珠單抗(pembrolizumab)。
在一些實施例中，細胞毒性化學治療劑係選自三氧化二砷、博萊黴素(bleomycin)、卡巴利他索(cabazitaxel)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、道諾黴素(daunorubicin)、多西他賽(docetaxel)、小紅莓(doxorubicin)、依託泊苷(etoposide)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他濱(gemcitabine)、伊立替康(irinotecan)、洛莫司汀(lomustine)、甲胺喋呤(methotrexate)、絲裂黴素C (mitomycin C)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、培美曲塞(pemetrexed)、替莫唑胺(temozolomide)及長春新鹼(vincristine)。
血管生成靶向療法之非限制性實例包括阿柏西普(aflibercept)及貝伐珠單抗(bevacizumab)。
在一些實施例中，其他療法或治療劑可包括組胺醯基-tRNA合成酶(HRS)多肽或編碼HRS多肽之可表現之核苷酸。
術語「免疫療法」係指調節免疫系統之藥劑。在一些實施例中，免疫療法可增加免疫系統之調節因子之表現及/或活性。在一些實施例中，免疫療法可降低免疫系統之調節因子之表現及/或活性。在一些實施例中，免疫療法可募集及/或增強免疫細胞之活性。
在一些實施例中，免疫療法為細胞免疫療法(例如授受性T細胞療法、樹突狀細胞療法、自然殺手細胞療法)。在一些實施例中，細胞免疫療法為西普亮塞-T (sipuleucel-T) (APC8015；Provenge™；Plosker (2011) Drugs 71(1): 101-108)。在一些實施例中，細胞免疫療法包括表現嵌合抗原受體(CAR)之細胞。在一些實施例中，細胞免疫療法為CAR-T細胞療法。在一些實施例中，CAR-T細胞療法為替沙津魯(tisagenlecleucel)(Kymriah™)。
在一些實施例中，免疫療法為抗體療法(例如單株抗體、結合抗體)。在一些實施例中，抗體療法為貝伐珠單抗(bevacizumab)(Mvasti™、Avastin®)、曲妥珠單抗(trastuzumab)(Herceptin®)、艾維路單抗(avelumab)(Bavencio®)、利妥昔單抗(rituximab)(MabThera™、Rituxan®)、依決洛單抗(edrecolomab)(Panorex)、達拉單抗(daratumuab)(Darzalex®)、奧拉單抗(olaratumab)(Lartruvo™)、奧伐木單抗(ofatumumab)(Arzerra®)、阿侖單抗(alemtuzumab)(Campath®)、西妥昔單抗(cetuximab)(Erbitux®)、奧戈伏單抗(oregovomab)、派立珠單抗(Keytruda®)、迪盧替單抗(dinutiximab)(Unituxin®)、歐比托珠單抗(obinutuzumab)(Gazyva®)、曲美木單抗(tremelimumab)(CP-675,206)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)(Cyramza®)、烏妥昔單抗(ublituximab)(TG-1101)、帕尼單抗(panitumumab)(Vectibix®)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)(Empliciti™)、艾維路單抗(avelumab)(Bavencio®)、萊西單抗(necitumumab)(Portrazza™)、瑟吐珠單抗(cirmtuzumab)(UC-961)、異貝莫單抗(ibritumomab)(Zevalin®)、伊薩土西單抗(isatuximab)(SAR650984)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、福萊索單抗(fresolimumab)(GC1008)、利瑞路單抗(lirilumab)(INN)、莫格利珠單抗(mogamulizumab)(Poteligeo®)、費拉妥珠單抗(ficlatuzumab)(AV-299)、德諾單抗(denosumab)(Xgeva®)、加尼圖單抗(ganitumab)、優瑞路單抗(urelumab)、皮立珠單抗(pidilizumab)或阿瑪西單抗(amatuximab)。
在一些實施例中，免疫療法為抗體-藥物結合物。在一些實施例中，抗體-藥物結合物為吉妥單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin)(Mylotarg™)、英妥珠單抗奧佐米星(inotuzumab ozogamicin)(Besponsa®)、貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)(Adcetris®)、曲妥珠單抗-美坦新偶聯物(TDM-1；Kadcyla®)、米爾唯土西單抗索拉夫坦辛(mirvetuximab soravtansine)(IMGN853)或阿內圖單抗拉夫坦辛(anetumab ravtansine)。
在一些實施例中，免疫療法包括布林莫單抗(blinatumomab)(AMG103；Blincyto®)或米哚妥林(midostaurin)(Rydapt)。
在一些實施例中，免疫療法包括毒素。在一些實施例中，免疫療法為地尼介白素迪夫托斯(denileukin diftitox)(Ontak®)。
在一些實施例中，免疫療法為細胞介素療法。在一些實施例中，細胞介素療法為介白素2 (IL-2)療法、干擾素α (IFNα)、粒細胞群落刺激因子(G-CSF)療法、介白素12 (IL-12)療法、介白素15 (IL-15)療法、介白素7 (IL-7)療法或紅細胞生成素-α (EPO)療法。在一些實施例中，IL-2療法為阿地介白素(aldesleukin)(Proleukin®)。在一些實施例中，IFNα療法為IntronA® (Roferon-A®)。在一些實施例中，G-CSF療法為非格司亭(filgrastim)(Neupogen®)。
在一些實施例中，免疫療法為免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，免疫療法包括一或多種免疫檢查點抑制劑。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑為CTLA-4抑制劑、PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑。在一些實施例中，CTLA-4抑制劑為伊派利單抗(ipilimumab)(Yervoy®)或曲美木單抗(CP-675,206)。在一些實施例中，PD-1抑制劑派立珠單抗(Keytruda®)或尼沃單抗(Opdivo®)。在一些實施例中，PD-L1抑制劑為阿特珠單抗(atezolizumab)(Tecentriq®)、艾維路單抗(Bavencio®)或德瓦魯單抗(durvalumab)(Imfinzi™)。
在一些實施例中，免疫療法為基於mRNA之免疫療法。在一些實施例中，基於mRNA之免疫療法為CV9104 (參見例如Rausch等人(2014) Human Vaccin Immunother 10(11): 3146-52；及Kubler等人(2015) J. Immunother Cancer 3:26)。
在一些實施例中，免疫療法為卡介苗(bacillus Calmette-Guerin；BCG)療法。
在一些實施例中，免疫療法為溶瘤病毒療法。在一些實施例中，溶瘤病毒療法為塔利赫帕(talimogene alherparepvec)(T-VEC；Imlygic®)。
在一些實施例中，免疫療法為癌症疫苗。在一些實施例中，癌症疫苗為人類乳頭狀瘤病毒(HPV)疫苗。在一些實施例中，HPV疫苗為Gardasil®、Gardasil9®或Cervarix®。在一些實施例中，癌症疫苗為B型肝炎病毒(HBV)疫苗。在一些實施例中，HBV疫苗為Engerix-B®、Recombivax HB®或GI-13020 (Tarmogen®)。在一些實施例中，癌症疫苗為Twinrix®或Pediarix®。在一些實施例中，癌症疫苗為BiovaxID®、Oncophage®、GVAX、ADXS11-001、ALVAC-CEA、PROSTVAC®、Rindopepimut®、CimaVax-EGF、拉普亮賽-T (lapuleucel-T)(APC8024；Neuvenge™)、GRNVAC1、GRNVAC2、GRN-1201、赫普考朋-L(hepcortespenlisimut-L)(Hepko-V5)、DCVAX®、SCIB1、BMT CTN 1401、PrCa VBIR、PANVAC、ProstAtak®、DPX-Survivac或韋津普瑪-L(viagenpumatucel-L)(HS-110)。
在一些實施例中，免疫療法為肽疫苗。在一些實施例中，肽疫苗為萊尼哌嗎-S (nelipepimut-S)(E75)(NeuVax™)、IMA901或SurVaxM (SVN53-67)。在一些實施例中，癌症疫苗為免疫原性個人新抗原疫苗(參見例如Ott等人(2017) Nature 547: 217-221；Sahin等人(2017) Nature 547: 222-226)。在一些實施例中，癌症疫苗為RGSH4K或NEO-PV-01。在一些實施例中，癌症疫苗為基於DNA之疫苗。在一些實施例中，基於DNA之疫苗為乳腺球蛋白-A DNA疫苗(參見例如Kim等人(2016) OncoImmunology 5(2):e1069940)。
在一些實施例中，免疫靶向劑係選自阿地介白素、干擾素α-2b、伊派利單抗、拉立珠單抗(lambrolizumab)、尼沃單抗、潑尼松(prednisone)及西普亮塞-T。
放射療法之非限制性實例包括放射性碘療法、外束輻射及鐳223療法。
其他激酶抑制劑包括例如以下文獻中所描述之抑制劑：美國專利案第7,514,446號、第7,863,289號、第8,026,247號、第8,501,756號、第8,552,002號、第8,815,901號、第8,912,204號、第9,260,437號、第9,273,051號；美國公開案第US 2015/0018336號；國際公開案第WO 2007/002325號、第WO 2007/002433號、第WO 2008/080001號、第WO 2008/079906號、第WO 2008/079903號、第WO 2008/079909號、第WO 2008/080015號、第WO 2009/007748號、第WO 2009/012283號、第WO 2009/143018號、第WO 2009/143024號、第WO 2009/014637號、第WO 2009/152083號、第WO 2010/111527號、第WO 2012/109075號、第WO 2014/194127號、第WO 2015/112806號、第WO 2007/110344號、第WO 2009/071480號、第WO 2009/118411號、第WO 2010/031816號、第WO 2010/145998號、第WO 2011/092120號、第WO 2012/101032號、第WO 2012/139930號、第WO 2012/143248號、第WO 2012/152763號、第WO 2013/014039號、第WO 2013/102059號、第WO 2013/050448號、第WO 2013/050446號、第WO 2014/019908號、第WO 2014/072220號、第WO 2014/184069號及第WO 2016/075224號，其皆以全文引用之方式併入本文中。
激酶抑制劑之其他實例包括例如以下文獻中所描述之抑制劑：WO 2016/081450；WO 2016/022569；WO 2016/011141；WO 2016/011144；WO 2016/011147；WO 2015/191667；WO 2012/101029；WO 2012/113774；WO 2015/191666；WO 2015/161277；WO 2015/161274；WO 2015/108992；WO 2015/061572；WO 2015/058129；WO 2015/057873；WO 2015/017528；WO/2015/017533；WO 2014/160521；及WO 2014/011900，其各自以全文引用之方式併入本文中。
激酶抑制劑之其他實例包括魯明斯匹(luminespib)(AUY-922、NVP-AUY922)(5-(2,4-二羥基-5-異丙基苯基)-N-乙基-4-(4-(嗎啉基甲基)苯基)異噁唑-3-甲醯胺)及達馬莫德(doramapimod)(BIRB-796)(1-[5-第三丁基-2-(4-甲基苯基)吡唑-3-基]-3-[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)萘-1-基]脲)。
因此，本文亦提供一種治療癌症之方法，其包含向有需要之患者投與用於治療癌症之醫藥組合，其包含(a)式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；(b)其他治療劑，及(c)視情況選用之至少一種醫藥學上可接受之載劑，其用於同時、分開或依序使用以治療癌症，其中式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及其他治療劑之量在治療癌症中共同有效。
在一些實施例中，其他治療劑包括作為癌症之標準護理之上文列舉之療法或治療劑中之任一者，其中該癌症具有RET基因、RET蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
此等其他治療劑可作為相同或各別劑型之一部分，與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物之一或多個劑量一起，經由相同或不同投藥途徑，及/或按相同或不同投藥時程，根據熟習此項技術者已知的標準醫藥實踐投與。
本文亦提供(i)醫藥組合，其係用於治療有需要之患者中之癌症，該醫藥組合包含(a)式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，(b)至少一種其他治療劑(例如本文中所描述或此項技術中已知的例示性其他治療劑中之任一者)，及(c)視情況選用之至少一種醫藥學上可接受之載劑，其用於同時、分開或依序使用以治療癌症，其中式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及其他治療劑之量在治療癌症中共同有效；(ii)醫藥組合物，其包含此類組合；(iii)此類組合之用途，其係用於製備用以治療癌症之藥劑；及(iv)市售封裝或產品，其以組合製劑形式包含此類組合以用於同時、分開或依序使用；及治療有需要之患者中之癌症之方法。在一些實施例中，患者為人類。在一些實施例中，癌症為RET相關癌症。舉例而言，RET相關癌症具有一或多種RET抑制劑抗性突變。
如本文中所使用，術語「醫藥組合」係指藉由混合或組合超過一種活性成分所產生的醫藥療法且包括活性成分之固定及非固定組合。術語「固定組合」意謂式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及至少一種其他治療劑(例如化學治療劑)皆同時以單一組合物或劑量形式投與患者。術語「非固定組合」意謂式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及至少一種其他治療劑(例如化學治療劑)係以單獨的組合物或劑量形式調配，使得其可在不同介入時間限制下同時、並行或依序投與有需要之患者，其中此類投藥在患者體內提供有效量之兩種或更多種化合物。此等組合亦適用於混合療法，例如投與三種或更多種活性成分。
因此，本文亦提供一種治療癌症之方法，其包含向有需要之患者投與用於治療癌症之醫藥組合，其包含(a)式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；(b)其他治療劑，及(c)視情況選用之至少一種醫藥學上可接受之載劑，其用於同時、分開或依序使用以治療癌症，其中式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及其他治療劑之量在治療癌症中共同有效。在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及其他治療劑係以分開的劑量形式同時投與。在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及其他治療劑係以聯合治療有效量，以任何順序依序以分開的劑量(例如每天或間歇劑量)形式投與。在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及其他治療劑係以組合劑量形式同時投與。在一些實施例中，癌症為RET相關癌症。舉例而言，RET相關癌症具有一或多種RET抑制劑抗性突變。在一些實施例中，其他治療劑為克卓替尼。在一些實施例中，其他治療劑為奧希替尼。在一些實施例中，在投與醫藥組合物之前，已向患者投與一或多個劑量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，癌症為肺癌(例如RET相關肺癌)。
本文亦提供一種治療需要此類治療之患者中之由RET介導之疾病或病症的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物。在一些實施例中，由RET介導之疾病或病症為RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調。舉例而言，RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調包括一或多種RET抑制劑抗性突變。由RET介導之疾病或病症可包括與RET之表現或活性(包括過表現及/或異常活性水準)直接或間接相關的任何疾病、病症或病狀。在一些實施例中，疾病為癌症(例如RET相關癌症)。在一些實施例中，癌症為本文中所描述之癌症或RET相關癌症中之任一者。在一些實施例中，其他治療劑為克卓替尼。在一些實施例中，其他治療劑為奧希替尼。在一些實施例中，在投與醫藥組合物之前，已向患者投與一或多個劑量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，癌症為肺癌(例如RET相關肺癌)。
儘管腫瘤形成之遺傳基礎可因不同癌症類型而異，但轉移所需的細胞及分子機制對於所有實體腫瘤類型而言似乎類似。在轉移性級聯期間，癌細胞失去生長抑制反應，經歷黏著性之變化且產生可使細胞外基質組分降解的酶。此引起腫瘤細胞脫離原始腫瘤，經由新形成的脈管滲入循環中，腫瘤細胞遷移且外滲於有利的遠端位點，在此處其可形成群落。已鑑別出多種基因為轉移之促進劑或抑制劑。舉例而言，膠質細胞衍生之神經營養因子(GDNF)及其RET受體酪胺酸激酶之過表現已與癌症增殖及轉移相關。參見例如Zeng, Q.等人J. Int. Med. Res. (2008) 36(4): 656-64。
因此，本文亦提供用於抑制、預防、有助於預防或減少有需要之患者中之癌症轉移之症狀的方法，該方法包含向患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物。此類方法可以用於治療一或多種本文中所描述之癌症。參見例如美國公開案第2013/0029925號；國際公開案第WO 2014/083567號；及美國專利案第8,568,998號。亦參見例如Hezam K等人,Rev Neurosci 2018年1月26日;29:93-98；Gao L等人,Pancreas 2015年1月;44:134-143；Ding K等人,J Biol Chem 2014年6月6日; 289:16057-71；及Amit M等人,Oncogene 2017年6月8日; 36:3232-3239。在一些實施例中，癌症為RET相關癌症。在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與其他療法或另一種治療劑(包括化學治療劑，諸如激酶抑制劑)組合使用。舉例而言，第一或第二RET激酶抑制劑。在一些實施例中，其他治療劑為克卓替尼。在一些實施例中，其他治療劑為奧希替尼。在一些實施例中，在投與醫藥組合物之前，已向患者投與一或多個劑量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，癌症為肺癌(例如RET相關肺癌)。
術語「轉移」為此項技術中已知的術語且意謂在個體或患者之遠離原發性腫瘤之位點形成其他腫瘤(例如實體腫瘤)，其中該其他腫瘤包括與原發性腫瘤相同或相似的癌細胞。
亦提供使患有RET相關癌症之患者出現轉移或其他轉移之風險降低的方法，其包括：選擇、鑑別或診斷患有RET相關癌症之患者，及向選擇、鑑別或診斷為患有RET相關癌症之患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。亦提供降低患有RET相關癌症之患者中出現轉移或其他轉移之風險之方法，其包括向患有RET相關癌症之患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。可將患有RET相關癌症之患者中出現轉移或其他轉移之風險的降低與患者在治療之前出現轉移或其他轉移之風險進行比較，或與尚未接受治療或已接受不同治療之患有相似或相同RET相關癌症之患者或患者群體進行比較。在一些實施例中，RET相關癌症為具有一或多種RET抑制劑抗性突變之RET相關癌症。在一些實施例中，其他治療劑為克卓替尼。在一些實施例中，其他治療劑為奧希替尼。在一些實施例中，在投與醫藥組合物之前，已向患者投與一或多個劑量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，癌症為肺癌(例如RET相關肺癌)。
片語「出現轉移之風險」意謂患有原發性腫瘤之個體或患者在設定的時間段期間，在個體或患者中之遠離原發腫瘤之位點出現其他腫瘤(例如實體腫瘤)的風險，其中該其他腫瘤包括與原發性腫瘤相同或相似的癌細胞。本文描述使患有癌症之個體或患者出現轉移之風險降低的方法。
片語「出現其他轉移之風險」意謂患有原發性腫瘤及在遠離原發性腫瘤之位點患有一或多個其他腫瘤(其中該一或多個其他腫瘤包括與原發性腫瘤相同或相似的癌細胞)之個體或患者將出現一或多個遠離原發性腫瘤之其他腫瘤的風險，其中該等其他腫瘤包括與原發性腫瘤相同或相似的癌細胞。本文描述使出現其他轉移之風險降低的方法。
在一些實施例中，腫瘤中存在一或多種RET抑制劑抗性突變使得腫瘤對用第一RET抑制劑進行之治療之抗性更強。下文描述當RET抑制劑抗性突變引起腫瘤對用第一RET抑制劑進行之治療抗性更強時適用的方法。舉例而言，本文提供治療患有癌症之個體之方法，其包括：鑑別具有癌症細胞之個體，該癌症細胞具有一或多種RET抑制劑抗性突變；及向經鑑別之個體投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與第一RET抑制劑組合投與。亦提供治療鑑別為具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞之個體的方法，其包括向個體投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與第一RET抑制劑組合投與。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增加之對用第一RET抑制劑進行之治療之抗性。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變包括表3及4中所列舉之一或多種RET抑制劑抗性突變。舉例而言，一或多種RET抑制劑抗性突變可包括胺基酸位置804處之取代，例如V804M、V804L或V804E，或胺基酸位置810處之取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V及G810D。
舉例而言，本文中提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及(b)向個體投與治療有效量之第一RET抑制劑，其中第一RET抑制劑選自由以下組成之群：艾樂替尼(alectinib)、卡博替尼(cabozantinib)、樂伐替尼(lenvatinib)、尼達尼布(nintedanib)、普納替尼(ponatinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、凡德他尼(vandetanib)、RXDX-105 (格拉芬尼(agerafenib))、LOXO-292、BLU-667 ((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589及NMS-E668。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有至少一種RET抑制劑抗性突變；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；或(e)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之第一RET抑制劑。
在一些實施例中，本文中提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及(b)向個體投與治療有效量之第一RET抑制劑，其中第一RET抑制劑選自由以下組成之群：艾樂替尼、卡博替尼、樂伐替尼、尼達尼布、普納替尼、瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105 (格拉芬尼)、LOXO-292、BLU-667 ((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589及NMS-E668。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有至少一種RET抑制劑抗性突變；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與選自實例1-10、實例11-20、實例21-34之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；或(e)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之第一RET抑制劑。
在一些實施例中，本文中提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症之方法，該方法包含(a)在來自個體之樣本中偵測一或多種表1之融合蛋白質及/或一或多種表2之RET激酶蛋白質點突變/***/缺失；及(b)向個體投與治療有效量之第一RET抑制劑，其中該第一RET抑制劑選自由以下組成之群：艾樂替尼、卡博替尼、樂伐替尼、尼達尼布、普納替尼、瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105 (格拉芬尼)、LOXO-292、BLU-667 ((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589及NMS-E668。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有至少一種表3或4之RET抑制劑抗性突變；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與選自實例1-10、實例11-20、實例21-34之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；或(e)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之第一RET抑制劑。
在一些實施例中，本文中提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之融合蛋白KIF5B-RET；及(b)向個體投與治療有效量之第一RET抑制劑，其中該第一RET抑制劑選自由以下組成之群：艾樂替尼、卡博替尼、樂伐替尼、尼達尼布、普納替尼、來高芬尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105 (格拉芬尼)、LOXO-292、BLU-667 ((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589及NMS-E668。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有RET抑制劑抗性突變V804M、G810S或G810R；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與選自實例1-10、實例11-20、實例21-34之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；或(e)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之第一RET抑制劑。
作為另一實例，本文中提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及(b)向個體投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有至少一種RET抑制劑抗性突變；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物結合之形式向個體投與第二治療劑，其中該第二治療劑選自由以下組成之群：克卓替尼及奧希替尼；或(e)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文中提供一種為需要此類治療之個體治療RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之一或多種表1之融合蛋白質及/或一或多種表2之RET激酶蛋白質點突變/***；及(b)向個體投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有至少一種表3或4之RET抑制劑抗性突變；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物結合之形式向個體投與第二治療劑，其中該第二治療劑選自由以下組成之群：克卓替尼及奧希替尼；或(e)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在上述一些實施例中，RET相關癌症為肺癌。
作為另一實例，本文中提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及(b)向個體投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有至少一種RET抑制劑抗性突變；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與第二RET抑制劑，其中該第二RET抑制劑選自由以下組成之群：艾樂替尼、卡博替尼、樂伐替尼、尼達尼布、普納替尼、瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105 (格拉芬尼)、LOXO-292、BLU-667 ((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589及NMS-E668；或(e)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文中提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及(b)向個體投與治療有效量之選自實例1-10、實例11-20、實例21-34之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有至少一種RET抑制劑抗性突變；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與第二RET抑制劑，其中該第二RET抑制劑選自由以下組成之群：艾樂替尼、卡博替尼、樂伐替尼、尼達尼布、普納替尼、瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105 (格拉芬尼)、LOXO-292、BLU-667 ((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589及NMS-E668；或(e)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文中提供一種為需要此類治療之個體治療RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之一或多種表1之融合蛋白質及/或一或多種表2之RET激酶蛋白質點突變/***/缺失；及(b)向個體投與治療有效量之選自實例1-10、實例11-20、實例21-34之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有至少一種表3或4之RET抑制劑抗性突變；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與第二RET抑制劑，其中該第二RET抑制劑選自由以下組成之群：艾樂替尼、卡博替尼、樂伐替尼、尼達尼布、普納替尼、瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105 (格拉芬尼)、LOXO-292、BLU-667 ((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589及NMS-E668；或(e)若個體具有不含有RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文中提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之融合蛋白質KIF5B-RET；及(b)向個體投與治療有效量之選自實例1-10、實例11-20、實例21-34之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有RET抑制劑抗性突變V804M、G810S或G810R；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與第二RET抑制劑，其中該第二RET抑制劑選自由以下組成之群：艾樂替尼、卡博替尼、樂伐替尼、尼達尼布、普納替尼、瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105 (格拉芬尼)、LOXO-292、BLU-667 ((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589及NMS-E668；或(e)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，腫瘤中存在一或多種RET抑制劑抗性突變使得腫瘤對用第一RET抑制劑進行之治療之抗性更強。下文描述當RET抑制劑抗性突變引起腫瘤對用第一RET抑制劑進行之治療抗性更強時適用的方法。舉例而言，本文提供治療患有癌症之個體之方法，其包括：鑑別具有癌症細胞之個體，該癌症細胞具有一或多種RET抑制劑抗性突變；及向經鑑別之個體投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與第一RET抑制劑組合投與。亦提供治療鑑別為具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞之個體的方法，其包括向個體投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與第一RET抑制劑組合投與。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增加之對用第一RET抑制劑進行之治療之抗性。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變包括表3及4中所列舉之一或多種RET抑制劑抗性突變。舉例而言，一或多種RET抑制劑抗性突變可包括胺基酸位置804處之取代，例如V804M、V804L或V804E，或胺基酸位置810處之取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V及G810D。
舉例而言，本文中提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及(b)向個體投與治療有效量之第一RET抑制劑，其中該第一RET抑制劑選自由以下組成之群：((S)-4-(6-(4-(2-羥基-3-苯基丙醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(2-(吡啶-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；2,2,2-三氟乙酸4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N,N-二乙基哌嗪-1-甲醯胺；1-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-3-甲基丁基)哌啶-4-甲醯胺；4-(6-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)；4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有至少一種RET抑制劑抗性突變；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；或(e)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之第一RET抑制劑。
在一些實施例中，本文中提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及(b)向個體投與治療有效量之第一RET抑制劑，其中該第一RET抑制劑選自由以下組成之群：((S)-4-(6-(4-(2-羥基-3-苯基丙醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(2-(吡啶-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；2,2,2-三氟乙酸4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N,N-二乙基哌嗪-1-甲醯胺；1-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-3-甲基丁基)哌啶-4-甲醯胺；4-(6-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)；4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有至少一種RET抑制劑抗性突變；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與選自實例1-10、實例11-20、實例21-34之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；或(e)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之第一RET抑制劑。
在一些實施例中，本文中提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之一或多種表1之融合蛋白質及/或一或多種表2之RET激酶蛋白質點突變/***/缺失；及(b)向個體投與治療有效量之第一RET抑制劑，其中該第一RET抑制劑選自由以下組成之群：((S)-4-(6-(4-(2-羥基-3-苯基丙醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(2-(吡啶-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；2,2,2-三氟乙酸4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N,N-二乙基哌嗪-1-甲醯胺；1-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-3-甲基丁基)哌啶-4-甲醯胺；4-(6-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)；4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有至少一種表3或4之RET抑制劑抗性突變；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與選自實例1-10、實例11-20、實例21-34之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；或(e)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之第一RET抑制劑。
在一些實施例中，本文中提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之融合蛋白質KIF5B-RET；及(b)向個體投與治療有效量之第一RET抑制劑，其中該第一RET抑制劑選自由以下組成之群：((S)-4-(6-(4-(2-羥基-3-苯基丙醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(2-(吡啶-2-基乙醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；2,2,2-三氟乙酸4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N,N-二乙基哌嗪-1-甲醯胺；1-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-3-甲基丁基)哌啶-4-甲醯胺；4-(6-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)；4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有RET抑制劑抗性突變V804M、G810S或G810R；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與選自實例1-10、實例11-20、實例21-34之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；或(e)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之第一RET抑制劑。
作為另一實例，本文中提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及(b)向個體投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有至少一種RET抑制劑抗性突變；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與第二RET抑制劑，其中該第二RET抑制劑選自由以下組成之群：((S)-4-(6-(4-(2-羥基-3-苯基丙醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(2-(吡啶-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；2,2,2-三氟乙酸4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N,N-二乙基哌嗪-1-甲醯胺；1-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-3-甲基丁基)哌啶-4-甲醯胺；4-(6-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)；4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；或(e)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文中提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及(b)向個體投與治療有效量之選自實例1-10、實例11-20、實例21-34之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有至少一種RET抑制劑抗性突變；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與第二RET抑制劑，其中該第二RET抑制劑選自由以下組成之群：((S)-4-(6-(4-(2-羥基-3-苯基丙醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(2-(吡啶-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；2,2,2-三氟乙酸4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N,N-二乙基哌嗪-1-甲醯胺；1-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-3-甲基丁基)哌啶-4-甲醯胺；4-(6-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)；4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；或(e)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文中提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之一或多種表1之融合蛋白質及/或一或多種表2之RET激酶蛋白質點突變/***/缺失；及(b)向個體投與治療有效量之選自實例1-10、實例11-20、實例21-34之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有至少一種表3或4之RET抑制劑抗性突變；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與第二RET抑制劑，其中該第二RET抑制劑選自由以下組成之群：((S)-4-(6-(4-(2-羥基-3-苯基丙醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(2-(吡啶-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；2,2,2-三氟乙酸4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N,N-二乙基哌嗪-1-甲醯胺；1-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-3-甲基丁基)哌啶-4-甲醯胺；4-(6-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)；4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；或(e)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文中提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之融合蛋白質KIF5B-RET；及(b)向個體投與治療有效量之選自實例1-10、實例11-20、實例21-34之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有RET抑制劑抗性突變V804M、G810S或G810R；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與第二RET抑制劑，其中該第二RET抑制劑選自由以下組成之群：((S)-4-(6-(4-(2-羥基-3-苯基丙醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(2-(吡啶-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；2,2,2-三氟乙酸4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N,N-二乙基哌嗪-1-甲醯胺；1-(5-(3-氰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-N-(2-甲氧基-3-甲基丁基)哌啶-4-甲醯胺；4-(6-(4-(2-(5-氟吡啶-2-基)乙醯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈雙(2,2,2-三氟乙酸鹽)；4-(6-(4-(2,6-二氟苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-(2-甲氧基苯甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(4-(吡啶-2-基甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；或(e)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，本文中提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及(b)向個體投與治療有效量之第一RET抑制劑，其中該第一RET抑制劑選自由以下組成之群：4-(6-(4-苯甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(R)-6-(2-羥丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(6-甲氧基菸鹼醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；及6-乙氧基-4-(5-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有至少一種RET抑制劑抗性突變；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；或(e)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之第一RET抑制劑。
在一些實施例中，本文中提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及(b)向個體投與治療有效量之第一RET抑制劑，其中該第一RET抑制劑選自由以下組成之群：4-(6-(4-苯甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(R)-6-(2-羥丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(6-甲氧基菸鹼醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；及6-乙氧基-4-(5-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有至少一種RET抑制劑抗性突變；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與選自實例1-10、實例11-20、實例21-34之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；或(e)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之第一RET抑制劑。
在一些實施例中，本文中提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之一或多種表1之融合蛋白質及/或一或多種表2之RET激酶蛋白質點突變/***/缺失；及(b)向個體投與治療有效量之第一RET抑制劑，其中該第一RET抑制劑選自由以下組成之群：4-(6-(4-苯甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(R)-6-(2-羥丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(6-甲氧基菸鹼醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；及6-乙氧基-4-(5-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有至少一種表3或4之RET抑制劑抗性突變；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與選自實例1-10、實例11-20、實例21-34之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；或(e)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之第一RET抑制劑。
在一些實施例中，本文中提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之融合蛋白質KIF5B-RET；及(b)向個體投與治療有效量之第一RET抑制劑，其中第一RET抑制劑選自由以下組成之群：4-(6-(4-苯甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(R)-6-(2-羥丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(6-甲氧基菸鹼醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；及6-乙氧基-4-(5-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有RET抑制劑抗性突變V804M、G810S或G810R；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與選自實例1-10、實例11-20、實例21-34之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；或(e)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之第一RET抑制劑。
作為另一實例，本文中提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及(b)向個體投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有至少一種RET抑制劑抗性突變；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與第二RET抑制劑，其中該第二RET抑制劑選自由以下組成之群：4-(6-(4-苯甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(R)-6-(2-羥丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(6-甲氧基菸鹼醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；及6-乙氧基-4-(5-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；或(e)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文中提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及(b)向個體投與治療有效量之選自實例1-10、實例11-20、實例21-34之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有至少一種RET抑制劑抗性突變；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與第二RET抑制劑，其中該第二RET抑制劑選自由以下組成之群：4-(6-(4-苯甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(R)-6-(2-羥丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(6-甲氧基菸鹼醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；及6-乙氧基-4-(5-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；或(e)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文中提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之一或多種表1之融合蛋白質及/或一或多種表2之RET激酶蛋白質點突變/***/缺失；及(b)向個體投與治療有效量之選自實例1-10、實例11-20、實例21-34之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有至少一種表3或4之RET抑制劑抗性突變；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與第二RET抑制劑，其中該第二RET抑制劑選自由以下組成之群：4-(6-(4-苯甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(R)-6-(2-羥丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(6-甲氧基菸鹼醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；及6-乙氧基-4-(5-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；或(e)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文中提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之融合蛋白質KIF5B-RET；及(b)向個體投與治療有效量之選自實例1-10、實例11-20、實例21-34之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有RET抑制劑抗性突變V804M、G810S或G810R；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與第二RET抑制劑，其中該第二RET抑制劑選自由以下組成之群：4-(6-(4-苯甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(R)-6-(2-羥丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-甲氧基乙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(6-甲氧基菸鹼醯基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)-6-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；及6-乙氧基-4-(5-(6-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；或(e)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，本文中提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及(b)向個體投與治療有效量之第一RET抑制劑，其中該第一RET抑制劑選自由以下組成之群：N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺；6-乙氧基-4-(6-(4-羥基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基噠嗪-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(S)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮雜環丁-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲醯胺；3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮雜環丁-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺；N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羥基哌啶-4-基)-3-甲基丁醯胺；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-羥基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；及3-氯-N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-羥基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有至少一種RET抑制劑抗性突變；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；或(e)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之第一RET抑制劑。
在一些實施例中，本文中提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及(b)向個體投與治療有效量之第一RET抑制劑，其中該第一RET抑制劑選自由以下組成之群：N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺；6-乙氧基-4-(6-(4-羥基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基噠嗪-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(S)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮雜環丁-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲醯胺；3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮雜環丁-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺；N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羥基哌啶-4-基)-3-甲基丁醯胺；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-羥基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；及3-氯-N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-羥基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有至少一種RET抑制劑抗性突變；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與選自實例1-10、實例11-20、實例21-34之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；或(e)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之第一RET抑制劑。
在一些實施例中，本文中提供一種為需要此類治療之個體治療RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之一或多種表1之融合蛋白質及/或一或多種表2之RET激酶蛋白質點突變/***/缺失；及(b)向個體投與治療有效量之第一RET抑制劑，其中該第一RET抑制劑選自由以下組成之群：N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺；6-乙氧基-4-(6-(4-羥基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基噠嗪-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(S)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮雜環丁-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲醯胺；3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮雜環丁-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺；N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羥基哌啶-4-基)-3-甲基丁醯胺；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-羥基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；及3-氯-N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-羥基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有至少一種表3或4之RET抑制劑抗性突變；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與選自實例1-10、實例11-20、實例21-34之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；或(e)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之第一RET抑制劑。
在一些實施例中，本文中提供一種為需要此類治療之個體治療RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之融合蛋白質KIF5B-RET；及(b)向個體投與治療有效量之第一RET抑制劑，其中該第一RET抑制劑選自由以下組成之群：N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺；6-乙氧基-4-(6-(4-羥基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基噠嗪-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(S)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)吡咯啶-1-基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮雜環丁-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲醯胺；3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮雜環丁-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺；N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羥基哌啶-4-基)-3-甲基丁醯胺；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-羥基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；及3-氯-N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-羥基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有RET抑制劑抗性突變V804M、G810S或G810R；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與選自實例1-10、實例11-20、實例21-34之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；或(e)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之第一RET抑制劑。
作為另一實例，本文中提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及(b)向個體投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有至少一種RET抑制劑抗性突變；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與第二RET抑制劑，其中該第二RET抑制劑選自由以下組成之群：N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺；6-乙氧基-4-(6-(4-羥基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基噠嗪-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(S)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮雜環丁-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲醯胺；3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮雜環丁-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺；N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羥基哌啶-4-基)-3-甲基丁醯胺；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-羥基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；及3-氯-N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-羥基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；或(e)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文中提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及(b)向個體投與治療有效量之選自實例1-10、實例11-20、實例21-34之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有至少一種RET抑制劑抗性突變；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與第二RET抑制劑，其中該第二RET抑制劑選自由以下組成之群：N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺；6-乙氧基-4-(6-(4-羥基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基噠嗪-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(S)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮雜環丁-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲醯胺；3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮雜環丁-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺；N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羥基哌啶-4-基)-3-甲基丁醯胺；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-羥基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；及3-氯-N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-羥基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；或(e)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文中提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之一或多種表1之融合蛋白質及/或一或多種表2之RET激酶蛋白質點突變/***/缺失；及(b)向個體投與治療有效量之選自實例1-10、實例11-20、實例21-34之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有至少一種表3或4之RET抑制劑抗性突變；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與第二RET抑制劑，其中該第二RET抑制劑選自由以下組成之群：N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺；6-乙氧基-4-(6-(4-羥基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基噠嗪-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(S)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮雜環丁-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲醯胺；3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮雜環丁-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺；N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羥基哌啶-4-基)-3-甲基丁醯胺；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-羥基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；及3-氯-N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-羥基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；或(e)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文中提供一種為需要此類治療之個體治療RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之融合蛋白質KIF5B-RET；及(b)向個體投與治療有效量之選自實例1-10、實例11-20、實例21-34之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有RET抑制劑抗性突變V804M、G810S或G810R；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與第二RET抑制劑，其中該第二RET抑制劑選自由以下組成之群：N-(1-(5-(3-氰基-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)苯甲醯胺；6-乙氧基-4-(6-(4-羥基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)氮雜環丁-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-((6-甲氧基噠嗪-3-基)氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；(S)-6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(3-(吡啶-2-基氧基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮雜環丁-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)-5-氟-2-甲基苯甲醯胺；3-氯-N-(1-(5-(3-氰基-6-((3-氟-1-甲基氮雜環丁-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺；N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡啶-2-基)-3-羥基哌啶-4-基)-3-甲基丁醯胺；6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-羥基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈；及3-氯-N-((3S,4S)-1-(5-(3-氰基-6-乙氧基吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)吡嗪-2-基)-3-羥基哌啶-4-基)吡啶甲醯胺；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；或(e)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在本文中提供之一些實施例中，循環腫瘤DNA可用於監測患者對特定療法(例如第一RET抑制劑、第二RET抑制劑或式I化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)之反應。舉例而言，在開始用如本文中所描述之療法(例如第一RET抑制劑、第二RET抑制劑或式I化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)進行之治療之前，可自個體獲得生物樣本且測定生物樣本中之循環腫瘤DNA之含量。此樣本可視為基線樣本。接著，可向個體投與一或多個劑量之如本文中所描述之療法(例如第一RET抑制劑、第二RET抑制劑或式I化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)且可監測循環腫瘤DNA之含量(例如在第一劑量、第二劑量、第三劑量之後等或在一週、兩週、三週、四週之後等)。若循環腫瘤DNA之含量低於基線樣本(例如1%至約99%降低、1%至約95%降低、1%至約90%降低、1%至約85%降低、1%至約80%降低、1%至約75%降低、1%降低至約70%降低、1%降低至約65%降低、1%降低至約60%降低、1%降低至約55%降低、1%降低至約50%降低、1%降低至約45%降低、1%降低至約40%降低、1%降低至約35%降低、1%降低至約30%降低、1%降低至約25%降低、1%降低至約20%降低、1%降低至約15%降低、1%降低至約10%降低、1%至約5%降低、約5%至約99%降低、約10%至約99%降低、約15%至約99%降低、約20%至約99%降低、約25%至約99%降低、約30%至約99%降低、約35%至約99%降低、約40%至約99%降低、約45%至約99%降低、約50%至約99%降低、約55%至約99%降低、約60%至約99%降低、約65%至約99%降低、約70%至約99%降低、約75%至約95%降低、約80%至約99%降低、約90%降低至約99%降低、約95%至約99%降低、約5%至約10%降低、約5%至約25%降低、約10%至約30%降低、約20%至約40%降低、約25%至約50%降低、約35%至約55%降低、約40%至約60%降低、約50%降低至約75%降低、約60%降低至約80%降低或約65%至約85%降低等)，則此指示對療法起反應。在一些實施例中，循環腫瘤DNA之含量降低，使得其低於儀器之偵測極限。在一些實施例中，將自患者獲得之生物樣本(n)中之循環腫瘤DNA之含量與前一次取用的樣本(n-1)進行比較。若第n個樣本中之循環腫瘤DNA之含量低於第n-1個樣本(例如1%至約99%降低、1%至約95%降低、1%至約90%降低、1%至約85%降低、1%至約80%降低、1%至約75%降低、1%降低至約70%降低、1%降低至約65%降低、1%降低至約60%降低、1%降低至約55%降低、1%降低至約50%降低、1%降低至約45%降低、1%降低至約40%降低、1%降低至約35%降低、1%降低至約30%降低、1%降低至約25%降低、1%降低至約20%降低、1%降低至約15%降低、1%降低至約10%降低、1%至約5%降低、約5%至約99%降低、約10%至約99%降低、約15%至約99%降低、約20%至約99%降低、約25%至約99%降低、約30%至約99%降低、約35%至約99%降低、約40%至約99%降低、約45%至約99%降低、約50%至約99%降低、約55%至約99%降低、約60%至約99%降低、約65%至約99%降低、約70%至約99%降低、約75%至約95%降低、約80%至約99%降低、約90%降低至約99%降低、約95%至約99%降低、約5%至約10%降低、約5%至約25%降低、約10%至約30%降低、約20%至約40%降低、約25%至約50%降低、約35%至約55%降低、約40%至約60%降低、約50%降低至約75%降低、約60%降低至約80%降低，或約65%至約85%降低等)，則此指示對療法起反應。在一些實施例中，循環腫瘤DNA之含量降低，使得其低於儀器之偵測極限。在對療法起反應之情況下，可向個體投與一或多個劑量之療法且可繼續監測循環腫瘤DNA。
若樣本中之循環腫瘤DNA之含量高於基線(例如1%至約99%增加、1%至約95%增加、1%至約90%增加、1%至約85%增加、1%至約80%增加、1%至約75%增加、1%增加至約70%增加、1%增加至約65%增加、1%增加至約60%增加、1%增加至約55%增加、1%增加至約50%增加、1%增加至約45%增加、1%增加至約40%增加、1%增加至約35%增加、1%增加至約30%增加、1%增加至約25%增加、1%增加至約20%增加、1%增加至約15%增加、1%增加至約10%增加、1%至約5%增加、約5%至約99%增加、約10%至約99%增加、約15%至約99%增加、約20%至約99%增加、約25%至約99%增加、約30%至約99%增加、約35%至約99%增加、約40%至約99%增加、約45%至約99%增加、約50%至約99%增加、約55%至約99%增加、約60%至約99%增加、約65%至約99%增加、約70%至約99%增加、約75%至約95%增加、約80%至約99%增加、約90%增加至約99%增加、約95%至約99%增加、約5%至約10%增加、約5%至約25%增加、約10%至約30%增加、約20%至約40%增加、約25%至約50%增加、約35%至約55%增加、約40%至約60%增加、約50%增加至約75%增加、約60%增加至約80%增加或約65%至約85%增加等)，此可指示對療法之抗性。若第n個樣本中之循環腫瘤DNA之含量高於第n-1個樣本(例如1%至約99%增加、1%至約95%增加、1%至約90%增加、1%至約85%增加、1%至約80%增加、1%至約75%增加、1%增加至約70%增加、1%增加至約65%增加、1%增加至約60%增加、1%增加至約55%增加、1%增加至約50%增加、1%增加至約45%增加、1%增加至約40%增加、1%增加至約35%增加、1%增加至約30%增加、1%增加至約25%增加、1%增加至約20%增加、1%增加至約15%增加、1%增加至約10%增加、1%至約5%增加、約5%至約99%增加、約10%至約99%增加、約15%至約99%增加、約20%至約99%增加、約25%至約99%增加、約30%至約99%增加、約35%至約99%增加、約40%至約99%增加、約45%至約99%增加、約50%至約99%增加、約55%至約99%增加、約60%至約99%增加、約65%至約99%增加、約70%至約99%增加、約75%至約95%增加、約80%至約99%增加、約90%增加至約99%增加、約95%至約99%增加、約5%至約10%增加、約5%至約25%增加、約10%至約30%增加、約20%至約40%增加、約25%至約50%增加、約35%至約55%增加、約40%至約60%增加、約50%增加至約75%增加、約60%增加至約80%增加或約65%至約85%增加等)，則此可指示對療法之抗性。當懷疑對療法之抗性時，個體可經歷成像、活檢、手術或其他診斷測試中之一或多者。在一些實施例中，當懷疑對療法之抗性時，可向個體投與(以單一療法或與前述療法組合之形式)能夠治療RET抑制劑抗性之化合物(例如本文所提供之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)。參見例如Cancer Discov; 7(12); 1368-70 (2017); and Cancer Discov; 7(12); 1394-403 (2017)。
在本文中提供之一些實施例中，蛋白質生物標記可用於監測患者對特定療法(例如第一RET抑制劑、第二RET抑制劑或式I化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)之反應。舉例而言，在開始用如本文中所描述之療法(例如第一RET抑制劑、第二RET抑制劑或式I化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)進行之治療之前，可自個體獲得生物樣本且測定生物樣本中之蛋白質生物標記之含量。此樣本可視為基線樣本。接著，可向個體投與一或多個劑量之如本文中所描述之療法(例如第一RET抑制劑、第二RET抑制劑或式I化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)且可監測蛋白質生物標記之含量(例如在第一劑量、第二劑量、第三劑量之後等或在一週、兩週、三週、四週之後等)。若蛋白質生物標記之含量低於基線樣本(例如1%至約99%降低、1%至約95%降低、1%至約90%降低、1%至約85%降低、1%至約80%降低、1%至約75%降低、1%降低至約70%降低、1%降低至約65%降低、1%降低至約60%降低、1%降低至約55%降低、1%降低至約50%降低、1%降低至約45%降低、1%降低至約40%降低、1%降低至約35%降低、1%降低至約30%降低、1%降低至約25%降低、1%降低至約20%降低、1%降低至約15%降低、1%降低至約10%降低、1%至約5%降低、約5%至約99%降低、約10%至約99%降低、約15%至約99%降低、約20%至約99%降低、約25%至約99%降低、約30%至約99%降低、約35%至約99%降低、約40%至約99%降低、約45%至約99%降低、約50%至約99%降低、約55%至約99%降低、約60%至約99%降低、約65%至約99%降低、約70%至約99%降低、約75%至約95%降低、約80%至約99%降低、約90%降低至約99%降低、約95%至約99%降低、約5%至約10%降低、約5%至約25%降低、約10%至約30%降低、約20%至約40%降低、約25%至約50%降低、約35%至約55%降低、約40%至約60%降低、約50%降低至約75%降低、約60%降低至約80%降低或約65%至約85%降低等)，則此指示對療法起反應。在一些實施例中，蛋白質生物標記物之含量降低，使得其低於儀器之偵測極限。在一些實施例中，將自患者獲得之生物樣本(n)中之蛋白質生物標記之含量與前一次取用的樣本(n-1)進行比較。若第n個樣本中之蛋白質生物標記之含量低於第n-1個樣本(例如1%至約99%降低、1%至約95%降低、1%至約90%降低、1%至約85%降低、1%至約80%降低、1%至約75%降低、1%降低至約70%降低、1%降低至約65%降低、1%降低至約60%降低、1%降低至約55%降低、1%降低至約50%降低、1%降低至約45%降低、1%降低至約40%降低、1%降低至約35%降低、1%降低至約30%降低、1%降低至約25%降低、1%降低至約20%降低、1%降低至約15%降低、1%降低至約10%降低、1%至約5%降低、約5%至約99%降低、約10%至約99%降低、約15%至約99%降低、約20%至約99%降低、約25%至約99%降低、約30%至約99%降低、約35%至約99%降低、約40%至約99%降低、約45%至約99%降低、約50%至約99%降低、約55%至約99%降低、約60%至約99%降低、約65%至約99%降低、約70%至約99%降低、約75%至約95%降低、約80%至約99%降低、約90%降低至約99%降低、約95%至約99%降低、約5%至約10%降低、約5%至約25%降低、約10%至約30%降低、約20%至約40%降低、約25%至約50%降低、約35%至約55%降低、約40%至約60%降低、約50%降低至約75%降低、約60%降低至約80%降低，或約65%至約85%降低等)，則此指示對療法起反應。在一些實施例中，蛋白質生物標記物之含量降低，使得其低於儀器之偵測極限。在對療法起反應之情況下，可向個體投與一或多個劑量之療法且可繼續監測蛋白質生物標記。
若樣本中之蛋白質生物標記物之含量高於基線(例如1%至約99%增加、1%至約95%增加、1%至約90%增加、1%至約85%增加、1%至約80%增加、1%至約75%增加、1%增加至約70%增加、1%增加至約65%增加、1%增加至約60%增加、1%增加至約55%增加、1%增加至約50%增加、1%增加至約45%增加、1%增加至約40%增加、1%增加至約35%增加、1%增加至約30%增加、1%增加至約25%增加、1%增加至約20%增加、1%增加至約15%增加、1%增加至約10%增加、1%至約5%增加、約5%至約99%增加、約10%至約99%增加、約15%至約99%增加、約20%至約99%增加、約25%至約99%增加、約30%至約99%增加、約35%至約99%增加、約40%至約99%增加、約45%至約99%增加、約50%至約99%增加、約55%至約99%增加、約60%至約99%增加、約65%至約99%增加、約70%至約99%增加、約75%至約95%增加、約80%至約99%增加、約90%增加至約99%增加、約95%至約99%增加、約5%至約10%增加、約5%至約25%增加、約10%至約30%增加、約20%至約40%增加、約25%至約50%增加、約35%至約55%增加、約40%至約60%增加、約50%增加至約75%增加、約60%增加至約80%增加，或約65%至約85%增加等)，則此可指示對療法之抗性。若第n個樣本中之蛋白質生物標記物之含量高於第n-1個樣本(例如1%至約99%增加、1%至約95%增加、1%至約90%增加、1%至約85%增加、1%至約80%增加、1%至約75%增加、1%增加至約70%增加、1%增加至約65%增加、1%增加至約60%增加、1%增加至約55%增加、1%增加至約50%增加、1%增加至約45%增加、1%增加至約40%增加、1%增加至約35%增加、1%增加至約30%增加、1%增加至約25%增加、1%增加至約20%增加、1%增加至約15%增加、1%增加至約10%增加、1%至約5%增加、約5%至約99%增加、約10%至約99%增加、約15%至約99%增加、約20%至約99%增加、約25%至約99%增加、約30%至約99%增加、約35%至約99%增加、約40%至約99%增加、約45%至約99%增加、約50%至約99%增加、約55%至約99%增加、約60%至約99%增加、約65%至約99%增加、約70%至約99%增加、約75%至約95%增加、約80%至約99%增加、約90%增加至約99%增加、約95%至約99%增加、約5%至約10%增加、約5%至約25%增加、約10%至約30%增加、約20%至約40%增加、約25%至約50%增加、約35%至約55%增加、約40%至約60%增加、約50%增加至約75%增加、約60%增加至約80%增加，或約65%至約85%增加等)，則此可指示對療法之抗性。當懷疑對療法之抗性時，個體可經歷成像、活檢、手術或其他診斷測試中之一或多者。在一些實施例中，當懷疑對療法之抗性時，可向個體投與(以單一療法或與前述療法組合之形式)能夠治療RET抑制劑抗性之化合物(例如本文所提供之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)。
在一些實施例中，監測一或多種蛋白質生物標記。待監測之特定蛋白質生物標記可視癌症類型而定且可由一般熟習此項技術者容易地鑑別。蛋白質生物標記之非限制性實例包括：CA 125、癌胚抗原(CEA)、降鈣素、甲狀腺球蛋白、促腎上腺皮質激素(ACTH)、皮質醇、CA 19-9、促乳素、肝細胞生長因子、骨橋蛋白、髓過氧化酶、金屬蛋白酶組織抑制因子1、血管生成素-1 (Ang-1)、細胞角蛋白19 (CK-19)、金屬蛋白酶組織抑制因子-1 (TIMP-1)、殼質酶3 (如殼質酶-1 (YKL-40))、半乳糖凝集素-3 (GAL-3)、CYFRA 21-1 (細胞角蛋白)、EPCAM (上皮細胞黏附分子)、ProGRP (促胃泌素釋放肽)及CEACAM (癌胚抗原)。參見例如Cohen JD, Li L, Wang Y等人, Detection and localization of surgically resectable cancers with a multi-analyte blood test.Science ; 2018年1月18日線上公開. pii: eaar3247. DOI: 10.1126/science.aar3247；Fawaz M Makki等人 Serum biomarkers of papillary thyroid cancer.J Otolaryngol Head Neck Surg. 2013; 42(1): 16；及Tatiana N. Zamay等人 Current and Prospective Protein Biomarkers of Lung Cancer.Cancers (Basel). 2017 Nov; 9(11): 155。在一些實施例中，生物標記包括CEA、降鈣素、甲狀腺球蛋白、ACTH及皮質醇中之一或多者。在一些實施例中，癌症為髓質甲狀腺癌且蛋白質生物標記包括CEA及降鈣素。在一些實施例中，癌症為非髓質甲狀腺癌且蛋白質生物標記包括甲狀腺球蛋白。在一些實施例中，生物標記為ACTH及皮質醇(例如當患者患有與其癌症相關之庫欣氏病(Cushing's disease)時)。
本文亦提供用於治療個體中之RET相關癌症之方法，其包括(a)向鑑別或診斷為患有RET相關癌症(例如本文中所描述之RET相關癌症之類型中之任一者)之個體(例如使用本文中所描述或此項技術中已知的例示性方法中之任一者鑑別或診斷為患有RET相關癌症)投與一或多個(例如兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個或十個或更多個)劑量之第一RET激酶抑制劑；(b)在步驟(a)之後，測定自個體獲得之生物樣本(例如包含血液、血清或血漿之生物樣本)中之循環腫瘤DNA之含量；(c)以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式，向鑑別為具有與循環腫瘤DNA之參考含量(例如本文中所描述之循環腫瘤DNA之參考含量中之任一者)相比約相同或升高之循環腫瘤DNA含量的個體投與治療有效量之第二RET抑制劑或式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在此等方法之一些實例中，循環腫瘤DNA之參考含量為步驟(a)之前自個體獲得之生物樣本中之循環腫瘤DNA之含量。此等方法之一些實施例進一步包括測定在步驟(a)之前自個體獲得之生物樣本中之循環腫瘤DNA之含量。在此等方法之一些實例中，循環腫瘤DNA之參考含量為循環腫瘤DNA之臨限含量(例如個體群體中之循環腫瘤DNA之平均含量，該個體群體患有類似的RET相關癌症且具有類似的RET相關癌症分期，但接受無效的療法或安慰劑，或尚未接受治療性處理；或個體中之循環腫瘤DNA之含量，該個體患有類似的RET相關癌症且具有類似的RET相關癌症分期，但接受無效的療法或安慰劑，或尚未接受治療性處理)。在此等方法之一些實例中，第一RET抑制劑選自以下之群：卡博替尼、凡德他尼、艾樂替尼、阿帕替尼(apatinib)、斯特替尼(sitravatinib)、索拉非尼、樂伐替尼、普納替尼、多韋替尼(dovitinib)、舒尼替尼、弗雷替尼(foretinib)、LOXO-292、BLU667及BLU6864。
本文亦提供用於治療個體中之RET相關癌症之方法，其包括向以下個體投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：(i)鑑別或診斷為患有RET相關癌症(例如本文中所描述之RET相關癌症之類型中之任一者)(例如使用本文中所描述或此項技術中已知的例示性方法中之任一者鑑別或診斷為患有RET相關癌症)，(ii)先前已投與一或多個(例如兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個或十個或更多個)劑量之第二RET激酶抑制劑，及(iii)在一或多個劑量之第二RET激酶抑制劑之先前投藥之後，鑑別為具有與循環腫瘤DNA之參考含量(例如本文中所描述或此項技術中已知的循環腫瘤DNA之參考含量中之任一者)相比約相同或升高之循環腫瘤DNA含量。在此等方法之一些實施例中，循環腫瘤DNA之參考含量為在投與一或多個劑量之第二RET激酶抑制劑之前自個體獲得之生物樣本(例如包含血液、血漿或血清之生物樣本)中之循環腫瘤DNA之含量。此等方法之一些實施例進一步包括測定在投與一或多個劑量之第二RET激酶抑制劑之前自個體獲得之生物樣本中之循環腫瘤DNA之含量。在此等方法之一些實例中，循環腫瘤DNA之參考含量為循環腫瘤DNA之臨限含量(例如個體群體中之循環腫瘤DNA之平均含量，該個體群體患有類似的RET相關癌症且具有類似的RET相關癌症分期，但接受無效的療法或安慰劑，或尚未接受治療性處理；或個體中之循環腫瘤DNA之含量，該個體患有類似的RET相關癌症且具有類似的RET相關癌症分期，但接受無效的療法或安慰劑，或尚未接受治療性處理)。在此等方法之一些實施例中，第二RET激酶抑制劑可選自由以下組成之群：卡博替尼、凡德他尼、艾樂替尼、阿帕替尼、斯特替尼、索拉非尼、樂伐替尼、普納替尼、多韋替尼、舒尼替尼、弗雷替尼、LOXO-292、 BLU667及BLU6864。
本文亦提供用於治療個體中之RET相關癌症之方法，其包括：(a)以單一療法形式向鑑別或診斷為患有RET相關癌症(例如本文中所描述之RET相關癌症之類型中之任一者)之個體(例如使用本文中所描述或此項技術中已知的方法中之任一者鑑別或診斷為患有RET相關癌症之個體)投與一或多個劑量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；(b)在步驟(a)之後，測定自個體獲得之生物樣本(例如包含血液、血清或血漿之生物樣本)中之循環腫瘤DNA之含量；(c)向鑑別為具有與循環腫瘤DNA之參考含量(例如本文中所描述或此項技術中已知的循環腫瘤DNA之例示性參考含量中之任一者)相比約相同或升高之循環腫瘤DNA含量的個體投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及其他治療劑或治療(例如本文中所描述或此項技術中已知的RET相關癌症之其他治療劑或治療中之任一者)。在此等方法之一些實施例中，其他治療劑為第二RET激酶抑制劑(例如選自以下之群之RET激酶抑制劑：卡博替尼、凡德他尼、艾樂替尼、阿帕替尼、斯特替尼、索拉非尼、樂伐替尼、普納替尼、多韋替尼、舒尼替尼、弗雷替尼、LOXO-292、BLU667及BLU6864。在此等方法中之任一者之一些實例中，其他治療劑或治療包含以下中之一或多者：放射療法、化學治療劑(例如本文中所描述或此項技術中已知的例示性化學治療劑中之任一者)、檢查點抑制劑(例如本文中所描述或此項技術中已知的例示性檢查點抑制劑中之任一者)、手術(例如至少部分切除腫瘤)及一或多種其他激酶抑制劑(例如本文中所描述或此項技術中已知的例示性激酶抑制劑中之任一者)。在此等方法之一些實例中，循環腫瘤DNA之參考含量為在步驟(a)之前自個體獲得之生物樣本(例如包含血液、血清或血漿之生物樣本)中之循環腫瘤DNA之含量。在此等方法之一些實例中，循環腫瘤DNA之參考含量為循環腫瘤DNA之臨限含量(例如個體群體中之循環腫瘤DNA之平均含量，該個體群體患有類似的RET相關癌症且具有類似的RET相關癌症分期，但接受無效的療法或安慰劑，或尚未接受治療性處理；或個體中之循環腫瘤DNA之含量，該個體患有類似的RET相關癌症且具有類似的RET相關癌症分期，但接受無效的療法或安慰劑，或尚未接受治療性處理)。
本文亦提供用於治療個體中之RET相關癌症之方法，其包括：向以下個體投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及其他治療劑或治療：(i)鑑別或診斷為患有RET相關癌症(例如本文中所描述之RET相關癌症之類型中之任一者)(例如使用本文中所描述或此項技術中已知的方法鑑別或診斷為患有RET相關癌症之個體)，(ii)先前已以單一療法形式投與一或多個劑量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(iii)在以單一療法形式投與一或多個(例如兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個或十個或更多個)劑量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之後，鑑別為具有與循環腫瘤DNA之參考含量(例如本文中所描述之循環腫瘤DNA之例示性參考含量中之任一者)相比約相同或升高之循環腫瘤DNA含量。在此等方法之一些實施例中，循環腫瘤DNA之參考含量為在以單一療法形式投與一或多個(例如兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個或十個或更多個)劑量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之前自個體獲得之生物樣本中之循環腫瘤DNA之含量。此等方法之一些實施例進一步包括測定在以單一療法形式投與一或多個劑量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之前自個體獲得之生物樣本中之循環腫瘤DNA之含量。在此等方法之一些實例中，循環腫瘤DNA之參考含量為循環腫瘤DNA之臨限含量(例如個體群體中之循環腫瘤DNA之平均含量，該個體群體患有類似的RET相關癌症且具有類似的RET相關癌症分期，但接受無效的療法或安慰劑，或尚未接受治療性處理；或個體中之循環腫瘤DNA之含量，該個體患有類似的RET相關癌症且具有類似的RET相關癌症分期，但接受無效的療法或安慰劑，或尚未接受治療性處理)。在此方法之一些實施例中，其他治療劑為第二RET激酶抑制劑(例如選自以下之群之第二RET激酶抑制劑：卡博替尼、凡德他尼、艾樂替尼、阿帕替尼、斯特替尼、索拉非尼、樂伐替尼、普納替尼、多韋替尼、舒尼替尼、弗雷替尼、LOXO-292、BLU667及BLU6864。在此等方法之一些實施例中，其他治療劑或治療包括以下一或多者：放射療法、化學治療劑(例如本文中所描述或此項技術中已知的例示性化學治療劑中之任一者)、檢查點抑制劑(例如本文中所描述或此項技術中已知的例示性檢查點抑制劑中之任一者)、手術(例如至少部分切除腫瘤)及一或多種其他激酶抑制劑(例如本文中所描述或此項技術中已知的激酶抑制劑中之任一者)。
本文亦提供選擇用於個體之治療之方法，其包括：對於以下個體，選擇治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物：(i)鑑別或診斷為患有RET相關癌症(例如本文中所描述之RET相關癌症中之任一者)(例如使用本文中所描述或此項技術中已知的方法中之任一者鑑別或診斷為患有RET相關癌症之個體)，(ii)先前已投與一或多個(例如兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個或十個或更多個)劑量之第二RET激酶抑制劑(例如本文中所描述或此項技術中已知的RET激酶抑制劑中之任一者)，及(iii)在投與一或多個劑量之第二RET激酶抑制劑之後，鑑別為具有與循環腫瘤DNA之參考含量相比約相同或升高之循環腫瘤DNA含量。在此等方法中之任一者之一些實施例中，循環腫瘤DNA之參考含量為在投與一或多個劑量之第二RET激酶抑制劑之前自個體獲得之生物樣本(例如包含血液、血清或血漿之生物樣本)中之循環腫瘤DNA之含量。此等方法之一些實施例進一步包括測定在投與一或多個劑量之第二RET激酶抑制劑之前自個體獲得之生物樣本中之循環腫瘤DNA之含量。在此等方法之一些實例中，循環腫瘤DNA之參考含量為循環腫瘤DNA之臨限含量(例如個體群體中之循環腫瘤DNA之平均含量，該個體群體患有類似的RET相關癌症且具有類似的RET相關癌症分期，但接受無效的療法或安慰劑，或尚未接受治療性處理；或個體中之循環腫瘤DNA之含量，該個體患有類似的RET相關癌症且具有類似的RET相關癌症分期，但接受無效的療法或安慰劑，或尚未接受治療性處理)。在任何此等方法之一些實施例中，第二RET激酶抑制劑選自以下之群：卡博替尼、凡德他尼、艾樂替尼、阿帕替尼、斯特替尼、索拉非尼、樂伐替尼、普納替尼、多韋替尼、舒尼替尼、弗雷替尼、LOXO-292、BLU667及BLU6864。
本文亦提供選擇用於個體之治療之方法，其包括對於以下個體，選擇治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及其他治療劑或治療：(i)鑑別或診斷為患有RET相關癌症(例如本文中所描述或此項技術中已知的RET相關癌症中之任一者)(例如使用本文中所描述或此項技術中已知的方法中之任一者鑑別或診斷為患有RET相關癌症之個體)，(ii)先前已以單一療法形式投與一或多個(例如兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個或十個或更多個)劑量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(iii)在投與一或多個劑量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之後，鑑別為具有與循環腫瘤DNA之參考含量相比約相同或升高之循環腫瘤DNA含量。在此等方法之一些實施例中，循環腫瘤DNA之參考含量為在以單一療法形式投與一或多個劑量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之前自個體獲得之生物樣本(例如包含血液、血清或血漿之生物樣本)中之循環腫瘤DNA之含量。一些實施例進一步包括測定在以單一療法形式投與一或多個劑量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之前自個體獲得之生物樣本中之循環腫瘤DNA之含量。在此等方法之一些實例中，循環腫瘤DNA之參考含量為循環腫瘤DNA之臨限含量(例如個體群體中之循環腫瘤DNA之平均含量，該個體群體患有類似的RET相關癌症且具有類似的RET相關癌症分期，但接受無效的療法或安慰劑，或尚未接受治療性處理；或個體中之循環腫瘤DNA之含量，該個體患有類似的RET相關癌症且具有類似的RET相關癌症分期，但接受無效的療法或安慰劑，或尚未接受治療性處理)。在此等方法中之任一者之一些實施例中，其他治療劑為第二RET激酶抑制劑(例如選自以下之群之第二RET激酶抑制劑：卡博替尼、凡德他尼、艾樂替尼、阿帕替尼、斯特替尼、索拉非尼、樂伐替尼、普納替尼、多韋替尼、舒尼替尼、弗雷替尼、LOXO-292、BLU667及BLU6864。在本文中所描述之方法中之任一者之一些實施例中，其他治療劑或治療包括以下中之一或多者：放射療法、化學治療劑(例如本文中所描述或此項技術中已知的化學治療劑之實例中之任一者)、檢查點抑制劑(例如本文中所描述或此項技術中已知的檢查點抑制劑中之任一者)、手術(例如至少部分切除腫瘤)及一或多種其他激酶抑制劑(例如本文中所描述或此項技術中已知的其他激酶抑制劑中之任一者)。
本文亦提供用於測定個體中之治療之功效之方法，其包括：(a)測定在第一時間點自鑑別或診斷為患有RET相關癌症之個體獲得之生物樣本(例如包括血液、血清或血漿之生物樣本)中之第一循環腫瘤DNA含量；(b)在第一時間點之後且在第二時間點之前向個體投與治療，其包括一或多個劑量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；(c)測定在第二時間點自個體獲得之生物樣本(例如包含血液、血清或血漿之生物樣本)中之第二循環腫瘤DNA含量；及(d)鑑別該治療在測定為具有與第一循環腫瘤DNA含量相比降低之第二循環腫瘤DNA含量之個體中有效；或鑑別該治療在測定為具有與第一循環腫瘤DNA含量相比約相同或升高之第二循環腫瘤DNA含量之個體中無效。在此等方法之一些實施例中，第一時間點與第二時間點相隔約1週至約1年(例如約1週至約10個月、約1週至約8個月、約1週至約6個月、約1週至約4個月、約1週至約3個月、約1週至約2個月、約1週至約1個月，或約1週至約2週)。
本文亦提供用於測定個體是否對該治療發展出抗性之方法，其包括：(a)測定在第一時間點自鑑別或診斷為患有RET相關癌症之個體獲得之生物樣本(例如包含血液、血清或血漿之生物樣本)中之第一循環腫瘤DNA含量；(b)在第一時間點之後且在第二時間點之前向個體投與治療，其包括一或多個(例如兩個或更多個、三個或更多個、四個或更多個、五個或更多個或十個或更多個)劑量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；(c)在第二時間點自個體獲得之生物樣本中之第二循環腫瘤DNA含量；及(d)測定具有與第一循環腫瘤DNA含量相比降低之第二循環腫瘤DNA含量之個體未對該治療發展出抗性；或測定具有與第一循環腫瘤DNA含量相比約相同或升高之第二循環腫瘤DNA含量之個體對該治療發展出抗性。在此等方法之一些實施例中，第一時間點與第二時間點相隔約1週至約1年(例如約1週至約10個月、約1週至約8個月、約1週至約6個月、約1週至約4個月、約1週至約3個月、約1週至約2個月、約1週至約1個月，或約1週至約2週)。
用於偵測循環腫瘤DNA之例示性方法描述於Moati等人,Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 2018年4月4日；Oussalah等人,EBioMedicine 2018年3月28日；Moon等人,Adv. Drug Deliv. Rev. 2018年4月4日；Solassaol等人,Clin. Chem. Lab. Med. 2018年4月7日；Arriola等人,Clin. Transl. Oncol. 2018年4月5日；Song等人,J. Circ. Biomark. 2018年3月25日；Aslibekyan等人,JAMA Cardiol. 2018年4月4日；Isbell等人,J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2018年3月13日；Boeckx等人,Clin. Colorectal Cancer 2018年2月22日；Anunobi等人,J. Surg. Res. 2018年3月28日；Tan等人,Medicine 97(13):e0197, 2018；Reithdorf等人,Transl. Androl. Urol. 6(6):1090-1110, 2017；Volckmar等人,Genes Chromosomes Cancer 57(3):123-139, 2018；及Lu等人,Chronic Dis. Transl. Med. 2(4):223-230, 2016。用於偵測循環腫瘤DNA之其他方法為此項技術中已知的。
在一些實施例中，本文中提供一種為需要此類治療之個體治療RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及(b)向個體投與治療有效量之多重激酶抑制劑，其中該多重激酶抑制劑選自凡德他尼或卡博替尼；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有至少一種RET抑制劑抗性突變；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；或(e)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之多重激酶抑制劑。
在一些實施例中，本文中提供一種為需要此類治療之個體治療RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及(b)向個體投與治療有效量之第一多重激酶抑制劑，其中該多重激酶抑制劑選自由以下組成之群：凡德他尼或卡博替尼；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有至少一種RET抑制劑抗性突變；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與選自實例1-10、實例11-20、實例21-34之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；或(e)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之多重激酶抑制劑。
在一些實施例中，本文中提供一種為需要此類治療之個體治療RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之一或多種表1之融合蛋白質及/或一或多種表2之RET激酶蛋白質點突變/***/缺失；及(b)向個體投與治療有效量之多重激酶抑制劑，其中該多重激酶抑制劑選自由以下組成之群：凡德他尼或卡博替尼；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有至少一種表3或4之RET抑制劑抗性突變；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與選自實例1-10、實例11-20、實例21-34之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；或(e)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之多重激酶抑制劑。
在一些實施例中，本文中提供一種為需要此類治療之個體治療RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之融合蛋白質KIF5B-RET；及(b)向個體投與治療有效量之多重激酶抑制劑，其中該多重激酶抑制劑選自由以下組成之群：凡德他尼或卡博替尼；或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有RET抑制劑抗性突變V804M、G810S或G810R；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與選自實例1-10、實例11-20、實例21-34之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；或(e)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之多重激酶抑制劑。
作為另一實例，本文中提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及(b)向個體投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有至少一種RET抑制劑抗性突變；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與多重激酶抑制劑(例如凡德他尼或卡博替尼)；或(e)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文中提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及(b)向個體投與治療有效量之選自實例1-10、實例11-20、實例21-34之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有至少一種RET抑制劑抗性突變；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與多重激酶抑制劑(例如凡德他尼或卡博替尼)；或(e)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文中提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之一或多種表1之融合蛋白質及/或一或多種表2之RET激酶蛋白質點突變/***/缺失；及(b)向個體投與治療有效量之選自實例1-10、實例11-20、實例21-34之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有至少一種表3或4之RET抑制劑抗性突變；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與多重激酶抑制劑(例如凡德他尼或卡博替尼)；或(e)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文中提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之融合蛋白質KIF5B-RET；及(b)向個體投與治療有效量之選自實例1-10、實例11-20、實例21-34之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有RET抑制劑抗性突變V804M、G810S或G810R；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與多重激酶抑制劑(例如凡德他尼或卡博替尼)；或(e)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
又，本文中提供一種為需要此類治療之個體治療RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及(b)向個體投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有至少一種RET抑制劑抗性突變；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑(例如第二RET抑制劑、第二式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或免疫療法)或抗癌療法(例如手術或輻射)結合之形式向個體再投與額外劑量之步驟(b)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文中提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及(b)向個體投與治療有效量之選自實例1-10、實例11-20、實例21-34之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有至少一種RET抑制劑抗性突變；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑(例如第二RET抑制劑、第二式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或免疫療法)或抗癌療法(例如手術或輻射)結合之形式向個體再投與額外劑量之步驟(b)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文中提供一種為需要此類治療之個體治療RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之一或多種表1之融合蛋白質及/或一或多種表2之RET激酶蛋白質點突變/***/缺失；及(b)向個體投與治療有效量之選自實例1-10、實例11-20、實例21-34之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有至少一種表3或4之RET抑制劑抗性突變；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑(例如第二RET抑制劑、第二式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或免疫療法)或抗癌療法(例如手術或輻射)結合之形式向個體再投與額外劑量之步驟(b)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，在步驟(d)中投與第二RET抑制劑，其選自由以下組成之群：艾樂替尼、卡博替尼、樂伐替尼、尼達尼布、普納替尼、瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105 (格拉芬尼)、LOXO-292、BLU-667 ((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589及NMS-E668。在一些實施例中，本文中提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之融合蛋白質KIF5B-RET；及(b)向個體投與治療有效量之選自實例1-10、實例11-20、實例21-34之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有RET抑制劑抗性突變V804M、G810S或G810R；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑(例如第二RET抑制劑、第二式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或免疫療法)或抗癌療法(例如手術或輻射)結合之形式向個體再投與額外劑量之步驟(b)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，在步驟(d)中投與第二RET抑制劑，其選自由以下組成之群：艾樂替尼、卡博替尼、樂伐替尼、尼達尼布、普納替尼、瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105 (格拉芬尼)、LOXO-292、BLU-667 ((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589及NMS-E668。
又，本文中提供一種為需要此類治療之個體治療RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及(b)向個體投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)偵測自個體獲得之樣本中之癌細胞中之至少一種RET抑制劑抗性突變；及(d)以單一療法或與另一種抗癌劑(例如第二RET抑制劑、第二式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或免疫療法)或抗癌療法(例如手術或輻射)結合之形式向個體再投與額外劑量之步驟(b)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文中提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及(b)向個體投與治療有效量之選自實例1-10、實例11-20、實例21-34之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)偵測自個體獲得之樣本中之癌細胞中之至少一種RET抑制劑抗性突變；及(d)以單一療法或與另一種抗癌劑(例如第二RET抑制劑、第二式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或免疫療法)或抗癌療法(例如手術或輻射)結合之形式向個體再投與額外劑量之步驟(b)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，本文中提供一種為需要此類治療之個體治療RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之一或多種表1之融合蛋白質及/或一或多種表2之RET激酶蛋白質點突變/***/缺失；及(b)向個體投與治療有效量之選自實例1-10、實例11-20、實例21-34之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)偵測自個體獲得之樣本中之癌細胞中之至少一種表3或4之RET抑制劑抗性突變；及(d)以單一療法或與另一種抗癌劑(例如第二RET抑制劑、第二式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或免疫療法)或抗癌療法(例如手術或輻射)結合之形式向個體再投與額外劑量之步驟(b)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，在步驟(d)中投與第二RET抑制劑，其選自由以下組成之群：艾樂替尼、卡博替尼、樂伐替尼、尼達尼布、普納替尼、瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105 (格拉芬尼)、LOXO-292、BLU-667 ((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589及NMS-E668。在一些實施例中，本文中提供用於治療需要此類治療之個體中之RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之融合蛋白質KIF5B-RET；及(b)向個體投與治療有效量之選自實例1-10、實例11-20、實例21-34之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)偵測自個體獲得之樣本中之癌細胞中之RET抑制劑抗性突變V804M、G810S或G810R；及(d)以單一療法或與另一種抗癌劑(例如第二RET抑制劑、第二式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或免疫療法)或抗癌療法(例如手術或輻射)結合之形式向個體再投與額外劑量之步驟(b)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，在步驟(d)中投與第二RET抑制劑，其選自由以下組成之群：艾樂替尼、卡博替尼、樂伐替尼、尼達尼布、普納替尼、瑞戈非尼、索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼、RXDX-105 (格拉芬尼)、LOXO-292、BLU-667 ((1S,4R)-N-((S)-1-(6-(4-氟-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙基)-1-甲氧基-4-(4-甲基-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嘧啶-2-基)環己烷-1-甲醯胺)、BLU6864、DS-5010、GSK3179106、GSK3352589及NMS-E668。
本發明亦提供一種用於治療有需要之患者中之肺癌之方法，該方法包含向患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物、克卓替尼、奧希替尼或其任何組合。
在一些實施例中，肺癌為RET相關癌症。舉例而言，該方法可包括：(a)偵測來自個體之樣本中之RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及(b)向個體投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有至少一種RET抑制劑抗性突變(例如MET失調，諸如MET基因擴增)；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物結合之形式向個體投與第二治療劑，其中該第二治療劑為克卓替尼；或(e)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些此類實施例中，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之一或多種表1之融合蛋白質及/或一或多種表2之RET激酶蛋白質點突變/***；及(b)向個體投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在其他實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有至少一種RET抑制劑抗性突變(例如MET失調，諸如MET基因擴增)；及(d)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物結合之形式向個體投與第二治療劑，其中該第二治療劑為克卓替尼；或(e)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，肺癌為EGFR相關癌症。舉例而言，該方法可包括：(a)偵測來自個體之樣本中之EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及(b)向個體投與治療有效量之EGFR抑制劑(例如奧希替尼)。在一些實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量(例如RET基因融合物)之至少一種失調；及(d)若個體具有含有RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量(例如RET基因融合物)之至少一種失調之癌細胞，則以單一療法或與EGFR抑制劑(例如奧希替尼)結合之形式向個體投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；或(e)若個體具有不含RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量(例如RET基因融合物)之至少一種失調之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之EGFR抑制劑(例如奧希替尼)。在一些此類實施例中，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及(b)向個體投與治療有效量之奧希替尼。在其他實施例中，該等方法進一步包含(在(b)之後)(c)測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有一或多種表1之融合蛋白質及/或一或多種表2之RET激酶蛋白質點突變/***；及(d)若個體具有含有一或多種表1之融合蛋白質及/或一或多種表2之RET激酶蛋白質點突變/***之癌細胞，則以單一療法或與奧希替尼結合之形式向個體投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；或(e)若個體具有不含一或多種表1之融合蛋白質及/或一或多種表2之RET激酶蛋白質點突變/***之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(b)之奧希替尼。
如本文中所使用，術語「EGFR相關癌症」係指與EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調相關或具有EGFR基因、EGFR激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的癌症。
亦提供選擇用於患有癌症之個體之治療之方法，其包括：鑑別具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞之個體；及選擇治療，其包括投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增加之對用第一RET抑制劑進行之治療之抗性。在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與第一RET抑制劑組合投與。亦提供選擇用於患有癌症之個體之治療之方法，其包括：對於鑑別為具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞之個體，選擇包括投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之治療。亦提供選擇患有癌症之個體進行治療之方法，該治療不包括呈單一療法形式之第一RET抑制劑，該方法包括：鑑別具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞之個體；及選擇經鑑別之個體進行治療，該治療包括式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。亦提供選擇患有癌症之個體進行治療之方法，該治療不包括呈單一療法形式之第一RET抑制劑，該方法包括：選擇鑑別為具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞之個體進行治療，該治療包括投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變包括表3及4中所列舉之一或多種RET抑制劑抗性突變。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變可包括胺基酸位置804處之取代，例如V804M、V804L或V804E，或胺基酸位置810處之取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V及G810D。
亦提供測定患有癌症(例如RET相關癌症)之個體對用呈單一療法形式之第一RET抑制劑進行之治療具有陽性反應的可能性之方法，其包括：測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有一或多種RET抑制劑抗性突變；及測定具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞之個體具有降低之對用呈單一療法形式之第一RET抑制劑進行之治療具有陽性反應之可能性(亦即增加之具有陰性反應之可能性)。亦提供測定患有癌症(例如RET相關癌症)之個體對用呈單一療法形式之第一RET抑制劑進行之治療具有陽性反應的可能性之方法，其包括：測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有一或多種RET抑制劑抗性突變；及測定不具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞之個體與具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞之個體相比具有增加之對用呈單一療法形式之第一RET抑制劑進行之治療具有陽性反應之可能性。亦提供預測用呈單一療法形式之第一RET抑制劑進行之治療在患有癌症之個體中之功效之方法，其包括：測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有一或多種RET抑制劑抗性突變；及測定用呈單一療法形式之第一RET抑制劑進行之治療不大可能在具有自個體獲得之樣本中的癌細胞之個體中有效，該癌細胞具有一或多種RET抑制劑抗性突變。亦提供預測用呈單一療法形式之第一RET抑制劑進行之治療在患有癌症之個體中之功效之方法，其包括：測定用呈單一療法形式之第一RET抑制劑進行之治療不大可能在具有自個體獲得之樣本中的癌細胞之個體中有效，該癌細胞具有一或多種RET抑制劑抗性突變。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增加之對用第一RET抑制劑進行之治療之抗性。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變包括表3及4中所列舉之一或多種RET抑制劑抗性突變。舉例而言，一或多種RET抑制劑抗性突變可包括胺基酸位置804處之取代，例如V804M、V804L或V804E，或胺基酸位置810處之取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V及G810D。
亦提供治療患有癌症之個體之方法，其包括：(a)向個體投與一或多個劑量之第一RET抑制劑持續一段時間；(b)在(a)之後，測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有至少一種RET抑制劑抗性突變；及(c)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；或(d)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(a)之第一RET抑制劑。在一些實施例中，當向個體再投與額外劑量之步驟(a)之第一RET抑制劑時，亦可向個體投與另一種抗癌劑(例如第二RET抑制劑或式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或免疫療法)。在一些實施例中，其他抗癌劑為此項技術中已知的任何抗癌劑。舉例而言，其他抗癌劑可為另一種RET抑制劑(例如第二RET抑制劑)。在一些實施例中，其他抗癌劑可為免疫療法。在步驟(c)之一些實施例中，另一種RET抑制劑可為在步驟(a)中所投與之第一RET抑制劑。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增加之對用第一RET抑制劑進行之治療之抗性。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變包括表3及4中所列舉之一或多種RET抑制劑抗性突變。舉例而言，一或多種RET抑制劑抗性突變可包括胺基酸位置804處之取代，例如V804M、V804L或V804E，或胺基酸位置810處之取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V及G810D。
亦提供治療患有癌症之個體之方法，其包括：(a)向個體投與一或多個劑量之第一RET抑制劑持續一段時間；(b)在(a)之後，測定自個體獲得之樣本中之癌細胞癌細胞是否具有至少一種RET抑制劑抗性突變；及(c)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與第二RET抑制劑；或(d)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(a)之第一RET抑制劑。在一些實施例中，當向個體再投與額外劑量之步驟(a)之第一RET抑制劑時，亦可向個體投與另一種抗癌劑。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增加之對用第一RET抑制劑進行之治療之抗性。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變包括表3及4中所列舉之一或多種RET抑制劑抗性突變。舉例而言，一或多種RET抑制劑抗性突變可包括胺基酸位置804處之取代，例如V804M、V804L或V804E，或胺基酸位置810處之取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V及G810D。在一些實施例中，其他抗癌劑為此項技術中已知的任何抗癌劑。舉例而言，其他抗癌劑為另一種RET抑制劑(例如式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)。在一些實施例中，其他抗癌劑為免疫療法。
亦提供治療患有癌症(例如RET相關癌症)之個體之方法，其包括：(a)測定自患有癌症且先前已投與一或多個劑量之第一RET抑制劑之個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有一或多種RET抑制劑抗性突變；及(b)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；或(c)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之先前已投與之第一RET抑制劑。在一些實施例中，當向個體其他劑量之先前已投與個體之第一RET抑制劑時，亦可向個體投與另一種抗癌劑(例如式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或免疫療法)。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增加之對用第一RET抑制劑進行之治療之抗性。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變包括表3及4中所列舉之一或多種RET抑制劑抗性突變。舉例而言，一或多種RET抑制劑抗性突變可包括胺基酸位置804處之取代，例如V804M、V804L或V804E，或胺基酸位置810處之取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V及G810D。在一些實施例中，其他抗癌劑為此項技術中已知的任何抗癌劑。舉例而言，其他抗癌劑可為另一種RET抑制劑(例如第二RET抑制劑)。在一些實施例中，其他抗癌劑可為免疫療法。在步驟(b)之一些實施例中，另一種抗癌劑可為在步驟(a)中投與之第一RET抑制劑。
亦提供治療患有癌症之個體之方法，其包括：(a)測定自患有癌症且先前已投與一或多個劑量之第一RET抑制劑之個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有一或多種RET抑制劑抗性突變；及(b)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向個體投與第二RET抑制劑；或(c)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之先前已投與之第一RET抑制劑。在一些實施例中，當向個體再投與額外劑量之先前已投與之第一RET抑制劑時，亦可向個體投與另一種抗癌劑。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增加之對用第一RET抑制劑進行之治療之抗性。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變包括表3及4中所列舉之一或多種RET抑制劑抗性突變。舉例而言，一或多種RET抑制劑抗性突變可包括胺基酸位置804處之取代，例如V804M、V804L或V804E，或胺基酸位置810處之取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V及G810D。在一些實施例中，其他抗癌劑為此項技術中已知的任何抗癌劑。舉例而言，其他抗癌劑為另一種RET抑制劑(例如式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)。在一些實施例中，其他抗癌劑為免疫療法。在(b)之一些實施例中，另一種抗癌劑可為在步驟(a)中投與之第一RET抑制劑。
在一些實施例中，個體中可存在如本文中所描述之RET相關癌症及另一種基因、另一種蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
舉例而言，個體中可存在呈現RET融合物之RET相關癌症及以下中之一或多者：MET基因、MET蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調；PIK3CA基因、PIK3CA蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調；KRAS基因、KRAS蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調；EGFR基因、EGFR蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調(例如EGFR基因之擴增)；FGFR2基因、FGFR2蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調(例如FGFR2基因或FGFR2蛋白質之融合物)；CDK4基因、CDK4蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調(例如CDK4基因之擴增)；mTOR基因、蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調；CDKN2A基因、CDKN2A蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調(例如CDKN2A基因或CDKN2A蛋白質之缺失)；CDKN2B基因、CDKN2B蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調(例如CDKN2B基因或CDKN2B蛋白質之缺失)；NF1基因、NF1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調；MYC基因、MYC蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調(例如MYC基因之擴增)；MDM2基因、MDM2蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調(例如MDM2基因之擴增)；GNAS基因、GNAS蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調；BRCA2基因、BRCA2蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調；EHMT2基因、EHMT2蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調；SOS1基因、SOS1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
在一些實施例中，個體中可存在呈現RET基因及/或RET蛋白質之突變之RET相關癌症及以下中之一或多者：PIK3CA基因、PIK3CA蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調；KRAS基因、KRAS蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調；EGFR基因、EGFR蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調；FGFR1基因、FGFR1蛋白質其中任一者之表現或活性或含量之失調(例如FGFR1基因之擴增)；FGFR2基因、FGFR2蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調(例如FGFR2基因之擴增)；FGFR3基因、FGFR3蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調(例如FGFR3基因或FGFR3蛋白質之融合物)；ERBB2 (亦稱為HER2)基因、ERBB2蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量(例如ERBB2基因之擴增)之失調；及KIT基因、KIT蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調。
在一些實施例中，患者中可存在呈現RET基因之擴增之RET相關癌症及一或多種其他激酶擴增。舉例而言，FGFR1基因之擴增；FGFR2基因之擴增；FGFR3基因之擴增；FGFR4基因之擴增；CDK4基因之擴增；及CDK6基因之擴增。
在一些實施例中，其中個體中可存在如本文中所描述之RET相關癌症及另一種激酶之失調，本文中所描述之方法可進一步包含投與其他靶向及/或治療該另一種激酶之失調之治療劑。舉例而言，本文中提供一種為需要此類治療之個體治療RET相關癌症之方法，該方法包含(a)偵測來自個體之樣本中之RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調；及(b)向個體投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，該方法進一步包含(c)偵測來自個體之樣本中之另一種激酶之失調；及(d)向個體投與靶向及/或治療該另一種激酶之失調之治療劑。在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之投藥係同時、依序或連續進行。在一些實施例中，偵測步驟(a)與(c)可同時或以任何順序依序進行。
靶向及/或治療另一種激酶之失調的其他治療劑可包括另一種激酶之任何已知的抑制劑。此類藥劑之實例如下：
例示性PARP抑制劑包括：3-胺基苯甲醯胺(INO-1001)、5-胺基異喹啉、ABT472、ABT767、AG140361、AG14032、ANG2864、ANG3186、AZD2281、AZD2461、BGP-15、BSI101、BSI401、CEP6800、CEP8983、CK102、CEP9722 (CEP8983之前藥)、CPH101聯合CPH102、DR2313、E7016 (GPI-21016)、E7449、GP16150、IMP4297、IMP04149、INO1002、INO1003、JPI283、JPI289、KU0687、KU58948、尼拉帕尼(niraparib)(MK-4827)、NT125、奧拉帕尼(olaparib)(AZD2281)、ONO-1924H、ONO2231、帕米帕里(pamiparib)(BGB-290)、PJ-34、如卡帕瑞(rucaparib)(AG014699)、SC10914、SOMCL9112、他拉帕瑞(talazoparib)(BMN-673)及維利帕尼(veliparib)(ABT-888)。
例示性CDK 4/6抑制劑包括：帕泊昔布(palbociclib)(PD0332991)、阿貝力布(abemaciclib)(LY2835219)、利伯西利(ribociclib)(LEE011)、曲拉西利(trilaciclib)(G1T28)、沃魯昔布(voruciclib)及G1T38。
例示性ERBB2 (HER2/neu)抑制劑包括：阿法替尼(afatinib)、阿法替尼、達可替尼(dacomitinib)(PF-00299804)、DS8201-a、俄隆替尼(erlontinib)、吉非替尼(gefitinib)、KU004、拉帕替尼(lapatinib)、二甲苯磺酸拉帕替尼、MM-111、木利替尼(mubritinib)(TAK-165)、來那替尼(neratinib)、比咯替尼(pyrotinib)(HTI-1001)、圖卡替尼(tucatinib)(ONT-380、ARRY-380)、7C3、西妥昔單抗(cetuximab)、HER2-BsAb、赫辛單抗(hersintuzumab)、馬妥昔單抗(margetuximab)、MI130004、NeuVax、佩圖單抗(paitumumab)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、SYD985、曲妥珠單抗(trastuzumab)及曲妥珠單抗恩他新(trastuzumab emtansine)。
經擴增之ERBB2 (HER2/neu)之例示性抑制劑包括達可替尼(PF-00299804)、拉帕替尼、來那替尼、帕妥珠單抗、曲妥珠單抗及曲妥珠單抗恩他新。
例示性EGFR抑制劑包括：AC0010、阿法替尼(afatinib)、AP26113、ASP8273、阿瓦替尼(avatinib)、阿維替尼(avitinib)、AZD3759、BMS-690514、布加替尼(brigatinib)、卡奈替尼(canertinib)、Cap-701、CHMFL-EGFR-202、CUDC-101、達可替尼(dacomitinib)、EAI045、EGF816、俄隆替尼(erlontinib)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、GNS-1481、GNS-1486、Gö6976、HS-10296、埃克替尼(icotinib)、KU004、拉帕替尼(lapatinib)、納紮替尼(nazartinib)、來那替尼(neratinib)、奧莫替尼(olmutinib)(HM61713、BI 1482694)、奧希替尼(osimertinib)、奧希替尼(AZD9291)、培利替尼(pelitinib)、PF-06747775、PKC412、比咯替尼(pyrotinib)(HTI-1001)、羅西替尼(rocilentinib)、凡德他尼(vandetanib)、瓦尼替尼(varlitinib)、XL647、7C3、西妥昔單抗(cetuximab)、德帕土西珠單抗馬佛多坦(depatuxizumab mafodotin)(ABT-414)、馬妥珠單抗(matuzumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、帕尼單抗(panitumumab)及紮魯姆單抗(zalutumumab)。
例示性野生型EGFR抑制劑包括：阿法替尼、BMS-690514、卡奈替尼、CUDC-101、達可替尼、埃羅替尼、吉非替尼、拉帕替尼、來那替尼、培利替尼、凡德他尼、瓦尼替尼、XL647、西妥昔單抗、馬妥珠單抗、尼妥珠單抗、帕尼單抗及紮魯姆單抗。
突變型EGFR之例示性抑制劑包括：AC0010、阿法替尼、AP26113、ASP8273、阿瓦替尼、阿維替尼、AZD3759、BMS-690514、布加替尼、卡奈替尼、Cap-701、CHMFL-EGFR-202、CUDC-101、達可替尼、EAI045、EGF816、GNS-1481、GNS-1486、Gö6976、HS-10296、埃克替尼、納紮替尼、來那替尼、奧莫替尼(HM61713、BI 1482694)、奧希替尼(AZD9291)、PF-06747775、PKC412、羅西替尼、凡德他尼、瓦尼替尼及西妥昔單抗。
經擴增之EGFR之例示性抑制劑為德帕土西珠單抗馬佛多坦(ABT-414)。
FGFR之例示性抑制劑包括：ASP5878、AZD4547、BGJ398、BLU9931、伯瓦替尼(brivatinib)、西地尼布(cediranib)、DEBIO 1347、德贊替尼(derazantinib)(ARQ-087)、多韋替尼(CHIR258)、E7090、ENMD-2076、厄達替尼(erdafitinib)(JNJ-42756293)、FGF 401、FIIN-1、FRIN-1、INCB054828、L16H50、樂伐替尼、魯西坦布(lucitanib)、LY2874455、尼達尼布、NP603、奧蘭替尼(orantinib)(SU6668)、帕唑帕尼(pazopanib)、PBI05204、PD173074、普納替尼、PRN1371、瑞戈非尼、羅伽替尼(rogaratinib)(BAY-1163877)、S49076、SOMCL-085、SU5402、舒尼替尼、TAS-120、FP-1039、GAL-F2、GAL-FR21、GAL-FR22、GAL-FR23、GP369、hLD1.vb、LD1、MFGR1877S、MM-161、PRO-001及R3Mab。
FGFR融合物之例示性抑制劑包括：BGJ398、DEBIO 1347、德贊替尼(ARQ-087)、E7090、厄達替尼(JNJ-42756293)、魯西坦布及TAS-120。
FGFR1、FGFR2及FGFR3之例示性抑制劑包括：AZD4547、BGJ398、DEBIO 1347、E7090、INCB054828、S49076、SOMCL-085及TAS-120。
FGF4之例示性抑制劑包括：BLU-554、BLU9931、NVP-FGF401及hLD1.vb。
經擴增之FGFR1之例示性抑制劑包括：AZD4547、BGJ398、DEBIO 1347、德贊替尼(ARQ-087)、厄達替尼(JNJ-42756293)、INCB054828及魯西坦布。
經擴增之FGFR2之例示性抑制劑包括：AZD4547、DEBIO 1347、德贊替尼(ARQ-087)、魯西坦布、瑞戈非尼及TAS-120。
經擴增之FGFR3之例示性抑制劑為AZD4547。
例示性MEK抑制劑包括：AZD8330 (ARRY-424704)、AZD6244 (ARRY-142866)、BI-847325、畢尼替尼(binimetinib)、BIX02188、BIX02189、CH4987655、CH5126766、CI-1040、考貝替尼(cobemetinib)(GDC-0973)、EBI-1051、G-573、G8935、GDC-0623、楊梅黃酮(Myricetin)、川皮苷(nobiletin)、PD0325901、PD184161、PD318088、PD98059、PD334581、皮馬瑟替(pimasertib)(AS-703026)、瑞法美替尼(refametinib)(RDEA119、BAY 869766)、賽侖替尼(selumentinib)(AZD6244)、SL-327、TAK-733、曲美替尼(trametinib)及U0126。
例示性KRAS抑制劑包括：0375-0604 (一種基於喹唑啉之共價開關II囊袋(SIIP)化合物)、ARS-1620、AZD4785及LP1。
例示性PI3K抑制劑包括：3-甲基腺嘌呤、A66、艾培昔布(alpelisib)(BYL719)、AMG319、阿托昔布(apitolisib)(GDC-0980、RG7422)、AS-252424、AS-604850、AS-605240、AZD6842、AZD8186、AZD8835、BGT226 (NVP-BGT226)、布帕昔布(buparlisib)(BKM120)、CAY10505、CH5132799、考班昔布(copanlisib)(BAY 80-6946)、CUDC-907、CZC24832、達妥昔布(dactolisib)(BEZ235、NVP-BEZ235)、DS7423、杜維昔布(duvelisib)(IPI-145、INK1197)、GDC-0032、GDC-0084、GDC-0326、吉達昔布(gedatolisib)(PF-05212384、PKI-5587)、GNE-317、GS-9820、GSK1059615、GSK2292767、GSK2636771、HS-173、IC-87114、艾德昔布(Idelalisib)(CAL-101、GS-1101)、IPI-145、IPI-3063、IPI-549、LY294002、LY3023414、奈米昔布(nemiralisib)(GSK2269557)、奧米昔布(omipalisib)(GSK2126458、GSK458)、PF-04691502、PF-4989216、PI-103、PI-3065、皮克昔布(pictilisib)(GDC-0941)、PIK-293、PIK-294、PIK-75、PIK-90、PIK-93、PIK-III、皮拉昔布(pilaralisib)(XL147)、PKI-587、PP-110、PQR309、PQR309、PW-12、PX-866、槲皮素(quercetin)、S14161、SAR245409 (XL765)、SAR260301、SAR405、賽拉昔布(serabelisib)(INK-1117、MLN-1117、TAK-1117)、SF-1126、SF-2523、SN32976、泰尼西布(taselisib)(GDC-0032)、TB101110、TG100-115、TG100-713、TGR-1202、TGX-221、溫布昔布(umbralisib)(TGR-1202)、沃塔昔布(voxtalisib)(XL765、SAR245409)、VPS34-IN1、VS-5584 (SB2343)、WJD008、渥曼青黴素(wortmannin)及ZSTK474。
例示性KIT抑制劑包括：AMG 706、阿姆替尼(amuvatinib)(MP-470)、APcK110、阿西替尼(axitinib)(AG-013736)、AZD2932、達沙替尼(dasatinib)((BMS-354825)、多韋替尼(TKI-258、CHIR-258)、EXEL-0862、伊馬替尼(imatinib)、KI-328、馬賽替尼(masitinib)(AB1010)、米哚妥林(midostaurin)、MLN518、莫替沙尼(motesanib)、N3-(6-胺基吡啶-3-基)-N1-(2-環戊基乙基)-4-甲基間苯二甲醯胺、尼羅替尼(nilotinib)、OSI-930、帕唑帕尼(GW786034)、派西尼布(pexidartinib)(PLX3397)、PKC412、PLX647、PP1、喹雜替尼(quizartinib)(AC220)、瑞戈非尼(BAY 73-4506)、司馬西尼(semaxinib)(SU 5416)、斯特替尼(MGCD516)、索拉非尼、STI571、SU11248、SU9529、舒尼替尼、特拉替尼(telatinib)、替沃紮尼(tivozanib)(AV-951)、泰福斯汀AG 1296 (tyrphostin AG 1296)、VX-322及WBZ_4。
例示性MDM2抑制劑包括：(-)-小白菊內酯(parthenolide)、ALRN6924、AM-8553、AMG232、CGM-097、DS-3032b、GEM240、HDM201、HLI98、伊達努素(idasanutlin)(RG-7338)、JapA、MI-219、MI-219、MI-319、MI-77301(SAR405838)、MK4828、MK-8242、MX69、NSC 207895 (XI-006)、努特林-3 (Nutlin-3)、努特林-3a、努特林-3b、NVP-CFC218、NVP-CGM097、PXn727/822、RG7112、RO2468、RO5353、RO5503781、賽德美坦(serdemetan)(JNJ-26854165)、SP-141及YH239-EE。
經擴增之MDM2之例示性抑制劑包括：AM-8553、AMG232、DS-3032b、MI-77301 (SAR405838)、NSC 207895 (XI-006)、努特林-3a、NVP-CFC218、NVP-CGM097，及RG7112。
MET之例示性抑制劑包括：(-)-橄欖油刺激醛(Oleocanthal)、ABBV-399、AMG-208、AMG-337、AMG-458、BAY-853474、BMS-754807、BMS-777607、BMS-794833、卡博替尼(cabozantinib)(XL184、BMS-907351)、卡普尼布(capmatinib)(INCB28060)、克卓替尼(crizotinib)(PF-02341066)、DE605、弗雷替尼(foretinib)(GSK1363089、XL880)、格萊替尼(glesatinib)(MGCD265)、格瓦替尼(golvatinib)(E7050)、INCB028060、JNJ-38877605、KRC-408、默萊替尼(merestinib)(LY2801653)、MK-2461、MK8033、NPS-1034、NVP-BVU972、PF-04217903、PHA-665752、S49076、薩沃替尼(savolitinib)(AZD6094、HMPL-504)、SGX-523、SU11274、TAS-115、特潑替尼(tepotinib)(EMD 1214063、MSC2156119J)、沃利替尼(volitinib)、CE-355621及奧那組單抗(Onartuzumab)。
mTOR之例示性抑制劑包括：炭疽毒素(anthracimycin)、阿托昔布(apitolisib)(GDC-0980、RG7422)、AZD-8055、BGT226 (NVP-BGT226)、CC-223、CZ415、達妥昔布(dactolisib)(BEZ235、NVP-BEZ235)、DS7423、依維莫司(everolimus)(RAD001)、GDC-0084、GDC-0349、吉達昔布(gedatolisib)(PF-05212384、PKI-5587)、GSK1059615、INK128、KU-0063794、LY3023414、MLN0128、奧米昔布(omipalisib)(GSK2126458、GSK458)、OSI-027、OSU-53、Palomid 529 (P529)、PF-04691502、PI-103、PKI-587、PP242、PQR309、力達莫司(ridafarolimus)(AP-23573)、賽泮替布(sapanisertib)(INK 128、MLN0128)、SAR245409 (XL765)、SF-1126、SF2523、西羅莫司(sirolimus)(雷帕黴素(rapamycin))、SN32976、TAK228、坦羅莫司(temsirolimus)(CCI-779、NSC 683864)、托林1 (Torin 1)、托林2、托克尼布(torkinib)(PP242)、烏米莫司(umirolimus)、維塞替布(vistusertib)(AZD2014)、沃塔昔布(voxtalisib)(XL765、SAR245409)、VS-5584、VS-5584 (SB2343)、WAY-600、WYE-125132 (WYE-132)、WYE-354、WYE-687、XL388及佐他莫司(zotarolimus)(ABT-578)。
MYC之例示性抑制劑包括：10058-F4、10074-G5及KSI-3716。
例示性EHMT2抑制劑包括：2-(4,4-二氟哌啶-1-基)-N-(1-異丙基哌啶-4-基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯啶-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；2-(4-異丙基-1,4-苯二氮酌-1-基)-N-(1-異丙基哌啶-4-基)-6-甲氧基-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；A-366；BIX-01294 (BIX)；BIX-01338；BRD4770；DCG066；EZM8266；N-(1-異丙基哌啶-4-基)-6-甲氧基-2-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-7-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)喹唑啉-4-胺；UNC0224；UNC0321；UNC0631；UNC0638 (2-環己基-6-甲氧基-N-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]-7-[3-(1-吡咯啶基)丙氧基]-4-喹唑啉胺)；UNC0642 (2-(4,4-二氟-1-哌啶基)-6-甲氧基-N-[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]-7-[3-(1-吡咯啶基)丙氧基]-4-喹唑啉胺)；及UNC0646。EHMT2抑制劑之其他實例為此項技術中已知的。
例示性SOS1抑制劑包括PCT公開案第WO 2018/115380號中揭示之抑制劑，其以引用之方式併入本文中。SOS1抑制劑之其他實例為此項技術中已知的。
片語「激酶基因、激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調」係指基因突變(例如引起包括激酶域及融合搭配物之融合蛋白質之表現的染色體易位、引起包括至少一個胺基酸缺失(相比於野生型激酶蛋白質)之蛋白質之表現的激酶基因突變、引起具有一或多個點突變(相比於野生型激酶蛋白質)之激酶蛋白質之表現的激酶基因突變、引起具有至少一個***胺基酸(相比於野生型激酶蛋白質)之激酶蛋白質之表現的激酶基因突變、引起細胞中之激酶蛋白質含量增加的基因複製，或引起細胞中之激酶蛋白質含量增加的調節序列(例如啟動子及/或強化子)突變)、產生在激酶蛋白質中具有至少一個胺基酸缺失(相比於野生型激酶蛋白質)之激酶蛋白質的mRNA之替代剪接形式，或因異常細胞信號傳導及/或自分泌/旁分泌信號傳導失調而引起的哺乳動物細胞中之野生型激酶激酶之表現增加(例如含量增加)(例如相比於對照性非癌細胞)。作為另一實例，激酶基因、激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為激酶基因中之突變，該激酶基因編碼具有組成性活性或相比於由不包括該突變之激酶基因編碼之蛋白質具有增加之活性之激酶蛋白質。舉例而言，激酶基因、激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為基因或染色體易位之結果，該基因或染色體易位引起融合蛋白質之表現，該融合蛋白質含有包括功能性激酶域之激酶蛋白質之第一部分及搭配物蛋白質(亦即，不為主要蛋白質)之第二部分。在一些實例中，激酶基因、激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為一種激酶基因與不同基因之基因易位之結果。在一些此類實施例中激酶選自由以下組成之群：ALK、BRAF、CDK4、EGFR、FGFR1、FGFR2、FGFR3、HER2、KIT、MEK、MET、mTOR、PIK3CA、RAF及ROS1。
片語「非激酶基因、非激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調」係指一種基因突變(例如引起包括非激酶蛋白質及融合搭配物之結構域之融合蛋白質之表現之染色體易位、引起包括至少一個胺基酸之缺失(相比於野生型蛋白質)之非激酶蛋白質之表現之非激酶基因之突變、引起具有一或多個點突變(相比於野生型非激酶蛋白質)之非激酶蛋白質之表現之非激酶基因之突變、引起具有至少一個***胺基酸(相比於野生型非激酶蛋白質)之非激酶蛋白質之表現之基因之突變、引起細胞中非激酶蛋白質之含量改變之基因複製或引起細胞中非激酶蛋白質之含量改變之調節序列(例如啟動子及/或強化子)之突變)、引起在非激酶蛋白質中具有至少一個胺基酸之缺失(相比於野生型非激酶蛋白質)之非激酶蛋白質之mRNA之替代剪接版本或由異常細胞信號傳導及/或自分泌/旁分泌信號傳導失調(例如相比於對照性非癌細胞)引起之哺乳動物細胞中之野生型非激酶蛋白質之表現改變(例如含量改變)。在一些實施例中，細胞中非激酶蛋白質之含量改變可為細胞中非激酶蛋白質之含量增加。舉例而言，非激酶癌基因之失調可引起細胞中致癌性非激酶蛋白質之含量增加。在一些實施例中，細胞中非激酶蛋白質之含量改變可為細胞中非激酶蛋白質之含量降低。舉例而言，腫瘤抑制因子之失調可引起細胞中腫瘤抑制因子蛋白質之含量降低。作為另一實例，非激酶基因、非激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為非激酶基因中之突變，該非激酶基因編碼具有組成性活性或相比於由不包括該突變之非激酶基因編碼之非激酶蛋白質具有增加之活性之非激酶蛋白質。作為另一實例，非激酶基因、非激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為非激酶基因中之突變，該非激酶基因編碼具有組成性活性或相比於由不包括該突變之非激酶基因編碼之非激酶蛋白質具有增加之活性之非激酶蛋白質。舉例而言，非激酶基因、非激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為基因或染色體易位之結果，該基因或染色體易位引起融合蛋白質之表現，該融合蛋白質含有非激酶蛋白質之第一部分及搭配物蛋白質(亦即，不為主要蛋白質)之第二部分。在一些實例中，非激酶基因、非激酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為一種非激酶基因與不同基因之基因易位之結果。在一些此類實施例中，非激酶可選自由以下組成之群：芳香酶、BRCA2、CDK2NB、CDKN2A、EHMT2、GNAS、MDM2、Myc、NF1、RAS (例如KRAS)及SOS1。
用多重激酶抑制劑(MKI)或目標特異性抑制劑(例如BRAF抑制劑、EGFR抑制劑、MEK抑制劑、ALK抑制劑、ROS1抑制劑、MET抑制劑、芳香酶抑制劑、RAF抑制劑或RAS抑制劑)治療癌症患者可引起RET基因、RET激酶或其表現或活性或含量之失調，及/或對RET抑制劑之抗性。參見例如Bhinge等人,Oncotarget 8:27155-27165, 2017；Chang等人,Yonsei Med. J. 58:9-18, 2017；及Lopez-Delisle等人, doi: 10.1038/s41388-017-0039-5,Oncogene 2018。
用RET抑制劑與多重激酶抑制劑或目標特異性抑制劑(例如BRAF抑制劑、EGFR抑制劑、MEK抑制劑、ALK抑制劑、ROS1抑制劑、MET抑制劑、芳香酶抑制劑、RAF抑制劑或RAS抑制劑)之組合治療癌症患者與用呈單一療法形式之RET抑制劑或呈單一療法形式之多重激酶抑制劑或目標特異性抑制劑治療相同患者或類似患者相比可具有增加之治療功效。參見例如Tang等人, doi: 10.1038/modpathol.2017.109,Mod. Pathol. 2017；Andreucci等人,Oncotarget 7:80543-80553, 2017；Nelson-Taylor等人,Mol. Cancer Ther. 16:1623-1633, 2017；及Kato等人,Clin. Cancer Res. 23:1988-1997, 2017。
本文中提供用於治療患有癌症(例如本文中所描述之癌症中之任一者)且先前已投與多重激酶抑制劑(MKI)或目標特異性抑制劑(例如BRAF抑制劑、EGFR抑制劑、MEK抑制劑、ALK抑制劑、ROS1抑制劑、MET抑制劑、芳香酶抑制劑、RAF抑制劑或RAS抑制劑)(例如以單一療法形式)之患者之方法，其包括：向患者投與(i)治療有效劑量之呈單一療法形式之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或(ii)治療有效劑量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及治療有效劑量之先前已投與之MKI或先前已投與之目標特異性抑制劑。
本文中提供用於治療先前已投與MKI或目標特異性抑制劑(例如BRAF抑制劑、EGFR抑制劑、MEK抑制劑、ALK抑制劑、ROS1抑制劑、MET抑制劑、芳香酶抑制劑、RAF抑制劑或RAS抑制劑)(例如以單一療法形式)之癌症(例如本文中所描述之癌症中之任一者)患者之方法，其包括：鑑別患者具有含有RET基因、RET激酶或其表現或活性或含量之失調之癌細胞；及向經鑑別之患者投與(i)治療有效劑量之呈單一療法形式之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或(ii)治療有效劑量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及治療有效劑量之先前已投與之MKI或先前已投與之目標特異性抑制劑。
本文中提供用於治療癌症(例如本文中所描述之癌症中之任一者)患者之方法，其包括：在第一時間段內向患者投與治療有效量之MKI或目標特異性抑制劑(例如BRAF抑制劑、EGFR抑制劑、MEK抑制劑、ALK抑制劑、ROS1抑制劑、MET抑制劑、芳香酶抑制劑、RAF抑制劑或RAS抑制劑)(例如呈單一療法形式)；在該時間段之後，鑑別患者具有含有RET基因、RET激酶或其表現或活性或含量之失調之癌細胞；及向經鑑別之患者投與(i)治療有效劑量之呈單一療法形式之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或(ii)治療有效劑量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及治療有效劑量之先前已投與之MKI或先前已投與之目標特異性抑制劑。
本文中提供用於治療具有BRAF基因、BRAF激酶或其表現或活性或含量之失調之癌症(例如本文中所描述之癌症中之任一者)患者之方法，其包括向患者投與(i)治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(ii)治療有效量之BRAF抑制劑(例如本文中所描述或此項技術中已知的BRAF抑制劑中之任一者)。
本文中提供用於治療癌症(例如本文中所描述之癌症中之任一者)患者之方法，其包括：鑑別患者具有含有BRAF基因、BRAF激酶或其表現或活性或含量之失調之癌細胞；及向經鑑別之患者投與(i)治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(ii)治療有效量之BRAF抑制劑(例如本文中所描述或此項技術中已知的BRAF抑制劑中之任一者)。
本文中提供用於治療具有EGFR基因、EGFR蛋白質或其表現或活性或含量之失調之癌症(例如本文中所描述之癌症中之任一者)患者之方法，其包括向患者投與(i)治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(ii)治療有效量之EGFR抑制劑(例如本文中所描述或此項技術中已知的EGFR抑制劑中之任一者)。
本文中提供用於治療癌症(例如本文中所描述之癌症中之任一者)患者之方法，其包括：鑑別患者具有含有EGFR基因、EGFR蛋白質或其表現或活性或含量之失調之癌細胞；及向經鑑別之患者投與(i)治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(ii)治療有效量之EGFR抑制劑(例如本文中所描述或此項技術中已知的EGFR抑制劑中之任一者)。
本文中提供用於治療具有MEK基因、蛋白質或其表現或活性或含量之失調之癌症(例如本文中所描述之癌症中之任一者)患者之方法，其包括向患者投與(i)治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(ii)治療有效量之MEK抑制劑(例如本文中所描述或此項技術中已知的MEK抑制劑中之任一者)。
本文中提供用於治療癌症(例如本文中所描述之本文中所描述之中之任一者)患者之方法，其包括：鑑別患者具有含有MEK基因、MEK蛋白質或其表現或活性或含量之失調之癌細胞；及向經鑑別之患者投與(i)治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(ii)治療有效量之MEK抑制劑(例如本文中所描述或此項技術中已知的MEK抑制劑中之任一者)。
本文中提供用於治療具有ALK基因、ALK蛋白質或其表現或活性或含量之失調之癌症(例如本文中所描述之癌症中之任一者)患者之方法，其包括向患者投與(i)治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(ii)治療有效量之ALK抑制劑(例如本文中所描述或此項技術中已知的ALK抑制劑中之任一者)。
本文中提供用於治療癌症(例如本文中所描述之癌症中之任一者)患者之方法，其包括：鑑別患者具有含有ALK基因、ALK蛋白質或其表現或活性或含量之失調之癌細胞；及向經鑑別之患者投與(i)治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(ii)治療有效量之ALK抑制劑(例如本文中所描述或此項技術中已知的ALK抑制劑中之任一者)。
本文中提供用於治療具有ROS基因、ROS蛋白質或其表現或活性或含量之癌症(例如本文中所描述之癌症中之任一者)患者之方法，其包括向患者投與(i)治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(ii)治療有效量之ROS抑制劑(例如本文中所描述或此項技術中已知的ROS抑制劑中之任一者)。
本文中提供用於治療癌症(例如本文中所描述之癌症中之任一者)患者之方法，其包括：鑑別患者具有含有ROS基因、ROS蛋白質或其表現或活性或含量之失調之癌細胞；及向經鑑別之患者投與(i)治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(ii)治療有效量之ROS抑制劑(例如本文中所描述或此項技術中已知的ROS抑制劑中之任一者)。
本文中提供用於治療具有MET基因、MET蛋白質或其表現或活性或含量之失調之癌症(例如本文中所描述之癌症中之任一者)患者之方法，其包括向患者投與(i)治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(ii)治療有效量之MET抑制劑(例如本文中所描述或此項技術中已知的MET抑制劑中之任一者)。
本文中提供用於治療癌症(例如本文中所描述之癌症中之任一者)患者之方法，其包括：鑑別患者具有含有MET基因、MET蛋白質或其表現或活性或含量之失調之癌細胞；及向經鑑別之患者投與(i)治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(ii)治療有效量之MET抑制劑(例如本文中所描述或此項技術中已知的MET抑制劑中之任一者)。
本文中提供用於治療具有芳香酶基因、芳香酶蛋白質或其表現或活性或含量之失調之癌症(例如本文中所描述之癌症中之任一者)患者之方法，其包括向患者投與(i)治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(ii)治療有效量之芳香酶抑制劑(例如本文中所描述或此項技術中已知的芳香酶抑制劑中之任一者)。
本文中提供用於治療癌症(例如本文中所描述之癌症中之任一者)患者之方法，其包括：鑑別患者具有含有芳香酶基因、芳香酶蛋白質或其表現或活性或含量之失調之癌細胞；及向經鑑別之患者投與(i)治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(ii)治療有效量之芳香酶抑制劑(例如本文中所描述或此項技術中已知的芳香酶抑制劑中之任一者)。
本文中提供用於治療具有RAF基因、RAF蛋白質或其表現或活性或含量之失調之癌症(例如本文中所描述之癌症中之任一者)患者之方法，其包括向患者投與(i)治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(ii)治療有效量之RAF抑制劑(例如本文中所描述或此項技術中已知的RAF抑制劑中之任一者)。
本文中提供用於治療癌症(例如本文中所描述之癌症中之任一者)患者之方法，其包括：鑑別患者具有含有RAF基因、RAF蛋白質或其表現或活性或含量之失調之癌細胞；及向經鑑別之患者投與(i)治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(ii)治療有效量之RAF抑制劑(例如本文中所描述或此項技術中已知的RAF抑制劑中之任一者)。
本文中提供用於治療具有RAS基因、RAS蛋白質或其表現或活性或含量之失調之癌症(例如本文中所描述之癌症中之任一者)患者之方法，其包括向患者投與(i)治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(ii)治療有效量之RAS抑制劑(例如本文中所描述或此項技術中已知的RAS抑制劑中之任一者)。
本文中提供用於治療癌症(例如本文中所描述之癌症中之任一者)患者之方法，其包括：鑑別患者具有含有RAS基因、RAS蛋白質或其表現或活性或含量之失調之癌細胞；及向經鑑別之患者投與(i)治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及(ii)治療有效量之RAS抑制劑(例如本文中所描述或此項技術中已知的RAS抑制劑中之任一者)。
片語「BRAF基因、BRAF蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調」係指基因突變(例如引起包括BRAF激酶域及融合搭配物之融合蛋白質之表現的染色體易位、引起包括至少一個胺基酸缺失(相比於野生型BRAF蛋白質)之BRAF蛋白質之表現的BRAF基因突變、引起具有一或多個點突變(相比於野生型BRAF蛋白質)之BRAF蛋白質之表現的BRAF基因突變、引起具有至少一個***胺基酸(相比於野生型BRAF蛋白質)之BRAF蛋白質之表現的BRAF基因突變、引起細胞中之BRAF蛋白質含量增加的基因複製，或引起細胞中之BRAF蛋白質含量增加的調節序列(例如啟動子及/或強化子)突變)、產生在BRAF蛋白質中具有至少一個胺基酸缺失(相比於野生型BRAF蛋白質)之BRAF蛋白質的BRAF mRNA之替代剪接形式，或由異常細胞信號傳導及/或自分泌/旁分泌信號傳導失調引起之哺乳動物細胞中之野生型BRAF激酶之表現增加(例如含量增加)(例如相比於對照性非癌細胞)。作為另一實例，BRAF基因、BRAF蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為編碼BRAF蛋白質之BRAF基因之突變，該BRAF蛋白質具有組成性活性或相比於由不包括該突變之BRAF基因編碼之蛋白質具有增加之活性。舉例而言，BRAF基因、BRAF蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為基因或染色體易位之結果，該基因或染色體易位引起融合蛋白質之表現，該融合蛋白質含有包括功能性激酶域之BRAF蛋白質之第一部分及搭配物蛋白質(亦即，不為BRAF)之第二部分。在一些實例中，BRAF基因、BRAF蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為一種BRAF基因與另一種非BRAF基因之基因易位的結果。
BRAF抑制劑之非限制性實例包括達拉非尼(dabrafenib)、維羅非尼(vemurafenib)(亦稱為RG7204或PLX4032)、甲苯磺酸索拉非尼(sorafenib tosylate)、PLX-4720、GDC-0879、BMS-908662 (Bristol-Meyers Squibb)、LGX818 (Novartis)、PLX3603 (Hofmann-LaRoche)、RAF265 (Novartis)、RO5185426 (Hofmann-LaRoche)及GSK2118436 (GlaxoSmithKline)。BRAF抑制劑之其他實例為此項技術中已知的。
片語「EGFR基因、EGFR蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調」係指基因突變(例如引起包括EGFR激酶域及融合搭配物之融合蛋白質之表現的染色體易位、引起包括至少一個胺基酸缺失(相比於野生型EGFR蛋白質)之EGFR蛋白質之表現的EGFR基因突變、引起具有一或多個點突變(相比於野生型EGFR蛋白質)之EGFR蛋白質之表現的EGFR基因突變、引起具有至少一個***胺基酸(相比於野生型EGFR蛋白質)之EGFR蛋白質之表現的EGFR基因突變、引起細胞中之EGFR蛋白質含量增加的基因複製，或引起細胞中之EGFR蛋白質含量增加的調節序列(例如啟動子及/或強化子)突變)、產生在EGFR蛋白質中具有至少一個胺基酸缺失(相比於野生型EGFR蛋白質)之EGFR蛋白質的EGFR mRNA之替代剪接形式，或由異常細胞信號傳導及/或自分泌/旁分泌信號傳導失調引起之哺乳動物細胞中之野生型EGFR蛋白質之表現增加(例如含量增加)(例如相比於對照性非癌細胞)。作為另一實例，EGFR基因、EGFR蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為EGFR基因中之突變，該EGFR基因編碼具有組成性活性或相比於由不包括該突變之EGFR基因編碼之蛋白質具有增加之活性之EGFR蛋白質。舉例而言，EGFR基因、EGFR蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為基因或染色體易位之結果，該基因或染色體易位引起融合蛋白質之表現，該融合蛋白質含有包括功能性激酶域之EGFR蛋白質之第一部分及搭配物蛋白質(亦即，不為EGFR)之第二部分。在一些實例中，EGFR基因、EGFR蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為一種EGFR基因與另一種非EGFR基因之基因易位的結果。在一些實施例中，EGFR突變為T790M突變。在一些實施例中，EGFR突變為C797S突變。
EGFR抑制劑之非限制性實例包括吉非替尼、埃羅替尼、布加替尼、拉帕替尼、來那替尼、埃克替尼、阿法替尼、達可替尼、波齊奧替尼(poziotinib)、凡德他尼、阿法替尼、AZD9291、CO-1686、HM61713、AP26113、CI-1033、PKI-166、GW-2016、EKB-569、PDI-168393、AG-1478、CGP-59326A。EGFR抑制劑之其他實例為此項技術中已知的。
片語「MEK基因、MEK蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調」係指基因突變(例如引起包括MEK激酶域及融合搭配物之融合蛋白質之表現的染色體易位、引起包括至少一個胺基酸缺失(相比於野生型MEK蛋白質)之MEK蛋白質之表現的MEK基因突變、引起具有一或多個點突變(相比於野生型MEK蛋白質)之MEK蛋白質之表現的MEK基因突變、引起具有至少一個***胺基酸(相比於野生型MEK蛋白質)之MEK蛋白質之表現的MEK基因突變、引起細胞中之MEK蛋白質含量增加的基因複製，或引起細胞中之MEK蛋白質含量增加的調節序列(例如啟動子及/或強化子)突變)、產生在MEK蛋白質中具有至少一個胺基酸缺失(相比於野生型MEK蛋白質)之MEK蛋白質的MEK mRNA之替代剪接形式，或由異常細胞信號傳導及/或自分泌/旁分泌信號傳導失調引起之哺乳動物細胞中之野生型MEK激酶之表現增加(例如含量增加)(例如相比於對照性非癌細胞)。作為另一實例，MEK基因、MEK蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為編碼MEK蛋白質之MEK基因之突變，該MEK蛋白質具有組成性活性或相比於由不包括該突變之MEK基因編碼之蛋白質具有增加之活性。舉例而言，MEK基因、MEK蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為基因或染色體易位之結果，該基因或染色體易位引起融合蛋白質之表現，該融合蛋白質含有包括功能性激酶域之MEK蛋白質之第一部分及搭配物蛋白質(亦即，不為MEK)之第二部分。在一些實例中，MEK基因、MEK蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為一種MEK基因與另一種非MEK基因之基因易位的結果。
MEK抑制劑之非限制性實例包括美凱尼(mekinist)、曲美替尼(trametinib)(GSK1120212)、考比替尼(cobimetinib)(XL518)、畢尼替尼(binimetinib)(MEK162)、司美替尼(selumetinib)、PD-325901、CI-1040、PD035901、TAK-733、PD098059、U0126、AS703026/MSC1935369、XL-518/GDC-0973、BAY869766/RDEA119及GSK1120212。MEK抑制劑之其他實例為此項技術中已知的。
片語「ALK基因、ALK蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調」係指基因突變(例如引起包括ALK激酶域及融合搭配物之融合蛋白質之表現的染色體易位、引起包括至少一個胺基酸缺失(相比於野生型ALK蛋白質)之ALK蛋白質之表現的ALK基因突變、引起具有一或多個點突變(相比於野生型ALK蛋白質)之ALK蛋白質之表現的ALK基因突變、引起具有至少一個***胺基酸(相比於野生型ALK蛋白質)之ALK蛋白質之表現的ALK基因突變、引起細胞中之ALK蛋白質含量增加的基因複製，或引起細胞中之ALK蛋白質含量增加的調節序列(例如啟動子及/或強化子)突變)、產生在ALK蛋白質中具有至少一個胺基酸缺失(相比於野生型ALK蛋白質)之ALK蛋白質的ALK mRNA之替代剪接形式，或由異常細胞信號傳導及/或自分泌/旁分泌信號傳導失調引起之哺乳動物細胞中之野生型ALK蛋白質之表現增加(例如含量增加)(例如相比於對照性非癌細胞)。作為另一實例，ALK基因、ALK蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為ALK基因之突變，該ALK基因編碼具有組成性活性或相比於由不包括該突變之ALK基因編碼之蛋白質具有增加之活性之ALK蛋白質。舉例而言，ALK基因、ALK蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為基因或染色體易位之結果，該基因或染色體易位引起融合蛋白質之表現，該融合蛋白質含有包括功能性激酶域之ALK蛋白質之第一部分及搭配物蛋白質(亦即，不為ALK)之第二部分。在一些實例中，ALK基因、ALK蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為一種ALK基因與另一種非ALK基因之基因易位的結果。
ALK抑制劑之非限制性實例包括克卓替尼(Xalkori)、色瑞替尼(Zykadia)、艾樂替尼(Alecensa)、達蘭賽普(dalantercept)、ACE-041 (布加替尼(Brigatinib))(AP26113)、恩曲替尼(entrectinib)(NMS-E628)、PF-06463922 (Pfizer)、TSR-011 (Tesaro)、CEP-37440 (Teva)、CEP-37440 (Teva)、X-396 (Xcovery)及ASP-3026 (Astellas)。ALK抑制劑之其他實例為此項技術中已知的。
片語「ROS1基因、ROS1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調」係指基因突變(例如引起包括ROS1激酶域及融合搭配物之融合蛋白質之表現的染色體易位、引起包括至少一個胺基酸缺失(相比於野生型ROS1蛋白質)之ROS1蛋白質之表現的ROS1基因突變、引起具有一或多個點突變(相比於野生型ROS1蛋白質)之ROS1蛋白質之表現的ROS1基因突變、引起具有至少一個***胺基酸(相比於野生型ROS1蛋白質)之ROS1蛋白質之表現的ROS1基因突變、引起細胞中之ROS1蛋白質含量增加的基因複製，或引起細胞中之ROS1蛋白質含量增加的調節序列(例如啟動子及/或強化子)突變)、產生在ROS1蛋白質中具有至少一個胺基酸缺失(相比於野生型ROS1蛋白質)之ROS1蛋白質的ROS1 mRNA之替代剪接形式，或由異常細胞信號傳導及/或自分泌/旁分泌信號傳導失調引起之哺乳動物細胞中之野生型ROS1蛋白質之表現增加(例如含量增加)(例如相比於對照性非癌細胞)。作為另一實例，ROS1基因、ROS1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為編碼ROS1蛋白質之ROS1基因之突變，該ROS1蛋白質具有組成性活性或相比於由不包括該突變之ROS1基因編碼之蛋白質具有增加之活性。舉例而言，ROS1基因、ROS1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為基因或染色體易位之結果，該基因或染色體易位引起融合蛋白質之表現，該融合蛋白質含有包括功能性激酶域之ROS1蛋白質之第一部分及搭配物蛋白質(亦即，不為ROS1)之第二部分。在一些實例中，ROS1基因、ROS1蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為一種ROS1基因與另一種非ROS1基因之基因易位的結果。
ROS1抑制劑之非限制性實例包括克卓替尼、恩曲替尼(RXDX-101)、羅拉替尼(lorlatinib)(PF-06463922)、賽爾替尼(certinib)、TPX-0005、DS-605及卡博替尼(cabozantinib)。ROS1抑制劑之其他實例為此項技術中已知的。
片語「MET基因、MET蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調」係指基因突變(例如引起包括MET激酶域及融合搭配物之融合蛋白質之表現的染色體易位、引起包括至少一個胺基酸缺失(相比於野生型MET蛋白質)之MET蛋白質之表現的MET基因突變、引起具有一或多個點突變(相比於野生型MET蛋白質)之MET蛋白質之表現的MET基因突變、引起具有至少一個***胺基酸(相比於野生型MET蛋白質)之MET蛋白質之表現的MET基因突變、引起細胞中之MET蛋白質含量增加的基因複製，或引起細胞中之MET蛋白質含量增加的調節序列(例如啟動子及/或強化子)突變)、產生在MET蛋白質中具有至少一個胺基酸缺失(相比於野生型MET蛋白質)之MET蛋白質的MET mRNA之替代剪接形式，或由異常細胞信號傳導及/或自分泌/旁分泌信號傳導失調引起之哺乳動物細胞中之野生型MET蛋白質之表現增加(例如含量增加)(例如相比於對照性非癌細胞)。作為另一實例，MET基因、MET蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為編碼MET蛋白質之MET基因之突變，該MET蛋白質具有組成性活性或相比於由不包括該突變之MET基因編碼之蛋白質具有增加之活性。舉例而言，MET基因、MET蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為基因或染色體易位之結果，該基因或染色體易位引起融合蛋白質之表現，該融合蛋白質含有包括功能性激酶域之MET蛋白質之第一部分及搭配物蛋白質(亦即，不為MET)之第二部分。在一些實例中，MET基因、MET蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為一種MET基因與另一種非MET基因之基因易位的結果。
MET抑制劑之非限制性實例包括克卓替尼、卡博替尼、JNJ-38877605、PF-04217903 (Pfizer)、MK-2461、GSK 1363089、AMG 458 (Amgen)、提瓦替尼、INCB28060 (Incyte)、PF-02341066 (Pfizer)、E7050 (Eisai)、BMS-777607 (Bristol-Meyers Squibb)、JNJ-38877605 (Johnson & Johnson)、ARQ197 (ArQule)、GSK/1363089/XL880 (GSK/Exeilixis)及XL174 (BMS/Exelixis)。MET抑制劑之其他實例為此項技術中已知的。
片語「芳香酶基因、芳香酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調」係指基因突變(例如引起包括至少一個胺基酸缺失(相比於野生型芳香酶蛋白質)之芳香酶蛋白質之表現的芳香酶基因突變、引起具有一或多個點突變(相比於野生型芳香酶蛋白質)之芳香酶蛋白質之表現的芳香酶基因突變、引起具有至少一個***胺基酸(相比於野生型芳香酶蛋白質)之芳香酶蛋白質之表現的芳香酶基因突變、引起細胞中之芳香酶蛋白質含量增加的基因複製，或引起細胞中之芳香酶蛋白質含量增加的調節序列(例如啟動子及/或強化子)突變)、產生在芳香酶蛋白質中具有至少一個胺基酸缺失(相比於野生型芳香酶蛋白質)之芳香酶蛋白質的芳香酶mRNA之替代剪接形式，或由異常細胞信號傳導及/或自分泌/旁分泌信號傳導失調引起之哺乳動物細胞中之野生型芳香酶之表現增加(例如含量增加)(例如相比於對照性非癌細胞)。作為另一實例，芳香酶基因、芳香酶蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為芳香酶基因之突變，該芳香酶基因編碼具有組成性活性或相比於由不包括該突變之芳香酶基因所編碼之蛋白質具有增加之活性之芳香酶蛋白質。
芳香酶抑制劑之非限制性實例包括阿納托唑(Arimidex)(阿那曲唑(anastrozole))、阿諾新(Aromasin)(依西美坦(exemestane))、富馬樂(Femara)(來曲唑(letrozole))、泰斯納克(Teslac)(睾內酯(testolactone))及福美司坦(formestane)。芳香酶抑制劑之其他實例為此項技術中已知的。
片語「RAF基因、RAF蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調」係指基因突變(例如引起包括RAF激酶域及融合搭配物之融合蛋白質之表現的染色體易位、引起包括至少一個胺基酸缺失(相比於野生型RAF蛋白質)之RAF蛋白質之表現的RAF基因突變、引起具有一或多個點突變(相比於野生型RAF蛋白質)之RAF蛋白質之表現的RAF基因突變、引起具有至少一個***胺基酸(相比於野生型RAF蛋白質)之RAF蛋白質之表現的RAF基因突變、引起細胞中之RAF蛋白質含量增加的基因複製，或引起細胞中之RAF蛋白質含量增加的調節序列(例如啟動子及/或強化子)突變)、產生在RAF蛋白質中具有至少一個胺基酸缺失(相比於野生型RAF蛋白質)之RAF蛋白質的RAF mRNA之替代剪接形式，或由異常細胞信號傳導及/或自分泌/旁分泌信號傳導失調引起之哺乳動物細胞中之野生型RAF蛋白質之表現增加(例如含量增加)(例如相比於對照性非癌細胞)。作為另一實例，RAF基因、RAF蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為編碼RAF蛋白質之RAF基因之突變，該RAF蛋白質具有組成性活性或相比於由不包括該突變之RAF基因編碼之蛋白質具有增加之活性。舉例而言，RAF基因、RAF蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為基因或染色體易位之結果，該基因或染色體易位引起融合蛋白質之表現，該融合蛋白質含有包括功能性激酶域之RAF蛋白質之第一部分及搭配物蛋白質(亦即，不為RAF)之第二部分。在一些實例中，RAF基因、RAF蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為一種RAF基因與另一種非RAF基因之基因易位的結果。
RAF抑制劑之非限制性實例包括索拉非尼、維羅非尼、達拉非尼、BMS-908662/XL281、GSK2118436、RAF265、RO5126766及RO4987655。RAF抑制劑之其他實例為此項技術中已知的。
片語「RAS基因、RAS蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調」係指基因突變(例如引起包括RAS激酶域及融合搭配物之融合蛋白質之表現的染色體易位、引起包括至少一個胺基酸缺失(相比於野生型RAS蛋白質)之RAS蛋白質之表現的RAS基因突變、引起具有一或多個點突變(相比於野生型RAS蛋白質)之RAS蛋白質之表現的RAS基因突變、引起具有至少一個***胺基酸(相比於野生型RAS蛋白質)之RAS蛋白質之表現的RAS基因突變、引起細胞中之RAS蛋白質含量增加的基因複製，或引起細胞中之RAS蛋白質含量增加的調節序列(例如啟動子及/或強化子)突變)、產生在RAS蛋白質中具有至少一個胺基酸缺失(相比於野生型RAS蛋白質)之RAS蛋白質的RAS mRNA之替代剪接形式，或由異常細胞信號傳導及/或自分泌/旁分泌信號傳導失調引起之哺乳動物細胞中之野生型RAS蛋白質之表現增加(例如含量增加)(例如相比於對照性非癌細胞)。作為另一實例，RAS基因、RAS蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為編碼RAS蛋白質之RAS基因之突變，該RAS蛋白質具有組成性活性或相比於由不包括該突變之RAS基因編碼的蛋白質具有增加之活性。舉例而言，RAS基因、RAS蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為基因或染色體易位之結果，該基因或染色體易位引起融合蛋白質之表現，該融合蛋白質含有包括功能性激酶域之RAS蛋白質之第一部分及搭配物蛋白質(亦即，不為RAS)之第二部分。在一些實例中，RAS基因、RAS蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之失調可為一種RAS基因與另一種非RAS基因之基因易位的結果。
RAS抑制劑之非限制性實例包括Kobe0065及Kobe2602。RAS抑制劑之其他實例為此項技術中已知的。
多重激酶抑制劑(MKI)之非限制性實例包括達沙替尼(dasatinib)及舒尼替尼(sunitinib)。
在一些實施例中，本文中提供用於治療患有癌症之個體之方法，其包括：(a)向個體投與一或多個劑量之第一RET抑制劑或式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物持續一段時間；(b)在(a)之後，測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有基因、蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之至少一種失調，其中該基因或蛋白質選自由以下組成之群：EGFR、MET、ALK、ROS1、KRAS、BRAF、RAS、PIK3CA及HER2；及(c)1)以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式投與第二RET抑制劑，2)再投與額外劑量之第一RET抑制劑或式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與靶向基因或蛋白質之抑制劑(例如EGFR、MET、ALK、ROS1、KRAS、BRAF、RAS、PIK3CA及HER2之抑制劑)之組合，或3)若個體具有含有基因、蛋白質或其表現或活性或含量之至少一種失調之癌細胞，則停止投與步驟a)之RET抑制劑且向個體投與靶向基因或蛋白質之抑制劑(例如EGFR、MET、ALK、ROS1、KRAS、BRAF、RAS、PIK3CA及HER2之抑制劑)，其中該基因或蛋白質選自由以下組成之群：EGFR、MET、ALK、ROS1、KRAS、BRAF、RAS、PIK3CA及HER2；或(d)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則向個體再投與額外劑量之步驟(a)之第一RET抑制劑。在一些實施例中，基因、蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之一或多種失調賦予癌細胞或腫瘤增加之對用第一RET抑制劑或式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物進行之治療之抗性，其中該基因或蛋白質選自由以下組成之群：EGFR、MET、ALK、ROS1、KRAS、BRAF、RAS、PIK3CA及HER2。在一些實施例中，腫瘤為NSCLC腫瘤且基因、蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之一或多種失調選自EGFR或MET中之可靶向突變、涉及ALK或ROS1之可靶向重排，或KRAS中之活化突變。在一些實施例中，腫瘤為甲狀腺(非MTC)腫瘤且基因、蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之一或多種失調選自BRAF中之可靶向突變或RAS中之活化突變。在一些實施例中，腫瘤為MTC腫瘤且基因、蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之一或多種失調選自ALK中之可靶向突變或RAS中之活化突變。在一些實施例中，腫瘤為胰臟腫瘤且基因、蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之一或多種失調為KRAS中之活化突變。在一些實施例中，腫瘤為結腸直腸腫瘤且基因、蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之一或多種失調選自BRAF或PIK3CA中之可靶向突變或RAS中之活化突變。在一些實施例中，腫瘤為***腫瘤且基因、蛋白質或其中任一者之表現或活性或含量之一或多種失調選自PIK3CA中之可靶向突變或HER2中之變化。
亦提供選擇用於患有癌症之個體的療法之方法，其包括：(a)向個體投與一或多個劑量之第一RET抑制劑持續一段時間；(b)在(a)之後，測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有至少一種RET抑制劑抗性突變；及(c)若個體具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則選擇呈單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於個體；或(d)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則選擇其他劑量之步驟(a)之第一RET抑制劑用於個體。在一些實施例中，當選擇其他劑量之步驟(a)之第一RET抑制劑用於個體時，該方法可進一步包括選擇另一種抗癌劑之劑量用於個體。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增加之對用第一RET抑制劑進行之治療之抗性。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變包括表3及4中所列舉之一或多種RET抑制劑抗性突變。舉例而言，一或多種RET抑制劑抗性突變可包括胺基酸位置804處之取代，例如V804M、V804L或V804E，或胺基酸位置810處之取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V及G810D。在一些實施例中，其他抗癌劑為此項技術中已知的任何抗癌劑。舉例而言，其他抗癌劑可為另一種RET抑制劑(例如第二RET抑制劑)。在一些實施例中，其他抗癌劑可為免疫療法。在步驟(c)之一些實施例中，另一種RET抑制劑可為在步驟(a)中所投與之第一RET抑制劑。
亦提供用於治療患有癌症之個體之方法，其包括：(a)測定自患有癌症且先前已投與一或多個劑量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有一或多種RET抑制劑抗性突變；(b)以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞之個體投與第二RET抑制劑或第二式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；或(c)向具有不含RET抑制劑抗性突變之個體再投與額外劑量之先前已投與之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，在向個體再投與額外劑量之步驟(a)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物時，亦可向個體投與另一種抗癌劑。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增加之對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療之抗性。在一些實施例中，其他抗癌劑為此項技術中已知的任何抗癌劑。舉例而言，其他抗癌劑可為另一種RET抑制劑(例如第二RET抑制劑)。在一些實施例中，其他抗癌劑可為免疫療法。在一些實施例中，另一種RET抑制劑可為在步驟(a)中投與之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
亦提供選擇用於患有癌症之個體的療法之方法，其包括：(a)向個體投與一或多個劑量之第一RET抑制劑持續一段時間；(b)在(a)之後，測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有至少一種RET抑制劑抗性突變；及(c)若個體具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則選擇呈單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式的第二RET抑制劑；或(d)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則選擇其他劑量之步驟(a)之第一RET抑制劑用於個體。在一些實施例中，當選擇其他劑量之步驟(a)之第一RET抑制劑用於個體時，該方法可進一步包括選擇另一種抗癌劑之劑量用於個體。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增加之對用第一RET抑制劑進行之治療之抗性。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變包括表3及4中所列舉之一或多種RET抑制劑抗性突變。舉例而言，一或多種RET抑制劑抗性突變可包括胺基酸位置804處之取代，例如V804M、V804L或V804E，或胺基酸位置810處之取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V及G810D。在一些實施例中，其他抗癌劑為此項技術中已知的任何抗癌劑。舉例而言，其他抗癌劑為另一種RET抑制劑(例如式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)。在一些實施例中，其他抗癌劑為免疫療法。在一些實施例中，另一種RET抑制劑可為在步驟(a)中投與之第一RET抑制劑。
亦提供選擇用於患有癌症之個體的療法之方法，其包括：(a)測定自患有癌症且先前已投與一或多個劑量之第一RET抑制劑之個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有一或多種RET抑制劑抗性突變；(b)若個體具有含有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則選擇呈單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於個體；或(c)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則選擇其他劑量之先前已投與該個體之第一RET抑制劑。在一些實施例中，當選擇其他劑量之先前已投與該個體之第一RET抑制劑用於個體時，該方法可進一步包括選擇另一種抗癌劑(例如式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或免疫療法)之劑量用於個體。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增加之對用第一RET抑制劑進行之治療之抗性。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變包括表3及4中所列舉之一或多種RET抑制劑抗性突變。舉例而言，一或多種RET抑制劑抗性突變可包括胺基酸位置804處之取代，例如V804M、V804L或V804E，或胺基酸位置810處之取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V及G810D。在一些實施例中，其他抗癌劑為此項技術中已知的任何抗癌劑。舉例而言，其他抗癌劑可為另一種RET抑制劑(例如第二RET抑制劑)。在一些實施例中，其他抗癌劑可為免疫療法。在步驟(c)之一些實施例中，另一種RET抑制劑可為在步驟(a)中所投與之第一RET抑制劑。
亦提供選擇用於患有癌症之個體的治療之方法，其包括：(a)測定自患有癌症且先前已投與一或多個劑量之第一RET抑制劑之個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有一或多種RET抑制劑抗性突變；(b)若個體含有具有至少一種RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則選擇呈單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式之第二RET抑制劑用於個體；或(c)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則選擇其他劑量之先前已投與該個體之第一RET抑制劑。在一些實施例中，當選擇其他劑量之先前已投與個體之第一RET抑制劑用於個體時，該方法可進一步包括選擇另一種抗癌劑(例如式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，或免疫療法)之劑量用於個體。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增加之對用第一RET抑制劑進行之治療之抗性。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變包括表3及4中所列舉之一或多種RET抑制劑抗性突變。舉例而言，一或多種RET抑制劑抗性突變可包括胺基酸位置804處之取代，例如V804M、V804L或V804E，或胺基酸位置810處之取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V及G810D。在一些實施例中，其他抗癌劑為此項技術中已知的任何抗癌劑。舉例而言，其他抗癌劑可為另一種RET抑制劑(例如式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)。在一些實施例中，其他抗癌劑可為免疫療法。在一些實施例中，另一種RET抑制劑可為在步驟(a)中投與之第一RET抑制劑。
亦提供測定個體出現對第一RET抑制劑具有一些抗性之癌症之風險的方法，其包括：測定自個體獲得之樣本中之細胞是否具有一或多種RET抑制劑抗性突變；及鑑別具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之細胞之個體具有增加之出現對第一RET抑制劑具有一些抗性之癌症的可能性。亦提供測定個體出現對第一RET抑制劑具有一些抗性之癌症之風險的方法，其包括：鑑別具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之細胞之個體具有增加之出現對第一RET抑制劑具有一些抗性之癌症的可能性。亦提供測定對第一RET抑制劑具有一些抗性之癌症之存在的方法，其包括：測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有一或多種RET抑制劑抗性突變；及測定具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞之個體患有對第一RET抑制劑具有一些抗性之癌症。亦提供測定個體中存在對第一RET抑制劑具有一些抗性之癌症之方法，其包括：測定具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞的個體患有對第一RET抑制劑具有一些抗性之癌症。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增加之對用第一RET抑制劑進行之治療之抗性。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變包括表3及4中所列舉之一或多種RET抑制劑抗性突變。舉例而言，一或多種RET抑制劑抗性突變可包括胺基酸位置804處之取代，例如V804M、V804L或V804E，或胺基酸位置810處之取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V及G810D。
在本文中所描述之方法中之任一者之一些實施例中，賦予癌細胞或腫瘤增加之對用第一RET抑制劑進行之治療之抗性的RET抑制劑抗性突變可為表3或4中所列舉之RET抑制劑抗性突變中之任一者(例如胺基酸位置804處之取代，例如V804M、V804L或V804E，或胺基酸位置810處之取代，例如G810S、G810R、G810C、G810A、G810V及G810D)。
在一些實施例中，腫瘤中存在一或多種RET抑制劑抗性突變使得腫瘤對用式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物進行之治療之抗性更大。下文描述在RET抑制劑抗藥性突變引起腫瘤對用式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物進行之治療抗性更大時適用的方法。舉例而言，本文中提供用於治療患有癌症之個體之方法，其包括：鑑別個體具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞；及以單一療法形式向經鑑別之個體投與不包括式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之治療(例如第二RET激酶抑制劑)。亦提供用於治療鑑別為具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞的個體之方法，其包括以單一療法形式向個體投與不包括式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之治療(例如第二RET激酶抑制劑)。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增加之對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療之抗性。
亦提供選擇用於患有癌症之個體之治療之方法，其包括：鑑別個體具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞；及選擇不包括呈單一療法形式之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之治療(例如第二RET激酶抑制劑)用於經鑑別之個體。亦提供選擇用於患有癌症之個體之治療之方法，其包括：選擇不包括呈單一療法形式之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之治療(例如第二RET激酶抑制劑)用於鑑別為具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞之個體。亦提供選擇患有癌症之個體進行不包括呈單一療法形式之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的治療(例如第二RET激酶抑制劑)之方法，其包括：鑑別個體具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞；及選擇經鑑別之個體進行不包括呈單一療法形式之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之治療(例如第二RET激酶抑制劑)。亦提供選擇患有癌症之個體進行不包括呈單一療法形式之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的治療(例如第二RET激酶抑制劑)之方法，其包括：選擇鑑別為具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞之個體進行不包括呈單一療法形式之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之治療。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增加之對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療之抗性。
亦提供測定患有癌症之個體對用呈單一療法形式之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物進行之治療具有陽性反應之可能性的方法，其包括：測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有一或多種RET抑制劑抗性突變；及測定具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞之個體對用呈單一療法形式之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物進行之治療具有陽性反應的可能性減小。亦提供測定患有癌症之個體對用呈單一療法形式之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物進行之治療具有陽性反應之可能性的方法，其包括：測定具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞之個體對用呈單一療法形式之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物進行之治療之陽性反應的可能性減小。亦提供預測用呈單一療法形式之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物進行之治療在患有癌症之個體中之功效的方法，其包括：測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有一或多種RET抑制劑抗性突變；及測定用呈單一療法形式之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物進行之治療對具有自個體獲得之樣本中之含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞的個體不大可能有效。亦提供預測用呈單一療法形式之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物進行之治療在患有癌症之個體中之功效的方法，其包括：測定用呈單一療法形式之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物進行之治療對具有自個體獲得之樣本中之含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞的個體不大可能有效。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增加之對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療之抗性。
亦提供用於治療患有癌症之個體之方法，其包括：(a)投與一或多個劑量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物持續一段時間；(b)在(a)之後，測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有一或多種RET抑制劑抗性突變；及(c)向具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞之個體投與呈單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式之第二RET抑制劑或第二式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；或(d)向具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞之個體再投與額外劑量之步驟(a)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，在向個體再投與額外劑量之步驟(a)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物時，亦可向個體投與另一種抗癌劑或第二式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增加之對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療之抗性。在一些實施例中，其他抗癌劑為此項技術中已知的任何抗癌劑。舉例而言，其他抗癌劑可為另一種RET抑制劑(例如第二RET抑制劑)。在一些實施例中，其他抗癌劑可為免疫療法。在一些實施例中，另一種RET抑制劑可為在步驟(a)中投與之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
亦提供用於治療患有癌症之個體之方法，其包括：(a)測定自患有癌症且先前已投與一或多個劑量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有一或多種RET抑制劑抗性突變；(b)以單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式向具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞之個體投與第二RET抑制劑或第二式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；或(c)向具有不含RET抑制劑抗性突變之個體再投與額外劑量之先前已投與之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，在向個體再投與額外劑量之步驟(a)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物時，亦可向個體投與另一種抗癌劑。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增加之對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療之抗性。在一些實施例中，其他抗癌劑為此項技術中已知的任何抗癌劑。舉例而言，其他抗癌劑可為另一種RET抑制劑(例如第二RET抑制劑)。在一些實施例中，其他抗癌劑可為免疫療法。在一些實施例中，另一種RET抑制劑可為在步驟(a)中投與之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
亦提供選擇用於患有癌症之個體之治療的方法，其包括：(a)向個體投與一或多個劑量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物持續一段時間；(b)在(a)之後，測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有一或多種RET抑制劑抗性突變；及(c)若個體具有含有RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則選擇呈單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式之第二RET抑制劑或第二式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於個體；或(d)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則選擇其他劑量之步驟(a)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於個體。在一些實施例中，在選擇其他劑量之步驟(a)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於個體時，該方法亦可包括進一步選擇另一種抗癌劑。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增加之對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療之抗性。在一些實施例中，其他抗癌劑為此項技術中已知的任何抗癌劑。舉例而言，其他抗癌劑可為另一種RET抑制劑(例如第二RET抑制劑)。在一些實施例中，其他抗癌劑可為免疫療法。在一些實施例中，另一種RET抑制劑可為在步驟(a)中投與之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
亦提供選擇用於患有癌症之個體之治療的方法，其包括：(a)測定自患有癌症且先前已投與一或多個劑量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有一或多種RET抑制劑抗性突變；(b)若個體具有含有RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則選擇呈單一療法或與另一種抗癌劑結合之形式之第二RET抑制劑或第二式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於個體；或(c)若個體具有不含RET抑制劑抗性突變之癌細胞，則選擇其他劑量之先前已投與個體之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，在選擇其他劑量之步驟(a)之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物用於個體時，該方法亦可包括進一步選擇另一種抗癌劑。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增加之對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療之抗性。在一些實施例中，其他抗癌劑為此項技術中已知的任何抗癌劑。舉例而言，其他抗癌劑可為另一種RET抑制劑(例如第二RET抑制劑)。在一些實施例中，其他抗癌劑可為免疫療法。在一些實施例中，另一種RET抑制劑可為在步驟(a)中投與之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
亦提供用於測定個體出現對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物具有一些抗性之癌症的風險之方法，其包括：測定自個體獲得之樣本中之細胞是否具有一或多種RET抑制劑抗性突變；及若個體具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之細胞，則鑑別個體具有增加之出現對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物具有一些抗性之癌症的可能性。亦提供用於測定個體出現對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物具有一些抗性之癌症的風險之方法，其包括：鑑別具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之細胞之個體具有增加之出現對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物具有一些抗性之癌症的可能性。亦提供用於測定存在對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物具有一些抗性之癌症的方法，其包括：測定自個體獲得之樣本中之癌細胞是否具有一或多種RET抑制劑抗性突變；及測定具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞之個體患有對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物具有一些抗性之癌症。亦提供用於測定個體中存在對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物具有一些抗性之癌症的方法，其包括：測定具有含有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞之個體患有對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物具有一些抗性之癌症。在一些實施例中，一或多種RET抑制劑抗性突變賦予癌細胞或腫瘤增加之對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療之抗性。
在本文中所描述之方法中之任一者之一些實施例中，賦予癌細胞或腫瘤增加之對式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物治療之抗性的RET抑制劑抗性突變可為表3或4中所列舉之RET抑制劑抗性突變中之任一者。
測定癌細胞或腫瘤對RET抑制劑(例如本文中所描述或此項技術中已知的RET抑制劑中之任一者)之抗性水準的方法可使用此項技術中已知之方法確定。舉例而言，癌細胞對RET抑制劑之抗性水準可藉由測定RET抑制劑(例如本文中所描述或此項技術中已知的RET抑制劑中之任一者)之IC50 、根據癌細胞存活率來評估。在其他實例中，癌細胞對RET抑制劑之抗性水準可藉由在RET抑制劑(例如本文中所描述之RET抑制劑中之任一者)存在下測定癌細胞之生長率來評估。在其他實例中，腫瘤對RET抑制劑之抗性水準可藉由在RET抑制劑(例如本文中所描述之RET抑制劑中之任一者)治療期間隨時間推移而測定個體中之一或多個腫瘤之質量或尺寸來評估。在其他實例中，癌細胞或腫瘤對RET抑制劑之抗性水準可藉由測定包括一或多種RET抑制劑抗性突變之RET激酶(亦即，個體之癌細胞或腫瘤中所表現的相同RET激酶)之活性來間接地評估。具有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞或腫瘤對RET抑制劑的抗性水準係相對於不具有RET抑制劑抗性突變之癌細胞或腫瘤(例如不具有相同RET抑制劑抗性突變之癌細胞或腫瘤、不具有任何RET抑制劑抗性突變之癌細胞或腫瘤，或表現野生型RET蛋白質之癌細胞或腫瘤)的抗性水準而言。舉例而言，具有一或多種RET抑制劑抗性突變之癌細胞或腫瘤的所測定之抗性水準可比不具有RET抑制劑抗性突變之癌細胞或腫瘤(例如不具有相同RET抑制劑抗性突變之癌細胞或腫瘤、不具有任何RET抑制劑抗性突變之癌細胞或腫瘤，或表現野生型RET蛋白質之癌細胞或腫瘤)之抗性水準高約1%、高約2%、高約3%、高約4%、高約5%、高約6%、高約7%、高約8%、高約9%、高約10%、高約11%、高約12%、高約13%、高約14%、高約15%、高約20%、高約25%、高約30%、高約35%、高約40%、高約45%、高約50%、高約60%、高約70%、高約80%、高約90%、高約100%、高約110%、高約120%、高約130%、高約140%、高約150%、高約160%、高約170%、高約180%、高約190%、高約200%、高約210%、高約220%、高約230%、高約240%、高約250%、高約260%、高約270%、高約280%、高約290%或高約300%。
認為RET在皮膚及腸道之傳入疼痛感受器之發育及存活方面起重要作用。RET激酶基因剔除小鼠缺乏腸神經元且具有其他神經系統異常，此表明在發育期間需要功能性RET激酶蛋白質產物(Taraviras, S.等人,Development , 1999, 126:2785-2797)。此外，在患有以結腸阻塞(因缺乏正常結腸無力)為特徵之赫希施普龍氏病(Hirschsprung's disease)之患者的群體研究中，家族性及偶發性功能喪失RET突變之比例皆較高(Butler Tjaden N.等人,Transl. Res. , 2013, 162: 1-15)。大腸急躁症(IBS)為在發達國家中影響10-20%個體之常見疾病且特徵為異常腸排便習慣、腹脹及內臟過敏(Camilleri, M.,N. Engl. J. Med. , 2012, 367: 1626-1635)。雖然IBS之病源學為未知的，但認為其起因於腦與胃腸道之間的障礙、腸道微生物群落之紊亂或增強之炎症。所引起之胃腸變化影響正常的腸輸送，導致腹瀉或便秘。此外，在許多IBS患者中，周邊神經系統之敏感引起內臟過敏或觸摸痛(Keszthelyi, D.,Eur. J. Pain , 2012, 16: 1444-1454)。參見例如美國公開案第2015/0099762號。
因此，本文提供用於治療診斷為患有(或鑑別為患有)大腸急躁症(IBS)(包括腹瀉主導性、便秘主導性或交替排便模式、功能性腹脹、功能性便秘、功能性腹瀉、非特異功能性腸病、功能性腹痛症候群、慢性特發性便秘、功能性食道病症、功能性胃與十二指腸病症、功能性肛門直腸疼痛及發炎性腸病)之患者的方法，其包括向患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
本文亦提供之用於治療鑑別或診斷為患有RET相關大腸急躁症(IBS)之患者(例如已使用管理機構批准(例如FDA經批准)之用於鑑別患者或來自患者之活檢樣本中之RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的套組鑑別或診斷為患有RET相關大腸急躁症(IBS)之患者)之方法，其包括向患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
本文亦提供用於治療IBS相關疼痛之方法，其包括向患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與另一種適用於治療IBS之一或多種症狀的治療劑組合投與。
亦提供用於治療有需要之患者中之大腸急躁症(IBS)的方法，該方法包含：(a)測定患者之大腸急躁症(IBS)是否為RET相關IBS (例如使用管理機構批准(例如FDA批准)之用於鑑別患者或來自患者之活檢樣本中之RET基因、RET激酶或其中任一者之表現或活性或含量之失調的套組，或藉由進行本文中所描述之分析法之非限制性實例中之任一者)；及(b)若測定IBS為RET相關IBS，則向患者投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
在一些實施例中，本發明之化合物適用於與一或多種藉由相同或不同作用機制發揮作用之有效治療大腸急躁症之其他治療劑或療法組合治療大腸急躁症(IBS)。至少一種其他治療劑可作為相同或個別劑型之一部分，與式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物一起，經由相同或不同投藥途徑，且基於相同或不同投藥時程，根據熟習此項技術者已知的標準醫藥學實踐投與。
用於治療大腸急躁症(IBS)之其他治療劑之非限制性實例包括益生菌、纖維增補劑(例如歐車前(psyllium)、甲基纖維素)、抗腹瀉藥物(例如洛哌丁胺(loperamide))、膽酸結合劑(例如消膽胺(cholestyramine)、考來替潑(colestipol)、考來維侖(colesevelam))、抗膽鹼激導性及鎮痙藥物(例如茛菪鹼(hyoscyamine)、雙環維林(dicyclomine))、抗憂鬱藥物(例如三環抗抑鬱劑，諸如丙咪嗪(imipramine)或去甲替林(notriptyline)或選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)，諸如氟西汀(fluoxetine)或帕羅西汀(paroxetine))、抗生素(例如利福昔明(rifaximin))、阿洛司瓊(alosetron)及魯比前列酮(lubiprostone)。
因此，本文亦提供用於治療大腸急躁症(IBS)之方法，其包含向有需要之患者投與治療IBS之醫藥組合，該醫藥組合包含(a)式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物；(b)另一種治療劑；及(c)視情況選用之至少一種醫藥學上可接受之載劑，其用於同時、分開或依序使用以治療IBS，其中式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及其他治療劑之量在治療IBS中共同有效。在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及其他治療劑係以分開的劑量形式同時投與。在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及其他治療劑係以聯合治療有效量，以任何順序依序以分開的劑量(例如每天或間歇劑量)形式投與。在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及其他治療劑係以組合劑量形式同時投與。
本文亦提供(i)用於治療有需要之患者中之大腸急躁症的醫藥組合，其包含(a)式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，(b)至少一種其他治療劑(例如本文中描述用於治療大腸急躁症或此項技術中已知的例示性其他治療劑中之任一者)及(c)視情況選用之至少一種醫藥學上可接受之載劑，其用於同時、分開或依序使用以治療大腸急躁症，其中式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及其他治療劑之量在治療大腸急躁症中共同有效；(ii)醫藥組合物，其包含此類組合；(iii)此類組合之用途，其係用於製備用以治療大腸急躁症之藥劑；及(iv)市售封裝或產品，其包含此類組合作為同時、分開或依序使用之組合製劑；及治療有需要之患者中之大腸急躁症之方法。在一些實施例中，患者為人類。
如本文中所使用，術語「醫藥組合」係指藉由混合或組合超過一種活性成分所產生的醫藥療法且包括活性成分之固定及非固定組合。術語「固定組合」意謂式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及至少一種其他治療劑(例如可有效治療大腸急躁症之藥劑)皆以單一組合物或劑量形式同時投與患者。術語「非固定組合」意謂式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及至少一種其他治療劑(例如可有效治療大腸急躁症之藥劑)調配為單獨的組合物或劑量，使得其可在不同介入時間限制下同時、並行或依序投與有需要之患者，其中此類投藥在患者體內提供有效量之兩種或更多種化合物。在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及其他治療劑係調配為單獨的單位劑型，其中單獨的劑量形式適用於依序或同時投藥。此等組合亦適用於混合療法，例如投與三種或更多種活性成分。
在一些實施例中，本文中提供之化合物可作為支持性護理藥劑用於經歷癌症治療之患者。舉例而言，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物可適用於減少與癌症療法治療相關的一或多種症狀，諸如腹瀉或便秘併發症及/或腹痛。參見例如美國公開案第2015/0099762號及Hoffman, J.M.等人,Gastroenterology (2012) 142:844-854。因此，可將本文中提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或組合物投與患者以解決與癌症治療相關之一或多種併發症(例如胃腸道併發症，諸如腹瀉、便秘或腹痛)。
在一些實施例中，可向經歷癌症治療之患者(例如經歷與癌症治療相關之不良事件(諸如免疫相關不良事件或胃腸道併發症，包括腹瀉、便秘及腹痛)之患者)投與治療有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。舉例而言，本文中提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可用於治療與投與檢查點抑制劑相關之結腸炎或IBS；參見例如Postow, M.A.等人,Journal of Clinical Oncology (2015)33: 1974-1982。在一些此類實施例中，本文中提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物可經調配以呈現低生物可用性及/或以胃腸道中之遞送為目標。參見例如美國專利案第6,531,152號。
亦提供一種抑制細胞中之RET激酶活性之方法，其包含使細胞與式I化合物接觸。在一些實施例中，接觸為活體外的。在一些實施例中，接觸為活體內的。在一些實施例中，接觸為活體內的，其中該方法包含向具有含有RET激酶活性之個體投與有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，細胞為癌細胞。在一些實施例中，癌細胞為如本文中所描述之任何癌症。在一些實施例中，癌細胞為RET相關癌症細胞。在一些實施例中，細胞為胃腸道細胞。
亦提供一種抑制哺乳動物細胞之RET激酶活性的方法，其包含使該細胞與式I化合物接觸。在一些實施例中，接觸為活體外的。在一些實施例中，接觸為活體內的。在一些實施例中，接觸為活體內的，其中該方法包含向具有含有RET激酶活性之細胞之哺乳動物投與有效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。在一些實施例中，哺乳動物細胞為哺乳動物癌細胞。在一些實施例中，哺乳動物癌細胞為如本文中所描述之任何癌症。在一些實施例中，哺乳動物癌細胞為RET相關癌症細胞。在一些實施例中，哺乳動物細胞為胃腸道細胞。
如本文中所使用，術語「接觸」係指使所指示之部分彙集於活體外系統或活體內系統中。舉例而言，使RET激酶與本文中提供之化合物「接觸」包括將本文中提供之化合物投與具有RET激酶之個體或患者，諸如人類，以及例如將本文中提供之化合物引入含有細胞之樣本中或含有RET激酶之純化製劑中。
本文亦提供一種活體外或活體內抑制細胞增殖之方法，該方法包含使細胞與有效量之如本文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物或其醫藥組合物接觸。
片語「有效量」意謂化合物在投與需要此類治療之患者時足以達成以下的量：(i)治療RET激酶相關疾病或病症；(ii)緩解、改善或消除特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀；或(iii)延遲本文中所描述之特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀的發作。對應於此類量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之量將視諸如特定化合物、疾病病狀及其嚴重度、需要治療之患者之一致性(例如體重)而變化，但通常仍可由熟習此項技術者確定。
當用作藥品時，式I化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)可以醫藥組合物形式投與。此等組合物可以醫藥學領域中熟知的方式製備，且視需要局部或全身性治療及所治療之區域而定，可藉由多種途徑投與。投藥可為局部(包括經皮、表皮、經眼及黏膜，包括鼻內、經***及直腸遞送)、肺(例如吸入或吹入粉末或氣溶膠，包括藉由霧化器；氣管內或鼻內)、經口或非經腸。經口投藥可包括針對每日一次或每日兩次(BID)投藥調配的劑型。非經腸投藥包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌肉內或注射或輸注；或顱內，例如鞘內或心室內投藥。非經腸投藥可呈單次快速給藥形式，或可例如藉由連續灌注泵進行。用於局部投藥之醫藥組合物及調配物可包括經皮貼片、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體及粉末。習知醫藥學載劑、水性、粉末或油性基質、增稠劑及其類似物可為必需或合乎需要的。
本文亦提供醫藥組合物，其含有作為活性成分之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與一或多種醫藥學上可接受之載劑(賦形劑)之組合。舉例而言，使用式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物製備之醫藥組合物。在一些實施例中，組合物適用於局部投藥。在製備本文中提供之組合物時，典型地將活性成分與賦形劑混合，藉由賦形劑稀釋或封閉於呈例如膠囊、藥囊、紙或其他容器形式之此類載體中。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，其充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組合物可呈以下形式：錠劑、丸劑、散劑、***錠、藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(呈固體形式或於液體介質中)、含有例如高達10重量%之活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、無菌可注射溶液及無菌封裝粉末。在一些實施例中，組合物經調配以用於口服投藥。在一些實施例中，組合物為固體口服調配物。在一個實施例中，組合物調配為錠劑或膠囊。
本文中亦提供醫藥組合物，其含有式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物及醫藥學上可接受之載劑。含有式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物作為活性成分之醫藥組合物可藉由根據習知醫藥混配技術均勻地混合式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物與醫藥學載劑來製備。載劑可視所需投與途徑(例如經口、非經腸)而呈廣泛多種形式。在一些實施例中，組合物為固體口服組合物。
適合的醫藥學上可接受之載劑為此項技術中熟知的。一些此等醫藥學上可接受之載劑之描述可見於美國醫藥協會(American Pharmaceutical Association)及英國醫藥學會(Pharmaceutical Society of Great Britain)所出版的The Handbook of Pharmaceutical Excipients 中。
調配醫藥組合物之方法已描述於大量出版物中，諸如Lieberman等人編輯的Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets , 經修訂及擴增的第二版, 第1-3卷；Avis等人編輯的Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications , 第1-2卷；及Lieberman等人編輯的Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems , 第1-2卷；Marcel Dekker, Inc出版。
在製備呈口服劑型形式之組合物時，可使用常用醫藥學介質中之任一者。因此，對於液體口服製劑(諸如懸浮液、酏劑及溶液)而言，適合的載劑及添加劑包括水、二醇、油、醇、調味劑、防腐劑、穩定劑、著色劑及其類似物；對於固體口服製劑(諸如散劑、膠囊及錠劑)而言，適合的載劑及添加劑包括澱粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑及其類似物。適合的黏合劑包括(但不限於)澱粉、明膠、天然糖(諸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成樹膠(諸如***膠、黃蓍膠)或油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及其類似物。崩解劑包括(但不限於)澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、三仙膠及其類似物。固體口服製劑亦可用諸如糖之物質塗佈或可包覆腸溶包衣以調節主要吸收位點。對於非經腸投藥而言，載劑通常由無菌水組成，且可添加其他成分以提高溶解度或保藏。可注射懸浮液或溶液亦可利用水性載劑以及適合的添加劑製備。本文中之醫藥組合物每個劑量單元(例如錠劑、膠囊、散劑、注射劑、茶匙及其類似物)將含有一定量的活性成分，其為遞送如本文中所描述之有效劑量所必需的。
包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的組合物可調配成單位劑型，各劑型含有約5至約1,000 mg (1 g)，更通常約100 mg至約500 mg活性成分。術語「單位劑型」係指適用作用於人類個體及其他患者之單位劑量之實體不連續單元，各單元含有經計算以與適合的醫藥賦形劑結合產生所需治療作用的預定量之活性物質(亦即，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物)。
在一些實施例中，本文提供之組合物含有約5 mg至約50 mg活性成分。一般熟習此項技術者將瞭解，此涵蓋化合物或組合物含有約5 mg至約10 mg、約10 mg至約15 mg、約15 mg至約20 mg、約20 mg至約25 mg、約25 mg至約30 mg、約30 mg至約35 mg、約35 mg至約40 mg、約40 mg至約45 mg，或約45 mg至約50 mg活性成分。
在一些實施例中，本文中提供之組合物含有約50 mg至約500 mg活性成分。一般熟習此項技術者將瞭解，此涵蓋化合物或組合物含有約50 mg至約100 mg、約100 mg至約150 mg、約150 mg至約200 mg、約200 mg至約250 mg、約250 mg至約300 mg、約350 mg至約400 mg，或約450 mg至約500 mg活性成分。在一些實施例中，本文中提供之組合物含有約10 mg、約20 mg、約80 mg或約160 mg活性成分。
在一些實施例中，本文中提供之組合物含有約500 mg至約1,000 mg活性成分。一般熟習此項技術者將瞭解，此涵蓋化合物或組合物含有約500 mg至約550 mg、約550 mg至約600 mg、約600 mg至約650 mg、約650 mg至約700 mg、約700 mg至約750 mg、約750 mg至約800 mg、約800 mg至約850 mg、約850 mg至約900 mg、約900 mg至約950 mg，或約950 mg至約1,000 mg活性成分。
式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之日劑量可在每個成人每天1.0至10,000 mg或更高的廣泛範圍或其中任何範圍內變化。對於口服投藥而言，組合物較佳以錠劑形式提供，該等錠劑含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、160、200、250及500毫克活性成分，以便根據所治療之患者的症狀來調節劑量。有效量之藥物通常以每天每公斤體重約0.1 mg/kg至約1000 mg或其中任何範圍內之劑量水平供應。較佳地，該範圍為每天每公斤體重約0.5至約500 mg，或其中任何範圍。更佳地，每天每公斤體重約1.0至約250 mg，或其中任何範圍。更佳地，每天每公斤體重約0.1至約100 mg，或其中任何範圍。在一個實例中，該範圍可為每天每公斤體重約0.1至約50.0 mg，或其中任何量或範圍。在另一實例中，該範圍可為每天每公斤體重約0.1至約15.0 mg，或其中任何範圍。在另一實例中，該範圍可為每天每公斤體重約0.5至約7.5 mg，或其中任何量至範圍。含有式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之醫藥組合物可以每天1至4次之方案或以單次日劑量形式投與。
活性化合物可在寬劑量範圍內有效，且通常以醫藥學有效量投與。待投與的最佳劑量可由熟習此項技術者容易地確定。因此應瞭解，化合物之實際投藥量通常由醫師確定，且根據相關情形改變，包括投藥模式、所投與之實際化合物、製劑強度、所治療之病狀及疾病病狀之進展。另外，與所治療之特定患者相關的因素，包括患者反應、年齡、體重、膳食、投藥時間及患者症狀的嚴重程度，將引起需要調節劑量。
在一些實施例中，本文所提供之化合物可以約1 mg/kg至約100 mg/kg範圍內的量投與。在一些實施例中，本文中提供之化合物可以約1 mg/kg至約20 mg/kg、約5 mg/kg至約50 mg/kg、約10 mg/kg至約40 mg/kg、約15 mg/kg至約45 mg/kg、約20 mg/kg至約60 mg/kg或約40 mg/kg至約70 mg/kg之量投與。舉例而言，約5 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg、約25 mg/kg、約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45 mg/kg、約50 mg/kg、約55 mg/kg、約60 mg/kg、約65 mg/kg、約70 mg/kg、約75 mg/kg、約80 mg/kg、約85 mg/kg、約90 mg/kg、約95 mg/kg或約100 mg/kg。在一些實施例中，此類投藥可為每日一次或每日兩次(BID)投藥。
在一些實施例中，本文所提供之化合物可以約10 mg一天兩次(BID)、20 mg BID、約40 mg BID、約60 mg BID、約80 mg BID、約120 mg BID、約160 mg BID及約240 mg BID之量投與。在一些實施例中，各劑量係在前一次劑量之後至少六個小時投與。在一些實施例中，各劑量係在前一次劑量之後至少十二個小時投與。
在一些實施例中，式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物在較低pH值下呈現pH值依賴性可溶性。因此，亦接受質子泵抑制劑(PPI)及/或解酸劑的患者可能需要調節式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之劑型(例如增加式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之劑量)。在一些實施例中，使式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物代謝的細胞色素P450之同功異型物(CUP)為CYP3A4。因此，亦接受抑制或誘導CYP3A4之藥劑的患者可能需要調節式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的劑型(例如在CYP3A4誘導劑的情況下，增加式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的劑量，或在CYP3A4抑制劑的情況下，降低式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的劑量)。
熟習此項技術者將認識到，使用適合的、已知的及公認的細胞及/或動物模型進行之活體內與活體外試驗皆預測測試化合物治療或預防既定病症之能力。
熟習此項技術者將進一步認識到，可根據臨床及醫學技術中熟知的方法完成人類臨床試驗，包括在健康患者及/或罹患既定病症之患者中進行之首次用於人類的劑量範圍及功效試驗。
本文中提供醫藥學套組，其適用於例如治療RET相關疾病或病症，諸如癌症或大腸急躁症(IBS)，該等套組包括一或多個含有醫藥組合物之容器，該醫藥組合物包含治療有效量之本文中提供之化合物。若需要，則此類套組可進一步包括各種習知醫藥學套組組分中之一或多者，諸如具有一或多種醫藥學上可接受之載劑之容器、其他容器等，如熟習此項技術者可容易地顯而易見。套組中亦可包括呈插頁或呈標籤形式之指示所投與組分之量、投藥指南及/或用於混合組分之指南的說明書。 實例
以下實例說明本發明。
生物學實例
實例 A
RET酶分析法
使用CisBio之HTRF Kinease-TK分析法技術測定化合物抑制若干不同RET激酶形式(野生型、V804M、M918T、G810R及G810S)之效能。以8 µL體積，在由25 mM HEPES (pH 7.4)、10 mM MgCl2 、0.01% Triton X-100及2% DMSO組成之緩衝液中，將激酶與250 nM TK受質生物素(CisBio，零件目錄號62TK0PEC)及測試化合物一起在Km ATP下培育。化合物典型地在DMSO中以三倍連續稀釋度製備且添加至分析法中，得到適當最終濃度。在22℃下培育30分鐘之後，藉由添加8 µL淬滅溶液淬滅反應，該淬滅溶液含有含31.25 nM Sa-XL665及1x TK-Ab-穴狀化合物(皆來自CisBio，零件目錄號62TK0PEC)之HTRF偵測緩衝液。在22℃下培育1小時之後，使用PerkinElmer EnVision多模式讀盤器，經由HTRF雙波長偵測來測定反應程度，且使用比例測量發射因子計算對照百分比(POC)。使用僅含DMSO之樣本(不存在化合物)測定一百POC，且使用預先淬滅之對照性反應物測定0 POC。將4參數對數曲線針對隨化合物濃度而變的POC值擬合，且IC50 值為最佳擬合曲線與50 POC相交的點。所使用之酶批料及濃度係如下表中所示，且此等分析法中測試之化合物之IC50 值提供於表5中。
Figure 108102081-A0304-0005
實例 B
RET 細胞分析法
在表現Kif5b-RET融合蛋白質之HEK-293細胞中測定抑制RET激酶之化合物之細胞效能。簡言之，在分析法前一天，將表現Kif5b-RET融合蛋白質之HEK-293細胞以50K個細胞/孔塗佈於96孔經聚-D-離胺酸塗佈之盤中。細胞在DMEM (杜貝克改良之伊格爾氏培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium))中與測試化合物一起培育1小時，最終DMSO濃度為0.5%。化合物典型地在DMSO中以三倍連續稀釋度製備且添加至分析法中，得到適合的最終濃度。在1小時之後，移除培養基，細胞用3.8%甲醛固定20分鐘，用PBS洗滌且用100%甲醇滲透10分鐘。培養盤接著用PBS-0.05% Tween20洗滌且用LI-COR阻斷溶液(LI-COR目錄號927-40000)阻斷1小時。培養盤用PBS-0.05% Tween20洗滌，接著與抗磷酸化-RET (Tyr1062)(Santa Cruz目錄號sc-20252-R)抗體及抗GAPDH (Millipore目錄號MAB374)抗體一起培育2小時。培養盤用PBS-0.05% Tween20洗滌，且與抗兔680 (分子探針目錄號A21109)及抗小鼠800 (LI-COR目錄號926-32210)二級抗體一起培育1小時。所有抗體在含有0.05% Tween之LI-COR阻斷液中稀釋。培養盤用PBS-0.05% Tween20洗滌，向各孔中添加100 µL PBS，且在LI-COR Aerius螢光盤讀取器上讀取。磷酸化RET信號針對GAPDH信號標準化。使用非測試化合物測定100 POC (對照百分比)且使用1 µM對照性抑制劑測定0 POC。將POC值與4參數對數曲線擬合。IC50 值為曲線與50 POC相交之點。此等分析法中所測試之化合物的IC50 值提供於表5中。
實例 C
RET G810R 及 G810S 突變型細胞分析法
在表現G810R或G810S突變型RET Kif5b-RET融合蛋白質之HEK-293細胞中測定抑制RET激酶之化合物之細胞效能。簡言之，在分析法前一天，將表現G810R或G810S突變型RET Kif5b-RET融合蛋白質之HEK-293細胞以50K個細胞/孔塗佈於96孔經聚-D-離胺酸塗佈之盤中。細胞在DMEM (杜貝克改良之伊格爾氏培養基)中與測試化合物一起培育1小時，最終DMSO濃度為0.5%。化合物典型地在DMSO中以三倍連續稀釋度製備且添加至分析法中，得到適合的最終濃度。在1小時之後，移除培養基，細胞用3.8%甲醛固定20分鐘，用PBS洗滌且用100%甲醇滲透10分鐘。培養盤接著用PBS-0.05% Tween20洗滌且用LI-COR阻斷溶液(LI-COR目錄號927-40000)阻斷1小時。培養盤用PBS-0.05% Tween20洗滌，接著與抗磷酸化-RET (Tyr1062)(Santa Cruz目錄號sc-20252-R)抗體及抗GAPDH (Millipore目錄號MAB374)抗體一起培育2小時。培養盤用PBS-0.05% Tween20洗滌，且與抗兔680 (分子探針目錄號A21109)及抗小鼠800 (LI-COR目錄號926-32210)二級抗體一起培育1小時。所有抗體在含有0.05% Tween之LI-COR阻斷液中稀釋。培養盤用PBS-0.05% Tween20洗滌，向各孔中添加100 µL PBS，且在LI-COR Aerius螢光盤讀取器上讀取。磷酸化RET信號針對GAPDH信號標準化。使用非測試化合物測定100 POC (對照百分比)且使用1 µM對照性抑制劑測定0 POC。將POC值與4參數對數曲線擬合。IC50 值為曲線與50 POC相交之點。此等分析法中所測試之化合物的IC50 值提供於表5中。表 5. 實例A-C之分析法中所測試之化合物之IC50 。ND=未測定。
Figure 108102081-A0304-0006
合成實例
製備合成中間物
中間物 P1
Figure 02_image293
3-(4- 氯 -7-( 苯基磺醯基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- 基 )-5- 環丙基異噁唑
步驟 1：製備 4- 氯 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- 甲醛 。在N2 ( 氣體 ) 氛圍下，向冷卻至-78℃之5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2.32 g，9.98 mmol)於THF (50 mL)中之懸浮液中逐滴添加n-BuLi (2.5 M，己烷)(9.2 mL，23.0 mmol)。攪拌反應物1小時，接著逐滴引入DMF (1.00 mL，13.0 mmol)。在-78℃下再攪拌30分鐘之後，使反應物緩慢升溫至室溫，接著用飽和NH4 Cl( 水溶液 ) 及水淬滅。在真空中濃縮兩相混合物以移除有機溶劑，且過濾所得懸浮液。收集固體且用水及己烷沖洗，且接著在真空中乾燥，得到標題化合物(1.52 g，84%產率)。
步驟2：製備 4- 氯 -7-( 苯基磺醯基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- 甲醛 。用60重量% NaH (110 mg，2.75 mmol)處理4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛(400 mg，2.2 mmol)於DMF (11 mL)中之溶液且在室溫下攪拌15分鐘。用苯磺醯氯(340 µL，2.6 mmol)逐滴處理所得黃色溶液。在室溫下攪拌20分鐘之後，用冰(2 g)及水(20 mL)淬滅反應混合物。在室溫下攪拌經淬滅之混合物3分鐘且過濾所得懸浮液。所收集之固體用水(10 mL)及己烷(10 mL)沖洗且風乾，得到標題化合物(650 mg，92%產率)。
步驟3：製備 4- 氯 -7-( 苯基磺醯基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- 甲醛肟 。在室溫下攪拌4-氯-7-(苯基磺醯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛(650 mg，2.0 mmol)、NH2 OH∙ HCl (170 mg，2.4 mmol)及NaOAc (200 mg，2.4 mmol)於EtOH (20 mL)中之混合物20小時。用DCM (20 mL)稀釋所得混合物，且經由Celite®墊過濾所得懸浮液。在真空中濃縮濾液，得到標題化合物(680 mg，定量產率)。
步驟4：製備 3-(4- 氯 -7-( 苯基磺醯基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- 基 )-5- 環丙基異噁唑 。在50℃下攪拌4-氯-7-(苯基磺醯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟(170 mg，0.505 mmol)、NCS (80.9 mg，0.606 mmol)、KHCO3 ( 固體 ) (92 mg，1.52 mmol)及環丙基乙炔(128 μL，1.51 mmol)於DMF (5.048 mL)中之溶液45分鐘。在冷卻至室溫之後，反應混合物用EtOAc稀釋且接著用水淬滅。過濾所得懸浮液且用EtOAc及水沖洗固體。分離兩相濾液且在真空中濃縮有機萃取物。藉由二氧化矽層析(0-30% EtOAc/己烷)純化粗殘餘物，得到標題化合物(101 mg，50%產率)。MS (apci) m/z = 401.0 (M+H)。
中間物 P2
Figure 02_image295
7-( 第三丁基 )-4- 氯 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶
2-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙醛(5.00 g，25.4 mmol)於2-甲氧基乙-1-醇(25.4 mL)中之溶液相繼用2-甲基丙-2-胺鹽酸鹽(4.80 mL，30.5 mmol)及DIEA (13.3 mL，76.2 mmol)處理。在70℃下攪拌所得混合物隔夜。在冷卻至室溫之後，在真空中部分濃縮反應混合物。殘餘混合物用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (2×100 mL)萃取。合併之有機萃取物經由PS紙過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽層析(0-50% EtOAc/己烷)純化粗殘餘物，得到標題化合物(4.20 g，79%產率)。MS (apci) m/z = 210.1 (M+H)。
中間物 P3
Figure 02_image297
7-( 第三丁基 )-5- 碘 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺
步驟1：製備 7-( 第三丁基 )-4- 氯 -5- 碘 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 。用NIS (3.16 g，14.1 mmol)處理冷(0℃)的7-(第三丁基)-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(中間物 P2 ；2.68 g，12.8 mmol)於DMF (25 mL)中之溶液。反應物用鋁箔覆蓋，在室溫下攪拌隔夜且接著用飽和NaHCO3 ( 水溶液 ) 及EtOAc淬滅。在相分離之後，有機萃取物用水及鹽水洗滌，接著濃縮且藉由二氧化矽層析(0-30% EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物(3.62 g，79%產率)。MS (apci) m/z = 336.0 (M+H)。
步驟2：製備 7-( 第三丁基 )-5- 碘 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺 。在巴氏壓力容器(Parr pressure vessel)中，混合7-(第三丁基)-4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(3.62 g，10.8)於THF (12.4 mL)中之溶液及NH4 OH (12.4 mL，10.8 mmol)，密封且首先在120℃下攪拌16小時，且接著在室溫下攪拌48小時。反應混合物用水稀釋且過濾，得到標題化合物(3.53 g，定量產率)。MS (apci) m/z = 317.0 (M+H)。
中間物 P4
Figure 02_image299
7-(2- 環丙基丙 -2- 基 )-5- 乙炔基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺
步驟1：製備 4- 氯 -7-(2- 環丙基丙 -2- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 。2-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙醛(1.38 g，7.00 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液用DIEA (4.88 mL，28.0 mmol)處理且在室溫下攪拌10分鐘，接著引入2-環丙基丙-2-胺鹽酸鹽(1.0 g，7.00 mmol)。在90℃下攪拌所得混合物隔夜。在冷卻至室溫之後，濃縮反應混合物，用水稀釋且用EtOAc萃取。濃縮有機萃取物且藉由二氧化矽層析(5-30% EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物(1.49 g，90%產率)。MS (apci) m/z = 236.1 (M+H)。
步驟2：製備 4- 氯 -7-(2- 環丙基丙 -2- 基 )-5- 碘 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 。在鋁箔覆蓋之容器中，4-氯-7-(2-環丙基丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.49 g，6.32 mmol)於DMF (13.1 mL)中之溶液用NIS (2.19 g，9.76 mmol)處理且在室溫下攪拌隔夜。在真空中濃縮反應混合物。所得殘餘物用飽和NaHCO3 ( 水溶液 ) 及10% Na2 S2 O3 ( 水溶液 ) 稀釋且用DCM萃取。有機萃取物經無水Na2 SO4 ( 固體 ) 乾燥，過濾且濃縮。藉由二氧化矽層析(0-30% EtOAc/己烷)純化粗殘餘物，得到標題化合物(2.19 g，96%產率)。MS (apci) m/z = 362.0 (M+H)。
步驟3：製備 7-(2- 環丙基丙 -2- 基 )-5- 碘 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺 。在壓力容器中，用NH4 OH (7.6 mL，6.06 mmol)處理4-氯-7-(2-環丙基丙-2-基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2.19 g，6.06 mmol)於THF (7.6 mL)中之溶液。密封反應容器且在120℃下攪拌反應混合物隔夜。在冷卻至室溫之後，反應混合物用水稀釋且接著用EtOAc萃取。有機萃取物經無水Na2 SO4 ( 固體 ) 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中(1.5 g，72%產率)。MS (apci) m/z = 343.0 (M+H)。
步驟4：製備 7-(2- 環丙基丙 -2- 基 )-5-(( 三甲基矽烷基 ) 乙炔基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺 。在壓力容器中，7-(2-環丙基丙-2-基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(1.4 g，4.09 mmol)、CuI (195 mg，1.02 mmol)及PdCl2 ( PPh3 ) 2 (287 mg，0.409 mmol)於DMF (4 mL)及TEA (1 mL)中之混合物用Ar( 氣體 ) 吹掃，接著用乙炔基三甲基矽烷(850 µL，6.14 mmol)處理。在密封且在室溫下攪拌18小時之後，反應混合物用DCM稀釋且用水及鹽水洗滌。有機層經無水Na2 SO4 ( 固體 ) 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽層析(0-10% MeOH/DCM)純化粗殘餘物，得到標題化合物(300 mg，24%產率)。MS (apci) m/z = 313.2 (M+H)。
步驟5：製備 7-(2- 環丙基丙 -2- 基 )-5- 乙炔基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺 。在0℃下，向7-(2-環丙基丙-2-基)-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(300 mg，0.960 mmol)於THF (6.4 mL)中之溶液中添加TBAF (2.88 mL，2.88 mmol)。在相同溫度下攪拌2小時之後，反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機萃取物經無水Na2 SO4 ( 固體 ) 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(200 mg，94%產率)。MS (apci) m/z = 241.2 (M+H)。
中間物 P7
Figure 02_image301
3-(4- 氯 -7- 異丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- 基 )-5- 環丙基異噁唑 -4- 甲酸乙酯
步驟1：製備 4- 氯 -7- 異丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- 甲醛 。用Cs2 CO3 ( 固體 ) (7.1 g，21.8 mmol)及2-溴丙烷(2.2 mL，23.8 mmol)處理4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛(3.6 g，19.8 mmol)於DMF (40 mL)中之溶液。接著，在50℃下攪拌反應混合物隔夜。在冷卻至室溫之後，反應物用水(100 mL)稀釋且過濾。濾餅用水(30 mL)沖洗且接著風乾，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(3.1 g，70%產率)。MS (apci) m/z = 224.1 (M+H)。
步驟2：製備4- 氯 -7- 異丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- 甲醛肟 。在50℃下攪拌4-氯-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛(1.15 g，5.14 mmol)、NH2 OH-HCl (0.39 g，5.66 mmol)及NaOAc (0.46 g，5.66 mmol)於EtOH (26 mL)中之混合物30分鐘。在冷卻至室溫之後，反應物用DCM (50 mL)稀釋且經由矽藻土墊過濾。在真空中濃縮濾液，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(1.25 g，定量產率)。MS (apci) m/z = 239.1 (M+H)。
步驟3：製備3-(4- 氯 -7- 異丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- 基 )-5- 環丙基異噁唑 -4- 甲酸乙酯 。在壓力容器中，用NCS (59.4 mg，0.44 mmol)處理4-氯-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟(96.6 mg，0.40 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(8.1 mL)中之溶液。接著密封容器且在室溫下攪拌反應物隔夜。接著引入3-環丙基丙酸乙酯(中間物 R1 )(559 µL，4.05 mmol)及KHCO3 (122 mg，1.21 mmol)，且再次密封反應物且在65℃下加熱2小時。接著，過濾反應混合物。濃縮濾液且藉由二氧化矽層析(0-70% EtOAc/己烷作為梯度溶離劑)純化，得到標題化合物(82.4 mg，54%產率)。MS (apci) m/z = 375.1 (M+H)。
中間物 P11
Figure 02_image303
(4- 氯 -7- 異丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -6- 基 ) 甲醇
步驟1：製備 4- 氯 -7- 異丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -6- 甲酸乙酯 。4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.56 g，6.91 mmol)於THF (70 mL)中之溶液用iPrOH (794 µL，10.4 mmol)及PPh3 (2.72 g，10.4 mmol)處理，且接著使所得混合物冷卻至0℃。冷(0℃)的混合物用DIAD (2.04 mL，10.4 mmol)逐滴處理，接著在室溫下攪拌16小時。在真空中濃縮所得混合物。藉由二氧化矽層析(5-60%己烷-EtOAc作為梯度溶離劑)純化粗殘餘物，得到標題化合物(1.76 g，95%產率)。MS (apci) m/z = 268.1 (M+H)。
步驟2：製備(4- 氯 -7- 異丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -6- 基 ) 甲醇 。冷(-78℃)的4-氯-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酸乙酯(1.76 g，6.57 mmol)於DCM (66 mL)中之溶液用DIBAL-H (25重量%於甲苯中；13.3 mL，19.7 mmol)處理且在-78℃下攪拌30分鐘。藉由添加酒石酸鈉鉀水溶液(1.0 M，約50 mL)淬滅冷(-78℃)的反應混合物。接著在室溫下攪拌經淬滅之混合物60小時，接著用額外的水稀釋。用DCM (2×)萃取兩相混合物。合併有機萃取物，經無水Na2 SO4 ( 固體 ) 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽層析(5-60%己烷-丙酮作為梯度溶離劑)純化粗殘餘物，得到標題產物(1.43 g，96%產率)。MS (apci) m/z = 226.1 (M+H)。
中間物 P13
Figure 02_image305
6-((( 第三丁基二 甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-4- 氯 -5- 碘 -7- 異丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶
步驟1：製備 (4- 氯 -5- 碘 -7- 異丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -6- 基 ) 甲醇 。用NIS (1.57 g，6.97 mmol)處理(4-氯-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇(中間物 P11 )(1.43 g，6.34 mmol)於DMF (25 mL)中之溶液，且接著在室溫下攪拌混合物16小時。所得混合物用水稀釋且用EtOAc (2×)萃取。合併之有機萃取物用水(3×)及鹽水(1×)洗滌且接著經無水Na2 SO4 ( 固體 ) 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(2.12 g，95%產率)。MS (apci) m/z = 352.0 (M+H)。
步驟2：製備 6-((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-4- 氯 -5- 碘 -7- 異丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 。用TBDMSCl (1.36 g，9.05 mmol)及咪唑(821 mg，12.1 mmol)處理(4-氯-5-碘-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇(2.12 g，6.03 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液，且接著在室溫下攪拌1小時。所得混合物用水淬滅且用EtOAc (2×)萃取。合併之有機萃取物用水(3×)及鹽水(1×)洗滌，接著經無水Na2 SO4 ( 固體 ) 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽層析(5-50%己烷-EtOAc作為梯度溶離劑)純化粗殘餘物，得到標題化合物(2.58 g，92%產率)。MS (apci) m/z = 466 (M+H)。
中間物 P14
Figure 02_image307
6-((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基)-N-(2,4- 二甲氧基苯甲基 )-5- 碘 -7- 異丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺
用2,4-二甲氧基苯甲基胺(1.201 mL，7.996 mmol)處理6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-4-氯-5-碘-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(中間物 P13 ；1.49 g，3.20 mmol)於DMSO (13 mL)中之溶液，且接著在60℃下攪拌所得混合物16小時。在冷卻至室溫之後，反應混合物用水稀釋且用EtOAc (2×)萃取。合併之有機萃取物用水(3×)及鹽水(1×)洗滌，接著經無水Na2 SO4 ( 固體 ) 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽層析(5-75% MTBE/己烷)純化粗殘餘物，得到標題化合物(1.88 g，99%產率)。MS (apci) m/z = 597.1 (M+H)。
中間物 P18
Figure 02_image309
3-(4- 氯 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- 基 )-5- 環丙基異噁唑
向氟化四丁基銨(TBAF)於THF (1 M)(14.6 mL，14.6 mmol)中之溶液中添加3-(4-氯-7-(苯基磺醯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-環丙基異噁唑(中間物 P1 )(2.93 g，7.31 mmol)。在60℃下加熱混合物1小時，接著冷卻至室溫，用EtOAc (50 mL)稀釋且用水(2×30 mL)洗滌。在相分離之後，乾燥(Na2 SO4 )有機層，過濾且濃縮，得到呈米色固體狀之標題產物，假設定量產量。MS (apci neg) m/z = 259.1 (M-H)。
中間物 P19
Figure 02_image311
(3-(4- 氯 -7- 異丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- 基 )-5- 環丙基異噁唑 -4- 基 ) 甲醇
用DIBAL-H (25重量%於甲苯中；459 µL，0.68 mmol)逐滴處理冷(-78℃)的3-(4-氯-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-環丙基異噁唑-4-甲酸乙酯(中間物 P7 ；128 mg，0.342 mmol)於DCM (1.366 µL)中之溶液。在-78℃下攪拌所得混合物30分鐘之後，再引入DIBAL-H (230 µL，0.34 mmol)。在-78℃下再攪拌混合物30分鐘，接著用水淬滅。在-78℃下固化淬滅物之水相，且藉由傾析來分離有機相。有機萃取物相繼用水及鹽水洗滌，接著通過相分離器管柱且在真空中濃縮，得到標題化合物(100.6 mg，89%產率)。MS (apci) m/z = 333.1 (M+H)。
中間物 P20
Figure 02_image313
5-(5- 環丙基異噁唑 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺
在密封的壓力容器中，在100℃下加熱3-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-環丙基異噁唑(中間物 P18 )(1.04 g，3.99 mmol)及濃NH4 OH (5 mL)於1,4-二噁烷(10 mL)中之混合物2小時。在冷卻至室溫之後，使混合物濃縮至乾燥，接著用水(10 mL)濕磨且過濾，在乾燥之後得到呈米色固體狀之標題產物(0.82 g，85 %)。MS (apci) m/z = 242.2 (M+H)。
中間物 P21
Figure 02_image315
6-( 胺基甲基 )-N-(2,4- 二甲氧基苯甲基 )-7- 異丙基 -5-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺
步驟1：製備 6-((( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 甲基 )-N-(2,4- 二甲氧基苯甲基 )-7- 異丙基 -5-(3- 甲基-1H- 吡唑 -5- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺 。在密封的壓力容器中，在90℃下加熱6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-碘-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(中間物 P14 )(0.60 g，1.0 mmol)、3-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(0.27 g，1.3 mmol)、(PPh3 )2 Pd(II)Cl2 (0.14 g，0.20 mmol)及Na2 CO3 ( 水溶液 ) (2 M)(1.5 mL，3.0 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之混合物15小時。使混合物冷卻至室溫，接著濃縮且藉由二氧化矽層析(0-80% EtOAc/己烷)純化，得到呈淡棕色油狀之標題化合物(0.33 g，60%)。MS (apci) m/z = 551.3 (M+H)。
步驟2：製備(4-((2,4- 二甲氧基苯甲基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -5-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -6- 基 ) 甲醇 。在室溫下，向6-(((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)甲基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-7-異丙基-5-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.33 g，0.60 mmol)於THF (3.0 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M，THF)(0.72 mL，0.72 mmol)且攪拌15分鐘。添加另一份TBAF (0.18 mL，0.18 mmol)。再攪拌反應物15分鐘，接著用EtOAc (10 mL)稀釋。接著用水(2×10 mL)及鹽水洗滌，乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮至固體殘餘物，用己烷濕磨，得到呈白色固體之標題化合物(0.15 g，57%)。MS (apci) m/z = 437.2 (M+H)。
步驟3：製備 6-( 疊氮基甲基 )-N-(2,4- 二甲氧基苯甲基 )-7- 異丙基 -5-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺 。向(4-((2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)-7-異丙基-5-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇(131 mg，0.30 mmol)於甲苯(3.0 mL)中之懸浮液中相繼添加疊氮磷酸二苯酯(97 µL，0.45 mmol)及2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮呯(67 µL，0.45 mmol)。在室溫下攪拌15小時之後，濃縮反應混合物且藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體之標題化合物(80 mg，58%)。MS (apci) m/z = 462.2 (M+H)。
步驟4：製備 6-( 胺基甲基 )-N-(2,4- 二甲氧基苯甲基 )-7- 異丙基 -5-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺 。在室溫下，在氫填充之氣球下攪拌6-(疊氮基甲基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-7-異丙基-5-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(75 mg，0.16 mmol)及Pd/C (10重量%)(17 mg，0.016 mmol)於MeOH (3.2 mL)中之混合物15小時。經由短矽藻土墊過濾混合物且濃縮濾液，得到呈白色固體之標題化合物(70 mg，99%)。MS (apci) m/z = 436.3 (M+H)。
中間物 R1
Figure 02_image317
3- 環丙基丙酸乙酯
乙炔基環丙烷(0.78 g，11.8 mmol)於THF (8 mL)中之溶液用Ar( 氣體 ) 鼓泡且冷卻至-78℃，接著逐滴添加n-BuLi (2.5 M於THF中；5.2 mL，13.0 mmol)。在-78℃下攪拌混合物30分鐘且在-10℃下攪拌45分鐘。接著，使反應混合物再冷卻至-78℃，接著逐滴添加氯甲酸乙酯(1.24 mL，13.0 mmol)。使所得混合物升溫至室溫，接著攪拌隔夜，隨後分配於EtOAc與飽和NH4 Cl( 水溶液 ) 之間。在相分離之後，有機層用水洗滌，接著經無水Na2 SO4 ( 固體 ) 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(1.6 g，98%產率)。MS (apci) m/z = 139.1 (M+H)。
製備合成實例
實例 1
Figure 02_image319
5-(5- 環丙基 -4- 碘異噁唑 -3- 基 )-7- 異丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺
步驟1：製備 3-(4- 氯 -7-( 苯基磺醯基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- 基 )-5- 環丙基 -4- 碘異噁唑 。在室溫下攪拌3-(4-氯-7-(苯基磺醯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-環丙基異噁唑(中間物 P1 ；90 mg，0.22 mmol)及NIS (61 mg，0.27 mmol)於TFA (1 mL)中之溶液1小時，接著濃縮，用飽和NaHCO3 ( 水溶液 ) 及10% Na2 S2 O3 ( 水溶液 ) 稀釋且用DCM萃取。有機萃取物經無水Na2 SO4 ( 固體 ) 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(116 mg，98%產率)。
步驟2：製備 5-(5- 環丙基-4- 碘異噁唑 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺 。將3-(4-氯-7-(苯基磺醯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-環丙基-4-碘異噁唑(116 mg，0.220 mmol)及NH3 (2 M，iPrOH)(2.20 mL，4.4 mmol)之混合物密封於壓力容器中且在90℃下攪拌16小時。在冷卻至室溫之後，用2 M NaOH( 水溶液 ) (550 µL，1.10 mmol)及MeOH (2.20 mL)處理反應混合物。在60℃下攪拌所得混合物30分鐘，接著冷卻至室溫且在真空中濃縮。粗物質用水(10 mL)濕磨，過濾且風乾，得到標題化合物(63 mg，78%產率)。
步驟3：製備 5-(5- 環丙基 -4- 碘異噁唑 -3- 基 )-7- 異丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺 。用60重量% NaH (10 mg，0.25 mmol)處理5-(5-環丙基-4-碘異噁唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(63 mg，0.17 mmol)於DMF (1.01 mL)中之懸浮液。在室溫下攪拌15分鐘之後，所得溶液用2-碘丙烷(51 µL，0.51 mmol)處理且在室溫下再攪拌4小時。反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機萃取物經無水Na2 SO4 ( 固體 ) 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽層析(0-75% EtOAc/己烷)純化粗殘餘物，得到標題化合物(27 mg，38%產率)。MS (apci) m/z = 410.0 (M+H)。
實例 2
Figure 02_image321
5-(5- 環丙基 -4-( 吡啶 -2- 基 ) 異噁唑 -3- 基 )-7- 異丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺
在壓力容器中，5-(5-環丙基-4-碘異噁唑-3-基)-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(實例 1 ；25 mg，0.061 mmol)、2-(三丁基錫烷基)吡啶(34 mg，0.092 mmol)、PdCl2 [ P ( cy ) 3 ] 2 (6.8 mg，0.0092 mmol)及CsF (19 mg，0.12 mmol)於甲苯(611 µL)中之混合物用Ar( 氣體 ) 鼓泡，密封且在100℃下攪拌15小時，接著在110℃下攪拌6小時。在冷卻至室溫之後，濃縮反應混合物且藉由逆相層析(具有0.1% TFA之0-95% ACN/水)純化。合併所需溶離份且在真空中濃縮以移除大部分ACN。所得水溶液用飽和NaHCO3 ( 水溶液 ) 處理且用DCM萃取。有機萃取物經無水Na2 SO4 ( 固體 ) 乾燥，過濾且在真空中濃縮。游離鹼狀殘餘物需要藉由二氧化矽層析(0-8% MeOH/DCM)再純化，得到標題化合物(3.5 mg，16%產率)。MS (apci) m/z = 361.2 (M+H)。
實例 3
Figure 02_image323
5-(5- 環丙基異噁唑 -3- 基 )-7- 異丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺
步驟1：製備 5-(5- 環丙基異噁唑 -3- 基 )-7-( 苯基磺醯基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺 。在密封管中，在100℃下攪拌3-(4-氯-7-(苯基磺醯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-環丙基異噁唑(中間物 P1 ；55 mg，0.14 mmol)及NH3 (2 M，iPrOH)(1.4 mL，2.7 mmol)之混合物1小時。使反應混合物冷卻至室溫且接著在真空中濃縮，得到標題化合物(50 mg，96%產率)。MS (apci) m/z = 382.0 (M+H)。
步驟2：製備 2,2,2- 三氟乙酸 5-(5- 環丙基異噁唑 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺 。在密封管中，在60℃下攪拌5-(5-環丙基異噁唑-3-基)-7-(苯基磺醯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(50 mg，0.13 mmol)及K2 CO3 ( 水溶液 ) (54 mg，0.39 mmol)於MeOH (2.60 mL)中之混合物30分鐘。在冷卻至室溫之後，在真空中濃縮反應混合物。藉由逆相層析(具有0.1% TFA之0-95% ACN/水)純化所得殘餘物，得到標題化合物(27 mg，86%產率)。
步驟3：製備 5-(5- 環丙基異噁唑 -3- 基 )-7- 異丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺 。用60重量% NaH (4.8 mg，0.12 mmol)處理2,2,2-三氟乙酸5-(5-環丙基異噁唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(24 mg，0.099 mmol)於DMF (995 µL)中之懸浮液。在室溫下攪拌15分鐘之後，所得溶液用2-碘丙烷(30 µL，0.30 mmol)處理且在室溫下再攪拌22小時。接著，反應混合物再用60重量% NaH (4 mg，0.10 mmol)處理且在室溫下攪拌30分鐘。混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。濃縮有機萃取物且藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物(9 mg，32%產率)。MS (apci) m/z = 284.1 (M+H)。
實例 4
Figure 02_image325
7-( 第三丁基 )-5-(5- 環丙基異噁唑 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺
步驟1：製備 7-( 第三丁基 )-4- 氯 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- 甲醛 。用POCl3 (786 µL，8.58毫莫耳)逐滴處理7-(第三丁基)-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(中間物 P2 ；1.2 g，5.72 mmol)於DMF (11.4 mL)中之溶液。反應混合物在室溫下攪拌隔夜，且接著在50℃下攪拌2小時。使混合物冷卻至0℃且逐滴添加14.5 M NH4 OH (1.58 mL，22.9 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2天，接著用水(50 mL)淬滅。接著，用EtOAc (2×100 mL)萃取經淬滅之混合物。合併之有機萃取物經由PS紙過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽層析(0-10% EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到標題化合物(450 mg，33%產率)。
步驟2：製備 4- 胺基 -7-( 第三丁基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- 甲醛 。在壓力容器中，NH4 OH (14.5 M，986.5 µL，14.30 mmol)、7-(第三丁基)-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛(340 mg，1.43 mmol)及NaOAc (235 mg，2.86 mmol)於2-甲氧基乙-1-醇(2.86 mL)中之混合物在60℃下攪拌8小時，接著在120℃下攪拌2小時。反應混合物用DIEA (748 µL，4.29 mmol)處理且在120℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫之後，用1 M HCl( 水溶液 ) (22 mL，22 mmol)處理反應混合物。接著，在PS Frit中用DCM (3×20 mL)萃取水性混合物。在真空中濃縮合併之有機萃取物，得到標題化合物(300 mg，96%產率)。MS (apci) m/z = 219.2 (M+H)。
步驟3：製備 (E)-4- 胺基 -7-( 第三丁基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- 甲醛肟 。在60℃下攪拌4-胺基-7-(第三丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛(200 mg，0.916 mmol)、NH2 OH (151 mg，4.58 mmol)及NaOAc (150 mg，1.83 mmol)於2-甲氧基乙-1-醇(1.83 mL)中之混合物隔夜。在冷卻至室溫之後，在真空中部分濃縮反應混合物且接著用冰水(5 mL)處理。所得水性混合物在PS Frit中用DCM (3×20 mL)萃取且在真空中濃縮有機萃取物，得到標題化合物(101 mg，47%產率)。MS (apci) m/z = 234.1 (M+H)。
步驟4：製備 7-( 第三丁基 )-5-(5- 環丙基異噁唑 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺 。在室溫下攪拌(E)-4-胺基-7-(第三丁基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟(20 mg，0.086 mmol)及NaOCl (6.4 mg，0.086 mmol)於ACN (1.0 mL)中之溶液3天，接著在60℃下攪拌8小時。在冷卻至室溫之後，反應混合物再用NaOCl (6.4 mg，0.086 mmol)及環丙基乙炔(14.1 μL，0.17 mmol)處理。在室溫下攪拌所得混合物6天。接著，反應混合物在PS Frit中用水(1 mL)稀釋且用DCM (3×)萃取。在真空中濃縮合併之有機萃取物且藉由逆相層析(0-50% ACN/水)純化粗殘餘物，得到標題化合物(2.2 mg，9%產率)。MS (apci) m/z = 298.1 (M+H)。
實例 5
Figure 02_image327
7-( 第三丁基 )-5-(1- 環丙基-1H- 吡唑 -4- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺
在壓力容器中，7-(第三丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(中間物 P3 ；30 mg，0.0949 mmol)、Pd(PPh3 )4 (11.0 mg，0.00949 mmol)、1-環丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(28.9 mg，0.123 mmol)及2 M Na2 CO3 ( 水溶液 ) (99.6 µL，0.199 mmol)於二噁烷(474 µL)中之混合物用Ar( 氣體 ) 吹掃，密封且在110℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫之後，反應混合物用DCM稀釋且用水萃取。有機萃取物經無水Na2 SO4 ( 固體 ) 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽層析(0-3% MeOH/DCM)純化粗殘餘物，得到標題化合物(16.0 mg，57%產率)。MS (apci) m/z = 297.2 (M+H)。
實例 6
Figure 02_image329
7-( 第三丁基 )-5-(3- 環丙基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺
在壓力容器中，用2 M K2CO3(水溶液)(712 µL，1.4 mmol)、3-環丙基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(83 mg，0.26 mmol)及Pd(PPh3)4 (6.9 mg，0.0059 mmol)處理7-(第三丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(中間物P3；75 mg，0.24 mmol)於二噁烷(949 µL)中之溶液。所得混合物用Ar(氣體)鼓泡5分鐘，密封且在100℃下攪拌3天。在冷卻至室溫之後，反應混合物用DCM稀釋且在PS Frit中用水萃取。在真空中濃縮有機萃取物且藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc/己烷)純化粗殘餘物，得到標題化合物(12 mg，13%產率)。MS (apci) m/z = 381.2 (M+H)。
實例 7
Figure 02_image331
7-( 第三丁基 )-5-(1H-1,2,3- *** -4- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺
步驟1：製備 7-( 第三丁基 )-5-(( 三甲基矽烷基 ) 乙炔基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺 。在壓力容器中，7-(第三丁基)-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(中間物 P3 ；500 mg，1.58 mmol)、CuI (75.3 mg，0.395 mmol)及PdCl2 ( PPh3 ) 2 (111 mg，0.158 mmol)於DMF (2.4 mL)及TEA (222 µL，1.58 mmol)中之混合物用Ar( 氣體 ) 鼓泡，用乙炔基三甲基矽烷(329 µL，2.37 mmol)處理，接著密封且在室溫下攪拌隔夜。藉由二氧化矽層析(100% DCM)直接純化反應混合物，得到標題化合物(340 mg，75%產率)。MS (apci) m/z = 287.2 (M+H)。
步驟2：製備 7-( 第三丁基 )-5- 乙炔基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺 。在0℃下，向7-(第三丁基)-5-((三甲基矽烷基)乙炔基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(194 mg，0.677 mmol)於THF (4.52 mL)中之溶液中添加TBAF (1.02 mL，2.03 mmol)。在冰-水浴中攪拌2小時之後，反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。在真空中濃縮有機萃取物且藉由二氧化矽層析(0-3% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到標題化合物(121 mg，83%產率)。MS (apci) m/z = 215.1 (M+H)。
步驟3：製備 7-( 第三丁基 )-5-(1H-1,2,3- *** -4- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺 。向冷卻至0℃之7-(第三丁基)-5-乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(121 mg，0.56 mmol)於二噁烷(5.6 mL)中之溶液中添加疊氮基三甲基矽烷(127 µL，0.960 mmol)及CuI (4.30 mg，0.0226 mmol)。在100℃下攪拌所得混合物隔夜。在冷卻至室溫之後，反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。濃縮有機萃取物且藉由二氧化矽層析(0-2% MeOH/DCM)純化，得到標題化合物(50.8 mg，35%產率)。MS (apci) m/z = 258.2 (M+H)。
實例 8
Figure 02_image333
7-( 第三丁基 )-5-(1- 乙基 -1H-1,2,3- *** -4- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺
在室溫下攪拌7-(第三丁基)-5-(1H-1,2,3-***-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(實例 7 ；24 mg，0.0933 mmol)、溴乙烷(6.96 µL，0.0933 mmol)及K2 CO3 ( 固體 ) (6.45 mg，0.0466 mmol)於DMF (1.0 mL)中之混合物隔夜。反應混合物用水稀釋且用DCM萃取。在相分離之後，在真空中濃縮有機萃取物且藉由二氧化矽層析(0-2% MeOH/DCM)純化，得到標題化合物(4.2 mg，16%產率)。MS (apci) m/z = 286.1 (M+H)。
實例 9
Figure 02_image335
7-(2- 環丙基丙 -2- 基 )-5-(1- 乙基 -1H-1,2,3- *** -4- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺
在80℃下攪拌溴乙烷(62.1 µL，0.832 mmol)及疊氮化鈉(54.1 mg，0.832 mmol)於1:1 t-BuOH:H2 O (332 µL)中之混合物2小時。在冷卻至室溫之後，在1:1 t-BuOH:H2 O (332 µL)及CuI (1.59 mg，0.00832 mmol)中用7-(2-環丙基丙-2-基)-5-乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(中間物 P4 ；20毫克，0.083 mmol)處理反應混合物。在80℃下攪拌所得混合物2.5小時，冷卻至室溫；再引入含CuI (1.59 mg，0.00832 mmol)及7-(2-環丙基丙-2-基)-5-乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(20 mg，0.083 mmol)之1:1 t-BuOH:H2 O (332 µL)。在80℃下攪拌所得混合物48小時，冷卻至室溫且分配於DCM與水之間。在相分離之後，有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 ( 固體 ) 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽層析(10% MeOH/DCM)純化粗殘餘物，得到標題化合物(3.4 mg，13%產率)。MS (apci) m/z = 312.2 (M+H)。
實例 10
Figure 02_image337
5-(1- 環丙基 -1H-1,2,3- *** -4- 基 )-7-(2- 環丙基丙 -2- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺
用溴環丙烷置換溴乙烷，使用與如關於7-(2-環丙基丙-2-基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-***-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(實例 9 )所描述類似之程序製備標題化合物(0.5 mg，2%產率)。此外，需要將反應持續時間延長至總共144小時，將反應溫度提高至90℃保持最終96小時，在初始72小時之後用額外的溴環丙烷(65.3 µL，0.83 mmol)及1:1 t-BuOH:H2 O (333 µL)補充反應物且改變二氧化矽層析之溶離劑(具有1.5% NH4 OH之15% MeOH/DCM)。MS (apci) m/z = 324.3 (M+H)。
實例 11
Figure 02_image339
5-(3- 環丙基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-7- 異丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺
不走1：製備 4- 氯 -5- 碘 -7- 異丙基-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 。在60℃下攪拌4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2.8 g，10.0 mmol)、2-溴丙烷(1.1 mL，12.0 mmol)及Cs2 CO3 ( 固體 ) (3.92 g，12.0 mmol)於DMF (20.0 mL)中之混合物60小時，冷卻至室溫且用EtOAc (50 mL)稀釋。用水(2×50 mL)洗滌，接著經無水Na2 SO4 ( 固體 ) 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽層析(0-30% EtOAc/己烷)純化粗物質，得到標題化合物(2.64 g，82%產率)。MS (apci) m/z = 322.0 (M+H)。
步驟2：製備 N-(2,4- 二甲氧基苯甲基 )-5- 碘 -7- 異丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺 。在80℃下攪拌4-氯-5-碘-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(215 mg，0.669 mmol)及(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(301 µL，2.0 mmol)於DMSO (3.3 mL)中之混合物隔夜。在冷卻至室溫之後，反應混合物用EtOAc稀釋且相繼用水及鹽水洗滌。有機層經無水Na2 SO4 ( 固體 ) 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到標題化合物(302 mg，定量產率)。MS (apci) m/z = 453.0 (M+H)。
步驟3：製備 5- 碘 -7- 異丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺 。在室溫下攪拌N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-5-碘-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(302 mg，0.67 mmol)及Et3 SiH (160.0 μL，1.0 mmol)於TFA (3.3 mL)中之混合物4小時，接著濃縮，用DCM稀釋且相繼用飽和Na2 CO3 ( 水溶液 ) 及鹽水洗滌。有機層經無水Na2 SO4 ( 固體 ) 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由二氧化矽層析(1-10% MeOH/DCM)純化粗物質，得到標題化合物(188.6 mg，93%產率)。MS (apci) m/z = 303 (M+H)。
步驟4：製備 5-(3- 環丙基 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 基 )-7- 異丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺 。在壓力容器中，5-碘-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(189 mg，0.62 mmol)於二噁烷(2.5 mL)中之溶液用2 M K2 CO3 ( 水溶液 ) (1.9 mL，3.8 mmol)、3-環丙基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(219 mg，0.69 mmol)及Pd(PPh3 )4 (18 mg，0.016 mmol)處理，接著用Ar( 氣體 ) 鼓泡5分鐘。密封反應物且在100℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫之後，藉由二氧化矽層析(0-100% EtOAc/己烷)直接純化，接著與MTBE一起研磨，得到標題化合物(6.8 mg，3%產率)。MS (apci) m/z = 367.2 (M+H)。
實例 12
Figure 02_image341
2,2,2- 三氟乙酸 5-(5- 環丙基異 噁唑 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺
在密封管中，在60℃下攪拌5-(5-環丙基異噁唑-3-基)-7-(苯基磺醯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(實例 3 ，步驟1；50 mg，0.13 mmol)及K2 CO3 ( 水溶液 ) (54 mg，0.39 mmol)於MeOH (2.60 mL)中之混合物30分鐘。在冷卻至室溫之後，在真空中濃縮反應混合物。藉由逆相層析(具有0.1% TFA之0-95% ACN/水)純化所得殘餘物，得到標題化合物(27 mg，86%產率)。MS (apci) m/z = 242.2 (M+H)。
實例 13
Figure 02_image343
2,2,2- 三氟乙酸 4- 胺基 -5-(5- 環丙基異噁唑 -3- 基 )-7- 異丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -6- 甲醛
步驟1：製備 4- 氯 -7- 異丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- 甲醛 。4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛(中間物 P1 ，步驟 1；3.6 g，19.8 mmol)於DMF (40 mL)中之溶液用Cs2 CO3 (7.1 g，21.8 mmol)及2-溴丙烷(2.2 mL，23.8 mmol)處理，接著在50℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫之後，反應物用水(100 mL)稀釋，過濾，用水(30 mL)沖洗且接著風乾，得到呈灰白色固體狀之標題化合物(3.1 g，70%)。MS (apci) m/z = 224.1 (M+H)。
步驟2：製備 4- 氯 -7- 異丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- 甲醛肟 。在50℃下攪拌4-氯-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛(1.15 g，5.14 mmol)、NH2 OH-HCl (0.39 g，5.66 mmol)及NaOAc (0.46 g，5.66 mmol)於EtOH (26 mL)中之混合物30分鐘。在冷卻至室溫之後，反應物用DCM (50 mL)稀釋且經由Celite®墊過濾，且濃縮濾液，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(1.25 g，定量)。MS (apci) m/z = 239.1 (M+H)。
步驟3：製備 3-(4- 氯 -7- 異丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- 基 )-5- 環丙基異噁唑 。向4-氯-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟(0.47 g，1.97 mmol)及KHCO3 (0.39 g，3.94 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物中相繼添加環丙基乙炔(0.5 mL，5.91 mmol)及NCS (0.289 g，2.17 mmol)。在35℃下攪拌反應物隔夜，接著冷卻至室溫，用EtOAc稀釋且用水洗滌。乾燥(Na2 SO4 )有機層，過濾，濃縮且藉由二氧化矽層析(0-50% EtOAc/己烷)純化，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(285 mg，48%)。MS (apci) m/z = 303.1 (M+H)。
步驟4：製備 4- 氯 -5-(5- 環丙基異噁唑 -3- 基 )-7- 異丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -6- 甲醛 。向冷卻至-78℃之3-(4-氯-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-環丙基異噁唑(61 mg，0.20 mmol)於THF (2.0 mL)中之溶液中添加LDA (2 M，THF)(0.2 mL，0.40 mmol)。在攪拌30分鐘之後，引入甲酸乙酯(49 µL，0.60 mmol)且使反應混合物升溫至室溫。接著，反應混合物用NH4 Cl (飽和)淬滅且用EtOAc萃取。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機萃取物，過濾，濃縮且藉由二氧化矽層析(0-50% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體之標題化合物(15 mg，23%)。MS (apci) m/z = 331.1 (M+H)。
步驟5：製備 2,2,2- 三氟乙酸 4- 胺基 -5-(5- 環丙基異噁唑 -3- 基 )-7- 異丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -6- 甲醛 。在密封的壓力容器中，在80℃下加熱4-氯-5-(5-環丙基異噁唑-3-基)-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛(9 mg，0.03)於NH3 (2 M，IPA)(1 mL，2 mmol)中之溶液4小時。在冷卻至室溫之後，濃縮混合物且藉由逆相層析(具有0.1% TFA之0-95% MeCN/水)純化，得到呈白色固體之標題產物(6 mg，52%)。MS (apci) m/z = 312.2 (M+H)。
實例 14
Figure 02_image345
(4- 胺基 -5-(5- 環丙基異噁唑 -3- 基 )-7- 異丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -6- 基 ) 甲醇
在0℃下，向2,2,2-三氟乙酸4-胺基-5-(5-環丙基異噁唑-3-基)-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛(實例 13 ，0.66 g，1.6 mmol)於MeOH (7.8 mL)中之溶液中添加NaBH4 (0.059 g，1.6 mmol)。在攪拌5分鐘之後，反應物用水淬滅且接著用EtOAc萃取。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機萃取物，過濾，濃縮且藉由二氧化矽層析(0-50% EtOAc/己烷)純化，得到標題產物(420 mg，86%)。MS (apci) m/z = 314.2 (M+H)。
實例 15
Figure 02_image347
2,2,2- 三氟乙酸 3-(4- 胺基 -7- 異丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- 基 )-5- 環丙基異噁唑 -4- 甲醯胺
步驟1：製備 3- 環丙基丙酸乙酯 。乙炔基環丙烷(0.78 g，11.8 mmol)於THF (8 mL)中之溶液用氬氣鼓泡且冷卻至-78℃，接著逐滴添加n-BuLi (2.5 M，THF)(5.2 mL，13.0 mmol)。在-78℃下攪拌混合物30分鐘且在-10℃下攪拌45分鐘。再使反應混合物冷卻至-78℃，接著逐滴添加氯甲酸乙酯(1.24 mL，13.0 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜，接著分配於EtOAc與飽和NH4 Cl (水溶液)之間。在相分離之後，有機層用水洗滌且接著乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮，得到標題化合物(1.6 g，98%)。MS (apci) m/z = 139.1 (M+H)。
步驟2：製備 3-(4- 氯 -7- 異丙基 - 7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- 基 )-5- 環丙基異噁唑 -4- 甲酸乙酯 。在壓力容器中，4-氯-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟(實例 13 ，步驟2；96.6 mg，0.40 mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(8.1 mL)中之溶液用NCS (59.4 mg，0.44 mmol)處理，接著密封且在室溫下攪拌隔夜。引入3-環丙基丙酸乙酯(559 µL，4.05 mmol)及KHCO3 (122 mg，1.21 mmol)，且再次密封反應物且在65℃下加熱2小時。過濾反應混合物，濃縮且藉由二氧化矽層析(0-70% EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物(82.4 mg，54%)。MS (apci) m/z = 375.1 (M+H)。
步驟3：製備 5- 環丙基 -3-(4-((2,4- 二甲氧基苯甲基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- 基 ) 異噁唑 -4- 甲酸乙酯 。3-(4-氯-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-環丙基異噁唑-4-甲酸乙酯(82.4 mg，0.22 mmol)於DMSO (2.5 mL)中之溶液用(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.1 mL，0.66 mmol)處理且在85℃下攪拌1小時。在冷卻至室溫之後，反應混合物用H2 O稀釋且用DCM萃取。合併之有機層通過相分離器玻璃料，濃縮且藉由二氧化矽層析(0-70% EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物(85.5 mg，77%)。MS (apci) m/z = 506.2 (M+H)。
步驟4：製備 5- 環丙基 -3-(4-((2,4- 二甲氧基苯甲基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- 基 ) 異噁唑 -4- 甲酸鹽酸鹽 。在室溫下攪拌5-環丙基-3-(4-((2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)異噁唑-4-甲酸乙酯(85.5 mg，0.17 mmol)及水合氫氧化鋰(28.4 mg，0.68 mmol)於THF:MeOH:H2 O之1:1:1混合物(1.2 mL)中之混合物1小時且接著在回流下加熱1小時。濃縮反應混合物，溶解於HCl (1 M，水溶液)中且用EtOAc萃取。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機萃取物，過濾且濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(66 mg，76%)。MS (apci) m/z = 478.2 (M+H)。
步驟5：製備 5- 環丙基 -3-(4-((2,4- 二甲氧基苯甲基 ) 胺基 )-7- 異丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- 基 ) 異噁唑 -4- 甲醯胺 。5-環丙基-3-(4-((2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)異噁唑-4-甲酸鹽酸鹽(12.9 mg，0.025 mmol)及氯化銨(6.7 mg，0.12 mmol)於DCM (0.5 mL)中之溶液用DIEA (66 µL，0.38 mmol)及HATU (19.1 mg，0.050 mmol)處理，接著在室溫下攪拌30分鐘。過濾反應混合物且藉由二氧化矽層析(具有1.5% NH4 OH之0-15% MeOH/DCM)純化，得到標題化合物(15.8 mg，定量)。MS (apci) m/z = 477.2 (M+H)。
步驟6：2,2,2- 三氟乙酸製備 3-(4- 胺基 -7- 異丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- 基 )-5- 環丙基異噁唑 -4- 甲醯胺 。5-環丙基-3-(4-((2,4-二甲氧基苯甲基)胺基)-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)異噁唑-4-甲醯胺(12 mg，0.025 mmol)於DCM (0.25 mL)中之溶液用TFA (97.0 µL，1.26 mmol)處理且攪拌30分鐘。濃縮反應混合物，溶解於DCM中且再次濃縮，得到呈白色固體之標題產物(17.9 mg，定量)。MS (apci) m/z = 327.2 (M+H)。
實例 16
Figure 02_image349
2,2,2- 三氟乙酸 3-(4- 胺基 -7- 異丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- 基 )-5- 環丙基 -N- 甲基異噁唑 -4- 甲醯胺
用甲胺鹽酸鹽置換步驟5中之氯化銨，使用與如關於2,2,2-三氟乙酸3-(4-胺基-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-環丙基異噁唑-4-甲醯胺(實例 15 )所描述類似之程序製備標題產物(19.6 mg，定量產量)。MS (apci) m/z = 341.2 (M+H)。
實例 17
Figure 02_image351
7- 環戊基 -5-(5- 環丙基異噁唑 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺
步驟1：製備 3-(4- 氯 -7- 環戊基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- 基 )-5- 環丙基異噁唑 。在室溫下，向3-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-環丙基異噁唑(中間物 P18 )(766 mg，2.94 mmol)、環戊醇(320 µL，3.53 mmol)及三苯基膦(925 mg，3.53 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中逐滴添加DIAD (112 µL，0.58 mmol)且攪拌30分鐘。接著，濃縮反應物且藉由二氧化矽層析(0-40% EtOAc/己烷)純化，得到呈淺黃色油狀之標題化合物(0.92 g，95%)。MS (apci) m/z = 329.1 (M+H)。
步驟2：製備 7- 環戊基 -5-(5- 環丙基異噁唑 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺 。將3-(4-氯-7-環戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-環丙基異噁唑(33 mg，0.10 mmol)、濃NH4 OH (0.5 mL)及1,4-二噁烷(0.5 mL)密封於壓力容器中且在100℃下加熱4小時。在冷卻至室溫之後，使反應物濃縮至乾燥，接著用水濕磨且過濾。藉由逆相層析(具有0.1% TFA之0-95% MeCN/水)純化所得固體。使合併之產物溶離份濃縮至約5 mL，接著用飽和NaHCO3 (水溶液)中和。過濾所得懸浮液，用水沖洗且乾燥，得到呈白色固體之標題產物(28 mg，90%)。MS (apci) m/z = 310.3 (M+H)。
用適合的可商購之醇置換步驟1中之環戊醇，以與如實例 17 中所描述類似之方式製備下表中之化合物。
Figure 108102081-A0304-0007
實例 20
Figure 02_image357
7- 環丙基 -5-(5- 環丙基異噁唑 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺
將3-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-環丙基異噁唑(中間物 P18 )(78 mg，0.30 mmol)、環丙基
Figure 108102081-A0304-12-01
酸(51 mg，0.60 mmol)、2,2'-聯吡啶(47 mg，0.30 mmol)、Cu(OAc)2 (54 mg，0.30 mmol)及Na2 CO3 (63 mg，0.60 mmol)於1,2-二氯乙烷(3 mL)中之混合物密封於壓力容器中且在80℃下攪拌4小時。在冷卻至室溫之後，反應物用EtOAc (20 mL)稀釋且經由短矽藻土墊過濾。濃縮濾液，得到粗3-(4-氯-7-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-環丙基異噁唑中間物，使其溶解於1:1濃NH4 OH/1,4-二噁烷(3 mL)中，接著密封於壓力容器中且在100℃下加熱3小時。在冷卻至室溫之後，濃縮混合物且藉由逆相層析(具有0.1% TFA之0-95% MeCN/水)純化。濃縮合併之產物溶離份，用NaHCO3 (飽和)稀釋且用DCM萃取。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機萃取物，過濾且濃縮，得到呈白色固體之標題產物(8 mg，10%)。MS (apci) m/z = 282.2 (M+H)。
實例 21
Figure 02_image359
5-(5- 環丙基異噁唑 -3- 基 )-7- 苯基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺
用苯基
Figure 108102081-A0304-12-01
酸置換環丙基
Figure 108102081-A0304-12-01
，以與如實例 20 中所描述類似之方式製備標題產物。MS (apci) m/z = 318.1 (M+H)。
實例 22
Figure 02_image361
7- 苯甲基 -5-(5- 環丙基異噁唑 -3- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺
在室溫下攪拌5-(5-環丙基異噁唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(中間物 P20 )(36 mg，0.15 mmol)、(溴甲基)苯(31 mg，0.18 mmol)及Cs2 CO3 (58 mg，0.18 mmol)於DMF (746 µL)中之混合物1小時。藉由逆相層析(具有0.1% TFA之0-95% MeCN/水)直接純化。濃縮合併之產物溶離份，用NaHCO3 (飽和)稀釋且用DCM萃取。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機萃取物，過濾且濃縮，得到呈白色固體之標題產物(23 mg，47%)。MS (apci) m/z = 332.1 (M+H)。
用如本文提及之可商購之親電子試劑進料置換(溴甲基)苯，以與如實例 22 中所描述類似之方式製備下表中之化合物。
Figure 108102081-A0304-0008
Figure 108102081-A0304-0009
 藉由用SFC (ChiralTech OJ-H/4.6 mm×250 mm；4 mL/min；MeOH:IPA:DEA (80:20:0.1)/CO2 )進行(3-(4-胺基-5-(5-環丙基異噁唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環丁基)甲醇(實例 28 )(10 mg，0.031 mmol)之對掌性分離來製備標題產物。主要異構體首先溶離管柱，且隨後經由NOE NMR研究測定為((1s,3s)-3-(4-胺基-5-(5-環丙基異噁唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環丁基)甲醇(5.6 mg，56%)。次要異構體隨後溶離且指定為反式產物((1r,3r)-3-(4-胺基-5-(5-環丙基異噁唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環丁基)甲醇(1.8 mg，18%)。MS (apci) m/z = 326.2 (M+H)。
實例 30
Figure 02_image387
1-(3-(4- 胺基 -7- 異丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- 基 )-5- 環丙基異噁唑 -4- 基 ) 乙烷 -1,2- 二醇
步驟1：製備 3-(4- 氯 -7- 異丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- 基 )-5- 環丙基異噁唑 -4- 甲醛 。在室溫下，向(3-(4-氯-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-環丙基異噁唑-4-基)甲醇(中間物 P19 )(1.0 g，3.0 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(1.53 g，3.6 mmol)且攪拌1小時。用飽和NaHCO3 (3×)及水(1×)洗滌，接著乾燥(Na2 SO4 )，過濾且濃縮。藉由二氧化矽層析(0-100% MTBE/己烷)純化粗物質，得到標題化合物(963 mg，97%)。MS (apci) m/z = 331.1 (M+H)。
步驟2：製備 3-(4- 氯 -7- 異丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- 基 )-5- 環丙基 -4- 乙烯基異噁唑 。在0℃下，向溴化甲基三苯基鏻(77.4 mg，0.22 mmol)於THF (9 mL)中之溶液中添加1 M KOBut (水溶液)(0.22 mL，0.22 mmol)且攪拌15分鐘(溶液A)。在單獨的燒瓶中，使3-(4-氯-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-環丙基異噁唑-4-甲醛(717 mg，2.2 mmol)於THF (9 mL)中之溶液冷卻至-78℃ (溶液B)。接著，在-78℃下向溶液B中逐滴添加溶液A且攪拌30分鐘。濃縮反應物且藉由二氧化矽層析(0-100% MTBE/己烷)純化，得到呈白色固體之標題化合物(621 mg，87%)。MS (apci) m/z = 329.1 (M+H)。
步驟3：製備 5-(5- 環丙基 -4- 乙烯基異噁唑 -3- 基 )-7- 異丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺 。將3-(4-氯-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-環丙基-4-乙烯基異噁唑(100 mg，0.30 mmol)於1:1二噁烷:濃NH4 OH (6 mL)中之溶液密封於壓力容器中且在80℃下攪拌15小時。在冷卻至室溫之後，濃縮反應混合物，接著溶解於H2 O (10 mL)中且用DCM (2×10 mL)萃取。乾燥(MgSO4 )合併之有機萃取物，過濾且濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(66.6 mg，71%)。MS (apci) m/z = 310.2 (M+H)。
步驟4：製備 1-(3-(4- 胺基 -7- 異丙基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- 基 )-5- 環丙基異噁唑 -4- 基 ) 乙烷 -1,2- 二醇 。向冷卻至0℃之5-(5-環丙基-4-乙烯基異噁唑-3-基)-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(66.6 mg，0.215 mmol)於THF (1.1 mL)及水(0.4 mL)中之溶液中相繼添加4-氧化4-甲基嗎啉(50.4 mg，0.43 mmol)及OsO4 (4%水溶液)(169 µL，0.0215 mmol)。使反應物升溫至室溫且攪拌2天。接著用飽和Na2 S2 O3 (水溶液)(10 mL)稀釋且用DCM (3×10 mL)萃取。乾燥(MgSO4)合併之有機萃取物，過濾且濃縮，得到呈米色固體狀之標題產物(67 mg，91%)。MS (apci) m/z = 344.1 (M+H)。
實例 31
Figure 02_image389
5-(5- 環丙基 -4-( 吡啶 -2- 基 ) 異噁唑 -3- 基 )-7- 異丙基 -6- 甲基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺
步驟1：製備 3-(4- 氯 -7- 異丙基 -6- 甲基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5- 基 )-5- 環丙基 -4- 碘異噁唑 。向冷卻至-78℃之3-(4-氯-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-環丙基異噁唑(實例 13 ，步驟3)(604 mg，1.99 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中相繼添加DIEA (114 µL，0.80 mmol)及nBuLi (2.5 M，THF)(1.1 mL，2.79 mmol)。在攪拌20分鐘之後，引入CH3 I (249 µL，3.99 mmol)。在-78℃下攪拌所得溶液30分鐘，接著升溫至室溫。反應物用NH4 Cl(飽和)淬滅且用EtOAc萃取。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機萃取物，過濾且濃縮，得到粗3-(4-氯-7-異丙基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-環丙基異噁唑中間物，使其溶解於MeCN (10 mL)中，接著用NIS (673 mg，2.99 mmol)及TFA (461 µL，5.98 mmol)處理。在室溫下攪拌所得混合物2小時，接著用10% Na2 S2 O3 (5 mL)及飽和NaHCO3 (20 mL)淬滅，接著用EtOAc萃取。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機萃取物，過濾，濃縮且藉由二氧化矽層析(0-50% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體之標題化合物(384 mg，44%)。MS (apci) m/z = 443.0 (M+H)。
步驟2：製備 5-(5- 環丙基 -4- 碘異噁唑 -3- 基 )-7- 異丙基 -6- 甲基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺 。將3-(4-氯-7-異丙基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-環丙基-4-碘異噁唑(82 mg，0.19 mmol)於1,4-二噁烷(1.8 mL)及濃NH4 OH (926 µL)中之溶液密封於壓力容器中且在80℃下攪拌2小時，接著在90-105℃下攪拌總共3小時。在冷卻至室溫之後，反應混合物用水稀釋且用DCM萃取。乾燥(Na2 SO4 )合併之有機萃取物，過濾且濃縮，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(72 mg，92%)。MS (apci) m/z = 424.1 (M+H)。
步驟3：製備 5-(5- 環丙基 -4-( 吡啶 -2- 基 ) 異噁唑 -3- 基 )-7- 異丙基 -6- 甲基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺 。5-(5-環丙基-4-碘異噁唑-3-基)-7-異丙基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(36 mg，0.085 mmol)、PdCl2 (PPh3 )2 (11.9 mg，0.017 mmol)及2-(三丁基錫烷基)吡啶(110 µL，0.34 mmol)於甲苯(0.85 mL)中之混合物用N2 沖洗，密封於壓力容器中，接著在110℃下攪拌14小時。在冷卻至室溫之後，濃縮反應混合物且藉由逆相層析(第一管柱溶離劑：具有0.1% TFA之0-95% MeCN/水，接著第二管柱溶離劑：具有0.1%濃NH4 OH之0-95% MeCN/水)純化，得到呈白色固體之標題產物(3 mg，9%)。MS (apci) m/z = 375.1 (M+H)。
實例 32
Figure 02_image391
5-(5- 環丙基異噁唑 -3- 基 )-7- 異丙基 -6- 甲基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺
在層析純化(第一管柱溶離劑：具有0.1% TFA之0-95% MeCN/水)期間，自實例 31 之步驟3分離標題產物。濃縮合併之含有標題產物之溶離份，用飽和NaHCO3 稀釋，接著用DCM萃取。濃縮合併之有機萃取物，用水濕磨，接著過濾且乾燥，得到呈白色固體之標題產物(8 mg，32%)。MS (apci) m/z = 298.2 (M+H)。
實例 33
Figure 02_image393
5-(5- 環丙基 -4-(1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 異噁唑 -3- 基 )-7- 異丙基 -6- 甲基 -7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺
5-(5-環丙基-4-碘異噁唑-3-基)-7-異丙基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(實例 31 之步驟2)(36 mg，0.085 mmol)、PdCl2 (PPh3 )2 (12 mg，0.017 mmol)及1-甲基-4-(三丁基錫烷基)-1H-咪唑(126 mg，0.34 mmol)於甲苯(851 µL)中之混合物用N2 沖洗，密封於壓力容器中且在110℃下攪拌14小時。在冷卻至室溫之後，濃縮反應混合物且藉由逆相層析(具有0.1% TFA之0-95% MeCN/水)純化。使合併之產物溶離份濃縮至乾燥，溶解於MeOH中且通過PL-HCO3 MP SPE濾筒。濃縮濾液，得到呈白色固體之標題產物(8 mg，25%)。MS (apci) m/z = 378.2 (M+H)。
實例 34
Figure 02_image395
2,2,2- 三氟乙酸 6-( 胺基甲基 )-7- 異丙基 -5-(3- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 )-7H- 吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -4- 胺
在40℃下攪拌6-(胺基甲基)-N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-7-異丙基-5-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(中間物 P21 )(35 mg，0.080 mmol)於TFA (1.6 mL)中之溶液2小時，接著濃縮且藉由逆相層析(具有0.1% TFA之0-95% MeCN/水)純化，得到呈白色固體之標題產物(5 mg，22%)。MS (apci) m/z = 286.3 (M+H)。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 108102081-A0101-11-0002-3

Claims (10)

  1. 一種具式I之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 108102081-A0305-02-0386-1
     其中： R1為
    Figure 108102081-A0305-02-0386-4
    ， 其中Ra為環丙基且Rb為氫、碘、
    Figure 108102081-A0305-02-0386-5
    、
    Figure 108102081-A0305-02-0386-6
    、
    Figure 108102081-A0305-02-0386-7
    、
    Figure 108102081-A0305-02-0386-16
    或
    Figure 108102081-A0305-02-0386-8
    ；或 R1為
    Figure 108102081-A0305-02-0386-11
    、
    Figure 108102081-A0305-02-0386-12
    、
    Figure 108102081-A0305-02-0386-13
    、
    Figure 108102081-A0305-02-0386-14
    或
    Figure 108102081-A0305-02-0386-15
    ； R2為氫、C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、Ar2、(Ar2)C1-C6烷基-、hetCyc2、Cyc3或(Cyc3)C1-C6烷基-；Ar2為苯基，其未經取代或經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：C1-C6烷基、氟C1-C6烷基、鹵素及羥基；Cyc3為未經取代或經羥基C1-C6烷基-取代之C3-C6環烷基；hetCyc2為4-6員飽和雜環，其具有1-2個獨立地選自N及O之環雜原子；及 Ry為氫、HC(=O)-、羥基C1-C6烷基-、C1-C6烷基-或胺基C1-C6烷基-。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2為氫、異丙基、第三丁基、環丙基、環丁基、環戊基、苯基、苯甲基、環氧丙烷 (oxetane)、
    Figure 108102081-A0305-02-0387-17
    、
    Figure 108102081-A0305-02-0387-18
    、
    Figure 108102081-A0305-02-0387-19
    、
    Figure 108102081-A0305-02-0387-20
    、
    Figure 108102081-A0305-02-0387-21
    或
    Figure 108102081-A0305-02-0387-22
    。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ry為氫、甲基、
    Figure 108102081-A0305-02-0387-2
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自：5-(5-環丙基-4-碘異噁唑-3-基)-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；5-(5-環丙基-4-(吡啶-2-基)異噁唑-3-基)-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；5-(5-環丙基異噁唑-3-基)-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；7-(第三丁基)-5-(5-環丙基異噁唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；7-(第三丁基)-5-(1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；7-(第三丁基)-5-(3-環丙基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)- 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；7-(第三丁基)-5-(1H-1,2,3-***-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；7-(第三丁基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-***-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；7-(2-環丙基丙-2-基)-5-(1-乙基-1H-1,2,3-***-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；5-(1-環丙基-1H-1,2,3-***-4-基)-7-(2-環丙基丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；5-(3-環丙基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；5-(5-環丙基異噁唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；4-胺基-5-(5-環丙基異噁唑-3-基)-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛；(4-胺基-5-(5-環丙基異噁唑-3-基)-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇；3-(4-胺基-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-環丙基異噁唑-4-甲醯胺；3-(4-胺基-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-環丙基-N-甲基異噁唑-4-甲醯胺；7-環戊基-5-(5-環丙基異噁唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；7-環丁基-5-(5-環丙基異噁唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；5-(5-環丙基異噁唑-3-基)-7-(四氫-2H-哌喃-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺； 7-環丙基-5-(5-環丙基異噁唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；5-(5-環丙基異噁唑-3-基)-7-苯基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；7-苯甲基-5-(5-環丙基異噁唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；2-(4-胺基-5-(5-環丙基異噁唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丙腈；5-(5-環丙基異噁唑-3-基)-7-(1,1,1-三氟丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；1-(4-胺基-5-(5-環丙基異噁唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基丙-2-醇；5-(5-環丙基異噁唑-3-基)-7-(氧雜環丁烷-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；(3-(4-胺基-5-(5-環丙基異噁唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環丁基)甲醇；((1s,3s)-3-(4-胺基-5-(5-環丙基異噁唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環丁基)甲醇；((1r,3r)-3-(4-胺基-5-(5-環丙基異噁唑-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環丁基)甲醇；1-(3-(4-胺基-7-異丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-5-環丙基異噁唑-4-基)乙烷-1,2-二醇；5-(5-環丙基-4-(吡啶-2-基)異噁唑-3-基)-7-異丙基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；5-(5-環丙基異噁唑-3-基)-7-異丙基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺； 5-(5-環丙基-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)異噁唑-3-基)-7-異丙基-6-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；及6-(胺基甲基)-7-異丙基-5-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺；或其醫藥學上可接受之鹽。
  5. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑之混合物。
  6. 一種如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以治療患者中之RET相關癌症之藥劑。
  7. 如請求項6之用途，其中該RET相關癌症選自由以下組成之群：肺癌、乳頭狀甲狀腺癌、髓質甲狀腺癌、分化甲狀腺癌、復發性甲狀腺癌、難治性分化甲狀腺癌、2A或2B型多發性內分泌瘤(分別為MEN2A或MEN2B)、嗜鉻細胞瘤、副甲狀腺增生、乳癌、結腸直腸癌、乳頭狀腎細胞癌、胃腸道黏膜之神經節瘤病及子宮頸癌。
  8. 如請求項7之用途，其中該肺癌為RET融合物肺癌。
  9. 如請求項7之用途，其中該癌症為髓質甲狀腺癌。
  10. 如請求項7之用途，其中該肺癌為小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細支氣管肺細胞癌或肺腺癌。
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201803653QA (en) 2015-11-02 2018-05-30 Blueprint Medicines Corp Inhibitors of ret
CN110267960B (zh) 2017-01-18 2022-04-26 阿雷生物药品公司 作为RET激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡嗪化合物
JP7061195B2 (ja) 2018-01-18 2022-04-27 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン化合物
JP6997876B2 (ja) 2018-01-18 2022-02-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾリル［４，３－ｃ］ピリジン化合物
RS65127B1 (sr) 2018-04-03 2024-02-29 Blueprint Medicines Corp Ret inhibitor za primenu u lečenju kancera koji ima ret alteraciju
EP3833372A4 (en) 2018-08-10 2022-06-08 Blueprint Medicines Corporation TREATMENT OF EGFR MUTANT CANCER
JP2022546861A (ja) * 2019-09-10 2022-11-09 ミラティ セラピューティクス， インコーポレイテッド マルチチロシンキナーゼ阻害剤の結晶形、調製方法およびその使用
JP2023505056A (ja) * 2019-11-27 2023-02-08 ターニング・ポイント・セラピューティクス・インコーポレイテッド ジアリール大環状化合物を含む併用療法
US20230124492A1 (en) * 2019-12-10 2023-04-20 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for substituted 7-(piperazin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine analogs as inhibitors of kras
CN112939967A (zh) * 2019-12-11 2021-06-11 深圳晶泰科技有限公司 吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法和应用
EP4132932A4 (en) * 2020-04-07 2024-04-17 Syndax Pharmaceuticals Inc COMBINATIONS OF MENIN INHIBITORS AND CYP3A4 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF
US20240000791A1 (en) * 2020-11-20 2024-01-04 Helsinn Healthcare Sa Methods of Using 4-Amino-N-[4-(Methoxymethyl)Phenyl]-7-(1-Methylcyclopropyl)-6-(3-Morpholinoprop-1-YN-1-YL)-7H-Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidine-5-Carboxamide for the Treatment of Tumors
TW202311262A (zh) 2021-05-14 2023-03-16 美商錫達斯醫藥股份有限公司 Menin-mll交互作用之抑制劑
WO2023064843A1 (en) * 2021-10-15 2023-04-20 Stemline Therapeutics, Inc. Inhibitors of mutant ret kinases for use in treating cancer

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016075224A1 (en) * 2014-11-14 2016-05-19 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 6-amino-7-bicyclo-7-deaza-purine derivatives as protein kinase inhibitors
WO2017026718A1 (ko) * 2015-08-07 2017-02-16 한국과학기술연구원 Ret 키나아제 저해제인 신규 3-(이속사졸-3-일)-피라졸로[3,4-디]피리미딘-4-아민 화합물
WO2017178845A1 (en) * 2016-04-15 2017-10-19 Cancer Research Technology Limited Heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
TW201825488A (zh) * 2016-10-10 2018-07-16 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為pet激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物

Family Cites Families (300)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1223831A (en) * 1982-06-23 1987-07-07 Dean Engelhardt Modified nucleotides, methods of preparing and utilizing and compositions containing the same
US4783443A (en) 1986-03-03 1988-11-08 The University Of Chicago Amino acyl cephalosporin derivatives
US5877016A (en) 1994-03-18 1999-03-02 Genentech, Inc. Human trk receptors and neurotrophic factor inhibitors
US5844092A (en) 1994-03-18 1998-12-01 Genentech, Inc. Human TRK receptors and neurotrophic factor inhibitors
US5430021A (en) 1994-03-18 1995-07-04 Pharmavene, Inc. Hydrophobic drug delivery systems
PT914339E (pt) 1996-05-08 2006-12-29 Biogen Idec Inc Ligando ret (retl) para estimular o crescimento neural e renal
US6677135B1 (en) 1996-05-08 2004-01-13 Biogen, Inc. Ret ligand (RetL) for stimulating neutral and renal growth
US6682921B1 (en) 1996-08-21 2004-01-27 New York University Crystals of the tyrosine kinase domain of non-insulin receptor tyrosine kinases
US6531152B1 (en) 1998-09-30 2003-03-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Immediate release gastrointestinal drug delivery system
AU7103900A (en) 1999-09-01 2001-03-26 Biogen, Inc. Ret ligand 5 (retl5) compositions and uses thereof
US6534085B1 (en) 1999-09-23 2003-03-18 Bioresponse L.L.C. Phytochemicals for promoting weight loss
FI20000403A0 (fi) 2000-02-22 2000-02-22 Hannu Sariola GDNF perhesukuisten yhdisteiden käyttö kivessyövän hoitoon tarkoitettujen tuotteiden valmistamiseksi
BR0112272A (pt) 2000-06-22 2003-05-06 Genentech Inc Anticorpo monoclonal anti-trkc agonista, cadeia pesada de anticorpo anti-trkc, cadeia leve de anticorpo anti-trkc, cadeia pesada de anticorpo anti-trkc murino, cadeia pesada de anticorpo anti-trkc humano, anticorpo agonista anti-trkc murino, anticorpo agonista anti-trkc humano, moléculas de ácido nucléico isolado, moléculas de ácido nucléico, vetor, linhagens de células hospedeiras, linhagens de células de hibridoma, célula hospedeira, polipeptìdeo, composição farmacêutica, método para o tratamento de neuropatia ou doença neurodegenerativa ou reparo de uma célula nervosa lesionada, método para aumentar a proliferação, manutenção ou regeneração de neurÈnios periféricos, método para o tratamento de doença ou condição que envolve a degeneração celular em um paciente mamìfero, método de indução de angiogênese, método de fabricação de um anticorpo anti-trkc, usos de um anticorpo
US6705438B2 (en) * 2001-07-11 2004-03-16 Delphi Technologies, Inc. Method for attaching ring to damper base cup and damper having ring
WO2003020222A2 (en) * 2001-09-04 2003-03-13 Merck & Co., Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES FOR INHIBITING RNA-DEPENDENT RNA VIRAL POLYMERASE
AU2002334355A1 (en) 2001-09-06 2003-03-18 Prochon Biotech Ltd. Protein tyrosine kinase inhibitors
US20040063658A1 (en) * 2002-05-06 2004-04-01 Roberts Christopher Don Nucleoside derivatives for treating hepatitis C virus infection
US7466344B2 (en) 2002-06-07 2008-12-16 Scimeasure Analytical Systems, Inc. High-speed low noise CCD controller
ITMI20021620A1 (it) 2002-07-23 2004-01-23 Novuspharma Spa Composto ad ativita' antitumorale
EP1526854A1 (en) 2002-07-24 2005-05-04 University Of Cincinnati 4-4(methylpiperazin-1-ylmethyl)-n- 4-methyl-3-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl -benzamide for treating mutated-ret kinase associated diseases
JP4634367B2 (ja) 2003-02-20 2011-02-16 スミスクライン ビーチャム コーポレーション ピリミジン化合物
US20090143399A1 (en) 2003-10-14 2009-06-04 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Protein Kinase Inhibitors
EP1682564A1 (en) 2003-10-27 2006-07-26 Genelabs Technologies, Inc. METHODS FOR PREPARING 7-(2 -SUBSTITUTED-s-D-RIBOFURANO SYL)-4-(NR2R3)-5-(SUBSTITUTED ETHYN-1-YL)-PYRROLO 2,3-D|PYRIMIDINE DERIVATIVES
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
ATE400573T1 (de) 2003-11-21 2008-07-15 Novartis Pharma Gmbh 1h-imidazochinolinderivate als proteinkinaseinhibitoren
JP2007515400A (ja) 2003-11-28 2007-06-14 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト タンパク質キナーゼ依存性疾患の処置におけるジアリール尿素誘導体
EP1696920B8 (en) 2003-12-19 2015-05-06 Plexxikon Inc. Compounds and methods for development of ret modulators
GB0330043D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
GB0330042D0 (en) 2003-12-24 2004-01-28 Pharmacia Italia Spa Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them
WO2005068424A1 (en) 2004-01-20 2005-07-28 Cell Therapeutics Europe S.R.L. Indolinone derivatives as receptor tyrosine kinase ihibitors
PE20051089A1 (es) 2004-01-22 2006-01-25 Novartis Ag Derivados de pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il-amina como inhibidores de quinasa de proteina
US20050222171A1 (en) 2004-01-22 2005-10-06 Guido Bold Organic compounds
WO2005099363A2 (en) 2004-03-26 2005-10-27 Whitehead Institute For Biomedical Research Methods of diagnosing, preventing and treating cancer metastasis
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
TW200615268A (en) 2004-08-02 2006-05-16 Osi Pharm Inc Aryl-amino substituted pyrrolopyrimidine multi-kinase inhibiting compounds
CN101052629A (zh) 2004-08-02 2007-10-10 Osi制药公司 芳基－氨基取代的吡咯并嘧啶多激酶抑制化合物
PE20060664A1 (es) 2004-09-15 2006-08-04 Novartis Ag Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa
WO2006050076A1 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
DE102005003687A1 (de) 2005-01-26 2006-07-27 Sphingo Tec Gmbh Immunoassay zur Bestimmung der Freisetzung von Neurotensin in die Zirkulation
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
CN101257948A (zh) 2005-02-18 2008-09-03 阿特努奥恩公司 嘧啶并二氮䓬衍生物及吲哚并蝶啶化合物
GB0507575D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
US7402579B2 (en) 2005-04-15 2008-07-22 Cylene Pharmaceuticals, Inc. Quinobenzoxazine analogs and compositions
BRPI0610184A2 (pt) 2005-05-16 2012-09-25 Astrazeneca Ab composto, sal farmaceuticamente aceitável de um composto, processo para preparar um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, métodos para a inibição da atividade de trk, para o tratamento ou profilaxia de cáncer e para a produção de um efeito anti-proliferativo em um animal de sanque quente, e, composição farmacêutica
WO2006128042A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 The Johns Hopkins University Methods of identifying mutations in nucleic acid
WO2006130673A1 (en) 2005-05-31 2006-12-07 Janssen Pharmaceutica, N.V. 3-benzoimidazolyl-pyrazolopyridines useful in treating kinase disorders
CA2650999A1 (en) 2005-05-31 2006-12-07 The Pfahl Family Trust (Dated 9 July 1996) Substituted biarylheterocycle derivatives as protein kinase inhibitors for the treatment of cancer and other diseases
ITRM20050290A1 (it) 2005-06-07 2006-12-08 Lay Line Genomics Spa Uso di molecole in grado di inibire il legame tra ngf e il suo recettore trka come analgesici ad effetto prolungato.
TWI522337B (zh) 2005-06-22 2016-02-21 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物及方法及其適應症
GB0515026D0 (en) 2005-07-21 2005-08-31 Novartis Ag Organic compounds
WO2007019058A1 (en) 2005-08-03 2007-02-15 Eastman Chemical Company Tocopheryl polyethylene glycol succinate powder and process for preparing same
JP5366548B2 (ja) 2005-08-25 2013-12-11 クレアビリス・セラピューティクス・エスピーエー Ｋ‐２５２ａおよびその誘導体のポリマー結合体
WO2007053776A1 (en) 2005-11-03 2007-05-10 Sgx Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl-thiophene kinase modulators
US20070149523A1 (en) 2005-11-14 2007-06-28 Jan Ehlert Thiazole Analogues and Uses Thereof
EP1785420A1 (en) 2005-11-14 2007-05-16 4Sc Ag Thiazole analogues and uses thereof
WO2007057397A1 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer
WO2007057399A2 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer with indole derivatives
GB0524436D0 (en) 2005-11-30 2006-01-11 Novartis Ag Organic compounds
WO2007065664A2 (en) 2005-12-08 2007-06-14 Novartis Ag Pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylic acids as ephb and vegfr2 kinase inhibitors
JP5474354B2 (ja) 2005-12-30 2014-04-16 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
US20090227598A1 (en) 2006-01-24 2009-09-10 Buser-Doepner Carolyn A Ret Tyrosine Kinase Inhibition
US8012966B2 (en) 2006-01-27 2011-09-06 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolo [3,2-c] pyridine-4-one 2-indolinone protein kinase inhibitors
CN101563336A (zh) 2006-03-16 2009-10-21 诺瓦提斯公司 用于治疗特别是黑素瘤的杂环有机化合物
ES2422890T3 (es) 2006-03-17 2013-09-16 Ambit Biosciences Corporation Compuestos de imidazolotiazol para el tratamiento de enfermedades proliferativas
EP2004623B1 (en) 2006-03-27 2013-10-09 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Pyridyl- and pyrimidinyl-substituted pyrrole-, thiophene- and furane-derivatives as kinase inhibitors
AU2007254491A1 (en) 2006-05-15 2007-11-29 Irm Llc Compositions and methods for FGF receptor kinases inhibitors
US20090209580A1 (en) 2006-05-18 2009-08-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
US8063225B2 (en) 2006-08-14 2011-11-22 Chembridge Corporation Tricyclic compound derivatives useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory disorders and immunomodulatory disorders
EP2067039A2 (en) 2006-09-12 2009-06-10 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Friedrich Miescher Institute for Biomedical Research Non-neuroendocrine cancer therapy
WO2008033562A2 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Xcovery, Inc. Kinase inhibitor compounds
US20120225057A1 (en) 2006-10-11 2012-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
EP1918291A1 (en) 2006-10-30 2008-05-07 Novartis AG 3-Aminocarbonyl-substituted fused pyrazolo-derivatives as protein kinase modulators
SI2848610T1 (en) 2006-11-15 2018-02-28 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Inhibitors of kinase activity
PE20121126A1 (es) 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
CN101641351A (zh) 2006-12-21 2010-02-03 普莱希科公司 用于激酶调节的化合物和方法及其适应症
US20080199426A1 (en) 2007-01-11 2008-08-21 Sukhatme Vikas P Methods and compositions for the treatment and diagnosis of vascular inflammatory disorders or endothelial cell disorders
WO2008089388A2 (en) 2007-01-19 2008-07-24 Bayer Healthcare Llc Treatment of cancers having resistance to chemotherapeutic agents
US20080234267A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Karen Elizabeth Lackey Compounds and Methods of Treatment
US20110189167A1 (en) 2007-04-20 2011-08-04 Flynn Daniel L Methods and Compositions for the Treatment of Myeloproliferative Diseases and other Proliferative Diseases
EP2152688A1 (en) 2007-05-04 2010-02-17 Irm Llc Compounds and compositions as c-kit and pdgfr kinase inhibitors
WO2008138184A1 (fr) 2007-05-14 2008-11-20 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co.Ltd. Dérivés de pyrrolo-azacycles, leur procédé de fabrication et leur utilisation en tant qu'inhibiteurs de protéine kinases
US20090012045A1 (en) 2007-06-26 2009-01-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of Treating Cell Proliferative Disorders
CA2692945A1 (en) 2007-07-09 2009-01-15 Astrazeneca Ab Compounds - 945
US20100209488A1 (en) 2007-07-16 2010-08-19 The Regents Of The University Of California Protein kinase modulating compounds and methods for making and using them
SG183036A1 (en) 2007-07-17 2012-08-30 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
US8293747B2 (en) 2007-07-19 2012-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors
NZ583450A (en) 2007-07-20 2012-05-25 Nerviano Medical Sciences Srl Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors
WO2009017838A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
JP5703466B2 (ja) 2007-08-07 2015-04-22 パーデュー・リサーチ・ファウンデーションＰｕｒｄｕｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ キナーゼ阻害薬およびその使用
EP2025678A1 (en) 2007-08-17 2009-02-18 Oncalis AG Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds and their use as modulators of protein kinase
WO2009042646A1 (en) 2007-09-24 2009-04-02 Curis, Inc. Anti-proliferative agents
EA201000603A1 (ru) 2007-10-23 2010-12-30 Новартис Аг ПРИМЕНЕНИЕ АНТИТЕЛ К TrkB ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РЕСПИРАТОРНЫХ НАРУШЕНИЙ
JP5400791B2 (ja) 2007-12-04 2014-01-29 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ 置換ジヒドロプテリジン−６−オン誘導体、その製造方法及びキナーゼ阻害剤としてのその使用
CN101459004B (zh) 2007-12-14 2011-02-09 深圳富泰宏精密工业有限公司 电子装置的按键面板结构及制造该按键面板结构的方法
SG187425A1 (en) * 2008-01-04 2013-02-28 Intellikine Llc Certain chemical entities, compositions and methods
JP5420568B2 (ja) 2008-01-17 2014-02-19 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 改良された抗ＴｒｋＢ抗体
JP2009203226A (ja) 2008-01-31 2009-09-10 Eisai R & D Management Co Ltd ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体を含有するレセプターチロシンキナーゼ阻害剤
TW200942537A (en) 2008-02-01 2009-10-16 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors
US20090209496A1 (en) 2008-02-15 2009-08-20 David Chaplin Methods and compositions for enhancing the efficacy of rtk inhibitors
PT2268623E (pt) 2008-03-17 2015-09-17 Ambit Biosciences Corp Derivados de quinazolina como moduladores de cinase raf e métodos para utilização dos mesmos
DK2262807T3 (en) 2008-03-19 2015-11-30 Chembridge Corp NOVEL tyrosine kinase inhibitors
US8207165B2 (en) 2008-03-28 2012-06-26 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-A]indol-1-one derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
WO2009143018A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
EA021421B1 (ru) 2008-05-23 2015-06-30 Новартис Аг Производные хинолинов и хиноксалинов в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция и способ лечения заболеваний с применением таких соединений
WO2009152083A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Plexxikon, Inc. 5h-pyrr0l0 [2,3-b] pyrazine derivatives for kinase modulation, and indications therefor
US20110212053A1 (en) 2008-06-19 2011-09-01 Dapeng Qian Phosphatidylinositol 3 kinase inhibitors
CA2730106A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
WO2010006432A1 (en) 2008-07-14 2010-01-21 Queen's University At Kingston Pharmaceutical compositions comprising ret inhibitors and methods for the treatment of cancer
WO2010012733A1 (en) 2008-07-29 2010-02-04 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Use of a cdk inhibitor for the treatment of glioma
EP2352361B1 (en) 2008-09-01 2014-09-24 Sharp Kabushiki Kaisha Organic electroluminescence panel, organic electroluminescence display, organic electroluminescence illumination and method for manufacturing such panel, display and illumination
WO2010028254A2 (en) 2008-09-05 2010-03-11 Auspek Pharmaceuticals, Inc. Substituted quinazoline inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases
EP2161271A1 (en) 2008-09-08 2010-03-10 Università Degli Studi Di Milano - Bicocca Alpha-carboline inhibitors of NMP-ALK, RET, and Bcr-Abl
JP5746032B2 (ja) 2008-09-19 2015-07-08 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１−オン誘導体
RS53350B (en) 2008-09-22 2014-10-31 Array Biopharma, Inc. SUBSTITUTED COMPOUNDS OF IMIDASO [1,2-B] PYRIDASINE AS INK KINASE INHIBITORS
US9006252B2 (en) 2008-09-26 2015-04-14 National Health Research Institutes Fused multicyclic compounds as protein kinase inhibitors
EP3372605B1 (en) 2008-10-22 2021-11-03 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as trk kinase inhibitors
JP5686736B2 (ja) 2008-11-06 2015-03-18 アムビト ビオスシエンセス コルポラチオン プロテインキナーゼモジュレーターとしてのイミダゾロチアゾール化合物
WO2010058006A1 (en) 2008-11-24 2010-05-27 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Cdk inhibitor for the treatment of mesothelioma
KR101061599B1 (ko) 2008-12-05 2011-09-02 한국과학기술연구원 비정상 세포 성장 질환의 치료를 위한 단백질 키나아제 저해제인 신규 인다졸 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한염 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
JO3265B1 (ar) 2008-12-09 2018-09-16 Novartis Ag مثبطات بيريديلوكسى اندولات vegf-r2 واستخدامها لعلاج المرض
WO2010111527A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Plexxikon, Inc. Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use
WO2010121576A2 (en) 2009-04-22 2010-10-28 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr,V.V.I. Novel 7-deazapurine nucleosides for therapeutic uses
TWI410418B (zh) 2009-04-29 2013-10-01 Ind Tech Res Inst 氮雜薁化合物、藥學組合物與抑制一細胞中蛋白質激酶之活性的方法
PL2428508T3 (pl) 2009-05-08 2016-05-31 Astellas Pharma Inc Diaminoheterocykliczny związek karboksyamidowy
US8765747B2 (en) 2009-06-12 2014-07-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Fused 2-aminothiazole compounds
JP5789602B2 (ja) 2009-06-15 2015-10-07 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ 置換ピリミジニルピロロピリジノン誘導体、これらの製造のための方法およびキナーゼ阻害剤としてのこれらの使用
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
WO2011022439A1 (en) 2009-08-17 2011-02-24 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR101256018B1 (ko) 2009-08-20 2013-04-18 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 1,3,6-치환된 인돌 화합물
US20120157452A1 (en) 2009-08-28 2012-06-21 Genentech, Inc. 1h-pyrazolo[3,4-b] pyridine compounds for inhibiting raf kinase
CN102482283A (zh) 2009-08-28 2012-05-30 阵列生物制药公司 Raf抑制剂化合物及其使用方法
FR2951172B1 (fr) 2009-10-13 2014-09-26 Pf Medicament Derives pyrazolopyridines en tant qu'agent anticancereux
KR101147550B1 (ko) 2009-10-22 2012-05-17 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물
KR101116756B1 (ko) 2009-10-27 2012-03-13 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 신규의 1,6-치환된 인돌 화합물
KR101690358B1 (ko) 2009-10-29 2017-01-09 제노스코 키나아제 억제제
KR101821768B1 (ko) * 2009-11-05 2018-01-24 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 신규한 벤조피란 키나제 조절제
BR112012011287B1 (pt) 2009-11-13 2022-02-08 Genosco Compostos inibidores de cinase derivados de pirolopirimidina, sua formulação farmacêutica e seus usos
KR101094446B1 (ko) 2009-11-19 2011-12-15 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,4,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물
EP2519517B1 (en) 2009-12-29 2015-03-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
KR101483215B1 (ko) 2010-01-29 2015-01-16 한미약품 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 비시클릭 헤테로아릴 유도체
CA2786438C (en) 2010-01-29 2015-10-13 Hanmi Science Co., Ltd. Thieno[3,2-d]pyrimidine derivatives having inhibitory activity on protein kinases
WO2011092120A1 (en) 2010-01-29 2011-08-04 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 6,7- dihydroimidazo [1,5-a] pyrazin-8 (5h) - one derivatives as protein kinase modulators
JP2013519706A (ja) 2010-02-18 2013-05-30 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 癌転移を予防するための方法
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
ES2481873T3 (es) 2010-05-12 2014-07-31 Abbvie Inc. Pirrolopiridina y pirrolopirimidina inhibidores de quinasas
PL3205654T3 (pl) 2010-05-20 2019-08-30 Array Biopharma, Inc. Związki makrocykliczne jako inhibitory kinazy TRK
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
WO2012037155A2 (en) 2010-09-13 2012-03-22 Gtx, Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2012047017A2 (ko) 2010-10-05 2012-04-12 크리스탈지노믹스(주) 2,3-디히드로-이소인돌-1-온 유도체 및 이를 포함하는 조성물
JP2014005206A (ja) 2010-10-22 2014-01-16 Astellas Pharma Inc アリールアミノヘテロ環カルボキサミド化合物
US8618146B2 (en) 2011-01-03 2013-12-31 Dr. Reddy's Laboratories Limited Epothilone compound formulations
WO2012101029A1 (en) 2011-01-26 2012-08-02 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Tricyclic derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
EP2668190B1 (en) 2011-01-26 2016-08-17 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Tricyclic pyrrolo derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
CN102093421B (zh) 2011-01-28 2014-07-02 北京康辰药业有限公司 一种含磷取代基的喹啉类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
MY162950A (en) 2011-02-07 2017-07-31 Plexxikon Inc Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
RU2606497C2 (ru) 2011-02-24 2017-01-10 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. Тиазолилфенилбензолсульфонамидопроизводные в качестве ингибиторов киназ
AP2013007103A0 (en) 2011-02-25 2013-09-30 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012135631A1 (en) 2011-03-30 2012-10-04 Arrien Pharmaeuticals Llc Substituted 5-(pyrazin-2-yl)-1h-pyrazolo [3, 4-b] pyridine and pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors
BR112013025387B1 (pt) 2011-04-01 2021-07-27 University Of Utah Research Foundation Compostos análogos substituídos da n-fenilpirimidin-2-amina como inibidores da quinase axl, uso dos ditos compostos para o tratamento de um distúrbio de proliferação celular descontrolada, bem como kit compreendendo ditos compostos
EP2702055A1 (en) 2011-04-11 2014-03-05 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Pyrazolyl-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
JP5970537B2 (ja) 2011-04-19 2016-08-17 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ キナーゼ阻害薬として活性な置換ピリミジニル−ピロール
AR086042A1 (es) 2011-04-28 2013-11-13 Galapagos Nv Compuesto util para el tratamiento de enfermedades degenerativas e inflamatorias y composicion farmaceutica
ES2611779T3 (es) 2011-05-12 2017-05-10 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivados de indazol sustituidos activos como inhibidores de quinasas
NZ618795A (en) 2011-05-13 2015-07-31 Array Biopharma Inc Pyrrolidinyl urea, pyrrolidinyl thiourea and pyrrolidinyl guanidine compounds as trka kinase inhibitors
RU2477723C2 (ru) 2011-06-16 2013-03-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
WO2013009735A1 (en) * 2011-07-13 2013-01-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 5'-substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
JP6016915B2 (ja) 2011-07-28 2016-10-26 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ キナーゼ阻害剤として活性なアルキニル置換ピリミジニルピロール
WO2013016720A2 (en) 2011-07-28 2013-01-31 Gerinda Therapeutics, Inc. Novel substituted biarylheterocycle derivatives as protein kinase inhibitors for the treatment of cancer and other diseases
EP2740742B1 (en) 2011-08-04 2018-03-14 National Cancer Center Fusion gene of kif5b gene and ret gene, and method for determining effectiveness of cancer treatment targeting fusion gene
BR112014004213A2 (pt) 2011-08-23 2017-06-20 Found Medicine Inc novas moléculas de fusão kif5b-ret e usos das mesmas
CA2846496C (en) 2011-09-02 2020-07-14 The Regents Of The University Of California Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidines and uses thereof
WO2013036232A2 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
CN102408411B (zh) 2011-09-19 2014-10-22 北京康辰药业股份有限公司 一种含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
WO2013042137A1 (en) 2011-09-19 2013-03-28 Aurigene Discovery Technologies Limited Bicyclic heterocycles as irak4 inhibitors
WO2013050446A1 (en) 2011-10-07 2013-04-11 Nerviano Medical Sciences S.R.L. SUBSTITUTED 3,4-DIHYDROPYRROLO[1,2-a]PYRAZIN-1(2H)-ONE DERIVATIVES AS KINASES INHIBITORS
US9181258B2 (en) 2011-10-07 2015-11-10 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted 3,4-dihydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-1(2H)-ones as protein kinase inhibitors
CN104202982A (zh) 2011-11-14 2014-12-10 泰萨罗公司 调节某些酪氨酸激酶
WO2013081188A1 (ja) 2011-11-30 2013-06-06 独立行政法人国立がん研究センター 誘導悪性幹細胞
SG11201402765TA (en) 2011-12-30 2014-06-27 Hanmi Pharm Ind Co Ltd THIENO[3,2-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES HAVING INHIBITORY ACTIVITY FOR PROTEIN KINASES
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
JP2015109806A (ja) 2012-03-22 2015-06-18 アステラス製薬株式会社 新規ｒｅｔ融合体の検出法
ES2605388T3 (es) 2012-04-26 2017-03-14 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto inhibidor de Trk
CA2871540A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Synta Pharmaceuticals Corp. Treating cancer with hsp90 inhibitory compounds
KR102151963B1 (ko) 2012-05-23 2020-09-07 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘. Ｎ-[5-(3,5-디플루오로-벤질)-1ｈ-인다졸-3-일]-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일아미노)-벤즈아미드의 제조 방법
TWI585088B (zh) 2012-06-04 2017-06-01 第一三共股份有限公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物
RS62233B1 (sr) 2012-07-11 2021-09-30 Blueprint Medicines Corp Inhibitori receptora fibroblast faktora rasta
WO2014017491A1 (ja) 2012-07-26 2014-01-30 独立行政法人国立がん研究センター Ｃｅｐ５５遺伝子とｒｅｔ遺伝子との融合遺伝子
RU2666538C2 (ru) 2012-08-02 2018-09-11 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. Замещенные пирролы, активные в качестве ингибиторов киназ
ES2726605T3 (es) 2012-09-07 2019-10-08 Exelixis Inc Inhibidores de MET, VEGFR y RET para usar en el tratamiento del adenocarcinoma de pulmón
US10668075B2 (en) 2012-09-25 2020-06-02 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha RET inhibitor
WO2014072220A1 (en) 2012-11-07 2014-05-15 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted pyrimidinyl and pyridinyl-pyrrolopyridinones, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
BR112015010501A2 (pt) 2012-11-12 2017-07-11 Ignyta Inc composto, composição farmacêutica, nanopartículas, método para tratar câncer em um paciente e composição liofilizada
US9790210B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),N'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9981959B2 (en) 2012-11-13 2018-05-29 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9790178B2 (en) 2012-11-13 2017-10-17 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078323A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-pyrrolidinyl, n'-pyrazolyl- urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9828360B2 (en) 2012-11-13 2017-11-28 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078328A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,n'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078417A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9969694B2 (en) 2012-11-13 2018-05-15 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-N′-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
US9822118B2 (en) 2012-11-13 2017-11-21 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
ME02879B (me) 2012-11-13 2018-04-20 Array Biopharma Inc Jedinjenja biciklične uree, tiouree, guanidina i cijanoguanidina korisna za lečenje bola
WO2014083567A2 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methods of preventing tumor metastasis, treating and prognosing cancer and identifying agents which are putative metastasis inhibitors
WO2014086284A1 (zh) 2012-12-04 2014-06-12 上海医药集团股份有限公司 一类氘代3-氰基喹啉类化合物、其药用组合物、制备方法及其用途
FR3000494B1 (fr) 2012-12-28 2015-08-21 Oribase Pharma Nouveaux derives d'azaindoles en tant qu'inhibiteurs de proteines kinases
FR3000492B1 (fr) 2012-12-28 2015-09-11 Oribase Pharma Nouveaux derives azaindole en tant qu'inhibiteurs multikinases
FR3000493A1 (fr) 2012-12-28 2014-07-04 Oribase Pharma Nouveaux inhibiteurs de proteines kinases
US9758508B2 (en) 2012-12-28 2017-09-12 Crystalgenomics, Inc. 2,3-dihydro-isoindole-1-on derivative as BTK kinase suppressant, and pharmaceutical composition including same
CN106928197A (zh) 2013-02-19 2017-07-07 小野药品工业株式会社 Trk抑制化合物
WO2014160524A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Cardio- metabolic and cascular effects of glp-1 metabolites
ME02664B (me) 2013-03-15 2017-06-20 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Derivati premeštanja piridina u toku transfekcije inhibitora (ret) kinaze
WO2014160521A1 (en) 2013-03-15 2014-10-02 Blueprint Medicines Corporation Piperazine derivatives and their use as kit modulators
AR095308A1 (es) 2013-03-15 2015-10-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuesto de 2-piridona, composición farmacéutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento
JP6397897B2 (ja) 2013-05-14 2018-09-26 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体、その製造方法及びキナーゼ阻害剤としてのその使用
KR20160013028A (ko) 2013-05-30 2016-02-03 플렉시콘, 인코퍼레이티드 키나제 조정을 위한 화합물 및 그에 대한 적응증
WO2015017533A1 (en) 2013-07-30 2015-02-05 Blueprint Medicines Corporation Ntrk2 fusions
EP3027654B1 (en) 2013-07-30 2019-09-25 Blueprint Medicines Corporation Pik3c2g fusions
JP6493681B2 (ja) 2013-08-20 2019-04-03 学校法人関西医科大学 肺がんで見出された新規融合遺伝子
WO2015031613A1 (en) 2013-08-30 2015-03-05 Ambit Biosciences Corporation Biaryl acetamide compounds and methods of use thereof
PT3057969T (pt) 2013-10-17 2018-07-11 Blueprint Medicines Corp Composições úteis para tratar distúrbios relacionados com kit
WO2015058129A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
ES2924111T3 (es) 2013-10-25 2022-10-04 Blueprint Medicines Corp Inhibidores del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos
GB201321146D0 (en) 2013-11-29 2014-01-15 Cancer Rec Tech Ltd Quinazoline compounds
WO2015082887A2 (en) 2013-12-02 2015-06-11 Bergenbio As Use of kinase inhibitors
WO2015100117A1 (en) 2013-12-26 2015-07-02 Cephalon, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivatives and methods of their use
US9547445B2 (en) * 2014-01-14 2017-01-17 Netapp, Inc. Method and system for monitoring and analyzing quality of service in a storage system
US9695165B2 (en) 2014-01-15 2017-07-04 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
EA201892241A1 (ru) 2014-01-24 2019-02-28 ТиПи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Диарильные макроциклы в качестве модуляторов протеинкиназ
EP3738952A1 (en) 2014-02-14 2020-11-18 Exelixis, Inc. Crystalline solid forms of n-{4-[(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)oxy]phenyl}-n'-(4-fluorophenyl) cyclopropane-1,1-dicarboxamide, processes for making, and methods of use
TWI672141B (zh) 2014-02-20 2019-09-21 美商醫科泰生技 投予ｒｏｓ１突變癌細胞之分子
WO2015161277A1 (en) 2014-04-18 2015-10-22 Blueprint Medicines Corporation Met fusions
EP3132056B1 (en) 2014-04-18 2021-11-24 Blueprint Medicines Corporation Pik3ca fusions
MX2016014945A (es) 2014-05-15 2017-03-27 Array Biopharma Inc 1- ((3s,4r) -4- (3-fluorofenil) -1- (2-metoxietil) pirrolidin-3-il) -3- (4-metil-3- (2-metilpirimidin-5-il) -1-fenil-1h-pirazol-5-il) urea como inhibidor de trka cinasa.
US9988371B2 (en) 2014-06-03 2018-06-05 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Benzimidazole analogues and related methods
WO2015191666A2 (en) 2014-06-10 2015-12-17 Blueprint Medicines Corporation Raf1 fusions
US10246750B2 (en) 2014-06-10 2019-04-02 Blueprint Medicines Corporation Method for detection of a TECR:PKN1 or an ANXA4:PKN1 gene fusion
CA2946833C (en) * 2014-06-24 2019-03-05 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolopyrimidine compounds for prevention of tumors based on nae inhibitory effect
US10370725B2 (en) 2014-07-17 2019-08-06 Blueprint Medicines Corporation FGR fusions
AU2015291522B2 (en) 2014-07-17 2018-12-06 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted urea derivatives and pharmaceutical uses thereof
WO2016011144A1 (en) 2014-07-17 2016-01-21 Blueprint Medicines Corporation Tert fusions
WO2016011147A1 (en) 2014-07-17 2016-01-21 Blueprint Medicines Corporation Prkc fusions
WO2016022569A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
KR102403105B1 (ko) * 2014-08-08 2022-05-27 스카이워크스 솔루션즈, 인코포레이티드 간헐적 방출들 및/또는 공존 사양들에 대한 프론트 엔드 아키텍처
KR20170042591A (ko) 2014-08-18 2017-04-19 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 Trk 저해 화합물의 산부가염
WO2016038519A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Crystalline forms of 2-(4-(4-ethoxy-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-n-(5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-3-yl)acetamide
DK3191450T3 (da) 2014-09-10 2019-05-20 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Pyridonderivater som kinasehæmmere omarrangeret under transfektion (ret)
PE20170677A1 (es) 2014-09-10 2017-05-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos como inhibidores de reorganizado durante la transfeccion (ret)
TWI538914B (zh) 2014-10-03 2016-06-21 國立交通大學 蛋白質激酶之選擇性抑制劑、其醫藥組成物及其用途
UA123044C2 (uk) 2014-11-16 2021-02-10 Ерей Біофарма Інк. КРИСТАЛІЧНА ФОРМА (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ДИФТОРФЕНІЛ)-ПІРОЛІДИН-1-ІЛ)-ПІРАЗОЛО[1,5-a]ПІРИМІДИН-3-ІЛ)-3-ГІДРОКСИПІРОЛІДИН-1-КАРБОКСАМІД ГІДРОСУЛЬФАТУ
US20170356052A1 (en) 2014-11-18 2017-12-14 Blueprint Medicines Corporation Prkacb fusions
SG11201704542SA (en) 2014-12-05 2017-07-28 Array Biopharma Inc 4,6-SUBSTITUTED-PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
EP3233840B1 (en) 2014-12-16 2018-11-21 Eudendron S.r.l. Heterocyclic derivatives modulating activity of certain protein kinases
US10202365B2 (en) 2015-02-06 2019-02-12 Blueprint Medicines Corporation 2-(pyridin-3-yl)-pyrimidine derivatives as RET inhibitors
KR101675984B1 (ko) 2015-02-23 2016-11-14 한양대학교 에리카산학협력단 티에노디아제핀 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
WO2016140974A1 (en) 2015-03-01 2016-09-09 Novena Therapeutics Inc. Process for measuring tumor response to an initial oncology treatment
WO2016141169A1 (en) 2015-03-03 2016-09-09 Caris Mpi, Inc. Molecular profiling for cancer
US20160273049A1 (en) 2015-03-16 2016-09-22 Personal Genome Diagnostics, Inc. Systems and methods for analyzing nucleic acid
CN108137593B (zh) 2015-04-21 2021-01-05 上海交通大学医学院附属瑞金医院 蛋白激酶抑制剂的制备和用途
CN106279147A (zh) 2015-05-21 2017-01-04 中国科学院上海药物研究所 一种吡啶并氮杂环化合物及其制备方法和用途
GB201512365D0 (en) 2015-07-15 2015-08-19 King S College London Novel therapy
KR20180041135A (ko) 2015-07-16 2018-04-23 어레이 바이오파마 인크. Ret 키나아제 억제제로서 치환된 피라졸로[1,5-a]피리딘 화합물
EP3120851A1 (en) 2015-07-21 2017-01-25 Pangaea Biotech S.L. 4-amino-6-(2,6-dichlorophenyl)-8-methyl-2-(phenylamino)-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8h)-one for treatment of solid cancers
WO2017027883A1 (en) 2015-08-13 2017-02-16 San Diego State University Research Foundation Atropisomerism for increased kinase inhibitor selectivity
MA41559A (fr) 2015-09-08 2017-12-26 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Composé de pyrimidine condensé ou un sel de celui-ci
WO2017049462A1 (zh) 2015-09-22 2017-03-30 合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司 一类新型的flt3激酶抑制剂及其用途
CN105255927B (zh) 2015-09-30 2018-07-27 温州医科大学附属第一医院 一种kiaa1217-ret融合基因
SG11201803653QA (en) 2015-11-02 2018-05-30 Blueprint Medicines Corp Inhibitors of ret
JP2018537980A (ja) 2015-12-08 2018-12-27 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌治療のための非小細胞肺癌（ｎｓｃｌｃ）および甲状腺癌患者を選択するためのバイオマーカーとしてｒｅｔ融合遺伝子を使用する方法
TWI623316B (zh) * 2015-12-22 2018-05-11 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Antitumor effect enhancer derived from pyrrolopyrimidine compound
WO2017122815A1 (ja) 2016-01-15 2017-07-20 公益財団法人がん研究会 新規融合体及びその検出法
TWI620748B (zh) 2016-02-05 2018-04-11 National Health Research Institutes 氨基噻唑化合物及其用途
WO2017145050A1 (en) 2016-02-23 2017-08-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pyridylpyridone derivative useful as a ret kinase inhibitor in the treatment of ibs and cancer
WO2017146116A1 (ja) 2016-02-23 2017-08-31 大鵬薬品工業株式会社 新規縮合ピリミジン化合物又はその塩
UY37155A (es) 2016-03-17 2017-10-31 Blueprint Medicines Corp Inhibidores de ret
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
US10954241B2 (en) 2016-04-15 2021-03-23 Cancer Research Technology Limited Heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
EP3455219A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR THE DEGRADATION OF TARGET PROTEINS
CN109312406A (zh) 2016-06-01 2019-02-05 豪夫迈·罗氏有限公司 预测肺癌患者中对alk抑制剂疗法的响应的间变性淋巴瘤激酶中的新型突变
WO2018017983A1 (en) 2016-07-22 2018-01-25 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to ret
US10035789B2 (en) 2016-07-27 2018-07-31 Blueprint Medicines Corporation Compounds useful for treating disorders related to RET
CA3033752C (en) 2016-08-15 2022-05-31 Purdue Research Foundation 4-substituted aminoisoquinoline derivatives
US10844038B2 (en) 2016-09-08 2020-11-24 Sabila Biosciences Llc 1,2-dithiolane compounds useful in neuroprotection, autoimmune and cancer diseases and conditions
JP2018052878A (ja) 2016-09-29 2018-04-05 第一三共株式会社 ピリジン化合物
CN106749231B (zh) 2016-10-09 2019-03-01 南京纳丁菲医药科技有限公司 萘啶化合物和药物组合物及它们的应用
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
US10799503B2 (en) 2016-12-01 2020-10-13 Ignyta, Inc. Methods for the treatment of cancer
EP3878850A1 (en) 2016-12-22 2021-09-15 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel benzylamino substituted quinazolines and derivatives as sos1 inhibitors
CN110267960B (zh) 2017-01-18 2022-04-26 阿雷生物药品公司 作为RET激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]吡嗪化合物
MX2019008032A (es) 2017-01-20 2019-12-16 Exelixis Inc Combinaciones de cabozantinib y atezolizumab para tratar cancer.
CN108456163A (zh) 2017-02-20 2018-08-28 中国科学院上海药物研究所 含邻氨基杂芳环炔基的化合物及其制备方法和用途
EP4233859A1 (en) 2017-03-29 2023-08-30 Purdue Research Foundation Inhibitors of kinase networks and uses thereof
GB201705971D0 (en) 2017-04-13 2017-05-31 Cancer Res Tech Ltd Inhibitor compounds
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
JP7061195B2 (ja) 2018-01-18 2022-04-27 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン化合物
JP6997876B2 (ja) 2018-01-18 2022-02-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾリル［４，３－ｃ］ピリジン化合物
ES2922314T3 (es) 2018-09-10 2022-09-13 Array Biopharma Inc Compuestos heterocíclicos condensados como inhibidores de cinasa RET

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016075224A1 (en) * 2014-11-14 2016-05-19 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 6-amino-7-bicyclo-7-deaza-purine derivatives as protein kinase inhibitors
WO2017026718A1 (ko) * 2015-08-07 2017-02-16 한국과학기술연구원 Ret 키나아제 저해제인 신규 3-(이속사졸-3-일)-피라졸로[3,4-디]피리미딘-4-아민 화합물
WO2017178845A1 (en) * 2016-04-15 2017-10-19 Cancer Research Technology Limited Heterocyclic compounds as ret kinase inhibitors
TW201825488A (zh) * 2016-10-10 2018-07-16 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為pet激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
期刊 Shubhajit Das et al Watson-Crick base pairing, electronic and photophysical properties of triazole modified adenine analogues: a computational study New Journal of Chemistry 39 Royal Society of Chemistry 2015 p9249-9256 *

Also Published As

Publication number Publication date
TW201938563A (zh) 2019-10-01
CA3087354C (en) 2023-01-03
JP2021511311A (ja) 2021-05-06
EP3740491A1 (en) 2020-11-25
US20200339589A1 (en) 2020-10-29
CA3087354A1 (en) 2019-07-25
CN111971286B (zh) 2023-04-14
CN111971286A (zh) 2020-11-20
JP7060694B2 (ja) 2022-04-26
US11603374B2 (en) 2023-03-14
WO2019143977A1 (en) 2019-07-25

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TWI791053B (zh) 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
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