BRPI0609988A2 - derivados de diidrobenzofurano e usos dos mesmos - Google Patents

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Abstract

DERIVADOS DE DIIDROBENZOFURANO E USOS DOS MESMOS. A invenção refere-se a compostos de fórmula (1): em que cada um de R^ 1^, R^ 2^, y, m, n, e Ar são como definidos e descritos nas classes e subclasses aqui, que são agonistas ou agonistas parciais de receptores melatoninérgicos. Os compostos e as composições contendo os compostos, podem ser usados para tratar distúrbios melatonínérgicos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE DIIDROBENZOFURANO E SEUS USOS".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica prioridade do Pedido de Patente Provisó-rio US 60/674.060 depositado em 22 de abril de 2005, cuja totalidade é aquiincorporada a título de referência.
CAMPO DE INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a agonistas ou agonistas parciaisde melatonina, processo para suas preparação, e usos destes.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Melatonina, que é largamente usada, sem prescrição, para otratamento de distúrbios do sono, é um hormônio natural produzido e secre-tado pela glândula pineal. Ela age como dois receptores acoplados à proteí-na G (MT1 e MT2), que são negativamente acoplados à adenilil ciclase eque desempenham um papel na regulação do somo e no ritmo circadianopor controle do disparo neuronal do núcleo supraquiasmático do tálamo. A-gonistas e agonistas parciais de melatonina têm o potencial de melhorar aqualidade do sono ao re-sincronizar a ritmicidade interrompida de ciclo dedormir/acordar.
Além disso, os agonistas de melatonina, tal como agomelatina,têm sido mostrados como ativos em modelos animais predizíveis de eficáciaantidepressiva clínica, tal como o Chronic Mild Stress model [Neuropsycho-pharmacology 28(4), 694 (2003)] e o Forced Swim Test [Jorunal fo Psychia-try and Neuroscience, 29(2), 126 (2004)]. Foi recentemente reportado que aagomelatina é ativa em experimentos clínicos para o tratamento de depres-são [UEncephale 29(2), 165 (2003) e www.medicalnewstoday.com. 5 de a-bril de 2005].
AgomelatinaOs compostos da presente invenção têm potente afinidade comreceptores de melatonina MT1 e MT2 e são assim úteis para controlar osdistúrbios de sono e para o tratamento de depressão. Além disso, os com-postos da presente invenção são capazes de serem hidrolisados in vivo (i.e,agindo como pró-medicamentos) em agentes com potentes efeitos agonistase agonistas parciais em receptores 5-HT2C de serotonina. Os agonistas 5-HT2c representam uma nova abordagem terapêutica relacionada ao trata-mento de esquizofrenia. Várias linhas de evidência suportam um papel paraagonista de receptor 5-HT2C como tratamento para esquizofrenia. Estudosrecentes demonstraram que agonistas de receptor HT2c diminuem os níveisde dopamina no córtex pré-frontal e nucleus accumbens (Millan, M. J., et al.,Neuropharmacology 37: 953-955; Di Mattero, V., et al., Neuropharmacology38: 1195-1205, 1999; Di Giovanni, G., et al., Synapse 35: 53-61, 2000), regi-ões do cérebro que se acredita que medeiam efeitos antipsicóticos críticosde fármacos como clozapina. Em contraste, agonistas 5-HT2c não diminuemos níveis de dopamina no estriado, a região do cérebro que está mais proxi-mamente associada aos efeitos colaterais extrapiramidais. Além disso, umestudo recente demonstra que os agonistas 5HT2C diminuem o disparo naárea tegmentar ventral (VTA), mas não na substância negra (Di Matteo e DiGiovanni, op. Cit.). Os efeitos diferenciais de agonistas HT2C na via meso-límbica relativa a via nigroestriatal sugerem que os agonistas 5HT2c terãoseletividade límbica e terão menor probabilidade de produzir efeitos colate-rais extrapiramidais associados aos antipsicóticos típicos.
Antipsicóticos atípicos se ligam com alta afinidade a receptores5-HT2C ou a agonistas inversos. Aumento de peso é um efeito colateral pro-blemático associados a antipsicóticos tais como closapina e olanzopina etem-se sugerido que o antagonismo a 5-HT2c é responsável pelo ganho depeso aumentado. Inversamente, é sabido que estimulação do receptor 5-HT2C resulta em diminuída ingestão de alimento e peso e alimento corporal(Walsh et al., Psychopharmacology 124: 57-73, 1996; Cowen, P. J., et al.,Human Psychopharmacology 10: 385-391; Rosenzweig-Lipson, S., et al.,resumo ASPET, 2000). Como resultado, agonistas 5-HT2c terão menor pro-babilidade de produzir os aumentos de peso corporal associados a antipsicó-ticos atípicos correntes. Certamente, agonistas 5-HT2c são de grande inte-resse no tratamento de obesidade, um distúrbio médico caracterizado porexcesso de gordura corporal ou de tecido adiposo e associado a tal co-morbidez como diabete tipo II, doença cardiovascular, hipertensão, hiperlipi-demia, acidente vascular cerebral, oesteoratrite, apnéia do sono, doença davesícula biliar, gota, alguns cânceres, alguma infertilidade, e mortalidadeprecoce. Outras indicações terapêuticas para agonistas 5-HT2c compreen-dem distúrbio compulsivo obsessivo, depressão, distúrbio do pânico, distúr-bios do sono, distúrbios de alimentação e epilepsia.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a certos agonistas ou agonistasparciais de melatonina e usos destes. Os compostos de presente invençãosão úteis, por exemplo, para tratar depressão e distúrbios do sono.
Em certas modalidades, a invenção proporciona um compostode formula I:
<formula>formula see original document page 4</formula>
ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:
m é 1 ou 2;
n é 0 ou 1;
y é 0, 1, 2, ou 3;
cada R1 é, independentemente, -CN, halogênio, -R, ou -OR;
cada R é, independentemente, hidrogênio, C1-4 alifático, ou C1-4alifático substituído com flúor;
Ar é tienila, furila, pirdila, ou fenila, em que Ar é opcionalmentesubstituído com um ou mais grupos Rx;
cada Rx é hidrogênio ou C1-4 alifático; e
X é -O-, -S-, -S(O)-, -S02- ou -CH2.
Em outras certas modalidades, a invenção refere-se a métodospara tratar um paciente que sofre de um distúrbio melatoninérgico, que com-preendem administrar ao paciente uma quantidade eficazmente terapêuticade um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Em ainda outras modalidades, a invenção refere-se a composi-ções que compreendem um composto de fórmula I ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste, e um ou mais veículos, excipientes, ou diluentes far-maceuticamente aceitáveis.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
1. Compostos de Definições:
A presente invenção refere-se aos compostos conforme descri-tos aqui que são agonistas ou agonistas parciais de melatonina.
O termo "alifático" ou "grupo alifático", usado aqui, significa umcadeia de hidrocarboneto, linear ou ramificada, substituída ou não substituí-da, que é completamente saturada ou que contém uma ou mais unidades deinsaturação, ou um hidrocarboneto monocíclico que é completamente satu-rado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, mas que não éaromático (também referido como "carbociclo", cicloalifático" ou "cicloalqui-la"), que tem um ponto unido de ligação para o resto da molécula. Em certasmodalidades, grupos alifaticos contêm 1 a 4 átomos de carbono alifaticos, eem ainda outras modalidades, "cicloalifático" (ou "carbociclo" ou "cicloalqui-la") refere-se a um hidrocarboneto C3-C4 monocíclico que é completamentesaturado e que contém uma ou mais unidades de insaturação e que tem umponto único de ligação para o resto da cadeia. Grupos alifaticos adequadosincluem, mas sem limitação, grupos alquila, alquenila, alguinila, lineares ouramificados, substituídos ou não substituído, e híbridos destes tal como (ci-cloalquil)alquila, (cicloalquenil)alquila ou (cicloalquil)alquenila.
O termo "insaturado", como usado aqui, significa que um oumais átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de flúor. Em certasmodalidades, o termo alifático substituído por flúor refere-se a alifático subs-tituído por perflúor, em que todos os átomos de hidrogênio são substituídospor átomos de flúor. Tais grupos incluem -CF3.
O termo "alquila inferior", como usado aqui, refere-se a uma ca-deia de hidrocarboneto tendo até 4 átomos de carbono, preferivelmente 1 a3 átomos de carbono, a mais preferivelmente 1 a 2 átomos de carbono. Otermo "alquila" inclui, mas sem limitação, cadeias lineares ou ramificadas talcomo metila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, ou t-butila.
O termo "alcóxi", como usado aqui, refere-se ao grupo -OR*,em que R* é um grupo alquila inferior.
Os termos "halogênio" e "halo", como usados aqui, referem-se acloro, bromo, flúor ou iodo.
O termo "alquenila", como usado aqui, refere-se a uma cadeiade hidrocarboneto alifática, linear ou ramificada, tendo de 2 a 4 átomos decarbono, que podem conter de 1 a 3 duplas ligações. Exemplos de gruposalquenila incluem vinila, prop-1-enila, alila, metalila, but-1-enila, but-2-enila,but-3-enila, ou 3,3-dimetilbut-1-enila. Em algumas modalidades, a alquenilaé preferivelmente uma alquenila ramificada de 3 a 4 átomos de carbono. Otermo "alquila inferior" refere-se a um grupo alquila tendo de 1 a 3 átomos decarbono.
Os termos "quantidade eficaz" e "quantidade terapeuticamenteeficaz", como usados aqui, referem-se à quantidade de um composto defórmula I que, quando administra a um paciente, é eficaz para tratar peloparcialmente uma condição da qual o paciente está sofrendo. Tais condiçõesincluem distúrbios melatoninérgicos incluindo, sem limitação, depressão edistúrbios do sono.
O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" ou "sal farmaceuti-camente aceitável" refere-se a sais derivados do tratamento de um compos-to de fórmula I com um ácido orgânico ou inorgânico, tais como acético, lác-tico, cítrico, cinâmico, tartárico, succínico, fumárico, maléico, malônico, man-délico, málico, oxálico, propiônico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, nítrico,sulfúrico, glicólico, pirúvico, metanossulfônico, etanossulfônico, toluenossul-fônico, salicílico, benzóico, ou ácidos aceitáveis similarmente conhecidos.
Em certas modalidades, a presente invenção refere-se ao sal de cloridratode um composto de fórmula I.
O termo "paciente", como usado, aqui, refere-se a um mamífero.Em certas modalidades, o termo "paciente", como usado aqui, refere-se aum humano.
Os termos "administrar", "administrando" ou "administração"como usados aqui, referem-se tanto a administrar diretamente um compos-tos ou composição a um paciente, como administrar uma pró-medicamento aum paciente, ou administrar uma derivado de pró-medicamento ou análogodo composto ao paciente, que formará uma quantidade equivalente do com-posto ativo ou substância dentro do corpo do paciente.
O termo "tratar" ou "tratando", como usado aqui, refere-se a,parcial ou completamente, aliviar, inibir, prevenir, atenuar e/ou abrandar acondição.
O termo "sofrer" ou "sofrendo", como usado aqui, refere-se a umou mais condições que tenham sido diagnosticadas em paciente, ou queseja suspeito de ter.
2. Descrição dos Compostos Exemplares
Em certas modalidades, a invenção refere-se a um composto defórmula I:
<formula>formula see original document page 7</formula>
ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, em que:
m é 1 ou 2;n é 0 ou 1;yéO, 1,2, ou 3;
cada R1 é, independentemente, -CN, halogênio, -R, ou -OR;cada R é, independentemente, hidrogênio, C1-4 alifático, ou C1-4alifático substituído com flúor;
Ar é tienila, furila, pirdila, ou fenila, em que Ar é opcionalmentesubstituído com um ou mais grupos Rx;
cada Rx é hidrogênio ou C1-4 alifático; e
X é -O-, -S-, -S(O)-, -SO2- ou -CH2-.Como genericamente definido acima, o grupo n da fórmula I é 0
ou 1. Em certas modalidades, n é 1 formando assim um composto de fórmu-la Ia;
<formula>formula see original document page 8</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R1, R2, X,Ar, y, e m são conforme definidos acima para os compostos de fórmula I eem classes e subclasses conforme descritas acima e aqui.
De acordo com uma outra modalidade, o grupo n de fórmula I é0, formando, assim, um composto de fórmula Ib:
<formula>formula see original document page 8</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R1, R2, X,Ar, y, e m são conforme definidos acima para os compostos de fórmula I eèm classes e subclasses conforme descritas acima e aqui.
Conforme genericamente definido acima, y é 0 a 3 e cada grupoR1 de fórmula I é independentemente -CN, halogênio, -R, ou -OR. Em cer-tas modalidades, y é 0. Em outras modalidades, y é diferente de 0 e pelomenos um grupo R1 de fórmula I é halogênio. Em ainda outras modalidades,y é 1, e R1 é halogênio, metila, ou etila.
De acordo com uma modalidade, y é 1, n é 1, e R1 está na posi-ção 6 ou 7 do anel bicíclico da fórmula I, formando assim um composto defórmula lia ou Mb:
<formula>formula see original document page 8</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R1, R2, X,Ar, e m são conforme definidos acima para os compostos de fórmula I e emclasses e subclasses conforme descritas acima e aqui.
De acordo com uma outra modalidade da invenção y é 1, n é 0,e R1 está na posição 5 ou 6 do anel bicíclico de fórmula I, formando, assimum composto de fórmula llc ou Ild:
<formula>formula see original document page 9</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R1, R2, X,Ar, e m são conforme definidos acima para os compostos de fórmula I e emclasses e subclasses conforme descritas acima e aqui.
Conforme definido acima, o grupo Ar de fórmula-1 é tienila, furila,piridila, ou fenila, em que Ar é opcionalmente substituído com um ou maissubstituintes independentemente selecionados de halogênio, fenila, -CN, -R,ou -OR. Em certas modalidades, o grupo Ar de fórmula I é fenila não substi-tuída. Em outras modalidades, o grupo Ar de fórmula I é fenila com pelo me-nos um substituinte na posição orto. Em outras modalidades, o grupo Ar defórmula I é fenila com pelo menos um substituinte na posição orto seleciona-do de halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, ou trifluormetila. De acordocom um outro aspecto, a presente invenção proporcionar um composto defórmula I, em que Ar é fenila dissubstituída nas posições orto e meta comhalogênio, alquila inferior, ou alcóxi inferior, independentemente seleciona-dos. Ainda, um outro aspecto da presente invenção proporciona um compos-to de fórmula I, em que Ar é fenila dissubstituída nas posições orto e paracom halogênio, alquila inferior ou alcóxi inferior, independentemente selecio-nados. Em outras modalidades, a presente invenção proporciona um com-posto de fórmula I, em que Ar é fenila dissubstituída nas posições orto comhalogênio, alquila inferior ou alcóxi inferior, independentemente seleciona-dos. Substituintes exemplares na fração fenila do grupo Ar de fórmula I in-cluem OMe, flúor, cloro, metila, e trifluormetila.Em certas modalidades, a presente invenção proporciona umcomposto de fórmula lld, em que Ar é fenila com um substituinte na posiçãoorto selecionada de halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, ou trifluormetila.
De acordo com uma modalidade, Ar é fenila substituída com Rxna posição orto, formando assim um composto de fórmula Illa ou Illb:
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que R1, R2, X, Ar, y, e m são conforme definidos acima paraos compostos de fórmula I e em classes e subclasses conforme descritasacima e aqui.
Em certas modalidades, Ar é fenila dissubstituída com Rx nasposições orto, formando, assim, um composto de.fórmula IVa ou IVb:
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que cada R1, R2, X, Rx, y e m são conforme definidos acimapara os compostos de fórmula I e em classes e subclasse conforme descri-tas acima e aqui.
De acordo com uma outra modalidade, a presente invençãoproporciona um composto de fórmula IVc ou IVd:
<formula>formula see original document page 10</formula>
em que cada R1, R2, X, Rx, y e m são conforme definidos acimapara os compostos de fórmula I e em classes e subclasse conforme descri-tas acima e aqui.
Em certas modalidades, o grupo Ar de fórmula I é selecionadodos seguintes:
<formula>formula see original document page 11</formula>
Conforme genericamente definido acima, o R2 da fórmula I éhidrogênio ou alifático C1.4. Em certas modalidades, o R2 de fórmula I é hdi-rogênio, metila, etila, propila, ciclopropila ou ciclobutila. Em outras modalida-des, o grupo R2 de fórmula I é hidrogênio, metila ou etila. Em ainda outrasmodalidades, R2 é metila.
De acordo com uma outra modalidade, a presente invençãoproporciona um composto de fórmula I, em que X é O ou CH2, m é 1 ou 2, en é 0 ou 1. De acordo ainda com uma outra modalidade, X é CH2, m é 1, e né 0, formando, assim, um composto de fórmula IV:
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que cada R1, R2, e Ar são como definidos acima para oscompostos de fórmula I e em classes e subclasses conforme descritas acimae aqui.
Os compostos da presente invenção contêm átomos de carbonoassimétrico e assim produzem estereoisômeros, incluindo enantiômeros ediastereômeros. Por conseguinte, é contemplado que a presente invençãorefere-se a todos esses estereoisômeros, bem como a misturas dos estere-oisômeros. Em todo este relatório descritivo, o nome do produto desta in-venção, onde a configuração absoluta de um centro assimétrico não é indi-cada, tem o objetivo de englobar os estereoisômeros individuais, bem comomisturas de estereoisômeros. Em certas modalidades da invenção, os com-postos tendo uma configuração (R) absoluta são preferidos.
Em certas modalidades, a presente invenção proporciona umcomposto de fórmula Va, Vb, Vc, ou Vd:
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que cada R1, R2, X, Ar, y e m são como definidos acima paraos compostos de fórmula I e em classes e subclasses conforme descritasacima e aqui.
De acordo com uma outra modalidade, a presente invençãoproporciona um composto de fórmula Via, Vlb, Vlc, ou Vld:<formula>formula see original document page 13</formula>
em que cada R1, R2, X, Ar, y e m são como definidos acima paraos compostos de fórmula I e em classes e subclasses conforme descritasacima e aqui.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, umcomposto de fórmula Vila ou Vllb é proporcionado:
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que cada R1, R2, X, e m são como definidos acima para oscompostos de fórmula I e em classes e subclasses conforme descritas acimae aqui.
Se um enantiomero é preferido, ele pode, em algumas modali-dades, ser proporcionado substancialmente isento do enantiomero corres-pondente. Assim, um enantiomero substancialmente isento do enantiomerocorrespondente refere-se a um composto que é isolado ou separado via téc-nicas de separação ou preparado isento do enantiomero correspondente.
"Substancialmente isento", como usado aqui, significa que o composto épreparado de uma proporção significantemente maior de um enantiomero.Em certas modalidades, o composto é preparado de pelo menos cerca de90% em peso de um enantiômero preferido. Em outras modalidades, o com-posto é feito de pelo menos cerca de 99% em peso de um enantiômero pre-ferido. Enantiomeros preferidos podem ser isolados de misturas racêmicaspor qualquer método conhecidos daqueles versados na técnica, incluindocromatografia líquida de alta pressão (HPLC), quiral e a formação e cristali-zação de sais quirais de intermediários dos compostos conforme descritosaqui ou preparados pelos métodos descritos aqui. Vide, por exemplo, Jac-ques et al., Enantiomers, Racematos and Resolutions (Wiley Interscience,Nova Iorque, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel,E.l. Stereochemistrv of Carbon Compounds (McGraw-Hill, Nova Iorque,1962); Wilen, S.H. Tables of Resolvinq Agents and Optical Resolutions p.268 (E.L. Elile, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).
É ainda reconhecido que atropisômeros dos presentes compos-tos podem existir. A presente invenção engloba assim formas atropisoméri-cas dos compostos de fórmula I conforme definidas acima, e em classes esubclasses conforme descritas acima e aqui.
Exemplos de compostos de fórmula I são mostrados na Tabela I, abaixo.
Tabela 1: Exemplos de Compostos de Fórmula I:<formula>formula see original document page 15</formula>Os derivados de diidrobenzofurano da presente invenção sãopreparados conforme ilustrados acima no Esquema 1, abaixo. A menos quede outro modo indicado, as variáveis são como definidas acima. Especifica-mente, o o-bromoanisol apropriadamente substituído é convertido no ácidoborônicos correspondente via metalação com n-butil lítio, tratamento do deri-vado de lítio com borato de triisopropila e hidrólise do éster de borato resul-tante com ácido clorídrico aquoso. O ácido borônico foi então submetido àreação de acoplamento Suzuki por tratamento com o brometo de arila apro-priadamente substituído em presença de um catalisador de paládio tal comotetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) e uma base tal como carbonato de sódio. Oéter é então clivado via tratamento com um agente de desmetilação tal comotribrometo de boro e o fenol resultante alquilado com brometo de alila empresença de uma base tal como carbonato de sódio. O éter bi-aril alílico ésubmetido a um rearranjo de Claisen via refluxo em um solvente com altoponto de ebulição tal como decaidronaftaleno, mesitileno ou dimetilanilina ea olefina rearranjada é então epoxidada com ácido m-cloroperoxibenzóico.
Tratamento com uma base, tal como carbonato de sódio em metanosl, cata-lisa o fechamento de anel para o diidrobenzofurano metanol. O álcool resul-tante é convertido em um grupo de saída via tratamento com cloreto de p-toluenossulfonila em piridina e o tosilato deslocado com azida de sódio emum solvente adequado tal como N,N-dimetilformamida. Redução da azidapor hidrogenação sobre um catalisador adequado, tal como platina sulfetadaem carbono, e acilação da amina primária resultante com um cloreto de áci-do adequado ou anidrido em presença de uma base tal como diisopropileti-lamina rende os compostos do título de diidrobenzofurano da invenção (I).
Esquema 1<formula>formula see original document page 17</formula>
Brometo de Alila Decaidronaftaleno
Alternativamente, conforme mostrado no Esquema 2 abaixo, oso-bromofenol apropriadamente substituído é alquilado com brometo de alilaem presença de uma base adequada tal como carbonato de sódio e o ésterresultante é submetido ao rearranjo de Claisen via refluxo em um solventecom alto ponto de ebulição, tal como decaidronaftaleno, mesitileno ou N,N-dimetilanilina. A olefina rearranjada é então epoxidada por tratamento comácido m-cloroperoxibenzóico e o epóxido resultante é ciclizado para o diidro-benzofurano metanol por tratamento com uma base, tal como carbonato desódio em metanol. O álcool primário é então convertido no p-toluenossulfoni-lato por tratamento com cloreto de p-toluenossulfonila em piridina. O metilto-silato de diidrobenzofurano substituído com bromo é então submetido àsreações de acoplamento de Suzuki por tratamento com os ácidos aril borôni-cos adequados substituídos, em presença de um catalisador de paládio a-dequado, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) e uma base tal comocarbonato de sódio. Como anteriormente, a substituição do tosilato com azi-da, seguida por redução de azida e acilação com o cloreto de acila ou ani-drido apropriado rende os compostos (I) do título da invenção.
Esquema 2<formula>formula see original document page 18</formula>
Brometo de Alila Mesitileno
Os compostos da invenção podem ser também preparados deum modo estereoespecífico via Esquema 3, abaixo. O o-bromo anisol apro-priadamente substituído é metalatado por tratamento com n-butil lítio e con-vertido no cuprato via reação com complexo de brometo de cobre-sulfeto dedimetila. O cuprato resultante é submetido à reação com a fração epóxido doéter (R)- ou (S)-glicidílico, enantiopuro, em presença de um catalisador, talcomo eterato de trifluoreto de bromo. O glicol protegido resultante é desmeti-lado e convertido no bromo-acetato por tratamento com brometo de hidrogê-nio a 30% em ácido acético. Depois da hidrólise do grupo acetila com cloretode hidrogênio em metanol, o anel diidrobenzofurano é formado via uma rea-ção de Misonobu por tratamento com trifenilfosfina e azido-dicarboxilato dedietila. O diidrobenzofurano metilbrometo é então bromado por tratamentocom bromo em ácido acético. Depois das mesmas seqüências mostradas noEsquema 2, os compostos (I) do título da invenção podem ser preparados.
Esquema 3<formula>formula see original document page 19</formula>
De acordo com um método alternativo, conforme mostrado noEsquema 4 abaixo, o ácido o-metoxifeniborônico apropriadamente substituí-do é submetido ao acoplamento de Suzuki por tratamento com o brometo dearila apropriadamente substituído em presença de um catalisador de paládioadequado tal como tetraquis(trfenilfosfina)paládio(0) e uma base tal comohidróxido de sódio. O éter bi-aril metílico resultante é bromado com B-bromossuccinamida em ácido acético. O composto bromo é então convertidono reagente de Grignard via troca com cloreto de isopropil magnésio e entãono cuprato pelo tratamento com iodeto de cobre(l). O cuprato resultante ésubmetido à reação com a fração epóxido do p-tosilato de (R)- ou (S)-glicidila, enantiopuro, para dar o mono-p-tosilato de glicol. A reação com po-tássio ftalimida é seguida por conversão do álcool secundário para o mesila-to por reação com cloreto de metano sulfonila e trietilamina. Desmetilaçãosob a influência de boro e fechamento de anel por tratamento com uma baseadequada, tal como carbonato de sódio, rende o diidrobenzofurano enantio-puro. Remoção do grupo protetor ftalimido com hidrazina e acilação da ami-na resultante com os cloretos de acila ou anidridos apropriados rende oscompostos da invenção.
Esquema 4<formula>formula see original document page 20</formula>
Tolueno
Além dos métodos sintéticos descritos acima, os estereoisôme-ros da presente invenção são também preparados pelos processos seletivosdescritos no Pedido de Patente Provisório US 60/621.023, depositado em 21de outubro de 2004, e no Pedido de Patente Provisório US 60/621.024, de-positado em 21 de outubro de 2004, em ambos, em sua totalidade, são aquiincorporados a título de referência.
Embora certas modalidades exemplares sejam mostradas edescritas acima e aqui, será apreciado que os compostos da invenção po-dem ser preparados de acordo com os métodos descritos genericamenteacima, usando os materiais de partida apropriados, por métodos geralmentedisponíveis ao técnico com conhecimento ordinário da técnica. Modalidadesadicionais são exemplificadas mais detalhadamente aqui.
4. Uso, Formulações e Administração
Os compostos da presente invenção têm afinidade e atividadeagonista ou agonista parcial para os receptores de melatonina e são, assim,de interesse para o tratamento de distúrbios relacionados melatoninérgicos.Como usado aqui, o termo "distúrbio melatoninérgico" significa qualquer do-ença ou outra condição deletéria na qual se sabe que uma deficiência demelatonina desempenha papel. O termo "distúrbio melatoninérgico" significatambém aquelas doenças ou condições que são aliviadas por tratamentocom agonista melatoninérgico ou agonista parcial. Em certas modalidades,tais como distúrbios melatoninérgicos incluem distúrbios do ritmo circadiano,depressão, distúrbios do sono, distúrbio de Parkinson, distúrbio de Alzhei-mer, obesidade, e diabetes. Uma descrição mais completa dos distúrbiosmencionados acima pode ser encontrada no Diagnostic Manual of MentalDisorders, A- Edição, Washington, DC, American Psychiatric Association(1994), aqui incorporado a título de referência, em sua totalidade.
Em certas modalidades, os compostos da presente invençãosão úteis para tratar estresse, distúrbios do sono, ansiedade, distúrbios afe-tivo sazonal, patologias cardiovasculares, patologias dos sistema digestivo,insônia e fadiga devido à dessincronose, esquizofrenia, ataques de pânico,melancolia, distúrbios do apetite, obesidade, insônia, distúrbios psicóticos,epilepsia, diabetes, doença de Parkinson, demência senil, vários distúrbiosassociados ao envelhecimento normal ou patológico, enxaqueca, perda dememória, mal de Alzheimer, e para distúrbios de circulação cerebral. Emuma outra modalidade, os compostos da presente invenção são úteis para otratamento de disfunções sexuais, e têm propriedades inibidoras de ovula-ção e de imunomodulação.
Em outras modalidades, os compostos da presente invençãosão úteis para tratar distúrbio afetivo, distúrbios do sono, patologias cardio-vasculares, insônia e fadiga devido à dessincronose, distúrbios do sono ouobesidade.
Em ainda outras modalidades, os compostos da presente inven-ção são úteis para tratar depressão ou distúrbios do sono.
Os compostos de fórmula I são de interesse no tratamento deepilepsia; enxaquecas; disfunção sexual; distúrbios do sono; abuso de subs-tância, incluindo vício em álcool e várias drogas, inclusive cocaína e nicotina;distúrbios gastrintestinais, tal como disfunção de motilidade gastrintestinal; eobesidade, com suas conseqüentes morbidezes incluindo diabetes Tipo II,doença cardiovascular, hipertensão, hiperlipidemia, acidente vascular cere-bral, osteoartrite, apnéia do sono, doença da vesícula biliar, gota, algunscânceres, alguma infertilidade, e mortalidade precoce.Os compostos de fórmula I podem ser também usados para tra-tar deficiências do sistema nervoso central associadas, por exemplo, a trau-ma, acidente vascular cerebral, a lesões na medula espinal. Portanto, oscompostos de fórmula I podem ser usados para melhorar atividade do siste-ma nervoso central ou inibir a sua degradação, durante ou depois da molés-tia ou trauma em questão. Incluídas nessas melhoras estão manutenção ouaperfeiçoamento do controle motor e habilidades de locomoção, coordena-ção e resistência.
Portanto, em certas modalidades, a presente invenção propor-ciona métodos para tratar cada uma das condições listadas acima em umpacientes, preferivelmente em um humano, em que os métodos incluem ad-ministrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um com-posto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável deste a um paci-ente sofrendo de tal condição.
5. Composições Farmaceuticamente Aceitáveis
Em outras modalidades, a invenção refere-se a composiçõescompreendendo pelo menos um composto de fórmula I, ou um sal farmaceu-ticamente aceitável deste, e um ou mais veículos, excipientes, ou diluentesfarmaceuticamente aceitáveis. Tais composições incluem composições far-macêuticas para tratar, ou controlar, estados ou condições mórbidas do sis-tema nervoso central. Em certas modalidades, as composições compreen-dem misturas de um ou mais compostos de fórmula I.
Em certas modalidades, a invenção refere-se a composiçõesque compreendem pelo menos um composto de fórmula I, ou um sal farma-ceuticamente aceitável destes, e um ou mais veículos, excipientes, ou dilu-entes farmaceuticamente aceitáveis. Tais composições são preparadas deacordo com procedimentos farmacêuticos aceitáveis, tais como, por exem-plo, aqueles descritos em Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17§ Edição,ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985),que é aqui incorporado a título de referência em sua totalidade. Veículosfarmaceuticamente aceitáveis são aqueles veículos que são compatíveiscom os outros ingredientes na formulação e são biologicamente aceitáveis.Os compostos de fórmula I podem ser administrados ou oral ouparenteralmente, puros, ou em combinação com veículos farmacêuticos con-vencionais. Veículos sólidos aplicáveis podem incluir uma ou mais substân-cia que podem agir como agentes flavorizantes, lubrificantes, solubilizantes,agentes de suspensão, cargas, deslizantes, auxiliares de compressão, agen-tes desintegradores de comprimido, ou materiais para encapsulação. Em pó,o veículo é um sólido finamente dividido que está em mistura com o ingredi-ente ativo finamente dividido. Em comprimidos, o ingrediente ativo é mistu-rado com um veículo tendo as necessárias propriedades de compressão emproporções adequadas e compactadas na forma e tamanho desejados. Ospós e comprimidos contém até 99% do ingrediente ativo. Veículos sólidosadequados incluem, por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio,açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metil celulose, carbo-ximetil celulose sódica, polivinilpirrolidina, ceras de baixo ponto de fusão eresinas de troca iônica.
Veículos líquidos podem ser usados para preparar soluções,suspensões, emulsões, xaropes e elixires. O ingrediente ativo pode ser dis-solvido ou suspenso em um veículo líquido farmaceuticamente aceitável talcomo água, um solvente orgânico, uma mistura de ambos, ou um óleo ougordura farmaceuticamente aceitável. O veículo líquido pode conter outrosaditivos farmacêuticos adequados tais como, por exemplo, solubilizantes,emulsificantes, tampões, conservantes, adoçantes, agentes flavorizantes,agentes de suspensão, agentes espessantes, corantes, reguladores de vis-cosidade, estabilizantes ou osmo-reguladores. Exemplos adequados de veí-culos líquidos para administração oral e parenteral incluem água (particular-mente contendo aditivos como acima, por exemplo, por exemplo, derivadosde celulose, preferivelmente solução de carboximetil celulose sódica), álco-ois (incluindo álcoois monoídricos e álcoois poliídricos, por exemplo, glicóis)e seus derivados, e óleos (por exemplo, óleo de coco fracionado ou óleo dearachis). Para administração oral, o veículo pode ser também um éster oleo-so tal como oleato de etila e miristato de isopropila. Veículos líquidos esté-reis são usados em composições na forma de líquidos estéril para adminis-tração parenteral. O veículo líquido para composições pressurizadas podeser hidrocarboneto halogenado ou outro propelente farmaceuticamente aceitável.
Composições farmacêuticas líquidas que são soluções estéreisou suspensões podem ser administradas por, por exemplo, injeção intra-muscular, intraperitoneal ou subcutânea. Soluções estéreis podem ser tam-bém administradas intravenosamente. As composições para administraçãooral podem estar tanto na forma líquida como na forma sólida.
Os compostos de fórmula I podem ser administrados via retal ouvaginal na forma de supositório convencional. Para administração por inala-ção intranasal ou intrabrônquico ou insuflação, os compostos de fórmula Ipodem ser formulados em uma solução aquosa ou parcialmente aquosa,que podem então ser utilizado na forma de um aerosol. Os compostos deFórmula 1 podem ser também administrados transdermicamente através douso de um emplastro transdérmico contendo o composto ativo e um veículoque é inerte ao composto reativo, é atóxico para a pela, e permite a distribui-ção do agente para absorção sistêmica na corrente sangüínea via a pele. Oveículo pode tomar qualquer uma de várias formas tais como creme e un-güentos, pastas, géis, e dispositivos oclusivos. Os cremes e ungüentos po-dem ser emulsões líquidas viscosas ou semi-sólidas tanto do tipo óleo emágua como água em óleo. As pastas compreendidas de pós absorventesdispersos em petróleo ou petróleo hidrofílico contendo o ingrediente ativopodem ser também adequadas. Uma variedade de dispositivos oclusivospodem ser usados para liberar o ingrediente ativo na corrente sangüínea talcomo membrana semi-permeável cobrindo um reservatório contendo o in-grediente ativo com ou sem um veículo, ou uma matriz contendo o ingredien-te ativo. Outros dispositivos oclusivos são conhecidos na literatura.
Preferivelmente, a composição farmacêutica está na forma dedosagem unitária, por exemplo, como comprimidos, cápsulas, pós, soluções,suspensões, emulsões, grânulos, ou supositórios. Em tal forma, a composi-ção é subdividida em dose unitária contendo quantidades apropriadas doingrediente ativo; as formas de dosagem unitária podem ser composiçõesembaladas, por exemplo, pós acondicionados, ampolas, seringas pre-enchidas ou saches contendo líquidos. A forma de dosagem unitária podeser, por exemplo, uma cápsula ou o próprio comprimido, ou podem ser onúmero apropriado de quaisquer de tais composições em forma de embala-gem.
A quantidade do composto de fórmula I fornecida a um pacientevariará dependendo do que está sendo administrado, da finalidade da admi-nistração, tal como profilaxia ou terapia, do estado do paciente, do modo deadministração e similares. Em aplicações terapêuticas, os compostos defórmula I são fornecidos a um paciente que sofre de uma condição em umaquantidade suficiente para tratar ou pelo menos tratar parcialmente os sin-tomas da condição e suas complicações. Uma quantidade adequada paraobter isso é uma "quantidade terapeuticamente eficaz" conforme descritapreviamente aqui. A dosagem a ser usada no tratamento de um caso especí-fico deve ser subjetivamente determinada pelo médico atendente. As variá-veis envolvidas incluem a condição especifica e o tamanho, idade, e padrãode resposta do paciente. O tratamento de abuso de substância segue omesmo método da administração de fármacos ao paciente sob as instruçõesdo médico atendente. Em geral, a dose inicial é de cerca de 5 mg por diascom aumento gradual da dose diária para cerca de 150 mg por dia, para for-necer o nível de dosagem desejado.
Em certas modalidades, a presente invenção é direcionada apró-medicamentos dos compostos de fórmula I. O termo "pró-medicamento",como usado aqui, significa um composto que pode ser convertido in situ pormeio metabólicos (por exemplo, por hidrólise) em um composto de fórmula I.Várias formas de pró-medicamentos são conhecidas da técnica tais comoaquelas discutidas em, por exemplo, Bundgaard, (ed.), Design Prodrugs,Elsevier (1985); Widder, et al. (ed). Methods in Enzymology, vol. 4, Acade-mic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., et al., (de). Design and Applica-tion of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Capítulo 5,113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 e seguintes(1988); e Higuchi e Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems,American Chemical Socienty (1995), cada um dos quais é aqui incorporadoa título de referência, em sua totalidade.

Claims (26)

1. Composto de fórmula I: <formula>formula see original document page 27</formula> ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, em que:m é 1 ou 2;n é 0 ou 1;yéO, 1,2, ou 3;cada R1 é, independentemente, -CN, halogênio, -R, ou -OR;cada R é, independentemente, hidrogênio, C1-4 alifático, ou C1-4alifático substituído com flúor; Ar é tienila, furila, pirdila, ou fenila, em que Ar é opcionalmentesubstituído com um ou mais grupos Rx;cada Rx é, independentemente, halogênio, fenila, -CN, -R, ou -OR;R2 é hidrogênio ou C1-4 alifático; eX é -O-, -S-, -S(O)-, -S02- ou -CH2-.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 2, em que o ditocomposto é de fórmula Ia: <formula>formula see original document page 27</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, em que cada R1é, independentemente, -R-, -CN, halogênio, -OR, trifluormetila, ou -OCF3.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, em que o ditocomposto tem a fórmula lia ou IIB:<formula>formula see original document page 28</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 2 o 3, em que o ditocomposto é de fórmula Mia, IVa, ou IVc:<formula>formula see original document page 28</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, em que cada Rx é, independentemente, selecionado de -R, halogênio, - OR, ou trifluormetila.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, em que:X é-O-ou-CH2-;cada R1 é, independentemente, -R, -CN, halogênio, -OR, ou tri-fluormetila;R2 é hidrogênio, metila, etila, propila, ciclopropila ou ciclobutila;Ar é piridila, tienila, furanila, ou fenila, em que Ar é, opcionalmente, substituído com um ou mais grupos Rx; ecada Rx é, independentemente, -R, -CN, halogênio, -OR, ou tri-fluormetila.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o ditocomposto é de fórmula Ib:<formula>formula see original document page 29</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 8, em que cada R1 é, independentemente, -R, halogênio, -OR, ou trifluor-metila.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, em que odito composto é de fórmula IIc ou Md: <formula>formula see original document page 29</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
11. Compostos, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 4, 7 ou 8, em que Ar é piridila, tienila, ou furanila.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 8, em que o ditocomposto é de fórmula lllb, IVb, ou IVd: <formula>formula see original document page 29</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
13.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 12, em que:X é -O- ou -CH2-;cada R1 é, independentemente, -R, -CN, halogênio, ou -OR.R2 é hidrogênio, metila, etila, propila, ciclopropila ou ciclobutila;Ar é piridila, tienila, furanila, ou fenila, em que Ar é opcionalmen-te substituído com um ou mais grupos Rx; ecada Rx é, independentemente, selecionado de R, -CN, halogênio, ou -OR.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o ditocomposto é selecionado de:<formula>formula see original document page 30</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o composto é selecionado de:<formula>formula see original document page 30</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é selecionado de:<formula>formula see original document page 30</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou 12 a 17, em que Ar é selecionado de:<formula>formula see original document page 31</formula>
19. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que o com-posto é selecionado de:<formula>formula see original document page 31</formula><formula>formula see original document page 32</formula>
20. Composição que compreende um composto conforme defi-nido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, e um ou mais veículosfarmaceuticamente aceitáveis.
21. Método para tratar um paciente que sofre de um distúrbiomelatoninérgico, que compreende administrar ao paciente uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto conforme definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 19, ou uma composição conforme definida nareivindicação 20.
22. Método, de acordo com a reivindicação 21, em que o ditodistúrbio melatoninérgico é selecionado de depressão, estresse, distúrbio desono, ansiedade, distúrbio afetivo sazonal, uma patologia cardiovascular,uma patologia do sistema digestivo, insônia ou fadiga devido à dessincrono-se, esquizofrenia, ataques de pânico, melancolia, um distúrbio de apetite,obesidade, insônia, um distúrbio psicótico, epilepsia, diabetes, mal de Par-kinson, demência senil, um distúrbio associado ao envelhecimento normal epatológico, enxaqueca, perda de memória, mal de Alzheimer, ou distúrbio decirculação cerebral.
23. Método, de acordo com a reivindicação 22, em que o ditodistúrbio melatoninérgico é selecionado de um distúrbio sazonal afetivo, umdistúrbio do sono, uma patologia cardiovascular, insônia ou fadiga devido àdessincronose, um distúrbio de apetite e obesidade.
24. Método, de acordo com a reivindicação 22, em que o ditodistúrbio melatoninérgico é selecionado de depressão.
25. Método, de acordo com a reivindicação 22, em que o ditodistúrbio melatoninérgico é um distúrbio do sono.
26. Uso de um composto, conforme definido em qualquer umadas reivindicações 1 a 19, na fabricação de um medicamento para o trata-mento de um distúrbio melatoninérgico selecionado de depressão, estresse,distúrbio de sono, ansiedade, distúrbio afetivo sazonal, uma patologia cardi-ovascular, uma patologia do sistema digestivo, insônia ou fadiga devido àdessincronose, esquizofrenia, ataques de pânico, melancolia, um distúrbiode apetite, obesidade, insônia, um distúrbio psicótico, epilepsia, diabetes,mal de Parkinson, demência senil, um distúrbio associado ao envelhecimen-to normal e patológico, enxaqueca, perda de memória, mal de Alzheimer, oudistúrbio de circulação cerebral.
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