JP2011515401A - オーロラキナーゼモジュレーターおよび使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
A1は、NまたはCR2であり;
D’は、A2およびA3の一方が、独立にNであり、A2およびA3の他方がCであり、A4およびA5のそれぞれが、独立に、NまたはCR1である縮合ヘテロアリール環であり、但し、A4およびA5の両方は、独立にNではなく;
L1およびL2のそれぞれは、独立に、−O−、−NR4−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−SO2−または−CR4R4−であり、ここで、各R4は、独立に、H、ハロ、OH、C1−6アルコキシル、NH−C1−6アルキル、CNまたはC1−6アルキルであり;
A7およびA8のそれぞれは、独立に、NまたはCR5であり、但し、A7およびA8の少なくとも1つはNであり;
各R1は、独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、CN、OH、SH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシル、−SR9、−OR9、−NR9R9、−C(O)R9、−COOR9、−OC(O)R9、−C(O)C(O)R9、−C(O)NR9R9、−NR9C(O)R9、−NR9C(O)NR9R9、−NR9(COOR9)、−OC(O)NR9R9、−S(O)2R9、−S(O)2R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2R9または完全に飽和もしくは部分的にもしくは完全に不飽和の3−8員単環式、6−12員二環式、もしくは7−14員三環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は1−3個のヘテロ原子、二環式の場合は1−6個のヘテロ原子、または三環式の場合は1−9個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され、ここで、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、R9の1−5個の置換基で場合によって置換されており;
R2は、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、OH、SH、NO2、NH2、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルまたは−C(O)R9であり;
各R3は、独立に、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、CN、OH、SH、NO2、NH2、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルまたは−C(O)R9であり;
R5は、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、CN、OH、SH、NO2、NH2、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルまたは−C(O)R9であり;
R6、R7およびR8のそれぞれは、独立にR9であり;
代替的には、R6またはR8のいずれかは、独立に、R7およびこれらが結合している炭素原子と一緒になって、O、NまたはSから選択される1−3個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子の、完全に飽和または部分的にもしくは完全に不飽和の5員または6員環を形成し、前記環は、独立に、R9の1−4個の置換基で場合によって置換されており;
各R9は、独立に、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、CN、OH、SH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシル、SR10、OR1O、NR4R10、C(O)R10、COOR10、C(O)NR4R10、NR4C(O)R1O、NR4C(O)NR4R10、NR4(COOR10)、S(O)2R10、S(O)2NR4R10、NR4S(O)2R10、NR4S(O)2NR4R10、または完全に飽和もしくは部分的にもしくは完全に不飽和の3−8員単環式もしくは6−12員二環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は1−3個のヘテロ原子、または二環式の場合は1−6個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され、ここで、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、R10、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C3−6−シクロアルキル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの1−5個の置換基で場合によって置換されており;
R10は、H、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルまたは完全に飽和もしくは部分的にもしくは完全に不飽和の3−8員単環式もしくは6−12員二環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は1−3個のヘテロ原子、または二環式の場合は1−6個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され、ここで、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C3−6−シクロアルキル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの1−5個の置換基で場合によって置換されており;
nは、0、1または2であり;
oは、0、1または2であり、
但し、前記化合物は、4−フェニル−N−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル−オキシ)フェニル)フタラジン−1−アミンではない。]で定義される。
A1が、NまたはCR2であり;
L1が、−O−、−S−または−NR4−であり;
L2が−NR4−であり;
R6が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピアジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、2,3−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはピラニルであり、これらのそれぞれが、独立に、R10、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C3−6シクロアルキル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの1−5個の置換基で場合によって置換されており;
R7およびR8が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、O、NまたはSから選択される1−3個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子の、完全に飽和または部分的にもしくは完全に不飽和の5員または6員環を形成し、前記環は、R9の1−4個の置換基で独立に場合によって置換されている化合物を含む。
A1がNである場合、D’は、A2がCであり、A3がNであり、A4およびA5のそれぞれが、独立にCR1である縮合ヘテロアリール環であり、または
A1がCR2である場合、D’は、A2がNであり、A3がCであり、A4がNであり、A5がCR1である縮合ヘテロアリール環であり;
L1は、−O−、−S−、または−NR4−であり;
各R1は、独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、CN、OH、SH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシル、−SR9、−OR9、−NR9R9、−C(O)R9、−COOR9、−OC(O)R9、−C(O)C(O)R9、−C(O)NR9R9、−NR9C(O)R9、−NR9C(O)NR9R9、−NR9(COOR9)、−OC(O)NR9R9、−S(O)2R9、−S(O)2R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2R9または完全に飽和もしくは部分的にもしくは完全に不飽和の3−8員単環式、6−12員二環式、もしくは7−14員三環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は1−3個のヘテロ原子、二環式の場合は1−6個のヘテロ原子、または三環式の場合は1−9個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され、ここで、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、R9の1−5個の置換基で場合によって置換されており;
R2は、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、OH、SH、NO2、NH2、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−6−シクロアルキル、C1−6−アルキルアミノ−、C1−6−ジアルキルアミノ−、C1−6−アルコキシル、C1−6−チオアルコキシルまたは−C(O)R9であり;
各R3は、独立に、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、CN、OH、SH、NO2、NH2、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルまたは−C(O)R9であり;
R4は、HまたはC1−6アルキルであり;
R6は、完全に飽和または部分的にもしくは完全に不飽和の3−8員単環式または6−12員二環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は1−3個のヘテロ原子、または二環式の場合は1−6個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され、ここで、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、R10、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C3−6−シクロアルキル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの1−5個の置換基で場合によって置換されており;
R7およびR8のそれぞれは、独立にR9であり;
代替的には、R7およびR8は、独立に、これらが結合している炭素原子と一緒になって、O、NまたはSから選択される1−3個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子の、完全に飽和または部分的にもしくは完全に不飽和の5員または6員環を形成し、前記環は、独立に、R9の1−4個の置換基で場合によって置換されており;
各R9は、独立に、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、CN、OH、SH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシル、SR10、OR10、NR4R10、C(O)R10、COOR10、C(O)NR4R10、NR4C(O)R10、NR4C(O)NR4R10、NR4(COOR10)、S(O)2R10、S(O)2NR4R10、NR4S(O)2R10、NR4S(O)2NR4R10または完全に飽和もしくは部分的にもしくは完全に不飽和の3−8員単環式もしくは6−12員二環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は1−3個のヘテロ原子、または二環式の場合は1−6個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され、ここで、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、R10、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C3−6−シクロアルキル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの1−5個の置換基で場合によって置換されており;
R10は、H、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルまたは完全に飽和もしくは部分的にもしくは完全に不飽和の3−8員単環式もしくは6−12員二環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は1−3個のヘテロ原子、または二環式の場合は1−6個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され、ここで、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシル、C3−6−シクロアルキル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの1−5個の置換基で場合によって置換されており;
nは、0、1、2または3であり;
oは、0、1または2である。]。
A1は、NまたはCR2であり;
D’は、A2およびA3の一方が、独立にNであり、A2およびA3の他方がCであり、A4およびA5のそれぞれが、独立に、NまたはCR1である縮合ヘテロアリール環であり、但し、A4およびA5の両方は、独立にNではない;
L1は、−O−、−NR4−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−SO2−または−CR4R4−であり;
各R1は、独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、CN、OH、SH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシル、−SR9、−OR9、−NR9R9、−C(O)R9、−COOR9、−OC(O)R9、−C(O)C(O)R9、−C(O)NR9R9、−NR9C(O)R9、−NR9C(O)NR9R9、−NR9(COOR9)、−OC(O)NR9R9、−S(O)2R9、−S(O)2R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2R9または完全に飽和もしくは部分的にもしくは完全に不飽和の3−8員単環式、6−12員二環式、もしくは7−14員三環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は1−3個のヘテロ原子、二環式の場合は1−6個のヘテロ原子、または三環式の場合は1−9個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され、ここで、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、R9の1−5個の置換基で場合によって置換されており;
R2は、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、OH、SH、NO2、NH2、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−6−シクロアルキル、C1−6−アルキルアミノ−、C1−6−ジアルキルアミノ−、C1−6−アルコキシル、C1−6−チオアルコキシルまたは−C(O)R9であり;
各R3は、独立に、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、CN、OH、SH、NO2、NH2、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルまたは−C(O)R9であり;
R4は、HまたはC1−6アルキルであり;
R6は、完全に飽和または部分的にもしくは完全に不飽和の3−8員単環式または6−12員二環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は1−3個のヘテロ原子、または二環式の場合は1−6個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され、ここで、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、R10、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシル、C3−6−シクロアルキル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの1−5個の置換基で場合によって置換されており;
各R9は、独立に、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、CN、OH、SH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシル、SR10、OR10、NR4R10、C(O)R10、COOR10、C(O)NR4R10、NR4C(O)R10、NR4C(O)NR4R10、NR4(COOR10)、S(O)2R10、S(O)2NR4R10、NR4S(O)2R10、NR4S(O)2NR4R10または完全に飽和もしくは部分的にもしくは完全に不飽和の3−8員単環式もしくは6−12員二環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は1−3個のヘテロ原子、または二環式の場合は1−6個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され、ここで、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、R10、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシル、C3−6−シクロアルキル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの1−5個の置換基で場合によって置換されており;
R10は、H、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルまたは完全に飽和もしくは部分的にもしくは完全に不飽和の3−8員単環式もしくは6−12員二環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は1−3個のヘテロ原子、または二環式の場合は1−6個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され、ここで、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシル、C3−6−シクロアルキル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの1−5個の置換基で場合によって置換されており;
nは、0、1、2または3であり;
oは、0、1または2であり;
pは、0、1または2である。]を含む。
これらのそれぞれは、独立に、R10、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシル、C3−6−シクロアルキル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの1−5個の置換基で場合によって置換されている化合物を含む。
R7およびR8が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、O、NまたはSから選択される1−3個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子の、完全に飽和または部分的にもしくは完全に不飽和の5員または6員環を形成し、前記環は、独立に、R9の1−4個の置換基で場合によって置換されている化合物を含む。
R6が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピアジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、2,3−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはピラニルであり、これらのそれぞれは、独立に、R10、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシル、C3−6−シクロアルキル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの1−5個の置換基で場合によって置換されており;
R7およびR8が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、O、NまたはSから選択される1−3個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子の、完全に飽和または部分的にもしくは完全に不飽和の5員または6員環を形成し、前記環は、独立に、R9の1−4個の置換基で場合によって置換されている化合物を含む。
R6が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピアジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、2,3−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはピラニルであり、これらのそれぞれは、独立に、R10、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシル、C3−6−シクロアルキル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの1−5個の置換基で場合によって置換されており;
R7およびR8が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、独立に、R9の1−4個の置換基で場合によって置換されたフェニル環を形成している化合物を含む。
R6が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピアジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、2,3−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはピラニルであり、これらのそれぞれは、独立に、R10、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシル、C3−6−シクロアルキル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの1−5個の置換基で場合によって置換されている化合物を含む。
A1がCR2であり、D’が、A2がNであり、A3がCであり、A4がNであり、A5がCR1である縮合ヘテロアリール環であり;
R6が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピアジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、2,3−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはピラニルであり、これらのそれぞれが、独立に、R10、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシル、C3−6−シクロアルキル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの1−5個の置換基で場合によって置換されている化合物を含む。
[式中、
L1は、−O−、−NR4−、−S−(ここで、R4はH、ハロ、OH、C1−6−アルコキシル、NH−C1−6−アルキル、CNまたはC1−6−アルキルである。)であり;
各R1は、独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、CN、OH、SH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシル、−SR9、−OR9、−NR9R9、−C(O)R9、−COOR9、−OC(O)R9、−C(O)C(O)R9、−C(O)NR9R9、−NR9C(O)R9、−NR9C(O)NR9R9、−NR9(COOR9)、−OC(O)NR9R9、−S(O)2R9、−S(O)2R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2R9または完全に飽和もしくは部分的にもしくは完全に不飽和の3−8員単環式、6−12員二環式、もしくは7−14員三環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は1−3個のヘテロ原子、二環式の場合は1−6個のヘテロ原子、または三環式の場合は1−9個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され、ここで、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環が、独立に、R9の1−5個の置換基で場合によって置換されており;
各R3は、独立に、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、CN、OH、SH、NO2、NH2、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルまたは−C(O)R9であり;
R6は、それぞれが、独立に、R9の1−5個の置換基で場合によって置換されている、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピアジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、2,3−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルもしくはピラニル、またはベンジルもしくはフェニルであり;
各R9は、独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、OH、SH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシル、C(O)C1−10−アルキル、COOC1−10−アルキル、C(O)NR4C1−10−アルキル、NR4C(O)C1−10−アルキルであり;
nは、0、1、2または3であり;
oは、0、1または2であり;
pは、0、1または2である。]
を提供する。
[式中、
L1は、−O−、−NR4−、−S−(ここで、R4は、H、ハロ、OH、C1−6−アルコキシル、NH−C1−6−アルキル、CNまたはC1−6−アルキルである。)であり;
各R1は、独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、CN、OH、SH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシル、−SR9、−OR9、−NR9R9、−C(O)R9、−COOR9、−OC(O)R9、−C(O)C(O)R9、−C(O)NR9R9、−NR9C(O)R9、−NR9C(O)NR9R9、−NR9(COOR9)、−OC(O)NR9R9、−S(O)2R9、−S(O)2R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2R9または完全に飽和または部分的にもしくは完全に不飽和の3−8員単環式、6−12員二環式、もしくは7−14員三環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は1−3個のヘテロ原子、二環式の場合は1−6個のヘテロ原子、または三環式の場合は1−9個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され、ここで、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、R9の1−5個の置換基で場合によって置換されており;
各R3は、独立に、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、CN、OH、SH、NO2、NH2、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルまたは−C(O)R9であり;
R6は、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピアジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、2,3−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはピラニルであり、これらのそれぞれは、独立に、R9、ベンジルまたはフェニルの1−5個の置換基で場合によって置換されており;
各R9は、独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、OH、SH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシル、C(O)C1−10−アルキル、COOC1−10−アルキル、C(O)NR4C1−10−アルキル、NR4C(O)C1−10−アルキルであり;
nは、0、1、2または3であり;
oは、0、1または2であり;
pは、0、1または2である。]
を提供する。
4−(5−メチル−2−ピリジニル)−N−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルチオ)フェニル)−1−フタラジンアミン;
4−(4−クロロフェニル)−N−(4−((2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チオ)フェニル)−1−フタラジンアミン;
N−(4−((2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チオ)フェニル)−4−フェニル−1−フタラジンアミン;
N−(4−((2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チオ)フェニル)−4−(4−メチル−2−チエニル)−1−フタラジンアミン;
4−(4−クロロフェニル)−N−(4−(ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イルオキシ)フェニル)−1−フタラジンアミン;
4−(4−クロロフェニル)−N−(4−(ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イルオキシ)フェニル)−1−フタラジンアミン;
4−(4−メチル−2−チエニル)−N−(4−(ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イルオキシ)フェニル)−1−フタラジンアミン;
4−(4−クロロフェニル)−N−(4−(ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イルチオ)フェニル)−1−フタラジンアミン;
4−(4−メチル−2−チエニル)−N−(4−(ピロロ[2,1 −f][1,2,4]トリアジン−4−イルチオ)フェニル)−1−フタラジンアミン;
4−(4−クロロフェニル)−N−(4−((2−(2−プロペン−1−イルオキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)スルファニル)フェニル)−1−フタラジンアミン;
N−(4−((2−((2−(メチルオキシ)エチル)オキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チオ)フェニル)−4−フェニル−1−フタラジンアミン;
N−(4−((2−((2−(メチルオキシ)エチル)オキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チオ)フェニル)−4−(4−メチル−2−チエニル)−1−フタラジンアミン;
4−(4−クロロフェニル)−N−(4−((2−((2−(メチルオキシ)エチル)オキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チオ)フェニル)−1−フタラジンアミン;
7−((4−((4−(4−クロロフェニル)−1−フタラジニル)アミノ)フェニル)チオ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−オール;
N−(4−((5−クロロピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル)チオ)フェニル)−4−フェニル−1−フタラジンアミン;および
4−(4−クロロフェニル)−N−(4−((5−クロロピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル)チオ)フェニル)−1−フタラジンアミンから選択される化合物、および薬学的に許容されるこれらの塩の形態を提供する。
以下の定義は、本明細書に記載の本発明の範囲を理解するのにさらに役立つものである。
本発明の化合物は、以下のスキーム1−8の手順に従って合成することができ、ここで、置換基は、さらに示された場合以外は、上記の式I−IVに関して定義された通りである。下記に説明する合成方法は、単に例示的なものであり、当業者なら分かることであるが、本発明の化合物は代替の経路によって合成してもよい。
ACN、AcCN、MeCN−アセトニトリル
BSA−ウシ血清アルブミン
Cs2CO3−炭酸セシウム
CHCl3−クロロホルム
CH2Cl2、DCM−ジクロロメタン、塩化メチレン
DIBAL−ジイソブチルアルミニウムハイドライド
DIEA、(iPr2Net)−ジイソプロピルエチルアミン
DME−ジメトキシエタン
DMF−ジメチルホルムアミド
DMAP−4−ジメチルアミノピリジン
DMSO−ジメチルスルホキシド
dppa−ジフェニルホスホリルアジド
EDC−1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
Et2O−ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
FBS−ウシ胎児血清
g、gm−グラム
h、hr−時間
HBr−臭化水素酸
HCl−塩酸
HOBt−1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
H2−水素
H2O2−過酸化水素
HATU−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC−高圧液体クロマトグラフィー
IPA、IpOH−イソプロピルアルコール
K2CO3−炭酸カリウム
MCPBA−m−クロロ過安息香酸
MgSO4−硫酸マグネシウム
MeOH−メタノール
N2−窒素
NaHCO3−炭酸水素ナトリウム
NaOH−水酸化ナトリウム
NaH−水素化ナトリウム
Na2SO4−硫酸ナトリウム
NH4Cl−塩化アンモニウム
NH4OH−塩化アンモニウム
NMP−N−メチルピロリジノン
P(t−bu)3−トリ(tert−ブチル)ホスフィン
PBS−リン酸緩衝生理食塩水
Pd/C−炭素担持パラジウム
Pd(PPh3)4−パラジウム(0)トリフェニルホスフィンテトラキス
Pd(PhCN)2Cl2−パラジウムジ−シアノフェニルジクロライド
Pd(OAc)2−酢酸パラジウム
Pd2(dba)3−ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム
PyBop−ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
RT、rt−室温
RBF−丸底フラスコ
rac−BINAP−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィン)−1,1’−ビナフチル
TBTU−O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TEA、Et3N−トリエチルアミン
TFA−トリフルオロ酢酸
THF−テトラヒドロフラン
別の指示がなければ、すべてのHPLC分析は、約1.50mL/minの流量で、30℃で作動される、Agilent Technologies Zorbax SB−C8(5μ)逆相カラム(4.6×150mm;部品番号883975−906)を備えたAgilent Model 1100システムにより実施した。移動相は、5%から100%AcCNの11分の勾配を用いる、溶媒A(H2O/0.1%TFA)および溶媒B(AcCN/0.1%TFA)を使用した。続いて、勾配を5%AcCNに2分間戻し、約2.5分間再平衡化(フラッシュ)した。
試料を、Agilent Technologies XDB−C8(3.5μ)逆相カラム(4.6×75mm)を備えたAgilent model−1100 LC−MSDシステムにより30℃で走行させた。流量は一定であり、約0.75mL/minから約1.0mL/minの範囲であった。
示された場合は、対象とする化合物を30×50mmカラムを備えたGilson workstationを用いて、40mL/minで逆相HPLCを介して精製した。移動相は、溶媒A(H2O/0.1%TFA)と溶媒B(AcCN/0.1%TFA)の混合物を、10%から95%溶媒Bの勾配を15分間使用した。勾配に続いて、10%AcCNに2分間戻す。
別の指示がなければ、すべての1HNMRスペクトルは、Varian系列のMercury 300MHzまたはBruker 400MHz計測器で実施した。このように特性決定された場合、すべての実測されたプロトンを、示された適切な溶媒中のテトラメチルシラン(TMS)またはその他の内部標準からの低磁場への百万分率(ppm)として報告した。
RTの、水素化ナトリウム、60%(1.07g、26.7mmol)とiPr2O(40mL)の混合物に、酢酸エチル(2.36ml、24.1mmol)を一度に添加した。内部温度を40℃に調整した。5分後、ギ酸エチル(3.87ml、48.1mmol)を、内部温度が42℃を超えて上昇しないように滴下で添加した。添加完了後、溶液をRTで16hr撹拌した。混合物をアルゴン下でろ過し、固体をヘキサンですすいだ。得られた白色固体、ナトリウム(Z)−3−エトキシ−3−オキソプロパ−1−エン−1−オレートをさらに精製せずに次に用いた。
5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−アミン(415mg、3.37mmol)およびナトリウム(Z)−3−エトキシ−3−オキソプロパ−1−エン−1−オレート(0.791g、5.73mmol)のEtOH(3mL)およびトルエン(1mL)中混合物を、再シール可能なチューブ中で80℃まで加熱した。16hr後、溶媒を真空中で除去した。得られた残渣を最小量の温水中に溶解し、冷却しながら(0℃)1N HClでpH約1までトリチュレート(triturate)した。得られた固体をろ過し、水で洗浄して、2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オールをオフホワイトの固体として得て、さらに精製せずに次に用いた。M+H+実測値=176.2。
再シール可能なチューブ中の2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オール(0.400g、2.28mmol)とオキシ塩化リン(4.26ml、45.7mmol)の混合物を100℃まで加熱した。4hr後、溶液をRTまで冷却し、氷上に緩徐に注いだ。混合物を2N NaOHおよび飽和NaHCO3を用いて塩基性にし、EtOAcで抽出した。合わせた有機分画をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相の溶液をシリカゲルのプラグを通過させ、真空中で濃縮して、7−クロロ−2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを茶色のオイルとして得て、さらに精製せずに次に用いた。MS:実測値M+H+=194.1。
RTの、炭酸セシウム(0.606g、1.86mmol)および4−アミノベンゼンチオール(116mg、0.930mmol)のDMF(3mL)中混合物に、7−クロロ−2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(0.180g、0.930mmol)を添加した。混合物を60℃まで加熱した。2hr後、混合物をRTまで冷却し、EtOAcで希釈し水およびブラインで洗浄した。有機分画を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空中で溶媒を除去して、4−(2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルチオ)ベンゼンアミンを得て、さらに精製せずに次に用いた。MS:実測値M+H+=283.1。
4−(2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルチオ)ベンゼンアミン(100mg、0.354mmol)および1−クロロ−4−(4−クロロフェニル)フタラジン(97mg、0.354mmol)のtBuOH(2mL)中混合物を充填した再シール可能なチューブを、100℃まで加熱した。3hr後、混合物をRTまで冷却し、CH2Cl2で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機分画を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空中で溶媒を除去した。残渣を20−90%ヘキサン:EtOAcを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、4−(4−クロロフェニル)−N−(4−(2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルチオ)フェニル)フタラジン−1−アミンを得た。MS:実測値M+H+=521.2。
2−(エトキシメチレン)マロン酸ジエチル(1.82g、8.4mmol)および1H−ピロール−1−アミン(575mg、7.0mmol)を125℃で2時間加熱した。ジフェニルエーテルを添加し、混合物を220℃で2時間加熱し、エタノールを蒸留除去させた。次いで、混合物を、100%CH2Cl2を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、エチル4−オキソ−1,4ジヒドロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシレートを得た。MS:実測値M+H+=161。
エチル4−オキソ−1,4ジヒドロピロロ[1,2−b]ピリダジン−3−カルボキシレート(412mg、2.00mmol)、塩化ナトリウム(200mg)、水(1mL)、およびDMSO(1mL)を150℃で3時間加熱した。真空中で溶媒を濃縮し、残渣を0−50%EtOAc/ヘキサンを用いて精製して、ピロロ[1,2−b]ピリダジン4(1H)−オンをもたらした。MS:実測値M+H+=135。
ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4(1H)−オン(110mg、820μmol)、1−フルオロ−4−ニトロベンゼン(174mg、1.23mmol)、および1,4−ジアザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン(184mg、1.64mmol)をアセトニトリル(3ml)中で混合し、80℃で72時間加熱した。混合物を濃縮し、100%CH2Cl2を用いて精製して、4−(4−ニトロフェノキシ)H−ピロロ[1,2−b]ピリダジンを得た。
RTの、4−(4−ニトロフェノキシ)H−ピロロ[1,2−b]ピリダジン(100mg、392μmol)のMeOH(5mL)中溶液に、10%炭素担持パラジウム(42mg)を添加した。18hr後、混合物をろ過し、濃縮して、粗製4−(H−ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イルオキシ)ベンゼンアミンを得て、さらに精製せずに次に用いた。MS:実測値M+H+=226。
表題化合物を実施例1、ステップ5に記載されたものと類似の方法によって、4−(H−ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イルオキシ)ベンゼンアミンから調製した。
1H−ピロール−2−カルバルデヒド(12.5g、131mmol)およびヒドロキシルアミン−O−スルホン酸(52.0g、460mmol)を水(400mL)中で混合し、RTで1hr撹拌した。溶液を0℃まで冷却し、水酸化カリウム(147.0g、2.62mol)の水(500mL)中溶液を1hrにわたり添加した。0℃で18hr後、混合物をろ過した。固体を水で洗浄し、ろ液をCH2Cl2で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、回収した固体と合わせ、真空中で濃縮した。固体を0−40%EtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、1−アミノ−1H−ピロール−2−カルボニトリルを得た。MS:実測値M+H+=108。
1−アミノ−1H−ピロール−2−カルボニトリル(100mg、0.934mmol)および水酸化カリウム(1.26g、22.5mmol)の水(3mL)中溶液をRTで6時間撹拌した。次いで、得られた混合物を0℃まで冷却し、ろ過した。回収した固体を冷水で、洗液が中性のpHになるまで洗浄し、0−100%のCH2Cl2中90/10/1 CH2Cl2/MeOH/NH4OHを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、1−アミノ−1H−ピロール−2−カルボキサミドを得た。
1−アミノ−1H−ピロール−2−カルボキサミド(1.00g、8.0mmol)と酢酸ナトリウム(1.60g、20.0mmol)の混合物に、ギ酸(11.0ml、287mmol)を添加した。混合物をRTで一晩撹拌した。真空中で過剰なギ酸を除去した後、水(5mL)を添加し、混合物を0℃まで冷却した。混合物をろ過し、固体を水で洗浄し、真空中で乾燥させて、1−ホルムアミド−1H−ピロール−2−カルボキサミドを得て、さらに精製せずに次に用いた。
ナトリウムメトキシド(5.8mg、0.11mmol)のMeOH(3mL)中溶液に、1−ホルムアミド−1H−ピロール−2−カルボキサミド(50.0mg、0.327mmol)を添加し、混合物を一晩還流した。RTまで冷却した後、塩基を1当量のジオキサン中のHCl(4M)で中和した。溶媒を真空中で除去し、残渣をCH2Cl2中0−40%のMeOHを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オンを得た。
ピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(50mg、0.37mmol)およびオキシ臭化リン(250mg、0.87mmol)を混合し、60℃で30分間加熱した。得られた半固体を冷却し、激しく撹拌しながら氷水と緩徐に混合した。混合物を飽和炭酸ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機分画を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗製の4−ブロモピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジンを得て、さらに精製せずに次に用いた。
表題化合物を実施例1、ステップ4および5に記載されたものと類似の方法によって、4−ブロモピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジンから調製した。
RTの、3−アミノ−1H−ピラゾール−5−オール(10.00g、101mmol)のTHF(300mL)中溶液に、フタル酸無水物(14.9g、101mmol)、続いて酢酸(69.3ml、1.21mol)を添加した。混合物を還流加熱した。4日後、混合物を真空中で濃縮してスラリーを得て、これを0℃まで冷却し、ろ過した。この固体をEt2Oですすぎ、真空中で乾燥させて、2−(5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオンを黄色固体として得て、さらに精製せずに次に用いた。MS:実測値M+H+=230.2。
RTの、トリフェニルホスフィン(2.75g、10.5mmol)、アリルアルコール(0.71,4ml、10.5mmol)および2−(5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオン(2.000g、8.73mmol)のDMF(25mL)中混合物に、DIAD(2.04ml、10.5mmol)を緩徐に添加した。18hr後、溶液を真空中で濃縮して、EtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機分画を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、40−70%ヘキサン:EtOAcを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、2−(5−(アリルオキシ)−1H−ピラゾール−3−イル)イソインドリン−1,3−ジオンを淡黄色固体として得た。MH+=270.1。
表題化合物を実施例1、ステップ2−6に記載された類似の方法で調製した。
RTの、2−メトキシエタノール(0.664mL、8.41mmol)および3−アミノ−5−ヒドロキシピラゾール(1.00g、10.1mmol)のC6H6(50mL)中混合物にシアノメチレントリ−n−ブチルホスホラン(2.03g、8.41mmol)を添加した。混合物を圧力容器中で90℃まで加熱した。16hr後、溶媒を真空中で除去した。残渣をCH2Cl2に溶解し、シリカゲル上に吸着させた後、1%NH4OHを有するCH2Cl2中2−10%MeOHを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、5−(2−メトキシエトキシ)−1H−ピラゾール−3−アミンを黄色の油として得た。MH+=158.2。
表題化合物、4−(4−クロロフェニル)−N−(4−(2−(2−メトキシエトキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルチオ)フェニル)フタラジン−1−アミンを実施例1に記載されたものと類似の方法によって調製した。
0℃の、メチル3−クロロ−1H−ピロール−2−カルボキシレート(2.50g、15.7mmol)とDMF(10mL)の混合物に、60%水素化ナトリウム(0.816g、20.4mmol)を添加した。15分後、O−(2,4−ジニトロフェニル)ヒドロキシルアミン(3.74g、18.8mmol)を添加し、混合物を0℃で1hr撹拌した後、RTまで温めた。18hr後、混合物を10%NaClで希釈し、EtOAcで抽出した。有機分画を硫酸ナトリウムで乾燥させ、10−30%ヘキサン:EtOAcを用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、粗製の茶色の油を得た。この油をEt2Oに溶解し、ジオキサン中の4N HClで処理した。得られたオフホワイトの沈殿をろ過によって回収して、メチル1−アミノ−3−クロロ−1H−ピロール−2−カルボキシレート塩酸塩を得た。
メチル1−アミノ−3−クロロ−1H−ピロール−2−カルボキシレート塩酸塩(2.00g、9.48mmol)およびホルムアミド(11.3ml、284mmol)の溶液を、マイクロ波放射線に170℃で45分間曝露した。RTまで冷却すると溶液は凝固した。このスラリーをEtOAcで希釈し、すべての固体が溶解するまで加熱した。冷却し、真空中で濃縮すると、5−クロロピロロ[1,2−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オンが溶液からオフホワイトの固体として結晶化した。MS:実測値M+H+=170.1。
表題化合物を実施例1に記載されたものと類似の方法によって調製した。MSデータは表1に提供されている。
表題化合物を以下の論文:(a)Deniau,E.;Enders.D.;Couture,A.;Grandclaudon,P.、Tetrahedron:Asymmetry 2003、14、2253。(b)Saito,Y.;Sakamoto,T.;Kikugawa,Y.、Synthesis 2001、221。(c)Deniau,E.;Enders,D.、Tetrahedron Lett.2000、41、2347に記載された方法に従って調製した。
乾燥RBF中に、2−ブロモ−6−メチルピリジン(66μl、581μmol)およびTHF(1211μl、581μmol)を添加した。反応をアルゴンでパージし、−78℃まで冷却した。シリンジを介してBuLi(244μl、610μmol)を添加した。30分後、このアニオンを、−78℃の冷浴にあらかじめ2分間入れた2−(ジメチルアミノ)イソインドリン−1,3−ジオン(166mg、872μmol)のTHF中溶液2mL中にカニューレで注入した(この出発材料は、低温で溶液から沈殿した。)。−78℃で15分後、温度を−30℃まで加温した。1h後、LCMSにより、1.535分で大部分が生成物であることが示された。反応を飽和NH4Clで緩徐にクエンチした。生成物をCH2Cl2で抽出した。有機層ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、黄色の油を得た。生成物を85:15のCH2Cl2:(90:10:1のCH2Cl2:MeOH:NH4OH)を用いて精製した。粘性の黄色の油が得られた。1HNMRにより、大部分は生成物、2−(ジメチルアミノ)−3−ヒドロキシ−3−(6−メチルピリジン−2−イル)イソインドリン−1−オンであることが示された。MS C16H17N3O2に対する計算値:[M]+=283。実測値:[M+H]+=284。
表題化合物をSaito,Y.;Sakamoto,T.;Kikugawa,Y.、Synthesis 2001、2、221に記載された方法に従って調製した。2−(ジメチルアミノ)−3−ヒドロキシ−3−(6−メチルピリジン−2−イル)イソインドリン−1−オン(3.18g、11.0mmol)、EtOH(11.0ml、11.0mmol)、およびヒドラジン(5.30ml、168mmol)を、還流凝縮器付きのRBF中に添加した。窒素バルーンを凝縮器の上方に取り付けた。反応を一晩還流した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。反応をRTまで冷却した。溶液からオフホワイトの固体が沈殿した。水を添加し、混合物を0℃まで冷却した。水の助けで固体をろ過して分け、真空下で乾燥させた。白色固体が得られた。この固体のLCMSは、生成物、4−(6−メチルピリジン−2−イル)フタラジン−1(2H)−オンを示した。MS C14H11N3Oに対する計算値:[M]+=237。実測値:[M+H]+=238。
撹拌子および還流凝縮器を備えた乾燥したRBFに、4−(6−メチルピリジン−2−イル)フタラジン−1(2H)−オン(780mg、3.29mmol)およびPOCl3(10.7ml、115mmol)を充填した。これを還流下で18h撹拌した。過剰なPOCl3を真空下、トルエンの助けにより除去した。残渣を0℃まで冷却し、冷6N NaOHでpH=9まで塩基性化した。時折、氷を加えて、加水分解を防止するために混合物を冷たく保った。撹拌(stirring)、撹拌(agitation)および超音波処理により、最終的には塩基性pHの固体物質がもたらされた。固体をろ過し、十分な量の水で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固体を得た。MS C14H10ClN3に対する計算値:[M]+=255。実測値:[M+H]+=256。
RBFに2−オキソブタン酸(2.50g、24.5mmol)および3.2mLの水を充填し、混合物を0℃まで冷却した。酸を20%KOH水溶液の緩徐な添加によって中和した。3’−クロロアセトフェノン(3.79g、24.5mmol)、続いてKOH(2.20g、39.2mmol)のMeOH中1.3M溶液を添加した。反応混合物を0℃で48hr撹拌した。混合物を濃H2SO4の滴下による添加でpH2に合わせた。MeOHを真空中で除去し、水25mLを加えた。セライトを通して不均一な混合物をろ過し、フィルターケークを水およびCH2Cl2で洗浄した。ろ液の層を分離し、水性部分を追加のCH2Cl2で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、約25mLの容量まで濃縮した。混合物が濁るようになるまでヘキサンを添加し、静置すると白色結晶性固体が形成された。母液をデカンテーションし、固体をヘキサンで洗浄し、乾燥させて、4−(3−クロロフェニル)−2−エチル−2−ヒドロキシ−4−オキソブタン酸が白色結晶性固体としもたらされた。MS m/z=279[M+Na]+。C12H13ClO4に対する計算値:256.69。
RBFに4−(3−クロロフェニル)−2−エチル−2−ヒドロキシ−4−オキソブタン酸(2.78g、10.8mmol)、ヒドラジン(0.510ml、16.2mmol)および11mLのn−BuOHを充填した。還流凝縮器付きディーンスターク装置を取り付け、混合物を窒素下、130℃で15h加熱した。冷却すると、沈殿が形成され、これをろ過し、冷EtOHで洗浄し、乾燥させた。6−(3−クロロフェニル)−4−エチルピリダジン−3(2H)−オンが、白色固体として単離された。MS m/z=235[M+H]+。C12H11ClN2Oに対する計算値:234.68。
RBFに6−(3−クロロフェニル)−4−エチルピリダジン−3(2H)−オン(1.50g、6.4mmol)およびオキシ塩化リン(6.0ml、64mmol)を充填した。混合物にヒューニッヒ塩基(1.2ml、7.0mmol)を滴下で添加した(わずかに発熱性)。フラスコに還流凝縮器および窒素注入口を取り付け、混合物を110℃で3h加熱した。冷却後、反応混合物を氷上に注いだ。6N NaOHをpH9まで滴下で添加し、同時に、漸次氷を加えることによって混合物を冷しておいた。固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて、3−クロロ−6−(3−クロロフェニル)−4−エチルピリダジンがモモ色固体としてもたらされた。MS m/z=253[M]+。C12H10Cl2N2に対する計算値:253.13。
本発明の化合物は、選択的生物学的特性を強化するために、適切な官能性を付加することによって修飾され得る。このような修飾は、当技術分野で知られており、生体コンパートメント(例えば、血液、リンパ系、中枢神経系)中への生物学的浸透を増大させる、経口利用能を増大させる、注射による投与を可能にするために溶解度を増大させる、代謝を変化させるものおよび***速度を変化させるものが含まれる。例として、本発明の化合物は、細胞壁などの疎水性の膜を通る化合物の通過を高めるために疎水性基または「脂肪性」部分を取り込むように修飾され得る。
オーロラA−TPX2−均一系時間分割蛍光(HTRF)キナーゼアッセイ
オーロラ−A HTRFアッセイは、ビオチン化ペプチドPLKをリン酸化するATPの存在下オーロラ−Aを用いて開始される。この反応を約120分間インキュベートする。反応をクエンチするために検出試薬を添加する。これらの薬剤は、酵素をすっかり希釈し、EDTAの存在により金属をキレート化することによって反応を停止させる。添加の後、アッセイを一晩インキュベートして、検出試薬を平衡化させる。
「+」は、>2.5μMの活性(IC50)を表し、
「++」は、2.5μM−500nMの範囲の活性(IC50)を表し、
「+++」は、500−100nMの範囲の活性(IC50)を表し、
「++++」は、100nM未満の活性(IC50)を表す。
オーロラB HTRFアッセイは、ビオチン化ペプチドヒストンH3をリン酸化するATPの存在下オーロラBを用いて開始される。この反応を約90分間インキュベートする。検出試薬を添加することによって反応をクエンチし、試薬は、酵素をすっかり希釈し、EDTAの存在により金属をキレート化することによって反応を停止させる。添加の後、アッセイを約60分間インキュベートして、検出試薬を平衡化させる。
「+」は、>2.5μMの活性(IC50)を表し、
「++」は、2.5μM−500nMの範囲の活性(IC50)を表し、
「+++」は、500−100nMの範囲の活性(IC50)を表し、
「++++」は、100nM未満の活性(IC50)を表す。
HeLa細胞24hr倍数性アッセイプロトコル
このアッセイの目的は、選択された個々の化合物が、細胞***の失敗を介して、細胞中にデオキシリボ核酸(DNA)含量(倍数性)を誘発する能力を評価することである。細胞周期分析は、所定の細胞のDNA含量(倍数性)の状態を評価するための迅速で効率的な方法である。培地(MEM+10%FBS)100μl中のHeLa細胞(1×104HeLa細胞/ウェル)を96ウェルプレート(Packard View)中に播種し、5%CO2雰囲気中に保持して37℃で24hr培養した。翌日、細胞を阻害薬化合物(10pt.0.0024−1.25μmol/Lの範囲の用量)で24hr処理した。化合物をDMSO(0.25%最終濃度)中に段階希釈した。核染色に備えて、細胞を固定し(3.7%ホルムアルデヒドおよび1%グルタルアルデヒド)、透過処理した(1%BSAおよび2%TritonX−100を含む1×PBS。)。ウェルプレートを0.5μg/mlのHoechest 33342核染色試薬(10mg/mlの原液、Invitrogen、CA、カタログ番号H3570)を用いて、暗所で、RTで45min間染色した。核染色試薬を吸引によって除去し、細胞を洗浄緩衝液で洗浄した。細胞のDNA倍数性データを収集するために、Cell Cycleバイオアプリケーションを用いた、Cellomics Array Scan Vtiプレートリーダーを使用した。Activity Base 5.1caソフトウエアを用いて「有効細胞数/ウェル」、「4N細胞の%」および「>4N細胞の%」のそれぞれの数値を計算し、XLFitソフトウエアを用いて用量曲線を作製した。XLFitを用いて、最終EC50IPおよびEC50移行値(transit values)、ならびに最大および最小を各曲線について計算した。本明細書に記載の実施例の多くを試験し、活性化合物であることを見出した。表Iは、24h細胞倍数性アッセイの内容における関連した生物学的データを含み、以下の活性判断基準を用いて解釈し得る。
「+」は、>2.5μMの活性(IC50)を表し、
「++」は、2.5μM−500nMの範囲の活性(IC50)を表し、
「+++」は、500−100nMの範囲の活性(IC50)を表し、
「++++」は、100nM未満の活性(IC50)を表す。
本発明の化合物は、一般にオーロラキナーゼ調節活性、特に阻害活性を有する。本発明の一実施形態において、式I−IVの化合物の有効用量を対象に投与することを含む、対象中のオーロラキナーゼ酵素を調節する方法を提供する。したがって、本発明の化合物は、制御されていない細胞増殖および異常な細胞周期制御を含む細胞の増殖障害を治療するために使用し得る。本化合物は、限定することなく、非腫瘍を有する組織および転移性組織を含む正常組織中の細胞の過剰増殖に関連する障害を治療するのにも有用である。例えば、1つの使用は、正常な毛胞を化学療法により誘発される脱毛症から保護することであってもよい。
さらに本発明の範囲内に包含されるものは、無毒性の、薬学的に許容される1種または複数の担体および/または賦形剤および/またはアジュバント(本明細書では、総称して「担体」物質と称される。)および、必要に応じてその他の活性成分と合わせて、式I−IIIの活性化合物を含むあるクラスの医薬組成物(薬物とも称される。)である。本発明の薬学的に活性な化合物は、ヒトおよびその他の哺乳動物を含む患者への投与用の医薬を製造するために、製薬の従来の方法に従って加工し得る。
本発明の化合物は、唯一の活性医薬品として投薬または投与することができるが、これらは、本発明の1種または複数の化合物と組み合わせてまたは他の薬剤と共に使用することもできる。組合せとして投与される場合、治療薬は、同時にもしくは逐次投与される別個の組成物として調合することができ、または治療薬は、単一組成物として与えることができる。
Claims (17)
- 式Iの化合物
A1は、NまたはCR2であり;
D’は、A2およびA3の一方が、独立にNであり、A2およびA3の他方がCであり、A4およびA5のそれぞれが、独立に、NまたはCR1である縮合ヘテロアリール環であり、但し、A4およびA5の両方は、独立にNではなく;
L1およびL2のそれぞれは、独立に、−O−、−NR4−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−SO2−または−CR4R4−であり、ここで、各R4は、独立に、H、ハロ、OH、C1−6アルコキシル、NH−C1−6アルキル、CNまたはC1−6アルキルであり;
A7およびA8のそれぞれは、独立に、NまたはCR5であり、但し、A7およびA8の少なくとも1つはNであり;
各R1は、独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、CN、OH、SH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシル、−SR9、−OR9、−NR9R9、−C(O)R9、−COOR9、−OC(O)R9、−C(O)C(O)R9、−C(O)NR9R9、−NR9C(O)R9、−NR9C(O)NR9R9、−NR9(COOR9)、−OC(O)NR9R9、−S(O)2R9、−S(O)2R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2R9または完全に飽和もしくは部分的にもしくは完全に不飽和の3−8員単環式、6−12員二環式、もしくは7−14員三環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は1−3個のヘテロ原子、二環式の場合は1−6個のヘテロ原子、または三環式の場合は1−9個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され、ここで、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、R9の1−5個の置換基で場合によって置換されており;
R2は、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、OH、SH、NO2、NH2、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルまたは−C(O)R9であり;
各R3は、独立に、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、CN、OH、SH、NO2、NH2、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルまたは−C(O)R9であり;
R5は、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、CN、OH、SH、NO2、NH2、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルまたは−C(O)R9であり;
R6、R7およびR8のそれぞれは、独立にR9であり;
代替的には、R6またはR8のいずれかは、独立に、R7およびこれらが結合している炭素原子と一緒になって、O、NまたはSから選択される1−3個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子の、完全に飽和または部分的にもしくは完全に不飽和の5員または6員環を形成し、前記環は、独立に、R9の1−4個の置換基で場合によって置換されており;
各R9は、独立に、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、CN、OH、SH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシル、SR10、OR1O、NR4R10、C(O)R10、COOR10、C(O)NR4R10、NR4C(O)R1O、NR4C(O)NR4R10、NR4(COOR10)、S(O)2R10、S(O)2NR4R10、NR4S(O)2R10、NR4S(O)2NR4R10、または完全に飽和もしくは部分的にもしくは完全に不飽和の3−8員単環式もしくは6−12員二環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は1−3個のヘテロ原子、または二環式の場合は1−6個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され、ここで、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、R10、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C3−6−シクロアルキル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの1−5個の置換基で場合によって置換されており;
R10は、H、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルまたは完全に飽和もしくは部分的にもしくは完全に不飽和の3−8員単環式もしくは6−12員二環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は1−3個のヘテロ原子、または二環式の場合は1−6個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され、ここで、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C3−6−シクロアルキル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの1−5個の置換基で場合によって置換されており;
nは、0、1または2であり;
oは、0、1または2であり、
但し、前記化合物は、4−フェニル−N−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル−オキシ)フェニル)フタラジン−1−アミンではない。]。 - R6が、完全に飽和または部分的にもしくは完全に不飽和の3−8員単環式または6−12員二環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は1−3個のヘテロ原子、または二環式の場合は1−6個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され、ここで、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、R10、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C3−6−シクロアルキル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの1−5個の置換基で場合によって置換されており;
R7およびR8が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、O、NまたはSから選択される1−3個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子の、完全に飽和または部分的にもしくは完全に不飽和の5員または6員環を形成し、前記環は、独立に、R9の1−4個の置換基で場合によって置換されている、請求項1に記載の化合物。 - A1が、NまたはCR2であり;
L1が、−O−、−S−または−NR4−であり;
L2が−NR4−であり;
R6が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピアジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、2,3−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはピラニルであり、これらのそれぞれが、独立に、R10、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C3−6シクロアルキル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの1−5個の置換基で場合によって置換されており;
R7およびR8が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、R9の1−4個の置換基で独立に場合によって置換されているフェニル環を形成する、請求項1に記載の化合物。 - 式II
[式中、
A1がNである場合、D’は、A2がCであり、A3がNであり、A4およびA5のそれぞれが、独立にCR1である縮合ヘテロアリール環であり、または
A1がCR2である場合、D’は、A2がNであり、A3がCであり、A4がNであり、A5がCR1である縮合ヘテロアリール環であり;
L1は、−O−、−S−、または−NR4−であり;
各R1は、独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、CN、OH、SH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシル、−SR9、−OR9、−NR9R9、−C(O)R9、−COOR9、−OC(O)R9、−C(O)C(O)R9、−C(O)NR9R9、−NR9C(O)R9、−NR9C(O)NR9R9、−NR9(COOR9)、−OC(O)NR9R9、−S(O)2R9、−S(O)2R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2R9または完全に飽和もしくは部分的にもしくは完全に不飽和の3−8員単環式、6−12員二環式、もしくは7−14員三環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は1−3個のヘテロ原子、二環式の場合は1−6個のヘテロ原子、または三環式の場合は1−9個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され、ここで、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、R9の1−5個の置換基で場合によって置換されており;
R2は、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、OH、SH、NO2、NH2、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−6−シクロアルキル、C1−6−アルキルアミノ−、C1−6−ジアルキルアミノ−、C1−6−アルコキシル、C1−6−チオアルコキシルまたは−C(O)R9であり;
各R3は、独立に、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、CN、OH、SH、NO2、NH2、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルまたは−C(O)R9であり;
R4は、HまたはC1−6アルキルであり;
R6は、完全に飽和または部分的にもしくは完全に不飽和の3−8員単環式または6−12員二環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は1−3個のヘテロ原子、または二環式の場合は1−6個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され、ここで、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、R10、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C3−6−シクロアルキル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの1−5個の置換基で場合によって置換されており;
R7およびR8のそれぞれは、独立にR9であり;
代替的には、R7およびR8は、独立に、これらが結合している炭素原子と一緒になって、O、NまたはSから選択される1−3個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子の、完全に飽和または部分的にもしくは完全に不飽和の5員または6員環を形成し、前記環は、独立に、R9の1−4個の置換基で場合によって置換されており;
各R9は、独立に、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、CN、OH、SH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシル、SR10、OR10、NR4R10、C(O)R10、COOR10、C(O)NR4R10、NR4C(O)R10、NR4C(O)NR4R10、NR4(COOR10)、S(O)2R10、S(O)2NR4R10、NR4S(O)2R10、NR4S(O)2NR4R10または完全に飽和もしくは部分的にもしくは完全に不飽和の3−8員単環式もしくは6−12員二環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は1−3個のヘテロ原子、または二環式の場合は1−6個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され、ここで、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、R10、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシル、C3−6−シクロアルキル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの1−5個の置換基で場合によって置換されており;
R10は、H、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルまたは完全に飽和もしくは部分的にもしくは完全に不飽和の3−8員単環式もしくは6−12員二環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は1−3個のヘテロ原子、または二環式の場合は1−6個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され、ここで、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシル、C3−6−シクロアルキル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの1−5個の置換基で場合によって置換されており;
nは、0、1、2または3であり;
oは、0、1または2である。]を有する、請求項1に記載の化合物。 - A1がNであり、D’が、A2がCであり、A3がNであり、A4およびA5のそれぞれが、独立にCR1である縮合ヘテロアリール環であり;
R6が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピアジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、2,3−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはピラニルであり、これらのそれぞれが、独立に、R10、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシル、C3−6−シクロアルキル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの1−5個の置換基で場合によって置換されており;
R7およびR8が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、O、NまたはSから選択される1−3個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子の、完全に飽和または部分的にもしくは完全に不飽和の5員または6員環を形成し、前記環が、独立に、R9の1−4個の置換基で場合によって置換されている、請求項5に記載の化合物。 - A1がCR2であり、D’が、A2がNであり、A3がCであり、A4がNであり、A5がCR1である縮合ヘテロアリール環であり;
R6が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピアジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、2,3−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはピラニルであり、これらのそれぞれが、独立に、R10、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシル、C3−6−シクロアルキル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの1−5個の置換基で場合によって置換されており;
R7およびR8が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、O、NまたはSから選択される1−3個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子の、完全に飽和または部分的にもしくは完全に不飽和の5員または6員環を形成し、前記環が、独立に、R9の1−4個の置換基で場合によって置換されている、請求項5に記載の化合物。 - 式III
A1は、NまたはCR2であり;
D’は、A2およびA3の一方が、独立にNであり、A2およびA3の他方がCであり、A4およびA5のそれぞれが、独立に、NまたはCR1である縮合ヘテロアリール環であり、但し、A4およびA5の両方は、独立にNではない;
L1は、−O−、−NR4−、−S−、−C(O)−、−S(O)−、−SO2−または−CR4R4−であり;
各R1は、独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、CN、OH、SH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシル、−SR9、−OR9、−NR9R9、−C(O)R9、−COOR9、−OC(O)R9、−C(O)C(O)R9、−C(O)NR9R9、−NR9C(O)R9、−NR9C(O)NR9R9、−NR9(COOR9)、−OC(O)NR9R9、−S(O)2R9、−S(O)2R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2R9または完全に飽和もしくは部分的にもしくは完全に不飽和の3−8員単環式、6−12員二環式、もしくは7−14員三環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は1−3個のヘテロ原子、二環式の場合は1−6個のヘテロ原子、または三環式の場合は1−9個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され、ここで、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、R9の1−5個の置換基で場合によって置換されており;
R2は、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、OH、SH、NO2、NH2、C1−6−アルキル、C2−6−アルケニル、C2−6−アルキニル、C3−6−シクロアルキル、C1−6−アルキルアミノ−、C1−6−ジアルキルアミノ−、C1−6−アルコキシル、C1−6−チオアルコキシルまたは−C(O)R9であり;
各R3は、独立に、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、CN、OH、SH、NO2、NH2、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルまたは−C(O)R9であり;
R4は、HまたはC1−6アルキルであり;
R6は、完全に飽和または部分的にもしくは完全に不飽和の3−8員単環式または6−12員二環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は1−3個のヘテロ原子、または二環式の場合は1−6個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され、ここで、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、R10、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシル、C3−6−シクロアルキル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの1−5個の置換基で場合によって置換されており;
各R9は、独立に、H、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、オキソ、CN、OH、SH、NO2、NH2、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシル、SR10、OR10、NR4R10、C(O)R10、COOR10、C(O)NR4R10、NR4C(O)R10、NR4C(O)NR4R10、NR4(COOR10)、S(O)2R10、S(O)2NR4R10、NR4S(O)2R10、NR4S(O)2NR4R10または完全に飽和もしくは部分的にもしくは完全に不飽和の3−8員単環式もしくは6−12員二環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は1−3個のヘテロ原子、または二環式の場合は1−6個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され、ここで、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、R10、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシル、C3−6−シクロアルキル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの1−5個の置換基で場合によって置換されており;
R10は、H、アセチル、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルまたは完全に飽和もしくは部分的にもしくは完全に不飽和の3−8員単環式もしくは6−12員二環式の環系であり、前記環系は、単環式の場合は1−3個のヘテロ原子、または二環式の場合は1−6個のヘテロ原子を場合によって含む炭素原子から形成され、前記ヘテロ原子はO、NまたはSから選択され、ここで、C1−10−アルキル、C2−10−アルケニル、C2−10−アルキニル、C3−10−シクロアルキル、C4−10−シクロアルケニル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、C1−10−アルコキシル、C1−10−チオアルコキシルのそれぞれおよび前記環系の環は、独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシル、C3−6−シクロアルキル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの1−5個の置換基で場合によって置換されており;
nは、0、1、2または3であり;
oは、0、1または2であり;
pは、0、1または2である。]を有する、請求項1に記載の化合物。 - A1がNであり、D’が、A2がCであり、A3がNであり、A4およびA5のそれぞれが、独立に、CR1である縮合ヘテロアリール環であり;
R6が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピアジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、2,3−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはピラニルであり、これらのそれぞれが、独立に、R10、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシル、C3−6−シクロアルキル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの1−5個の置換基で場合によって置換されている、請求項8に記載の化合物。 - A1がCR2であり、D’が、A2がNであり、A3がCであり、A4がNであり、A5がCR1である縮合ヘテロアリール環であり;
R6が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピアジニル、トリアジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、フタラジニル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフラニル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、2,3−ジヒドロインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ−ピリジニル、プリニル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾオキサジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはピラニルであり、これらのそれぞれが、独立に、R10、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、CN、NO2、NH2、OH、オキソ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシル、C3−6−シクロアルキル、C1−10−アルキルアミノ−、C1−10−ジアルキルアミノ−、ベンジルまたはフェニルの1−5個の置換基で場合によって置換されている、請求項8に記載の化合物。 - 4−(5−クロロ−2−ピリジニル)−N−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルチオ)フェニル)−1−フタラジンアミン;
4−(5−メチル−2−ピリジニル)−N−(4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イルチオ)フェニル)−1−フタラジンアミン;
4−(4−クロロフェニル)−N−(4−((2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チオ)フェニル)−1−フタラジンアミン;
N−(4−((2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チオ)フェニル)−4−フェニル−1−フタラジンアミン;
N−(4−((2−シクロプロピルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チオ)フェニル)−4−(4−メチル−2−チエニル)−1−フタラジンアミン;
4−(4−クロロフェニル)−N−(4−(ピロロ[1,2−b]ピリダジン−4−イルオキシ)フェニル)−1−フタラジンアミン;
4−(4−クロロフェニル)−N−(4−(ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イルオキシ)フェニル)−1−フタラジンアミン;
4−(4−メチル−2−チエニル)−N−(4−(ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イルオキシ)フェニル)−1−フタラジンアミン;
4−(4−クロロフェニル)−N−(4−(ピロロ[2,14][1,2,4]トリアジン−4−イルチオ)フェニル)−1−フタラジンアミン;
4−(4−メチル−2−チエニル)−N−(4−(ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イルチオ)フェニル)−1−フタラジンアミン;
4−(4−クロロフェニル)−N−(4−((2−(2−プロペン−1−イルオキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)スルファニル)フェニル)−1−フタラジンアミン;
N−(4−((2−((2−(メチルオキシ)エチル)オキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チオ)フェニル)−4−フェニル−1−フタラジンアミン;
N−(4−((2−((2−(メチルオキシ)エチル)オキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チオ)フェニル)−4−(4−メチル−2−チエニル)−1−フタラジンアミン;
4−(4−クロロフェニル)−N−(4−((2−((2−(メチルオキシ)エチル)オキシ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル)チオ)フェニル)−1−フタラジンアミン;
7−((4−((4−(4−クロロフェニル)−1−フタラジニル)アミノ)フェニル)チオ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−オール;
N−(4−((5−クロロピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル)チオ)フェニル)−4−フェニル−1−フタラジンアミン;および
4−(4−クロロフェニル)−N−(4−((5−クロロピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル)チオ)フェニル)−1−フタラジンアミンから選択される、請求項1に記載の化合物、またはこの立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。 - 薬学的に許容される賦形剤および請求項1から11のいずれかに記載の有効用量の化合物を含む医薬組成物。
- 癌の治療に使用するための請求項1から11のいずれかに記載の化合物。
- ***腫瘍、肺腫瘍、結腸腫瘍、膵臓腫瘍、脳腫瘍、卵巣腫瘍、胆嚢腫瘍、食道腫瘍、子宮頸部腫瘍、胃腫瘍、前立腺腫瘍、甲状腺腫瘍またはこれらの組合せから選択される腫瘍の治療に使用するための請求項1から11のいずれかに記載の化合物。
- (a)膀胱、***、結腸、腎臓、肝臓、肺小細胞肺癌、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺、および皮膚の癌から選択される固形または血液学的由来の腫瘍、(b)白血病、急性リンパ球白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫およびバーケットリンパ腫から選択されるリンパ系の造血性腫瘍、(c)急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病から選択される骨髄系の造血性腫瘍、(d)線維肉腫および横紋筋肉腫から選択される間葉起源の腫瘍、(e)星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫から選択される中枢および末梢神経系の腫瘍、ならびに(f)メラノーマ、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞性癌またはカポジ肉腫から選択される癌疾患の治療に使用するための請求項1から11のいずれかに記載の化合物。
- (a)膀胱、***、結腸、腎臓、肝臓、肺小細胞肺癌、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺、および皮膚の癌から選択される固形または血液学的由来の腫瘍、(b)白血病、急性リンパ球白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫およびバーケットリンパ腫から選択されるリンパ系の造血性腫瘍、(c)急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病から選択される骨髄系の造血性腫瘍、(d)線維肉腫および横紋筋肉腫から選択される間葉起源の腫瘍、(e)星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫から選択される中枢および末梢神経系の腫瘍、ならびに(f)メラノーマ、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞性癌またはカポジ肉腫から選択される癌疾患の治療用の薬物を製造するための請求項1から11のいずれかに記載の化合物の使用。
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