RO118046B1

RO118046B1 - Asociere farmaceutica

Info

Publication number: RO118046B1
Application number: RO97-02272A
Authority: RO
Inventors: John Charles Alexander; Joseph R Schuh; Richard J Gorczynski
Original assignee: Gd Searle & Co Chicago
Priority date: 1995-06-07
Filing date: 1996-06-05
Publication date: 2003-01-30
Also published as: NO318184B1; CZ385097A3; NO975741L; PL185150B1; NZ310730A; CN1522701A; AU6157796A; DK0831910T3; DE69617235D1; PT831910E; IL122242A; BR9609066A; ATE209047T1; CA2224079A1; KR100618466B1; EP0831910B1; NO975741D0; ES2167571T3; CZ297975B6; US6653306B1

Abstract

Inventia se refera la o asociere farmaceutica utilizata in hipertensiune, insuficienta cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, ciroza si ascita. Asocierea farmaceutica, conform inventiei, este constituita dintr-un antagonist epoxi-steroidic al receptorilor de aldosteron si dintr-un antagonist al receptorilor de angiotensina II in raport de greutate de 400:1...1:160.

Description

Invenția se referă la o asociere farmaceutică, utilă în tratamentul bolilor circulatorii, incluzând boli cardiovasculare, precum hipertensiunea, insuficiența cardiacă congestivă, hipertrofia cardiacă, ciroza și ascita.

Insuficiența miocardică (sau cardiacă) fie că este o consecință a unui infarct miocardic precedent, fie a unei boli cardiace, asociate cu hipertensiunea, sau a unei cardiomiopatii primare, este o problemă de sănătate, de proporții mondiale. Incidența insuficienței cardiace, simptomatice, a crescut în ultimele câteva decenii.

în termeni clinici, insuficiența cardiacă, decompensată, constă într-un tablou de semne și simptome, care derivă din congestia organelor și hipoperfuzia țesuturilor, realizând sindromul de insuficiență cardiacă congestivă. (IOC). Congestia este produsă, în mare măsură, de presiunea venoasă crescută și de excreția inadecvată de sodiu (Na⁺), comparativ cu absorbția alimentară de Na* și are o legătură importantă cu nivelele circulatorii de aldosteron (ALDO). O retenție anormală de Na* apare la nivelul celulelor epiteliale, tubulare, ale întregului nefron, inclusiv la nivelul ultimei porțiuni a tubului distal și în duetele colectoare corticale, unde se găsesc receptori pentru aldosteron.

Aldosteronul este cel mai puternic hormon mineralocorticoid din organism. Așa cum arată și termenul de mineralocorticoid, acest hormon steroid are activitate de reglare a mineralelor. Aldosteronul stimulează reabsorbția de Na*, nu numai la nivel renal, ci la nivelul tractului gastrointestinal inferior și la nivelul glandelor salivare și sudoripare, toate acestea fiind, în mod clasic, țesuturi care răspund la acțiunea aldosteronului. Aldosteronul reglează reabsorbția de Na* și apă, în schimbul excreției de potasiu ( K*) și magneziu ( Mg²*).

Aldosteronul poate, de asemenea, să determine răspunsuri în celule neepiteliale. Provocate de o creștere cronică a nivelului plasmatic de aldosteron, inadecvată absorbției alimentare de Na*, aceste răspunsuri pot avea reacții adverse, asupra structurii sistemului cardiovascular. De aici rezultă că aldosteronul poate contribui la natura progresivă a insuficienței miocardice, din mai multe motive.

O serie de factori reglează sinteza de aldosteron și metabolismul său, mulți dintre ei funcționând la pacientul cu insuficiență miocardică. Aceștia includ factori dependenți precum și independenți de renină (precum K*, ACTH), care stimulează sinteza de aldosteron. Fluxul sanguin hepatic, prin reglarea clearance-ului aldosteronului circulant, ajută la determinarea concentrației lui în plasmă, fiind un factor important în insuficiența cardiacă, ce se caracterizează prin reducerea debitului cardiac și a fluxului sanguin hepatic.

Sistemul renină-angiotensină - aldosteron (SRAA) este unul dintre mecanismele hormonale implicate în reglarea homeostaziei presiune/volum și, de asemenea, în apariția hipertensiunii. Activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron începe cu secreția de renină, de la nivelul celulelor juxtaglomerulare din rinichi și culminează cu formarea de angiotensină II, specia activă, principală, a acestui sistem. Acest octapeptid, angiotensina II, este un vasoconstrictor puternic, ce produce, de asemenea, și alte efecte fiziologice precum stimularea secreției de aldosteron, stimularea retenției de sodiu și fluide, inhibiția secreției de renină, creșterea activității sistemului nervos simpatic, stimularea secreției de vasopresină, producerea unui efect inotrop pozitiv, la nivel cardiac și modularea altor sisteme hormonale.

Studii anterioare au arătat că antagonizarea legării angiotensinei II, la receptorii săi este o modalitate viabilă de inhibiție a sistemului renină-angiotensină, dat fiind rolul fundamental, pe care îl are acest octapeptid în medierea acțiunilor sistemului renină-angiotensină, prin interacțiunea cu diverși receptori tisulari. Există câțiva antagoniști cunoscuți ai angiotensinei II, cei mai mulți dintre ei fiind de natură peptidică. Astfel de compuși peptidici au o utilizare limitată, deoarece nu sunt biodisponibili pe cale orală sau au o durată scurtă de acțiune. De asemenea, antagoniștii peptidici ai angiotensinei II, disponibili în comerț (de exemplu saralozina), au o activitate agonistă reziduală, semnificativă, care limitează utilizarea lor terapeutică.

RO 118046 Β1

Sunt cunoscuți compuși non-peptidici cu proprietăți antagonice de angiotensină II. De exemplu, în primele descrieri de compuși non-peptidici este inclusă sarea de sodiu a acidului 2-n-butil-4-clor-1(2-clorbenzil)imidazol-5-acetic, care are activitate antagonică antiangiotensină II, competitivă, specifică, așa cum s-a arătat printr-o serie de experimente de legare, analize funcționale și teste in vivo (P.C.Wong și colab., J.Pharmacol.Exp. Ther., 247 55 (1), 1-7 (1988)]. De asemenea, sarea de sodiu a acidului 2-butil-4-clor-1-(2-nitrobenzil) imidazol-5-acetic are activitate antagonică antiangiotensină II, competitivă, specifică, așa cum s-a arătat printr-o serie de experimente de legare, analize funcționale și teste in vivo. [A.T.Chiu și colab., European J.Pharmacol., 157, 31-21 (1988)]. S-a arătat că o familie de derivați de 1-benzilimidazol-5-acetat are proprietăți antagonice competitive antiangiotensină 60 II. [A.T.Chiu și colab., J.Pharmacol.Exp.Ther., 250 (3), 867-874 (1989)]. Brevetul US 4816463, Blankey și colab., descrie o familie de derivați de 4,5,6,7-tetrahidro-1Himidazo(4,5-c)-tetrahidropiridină, utilizați ca antihipertensivi, la unii dintre acesștia raportându-se și o activitate de antagonizare a legării angiotensinei II, marcate la preparate de receptori adrenergici de șobolan, determinând astfel o scădere semnificativă a presiunii 65 sanguine arteriale medii la șobolani, cunoscuți ca fiind hipertensivi. Alte familii de antagoniști non-peptidici, ca angiotensină II, au fost caracterizate prin molecule având o porțiune bifenilmetil atașată unei porțiuni heterociclice. De exemplu, EP 253310, publipat în 20 ianuarie 1988, descrie o serie de compuși aralchil imidazolici, incluzând, în particular, o familie de imidazoli substituiți cu bifenilmetil, ca antagoniști ai receptorilor de angiotensină II. EP 70 323841 publicată în 12 iulie 1989, descrie patru clase de antagoniști de angiotensină II, și anume, bifenilmetilpiroli, bifenilmetilpirazoli, bifenilmetil-1,2,3-triazoli și bifenilmetil 4-substituit-4H-1,2,4-triazoli, incluzând compusul 3,5-dibutil-4-[(2'-carboxibifenil-4-il)metil]-4H-1,2,4triazol. Brevetul US 4880804, Carini și colab., descrie o familie de compuși bifenilmetilbenzimidazolici ca blocanți ai receptorilor de angiotensină II, pentru utilizarea în tratamentul 75 hipertensiunii și insuficienței cardiace congestive.

Sunt cunoscute multe medicamente blocante ale receptorilor de aldosteron. De exemplu, spironolactona este un medicament care acționează la nivelul receptorilor, pentru mineralocorticoizi, inhibând competitiv legarea aldosteronului. Acest compus steroidic a fost folosit pentru blocarea transportului de sodiu, dependent de aldosteron, în tubul distal de la 80 nivelul rinichiului, cu scopul de a reduce edemele și de a trata hipertensiunea esențială și hiperaldosteronismul primar[F.Manteroșicolab., Clin.Sci.Mol. Med., 45(suppl 1),219s-224s (1973)]. Spironolactona este, de asemenea, folosită, în mod obișnuit, în tratamentul altor boli legate de hiperaldosteronism, precum ciroza hepatică și insuficiența cardiacă congestivă [F.J. Saunders și colab., Aldactone: Spironolactone: A Comprehensive Review, Searle, New 85 York (1978)]. Doze crescute progresiv de spironolactonă de la 1 mg la 400 mg pe zi [adică 1 mg/zi, 5 mg/zi, 20 mg/zi] au fost administrate unui pacient cu intoleranță la spironolactonă, pentru tratamentul ascitei determinate de ciroză [P.A. Greenberger și colab., N.Eng.Reg.Allergy Proc., 7 (4), 343-345 (iulie-august, 1986)]. Se admite că evoluția fibrozei miocardice este sensibilă la nivelele circulatorii atât de angiotensină II, cât și de aldosteron, 90 spironolactona, previne fibroza miocardică la animale de probă, ca urmare a legării aldosteronului la depunerile de colagen în exces. [D.KIug și colab., Am.J.Cardiol., 71 (3), 46A-54A (1993)]. S-a arătat că spironolactona previne fibroza la animale de probă, făcând abstracție de evoluția hipertrofiei ventriculare stângi și de prezența hipertensiunii [C.G.Brilla și colab., J.Mol.Cell. Cardio/., 25(5), 563-575(1993)]. Spironolactona, la o dozare cuprinsă 95 între 25 mg și 100 mg pe zi, este utilizată pentru tratarea lipokaliemiei indusă diuretic, când se consideră inadecvată administrarea orală de suplimente de potasiu sau alte regimuri care economisesc potasiu. (Physicians’DeskReference, a 46-a ediție, p.2153, Medical Economics Company Inc., Montvale, N.J. (1992)].

RO 118046 Β1

Studii anterioare au arătat că, prin inhibarea enzimei de conversie a angiotensinei, se inhibă sistemul renină-angiotensină prin blocarea efectiv completă a formării de angiotensină II. Mulți inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei au fost utilizați clinic, pentru controlul hipertensiunii. Deși inhibitorii ACE pot controla, în mod eficace, hipertensiunea, efectele secundare sunt obișnuite și includ tușea cronică, erupții tegumentare, pierderea simțului gustului, proteinuria și neutropenia. Mai mult, deși inhibitorii ACE blochează, în mod eficace, formarea de angiotensină II, nivelele de aldosteron nu sunt bine controlate la anumiți pacienți cu boli cardiovasculare. De exemplu, în ciuda inhibiției continue a ACE la pacienți hipertensivi, care primesc captopril, s-a observat o revenire treptată a nivelului plasmatic de aldosteron la valorile de bază. [J.Staessen și colab., J.Endocrinol., 91, 457-465 (1981)]. Un efect similar a fost observat la pacienții cu infarct miocardic în tratament cu zofenopril [C.Borghi și colab., J.clin.Pharmacol., 33,40-45(1993)]. Acest fenomen a fost denumit “aldosterone escape”.

O altă serie de antagoniști de tip steroidic ai receptorilor de aldosteron este exemplificată prin derivații de spironolactonă conținând epoxi. De exemplu, Brevetul US 4559332, Grob și colab., descrie derivați de spironolactonă conținând 9a, 11a-epoxi, ca fiind antagoniști de aldosteron utili ca diuretici. Acești steroizi 9a, 11a-epoxi au fost evaluați din punctul de vedere al efectelor endocrine, comparativ cu spironolactonă [M.de Gasparo și colab., J.Pharm.Exp.Ther., 240 (2), 650-656 (1987)].

Combinații de: un antagonist de aldosteron și un inhibitor al ACE au fost investigate, în vederea tratamentului insuficienței cardiace. Se cunoaște că mortalitatea la pacienții cu nivele plasmatice ridicate de aldosteron este mai mare și că nivelele de aldosteron cresc, pe măsură ce insuficiența cardiacă congestivă evoluează, datorită activării sistemului reninăangiotensină-aldosteron (SRAA). Ultilizarea de rutină a unui diuretic poate crește, în plus, nivelul de aldosteron. Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei inhibă, în mod consistent, producția de angiotensină II, dar exercită doar un efect antialdosteronic moderat și tranzitoriu.

Combinarea unui inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei cu spironolactonă a determinat o inhibiție substanțială a întregului sistem renină-angiotensină-aldosteron. De exemplu, o combinație de enalapril cu spironolactonă s-a administrat, ambulator, unor pacienți și s-a monitorizat tensiunea arterială [Poncelet și colab., Am.J.Cardiol, 65(2), 33K35K (1990)]. într-un studiu, pe un lot de 90 de pacienți, s-a administrat o combinație de captopril și spironolactonă și s-a descoperit ca fiind eficace în controlul ICC refractare, fără incidente severe de hiperkaliemie. [U.Dahlstrom și colab., Am.J.Cardiol., 71, 29A-33A (21 ianuarie 1993)]. Spironolactonă administrată împreună cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei s-a dovedit a fi foarte eficace la 13 din 16 pacienți care sufereau de insuficiență cardiacă congestivă [A.A. van Vliet și colab., Am.J.Cardiol., 71 21A-28A (21 ianuarie 1993)]. S-au raportat ameliorări ale stării clinice, la pacienți supuși unei co-terapii cu spironolactonă și inhibitor de ACE, enalapril, deși acest raport menționează că sunt necesare încercări controlate de a determina cele mai mici doze eficace și de a identifica pacienții care ar beneficia cel mai mult de terapia combinată [F.Zannad, Am.J.Cardiol. 71 (3), 34A-39A(1993)].

Combinații de un antagonist al receptorilor de angiotensină II și un antagonist al receptorilor de aldosteron sunt cunoscute. De exemplu, Cererea de Brevet de Invenție PCT US 91/09362, publicată în 25 iunie 1992, descrie tratamentul hipertensiunii, folosind o combinație de un compus antagonic al angiotensinei II, care conține imidazol, cu un diuretic precum spironolactonă.

RO 118046 Β1

O terapie combinată, cuprinzând o cantitate eficace din punct de vedere terapeutic, dintr-un antagonist epoxi-steroidic al receptorilor de aldosteron și o cantitate eficace din punct de vedere terapeutic, dintr-un antagonist al receptorilor de angiotensină II, este utilă în tratamentul bolilor circulatorii, incluzând bolile cardiovasculare precum hipertensiunea, 150 insuficiența cardiacă congestivă, ciroza și ascita.

Expresia “antagonist al receptorilor angiotensinei II” intenționează să cuprindă unul sau mai mulți agenți cu capacitatea de a interacționa cu un sediu al receptorului, localizat la nivelul diverselor țesuturi ale organismului uman, acest sediu fiind un receptor cu afinitate relativ mare, pentru angiotensină II și care este implicat în medierea uneia sau mai multor 155 funcții sau evenimente biologice precum vasoconstricția sau vasodilatația, retenția de sodiu și fluide mediată renal, activitatea sistemului nervos simpatic, în modularea secreției de diverse substanțe precum aldosteron, vasopresină, și renină, pentru a scădea tensiunea arterială la un subiect susceptibil sau suferind de tensiune arterială, ridicată. Interacțiile unor astfel de antagoniști ai receptorilor angiotensinei II cu acest sediu al receptorului pot fi 160 caracterizate fie ca fiind “competitive” (și anume “surmontabile), fie ca fiind “insurmontabile”. Acești termeni “competitiv”, și “insurmontabil” caracterizează ratele relative, mai rapidă pentru primul termen și mai lentă pentru ultimul, în care compusul antagonic se disociază de la legarea cu sediul receptorului.

Expresia “antagonist epoxi-steroidic al receptorilor de aldosteron” intenționează să 165 cuprindă unul sau mai mulți agenți sau compuși caracterizați printr-un nucleu de tip steroidic cu o porțiune epoxi, atașată la nucleu, acești agenți sau compuși legându-se la receptorii de aldosteron, ca inhibitori competitivi ai acțiunii aldosteronului însuși, la nivelul sediului receptorului, astfel încât să moduleze activitatea aldosteronului mediată de receptor.

Expresia “terapie combinată” care se referă la utilizarea unui antagonist al angio- 170 tensinei II și a unui antagonist epoxi-steroidic al receptorilor de aldosteron intenționează să cuprindă administrarea consecutivă a fiecărui antagonist, într-un regim care să asigure efecte benefice ale combinației de medicamente, și intenționează să cuprindă și coadministrarea agenților antagoniști, într-un mod simultan, cum ar fi într-o capsulă unică având o proporție fixă de ingredienți activi sau în capsule multiple, separate, pentru fiecare agent 175 antagonist în parte.

Expresia “eficace din punct de vedere terapeutic” intenționează să definească cantitatea din fiecare agent antagonist, utilizat în terapia combinată, care reduce hipertensiunea, cu ameliorarea capacității cardiace, prin reducerea sau prevenirea, de exemplu, a progresiei insuficienței cardiace congestive. 180

Problema pe care o rezolvă invenția este tratarea bolilor circulatorii, incluzând boli cardiovasculare, precum hipertensiunea, insuficiența cardiacă congestivă, hipertrofia cardiacă, ciroza și ascita, prin asocierea componenților în doze terapeutice acceptabile farmaceutic.

Invenția se referă la o asociere farmaceutică, ce este constituită dintr-un antagonist 185 epoxi-steroidic al receptorilor de aldosteron și dintr-un antagonist al receptorilor de angiotensină II, în raport de greutate de 400:1...1:160. Compusul care conține gruparea epoxi este selectat din grupul constând din: acid pregn-4-en-7,21-dicarboxilic, 9,11-epoxi-17-hidroxi-3-oxo-, γ-lactonă, metil ester, (7a, 11 a, 17a)-; 190 acid pregn-4-en-7,21-dicarboxilic, 9,11-epoxi-17-hidroxi-3-oxo-, dimetil ester, (7a,11a,17a)-; acid 3'H-ciclopropa[6,7]pregna-4,6-dien-21-carboxilic, 9,11-epoxi-6,7-dihidro-17-hidroxi-3oxo-, γ-lactonă, (6β,7β, 11 β, 17β)-;

acid pregn-4-en-7,21-dicarboxilic, 9,11-epoxi-17-hidroxi-3-oxo-, 7-(1-metiletil)ester, sare monopotasică (7a, 11 a, 17a)-;

195

RO 118046 Β1 acid pregn-4-en-7,21-dicarboxilic, 9,11-epoxi-17-hidroxi-3-oxo-, 7-metil ester, sare monopotasică(7a, 11 a, 17a)-;

acid 3'H-ciclopropa [6,7]pregna-1,4,6-trien-21 -carboxilic, 9,11-epoxi-6,7-dihidro-17-hidroxi-3oxo-, γ-lactonă, (6α,7α,11α)-;

acid 3'H-ciclopropa [6,7]pregna-4,6-dien-21-carboxilic, 9,11-epoxi-6,7-dihidro-17-hidroxi-3oxo-, metilester, (6α,7a,11a,17a)-;

acid 3'H-ciclopropa [6,7]pregna-4,6-dien-21-carboxilic, 9,11-epoxi-6,7-dihidro-17-hidroxi-3oxo-, sare monopotasică, (6α,7a, 11 a, 17a)-;

acid 3'H-ciclopropa [6,7]pregna-4,6-dien-21-carboxilic, 9,11-epoxi-6,7-dihidro-17-hidroxi-3oxo-, γ-lactonă, (6α,7α,11α,17α);

acid pregn-4-en-7,21-dicarboxilic, 9,11-epoxi-17-hidroxi-3-oxo-, γ-lactonă, etil ester, (7a, 11 a, 17a)- și acid pregn-4-en-7,21-dicarboxilic, 9,11-epoxi-17-hidroxi-3-oxo-, γ-lactonă, 1-metiletil ester, (7a,11a,17a)-. Antagonistul receptorului de angiotensină II este selectat dintre acetat de saralazină; candesartan cilexetil; 5,6,7,8-tetrahid ro-2-propil-3-[[2'-[ 1 H-tetrazol-5-il[1,1 ’-bifenil]-

4- il]metil]-4[3H]-cicloheptimidazolonă (KT3-671); 2-[[4-butil-2-metil-6-oxo-5-[[2'-( 1 H-tetrazol-

5- il)[1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-1 -(6H)-pirimidinil]metil]-3-tiofencarboxilat de metil(LR-B/081);

valsartan; acid 2-[[[4-[[2-butil-6-[[(metilamino) carbonil] pentilamino]-1H-benzimidazol-1-il] metil]fenil]amino]carbonil]-3,6-diclorbenzoic(BIBS-222); ester(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il) metilic al acidului 2-ciclopropil-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]oxi]-4-chinolincarboxilic(BMS-184698); candesartan; 2-etil-5,7-dimetil-3-[[2'-(2-oxido-3H-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-il)[ 1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-3H-imidazo[4,5]piridină (L-161177); 2-(n-butil)3,6,7,8,9,11-hexahidro-6,9-dimetil-3[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,r-bifenil]-4-il]metil-6,9-etan-4Himidazo[4,5-d]piridazin[1,2-a]piridazin-4-onă(U-97018); este 1-[(etoxicarbonil)oxi]etilic al acidului 2-butil-4-[metil(3-metil-1-oxo-2-butenil)amino]-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,r-bifenil]-4il]metil]-1H-imidazol-5-carboxilic (YM-31472); losartan de potasiu; acid 4'-[(2-ciclopropil-7metil-3H-imidazol[4,5-b]piridin-3-il)metil]-[1,1 ’-bifenil]-2-carboxilic(E-4177); eprosartan; irbesartan; N-[[4'-[(2-etil-5,7-dimetil-3H-imidazo(4,5-b]piridin-3-il)metil][1,1 '-bifenil]-2-il] sulfonil-benzamidă (MK-996); 3-metoxi-2,6-dimetil-4-[[2'-(1 H-tetrazol-5-il)[1,1 '-bifenil]-4 il]metoxi]-piridină (ME-3221); tasosartan; telmisartan; 2,7-dietil-5-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1’ bifenil]-4-il]metil]-5H-pirazol[1,5-b][1,2,4]triazol(YM-358); N-[3,4-dihidro-4-oxo-2-propil-3-[[2' (1 H-tetrazol-5-il)[ 1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-6-chinazolinil]-N-pentil-benzamidă (L-159689); 1,1 dimetiletil ester al acidului [[4'-[[3-butil-1,5-dihidro-5-oxo-1-[2-(trifluormetil)fenil]-4H-1,2,4 triazol-4-il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]sulfonil]-carbamic(L-162234); ester butilic al acidului [[4'-[[2 butil-5-metil-6-[(1 -oxopentil)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]metil][1,1 '-bifeni l]-2-il]sulfoni carbamic (L-162441); acid 1-[(4-amino-3-metilfenil)metil]-5-(difenilacetil)-4,5,6,7-tetrahidro 1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxilic (PD-123177); acid 2-[propil[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1' bifenil]-4-il]metil]amino]-3-piridincarboxilic (A-81988); sarea de dilitiu a acidului 2-butil-4-clor 1 -[[1 -[2-( 1 H-tetrazol-5-il)fenil]-1 H-indol-4-iIJmetil]-1 H-imidazol-5-carboxilic (BMS-180560) 2,6-dibutil-5-[[2'-( 1 H-tetrazol-5-il)[ 1,1 '-bifenil]-4-iI]metil-4( 1 H)-pirimidinonă(CGP-48369); 2 butil-4-clor-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,r-bifenil]-4-il]metil]-1H-imidazol-5-carboxaldehidă (DuP 167); sarea monosodică a alfa-metil esterului acidului 2-butil-1-[[4-[(2-carboxibenzoil) amino]fenil]metil]-4-clor-1 H-imidazol-5-acetic(EXP-6803); acid 4'-[[2-butil-4-clor-5-(hidroxi metil)-1 H-imidazol-1 -il]metil]-[1,1 '-bifenil]-2-carboxilic (EXP-7711); sarea de sodiu a 2-butil-3 [[2'-(1 H-tetrazol-5-il)[1,1 '-bifenil]-4-il]metil-3H-imidazo[4,5-b]piridină (FK-739); izoteolină; acid 2-etil-7-metil-3-[[2'-(1 H-tetrazol-5-il)[1,1 ’-bifenil]-4-il]metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5 carboxilic (L-158978); acid 1-[[(3-clorfenil)fenilamino] carbonil]-4-[(dipropilamino)carbonil]-2 piperazincarboxilic (L-159874); ester etilic al acidului [4-etil-4-metil-6-oxo-1-[[2'-(1H-tetrazol 5-il)[ 1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-2-piperidinilidenj-acetic (RWJ-46458(; saprisartan; saralazină;

RO 118046 Β1

245 sarmezin; 5,7-dietil-3,4-dihidro-1 -[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,1 *-bifenil]-4-il]metil]-1,6-naftiridin2(1H)-onă sau sarea monoclorhidrat a acesteia (ZD-7155); acid 4-etil-2-propil-1 -[[2'-(1 Htetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil-1H-imidazol-5-carboxilic (DMP-811); ester 3-metilbutilic al acidului [[4'-[[6-(benzoilamino)-7-metil-2-propil-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-il]etil][ 1,1 ’-bifeniI]2-il]sulfonil-carbamic (L-163017); [1 (S*), 2 alfa, 4 alfa]-4-[4-(carboximetil(fenoxi]-1[1-oxo-2-[4[(2-sulfobenzoil)amino]-1H-imidazol-1-il]octil]-L-prolină (LY-301875); sarea de potasiu a esterului 3-metilbutilic al acidului [[4’-[[4-etil-5-[1 -oxo-3-[(1 -oxobutil)-3-piridinilamino]propil]-2propil-1 H-imidazol-1 -il]metil]-3'-fluor[ 1,1 ’-bifenilj-2-iljsulfonil-carbamic (XR-510); zolasartan; acid (S) 1-[[4-(dimetilamino)-3-metilfenil]metil]-5-(difenilacetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo [4,5-c]piridin-6-carboxilic 8PD-123319); acid 2-[[4-butil-2-metil-6-oxo-5-[[2'-(1H-tetrazol-5il)[1,T-bifenil)-4-il]metil]-1(6H)-pirimidinil]metil benzoic (LR-B/057); 5-propil-6-[[2'-(1Htetrazol-5-il)[1,1 '-bifenil]-4-il]metil-[ 1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-7-ol(UP-27522); N-[[2'-(1 Htetrazol-5-il)(1 ,T-bifenil)-4-il]metil]-2-trifluorometil)-4-chinazolinamină(WAY-126227); acid 2propil-1-[[2'-(1 H-tetrazol-5-il)[1,1 ’-bifenil]-4-il]metil-4-[2-trifluoracetil)-1 H-piro!-1 -il]-1 Himidazol-5-carboxilic (CI-996) și elisartan.

Avantajul invenției este acela că permite administrarea specifică a celor două componente, în cantități eficiente terapeutic.

O altă terapie combinată interesantă constă, în primul rând, în combinarea a trei agenți activi și anume un antagonist de AII, un antagonist al receptorilor de aldosteron și un diuretic.

Pentru combinația unui agent antagonist al AII cu un agent antagonist al aldosteronului, agenții ar trebui folosiți în combinație, într-o proporție în greutate cuprinsă între de la aproape 0,5 la 1 la aproape 20 la 1 din agentul antagonist al AII raportat la agentul antagonist al receptorilor de aldosteron. Un interval preferat al proporțiilor, pentru acești doi agenți (antagonist al angiotensinei II la antagonist al aldosteronului) ar fi de la aproape 1 la 1, până la aproape 15 la 1, deși un interval și mai preferat ar fi de la aproape 1 la 1, la aproape 5 la 1, depinzând, în cele din urmă, de selecția antagoniștilor angiotensinei II și aldosteron. Agentul diuretic poate fi prezent într-o proporție cuprinsă la la 0,1 la 1, până la 10 la 1 (antagonist al angiotensinei II la diuretic).

Compușii epoxi-steroidici antagonici ai receptorilor de aldosteron, convenabili pentru utilizare în terapia combinată, sunt reprezentați de compuși având un nucleu steroidic, substituit cu porțiune de tip epoxi. Termenul “de tip epoxi” intenționează să cuprindă orice porțiune caracterizată prin prezența unui atom de oxigen, ca punte între doi atomi de carbon, următoarele porțiuni fiind date ca exemple:

250

255

260

265

270

275

280

Termenul “steroidic”, așa cum este utilizat în expresia “epoxisteroidic, denotă existența unui nucleu furnizat de o porțiune ciclopentenofenantren, având ciclurile convenționale “A”, “B”, “C” și “D”. Porțiunea de tip epoxi poate fi atașată la nucleul ciclopentenofenantrenic, în orice poziții în care se poate atașa sau pe care le poate substitui, și anume, fuzionând cu unul din ciclurile nucleului steroidic sau substituind un membru al unui ciclu din sistemul ciclic. Expresia “epoxi-steroidic” intenționează să cuprindă un nucleu steroidic, cu una sau mai multe porțiuni de tip epoxi atașate la acesta.

Antagoniștii epoxi-steroidici ai receptorilor de aldosteron, convenabili pentru utilizare în terapia combinată, includ o familie de compuși având o porțiune epoxi fuzionată la ciclul “C” al nucleului sterolic. Preferați, în mod special, sunt compușii 20-spiroxan, caracterizați

285

290

RO 118046 Β1 prin prezența unei porțiuni epoxi 9a, 11a-substituite. Tabelul I de mai jos descrie o serie de compuși 9a, 11a-epoxi-steroidici, care pot fi folosiți în terapia combinată. Acești epoxisteroizi pot fi preparați prin procedee descrise în Brevetul US 4559332, Grob și colab., publicat în 17 decembrie 1985.

Tabelul I Compus # Structură Nume

Acid pregn-4-en-7,21-dicarboxilic, 9,11-epoxi-17-hidroxi-3- οχο-,γ-lactonă, metil ester, (7a, 11 a, 17a)-

Acid pregn-4-en-7,21-dicarboxilic, 9,11-epoxi-17-hidroxi-3- oxo-dimetilester, (7a, 11 a, 17a)-

Acid 3'H-ciclopropa[6,7]pregna-4,6-dien-21-carboxilic, 9,11- epoxi-6,7-dihidro-17-hidroxi-3-oxo-, γ-lactonă, (6β,7β, 11β, 17β)-

Acid pregn-4-en-7,21-dicarboxilic, 9,11-epoxi-17-hidroxi-3oxo-, 7-(1 -metiletil) ester, sare monopotasică, (7a,11a,17a)-

Acid pregn-4-en-7,21-dicarboxilic, 9,11-epoxi-17-hidroxi-3oxo-, -7-metil ester, sare monopotasică, (7a, 11 a, 17a)-

Acid 3'H-ciclopropa[6,7]pregna-1,4,6-trien-21 -carboxilic, 9,11epoxi-6,7-dihidro-17-hidroxi-3-oxo-, g-lactonă, (6a,7a, 11,a)-

Acid 3'H-ciclopropa[6,7]pregna-4,6-dien-21-carboxilic, 9,11epoxi-6,7-dihidro-17-hidroxi-3-oxo, metil ester (6a,7a,11a, 17a)-

Acid 3'H-ciclopropa[6,7]pregna-4,6-dien-21 -carboxilic, 9,11epoxi-6,7-dihidro-17-hidroxi-3-oxo-, sare monopotasică, (6a, 7a, 11 a, 17a)-

Acid 3'H-ciclopropa[6,7]pregna-4,6-dien-21-carboxilic, 9,11epoxi-6,7-dihidro-17-hidroxi-3-oxo-, g-lactonă, (6a,7a, 11a, 17a)-

Acid pregn-4-en-7,21-dicarboxilic, 9,11-epoxi -17-hidroxi-3oxo-, g-lactonă, etil ester,(7a,11a,17a)

Acid pregn-4-en-7,21-dicarboxilic, 9,11-epoxi -17-hidroxi-3oxo-, g-lactonă, 1-metiletil ester, (7a,11a,17a)-

Compușii antagonici ai receptorilor de angiotensină II, convenabili pentru utilizare în terapia combinată, sunt descriși în Tabelul II, de mai jos. Compușii preferați pentru utilizare în terapia combinată pot fi caracterizați, în general, din punct de vedere structural, ca având două porțiuni. O primă porțiune constă într-un fragment mono-aril-alchil sau b/-aril alchil sau un fragment mono-hetero-alchil sau un fragment b/-hetero-alchil. O a doua porțiune constă într-un fragment heterociclic sau o catenă deschisă, ce conține un heteroatom.

în mod caracteristic, prima porțiune, fragmentul mono/biaril/heteroaril-alchil, este atașată la cea de-a doua porțiune, fragmentul heterociclu/catenă deschisă prin gruparea alchil a fragmentului mono/b/-aril/heteroaril-alchil, în orice poziție care poate fi substituită, de la nivelul celei de-a doua porțiuni, fragmentul heterociclu/catenă deschisă. Primele porțiuni convenabile, și anume fragmente mono/b/-aril/heteroaril-alchil sunt definite prin oricare din diversele fragmente enumerate ca având formula I:

Ar-Alc-L

Ar-L-Ar-Alc-L

Het-L-Ar-Alc-L

Het-L-Het-Alc-L

Ar-L-Het-Alc-L

Het-L-Alc-L

O)

RO 118046 Β1 în care notațiile abreviate, folosite în fragmentele cu formula I, se definesc după cum 345 urmează.

“Ar” reprezintă un sistem carbociclic, cu cinci sau șase membri, care constă într-un ciclu sau două cicluri condensate, acest ciclu sau aceste cicluri fiind, în mod caracteristic, complet nesaturate, dar care, de asemenea, pot fi saturate, parțial sau complet. Radicalul “fenil” exemplifică, în modul cel mai caracteristic, gruparea “Ar”.

350 “Het reprezintă un sistem ciclic, monociclic sau biciclic condensat, având de la cinci la unsprezece membri și având cel puțin unul din membri ciclului heteroatom selectat dintre oxigen, nitrogen și sulf, iar sistemul ciclic poate conține până la șase astfel de heteroatomi ca membri ai ciclului.

“Ale reprezintă un radical alchil sau o catenă alchilen, liniară sau ramificată, conți- 355 nând de la unul până la aproape cinci atomi de carbon. în mod caracteristic, “ale” reprezintă “metilen”, și anume, -CH₂’.

“L” desemnează o porțiune de legare cu o simplă legătură sau bivalentă, selectată dintre carbon, oxigen și sulf. Când “L” este carbon, acesta are doi atomi de hidrogen atașați la el. 360

A doua porțiune, fragmentul heterociclic al compușilor antagoniști ai angiotensinei II, pentru utilizarea în terapia combinată, este definită ca fiind convenabilă, sub forma oricăruia dintre diversele fragmente enumerate ca având formula Ila sau llb;

365 (Ha)

370

375 în care X¹ până la X⁶, fiecare dintre ele sunt selectate dintre -CH=, -CH₂-, -N=, -NH-, O și S, cu condiția ca cel puțin una dintre grupările de la X¹ la X⁶ atât în formula Ila, cât și în formula 380 llb, să fie un heteroatom. Fragmentul heterociclic din formula Ila sau llb poate fi atașat, printr-o legătură de la oricare din membrii ciclului din cadrul fragmentului heterociclic cu formula Ila sau llb, care are o poziție ce se poate substitui sau care poate forma o legătură.

Exemple de fragmente heterociclice monociclice, cu formula Ila includ: tienil, furii, piranil, pirolil, imidazolil, triazolil, pirazolil, piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, izotiazolil, 385 izoxazolil, furazanil, pirolidinil, pirolinil, furanil, tiofenil, izopirolil, 3-izopirolil, 2-izoimidazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2-ditiolil, 1,3-ditiolil, 1,2,3-oxatiolil, oxazolil, tiazolil, 1,2,3oxadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,2,5-oxadiazolil, 1,3,4-oxadiazolil, 1,2,3,4-oxatriazolil, 1,2,3,5oxatriazolil, 1,2,3-dioxazolil, 1,2,4-dioxazolil, 1,3,2-dioxazolil, 1,3,4-dioxazolil, 1,2,5oxatiazolil, 1,3-oxatiolil, 1,2-piranil, 1,4-piranil, 1,2-pironil, 1,4-pironil, piridinil, piperazinil, s- 390 triazinil, as-triazinil, v-triazinil, 1,2,4-oxazinil, 1,3,2-oxazinil, 1,3,6-oxazinil, 1,2,6-oxazinil, 1,4oxazinil, o-izoxazinil, p-izoxazinil, 1,2,5-oxatiazinil, 1,2,6-oxatiazinil, 1,4,2-oxadiazinil, 1,3,5,2oxadiazinil, morfolinil, azepinil, oxepinil, tiepinil și 1,2,4-diazepinil.

RO 118046 Β1

Exemple de fragmente heterociclice biciclice, cu formula llb, includ benzo[b]tienil, izobenzofuranil, cromenil, indolizinil, izoindolil, indolil, indazolil, purinil, chinolizinil, izochinolil, chinolil, ftalazinil, naftiridinil, chinoxalinil, chinazolinil, cinolinil, pteridinil, izocromanil, cromanil, tieno[2,3-b]furanil, 2H-furo[3,2-b]piranil, 5H-pirido[2,3-d][1,2]oxazinil, 1H-pirazolo[4,3djoxazolil, 4H-imidazo[4,5-d]tiazolil, pirazino[2,3-d]piridazinil, imidazo[2,1-b]tiazolil, ciclopenta[b]piranil, 4H-[1, 3]oxatiolo-[5,4-b]pirolil, tieno[2,3-b]furanil, imidazo[1,2-b][ 1,2,4]triazinil și 4H-1,3-dioxolo[4,5-d]imidazolil.

Compușii antagonici ai receptorilor de angiotensină II, furnizați de fragmentele prima și a doua porțiune cu formula I și II, sunt caracterizați mai departe de un fragment acid atașat la una din fragmentele prima și a doua porțiune, menționate. De preferat, acest fragment acid este atașat la fragmentul prima porțiune, cu formula I și este definit prin formula III:

-U„A (III) în care n este un număr selectat dintre numerele de la zero la trei inclusiv, iar A este o grupare acidă, selectată astfel încât să conțină cel puțin un atom de hidrogen acid, și derivații amidă, ester și săruri ai fragmentelor acide menționate; în care U este o grupare de distanțare selectată, în mod independent, din una sau mai multe grupări alchil, cicloalchil, cicloalchilalchil, alchenil, alchinil, arii, aralchil și heteroaril cu unul sau mai mulți atomi ai ciclului, selectați dintre atomii de oxigen, sulf și nitrogen.

Expresia “grupare acidă, selectată astfel încât să conțină cel puțlin un atom de hidrogen acid”, așa cum este utilizată în definiția fragmentului -U„A, intenționează să cuprindă grupări chimice care, atunci când sunt atașate în orice poziție ce poate fi substituită, a fragmentului cu formula l-lla/b, conferă caracter acid compusului cu formula l-ll a/b. “Caracter acid” înseamnă capacitatea de a dona protoni, și anume, capacitatea compusului cu formula l-ll a/b de a fi donor de protoni, în prezența unei substanțe care acceptă protoni, precum apa. în mod caracteristic, gruparea acidă ar trebui selectată în așa fel, încât să aibă capacitatea de a dona protoni astfel ca produsul, compusul cu formula l-ll a/b să aibă un ρΚζ cuprins între aproximativ 1 și 12. în mod și mai caracteristic, compusul cu formula l-ll a/b are pK_a cuprins între aproximativ 2 și 7. Un exemplu de grupare acidă, ce conține cel puțin un atom de hidrogen acid, este gruparea caboxil(-COOH). Când n este zero, iar A este -COOH, în fragmentul -UnA, o astfel de grupare carboxil este atașată direct la una din pozițiile formulei l-ll a/b. Compusul cu formula l-ll a/b poate avea un fragment -U„A atașat la una din pozițiile formulei l-ll a/b; sau poate avea o mulțime de astfel de fragmente -U„A atașate la mai multe poziții ale formulei l-ll a/b. Sunt multe exemple de grupări acide, în afară de gruparea carboxil, selectabile astfel încât să conțină cel puțin un atom de hidrogen acid. Aceste alte grupări acide pot fi desemnate, în mod colectiv, ca “bioizosteri ai acidului carboxilic” sau “bioizosteri acizi”. Exemple specifice de astfel de biozosteri acizi sunt descrise ulterior în prezenta invenție. Compuși cu formula l-ll a/b pot avea unul sau mai mulți protoni acizi și, din această cauză, pot avea una sau mai multe valori ale pKa. Se preferă totuși, ca cel puțin una din aceste valori ale pKa ale compusului cu formula l-ll a/b, conferită de gruparea -U„A, să fie cuprinsă între aproximativ 2 și 7. Fragmentul -U^A poate fi atașat la una din pozițiile formulei l-ll a/b, prin orice porțiune a fragmentului -U„A, care determină obținerea unui compus cu formula l-ll a/b relativ stabil și având și un proton labil sau acidic pentru a respecta criteriile menționate de pK_a. De exemplu, când fragmentul acid -U„A este tetrazol, tetrazolul este atașat, în mod caracteristic, prin atomul de carbon al ciclului tetrazolic.

Oricare dintre fragmentele cuprinse de formula I și formula II pot fi substituite în orice poziție care poate fi substituită, cu unul sau mai mulți radicali selectați dintre: hidrido, hidroxi, alchil, alchenil, alchinil, aralchil, hidroxialchil, alchilhalogenat, halogen, oxo, alcoxi, ariloxi,

RO 118046 Β1

445 aralcoxi, aralchiltio, alcoxialchil, cicloalchil, cicloalchilalchil, alchil, aroil, cicloalchenil, cian, cianamino, nitro, alchilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, alchilcarbonil, alcoxicarbonil, aralcoxicarbonil, carboxil, mercapto, mercaptocarbonil, alchiltio, ariltio, alchiltiocarbonil, alchilsulfinil, alchilsulfonil, alchilsulfonil halogenat, aralchilsulfinil, aralchilsulfonil, arilsulfinil, arilsulfonil, heteroaril cu unul sau mai mulți atomi ai ciclului selectați dintre atomii de oxigen, sulf și nitrogen, și radicali amino și amido cu formula:

W

R⁵

450 unde W este atom de oxigen sau atom de sulf, unde fiecare din grupările de la R¹ până la R⁵ este selectată în mod independent dintre hidrido, alchil, cicloalchil, cicloalchilalchil, aralchil, arii, YR⁶ și

455

460 unde Y este selectat dintre atom de oxigen și atom de sulf, iar R⁶ este selectat dintre hidrido, alchil, cicloalchil, cicloalchilalchil, aralchil, și arii; unde fiecare dintre grupările R’.R^R^R^R^R⁷ și R⁸ sunt selectate, în mod independent, dintre hidrido, alchil, cicloalchil, cian, hidroxialchil, alchil halogenat, cicloalchilalchil, alcoxialchil, alchilcarbonil, alcoxicarbonil, carboxil, alchilsulfinil, alchilsulfonil, arilsulfinil, arilsulfonil, alchilsulfinil halogenat, alchilsulfonil halogenat, aralchil și arii, și unde fiecare din grupările R¹,R²,R³,R⁴,R⁵,R⁷ și R⁸ sunt mai departe în mod independent selectate dintre radicali amino și amido cu formula:

465

470

Și

W

II

-NOR¹³

475 unde W este atom de oxigen sau atom de sulf;

unde fiecare dintre grupările R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ și R¹⁴ este, în mod independent, selectată dintre hidrido, alchil, cicloalchil, cian, hidroxialchil, cicloalchialchil, alcoxialchil, alchilsulfinil halogenat, alchilsulfonil halogenat, aralchil și arii, și unde fiecare din grupările R² și R³ luate împreună, și fiecare din grupările R⁴ și R⁵ luate împreună, pot forma o grupare heterociclică cu cinci până la șapte membri în ciclu, incluzând și atomul de azot al radicalului amino sau amido menționat, gruparea heterociclică putând să conțină, în plus, unul sau mai mulți heteroatomi ca membri ai ciclului, selectați dintre atomii de oxigen, azot și sulf și putând fi saturată sau parțial nesaturată; unde fiecare dintre grupările R² și R³, luate împreună, și fiecare dintre grupările R⁷ și R⁸, luate împreună, pot forma o grupare heterociclică aromatică cu cinci membri în ciclu incluzând și atomul de azot al radicalului amino sau amido menționat, gruparea heterociclică aromatică putând conține, în plus, unul sau mai mulți heteroatomi ca atomi ai ciclului, selectați dintre atomi de oxigen, azot și sulf; sau tautomerii corespunzători, sau o sare corespunzătoare, acceptabilă din punct de vedere farmaceutic.

480

485

490

RO 118046 Β1

Terapia combinată a invenției ar putea fi utilă în tratamentul unei varietăți de boli circulatorii, incluzând boli cardiovasculare, precum hipertensiunea, insuficiența cardiacă congestivă, fibroza miocardică și hipertrofia cardiacă. Terapia combinată ar putea fi utilă și cu terapii adjuvante. De exemplu, terapia combinată poate fi utilizată în combinație cu alte medicamente, cum ar fi un diuretic, pentru a ajuta în tratamentul hipertensiunii.

Tabelul II de mai jos conține descrierea compușilor antagonici ai angiotensinei II, care pot fi utilizați în terapia combinată. Asociat fiecărui compus enumerat în Tabelul II este și un document de brevet, publicat, care descrie prepararea chimică a compusului antagonic al angiotensinei II precum și proprietățile biologice ale unui astfel de compus. Conținutul fiecăruia dintre aceste documente de brevete este ilustrat în prezenta invenție, prin referință.

Tabelul II Antagoniști ai angiotensinei II

Compus #

Sursă

Structură

WO “91/17148 pub. 14 Nov 91

WO »91/17148 pub. 14 Nov 91

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Compus #

Sursă

545

WO =91/17148 pub. 14 Nov 91

555

560

WO =91/17148 pub. L4 Nov 91

565

570

WO =91/17148 pub. 14 Nov 91

580

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Compus #

Structură

Sursă

WO #91/17148 pub. 14 Nov 91

RO 118046 Β1

Compus #

Tabelul II (continuare)

Sursă

625 a⁷O =91/17148 pub. 14 Nov 91

630

635

640

WO #91/17148 pub. 14 Nov 91

645

650

655

WO =91/17148 pub. 14 Nov 91

660

665

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

Structură

WO =91/17148 pub. 14 Nov 91

WO =91/17148 puh. 14 Nov 91

WO =91/17148 pub. 14 Nov 91

RO 118046 Β1

Compus #

Tabelul II (continuare)

Sursă

710

WO =91/17148 pub. 14 Nov 91 ⁷¹⁵

720

725

WO =91/17148 pub. 14 Nov 91

730

735

O

740 wo =91/17148 pub. 14 Nov 91

745

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

Structură

WO “91/17148 pub. 14 Nov 91

WO =91/17148 pub. 14 Nov 91

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursa

795

Compus #

Structură

800 wo #91/17148 Pub. 14 Nov 91

805

WO #91/17148 pub. 14 Nov 91

810

820

825

WO #91/17148 pub. 14 Nov 91

830

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Compus #

2S

Structură

Sursă

WO =91/17148 pub. 14 Nov 91

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare) 875

Compus #

Sursă

880

WO #91/17148 pub. 14 Nov 91

885

890

895

WO #91/17148 pub. 14 Nov 91

900

905 wo =91/17148 ⁹¹⁰ pub. 14 Nov 91

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

Structură

WO =91/17148 PUD. 14 Mov 91

WO =91/17148 pub. 14 Nov 91

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare) 955

Compus #

Structură

Sursă

960

WO =91/17148 pub. 14 Nov 91

WO #91/17148 pub. 14 Nov 91

965

970

980

985

990

995

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

WO #91/17148 pub. 14 Nov 91

WO =91/17148 pub. 14 Nov 91

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

1040

Compus #

Sursă

1045

WO =91.<7148 pub. 14 Nov ?1

WO #91/17148 pub. 14 Nov 91

1050

1055

1060

1065

1070

1075

1080

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

Structură

WO #91/17148 pub. 14 Nov 91

RO 118046 Β1

Compus #

Structură

Tabelul II (continuare)

Sursă

WO #91/17148 pub. 14 Nov 91

1125

1130

1135

1140

F

WO #91/17148 pub. 14 Nov 91

1145

1150

1155

WO #91/17148 pub. 14 Nov 91

1160

1165

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Compus #

Sursă

Structură o

WO =91/17148 pub. 14 Nov 91

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursa

Compus #

1215

Structură

WO #91/17148 pub. 14 Nov 91

1220

1225

WO =91/17148 pub. 14 Nov 91

1230

1235

1240

WO #91/17148 oub. 14 Nov 91

1245

1250

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

Structură

WO =91/17148 pub. 14 Nov 91

RO 118046 Β1

			Tabelul II (continuare)
Compus #	Structură	Sursă	1295
58				1300
	p	N—N U v 1 H	WO =91/17148 PUb. 14 Nov 91
	rY		1305

1310

WO #91/17148 pub. 14 Nov 91

1315

1320

1325

WO =91/17148 pub. 14 Nov 91

1330

1335

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

Structură

WO = *'1/17148 pub. 14 Nov 91

WO #91/17148 pub. 14 Nov 91

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

1385

WO #91/17148 pub. 14 Nov 91

1390

1395

WO #91/17148 pub. 14 Nov 91

1400

1405

1410

WO #91/17148 pub. 14 Nov 91

1415

1420

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

Structură

WO =91/17148 pub. 14 Nov 91

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

1470

Structură °3^ρ7(η)

WO #91/17148 pub. 14 Nov 91

1475

1480

WO #91/17148 pub. 14 Nov 91

1485

1490

1495

WO #91/17148 pub. 14 Nov 91

1500

1505

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

Structură

WO =91/17148 pub. 14 Nov 91

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Compus #

Structură

Sursă

1555

WO 591/17148 pub. 14 Nov 91

1565

1570

WO 591/17148 pub. 14 Nov 91

1575

1580

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

1585 Compus #

Structură

Sursă

1590

1595

1600

1605

WO =91/18888 pub.

WO #91/18888 pub.

1610

1615

WO =91/18888 pub.

1620

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

1625

Structură

WO =91/18888 pub.

WO #91/18888 pub.

WO =91/18888 pub.

1630

1635

1640

1645

1650

1655

1660

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Compus #

Structură

Sursă

WO =91/18888 pub.

WO #91/18888 pub.

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

1700

Compus #

Structură n-n-^

COjH

Sursă

WO =91/18888 pub.

WO #91/18888 pub.

1705

1710

1715

1720

1725

1730

1735

1740

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Compus #

Structură

I

Sursă

WO =91/18888 pub.

WO #91/18888 pub.

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

1785

Structură

WO =91/18888 pub.

1790

1795

WO #91/18888 pub.

1800

1805

1810

WO =91/18888 pub.

1815

1820

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

Structură

WO =91/18888 oub.

WO =91/18888 pub.

WO §91/18888 pub.

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Compus #

1865

100

101

Structură

Sursă

WO £91/18888 pub.

WO #91/18888 pub.

WO =91/18888 pub.

1870

1875

1880

1885

1890

1895

1900

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Compus #

Structură

Sursă

102

104

WO =91/18888 pub.

WO #91/18888 pub.

WO =91/18888 pub.

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

1945

105

107

Structură

WO #91/18B88 pub.

WO #91/18888 puh.

WO #91/18888 pub.

1950

1955

1960

1965

1970

1975

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

108

109

Structură

WO =91/19715 pub. 26 Dec 91

WO #91/19715 pub. 26 Dec 91

T

WO #91/19715 pub. 26 Dec 91

110

RO 118046 Β1

Compus #

Structură

Tabelul II (continuare) 2025

Sursă

111

2030

WO =91/19715 pub. 26 Dec 91

2035

112

2040

WO #91/19715 pub. 26 Dec 91

2045

2050

113

WO #91/19715 pub. 26 Dec 91

2055

2060

2065

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

114

115

Structură

H

n-n

H

WO #91/19715 pub. 26 Dec 91

116

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Compus #

		2110
Structură	Sursă

117

2115

WO =91/19715 pub. 26 Dec 91

2120

2125

118

WO =91/19715 pub. 26 Dec 91

2135

2140

WO =91/19715 ²¹⁴⁵ pub. 26 Dec 91

119

2150

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Compus #

Sursă

120

Structură

WO =91/19715 pub. 26 Dec 91

121

WO =91/19715 pub. 26 Dec 91

O

WO #91/19715 pub. 26 Dec 91

122

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

2195

123

124

Structură

*0 #91/19715 pub. 26 Dec 91

2200

2205

2210

O

N nC₄E,-<'

WO #91/19715 pub. 26 Dec 91

2215

2220

WO #91/19715 pub. 26 Dec 91

2225

2230

125

2235

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Compus tt

126

127

Sursă wo =92/05161 pub. 2 Apr 92

WO #92/05161 pub. 2 Apr 92

128

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Compus #

Structură

129

Sursă

2280

WO =92/05161 pub. 2 Apr 92

2290

2295

130

WO =92/05161 pub. 2 Apr 92

2300

2305

2310

WO #92/05161 pub. 2 Apr 92

131

2315

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

132

133

Structură

t

WO =92/07834 pub. 14 May 92

134

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

2360

Compus #

136

Structură

WO #92/07834 pub. 14 May 92

2365

2370

2375

WO =92/07834 pub. 14 May 92

2380

2385

2390

WO #92/07834 pub. 14 May 92

2395

137

2400

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursa

Compus #

Structură

WO =92/07834 pub. 14 May 92

WO #92/11255 pub. 9 Jul 92

WO =92/11255 pub. 9 Jul 92

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

2445

Structură

WO =32/11255 pub. 3 Jul 921

2450

2455

142

WO #92/11255 pub. 9 Jul 92

2460

2465

CI

WO #92/11255 pub. 9 Jul 92

2470

143

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

144

145

146

Structură

F

WO =92/11255 pub. 9 Jul 92

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Compus #

2515

147

Sursă

WO =92/15577 pub. 17 Sen 92

2520

2525

2530

148

WO #92/15577 pub. 17 Sep 92

2535

2540

C₄H_?

WO #92/15577 pub. 17 Sep 92

2545

149

2550

RO 118046 Β1

Compus #

150

151

Structură

Tabelul II (continuare)

Sursă

WO =92/16523 pub. 1 Oct 92

WO #92/16523 pub. 1 Oct 92

152

RO 118046 Β1

Compus #

Structură

Tabelul II (continuare)

Sursă

2600

153

WO =92/16523 pub. 1 Oct 92

2605

2610

2615

2620

WO =92/16523 pub. 1 Oct 92

2625

2630

WO =92/16523 pub. 1 Oct 92

2635

155

2640

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

Structură

156

157

WO #92/16523 pub. 1 Oct 92

WO =92/16523 pub. 1 Oct 92

158

RO 118046 Β1

Compus #

Structură

Tabelul II (continuare)

Sursă

2685

159

WO =92/16523 pub. 1 Oct 92

2690

2695

2700

160

2705

WO #92/16523 pub. 1 Occ 92

2710

2715

WO #92/16523 pub. 1 Oct 92

2720

161

2725

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Compus #

162

163

Structură

F -

Sursă

WO =92/16523 pub. 1 Oct 92

WO #92/16523 pub. 1 Oct 92

164

RO 118046 Β1

2770

Compus #

165

166

Structură

Tabelul II (continuare)

Sursă

WO =92/16523 pub. 1 Oct 92

2775

2780

2785

WO =92/16523 pub. 1 Oct 92

2790

2795

WO #92/16523 pub. 1 Oct 92

2800

2805

167

2810

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

168

169

Structură

WO =92/16523 pub. 1 Oct 92

WO #92/16523 pub. 1 Oct 92

170

WO #92/16523 pub. 1 Oct 92

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Compus #

2860

171

172

Structură

Sursă

O

2865

WO =92/16523 pub. 1 Oct 92

WO #92/16523 pub. 1 Oct 92

2870

2875

2880

2885

2890

2895

173

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Compus #

Sursă

174

Structură

WO #92/16523 pub. 1 Oct 92

OCiHs

175

WO #92/16523 pub. 1 Oct 92

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

2945

Compus #

177

Structură

178

Sursă

2950

WO =92/16523 pub. 1 Oct 92

WO »92/16523 pub. 1 Oct 92

WO #92/16523 pub. 1 Oct 92

2955

2965

2970

2975

2980

179

2985

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursa

Compus #

180

181

Structură

WO =92/16523 pub. 1 Oct S2

WO #92/16523 pub. 1 Oct 92

CHjO ocHî

182

WO #92/16523 pub. 1 Oct 92

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

3030

Compus #

183

184

Structură

3035

WO #92/16523 pub. 1 Oct 92

3040

3045

WO #92/16523 pub. 1 Oct 92

3050

3055

3060

3065

WO =92/17469 pub. 15 Oct 92

185

3070

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Compus #

186

187

Structură

Sursă

WO =92/17469 pub. 15 Oct 92

188

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

3120

189

Structură

WO =92/17469 pub. 15 Oct 92

3125

3130

WO #92/17469 pub. 15 Oct 92

3135

3140

3145

WO #92/17469 pub. 15 Oct 92

3150

191

3155

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

192

193

Structură

WO =92/17469 pub. 15 Oct 92

194

RO 118046 Β1

3200

Compus #	Structură	Tabelul II (continuare) Sursă
195	• CK₂	WO #92/17469 pub. 15 Oct 92
	Ț N-N // AV U â

3205

3210

196

WO “92/17469 pub. 15 Occ 92

3215

3220

3225

<

3230

WO #92/17469 pub. 15 Occ 92

197

3235

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

198

199

Structură

WO =92/17469 pub. 15 Oct 92

WO #92/17469 pub. 15 Oct 92

200

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Compus #

3285

Sursă

201

Structură

WO =92/17469 pub. 15 Oct 92

3290

3295

202

WO #92/17469 pub. 15 Oct 92

3300

3305

3310

WO #92/17469 pub. 15 Oct 92

3315

203

3320

RO 118046 Β1

Compus #

Structură

204

Tabelul II (continuare)

Sursă

WO =92/17469 pub. 15 Oct 92

205

WO =92/17469 pub. 15 Oct 92

206

RO 118046 Β1

Compus #

207

Tabelul II (continuare)

Sursă

WO =22/17469 pub. 15 Occ 92

3365

3370

3375

3380

208

WO #92/17469 pub. 15 Oct 92

3385

3390

WO #92/17469 pub. 15 Oct 92

3395

209

3400

RO 118046 Β1

Compus #

210

Structură

Tabelul II (continuare)

Sursă

WO =92/17469 pub. 15 Oct 92

«

WO =92/17469 pub. 15 Oct 92

WO =92/17469 pub. 15 Oct 32

II

212

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

3450

213

Structură

WO =92/17469 pub. 15 Oct 92

3455

3460

3465

214

WO §92/17469 pub. 15 Oct 92

3470

3475

3480

3485

215

3490

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

Structură

WO =92/17469 pub. 15 Oct 92

RO 118046 Β1

Compus #

Structură

Tabelul II (continuare)

Sursă

3540

3545

WO #92/17469 pub. 15 Oct 92

3550

3555

3560

WO #92/17469 pub. 15 Oct 92

3565

3570

WO #92/17469 pub. 15 Oct 92

3580

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

222

223

Structură

WO =92/17469 pub. 15 Oct 92

WO #92/17469 pub. 15 Oct 92

224

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Compus #

3625

Sursă

225

226

Structură

WO #92/17469 pub. 15 Oct 92

WO =92/17469 pub. 15 Oct 92

3630

3635

3640

3645

3650

WO #92/17469 pub. 15 Oct 92

3655

227

3660

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

Structură

228

229

I

230

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Compus #

231

232

Structură

Sursă

3710

3715

3720

3725

3730

3735

3740

3745

233

3750

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

Structură

234

235

236

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

3800

3805

3810

Compus #

237

Structură

238

3815

3820

3825

3830

WO #92/18092 pub. 29 Oct 92 3835

239

RO 118046 Β1

Compus #

Structură

240

Tabelul II (continuare)

Sursă

WO =92/18092 pub. 29 Oct 92

241

WO #92/18092 pub. 29 Oct 92

242

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

3880

243

Structură

WO =92/18092 pub. 29 Oct 92

3885

3890

244

WO =92/18092 pub. 29 Oct 92

3895

3900

3905

WO =92/18092 pub. 29 Oct 92

3910

245

3915

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

246

247

Structură

WO =92/18092 pub. 29 Oct 92

WO »92/18092 pub. 29 Oct 92

N i

H

248

WO “92/18092 pub. 29 Oct 92

RO 118046 Β1

Compus #

Structură

250

Tabelul II (continuare)

Sursă

WO =92/18092 pub. 29 Oct 92

WO #92/18092 pub. 29 Oct 92

3960

3965

3970

3975

3980

3985

3990

3995

251

4000

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

252

253

Structură

WO =92/18092 pub. 29 Oct 92

254

WO #92/18092 pub. 29 Oct 92

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

4045

255

Structură

wo #92/18092 pub. 29 Oct 92

4050

4055

256

WO #92/18092 pub. 29 Oct 92

4060

4065

4070

WO =92/18092 pub. 29 Oct 92

4075

257

4080

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

258

259

Structură

WO #92/18092 pub. 29 Oct 92

WO =92/18092 pub. 29 Oct 92

260

WO #92/18092 pub. 29 Oct 92

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

4125

Compus #

261

262

Structură

WO =92/18092 pub. 29 Oct 92

4130

4135

4140

4145

4150

4155

4160

263

4165

Tabelul II (continuare)

Compus #

Sursă

264

265

Structură

<

WO =92/18092 pub. 29 Occ 92

WO =92/18092 pub. 29 Oct 92

WO #92/18092 pub. 29 Oct 92

266

RO 118046 Β1

Compus #

4210

267

268

Structură

Tabelul II (continuare)

Sursă

WO =92/18092 pub. 29 Oct 92

4215

4220

4225

4230

4235

4240

4245

269

4250

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

Structură

270

271

i

WO =92/18092 pub. 29 Oct 92

PCT/US95/02156 filed 8 Mar 94

PCT/US94/02156 filed 8 Mar 94

272

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

4295

Compus #

Structură

Sursă

PCTZUS94/02156 filed 8 Mar 94

PCT/US94/02156 filed 8 Mar 94

4300

4305

4310

4315

4320

4325

4330

4335

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

Structură

276

PCT/US94/02156 filed 8 Mar 94

277

278

PCT/US94/02156 filed 8 Mar 94

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

4385

Compus #

279

Structură

4390

PCT/US94/02156 filed 8 Mar 94

4395

4400

280

4405

WO #91/17148 pub. 14 Nov 91

4410

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Compus #

281

282

283

Structură

Sursă

ΞΡ =475,:.06 pub. 13 Mar 92

WO =93/18035 pub. 16 Sep 93

WO =93/17628 pub. 16 Sep 93

WO =93/17681 pub. 16 Sep 93

284

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Compus #

4455

286

Structură

Sursă

ΞΡ =513,533 pub. 1? Nov 92

EP #535,463 pub. 07 Apr 93

EP #535,465 pub. 07 Apr 93

4460

4465

4470

4475

4480

287

4485

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

288

Structură

ΞΡ =539,713 pub. 05 May 93

289

EP #542,059 pub. 19 May 93

EP #05 557,843 pub. 01 Sep 93

290

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

4530

Compus #

291

292

Sursă

4535

EP =563,705 pub. 36 Oct 93

EP #562,261 pub. 29 Sep 93

4555

4560

4540

4545

4550

293

4565

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursa

Compus #

Structură

294

295

EP =560,163 pub. 15 Sep 93

ΌΗ

EP =564, 788 pub. 13 Oct 93

EP #565,986 pub. 20 Oct 93

296

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Compus #

4610

Structură

Sursă

297

EP =0.569,795 pub. 18 Nov 93

4615

4620

EP #0,569,794 pub. 18 Nov 93

4625

4630

4635

EP =0,578,002 pub. 12 Jan 94

4640

299

4645

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Compus #

Structură

Sursă

EP #392,317 pub. 17 Oct

ΞΡ =392,317 pub. 17 Oct

CH,

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Compus #

4685

Sursă

303

Structură

EP #502,314 pub. 09 Sep 92

4690

4695

204

EP «468,740 pub. 29 Jan 92

4700

4705

4710

EP #470,543 pub. 12 Feb 92

4715

305

4720

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Compus #

Sursă

306

307

308

Structură

OH

EP =502,314 puc. 09 Sep 92

EP #529,253 pub. 03 Mar 93

E? =543,263 pec. 26 May 93

EP =552,765 pub. 28 Jul 93

309

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

4765

Compus #

Structură

310

EP #555,825 pub. 18 Aug 93

4770

4775

4780

311

4785

4790

4795

312

4800

RO 118046 Β1

4805

Tabelul II (continuare)

Compus #

4810

313

4815

4820

4825

314

4830

4835

3Î5

Structură

Sursă

EP #581,166 pub. 02 Feb 94

WO #94/01436 pub. 20 Jan 94

4840

RO 118046 Β1

Compus #

Structură

Tabelul II (continuare)

Sursă

4845

316

E? =253,310 pub. 20 Jan 88

317

EP =324,377 pub. 19 Jul 89

4850

4855

4860

4865

US #5,043,349 issued 27 Aug 91

4870

4875

4880

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Compus #

320

321

Structură

322

C^tn)

Sursă

US = 5,015,651 pub. 14 Mav 91

WO =92/00977 pub. 23 Jan 92

323

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

4925

Compus #

325

Structură

WO =93/04046 pub. 04 Mar 93

4930

4935

4940

WO =93/10106 pub. 27 May 93

4945

US #5,219,856 pub. 15 Jun 93

4950

4955

326

4960

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

327

328

Structură

a

US #5,264,581 pub. 23 Nov 93

US #5,260,325 pub. 09 Nov 93

EP #400,974 pub. 05 Dec 90

329

RO 118046 Β1

Compus #

Tabelul II (continuare)

Sursă

5000

330

331

Structură

EP #411,766 pub. 05 Feb 91

ΞΡ #412,594 pub. 13 Feb 91

5005

5010

5015

5020

5025

EP #419,048 pub. 27 Mar 91

5030

5035

332

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Compus #

Structură

Sursă

334

WO =91/11,999 pub. 22 Aug 91

335

WO =91/11,909 pub. 22 Aug 91

OH

WO =91/12.002 pub. 22 Aug 91

336

RO 118046 Β1

Compus #

337

338

Structură

Tabelul II (continuare)

Sursă

5080

5085

US #5,053,329 pub. 01 Oct 91

US #5,057,522 pub 15 Oct 91

WO #91/15,479 pub. 17 Oct 91

5090

5095

5100

5105

5110

339

5115

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Compus #

Structură

Sursă

340

341

EP =456,510 pub, 13 Nov 91

EP =467,715 pub. 22 Jan 92

US =5,087,702 pub. 11 Feb 92

342

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

5160

343

344

Structură

ΞΡ #479.479 pub. 08 Apr 92

ΞΡ #481,614 pub. 22 Apr 92

5165

5170

5175

5180

5185

345

5190

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Compus #

346

347

Structură o

Sursă

EP =490,587 pub. 17 Jun 92

US #5,128,327 pub. 07 Jul 92

US #5,132,216 pub. 21 Jul 92

348

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare) 5235

Compus #

Structură

Sursă

349

E? =497.516 pub. 05 Aug 92

5240

5245

350

EP #502,725 pub. 09 Sep 92

5250

5260

5265

EP #502.575 pub. 09 Sep 92

5270

351

5275

RO 118046 Β1

5280 Compus #

Tabelul // (continuare)

Structură

Sursă

5285

352

5290

EP pub =^03,838 * -⁶ Sep $2

5295

353

5300

5305

5310

354

EP s Pub.

EP pun

505,11!

²³ Sep 02

-505.098 ’ ²³ Sep 92

5315

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

5320

Structură

355

ΞΡ =507,594 pub. 07 Occ 92

5325

5330

356

ΞΡ =508,723 pub. 14 Occ 92

5335

5340

5345

5350 „N N N—H

C<H₉(n)

357

5355

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

Structură

EP =512,575 pub. 11 Nov 92

EP #512,676 pub. 11 Nov 92

EP =512,370 pub. 11 Nov 92 x

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

5395

Compus #

Structură

EP =513,979 pub. 19 Nov 92

WO =92/20,660 pub. 26 Nov 92

5400

5405

5410

5415

5420

WO =92,20,661 pub. 26 Nov 92

O

5425

363

5430

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

364

Structură

WO =92/20,662 pub. 26 Nov 92

WO #92/20,687 pub. 26 Nov 92

EP #517,357 pub. 09 Dec 92

366

RO 118046 Β1

Compus #

Tabelul II (continuare)
	5475
Structură	Sursă

367

368

5480

5485

WO =93/01177 pub. 21 Jan 93

US =5,187,159 pub. 15 Feb 93

5490

5495

5500

5505

US =5,198,438 pub. 30 Mar 93

369

5510

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Compus #

Sursă

Structură

US =5,202,322 pub. 13 Apr 93

EP #537,937 pub. 21 Apr 93

US #5,217,882 pub. 08 Jun 93

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

5555

Compus #

Sursă

373

374

Structură

US #5,214,153 pub. 25 May 93

US #5.218,125 pub. 08 Jun 93

5560

5565

5570

5575

5580

375

US #5,236,928 pub. 17 Aug 93

5585

5590 a

5595

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Compus #

Sursă

376

377

Structură

US =5,240,938 pub. 31 Aug 93

GB #2,264,709 pub. 08 Sep 93

GB #2,264,710 pub. 08 Sep 93

378

RO 118046 Β1 ’i

Compus #

Structură

Tabelul II (continuare)

Sursă

5635

379

US =5,255,667 pub. 26 Oct 93

5640

5645

5650

380

US #5,525,574 pub. 12 Oct 93

5655

5660

5665

5670

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

5675

5680

5685

Structură

Compus #

382

5690

383

5695

5700

384

5705

US #5,264,447 pub. 23 Nov 93

US #5.266,583 pub. 01 Seo 92

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

5710

Compus #

Structură

Sursă

5715

5720

5725

5730

386

HO, ,OH

5735

US #5,278,068 oub. 11 Jan 94

5740

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Compus #

Structură

Sursă

307

94/02142 03 Feb 94

WO “94/02467 pub. 03 Feb 94

EP §403,159 pub. 19 Dec 90

389

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

5785

390

391

Structură

EP “425,211	5790
PUb. 02 May 91	5795

5800

ΞΡ #427,463 pub 15 May 91

5805

392

5810 wo #92,'00068 pub. 09 Jan 92

5815

5820

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Compus #

Structură

Sursă

393

394

395

OH

^c«H_s(n)

WO =92/02,510 pub. 20 Feb 92

WO =92/09278 pub. 11 Jun 92

WO =92/10181 pub. 25 Jun 92

396

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare) 5865

Compus #

Structură

Sursă

5870

397

398

5875

5880

5885

5890

5895

399

Η,

5900

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

Structură

400

^c<H₉(n)

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Compus #

5945

403

404

Structură

Sursă

5950

WO =92/10097 pub. 25 uun 92

5955

5960

5965

5970

5975

O (n)H_nC_s - NH-C-NH-CH.

405

5980

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Compus #

Structură

Sursă

406

407

WO #92/20651 pub. 26 Nov 92

WO =93/03018 pub. 18 Feb 93

408

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Compus #

6025

409

410

Structură

Sursă

WO =94/00120 pub. 06 Jan 94

6030

6035

EP =459,136 pub. 04 Dec 91

6040

6045

6050 o

EP =411,507 pub. 05 Feb 91

411

6055

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Compus #

Structură

Sursă

412

Ξ? =425.921 pub. 08 hiay oi

413

EP =430,300 pub. 05 Jun 91

414

EP #434,038 pub. 26 «Jun 91

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Compus #

6100

Structură

Sursă

415

416

EP =442,473 pub. 21 Aug 91

EP #443,568 pub. 28 Aug 91

EP #459,136 pub. 04 Dec 91

6105

6110

6115

6120

6125

6130

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

Structură

418

EP =483,683 pub. 05 May 92

419

EP “518,033 pub. 16 Dec 92

420

EP =520,423 pub. 30 Dec 92

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare) 6175

Compus #

Sursă

421

Structură

	6180
ΞΡ =546,358	6185
pub. 16 Jun 93
	6190

422

6195

6200

WO #93/00341 pub. 07 Jan 93

6205

WO =92/06081 pub. 16 Apr 92

6210

423

6215

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Sursă

Compus #

Structură

424

425

o

ViO =93/00341 pub. 07 Jan 93

US =5,210,204 pub. 11 May 93

426

EP #343,654 pub. 29 Nov 89

RO 118046 Β1

Tabelul II (continuare)

Compus #

6260

Structură

Sursă

427

426

WO =93/13077 pub. 08 Jul 93

WO #93/15734 pub. 19 Aug 93

6265

6270

6275

6280

6285

429

US #5,246,943 pub. 21 Sep 93

6290

6295

6300

Termenul de “hidrido” reprezintă un singur atom de hidrogen (H). Această grupare hidrido poate fi atașată, de exemplu, la un atom de oxigen, pentru a forma o grupare hidroxil sau, ca un alt exemplu, o grupare hidrido poate fi atașată la un atom de carbon, pentru a forma o grupare >CH-; sau, ca un alt exemplu, doi atomi hidrido pot fi atașați la un atom de carbon, pentru a forma o grupare -CH₂-, Acolo unde se folosește termenul “alchil” fie singur,

6305

RO 118046 Β1 fie împreună cu alți termeni, cum ar fi “alchil halogenat” și “hidroxialchil”, termenul “alchil” cuprinde radicali liniari sau ramificați cu 1 până la 20 atomi de carbon sau, preferabil 1 până la 12 atomi carbon. Radicali alchil mai preferați sunt radicalii alchil “inferiori”, având unul până la zece atomi de carbon. Cei mai preferați sunt radicalii alchil inferiori, având unul până la cinci atomi de carbon. Termenul “cicloalchil” cuprinde radicali ciclici, având trei până la zece atomi de carbon în ciclu, de preferat trei până la aproximativ șase atomi de carbon, precum ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil și ciclohexil. Termenul “alchil halogenat” cuprinde radicali în care unul sau mai mulți dintre atomii de carbon ai radicalului alchil sunt sub substituiți cu una sau mai multe grupări halogen, de preferat, selectate dintre brom, clor și fluor. în mod specific, grupări desemnate prin termenul “alchil halogenat” sunt grupările alchil monohalogenat, alchil dihalogenat, și alchil polihalogenat. O grupare alchil monohalogenat, de exemplu, poate avea fie un atom de brom, fie de clor sau de fluor, în structura ei. Grupările alchil dihalogenat și polihalogenat pot fi substituite cu două sau mai multe din aceleași grupări halogen, sau pot avea o combinație de grupări halogen diferite. O grupare alchil dihalogenat, de exemplu, poate avea doi atomi de fluor, precum grupările difluormetil și difluorbutil, sau doi atomi de clor, precum o grupare diclormetil sau un atom de clor și un atom de fluor, precum o grupare fluor-clormetil. Exemple de alchil polihalogenat sunt grupările trifluormetil, 1,1-difluoretil, 2,2,2-trifluoretil, perfluoretil și 2,2,3,3-tetrafluorpropil. Termenul “difluoralchil” cuprinde grupările alchil, având doi atomi de fluor substituiți la unul sau doi atomi de carbon cu grupări alchil. Termenii “alchilol” și “hidroxialchil” cuprind grupări alchil liniare sau ramificate, având unul până la zece atomi de carbon, oricare din ei putând fi substituit cu una sau mai multe grupări hidroxil. Termenul “alchenil” cuprinde radicali liniari sau ramificați, având doi până la aproximativ douăzeci de atomi de carbon, de preferat trei până la aproximativ zece atomi de carbon, și conținând cel puțin o dublă legătură carboncarbon, care poate avea geometrie atât c/s cât și trans în cadrul fragmentului alchenil. Termenul “alchinil” cuprinde radicali liniari sau ramificați având doi până la aproximativ douăzeci de atomi de carbon, de preferat, doi până la aproximativ zece atomi de carbon, și conținând cel puțin o triplă legătură carbon-carbon. Termenul “cicloalchenil” cuprinde radicali ciclici, având trei până la aproximativ zece atomi de carbon în ciclu, incluzând una sau mai multe duble legături între atomi de carbon vecini ai ciclului. Termenii “alcoxi” și “alcoxialchil” cuprind radicali liniari sau ramificați, conținând gruparea oxi, fiecare având porțiuni alchil de unul până la aproximativ zece atomi de carbon, precum gruparea metoxi. Termenul “alcoxialchil” mai cuprinde și radicali alchil având două sau mai multe grupări alcoxi, atașate la radicalul alchil, adică, pentru a forma grupări monoalcoxialchil și dialcoxialchil. Radicalii “alcoxi” sau “alcoxialchil” pot fi, mai departe, substituiți cu unul sau mai mulți atomi de halogen, precum fluor, clor sau brom, pentru a se obține grupări alcoxi halogenat sau alcoxialchil halogenate. Termenul “alchiltio” cuprinde radicali conținând o grupare alchil liniară sau ramificată, cu unul până la aproximativ zece atomi de carbon, atașată la un atom de sulf bivalent, cum ar fi o grupare metiltio. Grupări arii preferate sunt acelea formate din unul, două sau trei cicluri de benzen. Termenul “arii” cuprinde radicali aromatici, precum fenil, naftil și bifenil. Termenul “aralchil” cuprinde radicali alchil arii substituiți, precum benzii, difenilmetil, trifenilmetil, fenil-etil, fenilbutil și difeniletil. Termenii “benzii” și “fenilmetil” sunt interschimbabili. Termenii “fenalchil și “fenilalchil” sunt interschimbabili. Un exemplu de “fenalchil” este “fenetil” care este interschimbabil cu “feniletil”. Termenii “alchilaril”, “alcoxiaril·’ și “arii halogenat” denotă substituția unui nucleu arii, precum fragmentul fenil, cu una sau mai multe grupări “alchil”, “alcoxi și respectiv “halogen”. Termenii “ariloxi” și “ariltio” denotă radicali ce provin din grupări arii, având un atom de oxigen sau respectiv sulf prin care radicalul este atașat la un nucleu, exemple de astfel de radicali fiind fenoxi și feniltio. Termenii “sulfinil” și “sultanii”, fie că sunt folosiți singuri, fie legați de alți termeni, denotă

RO 118046 Β1

6355 radicali bivalenți de SO și respectiv SO₂. Termenul “aralcoxi”, singur sau împreună cu un alt termen, cuprinde o grupare arii atașată la o grupare alcoxi, pentru a forma, de exemplu, benziloxi. Termenul “acil, fie folosit singur fie împreună cu alt termen precum aciloxi, denotă un radical provenit dintr-un acid organic prin îndepărtarea grupării hidroxil, exemple de astfel de radical fiind acetil și benzoil. “Alcanoil inferior” este un exemplu de subclasă mai preferată a grupărilor acil. Termenul “amido” denotă un radical ce constă într-o grupare carbonil ce are atașat un atom de azot, acest radical putând fi, în continuare, substituit în modul descris în invenție. Termenul “monoalchilaminocarbonil” este interschimbabil cu N-alchilamido”. Termenul “dialchilaminocarbonil” este interschimbabil cu “Ν,Ν-dialchilamido”. Termenul “alchenilalchil” reprezintă un radical având nesaturare de tip dublă legătură între doi atomi de carbon, acest radical putând consta doar din doi atomi de carbon sau poate fi, în continuare, substituit cu grupări alchil care pot conține, în mod opțional, duble legături adiționale. Termenul “heteroaril”, care, de altfel, nu a fost definit mai sus, cuprinde sisteme ciclice aromatice, conținând unul până la doi heteroatomi selectați dintre oxigen, azot și sulf într-un sistem ciclic având cinci până la șase membri în ciclu, de exemplu, tienil, furanil, piridinil, tiazolil, pirimidil și izoxazolil. Astfel de radicali heteroaril pot fi atașați ca substituenți, printr-un atom de carbon al sistemului ciclic de heteroaril, sau pot fi atașați printr-un atom de carbon al unui fragment care să substituie un atom de carbon, membru al ciclului heteroaril, de exemplu, prin substituentul metilen al fragmentului imidazometil. De asemenea, astfel de radicali heteroaril pot fi atașați printr-un atom de nitrogen din ciclu atât timp cât caracterul aromatic al fragmentului heteroaril se păstrează și după atașare. în ceea ce privește oricare din radicalii definiți anterior, radicali preferați sunt aceia care conțin de la unul la aproximativ zece atomi de carbon.

Exemple specifice de grupări alchil sunt metil, etil, n-propil izopropil, n-butil, sec-butil, izobutil, tert-butil, n-pentil, izopentil, metilbutil, dimetilbutil și neopentil.

Grupări caracteristice de alchenil și alchinil pot avea o legătură nesaturată, cum ar fi o grupare alil, sau pot avea o multitudine de legături nesaturate, fie adiacente, cum ar fi structuri de tip alenă, fie conjugate sau separate prin câțiva atomi de carbon saturați.

De asemenea, sunt incluse în combinațiile din această invenție și formele izomerice ale compușilor receptori de angiotensină II, descriși mai sus și ale compușilor epoxisteroidici, receptori de aldosteron, incluzând diastereoizomeri, regioizomeri și sărurile acestora, acceptabile din punct de vedere farmaceutic. Termenul “săruri acceptabile din punct de vedere farmaceutic cuprinde săruri utilizate, în mod obișnuit, pentru formarea de săruri cu metale alcaline și pentru formarea de săruri prin adiție de acizi liberi sau baze libere. Natura sării nu este esențială atât timp, cât este acceptabilă din punct de vedere farmaceutic. Săruri convenabile prin adiție de acizi, acceptabile din punct de vedere farmaceutic, pot fi preparate dintr-un acid anorganic sau dintr-un acid organic. Exemple de astfel de acizi anorganici sunt acid clorhidric, acid bromhidric, acid iodhidric, acid azotic, acid carbonic, acid sulfuric și acid fosforic. Acizi organici adecvați pot fi selectați dintre acid alifatic, acid cicloalifatic, acid aromatic, acid aralifatic, acid heterociclic, acid carboxilic și clasele sulfonice ale acizilor organici, exemple din acestea fiind acid formic, acid acetic, acid propionic, acid succinic, acid gluconic, acid glicolic, acid lactic, acid malic, acid tartaric, acid citric, acid ascorbic, acid glucoronic, acid maleic, acid fumărie, acid piruvic, acid aspartic, acid glutamic, acid benzoic, acid antranilic, acid p-hidroxibenzoic, acid salicilic, acid fenil acetic, acid mandelic, acid embonic (pamoic), acid metansulfonic, acid etansulfonic, acid 2hidroxietansulfonic, acid pantotenic, acid benzensulfonic, acid toluensulfonic, acid sulfonilic, acid mesilic, acid ciclohexilaminosulfonic, acid stearic, acid algenic, acid β-hidroxiburic, acid malonic, acid galactaric și acid galacturonic. Săruri convenabile, prin adiție de baze, acceptabile din punct de vedere farmaceutic, includ săruri metalice formate cu aluminiu,

6360

6365

6370

6375

6380

6385

6390

6395

6400

RO 118046 Β1

Tabelul I

Antagonist AII (mg/kg/zi)	Epoximexrrenonă (mg/kg/zi)	Combinație de
Antagonist AII & Epoximexrenonă
(mg/kg/zi)	(mg/kg/zi)
3	5	3	5
	20	3	20
	50	3	50
	100	3	100
	200	3	200
10	5	10	5
	20	10	20
	50	10	50
	100	10	100
	200	10	200
	5	30	5
30	20	30	20
	50	30	50
	100	30	100
	200	30	200

După 12 până la 24 de săptămâni, s-a evaluat presiunea sanguină, sistolică și diastolică, presiunea în ventriculul stâng la sfârșitul diastolei, dP/dt, în ventriculul stâng și debitul cardiac. Inimile au fost scoase, cântărite, măsurate și fixate în formalină. S-a evaluat conținutul în colagen, pe secțiunile de cord, folosind analiza imaginilor computerizate, ale secțiunilor colorate cu picrosirius. Se așteaptă ca șobolanii tratați cu o terapie cu combinație de antagonist AII și epoximexrenonă să prezinte ameliorări ale performanței cardiace în comparație cu șobolanii tratați cu fiecare component separat.

Test E: Model de șobolan cu infarct miocardic

Șobolani masculi sunt anesteziați, iar inima este exteriorizată printr-o toracotomie stângă. Se ligaturează artera coronară descendentă anterioară stângă, printr-o sutură. Toracele se închide, iar animalul își revine. Animale martor vor avea sutura fără ligaturare. Cu o săptămână înainte de intervenția chirurgicală, animalele ce vor fi supuse infarctului sunt separate în grupe separate și se începe tratamentul medicamentos. Grupele de animale au primit vehicul, antagonist de AII singur, epoximextrenonă singură și combinații de antagonist de AII și epoximexrenonă în diverse doze, după cum urmează:

RO 118046 Β1

6535

Antagonist AII (mg/kg/zi)	Epoximexrrenonă (mg/kg/zi)	Antagonist AII & Epoximexrenonă
(mg/kg/zi)	(mg/kg/zi)
3	5	3	5
	20	3	20
	50	3	50
	100	3	100
	200	3	200
10	5	10	5
	20	10	20
	50	10	50
	100	10	100
	200	10	200
	5	30	5
30	20	30	20
	50	30	50
	100	30	100
	200	30	200

6540

6545

După șase săptămâni, se evaluează presiunea sanguină, sistolică și diastolică, dP/dt în ventricolul stâng, și debitul cardiac. Inimile sunt scoase cântărite, măsurate și fixate în formalină. Conținutul de colagen al secțiunilor de cord este evaluat, folosind analiza imaginii computerizate a secțiunilor colorate cu picrosirius. Se așteaptă ca șobolanii tratați cu o terapie combinată de antagonist AII șl epoximexrenonă să prezinte ameliorări ale performanței cardiace, în comparație cu cei tratați cu fiecare component separat.

Tabelul III

6550

6555

Activitatea angiotensinei “in vivo” și “in vitro” a compușilor invenției

Teste Compus Exemplu#	Test A IC₅₀ (nM)	TestB pA₂	Doză (mg/kg)	TestC Inhibare (%)	Durată (min)
1	NT	NT	NT	NT	NT
2	95	7,37/7,59	10 30	95 98	60 90-120
3	5,4	8,70+0,2	10 30	50 100	>180 200⁺
4	NT	NT	NT	NT	NT
5	200	7,48/6,91	30	38	20-30
6	1300	6,55/6,82	100	90	120
7	84	8,01/8,05	30	90	130
8	17,000	NT	NT	NT	NT
9	700	6,67/6,12	30 100	80 100	75 130

6560

6565

6570

RO 118046 Β1

Tabelul III (continuare)

Teste Compus Exemplu#	Test A ICjoinM)	Test B pA₂	Doză (mg/kg)	TestC Inhibare (%)	Durată (min)
10	4,9	8,19/7,59	3 30	86 100	100 240
11	160	6,45/6,77	3	86	NT
12	6,0	8,66/8,59	30	100	NT
13	17	8,70/8,85	NT	NT	NT
14	7,2	8,84/8,71	NT	NT	NT
15	16	8,31/8,30	NT	NT	NT
16	6,4	8,95/9,24	NT	NT	NT
17	4,0	8,64/8,40	NT	NT	NT
18	970	6,14/6,09	NT	NT	NT
19	12,000	5,18/5,35	NT	NT	NT
20	78,000	5,89/5,99	100	10	45
21	87	7,71/7,21	NT	NT	NT
22	460	6,60/6,46	NT	NT	NT
23	430	6,48/7,15	NT	NT	NT
24	10	7,56/7,73	NT	NT	NT
25	480	6,80/6,73	NT	NT	NT
26	3,2	9,83/9,66	10	50	>180
27	180	NT	NT	NT	NT
28	570	5,57/6,00	NT	NT	NT
29	160	NT	NT	NT	NT
30	22	7,73/7,88	30	50	>180
31	14	NT	NT	NT	NT
32	16	7,68/7,29	NT	NT	NT
33	630	6,73/6,36	NT	NT	NT
34	640	5,34/5,69	NT	NT	NT
35	41	7,25/7,47	NT	NT	NT
36	1400	5,92/5,68	NT	NT	NT
37	340	6,90/6,85	NT	NT	NT
38	10	7,82/8,36	NT	NT	NT
39	10	7,88/7,84	NT	NT	NT
40	83	7,94/7,61	NT	NT	NT

RO 118046 Β1

Tabelul III (continuare)

6610

Teste Compus Exemplu#	Test A ICjo (nM)	TestB pA₂	Doză (mg/kg)	TestC Inhibare (%)	Durată (min)
41	3700	5,68/5,96	NT	NT	NT
42	370	6,56/6,26	NT	NT	NT
43	19	8,97/8,61	NT	NT	NT
44	16	8,23/7,70	NT	NT	NT
45	4,4	8,41/8,24	NT	NT	NT
46	110	6,80/6,64	NT	NT	NT
47	21	7,85/7,58	NT	NT	NT
48	680	6,27/6,75	NT	NT	NT
49	120	7,06/7,07	NT	NT	NT
50	54	7,71/7,89	NT	NT	NT
51	8,7	8,39/8,51	NT	NT	NT
52	100	8,14/8,12	NT	NT	NT
53	65	7,56/7,83	NT	NT	NT
54	3100	6,02	NT	NT	NT
55	80	6,56/7,13	NT	NT	NT
56	5,0	9,04/8,35	NT	NT	NT
57	2300	6,00	NT	NT	NT
58	140	6,45/6,57	NT	NT	NT
59	120	7,23/7,59	NT	NT	NT
60	2200	6,40/6,03	NT	NT	NT
61	110	7,29/7,70	NT	NT	NT
62	26	8,69/8,61	NT	NT	NT
63	61	7,77/7,67	NT	NT	NT
64	54	7,00/6,77	NT	NT	NT
65	23	7,85/7,75	NT	NT	NT
66	12	9,34/8,58	NT	NT	NT
67	3100	5,88/5,78	NT	NT	NT
68	8,6	8,19/8,65	NT	NT	NT
69	15	7,80/8,28	NT	NT	NT
70	44	7,71/8,05	NT	NT	NT
71	12,000	*	NT	NT	NT
72	83	6,11/6,10	NT	NT	NT

6615

6620

6625

6630

6635

6640

6645

RO 118046 Β1

Tabelul III (continuare)

Teste Compus Exemplu#	Test A ^(ηΜ)	Test B pA₂	Doză (mg/kg)	TestC Inhibare (%)	Durată (min)
73	790	7,65/7,46	NT	NT	NT
74	6,5	8,56/8,39	NT	NT	NT
75	570	6,00/5,45	NT	NT	NT
76	5400	5,52/5,78	NT	NT	NT
77	15,000	5,77	NT	NT	NT
78	101	7,0		93	60-100
79	4,9	9,2		100 50	>200 >180
80	25	8,1		NT	NT
81	18	8,0		40	180
82	7,9	8,5		20	180
83	3,6	8,3		15	>180
84	16	7,1		20	30
85	8,7	8,9		NT	NT
86	9	7,8		NT	NT
87	91	7,8		NT	NT
88	50	7,7		NT	NT
89	18	7,9		NT	NT
90	5,6	9,0		NT	NT
91	30	8,6		40	>180
92	35	7,9		NT	NT
93	480	NT		NT	NT
94	5,800	NT		NT	NT
95	66	8,2		NT	NT
96	21	8,0		NT	NT
97	280	7,7		NT	NT
98	22	8,1		NT	NT
99	280	6,5		NT	NT
100	4,4	9,4		NT	NT
101	36	7,8		NT	NT
102	43	7,7		NT	NT
103	12	8,0		NT	NT

RO 118046 Β1

Tabelul III (continuare)

6685

Teste Compus Exemplu#	Test A ICjofnM)	TestB pA₂	Doză (mg/kg)	TestC Inhibare (%)	Durată (min)
104	15	8,0		NT	NT
105	290	6,6		NT	NT
106	48	7,7		NT	NT
107	180	8,3		NT	NT
108	720	5,3	100	45	90
109	250	7,3	30	50	30
110	590	6,4		NT	NT
111	45	9,0	30	87	160
112	2000	5,2		NT	NT
113	12	8,4	10	60	180
114	400	6,4		NT
115	11	8,2	3	40	>240
116	230	6,5		NT
117	170	6,5		NT
118	37	9,21/9,17	10	70	120
119	16	9,21/9,00	3	20	60
120	25	9,05/8,77	10	80	240
121	46	NT		NT
122	46	NT		NT
123	50	NT		NT
124	40	9,42/9,12	3	45	>180
125	40	9,25/8,80	3	35	>240
126	240	7,20/7,05		NT
127	12,000	4,96		NT
128	16	8,63/8,40		NT
129	6,700	5,30		NT
130	40	8,10/7,94		NT
131	9,5	7,53/8,25
132	12	8,6		NT
133	10	8,7	3	20	180 90-120
134	22	9,3	3	35	180

6690

6695

6700

6705

6710

6715

RO 118046 Β1

Tabelul III (continuare)

Teste Compus Exemplu#	Test A IC₅₀(nM)	Test B pA₂	Doză (mg/kg)	TestC Inhibare (%)	Durată (min)
135	16	8,5	3	35	>180
136	NT	NT		NT
137	220	8,3		NT
138	130	8,2		NT
139	0,270	6,3		NT
140	0,031	8,1	100		160
141	0,110	8,02	NT		NT
142	2,000	NA	NT		NT
143	0,052	7,7	85		75
144	0,088	7,7	50		125
145	0,480	6,7	NT		NT
146	0,072	6,4	NT		NT
147	5,8	5,6	3	74	5-10
148	0,87	5,8	3	92	20-30
149	1,1	6,1	3	NT	NT
150	14	8,03/7,80	3	25	>180
151	17	1,7βΠ$Ί	3	15	180
152	150	7,46/7,23	3	10	140
153	13	8,30/7,69	3	25	>180
154	97	8,19/8,38		NA
155	86	7,60/7,14		NA
156	78	8,03/7,66		NA
157	530	-/6,22		NA
158	54	8,23/8,14	3	30	>180
159	21	7,92/7,56	3	10	150
160	64	7,87/7,71
161	28			NA
162	380	6,21/6,55		NA
163	420	7,42/6,75		NA
164	1700			NA
165	410	6,90/7,18		NA
166	160	7,57/7,74		NA

RO 118046 Β1

Tabelul III (continuare)

6760

Teste Compus Exemplu#	Test A ICso(nM)	TestB pA₂	Doză (mg/kg)	TestC Inhibare (%)	Durată (min)
167	370	7,08/7,11		NA
168	420	7,69/7,58		NA
169	150	7,78/7,58	3	15	180
170	26	7,08/7,77	3	40	>180
171	28	7,52/7,11	3	0	0
172	70	7,15/7,04		NA
173	90	7,49/6,92		NA
174	180	7,29/7,02		NA
175	27	NA	3	0	0
176	9,8	7,69/7,55	3	10	150
177	26	7,41/7,85	3	15	180
178	88	7,54/7,47		NA
179	310	6,67/ -		NA
180	20	7,56/7,15	3	25	180
181	21	7,70/7,12	3	20	180
182	59	NA		NA
183	390	NA		NA
184	1100	6,78/-		NA
185	6,5	8,82/8,53	3	50	>180
186	38	8,13/7,40	3	25	180
187	770	7,46/6,95		NA
188	140	7,72/7,09		NA
189	29	8,64/8,23		NA
190	10	7,87/7,89	3	10	180
191	81	7,75/7,76	3	10	180
192	140			NA
193	11	9,27/8,87	3	10	180
194	47	7,64/7,35		NA
195	34	8,44/8,03		NA
196	31	7,68/8,26		NA
197	14	8,03/8,60		NA
198	7,6	8,76/8,64	3	35	>180

6765

6770

6775

6780

6785

6790

RO 118046 Β1

Tabelul III (continuare)

Teste Compus Exemplu#	Test A ^(ηΜ)	Test B pA₂	Doză (mg/kg)	TestC Inhibare (%)	Durată (min)
199	10	8,79/8,85	3	60	>180
200	20	8,42/8,77	3	45	>180
201	17	8,78/8,63	3	10	180
202	12	8,79/8,64	3	65	>180
203	9,2	8,43/8,36	3	50	>180
204	16	9,17/8,86	3	75	>180
205	20	9,14/9,15	3	40	>180
206	5,4	8,75/8,89	3	30	>180
207	99	9,04/8,60		NA
208	22	9,19/8,69	3	50	>180
209	5,0	9,41/9,16	3	25	>180
210	3,6	8,36/8,44	3	15	180
211	18	8,74/8,67	3	35	>180
212	23	8,85/8,25	3	15	180
213	51	NA		NA
214	65	NA		NA
215	45	NA		NA
216	5,4	8,80/9,04	3	50	>180
217	9,4	NA	3	65	>180
218	9,0	NA		NA
219	14	NA		NA
220	7,0	NA	3	75	120
221	4,8	NA	3	25	>180
222	5,0	NA		NA
223	14	7,45/7,87	3	20	>180
224	91	NA		NA
225	160	NA		NA
226	93	NA		NA
227	89	7,55/7,67		NA
228	4,5	9,17/8,25	3	80	>180
229	19	NT	3	40	>180
230	2,6	8,23/8,69	3	25	>180

RO 118046 Β1

Tabelul III (continuare)

6830

Teste Compus Exemplu#	Test A ICso (nM)	Test B pA₂	Doză (mg/kg)	Test C Inhibare (%)	Durată (min)
231	3,6	NT	3	75	>180
232	4,4	8,59/8,89	3	70	>180
233	84	8,51/8,78		NT
234	5,0	8,49/9,00	3	20	-
235	34	7,14/7,07		NT
236	4,9	NC	3	70	>180
237	3,6	NT		NT
238	1,7	NT	3	15	>180
239	6,8	7,88/8,01	3	20	>180
240	120	NA		NA
241	6,9	8,57/8,24	3	40	>180
242	110	7,11/6,60		NA
243	250	NA		NA
244	150	7,17/7,17		NA
245	98	6,64/7,04		NA
246	72	7,46/7,59		NA
247	9,4	8,26/8,41		20	180
248	20	7,68/7,50	3	10	-
249	4,4	NA	3	20	>180
250	43	NA	3	0	-
251	25	NA		NA
252	13	NA		NA
253	2,6	NA		NA
254	72	NA		NA
255	12	7,61/7,46	3	20	>180
256	4,1	8,43/7,78	3	30	>180
257	160	6,63/6,68		NA
258	350	6,84/6,84		NA
259	54	NA		NA
260	220	NA		NA
261	18	NA		NA
262	530	-/6,22		NA

6835

6840

6845

6850

6855

6860

6865

RO 118046 Β1

Tabelul III (continuare)

263	57	NA		NA
264	11	NA		NA
265	110	NA		NA
266	290	NA
267	25	NA	3	25	>180
268	520	NA	3	0	-
269	9,7	NA		NA
270	21	NA		NA
271	14	NC	3	20%	-
272	97	NC	3	70%	>180 min.
273	9,8	8,53/8,61	3	25%	>180 min.
274	13	9,06/8,85	3	35%	>180 min.
275	6,3	9,07/-	3	40%	>180 min.
276	33	8,71/8,64	3	<20%
277	190	-/6,54		NT
278	30	8,49/8,51	3	50%	>180 min.
279	270	8,06/8,25		NT
280	480	6,41/6,35	NT	NT	NT

NT = netestați

NC = antagonist necompetitiv & Activitatea antagonistului nu s-a observat până la 10 μΜ de compus testat.

1. Test A: Activitatea de legare a Angiotensinei II

2. Test B: Răspunsul mușchiului neted vascular in vitro.

3. Test C: Răspunsul presor in vivo.

Compuși testați administrați intragastric, cu excepția compușilor de la exemplele #1 -#2, #4-#25, #27-#29, #30#79, #108-#109, #111-#118, și #139-#149 care au fost administrați intraduodenal.

Administrarea de antagonist al receptorilor angiotensinei II și de antagonist al receptorilor aldosteronului poate avea loc, pe rând, în formulări separate, sau se poate realiza prin administrare simultană, într-o formulare unică sau compoziții separate. Administrarea se poate realiza pe cale orală sau prin injecții intravenoase, intramusculare sau subcutane. Formularea poate fi sub formă de bolus sau sub formă de suspensii sau soluții injectabile sterile, izotonice, apoase sau neapoase. Aceste soluții și suspensii pot fi preparate din pulberi sau granule sterile, având unul sau mai mulți diluanți sau materiale de suport, acceptabili din punct de vedere farmaceutic, sau un liant precum gelatină sau hidroxipropimetilceluloză, împreună cu unul sau mai mulți dintre următorii agenți: lubrifianți, conservanțli, agenți de dispersie sau tensioactivi.

Pentru administrarea orală, compoziția farmaceutică poate fi sub formă, de exemplu, de tabletă, capsulă, suspensie sau lichid. Compoziția farmaceutică este, în mod preferabil, făcută sub formă de unitate de dozaj, conținând o cantitate anumită de ingredient activ. Exemple de astfel de unități de dozaj sunt tabletele sau capsulele. Acestea pot conține o cantitate de aproximativ 1 până la 250 mg din fiecare ingredient activ, de preferat, de aproximativ 25 până la 150 mg. O doză zilnică adecvată pentru un mamifer poate varia în

RO 118046 Β1

6915 limite largi, în funcție de starea pacientului și de alți factori. Totuși, o doză adecvată ar putea fi de la aproximativ 0,01 la 30 mg/kg corp, în special, de la aproximativ 1 la 15 mg/kg corp.

Ingredienții activi pot, de asemenea, să fie administrați prin injectare, sub forma unei compoziții în care, de exemplu, se poate folosi, ca material de suport adecvat, o soluție salină, dextroză sau apă. O doză zilnică, adecvată, din fiecare compus activ este de aproximativ 0,01 la 15 mg/kg corp, injectată pe zi în doze multiple, în funcție de boala care se tratează. O doză zilnică preferată ar fi de aproximativ 1 până la 10 mg/kg corp. Compușii indicați pentru terapie profilactică vorfi administrați, de preferat, în doză zilnică, cuprinsă în general între aproximativ 0,1 mg și aproximativ 15 mg/kg corp/zi. Un dozaj și mai preferat este cuprins între aproximativ 1 mg și aproximativ 15 mg/kg corp/zi. Cel mai preferat este dozajul cuprins între aproximativ 1 și aproximativ 10 mg/kg corp/zi. O doză adecvată poate fi administrată în multiple subdoze pe zi. Aceste subdoze pot fi administrate în forme de dozaj unitar. în mod caracteristic, o doză sau o subdoză poate conține de la aproximativ 1 mg până la aproximativ 100 mg de compus activ, pe formă de dozaj unitar. Un dozaj mai preferat va conține de la aproximativ 2 mg până la aproximativ 50 mg de compus activ, pe formă de dozaj unitar. Cea mai preferată este forma de dozaj care conține de la aproximativ 3 mg până la aproximativ 25 mg de compus activ, pe doză unitară.

în terapia combinată, antagonistul receptorilor de aldosteron poate fi prezent într-o cantitate cuprinsă între 5 mg și aproximativ 400 mg, iar antagonistul de AII poate fi prezent într-o cantitate cuprinsă între aproximativ 1 mg și 800 mg, care reprezintă o proporție de antagonist de aldosteron la antagonist de AII cuprinsă între 400:1 și 1:160.

într-o terapie combinată, preferată, antagonistul receptorilor de aldosteron poate fi prezent într-o cantitate cuprinsă între aproximativ 10 mg și aproximativ 200 mg, iar antagonistul de AII poate fi prezent într-o cantitate cuprinsă între aproximativ 5 mg și aproximativ 600 mg, care reprezintă o proporție de antagonist de aldosteron la antagonist de AII, cuprinsă între aproximativ 40:1 și aproximativ 1:60.

într-o terapie combinată, mai preferată, antagonistul receptorilor de aldosteron poate fi prezent într-o cantitate cuprinsă între aproximativ 20 mg și aproximativ 100 mg, iar antagonistul de AII poate fi prezent într-o cantitate cuprinsă între aproximativ 10 mg și aproximativ 400 mg, care reprezintă proporția de antagonist de aldosteron la antagonist de AII cuprinsă între aproximativ 10:1 și aproximativ 1:20.

Regimul de dozaj pentru tratamentul unei stări de boală, cu terapia combinată din această invenție este selectat în conformitate cu o varietate de factori, incluzând felul, vârsta, greutatea, sexul și starea medicală a pacientului, severitatea bolii, calea de administrare și compusul anumit folosit și astfel poate varia în limite largi.

în scopuri terapeutice, componenții activi ai acestei invenții de terapie combinată sunt în mod obișnuit combinați cu unul sau mai mulți adjuvanți adecvați căii indicate de administrare. Dacă se administrează per os, componenții pot fi amestecați cu lactoză, sucroză, pulbere de amidon, esteri de celuloză ai acizilor alcanoici, esteri de alchil celuloză, talc, acid stearic, stearat de magneziu, oxid de magneziu, săruri de sodiu și calciu ale acizilor fosforic și sulfuric, gelatină, gumă arabică, alginat de sodiu, polivinil pirolidonă și/sau alcool polivinilic și apoi sunt încapsulați sau tabletați, pentru administrare convenabilă. Astfel de capsule sau tablete pot conține o formulare cu eliberare controlată, așa cum se obține prin dispersia compusului activ un hidroxipropilmetil celuloză. Formulările pentru administrare parenterală pot fi sub formă de suspensii sau soluții injectabile sterile, izotonice, apoase sau neapoase. Aceste soluții și suspensii pot fi preparate din pulberi sau granule sterile, având unul sau mai mulți din diluanții sau materialele de suport menționate pentru utilizarea în formulările pentru administrare orală. Compușii pot fi dizolvați în apă, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, ulei de porumb, ulei de semințe de bumbac, ulei de alune, ulei de susan, alcool benzilic, clorură de sodiu și/sau diverse soluții tampon. Alți adjuvanți și modurile de administrare sunt cunoscuți bine și în mare măsură în domeniul farmaceutic.

Claims

1. Asociere farmaceutică, caracterizată prin aceea că este constituită dintr-un antagonist epoxi-steroidic al receptorilor de aldosteron și dintr-un antagonist al receptorilor de angiotensină II, în raport de greutate de 400:1...1:160.

2. Asociere farmaceutică, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că este, preferențial, constituită dintr-un antagonist epoxi-steroidic al receptorilor de aldosteron și dintr-un antagonist al receptorilor de angiotensină II, în raport de greutate de 40:1.....1:60 și, mai preferențial, în raport de greutate de 10:1.....1:20.

3. Asociere farmaceutică, conform revendicărilor 1 și 2, caracterizată prin aceea că antagonistul epoxi-steroidic al receptorilor de aldosteron este selectat dintre compușii care conțin grupări epoxi.

4. Asociere farmaceutică, conform revendicării 1 sau 2, caracterizată prin aceea că antagonistul epoxi-steroidic al receptorilor de aldosteron, care conține grupări epoxi, are un fragment epoxi fuzionat la ciclul C, al nucleului steroidic al unui compus 20 - spiroxan.

5. Asociere farmaceutică, conform revendicării 3, caracterizată prin aceea că compusul 20 - spiroxan prezintă un fragment epoxi 9a-11a-substituit.

6. Asociere farmaceutică, conform revendicării 3, caracterizată prin aceea că gruparea epoxi este selectată din grupul constând din:

acid pregn-4-en-7,21-dicarboxilic, 9,11-epoxi-17-hidroxi-3-oxo-, γ-lactonă, metil ester, (7a,11a,17a)-;

acid pregn-4-en-7,21-dicarboxilic, 9,11-epoxi-17-hidroxi-3-oxo- dimetil ester, (7a, 11 a, 17a)-; acid 3'H-ciclopropa[6,7]pregna-4,6-dien-21-carboxilic, 9,11-epoxi-6,7-dihidro-17-hidroxi-3oxo-, γ-lactonă, (6β,7β,11β,17β)-;

acid pregn-4-en-7,21-dicarboxilic, 9,11-epoxi-17-hidroxi-3-oxo-, 7-metil ester, sare monopotasică(7a, 11 a, 17a)-;

acid 3'H-ciclopropa [6,7]pregna-1,4,6-trien-21 -carboxilic, 9,11-epoxi-6,7-dihidro-17-hidroxi-3oxo-, γ-lactonă, (6α,7a, 11a)-;

acid 3'H-ciclopropa [6,7]pregna-4,6-dien-21-carboxilic, 9,11-epoxi-6,7-dihidro-17-hidroxi-3oxo-, γ-lactonă, (6α,7a, 11 a, 17a)-;

acid pregn-4-en-7,21-dicarboxilic, 9,11-epoxi-17-hidroxi-3-oxo-, γ-lactonă, etil ester, (7a, 11 a, 17a)-;

acid pregn-4-en-7,21-dicarboxilic, 9,11-epoxi-17-hidroxi-3-oxo-, γ-lactonă, 1 -metiletil ester, (7a, 11 a, 17a)-.

7. Asociere farmaceutică, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că antagonistul receptorilor de angiotensină II este 5-[2-[5-[3,5-dibutil-1H-1,2,4-triazol-1-il]metil]-2piridinil]fenil-1 H-tetrazol sau o sare a acestuia, acceptabilă farmaceutic, iar antagonistul epoxi-steroidic al receptorilor de aldosteron este 9a-, 11 a-epoxi-7a-metoxicarbonil-20-spirox4-en-3,21-dionă sau o sare a acesteia, acceptabilă farmaceutic.

8. Asociere farmaceutică, conform revendicării 7, caracterizată prin aceea că antagonistul receptorilor de angiotensină II și antagonistul epoxi-steroidic al receptorilor de aldosteron sunt prezenți în raport de greutate de 1:1.....20:1.

RO 118046 Β1

7010

9. Asociere farmaceutică, conform revendicării 7, caracterizată prin aceea că antagonistul receptorilor de angiotensină II și antagonistul epoxi-steroidic al receptorilor de aldosteron sunt prezenți în raport de greutate de 5:1 ...15:1.

10. Asociere farmaceutică, conform revendicării 7, caracterizată prin aceea că antagonistul receptorilor de angiotensină II și antagonistul epoxi-steroidic al receptorilor de aldosteron sunt prezenți în raport de greutate de 10:1.

11. Asociere farmaceutică, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că antagonistul receptorului de angiotensină II este selectat dintre acetat de saralazină; candesartan cilexetil; 5,6,7,8-tetrahidro-2-propil-3-[[2’-[1 H-tetrazol-5-il[1,1 '-bifenil]-4-il]metil]4[3H]-cicloheptimidazolonă; 2-[[4-butil-2-metil-6-oxo-5-[[2'-( 1 H-tetrazol-5-il)[1,1 '-bifenil]-4il]metil]-1-(6H)-pirimidinil]metil]-3-tiofencarboxilat de metil; valsartan; acid 2-[[[4-[[2-butil-6[[(metilamino) carbonil] pentilamino]-1 H-benzimidazol-1-il]metil]fenil]amino]carbonil]-3,6diclorbenzoic;ester(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilic al acidului 2-ciclopropil-3-[[2'-(1 Htetrazol-5-il)[1,1 '-bifenil]-4-il]oxi]-4-chinolincarboxilic; candesartan; 2-etil-5,7-dimetil-3-[[2'-(2oxido-3H-1,2,3,5-oxatiadiazol-4-il)[1,1’-bifenil]-4-il]metil]-3H-imidazo[4,5]piridină;2-(n-butil)3,6,7,8,9,11-hexahidro-6,9-dimetil-3[[2'-(1 H-tetrazol-5-il)[1 ,T-bifenil]-4-ii]metil-6,9-etan-4Himidazo[4,5-d]piridazin[1,2-a]piridazin-4-onă; ester 1-[(etoxicarbonil)oxi]etilic al acidului 2butil-4-[metil(3-metil-1 -oxo-2-butenil)amino]-1 -[[2'-( 1 H-tetrazol-5-il)[1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-1 Himidazol-5-carboxilic; losartan de potasiu; acid 4'-[(2-ciclopropil-7-metil-3H-imidazol[4,5b]piridin-3-il)metil]-[1,1 ’-bifenilJ-2-carboxilic; eprosartan; irbesartan; N-[[4'-[(2-etil-5,7-dimetil3H-imidazo(4,5-b]piridin-3-il)metil][1,r-bifenil]-2-il]sulfonil-benzamidă;3-metoxi-2,6-dimetil-4[[2'-(1 H-tetrazol-5-il)[1,1 '-bifenil]-4-il]metoxi]-piridină; tasosartan; telmisartan; 2,7-dietil-5-[[2'(1 H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-5H-pirazol[1,5-b][1,2,4]triazol; N-[3,4-dihidro-4-oxo-2propil-S-I^'-ÎIH-tetrazol-S-iOil.T-bifenilH-illmetilJ-e-chinazolinill-N-pentil-benzamidăil.ldimetiletil ester al acidului [[4'-[[3-butil-1,5-dihidro-5-oxo-1-[2-(trifluormetil)fenil]-4H-1,2,4triazol-4-il]metil][1,1 '-bifenil]-2-il]sulfonil]-carbamic; ester butilic al acidului [[4'-[[2-butil-5-metil6-[( 1 -oxopentil)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]metil][1,1 '-bifenil]-2-il]sulfonil-carbamic; acid1-[(4-amino-3-metilfenil)metil]-5-(difenilacetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin6-carboxilic;acid 2-[propil[[2'-( 1 H-tetrazol-5-il)[1,1 '-bifenil]-4-il]medtil]amino]-3-piridincarboxilic; sarea de dilitiu a acidului 2-butil-4-clor-1-[[1-[2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-1H-indol-4il]metil]-1 H-imidazol-5-carboxilic;2,6-dibutil-5-[[2'-(1 H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil-4(1 H)pirimidinonă;2-butil-4-clor-1-[[2'-(1 H-tetrazol-5-il)[1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-1 H-imidazol-5carboxaldehidă; sarea monosodică a alfa-metil esterului acidului 2-butil-1-[[4-[(2-carboxibenzoil)-amino]fenil]metil]-4-clor-1H-imidazol-5-acetic; acid 4’-[[2-butil-4-clor-5-(hidroximetil)1 H-imidazol-1-il]metil]-[1,1 '-bifenil]-2-carboxilic; sarea de sodiu a 2-butil-3-[[2'-(1 H-tetrazol-5il)[1 ,r-bifenil]-4-il]metil-3H-imidazo[4,5-b]piridină; izoteolină; acid 2-etil-7-metil-3-[[2'-(1 Htetrazol-5-il)[ 1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-carboxiIic; acid 1 -[[(3-clorfeniI) fenilamino] carbonil]-4-[(dipropilamino)carbonil]-2-piperazincarboxilic; ester etilic al acidului [4-etil-4-metil-6-oxo-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,T-bifenil]-4-il]metil]-2-piperidiniliden]-acetic; saprisartan; saralazină; sarmezin; 5,7-dietil-3,4-dihidro-1 -[[2'-(1 H-tetrazol-5-il)[ 1,1 '-bifenil]-4il]metil]-1,6-naftiridin-2(1 H)-onă sau sarea monoclorhidrat a acesteia; acid 4-etil-2-propil-1[[2'-( 1 H-tetrazol-5-il)[1,1 ’-bifenil]-4-il]metil-1 H-imidazol-5-carboxilic; ester 3-metilbutilic al acidului [[4'-[[6-(benzoilamino)-7-metil-2-propil-3H-imidazo [4,5-b] piridin-3-il]etil][1,1 '-bifenilj2-il]sulfonil-carbamic; [1(S*), 2 alfa, 4 alfa]-4-[4-(carboximetil(fenoxi]-1[1-oxo-2-[4-[(2sulfobenzoil)amino]-1H-imidazol-1-il]octil]-L-prolină;sarea de potasiu a esterului 3-metilbutilic al acidului [[4'-[[4-etil-5-[1-oxo-3-[(1-oxobutil)-3-piridinilamino]propil]-2-propil-1H-imidazol-1il]metil]-3'-fluor[1,1'-bifenil]-2-il]sulfonil-carbamic; zolasartan; acid (S) 1-[[4-(dimetilamino)-3metilfenil]metil]-5-(difenilacetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-6-carboxilic; acid 2-[[4-butil-2-metil-6-oxo-5-[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,r-bifenil)-4-il]metil]-1(6H)-pirimidinil]metil

7015

7020

7025

7030

7035

7040

7045

7050

7055

RO 118046 Β1 benzoic; 5-propil-6-[[2'-(1 H-tetrazol-5-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil-[1,2,4]triazol[1,5-a]pirimidin-7ol; N-[[2'-( 1 H-tetrazol-5-il)(1,1 '-bifenil)-4-il]metil]-2-trifluorometil)-4-chinazolinamină; acid 2propil-1 -[[2'-( 1 H-tetrazol-5-il)[1,1 '-bifen il]-4-il] meti l-4-[2-trif I uoracetil)-1 H-pirol-1 -il]-1 Himidazol-5-carboxilic și elisartan.

12. Asociere farmaceutică, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că antagonistul receptorului de angiotensină II este selectat dintre acetat de saralazină; candesartan cilexetil; 5,6,7,8-tetrahidro-2-propil-3-[[2'-[ 1 H-tetrazol-5-il[ 1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-4[3H]-cicloheptimidazolonă;2-[[4-butil-2-metil-6-oxo-5-[[2'-(1 H-tetrazol-5-il)[1, î-bifenil]-4-il]metil]-1-(6H)pirimidinil]metil]-3-tiofencarboxilat de metil; valsartan; acid 2-[[[4-[[2-butil-6-[[(metilamino) carbonil] pentilamino]-1H-benzimidazol-1-il]metil]fenil]aminolcarbonil]-3,6-diclorbenzoic; ester(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilic al acidului 2-ciclopropil-3-[[2'-(1 H-tetrazol-5-il)[ 1,1 'bifenil]-4-il]oxi]-4-chinolincarboxilic; candesartan; 2-etil-5,7-dimetil-3-[[2'-(2-oxido-3H-1,2,3,5oxatiadiazol-4-il)[1,1'-bifenil]-4-il]metil]-3H-imidazo[4,5]piridină;2-(n-butil)-3,6,7,8,9,11hexahidro-6,9-dimetil-3[[2'-(1H-tetrazol-5-il)[1,r-bifenil]-4-il]metil-6,9-etan-4H-imidazo[4,5d]piridazin[1,2-a]piridazin-4-onă;ester 1-[(etoxicarbonil)oxi]etilic al acidului 2-butil-4-[metil(3metil-1 -oxo-2-butenil)amino]-1 -[[2'-( 1 H-tetrazol-5-il)[ 1,1 ’-bif en i l]-4-i I] meti I]-1 H-imidazol-5carboxilic; losartan de potasiu; acid 4^,-[(2-ciclopropil-7-metil-3H-imidazol[4,5-b]piridin-3il)metil]-[1 ,T-bifenil]-2-carboxilic; eprosartan; irbesartan; N-[[4'-[(2-etil-5,7-dimetil-3Himidazo(4,5-b]piridin-3-il)metil][1,r-bifenil]-2-il]sulfonil-benzamidă;3-metoxi-2,6-dimetil-4-[[2'(1 H-tetrazol-5-il)[1,1 '-bifenil]-4-il]metoxi]-piridină; tasosartan; telmisartan; 2,7-dietil-5-[[2'-(1 Htetrazol-5-il)[ 1,1 ’-bifeni l]-4-il]meti l]-5H-pi razol [ 1,5-b][ 1,2,4]triazol; N-[3,4-dihidro-4-oxo-2propil-3-[[2'-( 1 H-tetrazol-5-i l)[ 1,1 '-bifenil]-4-il]metil]-6-chinazolinil]-N-pentil-benzamidă; 1,1dimetiletil ester al acidului [[4'-[[3-butil-1,5-dihidro-5-oxo-1-[2-(trifluormetil)fenil]-4H-1,2,4triazol-4-il]metil][1,1 ’-bifenil]-2-il]sulfonil]-carbamic; ester butilic al acidului [[4’-[[2-butil-5-metil6-[(1-oxopentil)amino]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]metil][1,1'-bifenil]-2-il]sulfonilcarbamic;acid 1 -[(4-amino-3-metilfenil)metil]-5-(difenilacetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1 Himidazo[4,5-c]piridin-6-carboxilic; acid 2-[[4-butil-2-metil-6-oxo-5-[[2*-(1 H-tetrazol-5-il)[1,1 ’bifenil)-4-il]metil]-1 (6H)-pirimidinil]metil benzoic; 5-propil-6-[[2'-(1 H-tetrazol-5-il)[1,1 ’-bifenil]-4il] metil-[ 1,2,4]triazol [ 1,5-a]pi rimid in-7-ol; N-[[2'-( 1 H-tetrazol-5-i l)( 1,1 '-bifenil)-4-il]metil]-2trifluorometil)-4-chinazolinamină; acid 2-propil-1 -[[2'-( 1 H-tetrazol-5-iI)[ 1,1 '-bifenil]-4-il]metiI-4[2-trifluoracetil)-1 H-pirol-1-il]-1 H-imidazol-5-carboxilic și elisartan.