JP2014519813A - 癌薬剤発見、診断、および治療におけるemt遺伝子シグネチャーの使用 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図45
Description
[1]癌は、制御されない増殖、分化の欠如、および局所組織に浸潤し、そして遠隔部位に転移する潜在能力によって特徴付けられる、広範囲の細胞性機能不全および制御不全の総称である。これらの新生物悪性疾患は、多様な度合いの出現率(prevalence)で、体のすべての組織および臓器に影響を及ぼしうる。本発明は、癌患者を診断し、そして治療するための方法に関する。特に、本発明は、プロテインキナーゼの阻害剤、例えば上皮増殖因子受容体(EGFR)キナーゼ阻害剤(例えばエルロチニブ)、またはIGF−1Rキナーゼ阻害剤(例えばOSI−906)である抗癌剤での治療からどの患者が最も利益を受けるかを決定するための方法、および新規抗癌剤を同定し、そして特徴付けるための方法に関する。
[14]本発明は、腫瘍細胞のEMT状態を決定する方法であって:腫瘍細胞サンプルにおいて、EMT遺伝子シグネチャー(EMTGS)の各遺伝子の相対発現レベルを測定し;ここでEMTGSは、EMT中に協調して制御されると決定されている遺伝子群からなる;共相関(co−correlated)遺伝子の寄与を取り込むアルゴリズム(例えば、本明細書に記載するようなアルゴリズムAまたはアルゴリズムA1)を、測定された発現レベル値に適用することによって、前記腫瘍細胞に関するEMTGSインデックススコアを計算し;そして前記EMTGSインデックススコアが、参照上皮腫瘍細胞由来のEMTGSインデックススコアに、または参照間葉様腫瘍細胞由来のEMTGSインデックススコアに、より似ているかを決定し、そしてしたがって、サンプル腫瘍細胞のEMT状態を決定する工程を含む、前記方法を提供する。この方法を、EMTを阻害するか、またはEMTの特定の期において最適に機能する、新規抗癌化合物を同定するいくつかの方法の一部として利用してもよい。
1)Bにおいて、Aに関する相関に基づくアンカー遺伝子(AG)を定義する:
a)Bにおけるすべてのサンプルに渡って、Aにおけるすべての遺伝子−遺伝子対に関する遺伝子発現のピアソンまたはスピアマン相関(ユーザーが選択)を計算する。
a)AGに対する相関のP値に基づいて、すべての遺伝子を順位付けする。
a)IABsを以下のように定義する:
1)Bにおいて、Aに関する相関に基づくアンカー遺伝子(AG)を定義する:
a)Bにおけるすべてのサンプルに渡って、Aにおけるすべての遺伝子−遺伝子対に関する遺伝子発現のピアソンまたはスピアマン相関(ユーザーが選択)を計算する。
a)AGに対する相関のP値に基づいて、すべての遺伝子を順位付けする。
a)IABsを以下のように定義する:
真の陽性率:TPR=陽性/(真の陽性+偽陰性)。
偽陽性率:FPR=偽陽性/(偽陽性+真の陰性)
[125]EMTGSインデックススコアおよび最適閾値EMTGSインデックススコアは、腫瘍タイプ間で多様でありうる。したがって、閾値決定解析を、好ましくは、本発明を用いて試験しようとする任意の所定の腫瘍タイプを代表する1またはそれより多いデータセットに対して行う。閾値決定解析のために用いるデータセットには:(a)実際の反応データ(反応または非反応)、および(b)ヒト腫瘍または動物腫瘍の群由来の各腫瘍サンプルに関するEMTGSインデックススコアが含まれる。所定の腫瘍タイプに関して、EMTGSインデックススコア閾値がひとたび決定されたら、その閾値を適用して、その腫瘍タイプの腫瘍由来のEMTGSインデックススコアを解釈してもよい。
[319]材料および方法
[320]化合物:
[321]選択的EGFRキナーゼ阻害剤、エルロチニブは、塩酸塩、エルロチニブHCl(タルセバ(登録商標))として、OSI Pharmaceuticals、米国ニューヨーク州ファーミングデールによって合成された。
デルタCt=(遺伝子XのCt値)−(すべての規準化遺伝子の幾何平均)
対照サンプルおよび処理サンプルの間の倍変化の計算には:
対照サンプル=2^(−デルタCt)
処理サンプル=2^(−デルタCt)
倍変化=処理サンプル/対照サンプル
1未満の値(比)を、−(1/X)を乗じることによって、倍変化に変換する。
[344]共相関解析のため、AVEO Pharmaceuticalsによって開発されたカスタム私有ソフトウェアを用いて、遺伝子インデックスを生成する遺伝子の共相関のための解析を行った。バイオインフォマティクスのためのパラメーター設定は、0.01に設定されたp値を伴うピアソン相関、統計のためのランダム遺伝子選択、中央値中心または非中央値中心法のいずれかを用い、そして自動アンカーされた。EMTGSインデックスの計算のため、全体の遺伝子インデックススコアを計算するために、負に相関した遺伝子をフリップさせた。
1)Bにおいて、Aに関する相関に基づくアンカー遺伝子(AG)を定義する:
a)Bにおけるすべてのサンプルに渡って、Aにおけるすべての遺伝子−遺伝子対に関する遺伝子発現のピアソンまたはスピアマン相関(ユーザーが選択)を計算する。
a)AGに対する相関のP値に基づいて、すべての遺伝子を順位付けする。
a)IABsを以下のように定義する:
[351]ブートストラッピング法を発展させて、各サンプル由来のEMTGSインデックススコアに関する統計的有意性を決定した。各サンプルに関して、以下の3工程法でN−遺伝子シグネチャーに基づくインデックススコアを計算する。まず、サンプル中のシグネチャーにおける他の遺伝子に対する最高の平均ピアソン相関を有する、シグネチャー中のアンカー遺伝子を同定する。続いて、各遺伝子の発現値を調整する。アンカーと負に相関するシグネチャー中の遺伝子に関して、その発現値を、サンプル間の平均発現値を回って反転させる。アンカーと正に相関する遺伝子に関して、サンプルに渡る平均発現値を発現値から差し引く。最後に、シグネチャー中のすべての遺伝子由来の調整した発現値の平均を計算し、そしてこの平均はそのサンプルに関するインデックススコアを構成する。
[354]10人の患者由来(7つの卵巣腫瘍および3つの***腫瘍)のマッチしたレーザー捕捉顕微解剖腫瘍、間質、および非顕微解剖物に関するAffymetrix U133−ABチップ発現データを、GeneLogicより購入した。CELファイルは、ともにRMA規準化され、そしてインデックス有意性スコアリングのため、ブートストラッピング・アルゴリズムを用いる前に、平均中心化された。
[356]1]腫瘍モデル、2]EMT細胞モデルおよび3]公的に入手可能なヒト腫瘍患者マイクロアレイデータセットへのバイオインフォマティクス比較を通じて精密化した4つのH358 EMT細胞モデルから最初に得られた遺伝子セットを用いて、88遺伝子EMTシグネチャーを得た。解析によって、この新規EMT遺伝子シグネチャーは、例えば特定の抗癌薬剤での治療に対する患者の感受性を診断し、そして/または監視し、薬剤発見のため、関心対象の新規ターゲットを同定し、そして化合物処理に際して多様なEMTモデルにおけるEMTプロセスに対する変化を監視することを含む、多くの潜在的な使用を有することが示される。さらに、このEMTシグネチャーから得られるEMTインデックスは、より上皮性またはより間葉性としての腫瘍細胞の状態に関して、腫瘍細胞の定性的および定量的性質決定を可能にする。これは、分子レベルでEMTを広く調べる手段として研究および臨床の両方において、貴重なツールであろう。
[362]4方向ベン図ジェネレータを用いたベン解析によって、1]二重リガンドHGF+OSM、2]TGFβ、3]ベクターにコードされるsnail発現を誘導するドキシサイクリン、または4]ベクターにコードされるzeb1の発現を誘導するドキシサイクリンで処理したH358腫瘍細胞EMTモデルにおいて、上方制御されるかまたは下方制御されるAffymetrixマイクロアレイ分析によって同定された有意な遺伝子を比較した(図1)。上皮間葉転換を経るように誘導された4つの細胞モデルすべてに共通する、101の遺伝子を同定した(表2を参照されたい)。表2の101遺伝子のうち、イタリックで示した10は、88EMT遺伝子シグネチャーの最終的な生成のため、最初のバイオインフォマティクス解析からは省かれた。これらの遺伝子のうち8つは、未知の遺伝子であったため省かれた。他のEMTモデルにおいて検証されなかった際、CGB5および7を除去した。
[392]88遺伝子EMTシグネチャーの遺伝子に対する変化を、4つのin vitro EMT細胞モデルにおいてプロファイリングして、EMT中に細胞が経る分子変化を理解する際のシグネチャーの有用性を評価した。肝細胞増殖因子(HGF)、オンコスタチンM(OSM)、トランスフォーミング増殖因子β(TGFβ)、またはその組み合わせで細胞を7日間刺激して、EMTを誘導した。qPCRによる遺伝子変化を分析するため、RNAを採取し、そしてcDNAに変換した。生Ct値をGAPDHに対して規準化して、そして次いで、未処理細胞に対する倍変化値に変換した。3の倍変化カットオフを用いて、EMT中に示差的に発現される遺伝子を同定した。結果を、図6に示すようなヒートマップに要約し、ここで、44の間葉遺伝子を初めに列挙し、そして次に44の上皮遺伝子を列挙する。H358モデルにおいて、HGFおよびOSMは、各々、部分的EMTを引き起こし、そしてHGF+OSM、TGFβおよびTGFβ+OSMは、形態変化、バイオマーカー変化および表現型変化によって特徴付けられるような、より進行したEMTを刺激する。これは、HGFおよびOSMが、7日間に渡ってEMT関連遺伝子にほとんど変化を引き起こさないヒートマップに反映される(図6A)。HGF+OSM、TGFβおよびTGFβ+OSMは、対照的に、88遺伝子EMTシグネチャーの遺伝子に顕著な変化を引き起こした。したがって、88遺伝子EMTシグネチャーは、このNSCL腫瘍EMTモデルにおいて、EMT状態を正確に評価した。
[405]科学文献において、EMTに関する多くの結論は、問題の細胞が上皮様または間葉様のいずれであるかを性質決定する際に、わずかな確立されたマーカー(例えばE−カドヘリン、ビメンチン)に頼っている。上皮様細胞および間葉様細胞の表現型が複雑であるため、これは、明らかに、細胞集団の誤った性質決定につながっている。この方法から離れて、そして88遺伝子EMTシグネチャーおよびインデックスの開発に向かうことで、EMT状態の分子分類を改善し、そしてしたがって、ヒト腫瘍において観察されるEMT状態の範囲を定性的および定量的に研究する能力を改善することも可能である。クリニックにおいて、88遺伝子EMTシグネチャーおよびEMTインデックスを使用すると、どの腫瘍がエルロチニブに反応するかを有効に予測し、よりあつらえられた癌療法を可能にすることによって、患者ケアを改善することも可能である。
[420]88遺伝子PGSは、全体で、細胞株において、エルロチニブまたはOSI−906に対する感受性を予測する。88PGSのサブセットもまた予測するかどうかを決定するため、88PGSのサブセットをランダムに生成し、そして次いで、エルロチニブまたはOSI−906感受性が知られる40細胞株由来のqPCRデータから生成される、生じた遺伝子インデックスの予測力に関して試験した。qPCRデータセットは、遺伝子の1つ、MTA3が細胞株のいずれにおいても検出レベルより高くならなかったため、88遺伝子のうち87に限定された。87遺伝子リストから、まず60遺伝子をランダムに10,000回抜き取り、そして反応予測試験を用いて、各リストが正確に予測することを決定した。さらにより小さい遺伝子サブセットを生成し、そして次いで反応予測試験を適用する反復プロセスを通じて、PGS中の元来の87遺伝子のうち、in vitroで感受性を予測するには、少なくとも54が必要であると決定された。10,000の異なるスコア各々の最適な閾値を実験的に決定した。10,000サブセット各々に関して別個に計算された最適な閾値を適用した。偽陽性率および偽陰性率を決定して、各サブセットが、PGSとして使用する際に満足できる試験正確性を生じるかどうかを評価した。フィッシャーの直接検定を用いて、濃縮のp値を概算した。すべての10,000のフィッシャーの直接検定のうち最大のp値は0.0069であった。これは、試験したこうした54遺伝子サブセット10,000のうち最悪の性能の54遺伝子サブセットにおいて、偶然のみによって観察された結果が得られる可能性が0.0069であることを意味し、これは、統計的有意性に関する慣用的なカットオフ、すなわちp=0.05よりもおよそ3.6倍優れている。この分析は、MTA3を除いて表1に列挙する88遺伝子(すなわち87遺伝子)のいずれから選択される、少なくとも54遺伝子のサブセットが、いずれも本発明の実施に使用可能であることを示唆する。
[475]EMTインデックスがエルロチニブに対する感受性を予測可能であるかどうかを決定するため、本発明者らは、肺、結腸、膵臓および***腫瘍由来の39腫瘍細胞株のEMTインデックススコアを計算し、そして各細胞株に関して、エルロチニブ感受性に対してこれらをプロットした(図19)。低いEMTインデックススコア(より上皮状態)はエルロチニブに対する感受性と相関し、そして高いインデックススコア(より間葉状態)はエルロチニブ非感受性と相関した。培養細胞における感受性を予測するEMTインデックスの能力は、E−カドヘリン状態に匹敵した(図19;E−カドヘリン状態のN.B.分類は、ウェスタンブロット上の相対発現に基づく)。さらに、44上皮遺伝子にのみ基づくインデックスは、本発明者らが試験したモデルにおいて、すべての88遺伝子に基づくインデックスと同様、感受性を予測した(図14)。図6で用いたサンプル由来のEMTインデックススコアもまた、より高いインデックス値およびエルロチニブ非感受性の間の強い相関を示した(図20を参照されたい;N.B.感受性は、本明細書において、10μMエルロチニブの濃度で、増殖の50%最大阻害より多くを有すると定義される)。
[482]ヒト固形腫瘍マイクロアレイデータセットを、ランダム遺伝子リスト由来のインデックスに比較して、高いまたは低いインデックス値を持つ腫瘍の出現率に関して調べた(図18、下部パネル)。各腫瘍タイプに関して、本発明者らは、上皮および間葉インデックススコアを示す腫瘍を同定することが可能であった。in vitroデータによって、より上皮であるインデックススコアを持つ患者が、エルロチニブ療法によりよく反応しうることが示唆される。これは、EMTGSインデックススコアが、療法のために患者を選択する価値ある臨床ツールでありうることを示唆する。
EMTGS、EMT遺伝子シグネチャー;HR、ハザード比;PFS、無増悪生存;OS、全体生存;CI、信頼区間;E、エルロチニブ;P、プラセボ;H、高;L、低;EGF、上皮増殖因子;EMT、上皮間葉転換;MET、間葉上皮転換;NSCLC、非小細胞肺癌;HNSCC、頭頸部扁平上皮癌;CRC、結腸直腸癌;MBC、転移性乳癌;EGFR、上皮増殖因子受容体;ErbB3、「v−erb−b2赤芽球性白血病ウイルス癌遺伝子相同体3」、HER−3としても知られる;pHER3、リン酸化HER3;LC、液体クロマトグラフィー;IHC、免疫組織化学;MS、質量分析;IGF−1、インスリン様増殖因子−1;IGF−2、インスリン様増殖因子−2;IGF−1RまたはIGFR、インスリン様増殖因子−1受容体;RTK、受容体チロシンキナーゼ;MET、met癌原遺伝子(肝細胞増殖因子受容体としても知られる);FAK、PTK2プロテインキナーゼ2;TAK1、TGF−ベータ活性化キナーゼ1(MAP3K7またはマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼ7);LPA、リゾホスファチジン酸;TGFα、トランスフォーミグ増殖因子アルファ;HB−EGF、ヘパリン結合性上皮増殖因子;TGFβまたはTGFベータまたはTGFb、トランスフォーミング増殖因子ベータ;aTGFβまたはaTGFbベータまたはaTGFb、活性化トランスフォーミング増殖因子ベータ;OSM、オンコスタチンM;HGF、肝細胞増殖因子;TNF、腫瘍壊死因子;IC50、最大半量阻害濃度;EC50、最大半量有効濃度;pY、ホスホチロシン;wt、野生型;PI3K、ホスファチジルイノシトール−3キナーゼ;GAPDH、グリセルアルデヒド3リン酸デヒドロゲナーゼ、HUGO、ヒトゲノム機構;PMID、PubMedユニーク同定因子;NCBI、米国バイオテクノロジー情報センター;NCI、米国癌研究所;MSKCC、メモリアル・スローン・ケタリング癌センター;ECACC、欧州細胞培養コレクション;ATCC、アメリカンタイプカルチャーコレクション;LCM、レーザー捕捉顕微解剖;FDR、偽発見率;FPR、偽陽性率;TPR、真の陽性率;FNR、偽陰性率;ROC、受信者動作特性。
[513]本明細書に開示するすべての特許、公開特許出願および他の参考文献は、明確に、本明細書に援用される。
当業者は、ルーチンの実験より多くを用いずに、本明細書に特に記載する、本発明の特定の態様の多くの同等物を認識するかまたは確認することが可能であろう。こうした同等物は、以下の請求項の範囲内に含まれると意図される。
Claims (51)
- 腫瘍細胞のEMT状態を決定する方法であって:
腫瘍細胞サンプルにおいて、EMT遺伝子シグネチャー(EMTGS)の各遺伝子の相対発現レベルを測定し、ここでEMTGSは、本質的に以下の遺伝子からなる:SERPINA3、ACTN1、AGR2、AKAP12、ALCAM、AP1M2、AXL、BSPRY、CCL2、CDH1、CDH2、CEP170、CLDN3、CLDN4、CNN3、CYP4X1、DNMT3A、DSG3、DSP、EFNB2、EHF、ELF3、ELF5、ERBB3、ETV5、FLRT3、FOSB、FOSL1、FOXC1、FXYD5、GPD1L、HMGA1、HMGA2、HOPX、IFI16、IGFBP2、IHH、IKBIP、IL−11、IL−18、IL6、IL8、ITGA5、ITGB3、LAMB1、LCN2、MAP7、MB、MMP7、MMP9、MPZL2、MSLN、MTA3、MTSS1、OCLN、PCOLCE2、PECAM1、PLAUR、PLXNB1、PPL、PPP1R9A、RASSF8、SCNN1A、SERPINB2、SERPINE1、SFRP1、SH3YL1、SLC27A2、SMAD7、SNAI1、SNAI2、SPARC、SPDEF、SRPX、STAT5A、TBX2、TJP3、TMEM125、TMEM45B、TWIST1、VCAN、VIM、VWF、XBP1、YBX1、ZBTB10、ZEB1、ZEB2;
共相関(co−correlated)遺伝子の寄与を取り込むアルゴリズムを、測定された発現レベル値に適用することによって、前記腫瘍細胞に関するEMTGSインデックススコアを計算し;そして
前記EMTGSインデックススコアが、参照上皮腫瘍細胞由来のEMTGSインデックススコアに、または参照間葉様腫瘍細胞由来のEMTGSインデックススコアに、より似ているかを決定し、そしてしたがって、サンプル腫瘍細胞のEMT状態を決定する
工程を含む、前記方法。 - ヒト腫瘍がEGFRキナーゼ阻害剤での治療に反応性である可能性が高いかまたは非反応性である可能性が高いかを同定する方法であって:
腫瘍細胞サンプルにおいて、EMT遺伝子シグネチャー(EMTGS)の各遺伝子の相対発現レベルを測定し、ここでEMTGSは、本質的に以下の遺伝子からなる:SERPINA3、ACTN1、AGR2、AKAP12、ALCAM、AP1M2、AXL、BSPRY、CCL2、CDH1、CDH2、CEP170、CLDN3、CLDN4、CNN3、CYP4X1、DNMT3A、DSG3、DSP、EFNB2、EHF、ELF3、ELF5、ERBB3、ETV5、FLRT3、FOSB、FOSL1、FOXC1、FXYD5、GPD1L、HMGA1、HMGA2、HOPX、IFI16、IGFBP2、IHH、IKBIP、IL−11、IL−18、IL6、IL8、ITGA5、ITGB3、LAMB1、LCN2、MAP7、MB、MMP7、MMP9、MPZL2、MSLN、MTA3、MTSS1、OCLN、PCOLCE2、PECAM1、PLAUR、PLXNB1、PPL、PPP1R9A、RASSF8、SCNN1A、SERPINB2、SERPINE1、SFRP1、SH3YL1、SLC27A2、SMAD7、SNAI1、SNAI2、SPARC、SPDEF、SRPX、STAT5A、TBX2、TJP3、TMEM125、TMEM45B、TWIST1、VCAN、VIM、VWF、XBP1、YBX1、ZBTB10、ZEB1、ZEB2;
共相関遺伝子の寄与を取り込むアルゴリズムを、測定された発現レベル値に適用することによって、前記腫瘍細胞に関するEMTGSインデックススコアを計算し;そして
該EMTGSインデックススコアが、腫瘍がEGFRキナーゼ阻害剤に対して反応性である可能性が高いことを示すと定義された閾値より上であるか、または前記閾値より下であり、そしてしたがって、EGFRキナーゼ阻害剤に対して非反応性である可能性が高いかを決定する
工程を含む、前記方法。 - ヒト腫瘍がIGF−1Rキナーゼ阻害剤での治療に反応性である可能性が高いかまたは非反応性である可能性が高いかを同定する方法であって:
腫瘍細胞サンプルにおいて、EMT遺伝子シグネチャー(EMTGS)の各遺伝子の相対発現レベルを測定し、ここでEMTGSは、本質的に以下の遺伝子からなる:SERPINA3、ACTN1、AGR2、AKAP12、ALCAM、AP1M2、AXL、BSPRY、CCL2、CDH1、CDH2、CEP170、CLDN3、CLDN4、CNN3、CYP4X1、DNMT3A、DSG3、DSP、EFNB2、EHF、ELF3、ELF5、ERBB3、ETV5、FLRT3、FOSB、FOSL1、FOXC1、FXYD5、GPD1L、HMGA1、HMGA2、HOPX、IFI16、IGFBP2、IHH、IKBIP、IL−11、IL−18、IL6、IL8、ITGA5、ITGB3、LAMB1、LCN2、MAP7、MB、MMP7、MMP9、MPZL2、MSLN、MTA3、MTSS1、OCLN、PCOLCE2、PECAM1、PLAUR、PLXNB1、PPL、PPP1R9A、RASSF8、SCNN1A、SERPINB2、SERPINE1、SFRP1、SH3YL1、SLC27A2、SMAD7、SNAI1、SNAI2、SPARC、SPDEF、SRPX、STAT5A、TBX2、TJP3、TMEM125、TMEM45B、TWIST1、VCAN、VIM、VWF、XBP1、YBX1、ZBTB10、ZEB1、ZEB2;
共相関遺伝子の寄与を取り込むアルゴリズムを、測定された発現レベル値に適用することによって、前記腫瘍細胞に関するEMTGSインデックススコアを計算し;そして
該EMTGSインデックススコアが、腫瘍がIGF−1Rキナーゼ阻害剤に対して反応性である可能性が高いことを示すと定義された閾値より上であるか、または前記閾値より下であり、そしてしたがって、IGF−1Rキナーゼ阻害剤に対して非反応性である可能性が高いかを決定する
工程を含む、前記方法。 - 腫瘍細胞が上皮間葉転換を経ることを阻害する化合物を含む薬学的組成物での治療から利益を受けうる癌患者を同定する方法であって:
患者から腫瘍細胞サンプルを得て、
該サンプルにおける、SERPINA3、ACTN1、AGR2、AKAP12、ALCAM、AP1M2、AXL、BSPRY、CCL2、CDH1、CDH2、CEP170、CLDN3、CLDN4、CNN3、CYP4X1、DNMT3A、DSG3、DSP、EFNB2、EHF、ELF3、ELF5、ERBB3、ETV5、FLRT3、FOSB、FOSL1、FOXC1、FXYD5、GPD1L、HMGA1、HMGA2、HOPX、IFI16、IGFBP2、IHH、IKBIP、IL−11、IL−18、IL6、IL8、ITGA5、ITGB3、LAMB1、LCN2、MAP7、MB、MMP7、MMP9、MPZL2、MSLN、MTA3、MTSS1、OCLN、PCOLCE2、PECAM1、PLAUR、PLXNB1、PPL、PPP1R9A、RASSF8、SCNN1A、SERPINB2、SERPINE1、SFRP1、SH3YL1、SLC27A2、SMAD7、SNAI1、SNAI2、SPARC、SPDEF、SRPX、STAT5A、TBX2、TJP3、TMEM125、TMEM45B、TWIST1、VCAN、VIM、VWF、XBP1、YBX1、ZBTB10、ZEB1、ZEB2のRNA転写物、またはその発現産物の発現レベルを測定し;
共相関遺伝子の寄与を取り込むアルゴリズムを、測定された発現レベル値に適用することによって、前記腫瘍細胞に関するEMTGSインデックススコアを計算し;
前記EMTGSインデックススコアが、参照上皮腫瘍細胞由来のEMTGSインデックススコアに、または参照間葉様腫瘍細胞由来のEMTGSインデックススコアに、より似ているかを決定し、そして
EMTインデックススコアが間葉表現型の細胞により似ている場合、患者を、腫瘍細胞が上皮間葉転換を経ることを阻害する化合物を含む薬学的組成物での治療から利益を受けうる患者であると同定する
工程を含む、前記方法。 - EMTGSインデックススコアを引き出すために用いるアルゴリズムが、アルゴリズムAまたはアルゴリズムA1である、請求項1〜4のいずれかの方法。
- 腫瘍細胞が、癌患者由来の腫瘍由来である、請求項1〜4のいずれかの方法。
- 発現レベルを測定する工程の前に、患者腫瘍細胞サンプルを得るさらなる工程を含む、請求項6の方法。
- 腫瘍細胞サンプルを腫瘍生検から得る、請求項6の方法。
- 腫瘍細胞サンプルを、循環腫瘍細胞を含有する血液細胞から得る、請求項6の方法。
- 腫瘍細胞がNSCL癌、乳癌、結腸直腸癌、または膵臓癌腫瘍細胞である、請求項1〜4のいずれかの方法。
- 癌患者において、腫瘍または腫瘍転移を治療するための方法であって:
請求項1の方法を用いて、腫瘍細胞が上皮間葉転換を経ているかどうかを評価することによって、EGFRキナーゼ阻害剤に対する患者のありうる反応性を診断し、そして
患者の腫瘍細胞がEMTを経ておらず、そしてしたがってEGFRキナーゼ阻害剤による阻害に反応性である可能性が高い場合、前記患者に、療法的有効量のEGFRキナーゼ阻害剤を投与する
工程を含む、前記方法。 - 癌患者において、腫瘍または腫瘍転移を治療するための方法であって:
請求項1の方法を用いて、腫瘍細胞が上皮間葉転換を経ているかどうかを評価することによって、IGF−1Rキナーゼ阻害剤に対する患者のありうる反応性を診断し、そして
患者の腫瘍細胞がEMTを経ておらず、そしてしたがってIGF−1Rキナーゼ阻害剤による阻害に反応性である可能性が高い場合、前記患者に、療法的有効量のIGF−1Rキナーゼ阻害剤を投与する
工程を含む、前記方法。 - 癌患者において、腫瘍または腫瘍転移を治療するための方法であって:
請求項4の方法を用いて、EMTの阻害剤での治療から利益を受けうる患者であると同定し、そして
前記患者に、腫瘍細胞が上皮間葉転換を経ることを阻害する化合物を含む薬学的組成物の療法的有効量を投与する
工程を含む、前記方法。 - 癌患者を治療する方法であって:
請求項2の方法を用いて、患者がEGFRキナーゼ阻害剤に対して反応性である可能性が高いかどうかを決定し、そして
患者がEGFRキナーゼ阻害剤に対して反応性であると予測される場合、前記患者に、療法的有効量のEGFRキナーゼ阻害剤を投与する
工程を含む、前記方法。 - 癌患者を治療する方法であって:
請求項2の方法を用いて、患者がEGFRキナーゼ阻害剤に対して反応性であると予測される場合、前記患者に、療法的有効量のEGFRキナーゼ阻害剤を投与する
工程を含む、前記方法。 - EGFRキナーゼ阻害剤がエルロチニブを含む、請求項11、14または15のいずれかの方法。
- 癌患者を治療する方法であって:
請求項3の方法を用いて、患者がIGF−1Rキナーゼ阻害剤に対して反応性である可能性が高いかどうかを決定し、そして
患者がIGF−1Rキナーゼ阻害剤に対して反応性であると予測される場合、前記患者に、療法的有効量のIGF−1Rキナーゼ阻害剤を投与する
工程を含む、前記方法。 - 癌患者を治療する方法であって:
請求項3の方法を用いて、患者がIGF−1Rキナーゼ阻害剤に対して反応性であると予測される場合、前記患者に、療法的有効量のIGF−1Rキナーゼ阻害剤を投与する
工程を含む、前記方法。 - IGF−1Rキナーゼ阻害剤がOSI−906を含む、請求項12、17または18のいずれかの方法。
- 以下の遺伝子:SERPINA3、ACTN1、AGR2、AKAP12、ALCAM、AP1M2、AXL、BSPRY、CCL2、CDH1、CDH2、CEP170、CLDN3、CLDN4、CNN3、CYP4X1、DNMT3A、DSG3、DSP、EFNB2、EHF、ELF3、ELF5、ERBB3、ETV5、FLRT3、FOSB、FOSL1、FOXC1、FXYD5、GPD1L、HMGA1、HMGA2、HOPX、IFI16、IGFBP2、IHH、IKBIP、IL−11、IL−18、IL6、IL8、ITGA5、ITGB3、LAMB1、LCN2、MAP7、MB、MMP7、MMP9、MPZL2、MSLN、MTA3、MTSS1、OCLN、PCOLCE2、PECAM1、PLAUR、PLXNB1、PPL、PPP1R9A、RASSF8、SCNN1A、SERPINB2、SERPINE1、SFRP1、SH3YL1、SLC27A2、SMAD7、SNAI1、SNAI2、SPARC、SPDEF、SRPX、STAT5A、TBX2、TJP3、TMEM125、TMEM45B、TWIST1、VCAN、VIM、VWF、XBP1、YBX1、ZBTB10、ZEB1、およびZEB2の各々に対するプライマー対からなるPCRプライマーセット。
- 固相表面およびプローブセットからなるDNAマイクロアレイチップであって、前記プローブセットが、以下の遺伝子:SERPINA3、ACTN1、AGR2、AKAP12、ALCAM、AP1M2、AXL、BSPRY、CCL2、CDH1、CDH2、CEP170、CLDN3、CLDN4、CNN3、CYP4X1、DNMT3A、DSG3、DSP、EFNB2、EHF、ELF3、ELF5、ERBB3、ETV5、FLRT3、FOSB、FOSL1、FOXC1、FXYD5、GPD1L、HMGA1、HMGA2、HOPX、IFI16、IGFBP2、IHH、IKBIP、IL−11、IL−18、IL6、IL8、ITGA5、ITGB3、LAMB1、LCN2、MAP7、MB、MMP7、MMP9、MPZL2、MSLN、MTA3、MTSS1、OCLN、PCOLCE2、PECAM1、PLAUR、PLXNB1、PPL、PPP1R9A、RASSF8、SCNN1A、SERPINB2、SERPINE1、SFRP1、SH3YL1、SLC27A2、SMAD7、SNAI1、SNAI2、SPARC、SPDEF、SRPX、STAT5A、TBX2、TJP3、TMEM125、TMEM45B、TWIST1、VCAN、VIM、VWF、XBP1、YBX1、ZBTB10、ZEB1、およびZEB2の各々に特異的なプローブからなる、前記DNAマイクロアレイチップ。
- 複数の腫瘍細胞サンプル各々における、腫瘍細胞のEMT状態を決定する方法であって:
腫瘍細胞サンプル各々において、EMT遺伝子シグネチャー(EMTGS)の各遺伝子の相対発現レベルを測定し、ここでEMTGSは、本質的に以下の遺伝子からなる:SERPINA3、ACTN1、AGR2、AKAP12、ALCAM、AP1M2、AXL、BSPRY、CCL2、CDH1、CDH2、CEP170、CLDN3、CLDN4、CNN3、CYP4X1、DNMT3A、DSG3、DSP、EFNB2、EHF、ELF3、ELF5、ERBB3、ETV5、FLRT3、FOSB、FOSL1、FOXC1、FXYD5、GPD1L、HMGA1、HMGA2、HOPX、IFI16、IGFBP2、IHH、IKBIP、IL−11、IL−18、IL6、IL8、ITGA5、ITGB3、LAMB1、LCN2、MAP7、MB、MMP7、MMP9、MPZL2、MSLN、MTA3、MTSS1、OCLN、PCOLCE2、PECAM1、PLAUR、PLXNB1、PPL、PPP1R9A、RASSF8、SCNN1A、SERPINB2、SERPINE1、SFRP1、SH3YL1、SLC27A2、SMAD7、SNAI1、SNAI2、SPARC、SPDEF、SRPX、STAT5A、TBX2、TJP3、TMEM125、TMEM45B、TWIST1、VCAN、VIM、VWF、XBP1、YBX1、ZBTB10、ZEB1、ZEB2;
共相関遺伝子の寄与を取り込むアルゴリズムを、測定された発現レベル値に適用することによって、各腫瘍細胞試料に関するEMTGSインデックススコアを計算し;そして
腫瘍細胞サンプル各々に関して、前記EMTGSインデックススコアが、参照上皮腫瘍細胞由来のEMTGSインデックススコアに、または参照間葉様腫瘍細胞由来のEMTGSインデックススコアに、より似ているかを決定し、そしてしたがって、各腫瘍細胞サンプルのEMT状態を決定する
工程を含む、前記方法。 - 腫瘍増殖が、EGFRキナーゼ阻害剤およびIGF−1Rキナーゼ阻害剤の組み合わせによって相乗的に阻害されるかどうかを予測する方法であって:
腫瘍細胞サンプルにおいて、EMT遺伝子シグネチャー(EMTGS)の各遺伝子の相対発現レベルを測定し、ここでEMTGSは、本質的に以下の遺伝子からなる:SERPINA3、ACTN1、AGR2、AKAP12、ALCAM、AP1M2、AXL、BSPRY、CCL2、CDH1、CDH2、CEP170、CLDN3、CLDN4、CNN3、CYP4X1、DNMT3A、DSG3、DSP、EFNB2、EHF、ELF3、ELF5、ERBB3、ETV5、FLRT3、FOSB、FOSL1、FOXC1、FXYD5、GPD1L、HMGA1、HMGA2、HOPX、IFI16、IGFBP2、IHH、IKBIP、IL−11、IL−18、IL6、IL8、ITGA5、ITGB3、LAMB1、LCN2、MAP7、MB、MMP7、MMP9、MPZL2、MSLN、MTA3、MTSS1、OCLN、PCOLCE2、PECAM1、PLAUR、PLXNB1、PPL、PPP1R9A、RASSF8、SCNN1A、SERPINB2、SERPINE1、SFRP1、SH3YL1、SLC27A2、SMAD7、SNAI1、SNAI2、SPARC、SPDEF、SRPX、STAT5A、TBX2、TJP3、TMEM125、TMEM45B、TWIST1、VCAN、VIM、VWF、XBP1、YBX1、ZBTB10、ZEB1、ZEB2;
共相関遺伝子の寄与を取り込むアルゴリズムを、測定された発現レベル値に適用することによって、前記腫瘍細胞に関するEMTGSインデックススコアを計算し;そして
前記EMTGSインデックススコアが、EGFRキナーゼ阻害剤およびIGF−1Rキナーゼ阻害剤の組み合わせによって相乗的に阻害される参照上皮腫瘍細胞由来のEMTGSインデックススコアに、またはEGFRキナーゼ阻害剤およびIGF−1Rキナーゼ阻害剤の組み合わせによって相乗的に阻害されない参照間葉様腫瘍細胞由来のEMTGSインデックススコアに、より似ているかを決定し、そしてしたがって、腫瘍増殖がEGFRキナーゼ阻害剤およびIGF−1Rキナーゼ阻害剤の組み合わせによって相乗的に阻害されるかどうかを予測する
工程を含む、前記方法。 - 腫瘍細胞のEMT状態を決定する方法であって:
腫瘍細胞サンプルにおいて、EMT遺伝子シグネチャー(EMTGS)の各遺伝子の相対発現レベルを測定し;ここでEMTGSは、EMT中に協調して制御されると決定されている遺伝子群からなる;
共相関遺伝子の寄与を取り込むアルゴリズムを、測定された発現レベル値に適用することによって、前記腫瘍細胞に関するEMTGSインデックススコアを計算し;そして
前記EMTGSインデックススコアが、参照上皮腫瘍細胞由来のEMTGSインデックススコアに、または参照間葉様腫瘍細胞由来のEMTGSインデックススコアに、より似ているかを決定し、そしてしたがって、サンプル腫瘍細胞のEMT状態を決定する
工程を含む、前記方法。 - 腫瘍細胞のEMT状態を決定する方法であって:
腫瘍細胞サンプルにおいて、EMT遺伝子シグネチャー(EMTGS)の各遺伝子の相対発現レベルを測定し;ここでEMTGSは、(a)EMTの多数の腫瘍細胞モデルにおいて協調して制御される遺伝子の最初の群の選択;および(b)多数のヒト腫瘍データセットにおいて発現が共相関される遺伝子の数を最大にするような、遺伝子の反復付加または前記群からの遺伝子の反復除去の工程を含むプロセスによって、EMT中に協調して制御されると決定されている遺伝子群からなる;
共相関遺伝子の寄与を取り込むアルゴリズムを、測定された発現レベル値に適用することによって、前記腫瘍細胞に関するEMTGSインデックススコアを計算し;そして
前記EMTGSインデックススコアが、参照上皮腫瘍細胞由来のEMTGSインデックススコアに、または参照間葉様腫瘍細胞由来のEMTGSインデックススコアに、より似ているかを決定し、そしてしたがって、サンプル腫瘍細胞のEMT状態を決定する
工程を含む、前記方法。 - 腫瘍細胞が上皮間葉転換を経ることを阻害する化合物を同定する方法であって、スクリーニングしようとする試験化合物と、上皮腫瘍細胞株の細胞サンプルを接触させ、腫瘍細胞において上皮間葉転換を誘導する剤とサンプルを接触させ、サンプル腫瘍細胞のEMT状態を、試験化合物と接触させていない腫瘍細胞の同一サンプルにおけるEMT状態と比較することによって、サンプル中の腫瘍細胞が上皮間葉転換を経るのを阻害するかどうかを決定し、ここで腫瘍細胞のEMT状態を請求項1の方法によって決定する、そしてしたがって、試験化合物が、腫瘍細胞が上皮間葉転換を経ることを阻害する化合物であるかどうかを決定する
工程を含む、前記方法。 - 試験化合物が、PAK1、PAK2、オーロラA、TNK2、SRC、TAK1、MET;ヒストンデアセチラーゼ;LPA受容体、SHHシグナル伝達経路、WNTシグナル伝達経路、TGF−ベータ受容体;TNF−アルファ受容体;またはOSM受容体の阻害剤である、請求項26の方法。
- 阻害剤化合物での治療に対するヒト腫瘍の反応性を監視して、阻害剤が腫瘍細胞におけるEMTを阻害するのに有効かどうかを決定する方法であって:
腫瘍細胞サンプルにおいて、前記治療の前および後の両方で、特定の生物学的機構を通じて作用するEMT阻害剤化合物によってEMTが阻害された際に協調して制御されると決定されており、そしてその機構を通じた阻害に特徴的である遺伝子群からなる、EMT遺伝子シグネチャー(EMTGS)の各遺伝子の相対発現レベルを測定し;
共相関遺伝子の寄与を取り込むアルゴリズムを、測定された発現レベル値に適用することによって、治療の前および後の両方で、前記腫瘍細胞に関するEMTGSインデックススコアを計算し;そして
参照上皮腫瘍細胞および参照間葉様腫瘍細胞由来のEMTGSインデックススコアに比較した、前記治療の前および後の両方の、EMTGSインデックススコアにおける相違の度合いから、阻害剤化合物での治療が腫瘍細胞中のEMTを阻害するのに有効であるかどうかを決定する
工程を含む、前記方法。 - 阻害剤化合物が、METキナーゼ阻害剤であり、そしてEMTGSが以下の遺伝子:CYP4X1、FOSB、MMP9、VIM、CLDN3、EHF、ELF3、ERBB3、HOPX、MMP7、OCLN、PLXNB1、SCNN1A、TJP3、TMEM125、TMEM45B、およびVWFから本質的になる、請求項28の方法。
- 阻害剤化合物が、FAKキナーゼ阻害剤であり、そしてEMTGSが以下の遺伝子:AP1M2、BSPRY、CDH1、CLDN3、EHF、ELF3、ERBB3、MPZL2、MAP7、OCLN、PPL、PPP1R9A、SCNN1A、SLC27A2、SPDEF、TJP3、TMEM125、およびTMEM45Bから本質的になる、請求項28の方法。
- 阻害剤化合物が、TAK1キナーゼ阻害剤であり、そしてEMTGSが以下の遺伝子:FOSB、IL8、ITGB3、MMP9、MSLN、SERPINE1、SNAI2、PPL、PPP1R9A、SCNN1A、TJP3、およびXBP1から本質的になる、請求項28の方法。
- EMTGSインデックススコアを引き出すために用いるアルゴリズムが、アルゴリズムAまたはアルゴリズムA1である、請求項28〜31のいずれかの方法。
- 腫瘍細胞が癌患者由来の腫瘍由来である、請求項28〜31のいずれかの方法。
- 腫瘍細胞サンプルを腫瘍生検から得る、請求項28〜31のいずれかの方法。
- 腫瘍細胞サンプルを、循環腫瘍細胞を含有する血液サンプルから得る、請求項28〜31のいずれかの方法。
- 腫瘍細胞がNSCL癌、乳癌、結腸直腸癌、または膵臓癌腫瘍細胞である、請求項28〜31のいずれかの方法。
- ヒト腫瘍を、EGFRまたはIGF−1Rキナーゼ阻害剤での治療に反応性であるかまたは非反応性である可能性が高いと同定する方法であって:
腫瘍細胞サンプルにおいて、EMT遺伝子シグネチャー(EMTGS)の各遺伝子の相対発現レベルを測定し、
ここでEMTGSは、以下の遺伝子:AGR2、AKAP12、AP1M2、BSPRY、CDH1、CLDN3、CLDN4、DNMT3A、DSG3、DSP、EHF、ELF3、ELF5、ERBB3、ETV5、FOXC1、GPD1L、HOPX、IGFBP2、IHH、LCN2、MAP7、MB、MMP7、MPZL2、MTA3、MTSS1、OCLN、PLXNB1、PPL、PPP1R9A、SCNN1A、SFRP1、SH3YL1、SLC27A2、SPDEF、STAT5A、TBX2、TJP3、TMEM125、TMEM45B、VWF、XBP1、ZBTB10から本質的になるか、
またはEMTGSは、以下の遺伝子:AGR2、CDH1、CLDN4、ELF3、ERBB3、IKBIP、OCLN、SH3YL1から本質的になるか;
またはEMTGSは、以下の遺伝子:SERPINA3、ACTN1、AGR2、AKAP12、ALCAM、AP1M2、AXL、BSPRY、CCL2、CDH1、CDH2、CEP170、CLDN3、CLDN4、CNN3、CYP4X1、DNMT3A、DSG3、DSP、EFNB2、EHF、ELF3、ELF5、ERBB3、ETV5、FLRT3、FOSB、FOSL1、FOXC1、FXYD5、GPD1L、HMGA1、HMGA2、HOPX、IFI16、IGFBP2、IHH、IKBIP、IL−11、IL−18、IL6、IL8、ITGA5、ITGB3、LAMB1、LCN2、MAP7、MB、MMP7、MMP9、MPZL2、MSLN、MTSS1、OCLN、PCOLCE2、PECAM1、PLAUR、PLXNB1、PPL、PPP1R9A、RASSF8、SCNN1A、SERPINB2、SERPINE1、SFRP1、SH3YL1、SLC27A2、SMAD7、SNAI1、SNAI2、SPARC、SPDEF、SRPX、STAT5A、TBX2、TJP3、TMEM125、TMEM45B、TWIST1、VCAN、VIM、VWF、XBP1、YBX1、ZBTB10、ZEB1、ZEB2の少なくとも54を含むか;
またはEMTGSは、以下の遺伝子:AGR2、AKAP12、AP1M2、BSPRY、CDH1、CLDN3、CLDN4、DNMT3A、DSG3、DSP、EHF、ELF3、ELF5、ERBB3、ETV5、FOXC1、GPD1L、HOPX、IGFBP2、IHH、LCN2、MAP7、MB、MMP7、MPZL2、MTSS1、OCLN、PLXNB1、PPL、PPP1R9A、SCNN1A、SFRP1、SH3YL1、SLC27A2、SPDEF、STAT5A、TBX2、TJP3、TMEM125、TMEM45B、VWF、XBP1、ZBTB10の少なくとも24を含む;
共相関遺伝子の寄与を取り込むアルゴリズムを、測定された発現レベル値に適用することによって、前記腫瘍細胞に関するEMTGSインデックススコアを計算し;そして
該EMTGSインデックススコアが、腫瘍がEGFRまたはIGF−1Rキナーゼ阻害剤に対して反応性である可能性が高いことを示すと定義された閾値より上であるか、または前記閾値より下であり、そしてしたがって、EGFRまたはIGF−1Rキナーゼ阻害剤に対して非反応性である可能性が高いかを決定する
工程を含む、前記方法。 - EMTGSインデックススコアを引き出すために用いるアルゴリズムが、アルゴリズムAまたはアルゴリズムA1である、請求項37の方法。
- 腫瘍細胞が癌患者由来の腫瘍由来である、請求項37の方法。
- 発現レベルを測定する工程の前に、患者腫瘍細胞サンプルを得るさらなる工程を含む、請求項39の方法。
- 腫瘍細胞サンプルを腫瘍生検から得る、請求項39の方法。
- 腫瘍細胞サンプルを、循環腫瘍細胞を含有する血液細胞から得る、請求項39の方法。
- 腫瘍細胞がNSCL癌、乳癌、結腸直腸癌、または膵臓癌腫瘍細胞である、請求項37の方法。
- 癌患者を治療する方法であって:
請求項37の方法を用いて、患者がEGFRキナーゼ阻害剤に対して反応性である可能性が高いかどうかを決定し、そして
患者がEGFRキナーゼ阻害剤に対して反応性であると予測される場合、前記患者に、療法的有効量のEGFRキナーゼ阻害剤を投与する
工程を含む、前記方法。 - 癌患者を治療する方法であって:
請求項37の方法を用いて、患者がEGFRキナーゼ阻害剤に対して反応性であると予測される場合、前記患者に、療法的有効量のEGFRキナーゼ阻害剤を投与する
工程を含む、前記方法。 - EGFRキナーゼ阻害剤がエルロチニブを含む、請求項14または15の方法。
- 癌患者を治療する方法であって:
請求項37の方法を用いて、患者がIGF−1Rキナーゼ阻害剤に対して反応性である可能性が高いかどうかを決定し、そして
患者がIGF−1Rキナーゼ阻害剤に対して反応性であると予測される場合、前記患者に、療法的有効量のIGF−1Rキナーゼ阻害剤を投与する
工程を含む、前記方法。 - 癌患者を治療する方法であって:
請求項37の方法を用いて、患者がIGF−1Rキナーゼ阻害剤に対して反応性であると予測される場合、前記患者に、療法的有効量のIGF−1Rキナーゼ阻害剤を投与する
工程を含む、前記方法。 - IGF−1Rキナーゼ阻害剤がOSI−906を含む、請求項47または48のいずれかの方法。
- 遺伝子リスト(A)およびデータセット(B)に関するインデックススコアを計算するために適用するアルゴリズムが、以下の工程を行う、請求項1〜4、22〜25、28、または37のいずれかの方法:
1)Bにおいて、Aに関する相関に基づくアンカー遺伝子(AG)を:
a)Bにおけるすべてのサンプルに渡って、Aにおけるすべての遺伝子−遺伝子対に関する遺伝子発現のピアソンまたはスピアマン相関を計算し;そして
b)ABに関するAGは、以下:
を最大にする遺伝子xである
によって定義し;
2)遺伝子リスト(AAG)から:
a)AGに対する相関のP値に基づいて、すべての遺伝子を順位付けし;そして
b)AAGを、Bに渡ってAGと相関するAにおける遺伝子サブセットと定義し、ここでP値≦cであり、式中、cは、ユーザーが規定する有意性カットオフである
によって、AGと有意に相関する遺伝子サブセットを選択し;そして
3)Bにおける各サンプルsに関して:
a)IABsを:
と定義する
によって、遺伝子リストAに関する相関に基づく発現インデックススコア(I)を計算する。 - 遺伝子リスト(A)およびデータセット(B)に関するインデックススコアを計算するために適用するアルゴリズムが、以下の工程を行う、請求項1〜4、22〜25、28、または37のいずれかの方法:
1)Bにおいて、Aに関する相関に基づくアンカー遺伝子(AG)を:
a)Bにおけるすべてのサンプルに渡って、Aにおけるすべての遺伝子−遺伝子対に関する遺伝子発現のピアソンまたはスピアマン相関を計算し;そして
b)ABに関するAGは、以下:
を最大にする遺伝子xである
によって定義し;
2)遺伝子リスト(AAG)から:
a)AGに対する相関のP値に基づいて、すべての遺伝子を順位付けし;そして
b)AAGを、Bに渡ってAGと相関するAにおける遺伝子サブセットと定義し、ここでP値≦cであり、式中、cは、ユーザーが規定する有意性カットオフである
によって、AGと有意に相関する遺伝子サブセットを選択し;そして
3)Bにおける各サンプルsに関して:
a)IABsを:
と定義する
によって、遺伝子リストAに関する相関に基づく発現インデックススコア(I)を計算する。
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