JP4848355B2 - 臨床診療における新規増殖マーカーおよび癌の予後または診断のためのそれらの用途 - Google Patents
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Description
本発明の別の目的は、癌の病理学の関連でこのようなマーカーおよび方法の使用を含む。
(細胞培養、同調化)
10%のウシ胎仔血清、10mg/mLの抗生物質(ペニシリンおよびストレプトマイシン)および2mMのL−グルタミン(Invitrogen,Carlsbad,CA)により補給された適切な培地中のヒーラ細胞MCF7、T47DおよびHs578T***腫瘍細胞、Hs578Bst***正常細胞(LGC Promochem,Molsheim,フランス)および1BR3皮膚主要線維芽細胞(ペトリ皿(Falcon Plastics,Cockeysville,MD)において生育させられた)。ヒーラおよびMCF7細胞はDMEM(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium)、T47D細胞はRPMI、Hs578T細胞は10mg/mLのインシュリン(Invitrogen)により補足されたRPMI、Hs578Bstは30ng/mLの上皮成長因子(Epidemal Growrh Factor:EGF)(PeproTech,Rocky Hill,NJ)により補足されたDMEM、1BR3細胞はMEM(Modified Eagle’s Medium)において生育させられた。正常Hs578Bst細胞系は、Hs578T腫瘍細胞系と同一の患者に由来する。
用いられた一次抗体は、抗p150 mAb7655および抗p60 mAb8133(Abcam,Cambridge,英国)、抗p60 poly、我々の研究所で生産された組み換えタンパク質(Agrobio,Villeny,フランス からの免疫化)を用いて得られた抗ASF1(S.E.Polo,Cancer Research,2004,64:2371-2381)、抗HP1α 2G9(Euromedex,Mundolsheim,フランス)、抗HIRA、抗Ki−67 MIB1(Dako,Carpinteria,CA)、抗PCNA PC10(Dako)、抗MCM2 BM28(BD Pharmingen,San Diego,CA)、抗BrdU(Harlan SeraLab,Loughborough,英国)、抗cdc6 sc−8341(Santa Cruz Biotechnology,Santa Cruz,CA)、抗βアクチン AC15(Sigma Aldrich)であった。抗p60 mAb8133がp60のリン酸化された形態のみを認識するのに対して、抗p60 polyは、リン酸化された形態およびリン酸化されていない形態の両方を認識する。FITCまたはテキサスレッドに結合した二次抗体は、Jackson ImmunoResearch Laboratories,West Grove,PAから購入された。
パラホルムアルデヒド固定細胞上の免疫蛍光法は、画像取得のためにHBO100水銀ランプ(Osram,ミュンヘン、ドイツ)、CoolSnap FXカメラ(Roper Scientific,Duluth,GA)およびMetamorph 4.6ソフトウェア(Universal Imaging Co.,Marlow,GB)を備えた落射蛍光顕微鏡(epifluorescence microscope)(DMRHCモデル;Leica,Deerfield,IL)を用いて記載されたように行われた。画像は、Adobe Photoshop 5.5ソフトウェア(San Jose,CA)を用いて処理された。陽性染色された細胞の百分率は、各場合において少なくとも500の細胞を計数することによって得られた。BrdU免疫検出が記載されたように行われた。
核、サイトゾル、全体およびTriton細胞の各抽出物が記載されるように調製され、かつウェスタンブロッティングに付された。シグナルの線形性をチェックするために各サンプル毎に連続的な希釈物が加えられた。タンパク質量は、Bradford分析(核およびサイトゾルの各抽出物について)、ベータアクチンレベルの検出(全抽出物について)またはポンソー(Ponceau)染色(Triton細胞抽出物について)によって推定された。定量化は、Quntity One 4.2.1ソフトウェアを用いて行われた。
全RNAは、RNA NOW(Biogentex,Seabrook,TX)を用いて製造業者の指示書に従って抽出された。ゲノムDNAによるいかなる汚染も回避するために、DNAは、37℃で30分にわたりDNアーゼ1 RNアーゼ free RQ1(Promega,Madison,WI)によって分解された。DNアーゼ1は、次いで、65℃で10分にわたり加熱することによって不活化された。
98人の患者から得られた100の胸部腫瘍サンプルがこの研究に含まれた。診断調査の前に、各患者は、インフォームド・コンセントが与えられた。患者の年齢は18歳から98歳の範囲であった(平均:56.8歳)。腫瘍は、事例中、触知不能(T0)は8%、T1は17%、T2は49%、T3および4は26%であった。64人の患者は、リンパ節転移陰性であり、34人は、触知可能な腋窩リンパ節症であった。キュリー研究所(パリ,フランス)において診察を専門とする病理学者によって細針吸引が行われた。触知不能な腫瘍は、超音波誘導技術を用いてサンプリングされた。吸引物は、診断のため2つのスライド上に、かつ、免疫細胞化学研究のため3つの他のスライド(Superfrost +)上に塗抹された。組織学的に、8つの腫瘍は良性であり(線維腺腫:5;膿瘍:2;類結核性肉芽腫:1)、92が悪性であることが判明した。悪性疾患のうち、1つは、原位置性環状(ducal in situ)であり、79は浸潤性環状であり、8は浸潤性小葉状(lobular)であり、4は他のタイプの浸潤性の悪性疾患に属していた。癌腫は、I(13事例)、II(45事例)およびIII(31事例)に等級分けされた。11の事例は、等級分け不能であった。エストロゲンレセプター(ER)の状態は、90事例の組織断面についての免疫組織化学によって測定され、64事例において陽性を示す一方で、26が陰性を示した。
二重識別モジュール(doublet discrimination module)を備えたFACScanフローサイトメータ(Becton Dickinson,San Jose,CA)を用いて全DNAのフローサイトメトリー分析が行われた。核DNA内容物は、細針吸引(FNA)によって得られた細胞懸濁液を用いたフローサイトメトリーによって測定された。臨床サンプルは、点検の後、May−Grunwald−Giemsaの手順を用いて染色された細胞遠心分離された調合液についての光顕微鏡法によって分析され、少なくとも80%の材料が腫瘍核からなることが実証された。ヨウ化プロピジウムを用いて染色された少なくとも10,000の核からのデータファイルがリスト方式で取得された。0.9〜1.1の範囲のDNA指数を有する腫瘍は二倍体として分類され、0.9未満または1.1超の単一のDNA指数を有するものは異数体として分類され、その他は多倍体として分類された。S期の割合は、ModFit LT 2.0ソフトウェア(Verity Software House,Topsham,Maine)を用いて計算された。腫瘍は、41事例においてDNA二倍体、58事例においてDNA異倍体/多倍体(1事例において、倍数性が測定され得なかった)。S期は、0.3〜31.4%の範囲であった(平均:5.76%)。S期の百分率は、4つのグループ(増殖指数):非常に低い(0〜2%)、低い(2〜4.5%)、中間(4.5〜10%)および高い(>10%);のキュリー研究所での臨床研究のために共通に用いられる基準にさらに分割された。
パラホルムアルデヒド固定塗抹またはホルマリン固定パラフィン包理組織断片(4μm)上で、適切な抗体であるVectastain Elite ABCペルオキシダーゼ・キット(Vector Laboratories,Peterborough,英国)およびLiquid DAB Substrate Chromogen System(Dako)を用い、製造業者の指示書にしたがってp60、Ki−67およびPCNAの免疫染色が行われた。パラフィン包理組織における全ての抗原検出および塗抹におけるKi−67検出のために、さらなる抗原回復工程(クエン酸塩緩衝剤 pH6.1およびマイクロ波加熱)が行われ、その後に、抗体のインキュベーションが行われた。細胞は、ヘマトキシリン(Merck,Darmstadt,ドイツ)により対比染色された。
免疫細胞化学実験中の陽性染色された細胞の百分率は、2の独立したオブザーバにより各事例において少なくとも1000の細胞を計数することによって得られた。2つのオブザーバ間の一致は、級内相関係数を算出することによって明らかにされ、これにより、下記の統計分析に平均値を用いることができた。相関は、スピアマン順位検定を用いて評価された。多数のグループ間の平均の比較は、分散が均質な場合には分散の分析によって(バートレット検定にしたがう)、または、クラスカル・ウォリス検定によって測定された。統計的有意性は、p<0.05として利用された。全体的な生存率は、腫瘍切除の日から死または最後の調査の日までで算出された。生存率曲線は、カプラン・マイヤー推定量から導き出され、ログランク検定によって比較された。単一変量Cox回帰も行われた。統計的有意性は、p<0.05として利用された。統計分析は、SPlus 2000ソフトウェアを用いて行われた。
腎臓癌、大腸癌、胃癌、甲状腺癌、前立腺癌、頚部癌、子宮内膜癌および乳癌の事例の保管(archival)ホルマリン固定、パラフィン包理組織および臨床検査材料が、アテネ大学(ギリシャ)の医学部の種々の学科から得られた(臨床病理の詳細は、表1において利用可能である)。4μmの組織断片が、CAF−1 p60(mAb8133,Abcam)、Ki−67(MIBI,DAKO)およびMCMタンパク質(MCM−2:MCA1859;MCM−5:MCA1860,Serotec)の免疫組織化学的染色に付された。
(静止細胞において、構築因子CAF−1、ASF1およびHIRAの発現パターンは、CAF−1の大きなダウンレギュレーションを示した)
第1に、細胞周期の間のCAF−1 p150およびp60サブユニットの発現は、同調されたヒーラ細胞に由来する全体の細胞抽出物についてのウエスタン・ブロットによって分析された。
異なる増殖速度(BrdU取込によって推定される)を有する、種々のヒトの***細胞系:Hs578Bst正常細胞系(S期が13%)、Hs578T(類似起源の細胞間の比較を提供する)およびT47DおよびMCF7腫瘍細胞系(それぞれ、S期は29%、16%および37%)におけるCAF−1サブユニットおよびCAF−1パートナーの発現を研究するための実験が行われた。
明らかに、G0においてCAF−1が減少すれば、細胞が細胞周期に再び入る時にそれを産生する必要性が生じる。そこで、G0解除後にCAF−1タンパク質がいつ再発現されるかおよびどのようにこれが細胞周期の進行に関連するのかを決定するための実験が行われた。
細胞増殖と関連があるCAF−1発現の調節は、RNA(転写活性、RNAの安定性)および/またはタンパク質(翻訳活性、タンパク質の安定性)のレベルにおいて起こり得る。RNAレベルでのCAF−1調節を調べるために、p150およびp60のRNAレベルが、定量的RT−PCRおよびノーザン・ブロット分析によってβアクチンのRNAレベルと比較して定量化された。結果は、図4に与えられる:***細胞系からの全RNA抽出物中のβアクチンRNAの相対量(A)およびノーザン・ブロット(B)。(A)示された細胞系における相対的なp60(白色)およびp150(黒色)のRNAレベルを示す定量的RT−PCTの結果のグラフ表示。RNAレベルは、βアクチン転写物に対して規格化される。BrdU取込によるS期の割合は下に示される。(B)非同調増殖(As)およびG0抑止(G0)MCF7細胞におけるp60およびp150 RNAのノーザン・ブロット分析。βアクチンRNAの量は、ローディングコントロールとして用いられた。
免疫細胞化学は、臨床目的のために日常的に用いられる。この技術は、免疫蛍光法と比較して2つの主要な利点:細胞形態学との相関および再評価のためにスライドを保管する可能性を提供するからである。
Ki−67染色との強い陽性相関に基づいて、CAF−1はまた、大腸、胃、腎臓、甲状腺、前立腺および子宮内膜および頚部の各癌における新しい増殖マーカーとして確認された。図7は、陽性染色16された(positively stained 16)、CAF−1 p60およびKi−67の百分率間の相関のグラフ表示を与える:r=相関係数(スピアマン順位検定);N=事例数;全p値は<10−4である。
Claims (10)
- 癌の予後、または治療中の腫瘍応答のモニタリングのための方法であって、
ヒトまたは非ヒトの生物学的サンプル中の増殖マーカーとしてクロマチン構築因子−1(略してCAF−1) p60サブユニットのリン酸化された形態を特異的に検出する工程を包含する方法。 - 全細胞フラクションまたは細胞核中の前記p60のリン酸化された形態のクロマチン結合フラクションを検出する工程を包含する、請求項1に記載の方法。
- 検出は、免疫蛍光法、ウエスタン・ブロット、タンパク質チップ、免疫細胞化学または免疫組織化学によって行われる、請求項2に記載の方法。
- 前記検出は、免疫細胞化学または免疫組織化学によって行われる、請求項3に記載の方法。
- 前記p60サブユニットのリン酸化された誘導体を標的にする抗体を使用する工程を包含し、該抗体は、ポリクローナルまたはモノクローナル抗体である、請求項3または4に記載の方法。
- 前記抗体は、mAB8133である、請求項5に記載の方法。
- Ki―67またはPCNAまたはMCMとともに、バイオマーカーとしてCAF−1 p60サブユニットの前記リン酸化された誘導体を使用する工程を包含する、請求項1〜6のいずれか1つに記載の方法。
- 乳癌、大腸癌、胃癌、腎臓癌、甲状腺癌、前立腺癌、子宮内膜癌および頚部癌等の固形腫瘍の場合においてヒトまたは非ヒトの生物学的サンプルにおける細胞増殖状態の指標としてCAF−1 p60のリン酸化された形態を検出するための、請求項1〜7のいずれか1つに記載の方法の使用。
- 前記固形腫瘍は、腎臓癌または乳癌である、請求項8に記載の使用。
- 癌の予後、または、治療中の腫瘍応答のモニタリングにおいて行われる、請求項1〜7のいずれか1つに記載の方法。
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