JP2012517426A - ピロロピリミジニルａｘｌキナーゼ阻害剤 - Google Patents

ピロロピリミジニルａｘｌキナーゼ阻害剤 Download PDF

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Abstract

【課題】Axlキナーゼによって(少なくとも部分的に)仲介されかつ/又は関連している疾患、例えば癌、を治療するのに有効である化合物の提供。
【解決手段】式(I)によって表される化合物は、それを必要としている被検者に投与するための医薬的に許容され得る組成物として配合され得る。
【化１】
Figure 2012517426

(I)
【選択図】なし

Description

本出願は、2009年2月09日に出願の米国特許出願第61/207,292号の恩典を請求する。
発明の分野
本発明は、一般的には、プロテインキナーゼ活性を阻止する5,6ヘテロ縮合環化合物、及びそれに関係する組成物及び方法に関する。特に、本発明は、癌や過剰増殖性疾患の治療に有効な、Axlのようなプロテインキナーゼ活性を阻止する7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ化合物に関する。
癌(及び他の過剰増殖性疾患)は、制御されない細胞増殖が特徴である。この細胞増殖の正常な制御の低下は、制御が細胞周期によって進行する細胞経路に対する遺伝子の損傷の結果としてしばしば現れる。細胞周期は、DNA合成(S期)、細胞***又は有糸***(M期)、及び間期1(G1)、間期2(G2)と呼ばれる非合成期間からなる。M期は、有糸***と細胞質***(2つの細胞へ分離)から構成される。細胞周期におけるすべてのステップがタンパク質リン酸化の秩序だったカスケードによって制御される。プロテインキナーゼのいくつかのファミリーは、これらのリン酸化ステップを行うのに関与する。更に、多くのプロテインキナーゼの活性は正常な組織と比較してヒト腫瘍において増加し、このような活性の増加は、i)キナーゼのレベルの増加又はii)コアクチベーター又は抑制タンパク質の発現の変化を含む多くの因子によるものであり得る。
細胞は、細胞周期の一方の相からもう一方の相への移行を支配するタンパク質を有する。例えば、サイクリンは、細胞周期全体にわたって濃度が増減するタンパク質のファミリーである。サイクリンは、適切な時に、細胞周期による進行に不可欠な基質をリン酸化する異なるサイクリン依存性プロテインキナーゼ(CDK)を出す。特定の時間での特定のCDKの活性は、開始と細胞周期による協調進行双方に不可欠である。例えば、CDK1は、M期活性を組織化する最も顕著な細胞周期調節因子である。しかしながら、ポロ、オーロラ、及びNIMA(Never-In-Mitosis-A)ファミリーのメンバー、並びに有糸***のチェックポイントに関係するキナーゼ、有糸***の出口及び細胞質***を含む、M期に関与する多くの他の有糸***のプロテインキナーゼも確認されている。
Axlは、2つのタンデム免疫グロブリン様リピートと2つのフィブロネクチンタイプIIIリピート、細胞接着分子に共通の特徴部を有することが独特である受容体チロシンキナーゼ(リガンド: 増殖停止特異的タンパク質6、Gas6)である。このために、Axlは、それ自体のファミリー、チロシンキナーゼのAxl/Ufoサブファミリーを有する。Axl/Gas6の発現は、卵巣、メラノーマ、腎細胞癌、子宮平滑筋腫、子宮内膜癌、甲状腺癌、胃癌、乳癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、慢性顆粒球性白血病(CML)、急性顆粒球性白血病(AML)、大腸癌、前立腺癌、種々のリンパ腫、及び食道癌を含む、多くのヒト悪性腫瘍に示されている。従って、Axlプロトオンコジーンは、新しい治療剤の発見及び開発に魅力的で有益な目標である。
Axlは、また、関節リウマチを含む、炎症経路に関係する。例えば: K. O'Donnell et al., Am. J. Pathology, 154(4): 1171-1180(1999); S. Hafizi et al., Int. J. Biochem. & Cell Biology, 37:2344-2356(2005); and M.G. Melaragno et al., Circ. Res., 83:697-704(1998)を参照。従って、Axl阻止は、サイトカイン活性と関連している、喘息; 慢性気管支炎; 慢性閉塞性肺疾患; 成人呼吸窮迫症候群; 乳児呼吸窮迫症候群; 咳; 動物における慢性閉塞性肺疾患; 成人呼吸窮迫症候群; 潰瘍性大腸炎; クローン病; 胃酸の分泌過多; 細菌、真菌、又はウイルスにより誘導された敗血症又は敗血症性ショック; 内毒素ショック; ウマにおける蹄葉炎又は疝痛; 脊髄損傷; 頭部外傷; 神経性炎症; 疼痛; 脳の再灌流傷害; 乾癬性関節炎; 関節リウマチ; 強直性脊椎炎; 骨関節炎; 炎症; 又はサイトカイン媒介慢性組織変性のような病気に影響する。Axl阻止は、また、非悪性腫瘍、例えば、キャッスルマン病の治療の利点を有する。
国際公開第2007089768号パンフレットには、JAK-2モジュレーターとして4-アリール-2-アミノピリミジン又は4-アリール-2-アミノアルキルピリミジン及びその調製、医薬組成物、及び疾患の治療のための使用が記載されている。
化合物
Figure 2012517426
は、ある種の化合物ライブラリーにおいて知られている。
国際公開第2006055351号パンフレットには、化合物を確認するのに有効な天然キニン反応性リボスイッチの原子構造が、ヒポキサンチン結合ポケットの原子構造を含むことが記載されている。国際公開第2004042029号パンフレットには、ターゲット核酸の発現をモジュレートするのに有効な組成物が、ターゲット核酸と第2のオリゴマーとハイブリッド形成することができる第1のオリゴマー、及び第2のオリゴマーを含むことが記載されている。
多くのヒト悪性腫瘍及び炎症におけるAxlキナーゼの関係に基づき、Axlキナーゼによって仲介されかつ/又は関連している癌、炎症、他の状態の治療に特異的で選択的な阻害剤の設計が求められている。本発明は、これらの要求を満たすとともに他の関連する利点を与える。
本発明は、一般的には、Axlキナーゼによって仲介されかつ/又は関連している疾患、例えば癌、を治療するのに有効な下記一般式(I)を有する化合物に関する:
Figure 2012517426
 (I)
化合物は、それを必要としている被検者に投与するための医薬的に許容され得る組成物として配合され得る。
本発明の化合物は、また、サイトカインと関連している、喘息; 慢性気管支炎; 慢性閉塞性肺疾患; 成人呼吸窮迫症候群; 乳児呼吸窮迫症候群; 咳; 動物における慢性閉塞性肺疾患; 成人呼吸窮迫症候群; 潰瘍性大腸炎; クローン病; 胃酸の分泌過多; 細菌、真菌又はウイルスにより誘導された敗血症又は敗血症性ショック; 内毒素ショック; ウマにおける蹄葉炎又は疝痛; 脊髄損傷; 頭部外傷; 神経性炎症; 疼痛; 脳の再灌流傷害; 乾癬性関節炎; 関節リウマチ; 強直性脊椎炎; 骨関節炎; 炎症; 又はサイトカイン媒介慢性組織変性を治療又は予防するために使用し得る。本発明の化合物は、また、非悪性腫瘍、例えば、キャッスルマン病の治療に有益である。
本発明のこれらの及び他の態様は、以下の詳細な説明によって明らかになる。そのためには、本発明の種々の態様をより詳しく示すために、ある種の特許及び他の文献が本明細書に引用される。これらの文献の各々は、全体として本願明細書に含まれるものとする。
本発明は、一般的には、式(I)による以下の一般構造を有する化合物、又はその医薬的に許容され得る塩に関する:
Figure 2012517426
 (I)
(式中、Xは、-NH-、S、又は直接結合であり;
Yは、-NH-又はSであり;
Aは、アリール又はヘテロアリール(hetaryl)であり;
Bは、-O-C1-4アルキル-N(C0-4アルキル)(C0-4アルキル)、又は必要により-CNで置換されていてもよいC1-4アルキルであり、又は
Bは、ヘテロシクリル（hetcyclyl）、-C(O)-ヘテロシクリル、-NH-ヘテロシクリル、又は-O-C0-4アルキルヘテロシクリルであり;
R1aは、C0-4アルキルであり;
R1は、ハロ、-CN、-OH、C0-4アルキル、ハロ置換C1-4アルキル、-COOH、又は-CONH2であり;
R2は、各々独立して、-CN、ハロ、C0-4アルキル、-O-C1-4アルキル、-O-C1-4ハロアルキル、又は-N(Rb)(Ra); 又は必要によりハロ、-CN、-O-C1-4アルキル、又は-O-C1-4ハロアルキルで置換されていてもよいC1-4アルキルであり; Ra及びRbは、各々独立して、C0-4アルキル、又は-C(O)-C3-6シクロアルキルであり;
R3は、各々独立して、-CN、C0-4アルキル、ハロ、C0-4アルキル-N(C0-4アルキル)(C0-4アルキル)、C3-8シクロアルキル、-S(O)2-CH3、又はC(O)-O-C1-4アルキルアリール; 又は必要により、独立して1-6個のハロ置換基又はOH置換基で置換されていてもよいC1-4アルキルであり;
R4は、C0-4アルキル、ハロ、又はハロ置換C1-4アルキルであり;
mは、0、1、2又は3であり;
nは、0、1、2、又は3である)
但し、前記化合物は以下の構造ではない
Figure 2012517426
本発明の態様において、Xが-NH-であり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様の実施態様において、Xが-NH-であり、Yが-NH-であり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様の実施態様において、Xが-NH-であり、Yが-NH-であり、Aがアリールであり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様の他の実施態様において、Xが-NH-であり、Yが-NH-であり、Aがアリールであり、Bが必要により-CNで置換されていてもよいC1-4アルキルであり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様の更に他の実施態様において、Xが-NH-であり、Yが-NH-であり、Aがアリールであり、Bが-C(O)-ヘテロシクリルであり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様のなお更に他の実施態様において、Xが-NH-であり、Yが-NH-であり、Aがアリールであり、Bがヘテロシクリルであり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様の他の実施態様において、Xが-NH-であり、Yが-NH-であり、Aがアリールであり、Bが-O-C1-4アルキル-N(C0-4アルキル)(C0-4アルキル)であり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様の他の実施態様において、Xが-NH-であり、Yが-NH-であり、Aがアリールであり、Bが-NH-ヘテロシクリルであり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様の他の実施態様において、Xが-NH-であり、Yが-NH-であり、Aがアリールであり、Bが-O-C0-4アルキルヘテロシクリルであり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様の更に他の実施態様において、Xが-NH-であり、Yが-NH-であり、Aがフェニルであり、Bが-C(O)-ヘテロシクリルであり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様のなお更に他の実施態様において、Xが-NH-であり、Yが-NH-であり、Aがフェニルであり、Bがヘテロシクリルであり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様の他の実施態様において、Xが-NH-であり、Yが-NH-であり、Aがフェニルであり、Bが必要により-CNで置換されていてもよいC1-4アルキルであり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様の更に他の実施態様において、Xが-NH-であり、Yが-NH-であり、Aがフェニルであり、Bが-C(O)-ヘテロシクリルであり、R1がHであり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様のなお更に他の実施態様において、Xが-NH-であり、Yが-NH-であり、Aがフェニルであり、Bがヘテロシクリルであり、R1がHであり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様の他の実施態様において、Xが-NH-であり、Yが-NH-であり、Aがフェニルであり、Bが必要により-CNで置換されていてもよいC1-4アルキルであり、R1がHであり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様の他の実施態様において、Xが-NH-であり、Yが-NH-であり、Aがフェニルであり、Bが-O-C1-4アルキル-N(C0-4アルキル)(C0-4アルキル)であり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様の他の実施態様において、Xが-NH-であり、Yが-NH-であり、Aがフェニルであり、Bが-NH-ヘテロシクリルであり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様の他の実施態様において、Xが-NH-であり、Yが-NH-であり、Aがフェニルであり、Bが-O-C0-4アルキル-ヘテロシクリルであり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
本発明の他の態様において、Xが直接結合であり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様の実施態様において、Xが直接結合であり、Yが-NH-であり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様の実施態様において、Xが直接結合であり、Yが-NH-であり、Aがアリールであり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様の他の実施態様において、Xが直接結合であり、Yが-NH-であり、Aがアリールであり、Bが必要により-CNで置換されていてもよいC1-4アルキルであり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様の更に他の実施態様において、Xが直接結合であり、Yが-NH-であり、Aがアリールであり、Bが-C(O)-ヘテロシクリルであり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様のなお更に他の実施態様において、Xが直接結合であり、Yが-NH-であり、Aがアリールであり、Bがヘテロシクリルであり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様の他の実施態様において、Xが直接結合であり、Yが-NH-であり、Aがアリールであり、Bが-O-C1-4アルキル-N(C0-4アルキル)(C0-4アルキル)であり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様の他の実施態様において、Xが直接結合であり、Yが-NH-であり、Aがアリールであり、Bが-NH-ヘテロシクリルであり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様の他の実施態様において、Yが-NH-であり、Aがアリールであり、Bが-O-C0-4アルキルヘテロシクリルであり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様の更に他の実施態様において、Xが直接結合であり、Yが-NH-であり、Aがフェニルであり、Bが-C(O)-ヘテロシクリルであり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様のなお更に他の実施態様において、Xが直接結合であり、Yが-NH-であり、Aがフェニルであり、Bがヘテロシクリルであり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様の他の実施態様において、Xが直接結合であり、Yが-NH-であり、Aがフェニルであり、Bが必要により-CNで置換されていてもよいC1-4アルキルであり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様の更に他の実施態様において、Xが直接結合であり、Yが-NH-であり、Aがフェニルであり、Bが-C(O)-ヘテロシクリルであり、R1がHであり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様のなお更に他の実施態様において、Xが直接結合であり、Yが-NH-であり、Aがフェニルであり、Bがヘテロシクリルであり、R1がHであり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様の他の実施態様において、Xが直接結合であり、Yが-NH-であり、Aがフェニルであり、Bが必要により-CNで置換されていてもよいC1-4アルキルであり、R1がHであり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様の他の実施態様において、Xが直接結合であり、Yが-NH-であり、Aがフェニルであり、Bが-O-C1-4アルキル-N(C0-4アルキル)(C0-4アルキル)であり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様の他の実施態様において、Xが直接結合であり、Yが-NH-であり、Aがフェニルであり、Bが-NH-ヘテロシクリルであり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様の他の実施態様において、Xが直接結合であり、Yが-S-であり、Aがフェニルであり、Bが-O-C0-4アルキルヘテロシクリルであり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様の実施態様において、Xが直接結合であり、Yが-S-であり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様の実施態様において、Xが直接結合であり、Yが-S-であり、Aがアリールであり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様の他の実施態様において、Xが直接結合であり、Yが-S-であり、Aがアリールであり、Bが必要により-CNで置換されていてもよいC1-4アルキルであり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様の更に他の実施態様において、Xが直接結合であり、Yが-S-であり、Aがアリールであり、Bが-C(O)-ヘテロシクリルであり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様のなお更に他の実施態様において、Xが直接結合であり、Yが-S-であり、Aがアリールであり、Bがヘテロシクリルであり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様の他の実施態様において、Xが直接結合であり、Yが-S-であり、Aがアリールであり、Bが-O-C1-4アルキル-N(C0-4アルキル)(C0-4アルキル)であり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様の他の実施態様において、Xが直接結合であり、Yが-S-であり、Aがアリールであり、Bが-NH-ヘテロシクリルであり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様の他の実施態様において、Xが直接結合であり、Yが-S-であり、Aがアリールであり、Bが-O-C0-4アルキルヘテロシクリルであり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様の更に他の実施態様において、Xが直接結合であり、Yが-S-であり、Aがフェニルであり、Bが-C(O)-ヘテロシクリルであり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様の更に他の実施態様において、Xが直接結合であり、Yが-S-であり、Aがフェニルであり、Bがヘテロシクリルであり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様の他の実施態様において、Xが直接結合であり、Yが-S-であり、Aがフェニルであり、Bが必要により-CNで置換されていてもよいC1-4アルキルであり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様の更に他の実施態様において、Xが直接結合であり、Yが-S-であり、Aがフェニルであり、Bが-C(O)-ヘテロシクリルであり、R1がHであり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様のなお更に他の実施態様において、Xが直接結合であり、Yが-S-であり、Aがフェニルであり、Bがヘテロシクリルであり、R1がHであり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様の更に他の実施態様において、Xが直接結合であり、Yが-S-であり、Aがフェニルであり、Bが必要により-CNで置換されていてもよいC1-4アルキルであり、R1がHであり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様の他の実施態様において、Xが直接結合であり、Yが-S-であり、Aがフェニルであり、Bが-O-C1-4アルキル-N(C0-4アルキル)(C0-4アルキル)であり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様の他の実施態様において、Xが直接結合であり、Yが-S-であり、Aがフェニルであり、Bが-NH-ヘテロシクリルであり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
この態様の他の実施態様において、Xが直接結合であり、Yが-S-であり、Aがフェニルであり、Bが-O-C0-4アルキルヘテロシクリルであり、他の可変部分が上記式(I)に定義された通りである式(I)の本発明の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩が記載される。
これらの化合物は、広範囲の治療用途に効用を有し、Axlキナーゼによって(少なくとも部分的に)仲介されかつ/又は関連している疾患、例えば癌、を治療するのに用いることができる。従って、本発明の一態様において、本明細書に記載される化合物は、それを必要としている被検者に投与するための医薬的に許容され得る組成物として配合される。
他の態様においては、本発明は、Axlキナーゼ仲介疾患、例えば癌を治療又は予防する方法であって、治療的に有効な量の本明細書に記載される化合物又は前記化合物を含む医薬的に許容され得る組成物をこのような治療を必要とする患者に投与することを含む、前記方法を提供する。
他の態様は、生物学的試料においてAxlキナーゼ活性を阻止する方法であって、生物学的試料と、本明細書に記載される化合物、又は前記化合物を含む医薬的に許容され得る組成物とを接触させることを含む、前記方法に関する。
他の態様は、患者においてAxlキナーゼ活性を阻止する方法であって、本明細書に記載される化合物又は前記化合物を含む医薬的に許容され得る組成物を患者に投与することを含む、前記方法に関する。
本発明のこれらの及び他の態様は、以下の詳細な説明によって明らかになる。そのためには、本発明の種々の態様をより詳しく示すために、ある種の特許及び他の文献が本明細書に引用される。これらの文献の各々は、全体として本願明細書に含まれるものとする。
特に明記しない限り、明細書及び特許請求の範囲に用いられる以下の用語は、以下に述べる意味を有する:
「アルキル」は、炭素原子1〜6個、好ましくは炭素原子1〜4個の直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等、好ましくはメチル、エチル、プロピル、又は2-プロピルを意味する。代表的な直鎖飽和アルキルとしては、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等が挙げられ; 分枝鎖飽和アルキルとしては、イソプロピルsec-ブチル、イソブチル基、tert-ブチル、イソペンチル等が挙げられる。環状アルキルは、本明細書においては「シクロアルキル」と呼ばれる。
不飽和アルキルは、隣接の炭素原と子の間に少なくとも1つの二重結合又は三重結合を含有する(それぞれ「アルケニル」又は「アルキニル」と呼ばれる。) 代表的な直鎖及び分枝鎖アルケニルとしては、エチレニル、プロピレニル、1-ブテニル、2-ブテニル、イソブチレニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-メチル-1-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル等が挙げられ; 代表的な直鎖及び分枝鎖アルキニルとしては、アセチレニル、プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-メチル-1-ブチニル等が挙げられる。
“C0-4アルキル”は、炭素原子0、1、2、3、又は4個を有するアルキルを意味する。炭素原子0個を有するC0-4アルキルは、末端の場合水素原子であり、結合の場合直接結合である。
「アルキレン」は、炭素原子1〜6個の二価の直鎖飽和炭化水素基又は炭素原子3〜6個の二価の分枝鎖飽和炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、2,2-ジメチルエチレン、プロピレン、2-メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレン等、好ましくはメチレン、エチレン、又はプロピレンを意味する。
「シクロアルキル」は、炭素原子3〜8個の環状飽和炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを意味する。
「アルコキシ」は、基-ORa(ここで、Raは上で定義されたアルキルである)、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等を意味する。
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード、好ましくはフルオロ及びクロロを意味する。
「ハロアルキル」は、1つ以上、好ましくは1、2又は3つの、同じか又は異なるハロ原子で置換されたアルキル、例えば、-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等を意味する。
「ハロアルコキシ」は、基-ORb(ここで、Rbは上で定義されたハロアルキルである)、例えば、トリフルオロメトキシ、トリクロロエトキシ、2,2-ジクロロプロポキシを意味する。
「アシル」は、基-C(O)Rc(ここで、Rcは、水素、アルキル、又は本明細書に定義されたハロアルキルである)、例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ブタノイル等を意味する。
「アリール」は、完全に共役したπ電子系を有する炭素原子6〜12個の全炭素単環式又は縮合環多環式(すなわち、隣接の炭素原子の対を共有する環)基を意味する。アリール基の例は、フェニル、ナフチル及びアントラセニルであるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。特にことわらない限り、「置換アリール」は、独立して、アルキル(アルキルが、必要により1又は2つの置換基で置換されていてもよい)、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、シアノ、アシル、ニトロ、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環(ここで、アリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環は、必要により置換されていてもよい)からなる群から選ばれる、1つ以上、より好ましくは1、2又は3つ、更により好ましくは1又は2つの置換基で置換されているアリール基を意味する。
「ヘテロアリール(heteroaryl)」は、N、O又はSより選ばれる1、2、3又は4つの環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子はCであり、更に、完全に共役したπ電子システムを有する、環原子5〜12個の単環式又は縮合環(すなわち、隣接の原子の対を共有する環)基を意味する。置換されていないヘテロアリール基の例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、プリン、トリアゾール、テトラゾール、トリアジン、カルバゾールであるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。特に明記されない限り、「置換ヘテロアリール」は、独立して、アルキル(ここで、アルキルは、必要により1又は2つの置換基で置換されていてもよい)、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、シアノ、アシル、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環(ここで、アリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環は、必要により置換されていてもよい)からなる群より選ばれる、1つ以上、より好ましくは1、2又は3つ、更により好ましくは1又は2つの置換基で置換されているヘテロアリール基を意味する。
「炭素環(carbocycle)」は、環炭素原子3〜14個を有する飽和、不飽和又は芳香族環構造を意味する。用語「炭素環」は、また、飽和にしても部分的に不飽和にしても、必要により置換されている環を意味する。用語「炭素環」は、アリールを含む。用語「炭素環」は、また、1つ以上の芳香族環又は非芳香族環に縮合する脂肪族環、例えば、デカヒドロナフチル又はテトラヒドロナフチルを含み、結合基あるいは結合点が脂肪族環にある。炭素環基は、置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。特に明記されない限り、「置換炭素環」は、独立して、アルキル(ここで、アルキルは、必要により1又は2つの置換基で置換されていてもよい)、ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、シアノ、アシル、ニトロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環(ここで、アリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環は、必要により置換されていてもよい)からなる群より選ばれる、1つ以上、より好ましくは1、2又は3つ、更により好ましくは1又は2つの置換基で置換されている炭素環基を意味する。
「複素環(heterocycle)」は、環原子3〜14個を有し、ここで、1、2又は3つの環原子が、N、O、又はS(O)m(ここで、mは、0〜2の整数である)より選ばれるヘテロ(hetero)原子であり、残りの環原子は、Cであり、ここで、1又は2つのC原子は、必要によりカルボニル基で置換されていてもよい、飽和、不飽和又は芳香族環環系を意味する。用語「複素環」は、ヘテロアリールを含む。特に明記されない限り、「置換ヘテロシクリル」は、独立して、アルキル(ここで、アルキルは、必要により1又は2つの置換基で置換されていてもよい)、ハロアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、シクロアルキルアルキルアミノアルキル、シアノアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環(ここで、アリール、ヘテロアリール、炭素環又は複素環は、必要により置換されていてもよい)、アラルキル、ヘテロアラルキル、飽和又は不飽和ヘテロシクロアミノ、飽和又は不飽和ヘテロシクロアミノアルキル、及びCORd(ここで、Rdはアルキルである)より選ばれる、1つ以上、好ましくは1、2又は3つの置換基で置換されているヘテロシクリル環を意味する。より詳しくは、用語ヘテロシクリルには、テトラヒドロピラニル、2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン、ピペリジノ、N-メチルピペリジン-3-イル、ピペラジノ、N-メチルピロリジン-3-イル、ピロリジノ、モルホリノ、4-シクロプロピルメチルピペラジノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ-1-オキシド、チオモルホリノ-1,1-ジオキシド、4-エチルオキシカルボニルピペラジノ、3-オキソピペラジノ、2-イミダゾリドン、2-ピロリジノン、2-オキソホモピペラジノ、テトラヒドロピリミジン-2-オン、及びこれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されない。ある種の実施態様において、複素環基は、必要により、独立して、ハロ、アルキル、カルボキシで置換されたアルキル、エステル、ヒドロキシ、アルキルアミノ、飽和又は不飽和ヘテロシクロアミノ、飽和又は不飽和ヘテロシクロアミノアルキル、又はジアルキルアミノより選ばれる1又は2つの置換基で置換されていてもよい。
「選択できる」又は「必要により」は、その後に記載された事象又は状況が行われてもよいが行う必要がないこと、また、説明には事象又は状況が行われる場合と行われない場合が含まれることを意味する。例えば、「必要によりアルキル基で置換されていてもよい複素環基」は、アルキルが存在してもよいが存在する必要がなく、説明には複素環基がアルキル基で置換されている状況と複素環基がアルキル基で置換されていない状況が含まれることを意味する。
最後に、特に明記しない限り、本明細書に用いられる用語は「置換された」は、少なくとも1つの水素原子が置換基で置き換えられている上記基(例えば、アルキル、アリール、ヘテロアリール、炭素環、複素環等)のいずれかを意味する。オキソ置換基(「=O」)の場合、2つの水素原子が置換されている。本発明に関連した「置換基」としては、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロアルキル(例えば、CF3)、ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキル、-NReRf、-NReC(=O)Rf、-NReC(=O)NReRf、-NReC(=O)ORf、-NReSO2Rf、-ORe、-C(=O)Re、-C(=O)ORe、-C(=O)NReRf、-OC(=O)NReRf、-SH、-SRe、-SORe、-S(=O)2Re、-OS(=O)2Re、-S(=O)2ORe (ここで、Re及びRfは、同じか又は異なり、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル又は置換複素環アルキルである)が挙げられる。
同じ分子式を有するが、これらの原子の結合又はこれらの原子の空間における配置の種類又は順序が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。これらの原子の空間における配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。相互に鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、相互に重ね合わせることができない鏡像であるものは、「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が、不斉中心を有する場合、例えば、4つの異なる基に結合する場合、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、不斉中心の絶対配置によって確認することができ、Cahn and Prelog (Cahn, R., Ingold, C., and Prelog, V. Angew. Chem. 78:413-47, 1966; Angew. Chem. Internat. Ed. Eng. 5:385-415, 511, 1966)のR-及びS-順位則によって、又は分子が偏光面を回転し、右旋性又は左旋性として(すなわち、それぞれ(+)又は(-)-異性体として)示される方法によって記載される。キラル化合物は、個体エナンチオマーとしてか又はその混合物として存在することができる。同じ割合のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
本発明の化合物は、1つ以上の不斉中心を有することができ; それ故、このような化合物は、個々の(R)-又は(S)-立体異性体として又はその混合物として得ることができる。特に示されない限り、明細書に及び特許請求の範囲において具体的な化合物の説明又は命名が双方の個々のエナンチオマー及びその混合物、ラセミ体等を含むことを意図する。立体化学の定量及び立体異性体の分離のための方法は、当該技術において周知である(例えば、ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 4th edition, March, J., John Wiley and Sons, New York City, 1992)のCh.4の説明を参照)。
本発明の化合物は、互変異性及び構造異性の現象を示すことができる。本発明は、いずれの互変異性体又は構造異性体及びその混合物も包含し、Axlキナーゼ活性をモデュレートする能力を備えかついずれか1つの互変異性体又は構造異性体に限定されない。
本発明の化合物は、人間のような生物体の体内の酵素によって代謝されて、プロテインキナーゼの活性をモデュレートすることができる代謝産物を生成することを企図する。このような代謝産物は、本発明の範囲内である。
本発明の化合物又はその医薬的に許容され得る塩は、それだけでヒト患者に投与することができ又は上記の材料が適切な担体又は賦形剤と混合されている医薬組成物において投与することもできる。配合技術及び薬剤の投与は、例えば、REMINGTON'S PHARMACOLOGICAL SCIENCES, Mack Publishing Co., Easton, PA、最新版に見いだされ得る。
「医薬組成物」は、本明細書に記載される化合物の1つ以上、又はその医薬的に許容され得る塩又はプロドラッグと、他の化学成分、例えば医薬的に許容され得る賦形剤との混合物を意味する。医薬組成物の目的は、生物体に化合物の投与を容易にすることである。
「医薬的に許容され得る賦形剤」は、化合物の投与を更に容易にするために医薬組成物に添加される不活性物質を意味する。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖、種々のタイプのデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
「医薬的に許容され得る塩」は、親化合物の生物学的有効性と生物学的性質を保持する塩を意味する。このような塩には、(1)親化合物の遊離塩基と塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、過塩素酸等の無機酸、又は酢酸、シュウ酸、(D)-リンゴ酸、(L)-リンゴ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸等の有機酸、好ましくは塩酸又は(L)-リンゴ酸との反応によって得られる酸付加塩; 又は(2)親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオンによって置換されるか; 又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、N-メチルグルカミン等の有機塩基と配位結合する場合に形成される塩が含まれ得る。
本発明の化合物は、また、プロドラッグとして作用することができ又は作用するように設計されていることもできる。「プロドラッグ」は、生体内で親薬剤に変換される物質を意味する。プロドラッグは、ある状況において、親薬剤より投与が容易であり得ることからしばしば有効である。例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬剤は生物学的に利用可能でない。プロドラッグは、また、親薬剤より医薬組成物において改良された溶解度を有し得る。プロドラッグの例は、エステル(「プロドラッグ」)、ホスフェート、アミド、カルバメート、又は尿素として投与される本発明の化合物であるが、これらに限定されない。
「治療的に有効な量」は、治療される疾患の症状の1つ以上をある程度改善する量の化合物が投与されることを意味する。癌の治療に関して、治療的に有効な量は、(1)腫瘍のサイズを減少させる; (2)腫瘍転移を阻止する; (3)腫瘍成長を阻止する; 及び/又は(4)癌と関連している1つ以上の症状を改善する効果を有する量を意味する。
本明細書に用いられる用語「プロテインキナーゼ仲介状態」又は「疾患」は、プロテインキナーゼが役割を果たすことが知られている疾患又は他の有害な状態を意味する。用語「プロテインキナーゼ仲介状態」又は「疾患」は、また、プロテインキナーゼ阻害剤で治療することによって改善される疾患又は状態を意味する。このような状態としては、癌及び他の過剰増殖性疾患を挙げられるが、これらに限定されない。ある種の実施態様において、癌は、結腸癌、乳癌、胃癌、前立腺癌、膵臓癌、又は卵巣癌である。
本明細書に用いられる用語「Axlキナーゼ仲介状態」又は「疾患」は、Axlキナーゼが、過剰発現され、過剰活性であり、かつ/又は役割を果たすことが知られている疾患又は有害な状態を意味する。用語「Axlキナーゼ仲介状態」は、また、Axlキナーゼ阻害剤で治療することによって改善される疾患又は状態を意味する。
本明細書に用いられる「投与する」又は「投与」は、プロテインキナーゼ関連疾患の予防又は治療のために本発明の化合物又はその医薬的に許容され得る塩又は本発明の本発明の化合物又はその医薬的に許容され得る塩を含有する医薬組成物を生物体に送達することを意味する。
適切な投与経路には、経口投与、直腸投与、経粘膜投与、腸管投与、筋肉注射、皮下注射、髄内注射、鞘内注射、直接脳室内注射、静脈注射、硝子体内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射、又は眼内注射が含まれ得るが、これらに限定されない。ある種の実施態様において、好ましい投与経路は、経口と静脈内である。或いはまた、化合物を全身系方法以外の局所方法で、例えば、化合物を直接固形腫瘍に注射することによって、しばしばデポー製剤又は徐放性製剤で投与することができる。更にまた、薬剤を標的ドラッグデリバリーシステムで、例えば、腫瘍特異抗体で被覆されたリポソームで投与することができる。このようにして、リポソームが標的にされるとともに腫瘍に選択的に取り込まれ得る。
本発明の医薬組成物は、当該技術において周知の技術で、例えば、通例の混合プロセス、溶解プロセス、造粒プロセス、糖衣錠製造プロセス、研和プロセス、乳化プロセス、封入プロセス、エントラッピングプロセス又は凍結乾燥プロセスによって製造され得る。
本発明の使用のための医薬組成物は、活性化合物を医薬的に使用し得る製剤に処理することを容易にする賦形剤及び補助剤を含む1つ以上の生理的に許容され得る担体を用いて慣用的方法で配合され得る。適当な製剤は、選ばれる投与経路に左右される。
注射については、本発明の化合物は、水溶液、好ましくはハンクス液、リンゲル液、又は生理食塩水の緩衝液のような生理的に適合する緩衝液中に配合され得る。経粘膜投与については、浸透すべきバリヤに適切な浸透液が製剤中に用いられる。このような浸透液は、一般に当該技術において既知である。
経口投与については、化合物は、活性化合物と当該技術において周知の医薬的に許容され得る担体とを組み合わせることによって配合され得る。このような担体は、本発明の化合物を、患者が経口摂取するための錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、糖衣剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤等として配合されることを可能にする。経口使用のための医薬製剤は、固体賦形剤を用いて、必要により得られた混合物を摩砕し、所望により他の適切な補助剤を添加した後、顆粒の混合物を処理して製造して、錠剤又は糖衣錠コアを得ることができる。有効な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖類、セルロース製剤、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び/又はポリビニルピロリドン(PVP)のような他の材料のような充填剤である。所望により、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸のような崩壊剤を添加してもよい。アルギン酸ナトリウムのような塩が用いられてもよい。
糖衣錠コアは、適切なコーティングを備える。このために、必要により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、及び/又は二酸化チタン、ラッカー液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含有してもよい濃縮糖溶液を用いることができる。活性化合物用量の異なる組み合わせを識別するか又は確認するために錠剤又は糖衣錠コーティングに染料又は顔料を添加することができる。
経口的に使用し得る医薬組成物には、ゼラチンでできたプッシュフィットカプセルだけでなく、ゼラチンと可塑剤、例えば、グリセロール又はソルビトールでできた密封軟カプセルが含まれる。プッシュフィットカプセルは、ラクトースのような充填剤、デンプンのような結合剤、及び/又はタルク又はステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、及び必要により、安定剤と混合して有効成分を含有することができる。軟カプセルにおいて、活性化合物は、適切な液体、例えば、脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールに溶解又は懸濁され得る。これらの製剤中に安定剤が添加されてもよい。用いることができる医薬組成物には、硬カプセルが含まれる。カプセル又は丸剤を、褐色のガラス又はプラスチックびんに包装して、活性化合物を光から保護することができる。活性化合物カプセル製剤を含有する容器は、好ましくは、制御された室温(15-30℃)で保存される。
吸入による投与については、本発明の使用のための化合物は、加圧パック又はネブライザーと適切な噴射剤、例えば、限定されないがジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン又は二酸化炭素を用いてエアゾールスプレーの形で便利に送達され得る。加圧エアゾールの場合、定量を送達するためにバルブを備えることによって用量単位を制御することができる。吸入器又は注入器に用いられる、例えば、ゼラチンのカプセルやカートリッジは、化合物と、ラクトース又はデンプンのような適切な粉末ベースの粉末ミックスを含有して配合され得る。
また、例えば、ボーラス注射又は連続注入による非経口投与のために化合物を配合することができる。注射用製剤は、単位剤形、例えば、防腐剤を添加したアンプル又は多回投与容器で存在し得る。組成物は、油性又は水性賦形剤中の懸濁液、溶液又はエマルジョンのような形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤及び/又は分散剤のような配合材料を含有することができる。
非経口投与のための医薬組成物には、水溶性型の水溶液、例えば、これに限定されないが活性化合物の塩が含まれる。更に、活性化合物の懸濁液は、親油性賦形剤中で調製され得る。好適な親油性賦形剤には、ごま油のような脂肪油、エチルオレエートやトリグリセリドのような合成脂肪酸エステル、又はリポソームのような材料が含まれる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質、例えばカルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、又はデキストランを含有することができる。必要により、懸濁液は、また、適切な安定剤及び/又は化合物の溶解度を増加させて高度に濃縮された溶液の調製を可能にする物質を含有してもよい。
或いはまた、有効成分は、使用前に適切な賦形剤、例えば、発熱物質を含まない滅菌水と構成するための粉末形態で有り得る。
化合物は、また、例えば、カカオバター又は他のグリセリドのような慣用の坐薬基剤を用いて、坐薬又は保持浣腸のような直腸組成物で配合され得る。
すでに記載された製剤に加えて、デポー製剤として化合物が配合されてもよい。このような長時間作用する製剤は、植込み(例えば、皮下に又は筋肉内に)によって又は筋肉内注射によって投与され得る。本発明の化合物は、この投与経路のために、適切なポリマー材料又は疎水性材料(例えば、薬理的に許容され得る油とのエマルジョンにおいて)と、イオン交換樹脂と、又はこれに限定されないがやや溶けにくい塩のようなやや溶けにくい誘導体として配合され得る。
本発明の疎水性化合物のための医薬担体の限定されない例は、VPD共溶媒系のようなベンジルアルコール、非極性界面活性剤、水混和性有機ポリマー及び水相を含む共溶媒系である。VPDは、無水エタノール中の容積にした、3% w/vのベンジルアルコール、8% w/vの非極性界面活性剤ポリソルベート80、及び65% w/vのポリエチレングリコール300の溶液である。VPD共溶媒系(VPD:D5W)は、5%デキストロース/水溶液で1:1に希釈したVPDからなる。この共溶媒系は、充分に疎水性化合物を溶解し、全身性投与時にそれ自体は毒性が低い。当然、このような共溶媒系の割合は、溶解度と毒性の特性を破壊することなくかなり変動し得る。更にまた、共溶媒成分の同一性は、変動し得る: 例えば、ポリソルベート80の代わりに他の低毒性非極性界面活性剤を用いることができ、ポリエチレングリコールの画分サイズは変動することができ、他の生体適合性ポリマーはポリエチレングリコール、例えば、ポリビニルピロリドンに置き換えることができ、デキストロースを他の糖又は多糖類に置換することができる。
或いはまた、疎水性医薬化合物のための他のデリバリーシステムが使われてもよい。リポゾームやエマルジョンは、疎水性薬剤のための送達賦形剤又は担体の周知の例である。更に、ジメチルスルホキシドのようなある種の有機溶媒も使うことができるが、しばしばより高い毒性を犠牲する。
更に、化合物は、徐放性製剤、例えば、治療剤を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスを用いて送達され得る。種々の徐放性材料は、確立されており、当業者により周知である。徐放性カプセルは、化学的性質によっては、数週間から100日間まで放出する。治療試薬の化学的性質及び生物学的安定性によっては、プロテイン安定化に対して追加の方策が使われることができる。
本明細書の医薬組成物は、また、適切な固体又はゲル相の担体又は賦形剤を含むことができる。このような担体又は賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、各種の糖、でんぷん、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコールのようなポリマーが挙げられるがこれらに限定されない。
本発明のプロテインキナーゼをモデュレートする化合物の多くは、特許請求した化合物が負に又は正に荷電した化学種を形成することができる生理的に許容され得る塩として提供され得る。化合物が正に荷電した部分を形成する塩の例としては、四級アンモニウム(本明細書の他で定義される)、塩酸塩、硫酸塩、炭酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩のような塩が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、四級アンモニウム基の窒素原子は、適切な酸と反応する本発明の選ばれた化合物の窒素である。本発明の化合物が負に荷電した化学種を形成する塩としては、化合物中のカルボン酸基と適切な塩基との反応によって形成されるナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩(例えば、水酸化ナトリウム(NaOH)、水酸化カリウム(KOH)、水酸化カルシウム(Ca(OH)2)等)が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明に用いるのに適した医薬組成物には、有効成分が使用目的、例えば、プロテインキナーゼ活性のモジュレーション及び/又はプロテインキナーゼ関連疾患の治療又は予防を達成するのに充分な量で含有する組成物が含まれる。
より詳しくは、治療的に有効な量は、疾患の症状を予防、緩和又は改善させるか又は治療されている被検者の生存を延長するのに効果的な化合物の量を意味する。
治療的に有効な量の定量は、特に本明細書に示される詳細な開示を考慮して、当業者の能力の充分範囲内である。
本発明の方法に用いられるいずれの化合物についても、治療的に有効な量又は投与量は、細胞培養分析から最初に推定し得る。次に、細胞培養内で決定されたIC50を含む循環濃度範囲(すなわち、プロテインキナーゼ活性の最大半減阻止を達成する試験化合物の濃度)を達成するように動物モデルに用いられる用量が配合され得る。次に、このような情報は、ヒトにおける有効な用量をより正確に決定するために使用し得る。
本明細書に記載される化合物の毒性及び治療効力は、細胞培養又は実験動物における標準医薬手順によって、例えば、対象化合物に対するIC50とLD50(いずれも本明細書の他で記載される)を決定することによって決定され得る。これらの細胞培養分析と動物実験から得られるデータは、ヒトに用いられる範囲の用量を配合するのに使用し得る。用量は、使われる剤形及び用いられる投与経路によって変動し得る。正確な配合、投与経路及び用量は、患者の状態を考慮して個々の医師によって選ばれ得る。(例えば、GOODMAN & GILMAN'S THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS, Ch. 3, 9th ed., Ed. by Hardman, J., and Limbard, L., McGraw-Hill, New York City, 1996, p.46を参照)
投薬量と間隔は、キナーゼモジュレート作用を維持するのに充分である活性化学種の血漿レベルを提供するために個別に調整され得る。これらの血漿レベルは、最小有効濃度(MEC)と呼ばれる。MECは、各化合物について異なるが試験管内データから推定し得る。例えば、キナーゼの50-90%阻止を達成するのに必要な濃度は、本明細書に記載される分析を用いて確認することができる。MECを達成するのに必要な用量は個々の特性及び投与経路に左右されることになる。HPLC分析又は生物分析は、血漿濃度を決定するために使用し得る。
投与間隔もMEC値を用いて決定し得る。化合物は、時間の10-90%、好ましくは30-90%、最も好ましくは50-90%がMECより高い血漿レベルを維持する用法を用いて投与されなければならない。
現在、本発明の化合物の治療的有効量は、１日約2.5 mg/m2〜1500 mg/m2 の範囲にあり得る。追加の例示量は、0.2-1000mg/qid、2-500mg/qid及び20-250mg/qidの範囲にある。
局所投与又は選択的取り込みの場合、薬剤の効果的局所濃度が血漿濃度と関係しない可能性があり、正しい投薬量と間隔を決定するために当該技術において既知の他の手順を使うことになる。
投与される組成物の量は、もちろん、治療している被検者、病気の重症度、投与方法、処方する医師の判断等に左右される。
組成物は、所望により、有効成分を含有する1つ以上の単位剤形を含有することができる、パック又はディスペンサデバイス、例えばFDA認可されたキットで存在することができる。パックは、金属又はプラスチックホイル、例えば、ブリスターパックを含み得る。パック又はディスペンサデバイスには、投与のための説明書が添えられ得る。パック又はディスペンサには、また、医薬品の製造、使用又は販売を規制している政府機関が定める形の容器と関連している注意事項が添えられことがあり、その注意事項は、組成物の形の機関による認可又はヒト又は動物投与を反映している。このような注意事項は、例えば、処方薬剤に対する米国食品医薬品局が認可した表示又は認可された製品挿入物であり得る。適合する医薬担体に配合される本発明の化合物を含む組成物もまた、調製され、適切な容器に入れられ、適応症の治療のラベルがつけられることになる。ラベルに示される適切な状態には、腫瘍の治療、血管形成の阻止、線維症の治療、糖尿病等が含まれ得る。
上で述べたように、本発明の化合物及び組成物は、Axlキナーゼによって仲介される疾患及び状態を含む、プロテインキナーゼによって仲介される広範囲の疾患及び状態に効用がある。このような疾患には、一例として、これらに限定されないが、肺癌、NSCLC(非小細胞肺癌)、燕麦細胞癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、***性皮膚線維肉腫、頭頸部癌、皮膚メラノーマ、眼内メラノーマ、子宮癌、卵巣癌、結直腸癌、肛門癌、胃癌、結腸癌、乳癌、婦人科腫瘍(例えば、子宮肉腫、卵管癌、子宮内膜癌、頚癌、膣癌又は外陰癌)、ホジキン病、肝細胞癌、食道癌、小腸癌、内分泌系腫瘍(例えば、甲状腺、膵臓、副甲状腺又は副腎の癌)、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌(特にホルモン抵抗性)、慢性白血病又は急性白血病、小児期の固形腫瘍、過好酸球増加症、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓癌又は尿管癌(例えば、腎細胞癌、腎盂癌癌)、小児悪性腫瘍、中枢神経系腫瘍(例えば、CNS原発リンパ腫、脊髄髄内腫瘍、髄芽腫、脳幹部腫瘍又は下垂体線腫)、バレット食道(前癌症候群)、腫瘍性皮膚疾患、乾癬、菌状息肉腫、良性前立腺肥大症、糖尿病性網膜症、網膜虚血、網膜新生血管のような糖尿病関連疾患、肝硬変、血管形成、アテローム性動脈硬化症のような心臓血管疾患、自己免疫疾患のような免疫疾患及び腎臓疾患が含まれ得る。
本発明の化合物は、1つ以上の他の化学療法剤と組み合わせて使用し得る。本発明の化合物の用量は、いずれの薬剤-薬剤反応にも調整され得る。一実施態様において、化学療法剤は、有糸***阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、細胞周期阻害剤、酵素、CAMPTOSAR(イリノテカン)のようなトポイソメラーゼ阻害剤、生物学的反応修飾物質、抗ホルモン剤、MMP-2、MMP-9、COX-2阻害剤のような血管新生阻害剤、抗アンドロゲン剤、白金配位錯体(シスプラチン等)、ヒドロキシ尿素置換尿素; メチルヒドラジン誘導体、例えば、プロカルバジン; 副腎皮質抑制剤、例えば、ミトタン、アミノグルテチミド、ホルモン及びホルモン拮抗物質、例えばアドレノコルチコステロイド(例えば、プレドニゾン)、プロゲスチン(例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン)、エストロゲン(例えば、ジエチルスチルベステロール)、タモキシフェン、アンドロゲンのような抗エストロゲン剤、例えば、プロピオン酸テストステロン、及びアロマターゼ阻害剤、例えば、アナストロゾール、AROMASIN(エクセメスタン)からなる群より選ばれる。
上記方法が組み合わせて行われ得るアルキル化剤の例としては、フルオロウラシル(5-FU)のみ又はロイコボリンと更に組み合わせて; UFT、カペシタビン、ゲムシタビン、シタラビンのような他のピリミジン類似体、アルキルスルホネート、例えば、ブスルファン(慢性顆粒球性白血病の治療に用いられる)、インプロスルファン、ピポスルファン; アジリジン、例えば、ベンゾデパ、カルボコン、メツレデパ、ウレデパ; エチレンイミン及びメチルメラミン、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、トリメチロールアミン; 及びナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル(慢性リンパ性白血病、原発性マクログロブリン血症及び非ホジキンリンパ腫の治療に用いられる)、シクロホスファミド(ホジキン病、多発性骨髄腫、神経芽腫、乳癌、卵巣癌、肺癌、ウィルムス腫瘍及び横紋筋肉腫の治療に用いられる)、エストラムスチン、イホスファミド、ノベムブリチン、プレドニムスチン及びウラシルマスタード(原発性血小板血症、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病及び卵巣癌の治療に用いられる); 及びトリアジン、例えば、ダカルバジン(軟部組織の肉腫の治療に用いられる)が挙げられるが、これらに限定されない。
上記方法が組み合わせて行うことができる代謝拮抗物質の化学療法剤の例としては、葉酸類似体、例えば、メトトレキセート(急性リンパ性白血病、絨毛腫、菌状息肉腫、乳癌、頭頸部癌及び骨肉腫の治療に用いられる)及びプテロプテリン; 及び急性顆粒球性白血病、急性リンパ性白血病及び慢性顆粒球性白血病の治療に用いられるメルカプトプリンやチオグアニンのようなプリン類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
上記方法が組み合わせて行うことができる天然産物ベースの化学療法剤の例としては、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン(乳癌や精巣癌の治療に用いられる)、ビンクリスチン、及びビンデシン; エピポドフィロトキシン、例えば、エトポシドやテニポシド、これらのいずれもが精巣癌やカポジ肉腫の治療に有効である; 抗菌化学療法剤、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマイシン(胃癌、頸部癌、結腸癌、乳癌、膀胱癌、膵臓癌を治療するために用いられる)、ダクチノマイシン、テモゾロマイド、プリカマイシン、ブレオマイシン(皮膚癌、食道癌、泌尿生殖器癌の治療に用いられる); 及びL-アスパラギナーゼのような酵素化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。
有効なCOX-II阻害剤の例としては、VIOXX、CELEBREX(セレコキシブ)、バルデコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、及びCox 189が挙げられる。
有効なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤の例は、国際公開第96/33172号パンフレット、同第96/27583号パンフレット、欧州特許出願公開第97304971.1号明細書、同第99308617.2号明細書、国際公開第98/07697号パンフレット、同第98/03516号パンフレット、同第98/34918号パンフレット、同第98/34915号パンフレット、同第98/33768号パンフレット、同第98/30566号パンフレット、欧州特許第606,046号明細書、同第931,788号明細書、国際公開第90/05719号パンフレット、同第99/52910号パンフレット、同第99/52889号パンフレット、同第99/29667号パンフレット、同第PCT/IB98/01113号パンフレット、欧州特許出願公開第99302232.1号明細書、英国特許出願公開第9912961.1号明細書、米国特許第5,863,949号明細書、同第5,861,510号明細書、及び欧州特許第780,386号明細書に記載されており、これらのすべての記載が本願明細書に全体として含まれるものとする。好ましいMMP-2阻害剤とMMP-9阻害剤は、MMP-1を阻止する活性をほとんど又はまったくもたないものである。他のマトリックスメタロプロテイナーゼ(即ち、MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12及びMMP-13)に対して選択的にMMP-2及び/又はMMP-9を阻止するものがより好ましい。
本発明に有効なMMP阻害剤のいくつかの個々の例は、AG-3340、RO 32-3555、RS 13-0830、又は3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]-(1-ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル)アミノ]プロピオン酸; 3-エキソ-3-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド; (2R,3R) 1-[4-(2-クロロ-4-フルオロベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル]-3-ヒドロキシ-3-メチルピペリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド; 4-[4-(4-フルオロフェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]テトラヒドロピラン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド; 3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]-(1-ヒドロキシカルバモイルシクロブチル)アミノ]プロピオン酸; 4-[4-(4-クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]テトラヒドロピラン-4-カルボン酸ヒドロキシアミド; (R) 3-[4-(4-クロロフェノキシ)-ベンゼンスルホニルアミノ]テトラヒドロピラン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド; (2R,3R) 1-[4-(4-フルオロ-2-メチルベンジルオキシ)ベンゼンスルホニル]-3-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-2-カルボン酸ヒドロキシアミド; 3-[[(4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]-(1-ヒドロキシカルバモイル-1-メチルエチル)アミノ]-プロピオン酸; 3-[[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]-(4-ヒドロキシカルバモイルテトラヒドロピラン-4-イル)アミノ]-プロピオン酸; 3-エキソで-3-[4-(4-クロロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド; 3-エンド-3-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]-8-オキサビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸ヒドロキシアミド; 及び(R) 3-[4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニルアミノ]テトラヒドロフラン-3-カルボン酸ヒドロキシアミドより選ばれる化合物; 又はこれらの化合物の医薬的に許容され得る塩又は溶媒和物である。
他の血管形成阻害剤、他のCOX-II阻害剤及び他のMMP阻害剤もまた、本発明に使用し得る。
本発明の化合物は、また、他のシグナル伝達阻害剤、例えば、EGFR(上皮成長因子受容体)応答を阻止することができる物質、例えば、EGFR抗体、EGF抗体、EGFR阻害剤である分子; VEGF(血管内皮成長因子)阻害剤; erbB2受容体阻害剤、例えば有機分子又はerbB2受容体に結合する抗体、例えばHERCEPTIN (Genentech, Inc.、サウスサンフランシスコ、カリフォルニア州)と使用し得る。EGFR阻害剤は、例えば、国際公開第95/19970号パンフレット、同第98/14451号パンフレット、同第98/02434号パンフレット、米国特許第5,747,498号に記載されており、このような物質は、本明細書に記載されるように本発明に使用し得る。
EGFR阻害剤としては、モノクローナル抗体C225及び抗EGFR 22Mab(ImClone Systems, Inc.、ニューヨーク、ニューヨーク州)、化合物エルロチニブ(OSI Pharmaceuticals, Inc.、メルヴィル、ニューヨーク州)、ZD-1839(AstraZeneca)、BIBX-1382(Boehringer Ingelheim)、MDX-447(Medarex Inc.、アナンデール、ニュージャージー州)、及びOLX-103(Merck & Co.、ホワイトハウスステーション、ニュージャージー州)、及びEGF融合毒素(Seragen Inc.、ホプキントン、マサチューセッツ州)が挙げられるが、これらに限定されない。
これらの及び他のEGFR阻害剤は、本発明に使用し得る。VEGF阻害剤、例えばSU-5416、SU-6668(Sugen Inc.、サウスサンフランシスコ、カリフォルニア州)もまた、本発明の化合物と組み合わせることができる。VEGF阻害剤は、例えば、国際公開第01/60814 A3号パンフレット、同第99/24440号パンフレット、同第PCT/IB99/00797号パンフレット、同第95/21613号パンフレット、同第99/61422号パンフレット、米国特許第5,834,504号明細書、国際公開第01/60814号パンフレット、同第98/50356号パンフレット、米国特許第5,883,113号明細書、米国特許第5,886,020号明細書、米国特許第5,792,783号明細書、国際公開第99/10349号パンフレット、同第97/32856号パンフレット、同第97/22596号パンフレット、同第98/54093号パンフレット、同第98/02438号パンフレット、同第99/16755号パンフレット及び同第98/02437号パンフレットに記載され、これらの明細書のすべての記載が本願明細書に全体として含まれるものとする。本発明に有効ないくつかの個々のVEGF阻害剤の他の例は、IM862(Cytran Inc.、カークランド、ワシントン州); Genentech, Inc.の抗VEGFモノクローナル抗体; アンギオザイム、Ribozyme(ボールダー、コロラド州)やChiron(エメリビル、カリフォルニア州)製の合成リボザイムである。これらの及び他のVEGF阻害剤は、本明細書に記載されるように、本発明に使用し得る。更に、pErbB2受容体阻害剤、例えばGW-282974(Glaxo Wellcome plc)、及びモノクローナル抗体AR-209(Aronex Pharmaceuticals Inc.、ウッドランズ、テキサス州)や2B-1(Chiron)も、本発明の化合物、例えば、国際公開第98/02434号パンフレット、同第99/35146号パンフレット、同第99/35132号パンフレット、同第98/02437号パンフレット、同第97/13760号パンフレット、同第95/19970号パンフレット、米国特許第5,587,458号明細書、米国特許第5,877,305号明細書に示されるものと組み合わせることができ、これらの明細書の記載は、すべて本願明細書に全体として含まれるものとする。本発明に有効なErbB2受容体阻害剤もまた、米国特許第6,284,764号明細書に記載されており、この明細書の記載は本願明細書に全体として含まれるものとする。上述のPCT出願、米国特許、及び米国仮出願に記載されるerbB2受容体阻害剤化合物及び物質、並びにerbB2受容体を阻止する他の化合物及び物質は、本発明によれば、本発明の化合物と共に使用し得る。
本発明の化合物は、また、抗腫瘍免疫応答を増強することができる物質、例えば、CTLA4(細胞毒性リンパ球抗原4)抗体、CTLA4を遮断することができる他の物質; 及び他のファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤のような抗増殖剤、例えば、米国特許第6,258,824 B1号明細書の「背景」の項に引用された文献に記載されるファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害剤が挙げられるがこれらに限定されない癌を治療するのに有効な他の物質と使用し得る。
上記の方法は、また、放射線治療と組み合わせて行うことができ、放射線治療と組み合わせる本発明の化合物の量は上記疾患を治療するのに効果的な量である。放射線治療を行うための技術は、当該技術において既知であり、これらの技術は、本明細書に記載される併用治療において使用し得る。この併用治療における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載されるように決定され得る。
上で述べたように、本発明の化合物及び組成物は、Axlキナーゼによって仲介される広範囲の疾患及び状態に効用がある。このような疾患には、一例として、これらに限定されないが、キャッスルマン病、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、末梢浮腫、末梢血管障害、緑内障、及びウェット型又はドライ型加齢黄斑変性(AMD)、喘息; 慢性気管支炎; 慢性閉塞性肺疾患; 成人呼吸窮迫症候群; 乳児呼吸窮迫症候群; 咳; 動物における慢性閉塞性肺疾患; 成人呼吸窮迫症候群; 潰瘍性大腸炎; クローン病; 胃酸分泌過多; 細菌、真菌、又はウイルスにより誘導された敗血症又は敗血症性ショック; 内毒素性ショック; ウマにおける蹄葉炎又は疝痛; 脊髄損傷; 頭部損傷; 神経性炎症; 疼痛; 脳の再灌流傷害; 乾癬性関節炎; 関節リウマチ; 強直性脊椎炎; 骨関節炎; 炎症; 又はサイトカイン仲介慢性組織変性が挙げられる。
サイトカイン又はケモカイン受容体機能の阻害剤で治療され得るヒト又は他の種の疾患又は状態としては、喘息、特に気管支喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、好酸球性肺炎(例えば、レフラー症候群、慢性好酸球性肺炎)、遅延型過敏症、間質性肺炎(ILD)(例えば、特発性肺線維症、又は関節リウマチ、全身性紅斑性狼蒼、強直性脊椎炎、全身性硬化症、シェーグレン症候群、多発性筋炎又は皮膚筋炎を伴うILD)のような呼吸アレルギー疾患; 全身性アナフィラキシー又は過敏性反応、薬物アレルギー(例えば、ペニシリン、セファロスポリン)、虫刺されアレルギー; 自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、多発性硬化症、全身性紅斑性狼蒼、重症筋無力症、若年発症糖尿病; 糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病; 同種移植片拒絶又は移植片対宿主疾患を含む移植片拒絶(例えば、移植手術において); 炎症性腸疾患、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎; 脊椎関節症; 強皮症; 乾癬(T細胞仲介乾癬を含む)及び炎症皮膚病このような皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、じんま疹; 脈管炎(例えば、壊死性血管炎、皮膚血管炎、過敏性血管炎); 好酸球性筋炎、好酸球性筋膜炎; 皮膚又は臓器の白血球浸潤を有する癌を含む、炎症又はアレルギー性疾患及び状態が挙げられるが、これらに限定されない。再灌流損傷、アテローム性動脈硬化症、ある種の血液学的悪性腫瘍、サイトカインによって誘導された毒性(例えば、敗血症性ショック、内毒素性ショック)、多発性筋炎、皮膚筋炎を含むがこれらに限定されない、望ましくない炎症反応が阻止される他の疾患又は状態も治療し得る。
ケモカイン受容体機能のモジュレーターで治療され得るヒト又は他の種の疾患又は状態としては、免疫抑制、例えば、AIDS又は他のウイルス感染症のような免疫不全症候群をもつ個体、免疫抑制を引き起こす、放射線治療、化学療法、自己免疫疾患のための治療又は薬物治療(例えば、コルチコステロイド治療法)を受けている個体におけるもの; 受容体機能又は他の原因における先天性欠損による免疫抑制; 及び感染症疾患、例えば、蠕虫感染症、例えば、線虫(回虫); (鞭虫症、蟯虫症、回虫症、鉤虫症、糞線虫症、旋毛虫症、糸状虫病); 吸虫類(吸虫)(住血吸虫症、肝吸虫症)、条虫類(条虫)(包虫症、無鉤条虫症、嚢尾虫症); 内臓寄生虫、内臓幼虫移行症(例えばトキソカラ)、好酸球性胃腸炎(例えば、アニサキス(Anisaki sp)、フォカネマ(Phocanema sp))、皮膚幼虫移行症(アンキロストーマ・ブラジリエンス(Ancylostoma braziliense)、アンキロストーマ・カニナム(Ancylostoma caninum))が挙げられるがこれらに限定されない寄生虫症が挙げられるが、これらに限定されない。更に、ケモカイン受容体内在化の誘導又は誤った細胞遊走となるような化合物の送達によって細胞上の受容体発現の減弱を引き起こすのに充分な化合物の送達を企図する場合には、上述の炎症、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患の治療がケモカイン受容体機能促進剤についても企図され得る。
従って、本発明の方法は、様々な炎症性及び免疫調節障害及び疾患、アレルギー状態、アトピー状態、並びに自己免疫病状の予防及び治療に有効である。個々の実施態様において、本発明は、自己免疫疾患、例えば、関節リウマチ又は乾癬性関節炎の予防又は治療のための対象化合物の使用に関する。
本方法において治療される被検者は、サイトカイン受容体活性の調節が望ましい、哺乳動物、好ましくは人間、男性又は女性である。本明細書に用いられる「モジュレーション」は、拮抗作用、作動作用、部分的拮抗作用、逆作動作用及び/又は部分的作動作用を包含することを意図する。本発明の好ましい態様において、モジュレーションは、サイトカイン受容体活性の拮抗作用を意味する。用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医師、医師又は他の臨床医によって探求されている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発することになる対象化合物の量を意味する。
本発明の化合物は、1つ以上の他の化学療法剤と組み合わせて使用し得る。本発明の化合物の用量は、薬剤-薬剤反応について調整され得る。喘息及びアレルギー疾患、並びに関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症のような自己免疫病状、及び上で示した病状を含む、ケモカイン受容体活性をモジュレートし、それによって炎症性及び免疫調節性障害及び疾患を予防及び治療する併用治療は、本発明の化合物とこのような効用が知られている他の化合物の組み合わせによって示される。
例えば、炎症の治療又は予防において、本化合物は、オピエート作動薬、リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば5-リポキシゲナーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えばシクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、インターロイキン阻害剤、例えばインターロイキン-1阻害剤、NMDAアンタゴニスト、一酸化窒素阻害剤又は一酸化窒素合成阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤、又はサイトカイン抑制抗炎症剤のような抗炎症又は鎮痛剤、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、エンブレル、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛剤、スフェンタニル、スリンダク、テニダップ等の化合物と共に用いることができる。同様に、本化合物は、鎮痛剤; カフェイン、H2-アンタゴニスト、シメチコン、アルミニウム又は水酸化マグネシウムのような増強剤; フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、又はレボデソキシエフェドリンのような充血除去剤; コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、又はデキストロメトルファンのような鎮咳薬; 利尿剤; 鎮静性抗ヒスタミン剤又は非鎮静性抗ヒスタミン剤と投与され得る。
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有効である疾患又は状態の治療/予防/抑制又は改善に用いられる他の薬剤と組み合わせて用いることができる。このような他の薬剤は、経路によって、そのために一般に用いられる量で、同時に又は順次、本発明の化合物と投与され得る。本発明の化合物が1つ以上の他の薬剤と同時に用いられる場合、本発明の化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、1つ以上の他の有効成分を含有するものを含む。
別々に投与されるか又は同一の医薬組成物において本発明の化合物と組み合わせることができる他の有効成分の例としては、(a)VLA-4拮抗薬、例えば、米国特許第5,510,332号明細書、国際公開第95/15973号パンフレット、同第96/01644号パンフレット、同第96/06108号パンフレット、同第96/20216号パンフレット、同第96/22966号パンフレット、同第96/31206号パンフレット、同第96/40781号パンフレット、同第97/03094号パンフレット、同第97/02289号パンフレット、同第98/42656号パンフレット、同第98/53814号パンフレット、同第98/53817号パンフレット、同第98/53818号パンフレット、同第98/54207号パンフレット、同第98/58902号パンフレットに記載されるもの; (b)ステロイド剤、例えば、ベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン; (c)免疫抑制薬、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、他のFK-506タイプの免疫抑制剤; (d)抗ヒスタミン剤(H1-ヒスタミン拮抗薬)、例えば、ブロモフェニラミン、クロルフェニラミン、デキシクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メチジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジン等; (e)非ステロイド系抗喘息薬、例えば、β2-作動薬(テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、ピルブテロール)、テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム、ロイコトリエン拮抗薬(ザフィルルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、SKB-106,203)、ロイコトリエン生合成阻害剤(ジロイトン、BAY-1005);
(f)非ステロイド系抗炎症剤(NSAID)、例えば、プロピオン酸誘導体(アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、及びチオキサプロフェン)、酢酸誘導体(インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナク、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナク、スリンダク、チオピナク、トルメチン、ジドメタシン及びゾメピラク)、フェナム酸誘導体(フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナム酸)、ビフェニルカルボン酸誘導体(ジフルニサル及びフルフェニサール)、オキシカム(イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカム)、サリチレート(アセチルサリチル酸、スルファサラジン)及びピラゾロン(アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン); (g)シクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)阻害剤; (h)ホスホジエステラーゼIV型(PDE-IV)の阻害剤; (i)ケモカイン受容体、特にCCR-1、CCR-2、CCR-3、CXCR-3及びCCR-5の他の拮抗薬; (j)コレステロール低下剤、例えば、HMG-CoA還元酵素阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチン及びプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、及び他のスタチン)、金属イオン封鎖剤(コレスチラミン及びコレスチポール)、コレステロール吸収阻害剤(エゼチミブ、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体(ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベンザフィブラート)、及びプロブコール; (k)抗糖尿病薬、例えば、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド(メトホルミン)、α-グルコシダーゼ阻害剤(アカルボース)及びグリタゾン(トログリタゾン及びピオグリタゾン); (l)インターフェロンβ(インターフェロンβ-1α、インターフェロンβ-1β)の製剤; (m)他の化合物、例えば、5-アミノサリチル酸及びそのプロドラッグ、代謝拮抗剤、例えば、アザチオプリン及び6-メルカプトプリン及び細胞毒性癌化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。
有用なCOX-II阻害剤の例としては、VIOXX、CELEBREX(セレコキシブ)、バルデコキシブ、パラコキシブ、ロフェコキシブ、及びコックス189が挙げられる。
本発明の化合物と第2の有効成分との質量比は、変動することができ、各成分の効果的投与量に左右されることになる。一般に、各々の効果的投与量が用いられることになる。従って、例えば、本発明の化合物とNSAIDとを組み合わせる場合、本発明の化合物とNSAIDとの質量比は、一般てきには約1000:1〜約1:1000、好ましくは約200:1〜約1:200の範囲になる。本発明の化合物と他の有効成分の組み合わせもまた、一般的には上述の範囲になるが、いずれの場合においても、各有効成分の効果的投与量を用いなければならない。
このような組み合わせにおいて、本発明の化合物及び他の活性物質は、別々に又は一緒に投与され得る。更に、一要素の投与は、他の物質の投与の前であってもよく、同時であってもよく、後であってもよい。
本発明は、以下の限定されない実施例を考慮することにより更に理解されるであろう。
Axlキナーゼのプロトコールとデータ
(Invitrogen Corporation, Carlsbad, カリフォルニア州) LANTHASCREEN TM キナーゼ分析
時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(TR-FRET)の前提は、ドナー分子として作用するPY-20抗体に結合されるテルビウムのようなランタニドキレート分子からのエネルギー交換である。フルオレセイン-ポリ-GT基質上のリン酸化チロシン残基への抗体結合時に、基質に共有結合した受容体分子は、2つの分子が近接近しかつドナー分子がフラッシュランプから励起を受けるのでドナーからエネルギー転移を受容する。受容体分子の放出が増加し、ドナー分子の放出が減少するので、エネルギー転移が測定される。この方法において、Axlキナーゼ活性に対する薬剤効力が推測され得る。
TR-FRETは、遅延するテルビウム分子の長い励起状態を用いてバックグラウンド光散乱及び/又は蛍光が消散するのに充分長いエネルギー転移を同時にフラッシュランプソースからの直接励起を避けつつ測定する。従って、TR-FRETは、標準FRET分析の制限の一部を克服することができる。
ATP(Cat# PV3227 Invitrogen Corporation、カールズバッド、カリフォルニア州)のKmに対する分析の最適化は、Vatsalaにより1mM ATPにおけるAxlキナーゼ酵素の一連の連続希釈液によって行われた。EC80を分析に最適なATP濃度として求めた。EC80は、20μMであった。
Axlキナーゼ酵素(Cat# PV3971 Invitrogen Corporation、カールズバッド、カリフォルニア州)の濃度の最適化は、20μM ATPにおける酵素の一連の連続希釈液によって行われ、EC80を求めた。これはVatsalaによって行われ、EC80が103ng/mLの酵素であることが決定された。
阻害剤のIC50 定量工程:
1) 分析に望ましい阻害剤の100X最終作業濃度においてマスターシリーズの連続希釈液を生成する-Axlに対して10mMから開始して100X最終濃度で610nMまで1:2希釈液であった。すべての分析における阻害剤の最終作業濃度は、100μMから6.1nMまでであった。これは、PCRストリップチューブにおいて25μLの100%DMSOL中で行われる。
2) 工程1のマスター希釈液から、96ウェルプレートにおいて1X水性キナーゼ緩衝液(Cat# PV3189 5X Invitrogen Corporation、カールズバッド、カリフォルニア州)中で中間希釈液をつくる。これは、96μLのキナーゼ緩衝液(KB)/ウェル96ウェルプレートに添加するとともに4μLの阻害剤中渦振盪により混合することによって行われた。
3) ステップ2の中間希釈液から、2.5μLの阻害剤を各ウェルから取り出し、これを添加して、384-ウェルプレートの技術反復試験ウェルを3回実験する。
4) 330μg/mLの酵素ストックから4μg/mL希釈液のAxlキナーゼ/KBを調製する。
5) 工程4の希釈液から、KB中の酵素の412ng/mL(4X 103ng/mL最適酵素濃度)希釈液をつくり、2.5μLのこの希釈液を阻害剤を含有する384-ウェルプレートの各ウェルに添加する。
6) 10mMストックから20μM ATPと30μMストックから0.4μMフルオレセイン-ポリ GT基質(Cat# PV3610 Invitrogen Corporation、カールズバッド、カリフォルニア州)を含有するKB中の適切な容積の溶液を調製する。5μLのこのミックスを384-ウェルプレートの各ウェルに添加して、反応を開始させる。渦プレートシェーカーにより80rpmで30秒間混合する。密封し、室温で1時間インキューベートする。
7) 500mMストックから20mM EDTAキナーゼクエンチ緩衝液(Cat# P2832 Invitrogen Corporation、カールズバッド、カリフォルニア州)と6700nMストックから4nM LanthaScreenTM Tb-PY20抗体(Cat# PV3553 Invitrogen Corporation、カールズバッド、カリフォルニア州)を含有するTR-FRET希釈緩衝液(Cat# PV3574 Invitrogen Corporation、カールズバッド、カリフォルニア州)中の適切な容積の溶液を調製する。工程6からの反応物を含有する384-ウェルプレートの10μL/ウェルを添加する。密封し、室温で30分間インキューベートする。
8) 340nm励起フィルタ及びテルビウムドナーシグナルのための495nm発光フィルタとフルオレセイン受容体シグナル検出のための520nm発光フィルタ双方を備えるウォーレスEnvisionTM PerkinElmerに2103のMultilableなReader(PerkinElmerウォルサム、マサチューセッツ州)で読み取る。
9) データの分析は、各技術反復試験について平均発光と標準誤差を算出することによってExcel(Microsoft Corporation、レドモンド、ワシントン州)で行った。分析において各平均発光値からATPのみの対照の平均発光値を差し引くことによって発光の減少を算出した。これらの値を用いて、各減少発光値を阻害剤のない対照の減少発光値で割ることによって活性パーセントを算出した。適合ラインを有する散布図を作製して、薬剤の濃度とAxlキナーゼ酵素の活性パーセントの間の関係を示した。各点は標準誤差バーを備え、IC50を算出した。50%値のすぐ上とすぐ下の薬剤点の濃度と対応する活性パーセント点をグラフで示すことによってIC50を算出した。ラインの式を用いて、各薬剤のIC50値を表す式の「x」の値を求めた。また、GrapPad Prism 5ソフトウェア(GraphPad Software ラホーヤ、カリフォルニア州)でデータを算出した。
IC50を示した本発明の実施例によって、約4.08μM〜約0.014μMの範囲にある上記TR-FRET分析が得られる。IC50の結果が3.0μM未満であることが有利である。IC50の結果が1.0μM未満であることがより有利である。IC50が0.1μM未満であることが更により有利である。
細胞タイター-Glo分析(Promega Corporation、マディソン、ウィスコンシン州)
細胞培養ベースの分析を用いて、1つ以上の細胞活性を阻止する本発明の化合物の能力、例えば癌細胞増殖及び/又は生存を評価することができる。種々の癌細胞系は、アメリカンタイプカルチュアコレクション(ATCC)及び他の供給源から入手し得る。簡単には、細胞を96ウェルの組織培養処理した不透明な白色プレート(Thermo Electron、ヴァンター、フィンランド)に100μLの適切な成長培地(ATCCによって決定される)中1000細胞/ウェルで播種する。次に、細胞を適切な薬剤濃度にさらし、その所で96時間成長させる。この後、100μLの細胞-タイター-Glo試薬(Promega, Inc.、マディソン、ウィスコンシン州)を各ウェルに添加する。次に、プレートを室温で2分間振盪して、細胞溶解を可能にし、室温で10分間インキューベートして、発光シグナルを安定化する。Promega製のキナーゼ-Glo試金試薬と同様に、この試薬はルシフェラーゼ酵素とその基質ルシフェリン双方を含有する。細胞溶解液中のATPによって活性化されるルシフェラーゼは、ルシフェリンのオキシルシフェリンへの変換を触媒し、その反応が光を生じる。生じる光の量は、細胞溶解液におけるATPの量に比例し、これがそれ自体で細胞数に比例しかつ細胞増殖指数を示す。
2つの実施例化合物は、約0.448μMと約0.266μMの上記分析を有するIC50の結果を示した。IC50が5.0μM未満であることが有利である。IC50が1.0μM未満であることがより有利である。
ヒトphospho-Axl ELISA分析(R&D Systemsミネアポリス、ミネソタ州)
この分析は、96ウェルプレートに結合したヒトAxlキナーゼに特異的な捕捉抗体を用いる。この抗体は、リン酸化Axlと非リン酸化Axl双方を認識する。細胞溶解液を捕捉抗体とインキューベートし、次に洗浄して、結合していないタンパク質を除去する。リン酸化チロシン残基に特異的なHRP結合検出抗体を分析ウェル中でインキューベートして、phospho-Axlキナーゼを検出する。基質溶液に続いて酸性停止液を添加して、結合したHRP検出抗体の量に従って呈色変化が生じる。450nmと540nmで読み取るマイクロプレートリーダーを用いて比色変化の光学密度を求める。540nmでの読取りを450nmでの読み取りから差し引いて、プレートにおける光学不完全性を修正する。
6ウェルプレートに4×105細胞/mLに平板培養し一晩インキューベートした細胞をAxl阻害剤で処理し、4時間インキュベートした後、500ng/mLのGAS6(Growth Arrest Specific gene 6)で5分間刺激する。1X R&D Systems IC 希釈剤 #12(Cat# DYC002、R&D Systemsミネアポリス、ミネソタ州)と1Xプロテアーゼ阻害剤混液III(Cat# 80053-852 VWR Internationalサンディエゴ、カリフォルニア州)からなる溶解緩衝液中で破片にすることによって細胞を溶解する。BCA分析(Thermo Scientific、ロックフォード、イリノイ州)を用いてタンパク質を定量化する。PBS中8μg/mLの濃度で96ウェルELISA超高結合プレートの各ウェルに捕捉抗体を添加し、室温で一晩インキューベートする。翌日、プレートをPBS中の0.05%トゥイーン20(登録商標)からなる洗浄緩衝液で5回洗浄し、次に、プレートのウェルを300μLの1%BSAと0.05%アジ化ナトリウム/PBSを室温で2時間阻止する。阻止後、ウェルを5回洗浄し、1X IC 希釈剤 #12中の125μgのタンパク質を100μL容積で各ウェルに添加する。タンパク質溶解液は、結合捕捉抗体を有するウェルと室温で2時間インキューベートする。ウェルを洗浄緩衝液で5回洗浄し、次に、水中20mM Tris、137mM NaCl、0.05%トゥイーン20、0.1% BSAをからなる100μLの1/1300検出抗体/IC希釈剤#14の希釈液とインキューベートする。このインキュベーションは、室温で2時間であり、続いて洗浄緩衝液で5回洗浄する。基質溶液を1:1比の試薬Aと試薬B(Cat# DY999 R&D Systems ミネアポリス、ミネソタ州)中で混合し、次に、100μL/ウェルを添加し、室温で20分間インキューベートする。このインキュベーション後、50μLの停止液(Cat# DY994 R&D Systems ミネアポリス、ミネソタ州)を基質溶液に直接添加し、タッピングによって混合し、直ちに光学密度を測定する。
450nmの読取りから540nmの読取りを手で引き算した後、データの分析をExcelで行う。処理しない試料の光学密度を平均し、次に、各試料の光学濃密度の読取りを処理しない平均光学密度の読取りで割って、相対的phospho-Axl値を得ることによってphospho-Axl発現の平均相対倍率変化を算出する。3回の実験の技術反復試験の相対phospho-Axl値を平均して、各試料について相対的phospho-Axl平均値と各試料について標準誤差を算出する。GAS6処理試料に相対する棒グラフを作り、活性パーセント又は50%における有効濃度(EC50)を算出する。
この分析の一例において、Axl発現が高い、MDA-MB 231細胞を用いた。本発明の実施例の濃度に対して平均相対倍率変化をプロットした。GAS6処理細胞(実施例による添加がない)は100% pAxlとして、GAS6未処理(実施例による添加がない)はゼロベースラインとして設定した。実施例は、約0.8μMのEC50を示した。
Luminex（登録商標） phospho-AKT (S473)分析
Luminex(登録商標)(Luminex(登録商標)Corporation、オースティン、テキサス州)分析プラットフォームは、これらの未変性コンホメーション状態の複数のタンパク質が直接生体系から発現することを分析することができるシステムである。システムの成分は、簡単にはリン酸化タンパク質-ポリスチレンマイクロスフェアのような問題の目標分析物、機器流体工学、機器光学、及び高速データ処理からなる。種々の分析物捕捉化学種がマイクロスフェアの表面に共有結合し得る点で、カルボキシ化ポリスチレンビーズが分析プラットフォームの柔軟性に関与する。更に、一組の異なる100ビーズの各マイクロスフェアは赤/赤外色素の勾配混合物で充填されるので、各ビーズにそれ自体のシグネチャダイミックスが示される。各ビーズ内のこの個々のダイミックスは、どのビーズが光学系を通過するかをLuminex(登録商標)機器が確認することを可能にし、一組の100のビーズ内の各ビーズがその表面に結合した異なる捕捉分析物化学種をもち得ると考えれば、100までの異なる分析物が96ウェルプレートの各ウェルにおいて分析され得る。従って、96の異なる試料における1つの分析物から96の異なる試料における100までの分析物のどこでもがこのプラットフォームによって測定され得る。Bio-PlexTM リン酸化検出キット(BioRad Laboratories Inc.、ハーキュリーズ、カリフォルニア州)は、phospho-AKT(S473)分析用のプラットフォームの個々の適用である。この場合、1つの分析物のみを分析した。ここで記載されるように、phospho-AKT(S473)シングルプレックスをMDA-MB 231とU2-OS細胞で行った:
Bio-PlexTM(Bio-Rad Laboratories Inc.、ハーキュリーズ、カリフォルニア州) phospho-AKT(S473)キットを3日間かけて行う。第1日目の午後、全培地中の細胞を、透明な平底の黒い壁の96ウェルプレート(Greiner Bio-One North America Inc.、モンロー、ノースカロライナ州)にMDA-MB 231(アメリカンタイプカルチャーコレクション、マナサス、バージニア州)細胞について35,000細胞/ウェルとU2-OS(アメリカンタイプカルチャーコレクション、マナサス、バージニア州)細胞について30,000細胞/ウェルの密度で塗布する。翌朝、細胞を37℃及び5%CO2で10分間インキュベートしつつ3μM〜0.03μMの半log濃度範囲のAxl阻害剤で処理する。10分後に、2.5μg/mLの組換えヒトGAS6(rhGAS6)(R&D Systems Inc.、ミネアポリス、ミネソタ州)を、37℃及び5%CO2で5分間のインキュベーションの未処理ウェル以外のすべてに添加する。インキュベーション後に培地を除去し、細胞を氷冷PBS(HyClone Laboratories Inc.、ローガン、ユタ州)で洗浄する。PBSを除去し、細胞をBio-PlexTMキットに備えられた溶解緩衝液で溶解する。プレートにおける細胞をピペット先端部で破片にし、次に600rpmで振盪しながら4℃で20分間プレートシェーカー上に置く。振盪後、細胞溶解液を透明なｖ底96ウェルプレート(Greiner Bio-One North America Inc.、モンロー、ノースカロライナ州)へ移し、4℃で20分間4,500rcfで遠心分離する。細胞溶解液を氷上に保存し、キット中に含まれるフィルタプレートとBio-PlexTMビーズをキット中に含まれる洗浄緩衝液で洗浄工程によって調製する。フィルタプレートとphospho-AKT(S473)に特異的なBio-PlexTMビーズを調製するとすぐに、50μL/ウェルの細胞溶解液を添加し、細胞平板培養密度を考えれば、400μg/ウェルのタンパク質に等しい。タンパク質溶解物のBio-PlexTMビーズを含有するフィルタプレートを覆ったシェーカーに室温で一晩入れて、600rpmで振盪する。次の朝、Luminex(登録商標)機器を調製し、Bio-PlexTMビーズを洗浄緩衝液で3回洗浄し、次に、phospho-AKT(S473)に特異的な二次検出抗体と30分間インキューベートする。インキュベートした後、フィルタプレートにおけるBio-PlexTMビーズを3回以上洗浄し、Luminex(登録商標)システムの光学を可能にするキットからのストレプトアビジン-フィコエリトリン(SAPE)染色とインキューベートして、どのビーズがこれらに結合されるphospho-AKT(S473)の目標分析物を有するかを検出する。SAPE溶液中のビードを覆ったシェーカー中で室温で10分間インキューベートし、次にBio-PlexTMキットからリンス緩衝液で3回すすぐ。リンスの後、プレートを1,100rpmで簡単に振盪して、ビーズを再懸濁させる。次に、プレートをLuminex(登録商標)機器のトレーに入れ、試料を分析する。
プレートの分析が行われると、平均蛍光強度(MFI)からの読取りによって生じた生の数値データを用いて、phospho-AKT(S473)の平均リン酸化相対パーセントを算出する。各試料のバックグラウンドを差し引いたMFI値をrhGAS6のみの試料の平均バックグラウンドを差し引いたMFI値で割ることによってrhGAS6のみのグループからリン酸化相対パーセントを算出した。これにより、各試料の技術反復試験のリン酸化相対パーセントが示され、次に一緒に平均して、各反復試験試料のリン酸化平均相対パーセントを得る。このデータ分析は、細胞のrhGAS6に対するアゴニスト応答を証明するために未処理グループとrhGAS6処理細胞の間の比較だけでなく、セリン473活性化AKTによって増殖するAxl/GAS6シグナル変換経路を阻止するのにAxl阻害剤の効力を証明するためにAxl阻害剤処理細胞とrhGAS6のみの処理細胞の間の比較を可能にする。EC50は、Axlのリン酸化が直線表示の式で50%だけ阻止される濃度を決定するために算出され得る。従って、化合物は、Axl阻止の効力について相互に比較され得る。
試験された本発明の実施例は、上記Bio-PlexTM分析におけるEC50結果が約1.06μM〜約0.455μMにあることを示した。EC50結果が1.0μM未満であることが有利である。IC50結果が0.5μM未満であることがより有利である。
Phospho-Axl免疫沈降分析
GAS6からリン酸化事象を経てリガンド結合することによって受容体チロシンキナーゼであるAxlを活性化する。リガンド結合時にリン酸化されるAxlキナーゼによる特異的リン酸化チロシン残基が現在知られていないので、リン酸化Axlをプローブする市販の抗体がない。このように、リン酸化Axlを観察する能力を開発するために免疫沈降の技術を使うことができる。免疫沈降の概念は、単純である。小タンパク質標識とともにAxlキナーゼをエンコードしているDNAプラスミド、例えばFLAG(登録商標)を、細胞に一時的にトランスフェクトする。細胞は、標識されたAxlタンパク質を成長させ過剰発現させる。細胞溶解時に、細胞質に含有される可溶性Axlタンパク質を緩衝液と、FLAG(登録商標)タンパク質標識に特異的な抗体に結合したアガロースビーズと混合する。このようにして、FLAG(登録商標)で標識された過剰発現Axlタンパク質だけが抗体-ビーズ系に結合する。低速遠心分離によって、FLAG(登録商標)標識Axlといま結合したアガロースビーズが上清から下で回転し、必要でないタンパク質から分離する。一連の洗浄工程はAxlタンパク質だけがアガロースに結合されることを確実にし、次にタンパク質還元及び変性によって抗体-ビーズ系から遊離し得る。タンパク質が変性され還元されて線状なると、それはポリアクリルアミドゲル電気泳動によって分離され得る。ゲルに含有されるタンパク質は、一般的なリン酸化チロシン抗体を用いることにより、リン酸化Axlのウェスタンブロット検出のためにニトロセルロース膜へ移され得る。同様に、FLAG(登録商標)標識Axlタンパク質を認識する抗体で膜をプローブすることによって全Axlタンパク質が検出され得る。従って、GAS6リガンドで刺激されたトランスフェクト細胞から全Axlレベルとリン酸化Axlレベルの間で検出可能な差が決定され得る。
以下に記載される方法を免疫沈降技術とともに用いて、本明細書のデータを得た。
HEK 293細胞(アメリカンタイプカルチャーコレクション、マナサス、ヴァージニア州)を計数して、30×106細胞/mLを得た。この細胞計数を含有する適切な容積の培地を200rcfで10分間遠心分離する。培地を吸引し、細胞沈降物を分析において塗布される100μL/ウェルの細胞を得るのに充分な容積のCell Line Nucelofector(登録商標)溶液V(Lonza Group Ltd.、バーゼル、スイス)に再懸濁した。この方法により、3×106細胞/ウェルの6-ウェルが得られた。再懸濁した後、細胞を1.5mLの微量遠心管(USA Scientific Inc.、オカラ、フロリダ州)に100μL/チューブでアリコートした。その懸濁液に、2μgのAxlプラスミド(Origene Technologies Inc.、ロックビル、メリーランド州)を添加し、混合し、次に、Amaxa(登録商標) Cell Line Nucelofector(登録商標)キットV(Lonza Group Ltd.、バーゼル、スイス)に備えられたエレクトロポレーションキュベットへ入れた。細胞をエレクトロポレートし、次に、500μLの全培地をキュベットに添加した。細胞懸濁液を取り出し、1.5mLの予熱された全培地をすでに含有する6ウェルプレート(Becton Dickinson and Company、サンノゼ、カリフォルニア州)に入れた。このプロセスを各試料ウェルについて反復した後、細胞を37℃及び5%CO2で24時間インキューベートした。次の日、37℃及び5%CO2で10分のインキュベーションのために細胞を3μMから0.01μMまで半log濃度のAxl阻害剤で処理した。10分のインキュベーションの後、細胞培養液を除去し、GAS6を含有する、WI38(American Type Culture Collection、マナサス、バージニア州)細胞から新鮮で温かい調整培地を添加した。更に、新鮮なAxl阻害剤を、3μMから0.01μMまで半log濃度でもう一度添加されし、次に37℃及び5% CO2で5分間インキューベートした。5分のインキュベーション終了時に、培地を取り出し、細胞を氷冷PBS(HyClone Laboratories Inc.、ローガン、ユタ州)で洗浄した。PBSを除去し、細胞を100mLの一般細胞溶解緩衝液-1%NP40、120mM NaCl、30mM Tris pH7.4、1Xプロテアーゼ阻害剤(EMD Chemical Inc.、ダルムシュタット、ドイツ)、1Xホスファターゼ阻害剤(Sigma-Aldrich Inc、セントルイス、MO)で溶解した。細胞を破片にし、懸濁液を1.5mL微量遠心管にピペットで加えた。
管を氷上で10分間インキュベートした後、溶解液を13,500rpmで15秒間遠心分離して、溶解液を透明にした。上清を新しい微量遠心管に移し、タンパク質をBCAキット(Thermo Fisher Scientific Inc.、ロックフォード、イリノイ州)によって定量化した。別個の微量遠心管に40μLのAnti-FLAG(登録商標) M2アガロース(Sigma-Aldrich Inc、セントルイス、ミズーリ州)を添加し、TBSを用いて3回洗浄し、4℃に保った。洗浄後、800μLの巡回緩衝液-TBS（0.2% BSA）(Sigma-Aldrich Inc、セントルイス、ミズーリ州)、1Xプロテアーゼ阻害剤(Promega Corporationマディソン、ウィスコンシン州)、2Xホスファターゼ阻害剤(Sigma-Aldrich Inc、セントルイス、ミズーリ州)を、適切な容積の細胞溶解液と共にAnti-FLAG(登録商標) M2 アガロースに添加して、200μgのタンパク質/試料にした。試料を4℃で一晩回転させた。翌日、試料を、4℃で30秒間250rcfで遠心分離し、上清を除去した。各管のAnti-FLAG(登録商標) M2アガロースを洗浄緩衝液-TBS、及び0.1%BSAで2回洗浄し、次に2回以上洗浄し、各洗浄について4℃で15分間回転させた。TBSによる最後の洗浄を行い、次に、Anti-FLAG(登録商標) M2アガロースを有する試料を70μLの2X LDS緩衝液(Invitrogen Corporation、カールズバッド、カリフォルニア州)、2X試料還元緩衝液(Invitrogen Corporation、カールズバッド、カリフォルニア州)及び水中70℃で10分間蒸解した。蒸解の後、各試料を4-12%Bi-Trisポリアクリルアミドゲル(Invitrogen Corporation、カールズバッドカリフォルニア州)により150vで〜1.5時間電気泳動にかけ、次に、ニトロセルロース膜へ移す。移した後、膜を、0.05%トゥイーン20(EMD Chemical Inc.、ダルムシュタット、ドイツ)を有するTBST-TBS溶液中の5%脱脂粉乳溶液を用いて室温で1時間阻止する。リン酸化Axlに対する一次抗体は抗リン酸化チロシンPY20-HRP結合体(Santa Cruz Biotechnology Inc.、サンタクルス、カリフォルニア州)であり、これを1:500で5%脱脂粉乳溶液/TBST中で室温において1時間用いる。全Axlに対する一次抗体は、抗DDK抗体(Origene Technologies Inc.、ロックビル、メリーランド州)であり、これによりFLAGエピトープが検出される。これを、1:1000で5%脱脂粉乳溶液/TBST中で室温で1時間用いる。インキュベートした後、膜をTBSTで3回各々5分間洗浄する。次に、膜の上に1mLのSuperSignal West Dura ECL(Thermo Fisher Scientific Inc.、ロックフォード、イリノイ州)を添加し、 Kodak In Vivo FX撮像装置(Eastman Kodak Company、ロチェスター、ニューヨーク州)で画像化することによってリン酸化Axlに対するPY20-HRP抗体を現像する。全Axl膜を二次抗体とインキューベートするが、二次抗体は20%ヤギ血清(Sigma-Aldrich Inc、セントルイス、ミズーリ州)/TBST中で室温で1時間1:1000で用いたヤギ抗-マウス-HRP(R&D Systems Inc.、ミネアポリス、ミネソタ州)である。膜をTBSTで3回各々15分間洗浄し、次に同様の方法で現像する。
Kodak In Vivo FXソフトウェアを用いて、リン酸化Axlバンドと全Axlバンドの周辺の関心領域(ROI)を描画することによってリン酸化Axlに対するブロットのリン酸化パーセントを求める。ROI情報は、バンドに対する正味強度値を示し、次に、これを用いて、各バンドのリン酸化Axl正味強度を同一試料の全Axlシグナルの正味強度で割ることによって全Axlシグナルに対するリン酸化Axlを標準化する。次に、各試料の正規化数をGAS6のみの試料の正規化数で割ることによってリン酸化パーセントを算出する。従って、未処理試料とGAS6刺激試料の間に比較がアゴニスト効力を証明するために行うことができ、GAS6のみの試料とAxl阻害剤試料を加えたGAS6の間の比較がGAS6リガンド結合と刺激時にAxlキナーゼリン酸化を阻止する阻害剤の効力を示す。EC50は、Axlのリン酸化が直線表示の式で50%だけ阻止する濃度を決定するために算出され得る。従って、Axl阻止の効力について化合物を相互に比較することができる。
本発明の試験実施例は、上記免疫沈降分析におけるEC50の結果が約0.100μM〜約0.068μMにあることを示した。
化学
本発明の化合物は、通例の合成手順を用いて化学技術における当業者によって、並びに以下に記載される一般反応スキーム及び実施例によって製造することができる。
Figure 2012517426
2-(3-(2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)フェニル)アセトニトリル(化合物A): 2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(500mg、2.66ミリモル)と2-(3-アミノフェニル)アセトニトリル(351mg、1当量)を含有する反応混合物を90℃で21時間マイクロ波にかけた。濃縮し、combiflash (4g、 DCM〜10% MeOH/DCM)処理して、黄色粉末を得た。1HNMR(300MHz, CD3OD) 7.82(m, 2H), 7.37(t, J=7.8Hz, 1H), 7.13(d, J=3.66Hz, 1H), 7.10(m, 1H), 6.69(d, J=3.66Hz, 1H), 3.93(s, 2H) MS: 284.3 (M+H)+
2,2'-(3,3'-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジイル)ビス(アザンジイル)ビス(3,1-フェニレン))ジアセトニトリル(実施例1): 化合物Aの調製で実施例1を副生成物として分離した。1H-NMR(300MHz, DMSO-d6) 7.8(m, 3H) 7.79(s, 1H), 7.43(m, 1H), 7.34(m, 1H), 7.04(m, 3H), 6.76(s, 1H), 4.09(s, 2H), 4.01(s, 2H), MS: 380.31(M+H)+
2-(3-(2-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)フェニル)アセトニトリル(実施例2): IPA (5mL)中の化合物A (50mg、0.176ミリモル)と3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリン(36.9mg、1当量)の反応混合液にHCl (4M/ジオキサン、0.132ml、3当量)を添加した。この混合物を150℃で1時間マイクロ波加熱した。HPLC (280nm)は、33%変換を示した。Na2CO3を添加した。濃縮し、combiflash (4g、DCM〜10% MeOH/DCM)処理して、褐色固形物を得た。1H NMR (300MHz, CD3OD) 7.98(s, 1H), 7.81(d, J=2.44Hz, 1H), 7.75(m, 1H), 7.32(t, J=8.0Hz, 1H), 76.19(m, 1H), 7.00(d, J=7.53Hz, 1H), 6.87(d, J=3.67Hz, 1H), 6.59(d, J=3.67Hz, 1H), 6.43(m, 1H), 3.87(s, 2H), 3.04(br-s, 4H), 2.62(br-s, 4H), 2.34(s, 3H). 19FNMR (300Hz, CD3OD) -188.92 MS: 457.5(M+H)+
2-(3-(2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)フェニル)アセトニトリル(実施例3): 手順は、実施例2の調製と同様である。1HNMR (300MHz, CD3OD) 7.95(d, 1H), 7.71(m, 1H), 7.56(m, 2H), 7.32(m, 1H), 7.15(d, J=3.67Hz, 1H), 6.97(m, 2H), 6.83(m, 1H), 6.60(m, 1H), 3.81(s, 1H), 3.63(s, 1H), 3.15(s, 4H), 2.63(s, 4H), 2.35(s, 3H). MS: 439.6 (M+H)+
2-(3-(2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)フェニル)アセトニトリル(実施例4): 1HNMR(300MHz, CD3OD) 7.99(m, 2H), 7.76(dd, J1=1.23Hz, J2=8.79Hz, 1H), 7.27(m, 2H), 7.15(d, J=3.66Hz, 1H), 7.02(m, 1H), 6.88(m, 1H), 6.62(m, 1H), 3.96(s, 1H), 3.87(s, 1H), 2.89(m, 4H), 2.64(br-s, 4H), 2.37(m, 3H), 19FNMR(300MHz, CD3OD) -143.58, -143.8, -144.22 MS- ESI: 507.4 (M+H)+
2-(3-(2-(4-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-カルボニル)フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)フェニル)アセトニトリル(実施例5): 1H-NMR(300MHz, CD3OD) 8.08(d, J=9.52Hz, 1H), 7.8(m, 1H), 7.62(d, J=7.81Hz, 1H), 7.52(d, J=7.81Hz, 1H), 7.41(t, J=8.05Hz, 1H), 7.28(m, 1H), 7.15(d, J=6.6Hz, 1H), 7.09(d, J=3.66Hz, 1H), 6.81(d, J=3.42Hz, 1H), 6.54(m, 1H), 3.93(s, 1H), 3.85(s, 1H), 3.78(s, 4H), 2.70(m, 4H), 1.89(m, 2H), 1.76(m, 2H), 1.20(m, 6). MS: 535.4 (M+H)+
2-(3-(2-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)フェニル)アセトニトリル(実施例6): 1H-NMR(300MHz, CD3OD) 8.06(s, 1H), 7.73(d, J=7.33Hz, 1H), 7.63(s, 1H), 7,42(d, J=7.81Hz, 1H), 7.28(m, 1H), 7.18(m, 1H), 7.11(m, 1H), 6.92(m, 1H), 6.82(m, 1H), 6.55(d, J=3.42Hz, 1H), MS: 467.4(M+H)+
2-(3-(2-(4-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)フェニル)アセトニトリル(実施例7): 1HNMR(300MHz, CD3OD) 7.92(s, 1H), 7.72(m, 1H), 7.55(d, J=9.04Hz, 1H), 7.47(d, J=8.5Hz, 1H), 7.29(m, 1H), 7.14(d, J=3.66Hz, 1H), 6.88(m, 2H), 6.60(d, J=3.9Hz, 1H), 3.93(s, 1H), 3.77(s, 0.5H), 3.63(s, 0.5H), 3.08(s, 4H), 2.75(s, 4H), 2.32(br-s, 1H), 1.91(s, 2H), 1.79(s, 2H), 1.97(m, 4H). MS: 507.5(M+H)+
2-(4-(2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)フェニル)アセトニトリル(化合物B): 2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(500mg)と2-(4-アミノフェニル)アセトニトリル(351mg)を1-ブタノール中で混合し、90℃で24時間加熱した。透明な溶液から黄色の沈殿が生じた。濃縮し、combiflash (12g、DCM〜10% MeOH/DCM)処理して褐色固形物を得た。1H NMR (300MHz, CD3OD) 7.83(d, J=8.44Hz, 2H), 7.35(d, J=8.44Hz, 2H), 7.13(d, J=3.66Hz, 1H), 6.68(d, J=3.66Hz, 1H), 3.88(s, 2H) MS-ESI (NEG): 282.1, 284.1 (M-H)-
2-(4-(2-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)フェニル)アセトニトリル(実施例8): 手順は、実施例2の調製と同様である。1HNMR(300MHz, CD3OD) 7.86(m, 2H), 7.50(d, J=8.55Hz, 1H), 7.30(d, J=8.55Hz, 1H), 7.16(m, 2H), 6.90(m, 1H), 6.86(d, J=3.66Hz, 1H), 6.58(m, 1H), 3.97(s, 1H), 3.86(s, 1H), 3.05(br-s, 4H), 2.63(br-s, 4H), 2.34(s, 3H).19F NMR((300MHz, CD3OD) -206.38, MS:457.4(M+H)+
N-(3-(2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物C): 手順は、化合物Bの調製と同様である。1H NMR(300MHz, CD3OD) 7.94 (s, 1H), 7.51(d, J=7.32Hz, 1H), 7.305(m, 2H), 7.10(d, J=3.66Hz, 1H), 6.63(d, J=3.66Hz, 1H), 1.78(m, 1H), 0.95(m, 2H), 0.85(m, 2H). MS:(NEG) 326.3 (M-H)-
N-(3-(2-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド(実施例9): 1H NMR(300MHz, CD3OD) 8.14(s, 1H), 7.90(dd, J1=2.44Hz, J2=5.63Hz, 1H), 7.45(m, 2H), 7.17(m, 2H), 6.86(m, 2H), 6.60(d, J=3.66Hz, 1H), 3.03(s, 4H), 2.61(s, 4H), 2.33(s, 3H), 1.8(m, 1H), 0.95(m, 2H), 0.85(m, 2H), 19F-NMR(300MHz, CD3OD) -205.86 MS: 501.4(M+H)+
Figure 2012517426
2,4,5-トリクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(化合物D): DCM/THF(10mL/4mL)中の2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(0.1g、0.532ミリモル)とNCS (0.132g、1.2当量)の反応混合液を90℃で2.5時間マイクロ波加熱した。濃縮し、combiflash (10g、DCM)処理して、白色固形物を得た。1H-NMR(300MHz, CDCl3) 10.34(br-s, 1H), 7.35(s, 1H), GC-MS: 221, 223 (M+)
2,4-ジクロロ-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(化合物E): ,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(90.3g、1.6ミリモル)、Selectfluor (0.848g、2.4ミリモル)の溶液にアセトニトリル(15mL)とAcOH(2.5mL)を添加した。次に、この溶液を70℃で24時間Ar下に加熱した。室温に冷却し、氷を加え、この混合物をNaHCO3で中和した。EtOAcで抽出し、有機残留物をcombiflash (10g、0%〜100% EtOAc/ヘキサン)で精製した。白色結晶を得た。1HNMR (300MHz, (CD3)2CO) 7.60(d, J=3.6Hz, 1H). MS-ESI: 206.1, 208.1(M+H)+
2-(3-(2,5-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)フェニル)アセトニトリル(化合物F): 手順は、実施例2の調製と同様である。1HNMR(300MHz, (CD3)2CO)8.29(s, 1H), 7.89(m, 2H), 7.45(m, 2H), 7.20(d, J=7.33Hz, 1H) 4.03(s, 2H), MS: 318.2, 320.2 (M+H)+
2-(3-(2-クロロ-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)フェニル)アセトニトリル(化合物G): 1HNMR(300MHz, (CD3)2CO) 10.8(br-s, 1H), 8.54(s, 1H), 7.90(m, 2H), 7.42(m, 1H), 7.19(m, 2H), 4.03(s, 2H), 19FNMR(300MHz, (CD3)2CO) -249.74(s) MS-ESI: 302.2, 304.2(M+H)+,
Figure 2012517426
2-(3-(2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトニトリル(化合物H): 2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(0.5g, 2.66ミリモル)と2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アセトニトリル(647mg, 1当量)とPd(PPh3)4 (92mg、0.08ミリモル)の混合物にNa2CO3 (2M、3.99 mL、3当量)とジオキサン(16mL)を添加した。この反応混合物を150℃で1時間マイクロ波で加熱した。濃縮し、combiflash (40g、DCM〜10% MeOH/DCM)処理して、黄色粉末を得た。1HNMR(300MHz, CDCl3) 8.10(m, 1H), 7.55(m, 3H), 7.18(m, 1H), 6.86(s, 1H), 3.88(s, 2H). MS: 269.2(M+H)+
2-(3-(2-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトニトリル(実施例12): 反応条件は、実施例2の調製と同様である。生成物をシリカゲルcombiflashとC-18 RediSepカラムで精製して、すべての出発材料を除去した。1HNMR (300Mhz, CD3OD) 8.16(s, 1H), 8.09 (d, J=7.32Hz, 1H), 7.90(d, J=15.14Hz, 1H), 7.54(m, 2H), 7.36(d, J=8.54Hz, 1H), 7.17(m, 1H), 7.01(t, J=9.04Hz, 1H), 6.68(m, 1H), 6.43(m, 1H), 4.033(s, 2H), 3.09(s, 4H), 2.75(s, 4H), 2.43(s, 3H).19FNMR(300MHz, CD3OD) -206,32(m) MS: 442.4 (M+H)+
2-クロロ-4-(3-(メトキシメチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(化合物H): 1HNMR(300MHz, CDCl3) 8.15(s, 1H), 8.09(d, J=6.11Hz, 1H), 7.57(m, 2H), 7.45(s, 1H), 6.91(s, 2H), 4.62(s, 1H), 3.47(s, 1H), MS-ESI: 274.1(M+H)+
N-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-4-(3-(メトキシメチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン(実施例13): 1HNMR(300MHz, CD3OD): 8.10(s, 1H), 8.03(d, J=7.57Hz, 1H), 7.93(dd, J1=2.44Hz, J2=5.38Hz, 1H), 7.50(m, 2H), 7.28(m, 1H), 7.14(d, J=3.67Hz, 1H), 6.95(m, 1H), 6.66(d, J=3.66Hz, 1H), 6.42(m, 1H), 4.55(s, 2H), 3.35(s, 3H), 3.04(s, 4H), 2.61(s, 3H), 2.33(s, 3H).19FNMR(300MHz, CD3OD):-206.26 MS-ESI: 447.4 (M+H)+
2-クロロ-4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(化合物J): 1HNMR(300MHz, (CD3)2CO) 8.30(d, J=7.81Hz, 1H), 8.16(s, 1H), 7.79(m, 2H), 7.60(d, J=8.05Hz, 1H), 7.04(d, J=3.67Hz, 1H), MS-ESI (NEG): 312.2 (M-H)-
3-(2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチルアニリン(化合物K): 1HNMR(300MHz, (CD3)2CO)7.67(d, J=3.67Hz, 1H), 7.50(m, 3H), 6.99(m, 2H), 3.08(s, 6H) MS-ESI (NEG): 271.1, 273.3 (M-H)-
N-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン(実施例14): 1HNMR(300MHz, CD3OD): 8.15(d, J=7.81Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 7.95(dd, J1=2.2Hz, J2=5.63Hz, 1H), 7.66(t, J=8.05Hz, 1H), 7.43(d, J=7.56Hz, 1H), 7.33(d, J=8.79Hz, 1H), 7.20(d, J=3.66Hz, 1H), 6.99(t, J=9.28Hz, 1H), 6.66(d, J=3.66Hz, 1H), 3.08(br-s, 4H), 2.65(br-s, 4H), 2.36(s, 3H). 19FNMR(300MHz, CD3OD): -141.496 (s), -206.32(q) MS-ESI (NEG): 485.4(M-H)-
4-(3-(ジメチルアミノ)フェニル)-N-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン(実施例15): 1HNMR(300MHz, CD3OD): 8.44(dd, J1=2.15Hz, J2=5.77Hz, 1H), 8.16(d, J=1.95Hz, 1H), 7.71(d, J=9.04Hz, 1H), 7.52(d, J=8.8Hz, 1H), 7.34(m, 2H), 7.14(m, 2H), 7.00(m, 2H), 3.63(s, 3H), 3.14(s, 3H), 3.08(s, 4H), 2.64(br-s, 4H), 2.35(s, 3H). 19FNMR(300MHz, CD3OD): -206.22 MS-ESI: 446.5(M+H)+
2-(4-(2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトニトリル(化合物L): 1HNMR(300MHz, (CD3)2CO)8.30(d, J=8.3Hz, 2H), 7.69(m, 3H), 7.05(d, J=3.66Hz, 1H), 4.16(s, 2H). MS-ESI (NEG): 267.0(M-H)-
本発明の代表的実施例を以下の表1及び2に示す。
表1
Figure 2012517426
表2
Figure 2012517426
本発明の化合物としては、以下の化合物及びその医薬的に許容され得る塩が挙げられる:
2,2'-(3,3'-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2,4-ジイル)ビス(アザンジイル)ビス(3,1-フェニレン))ジアセトニトリル;
2-(3-(2-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)フェニル)アセトニトリル;
2-(3-(2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)フェニル)アセトニトリル;
2-(3-(2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)フェニル)アセトニトリル;
2-(3-(2-(4-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-カルボニル)フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)フェニル)アセトニトリル;
2-(3-(2-(4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)フェニル)アセトニトリル;
2-(3-(2-(4-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)フェニル)アセトニトリル;
2-(4-(2-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)フェニル)アセトニトリル;
N-(3-(2-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド;
2-(3-(2-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトニトリル;
N-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-4-(3-(メトキシメチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン;
N-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-4-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン;
4-(3-(ジメチルアミノ)フェニル)-N-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン。
本発明の他の実施例を以下の表に示す:
Figure 2012517426
以下の前駆物質を用い本明細書に記載される一般合成経路によって実施例17-23を製造することができる。
前駆物質の合成:
Figure 2012517426
1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペリジン(化合物AA)
大きな丸底フラスコにアセトニトリル(40mL)、3,4-ジフルオロニトロベンゼン (0.278mL、2.51ミリモル)、及びピペリジン(0.298mL、3.02ミリモル)を添加した。ピペリジンの添加時に溶液が透明から黄色の透明溶液に変わった。得られた溶液を80℃で一晩(16時間)撹拌しながら還流した。TLC (30%DCM/ヘキサン)により反応完了が示された。CombiFlash (10g、ヘキサン〜DCM)処理して化合物AAを黄色の油状物として得た。1HNMR (300 MHz, CDCl3): 7.98-7.97 (ddd, J1=0.98 Hz, J2=2.68 Hz, J3=9.03 Hz, 1H), 7.91-7.85 (dd, J1=2.68 Hz, J2=13 Hz, 1H), 6.92-6.86 (dd, J1=8.79 Hz, J2=9.03 Hz, 1H), 3.28-3.24 (t, J=5 Hz, 4H), 1.77-1.62 (m, 6H) MS: 225.0 (M+H)+
3-フルオロ-4-(ピペリジン-1-イル)アニリン(化合物AB)
エタノール(50mL)中の化合物AA (506mg、2.257ミリモル)の溶液にPd/C (100mg、0.094ミリモル)触媒を添加した。黒色懸濁液を水素雰囲気(60psi(4bar))下で2時間振盪した。TLC (DCM)により反応完了が示された。CombiFlash (10g、ヘキサン〜EtOAc)処理して、化合物ABを赤色がかった褐色油状物として得た。1HNMR (300 MHz, CD3OD): 6.90-6.84 (dd, J1=J2=8.3 Hz, 1H), 6.49-6.43 (m, 2H), 2.89-2.86 (t, J=5.2 Hz, 4H), 1.76-1.68 (m, 4H), 1.59-1.53 (m, 2H) 19FNMR (300 MHz, CD3OD): -207.21〜-207.30 (m, 1F) MS: 195.1 (M+H)+
Figure 2012517426
1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-4-メチルピペリジン(化合物AC)
大きな丸底フラスコにアセトニトリル(45mL)、3,4-ジフルオロニトロベンゼン(0.313mL、2.83ミリモル)、及び4-メチルピペリジン(0.418mL、3.39ミリモル)を添加した。この溶液を撹拌しながら一晩(16時間)還流した(80℃)。TLC (30%DCM/ヘキサン)により反応完了が示された。CombiFlash (10g、ヘキサン〜DCM)処理して、化合物ACを黄色の油状物として得た。1HNMR (300 MHz, CDCl3): 8.00-7.99 (ddd, J1=0.97 Hz, J2=2.68 Hz, J3=9.03 Hz, 1H), 7.92-7.87 (dd, J1=2.68 Hz, J2=13.5 Hz, 1H), 7.11-7.05 (dd, J1=J2=9.03 Hz, 1H), 3.72-3.67 (m, 2H), 2.93-2.84 (m, 2H), 1.79-1.74 (m, 2H), 1.64-1.57 (m, 1H), 1.42-1.28 (m, 2H), 1.01-0.99 (d, J=6.6 Hz, 3H) 19FNMR (300MHz, CDCl3): -203.11〜-203.19 (dd, J1=9.15 Hz, J2=13.73 Hz) MS: 239.2 (M+H)+
3-フルオロ-4-(4-メチルピペリジン-1-イル)アニリン(化合物AD)
エタノール(55mL)中の化合物AC (559mg、2.346ミリモル)の溶液にPd/C (112mg、0.105ミリモル)触媒を添加した。得られた黒色懸濁液を水素雰囲気(60 psi)下で2時間振盪した。TLC (6%MeOH/DCM)により反応完了が示された。CombiFlash (10g、ヘキサン〜EtOAc)処理して、化合物ADを固形物として得た。1HNMR (300 MHz, CDCl3): 6.84-6.78 (dd, J1=8.5 Hz, J2=9.5 Hz, 1H), 6.45-6.37 (m, 2H), 3.51 (br-s, 2H), 3.26-3.22 (m, 2H), 2.61-2.53 (m, 2H), 1.72-1.39 (m, 5H), 0.98-0.96 (d, J=5.9 Hz, 3H) 19FNMR (300 MHz, CDCl3): -208.55〜-208.63 (dd, J1=9 Hz, J2=12 Hz, 1F) MS: 209.2 (M+H)+
Figure 2012517426
1-Ethyl-4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペラジン(化合物AE)
大きな丸底フラスコにアセトニトリル(40mL)、3,4-ジフルオロニトロベンゼン(0.278mL、2.51ミリモル)、及び1-エチルピペラジン(0.391mL、3.02ミリモル)を添加した。得られた溶液を撹拌しながら一晩(16時間)還流(80℃)した。TLC (50%EtOAc/ヘキサン)により反応完了が示された。CombiFlash (10g、DCM〜10%MeOH/DCM)処理して、化合物AEを黄色がかった橙色の結晶固形物として得た。1HNMR (300 MHz, CDCl3): 8.01-7.96 (ddd, J1=0.98 Hz, J2=2.69 Hz, J3=9.03 Hz, 1H), 7.93-7.88 (dd, J1=2.69 Hz, J2=13.18 Hz, 1H), 6.94-6.89 (dd, J1=J2=8.79 Hz, 1H), 3.35-3.32 (t, J=5 Hz, 4H), 2.65-2.62 (t, J=5 Hz, 4H), 2.53-2.46 (q, J=7 Hz, 2H), 1.16-1.11 (t, J=7 Hz, 3H) 19FNMR (300 MHz, CDCl3): -204.58〜-204.66 (m, 1F) MS: 254.2 (M+H)+
4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロアニリン(化合物AF)
エタノール(60mL)中の化合物AE (599mg、2.365ミリモル)の溶液にPd/C (120mg、0.113ミリモル)触媒を添加した。得られた黒色懸濁液を水素雰囲気(60psi)下で2時間振盪した。TLC (10%MeOH/DCM)により反応完了が示されたCombiFlash (10g、ヘキサン〜EtOAc)処理して、化合物AFを琥珀色の油状物として得た。1HNMR (300 MHz, CDCl3): 6.85-6.79 (dd, J1=8.5 Hz, J2=9.8 Hz, 1H), 6.46-6.38 (m, 2H), 3.53 (br-s, 2H), 3.04-3.00 (t, J=5 Hz, 4H), 2.62 (s, 4H), 2.52-2.44 (q, J=3Hz, 2H), 1.14-1.10 (t, J=3 Hz, 3H) 19FNMR (300 MHz, CDCl3): -208.65〜-208.73 (dd, J1=9.2 Hz, J2=12.2 Hz, 1F) GC/MS: 223 (M+)
Figure 2012517426
ベンジル4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(化合物AG)
DCM (30mL)中の1-(4-アミノフェニル)ピペラジン(300mg、1.693ミリモル)とトリエチルアミン(0.236mL、1.693ミリモル)の黒っぽい透明な溶液にベンジルクロロホーメート(0.238mL、1.693ミリモル)を撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した後、HPLCにより反応完了が示された。濃縮し、CombiFlash (10g、DCM〜10%MeOH/DCM)処理して、化合物AGを固形物として得た。1HNMR(300MHz, CDCl3) 7.35(m, 5H), 4.80(d, J=8.8Hz, 2H), 6.66(d, J=8.8Hz, 2H), 5.16(d, 2H), 3.65(m, 4H), 3.49(br-s, 2H), 2.99(br-s, 4H)
Figure 2012517426
4,4-ジフルオロ-1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペリジン(化合物AH)
アセトニトリル(40mL)中の3,4-ジフルオロニトロベンゼン(0.278mL、2.51ミリモル)に4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩(475mg、3.02ミリモル)とトリエチルアミン(0.526mL、3.77ミリモル)を添加した。18時間後にTLCにより反応完了が示された。濃縮し、CombiFlash (10g、ヘキサン〜酢酸エチル)処理して、化合物AHを黄色の結晶固形物として得た。1HNMR (300 MHz, CDCl3): 8.02-7.99 (d, J=9 Hz, 1H), 7.96-7.91 (d, J=12 Hz, 1H), 6.99-6.93 (dd, J1=J2=8.8 Hz, 1H), 3.43-3.39 (t, J=5 Hz, 4H), 2.23-2.11 (m, 4H) 19FNMR (300 MHz, CDCl3): -184.33 (s, 2F), -204.68〜-204.76 (dd, J1=9 Hz, J2=12 Hz, 1F) MS(ESI+): 261.2 (M+H)+
4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-フルオロアニリン(化合物AI)
エタノール(32mL)中の化合物AH (321mg、1.23ミリモル)の溶液Pd/C (64.2mg、0.060ミリモル)触媒を添加した。得られた黒色懸濁液を水素雰囲気(60psi)下で2時間振盪した。TLC (10%MeOH/DCM)により反応完了が示された。CombiFlash (10g、ヘキサン〜EtOAc)処理して、化合物AIを赤色がかった褐色油状物として得た。1HNMR (300 MHz, CDCl3): 6.85-6.82 (dd, J1=J2=8.3 Hz, 1H), 6.46-6.38 (m, 2H), 3.58 (br-s, 2H), 3.06 (s, 4H), 2.18-2.05 (m, 4H) 19FNMR (300 MHz, CDCl3): -184.14 (s, 2F), -208.75〜-208.83 (dd, J1=10.7 Hz, J2=12.2 Hz, 1F) GC/MS: 230 (M+)
Figure 2012517426
DMF (10mL)中の水素化ナトリウム(94mg, 3.91ミリモル)の懸濁液に1-メチル-4-ヒドロキシピペリジン(300mg、2.60ミリモル)を0℃で添加した。溶液が室温になるまで水素ガスが発生しないように見えた。この溶液を室温で1.5時間撹拌した。この混合液に3,4-ジフルオロニトロベンゼン(0.577mL、5.21ミリモル)を添加した。この溶液はすぐに暗緑色に、次に濃い橙色になった。この溶液を150℃で更に3時間撹拌した。20mLの重炭酸ナトリウム半飽和溶液に希釈し、EtOAc (3×30mL)に抽出した。濃縮し、高真空乾燥して、化合物AJを還元していない粗褐色液体として得た。混合物を水素添加し、次の工程でクロマトグラフィーによって精製した。MSにより構造を確認した。MS(ESI+): 255.2 (M+H)+
3-フルオロ-4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)アニリン(化合物AK)
エタノール(100mL)中の化合物AJ (2.00g、7.87ミリモル)の溶液にPd/C (0.837g、7.87ミリモル)触媒を添加した。黒色懸濁液を水素雰囲気(60 psi)下で1時間振盪した。TLC (10%MeOH/DCM)により反応完了が示された。濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(10g、DCM〜50%MeOH/DCM)処理して、〜25-30%MeOH/DCMで溶離する2工程全体で23.5%の収率として化合物AKを少量の生成物として得た。外観は、暗褐色であった。1HNMR (400 MHz, CD3OD): 6.87-6.83 (dd, J1=8.4 Hz, J2=9.8 Hz, 1H), 6.50-6.46 (dd, J1=2.5 Hz, J2=13.3 Hz, 1H), 6.44-6.41 (ddd, J1=1 Hz, J2=2.5 Hz, J3=8.4 Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 2.83-2.77 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.97-1.91 (m, 2H), 1.85-1.79 (m, 2H) 19FNMR (400 MHz, CD3OD): -133.39〜-133.45 (dd, J1=9.5 Hz, J2=13.1 Hz, 1F) GC/MS(70eV): 224 (M+)
Figure 2012517426
2-(4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-イル)エタノール(化合物AL)
アセトニトリル(20mL)中の3,4-ジフルオロニトロベンゼン(0.221mL、1.999ミリモル)の透明な無色の溶液に1-ピペラジンエタノール(0.245mL、1.99ミリモル)を添加した。この溶液は、直ちに濃黄色に変わった。この反応溶液を130℃で1時間加熱し、その後、この溶液は混濁し、濃い橙色になった。濃縮乾固し、シリカゲルに加え、クロマトグラフィー(10g、DCM〜15%MeOH/DCM)によって精製して、化合物AL (464mg、1.723ミリモル、収率86 %)を得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): 8.01-7.98 (dd, J1=2.5 Hz, J2=9 Hz, 1H), 7.93-7.89 (dd, J1=2.5 Hz, J2=13.1 Hz, 1H), 6.94-6.90 (dd, J1=J2=8.8 Hz, 1H), 3.69-3.66 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.34-3.32 (m, 4H), 2.72-2.69 (m, 4H), 2.65-2.62 (t, J=5.3 Hz, 2H) 19FNMR (400 MHz, CDCl3): -118.5 (dd, J1=8.3 Hz, J2=13.1 Hz, 1F) MS (ESI+): 270.3 (M+H)+
2-(4-(4-Amino-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)エタノール(化合物AM)
エタノール(45mL)中の化合物AL (460mg、1.708ミリモル)の橙色の透明な溶液にPd/C (92mg、0.086ミリモル)触媒を添加した。この反応混合液を水素雰囲気(60psi)下で1時間振盪した。濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(10g、DCM〜50%MeOH/DCM)処理して、化合物AMを帯黄色の結晶固形物として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): 6.82-6.78 (dd, J1=8.4 Hz, J2=9.6 Hz, 1H), 6.45-6.38 (m, 2H), 3.66-3.63 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.01-3.00 (m, 4H), 2.70-2.69 (m, 4H), 2.62-2.60 (t, J=5.4 Hz, 2H) 19FNMR (400 MHz, CDCl3): -122.7 (dd, J1=10 Hz, J2=13 Hz, 1F) MS (ESI+): 240.2 (M+H)+
Figure 2012517426
N-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-1-メチルピペリジン-4-アミン(化合物AN)
アセトニトリル(20mL)中の4-アミノ-1-メチルピペリジン(0.220mL、1.751ミリモル)の溶液に3,4-ジフルオロニトロベンゼン(0.194mL、1.751ミリモル)を添加した。この反応混合物をマイクロ波照射によって130℃で30分間加熱した。TLCにより新たなスポットが示された。濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(4g、DCM〜10%MeOH/DCM)処理して、化合物ANをわずかに黄色の結晶固形物として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): 7.94-7.93 (dd, J1=2.3 Hz, J2=9 Hz, 1H), 7.83-7.80 (dd, J1=2.3 Hz, J2=11.7 Hz, 1H), 6.62-6.58 (dd, J1=8.4 Hz, J2=9 Hz, 1H), 4.58-4.57 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.39-3.37 (m, 1H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.15-2.10 (m, 2H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 2H) 19FNMR (400 MHz, CDCl3): -135.05〜-135.11 (m, 1F) GC/MS(70eV): 253 (M+)
2-フルオロ-N1-(1-メチルピペリジン-4-イル)ベンゼン-1,4-ジアミン(化合物AO)
EtOH (30mL)中の化合物AN (155mg、0.612ミリモル)の溶液にPd/C (31mg、0.029ミリモル)触媒を添加した。得られた黒色懸濁液を水素雰囲気(60psi)下で2時間振盪した。TLC (10%MeOH/DCM)により反応完了が示された。濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー (4g、DCM〜50%MeOH/DCM)処理して、化合物AOをわずかに黄色がかった粉末状固形物として得た1HNMR (400 MHz, CD3OD): 6.75-6.70 (dd, J1=8.6 Hz, J2=9.2 Hz, 1H), 6.51-6.45 (m, 2H), 3.43-3.38 (m, 3H), 3.02-2.96 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.18-2.13 (m, 2H), 1.70-1.67 (m, 2H) 19FNMR (400 MHz, CD3OD): -133.16 (m, 1F)
Figure 2012517426
1-(2-(2-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)エチル)ピロリジン(化合物AP)
ピリジンエタノール(0.724g、6.29ミリモル)の混合物にNaH (1.2eq)を添加した。5分後、ジフルオロニトロベンゼン(1g、6.29ミリモル)を添加した。次に、30分後、1当量以上のNaHを添加した。この混合物をEtOAcと水で希釈した。EtOAc (80mL×3)で抽出し、50mLの水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮し、combiflash (24g、DCM〜10% MeOH/DCM)処理して、黄色固形物を得た。1H NMR(400MHz, CDCl3) 8.02(dd, J1=1.47Hz, J2=9.20Hz, 1H), 7.98(dd, J1=2.74Hz, J2=10.76Hz, 1H), 7.02(t, J=8.22Hz, 1H), 4.26(t, J=5.87Hz, 2H), 2.96 (t, J=5.87Hz, 2H), 2.64(m, 4H), 1.80(m, 4H).
3-フルオロ-4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)アニリン(化合物AQ)
EtOH (50mg)中の化合物AP (550mg、2.16ミリモル)、Pd/C (100mg)の混合物を60psi下で3時間振盪した。TLC (10% MeOH/DCM)により反応完了が示された。この混合液を濃縮し、combiflash (10g、DCM〜10% MeOH/DCM)処理して、黄色固形物を得た。1H-NMR (400Mhz, CD3OD) 6.84 (t, J=9.19Hz, 1H), 6.47(dd, J1=2.73Hz, J2=13.1Hz, 1H), 6.40(m, 1H), 4.05(t, J=5.67Hz, 2H), 2.86(t, J=5.67Hz, 2H), 2.66(m, 4H), 1.81(m, 4H). 19FNMR (400Mhz, CD3OD) -135.0
Figure 2012517426
2-(3-(2-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)フェニル)アセトニトリル(実施例17): 1HNMR ( MHz, CD3OD): 7.98-7.97 (dd, 1H), 7.79-7.75 (dd, 1H), 7.73-7.71 (ddd, 1H), 7.35-7.31 (dd, 1H), 7.21-7.19 (ddd, 1H), 7.04-7.02 (d, 1H), 6.97-6.92 (dd, 1H), 6.88-6.87 (d, 1H), 6.59-6.58 (d, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.67 (s, 4H), 2.54-2.49 (q, 2H), 1.16-1.13 (t, 3H) 19FNMR ( MHz, CD3OD): -121.52〜-121.59 (dd, 1F) MS (ESI+): 471.4 (M+H)+; 493.3 (M+Na)+
2-(3-(2-(4-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)フェニル)アセトニトリル(実施例19): 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.17 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.01-7.99 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.65-7.63 (d, 2H), 7.34-7.30 (dd, 1H), 6.96-6.88 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.26-3.24 (t, 4H), 3.16-3.13 (t, 4H), 2.92 (s, 3H) MS (ESI+): 503.2 (M+H)+; 525.4 (M+Na)+
2-(3-(2-(4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)フェニル)アセトニトリル(実施例21): 1HNMR ( MHz, CD3OD): 7.98-7.97 (dd, 1H), 7.81-7.76 (dd, 1H), 7.74-7.71 (ddd, 1H), 7.35-7.31 (dd, 1H), 7.20-7.17 (ddd, 1H), 7.05-7.02 (ddd, 1H), 7.00-6.95 (dd, 1H), 6.88-6.87 (d, 1H), 6.59-6.58 (d, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.13-3.11 (t, 4H), 2.17-2.07 (m, 4H) 19FNMR ( MHz, CD3OD): -96.85 (s, 2F), -121.70〜-121.77 (dd, 1F) MS (ESI+): 478.4 (M+H)+; 500.3 (M+Na)+
2-(3-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)フェニル)アセトニトリル(実施例23): 1H-NMR: (400MHz, (CD3)2CO) 8.06(s, 1H), 788(m, 1H), 7.68(d, J=6.8Hz, 2H), 7.30(t, J=7.6Hz, 1H), 7.00(d, J=7.6Hz, 1H), 6.92(m, 3H), 6.57(d, J=4Hz, 1H), 3.90(s, 2H), 3.77(m, 4H), 3.06(m, 4H), ESI: 426.4 (M+H)+
2-(3-(2-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)フェニル)アセトニトリル(実施例18): 1HNMR (400 MHz, CD3OD): 7.96-7.95 (m, 1H), 7.69-7.66 (ddd, J1 = 0.98 Hz, J2 = 2.15 Hz, J3 = 8.22 Hz, 1H), 7.51-7.49 (dd, J1 = Hz, J2 = Hz, 2H), 7.30-7.26 (dd, J1 = J2 = 7.8 Hz, 1H), 7.00-6.98 (ddd, J1 = 0.97 Hz, J2 = 1.57 Hz, J3 = 7.63 Hz, 1H), 6.87-6.83 (m, 3H), 6.57-6.56 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.10-4.08 (t, J = 5.67 Hz, 2H), 2.92-2.89 (t, J = 5.67 Hz, 2H), 2.69-2.66 (m, 4H), 1.84-1.81 (m, 4H) MS(ESI+): 456.4 (M+H)+; 478.4 (M+Na)+
2-(3-(2-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)フェニル)アセトニトリル(実施例20): 1HNMR (400 MHz, CDCl3): 7.84 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 3H), 7.34-7.30 (dd, 1H), 7.03-7.01 (d, 1H), 6.89-6.87 (d, 2H), 6.75-6.72 (m, 2H), 6.22 (d, 1H), 4.08-4.05 (t, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.76-2.73 (t, 2H), 2.35 (s, 6H) MS(ESI+): 428.4 (M+H)+; 450.2 (M+Na)+
2-(3-(2-(4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イルアミノ)フェニル)アセトニトリル(実施例22): 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.15 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.00-7.98 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.60-7.58 (d, 2H)7.33-7.29 (dd, 1H), 6.96-6.94 (d, 1H), 6.86-6.84 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.03-3.99 (t, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.03 (s, 4H), 2.55 (s, 4H), 2.44-2.41 (t, 2H) MS (ESI+): 471.4 (M+H)+; 493.4 (M+Na)+
本発明の他の実施例を以下の表に示す:
Figure 2012517426
Figure 2012517426
以下の中間体化合物BA、BB、BC、BDの使用を含む、以下のスキーム及び上で示したスキームによって、上記実施例を製造することができる。
Figure 2012517426
2-クロロ-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(化合物BA)
Figure 2012517426
ジオキサン(5mL)中の2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(250mg、1.33ミリモル)、3-クロロ-4-フルオロフェニルボロン酸(232mg、1.33ミリモル)、Pd(PPh3)4 (30.7mg、0.02当量)及びNa2CO3 (1.33mL、2M)を含有する反応混合液をマイクロ波により120℃で1時間加熱した。HPLCにより反応完了が示された。反応混合物を濃縮し、combiflash (24g、ヘキサン〜EtOAc)処理して、304 mgの薄黄色の固形物を得た。1H-NMR(400MHz, (CH3)2CO) 8.34(m, 1H), 8.24(m, 1H), 7.71(d, J=3.72Hz, 1H), 7.54(t, J=8.81Hz, 1H), 7.01(d, J=3.72Hz, 1H), ESI (NEG): 280.0 (M- H)-
2-クロロ-4-(4-フルオロフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(化合物BB)
Figure 2012517426
1H-NMR(400MHz, (CH3)2CO) 8.30(m, 2H), 8.24(m, 1H), 7.67(d, J=3.72Hz, 1H), 7.36(t, J=8.80Hz, 2H), 6.98(d, J=3.72Hz, 1H) ESI: 248.2 (M+H)+
4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン(実施例24): 1H-NMR(400MHz, CD3OD)8.28(d, J=7.24Hz, 1H), 8.12(m, 1H), 7.90(dd, J1=15.46Hz, J2=2.35Hz, 1H), 7.42(t, J=8.8Hz, 1H), 7.22(d, J=8.8Hz, 1H), 7.18(d, J=3.72Hz, 1H), 6.99(t, J=9.19Hz, 1H), 6.66(d, J=3.72Hz, 1H), 3.07(s, 4H), 2.67(s, 4H), 2.37(s, 3H). 19F-NMR(400MHz, CD3OD) -116.16, -1124.2 ESI-MS:455.4(M+H)+
N-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-4-(4-フルオロフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-アミン(実施例26): 1H-NMR(400MHz, CD3OD) 8.15(m, 2H), 8.12(m, 1H), 7.90(d, J=15.45Hz, 1H), 7.24(m, 3H), 7.13(m, 1H), 6.95(d, J=9.00Hz, 1H), 6.63(d, J=3.32Hz, 1H), 3.04(s, 4H), 2.63(s, 4H), 2.34(s, 3H) 19F-NMR(400MHz, CD3OD) -113.34, -1124.1, ESI-MS:421.4(M+H)+
2-(3-(2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトニトリル(実施例28): 1HNMR(300MHz, CD3OD) 8.16(s, 1H), 8.08(d, J=7.6Hz, 1H), 7.69(d, J=9.0Hz, 2H), 7.54(m, 2H), 7.14(d, J=3.68Hz, 1H), 6.98(d, J=9.0Hz, 2H), 6.67(d, J=3.66Hz, 1H), 4.04(s, 1H), 3.15(m, 4H), 2.64(m, 4H), 2.35(s, 3H). ESI: 425.4(100%), 424.4(50%)
2-(3-(2-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトニトリル(実施例30): 1HNMR(300MHz, CD3OD) 8.13(s, 1H), 8.06(d, J=7.57Hz, 1H), 7.88(d, J=15.4Hz, 1H), 7.47(m, 2H), 7.32(d, J=8.79Hz, 1H), 7.15(d, J=3.67Hz, 1H), 6.97(t, J=9.52Hz, 1H), 6.66(d, J=3.67Hz, 1H), 4.01(s, 2H), 3.04(s, 4H), 2.63(s, 4H), 2.48(q, J=7.33Hz, 2H), 1.11(t, J=7.32Hz, 3H) 19FNMR(300MHz, CD3OD) -206.16, MS-ESI: 456.4(M+H)+
ベンジル4-(4-(4-(3-(シアノメチル)フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-イルアミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例32): 1HNMR (300 MHz, CD3OD): 8.17-8.09 (m, 2H), 7.72-7.69 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.37 (m, 5H), 7.16 (s, 1H), 7.01-6.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.65 (s, 4H), 3.07 (s, 4H) MS: 546.4 (M+H)+
2-(3-(2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトニトリル(実施例25): 小さな透明な反応フラスコに実施例32 (161mg、0.296ミリモル)とHBr/HOAc溶液(1mL、5.52ミリモル)を添加した。HBr溶液を添加した際に二酸化炭素の発生が見えた。この反応混合物を1時間撹拌した。ジエチルエーテルを添加して、生成物を沈殿させ、その生成物をろ過によって分離した。濃縮し、CombiFlash (4g、DCM〜10%MeOH/DCM)処理して、実施例25を粉末状の固形物として得た。1HNMR (400 MHz, CD3OD): 8.18 (s, 1H), 8.10-8.08 (d, 1H), 7.75-7.73 (d, 2H), 7.59-7.55 (dd, 1H), 7.50-7.48 (d, 1H), 7.16-7.15 (d, 1H), 7.03-7.01 (d, 2H), 6.69-6.68 (d, 1H), 4.04 (s, 2H) MS (ESI+): 410.4 (M+H)+; 431.3 (M+Na)+
2-(3-(2-(4-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトニトリル(実施例27): 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.60 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.09-8.07 (d, 1H), 7.76-7.74 (d, 2H), 7.62-7.58 (dd, 1H), 7.51-7.49 (d, 1H), 7.26-7.25 (d, 1H), 6.95-6.93 (d, 2H), 6.68-6.67 (d, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.25-3.21 (t, 4H), 3.16-3.13 (t, 4H), 2.92 (s, 3H) MS (ESI+): 488.2 (M+H)+; 510.3 (M+Na)+
2-(3-(2-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトニトリル(実施例29): 1HNMR (300 MHz, CDCl3): 8.18-8.17 (dd, J1=J2=1.7 Hz, 1H), 8.13-8.09 (ddd, J1=1.2 Hz, J2=1.7 Hz, J3=7.6 Hz, 1H), 7.94-7.88 (dd, J1=2.4 Hz, J2=15.4 Hz, 1H), 7.61-7.56 (dd, J1=7.8 Hz, J2=7.6 Hz, 1H), 7.53-7.50 (ddd, J1=1.2 Hz, J2=1.7 Hz, J3=7.8 Hz, 1H), 7.37-7.33 (ddd, J1=0.98 Hz, J2= Hz, J3=8.8 Hz, 1H), 7.20-7.19 (d, J=3.66 Hz, 1H), 7.06-6.99 (dd, J1=9.5 Hz, J2=9.0 Hz, 1H), 6.71-6.70 (d, J=3.66 Hz, 1H), 2.69-2.62 (dd, J1=10.5 Hz, J2=11.5 Hz, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.47-1.39 (m, 3H), 1.28-1.18 (m, 2H), 1.01-0.99 (d, J=6.1 Hz, 3H) 19FNMR (300 MHz, CDCl3): -206.18〜-206.27 (dd, J1=10.68 Hz, J2=15.26 Hz, 1F) MS: 443.3
2-(3-(2-(4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-フルオロフェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトニトリル(実施例31): 1HNMR (300 MHz, CD3OD): 8.16-8.09 (m, 2H), 7.95-7.90 (d, J=15 Hz, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.37-7.34 (d, J=8.06 Hz, 1H), 7.19-7.18 (m, 1H), 7.05-6.99 (dd, J1=8.8 Hz, J2=9.0 Hz, 1H), 6.70-6.69 (m, 1H), 3.13 (s, 4H), 2.13 (m, 4H) 19FNMR (300 MHz, CD3OD): -181.62 (s, 2F), -206.39〜-206.48 (dd, J1=15 Hz, J2=9 Hz, 1F) MS(ESI+): 465.3 (M+H)+
2-(3-(2-(4-モルホリノフェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトニトリル(実施例33): 1HNMR(300MHz, CD3OD) 8.04(s, 1H), 8.00(d, J=7.8Hz, 1H), 7.60(d, J=9.0Hz, 2H), 7.53(1H, 7.8Hz, 1H), 7.45(m, 1H), 7.03(d, J=3.67Hz, 1H), 6.93(d, J=9.0Hz, 2H), 6.58(d, J=3.66Hz, 1H), 4.48(s, 4H), 3.91(s, 2H), 3.08(m, 4H) ESI: 411.3(M+H)+
2-(3-(2-(3-フルオロ-4-モルホリノフェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトニトリル(実施例34): 1HNMR (300 MHz, CDCl3): 8.15 (s, 1H), 8.11-8.08 (d, J=8.06 Hz, 1H), 7.93-7.88 (d, J=15.38 Hz, 1H), 7.59-7.48 (m, 2H), 7.37-7.34 (d, J=8.79 Hz, 1H), 7.18-7.17 (d, J=3.66 Hz, 1H), 7.01-6.95 (dd, J1=9.03 Hz, J2=9.28 Hz, 1H), 6.69-6.68 (d, J=3.66 Hz, 1H), 3.85-3.82 (t, J=4 Hz, 4H), 3.35 (s, 2H), 3.02-3.00 (t, J=4 Hz, 4H) 19FNMR (300 MHz, CDCl3): -206.50〜-206.59 (dd, J1=10.68 Hz, J2=15.26 Hz, 1F) MS(ESI+): 429.3 (M+H)+
2-(3-(2-(3-フルオロ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトニトリル(実施例36): 1HNMR (300 MHz, CD3OD): 8.16 (m 1H), 8.10 (m, 1H), 7.94-7.88 (dd, J1= 2.44Hz, J2= 15.4Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.67 - 7.33 (m, 1H), 7.19-7.18 (d, J=3.66 Hz, 1H), 7.05-6.98 (m, 1H), 6.70-6.69 (d, J=3.66 Hz, 1H), 2.98-2.94 (t, J=4.88 Hz, 4H), 1.77-1.75 (m, 4H), 1.62-1.58 (m, 2H) 19FNMR (300 MHz, CD3OD): -206.28〜-206.37 (dd, J1=10.68 Hz, J2=15.26 Hz, 1F) MS: 429.3 (M+H)+
2-(3-(2-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトニトリル(実施例38): 1HNMR (400 MHz, CD3OD): 8.14 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.71 (s, 4H), 1.83 (s, 4H) MS(ESI+): 439.2 (M+H)+
2-(3-(2-(3-フルオロ-4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトニトリル(実施例40): 1HNMR(400MHz, CD3OD) 8.14(s, 1H), 8.09(d, J=6.06Hz, 1H), 7.90(d, J=14.3Hz, 1H), 7.55(m, 1H), 7.54(m, 1H), 7.33(d, J=8.4Hz, 1H), 7.16(s, 1H), 7.01(m, 1H), 6.67(s, 1H), 4.14(m, 2H), 4.02(s, 2H), 2.89(m, 2H), 2.67(s, 4H), 1.18(s, 4H). 19F NMR (400MHz, CD3OD) -135.833, 135.858 ESI-MS: 457.4(M+H)+
2-(3-(2-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトニトリル(実施例42): 1HNMR (400 MHz, CD3OD): 8.16 (s, 1H), 8.10-8.08 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.70-7.67 (d, J=9 Hz, 2H), 7.59-7.55 (dd, J1=J2=7.6 Hz, 1H), 7.51-7.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.15-7.14 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.93-6.91 (d, J=9 Hz, 2H), 6.67-6.66 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.11-4.08 (t, J=5 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.78-2.76 (t, J=5 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H) MS(ESI+): 413.3 (M+H)+
2-(3-(2-(3-フルオロ-4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトニトリル(実施例35): 1HNMR (400 MHz, CD3OD): 8.17 (s, 1H), 8.12-8.10 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.93-7.89 (dd, J1=2.4 Hz, J2=15 Hz, 1H), 7.60-7.52 (dd, J1=J2=7.6 Hz, 1H), 7.51-7.50 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.38-7.35 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.03-6.98 (dd, J1=9.8 Hz, J2=8.8 Hz, 1H), 6.70-6.69 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.75-3.72 (t, J=6 Hz, 2H), 3.08 (m, 4H), 2.73 (m, 4H), 2.63-2.60 (t, J=6 Hz, 2H) 19FNMR (400 MHz, CD3OD): -124.14 (dd, J1= 10.1 Hz, J2= 15.5 Hz, 1F) MS (ESI+): 472.4 (M+H)+; 494.4 (M+Na)+
2-(3-(2-(3-フルオロ-4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトニトリル(実施例37): 1HNMR (400 MHz, CD3OD): 8.16 (s, 1H), 8.11-8.09 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.95-7.90 (dd, J1=2.5 Hz, J2=14 Hz, 1H), 7.59-7.55 (dd, J1=7.6 Hz, J2=7.4 Hz, 1H), 7.51-7.49 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.19-7.18 (d, J=3.71 Hz, 1H), 7.05-7.00 (dd, J1=9.2 Hz, J2=9 Hz, 1H), 6.69 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 2H) 19FNMR (400 MHz, CD3OD): -133.17〜-133.24 (dd, J1=9.5 Hz, J2=14.3 Hz, 1F) MS(ESI+): 457.4 (M+H)+
2-(3-(2-(3-フルオロ-4-(1-メチルピペリジン-4-イルアミノ)フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトニトリル(実施例39): 1HNMR (400 MHz, CD3OD): 8.15 (s, 1H), 8.10-8.08 (d, J=7.63 Hz, 1H), 7.79-7.74 (dd, J1=2.5 Hz, J2=14.3 Hz, 1H), 7.59-7.55 (dd, J1=7.6 Hz, J2=7.8 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.16-7.15 (d, J=3.72 Hz, 1H), 6.83-6.79 (dd, J1=J2=9.2 Hz, 1H), 6.67-6.66 (d, J=3.72 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.93-2.90 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.28-2.25 (m, 2H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.56-1.53 (m, 2H) 19FNMR (400 MHz, CD3OD): -134.65〜-134.72 (m, 1F) MS (ESI+): 456.2 (M+H)+; 478.4 (M+Na)+
2-(3-(2-(4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトニトリル(実施例41): 1HNMR (400 MHz, (CD3)2CO): 10.64 (br-s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.18-8.16 (d, J=7.63 Hz, 1H), 7.83-7.81 (d, J=9 Hz, 2H), 7.63-7.59 (dd, J1=J2=7.63 Hz, 1H), 7.56-7.54 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.27-7.26 (d, J=3.72 Hz, 1H), 6.96-6.94 (d, J=9 Hz, 2H), 6.77-6.76 (d, J=3.72 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.65-3.62 (t, J=5.87 Hz, 2H), 3.14-3.12 (dd, J1=4.89 Hz, J2=5.09 Hz, 4H), 2.79 (br-s, 1H), 2.66-2.63 (dd, J1=4.89 Hz, J2=5.09 Hz, 4H), 2.56-2.53 (t, J=5.87 Hz, 2H) MS(ESI+): 454.4 (M+H)+
2-(3-(2-クロロ-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトニトリル(化合物BC)
Figure 2012517426
ジオキサン(5 mL)中の2,4-ジクロロ-5-メチル 7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(100mg、0.495ミリモル)、2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アセトニトリル(120 mg、1当量)、Pd(PPh3)4 (11.44mg、0.02 eq)及び Na2CO3 (0.495mL、2M)を含有する混合液をマイクロ波により120℃で2時間加熱した。濃縮し、combiflash (10g、ヘキサン〜EtOAc)処理して、36 mgの実施例-7078bをオフホワイトの固形物として得た。1H-NMR (400MHz, CDCl3) 7.66(m, 2H), 7.52(m, 2H), 7.14(s, 1H), 3.86(s, 2H), 2.08(s, 3H) ESI-MS: 283.3(M+H)+
2-(3-(2-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトニトリル(実施例43): 1H-NMR(400MHz, CD3OD) 7.90(dd, J1=2.35Hz, J2=15.5Hz, 1H), 7.65(m, 2H), 7.52(m, 2H), 7.29(d, J=7.63Hz, 1H), 6.98(t, J=9.0Hz, 1H), 6.89(s, 1H), 4.02(s, 2H), 3.06(s, 4H), 2.63(s, 4H), 2.35(s, 3H), 1.96(s, 3H). 19F-NMR(400MHz, CD3OD) -124.14 ESI-MS:456.4(M+H)+
2-(3-(2-(3-フルオロ-4-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)フェニルアミノ)-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトニトリル(実施例44): 1HNMR(400MHz, CD3OD) 7.88(dd, J1=14.08Hz, J2=2.15Hz, 1H), 7.60(m, 2H), 7.48(m, 2H), 7.24(d, J=8.60Hz, 1H), 6.97(m, 1H), 6.85(s, 1H), 4.10(m, 2H), 3.99(s, 2H), 2.88(m, 2H), 2.66(s, 4H), 1.93(s, 3H), 1.80(s, 4H) 19FNMR(400MHz, CD3OD) -134.76, -134.78 ESI-MS: 471.7(M+H)+
2-(3-(2-クロロ-5,6-ジメチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトニトリル(化合物BD):
Figure 2012517426
1H-NMR (400MHz, CDCl3) 7.62 (m, 2H), 7.50(m, 2H), 3.84(s, 2H), 2.45(s, 3H), 1.95(s, 3H) ESI-MS: 297.1 (M+H)+
2-(3-(2-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-5,6-ジメチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトニトリル(実施例46): 1H-NMR(400MHz, CD3OD) 7.88(dd, J1=2.55Hz, J2=5.46Hz, 1H), 7.61(m, 2H), 7.51(m, 2H), 7.26(dd, J1=1.76Hz, J2=8.61Hz, 1H), 6.96(t, J=9.2Hz, 1H), 4.00(s, 2H), 3.05(s, 4H), 2.62(s, 4H), 2.33(s, 3H), 2.28(s, 3H), 1.84(s, 3H) 19F-NMR(400MHz, CD3OD) -124.21 ESI: 470.2(M+H)+
2-(3-(2-(4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトニトリル(実施例45): 1HNMR(400MHz, CD3OD) 7.62(m, 4H), 7.51(m, 2H), 6.93(d, J=9.0Hz, 2H), 6.83(s, 1H), 4.00(s, 2H), 3.70(t, J=6.07Hz, 2H), 3.11(m, 4H), 2.68(m, 4H), 2.57(t, J=6.07Hz, 2H), 1.92(s, 3H). MS: 468.4 (M+H)+
2-(3-((2-((3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-5-ヒドロキシ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アミノ)フェニル)アセトニトリル(実施例47): HR-MS: 473.22058(M+H)+ Cal: 473.22081
Figure 2012517426
2-(3-(2-((4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)アミノ)-5-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトニトリル(実施例49): 1HNMR(400MHz, CD3OD) 7.86(d, J=15.5Hz, 1H), 7.63(m, 2H), 7.50(m, 2H), 7.28(d, J=8.4Hz, 1H), 6.97(t, J=9.0Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 4.01(s, 2H), 3.06(br-s, 4H), 2.65(br-s, 4H), 2.49(m, 2H), 1.95(s, 3H), 1.13(s, 3H). ESI: 471.4 (M+H)+
実施例からある種の医薬的に許容され得る塩を製造した:
実施例30メシル酸塩: 実施例30を5mLのクロロホルムに溶解した。0.5mLのIPAを添加した。MsOH酸を添加した。5分間撹拌した。反応混合物に70mLのエーテルを激しく撹拌しながら7分かけて滴下した。固形分をろ別した。まだ湿っているとき、高真空下に置き、乾燥した。1H NMR(400MHz, CD3OD) 8.00(s, 1H), 7.98(m, 1H), 7.80-7.73(m, 3H), 7.53(d, J=3.6Hz, 1H), 7.35(d, J=8.4Hz, 1H), 7.11(t, J=8.8Hz, 1H), 6.84(d, J=4.0Hz, 1H), 4.11(s, 2H), 3.66(d, J=11.6Hz, 2H), 3.55(d, J=12.8Hz, 2H), 3.46(q, J=7.2Hz, 2H), 3.26(m, 2H), 3.13(m, 2H), 2.71(s, 6H), 1.39(t, J=7.0Hz, 3H)
実施例30 HCl: 1H NMR(400MHz, CD3OD) 8.04(s, 1H), 8.00(m, 1H), 7.82(d, J=14.4Hz, 1H), 7.74(m, 2H), 7.53(d, J=4.0Hz, 1H), 7.33(d, J=8.4Hz, 1H), 7.15(t, J=9.2Hz, 1H), 6.86(d, J=4.0Hz, 1H), 4.12(s, 2H), 3.66(d,J=11.6Hz, 2H), 3.58(d, J=12.8Hz, 2H), 3.15(m, 2H), 1.39(t, J=7.4Hz, 3H)
実施例30 HCl及び実施例30トシル酸塩: 実施例30 HClを製造する他の方法はトシル酸塩を経る:
Figure 2012517426
ジオキサン/水混合液中の2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン (SM-3)と2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アセトニトリル(SM-2)の混合液に炭酸ナトリウムに続いてビス(ジ-tert-ブチル(4-ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)触媒を固形分として室温で添加した。得られた混合物を45分間加熱還流した後、溶媒を1/3容積に除去し、分離した固形物を集めて、2-(3-(2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトニトリル(INT-001)を得た。
ジクロロメタン中の2-(3-(2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトニトリル(INT-001)の溶液にトリエチルアミンと塩化トシルに続いて触媒量のDMAPを室温で添加した。得られた混合液を室温で1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残留物に水を添加し、分離した固形物をポンプで集めて、2-(3-(2-クロロ-7-トシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトニトリル(INT-001-Ts)を得た。
トルエン中の2-(3-(2-クロロ-7-tosyl-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトニトリル(INT-001-Ts)と3-フルオロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)アニリン(SM-5)の混合液に炭酸セシウムとキサントホスリガンドに続いて、Pd2(dba)3 触媒を室温で添加した。得られた混合液を20時間加熱還流した後、溶媒を蒸発させた。残留物にアセトニトリルを添加し、溶解しない固形分をポンプでろ過した。ろ液を濃縮し、MeOH/DCMを用いてフラッシュカラムで精製して、2-(3-(2-(3-フルオロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-7-トシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトニトリル(実施例30-Ts)を得た。
THF/水中の2-(3-(2-(3-フルオロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-7-トシル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトニトリル(実施例30-Ts)の溶液にLiOHに続いてCTABを触媒量として室温で添加した。得られた混合液を24時間加熱還流した後、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、水、食塩水で洗浄し、Na2SO4,で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物をMeOH/DCMを用いてフラッシュカラムで精製して、2-(3-(2-(3-フルオロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトニトリル(実施例30遊離塩基)を得た。
クロロホルム/IPA混合液中の2-(3-(2-(3-フルオロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトニトリル(実施例30遊離塩基)の溶液にジオキサン中のHCl溶液を室温で添加した。得られた混合液を5分間撹拌した後、分離した固形物をろ過し、MTBEで洗浄した。4時間ポンプで乾燥した後、2-(3-(2-(3-フルオロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトニトリル二塩酸塩(実施例30.2HCl)を定量的収率で得た
同様に、他の実施例及びその塩は、炭酸セシウムとキサントホスリガンドに続いてPd2(dba)3触媒で処理した中間体トシレート塩を経て製造することができる。例えば、このトシレート経路を経て実施例43を製造した。実施例43トシル酸塩を形成し、続いてLiOH及びCTAB触媒処理して実施例43を形成した。次に、遊離塩基からHCl塩を形成した。
実施例38メシル酸塩: 1H NMR(400MHz, CD3OD) 8.00(s, 1H), 7.97(m, 1H), 7.71(d, J=4.4Hz, 2H), 7.64(d, J=8.4Hz, 2H), 7.46(d, J=4.0Hz, 1H), 7.05(d, J=8.4Hz, 2H), 6.78(d, J=3.2Hz, 1H), 4.33(t, J=3.8Hz, 2H), 4.10(s, 2H), 3.73(m, 2H), 3.66(m, 2H), 3.22(m, 2H), 2.70(s, 6H), 2.18(m, 2H), 2.06(m, 2H)
実施例38 HCl: 1H NMR(400MHz, CD3OD) 8.03(s, 1H), 8.00(m, 1H), 7.72(d, J=5.2Hz, 2H), 7.65(d, J=8.8Hz, 2H), 7.46(d, J=3.6Hz, 1H), 7.08(d, J=8.4Hz, 2H), 6.81(d, J=3.2Hz, 1H), 4.35(t, J=4.8Hz, 2H), 4.11(s, 2H), 3.73(m, 2H), 3.67(m, 2H), 3.23(m, 2H), 2.18(m, 2H), 2.06(m, 2H)
実施例41 HCl: 1H NMR(400MHz, CD3OD) 8.02(s, 1H), 8.00(m, 1H), 7.74(d, J=5.2Hz, 2H), 7.61(d, J=8.4Hz, 2H), 7.50(d, J=3.6Hz, 1H), 7.09(t, J=8.4Hz, 1H), 6.83(d, J=3.6Hz, 1H), 4.12(s, 2H), 3.93(m, 2H), 3.82(d,J=13.2Hz, 2H), 3.73(d, J=12.8Hz, 2H), 3.34(m, 4H), 3.15(t, J=12.4Hz, 2H)
実施例41メシル酸塩: 1H NMR(400MHz, CD3OD) 7.99(s, 1H), 7.96(m, 1H), 7.75(m, 2H), 7.62(d, J=8.8Hz, 2H), 7.50(d, J=4.0Hz, 1H), 7.09(d, J=8.8Hz, 1H), 6.82(d, J=4.0Hz, 1H), 4.12(s, 2H), 3.93(m, 2H), 3.82(d,J=11.6Hz, 2H), 3.73(d, J=12.8Hz, 2H), 3.34(m, 3H), 3.14(m, 2H), 2.69(s, 6H)
実施例39メシル酸塩: 1H NMR(400MHz, CD3OD) 8.02(s, 1H), 7.99(m, 1H), 7.71(d, J=4.4Hz, 2H), 7.63(m, 1H), 7.45(bs, 1H), 7.20(m, 1H), 6.79(d, J=4.4Hz, 1H), 4.10(s, 2H), 3.59(m, 2H), 3.39(m, 1H), 3.17(t, J = 12.2, 2H), 2.27(m, 2H), 2.12(m, 1H), 1.78(m, 2H)
実施例39 HCl: 1H NMR(400MHz, CD3OD) 8.00(s, 1H), 7.96(m, 1H), 7.73(m, 2H), 7.64(m, 1H), 7.48(d, J=3.6Hz, 1H), 7.23(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.94(t, J=8.4Hz, 1H), 6.80(d, J=3.6Hz, 1H), 4.11(s, 2H), 3.59(d, J = 11.8Hz, 1H), 3.16(t,J=11.8Hz, 1H), 2.70(s, 6H), 2.29(d, J=12.2Hz, 2H), 2.12(m, 1H), 1.77(q, J = 12.2Hz, 2H)
実施例43 HCl: 1H NMR(400MHz, CD3OD) 7.75(m, 5H), 7.31(d, J=8.8Hz, 1H), 7.25(s, 1H), 7.14(t, J=9.2Hz, 1H), 4.10(s, 2H), 3.59(m, 4H), 3.29(m, 2H), 3.16(m, 2H), 2.97(s, 3H), 1.96(s, 3H)
実施例40 HCl: 1H NMR(400MHz, CD3OD) 8.04(s, 1H), 8.01(m, 1H), 7.85(dd, J=13.2, 2.4Hz, 1H), 7.75(d, J = 4.4Hz, 2H), 7.53(d, J=4.0Hz, 1H), 7.34(d, J=8.8Hz, 1H), 7.25(t, J=9.0Hz, 1H), 6.86(d, J=3.6Hz, 1H), 4.42(t, J = 5.2Hz, 2H), 4.12(s, 2H), 3.77(m, 2H), 3.70(t, J=4.6Hz, 2H), 3.25(m, 2H), 2.20(m, 2H), 2.06(m, 2H)
上記実施例と同様に、他の実施例を以下の化学スキームと同様にして製造した:
Figure 2012517426
2-(3-(2-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトニトリルの合成
Figure 2012517426
2,4-ジクロロチエノ[2,3-d]ピリミジン(0.3g、1.463ミリモル)と2-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アセトニトリル(0.356g、1.463ミリモル)の溶液をジオキサン(12mL)と水(2mL)混合液に溶解した。次に、N2で泡立て、Pb(PPh3)4 (85mg、0.073ミリモル)とK2CO3(0.404g、2.93 ミリモル)を添加し、この溶液を140℃で120分間加熱した。この反応混合液を水(20mL)に溶解し、50mL DCMで2回抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、蒸発させた。酢酸エチル/ヘキサン、2-25% 分配溶媒系を用いてカラムクロマトグラフィーにより粗生成物2-(3-(2-クロロチエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトニトリル(0.418g、0.595ミリモル、収率41%)を得た。1H-NMR (CDCl3/400 MHz): 7.91 (m, 2H), 7.60 (m, 4H), 3.87 (s, 2H). MS (ES+, m/z): 286.1 (M++1, 80.0).
2-(3-(2-((3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトニトリルの合成(実施例48)
Figure 2012517426
2-(3-(2-クロロピリミジン-4-イル)フェニル)アセトニトリル(0.130g、0.455ミリモル)と3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリン(0.095g、0.455ミリモル)の溶液をiPrOH (5mL)と4M HCl/ジオキサン(0.227mL)に溶解した。この溶液を150℃で16時間加熱した。TLCは、この反応物が非常にクリーンであることを示した。有機相をNaHCO3で中和し、Na2SO4で乾燥した。メタノール/DCM、0-5% 分配溶媒系を用いてカラムクロマトグラフィーにより純粋な生成物2-(3-(2-((3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトニトリル(実施例48)を得た。1H-NMR (CDCl3/400 MHz): 7.87 (m, 2H), 7.69 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.62 (s, 4H), 2.36 (s, 3H). MS (ES+, m/z): 459.3 (M++1, 100.0).
本明細書で参照されかつ/又は出願データシートに示される米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願及び非特許文献の記載は、本願明細書に全体として含まれるものとする。
上記から、本発明の個々の実施態様を説明のために本明細書に記載してきたが、本発明の真意及び範囲から逸脱することなく種々の変更が行われ得ることは理解されるであろう。

Claims (42)

  1. 式(I)の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
    Figure 2012517426
     (I)

    (式中、Xは、-NH-、S、又は直接結合であり;
    Yは、-NH-又はSであり;
    Aは、アリール又はヘテロアリールであり;
    Bは、-O-C1-4アルキル-N(C0-4アルキル)(C0-4アルキル); 又は必要によりCNで置換されていてもよいC1-4アルキルであり; 又は
    Bは、ヘテロシクリル、-C(O)-ヘテロシクリル、-NH-ヘテロシクリル、又は-O-C0-4アルキルヘテロシクリルであり;
    R1aは、C0-4アルキルであり;
    R1は、ハロ、-CN、-OH、C0-4アルキル、ハロ置換C1-4アルキル、-COOH、又は-CONH2であり;
    R2は、各々独立して、-CN、ハロ、C0-4アルキル、-O-C1-4アルキル、-O-C1-4ハロアルキル、又は-N(Rb)(Ra); 又は必要によりハロで置換されていてもよいC1-4アルキル、-CN、-O-C1-4アルキル、又は-O-C1-4ハロアルキルであり; Ra及びRbは、各々独立して、C0-4アルキル、又は-C(O)-C3-6シクロアルキルであり;
    R3は、各々独立して、-CN、C0-4アルキル、ハロ、C0-4アルキル-N(C0-4アルキル)(C0-4アルキル)、C3-8シクロアルキル、-S(O)2-CH3、又はC(O)-O-C1-4アルキルアリール; 又は必要により、独立して1-6個のハロ置換基又はOH置換基で置換されていてもよいC1-4アルキルであり;
    R4は、C0-4アルキル、ハロ、又はハロ置換C1-4アルキルであり;
    mは、0、1、2又は3であり;
    nは、0、1、2、又は3である)
    但し、前記化合物は下記式の化合物ではない。
    Figure 2012517426
  2. Yが-NH-である、請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  3. Xが-NH-である、請求項2に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  4. Aがアリールである、請求項3に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  5. Bが必要により-CNで置換されていてもよいC1-4アルキルである、請求項4に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  6. Bが-C(O)-ヘテロシクリルである、請求項4に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  7. Bがヘテロシクリルである、請求項4に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  8. Bが-NH-ヘテロシクリルである、請求項4に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  9. Bが-O-C1-4アルキル-N(C0-4アルキル)(C0-4アルキル)である、請求項4に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  10. Bが-O-C0-4アルキルヘテロシクリルである、請求項4に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  11. Aがフェニルであり、Bが-C(O)-ヘテロシクリルである、請求項3に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  12. Aがフェニルであり、Bがヘテロシクリルである、請求項3に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  13. Aがフェニルであり、Bが必要により-CNで置換されていてもよいC1-4アルキルである、請求項3に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  14. Aがフェニルであり、Bが-O-C1-4アルキル-N(C0-4アルキル)(C0-4アルキル)である、請求項3に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  15. Aがフェニルであり、Bが-NH-ヘテロシクリルである、請求項3に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  16. Aがフェニルであり、Bが-O-C0-4アルキルヘテロシクリルである、請求項3に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  17. Xが直接結合である、請求項2に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  18. Aがアリールである、請求項17に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  19. Bが必要により-CNで置換されていてもよいC1-4アルキルである、請求項18に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  20. Bが-C(O)-ヘテロシクリルである、請求項18に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  21. Bがヘテロシクリルである、請求項18に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  22. Bが-O-C1-4アルキル-N(C0-4アルキル)(C0-4アルキル)である、請求項18に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  23. Bが-NH-ヘテロシクリルである、請求項18に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  24. Bが-O-C0-4アルキルヘテロシクリルである、請求項18に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  25. Aがフェニルであり、Bが-C(O)-ヘテロシクリルである、請求項17に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  26. Aがフェニルであり、Bがヘテロシクリルである、請求項17に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  27. Aがフェニルであり、Bが必要により-CNで置換されていてもよいC1-4アルキルである、請求項17に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  28. Aがフェニルであり、Bが-O-C1-4アルキル-N(C0-4アルキル)(C0-4アルキル)である、請求項17に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  29. Aがフェニルであり、Bが-NH-ヘテロシクリルである、請求項17に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  30. Aがフェニルであり、Bが-O-C0-4アルキルヘテロシクリルである、請求項17に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  31. Yが-S-である、請求項1に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  32. Xが直接結合である、請求項31に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  33. Aがアリールである、請求項32に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  34. Bが必要により-CNで置換されていてもよいC1-4アルキルである、請求項33に記載の化合物、又はその医薬的に許容され得る塩。
  35. 下記式からなる、請求項1に記載の化合物、又はその立体異性体、プロドラッグ、又は医薬的に許容され得る塩。
    Figure 2012517426
    Figure 2012517426
  36. 下記式からなる、請求項1に記載の化合物、又はその立体異性体、プロドラッグ、又は医薬的に許容され得る塩。
    Figure 2012517426
    Figure 2012517426
  37. 下記式からなる、請求項1に記載の化合物、その立体異性体、プロドラッグ、又は医薬的に許容され得る塩。
    Figure 2012517426
  38. 有効量の請求項1に記載の化合物を投与することによって癌又は過剰増殖疾患を治療する方法。
  39. 癌が、結腸癌、乳癌、胃癌、前立腺癌、膵臓癌、又は卵巣癌である、請求項38に記載の方法。
  40. 肺癌、NSCLC(非小細胞肺癌)、燕麦細胞癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、***性皮膚線維肉腫、頭頸部癌、皮膚又は眼内メラノーマ、子宮癌、卵巣癌、結直腸癌、肛門癌、胃癌、結腸癌、乳癌、婦人科腫瘍(例えば、子宮肉腫、卵管癌、子宮内膜癌、頚癌、膣癌又は外陰癌)、ホジキン病、肝細胞癌、食道癌、小腸癌、内分泌系腫瘍(例えば、甲状腺、膵臓、副甲状腺又は副腎の癌)、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌(特にホルモン抵抗性)、慢性又は急性白血病、小児期の固形腫瘍、過好酸球増加症、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、小児悪性腫瘍、中枢神経系腫瘍、CNS原発リンパ腫、脊髄髄内腫瘍、髄芽細胞腫、脳幹部腫瘍、下垂体線腫、バレット食道、前癌症候群、腫瘍性皮膚疾患、乾癬、菌状息肉腫、良性前立腺肥大症、糖尿病性網膜症、網膜虚血、網膜新生血管、肝硬変、血管形成、心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化症、免疫疾患、自己免疫疾患、又は腎臓疾患を治療する方法であって、有効量の請求項1に記載の化合物をこのような治療を必要としているものに投与することを特徴とする方法。
  41. 請求項1に記載の化合物及び医薬的に許容され得る賦形剤を含む組成物。
  42. キャッスルマン病、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、末梢浮腫、末梢血管障害、緑内障、ウェット型又はドライ型加齢黄斑変性(AMD)、喘息; 慢性気管支炎; 慢性閉塞性肺疾患; 成人呼吸窮迫症候群; 乳児呼吸窮迫症候群; 咳; 動物における慢性閉塞性肺疾患; 成人呼吸窮迫症候群; 潰瘍性大腸炎; クローン病; 胃酸分泌過多; 細菌、真菌、又はウイルスにより誘導された敗血症又は敗血症性ショック; 内毒素性ショック; ウマにおける蹄葉炎又は疝痛; 脊髄損傷; 頭部損傷; 神経性炎症; 疼痛; 脳の再灌流傷害; 乾癬性関節炎; 関節リウマチ; 強直性脊椎炎; 骨関節炎; 炎症; 又はサイトカイン仲介慢性組織変性を治療又は予防する方法であって、有効量、又は予防的有効量の請求項1に記載の化合物をこのような治療又は予防を必要としているものに投与することを特徴とする方法。
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