TW201041892A - Pyrrolopyrimidinyl Axl kinase inhibitors - Google Patents

Pyrrolopyrimidinyl Axl kinase inhibitors Download PDF

Info

Publication number
TW201041892A
TW201041892A TW099103825A TW99103825A TW201041892A TW 201041892 A TW201041892 A TW 201041892A TW 099103825 A TW099103825 A TW 099103825A TW 99103825 A TW99103825 A TW 99103825A TW 201041892 A TW201041892 A TW 201041892A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
cancer
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
alkyl
Prior art date
Application number
TW099103825A
Other languages
English (en)
Inventor
Harisprasad Vankayalapati
Xiao-Hui Liu
William Merton Hewitt
Eric Scott Gourley
Yong Xu
Bhasker Aavula
Original Assignee
Supergen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Supergen Inc filed Critical Supergen Inc
Publication of TW201041892A publication Critical patent/TW201041892A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Description

201041892 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明概言之係關於抑制蛋白激酶活性之稠合5’6雜環 化合物且係關於與其有關之組合物及方法。具體而言，本 發明係關於抑㈣白激酶活性（例如Αχΐ)之7h_料并[2,3_ ]嘴疋4基胺基化合物，其用於治療癌症及過度增殖性疾 病0 本申請案主張於2_年2月9日提出中請的美國專利申請 案第61/2〇7,292號之權益。 【先前技術】 癌症（及其他過度增殖性疾病）之特徵在於細胞增殖不受 控制。該細胞增殖正常控制之喪失經常因為控制細胞週期 進展之細胞途徑受到基因損傷而出現。細胞週期由舰合 成㈣）、細胞***或有絲***（M期）及稱為間期工（叫及 :期2㈣之非合成時期組成。_由有絲***及胞質分 =裂成兩個細胞）構成。細胞週期中之所有步驟皆藉由 蛋白鱗酸化之有序級聯來控制。若干蛋白激酶家族虚實施 該等磷酸化步驟有關。另外，盥 ^ 中之許多蛋白激酶之活姓有所二加二:相比’人_瘤 於許多因素，包括加之*性可歸因 白之表現改變。 a或⑴共活化劑或抑制蛋 個時期轉變至另一時期之 穿細胞週期濃度增加及降 週期素使磷酸化整個細胞 細胞具有操控自細胞週期之一 蛋白質。舉例而言，週期素係貫 低之蛋白質家族。在適當時間， 146356.doc 201041892 週期進展所必需之受質之不同週期素依賴性蛋白激酶 (CDK)活動。特異性CDK在特定時間之活性為整個細胞週 期之開始及協調進展二者所必需。舉例而言，CDK1係最 主要的協調Μ期活性之細胞週期調節劑。然而，已識別出 多種參與Μ期之其他有絲***蛋白激酶，其包括polo、 aurora及NIMA(永離有絲***A)家族成員以及與有絲*** 檢查點、有絲***退出及胞質***有關之激酶。
Axl係唯一具有兩個串聯免疫球蛋白樣重複及兩個纖維 連接蛋白類型III重複（此係細胞黏附分子之共有特徵）之受 體酪胺酸激酶（配體：生長阻滯特異性蛋白6，Gas6)。因 此，其本身為一家族-酪胺酸激酶之Axl/Ufo亞族。已顯示 Axl/Gas6在多種人類惡性腫瘤中表現，包括印巢癌、黑素 瘤、腎細胞癌、子宮平滑肌瘤、子宮内膜癌、曱狀腺癌、 胃癌（gastric cancer)、乳癌、非小細胞肺癌（NSCLC)、慢 性骨髓性白血病（CML)、急性骨髓性白血病（AML)、結腸 直腸癌、***癌、各種淋巴瘤及食道癌。因此，Axl原 致癌基因係發現並研發新穎治療劑之有吸引力且有價值之 乾標。
Axl亦與包括類風濕性關節炎在内的炎症途徑有關。參 見（例如）：K. O'Donnell 1 171-1 180(1999) ; S. Hafizi等人，丄 CW/ 价〇/〇容少，37:2344-2356(2005);及 M.G. Melaragno 等人， 83:697-704(1998)。因此，Axl抑制可影響各種 病痛，例如哮喘；慢性枝氣管炎；慢性阻塞性肺病；成人 146356.doc 201041892 呼吸窘迫症候群；嬰兒呼吸奢迫症候群；咳漱；動物 性阻塞性肺病；成人料窘迫症候群；潰純結腸炎^ =一sdlsease);胃酸分泌過多；細菌、真菌或病 毒誘發之敗血症或敗血性休克；内毒素性休克；馬之蹄葉 炎或絞痛；脊髓創冑；頭部㈣；神經原性炎症；疼痛了 腦部之再灌注損傷；牛皮癖關節炎：類風濕性關節炎；僵 直性脊椎炎；#關節炎；炎症；或與細胞因子活性相關的 由細胞因子介導之慢性組織變性。Axl抑制亦可有益於治 療諸如卡斯爾曼氏病（Castleman's disease)等良性腫瘤。 國際專利公開案第WO 2007089768號闡述作為JAK_2調 節劑之4-芳基-2-胺基嘧啶或4_芳基_2·胺基烷基嘧啶及其製 備、醫藥組合物及在治療疾病中之用途。 在某些化合物文庫中已知化合物
國際專利公開案第WO 2006055351號闡述用於識別化合 物的天然奎寧（quinine)因應性核糖開關（riboswitch)之原子 結構’其包含次黃嘌呤結合袋之原子結構。國際專利公開 案第WO 2004042029號闡述用於調節靶標核酸表現之組合 物’其包含能夠與靶標核酸雜交之第一寡聚體及第二募聚 體。 146356.doc 201041892 基於Αχί激酶與多種人類惡性腫瘤及炎症有關，吾人兩 要設計用於治療由Axl激酶介導及/或與Αχ1激酶相關的= 症、炎症及其他病況之特異性及選擇性抑制劑。本發明可 滿足該等需要並可提供其他有關優點。 【發明内容】 本發明概言之係關於具有以下通式⑴之化合物
Ο (I)
其用於治療由Axl激酶介導及/或與Αχ1激酶相關（至少部分 相關)的諸如癌症等疾病。可將該等化合物調配成醫藥： 可接受之組合物來投與有需要之個體。 、本發明化合物亦可用來治療或預防哮喘；慢性枝氣管 火，k性阻塞性肺病；《a呼吸箸迫症候_ ，嬰兒呼吸奢 迫症候群；咳f;動物之慢性阻塞性肺病；成人呼吸奢白 症候群；潰瘍性結腸炎；克隆氏病；胃酸分泌過多二 菌、真菌或病毒誘發之敗血症或敗血性休克；内毒素性: 克；馬之蹄葉炎或絞痛；脊髓錢；頭部損傷；神緩原性 疼痛；腦部之再灌注損傷；牛皮癬關節《；類風渴 早關郎炎；僵直性脊椎炎；㈣節炎；炎症；或與細胞因 子活性相關的由細胞因子介導之慢性組織變性。本發明化 146356.doc 201041892 合物亦可有益於治療諸如卡斯爾曼氏病等良性腫瘤。 參照下文詳細闡述，本發明 赞明之5亥等及其他態樣將顯而易 見。為此，本文引用某此專剌 卞一寻利及其他文獻以更具體闡述本 發明之各個態樣。每一該耸令紅、> 入Α 寺文獻之全部内容皆以引用方式 併入本文中。 【實施方式】 本發明概言之係關於具有以下通用結構之式⑴化合物：
⑴ 及其醫藥上可接受之鹽，其中： X係-ΝΗ-、S或直接鍵； Υ係-ΝΗ-或 S ; Α係芳基或雜芳基； B係-O-Cm烧基-N(C〇-4烧基）(C0_4烧基）或視情況由_cn取 代之Ci_4烧基，或 B係雜環基、-c(0)-雜環基、-NH-雜環基或_0_Cq4烷基_ 雜環基； 尺^係匚^烷基； R係鹵基、-CN、-OH、C〇_4烧基' 經鹵基取代之匚丨4烧 146356.doc 201041892 基、-COOH或-CONH2 ; R在每一情形中獨立地為_CN、鹵基、c〇_4烷基、_〇_Ci_4 烷基、-O-Cu _代烷基或_N(Rb)(Ra);或視情況由鹵 基、-CN、-O-Cw烷基或_〇_Ci 4鹵代烷基取代之Ci 4烷 基；…及Rb在每一情形中各自獨立地為C〇_4烷基或-c(0)-C3-6環烧基； R3在每一情形中獨立地為_CN、c〇 4烷基、鹵基、Co·*烷 基-N(CG-4 烧基）（C〇.4烷基）、c3_8環烷基、-S(〇)2-CH3 或-0:(0)-0-(:^4炫基-芳基；或視情況經丨至6個獨立画基或 OH取代基取代之Cw烷基； R係C〇·4烧基、鹵基或經鹵基取代之(^丨-4烧基； m係0、1、2或3 ;且 η係0、1、2或3 ;前提條件為該化合物不為
在本發明之一癌樣中，本發明化合物係藉由式（I)及其醫_ 藥上可接受之鹽來闡述，其中X係-ΝΗ-且其他變量係如上 文針對式⑴所定義。 在該態樣之一實施例中’本發明化合物係藉由式（I)及其 醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係-ΝΗ-，丫係_ΝΗ_，且 其他變量係如上文針對式⑴所定義。 146356.doc 201041892 在該態樣之一實施例中，本發明化合物係藉由式（i)及其 醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係-NH-，Y係-NH-，A係 芳基，且其他變量係如上文針對式（I)所定義。 在該態樣之另一實施例中，本發明化合物係藉由式（I)及 其醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係-NH-，Y係-NH-，A 係芳基，B係視情況由-CN取代之Cw烷基，且其他變量係 如上文針對式（I)所定義。 在該態樣之又一實施例中，本發明化合物係藉由式（I)及 其醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係-NH-，Y係-NH-，A 係芳基，B係-C(O)-雜環基，且其他變量係如上文針對式 (I)所定義。 在該態樣之再一實施例中，本發明化合物係藉由式（I)及 其醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係-NH-，Y係-NH-，A 係芳基，B係雜環基，且其他變量係如上文針對式（I)所定 義。 在該態樣之另一實施例中，本發明化合物係藉由式（I)及 其醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係-NH-，Y係-NH-，A 係芳基，B係-O-Cw烷基-N(C〇_4烷基）（C〇-4烷基），且其他 變量係如上文針對式（I)所定義。 在該態樣之另一實施例中，本發明化合物係藉由式（I)及 其醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係-NH-，Y係-NH-，A 係芳基，B係-NH-雜環基，且其他變量係如上文針對式（I) 所定義。 在該態樣之另一實施例中，本發明化合物係藉由式（I)及 146356.doc -10· 201041892 其醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係-NH-，Y係-NH-，A 係芳基，B係-0-CG_4烷基-雜環基，且其他變量係如上文針 對式⑴所定義。 在該態樣之又一實施例中，本發明化合物係藉由式（I)及 其醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係-NH-，Y係-NH-，A 係苯基，B係-C(O)-雜環基，且其他變量係如上文針對式 ⑴所定義。 在該態樣之再一實施例中，本發明化合物係藉由式（I)及 其醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係-NH-，Y係-NH-，A 係苯基，B係雜環基，且其他變量係如上文針對式（I)所定 義。 在該態樣之另一實施例中，本發明化合物係藉由式（I)及 其醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係-NH-，Y係-NH-，A 係苯基，B係視情況由-CN取代之Cw烷基，且其他變量係 如上文針對式（I)所定義。 在該態樣之又一實施例中，本發明化合物係藉由式（I)及 其醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係-NH-，Y係-NH-，A 係苯基，B係-C(O)-雜環基，R1係Η，且其他變量係如上文 針對式⑴所定義。 在該態樣之再一實施例中，本發明化合物係藉由式（I)及 其醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係-NH-，Υ係-NH-，A 係苯基，B係雜環基，R1係Η，且其他變量係如上文針對 式（I)所定義。 在該態樣之另一實施例中，本發明化合物係藉由式（I)及 146356.doc -11 - 201041892 其醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係-NH-，Y係-NH-，A 係苯基，B係視情況由-CN取代之CK4烷基，R1係Η，且其 他變量係如上文針對式（I)所定義。 在該態樣之另一實施例中，本發明化合物係藉由式（I)及 其醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係-NH-，Υ係-NH-，A 係苯基，B係-O-Cu烷基-N(Cq_4烷基）（CG-4烷基），且其他 變量係如上文針對式（I)所定義。 在該態樣之另一實施例中，本發明化合物係藉由式（I)及 其醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係-NH-，Y係-NH-，A 係苯基，B係-NH-雜環基，且其他變量係如上文針對式（I) 所定義。 在該態樣之另一實施例中，本發明化合物係藉由式（I)及 其醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係-NH-，Y係-NH-，A 係苯基，B係-0-CQ_4烷基-雜環基，且其他變量係如上文針 對式⑴所定義。 在本發明之另一態樣中，本發明化合物係藉由式（I)及其 醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係直接鍵，且其他變量 係如上文針對式（I)所定義。 在該態樣之一實施例中，本發明化合物係藉由式（I)及其 醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係直接鍵，Y係-NH-， 且其他變量係如上文針對式（I)所定義。 在該態樣之一實施例中，本發明化合物係藉由式（I)及其 醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係直接鍵，Y係-NH-，A 係芳基，且其他變量係如上文針對式（Ϊ)所定義。 146356.doc • 12- 201041892 在該態樣之另一實施例中，本發明化合物係藉由式（i)及 其醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係直接鍵，Y係-NH-，八係芳基，B係視情況由-CN取代之Cw烷基，且其他變 量係如上文針對式（I)所定義。 在該態樣之又一實施例中，本發明化合物係藉由式（I)及 其醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係直接鍵，Y係-NH-，八係芳基，B係-C(O)-雜環基，且其他變量係如上文針對 式⑴所定義。 在該態樣之再一實施例中，本#明化合物係藉由式（I)及 其醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係直接鍵，Y係-NH-，八係芳基，B係雜環基，且其他變量係如上文針對式（I) 所定義。 在該態樣之另一實施例中，本發明化合物係藉由式（I)及 其醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係直接鍵，Y係-NH-，入係芳基，B係-O-Cw烷基-N(CQ_4烷基）（C〇.4烷基），且其 他變量係如上文針對式（I)所定義。 在該態樣之另一實施例中，本發明化合物係藉由式（I)及 其醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係直接鍵，Y係-NH-，八係芳基，B係-NH-雜環基，且其他變量係如上文針對 式⑴所定義。 在該態樣之另一實施例中，本發明化合物係藉由式（I)及 其醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係直接鍵，Y係-NH-，八係芳基，B係-0-CG_4烷基-雜環基，且其他變量係如上 文針對式⑴所定義。 146356.doc -13 - 201041892 在該態樣之又一實施例中，本發明化合物係藉由式（i)及 其醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係直接鍵，Y係-NH-，八係苯基，B係-C(O)-雜環基，且其他變量係如上文針對 式（I)所定義。 在該態樣之再一實施例中，本發明化合物係藉由式（I)及 其醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係直接鍵，Y係-NH-，入係苯基，B係雜環基，且其他變量係如上文針對式（I) 所定義。 在該態樣之另一實施例中，本發明化合物係藉由式（I)及 其醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係直接鍵，Y係-NH-，八係苯基，B係視情況由-CN取代之Cw烷基，且其他變 量係如上文針對式（I)所定義。 在該態樣之又一實施例中，本發明化合物係藉由式（I)及 其醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係直接鍵，Y係-NH-，入係苯基，B係-C(O)-雜環基，R1係Η，且其他變量係如 上文針對式（I)所定義。 在該態樣之再一實施例中，本發明化合物係藉由式（I)及 其醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係直接鍵，Υ係-ΝΗ-，八係苯基，Β係雜環基，R1係Η，且其他變量係如上文針 對式（I)所定義。 在該態樣之另一實施例中，本發明化合物係藉由式（I)及 其醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係直接鍵，Υ係-ΝΗ-，八係苯基，Β係視情況由-CN取代之CN4烷基，R1係Η， 且其他變量係如上文針對式（I)所定義。 146356.doc • 14· 201041892 在該態樣之另一實施例中，本發明化合物係藉由式（i)及 其醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係直接鍵，Y係-NH-，八係苯基，B係-O-Cm烷基-N(C〇_4烷基）(CQ.4烷基），且其 他變量係如上文針對式（I)所定義。 在該態樣之另一實施例中，本發明化合物係藉由式（I)及 其醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係直接鍵，Y係-NH-，八係苯基，B係-NH-雜環基，且其他變量係如上文針對 式（I)所定義。 在該態樣之另一實施例中，本發明化合物係藉由式（I)及 其醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係直接鍵，Y係-S-， A係苯基，B係-0-C〇_4烷基-雜環基，且其他變量係如上文 針對式⑴所定義。 在該態樣之一實施例中，本發明化合物係藉由式（I)及其 醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係直接鍵，Y係-S-，且 其他變量係如上文針對式（I)所定義。 在該態樣之一實施例中，本發明化合物係藉由式（I)及其 醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係直接鍵，Y係-S-，A 係芳基，且其他變量係如上文針對式（I)所定義。 在該態樣之另一實施例中，本發明化合物係藉由式（I)及 其醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係直接鍵，Y係-S-， A係芳基，B係視情況由-CN取代之Cw烷基，且其他變量 係如上文針對式（I)所定義。 在該態樣之又一實施例中，本發明化合物係藉由式（I)及 其醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係直接鍵，Y係-S-， 146356.doc -15- 201041892 A係芳基，B係-C(O)-雜環基，且其他變量係如上文針對式 ⑴所定義。 在該態樣之再一實施例中，本發明化合物係藉由式（I)及 其醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係直接鍵，Y係-S-， A係芳基，B係雜環基，且其他變量係如上文針對式（I)所 定義。 在該態樣之另一實施例中，本發明化合物係藉由式（I)及 其醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係直接鍵，Y係-S-， A係芳基，B係-O-Cu烷基-N(Cq_4烷基）（C〇_4烷基），且其他 變量係如上文針對式（I)所定義。 在該態樣之另一實施例中，本發明化合物係藉由式（I)及 其醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係直接鍵，Y係-S-， A係芳基，B係-NH-雜環基，且其他變量係如上文針對式 (I)所定義。 在該態樣之另一實施例中，本發明化合物係藉由式⑴及 其醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係直接鍵，Y係-S-， A係芳基，B係-0-CQ_4烷基-雜環基，且其他變量係如上文 針對式（I)所定義。 在該態樣之又一實施例中，本發明化合物係藉由式（I)及 其醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係直接鍵，Y係-S-， A係苯基，B係-C(O)-雜環基，且其他變量係如上文針對式 (I)所定義。 在該態樣之再一實施例中，本發明化合物係藉由式（I)及 其醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係直接鍵，Y係-S-， 146356.doc -16- 201041892 A係本基’ B係雜環基，且其他變量係如上文針對式⑴所 定義。 在該態樣之另一貫施例中’本發明化合物係藉由式⑴及 其醫藥上可接受之鹽來闡述’其中X係直接鍵，γ係_S_ , A係苯基’ B係視情況由-CN取代之Cu院基，且其他變量 • 係如上文針對式（I)所定義。 在該態樣之又一實施例中，本發明化合物係藉由式（I)及 其醫藥上可接受之鹽來闡述’其中X係直接鍵，¥係_s_， ❹ A係苯基’ B係-C(O)-雜環基，R1係η，且其他變量係如上 文針對式⑴所定義。 在該態樣之再一實施例中’本發明化合物係藉由式⑴及 其醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係直接鍵，γ係_s_， A係苯基’ B係雜環基，R1係Η，且其他變量係如上文針對 式（I)所定義。 在該態樣之另一實施例中，本發明化合物係藉由式⑴及 q 其醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係直接鍵，丫係_S_， A係苯基，B係視情況由-CN取代之Cι_4烧基，r1係η，且 其他變量係如上文針對式（I)所定義。 ' 在該態樣之另一實施例中，本發明化合物係藉由式⑴及 . 其醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係直接鍵，γ係_S_， A係苯基，B係-O-Cu烷基-N(C〇·4烷基）(C〇-4烷基），且其他 變量係如上文針對式（I)所定義。 在該態樣之另一實施例中’本發明化合物係藉由式⑴及 其醫藥上可接受之鹽來闡述，其中X係直接鍵，丫係_s_， 146356.doc • 17- 201041892 A係笨基，B係_NH-雜環基，且其他變量係如上文針對式 (I)所定義。 在該態樣之另-實施例中’本發明化合物係藉由式⑴及 其醫藥上可接受之鹽來闡述，其中χ係直接鍵，丫係_s_， A係笨基，b係_〇_cG_4烷基_雜環基，且其他變量係如上文 針對式（I)所定義。 該等化合物在較寬治療應用範圍内具有效用，且可用來 治療由Axl激酶介導及/或與Αχ1激酶相關（至少部分相關）的 諸如癌症等疾病。因此，在本發明之一個態樣中，將本文 所述化合物調配成醫藥上可接受之組合物來投與有需要之 個體。 在另一態樣中，本發明提供治療或預防由Αχ1激酶介導 之疾病（例如癌症）之方法，該方法包含向需要此治療之患 者投與治療有效量之本文所述化合物或包含該化合物之醫 藥上可接受之組合物。 另一悲樣係關於抑制生物試樣中之Αχί激酶活性，該方 法包含使該生物試樣與本文所述化合物或包含該化合物之 醫藥上可接受之組合物接觸。 另一態樣係關於抑制患者中Axl激酶活性之方法，該方 法包含向該患者投與本文所述化合物或包含該化合物之醫 藥上可接受之組合物。 參照下文詳細闡述，本發明之該等及其他態樣將顯而易 見。為此’本文引用某些專利及其他文獻以更具體闡述本 發明之各個態樣。每一該等文獻之全部内容皆以引用方式 146356.doc 201041892 併入本文中β 除非另有說明，否則在本說明書及申請專利範圍中所用 之以下術語具有以下所述含義： 「院基」係指具有1至6個碳原子、較佳丨至4個碳原子之 飽和直鏈或具支鏈烴基團，例如，曱基、乙基、丙基、2_ •丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己基及諸如此 類，較佳為曱基、乙基、丙基或2_丙基。代表性飽和直鏈 ❹ 烷基包括曱基、乙基'正丙基、正丁基、正戊基、正己基 及諸如此類·，而飽和具支鏈烷基包括異丙基、第二丁基、 異丁基、第三丁基、異戍基及諸如此類。環狀烷基在本文 中稱作「環烷基」。 不飽和烧基在相鄰碳原子間含有至少一個雙鍵或三鍵 (分別稱為「烯基」或r炔基」）。代表性直鏈及具支鏈烯 基包括乙烯基 '丙烯基、丨_ 丁烯基、2_ 丁烯基 '異丁烯 基、1-戊烯基、2-戍烯基、3-曱基丁烯基、2_曱基_2 丁 Q 烯基、2’3_二甲基-2·丁烯基及諸如此類；而代表性直鏈及 具支鏈炔基包括乙块基、丙炔基、〖丁炔基、2_丁炔基、 1-戊炔基、2-戊炔基、3_甲基_丨_ 丁炔基及諸如此類。 • 「C"烷基」係指具有〇個、1個、2個、3個或4個碳原子 ' 之烷基。具有〇個碳原子之Cow烷基當在末端時為氫原子， 且當存在連接時為直接鍵。 「伸烷基」意指具有丨至6個碳原子之直鏈飽和二價烴基 團或具有3至6個碳原子之具支鏈飽和二價烴基團，例如， 亞甲基、伸乙基、2,2-二甲基伸乙基、伸丙基、2_曱基伸 146356.doc •19- 201041892 丙基、伸丁基、伸戊基及諸如此類’較佳為亞曱基、伸乙 基或伸丙基。 環烷基」係指具有3至8個碳原子之飽和環狀烴基團， 例如，環丙基、環丁基、環戍基或環己基。 烧氧基」意指其中Ra係如上文所定義之烷基之基 團_〇Ra’例如’甲氡基、乙氧基、丙氧基、丁氧基及諸如 此類。 「S基」意指氟、氯、溴或碘’較佳為氟及氣。 「鹵代烷基」意指經一或多個、較佳為一個、兩個或三個❹ 相同或不同之鹵基原子取代之烷基，例如，_CH2Cl、_CF3 、-CH2CF3、-CH^CCl〗及諸如此類。 「鹵代烷氧基」意指其中Rb係如上文所定義之鹵代烷基 之基團-ORb，例如，三氟曱氧基、三氣乙氧基、2,2_二氣 丙氧基及諸如此類。
「醯基」意指其中Re係氫、如本文所定義之烧基或函代 烧基之基團-C(0)Rc，例如’甲醯基、乙醯基、三氟乙醯 基、丁醯基及諸如此類。 U 「方基」係指具有完全共軛之π電子系統之6至12個碳原 子的王碳單環狀或稠合環多環狀（即，共享相鄰碳原子對 之環）基團。芳基之實例係（但不限於）苯基、蔡基及葱基。 芳基可經取代或未經取代。除非另有明確說明，否則「經 - 取代芳基」係指經一或多個，更佳一個、兩個或三個，甚 至更佳一個或兩個獨立地選自由下列組成之群之取代基取 代的芳基：烷基（其中該烷基可視情況經一或兩個取代基 146356.doc -20· 201041892 取代）、鹵代院基、鹵基、經基、烧氧基、疏基、烧碰 基、氰基、酸基、硝基、笨氧基'雜芳基、雜芳基氧基、 鹵代烧基、商代烧氧基、缓基、烧氡基幾基、胺基、炫基 . 胺基、一院基胺基、芳基、雜芳基、碳環或雜環（其中該 芳基、雜芳基、碳環或雜環可視情況經取代）。 雜芳基」係指含有—個、兩個、三個或四個選自N、 〇或S之環雜原子，剰餘環原子為c且另外具有完全共軛兀 0 電子系統之5至12個環原子的單環或稠合環（即，共享相鄰 原子對之％ )。未經取代之雜芳基之實例係（但不限於）吡 洛、吱嚼、嗔吩、咪嗤、嚼唾、噻唾、吼唾、吼啶、„密 定啥琳#啥琳、嗓吟、三峻、四唾、三。秦及。卡。圭。該 雜芳基可經取代或未經取代。除非另有明確說明，否則 「經取代雜芳基」係指經一或多個，更佳一個、兩個或三 個，甚至更佳一個或兩個獨立地選自由下列組成之群之取 代基取代的雜芳基：烷基（其中該烷基可視情況經一或兩 ❹個取代基取代）、_代烧基、齒素、經基、烧氧基、疏 基、烷硫基、氰基、醯基、硝基、齒代烷基、鹵代烷氣 f敌基、烧氧基幾基、胺基、烧基胺基、二烧基胺基、 • 力基、雜芳基、碳環或雜環（其中該芳基、雜芳基、碳環 • 或雜環可視情況經取代）。 #夭妷％」係指具有3至14個環碳原子之飽和、不飽和或 =香環系。術語「碳環」（無論飽和還是部分不飽和）亦係 t視清况經取代之環。術語「碳環」包括芳基。術語「雙 王幻亦包括稠合至-或多個芳香環或非芳㈣（例如十氣 146356.doc 201041892 萘基或四氫萘基）之脂族 脂族環上。該石炭環笑團可Γ- 基團或連接點係在該 確說明，否則「經取代二取代或未經取代。除非另有明 個、兩個或三個，甚至二係指經一或多個，更佳-組成之群之取代基 # 的反衣基團：烷基（其中該烷基可 :广或兩個取代基取代)、咖基、函基、經 :乳基：疏基、烧硫基、氰基、醯基、硝'基、函代烷 :x代以基、縣、貌氧基縣、胺基、絲胺基、 一烧基胺基、关其、独 ^ 土 雜方基、碳環或雜環（其中該芳基、 雜芳基4環或雜環可視情況經取代）。 「雜環」係指具有3至14個環原子之飽和、不飽和或芳 香％狀％系’其中一個、兩個或三個環原子係選自N、〇 或S(0)m(其中111係0至2之整數）之雜原子，剩餘環原子係 C，其中一或兩個C原子可視情況被羰基置換。術語「雜 %」包括雜芳基。除非另有明確說明，否則「經取代雜環 基」係指獨立地經一或多個、較佳一個、兩個或三個選自 以下之取代基取代的雜環基環：烷基（其中該烷基可視情 況經一或兩個取代基取代）、函代烷基、環烷基胺基 '環 烧基烧基 '環烷基胺基烷基、環烷基烷基胺基烷基、氰基 烧基、鹵基、硝基、氰基、經基、烧氧基、胺基、烧基胺 基、二烷基胺基、羥基烷基、羧基烷基、胺基烷基、烷基 胺基烷基、二烷基胺基烷基、芳烷基、雜芳烷基、芳基、 雜芳基、碳環、雜環（其中該芳基、雜芳基、碳環或雜環 可視情況經取代）、芳烧基、雜芳炫基、飽和或不飽和雜 146356.doc -22- 201041892 環胺基、飽和或不飽和雜環胺基烷基及-CORd(其中Rd係烷 基）。更具體而言，術語雜環基包括（但不限於）四氫η比喃 基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊環、Ν-六氫吡啶基、Ν-甲基六 氫吡啶-3-基、Ν-六氫吡嗪基、Ν-甲基吡咯啶-3-基、Ν-吡 咯啶基、Ν-嗎啉基、4-環丙基甲基Ν-六氫吡嗪基、Ν-硫嗎 琳基、Ν-硫嗎琳基-1 -氧化物.、Ν-硫嗎琳基-1,1 -二氧化 物、4_乙基氧基羰基Ν-六氫吡嗪基、3-側氧基Ν-六氫吡噪 基、2-咪唑啉酮、2-吡咯啶酮、2-側氧基高Ν-六氫吡嗪 基、四氫α密啶-2-酮及其衍生物。在某些實施例中，該雜環 基團視情況經一或兩個獨立選自以下之取代基取代：鹵 基、烧基、經羧基取代之烷基、酯、羥基、烷基胺基、飽 和或不飽和雜環胺基、飽和或不飽和雜環胺基烷基或二烷 基胺基。 「視情況的」或「視情況地」意指隨後闡述之事件或情 況可能發生但其不一定會發生，且該闡述包括該事件或情 Q 況發生之情形及該事件或情況未發生之情形。舉例而言， 「視情況經烷基取代之雜環狀基團」意指該烷基可能存在 但不一定存在’且該闡述包括該雜環基團經烷基取代之情 . 形及該雜環基團未經烷基取代之情形。 最後，除非另有明確說明，否則本文所用術語「經取 代」^和其中至少一個氫原子經取代基替代之任何上述基 BU例如’烧基、芳基、雜芳基、碳環、雜環等）。在側氧 基取代基（「-◦」）之情形中，兩個氫原子被替代。在本發 明上下文内之「敢讲| 代基」包括鹵素、經基、側氧基、氰 146356.doc -23- 201041892 基、硝基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、烷基、烷氧 基、硫代烷基、鹵代烷基（例如，-C F3 )、羥基烷基、芳 基、經取代芳基、芳基烷基、經取代芳基烷基、雜芳基、 經取代雜芳基、雜芳基烧基、經取代雜芳基烧基、雜環、 經取代雜環、雜環烷基、經取代雜環烷基、-NReRf、 -NReC( = 0)Rf、-NReC( = 0)NReRf、-NReC( = 0)〇Rf_ NReS02Rf、-〇Re、_c( = 0)Re-C( = 0)〇Re、_C( = 〇)NReRf、 -0C( = 0)NReRf、-SH、-SRe、-SORe、_S( = 0)2Re、 -〇S(=0)2Re、-S( = 0)2ORe ’其中心及Rf相同或不同且獨立 地為氫、烧基、齒代烧基、經取代烧基、芳基、經取代芳 基、芳基烷基、經取代芳基烷基、雜芳基、經取代雜芳 基、雜芳基烧基、經取代雜芳基燒基、雜環、經取代雜 環、雜環烷基或經取代雜環烷基。 具有相同分子式但其原子之鍵結的性質或順序不同或其 原子空間佈局不同之化合物稱為「同分異構體」。其原子 空間佈局不同之同分異構體稱為「立體異構體」。彼此非 鏡像之立體異構體稱為「非對映異構體」且彼等彼此為不 可疊合鏡像者稱為「對映異構體」。當化合物具有不對稱 中心（例如其與四個不同基團鍵結）時，可能存在一對對映 異構體。對映異構體可以其不對稱中心之絕對構型為特徵 並可藉由Cahn及Prelog之R-及S-排序規則（Cahn，R .、
Ingold，C.及 Prel〇g，V. hgew. C/zem. 78:413-47, 1966 . hgew. C/^w. 5:385_415, 5U，i966)或藉 由其中分子旋轉偏振光平面之方式來描述並被稱為具右旋 146356.doc -24- 201041892 性或左旋性（即分別稱為（+)或（-)-同分異構體）。對掌性化 合物可以個別對映異構體或以其混合物之形式存在。含有 相同比例對映異構體之混合物被稱作「外消旋混合物」。 本發明化合物可具有一或多個不對稱中心；因此，此等 化合物可作為個別（R)-或（S)-立體異構體或作為其混合物 產生。除非另有說明，否則在本說明書及申請專利範圍中 闡述或指明具體化合物時意欲包括個別對映異構體及其混 合物（外消旋或相反）二者。業内已熟知確定立體異構體之 立體化學及分離之方法（參見ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY，第 4版，March, J.，John Wiley及 Sons, New York City，1992之第4章的論述）。 本發明化合物可展示互變異構現象及結構同分異構現 象。本發明涵蓋任何具有調節Axl激酶活性能力之互變異 構或結構同分異構形式及其混合物且不限於任何一種互變 異構或結構同分異構形式。 吾人預期本發明化合物可藉由有機體（例如人類）中之酶 代謝產生可調節蛋白激酶活性之代謝物。此等代謝物皆納 入本發明範圍内。 本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽可原樣投與人類患 者，或可以其中前述物質與適宜載劑或賦形劑混合之醫藥 組合物形式投與。藥物之調配及投與技術可見於（例 如）REMINGTON之PHARMACOLOGICAL SCIENCES，Mack Publishing公司，Easton, PA，最新版中。 「醫藥組合物」係指一或多種本文所述化合物或其醫藥 146356.doc -25- 201041892 上可接X之鹽或前藥與其他化學組份（例如醫藥上可接受 之賦开y齊丨)之混合物。醫藥組合物之目的在於幫助將化合 物投與有機體。 「醫藥上可接受之賦形劑」係指添加至醫藥組合物以進 一步幫助投與化合物之惰性物質。賦形劑之實例包括（但 不限於）碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖及各類澱粉、纖維素衍 生物、明膠、植物油及聚乙二醇。 「醫藥上可接受之鹽」係指彼等保留母體化合物之生物 有效性及性質之鹽。此等鹽可包括：⑴藉由使母體化合物 之游離鹼與諸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、磷酸、硫酸、及高 氯酸及諸如此類等無機酸或與諸如乙酸、草酸、（D)_或 (L)-蘋果酸、馬來酸、曱磺酸、乙磺酸、對曱苯磺酸、水 揚酸、酒石酸、檸檬酸、琥拍酸或丙二酸及諸如此類等有 機酸（較佳為鹽酸或（L)_蘋果酸）反應所獲得之酸加成鹽； 或（2)當存在於母體化合物中之酸性質子經金屬離子（例如 鹼金屬離子、鹼土金屬離子、或鋁離子）代替；或與諸如 乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺基丁三醇、N-甲基葡萄 胺、及諸如此類等有機驗配位時所形成之鹽。 本發明化合物亦可以前藥形式或經設計以前藥形式起作 用。「前藥」係指可在活體内轉化為母體藥物之藥劑。經 常使用前藥，此乃因在一些情況下其可能較母體藥物更容 易投與。舉例而言，其可藉由經口投與供生物利用，而母 體藥物則不然。前藥在醫藥組合物中亦可具有高於母體藥 物的經改良溶解性。前藥之實例可係（但不限於）以酯（「前 I46356.doc -26- 201041892 藥」）、磷酸酯、醯 明化合物。 、胺基甲酸酯或脲形式投與的本發 -或多」：指可在一定程度上減緩所治療病症之 、、"療有兮：孫所投與化合物之量。對於癌症治療而言， &抑㈣7有以下作用之量：⑴減小腫瘤尺寸’· (2)抑制腫瘤棘銘· 相關 ’（）抑制腫瘤生長；及/或（4)減緩與癌症 相關的一或多種症狀。 Ο ❾ =所用術5吾「由蛋白激酶介導之病況」或「疾病」意 曰°蛋白激酶在其中起作用的任何疾病或其他有害病 語「由蛋白激酶介導之病況」《「疾病」亦意指彼 藉由用蛋白激酶抑制劑治療減輕之疾病或病況。此等 :?包括(但不限於)癌症及其他過度增殖性病症。在某些 實知例中，癌症H结腸癌、乳癌、胃癌（Μ。则Α 、 如列腺癌、胰腺癌或卵巢組織癌。 本文所用術語「由Axl激酶介導之病況」或「疾病」意 指其中Axl激酶過表現、過於活躍及/或已知起作用之任何 疾病或其他有害病況。術語「由Αχ1激酶介導之病況」亦 意指彼等可藉由用Axl激酶抑制劑治療減輕之疾病或病 況。 本文所用「投與（administer或administration)」係指將發 明化合物或其醫藥上可接受之鹽或含有本發明發明化合物 或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物遞送至有機體以預防 或治療與蛋白激酶有關之病症。 適宜投與途徑可包括（但不限於）經口、經直腸、經黏膜 146356.doc •27- 201041892 或經腸投與或經肌内、皮下、髓内、鞘内、直接心室内、 靜脈内、玻璃體内、腹膜腔内、#内、或眼内注射。在某 些貫施例中，較佳投與途徑係經口及靜脈内。或者，可以 局部方式而非全身方式（例如，經由將該化合物直接注射 入實體腫瘤中）投與該化合物，經常以儲積物或緩釋調配 物形式投與。此外，可以靶向藥物遞送系統投與該藥物， 例如，以塗佈有腫瘤特異性抗體之脂質體投與。藉此，該 等脂質體可靶向於該腫瘤且可由其選擇性吸收。 本發明醫藥組合物可藉由為業内所熟知之方法製造，例 如’藉助習用之混合、溶解、顆粒化、製糖衣藥丸、研磨 成粉狀、乳化、封裝、製膠囊或凍乾方法。 用於本發明之醫藥組合物可按任何習用方式使用一或多 種生理上可接受之載劑（包含可有助於將活性化合物處理 成可在醫藥上使用之製劑的賦形劑與助劑）來調配。適宜 調配物端視所選投與途徑而定。 對於注射而言，本發明化合物可調配在水溶液中，較佳 地調配在諸如漢克氏（Hanks·)溶液、林格（Ringer,s)溶液或 生理鹽水緩衝㈣生理相純緩衝射。對於經黏膜投 與，可在該調配物中使用適合於欲透過之障壁的穿透劑。 此等穿透劑通常已為業内所熟知。 對於經口投與而s，該等化合物可藉由將活性化合物與 為業内所熟知的醫藥上可接受之載劑組合來調配。此等載 劑使本發明化合物忐夠調配成可由患者經口攝取之錠劑、 丸劑、菱形錠劑、糖衣藥丸、膠囊、液體、凝膠、糖漿、 146356.doc -28- 201041892 漿液、懸浮液及諸如此類形式。適於經口使用之醫藥製劑 可藉由以下製得：使用固體賦形劑，視情況研磨所得混合 物’並在添加其他適宜助劑（若需要）後處理粒料混合物以 獲得錠劑或糖衣藥丸核心。具體而言，可用賦形劑係填 料，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素 製劑，例如，玉米澱粉、小麥澱粉、水稻澱粉及馬鈴薯澱
〇 粉及諸如明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基曱基纖維 素、缓甲基纖維素鈉、及/或聚乙烯吡咯啶酮（PVP)等其他 材料。若需要’可添加諸如交聯聚乙烯吡咯啶嗣、瓊脂、 或海藻酸等崩解劑。亦可使用諸如海藻酸鈉等鹽。 糖衣藥丸核心具有適宜之包衣。為達成此目的，可使用 經濃縮之糖溶液，其可視情況含有***樹膠、滑石粉、 聚乙烯吡咯啶酮、聚丙烯酸凝膠（carbopol gel)、聚乙二醇 及/或二氧化鈦、漆溶液及適宜有機溶劑或溶劑混合物。 亦可向該等錠劑或糖衣藥丸包衣中添加染料或顏料用以識 別或表徵活性化合物劑量之不同組合。 可經口使用之醫藥組合物包括由明膠製成之配合推入膠 囊以及由明膠及增塑劑(例如甘油或山梨醇)製成之軟密封 膠囊。該等配合推入膠囊可含有與填料(例如乳糖)、黏合 劑（例如殺粉）及/或潤滑劑（例如滑石粉或硬脂酸鎂）及（視情 ^穩定劑混合之活性成份。在㈣囊中合 等：:=浮:諸如腊肪油、液體石壞或液體聚乙二醇 ^適且㈣中。敎劑亦可添加至該等調配物中。亦可使 之醫樂組合物包括硬明膠膠囊。可將該等膠囊或丸劍封 146356.doc -29- 201041892 表至褐色玻璃或塑膠瓶中以使活性化合物避光。含有活性 化合物膠囊調配物之該等容器較佳儲存在控制室溫（1 5至 30〇C )下。 對於藉由吸入投與而言，供本發明使用之化合物可使用 加壓包裝或霧化器及適宜推進劑方便地以氣溶膠噴霧形式 遞送，適宜推進劑係例如（但不限於）二氯二氟甲烷、三氯 氟甲烷、二氣四氟乙烷或二氧化碳。在加壓氣溶膠之情形 中，劑量單位可藉由提供閥門遞送經計量之數量來控制。 用於吸入器或吹入器中的（例如）明膠膠囊及藥筒可調配為 3有"亥化σ物與適宜粉末基質（例如乳糖或澱粉）之粉末混 合物。 該等化合物亦可經調配用於藉由（例如）濃注或連續輪注 之非紅腸投與。用於注射之調配物可以單位劑型存在，例 如存於安親瓶或存於多劑量容器（添加有防腐劑）中。該等 i 口物可呈諸如存於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或 礼液等形式’且可含有諸如懸浮劑、穩定#丨及/或分散劑 等調配材料。 用於非經腸投與之醫藥組合物包括該活性化合物之水溶 =先式（例如（但不限於）鹽）之水溶〉夜。另外，該等活性化 合物之懸浮液可在親脂性媒射製備。適宜親脂性媒劑包 括脂肪油（例如矣龄、山、人上 ° 一 之珮油）、合成之脂肪酸酯（例如油酸乙酯及 甘油三酸酷、、+ , 人 ’堵如脂質體等材料。水性注射懸浮液可 3有：增加该懸浮液黏度之物質’例如羧曱基纖維素鈉、 山梨％或葡聚糖。視情況，該懸浮液亦可含有可提高該等 146356.doc -30- 201041892 宜穩定劑及/或藥 化合物之溶解性以製成高濃度溶液之適 劑。 以便在使用前用適宜媒 或者’活性成份可呈粉末形式 劑（例如無菌無熱原水）構造。 該等化合物亦可調配於諸 (例如）習用栓劑基質（例如， 組合物中。 如检劑或保留灌腸劑等使用 可可油或其他甘油酯）之直腸 Ο 〇 除先前所述調配物外，該箄仆人榀 寺化0物亦可調配成儲積製 劑。此等長效調配物可藉由植入〈你丨a 秸田植入（例如，皮下或肌内）或藉 由肌内、/主射投與。對於該投盘途彳&，i 一 m彺本發明化合物可用適 且^^合或疏水性材料（例如，呈盘藥理風l 1 > 一 ，、呆埋予上可接受之油之 乳液），詩子交換樹脂㈣，或調配成微溶性衍生物， 例如（但不限於）微溶性鹽。 用於本發明疏水性化合物之醫藥載劑之非限制性實例係 包含苯甲醇、非極性表面活性劑、水可混溶性有機聚合物 及水相之共溶劑系統（例如VPD共溶劑系統）。vpD係含3% w/v苯甲醇、8% w/ν非極性表面活性劑聚山梨醇醋8〇及 65〇/〇 w/v聚乙二醇300並用無水乙醇補足體積之溶液。該 VPD共溶劑系統（VPD:D5W)由經5%葡萄糖水溶液以1:1稀 釋之VPD組成。該共溶劑系統可充分溶解疏水性化合物， 且經由全身投與時其本身產生較低毒性。當然，可顯著改 變此共溶劑系統之比例而不會破壞其溶解性及毒性特徵。 另外，可改變該等共溶劑組份之特性：例如，可使用其他 低毒非極性表面活性劑替代聚山梨醇酯80 ;可改變聚乙一 146356.doc •31 - 201041892 醇之份額；可用甘, , 其他生物可相容聚合物（例如聚乙烯吡咯 0定綱）替代聚乙二醆.、， 廿 糖。 ％，亚且可用其他糖或多糖替代葡萄 ：採用其他用於疏水性醫藥化合物之遞送系統。 及錢係用於疏水性藥物之遞送媒劑或載劑之 貫例。另外，-r κ 乃外’亦可採用諸如二甲基亞 但”會以毒性較大為代價。風等某些有機㈣， ^ 2該等化合物亦可使用緩釋系統（例如含有治療劑 已r至Ji性聚合物之半透性基質)遞送。各種緩釋材料 :1 $且為彼等熟習此項技術者所熟知 =:學性質可釋放化合物數週直至-天以上。端視： 稃二之化學性質及生物穩定性，亦可採用另外的蛋白質 穩疋朿略。 开=文之醫藥組合物亦可包含適宜固相或凝膠相載劑或賦 碰月°此等載劑或賦形劑之實例包括（但不限於）竣酸舞、 酸甸、各種糖、㈣' 纖維素衍生物、輯 (例如聚乙二醇）。 成本發明之許多調節蛋白激酶之化合物可以生理學上可接 受之鹽形式提供中所主張化合物可形成帶負電荷或帶 正電何之物質。其中該化合物形成帶正電荷部分之鹽的實 例包括（但不限於）四級銨（在本文其他地方予以定義）' 諸 :鹽酸鹽、硫酸鹽、碳酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸 鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽等鹽，其中四級銨基: 传 Ρ ώϊ a ^ "Τ' '、已。適當酸反應的本發明所選擇化合物之氮。其令本發 146356.doc •32· 201041892 明化合物形成帶負電荷之物質的鹽包括（但不限於）納、 鉀舞及鎂鹽’其藉由使該化合物之缓酸基團與適當驗 (例如，氫氧化鈉（NaOH)、氫氧化鉀（KOH)、氫氧化鈣 (Ca(〇H)2)等）反應形成。 適用於本發明之醫藥組合物包括其中以足以達成預期目 的（例如，調節蛋白激酶活性及/或治療或預防與蛋白激酶 有關之病症）之量含有該等活性成份之組合物。
更具體而言，治療有效量意指可有效預防、減輕或改善 疾病症狀或延長所治療個體之存活期之化合物的量。 治療有效量之確定恰好在彼等熟習此項技術者能力範圍 内，尤其可根據本文所提供詳細揭示内容來確定。 對於本發明方法中所用之任何化合物而言，皆可通過細 胞培養分析來初步估測治療有效量或劑量。隨後，該劑量 可經調配用於動物模型中以獲得包括如在細胞培養物中所 測定之IC5。值（即，達成蛋白激酶活性之半數最大抑制的測 試化合物之濃度)之循環濃度範圍。隨後，此資訊可用來 更精確地確定用於人類之劑量。 本文所述化合物之毒性及治療功效可在細胞培養物或實 驗動物中藉由標準醫藥程序來測定，例如，藉由測定標題 化合物之IC50值及LD5。值(二者均在本文其他地方予以論 述）。自該等細胞培養分析及動物研究所獲得之數據可用 於調配用於人類之劑量範圍。該劑量可端視所用劑型及所 用投與途徑變化。個別醫師可根據患者病況來選擇確切調 配物、投與途徑及劑量。（參見， 例如 ’ GOODMAN & 146356.doc •33- 201041892 GILMAN 之 THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS，第 3章，第 9版，Hardman, J.及Limbard， L.編輯，McGraw-Hill, New York City, 1996，第 46頁。） 可個別地調節劑量量及間隔時間以提供足以維持該激酶 調節作用之活性物質之血漿含量。該等血漿含量稱作最低 有效濃度（MEC)。每一化合物之MEC可有所不同，但可根 據活體外數據加以估測，例如，達成50-90%激酶抑制所必 需之濃度可利用本文所述分析來確定。達成MEC所必需之 劑量將取決於個體特徵及投與途徑。可利用HPLC分析或 生物分析來確定血漿濃度。 劑量間隔時間亦可利用MEC值來確定。化合物應使用可 在10%至90%、較佳30%至90%之間且最佳50%至90%之間 之時間内使血漿含量維持在MEC以上之方案投與。 目前，本發明化合物之治療有效量可在每天約2.5 mg/m2至1 500 mg/m2之範圍内。其他例示性量在0.2 mg至 1000 mg/每天4次、2 mg至500 mg/每天4次及20 mg至250 mg/每天4次之範圍内。 在局部投與或選擇性攝取之情形中，藥物之有效局部濃 度可與血漿濃度無關，且可採用業内已知的其他程序來確 定合適之劑量量及間隔時間。 當然，所投與組合物之量將端視所治療個體、病痛之嚴 重程度、投與方式、處方醫師之判斷等而定。 若需要，可將該等組合物存於包裝或分配器裝置（例如 經FDA批准之套組）中，其可含有一或多個含有活性成份 146356.doc -34- 201041892 U㈣$ n $包含（例如）金屬或塑性羯，例如泡罩 包裝。包裝或分配器裝置可附有投與說明書。包裝或分配 器亦可附有與容11相關的管控醫藥製造、使用或銷售之政 府機構所規㈣式的注意事項，該注意事項反映該機構對 用於人類或獸醫投與之組合物形式之批准。例如，此注意 事項可為美國食品及藥物管理局(U.s· Food and Drug Ο
Administ_n)對於處方藥物抵准之標蕺或批准之產品說 明書。亦可製備包含調配在相容醫藥載劑中之本發明化合 物之組合物，將其置於適宜容器中，並加上標籤以指示所 治療病況。標籤上所指示之適宜病況可包括治療腫瘤、抑 制血管生成、治療纖維化、糖尿病及諸如此類。 如上所述，本發明化合物及組合物可用於各種由蛋白激 酶所介導之疾病及病況，包括由Αχ1激酶所介導之疾病及 病況。此等疾病可包括（以實例方式而非限定方式）癌症， 例如肺癌、NSCLC(非小細胞肺癌）、燕麥細胞癌、骨癌、 胰腺癌、皮膚，癌、隆凸性皮膚纖維肉瘤、頭頸癌、表皮或 眼内黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、結腸直腸癌、肛區癌、 胃癌、結腸癌、乳癌、婦科腫瘤（例如，子宮肉瘤、輸卵 官癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、***癌或外陰癌）、何傑 金氏病（Hodgkin’s Disease)、肝細胞癌、食道癌、小腸 癌、内分泌系統癌（例如、甲狀腺癌、胰腺癌、甲狀旁腺 癌或腎上腺癌）、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、*** 癌（尤其激素難治性***癌）、慢性或急性白血病、兒童 實體腫瘤、嗜伊紅細胞增多症、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱 146356.doc -35- 201041892 癌、腎癌或輸尿管癌（例如，腎細胞癌、腎孟癌）、小兒科 =I·生腫瘤、中樞神經系統贅瘤（例如，原發性⑶s淋巴瘤、 脊柱瘤、髓母細胞瘤、腦幹膠質瘤或垂體腺瘤）、巴瑞特 氏（Barrett’s)食道症（癌變前症候群）、贅生性皮膚病、牛皮 癖、簟樣真菌病、及良性***肥大、與糖尿病有關之疾 病（例如糖尿病性視網膜病變、視網膜局部缺血及視網膜 新血管形成）、肝硬化、血管生成、心血管疾病（例如動脈 粥樣硬化）免疫性疾病（例如自身免疫性疾病）及腎病。 本發明化合物可與—或多種其他化學治療劑組合使用。 可針對任何藥物_藥物反應來調節本發明化合物之劑量。 在個實施例中，化學治療劑係選自由下列組成之群：有 、’’糸刀裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、細胞週期抑制劑、 酶 '諸如開普拓（CAMPT0SAR)(伊立替康（‘价叫）等拓 撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗激素劑、諸如 MMP-2、MMP-9及COX-2抑制劑等抗血管生成劑、抗雄激 素劑、鉑配位錯合物（順鉑等）、諸如羥基脲等經取代之 脲，甲基肼衍生物，例如，丙卡巴肼（pr〇carbazine);腎上 腺皮質抑制劑’例如，米托坦（mitotane)、胺魯米特 (aminoglutethimide);激素及激素拮抗劑，例如腎上腺皮 質類固醇（例如，潑尼松（prednis〇ne))、孕酮（例如，己酸 羥孕酮）、***（例如，已烯雌酚）、諸如他莫昔芬 (tamoxifen)等抗***藥、雄激素（例如，丙酸睪酮）、及 諸如阿納曲唑（anastr〇z〇le)及阿諾新（AROMASIN)(依西美 坦（exemestane))等芳香酶抑制劑。 146356.doc •36· 201041892 可與上述方法組合實施的烷基化劑之實例包括（但不限 於）氟尿嘧啶（5-FU)，單獨或與甲醯四氫葉酸進一步組合； 其他嘲咬類似物，例如UFT、卡培他濱（capecitabine)、吉 西他濱（gemcitabine)及阿糖胞苷；烧基績酸酯，例如，白 消安（busulfan)(用於治療慢性粒細胞性白血病）、英丙舒凡 (improsulfan)及娘泊舒凡（pip0sulfan);氮丙咬，例如，苯 佐替派（benzodepa)、卡波酿（carboquone)、美妥替娘 (meturedepa)及烏瑞替派（uredepa);吖丙咬及甲基蜜胺， 例如’六曱蜜胺（altretamine)、三伸乙基蜜胺、三伸乙基 鱗酸胺、三伸乙基硫代麟酿胺及三經甲基蜜胺；及氮芥， 例如，苯丁酸氮芥（chlorambucil)(用於治療慢性淋巴細胞 性白血病、原發性巨球蛋白血症及非何傑金氏（N〇n_ Hodgkin's)淋巴瘤）、環磷醯胺（用於治療何傑金氏病、多 發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、乳癌、卵巢癌、肺癌、維爾 姆斯瘤（Wilm's tumor)及橫紋肌肉瘤）、雌莫司红 (estramustine)、異環磷醯胺（ifosfamide)、新氮芥 (novembichin)、潑尼莫司汀（prednimustine)及尿嘴咬氮芬 (uracil mustard)(用於治療原發性血小板增多症、非何傑金 氏淋巴瘤、何傑金氏病及卵巢癌）；及三嗓，例如，達卡 巴嗪（dacarbazine)(用於治療軟組織肉瘤）〇 可與上述方法組合實施的抗代謝物化學治療劑之實例包 括（但不限於）葉酸類似物’例如’甲胺蝶呤（meth〇trexate) (用於治療急性淋巴細胞性白血病、絨膜癌、簟樣真菌 病乳癌、頭頸癌及成骨性肉瘤）及蝶羅吟（pteropterin); 146356.doc -37· 201041892 及嘌吟類似物，例如魏嘌呤（mercaptopurine)及硫鳥嘌呤 (thioguanine)，其可用於治療急性粒細胞性白jk病、急性 淋巴細胞性白血病及慢性粒細胞性白血病。 可與上述方法組合實施的以天然產物為主之化學治療劑 包括（但不限於）長春花生物驗，例如，長春驗（vinblastine) (用於治療乳癌及睪丸癌）、長春新驗（vincristine)及長春地 辛（vindesine);表鬼臼毒素（epipodophyllotoxin)，例如， 依託泊普（etoposide)及替尼泊普（teniposide)，二者均可用 於治療睪丸癌及卡波西氏肉瘤（Kaposi's sarcoma);抗生素 化學治療劑，例如，柔紅黴素（daunorubicin)、多柔比星 (doxorubicin)、表柔比星（epirubicin)、絲裂徽素 (mitomycin)(用於治療胃癌、子宮頸癌、結腸癌、乳癌、 膀胱癌及腺腺癌）、放線菌素D(dactinomycin)、替莫°坐胺 (temozolomide)、普卡黴素（plicamycin)、博來黴素 (1?16〇1117(^11)(用於治療皮膚癌、食道癌及泌尿生殖道癌）； 及諸如L-天門冬醯胺酶等酶化學治療劑。 有用COX-II抑制劑之實例包括萬絡（VIOXX)、西樂葆 (CELEBREX)(塞來考昔（celecoxib))、伐地考昔（valdecoxib)、 帕拉考昔（paracoxib)、羅非考昔（rofecoxib)及 Cox 189。 有用基質金屬蛋白酶之實例闡述於以下專利中：WO 96/33172、WO 96/27583、歐洲專利申請案第 97304971.1 號、歐洲專利申請案第99308617.2號、WO 98/07697、WO 98/03516、WO 98/34918、WO 98/34915、WO 98/33768、 WO 98/30566、歐洲專利公開案第606,046號、歐洲專利公 146356.doc -38 - 201041892 開案弟 931,788 號、WO 90/05719、WO 99/52910、WO 99/52889、WO 99/29667、PCT國際申請案第 PCT/IB98/01113 號、歐洲專利申請案第99302232·丨號、英國專利申請案第 9912961.1號、美國專利第5,863,949號、美國專利第 5,861，510號及歐洲專利公開案第78〇,386號，所有以上專 利之全文皆以引用方式併入本文中。較佳的MP_2及MMP-9抑制劑係彼等幾乎沒有或沒有抑制μμρ_ 1活性者。更佳 者係彼等相對於其他基質金屬蛋白酶（m，MMP-l、MMP-3 ' MMP-4 > MMP-5 ' MMP-6 > MMP-7 ' MMP-8 ' MMP-10、MMP-11、MMP-12及 MMP-13)可選擇性抑制 MMP-2及 / 或MMP-9者。 可用於本發明之MMP抑制劑的一些具體實例係AG-3340 、 RO 32-3555 、 RS 13-0830 、 及選自 以下之化合物 ： 3- [[4-(4_氟-苯氧基）_苯磺醯基羥基胺甲醯基_環戊基 胺基]-丙酸；3-外-3-[4-(4-氟-苯氧基苯磺醯基胺基]-8-氧 雜-二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥基醯胺；（2R，3R) 1-[4-(2-氣- 4- 氟-苄氧基）-苯磺醯基]-3-羥基-3-甲基-六氫°比啶-2-甲酸 羥基醯胺；4-[4-(4-氟-苯氧基）-苯磺醯基胺基]-四氫-η比喃_ 4-甲酸羥基醯胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基）-苯磺醯基]-(1-羥基 胺曱醯基-環丁基）-胺基]-丙酸；4-[4-(4-氣-苯氧基）-苯磺 醯基胺基]-四氫-吨喃-4-甲酸羥基醯胺；（R) 3-[4-(4-氣-笨 氧基）-苯磺醯基胺基]-四氫-吡喃-3-甲酸羥基醯胺； (2R，3R) 1-[4-(4-氟-2-甲基苄氧基）-苯磺醯基]-3-羥基-3-甲 基-六氫°比啶-2-甲酸羥基醯胺；3-[[(4-(4-氟-苯氧基）-笨磺 146356.doc -39- 201041892 醯基]-(1-羥基胺甲醯基-1-曱基-乙基）-胺基]-丙酸；3-[[4-(4-氟-笨氧基）-苯磺醯基]-(4-羥基胺甲醯基-四氫-他喃-4-基）-胺基]-丙酸；3-外-3-[4-(4-氯-苯氧基）_苯磺醯基胺基]_ 8-氧雜-二環[3.2.1]辛烷-3-曱酸羥基醯胺；3-内-3-[4-(4-氟-苯氧基）-苯磺醯基胺基]-8-氧雜-二環[3.2.1]辛烷-3-甲酸羥 基醯胺；及（R) 3-[4-(4-氟-苯氧基）-苯磺醯基胺基]-四氫-呋 喃-3-曱酸羥基醯胺；及該等化合物之醫藥上可接受之鹽及 溶劑合物。 其他抗血管生成劑、其他COX-II抑制劑及其他MMP抑 制劑亦可用於本發明中。 發明化合物亦可與其他信號轉導抑制劑一起使用，其他 信號轉導抑制劑係例如可抑制EGFR(表皮生長因子受體）反 應之藥劑，例如EGFR抗體、EGF抗體、及為EGFR抑制劑 之分子；VEGF(血管内皮生長因子）抑制劑；及erbB2受體 抑制劑，例如可與erbB2受體結合之有機分子或抗體，例 如 HERCEPTIN(Genentech 公司，South San Francisco, CA)。EGFR抑制劑闡述於（例如）WO 95/19970、WO 98/14451、WO 98/02434及美國專利第 5,747,498號中，且 此等物質可如上所述用於本發明中。 EGFR抑制劑包括（但不限於）單株抗體C225及抗-EGFR 22Mab (ImClone Systems公司，New York，NY)、化合物厄 洛替尼（erlotinib)(OSI Pharmaceuticals 公司，Melville, NY)、ZD-1839 (AstraZeneca)、BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim)、MDX-447(Medarex 公司，Annandale, NJ)及 146356.doc •40- 201041892 OLX-103 (Merck & Co., Whitehouse Station，NJ)及 EGF融 合毒素（Seragen公司，Hopkinton，MA)。 該等及其他EGFR抑制劑可用於本發明中。VEGF抑制劑 (例如 SU-5416及 SU-6668(Sugen公司，South San Francisco, CA))亦可與發明化合物組合。VEGF抑制劑闡述於（例 如）WO 01/60814 A3、WO 99/24440、PCT 國際申請案第 PCT/IB99/00797號、WO 95/21613、WO 99/61422、美國專 利第 5,834,504號、WO 01/60814、WO 98/50356、美國專 利第5,883，113號、美國專利第5,886,020號、美國專利第 5,792,783號 ' WO 99/10349、WO 97/32856、WO 97/22596、 WO 98/54093、WO 98/02438、WO 99/16755 及 WO 98/02437中，所有以上專利之全文皆以引用方式併入本文 中。可用於本發明之一些具體VEGF抑制劑之其他實例係 IM862(Cytran公司，Kirkland, WA) ; Genentech公司之抗 VEGF單株抗體；及安奇羅然（angiozyme)，來自Ribozyme (Boulder，CO)及 Chiron (Emeryville, CA)之合成核酶。該等 及其他VEGF抑制劑可如本文所述用於本發明中。此外， pErbB2受體抑制劑（例如 GW-282974 (Glaxo Wellcome pic) 及單株抗體 AR-209(Aronex Pharmaceuticals 公司，The Woodlands，TX)及2B-1 (Chiron))可另外與發明化合物組 合，該發明化合物係（例如）彼等闡述於WO 98/02434、WO 99/35146 ' WO 99/35132 ' WO 98/02437 ' WO 97/13760 ' WO 95/19970、美國專利第5,587,458號及美國專利第 5,877,305號中者，所有以上專利之全文皆以引用方式併入 146356.doc -41 - 201041892 本文中。用於本發明之ErbB2受體抑制劑亦闡述於美國專 利第6,284,764號中，其全文以引用方式併入本文中。闡述 於前述PCT申請案、美國專利、及美國臨時申請案中之 erbB2受體抑制劑化合物及物質、以及抑制erbB2受體之其 他化合物及物質可與本發明之發明化合物一起使用。
發明化合物亦可與用於治療癌症之其他藥劑一起使用， 該等藥劑包括（但不限於）諸如CTLA4(細胞毒性淋巴細胞抗 原4)抗體及其他能夠阻斷ctlA4之藥劑等能夠增強抗腫瘤 免疫反應之藥劑；及抗增殖藥劑，例如其他法呢基 (farnesyl)蛋白轉移酶抑制劑，例如闡述於美國專利第 6,258,824 B1號之「背景」部分的所引用參考文獻中之法 呢基蛋白轉移酶抑制劑。 上述方法亦可與放射療法組合實施，其中一定量之發明 化合物與放射療法相組合可有效治療上述疾病。實施放射 療^技術已為業内所熟知，且該等技術可用於本文所述
之組合療法中。在該組合療法中本發明化合物之投與可如 本文所述確定。 、 本發月之化合物及組合物可用於各種
Axl激酶所介導> 1
之疾病及病況。此等疾病可包括（以實A 式而非限定方式）卡斯^ )卡斯爾又氏病、動脈粥樣硬化、 脈病、外周水腫、外 相 卜周血g病、青光眼、及濕性或乾，卜 齡相關性黃斑蠻把;「Δ ' m、Μ )、°孝喘；慢性枝氣管炎，·慢相 咳H 呼及窘迫症候群；嬰兒呼吸箸迫症候同 咳嗽，動物之慢性阻塞 ^ 丞丨王胛病，成人呼吸窘迫症候群； 146356.doc -42- 201041892 =腸炎隆氏病；胃酸分泌過多；細菌、真菌或病 :诱發之敗血症或敗血性休克；内毒素性休克；馬之蹄葉 痛；脊趟創傷；頭部損傷；神經原性炎症；疼痛；' 腦部之再灌注損傷；牛皮癬關節&;類風濕性關節炎丨僵 直性脊椎炎；f關節炎；炎症或由細胞因子介導之慢性組 織變性。
、可用細胞因子或趨化細胞素受體功能抑制劑治療的人類 或其他物種之疾病或病況包括（但不限於）：炎症性或過敏 性疾錢病況，包㈣吸道過敏性疾病，例如哮喘（尤其 氣笞哮黑）、過敏性鼻炎、超敏性肺病、超敏性肺炎、 嗜酸細胞性肺炎（例如，呂弗勒氏症候群（L〇effies syndrome)、慢性嗜酸細胞性肺炎）、遲髮型超敏反應、間 質性肺病（ILD)(例如，特發性肺纖維化或與類風濕性關節 炎相關之ILD、全身性紅斑狼瘡、僵直性脊椎炎、全身性 硬化症、薛格連氏症候群（Sj〇gren,s syndr〇me)、多肌炎或 皮肌炎）；全身性過敏反應或超敏反應、藥物過敏（例如， 對青黴素、頭孢菌素過敏）、昆蟲叮咬過敏；自身免疫性 疾病，例如類風濕性關節炎、牛皮癣關節炎、多發性硬化 症、全身性紅斑狼瘡、重症肌無力、幼年發病型糖尿病； 腎小球腎炎、自身免疫性甲狀腺炎、貝切特氏病（Behcet,s disease);移植物排斥（例如，在移植中之移植物排斥），包 括同種異體移植物排斥或移植物抗宿主病；炎症性腸病， 例如克隆氏病及潰瘍性結腸炎；脊椎關節病變；硬皮病； 牛皮癬（包括由T細胞介導之牛皮癖）及炎症性皮膚病，例 146356.doc -43- 201041892 如皮炎、濕疹、異位性皮炎、過敏性接觸性皮炎、蓴麻 疹；血管炎（例如，壞死性血管炎、皮膚血管炎及超敏性 企管乂），嗜酸細胞性肌炎、嗜酸細胞性筋膜炎；具有皮 膚或器官之白細胞浸潤的癌症。可治療欲抑制不期望之炎 症性反應的其他疾病或病況，包括（但不限於）再灌注損 傷、動脈粥樣硬化、某些血液惡性腫瘤、由細胞因子誘發 之毒性（例如，敗血性休克、内毒素性休克）、多肌炎、皮 肌炎。 可用趨化細胞素受體功能調節劑治療的人類或其他物種 〇 之疾病或病況包括（但不限於）：免疫抑制，例如患有免疫 、症侯群（例如AIDS或其他病毒感染）之個體之免疫抑 制、經歷可造成免疫抑制的放射療法、化學療法、自身免 疫性疾病之療法或藥物療法（例如，皮脂類固醇療法）之免 疫抑制；歸於受體功能先天性缺陷或其他原因之免疫抑 $，及感染疾病，例如寄生蟲病，包括（但不限於）蠕蟲感 卞例如線蟲（始蟲）（鞭蟲病、蟯蟲病、鮰蟲病、鉤蟲病、 類圓線蟲病、旋毛蟲病、絲蟲病）、吸蟲（肝蛭）（血吸蟲〇 病、華支睪吸蟲病）、絛蟲（cestode)(絛蟲（tape worm))(棘 蝴病絛蟲病、囊蟲病）、内臟蟲、内臟幼蟲偏頭痛（例 . 如，弓蛔蟲屬（T〇xocara))、嗜酸細胞性胃腸炎（例如，異 尖線蟲屬（Amsaki sp‘）、鼠海豚線蟲屬（ph〇canema sp.))及 皮膚幼蟲偏頭痛（巴西鉤蟲（AnCy〗0st0ma braziliense)、犬 鉤蟲（AnCyl〇stoma caninum))。另外若預期遞送充足化合 物會通過誘導趨化細胞素受體内在化而&成細胞上受體表 U6356.doc -44 - 201041892 現損失或以誤導細胞遷移之方式遞送化合物，則本發明亦 可涵蓋使用趨化細胞素受體功能促進劑來治療上述炎症 性、過敏性及自身免疫性疾病。 Μ’本發明方法可用於預防及治療眾多種炎症性及免 ⑨㈣性病症及疾病、過敏性病況、異位性病況以及自身 免疫f生病狀。在具體實施例中’本發明係關於標題化合物 ;預防或⑺療自身免疫性疾病（例如類風濕性關節炎或牛 皮癖關節炎）之用途。 ❹ 以本發明方法治療之個體係期望調節其體内細胞因子受 體活性之雄性或雌性哺乳動物、較佳人類。本文所用「調 節」意欲涵蓋拮抗作用、激動作用、部分拮抗作用、反激 $作用及/或部分激動作用。在本發明之較佳態樣令，調 ?係指細胞因子受體活性之拮抗作用。術語「治療有效 置」忍指可使組織、系、统、動物或人產生研究者、獸醫、 醫師或其他臨床醫師尋求的生物或藥物反應之標題化合物 ❹ 之量。 本發明化合物可與一或多種其他化學治療劑組合使用。 可針對任何藥物-藥物反應來調節本發明化合物之劑量。 #由組合本發明^匕合物肖已知用於此等應用 <其他化合物 來闡釋用以調節趨化細胞素受ϋ活性並藉此預防及治療炎 症性及免疫調節性病症及疾病（包括哮喘及過敏性疾病以 及諸如類風濕性關節炎及動脈粥樣硬化等自身免疫性病狀 及彼等上述病狀）之組合療法。 舉例而言，在治療或預防炎症中，本發明化合物可結合 146356.doc -45- 201041892 抗炎劑或鎮痛劑使用，例如，鴉片激動劑、脂氧合酶抑制 劑（例如5-脂氧合酶抑制劑）、環氧合酶抑制劑（例如環氧合 酶-2抑制劑）、介白素抑制劑（例如介白素-1抑制劑）' NMDA拮抗劑、一氧化氮之抑制劑或一氧化氮之合成抑制 劑、非類固醇抗炎劑、或細胞因子抑制抗炎劑（例如以下 化合物：對乙醯胺基酚、阿斯匹靈、可待因（codeine)、恩 博（embrel)、芬太尼（fentanyl)、布洛芬（ibuprofen)、。引口朵 美辛（indomethacin)、酮°各酸（ketorolac)、嗎啡、萘普生 (naproxen)、非納西汀（phenacetin)、0比羅昔康（piroxicam)、 類固酵鎮痛劑、舒芬太尼（sufentanyl)、蘇林酸（sunlindac)、 替尼達普（tenidap)及諸如此類）。類似地，本發明化合物可 與以下一起投與：止痛劑；增效劑，例如咖啡因、H2拮抗 劑、西曱石夕油（simethicone)、氳氧化銘或氫氧化鎂；減充 血劑，例如去氧腎上腺素、苯丙醇胺（propanolamine)、偽 麻黃驗（pseudoephedrine)、經甲0坐琳（oxymetazoline)、腎 上腺素、萘曱°坐淋（naphazoline)、赛洛嗤琳（xylometazoline)、 丙己君（propylhexedrine)、或左旋去氧麻黃驗；止咳藥， 例如可待因、氫可酮（hydrocodone)、卡拉美芬（caramiphen)、 喷托維林（carbetapentane)、或右美沙芬（dextramethorphan); 利尿藥；及鎮靜或非鎮靜抗組胺藥。 同樣，本發明化合物可與用於治療/預防/抑制或改善本 發明化合物有用之疾病或病況的其他藥物組合使用。此等 其他藥物可藉由其常用途徑及用量與本發明化合物同時或 依序投與。當本發明化合物與一或多種其他藥物同時使用 146356.doc -46· 201041892 時，較佳採用除含有本發明化合物外亦含有此等其他藥物 之醫藥組合物。因此，本發明醫藥組合物包括彼等除含有 本發明化合物外亦包含一或多種其他活性成份之組合物。 可與本發明化合物組合分開或在相同醫藥組合物中投與 的其他活性成份之實例包括（但不限於）：（a) VLA-4拮抗 劑，例如彼等闡述於美國專利第5,510,332號、 W095/15973、WO96/01644、W096/06108、WO96/20216、 W096/22966 > WO96/31206 ' WO96/40781 ' W097/03094 ' WO97/02289、W098/42656、W098/53814、W098/53817、 W098/53818、WO98/54207 及 WO98/58902 中者；（b)類 固醇，例如倍氣米松（beclomethasone)、甲潑尼龍 (methylprednisolone)、倍他米松（betamethasone)、潑尼 松、***（dexamethasone)及氫化可的松（hydrocortisone); (c)免疫抑制劑，例如環孢素、他克莫司（tacrolimus)、雷 帕黴素（rapamycin)及其他FK-506型免疫抑制劑；（d)抗組 胺藥（Η 1 -組胺结抗劑），例如 臭苯那敏（bromopheniramine)、 氣苯那敏（chlorpheniramine)、右氣苯那敏（dexchlorpheniramine)、 曲普利咬（triprolidine)、氯馬斯汀（clemastine)、笨海拉明 (diphenhydramine)、二苯拉林（diphenylpyraline)、曲 0比那 敏（tripelennamine)、經唤、曱地嗪（methdilazine)、異丙嗪 (promethazine)、阿利馬唤（trimeprazine)、阿紮他定（azatadine)、 賽庚 ^(cyproheptadine)、安他峻琳（antazoline)、非尼拉敏 (pheniramine)、美口比拉敏（pyrilamine)、阿司咪。坐（astemizole)、 特非那定（terfenadine)、氯雷他定（loratadine)、地氯雷他 146356.doc 47- 201041892 定（desloratadine)、西替利嗓（cetirizine)、非索非那定 (fexofenadine)、去缓乙基氯雷他定（descarboetiioxyloratadine)及諸 如此類；（e)非類固醇平喘藥，例如β2-激動劑（特布他林 (terbutaline)、奥西那林（metaproterenol)、非諾特羅 (fenoterol)、異他林（isoetharine)、沙 丁胺醇（albuterol)、 比托特羅（bitolterol)及〇比布特羅（pirbuterol))、茶驗 (theophylline)、色甘酸納（cromolyn sodium)、阿托品 (atropine)、異丙托漠錄（ipratropium bromide)、白三稀抬 抗劑（紮魯司特（zafirlukast)、孟魯司特（montelukast)、普 命司特（pranlukast)、伊拉司特（iralukast)、泊比司特 (pobilukast)、SKB-106,203)、白三稀合成抑制劑（齊留通 (zileuton)、BAY-1005) ; (f)非類固醇抗炎劑（NSAID)，例 如丙酸衍生物（阿明洛芬（alminoprofen)、苯噁洛芬 (benoxaprofen)、布氯酸（bucloxic acid)、卡洛芬（carprofen)、 芬布芬（fenbufen)、非諾洛芬（fenoprofen)、洛芬 (fluprofen)、氟比洛芬（flurbiprofen)、布洛芬、吲哚洛芬 (indoprofen)、酮洛芬（ketoprofen)、咪洛芬（miroprofen)、 萘普生、奥沙普秦（oxaprozin)、°比洛芬（pirprofen)、普拉 洛芬（pranoprofen)、舒洛芬（suprofen)、噻洛芬酸 (tiaprofenic acid)及硫噁洛芬（tioxaprofen))、乙酸衍生物 (吲哚美辛、阿西美辛（acemetacin)、阿氣芬酸（alclofenac)、 環氯茚酸（clidanac)、雙氣芬酸（diclofenac)、芬氣酸 (fenclofenac)、分克洛酸（fenclozic acid)、芬替酸（fentiazac)、 呋羅芬酸（furofenac)、異丁芬酸（ibufenac)、伊索克酸 146356.doc -48- 201041892 (isoxepac)、奥平酸（oxpinac)、舒林酸（sulindac)、硫平酸 (tiopinac)、托美丁（tolmetin)、齊多美辛（zidometacin)及佐 美酸（zomepirac))、芬那酸（fenamic acid)衍生物（氟芬那酸 (flufenamic acid)、甲氣芬那酸（meclofenamic acid)、曱芬 那酸（mefenamic acid)、尼氟酸（niflumnic acid)及托芬那酸 (tolfenamic acid))、聯苯曱酸衍生物（二氣尼柳（diflunisal) 及氟苯柳（flufenisal)) ' 昔康（oxicam)(伊索昔康（isoxicam)、 口比羅昔康、舒多昔康（sudoxicam)及替諾昔康（tenoxican))、 水楊酸鹽（乙酿水楊酸（acetyl salicylic acid)、柳氮績°比咬 (sulfasalazine))及0比嗤琳酿I (pyrazolone)(阿紮丙宗 (apazone)、苯紮派琳酮（bezpiperylon)、非普拉宗（feprazone)、 莫非布宗（mofebutazone)、經布宗（oxyphenbutazone)、保 泰松（phenylbutazone)) ; (g)環氧合酶-2(COX-2)抑制劑； (h)磷酸二酯酶IV型（PDE-IV)抑制劑；（i)其他趨化細胞素 受體（尤其 CCR-1、CCR-2、CCR-3、CXCR-3 及 CCR-5)拮 抗劑；（j)降膽固醇劑，例如HMG-CoA還原酶抑制劑（洛伐 他汀（lovastatin)、辛伐他汀（simvastatin)及普伐他；丁 (pravastatin)、氟伐他；丁（fluvastatin)、阿托伐他汀 (atorvastatin)及其他他汀）、多價螯合劑（考來烯胺 (cholestyramine)及考來替泊（c〇lestipol))、膽固醇吸收抑制劑 (依折麥布（ezetimibe))、煙酸、非諾貝酸（fenofibric acid) 衍生物（吉非貝齊（gemHbrozil)、氯貝丁酯（clofibrat)、非諾 貝特（fenoHbrate)及苯紮貝特（benzafibrate))及普羅布考 (probucol) ; (k)抗糖尿病劑，例如胰島素、磺醯脲、雙胍 146356.doc -49· 201041892 (二甲雙胍（metforrmin))、α-葡糖苦酶抑制劑（糖祿 (acarbose))及格列酮（glitazone)(曲格列酮（troglitazone)及 0比格列酮（pioglitazone));⑴干擾素β(干擾素β-1 ·α·、干擾 素β-1.β.)製劑；（m)其他化合物，例如5-胺基水楊酸及其煎 藥、抗代謝物（例如硫唾°票吟（azathioprine)及6-疏11票呤）及 細胞毒性癌症化學治療劑。 有用COX-II抑制劑之實例包括萬絡、西樂葆（塞來考 昔）、伐地考昔、帕拉考昔、羅非考昔及Cox 1 89。 可改變本發明化合物與第二活性成份之重量比且應端視 每一成份之有效劑量而定。一般而言，應使用每一成份之 有效劑量。因此，舉例而言，當組合本發明化合物與 NS AID時，本發明化合物與NSAID之重量比之範圍通常應 為約1000:1至約1:1000、較佳約200:1至約1:200。本發明 化合物與其他活性成份之組合通常亦應在上述範圍内，但 在每一情形中，應使用每一活性成份之有效劑量。 在此等組合中，本發明化合物與其他活性藥劑可分開投 與或結合投與。另外，一個單元可在其他藥劑投與之前、 同時或之後投與。 根據以下非限制性實例可進一步瞭解本發明。 實例 Αχ丨激酶之方案及數據 (Invitrogen公司，Carlsbad, CA)LANTHASCREENtm激酶 分析 時間分辨螢光能量轉移（TR-FRET)之依據係自用作供體 146356.doc 50· 201041892 分子的鑭系元素螯合物分子（例如連接至PY-20抗體之铽） 之能量交換。當使受體分子與供體分子極其靠近且由閃光 燈使供體分子激發時，在抗體與螢光素-聚-GT受質上之磷 酸化酪胺酸殘基結合後，共價連接至該受質之受體分子獲 得該供體之能量轉移。能量轉移量測為受體分子發射之增 加而供體分子發射之減少。以此方式可推導藥物對Axl激 酶活性之效能。 TR-FRET利用铽分子之長激發態將能量轉移之量測延遲 至足以耗散背景光散射及/或螢光而同時避免閃光燈源之 直接激發。因此，TR-FRET能夠克服一些標準FRET分析 之限制。
Vats ala經由Axl激酶之一系列連續稀釋液在1 mM ATP下 來優化對ATP(目錄編號PV3227 Invitrogen公司，Carlsbad, CA)之Km之分析。EC8Q被確定為該分析之最佳ATP濃度。 E C 8 〇 係 2 0 μ Μ。 藉由Axl激酶之一系列連續稀釋液在20 μΜ ATP下來優 化 Axl 激酶（目錄編號 PV3971 Invitrogen 公司，Carlsbad, CA)之濃度以測定EC8〇。此係由Vatsala完成且EC8q被測定 為 103 ng/mL酶。 抑制劑IC5G測定步驟： 1)以100X在分析中所期望抑制劑之最終工作濃度產生 主系列連續稀釋液-對於Axl，其係以100X最終濃度以10 mM開始直到低至610 nM以1:2稀釋。在所有分析中抑制劑 之最終工作濃度皆為1 00 μΜ直到低至6.1 nM。此係在存於 146356.doc -51 - 201041892 PCR帶管中之25 μί 100% DMSO中達成。 2) 自步驟1中之主稀釋液’在96孔板中製備存於水性ιχ 激酶緩衝液（目錄編號PV3189 5X Invitrogen公司， Carlsbad, CA)中之中間稀釋液。此係藉由向96孔板中添加 96 μι激酶緩衝液（KB)/孔並藉由渦旋振盪在4 μι抑制劑中 混合來達成。 3) 自步驟2中之中間稀釋液，自各孔移出2.5 pL抑制劑 並將其添加至384孔板之一式三份技術重複孔中。 4) 自330 pg/mL酶儲液製備Axl激酶存於KB中之4 pg/mL稀釋液。 5) 自步驟4中之稀釋液製備酶存於KB中之412 ng/mL (4X 103 ng/mL最佳酶濃度）稀釋液並將2.5 pL該稀釋液添加至 含抑制劑的384孔板之各孔中。 6) 製備適宜體積的KB溶液，該溶液含有來自1〇爪]^儲 液之20 μΜ ATP及來自30 μΜ儲液之0.4 μΜ螢光素-聚GT基 質（目錄編號PV3610 Invitrogen公司，Carlsbad, CA)。向 3 84孔板之各孔中添加5 pL該混合物以開始反應。在渦旋 板振盪器上以80 rpm混合30 s。密封並在室溫下培養1 hr 〇 7) 製備適宜體積的TR-FRET稀釋緩衝液（目錄編號 PV3574 Invitrogen公司，Carlsbad，CA)溶液，該溶液含有 來自500 mM儲液之20 mM EDTA激酶猝滅緩衝液（目錄編 號 P2832 Invitrogen公司，Carlsbad, CA)及來自 6700 nM儲 液之 4 nM LanthaScreenTM Tb-PY20 抗體（目錄編號 PV3553 146356.doc -52- 201041892
Invitrogen公司，Carlsbad, CA)。向含有來自步驟6之反應 物的384孔板之各孔中添加10 pL該稀釋缓衝液溶液。密封 並在室溫下培養30 min。
8) 用 Wallac EnvisionTM PerkinElmer 2103 多標記讀數 器（PerkinElmer Waltham, ΜΑ)讀數，該讀數器具有 340 nM •激發濾波器及用於铽供體信號之495 nM發射濾波器與用於 螢光素受體信號檢測之520 nM發射濾波器二者。 9) 用 Excel(Microsoft公司 Redmond，WA)藉由計算各技 ® 術重複之平均發射值及標準誤差來分析數據。藉由自分析 中之各平均發射值減去僅以ATP作為對照之平均發射值計 算發射降低值。使用該等值藉由各發射降低值除以無抑制 劑對照之發射降低值來計算活性百分比。產生具有擬合線 之散點圖以展示藥物濃度與Αχί激酶活性百分比間之關 係。用標準誤差杠擬合各點並計算IC5〇。藉由繪示5〇%值 正上方及正下方之藥物濃度點及相應活性百分比點之圖形 Q 來計算ICso。使用該擬合線之方程來求解方程中之「χ」， ,、表示各藥物之IC5〇值。亦可使用Grappacj prism 5軟體 (GraphPad Software La J〇lla，CA)計算數據。 . 本發明各實例展示上述TR-FRET分析之IC5G結果，其範 • 圍為約4·08 _至約〇·〇14 μΜ。IC5〇、结果小於3.〇 μΜ較為有 利。IC50結果小於^ μΜ更加有利。％。小於〇」_仍更 加有利。
CellTiter_Gl0分析（Pr〇mega公司心心⑽㈣ 基於細胞培養之分析可用來評價本發明化合物抑制一或 146356.doc -53. 201041892 多種細胞活性（例如癌細胞生長及/或存活）之能力。可自美 國菌種培養物保存中心（American Type Culture Collection) (ATCC)及其他來源獲得各種癌細胞系。簡言之，以1000 個細胞/孔將細胞接種至經組織-培養處理的不透明白色96 孔板（Thermo Electron, Vantaa，Finland)中之 100 pL適宜生 長培養基（由ATCC確定）中。隨後將細胞曝露至適宜濃度 之藥物下並在藥物存在下使細胞生長96 h。此後，向各孔 中添加 100 μΐ Cell-Titer-Glo試劑（Promega公司，Madison, WI)。隨後在室溫下將板振盪2 min以使細胞裂解並在室溫 下將板培養10 min以穩定發光信號。與來自promega之 Kinase-Glo分析試劑相似，該試劑含有螢光素酶及其受質 螢光素二者。藉由細胞裂解物中ATP激活的螢光素酶催化 螢光素轉化為氧基螢光素，該反應產生光。所產生光之量 與細胞裂解物中ATP之量成比例，而細胞裂解物中ATP之 量本身與細胞數量成比例並給出細胞增殖指數。 兩個實例化合物展示約0.448 μΜ及約0.266 μΜ的上述分 析之IC5G結果。IC5()小於5·0 μΜ較為有利。IC5。小於1.〇 μΜ 更加有利。 人類璘酸化 Axl ELISA 分析（R&D Systems Minneapolis， MN) 該分析利用對與96孔板結合的人類Axl激酶具有特異性 之捕獲抗體。該抗體可辨識磷酸化Axl與非磷酸化Αχί二 者。將細胞裂解物與捕獲抗體一起培養，隨後實施洗務以 去除未結合蛋白。在分析孔中培養對磷酸化酪胺酸殘基具 146356.doc • 54- 201041892 有特異性的偶聯HRP之檢測抗體以檢測磷酸化Axl激酶。 根據結合HRP之檢測抗體之量添加受質溶液，之後添加酸 性中止溶液，以產生顏色變化。使用微量板讀數器在450 nm及540 nm下讀數測定色度變化之光學密度。自450 nm 下讀數減去540 nm下讀數以校正板之光學缺陷。 用Axl抑制劑處理以4x105個細胞/mL平鋪於6孔板中且培 養過夜之細胞，並在4 h培養後將其用500 ng/mL GAS6(生 長停滯特異性基因6)刺激5 min。藉由刮擦於裂解緩衝液中 使細胞裂解，裂解緩衝液由IX R&D Systems 12號1C稀釋 劑（目錄編號 DYC002，R&D Systems Minneapolis, MN)及 IX 蛋白酶抑制劑混合劑III(目錄編號80053-852 VWR International San Diego, CA)組成。使用 BCA分析（Thermo Scientific，Rockford，IL)對蛋白進行定量。以8 pg/mL濃度 將捕獲抗體之PBS溶液添加至96孔ELISA超高結合板之各 孔中並在室溫下培養過夜。第二天用由存於PBS中之 0.05%吐溫（Tween) 20®組成的洗滌緩衝液將該板洗滌5 次，並隨後在室溫下於存於PBS溶液中的300 μι 1% BSA 及0.05%疊氮化鈉中將該板之各孔阻斷2 h。在實施阻斷後 將各孔洗滌5次，並將100 μί體積之存於IX 12號1C稀釋劑 中的125 pg蛋白添加至各孔中。在室溫下用具有結合捕獲 抗體之各孔將蛋白裂解物培養2 h。用洗滌緩衝液將各孔 洗滌5次，並隨後將其與存於14號1C稀釋劑中的1〇〇 μί檢 測抗體之1/1300稀釋液一起培養，14號1C稀釋劑由20 mM Tris、137 mM NaC 卜 0.05% 吐溫 20、0.1% BSA 水溶液組 146356.doc -55- 201041892 成。在室溫下將該培養實施2 h，且之後用洗滌緩衝液洗 滌5次。將試劑A與試劑B(目錄編號DY999 R&D Systems Minneapolis, MN)以1:1比率混合達成受質溶液，隨後將其 以100 μί/孔添加並在室溫下培養2〇 min。在進行此培養後 將50 μι終止溶液（目錄編號DY994 R&D Systems Minneapolis, MN)直接添加至該受質溶液中，藉由輕叩實 施混合，並立即量測光學密度》 在自450 nm讀數人工減去540 nm讀數後以Excel分析數 據。藉由求非處理試樣之光學密度之平均值並隨後將各試 樣光學密度讀數除以非處理之平均光學密度讀數以獲得相 對磷酸化Axl值來計算磷酸化Axl表現之平均相對倍數變 化。求一式三份技術重複的相對磷酸化Axl值之平均值以 計算各試樣之平均相對磷酸化Axl值及各試樣之標準誤 差。針對經GAS6處理之試樣產生條形圖並計算活性百分 比或50%有效濃度（EC50)。 在該分析之一個實例中使用了高表現Axl之MDA-MB 23 1細胞。針對本發明一實例之濃度繪示平均相對倍數變 化。將經GAS6處理之細胞（未藉由該實例給藥）設定為 100% pAxl且將非GAS6處理（亦未藉由該實例給藥）設定為〇 基線。該實例展示約〇·8 μΜ之EC50。
Luminex®磷酸化AKT (S473)分析
Luminex®(Luminex®公司，Austin, TX)分析平臺係允許 直接自活系統分析呈天然構象狀態的多種蛋白之表現之系 統。該系統之組件僅由所關注乾標分析物（例如填酸化蛋 146356.doc -56- 201041892 白-聚苯乙烯微球體）、流控儀器、光學儀器及高速數據處 理器組成。羧化聚苯乙烯珠粒有助於分析平臺之撓性，此 乃因各分析物捕獲物質可共價連接至微球體表面。另外， 在一組100個不同珠粒中各微球體皆填充有紅色/紅外染料 之梯度混合物，從而使各珠粒皆具有其標誌性染料混合 物。各珠粒内之此個別染料混合物使得Luminex®儀器能 夠識別穿過光學系統之珠粒，且若在一組100個珠粒内各 珠粒皆具有與其表面結合的不同捕獲分析物物質，則在96 孔板之各孔中可分析至多100個不同的分析物。因此，使 用該平臺可觀察96個不同試樣中之大約一個分析物至至多 100個分析物。Bio-Plex™磷蛋白檢測套組（Bi〇_Rad Laboratories公司’ Hercules, CA)係該平臺對於填酸化AKT (S473)分析之特異性應用。在此情形中，僅分析一個分析 物。用MDA-MB 231及U2-0S細胞達成磷酸化AKT (S473) 單重分析，如此處所述： 經3天時間進行Bio-PlexTM (Bio-Rad Laboratories公司， Hercules，CA)磷酸化AKT (S473)套組試驗。第一天晚上將 完全培養基中之細胞平鋪於透明平底黑壁96孔板（Greiner Bio-One North America公司，Monroe，North Carolina)中， 針對MDA-MB 231(美國菌種培養物保存中心，Manassas, VA)細胞之密度為35,000個細胞/孔，且針對U2-OS(美國菌 種培養物保存中心，Manassas, VA)細胞之密度為30,000個 細胞/孔。第二天早上，用半對數濃度範圍為3 μΜ至0.03 μΜ之Axl抑制劑處理細胞，並在37°C及5% C02下培養該等 146356.doc -57- 201041892 細胞10 min。10 min後，除了非處理孔以外，在其餘所有 孔中添加2.5 pg/mL重組人類GAS6 (rhGAS6) (R&D Systems公司，Minneapolis, MN)，在 37°C 及 5% C〇2下培養 5 min。在培養後去除培養基，並用冰冷PBS (HyClone Laboratories公司，Logan, UT)洗蘇細胞。去除PBS並用提 供於Bio-Plex™套組中的裂解緩衝液裂解細胞。用吸管尖 端刮出板中細胞，隨後在4°C下將其置於板振盪器上，以 600 rpm振盪20 min。振盪後，將細胞裂解物轉移至透明v 型底 96孔板（Greiner Bio-One North America公司，Monroe, North Carolina)並在 4°C 下，以 4,500 ref 離心 20 min。將細 胞裂解物儲存於冰上，同時經由洗滌步驟，使用包括於套 組中之洗滌緩衝液製備包括於套組中之過濾板及Bio-Plex™珠粒。一旦製備好針對磷酸化AKT (S473)具有特異 性的過濾板及趴〇-?16乂頂珠粒後’即添加50 μΐ/孔細胞裂解 物，其細胞平鋪密度等於400 pg/孔蛋白質。在室溫下，將 含有存於蛋白裂解物中之Bio-Plex™珠粒的過濾板置於經 加蓋振蘯器中，以600 rpm振盪過夜。第二天早上準備 Luminex®儀器，同時用洗滌緩衝液洗蘇Bio-PlexTM珠粒3 次，隨後與對磷酸化AKT (S473)具有特異性之二級檢測抗 體一起培養30 min。在培養後，將過濾板中之Bio-PlexTM 珠粒再洗滌3次，並與套組之抗生物蛋白鏈菌素·藻紅蛋白 (SAPE)染料一起培養，該套組使得Luminex®系統之光學儀 器可檢測哪個珠粒具有與其結合的磷酸化AKT(S473)之靶 標分析物。在室溫下，將含於S APE溶液中之珠粒置於經 146356.doc -58- 201041892 加蓋振盪器中培養10 min，隨後用Bio-Plex™套組之沖洗 緩衝液沖洗3次。沖洗後，分析板在1，100 rpm下短暫振 盈，使珠粒再懸浮。隨後將分析板置於Luminex®儀器之 托盤中並分析試樣。 分析板進行分析後，利用平均螢光強度（MFI)讀數所產 生原始數字來計算磷酸化AKT (S473)之平均相對磷酸化百 分比。藉由將各試樣的減去背景之MFI值除以僅使用 rhGAS0組試樣的減去背景之平均MFI值來計算僅使用 rhGAS6組之相對磷酸化百分比。由此得出各試樣技術重 複之相對磷酸化百分比，隨後計算相對磷酸化百分比之平 均值，以產生各重複試樣之平均相對磷酸化百分比。該數 據分析允許在非處理組與經rhGAS6處理組細胞之間進行 比較，以驗證細胞對rhGAS6之激動劑反應，並在Axl抑制 劑處理組細胞與僅經rhGAS6處理組細胞之間進行比較， 以驗證Axl抑制劑在阻斷Axl/GAS6信號轉導途徑中之功 效，Axl/GAS6信號轉導途徑係由經絲胺酸473激活之AKT 所傳送。可使用線性方程式計算EC5G，來確定Axl磷酸化 受到50%抑制時之濃度。因此，可在化合物彼此之間比較 對抑制Axl之效能。 在上述Bio-Plex™分析中所測試本發明實例展示範圍為 約1.06 μΜ至約0.455 μΜ之EC5〇結杲。EC5〇結果小於1.0 μΜ較為有利。IC5Q結果小於0.5 μΜ更加有利。 磷酸化Axl之免疫沉澱分析 為受體酪胺酸激酶之Axl可藉由來自GAS6之配體結合經 146356.doc -59- 201041892 由填酸化事件來激活。目前在配體結合後受到磷酸化的 Axl激酶上無已知特異性磷酸化酪胺酸殘基，且因此，無 用來探測磷酸化Axl之市售抗體。因此，可採用免疫沉澱 技術來開拓觀測磷酸化Axl之能力。免疫沉殿之概念非常 簡單。將帶有小蛋白標記（例如FLAG®)之編碼Axl激酶的 DNA質粒短暫地轉染至細胞中。使該等細胞生長並過表現 經標記Axl蛋白。在細胞裂解後，將含於細胞質中的可溶 性Axl蛋白與緩衝液及瓊脂糖珠粒混合，瓊脂糖珠粒與對 FLAG®蛋白標記具有特異性之抗體偶聯。以此方式，只有 經FLAG®標記之過表現Αχί蛋白與抗體-珠粒系統結合。藉 由低速離心’使現與經FLAG®標記之Axl結合的瓊脂糖珠 粒自上清液中旋轉沉澱出來並與非必需蛋白分離。—系列 洗滌步驟確保僅Axl蛋白與瓊脂糖結合，Axl蛋白隨後可藉 由蛋白還原及變性自抗體-珠粒系統釋放。在該蛋白變性 並還原為線性後’其可經由聚丙烯醯胺凝膠電泳分離。可 將含於凝膠中之蛋白轉移至硝酸纖維素膜以供藉由使用通 用磷酸化酪胺酸抗體來實施磷酸化Αχί之西方墨點（Western Blot)檢測《同樣，總Αχί蛋白可藉由使用辨識經FLag®標 記之Axl蛋白之抗體探測該膜來檢測。因此，可確定用 GAS6配體刺激的轉染細胞之總Αχί含量與磷酸化Αχί含量 間之可檢測差異。 利用下文所列示方法及免疫沉澱技術來獲得本文數據。 對經培養HEK 293細胞（美國菌種培養物保存中心，
Manassas, VA)計數來獲得30χ1〇6個細胞/mL。以200 rxf將 146356.doc •60- 201041892
適宜體積的含有該細胞計數之培養基離心10 min。抽吸培 養基並將細胞糰粒再懸浮於充足體積之Cell Line Nucelofector® 溶液 V (Lonza Group 有限公司，Basel， Switzerland)中以在各孔中獲得1 〇〇 pL在分析中欲平鋪之細 胞。該方法為6孔板之各孔提供3xl06個細胞。在將細胞再 懸浮後以100 μΐ^/管將該等細胞等分至1·5 mL微離心管 (USA Scientific公司，Ocala，FL)中。向該懸浮液中添加2 pg Axl 質粒（Origene Technologies公司，Rockville, MD)，將 其混合並隨後置於提供於Amaxa® Cell Line Nucelofector® 套組 V(Lonza Group有限公司，Basel, Switzerland)中的電 穿孔比色皿中。將該等細胞電穿孔並隨後向比色皿中添加 500 μ!^完全培養基。移出細胞懸浮液並將其置於業已含有 1.5 mL經預熱完全培養基之6孔板（Becton Dickinson and Company, San Jose，CA)中。各試樣孔皆重複·該過程，此 後在37°C及5% C02下將該等細胞培養24 h。第二天，以半 對數濃度為3 μΜ至0.01 μΜ之Axl抑制劑處理該等細胞以供 在37°C及5% C〇2下培養1〇 min。在10 min培養後，去除細 胞培養基並添加來自WI38細胞（美國菌種培養物保存中 心，Manassas，VA)(其含有GAS6)的新鮮的熱條件培養 基。另外，再次添加半對數濃度為3 μΜ至0.01 μΜ之新鮮 Axl抑制劑並隨後在37°C及5% C02下將其培養5 min。在5 min培養完成後，去除培養基並用冰冷PBS (HyClone Laboratories公司，Logan，UT)洗務細胞。去除PBS並用100 mL通用細胞裂解緩衝液-1% NP40、120 mM NaCl、30 mM 146356.doc 61 - 201041892
Tris pH 7.4、IX 蛋白酶抑制劑（EMD Chemical 公司， Darmstadt, Germany)、IX填酸酶抑制劑（Sigma-Aldrich公 司，St. Louis，MO)裂解細胞。刮出細胞並將懸浮液移液至 1.5 mL微離心管中。在冰上將該等管培養1 〇 min，此後以 13，500 rpm將裂解物離心1 5 s以清除裂解物。將上清液轉 移至新微離心管並經由BCA套組（Thermo Fisher Scientific 公司，Rockford，IL)定量蛋白。向單獨微離心管中添加40 pL Anti-FLAG® M2壤脂糖（Sigma-Aldrich公司，St. Louis， MO)並使用TBS將其洗滌3次並且保持在4°C下。洗滌後，
向Anti-FLAG® M2瓊脂糖中添加800 μί旋轉緩衝液-TBS、 0.2〇/〇 BSA(Sigma-Aldrich公司，St. Louis，MO)、IX蛋白酶 抑制劑（Promega公司Madison, WI)、2X填酸酶抑制劑 (Sigma-Aldrich公司，St. Louis, MO)以及適宜體積的等於 2〇〇 pg蛋白/試樣之細胞裂解物。將該等試樣於下旋轉 過夜。第二天在4°C下以250 ref將該等試樣離心30 s並去除 上清液。用洗滌緩衝液-TBS及0.1% BSA將各管中之Anti-FLAG® M2瓊脂糖洗滌2次，P遺後再洗蘇2次，其中每次洗 滌皆在4°C下旋轉15 min。用TBS實施最後洗滌並隨後於 70°C 下在 70 μί 2X LDS 緩衝液（Invitrogen 公司 Carlsbad， CA)、2X試樣還原緩衝液（Invitrogen公司Carlsbad, CA)及 水中將具有Anti-FLAG® M2瓊脂糖之試樣蒸煮10 min。蒸 煮後，藉助4-12% Bis-Tris聚丙稀醯胺凝膠（Invitrogen公司 Carlsbad, CA)在150 v下將各試樣電泳約1.5 h，隨後將其 轉移至硝酸纖維素膜。轉移後，在室溫下使用存於TBST 146356.doc -62- 201041892 中的5%無脂乾乳溶液將該膜阻斷1 h，TBST係具有0.05% 吐溫 20(EMD Chemical公司，Darmstadt，Germany)之TBS 溶液。磷酸化Axl之一級抗體係抗磷酸化酪胺酸PY20-HRP 偶聯物（Santa Cruz Biotechnology公司，Santa Cruz, CA)， 其在室溫下可以1:500用於存於TBST中之5%無脂乾乳溶液 中達1 h。總Axl之一級抗體係抗DDK抗體（Origene Technologies 公司，Rockville, MD)，其可檢測 FLAG 表 位。其在室溫下可以1:1〇〇〇用於存於TBST中之5%無脂乾 乳溶液中達1 h。在培養後用TBST將各膜洗滌3次，每次洗 務持續5 min。隨後藉由在膜上添加1 mL SuperSignal West Dura ECL(Thermo Fisher Scientific公司，Rockford, IL)並 用 Kodak活體内 FX成像儀（Eastman Kodak公司，Rochester， NY)進行成像來使磷酸化Axl之PY20-HRP抗體顯影。將總 Axl膜與二級抗體一起培養，該抗體係山羊抗小鼠HRP (R&D Systems 公司，Minneapolis, MN)，其在室溫下可以 1:1000用於存於TBST中之20%山羊血清（Sigma-Aldrich公 司，St. Louis, MO)中達1 h。用TBST將該膜洗滌3次，每 次洗滌持續15 min，隨後以相同方式進行顯影。 藉由利用Kodak活體内FX軟體繪製磷酸化Axl及總Axl帶 周圍之目標區域（ROI)來確定磷酸化Axl之墨點之磷酸化百 分比。R0I資訊提供該等帶之淨強度值，隨後用於藉由將 各帶之磷酸化Axl淨強度除以同一試樣總Axl信號之淨強度 將磷酸化Axl標準化成總Axl信號。隨後藉由將各試樣之標 準化值除以僅GAS6試樣之標準化值來計算磷酸化百分 146356.doc •63· 201041892 比。因此，可在非處理試樣與經GAS6刺激試樣之間進行 比較以驗證激動劑功效，而在僅GAS6試樣與GAS6+Axl抑 制劑之試樣間所進行比較顯示在GAS6配體結合及刺激後 抑制劑具有阻斷Axl激酶鱗酸化之功效。可使用線性方程 式计真EC5〇來確定Axl填酸化50%受到抑制之濃度。因此， 可在化合物彼此之間比較對於Αχί抑制之效能。 在上述免疫沉澱分析中所測試本發明實例展示範圍為約 0.100 μΜ至約 0.068 μΜ之EC5Q結果。 化學性質 本發明化合物可由化學技術領域中之一般技術人員利用 習用合成程序以及藉由下文所述一般反應圖及實例製成。
2-(3-(2-氣-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基）苯基）乙腈 (化合物A):在90°C下將含有2,4-二氯-7H-°比咯并[2,3-d]嘧 啶（500 mg，2.66 mmol)及 2-(3-胺基苯基）乙腈（351 mg，1當 量）之反應混合物微波處理21 h。濃縮並實施快速層析純化 (combiflash)(4 g，DCM至 10% MeOH/DCM)，獲得黃色粉 末。1HNMR (300 MHz, CD30D) 7.82 (m, 2H)，7.37 (t， J=7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J=3.66 Hz, 1H), 7.10 (m, 1H), 6.69 146356.doc -64- 201041892 (d, J=3.66 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H) MS: 284.3 (M+H)+ 2,2，-(3,3，-(711-吡咯并[2,3-(1】嘧啶-2,4-二基）雙（氮烷二 基）雙（3，1-伸苯基））二乙腈（實例1):在化合物A製備期間以 副產物形式分離實例1。W-NMR (300 MHz，DMSO-d6) 7.8 (m, 3H) 7.79 (s, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), MS: 380.31 (M+H)+ 2-(3-(2-(3-氟-4-(4-甲基六氳《比嗪-1-基）苯基胺基）-7H-"比 咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基）苯基）乙腈（實例2):向化合物A (50 mg, 0.176 mmol)與3-氟-4-(4-曱基六氫°比嗓-1-基）苯胺 (3 6.9 mg，1當量）在IPA(5 mL)中之反應混合物中添加 HC1(4 Μ，存於二噁烷中，0.132 mL，3當量）。在150°C下 將該混合物微波處理1 h。HPLC (280 nm)顯示33%轉化。 添加Na2C03。濃縮並實施快速層析純化（4 g，DCM至10% MeOH/DCM)，得到褐色固體。1HNMR (300 MHz，CD3OD) 7.98 (s, 1H), 7.81 (d, 1=2.44 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.32 (t, J=8.0 Hz, 1H), 76.19 (m, 1H), 7.00 (d, J=7.53 Hz, 1H), 6.87 (d, J=3.67 Hz, 1H), 6.59 (d, J=3.67 Hz, 1H), 6.43 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.04 (br-s, 4H), 2.62 (br-s, 4H), 2.34 (s, 3H)。19FNMR (300 Hz, CD3OD) -188.92 MS: 457.5 (M+H)+ 2-(3-(2-(4-(4-甲基六氫吹嗪-l-基）苯基胺基咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基胺基）苯基）乙腈（實例3):程序與實例2之 製備相似。1HNMR (300 MHz, CD3OD) 7.95 (d, 1H)，7.71 (m, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.15 (d, J=3.67 Hz, 146356.doc -65- 201041892 1H), 6.97 (m, 2H), 6.83 (m5 1H), 6.60 (m, 1H), 3.81 (s, 1H), 3.63 (s，1H)，3.15 (s，4H)，2.63 (s, 4H)，2.35 (s, 3H)。MS: 439.6 (M+H)+ 2-(3-(2-(4-(4-甲基六氫啦》桊-1-基）-3-(三氟甲基）苯基胺 基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基）苯基）乙腈（實例4): ^NMR (300 MHz, CD3OD) 7.99 (m, 2H), 7.76 (dd, Jl = 1.23 Hz, J2 = 8.79 Hz, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.15 (d, J=3.66 Hz, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 2.89 (m, 4H), 2.64 (br-s, 4H), 2.37 (m, 3H), 19FNMR (300 MHz, CD3OD) -143.58, -143.8, -144.22 MS-ESI: 507.4 (M+H)+ 2-(3-(2-(4-(4-環己基六氫吼嗪-1-羰基）苯基胺基）-7H-nb 咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基）苯基）乙腈（實例5) : ^-NMR (300 MHz, CD3OD) 8.08 (d, J=9.52 Hz, 1H), 7.8 (m, 1H), 7.62 (d, J=7.81 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.81 Hz, 1H), 7.41 (t, J=8.05 Hz，1H), 7.28 (m, 1H)，7.15 (d，J=6.6 Hz，1H)，7.09 (d, J=3.66 Hz, 1H), 6.81 (d, J=3.42 Hz, 1H), 6.54 (m, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.78 (s, 4H), 2.70 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 1.76 (m，2H), 1.20 (m，6)。MS: 535.4 (M+H)+ 2-(3-(2-(4-(4-甲基六氫吼嗪-1-叛基）苯基胺基）-7H-»比咯 并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基）苯基）乙腈（實例6): ^-NMR (300 MHz, CD3OD) 8.06 (s, 1H), 7.73 (d, J=7.33 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7,42 (d, J = 7.81 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.55 (d, 146356.doc -66- 201041892 J=3.42 Hz, 1H), MS: 467.4 (M+H)+ 2-(3-(2-(4-(4-環己基六氫啦嗪-1-基）苯基胺基）_7H_吼咯 并[2,3-d】嘧啶_4_基胺基）苯基）乙腈（實例7): 1hnMr (3〇〇 MHz, CD3〇D) 7.92 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.55 (d, J=9.04 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.14 (d, J=3.66 Hz, 1H), 6.88 (m, 2H), 6.60 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.93 (s? 1H), 3.77 (s, 0.5H), 3.63 (s, 0.5H), 3.08 (s, 4H), 2.75 (s, 4H), 2.32 (br-s5 1H), 1.91 (s, 2H), 1.79 (s, 2H), 1.97 (m, 4H)。MS: 507.5 (M+H)+ 2-(4-(2-氣咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基）苯基）乙腈 (化合物B):將2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（500 mg)及 2-(4-胺基笨基）乙腈（35 1 mg)混合於1-丁醇中並在9〇°c下加 熱24 h。自澄清溶液形成黃色沉澱。濃縮並實施快速層析 純化（12 g，DCM至10% MeOH/DCM)，獲得褐色固體。 !HNMR (300 MHz, CD3OD) 7.83 (d, J=8.44 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.44 Hz, 2H), 7.13 (d, J=3.66 Hz, 1H), 6.68 (d, J=3.66 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H) MS-ESI (NEG): 282.1, 284.1 (M-H)' 2-(4-(2-(3-1-4-(4-甲基六氫®Λ 嗓-1-基）笨基胺基 咯并[2,3-d】嘧啶-4-基胺基）苯基）乙腈（實例8):程序與實例 2之製備相似。WNMR (300 MHz，CD3OD) 7.86 (m，2H)， 7.50 (d, J=8.55 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.55 Hz, 1H), 7.16 (m, 2H)，6.90 (m，1H)，6.86 (d，J=3.66 Hz，1H), 6.58 (m, 1H)， 3.97 (s, 1H), 3.86 (s, 1H), 3.05 (br-s, 4H), 2.63 (br-s, 4H), 2.34 (s, 3H)。19FNMR (300 MHz, CD3OD) -206.38，MS: 146356.doc •67· 201041892 457.4 (M+H)+ N-(3-(2-氣-7H-"比咯并[2,3-d】嘧啶-4-基胺基）苯基）環丙 烷甲醯胺（化合物C):程序與化合物B之製備相似。hNMR (300 MHz, CD3〇D) 7.94 (s, 1H), 7.51 (d, J=7.32 Hz, 1H), 7.305 (m, 2H), 7.10 (d, J=3.66 Hz, 1H), 6.63 (d, J=3.66 Hz, 1H), 1.78 (m，1H)，0.95 (m, 2H), 0.85 (m，2H)。MS (NEG) 326.3 (M-H)' N-(3_(2_(3-氟-4-(4·甲基六氫嗓小基）苯基胺基卜71!_咕 咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基）苯基）環丙烷甲醯胺（實例9): JHNMR (300 MHz, CD3OD) 8.14 (s, 1H), 7.90 (dd, Jl=2.44 Hz, J2 = 5.63 Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 6.60 (d, J=3.66 Hz, 1H), 3.03 (s, 4H), 2.61 (s, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.8 (m, 1H), 0.95 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 19F-NMR (300 MHz, CD3OD) -205.86 MS: 501.4 (M+H)+
x=ci，化合物D X=F，化合物E
X=C1,化合物F X=F ’化合物G X=C1，實例 10 X=F，實例ii 2,4,5-二氣-7H-°tb洛并[2,3-d]嘴咬（化合物D):藉由微波 在 9〇C 下將 2,4 - 一 亂- 7Η-π 比'»各并[2,3-d]哺咬（0.1 g，0.532 mmol)與 NCS(0.132 g，1.2 當量）在 DCM/THF(10 mL/4 mL) 中之反應混合物加熱2.5 h。。濃縮並實施快速層析純化 (10 g, DCM) ’ 獲得白色固體。ih_NMr (300 MHz，CDC13) 10.34 (br-s, 1H), 7.35 (s, 1H), GC-MS: 221, 223 (M+) 146356.doc -68- 201041892 2,4-二氣_5·氟-7Η-吡咯并丨2,3-d]嘧啶（化合物ε):向2,4-氯 7Η 比 口各并[2,3-d]嘴咬（90.3 g, 1.6 mmol)、Selectfluor (0·848 g，2.4 mmol)之溶液中添加乙腈（15 mL)及 AcOH(2.5 mL) °隨後在Ar下將該溶液於70。(：下加熱24 h。在冷卻至 室溫後，添加冰並藉由NaHC03將該混合物中和。用EtOAc 萃取並藉由快速層析純化（1 〇 g，〇%至1 〇〇% Et〇Ac/己烷） 純化有機殘餘物。獲得白色晶體。iHNMR (300 MHz, Ο
(CD3)2CO) 7.60 (d，J=3.6 Hz, 1H)。MS-ESI: 206.1，208.1 (M+H)+ 2-(3-(2,5-二氣-711-吹咯并[2,3-(!]嘧啶-4-基胺基）苯基）乙 腈（化合物F):程序與實例2之製備相似。hNMR (300 MHz, (CD3)2CO) 8.29 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.20 (d, J=7.33 Hz, 1H) 4.03 (s, 2H), MS: 318.2, 320.2 (M+H)+ 2-(3-(2-氣-5-氟-7H-吼咯并【2,3-d]嘧啶-4_基胺基）苯基） 乙腈（化合物 G) : WNMR (300 MHz, (CD3)2CO) 10.8 (br-s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.19 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 19FNMR (300 MHz, (CD3)2CO) -249.74 (s) MS-ESI: 302.2, 304.2 (M+H) + ,
146356.doc • 69- 201041892 2-(3-(2-氣-7H-"比咯并【2,3-d]嘧啶-4-基）苯基）乙腈（化合 物 H):向 2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（0.5 g, 2.66 mmol)、2-(3-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼咪-2-基）苯基）乙 腈（647 mg，1當量）及 Pd(PPh3)4 (92 mg，0.08 mmol)之混合 物中添加Na2C03 (2 M，3.99 mL，3當量）及二噁烷（16 mL)。藉由微波在1 50°C下將反應混合物加熱1 h。濃縮並 實施快速層析純化（40 g，DCM至10% MeOH/DCM)，獲得 黃色粉末。1HNMR (300 MHz，CDC13) 8.10 (m，1H)，7.55 (m，3H)，7.18 (m，1H)，6.86 (s，1H)，3.88 (s，2H)。MS: 269.2 (M+H)+ 2-(3-(2-(3-氟-4-(4-甲基六氫吼嗪-1-基）苯基胺基 咯并[2,3-d】嘧啶-4-基）苯基）乙腈（實例12):反應條件與實 例2之製備相似。用石夕膠快速層析純化系統（cornbiflash)及 C-1 8 RediSep管柱對產物實施純化以去除所有起始材料。 !HNMR (300 MHz, CD3OD) 8.16 (s, 1H), 8.09 (d, J=7.32 Hz, 1H), 7.90 (d, J=15.14 Hz, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.36 (d, J=8.54 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.01 (t, J=9.04 Hz, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 4.033 (s, 2H), 3.09 (s, 4H), 2.75 (s, 4H)，2.43 (s, 3H)。19FNMR (300 MHz, CD3OD) -206,32 (m) MS: 442.4 (M+H)+ 2-氣-4-(3-(甲氧基甲基）苯基）_7H-吡咯并丨2,3-d]嘧啶（化 合物 H) : WNMR (300 MHz, CDC13) 8.15 (s，1H)，8.09 (d， J=6.11 Hz, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 4.62 (s, 1H), 3.47 (s, 1H), MS-ESI: 274.1 (M+H)+ 146356.doc •70· 201041892 心(3-氟_4-(4-甲基六氫《比嗪小基）苯基）4(3 (甲氧基甲 基）苯基）-7H“比洛并[2,3_d】鳴咬_2_胺（實例i3) : 1hnmr (300 MHz, CD3OD): 8.10 (S，1H)，8.03 (d，J=7 57 Hz, 1H)， 7.93 (dd, J1=2.44 Hz, J2=5.38 Hz, 1H)} 7.50 (m, 2H), 7.28 (m，1H)，7.14 (d，J=3.67 Hz，1H)，6.95 (m，1H), 6.66 (d， J=3.66 Hz, 1H)，6.42 (m，1H)，4.55 (s，2H)，3.35 (s，3H)， 3.04 (s, 4H)，2.61 (s, 3H)，2.33 (s，3H)。i9FNMR (300 MHz, CD3OD): -206.26 MS-ESI: 447.4 (M+H)+ 2- 氣-4-(3-(三氟甲氧基）苯基）-7H-nt咯并[2,3-d】嘧啶（化 合物 J) : ^NMR (300 MHz，（CD3)2CO) 8.30 (d，J=7.81 Hz， 1H), 8.16 (s, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.60 (d, J=8.05 Hz, 1H), 7.04 (d, J=3.67 Hz, 1H), MS-ESI (NEG): 312.2 (M-H)' 3- (2-氣-7H-吡咯并[2,3-d】嘧啶-4-基）-N，N-二甲基苯胺 (化合物 K) : (HNMR (300 MHz，（CD3)2CO) 7·67 (d, J=3.67 Hz, 1H), 7.50 (m, 3H), 6.99 (m, 2H), 3.0B (s, 6H) MS-ESI (NEG): 271.1, 273.3 (M-H)_ N-(3 -氣-4-(4 -甲基六氮0it嗓-1 -基）苯基）-4-(3-(一氣甲氧 基）苯基）-7H-吡咯并[2,3-d】嘧啶·2_胺（實例14) : WNMR (300 MHz, CD3OD): 8.15 (d, J=7.81 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (dd, Jj=2.2 Hz, J2=5.63 Hz, 1H), 7.66 (t, J=8.05 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.56 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.79 Hz, 1H), 7.20 (d, J=3.66 Hz, 1H), 6.99 (t, J=9.28 Hz, 1H), 6.66 (d, J=3.66
Hz，1H)，3.08 (br-s，4H), 2.65 (br-s，4H)，2.36 (s, 3H)。 19FNMR (300 MHz, CD3OD): -141.496 (s), -206.32 (q) MS- 146356.doc •71 201041892 ESI (NEG): 485.4 (M-H)' 4-(3-(二甲基胺基）苯基）-N-(3-氟-4_(4_甲基六氫0比嗪小 基）苯基）-7H-吼咯并[2,3_d】嘧啶-2-胺（實例15) : hNMR (300 MHz, CD3〇D): 8.44 (dd, J!=2.15 Hz, J2=5.77 Hz, 1H), 8.16 (d, J=1.95 Hz, 1H), 7.71 (d, J=9.04 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.08 (s, 4H), 2.64 (br-s, 4H), 2.35 (s，3H)。19FNMR (300 MHz, CD3OD): -206.22 MS-ESI: 446.5 (M+H) + 2-(4-(2-氣-7H-吡咯并[2,3-d】嘧啶-4-基）苯基）乙腈（化合 物 L) : iHNMR (300 MHz, (CD3)2CO) 8.30 (d，J=8.3 Hz， 2H), 7.69 (m, 3H), 7.05 (d, J=3.66 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H) 〇 MS-ESI (NEG): 267.0 (M-H)' 本發明之代表性實例陳述於下表1及2中。
146356.doc -72- 201041892
實例 結構 實例 結構 5 ^CN j。 6 ^CN cCw o. Η H 7 /CN Η Η 8 Η H 9 ΗΝ人^ F 广Ν〆 Η Η 10 rCN ci 1 rf K N 11 .CN Xj F ΗΝ人〆 F h人，人w 16 ΛΝ 1又^丨ί"Ύ C(XXJ H八人β 表2 實例 結構 實例 結構 12 CN a人f 13 QCH3 N人 14 ^^〇cf3 fX；irN。 μ人 15 <&σ K N K 本發明化合物包括： 146356.doc -73- 201041892 2,2 -(3,3’-(7Η·吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二基）雙（氮烷二基） 雙（3，i-伸笨基））二乙腈； 2-(3_U-(3-氟-4-(4-甲基六氫吼嗪q•基）苯基胺基）_711_。比 0各并[2,3-d]嘧啶_4-基胺基）苯基）乙腈； 2-(3-(2-(4-(4_曱基六氫D比嗪_丨_基）苯基胺基）_7Η_π比咯并 [2,3-d]喷啶_4_基胺基）苯基）乙腈； 2-(3-(2-(4-(4_曱基六氫吼嗪基）_3_(三氟曱基）苯基胺 基）-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶_4_基胺基）苯基）乙腈； 2_(3_(2-(4_(4_環己基六氫°比嗪-1-幾基）苯基胺基）-7H-吼 D各并[2,3-d]嘧啶_4_基胺基）苯基）乙腈； 2-(3-(2-(4-(4-甲基六氫。比嗪-丨·羰基）苯基胺基）_7H_。比咯 并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基）苯基）乙腈； 2_(3-(2-(4-(4-環己基六氫D比嗪_丨_基）苯基胺基）_7Η_β比咯 并[2,3-d]嘧啶_4_基胺基）苯基）乙腈； 2-(4-(2-(3-K(4_曱基六氫。比嗪」基）苯基胺基）_7H_。比 格·并[2,3-d]嘧啶_4_基胺基）苯基）乙腈； N (3-(2-(3-氟-4-(4-甲基六氫吼嗪-1-基）苯基胺基）_711_。比 咯并[2,3-d]嘧啶_4_基胺基）苯基）環丙烷甲醯胺； 2_(3_(2·(3-氟-4-(4-甲基六氫吼嗪-1-基）苯基胺基）_7Η_πΛ 咯并[2,3-d]嘧啶_4_基）苯基）乙腈； N-(3-氟-4-(4-甲基六氫σ比嗪_卜基）苯基）_4_(3_(甲氧基甲 基）苯基）-71^--比咯并[2,3-(1]嘧啶-2-胺； Ν-(3-氟-4-(4_甲基六氫。比嗪_i_基）苯基）_4_(3_(三氟甲氧 基）苯基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺； 146356.doc •74· 201041892 4-(3-(二甲基胺基）苯基）-N-(3-氣-4-(4-甲基六氮吼。秦-1- 基）苯基）-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺； 及其醫藥上可接受之鹽。 本發明之其他實例展示於下表中：
實例 結構 實例 結構 17 .CN Γ) J J0r° 6人 18 .CN CCaXT0 η人人γ 19 ΧΝ ^人κ〜 20 XN ΗΝ^ώ / cCxNXr° H H 21 ,CN JM) F ΟΓλ j0T° H人N人 22 XN HN 又J ^N〜〇H 〇(^ 23 .CN rrN^ K人N人 實例1 7至23可使用以下前體並藉由本文所述一般合成途 徑製得。 前體合成：
化合物AB 146356.doc -75- 201041892 1-(2-氟-4-硝基苯基）六氫吼啶（化合物AA) 向大圓底燒瓶中添加乙腈（40 mL)、3,4-二氟硝基苯 (0.278 mL，2.51 mmol)及六氫吡啶（0.298 mL，3.02 mmol)。 在添加六氫°比σ定後，該溶液自澄清變為黃色透明溶液。在 80°C下將所得溶液攪拌回流過夜（16 h)。TLC(30% DCM/己 烷）顯示反應完成。實施快速層析純化（1〇 g，己烷至 DCM)，獲得黃色油狀物化合物AA。hNMR (300 MHz, CDC13)： 7.98-7.97 (ddd, 1^0.98 Hz, J2=2.68 Hz, J3=9.03 Hz, 1H), 7.91-7.85 (dd, Jj=2.68 Hz, J2=13 Hz, 1H), 6.92-6.86 (dd, Jj = 8.79 Hz, J2=9.03 Hz, 1H), 3.28-3.24 (t, J=5 Hz, 4H), 1.77-1.62 (m, 6H) MS: 225.0 (M+H)+ 3_氟_4_(六氫吡啶-1-基）苯胺（化合物AB) 向化合物AA (506 mg, 2.257 mmol)存於乙醇（50 mL)中之 溶液中添加Pd/C(100 mg, 0.094 mmol)觸媒。在氫氣氛（60 psi)下將黑色懸浮液振盪2 h。TLC(DCM)顯示反應完成。 實施快速層析純化（1 〇 g ’己烧至EtoAc)，獲得紅褐色油 狀物化合物 AB。WNMR (300 MHz, CD3OD): 6.90-6.84 (dd, J,=J2=8.3 Hz, 1H), 6.49-6.43 (m, 2H), 2.89-2.86 (t, J=5.2 Hz, 4H), 1.76-1.68 (m5 4H), 1.59-1.53 (m, 2H) 19FNMR (300 MHz, CD3OD): -207.21 至-207.30 (m，IF) MS: 195.1 (M+H)+
02N
CH〇CN O：
H2, Pd/C EtOH a
化合物AC
化合物AD 146356.doc -76- 201041892 1-(2-氟-4-硝基苯基）-4-甲基六氫”比啶（化合物AC) 向大圓底燒瓶中添加乙腈（45 mL)、3，4-二氟硝基苯 (0.313 mL，2.83 mmol)及 4-甲基六氫吼啶（0.418 mL，3.39 mmo1)。將該溶液攪拌回流（8CTC )過夜（16 h)。TLC(30% DCM/己烷）顯示反應完成。實施快速層析純化（1〇 g，己烷 至DCM)獲得黃色油狀物化合物ac。]HNMR (300 MHz， CDC13): 8.00-7.99 (ddd, J]=0.97 Hz, J2=2.68 Hz, J3=9.03 Hz, 1H), 7.92-7.87 (dd, 1^2.68 Hz, J2=13.5 Hz, 1H), 7.11-7.05 (dd, Ji=J2=9.03 Hz, 1H), 3.72-3.67 (m, 2H), 2.93-2.84 (m, 2H), 1.79-1.74 (m, 2H), 1.64-1.57 (m, 1H), 1.42-1.28 (m, 2H), 1.01-0.99 (d, J=6.6 Hz, 3H) 19FNMR (300 MHz, CDC13): -203.1 1 至-203.19 (dd，1=9.15 Hz, J2=13.73 Hz) MS: 239.2 (M+H)+ 3-氟-4-(4-甲基六氫吡啶-i_基）苯胺（化合物ad) 向化合物AC (559 mg，2.346 mmol)存於乙醇（55 mL)中之 溶液中添加Pd/C(l 12 mg，0.105 mmol)觸媒。在氫氣氛（60 psi)下將所得黑色懸浮液振盪2 h。TLC(6% MeOH/DCM)顯 示反應完成。實施快速層析純化（1 〇 g，己烧至EtOAc)獲 得固體化合物 AD。WNMR (300 MHz，CDC13): 6.84-6.78 (dd, J!=8.5 Hz, J2=9.5 Hz, 1H), 6.45-6.37 (m, 2H), 3.51 (br-s, 2H), 3.26-3.22 (m, 2H), 2.61-2.53 (m, 2H), 1.72-1.39 (m, 5H), 0.98-0.96 (d, J=5.9 Hz, 3H) 19FNMR (300 MHz, CDC13)·· -208.55至-208.63 (dd，：^=9 Hz, J2=12 Hz，IF) MS: 209.2 (M+H)+ 146356.doc -77· 201041892 o2n
HN
CH,CN
〇2N^5_F 化合物AE
H2, Pd/C EtOH
On.
化合物AF 1-乙基-4-(2 -氟-4-確基苯基）六氫e比唤（化合物ae) 向大圓底燒瓶中添加乙腈（40 mL)、3,4-二氟硝基笨 (0.278 mL, 2.51 mmol)及乙基六氫吡啶（0.391 mL，3.02 mmol)。將所得溶液攪拌回流（8〇°C )過夜（16 h)。TLC(50o/〇 EtOAc/己烷）顯示反應完成。實施快速層析純化（丨〇 g， DCM至10% MeOH/DCM)獲得黃橙色結晶固體化合物AE。 ^NMR (300 MHz, CDC13): 8.01-7.96 (ddd, 1^0.98 Hz, J2=2.69 Hz, J3 = 9.03 Hz, 1H), 7.93-7.88 (dd, 1^2.69 Hz, J2=13.18 Hz, 1H), 6.94-6.89 (dd, J,=J2=8.79 Hz, 1H), 3.35-3.32 (t, J=5 Hz, 4H), 2.65-2.62 (t, J=5 Hz, 4H), 2.53-2.46 (q, J=7 Hz, 2H), 1.16-1.11 (t, J=7 Hz, 3H) 19FNMR (300 MHz，CDCl3):-204.58至-204·66(m，lF)MS:254.2 (M+H)+ 4-(4-乙基六氫nb嗪-1·基）_3-氟苯胺（化合物AF) 向化合物AE (599 mg, 2.365 mmol)存於乙醇（60 mL)中之 溶液中添加Pd/C(120 mg，0.113 mmol)觸媒。在氫氣氛（60 psi)下將所得黑色懸浮液振盪2 h。TLC(10% MeOH/DCM) 顯示反應完成。實施快速層析純化（1 〇 g，己院至EtOAc) 獲得金黃色油狀物化合物AF。iHNMR (300 MHz，CDC13): 6.85-6.79 (dd，JW.5 Hz, J尸9.8 Hz, 1H)，6.46-6.38 (m， 2H), 3.53 (br-s, 2H), 3.04-3.00 (t, J=5 Hz, 4H), 2.62 (s, 4H), 2.52-2.44 (q, J = 3 Hz, 2H), 1.14-1.10 (t, J=3 Hz, 3H) 19FNMR (300 MHz, CDC13): -208.65至-208.73 (dd，1=9.2 146356.doc -78- 201041892
Hz, J2=12.2 Hz, IF) GC/MS: 223 (M+)
4-(4-胺基苯基）六氫吡嗪-1-甲睃苄酯（化合物AG)
On 〇J〇
化合物AG 向1-(4-胺基苯基）六氫°比°秦（300 mg，1.693 mmol)及三乙 胺（0.236 mL，1·693 mmol)存於 DCM (30 mL)中之深色透明 溶液中逐滴攪拌添加氣甲酸苄酯（〇.238 mL, 1.693 mmol)。 在室溫下將所得溶液攪拌1 h，之後HPLC顯示反應完成。 濃縮並實施快速層析純化（10 g，DCM至10% MeOH/DCM) 獲得固體化合物 AG。iHNMR (300 MHz, CDC13) 7.35 (m， 5H), 4.80 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.66 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.16 (d3 2H), 3.65 (m, 4H), 3.49 (br-s, 2H), 2.99 (br-s, 4H)
4,4-二氟-1-(2-氟-4-硝基苯基）六氫吡啶（化合物AH) 向3,4-二氟硝基苯（0·278 mL，2_51 mmol)存於乙腈（40 mL)中之溶液中添加4,4-二氟六氫吡啶鹽酸鹽（475 mg，3.02 mmol)及三乙胺（0.526 mL，3.77 mmol)。在 18 h後 TLC顯示 反應完成。濃縮並實施快速層析純化（10 g，己烷至乙酸乙 酯）獲得黃色結晶固體化合物ah。iHNMR (300 MHz, CDC13)： 8.02-7.99 (d, J=9 Hz, 1H), 7.96-7.91 (d, J=12 Hz, 1H), 6.99-6.93 (dd, J1=J2=8.8 Hz, 1H), 3.43-3.39 (t, J=5 146356.doc -79- 201041892
Hz, 4H), 2.23-2.11 (m, 4H) 19FNMR (300 MHz, CDC13): -184.33 (s，2F), -204.68至-204.76 (dd，Jl=9 Hz, J2=12 Hz， IF) MS (ESI+): 261.2 (M+H)+ 心(4,4-二氟六氫吡啶-1-基）-3-氟苯胺（化合物AI) 向化合物AH (321 mg，1.23 mmol)存於乙醇（32 mL)中之 溶液中添加Pd/C(64_2 mg，0.060 mmol)觸媒。在氫氣氛（60 psi)下將所得黑色懸浮液振盪2 h。TLC(10% MeOH/DCM) 顯示反應完成。實施快速層析純化（1 〇 g，己烧至Et〇Ac) 獲得紅褐色油狀物化合物AI。^NMR (3 00 MHz，CDC13): 6.85-6.82 (dd，1=12=8.3 Hz, 1H)，6.46-6.38 (m，2H), 3.58 (br-s, 2H), 3.06 (s, 4H), 2.18-2.05 (m, 4H) 19FNMR (300 MHz，CDC13): -184.14 (s，2F)，-208.75 至-208.83 (dd,
Ji = 10.7 Hz, J2=12.2 Hz, IF) GC/MS: 230 (M+)
化合物AJ H2 h2n*
化合物AK 在〇 C下向氫化鈉（94 mg，3.91 mmol)存於DMF(10 mL)中 之懸浮液中添加1·甲基-4-經基六氫吡咬poo mg, 2 6〇 mmol)。似乎直到溶液恢復至室溫才產生氫氣。在室溫下 將溶液攪拌1，5 h。向該混合物中添加3,4_二氟硝基苯 (0.577 mL，5_21 mmol)。該溶液快速變為深綠色，然後變 為深撥色。在150。(：下將該溶液再攪拌3 h。將其稀釋於2〇 mL半飽和碳酸氫鈉水溶液中並萃取至Et〇Ac(3x3〇 mL) 中/辰縮並貫施尚真空乾燥，獲得不會減少的粗製褐色液 146356.doc -80- 201041892 體化合物A J。在下一步驟中使混合物氫化並藉由層析來純 化。MS確定結構。MS (ESI+): 255.2 (M+H)+3-氟-4-(1-甲基六氫吼啶-4-基氧基）苯胺（化合物AK) 向化合物AJ(2.00 g，7.87 mmol)存於乙醇（100 mL)中之 溶液中添加Pd/C(0.837 g，7.87 mmol)觸媒。在氫氣氛（60 psi)下將黑色懸浮液振盪1 h。TLC(10% MeOH/DCM)顯示 反應完成。濃縮並以約25-30% MeOH/DCM洗脫實施矽膠 層析（10 g，DCM至50% MeOH/DCM)，獲得次要產物化合 物AK，經過該兩個步驟後產率為23.5%。外觀係深褐色油 狀物。'HNMR (400 MHz, CD3OD): 6.87-6.83 (dd，1 = 8.4 Hz, J2=9.8 Hz, 1H), 6.50-6.46 (dd, J,=2.5 Hz, J2=13.3 Hz, 1H), 6.44-6.41 (ddd, J^l Hz, J2=2.5 Hz, J3=8.4 Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 2.83-2.77 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.97-1.91 (m, 2H), 1.85-1.79 (m, 2H) 19FNMR (400 MHz, CD3OD): -133.39至-133.45 (dd，：^=9.5 Hz, J2=13.1 Hz，IF) GC/MS(70 eV): 224 (M+)〇2ΝΌζ，2-(4-(2-氟-4-硝基苯基）六氫咐嗪-1-基）乙醇（化合物al) 向3,4-二氟石肖基苯（0.221 mL，1.999 mmol)存於乙腈（2〇 mL)中之澄清無色溶液中添加1-六氫。比嗪乙醇（0.245 mL， 1.99 mmol)。該溶液立即變為深黃色。在130°C下將反應溶 o2n
CH^CN
、OH
ON
化合物AL <〇H
On 化合物AM 146356.doc • 81· 201041892 液加熱1 h，此後該溶液變得渾濁並變為深橙色。將其濃 縮至乾燥，施加至矽膠’並經由層析（10 g，DCM至15% MeOH/DCM)來純化，獲得化合物AL(464 mg，1.723 mmol，86%產率）。hNMR (400 MHz, CDC13): 8.01-7.98 (dd, ^ = 2.5 Hz，J2=9 Hz, 1H), 7.93-7.89 (dd，J! = 2_5 Hz, J2=13.1 Hz, 1H)s 6.94-6.90 (dd, J!=J2=8.8 Hz, 1H), 3.69-3.66 (t, J=5.3 Hz，2H)，3.34-3.32 (m, 4H)，2.72-2.69 (m， 4H)，2.65-2.62 (t, J = 5.3 Hz，2H) 19FNMR (400 MHz， CDC13)： -118.5 (dd, J! = 8.3 Hz, J2=13.1 Hz, IF) MS (ESI+): 270.3 (M+H)+ 2-(4-(4-胺基-2-氟苯基）六氫啦嗪-1-基）乙醇（化合物AM) 向化合物AL(460 mg, 1.708 mmol)存於乙醇（45 mL)中之 燈色透明溶液中添加Pd/C(92 mg，0.086 mmol)觸媒。在氫 氣氛（60 psi)下將反應混合物振盪1 h。濃縮並實施矽膠層 析（10 g，DCM至50% MeOH/DCM)，獲得黃色結晶固體化 合物 AM。hNMR (400 MHz，CDC13): 6.82-6.78 (dd，：^ = 8.4
Hz, J2-9.6 Hz, 1H), 6.45-6.38 (m, 2H), 3.66-3.63 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.48 (s, 1H), 3.01-3.00 (m, 4H), 2.70-2.69 (m, 4H), 2.62-2.60 (t5 J = 5.4 Hz, 2H) 19FNMR (400 MHz, CDCI3)： -122.7 (dd, J! = 10 Hz, J2=13 Hz, IF) MS (ESI + ): 240.2 (M+H)+
化合物AN 化合物AO 146356.doc -82- 201041892 Ν-(2·氟-4-項基苯基）-1-甲基六氫”比咬_4-胺（化合物AN) 向4-胺基-1_曱基六氫〇比〇定（0.220 mL，1.75 1 mmol)存於乙 腈（20 mL)中之溶液中添加3,4-二氟硝基苯（0.194 mL，1.751 • mm〇l)。經由微波輻照在130°C下將反應混合物加熱30 • min。TLC顯示新斑點。濃縮並實施矽膠層析（4 g，DCM至 10°/。MeOH/DCM)，獲得微黃色結晶固體化合物AN。 ^NMR (400 MHz, CDC13): 7.94-7.93 (dd, 1^2.3 Hz, J2=9 〇 Hz，1H)，7.83-7.80 (dd，J1=2.3Hz，J2=11.7Hz，lH),6.62- 6.58 (dd, J! = 8.4 Hz, J2=9 Hz, 1H), 4.58-4.57 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.39-3.37 (m, 1H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.15-2.10 (m, 2H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 2H) 19FNMR (400 MHz, CDC13): -135.05 至-135.11 (m, IF) GC/MS (70 eV): 253 (M+) 2-氟-Nl-(1-甲基六氫吡啶-4-基）苯-1,4-二胺（化合物AO) 向化合物 AN (155 mg，0.612 mmol)存於 EtOH(30 mL)中 〇 之溶液中添加Pd/C(31 mg，0.029 mmol)觸媒。在氫氣氛（60 psi)下將所得黑色懸浮液振盪2 h。TLC(l〇% MeOH/DCM) 顯示反應完成。濃縮並實施石夕膠層析（4 g，DCM至50% MeOH/DCM)，獲得微黃色粉末固體化合物AO。]HNMR (400 MHz, CD3OD): 6.75-6.70 (dd, J^g.6 Hz, J2=9.2 Hz, 1H), 6.51-6.45 (m, 2H), 3.43-3.38 (m, 3H), 3.02-2.96 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.18-2.13 (m, 2H), 1.70-1.67 (m, 2H) 19FNMR (400 MHz, CD3OD): -133.16 (m, IF) 146356.doc -83 - 201041892
0
N0‘ NO〇 NaH DMF
F o
化合物AP
NH2〇0〇 化合物AQ 1-(2-(2-氟-4-硝基苯氧基）乙基）"比咯啶（化合物AP) 向。比11各0定乙醇（0.724 g，6·29 mmol)之混合物中添加 NaH(1.2當量）。5 min後添加二氟-硝基-苯（1 g，6.29 mmol)。隨後， 在30 min後再添加1當量NaH。用EtOAc及 水稀釋該混合物。用EtOAc(80 mLx3)萃取並用50 mL水洗 滌。藉由MgS04乾燥有機相並將其濃縮以供快速層析純化 (24 g，DCM至 10% MeOH/DCM)，得到黃色固體。1HNMR (400 MHz, CDC13) 8.02 (dd, J^l.47 Hz, J2=9.20 Hz, 1H), 7.98 (dd, Ji=2.74 Hz, J2=10.76 Hz, 1H), 7.02 (t, J=8.22 Hz, 1H), 4.26 (t, J=5.87 Hz, 2H), 2.96 (t, J=5.87 Hz, 2H), 2.64 (m, 4H), 1.80 (m, 4H)。 3-氟-4-(2-(%咯啶-1-基）乙氧基）苯胺（化合物AQ) 在 60 psi 下將化合物 AP(550 mg, 2.16 mmol)、Pd/C(100 mg)存於EtOH(50 mg)中之混合物振盪3 h。TLC(10% MeOH/DCM)顯示反應完成。將混合物濃縮以供快速層析 純化（10 g，DCM至10% MeOH/DCM)，獲得黃色油狀物。 1H-NMR (400 MHz, CD3〇D) 6.84 (t5 J=9.19 Hz, 1H), 6.47 (dd, J!=2.73 Hz, J2=13.1 Hz, 1H), 6.40 (m, 1H), 4.05 (t, J=5.67 Hz, 2H), 2.86 (t, J=5.67 Hz, 2H), 2.66 (m, 4H), 1.81 (m，4H)。19FNMR (400 MHz，CD3OD) -135.0 146356.doc -84- 201041892 nh2
Cl
2-(3-(2-(4-(4-乙基六氫》比嗪-1-基）-3-氟苯基胺基）-7H-"比 咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基）苯基）乙腈（實例17) : WNMR (MHz, CD3OD): 7.98-7.97 (dd, 1H), 7.79-7.75 (dd, 1H), 7.73-7.71 (ddd, 1H), 7.35-7.31 (dd, 1H), 7.21-7.19 (ddd, 1H), 7.04-7.02 (d, 1H), 6.97-6.92 (dd, 1H), 6.88-6.87 (d, 1H), 6.59-6.58 (d, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.07 (s, 4H), 2.67 (s, 4H), 2.54-2.49 (q, 2H), 1.16-1.13 (t, 3H) 19FNMR (MHz, CD3OD): -121.52 至-121.59 (dd，IF) MS (ESI+): 471.4 (M+H) + ; 493.3 (M+Na)+ 2-(3-(2-(4-(4-(乙基磺醯基）六氫咐i嗪-1-基）苯基胺基 β 7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基）苯基）乙腈（實例19): ^NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.17 (s5 1H), 9.19 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.01-7.99 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.65-7.63 (d, 2H), 7.34-7.30 (dd, 1H), 6.96-6.88 (m, 3H), 6.65 (s5 1H), ' 4.02 (s, 2H), 3.26-3.24 (t, 4H), 3.16-3.13 (t, 4H), 2.92 (s, 3H) MS (ESI+): 503.2 (M+H)+; 525.4 (M+Na)+ 2-(3-(2-(4-(4,4 -二氟六氫®比咬-1-基）-3 -氟苯基胺基）-7H_ 吡咯并[2,3-d]嘧啶_4_基胺基）苯基）乙腈（實例21) : ^NMR (MHz, CD3OD): 7.98-7.97 (dd, 1H), 7.81-7.76 (dd, 1H), 146356.doc 85 · 201041892 7.74-7.71 (ddd, 1H), 7.35-7.31 (dd, 1H), 7.20-7.17 (ddd, 1H), 7.05-7.02 (ddd, 1H), 7.00-6.95 (dd, 1H), 6.88-6.87 (d, 1H), 6.59-6.58 (d, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.13-3.11 (t, 4H), 2.17-2.07 (m, 4H) 19FNMR (MHz, CD3OD)： -96.85 (s, 2F), -121.70至-121.77 (dd，IF) MS (ESI+): 478.4 (M+H)+; 500.3 (M+Na)+ 2-(3-(2-(4-N-嗎啉基苯基胺基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧咬_4-基胺基）苯基）乙腈（實例23) : ^-NMR: (400 MHz， (CD3)2CO) 8.06 (s, 1H), 788 (m, 1H), 7.68 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.30 (t, J=7.6 Hzs 1H), 7.00 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.92 (m, 3H), 6.57 (d5 J=4 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.77 (m, 4H), 3.06 (m, 4H), ESI: 426.4 (M+H)+ 2-(3-(2-(4-(2-(«tb洛咬-1-基）乙氧基）苯基胺基洛 并【2,3-d】嘧啶-4-基胺基）苯基）乙腈（實例18): WnMR (400 MHz, CD3〇D): 7.96-7.95 (m, 1H), 7.69-7.66 (ddd, Jj-0.98 Hz, J2=2.15 Hz, J3 = 8.22 Hz, 1H), 7.51-7.49 (dd, J^Hz, J2=Hz, 2H), 7.30-7.26 (dd, 1^12 = 7.8 Hz, 1H), 7.00-6.98 (ddd, Jl=0.97 Hz, J2=1.57 Hz, J3=7.63 Hz, 1H), 6.87-6.83 (m, 3H), 6.57-6.56 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.10-4.08 (t, J=5.67 Hz, 2H), 2.92-2.89 (t, J=5.67 Hz, 2H), 2.69-2.66 (m, 4H), 1.84-1.81 (m, 4H) MS (ESI+): 456.4 (M+H)+; 478.4 (M+Na)+ 2-(3-(2-(4-(2-(二甲基胺基）乙氧基）苯基胺基比咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基胺基）苯基）乙腈（實例20): iHNMR (400 146356.doc •86- 201041892 MHz, CDC13): 7.84 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 3H), 7.34-7.30 (dd5 1H), 7.03-7.01 (d, 1H), 6.89-6.87 (d, 2H), 6.75-6.72 (m, 2H), 6.22 (d, 1H), 4.08-4.05 (t, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.76-2.73 (t, 2H), 2.35 (s, 6H) MS (ESI+): 428.4 (M+H)+; 450.2 (M+Na)+ 2-(3-(2-(4-(4-(2-羥基乙基）六氫吼唤-l-基）苯基胺基）_ 7H-"比咯并[2,3-d】嘧啶-4-基胺基）苯基）己腈（實例22): ^NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.15 (s, 1H), 9.Π (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.00-7.98 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.60-7.58 (d, 2H)7.33-7.29 (dd, 1H), 6.96-6.94 (d, 1H), 6.86-6.84 (m, 3H)，6.47 (s，1H)，4.42 (s，1H)，4.03-3.99 (t，2H)，3.52 (s， 2H)，3.03 (s，4H)，2_55 (s，4H), 2.44-2.41 (t, 2H) MS (ESI ): 471.4 (M+H)+； 493.4 (M+Na)+ 本發明之其他實例展示於下表中：
146356.doc -87- 201041892
實例 結構 實例 結構 28 CN K人N人〆 29 CN a人〆 30 CN (V 丫 F 卜久 crx jdT0 η'人〆 31 CN 32 CN C^j〇r〇 力 33 CN cX j〇r〇 m人人r 34 CN 9"… Η Η 35 CN F 〜。H crixbr0 KAn人〆 36 CN j6tn〇 9'人〆 37 CN | 9CiNXX： Η h 38 CN j—\ y ? OiX J〇T 39 CN | ίχΧ j〇CNH 40 CN ^ ΛΓΟ K人N人〆 41 CN 广N〜0H fxX -88- 146356.doc 201041892 實例 結構 實例 結構 42 CN _- 43 H H 44 CN 45 、9^CN rN〜。H Η H 46 Η Η —. 47 XN ij HO F jHyn 49 iXCN rNJ --- 上述實例可藉由以下反應圖及展示於上文中之彼等反應 圖製得，包括使用下文的中間體化合物BA、BB、BC及 O BD。
2-氣-4-(3-氣-4-氟苯基）-7Η-β比咯并[2,3_d】嘧啶（化合物BA) 146356.doc • 89- 201041892
藉由微波在120°(：下將含有存於二噁烷（5 1111)中之2,4-二
氣各并[2,3-d]鳴咬（250 mg，1.33 111111〇1)、3-氯-4-|^ 苯基石朋酸（232 mg, 1.3 3 mmol)、Pd(PPh3)4 (3 0.7 mg，〇.〇2 當 量）及Na2C03 (1.33 mL，2 M)之反應混合物加熱1 h。HPLC 顯示反應完成。將該反應混合物濃縮並實施快速層析純化 (24 g，己烧至EtOAc)，獲得304 mg淺黃色固體。h-NKlR (400 MHz, (CH3)2CO) 8.34 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.71 (d, J=3.72 Hz, 1H), 7.54 (t, J=8.81 Hz, 1H), 7.01 (d, J=3.72 Hz, 1H), ESI (NEG): 280.0 (M-H)' 2-氣-4-(4-氟苯基）-7H-吡咯并【2,3-d】吡啶（化合物BB)
!H-NMR (400 MHz, (CH3)2CO) 8.30 (m, 2H), 8.24 (m, 1H), 7.67 (d, J=3.72 Hz, 1H)，7.36 (t，J = 8.80 Hz, 2H), 6.98 (d, J=3.72 Hz, 1H) ESI: 248.2 (M+H)+ 4-(3-氣-4-氟苯基）-N-(3-氟-4-(4-甲基六氫比嗪-1-基）苯 基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺（實例 24): h-NMR (400 MHz, CD3〇D) 8.28 (d, J=7.24 Hz, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.90 146356.doc •90· 201041892 (dd, 1^15.46 Hz, J2=2.35 Hz, 1H), 7.42 (t, J=8.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J=3.72 Hz, 1H), 6.99 (t, J=9.19 Hz, 1H), 6.66 (d, J=3.72 Hz, 1H), 3.07 (s, 4H), 2.67 (s，4H)，2.37 (s, 3H)。19F-NMR (400 MHz, CD3OD) -116.16, -1124.2 ESI-MS: 455.4 (M+H)+ N-(3-氟-4-(4·甲基六氫吼嗪小基）苯基）_4_(4:氟苯基）_ 7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶 _2_ 胺（實例 26): W-NMR (400 MHz， CD3OD) 8.15 (m, 2H), 8.12 (m, 1H), 7.90 (d, J=15.45 Hz, 1H), 7.24 (m, 3H), 7.13 (m, 1H), 6.95 (d, J=9.00 Hz, 1H), 6.63 (d, J=3.32 Hz, 1H), 3.04 (s, 4H), 2.63 (s, 4H), 2.34 (s, 3H) 19F-NMR (400 MHz, CD3OD) -1 13.34, -1 124.1, ESI-MS: 421.4 (M+H)+ 2-(3-(2-(4-(4-甲基六氫吡嗪_i_基）苯基胺基）_711_咕咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基）苯基）乙腈（實例28): 〗HNMR (300 MHz， CD3OD) 8.16 (s, 1H), 8.08 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.14 (d, J=3.68 Hz, 1H), 6.98 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.67 (d, J=3.66 Hz, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.15 (m，4H)，2.64 (m，4H)，2.35 (s，3H)。ESI: 425.4 (100%)， 424.4 (50%) 2-(3-(2-(4-(4-乙基六氫咐《嗪基）_3_氟苯基胺基）_7H_e比 咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）苯基）乙腈（實例3〇) : iHN]V[r (300 MHz, CD3OD) 8.13 (s, 1H), 8.06 (d, J=7.57 Hz, 1H), 7.88 (d, J=15.4 Hz, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.32 (d, J=8.79 Hz, 1H), 7.15 (d, J=3.67 Hz, 1H), 6.97 (t, J=9.52 Hz, 1H), 6.66 (d, 146356.doc -91 - 201041892 J=3.67 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.04 (s, 4H), 2.63 (s, 4H), 2.48 (q, J=7.33 Hz, 2H), 1.11 (t, J-7.32 Hz, 3H) 19FNMR (300 MHz, CD3OD) -206.16, MS-ESI: 456.4 (M+H)+ 4-(4-(4-(3-(氰基甲基）苯基比咯并[2,3-d】嘧啶-2-基 胺基）苯基）六氫吼嗪-1-甲酸苄酯（實例32) : ^NMR (300 MHz, CD3OD): 8.17-8.09 (m, 2H), 7.72-7.69 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.37 (m, 5H), 7.16 (s, 1H), 7.01-6.98 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.65 (s, 4H), 3.07 (s, 4H) MS: 546.4 (M+H)+ 2-(3-(2-(4-(六氫》比嗪-1-基）苯基胺基）-7H-«比咯并[2,3-d】 嘧啶-4-基）苯基）乙腈（實例25):向小潔淨反應燒瓶中添加 實例 32 (161 mg，0.296 mmol)及 HBr/HOAc 溶液（1 mL，5.52 mmol)。在添加HBr溶液後，明顯產生二氧化碳。將反應 混合物攪拌1 h。向沉澱產物中添加***並經由過濾分離 該產物。濃縮並實施快速層析純化（4 g，DCM至10% MeOH/DCM)，獲得粉末固體實例 25。hNMR (400 MHz， CD3OD): 8.18 (s, 1H), 8.10-8.08 (d, 1H), 7.75-7.73 (d, 2H), 7.59-7.55 (dd, 1H), 7.50-7.48 (d, 1H), 7.16-7.15 (d, 1H), 7.03-7.01 (d, 2H), 6.69-6.68 (d, 1H), 4.04 (s, 2H) MS (ESI+): 410.4 (M+H)+; 431.3 (M+Na)+ 2-(3-(2-(4-(4-(乙基項酸基）六氫"Λ嗓-1-基）苯基胺基）_ 7Η-”比咯并【2,3_d】嘧啶_4_基）苯基）乙腈（實例27) : lHNMR (400 MHz, DMSO-d6) ： 11.60 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.09-8.07 (d, 1H), 7.76-7.74 (d, 2H), 7.62-7.58 (dd, 146356.doc -92- 201041892 1H), 7.51-7.49 (d, 1H), 7.26-7.25 (d, 1H), 6.95-6.93 (d, 2H), 6.68-6.67 (d, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.25-3.21 (t, 4H), 3.16-3.13 (t, 4H), 2.92 (s, 3H) MS (ESI+)： 488.2 (M+H)+; 510.3 (M+Na)+ 2-(3-(2-(3-氟-4-(4-甲基六氫"比啶·ι_基）苯基胺基）_7H-哺 • 咯并[2,3-d】嘧啶_4-基）苯基）乙腈（實例29):〗HNMR (300 MHz, CDC13): 8.18-8.17 (dd，1=:^=1.7 Hz, 1H)，8.13-8.09 (ddd, Jj^l.2 Hz, J2=1.7 Hz, J3 = 7.6 Hz, 1H), 7.94-7.88 (dd, 〇
Jj=2.4 Hz, J2=15.4 Hz, 1H), 7.61-7.56 (dd, 1^7.8 Hz, J2=7.6 Hz, 1H), 7.53-7.50 (ddd, Jj = 1.2 Hz, J2=1.7 Hz, J3=7.8 Hz, 1H), 7.37-7.33 (ddd, J^O.98 Hz, J2=Hz, J3 = 8.8 Hz, 1H), 7.20-7.19 (d, J=3.66 Hz, 1H), 7.06-6.99 (dd, 1=9.5 Hz, J2=9.0 Hz，1H)，6.71-6.70 (d, J=3.66 Hz，1H), 2.69- 2.62 (dd, J^IO.5 Hz, J2=11.5 Hz, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.78-1.74 (m, 2H), 1.47-1.39 (m, 3H), 1.28-1.18 (m, 2H), q 1.01-0.99 (d, J=6.1 Hz, 3H) 19FNMR (300 MHz, CDC13): -206.18至-206.27 (dd，J1 = 10·68Hz，J2=15·26Hz，lF)MS: 443.3 . 2-(3-(2-(4-(4,4-二氟六氫吼啶-1-基）-3-氟苯基胺基）-7H- 吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）苯基）乙腈（實例31): WNMR (300 MHz, CD3OD): 8.16-8.09 (m, 2H), 7.95-7.90 (d, J=15 Hz, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H), 7.37-7.34 (d, J=8.06 Hz, 1H), 7.19-7.18 (m, 1H), 7.05-6.99 (dd, 1^8.8 Hz, J2=9.0 Hz, 1H), 6.70- 6.69 (m, 1H), 3.13 (s, 4H), 2.13 (m, 4H) 19FNMR (300 146356.doc 93· 201041892 MHz，CD3OD): -181.62 (s, 2F)，-206,39 至-206.48 (dd， •^ = 15 Hz, J2=9 Hz，IF) MS (ESI+): 465.3 (M+H)+
2-(3-(2-(4-N·嗎啡基苯基胺基）-7H-»比咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）苯基）乙腈（實例 33): ^NMR (300 MHz，CD3OD) 8.04 (s, 1H), 8.00 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.53 (1H, 7.8 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.03 (d5 J=3.67 Hz, 1H), 6.93 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.58 (d, J=3.66 Hz, 1H), 4.48 (s, 4H), 3.91 (s, 2H), 3.08 (m, 4H) ESI: 411.3 (M+H)+ 2-(3-(2-(3-氟-4-N-嗎啡基苯基胺基）-7H-«比咯并[2,3-d]嘧 啶-4-基）苯基）乙腈（實例 34)·· 〗HNMR (300 MHz，CDC13): 8.15 (s5 1H), 8.11-8.08 (d, J=8.06 Hz, 1H), 7.93-7.88 (d, J=15.38 Hz, 1H), 7.59-7.48 (m, 2H), 7.37-7.34 (d, J=8.79 Hz, 1H), 7.18-7.17 (d, J=3.66 Hz, 1H), 7.01-6.95 (dd, 1=9.03 Hz，J2=9.28 Hz, 1H), 6.69-6.68 (d, J=3_66 Hz，1H)， 3.85-3.82 (t, J=4 Hz, 4H), 3.35 (s, 2H), 3.02-3.00 (t, J=4 Hz，4H) 19FNMR (300 MHz，CDC13): -206.50至-206.59 (dd， Ji = 10.68 Hz, J2=15.26 Hz, IF) MS (ESI+): 429.3 (M+H)+ 2-(3-(2-(3-氟-4-(六氫》比啶-1-基）苯基胺基）-7H-啦咯并 [2,3-d】嘧啶-4-基）苯基）乙腈（實例36): WNMR (300 MHz， CD3OD): 8.16 (m 1H), 8.10 (m, 1H), 7.94-7.88 (dd, Ji=2.44 Hz, J2=15.4 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m5 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.67-7.33 (m, 1H), 7.19-7.18 (d，J=3.66 Hz, 1H)，7.05-6.98 (m, 1H), 6.70-6.69 (d, J=3.66 Hz, 1H), 2.98-2.94 (t, J = 4.88 Hz, 4H), 1.77-1.75 (m, 4H), 1.62-1.58 (m, 2H) 19FNMR 146356.doc -94· 201041892 (300 MHz，CD3OD): -206.28 至-206.37 (dd，Ji = 10·68 Hz， J2=15.26 Hz, IF) MS: 429.3 (M+H)+ 2-(3-(2-(4-(2-(吼咯啶-1-基）乙氧基）苯基胺基比咯 并[2,3-d]嘧啶-4-基）苯基）乙腈（實例38) : (400 MHz，CD3OD): 8.14 (s，1H)，8.06 (s，lH)，7.67 (s，2H)，7 54 (s，1H)，7.47 (s, 1H)，7.12 (s，1H)，6.90 0，2H)，6·65 (s， 1H)，4.10 (s，2H)，4_02 (s，2H)，2.93 (s，2H)，2.71 (s，4H)， 1.83 (s, 4H) MS (ESI+): 439.2 (M+H)+ 2-(3_(2-(3-氟-4-(2-(«A咯啶-1-基）乙氧基）苯基胺基）-7H-吡咯并【2,3-d】嘧啶-4-基）苯基）乙腈（實例40): WNMR (400 MHz, CD3OD) 8.14 (s, 1H), 8.09 (d, J=6.06 Hz, 1H), 7.90 (d，J=14.3 Hz, 1H)，7.55 (m，1H), 7.54 (m，1H)，7.33 (d, J=8.4 Hz，1H)，7.16 (s，1H)，7.01 (m，1H)，6.67 (s，1H), 4.14 (m5 2H), 4.02 (s, 2H)S 2.89 (m, 2H), 2.67 (s, 4H), 1.18 (s, 4H)。19FNMR (400 MHz, CD3OD) -135.833，135.858 ESI-MS: 457.4 (M+H)+ 2-(3-(2-(4-(2-(二甲基胺基）乙氧基）苯基胺基）_71!_吼咯并 [2,3-d】嘧啶-4-基）苯基）乙腈（實例42): 〗HNMR (400 MHz， CD3OD): 8.16 (s, 1H), 8.10-8.08 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.70-7.67 (d, 3=9 Hz, 2H), 7.59-7.55 (dd, J,=J2=7.6 Hz, 1H), 7.51-7.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.15-7.14 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.93-6.91 (d, J=9 Hz, 2H), 6.67-6.66 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.11-4.08 (t, J=5 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.78-2.76 (t, J=5 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H) MS (ESI+): 413.3 (M+H)+ 146356.doc -95- 201041892 2-(3-(2-(3-氟-4-(4-(2-羥基乙基）六氫吼嗪-1-基）苯基胺 基）-7H-»比咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）苯基）乙腈（實例35): ^NMR (400 MHz, CD3〇D): 8.17 (s, 1H), 8.12-8.10 (d, J=7.8 Hz，1H)，7.93-7.89 (dd，：^=2.4 Hz, J2=15 Hz，1H)， 7.60-7.52 (dd, J!=J2=7.6 Hz, 1H), 7.51-7.50 (d, J=7.8 Hz, 1H)，7.38-7.35 (d，J=8.6 Hz，1H)，7.19 (d，J=3.5 Hz，1H)， 7.03-6.98 (dd, 1^9.8 Hz, J2=8.8 Hz, 1H), 6.70-6.69 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.75-3.72 (t, J=6 Hz, 2H), 3.08 (m, 4H), 2.73 (m, 4H), 2.63-2.60 (t, J=6 Hz, 2H) 19FNMR (400 MHz, CD3OD): -124.14 (dd, J^lO.l Hz, J2=15.5 Hz, IF) MS (ESI+): 472.4 (M+H) + ; 494.4 (M+Na) + 2-(3-(2-(3-氟-4-(1-甲基六氫吼啶-4-基氧基）苯基胺基）-7H_吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）苯基）乙腈（實例37) : iNMR (400 MHz, CD3OD): 8.16 (s, 1H), 8.11-8.09 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.95-7.90 (dd, 1^2.5 Hz, J2=14 Hz, 1H), 7.59-7.55 (dd, J! = 7.6 Hz, J2 = 7.4 Hz, 1H), 7.51-7.49 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.19-7.18 (d, J=3.71 Hz, 1H), 7.05- 7.00 (dd, J】=9_2 Hz, J2=9 Hz, 1H)，6.69 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 2H) 19FNMR (400 MHz, CD3OD): -133-17至·133.24 (dd，J】=9.5 Hz，j2=14 3 Hz, IF) MS (ESI + ): 457.4 (M+H)+
2-(3-(2-(3-氟-4-(1-甲基六氫吼啶_4_基胺基）苯基胺基）_ 7H-吡咯并[2,3-d】嘧啶-4-基）苯基）乙腈（實例39) : ]HNMR 146356.doc . 96 - 201041892 (400 MHz, CD3OD): 8.15 (s, 1H), 8.10-8.08 (d, J=7.63 Hz, 1H), 7.79-7.74 (dd, Jj=2.5 Hz, J2=14.3 Hz, 1H), 7.59-7.55 (dd, J!=7.6 Hz, J2=7.8 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.16-7.15 (d, J=3.72 Hz, 1H), 6.83-6.79 (dd, j1=j2=9>2 Hz, 1H), 6.67-6.66 (d, J=3.72 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.93-2.90 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.28-2.25 (m, 2H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.56-1.53 (m, 2H) 19FNMR (400 MHz, CD3OD): -134.65 至-134.72 (m, IF) MS (ESI+): 456.2 (M+H) + ; 478.4 (M+Na)+ 2-(3-p-(4-(4-(2-羥基乙基）六氫e比嗪-1-基）苯基胺基）-7H·吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）苯基）乙腈（實例41) : iNMR (400 MHz, (CD3)2CO): 10.64 (br-s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (s，1H)，8.18-8.16 (d，J=7.63 Hz，1H)，7.83-7.81 (d，J=9 Hz， 2H)，7.63-7.59 (dd，Ji=J2=7_63 Hz, 1H)，7.56-7.54 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.27-7.26 (d, J=3.72 Hz, 1H), 6.96-6.94 (d, J=9 Hz, 2H), 6.77-6.76 (d, J=3.72 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.65-3.62 (t, J=5.87 Hz, 2H), 3.14-3.12 (dd, Ji=4.89 Hz, J2=5.09 Hz, 4H), 2.79 (br-s, 1H), 2.66-2.63 (dd, J]=4.89 Hz, J2=5 09
Hz, 4H), 2.56-2.53 (t, J-5.87 Hz, 2H) MS (ESI+): 454 4 (M+H)+ 2-(3-(2-氣-5·甲基洛并[2,3_dl喷啶冬基）苯基）乙 腈（化合物BC) 146356.doc -97- 201041892
CN
藉由微波在120°(：下將含有存於二噁烷（5 1111〇中之2,4-二 氣-5-甲基 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（100 mg, 0.495 mmol)、2-(3-(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-味-2-基）苯基）乙腈（120 mg，1當 量）及 Pd(PPh3)4(11.44 mg，0.02 當量）及 Na2C03 (0.495 mL， 2 Μ)之混合物加熱2 h。濃縮並實施快速層析純化（1〇 g， 己烷至£出八(〇’獲得3 6 111§灰白色固體之實例-70781^。1^1-NMR (400 MHz, CDC13) 7.66 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.08 (s, 3H) ESI-MS: 283.3 (M+H)+ 2-(3-(2-(3-氟-4-(4-甲基六氫嗓-1-基）苯基胺基）_5_甲 基-711-"比洛并[2,3-4]喷咬-4-基）苯基）乙腈（實例43):111-NMR (400 MHz, CD3OD) 7.90 (dd, 1^2.35 Hz, J2=15.5 Hz, 1H)，7.65 (m，2H)，7.52 (m，2H), 7.29 (d，J=7.63 Hz, 1H)， 6.98 (t, J=9.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.06 (s,
4H)，2_63 (s, 4H), 2.35 (s，3H), 1.96 (s，3H) 〇 19F-NMR (400 MHz, CD3〇D) -124.14 ESI-MS: 456.4 (M+H)+ 2-(3-(2-(3-氟-4-(2-(咐《咯啶-1-基）乙氧基）苯基胺基）5甲 基_7Η- π比略并[2,3_d]喊咬_4·基）苯基）乙腈（實例44): ^NMR (400 MHz, CD3OD) 7.88 (dd, Hz J2=2 15
Hz，1H)，7.60 (m，2H)，7.48 (m, 2H)，7·24 (d，j=8 6〇 Hz, 1H)，6.97 (m, 1H)，6.85 (s, 1H), 4.10 (m, 2H), 3 99 (s 2H) 146356.doc •98· 201041892 2.88 (m, 2H), 2.66 (s, 4H), 1.93 (s, 3H), 1.80 (s, 4H) 19FNMR (400 MHz, CD3OD) -134.76, -134.78 ESI-MS: 471.7 (M+H)+ 2-(3-(2-氯_5,6-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d】嘧啶-4-基）苯 基）乙腈（化合物BD): 广丨κ, Η
Ο *H-NMR (400 MHz, CDC13) 7.62 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.95 (s, 3H) ESI-MS: 297.1 (M+H)+ 2-(3-(2-(3-氟-4-(4-甲基六氫咐•嗪-1-基）苯基胺基）-5,6-二 甲基-7H-吡咯并[2,3-d】嘧啶-4-基）苯基）乙腈（實例46):1沁 NMR (400 MHz, CD3OD) 7.88 (dd, 1^2.55 Hz, J2=5.46 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.26 (dd, J^l.76 Hz, J2=8.61 Hz, 1H), 6.96 (t, J=9.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.05 (s, 4H), 2.62 (s, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.84 (s, 3H) 19F-NMR (400 MHz, CD3OD) -124.21 ESI: 470.2 (M+H)+ 2-(3-(2-(4-(4-(2-羥基乙基）六氫啦嗪-1-基）苯基胺基）_5_ 甲基-7H-«比咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）苯基）乙腈（實例45): !HNMR (400 MHz, CD3OD) 7.62 (m, 4H), 7.51 (m, 2H), 6.93 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.00 (s5 2H), 3.70 (t, J=6.07 Hz, 2H), 3.11 (m, 4H), 2.68 (m, 4H), 2.57 (t, J=6.07 146356.doc •99· 201041892
Hz, 2H), 1.92 (s，3H)。MS:468.4 (M+H)+ 2-(3-((2-((3-氟-4-(4-甲基六氫比嗪-1-基）苯基）胺基）·5_ 羥基-7Η-"比咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）胺基）苯基）乙腈（實例 47) : HR-MS: 473.22058 (Μ+Η)+ 計算值：473.22081
2-(3-(2-((4-(4-乙基六氫啦嗪-1_基）_3_氟苯基）胺基）-5-甲 基-7Η- "Λ咯并[2,3-d】嘧啶_4_基）苯基）乙腈（實例49): ^NMR (400 MHz, CD3OD) 7.86 (d, J=15.5 Hz, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.97 (t, J=9.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.06 (br-s, 4H), 2.65 (br-s, 4H), 2.49 (m，2H), 1.95 (s，3H), 1.13 (s，3H)。 ESI: 471.4 (M+H)+ 某些醫藥鹽亦可由以下實例製得： 實例30甲磺酸鹽：將實例30溶解於5 mL氣仿中。添加 0.5 mL IPA。添加MsOH酸。攪拌5 min。經7 min向反應混 合物中逐滴添加70 mL醚，同時劇烈攪拌。濾出固體。在 仍濕潤時，將其置於高真空下乾燥。1HNMR (400 MHz， CD3OD) 8.00 (s，1H)，7.98 (m，1H)，7.80-7.73 (m，3H)，7.53 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=g.4 Hz, 1H), 7.11 (t, J=8.8 146356.doc -100. 201041892
Hz, 1Η), 6.84 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.66 (d, J=11.6 Hz, 2H), 3.55 (d, J=12.8 Hz, 2H), 3.46 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.26 (m5 2H), 3.13 (m, 2H), 2.71 (s, 6H), 1.39 (t, J=7.0 Hz, 3H) 實例 30 HC1 : hNMR (400 MHz，CD3OD) 8.04 (s，1H), Ο 8.00 (m, 1H), 7.82 (d, J=14.4 Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.53 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.66 (d} J=11.6 Hz, 2H), 3.58 (d, J=12.8 Hz, 2H), 3.15 (m, 2H), I.39 (t, J=7.4 Hz, 3H) 實例30 HCl及實例30甲苯磺酸鹽：製備實例30 HC1之另 一方式係藉助甲苯磺酸鹽：
CI
SM-3
Na2C03，1-4·二 口惡烧/ 水回流，45 min SM-2 雙(二第三丁基(4-二甲基 胺基苯基)膦)二氯鈀(II)
广N〜 Pd2(dba)3 4,5_雙二苯基膦·9,9-二 甲基氧雜蒽(xantphos) CS2CO3 F
實例30-Ts 甲苯，回流，20 h LiOH，CTAB
THF/水 SM-5
實例30 HCl 146356.doc -101 - 201041892 在室溫下向2,4-二氯·7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶（SM-3)及2-(3-(4,4,5,5-四甲基，3,2-味-2-基）苯基）乙腈（SM_2)存於二 噁烷/水混合物中之混合物中添加碳酸鈉，之後添加固體 雙（一-第二丁基（4-二甲基胺基苯基）膦）二氯鈀（π)觸媒。將 所得混合物加熱至回流達45 min，之後將溶劑去除至1/3體 積並收集經分離固體，得到2_(3_(2_氯_7札吡咯并[2,3_d]. 啶-4-基）苯基）乙腈（INT-001)。 在室溫下向2-(3-(2-氯-7H-吼咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）苯基） 乙腈（INT-001)存於二氯甲烧中之溶液中添加三乙胺及甲苯 績醯氣，之後添加催化量之DMAp。纟室溫下將所得混合 物攪拌1 h，之後蒸發溶劑。向殘餘物中添加水並在幫浦 下收集經分離固體，得到2_(3_(2_氯_7_甲苯績醯基Μ.。比 咯并[2,3-d]喊咬_4_基）苯基）乙腈（INT_〇〇i Ts)。 在室溫下向2_(3-(2-氣_7_曱苯石黃醯基-7H-料并[2,3_d] 。密咬-4-基）苯基）乙腈（INT顧_叫及3_敗邻乙基六氮。比 唤-1-基）苯胺（SM-5)存於甲苯中之混合物中添加碳酸絶及 4,5_雙二苯基膦妙二曱基氧雜蒽Uarnphos)配體，之後添 加Pd2(dba)3觸媒。將所得混合物加熱至回流達2〇匕，之後 蒸發溶劑^向殘餘物中添加乙腈並在幫浦下過滤未溶解固 體。將§亥溶液濃縮並藉A各 I稽由急驟f柱使用Me〇H/DCM來純 化’得到 2-(3-(2-(3-顱 4 /4 7 卜
虱-4-(4-乙基六虱n比嗪-丨_基）苯基胺 基）-7-曱苯確醯基、7H 比各开[2,3-d]嘧啶_4-基）苯基）乙腈 (實例 30-Ts)。 在室溫下向2-(3-(2 Π -〇·氟-4-(4-乙基六氫。比嗪_丨_基）苯基 146356.doc 201041892 胺基）-7-曱苯績酿基_711_料并[2,3 —d]喷咬_4基）苯基）乙 腈（實例30-Ts)存於THF/水中之溶液中添加Li〇H ,之後添 加催化量之CTAB。將所得混合物加熱至回流達24 h，之 後蒸發溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中並且用水、鹽水 洗條，經叫8〇4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟管柱使用 Me0H/DCM純化殘餘物，得到2_(3_(2_(3_氣_4普乙基六氣 吡嗓-1-基）苯基胺基）_7H_D比咯并[2,3_d]嗔咬冬基）苯基）乙 腈（實例30游離鹼）。 在室溫下向2-(3-(2_(3_氟_4_(4_乙基六氫吡嗪_丨_基）苯基 胺基）-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶·4•基）苯基）乙腈（實例3〇游離 鹼）存於氯仿/IPA混合物中之溶液中添加存於二噁烷中之 HC1溶液。將所得混合物攪拌5 min，之後過濾經分離固體 並用MTBE洗務。在幫浦下乾燥4峨得到定量產率之2_(3_ (2-(3-氟-4-(4-乙基六氫„比嗪_丨_基）苯基胺基）_7Η_ π比咯并 [2,3-d]嘧啶-4-基）苯基）乙腈二鹽酸鹽（實例3〇 2HC1)。 同樣，其他實例及其鹽可藉助用碳酸鉋及4,5_雙二苯基 膦_9,9-二曱基氧雜蒽配體之後Pd2(dba)3觸媒處理中間體甲 苯％酸鹽製得。舉例而言，實例43係藉助該甲苯磺酸鹽途 徑製得。首先形成實例43曱笨磺酸鹽，之後實施LiOH及 CTAB之催化處理以形成實例43。隨後自游離鹼形成HC1 鹽。 實例 38曱磺酸鹽：iHNmr (400 MHz，CD3OD) 8.00 (s， 1H)，7.97 (m，1H)，7.71 (d，J=4.4 Hz，2H)，7.64 (d, J=8.4
Hz, 2H), 7.46 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.4 Hz, 2H), 146356.doc 201041892 6.78 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.33 (t, J=3.8 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.70 (s, 6H), 2.18 (m, 2H), 2.06 (m, 2H) 實例 38 HC1: !HNMR (400 MHz, CD3OD) 8.03 (s, 1H)， 8.00 (m, 1H), 7.72 (d, J=5.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.35 (t, J=4.8 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 2.06 (m, 2H) 實例 41 HC1 : WNMR (400 MHz, CD3OD) 8.02 (s，1H), 8.00 (m, 1H), 7.74 (d, J=5.2 Hz, 2H), 7.61 (d5 J=8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.09 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.82 (d, J=13.2 Hz, 2H), 3.73 (d, J=12.8 Hz, 2H), 3.34 (m, 4H), 3.15 (t, J=12.4 Hz, 2H) 實例 41 甲磺酸鹽：iHNMR (400 MHz, CD3OD) 7.99 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J-8.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.82 (d5 J=11.6 Hz, 2H), 3.73 (d, J=12.8 Hz, 2H), 3.34 (m, 3H), 3.14 (m, 2H), 2.69 (s, 6H) 實例 39甲磺酸鹽：iHNMR (400 MHz, CD3OD) 8_02 (s， 1H), 7.99 (m, 1H), 7.71 (d, J=4.4 Hz, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.45 (bs, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.79 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.10 (s, 146356.doc -104· 201041892 2H), 3.59 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 3.17 (t, J=12.2, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.78 (m, 2H) 實例 39 HC1 : 1HNMR (400 MHz，CD3OD) 8.00 (s, 1H)， 7.96 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.48 (d, J=3.6
Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.94 (t, J=8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.59 (d, J=11.8 Hz, 1H), 3.16 (t, J=11.8 Hz, 1H), 2.70 (s, 6H), 2.29 (d, 1=12.2
Hz，2H)，2.12 (m, 1H), 1.77 (q，J=12.2 Hz，2H) 實例 43 HC1 ·· WNMR (400 MHz, CD3OD) 7.75 (m, 5H)， 7.31 (d，J=8.8 Hz，1H)，7.25 (s, 1H)，7.14 (t，J=9.2 Hz，1H)， 4.10. (s, 2H), 3.59 (m, 4H), 3.29 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.96 (s, 3H) 實例 40 HCI : iHNMR (400 MHz，CD3OD) 8.04 (s，1H), B.01 (m, 1H), 7.85 (dd, J=13.2, 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J=4.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J=4.〇 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J=9.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.42 (t, J=5.2 Hz, 2H), 4.12 (s，2H)，3.77 (m，2H)，3.70 (t, J=4.6 Hz, 2H)，3.25 (m，2H)，2.20 (m，2H)，2.06 (m, 2H) 與上述實例相同’同樣可根據以下化學反應圖製得其他 實例： 146356.doc •105· 201041892
2-(3-(2-氣噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基）苯基）乙腈之合成。
向 2,4-二氣噻吩并[2,3-d]嘧啶（〇·3 g, 1·463 mmol)及 2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-味-2-基）苯基）乙腈（0.356 g, 1.463 mmol)之溶液溶解於二噁烷（12 mL)與水（2 mL)之混合物 中。隨後用N2實施鼓泡並添加Pb(PPh3)4 (85 mg，0.073 mmol)及 K2C03 (0.404 g，2_93 mmol)，並在 140°C 下將該溶 液加熱120 min。將反應混合物溶解於水（2〇 mL)中並用50 mL DCM萃取2次。用NadO4乾燥有機相並將其蒸發。藉 由管柱層析使用乙酸乙酯/己烷，2-25%定量溶劑系統獲得 純產物2-(3-(2-氣噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基）苯基）乙腈（0.418 g，0.595 mmol ’ 41%產率）。ih_NMr (Cdc13/400 MHz): 146356.doc •106· 201041892 7.91 (m，2H)，7·60 (m，4H)，3.87 (s，2H)。MS (ES +，m/z): 286.1 (M++l，80.0)。 2-(3-(2-((3-氟-4-(4-甲基六氫"比嗪-1-基）苯基）胺基）噻吩 并[2,3-d]嘧啶_4_基）苯基）乙腈之合成。（實例48)
將 2-(3-(2-氣嘧啶-4-基）苯基）乙腈（0.130 g，0.455 mmol) 及3-氣-4-(4-甲基六氫吡嗪-l_基）苯胺（0.095 g, 0.455 mmol) 之溶液溶解於存於二噁烷（0,227 mL)中之iPrOH (5 mL)及4 M HC1中。在150°c下將該溶液加熱16 h。TLC顯示反應極 為徹底。用NaHC〇3中和有機相並用Na2S04將其乾燥。藉 由管柱層析使用曱醇/DCM，0-5%定量溶劑系統獲得純產 物2 (3 (2-((3-氟-4-(4-甲基六氫β比嗪_1_基）苯基）胺基）D塞吩 ❹ 并[2,3-d]哺咬-4-基）苯基）乙腈（實例48)。h-NMR (CDCl3/400 MHz): 7.87 (m, 2H), 7.69 (d, J=14.4 Hz, 1H), 7.55 (t, /=7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, *^=6.0 Hz, 1H), 7.22 (d, /=6.0 Hz, 1H), 7.17 (d, /=6.0 Hz, 1H), 6.94 (t, J=9.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.62 (s，4H)，2.36 (s, 3H)。MS (ES+, m/z): 459.3 (M++1, 100.0)。 ’ 本說明書中所提及及/或本申請案資料清單所列示之任 何美國專利、美國專利申請公開案、美國專利申請案、外 146356.doc •107· 201041892 國專利、外國專利_ 方式併入本J 案及非專利出版物之全文皆以引用 自上文應瞭解，儘管本文出於闌釋之目的已對本發明之 具體實施針m但可對其實施各種修改此並不背 離本發明之精神及範_。 146356.doc •108·

Claims (1)

  1. 201041892 七、申請專利範圍： 1. 一種式⑴化合物，
    (I) 及其醫藥上可接受之鹽，其中： X係-NH-、S或直接鍵； Y係-NH-或 S ; A係芳基或雜芳基； B係-O-Cu烧基-N(C〇-4烧基）(C〇-4炫基）或視情況由_cn 取代之C丨-4烷基；或 B係雜環基、-C(O)-雜環基、-NH-雜環基或_〇_Cq.4^ 基-雜環基； 1^係（：().4烷基； R1係鹵基、-CN、-OH、C〇-4烧基、經鹵基取代之ci 4 烷基、-COOH或-CONH2 ; R2在每一情形中獨立地為-CN、自基、c0.4燒基、 Cm炫基…〇-Ci·4鹵代烧基或-N(Rb)(Ra);或視情況由函 基、-CN、-O-Ci.4烧基或-O-Cw鹵代烧基取代之c14烧 基；Ra及Rb在每一情形中各自獨立地為Cq_4烷基或_c(〇)_ 146356.doc 201041892 c3-6環烷基； R1在每一情形中獨立地為-CN、C0-4烷基、_基、c〇 4 烧基-N(c〇.4烧基）(c〇_4炫基）、C3-8環燒基、_s(q)2_ch 或-C(0)-〇-Ci_2 3 4 5炫基-芳基；或視情況經1至6個獨立齒基 或OH取代基取代之(：丨_4烷基； R2係C〇·2烧基、鹵基或經鹵基取代之c1-4烧基. m係0、1、2或3 ;且 η係0、1、2或3 ;前提條件為該化合物不為
    2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中γ 係-ΝΗ-。 146356.doc 1 如凊求項2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X 係-ΝΗ-。 2 如請求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中a係芳 基。 3 5·如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中B係視 情況由-CN取代之Ci-4烧基。 4 如凊求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中B 係-c(〇)-雜環基。 5 如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽其中B係雜 201041892 環基。 8_如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中B 係-NH-雜環基。 9. 如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中B 係-O-Cw烷基-NCCw烷基）(Cg_4烷基）。 10. 如請求項4之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中B 係-〇_CV4烷基-雜環基。 Π.如請求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A係苯 基，且B係-C(O)-雜環基。 12. 如請求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中a係笨 .基，且B係雜環基。 13. 如咕求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中a係苯 基，且B係視情況由_CN取代之Cw烷基。 14. 如吻求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中a係苯 基，B係-O-Cw烷基-N(CG-4烷基）（C()_4烷基）。 ❹15.如。月求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，《中a係苯 基’ B係-NH-雜環基。 16.如μ求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中a係苯 ' 基’ B係-〇-C〇_4烷基-雜環基。 - 如。月求項2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X係直 接鍵β 18.如請求項17之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Α係 芳基。 19·如請求項18之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中b係 146356.doc 201041892 視情況由_CN取代之Cw烷基。 20.如請求項18之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中b 係-C(〇)-雜環基。 21·如請求項18之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中B係 雜環基。 22. 如請求項18之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中b 係-〇_Ci-4 烷基-Ν((^·4 烷基）(CQ_4 烷基）。 23. 如請求項18之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中b 係-NH-雜環基。 24·如請求項18之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中b 係-〇-(^_4烷基-雜環基。 25. 如請求項17之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中a係 苯基’且B係-C(O)-雜環基。 26. 如請求項17之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中a係 苯基，且B係雜環基。 27. 如請求項17之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中a係 苯基’且B係視情況由-CN取代之Cw烷基。 28. 如明求項17之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中a係 苯基’且B係·◦-(:^烷基-叫‘说基狀㈣烧基）。 29. 如明求項17之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中a係 苯基，且B係-NH-雜環基。 3 0.如印求項17之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中a係 苯基’且B係-0-CQ.4烷基-雜環基。 31.如叫求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中γ 146356.doc 201041892 係-S- ο 月求項31之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中χ係 直接鍵。 33_如咕求項32之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中a係 芳基。 34.如明求項33之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中b係 視情況由-CN取代之Cm烷基。 35·如請求項1之化合物，其由下列组成： 〇 __
    146356.doc 201041892
    或其立體異構體、前藥或醫藥上可接受之鹽。 3 6.如請求項1之化合物，其由下列組成：
    146356.doc 201041892
    146356.doc 7- 201041892
    β π巧i 名、物之用途 供治療癌症或過度增殖性病症。 39.如凊求項38之用途，其中兮·亦产办& 。_ 心用迩具中5亥癌症係結腸癌、乳癌、胃 癌則列腺癌、胰腺癌或卵巢組織癌。 4〇·:種如請求項κ化合物之用途，其係用於製造藥物， 供治療以下疾病：肺癌、NSCLC(非小細胞肺癌）、燕麥 細胞癌、骨癌、騰腺癌、皮膚癌、隆凸性皮膚纖維肉 瘤、頭頸癌、表皮或眼内黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、 腸直腸癌、肛區癌、胃癌（st〇inach cancer)、結腸痒、 乳癌、婦科踵瘤（例如，子宮肉瘤、輸卵管癌、子宮内膜 癌 '子宮顒癌、***癌或外陰癌）、何傑金氏病 146356.doc 201041892 (Hodgkin's Disease)、肝細胞癌、食道癌、小腸癌、内分 泌系統癌（例如，甲狀腺癌、胰腺癌、甲狀旁腺癌或腎上 腺癌）、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、***癌（尤其 激素難治性***癌）、慢性或急性白血病、兒童實體腫 瘤、嗜伊紅細胞增多症、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、 腎癌或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、小兒科惡性腫 瘤、中樞神經系統贅瘤、原發性CNS淋巴瘤、脊柱瘤、 ❹ 髓母細胞瘤、腦幹膠質瘤、垂體腺瘤、巴瑞特氏 (Barrett’s)食道症、癌變前症候群、贅生性皮膚病、牛皮 癬、蕈樣真菌病、良性***肥大、糖尿病性視網膜病 變、視網膜局部缺血及視網膜新血管形成、肝硬化、血 管生成、心血管疾病、動脈粥樣硬化、免疫性疾病、自 身免疫性疾病或腎病。 41.種組合物，其包含如請求項1之化合物及醫藥上可接 受之賦形劑。 〇 42. 一種如請求項1之化合物之用途，其係用於製造藥物， 供治療或預防以下疾病之方法：卡斯爾曼氏病 (CaStleman’s disease)、動脈粥樣硬化、冠狀動脈病、外 周^腫、外周Α管病、青光眼、及濕性或乾性年齡相關 性黃斑變性（AMD)、哮喘；慢性枝氣管炎；慢性阻塞性 肺病’成人呼吸箸迫症候群；嬰兒呼吸箸迫症候群；咳 漱’動物之’&性阻塞性肺病；成人啤吸箸迫症候群 T 1°腸火’克隆氏病(Crohn’s disease);胃酸分泌過 夕’細菌、真g或病毒誘發之敗血症或敗血性休克；内 146356.doc 201041892 毒素性休克；馬之蹄葉炎或絞痛；脊柱創傷； 傷；神經原性炎症；疼痛；腦部之再灌注損傷； 關節炎；類風濕性關節炎；僵直性脊椎炎；骨择 炎症；或由細胞因子介導之慢性組織變性。 頭部損 牛皮癬 節炎； 146356.doc 10- 201041892 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： Ο 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    146356.doc
TW099103825A 2009-02-09 2010-02-08 Pyrrolopyrimidinyl Axl kinase inhibitors TW201041892A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20729209P 2009-02-09 2009-02-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201041892A true TW201041892A (en) 2010-12-01

Family

ID=42077161

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW099103825A TW201041892A (en) 2009-02-09 2010-02-08 Pyrrolopyrimidinyl Axl kinase inhibitors

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20100204221A1 (zh)
EP (1) EP2393814A1 (zh)
JP (1) JP2012517426A (zh)
CN (1) CN102307875A (zh)
AU (1) AU2010210986A1 (zh)
CA (1) CA2748943A1 (zh)
SG (1) SG172857A1 (zh)
TW (1) TW201041892A (zh)
WO (1) WO2010090764A1 (zh)

Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8628554B2 (en) 2010-06-13 2014-01-14 Virender K. Sharma Intragastric device for treating obesity
US9526648B2 (en) 2010-06-13 2016-12-27 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US10010439B2 (en) 2010-06-13 2018-07-03 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US10420665B2 (en) 2010-06-13 2019-09-24 W. L. Gore & Associates, Inc. Intragastric device for treating obesity
WO2012045195A1 (en) * 2010-10-09 2012-04-12 Abbott Laboratories Pyrrolopyrimidines as fak and alk inhibiters for treatment of cancers and other diseases
BR112013025387B1 (pt) * 2011-04-01 2021-07-27 University Of Utah Research Foundation Compostos análogos substituídos da n-fenilpirimidin-2-amina como inibidores da quinase axl, uso dos ditos compostos para o tratamento de um distúrbio de proliferação celular descontrolada, bem como kit compreendendo ditos compostos
WO2012135801A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 University Of Utah Research Foundation Substituted n-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase btk inhibitors
US9034885B2 (en) 2012-01-13 2015-05-19 Acea Biosciences Inc. EGFR modulators and uses thereof
US9586965B2 (en) 2012-01-13 2017-03-07 Acea Biosciences Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as inhibitors of protein kinases
US9464089B2 (en) 2012-01-13 2016-10-11 Acea Biosciences Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2802568A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Acea Biosciences, Inc. Heterocyclic compounds and uses as anticancer agents.
DK2810937T3 (en) 2012-01-31 2017-03-13 Daiichi Sankyo Co Ltd PYRIDONE DERIVATIVES
CA2887435A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 University Of Utah Research Foundation Substituted n-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase btk inhibitors
KR20150067298A (ko) 2012-10-04 2015-06-17 유니버시티 오브 유타 리서치 파운데이션 티로신 수용체 키나아제 btk 억제제로서의 치환된 n-(3-(피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드 유사체
CN104936963B (zh) * 2012-11-20 2017-11-28 普罗齐纳斯有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的硫醚衍生物
EP2733146A1 (en) * 2012-11-20 2014-05-21 KTB Tumorforschungsgesellschaft mbH Thioether derivatives as protein kinase inhibitors
JP6321039B2 (ja) * 2013-01-18 2018-05-09 グアンヂョウ マキシノヴェル ファーマシューティカル カンパニー リミテッド 五員かつ六員複素環式化合物並びにその製造方法、医薬品組成物及びその使用
CA2905993C (en) 2013-03-14 2022-12-06 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted 4-amino-pyrimidinyl-2-amino-phenyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof for use as jak2 and alk2 inhibitors
SG11201600062RA (en) 2013-07-11 2016-02-26 Acea Biosciences Inc Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
US9771333B2 (en) 2013-11-20 2017-09-26 Signalchem Lifesciences Corp. Quinazoline derivatives as TAM family kinase inhibitors
MX2016006815A (es) 2013-11-27 2016-12-02 Signalchem Lifesciences Corp Derivados de aminopiridina como inhibidores de cinasas de la familia de tyro3, axl y mer (tam).
US20170137426A1 (en) * 2014-03-28 2017-05-18 Changzhou Jiekai Pharmatech Co., Ltd. Heterocyclic compounds as axl inhibitors
TWI690525B (zh) 2014-07-07 2020-04-11 日商第一三共股份有限公司 具有四氫吡喃基甲基之吡啶酮衍生物及其用途
CN105315285B (zh) * 2014-07-25 2017-12-08 上海海雁医药科技有限公司 2,4‑二取代7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶衍生物、其制法与医药上的用途
AU2016206589B2 (en) 2015-01-16 2020-09-10 The General Hospital Corporation Compounds for improving mRNA splicing
EP3778605A3 (en) 2015-02-13 2021-03-10 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Lrrk2 inhibitors and methods of making and using the same
US9840503B2 (en) 2015-05-11 2017-12-12 Incyte Corporation Heterocyclic compounds and uses thereof
RU2732576C2 (ru) * 2015-07-21 2020-09-21 Гуанчжоу Максиновел Фармасьютикалс Ко., Лтд. Пиримидиновое соединение с конденсированными кольцами, его промежуточное соединение, способ получения, композиция и применение
WO2017027717A1 (en) 2015-08-12 2017-02-16 Incyte Corporation Bicyclic fused pyrimidine compounds as tam inhibitors
WO2017035366A1 (en) * 2015-08-26 2017-03-02 Incyte Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives as tam inhibitors
CN107949388B (zh) 2015-10-09 2021-10-26 艾森医药公司 吡咯并嘧啶激酶抑制剂的药用盐、物理形态和组合物及其制备方法
EP3389663A4 (en) 2015-12-16 2019-07-03 Southern Research Institute PYRROLOPYRIMIDINE COMPOUNDS, USE AS LACKERS OF THE LRRK2 KINASE AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
US20190099413A1 (en) 2016-02-26 2019-04-04 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Drug for cancer therapy characterized in that axl inhibitor and immune checkpoint inhibitor are administered in combination
TWI828027B (zh) 2016-03-28 2024-01-01 美商英塞特公司 作為tam抑制劑之吡咯并三嗪化合物
US10779980B2 (en) 2016-04-27 2020-09-22 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
CN107793417B (zh) * 2016-09-05 2020-06-09 复旦大学 吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物及其盐，及制备方法和药用用途
BR112019020840A2 (pt) 2017-04-07 2020-04-28 Acea Therapeutics Inc sais farmacêuticos, formas físicas e composições de inibidores da pirrolopirimidina quinase e métodos de produção dos mesmos
US20200197385A1 (en) 2017-08-23 2020-06-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for cancer containing axl inhibitor as active ingredient
KR20200088308A (ko) 2017-09-27 2020-07-22 인사이트 코포레이션 Tam 억제제로서 유용한 피롤로트리아진 유도체의 염
JP7223998B2 (ja) 2017-10-13 2023-02-17 小野薬品工業株式会社 Ａｘｌ阻害剤を有効成分として含む固形がん治療剤
EP3731845A4 (en) * 2017-12-28 2021-10-06 Development Center for Biotechnology HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS TYRO3, AXL AND MERTK (TAM) FAMILY OF RECEPTOR TYROSINKINASE INHIBITORS
AU2019234574A1 (en) 2018-03-12 2020-09-03 Abbvie Inc. Inhibitors of tyrosine kinase 2 mediated signaling
US11013741B1 (en) 2018-04-05 2021-05-25 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL kinase inhibitors and use of the same
CZ308400B6 (cs) * 2018-04-11 2020-07-29 Univerzita Karlova Farmaceutický přípravek pro léčení maligního melanomu
WO2020006408A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 Incyte Corporation Formulations of an axl/mer inhibitor
CN112512597A (zh) 2018-07-26 2021-03-16 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂
CN114364798A (zh) 2019-03-21 2022-04-15 欧恩科斯欧公司 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合
CN114761006A (zh) 2019-11-08 2022-07-15 Inserm(法国国家健康医学研究院) 对激酶抑制剂产生耐药性的癌症的治疗方法
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN114209703B (zh) * 2021-12-24 2023-10-27 新疆医科大学第一附属医院 AMPK抑制剂Compound C作为制备治疗囊型包虫病药物的应用
WO2024051771A1 (zh) * 2022-09-08 2024-03-14 广州再极医药科技有限公司 一种五元并六元杂环化合物的晶型及其制备方法和应用
WO2024054793A1 (en) * 2022-09-09 2024-03-14 University Of Rochester Inhibition of efferocytosis as a treatment to prevent bone loss and increase bone density and strength

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
US5587458A (en) * 1991-10-07 1996-12-24 Aronex Pharmaceuticals, Inc. Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof
EP1997894B1 (en) 1992-02-06 2011-03-30 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Biosynthetic binding protein for cancer marker
US6177401B1 (en) 1992-11-13 2001-01-23 Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
WO1995015973A1 (en) 1993-12-06 1995-06-15 Cytel Corporation Cs-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
US5510332A (en) 1994-07-07 1996-04-23 Texas Biotechnology Corporation Process to inhibit binding of the integrin α4 62 1 to VCAM-1 or fibronectin and linear peptides therefor
ATE237342T1 (de) 1994-07-11 2003-05-15 Athena Neurosciences Inc Inhibitoren der leukozytenadhäsion
US5811391A (en) 1994-08-25 1998-09-22 Cytel Corporation Cyclic CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using same
GB9524630D0 (en) 1994-12-24 1996-01-31 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6306840B1 (en) 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
AU5259296A (en) 1995-04-07 1996-10-23 Warner-Lambert Company Flavones and coumarins as agents for the treatment of athero sclerosis
WO1996033172A1 (en) 1995-04-20 1996-10-24 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as mmp and tnf inhibitors
US5747498A (en) * 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
WO1996040781A1 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. CYCLIC PEPTIDE INHIBITORS OF β1 AND β2 INTEGRIN-MEDIATED ADHESION
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
EP0842195A1 (en) 1995-07-06 1998-05-20 Zeneca Limited Peptide inhibitors of fibronectine
US6248713B1 (en) 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
GB9520822D0 (en) 1995-10-11 1995-12-13 Wellcome Found Therapeutically active compounds
GB9624482D0 (en) 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
PT780386E (pt) 1995-12-20 2003-02-28 Hoffmann La Roche Inibidores de metaloprotease de matriz
IL125954A (en) 1996-03-05 2003-06-24 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and use thereof in the manufacture of medicaments having an antiangiogenic and/or vascular permeability reducing effect
PL331154A1 (en) 1996-07-13 1999-06-21 Glaxo Group Ltd Bicyclic heteroaromatic compounds as inhibitors of proteinous tyrosine kinase
US6391874B1 (en) 1996-07-13 2002-05-21 Smithkline Beecham Corporation Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
KR20000067904A (ko) 1996-07-18 2000-11-25 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 매트릭스 메탈로프로테아제의 포스피네이트계 억제제
KR20000068248A (ko) 1996-08-23 2000-11-25 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 아릴설포닐아미노 하이드록삼산 유도체
ID18494A (id) 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
ES2224277T3 (es) 1997-01-06 2005-03-01 Pfizer Inc. Derivados de sulfonas ciclicas.
ES2202796T3 (es) 1997-02-03 2004-04-01 Pfizer Products Inc. Derivados de acidos arilsulfonilaminohidroxamicos.
WO1998034915A1 (en) 1997-02-07 1998-08-13 Pfizer Inc. N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
HUP0000657A3 (en) 1997-02-11 2000-10-30 Pfizer N-arylsulfonyl-piperidine, -morpholine hydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
WO1998042656A1 (en) 1997-03-21 1998-10-01 Cytel Corporation Novel compounds
ES2239393T3 (es) 1997-05-07 2005-09-16 Sugen, Inc. Derivados de 2-indolinona utilizados como moduladores de la actividad de la proteina-quinasa.
JP2002501537A (ja) 1997-05-29 2002-01-15 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 細胞接着阻害薬としてのスルホンアミド類
JP2002512625A (ja) 1997-05-29 2002-04-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 細胞接着阻害薬としての複素環アミド化合物
DE69833654T2 (de) 1997-05-29 2006-12-14 Merck & Co., Inc. (A New Jersey Corp.) Biarylalkansäuren in der verwendung als zelladhäsionsinhibitoren
AU734009B2 (en) 1997-05-30 2001-05-31 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
US6093696A (en) 1997-05-30 2000-07-25 Celltech Therapeutics, Limited Tyrosine derivatives
EP0991619B1 (en) 1997-06-23 2003-09-10 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Inhibitors of alpha 4-beta 1 mediated cell adhesion
WO1999010349A1 (en) 1997-08-22 1999-03-04 Zeneca Limited Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors
JP2001518470A (ja) 1997-09-26 2001-10-16 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 新規な血管形成阻害剤
EP1028964A1 (en) 1997-11-11 2000-08-23 Pfizer Products Inc. Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives useful as anticancer agents
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
GB9801690D0 (en) 1998-01-27 1998-03-25 Pfizer Ltd Therapeutic agents
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
CA2314156C (en) 1998-05-29 2010-05-25 Sugen, Inc. Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors
UA71945C2 (en) 1999-01-27 2005-01-17 Pfizer Prod Inc Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents
AU2124800A (en) * 1999-02-11 2000-08-29 Pfizer Products Inc. Heteroaryl-substituted quinolin-2-one derivatives useful as anticancer agents
AR034118A1 (es) 2000-02-15 2004-02-04 Sugen Inc Compuestos de 2-indolinonas sustituidas con pirroles inhibidoras de proteinquinasas; sus composiciones farmaceuticas e intermediarios de sintesis
EP2957568B1 (en) 2002-11-05 2016-12-21 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Compositions comprising alternating 2'-modified nucleosides for use in gene modulation
CA2586998A1 (en) 2004-11-08 2006-05-26 Yale University Structure-based compound design involving riboswitches
US7601713B2 (en) * 2005-12-15 2009-10-13 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Kinase inhibitors and their uses
EA200870217A1 (ru) 2006-01-30 2009-02-27 Экселиксис, Инк. 4-арил-2-аминопиримидины или 4-арил-2-аминоалкилпиримидины в качестве модуляторов jak-2 и содержащие их фармацевтические композиции
WO2009026107A1 (en) * 2007-08-17 2009-02-26 Portola Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase inhibitors
WO2009049028A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010090764A1 (en) 2010-08-12
JP2012517426A (ja) 2012-08-02
EP2393814A1 (en) 2011-12-14
AU2010210986A1 (en) 2011-08-25
CA2748943A1 (en) 2010-08-12
CN102307875A (zh) 2012-01-04
SG172857A1 (en) 2011-08-29
US20100204221A1 (en) 2010-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201041892A (en) Pyrrolopyrimidinyl Axl kinase inhibitors
JP6968141B2 (ja) 新規ｕｌｋ１阻害剤およびそれを使用する方法
AU2017281903B2 (en) Degradation of bromodomain-containing protein 9 (BRD9) by conjugation of BRD9 inhibitors with E3 ligase ligand and methods of use
AU2007316417B2 (en) Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
WO2022061251A1 (en) Compounds and methods for kras modulation and indications therefor
JP4377962B2 (ja) 抗癌剤として有用なトリアゾロピラジン誘導体
KR20210093276A (ko) Kras g12c 억제제 화합물의 주요 중간체의 개선된 합성
TW202134243A (zh) 對ｋｒａｓ ｇ１２ｄ突變具有抑制活性之化合物
US9447101B2 (en) Pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine compound, and preparation method and application thereof
WO2014089913A1 (zh) 作为酪氨酸激酶抑制剂的并环化合物
US20080214558A1 (en) Pyrimidine-2,4-diamine derivatives and their use as jak2 kinase inhibitors
JP6472454B2 (ja) 炎症性疾患治療のためのベンゾイミダゾール誘導体及びその医薬組成物
TW200906834A (en) Axl kinase inhibitors
AU2007296441A1 (en) Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases
US20140005198A1 (en) Raf kinase modulators and methods of use
CA2530589A1 (en) Arylmethyl triazolo and imidazopyrazines as c-met inhibitors
TW200817410A (en) Triazolotriazines as kinase inhibitors
TW201705959A (zh) 治療以布魯頓(Bruton)氏酪胺酸激酶(BTK)佔據和BTK再合成速率為基礎之癌症、免疫和自體免疫疾病及發炎性疾病之方法
JP2017515848A (ja) タンパク質脱アセチル化酵素阻害剤およびタンパク質脱アセチル化酵素−タンパク質キナーゼ二重阻害剤としての複素環式ヒドロキサム酸ならびにその使用方法
CA3177164A1 (en) Bicyclic kinase inhibitors and uses thereof
US20220306640A1 (en) Hydantoin derivative
ES2354483T3 (es) Derivados de triaza-benzo(e)azuleno para el tratamiento de tumores.
US20100029675A1 (en) Pyrimidine-2, 4-diamine JAK2 Kinase inhibiting anti-inflammation use
US20210315869A1 (en) Compounds and methods for csk modulation and indications therefor
CN103374000A (zh) 嘧啶并二氮杂卓类化合物及其药用组合物和应用