JP7223998B2 - Axl阻害剤を有効成分として含む固形がん治療剤 - Google Patents
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Description
[1] オシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とするAxl阻害剤を有効成分として含む固形がん治療剤であって、前記Axl阻害剤がN-{5-[(6,7-ジメトキシ-4-キノリニル)オキシ]-2-ピリジニル}-2,5-ジオキソ-1-フェニル-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-3-キノリンカルボキサミド、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物である固形がん治療剤、
[2] 固形がんが頭頸部がん、鼻咽頭がん、食道がん、胃食道接合部がん、食道腺がん、胃がん、大腸がん、結腸がん、直腸がん、小腸がん、肛門がん(例えば、肛門管がん)、肝臓がん(例えば、肝細胞がん)、胆嚢がん、胆管がん、胆道がん、膵臓がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、肺がん(例えば、非小細胞肺がん(例えば、扁平上皮非小細胞肺がん、非扁平上皮非小細胞肺がん)、小細胞肺がん)、乳がん、卵巣がん(例えば、漿液性卵巣がん、卵巣明細胞腺がん)、卵管がん、子宮がん(例えば、子宮頚がん、子宮体がん、子宮内膜がん)、膣がん、外陰部がん、陰茎がん、腎がん(例えば、腎細胞がん、淡明細胞型腎細胞がん)、副腎がん、尿路上皮がん(例えば、膀胱がん、上部尿路がん、尿管がん、腎盂がんおよび尿道がん)、前立腺がん、精巣腫瘍(例えば、胚細胞腫瘍)、骨・軟部肉腫(例えば、ユーイング肉腫、小児横紋筋肉腫および子宮体部平滑筋肉腫)、皮膚がん(例えば、ブドウ膜悪性黒色腫、悪性黒色腫(例えば、皮膚、口腔粘膜上皮または眼窩内などにおける悪性黒色腫)、メルケル細胞がん)、神経膠腫(例えば、神経膠芽腫、神経膠肉腫)、脳腫瘍(例えば、膠芽腫)、脊椎腫瘍、カポジ肉腫、扁平上皮がん、胸膜中皮腫、原発性腹膜がん、内分泌系がん、小児がんまたは原発不明がんである、前記[1]に記載の剤、
[3] 固形がんが、膵臓がん、肺がんまたは皮膚がんである前記[1]または[2]に記載の剤、
[4] 固形がんが、肺がんである前記[1]ないし[3]のいずれか1つに記載の剤、
[5]肺がんが、EGFR遺伝子エクソン19欠失変異陽性肺がんである前記[4]に記載の剤、
[6]EGFR遺伝子エクソン19欠失変異陽性肺がんが、EGFR阻害剤高感受性肺がんである前記[5]に記載の剤、
[7]肺がんが、EGFR阻害剤耐性肺がんである前記[4]に記載の剤、
[8]EGFR阻害剤耐性肺がんが、ゲフィチニブ耐性肺がんである前記[7]に記載の剤、
[9]EGFR阻害剤耐性肺がんが、EGFR T790M変異陽性の肺がんである前記[7]記載の剤、
[10]肺がんが、非小細胞肺がんである前記[3]ないし[9]のいずれか1つに記載の剤、
[11] N-{5-[(6,7-ジメトキシ-4-キノリニル)オキシ]-2-ピリジニル}-2,5-ジオキソ-1-フェニル-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-3-キノリンカルボキサミド、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物の有効量をオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて、固形がんの治療を必要とする患者に投与することを特徴とする固形がん治療方法、
[12] N-{5-[(6,7-ジメトキシ-4-キノリニル)オキシ]-2-ピリジニル}-2,5-ジオキソ-1-フェニル-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-3-キノリンカルボキサミド、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物の有効量を患者に投与することを特徴とする固形がん治療方法であって、当該患者はオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩による治療を受けている、固形がん治療方法、
[13] オシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて固形がん治療に使用される、N-{5-[(6,7-ジメトキシ-4-キノリニル)オキシ]-2-ピリジニル}-2,5-ジオキソ-1-フェニル-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-3-キノリンカルボキサミド、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物、
[14] オシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする固形がん治療剤の製造のための、N-{5-[(6,7-ジメトキシ-4-キノリニル)オキシ]-2-ピリジニル}-2,5-ジオキソ-1-フェニル-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-3-キノリンカルボキサミド、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物の使用、
[15] Axl阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とするオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む固形がん治療剤であって、前記Axl阻害剤がN-{5-[(6,7-ジメトキシ-4-キノリニル)オキシ]-2-ピリジニル}-2,5-ジオキソ-1-フェニル-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-3-キノリンカルボキサミド、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物である固形がん治療剤、
[16] Axl阻害剤とオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩とを組み合わせて投与されることを特徴とする固形がん治療のための医薬組成物であって、前記Axl阻害剤がN-{5-[(6,7-ジメトキシ-4-キノリニル)オキシ]-2-ピリジニル}-2,5-ジオキソ-1-フェニル-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-3-キノリンカルボキサミド、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物である医薬組成物、
[17] 固形がん治療に使用される、N-{5-[(6,7-ジメトキシ-4-キノリニル)オキシ]-2-ピリジニル}-2,5-ジオキソ-1-フェニル-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-3-キノリンカルボキサミド、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物とオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩との組み合わせ、
[18] 固形がん治療のための医薬組成物の製造のための、N-{5-[(6,7-ジメトキシ-4-キノリニル)オキシ]-2-ピリジニル}-2,5-ジオキソ-1-フェニル-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-3-キノリンカルボキサミド、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物とオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩との組み合わせの使用等の実施態様が挙げられる。
本発明の組み合わせに用いられるAxl阻害剤は、一態様において、国際公開第2015/012298号に記載された下記式
本発明において、オシメルチニブ(Osimertinib)は、上皮成長因子受容体(EGFR)のT790M遺伝子変異(以下、T790M変異)および活性化変異を選択的に阻害する不可逆的EGFRチロシンキナーゼ阻害薬である。日本では、タグリッソ(登録商標)として「EGFRチロシンキナーゼ阻害薬に抵抗性のEGFR T790M変異陽性の手術不能または再発非小細胞肺がん」の適応で製造販売承認を取得した薬剤である。また、オシメルチニブとしてその薬学的に許容される塩(例えば、オシメルチニブメシル酸塩)を用いてもよい。
本発明の組み合わせの毒性は十分に低いものであり、医薬品として安全に使用することができる。
本発明の組み合わせによって治療される疾患の一態様として、固形がんが挙げられる。本発明において固形がんとしては、特に限定されないが、例えば、頭頸部がん、鼻咽頭がん、食道がん、胃食道接合部がん、食道腺がん、胃がん、大腸がん、結腸がん、直腸がん、小腸がん、肛門がん(例えば、肛門管がん)、肝臓がん(例えば、肝細胞がん)、胆嚢がん、胆管がん、胆道がん、膵臓がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、肺がん(例えば、非小細胞肺がん(例えば、扁平上皮非小細胞肺がん、非扁平上皮非小細胞肺がん)、小細胞肺がん)、乳がん、卵巣がん(例えば、漿液性卵巣がん、卵巣明細胞腺がん)、卵管がん、子宮がん(例えば、子宮頚がん、子宮体がん、子宮内膜がん)、膣がん、外陰部がん、陰茎がん、腎がん(例えば、腎細胞がん、淡明細胞型腎細胞がん)、副腎がん、尿路上皮がん(例えば、膀胱がん、上部尿路がん、尿管がん、腎盂がんおよび尿道がん)、前立腺がん、精巣腫瘍(例えば、胚細胞腫瘍)、骨・軟部肉腫(例えば、ユーイング肉腫、小児横紋筋肉腫および子宮体部平滑筋肉腫)、皮膚がん(例えば、ブドウ膜悪性黒色腫、悪性黒色腫(例えば、皮膚、口腔粘膜上皮または眼窩内などにおける悪性黒色腫)、メルケル細胞がん)、神経膠腫(例えば、神経膠芽腫、神経膠肉腫)、脳腫瘍(例えば、膠芽腫)、脊椎腫瘍、カポジ肉腫、扁平上皮がん、胸膜中皮腫、原発性腹膜がん、内分泌系がん、小児がんまたは原発不明がんが挙げられる。このうち、例えば、Axl阻害剤またはEGFR阻害剤単独での治療効果が十分ではない固形がん患者に対して、本発明の組み合わせは、特に、その抗腫瘍効果を最大限に発揮することが期待できる。また、本発明の組み合わせにより、それぞれの薬剤の用量を下げて投与することも可能となり、副作用の軽減が期待できる。
[操作]
(1)細胞の培養
EGFR遺伝子のエクソン19が欠失したことでEGFRが異常活性化したヒト非小細胞肺がん細胞株(株式会社免疫生物研究所)を使用した。細胞は、10%非動化牛胎児血清、2mM L-glutamineを含むRPMI1640(以下、培地)を用いて5%CO2、37℃の条件下で継代培養した。
培地に懸濁した細胞を、1ウェルあたり2.0×103cells/100μLの密度で96ウェルプレートに播種し、一晩5%CO2、37℃の条件下で培養した。各ウェルの培地に、最終濃度の4倍濃度のオシメルチニブまたは媒体および各最終濃度の4倍濃度の化合物Aまたは媒体を含む培地を、1ウェルあたり50μLずつ添加し、5%CO2、37℃の条件下で72時間培養した。培養終了後、生細胞の還元反応で呈色するテトラゾリウム塩基質であるMTT(3-(4,5-di-methylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide, yellow tetrazole)を利用して,生存する細胞数を測定した。
各化合物処置群における細胞増殖抑制率(%)を媒体処置群を100%とした相対値として算出した。算出した細胞増殖抑制率(%)を用いて、アドバンスィズ イン エンザイム レギュレーション(Advances in enzyme regulation)、第22巻、1984年、27-55ページに記載のCombination index(CI)値を算出し、各化合物の併用効果を解析した。なお、CI値は併用効果の強度を判定するために一般的に用いられる指標であり、各CI値から中央値(Median CI)を算出し、CI<1が相乗効果、CI=1が相加効果、CI>1が拮抗作用を示したと判断した。
Claims (11)
- オシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とするAxl阻害剤を有効成分として含む固形がん治療剤であって、前記Axl阻害剤がN-{5-[(6,7-ジメトキシ-4-キノリニル)オキシ]-2-ピリジニル}-2,5-ジオキソ-1-フェニル-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-3-キノリンカルボキサミド、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物である固形がん治療剤。
- 固形がんが頭頸部がん、鼻咽頭がん、食道がん、胃食道接合部がん、食道腺がん、胃がん、大腸がん、結腸がん、直腸がん、小腸がん、肛門がん、肝臓がん、胆嚢がん、胆管がん、胆道がん、膵臓がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、肺がん、乳がん、卵巣がん、卵管がん、子宮がん、膣がん、外陰部がん、陰茎がん、腎がん、副腎がん、尿路上皮がん、前立腺がん、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、皮膚がん、神経膠腫、脳腫瘍、脊椎腫瘍、カポジ肉腫、扁平上皮がん、胸膜中皮腫、原発性腹膜がん、内分泌系がん、小児がんまたは原発不明がんである、請求項1に記載の剤。
- 固形がんが、膵臓がん、肺がんまたは皮膚がんである請求項1または2に記載の剤。
- 肺がんが、EGFR阻害剤耐性肺がんである請求項3に記載の剤。
- EGFR阻害剤耐性肺がんが、ゲフィチニブ耐性肺がんである請求項4に記載の剤。
- EGFR阻害剤耐性肺がんが、EGFR T790M変異陽性の肺がんである請求項4に記載の剤。
- 肺がんが、非小細胞肺がんである請求項3ないし6のいずれか一項に記載の剤。
- 同時または別々に投与することを特徴とする、請求項1に記載の剤。
- オシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて投与されることを特徴とする固形がん治療剤の製造のための、N-{5-[(6,7-ジメトキシ-4-キノリニル)オキシ]-2-ピリジニル}-2,5-ジオキソ-1-フェニル-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-3-キノリンカルボキサミド、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物の使用。
- Axl阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とするオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む固形がん治療剤であって、前記Axl阻害剤がN-{5-[(6,7-ジメトキシ-4-キノリニル)オキシ]-2-ピリジニル}-2,5-ジオキソ-1-フェニル-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-3-キノリンカルボキサミド、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物である固形がん治療剤。
- Axl阻害剤とオシメルチニブまたはその薬学的に許容される塩とを組み合わせて投与されることを特徴とする固形がん治療のための医薬組成物であって、前記Axl阻害剤がN-{5-[(6,7-ジメトキシ-4-キノリニル)オキシ]-2-ピリジニル}-2,5-ジオキソ-1-フェニル-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロ-3-キノリンカルボキサミド、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物である医薬組成物。
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