CN107793417B - 吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物及其盐，及制备方法和药用用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属有机化学和药物合成领域，涉及一类吡咯并[2,3‑d]嘧啶化合物及其盐，该类化合物及其盐对黏着斑激酶具有显著的抑制作用，可用于制备治疗黏着斑激酶相关疾病的药物，特别是可用于制备治疗黏着斑激酶高表达相关肿瘤的药物。
Description
技术领域
本发明属有机化学和药物合成领域，涉及一类吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其盐，该类化合物及其盐对黏着斑激酶具有显著的抑制作用，可用于制备治疗黏着斑激酶相关疾病的药物，特别是可用于制备治疗黏着斑激酶高表达相关肿瘤的药物。
背景技术
现有技术公开了黏着斑激酶(Focal adhesion kinase,FAK)是一种非受体型酪氨酸激酶，在整合素介导的细胞信号通路中扮演着中枢角色。研究显示，FAK 存在激活与非激活两种构象，处于非激活状态的FAK在整合素的作用下，构象发生改变，使得酪氨酸残基Y397发生自磷酸化，FAK转变为激活状态，激活后的FAK与Src家族蛋白结合形成复合物，共同激活下游复杂的信号通路，调节细胞的黏附、迁移、增殖、分化以及生物体内的血管新生。有研究表明，FAK 在多种肿瘤细胞中有显著高表达，包括肝癌，结肠癌，肺癌，乳腺癌，甲状腺癌，***癌，子***，口腔上皮细胞癌以及卵巢癌等。同时，FAK表达的增高和活性的增强与肿瘤的转移和不良预后成正相关。因此，FAK被认为是肿瘤治疗的一个潜在靶点。
目前，已经进入临床研究的FAK抑制剂主要有辉瑞公司的PF-562271， Poniard制药公司的PND-1186以及Verastem公司的Defactinib，其主要结构特征是具有三氟甲基嘧啶环母核。与这类化合物相关的主要专利有 WO2008129380和WO2010141406等，但至今未见FAK抑制剂类药物被批准上市用于肿瘤临床治疗。
基于上述技术背景，本申请的发明人拟提供结构新颖的吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物及其盐，及制备方法和药用用途，以满足临床肿瘤治疗的需求。
发明内容
本发明的一个目的在于：提供一类具有吡咯并[2,3-d]嘧啶母核骨架的化合物，该类化合物具有抑制黏着斑激酶(FAK)的作用；
本发明的另一个目的在于：提供所述吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物的制备方法；
本发明的再一个目的在于：提供所述的吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物在药学上可接受的盐；
本发明的再一个目的在于：提供所述吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物及其药学上可接受的盐的药用用途，可用于制备治疗黏着斑激酶相关疾病的药物，特别是制备治疗黏着斑激酶高表达相关肿瘤的药物，主要涉及肝癌，结肠癌，肺癌，乳腺癌等。
本发明的上述目的通过以下技术方案实现：
提供如式(I)所示结构的吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物，
其中，L为0或1；
R1、R2、R3、R4和R5可以是相同或者不相同的取代基，分别选自-H、-OCH3、 -NO2、-CN、-F、-Cl、-(CH2)mCH3、-(CH2)mOH、-(CH2)mNH2、-(CH2)mNHCOCH3、 -(CH2)mNHCO(CH2)m-、吗啉-4-基、哌啶-1-基，哌啶-4-基，哌嗪-1-基，1-甲基哌啶-4-基或者4-甲基哌嗪基，m为0-3的整数，相邻基团，即R1与R2、R2与R3、 R3与R4、R4与R5之间可由一个五元或六元的内酰胺环连接；
X和Y可以是相同或不相同的原子，选自C原子或者N原子；
R6、R7、R8、R9和R10可以是相同或不相同的取代基，分别选自-H、-(CH2)nCH3、 -O(CH2)nCH3、-NH(CH2)nCH3、-N(CH3)SO2(CH2)nCH3、-NHSO2(CH2)nCH3、 -NHCO(CH2)nCH3、-CONH(CH2)nCH3或-SO2(CH2)nCH3，n为0-2的整数；
R11选自-H、-CN、-OH、-Cl、-F、-CH3、-CH2CH3或者-OCH3等。
本发明的上述式(I)所示的化合物中，进一步优选的化合物包括：
化合物1，结构如下：
化合物2，结构如下：
化合物3，结构如下：
化合物4，结构如下：
化合物5，结构如下：
化合物6，结构如下：
化合物7，结构如下：
化合物8，结构如下：
化合物9，结构如下：
化合物10，结构如下：
化合物11，结构如下：
化合物12，结构如下：
化合物13，结构如下：
化合物14，结构如下：
化合物15，结构如下：
化合物16，结构如下：
化合物17，结构如下：
化合物18，结构如下：
化合物19，结构如下：
化合物20，结构如下：
化合物21，结构如下：
化合物22，结构如下：
本发明所涉及的式(I)所述化合物的制备方法，如式(II)所示，通过两步关键反应完成：
第一步4位取代氨基的引入即化合物B的制备通过以下两种方法获得：方法1，原料A与1-1.5倍当量胺试剂在适当溶剂中，碱性试剂的催化下，通过亲核取代反应获得；或者方法2，原料A与1-1.5倍当量胺试剂在适当溶剂中，在钯试剂与磷配体的催化下，通过偶联反应获得；
其中，原料A选自购买或者自制的5-R11-2,4-二氯吡咯并[2,3-d]嘧啶，其中取代基R11可以是-H、-CN、-OH、-Cl、-F、-CH3、-CH2CH3或者-OCH3等；
胺试剂为取代的芳胺或者取代的芳基甲胺，其中，X和Y可以是C原子或者N原子；R6、R7、R8、R9和R10可以是相同或不相同的取代基，可以是-H、 -(CH2)nCH3、-O(CH2)nCH3、-NH(CH2)nCH3、-N(CH3)SO2(CH2)nCH3、 -NHSO2(CH2)nCH3、-NHCO(CH2)nCH3、-CONH(CH2)nCH3或-SO2(CH2)nCH3，n 为0-2的整数；
溶剂选自乙醇，异丙醇，正丁醇，叔丁醇，四氢呋喃，二氧六环，或者N,N- 二甲基甲酰胺等；
碱性试剂选自吡啶，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，碳酸钾，碳酸铯等；
钯试剂选自醋酸钯，氯化钯，三(二亚苄基丙酮)二钯，四(三苯基膦)钯等；
含磷配体选自Ph3P，Xantphos，Xphos，BINAP等。
第二步2位取代苯胺基的引入即式I所示化合物的制备通过以下两种方法获得：方法1，上述第一步反应产物即化合物B与1-1.5倍当量取代苯胺试剂在适当溶剂中，在碱性试剂的催化下，通过亲核取代反应获得；或者方法2，化合物 B与1-1.5倍当量取代苯胺试剂在适当溶剂中，在钯试剂与含磷配体催化下，通过偶联反应获得；
其中，取代苯胺试剂中，R1、R2、R3、R4和R5可以是相同或者不相同的取代基，分别选自-H、-OCH3、-NO2、-CN、-F、-Cl、-(CH2)mCH3、-(CH2)mOH、 -(CH2)mNH2、-(CH2)mNHCOCH3、-(CH2)mNHCO(CH2)m-、吗啉-4-基、哌啶-1-基，哌啶-4-基，哌嗪-1-基，1-甲基哌啶-4-基或者4-甲基哌嗪基，m为0-3的整数，相邻基团，即R1与R2、R2与R3、R3与R4、R4与R5之间可由一个五元或六元的内酰胺环连接；
溶剂选自乙醇，异丙醇，正丁醇，叔丁醇，四氢呋喃，二氧六环，或者N,N- 二甲基甲酰胺等；
碱性试剂选自吡啶，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，碳酸钾，碳酸铯等；
钯试剂选自醋酸钯，氯化钯，三(二亚苄基丙酮)二钯，四(三苯基膦)钯等；
含磷配体选自Ph3P，Xantphos，Xphos，BINAP等。
本发明还提供式(I)所述的吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物在药学上可接受的盐，所述的盐是所述吡咯并嘧啶类化合物与酸形成的加成盐，所述的酸可以是但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、或者对甲苯磺酸。
上述本发明化合物的加成盐均可使用所述的各种酸与本发明的各化合物为原料，参照现有的方法制备得到酸加成盐。
本发明提供的所述吡咯并嘧啶类化合物及其与酸形成的加成盐，可根据不同的理化性质被用于不同剂型的药物的制备。
本发明提供了式(I)所述化合物及其各类盐对黏着斑激酶(FAK)的抑制活性，可用于制备治疗黏着斑激酶相关疾病的药物，特别是制备治疗黏着斑激酶高表达肿瘤的药物，主要涉及肝癌，结肠癌，肺癌，乳腺癌等。
具体实施方式
实施例1：
(1)98mg(0.456mmol)N-[3-(氨基甲基)吡啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺、85mg(0.456mmol)2,4-二氯吡咯并[2,3-d]嘧啶及0.156mL(0.912mmol)N,N-二异丙基乙胺溶于4mL乙醇，外浴回流搅拌。反应1h后停止反应，旋去溶剂，所得粗品用水、***依次洗涤，得到白色固体77mg，收率46.1％。m.p.218-211℃. 1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝3.14(s,3H),3.26(s,3H),4.74(d,J＝5.40Hz, 2H),6.59(s,1H),7.12(s,1H),7.41(dd,J＝7.72Hz,J＝4.72Hz,1H),7.82(d,J＝ 7.64Hz,1H),8.43(d,J＝4.64Hz),8.47(s,1H),11.75(s,1H)ppm.ESI-MS m/z 367.1[M+H]+.
(2)80mg(0.22mmol)步骤(1)所得固体、32mg(0.22mmol)5-氨基吲哚-2-酮及75mg(0.44mmol)对甲基苯磺酸溶于1.5mL正丁醇，微波150℃反应3h。反应结束后旋去溶剂，残渣直接进行柱层析分离，洗脱剂极性为二氯甲烷：甲醇＝30:1，分得白色固体27mg，收率25.7％。m.p.172-176℃.1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz)δ＝3.16(s,3H),3.18(s,3H),3.31(s,2H),4.79(d,J＝5.80Hz,2H), 6.41(s,1H),6.54(d,J＝8.36Hz,1H),6.76(t,J＝2.36Hz,1H),7.38-7.41(m,2H), 7.61(s,1H),7.72(s,1H),7.82(d,J＝6.80Hz,1H),8.39(s,1H),8.41(dd,J＝4.76 Hz,J＝1.64Hz,1H),10.09(s,1H),10.99(s,1H)ppm.ESI-MS m/z 478.8[M+H]+.。
实施例2：
(1)60mg(0.299mmol)2,4-二氯-5-甲基吡咯并[2,3-d]嘧啶、77mg(0.358 mmol)N-[3-(氨基甲基)吡啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺及0.100mL(0.585mmol)N,N- 二异丙基乙胺溶于4mL乙醇，外浴回流搅拌。反应40h后停止，此时反应液中有大量固体析出。反应液转移至冰浴搅拌30min，过滤得到淡黄色固体75mg，收率66.0％。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝2.38(s,3H),3.12(s,3H),3.28(s, 3H),4.70(s,2H),6.68(s,1H),7.38(m,2H),7.85(d,J＝6.36Hz,1H),8.40(d,J ＝2.96Hz,1H),11.43(s,1H)ppm.ESI-MS m/z381.1[M+H]+.
(2)150mg(0.396mmol)步骤(1)所得固体、58mg(0.395mmol)5-氨基吲哚-2- 酮、163.5mg(1.185mmol)碳酸钾、36mg(0.0395mmol)Pd2(dba)3及38mg(0.0790 mmol)Xphos溶于6mL叔丁醇，氮气保护，外浴100℃搅拌。反应2h后停止，向反应液中加入水与乙酸乙酯进行萃取，有机相干燥后柱层析，洗脱剂极性，二氯甲烷：甲醇＝20:1，分得淡棕色固体78mg，收率40.0％。m.p.166-172℃. 1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝2.31(s,3H),3.17(s,6H),3.28(s,2H),4.80(d, J＝5.44Hz,2H),6.51(m,2H),6.72(brs,1H),7.33(d,J＝8.36Hz,1H),7.38(dd,J ＝7.64Hz,J＝4.72Hz,1H),7.55(s,1H),7.85(d,J＝7.08Hz,1H),8.33(s,1H),8.40(d,J＝3.20Hz,1H),10.08(s,1H),10.67(s,1H)ppm.ESI-MS m/z493.2 [M+H]+.。
实施例3：
(1)200mg(0.943mmol)2,4-二氯-5-氰基吡咯并[2,3-d]嘧啶、243mg(1.132 mmol)N-[3-(氨基甲基)吡啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺及0.322mL(1.886mmol)N,N- 二异丙基乙胺溶于8mL乙醇，外浴回流搅拌。反应16h后停止，反应液中有大量固体析出。反应液转移至冰浴搅拌30min，过滤得到淡黄色固体220mg，收率60.0％。m.p.>250℃.1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝3.12(s,3H),3.28(s,3 H),4.79(d,J＝5.24Hz,2H),7.40(dd,J＝7.64Hz,J＝4.54Hz,1H),7.70(t,J＝ 5.84Hz,1H),7.86(d,J＝6.16Hz,1H),8.20(s,1H),8.43(d,J＝2.92Hz,1H), 12.92(s,1H)ppm.ESI-MS m/z392.1[M+H]+.
(2)50mg(0.128mmol)步骤(1)所得固体、19mg(0.128mmol)5-氨基吲哚-2- 酮及66mg(0.384mmol)对甲基苯磺酸溶于2mL正丁醇，外浴130℃搅拌。反应14h后停止，反应液旋干后直接拌样柱层析，洗脱剂极性为二氯甲烷：甲醇＝20:1，分得灰白色固体6mg，收率9.3％。m.p.>250℃.1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz)δ＝3.17(s,3H),3.18(s,3H),3.31(s,2H),4.85(d,J＝5.60Hz,2H), 6.58(d,J＝8.56Hz,1H),6.84(brs,1H),7.35(d,J＝8.24Hz,1H),7.41(dd,J＝ 7.64Hz,J＝4.84,1H),7.55(s,1H),7.84-7.88(m,2H),8.44(d,J＝2.92Hz,1H), 8.75(s,1H),10.15(s,1H),12.15(s,1H)ppm.ESI-MS m/z504.2[M+H]+.。
实施例4：
(1)280mg(1.27mmol)2,4,5-三氯吡咯并[2,3-d]嘧啶、327mg(1.52 mmol)N-[3-(氨基甲基)吡啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺及0.433mL(2.534mmol)N,N- 二异丙基乙胺溶于8mL乙醇，外浴回流搅拌。反应11h后停止，反应液中有大量固体析出，反应液放冷后过滤，得到白色固体335mg，滤液拌样后柱层析，洗脱剂极性为二氯甲烷：甲醇＝75:1，得到白色固体55mg，共计390mg，收率 65.9％。m.p.234-238℃.1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝3.11(s,3H),3.27(s,3 H),4.75(d,J＝5.12Hz,2H),7.34(d,J＝2.52Hz,1H),7.39(dd,J＝7.72Hz,J＝4.72Hz,1H),7.68(t,J＝5.84Hz,1H),7.83(d,J＝7.44Hz,1H),8.41(d,J＝2.84 Hz,1H),12.12(s,1H)ppm.ESI-MS m/z401.0[M+H]+.
(2)100mg(0.250mmol)步骤(1)所得固体、37mg(0.250mmol)5-氨基吲哚-2- 酮、104mg(0.750mmol)碳酸钾、11.5mg(0.0125mmol)Pd2(dba)3及11.9mg (0.0250mmol)Xphos溶于4mL叔丁醇，微波管中吹氩气保护，微波100℃反应。反应2h后停止，加入水与乙酸乙酯萃取，分出有机相，干燥后柱层析，洗脱剂极性为二氯甲烷：甲醇＝30:1，得到红色固体21mg，收率16.4％。m.p.164-169℃. 1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝3.16(s,3H),3.18(s,3H),3.33(s,2H),4.84(d, J＝4.76Hz,2H),6.56(d,J＝8.32Hz,1H),6.94(s,2H),7.35(d,J＝8.00Hz,1H), 7.40(s,1H),7.57(s,1H),7.85(d,J＝7.28Hz,1H),8.42(s,1H),8.57(s,1H),10.12(s,1H),11.31(s,1H)ppm.ESI-MS m/z513.1[M+H]+.。
实施例5：
(1)113mg(0.527mmol)N-[3-(氨基甲基)吡啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺、90mg(0.459mmol)2,4-二氯-5-氟-吡咯并[2,3-d]嘧啶所得固体及0.15mL(0.878mmol) N,N-二异丙基乙胺溶于8mL乙醇，外浴回流搅拌。反应6h后停止，将反应液旋干后直接进行柱层析，洗脱剂极性为二氯甲烷：甲醇＝75:1，分到白色固体80 mg，收率为45.4％。m.p.243-246℃.1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝3.10(s,3 H),3.27(s,3H),4.69(s,2H),7.10(s,1H),7.38(dd,J＝7.72Hz,J＝4.68Hz,1H), 7.83(d,J＝6.52Hz,1H),8.09(brs,1H),8.41(d,J＝2.92Hz,1H),11.64(s,1H) ppm.ESI-MS m/z385.1[M+H]+.
(2)50mg(0.130mmol)步骤(1)所得固体、19.3mg(0.130mmol)5-氨基吲哚 -2-酮、54mg(0.391mmol)碳酸钾、6mg(0.0065mmol)Pd2(dba)3及6.2mg(0.013 mmol)Xphos溶于3mL叔丁醇，氮气保护，外浴100℃搅拌。反应12h后停止，向反应液中加入水与乙酸乙酯进行萃取，有机相干燥后柱层析，洗脱剂极性为二氯甲烷：甲醇＝30:1，得到淡黄色固体20mg，收率31.0％。m.p.165-168℃.1H-NMR (DMSO-d6,400MHz)δ＝3.16(s,3H),3.17(s,3H),3.31(s.2H),4.79(d,J＝5.56 Hz,2H),6.54(d,J＝8.36Hz,1H),6.68(s,1H),7.23(brs,1H),7.34(d,J＝7.72 Hz,1H),7.39(dd,J＝7.60Hz,J＝4.60Hz,1H),7.56(s,1H),7.82(d,J＝7.76Hz, 1H),8.41(d,J＝3.00Hz,1H),8.51(s,1H),10.11(s,1H),10.79(1H)ppm. ESI-MSm/z497.1[M+H]+.。
实施例6：
75mg(0.195mmol)实施例5步骤(1)所得固体、36mg(0.390mmol)苯胺、81 mg(0.585mmol)碳酸钾、9mg(0.00975mmol)Pd2(dba)3及9.3mg(0.0195mmol) Xphos溶于4mL叔丁醇，氮气保护，外浴100℃搅拌。反应15h后停止，向反应液中加入水与乙酸乙酯进行萃取，有机相干燥后柱层析，洗脱剂极性为二氯甲烷：甲醇＝150:1，得到淡黄色固体29mg。收率33.7％。m.p.209-213℃.1H-NMR (DMSO-d6,400MHz)δ＝3.18(s,3H),3.20(s,3H),4.83(d,J＝5.28Hz,2H),6.74 (s,1H),6.78(t,J＝7.24Hz,1H),7.09(t,J＝7.48Hz,2H),7.31(brs,1H),7.41(t,J ＝4.76Hz,1H),7.62(d,J＝7.72Hz,2H),7.85(d,J＝7.28Hz,1H),8.43(s,1H), 8.70(s,1H),10.88(s,1H)ppm.ESI-MS m/z441.9[M+H]+.。
实施例7：
75mg(0.195mmol)实施例5步骤(1)所得固体、32.6mg(0.293mmol)对氟苯胺、81mg(0.585mmol)碳酸钾、9mg(0.00975mmol)Pd2(dba)3及9.3mg(0.0195 mmol)Xphos溶于4mL叔丁醇，氮气保护，外浴100℃搅拌。反应15h后停止，向反应液中加入水与乙酸乙酯进行萃取，有机相干燥后柱层析，洗脱剂极性为二氯甲烷：甲醇＝150:1，得到橙色固体25mg。收率27.9％。m.p.197-200℃.1H-NMR (DMSO-d6,400MHz)δ＝3.19(s,3H),3.20(s,3H),4.82(s,2H),6.74(s,1H),6.93 (m,2H),7.30(brs,1H),7.41(brs,1H),7.63(m,2H),7.84(d,J＝7.32Hz,1H), 8.44(s,1H),8.76(s,1H),10.88(s,1H)ppm.ESI-MS m/z459.8[M+H]+.。
实施例8：
75mg(0.195mmol)实施例5步骤(1)所得固体、43mg(0.293mmol)3-氯-4- 氟苯胺、81mg(0.585mmol)碳酸钾、9mg(0.00975mmol)Pd2(dba)3及9.3 mg(0.0195mmol)Xphos溶于4mL叔丁醇，氮气保护，外浴100℃搅拌。反应 15h后停止，向反应液中加入水与乙酸乙酯进行萃取，有机相干燥后柱层析，洗脱剂极性为二氯甲烷：甲醇＝125:1，得到灰色固体30mg。收率31.2％。m.p.213-218 ℃.1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝3.15(s,3H),3.18(s,3H),4.81(d,J＝5.40 Hz,2H),6.75(s,1H),7.12(t,J＝9.16Hz,1H),7.32(brs,1H),7.39(dd,J＝7.72 Hz,J＝4.68Hz,1H),7.55(brs,1H),7.83(d,J＝7.84Hz,1H),7.99(d,J＝5.12Hz,1H),8.41(s,1H),8.95(s,1H),10.97(s,1H)ppm.ESI-MS m/z493.8[M+H]+.。
实施例9：
75mg(0.195mmol)实施例5步骤(1)所得固体、45mg(0.293mmol)3,4-二甲氧基苯胺、81mg(0.585mmol)碳酸钾、9mg(0.00975mmol)Pd2(dba)3及9.3 mg(0.0195mmol)Xphos溶于4mL叔丁醇，氮气保护，外浴100℃搅拌。反应 15h后停止，向反应液中加入水与乙酸乙酯进行萃取，有机相干燥后柱层析，洗脱剂极性为二氯甲烷：甲醇＝100:1，得到黄色固体27mg。收率27.6％。m.p.115-118 ℃.1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝3.14(s,3H),3.18(s,3H),3.64(s,3H),3.65 (s,3H),4.80(d,J＝5.76Hz,2H),6.67-6.69(m,2H),7.13(d,J＝8.28Hz,1H), 7.21(brs,1H),7.37-7.39(m,2H),7.84(d,J＝7.08Hz,1H),8.40(d,J＝3.04Hz,1 H),8.45(s,1H),10.79(s,1H)ppm.ESI-MS m/z501.9[M+H]+.。
实施例10：
75mg(0.195mmol)实施例5步骤(1)所得固体、54mg(0.293mmol)3,4,5-三甲氧基苯胺、81mg(0.585mmol)碳酸钾、9mg(0.00975mmol)Pd2(dba)3及9.3 mg(0.0195mmol)Xphos溶于4mL叔丁醇，氮气保护，外浴100℃搅拌。反应 16h后停止，向反应液中加入水与乙酸乙酯进行萃取，有机相干燥后柱层析，洗脱剂极性为二氯甲烷：甲醇＝100:1，得到黄色固体44mg。收率42.5％。m.p.247-249 ℃.1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝3.16(s,3H),3.21(s,3H),3.58(s,3H),3.68 (s,6H),4.85(d,J＝5.84Hz,2H),6.75(s,1H),7.18(s,2H),7.24(m,1H),7.41 (dd,J＝7.56Hz,J＝4.64Hz,1H),7.90(d,J＝7.28Hz,1H),8.42(d,J＝3.04Hz,1H),8.57(s,1H),10.85(s,1H)ppm.ESI-MS m/z531.8[M+H]+.。
实施例11：
75mg(0.195mmol)实施例5步骤(1)所得固体、40mg(0.293mmol)2-甲基-3- 甲氧基苯胺、81mg(0.585mmol)碳酸钾、9mg(0.00975mmol)Pd2(dba)3及9.3 mg(0.0195mmol)Xphos溶于4mL叔丁醇，氮气保护，外浴100℃搅拌。反应12h后停止，向反应液中加入水与乙酸乙酯进行萃取，有机相干燥后柱层析，洗脱剂极性为二氯甲烷：甲醇＝100:1，得到黄色固体27mg。收率28.5％。m.p.107-112 ℃.1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝1.97(s,3H),3.12(s,3H),3.15(s,3H),3.75 (s,3H),4.72(d,J＝5.12Hz,2H),6,63-6.65(m,2H),6.93(t,J＝7.72Hz,1H), 7.05(d,J＝7.84Hz,1H),7.23(brs,1H),7.39(t,J＝5.08Hz,1H),7.70(s,1H), 7.80(d,J＝7.24Hz,1H),8.42(s,1H),10.77(s,1H)ppm.ESI-MS m/z485.9 [M+H]+.。
实施例12：
75mg(0.195mmol)实施例5步骤(1)所得固体、44mg(0.293mmol)3-乙酰氨基苯胺、81mg(0.585mmol)碳酸钾、9mg(0.00975mmol)Pd2(dba)3及9.3 mg(0.0195mmol)Xphos溶于4mL叔丁醇，氮气保护，外浴100℃搅拌。反应 14h后停止，向反应液中加入水与乙酸乙酯进行萃取，有机相干燥后柱层析，洗脱剂极性为二氯甲烷：甲醇＝30:1，得到黄色固体33mg。收率34.0％。m.p.138-143 ℃.1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝2.00(s,3H),3.17(s,3H),3.19(s,3H),4.83 (d,J＝4.72Hz,2H),6.72(s,1H),6.98(t,J＝8.08Hz,1H),7.05(d,J＝7.52Hz,1 H),7.26(brs,1H),7.39(dd,J＝7.60Hz,J＝4.76Hz,1H),7.45(d,J＝7.44Hz,1H),7.64(s,1H),7.86(d,J＝7.48Hz,1H),8.41(s,1H),8.70(s,1H),9.74(s,1H), 10.84(s,1H)ppm.ESI-MS m/z498.8[M+H]+.。
实施例13：
75mg(0.195mmol)实施例5步骤(1)所得固体、115mg(0.700mmol)3-乙酰氨基甲基苯胺、81mg(0.585mmol)碳酸钾、9mg(0.00975mmol)Pd2(dba)3及9.3 mg(0.0195mmol)Xphos溶于4mL叔丁醇，氮气保护，外浴100℃搅拌。反应 14h后停止，向反应液中加入水与乙酸乙酯进行萃取，有机相干燥后柱层析，洗脱剂极性为二氯甲烷：甲醇＝20:1，得到橙色固体30mg。收率30.0％。m.p.119-122 ℃.1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝1.85(s,3H),3.18(s,3H),3.20(s,3H),4.12 (d,J＝5.52Hz,1H),4.83(d,J＝5.52Hz,2H),6.69(d,J＝7.28Hz,1H),6.74(s,1 H),7.03(t,J＝7.72Hz,1H),7.27(brs,1H),7.39-7.42(m,2H),7.67(d,J＝8.36Hz, 1H),7.86(d,J＝7.28Hz,1H),8.23(brs,1H),8.42(s,1H),8.71(s,1H),10.86(s,1H)ppm.ESI-MS m/z512.8[M+H]+.。
实施例14：
75mg(0.195mmol)实施例5步骤(1)所得固体、56mg(0.293mmol)4-(4-甲基哌嗪)苯胺、81mg(0.585mmol)碳酸钾、9mg(0.00975mmol)Pd2(dba)3及9.3 mg(0.0195mmol)Xphos溶于4mL叔丁醇，氮气保护，外浴100℃搅拌。反应 15h后停止，向反应液中加入水与乙酸乙酯进行萃取，有机相干燥后柱层析，洗脱剂极性为二氯甲烷：甲醇＝15:1，得到玫红色固体12mg。收率11.4％。m.p. 188-192℃.1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝2.24(s,3H),2.50(s,4H),3.00(s,4 H),3.17(s,3H),3.19(s,3H),4.80(d,J＝5.08Hz,2H),6.68(s,1H),6.72(d,J＝ 8.52Hz,2H),7.22(brs,1H),7.42-7.45(m,3H),7.84(d,J＝7.64Hz,1H),8.41(s, 2H),10.78(s,1H)ppm.ESI-MS m/z539.9[M+H]+.。
实施例15：
75mg(0.195mmol)实施例5步骤(1)所得固体、52mg(0.293mmol)4-吗啉苯胺、81mg(0.585mmol)碳酸钾、9mg(0.00975mmol)Pd2(dba)3及9.3mg(0.0195 mmol)Xphos溶于4mL叔丁醇，氮气保护，外浴100℃搅拌。反应14h后停止，向反应液中加入水与乙酸乙酯进行萃取，有机相干燥后柱层析，洗脱剂极性为二氯甲烷：甲醇＝50:1，得到肉色固体25mg。收率24.4％。m.p.155-158℃.1H-NMR (DMSO-d6,400MHz)δ＝2.97(m,4H),3.18(s,3H),3.19(s,3H),3.72(m,4H), 4.80(d,J＝5.52Hz,2H),6.68(s,1H),6.73(d,J＝8.96Hz,2H),7.23(brs,1H), 7.39-7.42(m,1H),7.46(d,J＝8.72Hz,2H),7.84(d,J＝6.84Hz,1H),8.43(s,2H),10.78(s,1H)ppm.ESI-MS m/z526.8[M+H]+.
实施例16：
75mg(0.195mmol)实施例5步骤(1)所得固体、81mg(0.391mmol)2-甲氧基 4-吗啉苯胺、81mg(0.585mmol)碳酸钾、9mg(0.00975mmol)Pd2(dba)3及9.3 mg(0.0195mmol)Xphos溶于4mL叔丁醇，氮气保护，外浴100℃搅拌。反应 14h后停止，向反应液中加入水与乙酸乙酯进行萃取，有机相干燥后柱层析，洗脱剂极性为二氯甲烷：甲醇＝50:1，得到淡棕色固体20mg。收率18.4％。m.p. 138-141℃.1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝3.03(s,4H),3.16(s,3H),3.26(s,3 H),3.73(s,4H),3.80(s,3H),4.74(d,J＝4.72Hz,2H),6.34(d,J＝7.20Hz,1H), 6.60(s,1H),6.71(s,1H),7.03(s,1H),7.40(m,2H),7.85(d,J＝7.28Hz,1H), 8.00(d,J＝8.72Hz,1H),8.42(s,1H),10.87(s,1H)ppm.ESI-MS m/z556.8 [M+H]+.。
实施例17：
75mg(0.195mmol)实施例5步骤(1)所得固体、35mg(0.293mmol)3-氰基苯胺、81mg(0.585mmol)碳酸钾、9mg(0.00975mmol)Pd2(dba)3及9.3mg(0.0195 mmol)Xphos溶于4mL叔丁醇，氮气保护，外浴100℃搅拌。反应14h后停止，向反应液中加入水与乙酸乙酯进行萃取，有机相干燥后柱层析，洗脱剂极性为二氯甲烷：甲醇＝100:1，得到淡棕色固体30mg。收率33.0％。m.p.>250℃.1H-NMR (DMSO-d6,400MHz)δ＝3.18(s,3H),3.22(s,3H),4.85(d,J＝5.68Hz,3H),6.81 (s,1H),7.23(d,J＝7.68Hz,1H),7.31(t,J＝7.92Hz,2H),7.40-7.43(m,2H), 7.86(d,J＝7.72Hz,1H),7.92(d,J＝7,96Hz,1H),8.24(s,1H),8.44(s,1H),9.16 (s,1H),11.07(s,1H)ppm.ESI-MS m/z466.8[M+H]+.。
实施例18：
(1)75mg(0.195mmol)实施例5步骤(1)所得固体、87mg(0.39mmol)3-叔丁氧酰氨基甲基苯胺、81mg(0.585mmol)碳酸钾、9mg(0.00975mmol)Pd2(dba)3及9.3mg(0.0195mmol)Xphos溶于4mL叔丁醇，氮气保护，外浴100℃搅拌。反应15h后停止，向反应液中加入水与乙酸乙酯进行萃取，有机相干燥后柱层析，洗脱剂极性为二氯甲烷：甲醇＝80:1，得到淡黄色固体51mg。收率45.9％。 m.p.110-113℃.1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝1.36(s,9H),3.15(s,3H),3.18 (s,3H),3.98(d,J＝5.52Hz,2H),4.81(d,J＝5.60Hz,2H),6.67(d,J＝7.28Hz,1 H),6.71(s,1H),7.01(t,J＝7.72Hz,1H),7.25(m,2H),7.36-7.40(m,2H),7.62(d, J＝7.80Hz,1H),7.84(d,J＝6.48Hz,1H),8.40(d,J＝3.04Hz,1H),8.69(s,1H), 10.84(s,1H)ppm.ESI-MS m/z570.8[M+H]+.
(2)145mg(0.254mmol)步骤(1)所得固体溶于7mL二氯甲烷，加入0.39mL(5.10mmol)三氟乙酸，室温搅拌。反应5h后停止，旋去溶剂后加入饱和碳酸钠溶液调节pH至8，再加入乙酸乙酯萃取。有机相进行制备板分离，展开剂极性为二氯甲烷：甲醇＝10:1，分得淡黄色固体30mg，收率25.1％。 m.p.178-183℃.1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝3.11(s,3H),3.14(s,3H),3.78 (s,2H),4.80(d,J＝5.84Hz,2H),7.00(d,J＝6.64Hz,1H),7.15-7.23(m,4H), 7.40(dd,J＝7.80Hz,J＝4.76Hz,1H),7.57-7.64(m,3H),7.73(d,J＝7.00Hz,1 H),7.93(s,1H),8.41(d,J＝2.8Hz,1H),9.51(s,1H)ppm.ESI-MS m/z470.9 [M+H]+.。
实施例19：
(1)655mg(3.20mmol)2,4-二氯-5-氟吡咯并[2,3-d]嘧啶、577mg(3.84mmol)N- 甲基-2-氨基苯甲酰胺以及1.1mL(6.40mmol)N,N-二异丙基乙胺溶于30mL乙醇，外浴回流搅拌。反应40h后停止，室温搅拌过夜后过滤，得到白色固体546 mg，收率53.5％。m.p.>250℃.1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝2.76(d,J＝4.32 Hz,3H),7.11(t,J＝7.40Hz,1H),7.26(s,1H),7.52(t,J＝7.56Hz,1H),7.72(d,J ＝7.40Hz,1H),8.68(d,J＝8.48Hz,1H),8.75(s,1H),11.89(s,1H),11.94(s,1H) ppm.ESI-MS m/z319.9[M+H]+.
(2)150mg(0.470mmol)步骤(1)所得固体、84mg(0.564mmol)5-氨基吲哚-2- 酮、195mg(1.41mmol)碳酸钾、22mg(0.0235mmol)Pd2(dba)3及22mg(0.047 mmol)Xphos溶于6mL叔丁醇，氮气保护，外浴100℃搅拌。反应15h后停止，反应液旋干后柱层析，洗脱剂极性为二氯甲烷：甲醇＝20:1，分得淡黄色固体27 mg，收率13.3％。m.p.>250℃.1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝2.75(d,J＝3.6 Hz,3H),3.38(s,2H),6.66(d,J＝8.20Hz,1H),6.78(s,1H),7.03(t,J＝7.16Hz, 1H),7.39-7.41(m,2H),7.66(d,J＝8.00Hz,1H),7.70(s,1H),8.64(s,1H),8.84 (s,1H),8.90(d,J＝8.20Hz,1H),10.17(s,1H),10.97(s,1H),11.36(s,1H).ESI-MS m/z431.9[M+H]+.。
实施例20：
150mg(0.470mmol)实施例19步骤(1)所得固体、147mg(0.70mmol)2-甲氧基-4-吗啉苯胺、195mg(1.41mmol)碳酸钾、22mg(0.0235mmol)Pd2(dba)3及22 mg(0.047mmol)Xphos溶于6mL叔丁醇，氮气保护，外浴100℃搅拌。反应15 h后停止，反应液旋干后柱层析，洗脱剂极性为二氯甲烷：甲醇＝50:1，分得淡棕色固体40mg，收率17.3％。m.p.>250℃.1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝2.78(d, J＝4.44Hz,3H),3.08(brs,4H),3.74(brs,4H),3.79(s,3H),6.47(d,J＝8.72Hz, 1H),6.63(s,1H),6.79(s,1H),7.03(t,J＝7.04Hz,1H),7.40(t,J＝7.48Hz,1H), 7.51(s,1H),7.68(d,J＝6.72Hz,1H),7.79(d,J＝8.76Hz,1H),8.67(s,1H),8.83 (d,J＝8.12Hz,1H),10.98(s,1H),11.39(s,1H)ppm.ESI-MS m/z491.9[M+H]+.。
实施例21：
150mg(0.470mmol)实施例19步骤(1)所得固体、150mg(0.91mmol)3-乙酰氨基甲基苯胺、195mg(1.41mmol)碳酸钾、22mg(0.0235mmol)Pd2(dba)3及22 mg(0.047mmol)Xphos溶于6mL叔丁醇，氮气保护，外浴100℃搅拌。反应15 h后停止，反应液旋干后柱层析，洗脱剂极性为二氯甲烷：甲醇＝30:1，分得白色固体53mg，收率25.2％。m.p.>250℃.1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝1.88(s,3 H),2.81(d,J＝4.40Hz,3H),4.21(d,J＝5.64Hz,2H),6.80(d,J＝7.32Hz,1H), 6.88(s,1H),7.09(t,J＝7.24Hz,1H),7.21(t,J＝7.84Hz,1H),7.50(t,J＝7.32Hz, 1H),7.55(s,1H),7.73(d,J＝6.92Hz,1H),7.83(d,J＝8.36Hz,1H),8.31(s,1H),8.71(d,J＝4.20Hz,1H),9.03(d,J＝8.56Hz,1H),9.10(s,1H),11.10(s,1H), 11.50(s,1H)ppm.ESI-MS m/z447.9[M+H]+.。
实施例22：
110mg(0.345mmol)实施例19步骤(1)所得固体、78mg(0.517mmol)3-乙酰氨基苯胺、143mg(1.04mmol)碳酸钾、16mg(0.0173mmol)Pd2(dba)3及16 mg(0.0345mmol)Xphos溶于6mL叔丁醇，氮气保护，外浴100℃搅拌。反应 15h后停止，反应液旋干后柱层析，洗脱剂极性为二氯甲烷：甲醇＝30:1，分得白色固体41mg，收率27.4％。m.p.>250℃.1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝2.01 (s,3H),2.78(d,J＝4.36Hz,3H),6.84(s,1H),7.03-7.16(m,3H),7.42(t,J＝8.24 Hz,1H),7.60(d,J＝7.92Hz,1H),7.69(d,J＝7.88Hz,1H),7.77(s,1H),8.67(d, J＝4.16Hz,1H),9.05(d,J＝8.64Hz,1H),9.07(s,1H),9.80(s,1H),11.05(s,1 H),11.49(s,1H)ppm.ESI-MS m/z433.9[M+H]+.。
实施例23黏着斑激酶(FAK)抑制活性实验
实验方法：40mM Tris(pH 7.4)、10nM MgCl2、0.1mg/mL BSA、1mM DTT、 10μM ATP、240ng FAK、0.2mg/mL Poly(Glu,Tyr)以及待测浓度的化合物组成 50μL的反应体系，化合物的浓度梯度为0.1nM、0.33nM、1nM、3.3nM、10nM、 33nM、100nM、333nM、1μM。反应体系在30℃下反应120min后，向体系中加入50μL Kinase-Glo Plus检测剂，30℃反应10min，MD-SpectraMax M5多功能酶标仪Luminecesce模式下检测发光，收集数据，依据公式酶活性％＝{(Lu无酶—Lu加药)/(Lu无酶—Lu有酶无药)}*100％计算得到各浓度下的酶活性，再用GraphpadPrism5软件处理，拟合得到IC50值。
实验结果显示，所述化合物及其各类盐对黏着斑激酶(FAK)具有显著抑制活性(如表1所示)。
表1
实施例24：肿瘤细胞生长抑制实验
实验方法：采用添加了10％小牛血清(FBS)的DMEM培养基，在37℃、5％二氧化碳饱和湿度的无菌培养箱中对肿瘤细胞进行常规培养。实验开始后，取对数生长期细胞，用0.25％胰酶消化，离心后加培养基调整细胞浓度为50000个/mL，之后接种入96孔培养板，每孔100μL细胞悬液，培养箱中培养过夜，使细胞贴壁。之后，向孔中加入不同浓度的待测药物，浓度梯度为100μM、50μM、20μM、 10μM、1μM及0.1μM，每个浓度4个复孔，同时设置不加药的阴性对照。加药后的细胞置于37℃、5％二氧化碳饱和湿度的培养箱中培养。48h后，向每孔中加入10μL 5mg/mL的MTT溶液，继续培养4h。待充分反应生成甲臜晶体后，吸去培养液，每孔加入150μL DMSO溶解甲臜。待充分混匀后，酶标仪测试每孔490 nM波长处的吸光度OD值，依照公式细胞增殖抑制率％＝[(OD阴性-OD给药)/(OD阴性- OD调零)]*100％算得各浓度的增值抑制率，再用Graphpad Prism5软件处理，拟合得到IC50值。
实验结果显示，所述化合物对肿瘤细胞生长显著抑制(如表2所示)。
表2
Claims (10)
1.式(I)结构的吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物，
其中，L为0或1；
R1、R2、R3、R4和R5是相同或者不相同的取代基，分别选自-H、-OCH3、-NO2、-CN、-F、-Cl、-(CH2)mCH3、-(CH2)mOH、-(CH2)mNH2、-(CH2)mNHCOCH3、吗啉-4-基、哌啶-1-基，哌啶-4-基，哌嗪-1-基，1-甲基哌啶-4-基或者4-甲基哌嗪基；或者相邻基团，即R1与R2、R2与R3、R3与R4、R4与R5是由-(CH2)mNHCO(CH2)m-形成的五元或六元的内酰胺环；
m为0-3的整数；
X和Y是相同或不相同的原子，选自C原子或者N原子；
R6、R7、R8、R9和R10是相同或不相同的取代基，分别选自-H、-(CH2)nCH3、-O(CH2)nCH3、-NH(CH2)nCH3、-N(CH3)SO2(CH2)nCH3、-NHSO2(CH2)nCH3、-NHCO(CH2)nCH3、-CONH(CH2)nCH3或-SO2(CH2)nCH3，n为0-2的整数；
R11选自-Cl或-F。
2.按权利要求1所述的吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物，其特征在于，
L为0或1；
R1、R2、R3、R4和R5是相同或者不相同的取代基，分别选自-H、-OCH3、-F、-Cl、-(CH2)mNH2、-(CH2)mNHCOCH3、吗啉-4-基、哌啶-1-基，哌啶-4-基，哌嗪-1-基，1-甲基哌啶-4-基或者4-甲基哌嗪基；或者相邻基团，即R1与R2、R2与R3、R3与R4、R4与R5是由-(CH2)mNHCO(CH2)m-形成的五元或六元内酰胺环；
m为0-3的整数；
X和Y是相同或不相同的原子，选自C原子或者N原子；
R6、R7、R8、R9和R10是相同或不相同的取代基，分别选自-H、-NH(CH2)nCH3、-N(CH3)SO2(CH2)nCH3、-NHSO2(CH2)nCH3、-NHCO(CH2)nCH3、-CONH(CH2)nCH3或-SO2(CH2)nCH3，n为0-2的整数；
R11选自-Cl或-F。
3.按权利要求1所述的吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物，其特征在于，所述的化合物是：
化合物4，结构如下：
化合物5，结构如下：
化合物6，结构如下：
化合物7，结构如下：
化合物8，结构如下：
化合物9，结构如下：
化合物10，结构如下：
化合物11，结构如下：
化合物12，结构如下：
化合物13，结构如下：
化合物14，结构如下：
化合物15，结构如下：
化合物16，结构如下：
化合物17，结构如下：
化合物18，结构如下：
化合物19，结构如下：
化合物20，结构如下：
化合物21，结构如下：
化合物22，结构如下：
4.权利要求1所述的吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，按式(II)所示由两步关键反应完成：
第一步，4位取代氨基的引入即化合物B的制备通过下述方法获得：(1)，原料A与1-1.5倍当量胺试剂在适当溶剂中，碱性试剂的催化下，通过亲核取代反应获得；或者(2)，原料A与1-1.5倍当量胺试剂在适当溶剂中，在钯试剂与磷配体的催化下，通过偶联反应获得；
第二步，2位取代芳氨基的引入即式I所示化合物的制备通过下述方法获得：(1)，上述第一步反应产物即化合物B与1-1.5倍当量取代芳胺试剂在适当溶剂中，在碱性试剂的催化下，通过亲核取代反应获得；或者(2)，化合物B与1-1.5倍当量取代芳胺试剂在适当溶剂中，在钯试剂与含磷配体催化下，通过偶联反应获得。
5.按权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的第一步中，
原料A选自5-R11-2,4-二氯吡咯并[2,3-d]嘧啶，其中取代基R11是-Cl或-F；
胺试剂为取代的芳胺或者取代的芳基甲胺，其中，X和Y是C原子或者N原子；R6、R7、R8、R9和R10是相同或不相同的取代基，选自-H、-(CH2)nCH3、-O(CH2)nCH3、-NH(CH2)nCH3、-N(CH3)SO2(CH2)nCH3、-NHSO2(CH2)nCH3、-NHCO(CH2)nCH3、-CONH(CH2)nCH3或-SO2(CH2)nCH3，n为0-2的整数；
溶剂选自乙醇，异丙醇，正丁醇，叔丁醇，四氢呋喃，二氧六环，或者N,N-二甲基甲酰胺；碱性试剂选自吡啶，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，碳酸钾或碳酸铯；
钯试剂选自醋酸钯，氯化钯，三(二亚苄基丙酮)二钯或四(三苯基膦)钯；含磷配体选自Ph3P，Xantphos，Xphos或BINAP。
6.按权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的第二步中，
取代芳胺试剂中，R1、R2、R3、R4和R5是相同或者不相同的取代基，分别选自-H、-OCH3、-NO2、-CN、-F、-Cl、-(CH2)mCH3、-(CH2)mOH、-(CH2)mNH2、-(CH2)mNHCOCH3、吗啉-4-基、哌啶-1-基，哌啶-4-基，哌嗪-1-基，1-甲基哌啶-4-基或者4-甲基哌嗪基；或者相邻基团，即R1与R2、R2与R3、R3与R4、R4与R5是由-(CH2)mNHCO(CH2)m-形成的五元或六元内酰胺环；
m为0-3的整数；
溶剂选自乙醇，异丙醇，正丁醇，叔丁醇，四氢呋喃，二氧六环，或者N,N-二甲基甲酰胺；碱性试剂选自吡啶，三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，碳酸钾或碳酸铯；
钯试剂选自醋酸钯，氯化钯，三(二亚苄基丙酮)二钯或四(三苯基膦)钯；含磷配体选自Ph3P，Xantphos，Xphos或BINAP。
7.按照权利要求1所述的式(I)结构的吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物的在药学上可接受的盐，所述的盐是所述吡咯并嘧啶类化合物与酸形成的加成盐，所述的酸是盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、或者对甲苯磺酸。
8.权利要求1或权利要求7所述的式(I)结构的吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物及其在药学上可接受的盐在用于制备治疗黏着斑激酶相关疾病的药物中的用途，其中，所述的式(I)结构的吡咯并[2,3-d]嘧啶类化合物及其在药学上可接受的盐对黏着斑激酶(FAK)具有显著抑制活性。
9.按权利要求8所述的用途，其特征在于，所述黏着斑激酶相关疾病是对黏着斑激酶高表达肿瘤。
10.按权利要求9所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤是肝癌，结肠癌，肺癌或乳腺癌。
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