JP2016529312A - 抗増殖性化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本特許出願は、2013年9月5日に出願された米国特許出願第61/874,310号の優先権の利益を主張し、この出願は参照することによって本明細書に援用される。
加えて、制癌薬に対する比較的急速な抵抗性の獲得は、依然として癌療法の成功への重要な障壁である。かかる薬物耐性のための分子的基盤を解明する実質的な取り組みにより、薬物排出、標的の薬物結合欠損突然変異の獲得、代替の生存経路の採用、及びエピジェネティック変化が含まれる多様なメカニズムが示されてきた。稀で確率論的な耐性を付与する遺伝子変化は薬物治療の間に選択された腫瘍細胞集団内で見出された。Sharma et al.,Cell 141(l):69−80(2010)を参照されたい。ヒストンデメチラーゼのKDM5/JARID1ファミリーは癌耐性における役割を持つことが見出された。ヒトにおけるデメチラーゼのKDM5/JARID1ファミリーは4メンバー(KDM5A、KDM5B、KDM5C及びKDM5D)を含有する。KDM5ファミリーメンバーは5つの保存されたドメイン(JmjN、ARID、JmjC、PHD及びC5HC2ジンクフィンガー)を含有する。KDM5A、KDM5B、KDM5C及びKDM5Dのアミノ酸配列は公知であり、公に利用可能であり、例えば、UniProtKB/Swiss−Protを参照されたい(例えばKDM5A(例えばP29375−1及びP29375−2)、KDM5B(例えばQ9UGL1−1及びQ9UGL1−2)、KDM5C(例えばP41229−1、P41229−2、P41229−3及びP41229−4)及びKDM5D(例えばQ9BY66−1、Q9BY66−2及びQ9BY66−3)を参照)。過剰増殖性疾患の治療、薬物耐性の防止、及び/または他の癌治療(例えば標的化療法、化学療法及び放射線療法)の有効性の改善のためにKDM5のデメチラーゼを阻害する化合物についての必要性が現在ある。
R1及びR2は、それぞれ独立して、H、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ORa、−SRa、−N(Ra)2、−CN、−NO2、−C(O)Ra、−CO2Ra、−C(O)N(Ra)2、−C(O)SRa、−C(O)C(O)Ra、−C(O)CH2C(O)Ra、−C(S)N(Ra)2、−C(S)ORa、−S(O)Ra、−SO2Ra、−SO2N(Ra)2、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)C(O)N(Ra)2、−N(Ra)SO2Ra、−N(Ra)SO2N(Ra)2、−N(Ra)N(Ra)2、−N(Ra)C(=N(Ra))N(Ra)2、−C=NORa、−C(=N(Ra))N(Ra)2、−OC(O)Ra、または−OC(O)N(Ra)2であり、そこでR1及びR2の各々のC1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、1つまたは複数の基Rxにより独立して随意に置換され;そこでR1及びR2はそれぞれHではないか;またはR1及びR2は、それらが結合されている原子と一緒になって、4員、5員、6員、7員、もしくは8員のカルボシクリルを形成し、そのカルボシクリルは1つまたは複数の基Rxにより随意に置換され;
R3は、H、C1−6アルキル、トリフルオロメチル、3〜6員のカルボシクリル、3〜6員のヘテロシクリル、ハロ、−ORf、−SRf、−N(Rf)2、−CNまたは−NO2であり、そこで該アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、C1−3アルコキシ及びC1−3アルキルから独立して選択される1つまたは複数の基により随意に置換され;
R4は、H、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ORg、−SRg、−N(Rg)2、−CN、−NO2、−C(O)Rg、−CO2Rg、−C(O)N(Rg)2、−C(O)SRg、−C(O)C(O)Rg、−C(O)CH2C(O)Rg、−C(S)N(Rg)2、−C(S)ORg、−S(O)Rg、−SO2Rg、−SO2N(Rg)2、−N(Rg)C(O)Rg、−N(Rg)C(O)N(Rg)2、−N(Rg)SO2Rg、−N(Rg)SO2N(Rg)2、−N(Rg)N(Rh)2、−N(Rg)C(=N(Rg))N(Rg)2、−C(=N)N(Rg)2、−C=NORg、−C(=N(Rg))N(Rg)2、−OC(O)Rg、または−OC(O)N(Rg)2であり、そこでR4の各々のC1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、1つまたは複数の基Rxにより随意に置換され;
R5は、H、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルであり、そこで各々のC1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、オキソ、C1−12アルキル、C1−12ハロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−NO2、−NRmRm、−ORm、−C(=O)ORm及び−OC(=O)Rmから独立して選択される1つまたは複数の基により随意に置換されるか;またはR5及びR2は、それらが結合されている原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し;
各々のRaは、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから独立して選択され、そこで各々のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、1つまたは複数の基Rxにより随意に置換され;
各々のRfは、H、C1−3アルキル、トリフルオロメチル、3〜6員カルボシクリル及び3〜6員のヘテロシクリルから独立して選択されるか;または2つのRf基はそれらが結合されている窒素と一緒に3〜6員のヘテロ環を形成し;
各々のRgは、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8カルボシクリル及びヘテロシクリルから独立して選択され、そこで各々のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8カルボシクリル及びヘテロシクリルは、1つまたは複数の基Rxにより随意に置換されるか;または2つのRg基は、それらが結合されている窒素と一緒に3〜6員のヘテロ環を形成し;
各々のRmは、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、カルボシクリル、C1−6アルカノイル、フェニル及びベンジルから独立して選択され、そこで任意のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、カルボシクリル、C1−6アルカノイル、フェニルまたはベンジルは、ハロ、−CN、−NO2、−NRyRz及び−ORwから独立して選択される1つまたは複数の基により随意に置換されるか;または2つのRm基は、それらが結合されている窒素と一緒に3〜6員のヘテロ環を形成し;
Aは単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環であり、単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環はR4により置換され、単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環は、ハロ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、−ORt、−C(O)Rt、−CO2Rt、−OC(O)Rt、−N(Rt)2及びカルボシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基によっても随意に置換され;
各々のRtは、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8カルボシクリル及びヘテロシクリルから独立して選択され、そこで各々のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8カルボシクリル及びヘテロシクリルは、1つまたは複数の基Rxにより随意に置換されるか;または2つのRt基は、それらが結合されている窒素と一緒に3〜6員のヘテロ環を形成し;
各々のRvは、独立して、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルであり、そこで各々のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル及びC1−C6アルキル(それはオキソ及びハロから独立して選択される1つまたは複数の基により随意に置換される)から独立して選択される1つまたは複数の基により随意に置換されるか;または2つのRvは、それらが結合されている窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成し、ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ及びC1−3アルキル(それはオキソ及びハロから独立して選択される1つまたは複数の基により随意に置換される)から独立して選択される1つまたは複数の基により随意に置換され;
各々のRwは、H、C1−4アルキル、C1−4アルカノイル、フェニル、ベンジル及びフェネチルから独立して選択され;
各々のRxは、オキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、カルボシクリル、−F、−Cl、−Br、−I、−NO2、−N(RV)2、−CN、−C(O)−N(Rv)2、−S(O)−N(Rv)2、−S(O)2−N(Rv)2、−O−Rv、−S−Rv、−O−C(O)−Rv、−O−C(O)−O−Rv、−C(O)−Rv、−C(O)−O−Rv、−S(O)−Rv、−S(O)2−Rv、−O−C(O)−N(Rv)2、−N(Rv)−C(O)−ORv、−N(Rv)−C(O)−N(Rv)2、−S(O)2−N(Rv)2、−N(Rv)−C(O)−Rv、−N(Rv)−S(O)−Rv、−N(Rv)−S(O)2−Rv、−N(Rv)−S(O)−N(Rv)2、及び−N(Rv)−S(O)2−N(Rv)2から独立して選択され、そこで任意のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル及びカルボシクリルは、オキソ、ハロ、−NO2、−N(RV)2、−CN、−C(O)−N(RV)2、−S(O)−N(Rv)2、−S(O)2−N(Rv)2、−O−Rv、−S−Rv、−O−C(O)−Rv、−C(O)−Rv、−C(O)−O−Rv、−S(O)−Rv、−S(O)2−Rv、−C(O)−N(Rv)2、−S(O)2−N(Rv)2、−N(Rv)−C(O)−Rv、−N(Rv)−S(O)−Rv−N(Rv)−S(O)2−Rv及びC1−6アルキル(それはオキソ及びハロから独立して選択される1つまたは複数の基により随意に置換される)から独立して選択される1つまたは複数の基により随意に置換され;
各々のRy及びRzは、H、C1−4アルキル、C1−4アルカノイル、C1−4アルコキシカルボニル、フェニル、ベンジル及びフェネチルから独立して選択されるか、またはRy及びRzはそれらが結合されている窒素と一緒にヘテロシクリルを形成する;
増殖性障害(例えば癌)の予防的または治療法的な治療のための、該使用
が含まれる。
一実施形態において、式(I)の化合物またはその塩が提供され、但し、
−A−R4が、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピペリジノ−3−ピリジル、4−ヒドロキシ−3−ピリジル、4−メトキシ−3−ピリジル、4−モルホリノ−3−ピリジル、4−ピロリジノ−3−ピリジル、6−フルオロ−2−ピリジルであり、R3が水素、メチル、エチルまたはメトキシである場合、R1はHではなく;
−A−R4が2−チエニルであり、R3がトリフルオロメチルである場合、R1はHではなく;
R1及びR2が、それらが結合されている原子と一緒になって、5員カルボシクリルを形成し、−A−R4が1−ナフチルである場合、R3はメチルではなく;
R1が2−ヒドロキシエチルであり、R2がメチルであり、R3がメチルである場合、−A−R4は6−(N,N−ジメチルアミノ)−4−メチル−3−ピリジルではなく;
R1が3−チエニルであり、R2が水素であり、R3が水素である場合、−A−R4は2−ピリジルまたは3−ピリジルではなく;
R1が水素であり、R2が3−ニトロフェニルまたは2,3,4,5−テトラフルオロフェニルであり、R3がトリフルオロメチルである場合、−A−R4は2−チエニルではなく;
R3がメチルチオである場合、−A−R4は、4−メチルフェニル、4−クロロフェニル、フェニル、3,4−メチレンジオキシフェニルまたは2−チエニルにより置換された1,2,4−オキサジアゾール−5−イルではなく;
R2がHであり、R3がHであり、−A−R4は3−チエニルである場合、R1は、フェニル、3−チエニル、2−チエニル、1H−ピラゾール−3−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル、1−エチル−1H−ピラゾール−3−イルまたは1−エチル−1H−ピラゾール−5−イルではない。
R1及びR2は、それぞれ独立して、H、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ORa、−SRa、−N(Ra)2、−CN、−NO2、−C(O)Ra、−CO2Ra、−C(O)N(Ra)2、−C(O)SRa、−C(O)C(O)Ra、−C(O)CH2C(O)Ra、−C(S)N(Ra)2、−C(S)ORa、−S(O)Ra、−SO2Ra、−SO2N(Ra)2、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)C(O)N(Ra)2、−N(Ra)SO2Ra、−N(Ra)SO2N(Ra)2、−N(Ra)N(Ra)2、−N(Ra)C(=N(Ra))N(Ra)2、−C(=N)N(Ra)2、−C=NORa、−C(=N(Ra))N(Ra)2、−OC(O)Ra、または−OC(O)N(Ra)2であり、そこでR1及びR2の各々のC1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、1つまたは複数の基Rxにより独立して随意に置換され;そこでR1及びR2はそれぞれHではないか;またはR1及びR2は、それらが結合されている原子と一緒になって、4員、5員、6員、7員、もしくは8員のカルボシクリルを形成し、そのカルボシクリルは1つまたは複数の基Rxにより随意に置換され;
R3は、H、C1−6アルキル、トリフルオロメチル、3〜6員カルボシクリル、3〜6員ヘテロシクリル、ハロ、−ORf、−SRf、−N(Rf)2、−CNまたは−NO2であり、そこで該アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、C1−3アルコキシ及びC1−3アルキルから独立して選択される1つまたは複数の基と随意に置換され;
R4は、H、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ORg、−SRg、−N(R8)2、−CN、−NO2、−C(O)Rg、−CO2R8、−C(O)N(R8)2、−C(O)SRg、−C(O)C(O)Rg、−C(O)CH2C(O)Rg、−C(S)N(Rg)2、−C(S)OR8、−S(O)Rg、−SO2Rg、−SO2N(R8)2、−N(Rg)C(O)R8、−N(Rg)C(O)N(Rg)2、−N(R8)SO2R8、−N(R8)SO2N(R8)2、−N(Rg)N(Rh)2、−N(Rg)C(=N(Rg))N(R8)2、−C(=N)N(R8)2、−C=NORs、−C(=N(R8))N(Rg)2、−OC(O)Rg、または−OC(O)N(R8)2,であり、そこでR4の各々のC1−12アルキル、C3−12アルケニル、C3−12アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、1つまたは複数の基Rxにより随意に置換され;
R5は、H、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルであり、そこで各々のC1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、オキソ、C1−12アルキル、C1−12ハロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−NO2、−NRmRm、−ORm、−C(=O)ORm及び−OC(=O)Rmから独立して選択される1つまたは複数の基により随意に置換されるか;またはR5及びR2は、それらが結合されている原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し;
各々のRaは、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから独立して選択され、そこで各々のC1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、1つまたは複数の基Rxと随意に置換され;
各々のRfは、H、C1−3アルキル、トリフルオロメチル、3〜6員カルボシクリル及び3〜6員のヘテロシクリルから独立して選択されるか;または2つのRf基はそれらが結合されている窒素と一緒に3〜6員のヘテロ環を形成し;
各々のRgは、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8カルボシクリル及びヘテロシクリルから独立して選択され、そこで各々のC1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−8カルボシクリル及びヘテロシクリルは、1つまたは複数の基Rxにより随意に置換されるか;または2つのRg基は、それらが結合されている窒素と一緒に3〜6員のヘテロ環を形成し;
各々のRmは、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、カルボシクリル、C1−6アルカノイル、フェニル及びベンジルから独立して選択され、そこで任意のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、カルボシクリル、C1−6アルカノイル、フェニルまたはベンジルは、ハロ、−CN、−NO2、−NRyRz及び−ORwから独立して選択される1つまたは複数の基により随意に置換されるか;または2つのRm基は、それらが結合されている窒素と一緒に3〜6員のヘテロ環を形成し;
Aは単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環であり、該単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環はR4により置換され、ハロ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、−ORt、−C(O)Rt、−CO2Rt、−OC(O)Rt、−N(Rt)2及びカルボシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基によっても随意に置換され;
各々のRtは、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8カルボシクリル及びヘテロシクリルから独立して選択され、そこで各々のC1−6アルキル、C3−6アルケニル、C3−6アルキニル、C3−8カルボシクリル及びヘテロシクリルは、1つまたは複数の基Rxと随意に置換され;
または2つのRt基は、それらが結合されている窒素と一緒に3〜6員のヘテロ環を形成し;
各々のRvは、独立して、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルであり、そこで各々のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル及びC1−C6アルキル(それはオキソ及びハロから独立して選択される1つまたは複数の基により随意に置換される)から独立して選択される1つまたは複数の基により随意に置換されるか;または2つのRvは、それらが結合されている窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成し、該ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ及びC1−3アルキル(それはオキソ及びハロから独立して選択される1つまたは複数の基により随意に置換される)から独立して選択される1つまたは複数の基により随意に置換され;
各々のRwは、H、C1−4アルキル、C1−4アルカノイル、フェニル、ベンジル及びフェネチルから独立して選択され;
各々のRxは、オキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、カルボシクリル、−F、−Cl、−Br、−I、−NO2、−N(RV)2、−CN、−C(O)−N(Rv)2、−S(O)−N(Rv)2、−S(O)2−N(Rv)2、−O−Rv、−S−Rv、−O−C(O)−Rv、−O−C(O)−O−Rv、−C(O)−Rv、−C(O)−O−Rv、−S(O)−Rv、−S(O)2−Rv、−O−C(O)−N(Rv)2、−N(Rv)−C(O)−ORv、−N(Rv)−C(O)−N(Rv)2、−S(O)2−N(Rv)2、−N(Rv)−C(O)−Rv、−N(Rv)−S(O)−Rv、−N(Rv)−S(O)2−Rv、−N(Rv)−S(O)−N(Rv)2、及び−N(Rv)−S(O)2−N(Rv)2から独立して選択され、そこで任意のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル及びカルボシクリルは、オキソ、ハロ、−NO2、−N(RV)2、−CN,−C(O)−N(Rv)2、−S(O)−N(Rv)2、−S(O)2−N(Rv)2、−O−Rv、−S−Rv、−O−C(O)−Rv、−C(O)−Rv、−C(O)−O−Rv、−S(O)−Rv、−S(O)2−Rv、−C(O)−N(Rv)2、−S(O)2−N(Rv)2、−N(Rv)−C(O)−Rv、−N(Rv)−S(O)−Rv−N(Rv)−S(O)2−Rv及びC1−6アルキル(それはオキソ及びハロから独立して選択される1つまたは複数の基により随意に置換される)から独立して選択される1つまたは複数の基により随意に置換され;
各々のRy及びRzは、H、C1−4アルキル、C1−4アルカノイル、C1−4アルコキシカルボニル、フェニル、ベンジル及びフェネチルから独立して選択されるか、またはRy及びRzはそれらが結合されている窒素と一緒にヘテロシクリルを形成する;
増殖性障害の予防的または治療法的な治療のための、該使用
を提供する。
薬学的に許容される組成物
別の態様には、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物が含まれる。一実施形態において、組成物は、薬学的に許容される担体、補助剤またはベヒクルを更に含む。別の実施形態において、組成物は、KDM5を測定可能に阻害するのに効果的な量の化合物を更に含む。ある特定の実施形態において、組成物はそれを必要とする患者への投与のために製剤化される。
別の態様には、KDM5の阻害のための式(I)の化合物またはその塩の使用が含まれる。式(I)の化合物を使用して、ヒストンのリジン残基上のメチルマークの除去を阻害することができ、それには、ヒストンH1、H2A、H2B、H3及びH4のモノメチル化、ジメチル化またはトリメチル化(H3K4等)(例えばKDM5基質のH3K4me3が含まれる)からのメチルマークの除去を阻害することが含まれ、それによってDNA及び/または他のタンパク質とこれらのヒストンタンパク質の相互作用を変更し、ある特定の後続する遺伝子またはタンパク質の発現を変更する。式(I)の化合物を使用して、KDM5を阻害し薬物耐性細胞を低減させ、それによって薬剤耐性疾患(薬剤耐性癌等)を治療または防止することもできる。ある特定の実施形態において、式(I)の化合物を使用して疾患を治療して、例えば化学療法の標的が、かかる化学療法への耐性を付与するように変異する前に、耐性の形成を防止することができる。
式(I)の化合物またはその塩は、単独でまたは治療のための他の薬剤と組み合わせて、用いることができる。例えば、医薬用組み合わせ製剤の第2の薬剤、または用量レジメンは、それらが互いに悪影響を与えないように、式(I)の化合物への相補的な活性を有し得る。化合物は、一体型の医薬組成物でともに、または個別に投与することができる。一実施形態において、化合物または薬学的に許容される塩は細胞毒性剤と共投与して、増殖性疾患及び癌を治療することができる。
実施例中で以下に図示されるように、ある特定の例示的な実施形態において、化合物は以下の一般的な手順に従って調製され、そこで、R1、R2、R3、R4は、式I及びその代替の実施形態について定義された通りであり;Xはハロゲンであり;A、B及びDは、炭素及びヘテロ原子、一例において、炭素または窒素から独立して選択され;RはC1−6アルキルであり;Mは、−C(O)H、−CN、−C(O)OHまたは−C(O)O(C1−6アルキル)である。一般的方法は本発明のある特定の化合物の合成を描写するが、以下の一般的方法及び当業者に公知の他の方法は、本明細書において記載されるように、すべての化合物、及びこれらの化合物の各々のサブクラス及び種に適用できることが認識されるだろう。
標的9及び10の一般的合成はスキーム1中で図示される。4−ブロモ−1H−ピラゾール−5−アミン(1)を酢酸の還流下においてβ−ケトエステル2と縮合して、中間体3を得る。これに続いてオキシ塩化リンとの反応を行い、それは中間体4をもたらし、中間体4は、メタノール中のナトリウムメトキシドにより処理した場合、臭化物5を形成する。SEM保護ピラゾールボロン酸エステル(6)との臭化物5の鈴木カップリングは、中間体7を提供する。SEM基の脱保護後に、もたらされたピラゾール8をヘテロアリールハロゲン化物と更にカップリングして、標的9を得る。中間体8は酸塩化物または酸無水物とも反応させて、標的10を得ることができる。
中間体4の代替合成をスキーム2中で略述する。1H−ピラゾール−5−アミン(11)の縮合はピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン(12)を与える。これに続いてオキシ塩化リンとの反応を行い、それは中間体13をもたらし、中間体13もNBSによる臭素化に際して臭化物4を提供する。
標的9の代替合成(方法B)をスキーム3中で略述する。1H−ピラゾール−4−カルボキシレートを、塩基性条件下またはCu触媒条件下のいずれかで、ヘテロアリールハロゲン化物へ結合させる。次いでエチルエステル15をDIBAL−Hにより還元して第一級アルコール16を得て、それは塩化チオニルにより塩化物16へ変換される。シアン化カリウムによる塩化物の置換は18を与える。N,N−ジメチルホルマイド(dimethylformaide)ジメチルアセタール(DMF−DMA)により処理した場合、中間体19が形成される。ヒドラジンとの反応はアミノ−ピラゾール20を与え、それはβ−ケトエステル2との縮合に際して標的9へ変換させることができる。
標的29の合成をスキーム4(方法C)中で示す。アルデヒド(21)を3,3−ジブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オンと縮合してイミダゾール22を得て、それは水酸化アンモニウムによる処理に際して化合物ニトリル23をもたらす。SEM基により保護して、続いてDIBAL−Hによるニトリルの還元はアルデヒド25を提供する。アルデヒドがカリウムtert−ブトキシドの存在下においてTosMICにより処理される場合、ニトリル26が形成される。26をDMF−DMAと反応させ、続いてヒドラジンと縮合させて、アミノ−ピラゾール28を得る。次いで化合物28のβ−ケトエステル2との後続反応により標的29を提供する。
標的34の合成をスキーム5(方法D)中で示す。イミダゾール(30)を2−ブロモアセトニトリルによりアルキル化して、化合物31を得る。31をDMF−DMAと反応させ、続いてヒドラジンと縮合させて、アミノ−ピラゾール33を提供する。次いで化合物33をβ−ケトエステル2と後続して反応させて標的34を提供する。
同様に、R基がアルデヒドまたはニトリルまたはエチルであるアミノ−ピラゾール35も、β−ケトエステル2と縮合させて、化合物36を得ることができる。次いでR基は多様な他の5員ヘテロシクリルへと更に変換することができる。
6員ヘテロシクリルを備えた標的41のための一般的合成スキームを、スキーム7中で記述する。ニトリル38をDMF−DMAと反応させ、続いてヒドラジンと縮合させて、アミノピラゾール40を提供する。次いでアミノピラゾール40のβ−ケトエステル2との後続反応により標的41を提供する。
a)式100の化合物
またはその塩を、式R4−Xの化合物(式中、Xはハロゲンである)とカップリングする工程;
b)式R4−Xの化合物(式中、Xは適切な離脱基である)により式100の化合物またはその塩をアシル化する工程;
c)式101の化合物またはその塩を適切な酸の存在下において式102の化合物により処理して、式(I)の化合物を提供する工程:
;
d)式103の化合物またはその塩を適切な酸の存在下において式102の化合物により処理して、式(I)の化合物を提供する工程:
;
e)式104の化合物またはその塩を適切な酸の存在下において式102の化合物により処理して、式(I)の化合物を提供する工程:
;または
f)式105の化合物またはその塩(式中、Mは、−C(O)H、−CN、−C(O)OHまたは−C(O)O(C1−6アルキル)である)を適切な酸の存在下において式102の化合物により処理して、式(I)の化合物を提供する工程:
を含む、該方法を提供する。
工程1
3−ブロモ−6−エチル−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
AcOH(300mL)中の4−ブロモ−1H−ピラゾール−5−アミン(16.1g、100.0mmol)及びエチル2−エチル−3−オキソブタノアート(19.0g、120.0mmol)の混合物を、4時間加熱還流した。溶媒の蒸発後に、残留物をMTBE(200mL×3)により洗浄した。もたらされた固体を濾過によって収集し乾燥して、粗製表題化合物(17.0g、67%の収率)を得た。更なる精製なしで次の工程のためにそれを直接使用した。LCMS (ESI) m/z: 255.9 [M+H+].
3−ブロモ−7−クロロ−6−エチル−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
POCl3(60.8g、400.0mmol)を、トルエン(500mL)中の3−ブロモ−6−エチル−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン(25.6g、100.0mmol)及びDIPEA(51.6g、400.0mmol)の、撹拌され冷却された(0℃)混合物へ滴加した。添加後に、混合物を90℃へ加温し、4時間継続して撹拌し、その時点でLC−MSにより転換の完了が示された。溶媒は減圧下で除去し、NaHCO3水溶液の添加によって残留物をpH=9へ調整した。もたらされた混合物をEtOAc(300ml×3)により抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10:1)によって精製して、黄色固体として表題化合物(15.0g、55%の収率)を得た。LCMS (ESI) m/z: 273.9 [M+H+].
3−ブロモ−6−エチル−7−メトキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
NaOMe(2.70g、50.0mmol)を、メタノール(50mL)中の3−ブロモ−7−クロロ−6−エチル−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(2.74g、10.0mmol)の撹拌された溶液へ小分けで添加した。添加後に、反応混合物を室温で4時間撹拌し、その時点でLC−MSにより反応の完了が示された。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水(50mL)により希釈した。もたらされた混合物をEtOAc(100mL×3)により抽出した。合わせた有機層を乾燥し濃縮して、粗製表題化合物(2.40g、89%の収率)を得た。この粗製物を更なる精製なしで次の工程において使用した。LCMS (ESI) m/z: 269.9 [M+H+].
6−エチル−7−メトキシ−5−メチル−3−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
ジオキサン/H2O(50mL/10mL)中の3−ブロモ−6−エチル−7−メトキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(2.70g、10.0mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール(4.86g、15.0mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.50g、0.7mmol)及びCs2CO3(6.50g、20.0mmol)の混合物を、窒素保護下で10時間加熱還流した。有機溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAC(50mL×3)により抽出した。合わせた有機層を乾燥し蒸発させた。残留物をフラッシュカラム(PE/EtOAc=10:1)によって精製して、黄色油として表題化合物(1.30g、34%の収率)を得た。LCMS (ESI) m/z: 388.0 [M+H+].
6−エチル−5−メチル−3−(1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
MeOH(50mL)及びHC1(2N、10mL、20.0mmol)中の6−エチル−7−メトキシ−5−メチル−3−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(3.87g、10.0mmol)の混合物を、2時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を飽和NaHCO3水溶液の添加によって希釈した。もたらされた混合物をEtOAc(100mL×3)により抽出した。合わせた有機層を乾燥し蒸発させた。残留物をフラッシュカラム(DCM/MeOH=10:1)によって精製して、黄色固体として表題化合物(1.90g、78%の収率)を得た。LCMS (ESI) m/z: 243.9 [M+H+].
6−エチル−5−メチル−3−(1−(4−メチルピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
NaH(60%、40mg、1.0mmol)を、DMF(5ml)中の6−エチル−5−メチル−3−(1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン(122mg、0.5mmol)の撹拌され冷却された(0℃)溶液へ添加した。撹拌を室温で1時間継続し、その後2−クロロ−4−メチルピリミジン(128mg、1.0mmol)を添加した。次いで反応混合物を室温で12時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液(0.1mL)の添加によってクエンチした。溶媒を蒸発させ、残留物を分取HPLCによって精製して、黄色固体として表題化合物(22mg、13%の収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 11.50 (d, J= 2.0 Hz, 1 H ), 9.06 (d, J= 0.8 Hz, 1 H), 8.70 (d, J= 4.8 Hz, 1 H), 8.22 (d,J=0.8Hz, 1 H),8.19(s, 1 H), 7.35 (d, J= 4.8 Hz, 1 H ), 2.54 (s, 3 H), 2.46−2.48 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 1.02 (t, J= 7.6 Hz, 3 H). LCMS (方法C): Rt = 0.711分、 m/z: 335.9 [M+H+].
6−エチル−5−メチル−3−(1−(5−メチルピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
実施例1中で示されたものと類似する手順において、2−クロロ−5−メチルピリミジンから15%の収率で表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 11.43 (s, 1 H), 9.06 (s, 1 H), 8.70(s, 2 H), 8.19 (s, 2 H), 2.45−2.47 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 1.02−0.98 (m, 3 H). LCMS (方法C): RT = 0.721分、 m/z: 335.9 [M+H+].
6−エチル−5−メチル−3−(1−(ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
実施例1中で示されたものと類似する手順において、4−クロロピリミジンから19%の収率で表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 9.18 (s, 1 H), 9.11 (s, 1 H), 8.87 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.37 (s, 1H), 8.22 (s, 1 H), 7.95 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 2.48−2.45 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 1.03 (t, J= 6.8 Hz, 3 H). LCMS (方法C): RT = 0.713分、 m/z: 321.8, 665.1 [M+H+, 2M+1].
3−2−(1−(4−(ジメチルアミノ)ピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−エチル−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
実施例1中で示されたものと類似する手順において、2−クロロ−4−ジメチルアミノピリジミン(dimethylaminopyridimine)から22%の収率で表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 11.44−11.48 (m, 1 H), 8.96 (s, 1 H), 8.08−8.19 (m, 3 H), 6.60 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.06 (s, 6 H), 2.47−2.45 (m, 2 H), 2.39(s, 3 H), 1.02 (t, J= 7.2 Hz, 3 H). LCMS (方法C): RT = 0.671分、 m/z: 364.9 [M+H+].
3−(1−(5−(ジメチルアミノ)ピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−エチル−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
実施例1中で示されたものと類似する手順において、2−クロロ−5−ジメチルアミノピリジミンから15%の収率で表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 11.43 (s, 1 H), 8.90 (d, J = 0.4 Hz, 1 H), 8.32 (s, 2 H), 8.14 (s, 1 H), 8.09 (d, J= 0.8 Hz, 1 H), 2.98 (s, 6 H), 2.47−2.45 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 1.01 (t, J= 7.6 Hz, 3 H). LCMS (方法C): RT = 0.729分、 m/z: 364.9[M+H+].
6−エチル−5−メチル−3−(1−(4−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
実施例1中で示されたものと類似する手順において、2−クロロ−4−(ピロリジン−1−イル)ピリミジンから10%の収率で表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 11.50 (s, 1 H), 8.94 (s, 1 H), 8.13−8.12 (m, 3 H), 6.43 (s, 1 H), 3.63−3.59 (m, 4 H), 2.47−2.45 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 1.99−1.93 (m, 4 H), 1.01−1.00 (m, 3 H). LCMS (方法C): RT = 0.709分、 m/z: 390.9 [M+H+].
6−エチル−3−(1−(4−メトキシピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
実施例1中で示されたものと類似する手順において、2−クロロ−4−メトキシピリミジンから38%の収率で表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 9.05 (d, J= 0.4 Hz, 1 H), 8.55 (d, J= 5.6 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 6.88 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 2.45 (q, J = 1.6 Hz, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 1.02 (t, J= 7.2 Hz, 3 H). LCMS (方法C): RT = 0.724分、 m/z: 351.8 [M+H+].
6−エチル−5−メチル−3−(1−(チアゾール−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
実施例1中で示されたものと類似する手順において、2−ブロモチアゾールから10%の収率で表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ11.44 (s, 1 H), 9.02 (d, J= 0.4 Hz, 1 H), 8.24 (d, J= 0.4 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.66 (d, 7= 3.6 Hz, 1 H), 7.54 (d, J= 3.6 Hz, 1 H), 2.49−2.48 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 1.03 (t, J= 7.2 Hz, 3 H). LCMS (方法C): RT = 0.756分、 m/z: 326.9 [M+H+].
工程1
4−シクロプロピル−2−フルオロピリジン
ジオキサン/H2O(16mL/4mL)中の4−ブロモ−2−フルオロピリジン(500mg、2.81mmol)、シクロプロピルボロン酸(295mg、3.47mmol)、Pd(dppf)Cl2(223mg、0.30mmol)及びCs2CO3(1.86g、5.72mmol)の混合物を、マイクロ波条件下で(窒素保護と共に)120℃で30分間加熱した。冷却した後に、混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、油として表題化合物(100mg、26%の収率)を得、これを精製せずに次の工程で使用した。
3−(1−(4−シクロプロピルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−エチル−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
実施例1中で示されたものと類似する手順において、4−シクロプロピル−2−フルオロピリジンから6.5%の収率で表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 9.06 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 8.31 (d, J= 5.6 Hz, 1 H), 8.19−8.18 (m, 2 H), 7.70 (d, J= 1.2 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J= 1.6, 5.2 Hz, 1 H),2.52−2.51 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.14−2.07 (m, 1 H), 1.15−1.13 (m, 2 H), 1.05 (t, J= 7.2 Hz, 3 H), 0.90−0.89 (m, 2 H). LCMS (方法C): RT = 0.816分、 m/z: 360.9 [M+H+].
2−(4−(6−エチル−5−メチル−7−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)イソニコチン酸
実施例1中で示されたものと類似する手順において、2−フルオロイソニコチン酸から6.6%の収率で表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO−d6): δ 11.50 (br. s, 1 H), 9.15 (s, 1 H) 8.68 (d,J= 5.2 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.28−8.22 (m, 3 H), 7.77 (d, J= 4.8 Hz, 1 H), 2.51−2.50 (m, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 1.05 (m, 3 H). LCMS (方法C): RT = 0.736分、 m/z: 364.9 [M+H+].
6−エチル−3−(1−(4−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
ボラン(THF中で1M、0.2mL、0.2mmol)を、THF(5mL)中の2−(4−(6−エチル−5−メチル−7−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)イソニコチン酸(40mg、0.11mmol)の撹拌及び冷却された(0℃)溶液へ滴加した。添加後に、反応混合物を室温へ暖め、撹拌を48時間継続し、その時点でLC−MSにより反応の完了が示された。MeOH(5mL)の添加によって反応をクエンチし、次いで蒸発させた。残留物を分取HPLCによって精製して、白色固体として表題化合物(7mg、18.2%の収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.52 (br. s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 8.43 (d, J= 4.8 Hz, 1 H), 8.21 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 7.97 (s, 1 H), 7.28 (d, J= 4.8 Hz, 1 H), 5.61 (t, J= 6.0 Hz, 1 H), 4.65 (d, J= 5.6 Hz, 2 H), 2.52−2.50 (m, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 1.05 (t, J= 7.2 Hz, 3 H). LCMS (方法C): RT = 0.716分、 m/z: 350.9 [M+H+].
工程1
6−(4−(6−エチル−5−メチル−7−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸
実施例1中で示されたものと類似する手順において、6−フルオロニコチン酸から34%の収率で粗製表題化合物を調製した。粗製材料を更なる精製なしで次の工程において使用した。
6−エチル−3−(1−(5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
実施例11中で示されたものと類似する手順において、6−(4−(6−エチル−5−メチル−7−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)ニコチン酸から8%の収率で表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 9.06 (s, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.92 (d,J= 1.2 Hz, 2 H), 5.37 (d, J= 5.6 Hz, 1 H), 4.55 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 2.48−2.45 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 1.02 (t, J= 7.6 Hz, 3 H). LCMS (方法C): RT = 0.709分、 m/z: 350.8 [M+H+].
3−(1−(4−クロロピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−エチル−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
ジオキサン(4mL)中の6−エチル−5−メチル−3−(1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン(100mg、0.41mmol)、2−ブロモ−4−クロロピリジン(117mg、0.62mmol)、Pd2(dba)3(38mg、0.04mmol)、キサントホス(47mg、0.08mmol)及びCs2CO3(268mg、0.82mmol)の混合物を、マイクロ波バイアル中で密封し、窒素によりパージし、マイクロ波条件下で140℃で1時間照射した。冷却後に、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層をブラインにより洗浄し、Na2SO4の上で乾燥し、蒸発させた。残留物を分取HPLCによって精製して、白色固体として表題化合物(40mg、28%の収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 11.49 (br. s, 1 H), 9.09 (s, 1 H), 8.49 (d,J = 5.2 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.50 (d, J= 4.4 Hz, 1 H), 2.50−2.48 (m, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 1.05 (t, J= 7.2 Hz, 3 H). LCMS (方法C): RT = 0.805分、 m/z: 354.8, 709.1 [M+H+, 2M+1].
6−エチル−5−メチル−3−(1−(ピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
ジオキサン(6mL)中の6−エチル−5−メチル−3−(1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン(120mg、0.49mmol)、2−クロロピリミジン(84mg、0.74mmol)、CuI(47mg、0.25mmol)、N,N−ジメチルエチレンジアミン(22mg、0.25mmol)及びCs2CO3(241mg、0.74mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で110℃で12時間撹拌した。冷却後に、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を、アンモニア(5%、5mL×2)、ブライン(10mL×2)により洗浄し、乾燥しNa2SO4)、蒸発された。残留物を分取HPLCによって精製して、白色固体として表題化合物(31mg、20%の収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 11.47−11.44 (m, 1 H), 9.12 (s, 1 H), 8.89 (d, J= 4.8 Hz, 2 H), 8.26 (s, 1 H),8.20 (s, 1 H),7.48 (t, J= 4.8 Hz, 1 H), 2.48−2.47 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 1.03 (t, J= 7.2 Hz, 3 H). LCMS (方法C): RT = 0.690分、 m/z: 321.8, 665.1 [M+H+, 2M+1].
工程1
3−(1−(4−ブロモピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−エチル−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
DMF(5mL)中の6−エチル−5−メチル−3−(1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン(400mg、1.65mmol)の溶液を、DMF(3mL)中のNaH(60%、99mg、2.47mmol)の冷却された(0℃)懸濁物へ滴加した。撹拌を30分間継続し、次いで4−ブロモ−2−フルオロピリジン(432mg、2.47mmol)を小分けで添加した。添加後に、生じた混合物を室温で8時間撹拌し、次いで水(20mL)中に注いだ。濾過後に、固体ケーキを乾燥して、白色固体として表題化合物(480mg、73%の収率)を得た。これは、更に精製して次の工程へと直接使用した。
6−エチル−3−(1−(4−メトキシピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
NaOMe(33mg、0.61mmol)を、DMF(3mL)中の3−(1−(4−ブロモピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−エチル−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン(80mg、0.20mmol)の撹拌された溶液へ添加した。混合物を135℃で12時間加熱し、次いで飽和NH4Cl水溶液(1mL)の添加によってクエンチした。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を分取HPLCによって精製して、白色固体として表題化合物(10mg、14%の収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.89 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 8.37 (s, 2 H), 7.54 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 2.70−2.60 (m, 2 H), 2.51 (s, 3 H), 1.17 (t, J= 6.8 Hz, 3 H). LCMS (方法C): RT = 0.757分、 m/z: 350.9, 701.1 [M+H+, 2M+1].
3−(1−(4−(ジメチルアミノ)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−エチル−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
DMF(10.0mL)中の3−(1−(4−ブロモピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−エチル−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン(300mg、0.75mmol)及びジメチルアミン塩酸塩(916mg、11.30mmol)の混合物を、DIPEA(1.46g、11.31mmol)により処理し、次いでマイクロ波条件下で150℃で30分間加熱した。もたらされた混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を分取HPLCによって精製して、白色固体として表題化合物(22.8mg、8.4%の収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 8.97 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 6.59 (dd, J= 2.4, 6.0 Hz, 1 H), 3.03 (s, 6 H), 2.48 (t, J= 1.6 Hz, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 1.02 (t, J= 7.2 Hz, 3 H). LCMS (方法C): RT = 0.668分、 m/z: 364.1 [M+H+].
6−エチル−3−(1−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
NaH(鉱物油中で60%の分散物、24mg、0.6mmol)を、DMF(2ml)中のエタン−1,2−ジオール(25mg、0.4mmol)の撹拌された溶液へ添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで3−(1−(4−ブロモピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−エチル−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン(80mg、0.2mmol)を添加した。次いで反応混合物を100℃で1時間加熱した。冷却後に、混合物を飽和NH4Cl水溶液(0.2mL)の添加によってクエンチした。溶媒を蒸発させ、残留物を分取HPLCによって精製して、白色固体として表題化合物(13mg、17.0%の収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 11.59 (s, 1 H), 9.16 (s, 1 H), 8.31 (d, J= 6.0 Hz, 1 H), 8.24 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.51 (d, J= 2.0 Hz, 1 H),7.00−6.98 (m, 1H), 4.22 (t, J= 4.8 Hz, 2 H), 3.77 (t, J= 4.8 Hz, 2 H), 2.51−2.50 (m, 2 H), 2.45 (s, 3H), 1.04 (t, J= 7.4 Hz, 3 H). LCMS (方法C): RT = 0.719分、 m/z: 380.9 [M+H+].
3−(1−(4−(2−アミノエトキシ)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−エチル−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
NaH(60%、24mg、0.60mmol)を、DMF(2ml)中のtert−ブチル(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(80mg、0.50mmol)の撹拌された溶液へ添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで3−(1−(4−ブロモピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−エチル−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン(100mg、0.25mmol)を添加した。次いで反応混合物を100℃で1時間加熱した。溶媒の蒸発後に、残留物をHC1(EtOAc中で2M、2mL)により希釈し、2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製して、油として表題化合物(18mg、18.7%の収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 11.52 (br. s, 1 H),9.10(s, 1 H), 8.37 (d, J= 5.6 Hz, 1 H), 8.23−8.21 (m, 5 H), 7.51 (d,J=3.2Hz, 1H), 7.02−7.00 (m, 1 H), 4.40 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 3.27 (q, J= 5.2 Hz, 1 H), 2.50−2.48 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 1.05 (t, J= 7.6 Hz, 3 H). LCMS (方法C): RT = 0.668分、 m/z: 379.9 [M+H+].
工程1
6−イソプロピル−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
AcOH(50mL)中の1H−ピラゾール−5−アミン(5.0g、60.2mmol)及び2−アセチル−3−メチルブタノアート(9.1g、52.8mmol)の混合物を、140℃で5時間加熱した。溶媒の蒸発後に、残留物をPE及びEtOAc(200mL、5:1)の混合物により洗浄して、白色固体として粗製表題化合物(4.1g、36%の収率)を得た。LCMS (ESI) m/z: 192.0 [M+H+].
7−クロロ−6−イソプロピル−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
POCl3(3.2g、21.3mmol)を、トルエン(15mL)中の6−イソプロピル−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン(1.0g、5.2mmol)及びDIPEA(2.7、21.3mmol)の撹拌及び冷却された(0℃)混合物へ滴加した。添加後に、混合物を120℃へ加温し、12時間継続して撹拌し、その時点でLC−MSにより転換の完了が示された。溶媒は減圧下で除去し、NaHCO3水溶液の添加によって残留物をpH=9へ調整した。もたらされた混合物をEtOAc(30ml×3)により抽出した。合わせた有機層をNa2SO4の上で乾燥し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=15:1)によって精製して、黄色油として表題化合物(0.9g、82%の収率)を得た。LCMS (ESI) m/z: 210.0 [M+H+].
3−ブロモ−7−クロロ−6−イソプロピル−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
CH3CN(10mL)中のNBS(710mg、4.0mmol)を、DCM(10mL)中の7−クロロ−6−イソプロピル−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(800mg、3.8mmol)の撹拌された溶液へ、室温で30分間にわたって小分けで添加した。添加後に、混合物を室温でもう1時間撹拌し、その時点でTLCにより完全な反応が示された。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc(20:1)により溶出する)によって精製して、黄色油として表題化合物(900mg、82%の収率)を得た。LCMS (ESI) m/z: 287.9, 289.9 [M+H+].
3−ブロモ−6−イソプロピル−7−メトキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
NaOMe(810mg、15.0mmol)を、メタノール(10mL)中の3−ブロモ−7−クロロ−6−イソプロピル−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(900mg、3.1mmol)の撹拌された溶液へ小分けで添加した。添加後に、反応混合物を室温で4時間撹拌し、その時点でLCMSにより反応の完了が示された。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水(50mL)により希釈した。もたらされた混合物をEtOAc(30ml×3)により抽出した。合わせた有機層を乾燥し濃縮して、黄色油として表題化合物(800mg、90年の%収率)を得た。この粗製物を更なる精製なしで次の工程において使用した。LCMS (ESI) m/z: 284.0, 286.0 [M+H+].
6−イソプロピル−7−メトキシ−5−メチル−3−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
ジオキサン/H2O(20mL/40mL)中の3−ブロモ−6−イソプロピル−7−メトキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(800mg、2.8mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール(1.40g、4.2mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(50mg、0.1mmol)及びCs2CO3(2.00g、6.2mmol)の混合物を、窒素保護下で12時間加熱還流した。有機溶媒を減圧下で除去し、残留物をEtOAC(20mL×3)により抽出した。合わせた有機層を乾燥し蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラム(PE/EtOAc=10:1)によって精製して、黄色油として表題化合物(300mg、27%の収率)を得た。LCMS (ESI) m/z: 402.0 [M+H+].
6−イソプロピル−5−メチル−3−(1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
MeOH(20mL)及びHCl(2N、2mL、4.0mmol)中の6−イソプロピル−7−メトキシ−5−メチル−3−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(300mg、0.8mmol)の混合物を、2時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を飽和NaHCO3水溶液の添加により希釈した。もたらされた混合物をEtOAc(20ml×3)により抽出した。合わせた有機層を乾燥し蒸発させた。残留物をフラッシュカラム(DCM/MeOH=10:1)によって精製して、黄色固体として表題化合物(120mg、65%の収率)を得た。LCMS (ESI) m/z: 258.0 [M+H+].
6−イソプロピル−5−メチル−3−(1−(ピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
実施例1中で示されたものと類似する手順において、2−クロロピリミジンから13%の収率で表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 11.40 (br. s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 8.90 (d, J = 4.4 Hz, 2 H), 8.27 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.49 (d, J= 4.0 Hz, 1 H), 3.06−3.03 (m, 1 H), 2.46 (s, 3 H), 1.31 (d, J= 6.8 Hz, 6 H). LCMS (方法C): RT = 0.746分、 m/z: 335.9 [M+H+].
6−イソプロピル−5−メチル−3−(1−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
実施例1中で示されたものと類似する手順において、2−フルオロピリジンから80%の収率で表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 11.33 (s, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 8.49 (d, J= 4.0 Hz, 1 H), 8.16 (d, J= 10.4 Hz, 2 H), 8.01−7.93 (m, 2 H), 7.37−7.34 (m, 1 H), 3.08−3.01 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 1.28 (d, J= 6.8 Hz, 6 H). LCMS (方法C): RT = 0.806分、 m/z: 334.9 [M+H+].
6−イソプロピル−5−メチル−3−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
実施例1中で示されたものと類似する手順において、2−フルオロ−5−メチルピリジンから3%の収率で表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 11.35 (br. s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.17−8.16 (m, 2 H), 7.89−7.82 (m, 2 H), 3.08−3.01 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 1.31 (d, J= 6.8 Hz, 6 H). LCMS (方法C): RT = 0.824分、 m/z: 348.9 [M+H+].
6−イソプロピル−5−メチル−3−(1−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
実施例1中で示されたものと類似する手順において、2−フルオロ−4−メチルピリジンから6%の収率で表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 11.41 (br. s, 1 H), 9.08 (s, 1 H),8.36 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 8.20 (d, J= 8.0 Hz, 2 H), 7.83 (s, 1 H), 7.64−7.53 (m, 1 H), 7.21 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 3.08−3.01 (m, 1 H), 2.51 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 1.31 (d,J= 6.8 Hz, 6 H). LCMS (方法C): RT = 0.825分、 m/z: 348.9 [M+H+],
6−イソプロピル−5−メチル−3−(1−(4−メチルピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
実施例1中で示されたものと類似する手順において、2−クロロ−4−メチルピリミジンから8%の収率で表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 11.41 (br. s, 1 H), 9.07 (d, J =0.8 Hz, 1 H), 8.72 (d, J= 5.2 Hz, 1 H), 8.24 (d, J= 0.8 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.37 (d, J= 5.2 Hz,1 H), 3.08−3.00 (m, 1 H), 2.57 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 1.31 (d, J= 7.2 Hz, 6 H). LCMS (方法C): RT = 0.753分、 m/z: 349.8 [M+H+].
6−イソプロピル−5−メチル−3−(1−(5−メチルピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
実施例1中で示されたものと類似する手順において、2−クロロ−5−メチルピリミジンから4%の収率で表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 11.38 (br. s, 1 H), 9.09 (s, 1 H), 8.74 (s, 2 H), 8.23−8.20 (m, 2 H), 3.06−3.03 (m, 1 H), 2.46 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 1.31 (d, J= 6.8 Hz, 6 H). LCMS (方法C): RT = 0.760分、 m/z: 349.9 [M+H+].
3−(1−(5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6−イソプロピル−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
実施例12中で示されたものと類似する手順において、6−フルオロニコチン酸から29%の収率で表題化合物を調製した(2工程)。1H NMR(400 MHz, DMSO−d6): δ 11.37 (br. s, 1 H), 9.08 (s, 1 H),8.44 (s, 1 H), 8.18 (d,J= 8.0 Hz, 2 H), 7.94−7.93 (m, 2 H), 5.40 (br. s, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 3.09−3.00 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 1.32 (d, J= 6.8 Hz, 6 H). LCMS (方法C): RT = 0.760分、 m/z: 364.9 [M+H+].
6−イソプロピル−5−メチル−3−(1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
DMSO(5mL)中の6−イソプロピル−5−メチル−3−(1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン(257mg、1.00mmol)、3−ブロモピリジン(316mg、2.00mmol)、CuI(10mg、0.05mmol)、L−プロリン(12mg、0.10mmol)及びK2CO3(138mg、1.00mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で120℃で12時間加熱した。冷却後に、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を分取HPLCによって精製して、白色固体として表題化合物(130mg、37%の収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 11.40 (br. s, 1 H), 9.15 (s, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 8.54 (d, J= 4.0 Hz, 1 H), 8.26−8.24 (m, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.61−7.58 (m, 1 H), 3.08−3.01 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 1.32 (d, J= 6.8 Hz, 6 H). LCMS (方法C): RT = 0.723分、 m/z: 334.9 [M+H+].
工程1
ベンジル2−シクロプロピルアセテート
K2CO3(110.4g、0.80mol)、続いてBnBr(75.2g、0.44mol)を、DMF(200mL)中の2−シクロプロピル酢酸(40.0g、0.40mol)の撹拌された溶液へ小分けで添加した。添加後に、もたらされた混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をEtOAc(1000mL)により希釈した。次いでこの溶液をHCl(水溶液1N、100mL×3)により洗浄し、乾燥し、蒸発させて、無色油として粗製表題化合物(65.0g、86%の収率)を得た。この粗製物を更なる精製なしで次の工程において使用した。
ベンジル2−シクロプロピル−3−オキソブタノアート
LiHMDS(THF中の1M、410.5mL、410.5mmol)を、THF(600mL)中のベンジル2−シクロプロピルアセテート(65.0g、342.1mmol)の撹拌及び冷却された(−78℃)溶液へ滴加した。撹拌を−78℃で20分間継続し、その後塩化アセチル(410.5mmol)を滴加した。もたらされた混合物を−78℃で追加の2時間撹拌し、その時点でTLC(PE/EtOAc=10:1)により完全な反応が示された。混合物を飽和NH4Cl水溶液(200mL)の添加によってクエンチし、次いでEtOAc(300mL×3)により抽出した。合わせた有機層を乾燥し蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=100:1)によって精製して、無色の油として表題化合物(30.0g、38%の収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.32−7.17 (m, 5 H), 5.12 (s, 2 H), 2.60 (d,J= 10.4 Hz, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.30−1.22 (m, 1 H), 0.66−0.57 (m, 2 H), 0.28−0.18 (m, 2 H).
6−シクロプロピル−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
AcOH(80mL)中の1H−ピラゾール−5−アミン(11.3g、136.0mmol)及びベンジル2−シクロプロピル−3−オキソブタノアート(30.0g、129.3mmol)の混合物を、130℃で2時間加熱した。溶媒の蒸発後に、残留物をPE及びEtOAc(200mL、10:1)の混合物により洗浄して、灰色固体として粗製表題化合物(24.0g、98%の収率)を得た。この粗製物を更なる精製なしで次の工程において使用した。
7−クロロ−6−シクロプロピル−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
POCl3(110.0g、720mmol)中の6−シクロプロピル−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン(20.5g、106mmol)の懸濁物を、130℃で2時間加熱した。反応の完了後に、過剰のPOCl3を減圧下で除去し、残留物を氷水の中へ注いだ。Na2CO3水溶液の添加によって溶液をpH=9へ調整し、次いでEtOAc(200mL×3)により抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=50:1〜20:1)によって精製して、黄色油として表題化合物(10.0g、44%の収率)を得た。
3−ブロモ−7−クロロ−6−シクロプロピル−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
CH3CN(50mL)中のNBS(8.9g、50.0mmol)を、DCM(80mL)中の7−クロロ−6−シクロプロピル−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(10.0g、48.3mmol)の撹拌された溶液へ、室温で30分間にわたって小分けで添加した。添加後に、混合物を室温でもう1時間撹拌し、その時点でTLCにより完全な反応が示された。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc(50:1〜20:1)により溶出する)によって精製して、黄色油として表題化合物(12.5g、91%の収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.08 (s, 1 H), 2.78 (s, 3 H), 1.83 (m, 1 H), 1.26−1.19 (m, 2 H), 0.80−0.79 (m, 2 H).
3−ブロモ−6−シクロプロピル−7−メトキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
NaOMe(7.6g、141.0mmol)を、メタノール(80mL)中の3−ブロモ−7−クロロ−6−シクロプロピル−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(10.0g、35.0mmol)の撹拌された溶液へ小分けで添加した。添加後に、反応混合物を室温で4時間撹拌し、その時点でLCMSにより反応の完了が示された。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水(100mL)により希釈した。もたらされた混合物をEtOAc(80ml×3)により抽出した。合わせた有機層を乾燥し濃縮して、黄色油として表題化合物(10.0g、100%の収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.98 (s, 1 H), 4.33 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 1.72−1.66 (m, 1 H), 1.16−1.06 (m, 2 H), 0.78−0.69 (m, 2 H).
6−シクロプロピル−7−メトキシ−5−メチル−3−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン
ジオキサン/H2O(125mL/25mL)中の3−ブロモ−6−シクロプロピル−7−メトキシ−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(6.6g、23.4mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール(11.4g、35.2mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.6g、2.4mmol)及びNa2CO3(5.0g、46.8mmol)の混合物を、窒素保護下で120℃で16時間加熱した。冷却後に、セライトの短いパッドを介して混合物を濾過し、次いでEtOAC(100mL×3)により抽出した。合わせた有機層を乾燥し蒸発させた。残留物をシリカゲル上のフラッシュカラム(PE/EtOAc=10:1〜3:1)によって精製して、黄色油として表題化合物(3.8g、41%の収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 8.19 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 5.49 (s, 2 H), 4.36 (s, 3 H), 3.66−3.58 (m, 2 H), 2.74 (s, 3 H), 1.75−1.68 (m, 1 H), 1.15−1.09 (m, 2 H), 0.98− 0.91 (m, 2 H), 0.79−0.73 (m, 2 H), −0.01−0.02 (s, 9 H).
6−シクロプロピル−5−メチル−3−(1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
MeOH(40mL)及びHCl(6N、6mL、36.0mmol)中の6−シクロプロピル−7−メトキシ−5−メチル−3−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(2.8g、7.0mmol)の混合物を、2時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を飽和Na2CO3水溶液の添加によって希釈した。もたらされた混合物をCH2Cl2(80mL×3)により抽出した。合わせた有機層を乾燥し蒸発させた。残留物をフラッシュカラム(DCM/MeOH=9:1)によって精製して、黄色固体として表題化合物(1.3g、73%の収率)を得た。LCMS (ESI) m/z: 256.0 [M+H+].
6−シクロプロピル−5−メチル−3−(1−(5−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
実施例26中で示されたものと類似する手順において、2−ブロモ−5−メチルイリジン(methylyridine)から23%の収率で表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 9.05 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.18−8.16 (m, 2 H), 7.86−7.82 (m, 2 H), 2.53 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 1.55−1.45 (m, 1 H), 0.90−0.86 (m, 2 H),0.68−0.58 (m, 2 H). LCMS (方法C): RT = 0.803分、 m/z: 345.8 [M+H+].
6−シクロプロピル−5−メチル−3−(1−(4−メチルピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(6H)−オン
実施例26中で示されたものと類似する手順において、2−ブロモ−4−メチルイリジンから13%の収率で表題化合物を調製した。lH NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 11.56 (br. s, 1 H), 9.07 (br. s,, 1 H), 8.36 (d,J= 4.0 Hz, 1 H), 8.19 (d, J= 0.4 Hz, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 7.20 (d, J= 4.8 Hz, 1 H), 2.52 (s,3 H), 2.43 (s, 3 H), 1.50−1.48 (m, 1 H), 0.88−0.86 (m, 2 H), 0.65−0.63 (m, 2 H). LCMS (方法C): RT = 0.797分、 m/z: 346.9 [M+H+].
6−シクロプロピル−5−メチル−3−(1−(ピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(6H)−オン
実施例1中で示されたものと類似する手順において、2−クロロピリミジンから34%の収率で表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 11.53 (br. s, 1 H), 9.13 (s, 1 H), 8.89 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.50 (t, J= 4.8 Hz, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 1.52−1.47 (m, 1 H), 0.90−0.85 (m, 2 H), 0.66−0.64 (m, 2 H). LCMS (方法C): RT = 0.724分、 m/z: 339.9 [M+H+].
6−シクロプロピル−5−メチル−3−(1−(4−メチルピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(6H)−オン
実施例1中で示されたものと類似する手順において、2−クロロ−4−メチルピリミジンから29%の収率で表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 9.05 (s, 1 H), 8.71 (d,J= 5.0 Hz, 1 H), 8.25 (d, J= 0.8 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.35 (d, J= 4.8 Hz, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 1.53−1.46 (m, 1 H), 0.88−0.83 (m, 2 H), 0.66−0.65 (m, 2 H). LCMS (方法C): RT = 0.738分、 m/z: 347.9 [M+H+].
6−シクロプロピル−5−メチル−3−(1−(5−メチルピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(6H)−オン
実施例1中で示されたものと類似する手順において、2−クロロ−5−メチルピリミジンから26%の収率で表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 11.52 (br. s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 8.74 (s, 2 H), 8.23 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 1.52−1.47 (m, 1 H), 0.90−0.85 (m, 2 H), 0.66−0.64 (m, 2 H). LCMS (方法C): RT = 0.743分、 m/z: 347.9 [M+H+].
6−シクロプロピル−3−(1−(5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(6H)−オン
実施例11中で示されたものと類似する手順において、6−フルオロニコチン酸から11%の収率で表題化合物を調製した(2工程)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 11.51 (br. s, 1 H), 9.08−9.05 (m, 1 H), 8.41 (s, 1 H), 8.16−8.13 (m, 2 H), 7.91−7.90 (m, 2 H), 5.38−5.35 (m, 1 H), 4.55 (d, J= 5.6 Hz, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 1.48−1.46 (m, 1 H), 0.88−0.82 (m, 2 H), 0.62−0.59 (m, 2 H). LCMS (方法C): RT = 0.724分、 m/z: 362.9 [M+H+].
3−(1−アセチル−1H−ピラゾール−4−イル)−6−エチル−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
Ac2O(102mg、1.0mmol)を、ピリジン(5ml)中の6−エチル−5−メチル−3−(1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン(120mg、0.49mmol)の撹拌及び冷却された(0℃)溶液へ添加した。添加後に、混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、黄色固体として表題化合物(30mg、21%の収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 11.40 (s, 1H), 8.95 (d, J= 0.4 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 2.69(s, 3 H), 2.51 (q, J= 1.6 Hz, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 1.05 (t, J= 12 Hz, 3 H). LCMS (方法C): RT = 0.703分、 m/z: 285.8 [M+H+].
4−(6−エチル−5−メチル−7−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−N,N−ジメチル−1H−ピラゾール−1−カルボキサミド
実施例33中で示されたものと類似する手順において、ジメチルカルバミンクロライドから84%の収率で表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 11.44 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 814 (s, 2 H), 3.13 (s, 6 H), 2.47−2.50 (m, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 1.01 (t, J= 7.2 Hz, 3 H). LCMS (方法C): RT = 0.700分、 m/z: 314.9 [M+H+].
6−エチル−5−メチル−3−(1−ピバロイル−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
実施例33中で示されたものと類似する手順において、塩化ピバロイルから23.9%の収率で表題化合物を調製した。1H NMR (400MHz, DMSO−d6): δ 11.45 (s, 1 H), 8.85 (d, J= 0.4 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 2.50 (q, J= 1.6 Hz, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 1.49 (s, 9 H), 1.05 (t,J= 7.2 Hz, 3 H). LCMS (方法C): RT = 0.848分、 m/z: 327.9 [M+H+].
メチル4−(6−エチル−5−メチル−7−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート
実施例33中で示されたものと類似する手順において、クロロギ酸メチルから4.1%の収率で表題化合物を調製した。]H NMR (400MHz, DMSO−d6): δ 11.40 (s, 1 H), 8.86 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 2.50 (q, J= 1.6 Hz, 2 H), 2.44 (s, 3 H), 1.05 (t, J= 7.6 Hz, 3 H). LCMS (方法C): RT = 0.687分、 m/z: 301.8 [M+H+].
実施例37:
工程1
エチル1−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート
DMF(5mL)中のエチル1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(1.2g、8.6mmol)の溶液を、DMF(5mL)中のNaH(60%、410mg、10.3mmol)の撹拌及び冷却された(0℃)懸濁物へ滴加した。撹拌を0℃で30分間継続し、その後2−フルオロピリジン(915mg、9.4mmol)を添加した。添加後に、氷バッチを除去し、反応混合物を80℃で3時間加熱した。冷却した後に、混合物を飽和NH4Cl水溶液の添加によってクエンチし、次いでEtOAc(40mL×3)により抽出した。合わせた有機層を乾燥し蒸発させた。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5:1)によって精製して、黄色油として表題化合物(1.2g、65%の収率)を得た。
(1−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)メタノール
DIBAL−H(THF中で1M、11.0mL、11.0mmol)を、THF(20mL)中のエチル1−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(1.2g、5.5mmol)の撹拌及び冷却された(0℃)溶液へ滴加した。添加後に、撹拌を0℃で3時間継続し、その後反応混合物を1MのNH4Cl(20mL)の添加によってクエンチした。次いで混合物をEtOAc(40mL×3)により抽出した。合わせた有機層を乾燥し蒸発させて、無色油として粗製表題化合物(0.9g、93%の収率)を得た。この粗製物を更なる精製なしで次の工程において使用した。
2−(4−(クロロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン
DCM(10mL)中の(1−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)メタノール(0.9g、5.1mmol)の溶液へ、二塩化硫黄(1.84g、15.3mmol)を室温で添加した。添加後に、反応混合物を2時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をEtOAc(30mL)により希釈し、1MのK2CO3水溶液の添加によってpH=9へ調整した。有機層を分離し、水層をEtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層を乾燥し蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5:1)によって精製して、黄色油として表題化合物(0.9g、90%の収率)を得た。
2−(1−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アセトニトリル
KCN(1.0g、15.4mmol)を、DMSO/H2O(10mL/3mL)中の2−(4−(クロロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル)ピリジン(0.9g、4.6mmol)の撹拌された溶液へ小分けで添加した。もたらされた混合物を50℃で5時間加熱し、その時点でTLCにより完全な反応が示された。反応混合物を冷却し、EtOAc(50mL)により希釈した。有機層を分離し、水層をEtOAc(30mL×3)により抽出した。合わせた有機層を乾燥し濃縮して、黄色油として粗製表題化合物(0.8g、93%の収率)を得た。これを更に精製せずに次の工程で使用した。
3−(ジメチルアミノ)−2−(1−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アクリロニトリル
DMF−DMA(2.0mL)中の2−(1−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)アセトニトリル(0.8g、4.3mmol)の混合物を、マイクロ波照射下で140℃で30分間加熱した。混合物を濃縮して、粗製表題化合物を得、これを更に精製せずに次の工程で使用した。
1’−(ピリジン−2−イル)−1H,1’H−[4,4’−ビピラゾール]−5−アミン
濃HCl(15mL)、続いて3−(ジメチルアミノ)−2−(1−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)及びアクリロニトリル(11.1g、4.6mmol)を、EtOH(20mL)中のヒドラジン一水和物(2.0mL)の撹拌された溶液へ緩慢に添加した。生じた黄色溶液を2時間加熱還流した。冷却後に、混合物を1MのK2CO3水溶液の添加によってpH=9へ調整した。次いでもたらされた混合物をEtOAc(40mL×3)により抽出した。合わせた有機層を乾燥し蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10:1)によって精製して、黄色油として表題化合物(1.0g、96%の収率)を得た。LCMS (方法C): RT = 0.427分、 m/z: 226.8 [M+H+].
5−エチル−6−メチル−3−(1−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
AcOH(10mL)中の1’−(ピリジン−2−イル)−1H,1’H−[4,4’−ビピラゾール]−5−アミン(150mg、0.66mmol)及びエチル2−メチル−3−オキソペンタノアート(209mg、1.32mmol)の混合物を、160℃で1時間加熱した。溶媒の蒸発後に、粗製生成物を分取HPLCによって精製して、白色固体として表題化合物(10.6mg、5%の収率)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO−d6): δ 11.49 (br. s, 1 H), 9.10 (s, 1 H), 8.51 (d, J= 4.8 Hz, 1 H), 8.22−8.19 (m, 2 H), 8.01−7.96 (m, 2 H), 7.37 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 2.75 (q, J= 7.6 Hz, 2 H), 2.03 (s, 1 H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3 H). LCMS (方法C): RT = 0.754分、 m/z: 320.8 [M+H+].
5−イソプロピル−6−メチル−3−(1−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
実施例37中で示されたものと類似する手順において、エチル2,4−ジメチル−3−オキソペンタノアートから7%の収率で表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ10.90 (br. s, 1 H), 8.97 (s,1 H), 8.50 (d, J= 4.4 Hz, 1 H), 8.16−7.90 (m, 4 H), 7.35 (s, 1 H), 2.46−2.44(m, 1 H), 2.07 (s, 3 H), 1.40−1.20 (m, 6 H). LCMS (方法C): RT = 0.782分、 m/z: 334.9 [M+H+].
5−シクロプロピル−6−メチル−3−(1−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
実施例37中で示されたものと類似する手順において、エチル3−シクロプロピル−2−メチル−3−オキソプロパノアートから4%の収率で表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 11.16 (br. s, 1 H), 9.01 (s, 1 H), 8.5 l(d, J= 4.4 Hz, 1 H), 8.18−8.15(m, 2 H), 8.02−7.95 (m, 2 H), 7.36 (s, 1 H), 2.19−2.14 (m, 4 H), 1.04−0.99 (m, 4 H). LCMS (方法C): RT = 0.761分、 m/z: 332.9 [M+H+].
6−メトキシ−5−メチル−3−(1−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
実施例37中で示されたものと類似する手順において、エチル2−メトキシ−3−オキソブタノアートから12%の収率で表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 11.58 (br. s, 1 H), 9.10 (d, J =0.8 Hz, 1 H), 8.48−8.45 (m, 1 H), 8.23−8.20 (m, 2 H), 8.00−7.94 (m, 2 H), 7.37−7.34 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H). LCMS (方法C): RT = 0.717分、 m/z: 322.8 [M+H+].
工程1
6−エチル−7−オキソ−3−(1−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸
ブタン−1−オール(10mL)中の1’−(ピリジン−2−イル)−1H,1’H−[4,4’−ビピラゾール]−5−アミン(300mg、1.33mmol)、TsOH(228mg、1.33mmol)及びジメチル2−エチル−3−オキソサクシネート(299mg、1.59mmol)の混合物を、2時間加熱還流した。固体を濾過によって収集して、粗製表題化合物(200mg、43%の収率)を得、これを精製せずに次の工程で使用した。
6−エチル−5−(ヒドロキシメチル)−3−(1−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
ブロアン(broane)(THF中で1M、5.4mL、5.4mmol)を、THF(10mL)中の6−エチル−7−オキソ−3−(1−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−5−カルボン酸(105mg、0.3mmol)の撹拌された懸濁物へ滴加した。もたらされた混合物を16時間加熱還流し、次いでMeOH(1mL)の添加によってクエンチした。溶媒を蒸発させ、残留物を分取HPLCによって精製して、白色固体として表題化合物(8.2mg、9%の収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 11.35 (br. s, 1 H), 9.11 (s, 1 H), 8.51 (d, J= 4.4 Hz, 1 H), 8.25−8.22 (m, 2 H), 8.04−7.97 (m, 2 H), 7.38 (t, J= 5.2 Hz, 1 H), 5.68 (br. s, 1 H), 4.59 (s, 2 H), 2.54 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.08 (t, J= 7.2 Hz, 3 H). LCMS (方法A): RT =1.121分、 m/z: 337.1 [M+H+].
3−(1−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−8(5H)−オン
酢酸(2mL)中の4−[1−(2−ピリジル)ピラゾール−4−イル]−1H−ピラゾール−5−アミン(50mg、0.221mmol)及びエチル2−オキソシクロペンタンカルボキシラート(41mg、0.265mmol)の混合物を、120℃で2時間加熱した。次いで反応混合物を室温へ冷却した。沈殿物を濾過によって収集し、EtOH次いでEtOAcにより洗浄し、乾燥して、オフホワイト色固体として表題化合物(38mg、54%の収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.14 (s, 1H), 9.12 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.52 (ddd, J= 4.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.31−8.19 (m, 2H), 8.09 − 7.90 (m, 2H), 7.44 − 7.32 (m, 1H), 3.10 − 2.95 (m, 2H), 2.72 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.12 (p, J= 7.7 Hz, 2H). LCMS (ESI) (方法D): RT = 4.47分、 m/z 319.1 [M+H+].
6−クロロ−5−メチル−3−[1−(2−ピリジル)ピラゾール−4−イル]−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オン
実施例42中で示されたものと類似する手順において、この化合物は66%の収率で調製された。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 12.18 (s, 1H), 9.12 (d,J= 0.9 Hz, 1H), 8.52 (ddd, J= 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 8.08 − 7.94 (m, 2H), 7.43 − 7.33 (m, 1H), 2.56 (s, 3H). LCMS (方法A): RT = 4.38分、 m/z: 327 [M+H+].
工程1
2−(4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン
3,3−ジブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オン(59.0g、0.22mol)を、水(100mL)中の酢酸ナトリウム(36.8g、0.44mol)の撹拌された溶液へ小分けで添加した。もたらされた混合物を100℃で30分間加熱し、室温へ冷却し、次いで水酸化アンモニウム(35%、200mL)及びMeOH(600mL)中のピコリンアルデヒド(20.0g、0.20mol)の溶液を滴加した。撹拌を室温で12時間継続し、混合物を濃縮した。固体を濾過によって収集し、水により洗浄して、茶色固体として粗製表題化合物(23.0g、55%)を得た。更なる精製なしで次の工程においてそれを直接使用した。LCMS (方法C): RT = 0.605分、 m/z: 213.7 [M+H+].
2−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボニトリル
MeOH(800mL)及びNH4OH(5%、1000mL)中の2−(4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ピリジン(21.0g、100mmol)の溶液を、60℃へ10時間加熱した。溶媒を蒸発させた。固体を収集し、水により洗浄し、乾燥させて、茶色固体として粗製表題化合物(8.7g、51%の収率)を得た。更なる精製なしで次の工程のためにそれを直接使用した。LCMS (方法C): RT = 0.390分、 m/z: 170.7 [M+H+].
2−(ピリジン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−4−カルボニトリル
DMF(50mL)中の2−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボニトリル(6.8g、40mmol)の溶液を、DMF(50mL)中のNaH(60%、3.2g、80mmol)の撹拌及び冷却された(0℃)懸濁物へ滴加した。撹拌を30分間継続し、次いでSEMCl(10.0g、60mmol)を添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液(20mL)の添加によってクエンチした。生じた溶液をEtOAc(200mL×3)により抽出した。合わせた有機層を乾燥し、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=5:1)によって精製して、黄色油として表題化合物(7.7g、64%の収率)を得た。LCMS (方法C): RT = 0.958分、 m/z: 300.8 [M+H+].
2−(ピリジン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド
DIBAL−H(1M、15.0mL、15.0mmol)を、THF(50mL)中の2−(ピリジン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−4−カルボニトリル(3.0g、10mmol)の撹拌及び冷却された(−78℃)溶液へ滴加した。添加後に、混合物を−45℃で30分間及び0℃で1時間撹拌した。EtOH(5mL)を添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=2:1)によって精製して、黄色固体として表題化合物(1.7g、57%の収率)を得た。LCMS (方法C): RT = 0.896分、 m/z: 303.8 [M+H+].
2−(2−(ピリジン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−4−イル)アセトニトリル
tBuOK(THF中の1M、22.0mL、22.0mmol)、続いてTHF(5mL)中の2−(ピリジン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−4−カルバルデヒド(3.0g、10mmol)の溶液を、THF(20mL)中のTosMIC(2.2g、11.0mmol)の撹拌及び冷却された(−78℃)溶液へ小分けで添加した。添加後に、反応混合物を−55℃で45分間撹拌し、MeOH(50mL)の添加によってクエンチし、次いで2.5時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物をAcOH(10mL)により希釈した。混合物をEtOAc(80mL×3)により抽出した。合わせた有機層を乾燥し蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE/EtOAc=2:1)によって精製して、黄色油として表題化合物(1.3g、42%の収率)を得た。LCMS (方法A): RT = 0.725分、 m/z: 314.9 [M+H+].
3−(ジメチルアミノ)−2−(2−(ピリジン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−4−イル)アクリロニトリル
DMF−DMA(5mL)中の2−(2−(ピリジン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−4−イル)アセトニトリル(625mg、2.0mmol)を12時間加熱還流し、次いで濃縮して、粗製表題化合物(738mg、100%の収率)を得た。粗製物を次の工程において直接使用した。LCMS (方法C): RT = 0.706分、 m/z: 369.9 [M+H+].
4−(2−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン
濃縮HCl(0.2mL)、続いて3−(ジメチルアミノ)−2−(2−(ピリジン−2−イル)−1−((2−トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−4−イル)アクリロニトリル(369mg、1mmol)を、EtOH(10mL)中のヒドラジン一水和物(0.2mL)の撹拌された溶液へ緩慢に添加した。生じた溶液を2時間加熱還流した。冷却後に、混合物を1MのK2CO3水溶液の添加によってpH=9へ調整した。次いでもたらされた混合物をEtOAc(10mL×3)により抽出した。合わせた有機層を乾燥し蒸発させて、黄色油として粗製表題化合物(110mg、49%の収率)を得た。この粗製物を更なる精製なしで次の工程において使用した。LCMS (方法C): RT = 0.200分、 m/z: 226.7 [M+H+].
6−エチル−5−メチル−3−(2−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
AcOH(10mL)中の4−(2−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン(150mg、0.66mmol)及びエチル2−エチル−3−オキソブタノアート(209mg、1.32mmol)の混合物を、160℃で1時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取HPLCによって精製して、白色固体として表題化合物(10.6mg、5%の収率)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO−d6): δ12.99 (br. s., 1 H), 8.61−8.59 (m, 1 H), 8.21−8.17 (m, 2 H), 8.11 (s, 0.3 H), 7.93−7.89 (m, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.39−7.35 (m, 1 H), 2.48−2.47 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H ), 1.03 (t, J= 7.2 Hz, 2 H ). LCMS (方法A): RT = 0.932分、 m/z: 321.0 [M+H+].
工程1
2−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)アセトニトリル
テトラヒドロフラン(100mL)中の3−(1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン(8.0g、55.0mmol)の溶液を、THF(50mL)中のNaH(鉱物油中で60%の分散物、3.0g、75.0mmol)の撹拌及び冷却された(0℃)懸濁物へ添加した。撹拌を30分間継続し、2−ブロモアセトニトリル(6.5g、55.0mmol)を添加した。添加後に、反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで蒸発によって濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10:1)によって精製して、表題化合物(7.5g、80%の収率)を得た。
3−(ジメチルアミノ)−2−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)アクリロニトリル
DMF−DMA(15mL)中の2−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)アセトニトリル(6.0g、35.2mmol)の混合物を、マイクロ波照射下で140℃で30分間加熱し、濃縮して、粗製表題化合物(6.0g、71%の収率)を得、それを次の工程において直接使用した。
4−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン
濃HCl(20mL)、続いて3−(ジメチルアミノ)−2−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)アクリロニトリル(6.0g、25.1mmol)を、EtOH(100mL)中のヒドラジン一水和物(2.0mL)の撹拌された溶液へ緩慢に添加した。生じた溶液を2時間加熱還流した。冷却後に、混合物を1MのK2CO3水溶液の添加によってpH=9へ調整した。次いでもたらされた混合物をEtOAc(100mL×3)により抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、蒸発によって濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH=5:1)によって精製して、黄色油として表題化合物(4.8g、85%の収率)を得た。
6−エチル−5−メチル−3−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
AcOH(100mL)中の4−(4−(ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン(4.8g、28.5mmol)及びエチル2−エチル−3−オキソブタノアート(5.9g、34mmol)の混合物を、2時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取HPLCによって精製して、白色固体として表題化合物(623mg、9.2%の収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 9.04−9.03 (m, 1 H), 8.43−8.41 (m, 1 H), 8.17−8.13 (m, 3 H), 8.01 (s, 1 H), 7.42−7.39 (m, 1 H), 2.50−2.48 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 1.02 (t, J= 7.2 Hz, 6 H). LCMS (方法A): RT = 0.933分、 m/z: 320.9 [M+H+].
工程1
4−(フェニルスルホニル)−5−(ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロオキサゾール
KCN(2.7g、41.5mmol)を、エタノール(100mL)中のピコリンアルデヒド(10.0g、93.5mmol)及び1−((イソシアノメチル)スルホニル)−4−メチルベンゼン(18.0g、92.3mmol)の撹拌された溶液へ小分けで添加した。もたらされた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで濾過した。固体を収集して、粗製表題化合物(20.0g、72%の収率)を得た。
2−(1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン
4−(フェニルスルホニル)−5−(ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロオキサゾール(20.0g、65.8mmol)及びアンモニア(70mL、メタノール中で7N)の溶液を、100℃で20時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10:1)によって精製して、白色固体として表題化合物(7.5g、79%の収率)を得た。
2−(4−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)アセトニトリル
テトラヒドロフラン(80mL)中の2−(1H−イミダゾール−4−イル)ピリジン(7.5g、51.7mmol)の溶液を、THF(20mL)中のNaH(60%、2.5g、62.5mmol)の撹拌及び冷却された(0℃)懸濁物へ添加した。撹拌を30分間継続し、2−ブロモアセトニトリル(6.2g、51.7mmol)を添加した。添加後に、反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで蒸発乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10:1)によって精製して、黄色油として表題化合物(10.0g、105%の収率)を得た。
3−(ジメチルアミノ)−2−(4−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)アクリロニトリル
DMF−DMA(15mL)中の2−(4−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)アセトニトリル(10.0g、54.3mmol)の混合物は、マイクロ波条件下で140℃で30分間加熱した。溶媒を蒸発させて、粗製表題化合物(11.0g、100%)を得た。これを次の工程で直接使用した。LCMS (方法C): RT = 1.85分、 m/z: 240.1 [M+H+].
4−(4−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン
濃HCl(15mL)、続いて3−(ジメチルアミノ)−2−(4−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)アクリロニトリル(11.0g、46.0mmol)を、EtOH(100mL)中のヒドラジン一水和物(6.0mL)の撹拌された溶液へ緩慢に添加した。生じた溶液を2時間加熱還流した。冷却後に、混合物を1MのK2CO3水溶液の添加によってpH=9へ調整した。次いでもたらされた混合物をEtOAc(200mL×3)により抽出した。合わせた有機層を乾燥し蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH=10:1)によって精製して、黄色油として表題化合物(7.0g、67%の収率)を得た。LCMS (方法C): RT = 0.479分、 m/z: 226.8 [M+H+].
6−イソプロピル−5−メチル−3−(4−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
AcOH(6mL)中の4−(4−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン(600mg、2.6mmol)及びエチル2−アセチル−3−メチルブタノアート(600mg、3.5mmol)の混合物を、2時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物を分取HPLCによって精製して、白色固体として表題化合物(100mg、11%の収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 12.04 (br. s., 1 H), 8.50 (d, J= 4.8 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.94−7.81 (m, 4 H), 7.22 (s, 1 H), 3.04−2.97 (m, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 1.28 (d, J= 6.8 Hz, 6 H). LCMS (方法C): RT = 0.657分、 m/z: 335.0 [M+H+].
6−エチル−5−フェニル−3−(4−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
実施例46中で示されたものと類似する手順において、エチル2−ベンゾイルブタノアートから7.5%の収率で表題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6): δ 12.66 (br. s., 1 H), 8.05 (d, J= 4.0 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 7.94−7.82 (m, 3 H), 7.82−7.78 (m, 1 H), 7.55−7.50 (m, 5 H), 7.22−7.19 (m, 1 H), 2.31 (q, J= 6.8 Hz, 2 H), 1.00 (t, J= 7.2 Hz, 3 H). LCMS (方法C): RT = 0.710分、 10 m/z: 382.9 [M+H+].
6−エチル−5−メチル−3−(4−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
実施例46中で示されたものと類似する手順において、エチル2−エチル−3−オキソブタノアートから16%の収率で表題化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.54−8.52 (m, 1H), 8.35 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 8.00−7.98 (m, 1H), 7.92−7.89 (m, 1H), 7.33−7.29 (m, 1H), 6.18 (d, J= 7.8 Hz, 1H). MS m/z: 279 [M+H+].
5−メチル−3−(4−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
実施例46中で示されたものと類似する手順において、エチル3−オキソブタノアートから46%の収率で表題化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.59−8.57 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04−8.02 (m, 2H), 7.96−7.94 (m, 1H), 7.39−7.37 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 2.44 (s, 3H). MS m/z: 293 [M+H+],
工程1
(Z)−3−(ジメチルアミノ)−2−(4−ピリジル)プロパ−2−エンニトリル
DMF−DMA(11.3mL)及びDMF中の2−(4−ピリジル)アセトニトリル(1.0g、8.46mmol)の混合物を、125℃で18時間加熱した。反応混合物を氷水により希釈し、EtOAc(6×)により抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜5%のMeOH/DCM)によって精製して、黄色固体として表題化合物(1.236g、84.3%の収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.38 − 8.27 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.32 − 7.22 (m, 2H), 3.26 (s, 6H). LCMS (ESI) m/z 174 [M+H+].
4−(4−ピリジル)−1H−ピラゾール−5−アミン
EtOH(30mL)中の(Z)−3−(ジメチルアミノ)−2−(4−ピリジル)プロパ−2−エンニトリル(1.235g、7.130mmol)の溶液へ、ヒドラジン水和物(水中で80質量%)(2.856g、71.30mmol)、続いて濃HCl溶液を、pH3.0に達するまで(約3.5mL)添加した。混合物を90℃で30分間加熱した。反応混合物を室温へ冷却し、1MのNa2CO3により中和し、EtOAc(3×)により抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、黄色固体として表題化合物(1.0g、87.6%の収率)を得、これを精製せずに次の工程で使用した。LCMS (ESI) m/z 161 [M+H+].
6−メチル−5−フェニル−3−(4−ピリジル)−4H−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−オン
EtOH(2mL)中の4−(4−ピリジル)−1H−ピラゾール−5−アミン(100mg、0.624mmol)、エチル2−メチル−3−オキソ−3−フェニル−プロパノアート(193mg、0.936mmol)及びH2SO4(191mg、1.87mmol)の混合物を、80℃で24時間加熱した。混合物を室温へ冷却した。沈殿物が形成され、濾過によって収集した。濾過ケーキをエーテルにより洗浄し、真空下で乾燥して、黄色固体として表題化合物(112mg、59.4%の収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.40 (d, J = 6.35 Hz, 2H), 8.20 (s, 2H), 7.62 − 7.54 (m, 2H), 7.53 − 7.39 (m, 3H), 6.54 (s, 1H),1.99 (s, 3H). LCMS (ESI) m/z 303 [M+H+].
工程1
エチル2−エチル−3−オキソペンタノアート
THF(20mL)中のエチル3−オキソペンタノアート(2.0g、14mmol)の溶液を0℃へ冷却し、その後水素化ナトリウム(鉱物油中で60%の分散物、0.64g、16.0mmol)を添加した。もたらされた混合物を室温で0.5時間撹拌し、その後ブロモエタン(1.7g、16mmol)を緩慢に添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、その後水(100mL)により希釈した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)により抽出し、合わせた有機層をNa2SO4の上で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色油として粗製エチル2−エチル−3−オキソペンタノアート(1.2g)を得た。
5,6−ジエチル−3−(4−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
実施例46中で示されたものと類似する手順において、エチル2−エチル−3−オキソペンタノアートから4%の収率で表題化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.50 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95−7.83 (m, 4H), 7.30 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.32−2.61 (m, 4H), 1.18 (t, J= 7.2 Hz, 3H),1.28 (t, J= 7.5 Hz, 1H). MS m/z: 335 [M+H+].
6−メチル−5−フェニル−3−(4−(ピリジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
実施例46中で示されたものと類似する手順において、エチル2−メチル−3−オキソ−3−フェニルプロパノアートから6%の収率で表題化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 8.52 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.82−7.99 (m, 4H), 7.55 (s, 5H), 7.23 (s, 1H), 1.94 (s, 3H). MS m/z: 369 [M+H+].
工程1
5−(チアゾール−4−イル)−4−トシル−4,5−ジヒドロオキサゾール
エタノール(75mL)中のチアゾール−4−カルバルデヒド(3.2g、28.0mmol)及び1−(イソシアノメチルスルホニル)−4−メチルベンゼン(5.0g、25.6mmol)の溶液へ、微細に粉末化したシアン化カリウム(0.17g、2.6mmol)を添加した。もたらされた混合物を室温で2時間撹拌し、その後固体を濾過によって収集した。固体をエーテル(100mL)により洗浄し、乾燥して、黄色固体として5−(チアゾール−4−イル)−4−トシル−4,5−ジヒドロオキサゾール(5.5g、65%の収率)を得た。
4−(1H−イミダゾール−5−イル)チアゾール
圧力チューブへ、5−(チアゾール−4−イル)−4−トシル−4,5−ジヒドロオキサゾール(5.0g、16mmol)、アンモニア水溶液(150mL)及びメタノール(150mmol)を添加した。もたらされた混合物を120℃で20時間撹拌した。室温へ冷却した後に、混合物を濃縮し、残留物をシリカゲル(ジクロロメタン:メタノール=10:1)上で精製して、固体として4−(1H−イミダゾール−5−イル)チアゾール(2.0g、86%の収率)を得た。MS m/z: 152 [M+H+].
2−(4−(チアゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)アセトニトリル
THF(150mL)中で溶解した4−(1H−イミダゾール−5−イル)チアゾール(1.5g、10.3mmol)の溶液へ、水素化ナトリウム(250mg、10.3mmol)を、0℃で添加した。混合物を30分間撹拌し、その後2−ブロモアセトニトリル(1.24g、10.3mmol)を滴加した。もたらされた混合物を室温で3時間撹拌し、その後水により希釈し、ジクロロメタンにより抽出し、無水硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製残留物をシリカゲル(ジクロロメタン:メタノール=10:1)上で精製して、黄色固体として2−(4−(チアゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)アセトニトリル(1.0g、53%の収率)を得た。MS m/z: 191 [M+H+].
(E)−3−(ジメチルアミノ)−2−(4−(チアゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)アクリロニトリル
アセトニトリル(10mL)中の2−(4−(チアゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)アセトニトリル(200mg、1.1mmol)及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール(260mg、2.2mmol)の溶液を、2時間加熱還流した。溶媒を真空下で蒸発し、酢酸エチルを混合物へ添加した。固体を濾過を介して収集して、黄色固体として(E)−3−(ジメチルアミノ)−2−(4−(チアゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)アクリロニトリル(110mg、65%の収率)を得た。MS m/z: 246 [M+H+].
4−(4−(チアゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン
エタノール(10mL)中の(E)−3−(ジメチルアミノ)−2−(4−(チアゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)アクリロニトリル(100mg、0.41mmol)及びヒドラジン水和物(0.2mL、1mmol)の溶液へ、塩酸水溶液を、pH=1〜2まで0℃で添加した。次いで反応混合物を2時間加熱還流し、その後室温へ冷却し、水により希釈した。混合物を酢酸エチルにより抽出し、合わせた有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで残留物をシリカゲル(ジクロロメタン:メタノール=10:1)上で精製して、オフホワイト色固体として4−(4−(チアゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン(60mg、58%の収率)を得た。MS m/z: 233 [M+H+].
6−エチル−5−メチル−3−(4−(チアゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
酢酸(10mL)中の4−(4−(チアゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン(60mg、0.26mmol)及びエチル2−エチル−3−オキソブタノアート(61mg、0.38mmol)の混合物を、マイクロ波加熱下で150℃で2時間撹拌した。次いで溶液を室温へ冷却し濃縮した。粗製残留物を水中で溶解し、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製残留物をシリカゲル(ジクロロメタン:メタノール=10:1)上で精製して、オフホワイト色固体として所望される生成物(30mg、30%の収率)を得た。1H NMR (300 MHz,CD3OD): δ 9.05 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 2.63 (q,J= 7.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.15 (t, J= 7.2 Hz, 3H). MS m/z: 327 [M+H+].
6−エチル−5−メチル−3−(4−(ピリミジン−2−イル)−1H−イミダゾール−1−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
この化合物は実施例53中で示されたものと類似する手順に従って調製した。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 8.82−8.80 (m, 3H), 8.19−8.15 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 2.52−2.50 (q,J= 7.5 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.04−0.99 (t, J= 7.5 Hz, 3H). MS m/z: 322 [M+H+].
工程1
メチル1−(シアノメチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート
無水THF(60mL)中のメチル1H−イミダゾール−4−カルボキシレート(3.78g、30mmol)の溶液へ、水素化ナトリウム(0.72g、30mmol)を添加した。次いで溶液を室温で1時間撹拌し、その後2−ブロモアセトニトリル(4.2g、35mmol)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、その後真空下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲル(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)上で精製して、所望される生成物(2.48g、50%の収率)を得た。MS m/z: 166 [M+H+].
(E)−メチル1−(1−シアノ−2−(ジメチルアミノ)ビニル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート
無水DMF(30mL)中のメチル1−(シアノメチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート(2.48g、15mmol)の溶液へ、ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(7.2g、60mmol)を添加した。次いで溶液を100℃へ加熱し、3時間撹拌した。次いで反応混合物を室温へ冷却し、濃縮して、所望される粗製生成物(3.3g、100%の収率)を得た。
メチル1−(5−アミノ−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート
エタノール(50mL)中の(E)−メチル1−(1−シアノ−2−(ジメチルアミノ)ビニル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート(3.3g、15mmol)の溶液へ、ヒドラジン一水和物(10mL)を添加した。次いで反応物を2時間還流しながら撹拌し、その後濃縮乾固した。粗製残留物をシリカゲル(ジクロロメタン:メタノール=20:1)上で精製して、所望される生成物(1.86g、60%の収率)を得た。MS m/z: 208 [M+H+].
メチル1−(6−エチル−5−メチル−7−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート
酢酸(20mL)中のメチル1−(5−アミノ−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート(1.86g、9mmol)の溶液へ、エチル2−エチル−3−オキソブタノアート(2.37g、15mmol)を添加した。次いで反応を加熱還流し、4時間撹拌した。反応混合物を室温へ冷却し、真空下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲル(ジクロロメタン:メタノール=15:1)上で精製して、所望される生成物(1.35g、50%の収率)を得た。MS m/z: 302 [M+H+].
1−(6−エチル−5−メチル−7−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキサミド
メタノール性アンモニア(7M、20mL)中で溶解したメチル1−(6−エチル−5−メチル−7−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシレート(301mg、1mmol)の溶液を、150℃で12時間撹拌した。反応混合物を室温へ冷却し、真空下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲル(ジクロロメタン:メタノール=10:1)上で精製して、所望される生成物(143mg、50%の収率)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ12.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 2.48 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.02 (t, J= 7.2 Hz, 3 H). MS m/z: 287 [M+H+].
工程1
エチル5−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート
エタノール(100mL)中の2−シアノ−3−エトキシ−アクリル酸エチルエステル(10g、59mmol)の混合物へ、ヒドラジン水和物(3.6g、71mmol)を添加した。混合物を3時間還流しながら撹拌し、その後真空下で濃縮して、粗製生成物を得た。この材料を更なる精製なしで後続の反応において使用した。MS m/z: 156 [M+H+].
エチル6−エチル−5−メチル−7−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキシレート
酢酸(5mL)中のエチル5−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボキシレート(100mg、0.65mmol)の混合物へ、2−エチル−3−オキソ−酪酸エチルエステル(102mg、0.65mmol)を添加した。混合物を窒素下で12時間還流しながら撹拌し、その後室温へ冷却した。溶媒を真空下で除去して、粗製残留物を得た。粗製生成物をシリカゲル(石油エーテル:酢酸エチル=8:5)上で精製して、所望される生成物(110mg、70%の収率)を得た。MS m/z: 250 [M+H+].
6−エチル−5−メチル−7−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボヒドラジド
エタノール(10mL)中の6−エチル−5−メチル−7−オキソ−4,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸エチルエステル(100mg、0.4mmol)の混合物へ、ヒドラジン水和物(401mg、20mmol)を添加した。混合物を12時間還流しながら撹拌し、その後混合物を室温へ冷却し、濃縮した。粗製残留物をHPLCによって精製して、6−エチル−5−の所望される生成物(30mg、32%の収率)を得た。MS m/z: 236 [M+H+].
エチル2−(2−(6−エチル−5−メチル−7−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)ヒドラジニル)−2−オキソアセテート
ジクロロメタン:DMF(10mL:10mL)中の6−エチル−5−メチル−7−オキソ−4,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボヒドラジド(500mg、2.13mmol)の混合物へ、トリエチルアミン(430mg、4.26mmol)を添加した。次いでクロロ−オキソ−酢酸エチルエステル(579mg、4.26mmol)を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製残留物をシリカゲル(ジクロロメタン:メタノール=15:1)上で精製して、白色固体として所望される生成物(700mg、82%の収率)を得た。MS m/z: 336 [M+H+].
エチル5−(6−エチル−5−メチル−7−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキシレート
ジクロロメタン:DMF(5mL:5mL)中の2−(2−(6−エチル−5−メチル−7−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)ヒドラジニル)−2−オキソアセテート(100mg、0.3mmol)の溶液へ、4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロライド(171mg、0.9mmol)及びトリエチルアミン(91mg、0.9mmol)を添加した。混合物を室温で5時間撹拌し、その後溶液を濃縮した。粗製残留物をシリカゲル(ジクロロメタン:メタノール=25:1)上で精製して、白色固体として所望される生成物(50mg、52%の収率)を得た。MS m/z: 318 [M+H+].
5−(6−エチル−5−メチル−7−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキサミド
エチル5−(6−エチル−5−メチル−7−オキソ−4,7−ジヒドロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−カルボキシレート(50mg、0.16mmol)を、水酸化アンモニウム(7mL)中で溶解した。混合物を室温で12時間撹拌し、その後濃縮した。粗製残留物をHPLCを介して精製して、白色固体として所望される生成物(15mg、33%の収率)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 12.03 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 4.05 (s, 1H), 2.53 (t,J= 7.8 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.05 (t, J= 12 Hz, 3H). MS m/z: 289 [M+H+].
工程1
6−エチル−5−メチル−7−オキソ−N’−ピコリノイル−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボヒドラジド
DMF(10mL)中のピリジン−2−カルボン酸(170mg、1.4mmol)の混合物へ、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(480mg、2.5mmol)及びN−ヒドロキシベンゾトリアゾール(420mg、2.5mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、その後6−エチル−5−メチル−7−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボヒドラジド(300mg、1.3mmol)を添加した。混合物を40℃で12時間撹拌し、その後濃縮した。粗製残留物を分取TLCを介して精製して、所望される生成物(85mg、18%の収率)を得た。MS m/z: 341 [M+H+].
6−エチル−5−メチル−3−(5−(ピリジン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
ジクロロメタン:DMF(5mL:5mL)中の6−エチル−5−メチル−7−オキソ−N’−ピコリノイル−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボヒドラジド(78mg、0.23mmol)の溶液へ、4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロライド(130mg、0.69mmol)及びトリエチルアミン(70mg、0.69mmol)を添加した。混合物を室温で5時間撹拌し、その後濃縮した。粗製残留物をHPLCによって精製して、所望される生成物(5mg、6%の収率)を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO−d6): δ 8.81 (d,J= 5.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.24 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.08 (t,J= 9.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 7.4, 4.8 Hz, 1H), 2.55 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.06 (t,J= 7.3 Hz, 3H). MS m/z: 323 [M+H+].
工程1
6−エチル−5−メチル−7−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル
酢酸(40mL)中の5−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(4.0g、37mmol)及びエチル2−エチル−3−オキソブタノアート(5.8g、27mmol)の混合物を、120℃で3時間撹拌した。混合物を濃縮し、水中で溶解し、次いで沈殿物が形成されるまで1N水酸化ナトリウムを溶液へ添加した。沈殿物を濾過を介して収集し、乾燥して、所望される生成物(5.0g、67%の収率)を得た。MS m/z: 203 [M+H+].
エチル5−(6−エチル−5−メチル−7−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−カルボキシレート
アセトン(50mL)中の6−エチル−5−メチル−7−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル(0.5g、2.47mmol)及び(Z)−エチル2−クロロ−2−(ヒドロキシイミノ)アセテート(0.37g、2.47mmol)の混合物へ、トリエチルアミン(0.5g、4.94mmol)を添加した。混合物を60℃で16時間撹拌し、次いで濃縮した。粗製生成物をシリカゲル(ジクロロメタン:メタノール=3:1)上で精製して、白色固体として所望される生成物(230mg、30%の収率)を得た。MS m/z: 318 [M+H+].
5−(6−エチル−5−メチル−7−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−カルボキサミド
水酸化アンモニウム(5mL)中の5−(6−エチル−5−メチル−7−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−カルボキシレート(60mg、0.19mmol)の混合物を、40℃で48時間撹拌し、その後混合物を濃縮した。粗製残留物をシリカゲル(ジクロロメタン:メタノール=3:1)上で精製して、白色固体として所望される生成物(8mg、14%の収率)を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.21 (s, 1 H), 2.73−2.66 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 1.15 (t, J = 7.5 Hz, 3 H). MS m/z: 289 [M+H+].
工程1
(Z)−N’−ヒドロキシピコリンイミドアミド
メタノール(50mL)中の水酸化アンモニウム(840mg、12mmol)の溶液へ、重炭酸ナトリウム(1.1g、13mmol)及びピリジン−2−カルボニトリル(1g、9.6mmol)を添加した。混合物を60℃へ2時間加熱した。次いで溶媒を蒸発させ、粗製残留物を水により洗浄して、所望される生成物(1g、77%の収率)を得た。MS m/z: 138 [M+H+].
(Z)−N−ヒドロキシピコリンイミドイルクロライド
(Z)−N’−ヒドロキシピコリンアミジン(170mg、1.24mmol)を、0℃で濃HCl(1mL)及び水(5mL)の混合物中で溶解した。この溶液へ、水(2mL)中で溶解した亜硝酸ナトリウム(85mg、1.24mmol)を添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した。pH=3を達成するまで、反応物のpHを飽和炭酸水素ナトリウム溶液により調整した。沈殿物を濾過し、氷水により洗浄して、所望される生成物(120mg、62%の収率)を得た。MS m/z: 157 [M+H+].
6−エチル−5−メチル−3−(3−(ピリジン−2−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
アセトン(5mL)中の6−エチル−5−メチル−7−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル(26mg、0.13mmol)及び(Z)−N−ヒドロキシピコリンイミドイルクロライド(20mg、0.13mmol)の混合物へ、トリエチルアミン(2mL)を添加した。混合物を70℃へ加熱し、2時間撹拌した。反応物を室温へ冷却し、その後濃縮乾固した。粗製残留物をHPLCを介して精製して、所望される生成物(5mg、12%の収率)を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.48 (d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 8.1 Hz, lH),8.17(s, 1H), 7.96 (t, J= 8.6 Hz, lH),7.48(dd,J= 7.1, 4.5 Hz, 1H), 2.73 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.19 (t, J= 7.4 Hz, 3H). MS m/z: 323 [M+H+],
工程1
6−エチル−5−メチル−7−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルバルデヒド
丸底フラスコへ、6−エチル−5−メチル−7−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニトリル(3.7g、18.3mmol)、水(8mL)及びギ酸(8mL)を添加した。この混合物を不活性雰囲気下に置き、その後Raneyニッケル(1.074g、18.3mmol)を添加した。反応物を70℃へ一晩加熱し、その後追加のRaneyニッケル(1.074g、18.3mmol)を添加した。溶液を70℃へさらに4時間加熱し、その後室温へ冷却し、固体を濾過により除いた。固体を水により洗浄し、濾液をDCMにより抽出した。合わせた有機層をNa2SO4の上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製残留物をシリカゲル(酢酸エチル:メタノール)上で精製して、黄色固体として所望される生成物(1.125g、30%の収率)を得た。MS m/z: 206 [M+H+].
(E)−6−エチル−5−メチル−7−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルバルデヒドオキシム
バイアルへ、6−エチル−5−メチル−7−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルバルデヒド(400mg、1.95mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(271mg、3.90mmol)及びエタノールを添加した。この溶液へ1滴の濃HClを添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過を介して収集して、所望される生成物(400mg、93%の収率)を得た。MS m/z: 221 [M+H+].
(Z)−6−エチル−N−ヒドロキシ−5−メチル−7−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボイミドイル(carbimidoyl)クロライド
バイアルへ、(E)−6−エチル−5−メチル−7−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルバルデヒドオキシム(140mg、0.63mmol)、ジクロロエタン及びN−クロロスクシンイミド(102mg、0.76mmol)を添加した。混合物を室温で6時間撹拌し、その後60℃へ2時間加熱した。次いで溶液を室温へ冷却し、DMFを添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、その後水により反応物を希釈し、DCMにより抽出した。合わせた有機層をNa2SO4の上で乾燥し、濾過し、粗製生成物へ濃縮した。この材料を更なる精製なしで後続の反応において使用した。MS m/z: 255 [M+H+].
6−エチル−5−メチル−3−(5−(ピリジン−2−イル)イソオキサゾール−3−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
丸底フラスコへ、(Z)−6−エチル−N−ヒドロキシ−5−メチル−7−オキソ−4,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボイミドイルクロライド(162mg、0.64mmol)、酢酸エチル(20mL)、K2CO3(176mg、1.27mmol)及びエチニルピリジン(193μL、1.91mmol)を添加した。反応に還流凝縮器を取り付け、一晩加熱還流した。反応物を室温へ冷却し、濾過した。固体を収集し、HPLCを介して精製して、所望される生成物(8mg、4%の収率)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO−d6): δ 8.80 − 8.73 (m, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.07 − 7.96 (m, 2 H), 7.69 (s, 1 H), 7.54 (ddd, J = 1.4, 4.8, 7.3 Hz, 1 H), 2.56 − 2.51 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 1.05 (t, J = 7.3 Hz, 3 H). MS m/z: 322 [M+H+].
実験は、Xtimate TM−C18の30×2.1mmカラム及び0.8ml/分の流速を使用し、イオン源としてESIを使用するAgilent 6100 MSD質量分析計により、Agilent 1200 HPLC(PDA検出器及びELSD検出器を備えた)上で行なった。捕捉時間:2分間、波長:UV220、オーブン温度:50℃。溶媒システムは、0.038%TFAを含有する水(溶媒A)が100%及び0.02%TFAを含有するアセトニトリル(溶媒B)で開始する勾配であり、続いて次の0.9分間にわたって40%溶媒A及び60%溶媒Bまで勾配をかける。これを0.6分間維持し、その後次の0.5分間にわたって100%溶媒A及び溶媒Bへ戻した。全ランタイムは2分間であった。
実験は、Xtimate TM−C18の30×2.1mmカラム及び1.2ml/分の流速を使用し、イオン源としてESIを使用するSHIMADZU 2010EV MSD質量分析計により、SHIMADZU 20A HPLC(PDA検出器を備えた)上で行なった。溶媒システムは、0.038%TFAを含有する水(溶媒A)が90%及び0.02%TFAを含有するアセトニトリル(溶媒B)が10%で開始する勾配であり、続いて次の0.9分間にわたって20%溶媒A及び80%溶媒Bまで勾配をかける。これを0.6分間維持し、その後次の0.5分間にわたって90%溶媒A及び10%溶媒Bへ戻した。全ランタイムは2分間であった。
実験は、Merk RP−18eの2×25mmカラム及び1.5ml/分の流速を使用し、イオン源としてESIを使用するSHIMADZU 2010EV MSD質量分析計により、SHIMADZU 20A HPLC(PDA検出器を備えた)上で行なった。溶媒システムは、0.038%TFAを含有する水(溶媒A)が95%及び0.02%TFAを含有するアセトニトリル(溶媒B)が5%で開始する勾配であり、続いて次の0.7分間にわたって5%溶媒A及び95%溶媒Bまで勾配をかける。これを0.4分間維持し、その後次の0.4分間にわたって95%溶媒A及び5%溶媒Bへ戻した。全ランタイムは1.5分間であった。
実験は、254nmでモニタリングするUV検出器を備えたHPLC Agilent 1200システムへ連結されたAgilent 6140四重極型LC/MSシステム上で行ない、質量分析はESI+イオン化モードにおいて90〜1300amuでスキャンした。このシステムはAgilent SB C18(1.8μm、30×2.1mm)カラムを使用し、25℃及び0.4ml/分間の流速で維持した。最初の0.3分間の初期溶媒システムは、0.05%TFAを含有する水(溶媒A)が95%及び0.05%TFAを含有するアセトニトリル(溶媒B)が5%であり、続いて次の6.5分間にわたって5%溶媒A及び95%溶媒Bまで勾配をかける。これを1.5分間維持し、その後次の0.1分間にわたって95%溶媒A及び5%溶媒Bへ戻した。全ランタイムは10分間であった。
表1
6−エチル−3−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
工程1:
2−(1H−イミダゾール−1−イル)アセトニトリル
THF中の1H−イミダゾール(5g、73.5mmol)の溶液へ、水素化ナトリウム(1.8g、45mmol)を添加し、室温で0.5時間撹拌し、その後次いでブロモ−アセトニトリル(8.8g、73.9mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。水(50mL)及び飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)の添加を介して反応物をクエンチし、混合物を酢酸エチル(100mL×3)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムの上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製残留物をシリカゲル(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)上で精製して、黄色油として2−(1H−イミダゾール−1−イル)アセトニトリル(4.6g、59%)を得た。LRMS m/z: 108 [M+H+].
(E)−3−(ジメチルアミノ)−2−(1H−イミダゾール−1−イル)アクリロニトリル
2−(1H−イミダゾール−1−イル)アセトニトリル(200mg、1.87mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミドジエチ(diethy)アセタール(550mg、3.7mmol)の混合物を、マイクロ波反応器中で90℃へ15分間加熱した。反応物を室温へ冷却し、粗製混合物は酢酸エチル(30mL)により溶出してシリカゲルを介して濾過した。溶媒を蒸発させ、生成物を蒸留して、(E)−3−(ジメチルアミノ)−2−(1H−イミダゾール−1−イル)アクリロニトリル(150mg、49.5%)を得た。
4−(1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン
エタノール(20mL)中の(E)−3−(ジメチルアミノ)−2−(1H−イミダゾール−1−イル)アクリロニトリル(100mg、0.6mmol)の溶液へ、ヒドラジン水和物(0.66mmol)を、室温で添加した。反応物溶液を0℃へ冷却し、HClの添加によってPHを4〜5へ調整した。混合物を2時間還流し、その後室温へ冷却し濃縮した。粗製残留物をシリカゲル(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)上で精製して、4−(1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン(50mg、54.4%)を得た。
6−エチル−3−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン
酢酸(10mL)中の4−(1H−イミダゾール−1−イル)−1H−ピラゾール−5−アミン(50mg、0.34mmol)の溶液へ、エチル2−エチル−3−オキソブタノアート(54mg、0.34mmol)を室温で添加し、その後溶液を2時間還流しながら加熱した。反応物を室温へ冷却し濃縮した。粗製残留物をメタノール(5mL)により洗浄して、6−エチル−3−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7(4H)−オン(10mg、12%)を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.25 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 2.67 (q, J = 7.8 Hz, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 2.17 (t, J = 7.5 Hz, 3 H). LRMS m/z: 244 [M+H+].
KDM5Aデメチラーゼ活性に対する試験化合物の阻害効果の評価
KDM5Aデメチラーゼアッセイ(質量分析アッセイ−A)
Flagタグを付加した全長組換えKDM5Aタンパク質をSf9昆虫細胞から精製した。脱メチル化反応緩衝液は、50mMトリスCl(pH7.4)、0.01%トリトンX−100、0.025mg/mL BSA、1mMアスコビル酸塩(カタログ番号A4034、Sigma Aldrich)、2mM TCEP(カタログ番号D9779、Sigma Aldrich)、2.0μM α−ケトグルタル酸塩(番号K2010、Sigma Aldrich)及び50μM Fe2(NH4)2(SO4)2(カタログ番号F1543、Sigma Aldrich)を含有していた。25μLの脱メチル化反応系において、20nMの組換えKDM5Aを上記の緩衝液中で化合物と共に10分間インキュベートし、次いで2.0のα−ケトグルタル酸塩(番号K2010、Sigma Aldrich)、4.0μMビオチン化H3K9me1ペプチド(1〜21アミノ酸)及びFe2(NH4)2(SO4)2を添加して、反応を開始した(すべての試薬濃度は最終的な試薬濃度である)。反応物を室温で30分間インキュベートし、次いで等体積の1%ギ酸の添加によってクエンチした。終了後に、プレートを密封し分析のために−80℃で凍結した。
Flagタグを付加した全長組換えKDM5Aタンパク質をSf9昆虫細胞から精製した。脱メチル化反応緩衝液は、50mMトリスCl(pH7.4)、0.01%トリトンX−100、0.025mg/mL BSA、1mMアスコビル酸塩、2mM TCEP、3.0μM α−ケトグルタル酸塩及び50μM Fe2(NH4)2(SO4)2を含有していた。10μLの脱メチル化反応系において、2nMの組換えKDM5Aを384ウェルのProxi Plate(Perkin Elmer Corp.)中で上記の緩衝液(Vt5μL)中で化合物と共に15分間インキュベートし、次いで0.1μMビオチン化H3K9me1ペプチド(1〜21アミノ酸、New England Peptide、Vt5μL)を添加して、反応(Vt10μL)を開始した(すべてのタンパク質/試薬濃度は最終的な濃度である)。反応物を室温で25分間インキュベートし、次いで5μLの検出試薬の添加によってクエンチした(0.3mM EDTA、150mM NaCl、150nM SA−SurelightAPC、及び1.5nM Eu(W1024)−K3K4Me1/2抗体(TR−FRET試薬、両方ともPerkin−Elmer)を添加した上述の緩衝液)。1時間インキュベート後に、アッセイは、レーザー源及び適切なフィルターを装備したPerkin−ElmerのEnvisionで読み取った。IC50を、標準的な用量−応答等式、ならびに最大(阻害はない)及び最小(酵素がないか、または酵素がクエンチされた)の対照との比較を使用して、計算した。
Flagタグを付加した全長組換えKDM5Aタンパク質をSf9昆虫細胞から精製した。脱メチル化反応緩衝液は、50mM HEPES(pH7.0)、0.01%トリトンX−100、0.5mMアスコビル酸塩、2mM DTT、1μM α−ケトグルタル酸塩及び100μM Fe2(NH4)2(SO4)2を含有していた。10μLの脱メチル化反応系において、2nMの組換えKDM5Aを384ウェルのProxi Plate(Perkin Elmer Corp.)中で上記の緩衝液(Vt5μL)中の化合物へ添加し、次いで0.1μMビオチン化H3K9me1ペプチド(1〜21アミノ酸、New England Peptide、Vt5μL)を添加して、反応(Vt10μL)を開始した(すべてのタンパク質/試薬濃度は最終的な濃度である)。反応物を室温で30分間インキュベートし、次いで5μLの停止緩衝液(3mM EDTA、50mMトリスCl(pH7.5)、0.01%トリトンX−100、0.01mg/mL BSA)の添加によってクエンチし、続いて5μLの検出試薬(EDTAなしだが200nM SA−XL665(CisBio)及び2nM Eu(W1024)−抗H3K4Me1−2抗体(PerkinElmer)を添加した上述の緩衝液)を添加した。30分間のインキュベート後に、アッセイは適切なフィルターを装備したPerkin−ElmerのEnvisionで読み取った。IC50を、標準的な用量−応答等式、ならびに最大(阻害はない)及び最小(酵素がないか、または酵素がクエンチされた)の対照との比較を使用して、計算した。
Claims (73)
- 式(I)の化合物
R1及びR2は、それぞれ独立して、H、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ORa、−SRa、−N(Ra)2、−CN、−NO2、−C(O)Ra、−CO2Ra、−C(O)N(Ra)2、−C(O)SRa、−C(O)C(O)Ra、−C(O)CH2C(O)Ra、−C(S)N(Ra)2、−C(S)ORa、−S(O)Ra、−SO2Ra、−SO2N(Ra)2、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)C(O)N(Ra)2、−N(Ra)SO2Ra、−N(Ra)SO2N(Ra)2、−N(Ra)N(Ra)2、−N(Ra)C(=N(Ra))N(Ra)2、−C=NORa、−C(=N(Ra))N(Ra)2、−OC(O)Ra、または−OC(O)N(Ra)2であり、そこでR1及びR2の各々のC1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、1つまたは複数の基Rxにより独立して随意に置換され;そこでR1及びR2はそれぞれHではないか;またはR1及びR2は、それらが結合されている原子と一緒になって、4員、5員、6員、7員、もしくは8員のカルボシクリルを形成し、そのカルボシクリルは1つまたは複数の基Rxにより随意に置換され;
R3は、H、C1−6アルキル、トリフルオロメチル、3〜6員カルボシクリル、3〜6員ヘテロシクリル、ハロ、−ORf、−SRf、−N(Rf)2、−CNまたは−NO2であり、そこで該アルキル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、C1−3アルコキシ及びC1−3アルキルから独立して選択される1つまたは複数の基と随意に置換され;
R4は、H、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ORg、−SRg、−N(Rg)2、−CN、−NO2、−C(O)Rg、−CO2Rg、−C(O)N(Rg)2、−C(O)SRg、−C(O)C(O)Rg、−C(O)CH2C(O)Rg、−C(S)N(Rg)2、−C(S)ORg、−S(O)Rg、−SO2Rg、−SO2N(Rg)2、−N(Rg)C(O)Rg、−N(Rg)C(O)N(Rg)2、−N(Rg)SO2Rg、−N(Rg)SO2N(Rg)2、−N(Rg)N(Rh)2、−N(Rg)C(=N(Rg))N(Rg)2、−C=NORg、−C(=N(Rg))N(Rg)2、−OC(O)Rg、または−OC(O)N(Rg)2であり、そこでR4の各々のC1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、1つまたは複数の基Rxにより随意に置換され;
R5は、H、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルであり、そこで各々のC1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、オキソ、C1−12アルキル、C1−12ハロアルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−NO2、−NRmRm、−ORm、−C(=O)ORm及び−OC(=O)Rmから独立して選択される1つまたは複数の基により随意に置換されるか;またはR5及びR2は、それらが結合されている原子と一緒になってヘテロシクリルを形成し;
各々のRaは、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルから独立して選択され、そこで各々のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、1つまたは複数の基Rxにより随意に置換され;
各々のRfは、H、C1−3アルキル、トリフルオロメチル、3〜6員カルボシクリル及び3〜6員のヘテロシクリルから独立して選択されるか;または2つのRf基はそれらが結合されている窒素と一緒に3〜6員のヘテロ環を形成し;
各々のRgは、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8カルボシクリル及びヘテロシクリルから独立して選択され、そこで各々のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8カルボシクリル及びヘテロシクリルは、1つまたは複数の基Rxにより随意に置換されるか;または2つのRg基は、それらが結合されている窒素と一緒に3〜6員のヘテロ環を形成し;
各々のRmは、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、カルボシクリル、C1−6アルカノイル、フェニル及びベンジルから独立して選択され、そこで任意のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、カルボシクリル、C1−6アルカノイル、フェニルまたはベンジルは、ハロ、−CN、−NO2、−NRyRz及び−ORwから独立して選択される1つまたは複数の基により随意に置換されるか;または2つのRm基は、それらが結合されている窒素と一緒に3〜6員のヘテロ環を形成し;
Aは単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環であり、前記単環式ヘテロアリール環または二環式ヘテロアリール環はR4により置換され、ハロ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、−ORt、−C(O)Rt、−CO2Rt、−OC(O)Rt、−N(Rt)2及びカルボシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基によっても随意に置換され;
各々のRtは、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8カルボシクリル及びヘテロシクリルから独立して選択され、そこで各々のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8カルボシクリル及びヘテロシクリルは、1つまたは複数の基Rxにより随意に置換されるか;または2つのRt基は、それらが結合されている窒素と一緒に3〜6員のヘテロ環を形成し;
各々のRvは、独立して、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルであり、そこで各々のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルは、オキソ、ハロ、アミノ、ヒドロキシル及びC1−C6アルキル(それはオキソ及びハロから独立して選択される1つまたは複数の基により随意に置換される)から独立して選択される1つまたは複数の基により随意に置換されるか;または2つのRvは、それらが結合されている窒素と一緒になってヘテロシクリルを形成し、前記ヘテロシクリルは、オキソ、ハロ及びC1−3アルキル(それはオキソ及びハロから独立して選択される1つまたは複数の基により随意に置換される)から独立して選択される1つまたは複数の基により随意に置換され;
各々のRwは、H、C1−4アルキル、C1−4アルカノイル、フェニル、ベンジル及びフェネチルから独立して選択され;
各々のRxは、オキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、カルボシクリル、−F、−Cl、−Br、−I、−NO2、−N(RV)2、−CN、−C(O)−N(Rv)2、−S(O)−N(Rv)2、−S(O)2−N(Rv)2、−O−Rv、−S−Rv、−O−C(O)−Rv、−O−C(O)−O−Rv、−C(O)−Rv、−C(O)−O−Rv、−S(O)−Rv、−S(O)2−Rv、−O−C(O)−N(Rv)2、−N(Rv)−C(O)−ORv、−N(Rv)−C(O)−N(Rv)2、−S(O)2−N(Rv)2、−N(Rv)−C(O)−Rv、−N(Rv)−S(O)−Rv、−N(Rv)−S(O)2−Rv、−N(Rv)−S(O)−N(Rv)2、及び−N(Rv)−S(O)2−N(Rv)2から独立して選択され、そこで任意のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル及びカルボシクリルは、オキソ、ハロ、−NO2、−N(RV)2、−CN、−C(O)−N(Rv)2、−S(O)−N(Rv)2、−S(O)2−N(Rv)2、−O−Rv、−S−Rv、−O−C(O)−Rv、−C(O)−Rv、−C(O)−O−Rv、−S(O)−Rv、−S(O)2−Rv、−C(O)−N(Rv)2、−S(O)2−N(Rv)2、−N(Rv)−C(O)−Rv、−N(Rv)−S(O)−Rv−N(Rv)−S(O)2−Rv及びC1−6アルキル(それはオキソ及びハロから独立して選択される1つまたは複数の基により随意に置換される)から独立して選択される1つまたは複数の基により随意に置換され;
各々のRy及びRzは、H、C1−4アルキル、C1−4アルカノイル、C1−4アルコキシカルボニル、フェニル、ベンジル及びフェネチルから独立して選択されるか、またはRy及びRzはそれらが結合されている窒素と一緒にヘテロシクリルを形成する;
増殖性障害の予防的または治療法的な治療のための、前記使用。 - 前記治療が細胞毒性剤または放射線の投与を更に含む、請求項1に記載の使用。
- 前記細胞毒性剤が放射性同位体または化学療法剤である、請求項2に記載の使用。
- 前記細胞毒性剤が化学療法剤である、請求項2に記載の使用。
- 前記化学療法剤がタキサンである、請求項4に記載の使用。
- 前記タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルである、請求項5に記載の使用。
- 前記化学療法剤が白金剤である、請求項3に記載の使用。
- 前記細胞毒性剤が、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生剤、トポイソメラーゼII阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼI阻害剤、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、LDH−Aの阻害剤、脂肪酸生合成の阻害剤、細胞周期シグナリング阻害剤、HDAC阻害剤、プロテアソーム阻害剤ならびに癌代謝の阻害剤から選択される、請求項2に記載の使用。
- 前記化学療法剤がEGFRのアンタゴニストである、請求項4に記載の使用。
- 前記EGFRのアンタゴニストがN−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミンまたはその薬学的に許容される塩(例えばエルロチニブ)である、請求項9に記載の使用。
- 前記化学療法剤がRAF阻害剤である、請求項4に記載の使用。
- 前記RAF阻害剤がBRAF阻害剤及び/またはCRAF阻害剤である、請求項11に記載の使用。
- 前記RAF阻害剤がベムラフェニブである、請求項11に記載の使用。
- 前記化学療法剤がPI3K阻害剤である、請求項4に記載の使用。
- 前記増殖性障害が、肺癌、黒色腫、結腸直腸癌、膵臓癌または乳癌である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の使用。
- R1が、H、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ORa、−SRa、−N(Ra)2、−CN、−NO2、−C(O)Ra、−CO2Ra、−C(O)N(Ra)2、−C(O)SRa、−C(O)C(O)Ra、−C(O)CH2C(O)Ra、−C(S)N(Ra)2、−C(S)ORa、−S(O)Ra、−SO2Ra、−SO2N(Ra)2、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)C(O)N(Ra)2、−N(Ra)SO2Ra、−N(Ra)SO2N(Ra)2、−N(Ra)N(Ra)2、−N(Ra)C(=N(Ra))N(Ra)2、−C=NORa、−C(=N(Ra))N(Ra)2、−OC(O)Ra、または−OC(O)N(Ra)2であり、そこでR1及びR2の各々のC1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルが、1つまたは複数の基Rxにより独立して随意に置換される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の使用。
- R1が、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ORa、−SRa、−N(Ra)2、−CN、−NO2、−C(O)Ra、−CO2Ra、−C(O)N(Ra)2、−C(O)SRa、−C(O)C(O)Ra、−C(O)CH2C(O)Ra、−C(S)N(Ra)2、−C(S)ORa、−S(O)Ra、−SO2Ra、−SO2N(Ra)2、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)C(O)N(Ra)2、−N(Ra)SO2Ra、−N(Ra)SO2N(Ra)2、−N(Ra)N(Ra)2、−N(Ra)C(=N(Ra))N(Ra)2、−C=NORa、−C(=N(Ra))N(Ra)2、−OC(O)Ra、または−OC(O)N(Ra)2であり、そこでR1及びR2の各々のC1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルが、1つまたは複数の基Rxにより独立して随意に置換される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の使用。
- R1及びR2が、それらが結合されている原子と一緒になって、4員、5員、6員、7員、または8員のカルボシクリルを形成する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の使用。
- R1が、H、C1−6アルキル、カルボシクリル、ハロ、−CNであり、そこで任意のC1−6アルキルまたはカルボシクリルが、カルボシクリル、ハロ、−CN及び−O−Rvから独立して選択される1つまたは複数の基により随意に置換される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の使用。
- R1が、H、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、メトキシ、フルオロ、クロロもしくはシアノであるか;またはR1及びR2が、それらが結合されている原子と一緒になって5員カルボシクリルを形成する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の使用。
- R2が、H、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ORa、−SRa、−N(Ra)2、−CN、−NO2、−C(O)Ra、−CO2Ra、−C(O)N(Ra)2、−C(O)SRa、−C(O)C(O)Ra、−C(O)CH2C(O)Ra、−C(S)N(Ra)2、−C(S)ORa、−S(O)Ra、−SO2Ra、−SO2N(Ra)2、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)C(O)N(Ra)2、−N(Ra)SO2Ra、−N(Ra)SO2N(Ra)2、−N(Ra)N(Ra)2、−N(Ra)C(=N(Ra))N(Ra)2、−C=NORa、−C(=N(Ra))N(Ra)2、−OC(O)Ra、または−OC(O)N(Ra)2であり、そこでR1及びR2の各々のC1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルが、1つまたは複数の基Rxにより独立して随意に置換される、請求項1〜20のいずれか一項に記載の使用。
- R2が、C1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、ハロ、−ORa、−SRa、−N(Ra)2、−CN、−NO2、−C(O)Ra、−CO2Ra、−C(O)N(Ra)2、−C(O)SRa、−C(O)C(O)Ra、−C(O)CH2C(O)Ra、−C(S)N(Ra)2、−C(S)ORa、−S(O)Ra、−SO2Ra、−SO2N(Ra)2、−N(Ra)C(O)Ra、−N(Ra)C(O)N(Ra)2、−N(Ra)SO2Ra、−N(Ra)SO2N(Ra)2、−N(Ra)N(Ra)2、−N(Ra)C(=N(Ra))N(Ra)2、−C=NORa、−C(=N(Ra))N(Ra)2、−OC(O)Ra、または−OC(O)N(Ra)2であり、そこでR1及びR2の各々のC1−12アルキル、C2−12アルケニル、C2−12アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルが、1つまたは複数の基Rxにより独立して随意に置換される、請求項1〜20のいずれか一項に記載の使用。
- R2がH、C1−6アルキルまたはアリールであり、そこで各々のC1−6アルキルは、−O−Rvから独立して選択される1つまたは複数の基により随意に置換される、請求項1〜20のいずれか一項に記載の使用。
- R2が、H、メチル、エチル、イソプロピル、ヒドロキシメチルもしくはフェニルであるか;またはR1及びR2が、それらが結合されている原子と一緒になって5員カルボシクリルを形成する、請求項1〜20のいずれか一項に記載の使用。
- R3がHである、請求項1〜24のいずれか一項に記載の使用。
- R3が、C1−3アルキル、トリフルオロメチル、3〜6員のカルボシクリル、3〜6員のヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシル、−ORf、−SH、−SRf、−N(Rf)2、−CNまたは−NO2である、請求項1〜24のいずれか一項に記載の使用。
- Aが5員または6員の単環式ヘテロアリール環であり、前記5員または6員の単環式ヘテロアリール環がR4により置換され、ハロ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、−ORt、−C(O)Rt、−CO2Rt、−OC(O)Rt、−N(Rt)2及びカルボシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基によっても随意に置換される、請求項1〜26のいずれか一項に記載の使用。
- Aが9員または10員の二環式ヘテロアリール環であり、前記9員または10員の二環式ヘテロアリール環がR4により置換され、ハロ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、−ORt、−C(O)Rt、−CO2Rt、−OC(O)Rt、−N(Rt)2及びカルボシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基によっても随意に置換される、請求項1〜26のいずれか一項に記載の使用。
- Aが1、2、3または4つのヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール環であり、前記5員ヘテロアリール環がR4により置換され、ハロ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、−ORt、−C(O)Rt、−CO2Rt、−OC(O)Rt、−N(Rt)2及びカルボシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基によっても随意に置換される、請求項1〜26のいずれか一項に記載の使用。
- Aが1、2、3または4つの窒素原子を含む5員ヘテロアリール環であり、その環がR4により置換され、その環が、ハロ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、−ORt、−C(O)Rt、−CO2Rt、−OC(O)Rt、−N(Rt)2及びカルボシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基によっても随意に置換される、請求項1〜26のいずれか一項に記載の使用。
- Aが1つのヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール環であり、その環がR4により置換され、その環が、ハロ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、−ORt、−C(O)Rt、−CO2Rt、−OC(O)Rt、−N(Rt)2及びカルボシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基によっても随意に置換される、請求項1〜26のいずれか一項に記載の使用。
- Aが2つのヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール環であり、その環がR4により置換され、その環が、ハロ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、−ORt、−C(O)Rt、−CO2Rt、−OC(O)Rt、−N(Rt)2及びカルボシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基によっても随意に置換される、請求項1〜26のいずれか一項に記載の使用。
- Aが3つのヘテロ原子を含む5員ヘテロアリール環であり、その環がR4により置換され、その環が、ハロ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、−ORt、−C(O)Rt、−CO2Rt、−OC(O)Rt、−N(Rt)2及びカルボシクリルから独立して選択される1つまたは複数の基によっても随意に置換される、請求項1〜26のいずれか一項に記載の使用。
- Aが、ピラゾール環、イミダゾール環、オキサジアゾール環またはイソオキサゾール環であり、そのピラゾール環、イミダゾール環、オキサジアゾール環またはイソオキサゾール環が、R4により置換され、そのピラゾール環、イミダゾール環、オキサジアゾール環またはイソオキサゾール環が、ハロ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、C1−6アルコキシカルボニル、カルボシクリル及び−N(Rt)2から独立して選択される1つまたは複数の基によっても随意に置換される、請求項1〜26のいずれか一項に記載の使用。
- Aがピラゾール環であり、前記ピラゾール環がR4により置換され、ハロ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、C1−6アルコキシカルボニル、C3−8カルボシクリル及び−N(Rt)2から独立して選択される1つまたは複数の基によっても随意に置換される、請求項1〜26のいずれか一項に記載の使用。
- Aがイミダゾール環であり、前記イミダゾール環がR4により置換され、ハロ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、C1−6アルコキシカルボニル、C3−8カルボシクリル及び−N(Rt)2から独立して選択される1つまたは複数の基によっても随意に置換される、請求項1〜26のいずれか一項に記載の使用。
- Aがオキサジアゾール環であり、前記オキサジアゾール環がR4により置換され、ハロ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、C1−6アルコキシカルボニル、C3−8カルボシクリル及び−N(Rt)2から独立して選択される1つまたは複数の基によっても随意に置換される、請求項1〜26のいずれか一項に記載の使用。
- Aがイソオキサゾール環であり、前記イソオキサゾール環がR4により置換され、ハロ、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、C1−6アルコキシカルボニル、C3−8カルボシクリル及び−N(Rt)2から独立して選択される1つまたは複数の基によっても随意に置換される、請求項1〜26のいずれか一項に記載の使用。
- R4が、H、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−C(O)Rg、−CO2Rgまたは−C(O)N(Rg)2であり、そこでR4の各々のC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボシクリル及びヘテロシクリルが、1つまたは複数の基Rxにより随意に置換される、請求項1〜38のいずれか一項に記載の使用。
- R4が1つまたは複数の基Rxと随意に置換されるヘテロアリールである、請求項1〜39のいずれか一項に記載の使用。
- R4が、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、カルボシクリル、−F、−Cl、−Br、−I、−NO2、−N(Rv)2、−CN、−C(O)−N(Rv)2、−O−Rv、−O−C(O)−Rv、−C(O)−Rv、−C(O)−O−Rv、−C(O)−N(Rv)2、及び−N(Rv)−C(O)−Rvから独立して選択される1つまたは複数の基により随意に置換されるヘテロアリールである、請求項1〜39のいずれか一項に記載の使用。
- R4が、ピリミジン環、チアゾール環、ピリジン環、イソキノリン環またはピリダジン環であり、その環が、C1−6アルキル、カルボシクリル、−F、−Cl、−Br、−I、−N(RV)2、−O−Rv及び−C(O)−O−Rv−から独立して選択される1つまたは複数の基により随意に置換される、請求項1〜39のいずれか一項に記載の使用。
- 一緒になった−A−R4が、
- 前記化合物が、
- 請求項1〜44のいずれか一項中で記述される式(I)の化合物またはその塩であって、但し、
−A−R4が、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピペリジノ−3−ピリジル、4−ヒドロキシ−3−ピリジル、4−メトキシ−3−ピリジル、4−モルホリノ−3−ピリジル、4−ピロリジノ−3−ピリジル、6−フルオロ−2−ピリジルであり、R3が水素、メチル、エチルまたはメトキシである場合、R1がHではなく;
−A−R4が2−チエニルであり、R3がトリフルオロメチルである場合、R1がHではなく;
R1及びR2が、それらが結合されている原子と一緒になって、5員カルボシクリルを形成し、−A−R4が1−ナフチルである場合、R3がメチルではなく;
R1が2−ヒドロキシエチルであり、R2がメチルであり、R3がメチルである場合、−A−R4が6−(N,N−ジメチルアミノ)−4−メチル−3−ピリジルではなく;
R1が3−チエニルであり、R2が水素であり、R3が水素である場合、−A−R4が2−ピリジルまたは3−ピリジルではなく;
R1が水素であり、R2が3−ニトロフェニルまたは2,3,4,5−テトラフルオロフェニルであり、R3がトリフルオロメチルである場合、−A−R4が2−チエニルではなく;
R3がメチルチオである場合、−A−R4が、4−メチルフェニル、4−クロロフェニル、フェニル、3,4−メチレンジオキシフェニルまたは2−チエニルにより置換された1,2,4−オキサジアゾール−5−イルではなく;
R2がHであり、R3がHであり、−A−R4は3−チエニルである場合、R1が、フェニル、3−チエニル、2−チエニル、1H−ピラゾール−3−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル、1−エチル−1H−ピラゾール−3−イルまたは1−エチル−1H−ピラゾール−5−イルではない、前記化合物またはその塩。 - 請求項1〜45のいずれか一項中で記述される式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される補助剤、担体またはベヒクルを含む、組成物。
- 追加の治療剤と組み合わせた、請求項46に記載の組成物。
- 前記追加の治療剤が化学療法剤である、請求項47に記載の組成物。
- 個体における細胞毒性剤を含む癌治療の有効性を増加させる方法であって、(a)効果的な量の請求項1〜45のいずれか一項中で記述される式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と(b)効果的な量の前記細胞毒性剤とを前記個体へ投与することを含む、前記方法。
- 細胞毒性剤への耐性を発達させる可能性が増加した癌に罹患した個体を治療する方法であって、(a)効果的な量の請求項1〜45のいずれか一項中で記述される式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と(b)効果的な量の前記細胞毒性剤とを前記個体へ投与することを含む、前記方法。
- 個体における癌を治療する方法であって、(a)請求項1〜45のいずれか一項中で記述される式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と(b)細胞毒性剤とを前記個体へ投与することを含む、前記方法。
- 請求項1〜45のいずれか一項中で記述される式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩及び前記細胞毒性剤のそれぞれの量が、前記細胞毒性剤への癌感受性の期間の増加及び/または細胞耐性の発達の遅延に効果的である、請求項51に記載の方法。
- 個体における細胞毒性剤を含む癌治療の有効性を増加させる方法であって、効果的な量の請求項1〜45のいずれか一項中で記述される式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記個体へ投与することを含む、前記方法。
- 個体における癌を治療する方法であって、癌治療が、(a)効果的な量の請求項1〜45のいずれか一項中で記述される式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と(b)細胞毒性剤とを前記個体へ投与することを含み、前記癌治療が、請求項1〜45のいずれか一項中で記述される式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩(の非存在下において)なしで効果的な量の前記細胞毒性剤を投与することを含む標準的な治療と比較して、増加した有効性を有する、前記方法。
- 個体における細胞毒性剤へ耐性のある癌の発達を防止及び/またはを遅延させる方法であって、効果的な量の請求項1〜45のいずれか一項中で記述される式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記個体へ投与することを含む、前記方法。
- 癌に罹患した個体における細胞毒性剤への感受性を増加させる方法であって、効果的な量の請求項1〜45のいずれか一項中で記述される式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記個体へ投与することを含む、前記方法。
- 癌に罹患した個体における癌療法剤の感受性の期間を延長する方法であって、効果的な量の請求項1〜45のいずれか一項中で記述される式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記個体へ投与することを含む、前記方法。
- 癌に罹患した個体における癌療法への応答の継続期間を延長する方法であって、効果的な量の請求項1〜45のいずれか一項中で記述される式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記個体へ投与することを含む、前記方法。
- 前記方法が、(b)効果的な量の前記細胞毒性剤を前記個体へ投与することを更に含む、請求項52、53、55及び56のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞毒性剤が化学療法剤である、請求項49〜56または59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化学療法剤がタキサンである、請求項60に記載の方法。
- 前記タキサンがパクリタキセルまたはドセタキセルである、請求項61に記載の方法。
- 前記化学療法剤が白金剤である、請求項60に記載の方法。
- 前記細胞毒性剤が、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生剤、トポイソメラーゼII阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼI阻害剤、ホルモン及びホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫療法薬剤、アポトーシス促進剤、LDH−Aの阻害剤;脂肪酸生合成の阻害剤、細胞周期シグナリング阻害剤、HDAC阻害剤、プロテアソーム阻害剤ならびに癌代謝の阻害剤から選択される、請求項49〜56または59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化学療法剤がEGFRのアンタゴニストである、請求項60の方法。
- 前記EGFRのアンタゴニストが、N−(3−エチニルフェニル)−6,7−ビス(2−メトキシエトキシ)キナゾリン−4−アミンまたはその薬学的に許容される塩(例えばエルロチニブ)である、請求項65に記載の方法。
- 前記化学療法剤がRAF阻害剤である、請求項60に記載の方法。
- 前記RAF阻害剤がBRAF阻害剤及び/またはCRAF阻害剤である、請求項67に記載の方法。
- 前記RAF阻害剤がベムラフェニブである、請求項67に記載の方法。
- 前記化学療法剤がPI3K阻害剤である、請求項60に記載の方法。
- 個体における増殖性障害を治療する方法であって、効果的な量の請求項1〜45のいずれか一項中で記述される式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記個体へ投与することを含む、前記方法。
- 前記癌が、肺癌、黒色腫、結腸直腸癌、膵臓癌及び/または乳癌である、請求項49〜70のいずれか一項に記載の方法。
- 前記増殖性障害が、肺癌、黒色腫、結腸直腸癌、膵臓癌及び/または乳癌である、請求項71に記載の方法。
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