HRP980062A2 - N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives - Google Patents
N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivativesInfo
- Publication number
- HRP980062A2 HRP980062A2 HR60/037,402A HRP980062A HRP980062A2 HR P980062 A2 HRP980062 A2 HR P980062A2 HR P980062 A HRP980062 A HR P980062A HR P980062 A2 HRP980062 A2 HR P980062A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- alkoxy
- heteroaryl
- aryloxy
- Prior art date
Links
- KWVRLKFYXLRLLS-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-3-sulfonylpropanamide Chemical class ONC(=O)CC=S(=O)=O KWVRLKFYXLRLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 220
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 213
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 161
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 154
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 87
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 69
- 125000006719 (C6-C10) aryl (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 64
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 57
- -1 piperazinyl Chemical class 0.000 claims description 53
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 43
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 41
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 38
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 33
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 29
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 20
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 claims description 11
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 claims description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 7
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 6
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 6
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 6
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims description 6
- LRQZXXUZKSAWJO-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-butoxyphenyl)sulfonylcyclobutyl]-n,2-dihydroxyacetamide Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1S(=O)(=O)C1(C(O)C(=O)NO)CCC1 LRQZXXUZKSAWJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 5
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 claims description 5
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 5
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 5
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 5
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 5
- MAJVNJLLHIRUOL-SECBINFHSA-N (2s)-n,2-dihydroxy-3-(4-methoxyphenyl)sulfonylpropanamide Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)C[C@@H](O)C(=O)NO)C=C1 MAJVNJLLHIRUOL-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006720 (C1-C6) alkyl (C6-C10) aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- IQRFEBDOJWFYLR-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-cyclobutyloxyphenyl)sulfonylcyclobutyl]-n,2-dihydroxyacetamide Chemical compound C=1C=C(OC2CCC2)C=CC=1S(=O)(=O)C1(C(O)C(=O)NO)CCC1 IQRFEBDOJWFYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RZJRPOXXUQVXSQ-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylcyclobutyl]-n,2-dihydroxyacetamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)C1(C(O)C(=O)NO)CCC1 RZJRPOXXUQVXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JCPJTXNIZOKGTA-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylcyclopentyl]-n,2-dihydroxyacetamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)C1(C(O)C(=O)NO)CCCC1 JCPJTXNIZOKGTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ILUHDZNQHNLNDX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonyl-n,2-dihydroxypropanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)CC(O)C(=O)NO)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 ILUHDZNQHNLNDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 4
- LTVOKYUPTHZZQH-UHFFFAOYSA-N difluoromethane Chemical group F[C]F LTVOKYUPTHZZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NKCUTDPRMONKPY-UHFFFAOYSA-N n,2-dihydroxy-2-[1-(4-methoxyphenyl)sulfonylcyclobutyl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)C1(C(O)C(=O)NO)CCC1 NKCUTDPRMONKPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SGXIOXKKENCJFI-UHFFFAOYSA-N n,2-dihydroxy-2-[1-(4-methoxyphenyl)sulfonylcyclopentyl]acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)C1(C(O)C(=O)NO)CCCC1 SGXIOXKKENCJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 claims description 3
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 claims description 3
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010014989 Epidermolysis bullosa Diseases 0.000 claims description 2
- 125000006620 amino-(C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001420 substituted heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011435 rock Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 90
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 44
- 239000002585 base Substances 0.000 description 43
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 20
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 17
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 17
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 15
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 15
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 14
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 10
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 8
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 8
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 7
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 7
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000000422 Matrix Metalloproteinase 3 Human genes 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N o-benzylhydroxylamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.NOCC1=CC=CC=C1 HYDZPXNVHXJHBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 108091007196 stromelysin Proteins 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAMMMKJJVLYVAR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenoxy)benzenethiol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(S)C=C1 QAMMMKJJVLYVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 5
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- YQABBBZGFDLNNS-SECBINFHSA-N (2s)-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)sulfonylpropanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(S(=O)(=O)C[C@@H](O)C(O)=O)C=C1 YQABBBZGFDLNNS-SECBINFHSA-N 0.000 description 4
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NCQJBPXXRXOIJD-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-naphthalen-2-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(CC(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C21 NCQJBPXXRXOIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PDAYRCHIAPCRRD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenoxy)benzenesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 PDAYRCHIAPCRRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 4
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- KXVUSQIDCZRUKF-UHFFFAOYSA-N bromocyclobutane Chemical compound BrC1CCC1 KXVUSQIDCZRUKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 4
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UEZLKKCYKRPJJZ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclobutylsulfanyl-4-methoxybenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC1CCC1 UEZLKKCYKRPJJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIMNZYPVYVRSKQ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclobutylsulfonyl-4-methoxybenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)C1CCC1 NIMNZYPVYVRSKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQTLRJOEUIVIKQ-UHFFFAOYSA-N 4-cyclobutylsulfanylphenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1SC1CCC1 WQTLRJOEUIVIKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=C(S)C=C1 NIFAOMSJMGEFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 3
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMYIMZDRRXMVMS-UHFFFAOYSA-N 1-butoxy-4-cyclobutylsulfanylbenzene Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1SC1CCC1 PMYIMZDRRXMVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUPMMFONMSKMJR-UHFFFAOYSA-N 1-cyclobutyloxy-4-cyclobutylsulfanylbenzene Chemical compound C1CCC1OC(C=C1)=CC=C1SC1CCC1 TUPMMFONMSKMJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AODSTUBSNYVSSL-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-phenoxybenzene Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 AODSTUBSNYVSSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJXCXYYFJVDYCD-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-[1-(4-methoxyphenyl)sulfonylcyclobutyl]-n-phenylmethoxyacetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)C1(C(O)C(=O)NOCC=2C=CC=CC=2)CCC1 LJXCXYYFJVDYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 2
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 2
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- UPRXAOPZPSAYHF-UHFFFAOYSA-N lithium;cyclohexyl(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)N([Li])C1CCCCC1 UPRXAOPZPSAYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N methane;hydrate Chemical compound C.O VUZPPFZMUPKLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- BIXNGBXQRRXPLM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(3+);trichloride;hydrate Chemical compound O.Cl[Ru](Cl)Cl BIXNGBXQRRXPLM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 2
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NDQQRRVKUBPTHQ-QBIQUQHTSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO NDQQRRVKUBPTHQ-QBIQUQHTSA-N 0.000 description 1
- QKUGKZFASYQCGO-SREVYHEPSA-N (z)-4-oxo-4-phenylmethoxybut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QKUGKZFASYQCGO-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC(=O)C(C)(C)C PGZVFRAEAAXREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGLACNYPRYVMCX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenoxy)benzenethiol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1OC1=CC=CC=C1S OGLACNYPRYVMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-L 2-(carboxymethyl)-2-hydroxysuccinate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RNFKCCDENDSMFU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-butoxyphenyl)sulfonylcyclohexyl]-n,2-dihydroxyacetamide Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1S(=O)(=O)C1(C(O)C(=O)NO)CCCCC1 RNFKCCDENDSMFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYIWEMUZUIFYRP-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylcyclobutyl]-n-hydroxy-2-methoxyacetamide Chemical compound C=1C=C(OC=2C=CC(F)=CC=2)C=CC=1S(=O)(=O)C1(C(C(=O)NO)OC)CCC1 RYIWEMUZUIFYRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNJNCHXCOQWKCU-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[4-(4-fluorophenoxy)phenyl]sulfonylcyclopentyl]-N-hydroxy-2-methoxyacetamide Chemical compound FC1=CC=C(OC2=CC=C(C=C2)S(=O)(=O)C2(CCCC2)C(C(=O)NO)OC)C=C1 GNJNCHXCOQWKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzaldehyde Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 BGNGWHSBYQYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXAVKNRWVKUTLY-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylphenol Chemical compound OC1=CC=C(S)C=C1 BXAVKNRWVKUTLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021959 Abnormal metabolism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- ORUBQQBXXOTWPS-UHFFFAOYSA-N C(CCC)OC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C1(CCCC1)C(C(=O)NO)O Chemical compound C(CCC)OC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)C1(CCCC1)C(C(=O)NO)O ORUBQQBXXOTWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical group [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical group SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- PJMNRKPOJPYNDW-UHFFFAOYSA-N [furan-2-yl-[1-(4-methoxyphenyl)sulfonylcyclobutyl]methyl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)C1(C(OC(=O)C(C)(C)C)C=2OC=CC=2)CCC1 PJMNRKPOJPYNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005251 aryl acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- RJNHTIDERXTNSH-MRXNPFEDSA-N benzyl (2s)-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)sulfanylpropanoate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1SC[C@@H](O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 RJNHTIDERXTNSH-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- OJPXUJAVWJHHJP-MRXNPFEDSA-N benzyl (2s)-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)sulfonylpropanoate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)C[C@@H](O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 OJPXUJAVWJHHJP-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- HHJNRPIZIXBCSA-UHFFFAOYSA-N bromo-chloro-fluoromethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(Cl)Br HHJNRPIZIXBCSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036569 collagen breakdown Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 108010052605 prostromelysin Proteins 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N serine Chemical compound OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M sodium hydrosulfide Chemical compound [Na+].[SH-] HYHCSLBZRBJJCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
Osnove izuma
Ovaj izum odnosi se na derivate arilsulfonilaminohidroksam kiseline koji su inhibitori matriks metaloproteinaza ili produkcije tumorskog faktora nekroze (TNF) i, kao takvi su korisni pri liječenju stanja kao što su artritis, osteoporoza, rak, nastajanje tkivnih čireva, restenoza, periodontalna bolest, epidermološka buloza, skleritis, i ostalih bolesti kojima je karakteristična aktivnost matriks metaloproteinaza, kao što su AIDS, sepsa, ili septički šok, kao i ostalih bolesti koje imaju za posljedicu stvaranje TNF-a. Nadalje, spojevi ovog izuma mogu se koristiti u kombiniranoj terapiji sa standardnim nesteroidnim lijekovima protiv upala (dalje navedeni kao NSAID'S) i analgeticima za tretman artritisa, i u kombinaciji sa citotoksičnim lijekovima kao što su adriamicin, daunomicin, cis-platinum, etoposid, taxol, taxoter i alkaloidima, kao što su vinkristin, u liječenju raka.
Ovaj izum se također odnosi na metodu korištenja takvih spojeva u liječenju gore navedenih bolesti u sisavaca, osobito u ljudi, kao i farmaceutske pripravke koji se koriste u te svrhe.
Postoji više enzima koji potiču razgradnju strukturnih proteina i koji su strukturno srodne metaloproteaze. Metaloproteinaze koji razgrađuju matriks, kao što su gelatinaza, stromelisin i kolagenaza, sudjeluju u degradaciji matriksa tkiva (na primjer: razgradnja kolagena) i prisutni su u mnogo patoloških stanja obuhvaćajući abnormalni metabolizam veznih tkiva i matriksa bazne membrane, kao što su artritis (npr. osteoartritis i reumatski artritis), tkivni vrijed (npr. vrijed na epidermi, rožnici i u probavnom sustavu), abnormalno zacjeljivanje rana, periodontalna bolest, bolest kostiju (npr. Pagetova bolest i osteoporoza), metastaza ili invazija tumora, kao i infekcija virusom HIV-a ("J. Leuk. Biol.", 52 (2), 244-248, (1992.)).
Faktor nekroze tumora je dokazano obuhvaćen u puno infekcijskih i bolesti imunološkog sustava (W. Fiers: "FEBS Letters", 285, 199, (1991.)). Nadalje, dokazano je da je TNF najjači posrednik pri odgovoru upalnim procesima viđenima u sepsi i septičkom šoku (C. E. Spooner i dr.: "Clinical Immunology and Immunopathology", 62 S11, (1992.)).
Kratki opis izuma
Ovaj izum odnosi se na spoj formule
[image]
gdje je R1 vodik, hidroksi, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi, (C1-C6) alkoksi, (C1-C6)alkil(C=O)O-, (C1-C6)alkoksi(C=O)O-, (C6-C10)aril(C=O)O-, (C6-C10)ariloksi(C=O)O-, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil(C=O)O- ili (C6-C10)aril(C1-C6) alkoksi(C=O)O-; gdje je spomenuti aril u spomenutom (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi, (C6-C10)aril(C=O)O-, (C6-C10) ariloksi(C=O)O-, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil(C=O)O- ili (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C=O)O- gdje se arilna jedinica tih svih grupa opcionalno zamjenjuje s jednim ili više supstituenata (preferirano jedan do tri supstituenata) neovisno izabranih od fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, perfluoro(C1-C3)alkil perfluoro(C1-C3)alkoksi i (C6-C10)ariloksi;
R2 je vodik ili (C1-C6)alkil;
R3 i R4 se neovisno biraju iz grupe koja se sastoji od vodika, (C1-C6)alkil, trifluorometil, trifluorometil(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(difluorometilen), (C1-C3)alkil(difluorometilen)(C1-C3)alkil, (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C6-C10)aril(C1-C6)alkil, hidroksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(C=O)O-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi(C=O)O-(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C=O)O-(C1-C6) alkil, (C6-C10)ariloksi(C=O)O-(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil(C=O)O-(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6) alkoksi(C=O)O-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (C6-C10)ariloksi(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino(C1-C6)alkil, [(C1-C6) alkil]2amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(C=O)NH(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi(C=O)NH(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril (C=O)NH(C1-C6)alkil, (C6-C10)ariloksi(C=O)NH(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil(C=O)NH(C1-C6)alkil, (C6-C10) aril(C1-C6)alkoksi(C=O)NH(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilsulfonil(C1-C6)alkil, (C6-C10)arilsulfonil(C1-C6)alkil, R5CO(C1-C6)alkil ili R8(C1-C6)alkil; ili R3 i R4 mogu biti uzeti zajedno s ugljikovim atomom na kojeg su vezani kako bi stvorili (C3-C6)cikloalkil ili benzo(C3-C6)cikloalkil prsten ili grupu formule
[image]
gdje je atom ugljika obilježen zvjezdicom ugljik na koji su vezani R3 i R4, "n" i "m" se neovisno biraju od brojeva 1 i 2, a X je CF2, O, SO2, ili NR9 gdje je R9 vodik, (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilsulfonil, (C6-C10)arilsulfonil, (C1-C6)alkil(C=O)-, (C1-C6)alkoksi(C=O)-, (C6-C10)aril(C=O)-, (C6-C10)ariloksi(C=O)-, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil(C=O)- ili (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C=O)-; gdje je svaki od navedenih (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril ili (C3-C6)cikloalkil jedinica gdje se svaka od navedenih (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C=O)O-(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil(C=O)O-(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C=O)O-(C1-C6)alkil, (C6-C10)ariloksi-(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C=O)NH(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil(C=O)NH(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C=O)NH(C1-C6)alkil, (C6-C10)arilsulfonil, (C6-C10)arilsulfonil(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C=O)-, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil(C=O)-, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C=O)-, (C3-C6)cikloalkil ili benzo-(C3-C6)cikloalkil prsten može po volji biti zamijenjen na bilo kojem atomu prstena koji je sposoban formirati dodatnu vezu pomoću supstituenta (po mogućnosti jedan do tri supstituenta po prstenu) neovisno odabranog iz grupe fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, perfluoro(C1-C3)alkil, perfluoro(C1-C3)alkoksi i (C6-C10) ariloksi;
ili kad su R3 i R4 uzeti zajedno s atomom ugljika na kojeg su spojeni čineći grupu formule
[image]
tada bilo koji atom ugljika gore navedenog prstena, koji je sposoban stvarati dodatnu vezu, može biti po volji zamijenjen supstiuentom (po mogućnosti od nula do tri supstituenta) neovisno odabranim iz grupe koja sadrži fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, perfluoro(C1-C3)alkil, perfluoro(C1-C3)alkoksi i (C6-C10)ariloksi;
R5 je R6O ili R6R7N gdje su R6 i R7 svaki neovisno odabrani iz grupe vodik, (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil ili (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkil; gdje je svaki od rečenih (C6-C10)aril i (C2-C9)heteroaril jedinka rečenog (C6-C10) aril(C1-C6)alkil ili (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkil grupe mogu biti po volji zamijenjene sa jednim ili više supstituenata neovisno odabranim iz grupe koja sadrži fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, perfluoro(C1-C3)alkil, perfluoro(C1-C3)alkoksi i (C6-C10)ariloksi;
ili R6 i R7 uzeti zajedno s atomom dušika za kojeg su vezani formiraju opcionalno supstituirane heterocikličke spojeve kao npr. piperazinil, (C1-C6)alkilpiperazinil, (C6-C10)arilpiperazinil, (C2-C9)heteroarilpiperazinil, (C6-C10) aril(C1-C6)alkilpiperazinil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkilpiperazinil; (C1-C6)alkil(C=O)-piperazinil, (C1-C6)alkoksi (C=O)-piperazinil, (C6-C10)aril(C=O)-piperazinil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil(C=O)-piperazinil, (C6-C10)aril(C1-C6) alkoksi(C=O)-piperazinil, morfolinil, piperidinil, pirrolidinil ili azetidinil; gdje je svaki od rečenih piperazinil, (C1-C6)alkilpiperazinil, (C6-C10)arilpiperazinil, (C2-C9)heteroarilpiperazinil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkilpiperazinil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkilpiperazinil; (C1-C6)alkil(C=O)-piperazinil, (C1-C6)alkoksi(C=O)-piperazinil, (C6-C10) aril(C=O)-piperazinil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil(C=O)-piperazinil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C=O)-piperazinil, morfolinil, piperidinil, pirolidinil ili azetidinil mogu biti po volji zamijenjeni na bilo koji atom prstena ugljika, koji je sposoban stvarati dodatnu vezu, sa supstiuentom (po mogućnosti jedan do tri supstituenta po prstenu) neovisno odabranim iz grupe koja sadrži fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, perfluoro(C1-C3)alkil, ili perfluoro(C1-C3)alkoksi i (C6-C10)ariloksi.;
R8 je piperazinil, (C1-C6)alkilpiperazinil, (C6-C10)arilpiperazinil, (C2-C9)heteroarilpiperazinil, (C6-C10)aril(C1-C6) alkilpiperazinil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkilpiperazinil; (C1-C6)alkil(C=O)-piperazinil, (C1-C6)alkoksi(C=O)-piperazinil, (C6-C10)aril(C=O)-piperazinil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil(C=O)-piperazinil, (C6-C10)aril(C1-C6) alkoksi(C=O)-piperazinil, morfolinil, piperidinil, pirolidinil, azetidinil, piperidil, (C1-C6)alkilpiperidil, (C6-C10) arilpiperidil, (C2-C9)heteroarilpiperidil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkilpiperidil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkilpiperidil; (C1-C6)alkil(C=O)-piperidil, (C1-C6)alkoksi(C=O)-piperidil, (C6-C10)aril(C=O)-piperidi, (C6-C10)aril(C1-C6) alkil(C=O)-piperidil ili (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C=O)-piperidil, gdje je svaki od rečenih piperazinil, (C1-C6) alkilpiperazinil, (C6-C10)arilpiperazinil, (C2-C9)heteroarilpiperazinil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkilpiperazinil, (C2-C9) heteroaril(C1-C6) alkil piperazinil, (C1-C6)alkil(C=O)-piperazinil, (C1-C6)alkoksi(C=O)-piperazinil, (C6-C10) aril(C=O)-piperazinil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil(C=O)-piperazinil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C=O)-piperazinil, morfolinil, piperidinil, pirolidinil, azetidinil, piperidil, (C1-C6)alkilpiperidil, (C6-C10)arilpiperidil, (C2-C9) heteroarilpiperidil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkilpiperidil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkilpiperidil; (C1-C6)alkil(C=O)-piperidil, (C1-C6)alkoksi(C=O)-piperidil, (C6-C10)aril(C=O)-piperidil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil(C=O)-piperidil i (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C=O)-piperidil mogu biti po volji zamijenjeni na bilo koji atom prstena ugljika, koji je sposoban stvarati dodatnu vezu, sa supstiuentom (po mogućnosti jedan do tri supstituenta po prstenu) neovisno odabranim iz grupe koja sadrži fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, perfluoro(C1-C3)alkil ili perfluoro(C1-C3)alkoksi i (C6-C10)ariloksi.;
Q je (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril, (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C6-C10)aril(C1-C6) alkil, (C6-C10)ariloksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(C2-C9)heteroaril, (C1-C6)alkil(C6-C10)aril, (C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (C2-C9) heteroariloksi(C6-C10)aril, (C1-C6)alkil(C2-C9)heteroaril, (C1-C6)alkoksi(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C1-C6) alkoksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroariloksi(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)ariloksi(C1-C6)alkil, (C2-C9) heteroariloksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril, (C1-C6)alkil(C2-C9)heteroariloksi(C6-C10)aril, (C1-C6)alkil(C6-C10) (C2-C9)heteroaril, (C1-C6)alkoksi(C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril, (C1-C6)alkoksi(C2-C9) heteroariloksi(C6-C10)aril ili (C1-C6)alkoksi(C6-C10)ariloksi(C2-C9)heteroaril gdje svaka (C6-C10)aril ili (C2-C9) heteroaril jedinica navedenih (C6-C10)aril, (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C6-C10) aril(C1-C6)alkil, (C6-C10)ariloksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril, (C1-C6)alkil(C6-C10)aril, (C1-C6) alkoksi(C6-C10) aril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (C2-C9) heteroariloksi(C6-C10)aril, (C1-C6)alkil(C2-C9)heteroaril, (C1-C6)alkoksi(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C1-C6) alkoksi(C2-C9)heteroaril(C2-C9) heteroariloksi(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)ariloksi(C1-C6)alkil, (C2-C9) heteroariloksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(C6-C10) ariloksi(C6-C10)aril, (C1-C6)alkil(C2-C9)heteroariloksi(C6-C10)aril, (C1-C6)alkil(C6-C10) (C2-C9)heteroaril, (C1-C6) alkoksi(C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril, (C1-C6)alkoksi(C2-C9) heteroariloksi(C6-C10)aril ili (C1-C6)alkoksi(C6-C10) ariloksi(C2-C9)heteroarila supstituirana na svakom atomu ugljika u prstenu koji je sposoban da stvori dodatnu vezu s jednim ili više supstituenata (preferirano jedan do tri supstituenta) neovisno odabranih između fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, perfluoro(C1-C3)alkil, perfluoro(C1-C3)alkoksi i (C6-C10)ariloksi;
uzevši u obzir da ako su R3 ili R4 vodici, ili su oba R3 i R4 vodici, onda R1 i R2 ne mogu oba biti vodici, ili R1 mora biti hidroksi, (C1-C6)alkoksi, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkil(C=O)O-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi (C=O)O-(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C=O)O-(C1-C6)alkil, (C6-C10)ariloksi(C=O)O- (C6-C10)arilalkil(C=O)O-(C1-C6) alkil ili (C6-C10)arilalkoksi(C=O)O-(C1-C6)alkil;
ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol.
Ovaj se izum također odnosi i na farmakološki prihvatljive kisele adicijske soli spojeva formule I. Kiseline koje se koriste za pripremu farmakološki prihvatljivih kiselih soli prije spomenutih baznih spojeva ovog izuma su one koje formiraju netoksične kisele soli, tj. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anione, kao što su hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, hidrogenfosfat, acetat, laktat, citrati, hidrogencitrat, tatrat, bitartrat, sukcinate, maleat, fumarat, glukonat, glukarat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat [tj. 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)].
Izum se također odnosi na bazni dodatak soli formule I. Kemijske baze koje mogu biti korištene kao reagenti za pripremu farmakološki prihvatljivih baznih soli spojeva formule I koji su kiseli po prirodi su one koji tvore netoksične bazne soli sa takvim spojevima. Takve netoksične bazne soli uključuju, ali nisu ograničene na one izvedene iz takvih farmakološki prihvatljivih kationa kao što su kationi alkalnih metala (primjerice, kalij i natrij) i kationa zemnoalkalnih metala (primjerice kalcij i magnezij), amonijaka ili amonijevih soli topljivih u vodi kao što su N-metilglukamin-(meglumin), trimetilamin ili dietilamin i soli nižih aminoalkohola kao što su tris-(hidroksimetil)-metilamin i ostale bazne soli farmaceutski prihvatljivih organskih amina.
Pojam "alkil" korišten ovdje, ako nije naznačeno drugačije, sadrži zasićene monovalentne ugljikovodične radikale koji imaju ravne, razgranate ili ciklične jedinke ili kombinacije istih.
Pojam "aloksi" korišten ovdje, sadrži O-alkilne grupe (gore definirani pojam “alkil”).
Pojam "aril" korišten ovdje, ako nije naznačeno drugačije, sadrži organski radikal izveden iz aromatskog ugljikovodika izdvajanjem jednog vodika, kao što su fenil ili naftil.
Pojam "heteroaril" korišten ovdje, ako nije naznačeno drugačije, sadrži organski radikal izveden iz aromatskog heterocikličkog spoja izdvajanjem jednog vodika, kao što su piridil, furil, pirolil, tienil, izotiazolil, imidazolil, benzimidazolil, tetrazolil, pirazinil, pirimidinil, kinolil, izokinolil, benzofuril, izobenzofuril, benzotienil, pirazolil, indolil, izoindolil, purinil, karbazolil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, benztiazolil ili benzoksazolil.
Pojam "acil" korišten ovdje, ako nije naznačeno drugačije, sadrži radikal opće formule RCO, gdje je R alkil, alkoksi, aril, arilalkil ili arilalkoksi, a pojmovi "alkil" i "aril" su gore definirani.
Termin "alkoksi" korišten ovdje, sadrži O-acil gupe, dok je pojam "acil" gore definiran.
Spoj formule I može imati kiralne centre i tako postojati u različitim diasteroizomernim ili enantiomernim oblicima. Ovaj izum odnosi se na sve optičke izomere i stereoizomere spojeva formule I i daljnjih spojeva.
Preferirani spojevi formule I obuhvaćaju i one gdje je R1 OH, i R2 je vodik.
Ostali preferirani spojevi formule I obuhvaćaju one gdje su i R3 i R4 (C1-C6)alkil ili R3 i R4 uzeti zajedno formiraju po želji zamijenjen (C3-C6)cikloalkilni prsten ili benzo-(C3-C6)cikloalkilni prsten ili grupu formule
[image]
gdje je atom ugljika sa zvjezdicom onaj ugljik na kojeg su R3 i R4 vezani, "n" i "m" su nezavisno izabrani između cijelih brojeva 1 i 2, i X je CF2, O, SO2 ili NR9, gdje je R9 vodik, (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroalkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilsulfonil, (C6-C10)arilsulfonil, (C1-C6) alkil(C=O)-, (C1-C6)alkoksi(C=O)O-, (C6-C10)aril(C=O)O-, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil(C=O)O-, ili (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi (C=O)O-; gdje svaka od navedenih (C6-C10)aril i (C2-C9)heteroaril jedinki iz navedenih (C6-C10)aril, (C2-C9) heteroalkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkil, (C6-C10)arilsulfonil, (C6-C10) aril(C=O)O-, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil(C=O)O-, i (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C=O)O- grupe mogu biti opcionalno neovisno zamijenjene sa jednim ili više supstituenata (preferirano jedan do tri supstituenta) neovisno odabranih iz grupe fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, perfluoro(C1-C3)alkil, perfluoro(C1-C3)alkoksi i (C6-C10) ariloksi.
Preferirani spojevi formule I uključuju one kod kojih R3 i R4 zajedno čine opcionalno supstituirani (C3-C6) cikloalkilni prsten.
Drugi preferirani spojevi formule I uključuju one kod kojih je R1 hidroksi skupina.
Drugi preferirani spojevi formule I uključuju one kod kojih je Q (C6-C10)aril ili (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril, gdje se svaka (C6-C10)aril jedinica navedenih (C6-C10)aril ili (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril grupa može opcionalno zamijeniti s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz grupe fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6) alkoksi ili perfluoro(C1-C3)alkil.
Drugi preferirani spojevi formule I uključuju one kod kojih je Q fenil ili fenoksifenil opcionalno supstituiran jednim ili više supstituenata neovisno odabranih između fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi ili perfluoro(C1-C3)alkil, još su preferiraniji oni kod kojih su supstituenti odabrani između fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkoksi ili (C1-C6)alkil, pri čemu je najbolje da supstituent bude u položaju 4.
Posebno preferirani spojevi formule I uključuju:
(2S)-2,N-dihidroksi-3-(4-metoksibenzensulfonil)propionamid;
3-[4-(4-fluorofenoksi)fenilsulfonil]2,N-dihidroksipropionamid;
2,N-dihidroksi-2-[1-(4-metoksibenzensulfonil)ciklobutil]acetamid;
2,N-dihidroksi-2-[1-(4-metoksibenzensulfonil)ciklopentil]acetamid;
2-[1-(4-ciklobutoksibenzensulfonil)ciklobutil]-2,N-dihidroksiacetamid;
2-[1-(4-butoksibenzensulfonil)ciklobutil]-2,N-dihidroksiacetamid;
2-{1-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]ciklobutil}-2,N-dihidroksiacetamid; ili
2-{1-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]ciklopentil}-2,N-dihidroksiacetamid.
Ostali spojevi formule I uključuju slijedeće:
2,N-dihidroksi-2-[1-(4-fenoksibenzensulfonil)ciklopentil]acetamid;
2,N-dihidroksi-2-[1-(4-fenoksibenzensulfonil)ciklobutil]acetamid;
metilni ester {1-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]ciklopentil} hidroksikarbamoil octene kiseline;
metilni ester {1-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]ciklobutil} hidroksikarbamoil octene kiseline;
2-{1-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]ciklopentil}-N-hidroksi-2-metoksiacetamid;
2-{1-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]ciklobutil}-N-hidroksi-2-metoksi-acetamid;
2-[1-(4-butoksibenzensulfonil)cikloheksil]-2,N-dihidroksiacetamid;
2-[1-(4-butoksibenzensulfonil)ciklopentil]-2,N-dihidroksiacetamid; ili
2-[1-(4-butoksibenzensulfonil)ciklobutil]-2,N-dihidroksiacetamid.
Ovaj se izum također odnosi na farmaceutski pripravak za: (a) tretman stanja odabranih iz grupe koja sadrži artritis, osteoporozu, rak, sinergiju sa citotoksičnim antikancerogenim agensima, tkivni vrijed, makularnu degradaciju, restenozu, periodontalnu bolest, epidermolizis bullosa, skleritis, u kombinaciji sa standardnim NSAID'S i analgeticima i u ostalim bolestima karakteriziranim matriks metaloproteaznom aktivnošću, AIDS, sepsa, septički šok i ostale bolesti koje uključuju proizvodnju faktora nekroze tumora (TNF); ili (b) inhibiciju matriks metaloproteinaze ili proizvodnje faktora nekroze tumora (TNF) u sisavaca, uključujući čovjeka, a koji sadrži određenu količinu spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljivu sol djelotvornog za takav tretman i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj se izum također odnosi na metodu inhibicije: (a) matriks metaloproteinaze; ili (b) proizvodnju faktora nekroze tumora (TNF) u sisavaca, uključujući čovjeka, koja se sastoji u tretiranju navedenog sisavca djelotvornom količinom spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovaj se izum također odnosi na metodu tretiranja stanja odabranih iz grupe koja sadrži artritis, osteoporozu, rak, tkivni vrijed, makularnu degradaciju, restenozu, periodontalnu bolest, epidremolizis bullosa, skleritis, spojevi formule I mogu se koristiti u kombinaciji sa standardnim NSAID'S i analgesticima u kombinaciji s citotoksičnim antitumorskim agensima, i kod ostalih bolesti karakteriziranih aktivnošću matriks metaloproteinaze, AIDS, sepsu, septički šok i ostale bolesti koje uključuju proizvodnju faktora nekroze tumora (TNF) u sisavaca, uključujući čovjeka, a koji koja se sastoji u tretiranju navedenog sisavca djelotvornom količinom spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli djelotvornog u tretmanu takvog stanja.
Detaljni opis izuma
Sljedeće sheme reakcija ilustriraju pripravu spojeva ovog izuma. Ako nije drukčije navedeno n,m,R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Q i X u shemama reakcija i diskusiji koja slijedi definirani su kao gore.
Shema 1
[image]
Shema 2
[image]
Shema 3
[image]
Shema 4
[image]
Shema 1 odnosi se na pripremu spojeva formule I, gdje su R3 i R4 vodik. Na shemi 1, spoj formule I je pripravljen iz spoja formule II hidrogenolizom u atmosferi vodika u prisutnosti katalizatora u inertnom otapalu. Prikladni katalizatori sadrže 5 % paladija na barijevom sulfatu ili 5 % paladija na ugljiku, po mogućnosti 5 % paladija na barijevom sulfatu. Prikladna otapala uključuju alkohol kao što su etanol, metanol ili izopropanol, po mogućnosti metanol. Prije spomenuta reakcija može biti izvedena pod tlakom od oko 1 do oko 5 bara, po mogućnosti oko 3 bara. Prikladne temperature za gore navedenu reakciju su od oko 20 °C (sobna temperatura) do oko 60 °C, po mogućnosti da je temperatura između 20 °C i 25 °C (tj. sobna temperatura). Reakcija je gotova unutar oko 30 minuta do oko 5 sati, najbolje oko 3 sata.
Spoj formule II je pripravljen iz spoja formule III reakcijom sa O-benzilhidroksilamin hidrokloridom, aktivirajućim agensom, i bazom u inertnom otapalu. Prikladni aktivirajući agensi uključuju (benzotriazol-1-iloksi)tris (dimetilamino)fosfonium heksafluorofosfat ili 1-(3-(dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid, po mogućnosti (benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonium heksafluorofosfat. Prikladne baze uključuju tercijarne amine kao što su trietilamin, diizopropiletilamin ili 4-N,N-dimetilaminopiridin, po mogućnosti trietilamin. Temperatura gore navedene reakcije može biti između oko 0 °C do oko 60 °C, najbolje oko 20 °C (sobna temperatura). Prikladna otapala uključuju halogena otapala kao što su metilenklorid ili kloroform, ili eteri kao THF ili dietileter, po mogućnost da je otapalo metilenklorid. Reakcija je završena za otprilike 4 sata do otprilike 48 sati, najbolje oko 16 sati.
Spoj formule III je pripravljen iz spoja formule IV hidrogenolizom u atmosferi vodika u prisutnosti katalizatora u inertnom otapalu. Prikladni katalizatori sadrže paladij ili 5-10 % paladija na aktivnom ugljenu, po mogućnosti 10 % paladija na aktivnom ugljenu. Prikladna otapala uključuju octenu kiselinu, alkohole kao što su etanol, metanol ili izopropanol, po mogućnosti etanol. Gore spomenuta reakcija može biti izvedena pod tlakom od oko 1 do oko 5 bara, po mogućnosti oko 3 bara. Prikladne temperature za gore navedenu reakciju su od oko 20 °C (sobna temperatura) do oko 60 °C, po mogućnosti da je temperatura između 20 °C i 25 °C (tj. sobna temperatura). Reakcija je gotova unutar oko 30 minuta do oko 24 sata, po mogućnosti oko 3 sata.
Spojevi formule IV mogu biti pripravljeni iz spojeva formule V reakcijom s oksidansom u inertnom otapalu. Prikladni oksidansi uključuju metakloroperbenzojevu kiselinu, vodikov peroksid ili natrijev perborat, po mogućnosti metakloroperbenzojevu kiselinu. Prikladna otapala uključuju halogena otapala kao što su metilenklorid ili kloroform, po mogućnosti metilenklorid. Prikladne temperature za gore navedenu reakciju su od oko 20 °C (sobna temperatura) do oko 60 °C, po mogućnosti da je temperatura između 20 °C i 25 °C (tj. sobna temperatura). Reakcija je gotova unutar oko 30 minuta do oko 24 sata, po mogućnosti oko 3 sata.
Spojevi formule V, gdje je R1 hidroksi, mogu biti pripravljeni iz spojeva formule VI reakcijom sa Grignardovim reagensom i tiolom formule QSH u inertnom otapalu. Prikladni Grignardovi reagensi uključuju etil- magnezijev bromid ili fenilmagnezijev bromid, po mogućnosti etil- magnezijev bromid. Prikladna otapala uključuju etere kao što su dietileter, tetrahidrofuran ili 1,2-dimetoksietan, po mogućnosti da je otapalo smjesa tetrahidrofurana i dietiletera. Prikladne temperature za gore navedenu reakciju su od oko -78 °C do oko 50 °C, po mogućnosti da je temperatura između 0 °C i 25 °C (tj. sobna temperatura). Reakcija je gotova unutar oko 1 sat do oko 24 sata, po mogućnosti oko 3 sata.
Spojevi formule V, gdje je R1 (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi ili (C1-C6)alkoksi, mogu biti pripravljeni iz spojeva formule V gdje je R1 hidroksi, reakcijom sa spojem formule R1aL, gdje je L grupa koja odlazi, a R1a je (C6-C10) aril(C1-C6)alkil ili (C1-C6)alkil, u prisutnosti jake baze u aprotičkom polarnom otapalu. Prikladne grupe koje odlaze uključuju kloro, fluoro, bromo, mesilat, triflat ili tosilat. mogućnosti grupa koja odlazi je jodo. Prikladne baze uključuju natrijev hidrid, litijeve dialkilamide kao što su litijev N-izopropil-N-cikloheksilamid ili litijev diizopropilamid, kalijev t-butoksid, natrijev amid, ili kalijev hidrid, po mogućnosti natrijev hidrid. Prikladna otapala uključuju etere (kao što su THF, dietileter ili 1,2- dimetoksietan), po mogućnosti THF. Gore navedena reakcija izvodi se pri oko -78 °C do oko 0 °C, po mogućnosti oko 0 °C.
Spojevi formule V, gdje je R1 (C1-C6)alkil(C=O)O-, (C1-C6)alkoksi-(C=O)O-, (C6-C10)aril(C=O)O-, (C6-C10) ariloksi(C=O)O-, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil(C=O)O- ili (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C=O)O-, mogu biti pripravljeni od spojeva formule formule V gdje je R1 hidroksi, reakcijom sa spojem formule R1bL, gdje je L grupa koja odlazi, a R1b je (C1-C6)alkil(C=O)-, (C1-C6)alkoksi(C=O)-, (C6-C10)aril(C=O)-, (C6-C10)ariloksi(C=O)-, (C6-C10)aril(C1-C6) alkil(C=O)- ili (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C=O)-, u prisustvu baze u inertnom otapalu. . Prikladne grupe koje odlaze uključuju kloro, fluoro, bromo, ili R1bO (tj. anhidrid). mogućnosti grupa koja odlazi je kloro. Prikladne baze uključuju tercijarne amine kao što su trietilamin, piridin ili 4-dimetilaminopiridin, najbolje trietilamin. Temperatura gore navedene reakcije je od oko 0 °C do oko 30 °C, po mogućnosti od oko 20 °C do oko 25 °C (tj. sobna temperatura). Prikladna otapala uključuju halogena otapala kao što su metilenklorid ili kloroform, po mogućnosti metilenklorid. Reakcija traje od oko 1 sat do oko 24 sata, najbolje oko 2 sata.
Spojevi formule VI mogu se pripremiti metodama dobro znanim osobama prosječne vještine. Spojevi formule VI mogu se također pripremiti oksidacijom perkiselinama (npr. meta-klorberbenzojeva kiselina) pripadajućih �,�-nezasićenih benzil estera kako opisano u Jerry March, Advanced Organic Chemistry, 735 (3. izdanje 1985). Pripadajući �,�-nezasićeni benzil esteri mogu biti pripravljeni Knovenagelovom kondenzacijom između monobenzil estera maleinske kiseline i paraformaldeheida u prisutnosti piperidina kako je opisano u H.O. House: "Modern Synthetic Reactions", 2.izdanje, 649-65, W. A. Benjamin, Menlo Park, Kalifornija, (1972.).
Spojevi formule VI, gdje je R2 vodik, mogu također biti pripremljeni u racemičnom ili enantiomerno čistom obliku konverzijom L-, D-, ili D,L-serina kao što su opisali W. Roush i B. Brown: u "J. Org. Chem.", 47, 3387, (1992.).
Shema 2 odnosi se na pripravu spojeva formule I, gdje je R2 vodik a R1 je OH. Prema shemi 2, spojevi formule I mogu se pripraviti iz spojeva formule VII hidriranjem u atmosferi vodika uz prisustvo katalizatora u inertnom otapalu. Prikladni katalizatori uključuju 5 % paladija na barijevom sulfatu ili 5 % paladija na ugljiku, preferirano 5 % paladija na barijevom sulfatu. Prikladna otapala uključuju alkohole kao što su etanol, metanol ili izopropanol, preferirano metanol. Navedena reakcija može se provesti pod tlakom od 1 do oko 5 bara, preferirano oko 3 bara. Pogodne temperature za navedenu reakciju kreću se od oko 20 °C (sobna temperatura) do oko 60 °C, preferirano temperatura se može kretati od oko 20 ° do oko 25 °C (tj. sobna temperatura). Reakcija je dovršena za oko 30 minuta do 5 sati, preferirano za 3 sata.
Spojevi formule VII mogu se pripraviti iz spojeva formule VIII reakcijom s hidroksidom alkalnih metala u polarnom otapalu. Prikladni hidroksidi alkalnih metala uključuju litijev hidroksid, natrijev hidroksid ili kalijev hidroksid, preferirano litijev hidroksid, najbolje oko 5 molova (ekvivalenata) hidroksida alkalnog metala. Navedena reakcija može se provesti pri temperaturi od oko 0 °C do oko 60 °C, preferirano od oko 20 °C do oko 25 °C (tj. pri sobnoj temperaturi). Prikladna otapala uključuju smjesu vode i alkohola kao što su metanol i etanol i po potrebi etera topljivog u vodi, kao što su tetrahidrofuran ili 1,2-dimetoksietan. Preferirani sustav otapala je metanol/voda/tetrahidrofuran. Reakcija se provodi od oko 1 do oko 72 sata, preferirano oko 24 sata.
Spoj formule VIII pripravlja se iz spoja formule IX reakcijom s O-benzilhidroksilamin hidrokloridom u prisustvu katalizatora i baze u inertnom otapalu. Prikladni katalizatori uključuju (benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino) fosfonium heksaklorofosfat ili 1-(3-(dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid, preferirano (benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonium heksaklorofosfat. Prikladne baze uključuju tercijarne amine kao što su trietilamin, diizopropiletilamin ili dimetilaminopiridin, preferirano trietilamin. Temperatura navedene reakcije je od oko 0 °C do oko 60 °C, preferirano od oko 20 °C do oko 25 °C (tj. sobna temperatura). Prikladna otapala uključuju halogena otapala kao što su metilenklorid i kloroform, preferirano metilenklorid. Reakcija se provodi od oko 4 do oko 48 sati, preferirano oko 16 sati.
Spoj formule IX pripravlja se iz spoja formule X reakcijom sa suviškom natrijevog perjodata u prisustvu rutenij triklorid hidrata kao katalizatora. Navedena reakcija provodi se pri temperaturi od oko 0 °C do oko 35 °C, preferirano od oko 20 °C do oko 25 °C (tj. sobna temperatura). Prikladna otapala uključuju aceton ili smjesu acetonitrila, ugljikovog tetraklorida i vode, preferirano smjesu acetonitrila, ugljikovog tetraklorida i vode u omjeru 1:1:2. Reakcija se provodi od oko 30 minuta do oko 2 sata, preferirano oko 75 minuta.
Spoj formule X, gdje je “P” pivaloil, acetil ili benzoil, pripravlja se iz spoja formule XI uz reagens za zaštitu grupa u prisustvu baze u inertnom otapalu. Prikladni reagensi za zaštitu grupa uključuju pivaloil- klorid, anhidrid pivalinske kiseline, acetilklorid, anhidrid octene kiseline, benzoilklorid ili anhidrid benzojeve kiseline, preferirano anhidrid octene kiseline. Prikladne baze uključuju tercijarne amine kao što su piridin ili 4-N,N-dimetilaminopiridin, preferirano 4-N,N-dimetilaminopiridin. Temperatura navedene reakcije je od oko 0 °C do oko 30 °C, preferirano od oko 20 °C do oko 25 °C (tj. sobna temperatura). Prikladna otapala uključuju halogena otapala kao što su metilenklorid i kloroform, preferirano metilenklorid. Reakcija se provodi od oko 1 do oko 24 sata, preferirano oko 2 sata.
Spoj formule XI pripravlja se iz spoja formule XII reakcijom s 2-furaldehidom i jakom bazom u polarnom aprotičnom otapalu. Prikladne baze uključuju kalijev terc-butoksid, litijev diizopropilamid i butil-litij, preferirano 2.5 M n-butil-litij u heksanu. Temperatura navedene reakcije je od oko -78 °C do oko 0 °C, preferirano oko -78 °C. Prikladna otapala uključuju dietileter, tetrahidrofuran ili 1,2-dimetoksietan, preferirano tetrahidrofuran. Reakcija se provodi od oko 15 minuta do oko 6 sati, preferirano oko 20 minuta.
Spoj formule XII pripravlja se iz spoja formule XIII reakcijom s oksidansom u inertnom otapalu. Prikladni oksidansi uključuju metaklor-perbenzojevu kiselinu, vodikov peroksid ili natrijev perborat, preferirano metaklor-perbenzojeva kiselina. Prikladna otapala uključuju halogena otapala kao što su metilenklorid i kloroform, preferirano metilenklorid. Pogodne temperature za navedenu reakciju kreću se od oko 0 °C do oko 60 °C, preferirano od oko 20 °C do oko 25 °C (tj. sobna temperatura). Reakcija je dovršena za oko 30 minuta do 24 sata, preferirano za oko 3 sata.
Spoj formule XIII pripravlja se iz spoja formule XIV reakcijom s tiolom formule QSH u prisustvu baze i aprotičnog otapala. Prikladne baze uključuju natrijev hidrid, etilmagnezijev bromid, litijev diizopropilamid, kalijev hidrid ili natrijev metoksid, preferirano natrijev hidrid. Temperatura navedene reakcije je od oko 0 °C do oko 60 °C, preferirano od oko 20 °C do oko 25 °C (tj. sobna temperatura). Prikladna otapala uključuju aprotička otapala kao što su metilenklorid, tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamid, preferirano N,N-dimetilformamid. Reakcija se provodi od oko 1 do oko 48 sati, preferirano oko 16 sati.
Spojevi formule XIV ili QSH su komercijalno dostupni ili se mogu pripraviti metodama koje su dobro poznate svakom koji vlada uobičajenim vještinama struke. Spojevi formule QSH mogu se također prirediti reakcijom alkil ili aril halogenida s natrijevim sulfhidridom kao što je opisano u Jerry March: "Advanced Organic Chemistry", 3. izdaje, str. 360 i 589, (1985.). Alternativno, spojevi formule QSH mogu se također prirediti reakcijom arildiazonijeve soli s natrijevim hidrogensulfidom, kao što je opisano u March id. 601. Alternativno, spojevi formule QSH mogu se također prirediti reakcijom Grignardovog reagensa sa sumporom, kako je opisano u u March id. 550. Alternativno, spojevi formule QSH mogu se također prirediti redukcijom sulfonil klorida, sulfonske kiseline ili disulfida, kako je opisano u u March id. 1107 i 1110.
Shema 3 odnosi se na pripravu spojeva formule I, gdje je R1 različit od hidroksi, a R2 je vodik.
Prema shemi 3, spojevi formule I pripravljaju se iz spojeva formule XVII hidrogenolizom prema metodama analognim onima opisanim za konverziju spojeva formule VII u spojeve formule I u shemi 2.
Spojevi formule XVII pripravljaju se iz spojeva formule XVI reakcijom s O-benzilhidroksiamin-hidrokloridom u prisustvu katalizatora i baze u inertnom otapalu prema metodama analognim konverziji spojeva formule IX u spojeve formule VIII, kako je gore opisano u shemi 2.
Spojevi formule XVI pripravljaju se iz spojeva formule XV reakcijom s viškom natrijevog perjodata u prisustvu katalizatora prema metodama analognim onima koje se upotrebljavaju za konverziju spojeva formule X u spojeve formule IX, kako je gore opisano u shemi 2.
Spojevi formule XV, gdje je R1 (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi ili (C1-C6)alkoksi, mogu se pripraviti iz spojeva formule XI reakcijom sa spojem formule R1aL, gdje je L grupa koja odlazi, a R1a je (C6-C10)aril(C1-C6)alkil ili (C1-C6)alkil, u prisustvu jake baze u aprotičkom polarnom otapalu. Prikladne grupe koje odlaze uključuju kloro, fluoro, bromo, mesilat triflat ili tosilat. Grupa koja odlazi preferirano je jodo. Prikladne baze uključuju litijeve dialkilamide kao što su litijev N-izopropil-N-cikloheksilamid ili litijev diizopropilamid, kalijev t-butoksid, natrijev amid, kalijev hidrid ili natrijev hidrid, preferirano natrijev hidrid. Prikladna otapala uključuju etere (kao THF, dietileter ili 1,2-dimetoksietan), preferirano THF. Navedena se reakcija provodi kod temperature od oko -78 °C do oko 0 °C, preferirano oko 0 °C.
Spojevi formule XV, gdje je R1 (C1-C6)alkil(C=O)O-, (C1-C6)alkoksi(C=O)O-, (C6-C10)aril(C=O)O-, (C6-C10) ariloksi(C=O)O-, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil(C=O)O- ili (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C=O)O-, mogu se pripraviti iz spojeva formule XI reakcijom sa spojem formule R1bL, gdje je L grupa koja odlazi a R1b je (C1-C6)alkil(C=O)-, (C1-C6)alkoksi(C=O)-, (C6-C10)aril(C=O)-, (C6-C10)ariloksi(C=O)O-, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil(C=O)- ili (C6-C10) aril(C1-C6)alkoksi(C=O)-, u prisustvu baze u inertnom otapalu. Prikladne grupe koje odlaze uključuju kloro, fluoro, bromo ili (R1b)O- (tj. anhidrid) Preferirano, grupa koja odlazi je kloro. Prikladne baze uključuju tercijarne amine, kao što su trietilamin, piridin ili 4-dimetilaminopiridin, preferirano trietilamin. Temperatura navedene reakcije je od oko 0 °C do oko 30 °C, preferirano od oko 20 °C do oko 25 °C (tj. sobna temperatura). Prikladna otapala uključuju halogena otapala kao što su metilenklorid i kloroform, preferirano metilenklorid. Reakcija se provodi od oko 1 do oko 24 sata, preferirano oko 2 sata.
Spojevi formule XI mogu se prirediti metodama iz sheme 2.
Shema 4 odnosi se na pripravu spojeva formule I, gdje su R2 R3 i R4 različiti od vodika.
Prema shemi 4, spojevi formule I pripravljaju se iz spojeva formule XXIII hidrogenolizom u atmosferi vodika u prisustvu katalizatora u inertnom otapalu. Prikladni katalizatori uključuju 5 % paladija na barijevom sulfatu ili 5 % paladija na ugljiku, preferirano 5 % paladija na barijevom sulfatu. Prikladna otapala uključuju alkohole kao što su etanol, metanol ili izopropanol, preferirano metanol. Navedena reakcija može se provesti pod tlakom od 1 do oko 5 bara, preferirano oko 3 bara. Pogodne temperature za navedenu reakciju kreću se od oko 20 °C (sobna temperatura). do oko 60 °C, preferirano temperatura se može kretati od oko 20 °C do oko 25 °C (tj. sobna temperatura). Reakcija je dovršena za oko 30 minuta do 5 sati, preferirano za 3 oko sata.
Spoj formule XXIII pripravlja se iz spoja formule XXII reakcijom s O-benzilhidroksilamin hidrokloridom u prisustvu katalizatora i baze u inertnom otapalu. Prikladni katalizatori uključuju (benzotriazol-1-iloksi) tris(dimetilamino) fosfonium heksafluorofosfat ili 1-(3-(dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid, preferirano (benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonium heksaklorofosfat. Prikladne baza uključuju tercijarne amine kao što su trietilamin, diizopropiletilamin ili dimetilaminopiridin, preferirano trietilamin. Temperatura navedene reakcije je od oko 0 °C do oko 60 °C, preferirano od oko 20 °C do oko 25 °C (tj. sobna temperatura). Prikladna otapala uključuju halogena otapala kao što su metilenklorid i kloroform, preferirano metilenklorid. Reakcija se provodi od oko 4 do oko 48 sati, preferirano oko 16 sati.
Spoj formule XXII može se prirediti uklanjanjem zaštite sa spoja formule XXI reakcijom s hidroksidom alkalnog metala u polarnom otapalu. Prikladni hidroksidi alkalnih metala uključuju litijev hidroksid, natrijev hidroksid ili kalijev hidroksid, preferirano litijev hidroksid, najbolje oko 5 molova (ekvivalenata) hidroksida alkalnog metala. Navedena reakcija može se provesti pri temperaturi od oko 0 °C do oko 60 °C, preferirano od oko 20 °C do oko 25 °C (tj. pri sobnoj temperaturi). Prikladna otapala uključuju smjesu vode i alkohola kao što su metanol ili etanol i po potrebi etera topljivog u vodi, kao sto su tetrahidrofuran ili 1,2-dimetoksietan. Preferirani sustav otapala je metanol/ voda/tetrahidrofuran. Reakcija se provodi od oko 1 do oko 72 sata, preferirano oko 24 sata.
Spojevi formule XXI mogu se pripraviti iz spojeva formule XII reakcijom sa spojevima formule
[image]
gdje je P' metil, etil ili benzil, i jake baze u polarnom aprotičkom otapalu. Prikladne baze uključuju natrijev hidrid (NaH), kalij-terc.-butoksid, litijev diizporopilamid, i butil-litij, po mogućnosti 2,5 M n-butil-litija u heksanu. Temperatura navedene reakcije je od oko -78 °C do oko 0 °C, preferirano oko -78 °C. Prikladna otapala uklučuju dietileter, tetrahidrofuran, ili 1,2.dimetoksietan, preferirano otapalo je tetrahidrofuran. Reakcija se provodi od oko 15 minuta do oko 6 sati, po mogućnosti oko 20 minuta.
izboru, spojevi formule I, gdje R1 nije hidroksi, R2 nije vodik i R3 i R4 nisu vodik, mogu biti pripremljeni od spojeva formule XXV metodama analognim konverziji spojeva formule XXII ka spojevima formule I, kao je gore prikazano u shemi 4.
Spojevi formule XXV mogu biti pripravljeni od spojeva formule XXIV, gdje je P' benzil, hidrogenolizom pod atmosferom vodika u prisutnosti katalizatora u inertnom otapalu. Prikladni katalizatori uključuju paladij ili 5-10 % paladij na aktivnom ugljenu, po mogućnosti 10 % paladija na aktivnom ugljenu. Prikladna otapala su octena kiselina, alkoholi kao što su etanol, metanol ili izopropanol, preferirano etanol. Navedena reakcija može biti provedena pri tlaku od oko 1 do oko 5 bara, po mogućnosti oko 3 bara. Prikladne temperature za navedenu reakciju su od oko 20 °C do oko 60 °C, po mogućnosti između 20 °C i 25 °C (tj. sobna temperatura). Reakcija je gotova unutar oko 30 minuta do oko 24 sata, preferirano oko 3 sata.
Spojevi formule XXIV, gdje je R1 (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkoksi, mogu biti pripravljeni od spojeva formule XXI reakcijom sa arilalkil- ili alkil-halogenidom u prisutnistibaze u aprotičkom otapalu. Prikladne baze uključuju natrijev hidrid, etilmagnezijev bromid, litijdiizpropilamid, kalijev hidrid, ili natrijev metoksid, po mogućnosti natrijev hidrid. Temperatura navedene reakcije je od oko 0 °C do oko 60 °C, po mogućnosti 20 °C do oko 25 °C (tj. sobna temperatura). Prikladna otapala uključuju aprotička otapala kao što su metilenklorid, tetrahidrofuran ili N,N-dimetilformamid, preferirano N,N-dimetilformamid. Reakcija se provodi oko 1 sat do oko 48 sati, po mogućnosti oko 16 sati.
Po želji, spojevi formule XXIV, gdje je R1 (C1-C6)alkil(C=O)O-, (C1-C6)alkoksi(C=O)O-, (C6-C10)aril(C=O)O-, (C6-C10)ariloksi(C=O)O-, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil(C=O)O- ili (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C=O)O-, mogu biti pripravljeni od spojeva formule XXI reakcijom sa arilacil ili acil halidom u prisutnosti baze u aprotičnom otapalu. Prikladne baze su tercijarni amini kao trietilamin, diizopropiletilamin ili 4-N,N-dimetilaminopiridin, preferirano trietilamin. Temperatura navedene reakcije može se kretati od oko 0 °C do oko 60 °C, preferirano oko 20° (sobna temperatura). Prikladna otapala uključuju halogena otapala kao što su metilenklorid ili kloroform, ili etere kao što su THF ili dietileter, preferirano otapalo je metilenklorid. Reakcija se provodi od oko 4 do oko 48 sati, preferirano oko 16 sati.
Spojevi formule I, koji su po prirodi bazični sposobni su za tvorbu mnogo različitih soli s različitim anorganskim ili organskim kiselinama. Iako ovakve soli moraju biti farmakološki prihvatljive, kako bi se primijenile na životinjama, često je poželjno izolirati spoj formule I iz reakcijske smjese u obliku farmakološki neprihvatljive soli, i onda ga jednostavno prevesti u slobodnu bazu djelovanjem alkalnog reagensa, te zatim prevesti slobodnu bazu u farmaceutski prihvatljivu sol dobivenu kiselom adicijom. Kisele adicijske soli baznog spoja koji je predmet ovog izuma mogu se jednostavno prirediti tretiranjem baznog spoja s ekvivalentnom količinom odabrane mineralne ili organske kiseline u vodi ili prikladnom organskom otapalu kao što je metanol ili etanol. Nakon pažljivog isparavanja otapala, dobiva se željena kruta sol.
Kiseline koje se upotrebljavaju za pripravu farmaceutski prihvatljivih kiselih soli baze koja je predmetom ovog izuma su one koje tvore netoksične kisele soli, tj. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anione, kao što su hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat ili bisulfat, fosfat ili kiseli fosfat, acetat, laktat, citrat ili kiseli citrat, tartarat ili bitartarat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, glukarat, benzoat, metansulfonat i pamoat [tj. 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)].
Spojevi formule I koji su po prirodi kiseli, mogu tvoriti bazne soli s različitim farmakološki prihvatljivim kationima. Primjeri ovakvih soli uključuju soli alkalnih i zemnoalkalnih metala a posebno soli natrija i kalija. Sve se ove soli pripravljaju uobičajenim tehnikama. Kemijske baze koje se upotrebljavaju kao reagensi za pripravu farmakološki prihvatljivih baznih soli spojeva iz ovog izuma su one koje tvore netoksične bazične soli ovdje opisanih kiselih spojeva formule I. Ove netoksične bazične soli uključuju one dobivene iz farmakološki prihvatljivih kationa kao što su natrij, kalij, kalcij, magnezij itd. Ove se soli mogu lako pripraviti tretiranjem odgovarajućih kiselih spojeva vodenom otopinom koja sadrži željene farmakološki prihvatljive katione, a zatim isparavanjem dobivene otopine do suha, preferirano pod sniženim tlakom. Alternativno, ove se soli mogu prirediti miješanjem otopine kiselog spoja u nižim alkanima s alkoksidom željenog alkalnog metala, te zatim isparavanjem dobivene otopine na način opisan ranije. U oba slučaja treba upotrijebiti stehiometrijske odnose reaktanata, kako bi se osiguralo dovršenje reakcije i maksimalni prinos.
Sposobnost spojeva formule I ili njihovih farmakološki prihvatljivih soli (koje ćemo od sada također smatrati predmetom ovog izuma) da inhibiraju matriks metaloproteinaze ili stvaranje faktora nekroze tumora (TNF) i da prema tome efikasno djeluju na bolesti karakterizirane matriks proteinazom ili stvaranjem faktora nekroze tumora, pokazana je slijedećim in vitro pokusima.
BIOLOŠKO ODREĐIVANJE
Inhibicija humane kolagenaze (MMP-1)
Humana rekombinantna kolagenaza se aktivira tripsinom u slijedećem omjeru: 10 mg tripsina na 100 mg kolagenaze. Tripsin i kolagenaza se inkubiraju pri sobnoj temperaturi 10 minuta, a zatim se doda peterostruki suvišak (50 mg na 10 mg tripsina) soja tripsin inhibitora.
10 mM otopine inhibitora dopuni se dimetilsulfoksidom i zatim razrijedi prema slijedećoj shemi:
10 mM -> 120 µM -> 12 µM -> 1,2 µM -> 0,12 µM
Dvadeset pet mikrolitara svake koncentracije zatim se doda u triplikatu u odgovarajuća okna mikrofluorimetrijske ploće s 96 okana. Završna koncentracija inhibitora biti će razrijeđenje 1:4, nakon što se dodaju enzim i supstrat. Pozitivna kontrola (enzim, bez inhibitora) stave se u okna D1 - D6, a slijepe probe (bez enzima, bez inhibitora) u okna D7 - D12.
Kolagenaza se razrijedi do 400 ng/ml i 25 ml se zatim doda u odgovarajuća okna mikrofluorimetrijske ploče. Završna koncentracija kolagenaze u ovom određivanju je 100 ng/ml.
Supstrat (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys-(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) pripravlja se kao standardna 5mM otopina u dimetilsulfoksidu i zatim razrjeđuje na 20 mM puferom. Određivanje započinje dodatkom 50 ml supstrata u svako okno ploće za mikrofluorimetriju, što daje završnu koncentraciju od 10 mM.
Fluorescencija (360 nm ekscitacija, 460 nm emisija) se mjeri u vremenu 0 i zatim u intervalima od po 20 minuta. Određivanje se provodi na sobnoj temperaturi, a tipično vrijeme određivanja je 3 sata.
Zatim se ucrtava ovisnost fluorescencije o vremenu za slijepu probu i uzorke koji sadrže kolagenazu (uzimaju se prosječni podaci tri mjerenja). Za određivanje IC50 vrijednosti biraju se točke koje daju dobar signal (slijepa proba) i koje su na linearnom dijelu krivulje (obično oko 120 minuta). Nulto vrijeme upotrebljava se kao slijepa proba za svaki spoj u svakoj koncentraciji i te se vrijednosti odbijaju od podatka za 120 minuta. Podaci se nanose na grafikon kao koncentracija inhibitora prema % kontrole (fluorescencija inhibitora podijeljena s fluorescencijom same kolagenaze × 100). IC50 se određuju iz koncentracije inhibitora koja daje signal koji je 50 % kontrole.
Ako su IC50 > 0,03 mM, inhibitori se određuju u koncentracijama od 0,3 mM, 0,03 mM i 0,003 mM.
Inhibicija gelatinaze (MMP-2)
Inhibicija aktivnosti gelatinaze se određuje korištenjem DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2 supstrata (10mM) pod istim uvjetima kao i inhibicija humane kolagenaze (MMP-1).
72kD gelatinaza aktivira se sa 1 mM APMA (p-aminofenilživin acetat) kroz 15 sati na 4 °C i razrijedi da bi se dobila završna koncentracija određivanja od 100 mg/ml. Inhibitori se razrjeđuju kao i kod određivanja humane kolagenaze (MMP-1) kako bi dali završne koncentracije pri određivanju od 30 mM, 3 mM, 0,3 mM i 0,03 mM. Svaka se koncentracija radi u triplikatu.
Fluorescencija (360 nm ekscitacija, 460 nm emisija) se mjeri u vremenu 0 zatim u intervalima od 20 minuta, tijekom 4 sata.
IC50 se određuju kao kod određivanja inhibicije humane kolagenaze (MMP-1). Ako su IC50 > 0,03 mM, inhibitori se određuju u koncentracijama od 0,3 mM, 0,03 mM i 0,003 mM.
Inhibicija aktivnosti stromelizina (MMP-2)
Inhibicija aktivnosti stromelizina bazira se na modificiranom spektrofotometrijskom određivanju koje su opisali Weingarten H. i Feder J.: "Spektrofotometrijsko određivanje kolagenaze vertebrata, Anal. Biochem.", 147, 437-440, (1985)). Hidroliza tiopeptidnog supstrata [Ac-Pro-Leu-Gly SCH(Ch2CH(CH3)2CO-Leu-Gly-OCH2H5] tvori merkaptanski fragment koji se može pratiti u prisustvu Ellmanovog reagensa.
Humani rekombinantni prostromelizin aktivira se tripsinom u odnosu 1 ml 10 mg/ml tripsin standardne otopine na 26 mg stromelizina. Tripsin i stromelizin inkubiraju se na 37 °C tokom 15 minuta, a zatim još 10 minuta na 37 °C uz 10 ml 10 mg/ml soja tripsin inhibitora, kako bi se zaustavila aktivnost tripsina.
Određivanje se provodi u ukupnom volumenu od 250 ml pufera (200 mM natrijevog klorida, 50 mM MES i 10 mM kalcijevog klorida, pH 6,0) na mikrolitarskoj ploći s 96 okana. Aktivirani stromelizin se razrijedi puferom na 25 mg/ml. Ellmanov reagens (3-karboksi-4-nitrofenil disulfid) priredi se kao 1M standardna otopina u dimetilformamidu i razrjeđuje se puferom na 5 mM kako bi s 50 ml po oknu dao završnu koncentraciju od 1 mM.
Priredi se 10 mM standardna otopine inhibitora u dimetilsulfoksidu i serijski razrijedi puferom na taj način da dodatak 50 ml u odgovarajuće okno daje završnu koncentraciju od 3 mM, 0,3 mM, 0,003 mM i 0,0003 mM. Svaka se koncentracija radi u triplikatu.
300 mM standardna otopina peptidnog supstrata u dimetilsulfoksidu se razrijedi puferom na 15 mM i određivanje započne dodatkom 50 ml u svako okno, kako bi se dobila završna koncentracija supstrata od 3 mM. Slijepe se probe sastoje od peptidnog supstrata i Ellmanovog reagensa bez enzima. Stvaranje produkta prati se na 405 nm pomoću Molecular Devices UVmax čitača ploča.
IC50 vrijednosti određuju se na isti način kao za kolagenazu.
Inhibicija MMP-13
Humani rekombinantni MMP-13 aktivira se s 2 mM APMA (p-aminofenil živin acetat) tokom 90 minuta na 37 °C a zatim se razrijedi na 400 mg/ml puferom (50 mM Tris, pH 7,5, 200 mM natrijevog klorida, 5 mM kalcijevog klorida, 20 mM cinkovog klorida, 0,02 % brij). Dvadeset pet mikrolitara razrijeđenog enzima dodaje se u okna mikrofluorimetrijske ploče s 96 okana. Enzim se tada razrijedi u omjeru 1:4 dodatkom inhibitora i supstrata, kako bi se dobila završna koncentracija određivanja od 100 mg/ml.
Priprave se standardne 10 mM otopine inhibitora u dimetil sulfoksidu i zatim razrijede puferom prema shemi razrijeđenja za inhibiciju humane kolagenaze (MMP-1): na ploču se dodaje 25 µl svake koncentracije u triplikatu. Završne koncentracije određivanja su 30 mM, 3 mM, 0,3 mM i 0,03 mM.
Supstrat (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His--Lys(NMA)-NH2) se pripravi kao za inhibiciju humane kolagenaze (MMP-1) i u svako okno se doda 50 ml da bi se dobila završna koncentracija od 10 mM. Fluorescencija (360 nm ekscitacija, 460 nm emisija) se mjeri u vremenu 0 i zatim u intervalima od 5 minuta kroz 1 sat.
Pozitivnu kontrolu čine enzim i supstrat bez inhibitora, a slijepu probu sam supstrat.
IC50 se određuju kao kod određivanja inhibicije humane kolagenaze (MMP-1). Ako su IC50 > 0,03 mM, inhibitori se određuju u koncentracijama od 0,3 mM, 0,03 mM 0,003 mM i 0,0003 mM.
Svi spojevi opisani izumom koji su bili ispitani na inhibiciju MMP-13 imali su IC50 manje od 50 nm.
Inhibicija produkcije TNF
Sposobnost spojeva ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli da inhibiraju stvaranje TNF i prema tome efikasno djeluju na bolesti koje uključuju stvaranje faktora nekroze tumora, pokazana je slijedećim in vitro određivanjima:
Ljudske mononuklearne stanice izdvojene su iz anti-koagulirane ljudske krvi upotrebom jednostupnjevne Ficoll-hypaque tehnike odvajanja. (2) Mononuklearne stanice bile su isprane tri puta u Hanksovoj balansiranoj otopini soli (HBSS) s dvovalentnim kationima i resuspendirane na gustoću od 2 × 106 /ml u HBSS koja sadrži 1 % BSA. Diferencijalna brojanja određena korištenjem Abbot Cell Dyn 3500 analizatora pokazala su da monociti broje od 17 do 24 % totalnih stanica u ovim preparatima.
180 m stanične suspenzije podijeljeno je na ploče s 96 okana ravnog dna (Costar). Dodaci spojeva i LPS (100ng/ml završna koncentracija) dali su završni volumen od 200 ml. Sva stanja bila su izvedena u triplikatu. Nakon 4 sata inkubacije pri 37 °C u vlažnom CO2 inkubatoru, ploče su uklonjene i centrifugirane (10 minuta pri približno 250 × g) a supernatantna tekućina je izdvojena i ispitana na TNF? korištenjem R&D ELISA Kit ®.
Za davanje sisavcima, uključujući ljude, za inhibiciju matričnih metaloproteinaza ili inhibiciju proizvodnje faktora nekroze tumora (TNF), mogu se upotrijebiti različiti uobičajeni putovi, uključujući oralnu, parenteralnu (tj. intravensku, intramuskularnu ili subkutanu), bukalnu, analnu ili topičku primjenu. Općenito, aktivna se supstanca daje u dozama od oko 0,1 do 25 mg/kg tjelesne težine tretiranog subjekta na dan, preferirano od oko 0,3 do 5 mg/kg. Aktivna se komponenta preferirano daje oralno ili parenteralno. Međutim, nužno dolazi do varijacija doze ovisno o stanju tretiranog subjekta. Osoba odgovorna za davanje će u svakom pojedinačnom slučaju odrediti odgovarajuću dozu za svaki individualni subjekt.
Spojevi opisani ovim izumom mogu se administrirati u širokom dijapazonu farmaceutskih oblika, a općenito terapeutski efikasni spojevi opisani u izumu prisutni su u takvim oblicima u koncentracijama od oko 5,0 % do oko 70 % težinski.
Za oralnu primjenu mogu se upotrijebiti tablete koje sadrže različite ekscipijente, kao što su mikrokristalinična celuloza, natrijev citrat, kalcijev karbonat, dikalcijev fosfat i glicin, zajedno s različitim dezintegrirajućim agensima, kao što su škrob (preferirano kukuruzni, krumpirov ili tapiokin), alginska kiselina i određeni kompleksni silikati, te vezivima kao što su polivinilpirolidon, saharoza, želatina i akacia. Uz to, za tabletiranje mogu često biti vrlo korisna klizna sredstva, kao što su magnezijev stearat, natrijev laurilsulfat i talk. Krute smjese sličnog tipa mogu se primijeniti i kao punila u želatinskim kapsulama; preferirani materijali za ovu primjenu obuhvaćaju laktozu ili mliječni šećer kao i polietilen glikole visokih molekularnih težina. Ako se za oralnu primjenu traže vodene suspenzije ili otopine, aktivna supstanca se može kombinirati s različitim sladilima ili aromama, bojama, i ako se želi emulgatorima ili suspendirajućim agensima, uz otapala kao što su voda, etanol, propilen glikol, glicerol i njihove različite kombinacije. U slučaju životinja, najbolje je da su sadržane u stočnoj hrani ili vodi za piće u koncentraciji od 5-5000 ppm, preferirano 25 do 500 ppm. Za parenteralnu primjenu (intramuskularnu, intraperitonealnu, subkutanu i intravensku) obično se pripravlja sterilna otopina aktivne komponente za injekcije. Mogu se primijeniti otopine supstanci opisanih izumom u sezamovom ili kikirikijevom ulju ili u vodenoj otopini propilen glikola. Vodene otopine trebaju biti prikladno podešene i ako je potrebno puferirane, preferirano na pH veći od 8, a otapalo treba prethodno učiniti izotoničnim. Ovakve vodene otopine pogodne su za intravenoznu primjenu. Uljne otopine pogodne su za intraartikularnu, intramuskularnu i supkutanu primjenu. Priprema svih ovih otopina pod sterilnim uvjetima postiže se standardnim farmaceutskim tehnikama dobro poznatima svima koji se bave ovim područjem. U slučaju životinja, spojevi se mogu primjenjivati intramuskularno ili subkutano u dozama od oko 0,1 do 50 mg/kg/dan, a najbolje 0,2 do 10 mg/kg/dan, u jednoj ili podijeljeno u tri doze.
Aktivne supstance opisane izumom mogu se formulirati u rektalne oblike, kao što su supozitoriji ili retention enamas, tj. tako da sadrže konvencionalnu bazu za supozitorije kao što su kokosov maslac ili gliceridi.
Za intranazalnu primjenu ili primjenu inhalacijom, aktivna se supstanca opisana izumom uobičajeno daje u formi otopine ili suspenzije iz posude za prskanje s pumpicom koju pacijent napumpa ili stisne, ili kao aerosolni sprej iz spremnika ili nebulizatora pod tlakom uz upotrebu pogodnog potisnog sredstva, tj. diklorodifluorometana, triklorofluorometana, diklorotetrafluoroetana, ugljikovog dioksida ili drugog prikladnog plina. U slučaju aerosola pod tlakom, jedinična doza može se osigurati primjenom mjernog ventila. Spremnik pod tlakom ili nebulizator mogu sadržati otopinu ili suspenziju aktivne supstance. Kapsule i spremnici (izrađeni na primjer iz želatine) za upotrebu u inhalatorima ili insuflatorima mogu se formulirati tako da sadrže praškastu mješavinu spoja opisanog izumom i praškaste baze kao što je laktoza ili škrob.
Slijedeći primjeri ilustriraju pripravu spojeva opisanih ovim izumom. Talipta nisu korigirana. NMR podaci su navedeni u dijelovima na milijun (d) i odnose se na deuterijev signal iz otopine uzorka (deuterirani kloroform ako nije drugačije navedeno). Komercijalni reagensi upotrijebljeni su bez daljnjeg pročišćavanja. THF se odnosi na tetrahidrofuran. DMF se odnosi na N,N-dimetilformamid. Kromatografija se odnosi na kolonsku kromatografiju uz upotrebu 32-63 mm silikagela i provedenom pod tlakom dušika (flash kromatografija). Sobna temperatura ili temperatura ambijenta odnosi se na 20-25 °C. Nevodene reakcije vođene su pod atmosferom dušika zbog jednostavnosti i povećanog prinosa. Isparavanje pod smanjenim tlakom znači da je upotrijebljen rotacioni isparivač.
Primjer 1
(2S)-2,N-DIHIDROKSI-3-(4-METOKSIBENZENSULFONIL)PROPIONAMID
(A) Benzilni ester (2S)-2hidroksi-3-(4-metoksifenilsulfanil)propionske kiseline
Otopina 1M etilmagnezijevog bromida u dietileteru (16,6 ml, 16,7 mmola) razrijedi se tetrahidrofuranom (32 ml) i hladi u ledenoj kupki. Kap po kap se dodaje otopina 4-metoksibenzentiola (2,3 g, 16,7 mmola) u bezvodnom hidrofuranu (5 ml). Konačna smjesa miješa se na 0 °C 1 sat, a zatim se doda otopina benzil (2S)-glicidata (2,3 g, 12,9 mmola) u tetrahidrofuranu (5 ml). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 3 sata. Nakon zaustavljanja reakcije s vodom smjesa se ekstrahira s eterom. Vodeni se sloj zakiseli do pH 5 i ponovo ekstrahira dietileterom. Kombinirani dietileter ekstrakti oprani su vodom i, osušeni nad magnezijevim sulfatom i ugušćeni do ulja. Produkt, (2S)-2-hidroksi-3-(4-metoksifenilsulfanil) benzilni ester propionske kiseline (3,6 g, 88 %) izolira se kao svjetložuto ulje kromatografijom na silikagelu uz upotrebu 1:1 smjese dietileter/heksan kao eluenta.
(B) Benzilni ester (2S)-2-Hidroksi-3-(4-metoksibenzenesulfonil)propionske kiseline
Otopina (2S)-2-hidroksi-3-(4-metoksibenzenesulfonil) benzilnog estera propionske kiseline (3,6 grama, 11 mmola) u metilenkloridu (25ml) rashladi se u ledenoj kupelji, te se kap po kap dodaje otopina 50 % m-kloroperbenzoične kiseline (8,4 grama, 24 mmola) u metilenkloridu. Rezultirajuća smjesa miješa se pri sobnoj temperaturi 4 sata. Nakon zaustavljanja reakcije sa zasićenom vodenom otopinom natrijevog bisulfita, smjesa se ekstrahira dietileterom. Ekstrakt se pere sa zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata i slanom vodom, osuši iznad magnezijevog sulfata i ispari u bijelu krutinu. Rekristalizacija iz 1:1 heksan/etil acetata dala je (2S)-2-Hidroksi-3-(4-metoksibenzenesulfonil) benzilnog estera propionske kiseline (3,2 grama, 84 %) kao bijelu kristalnu krutinu.
(C) (2S)-2-Hidroksi-3-(4-metoksibenzenesulfonil)propionska kiselina
Otopina (2S)-2-hidroksi-3-(4-metoksibenzenesulfonil)benzilnog estera propionske kiseline (1,0 grama, 2,8 mmola) u metanolu (70 ml) tretirana je s 10 % paladija na aktivnom ugljenu (100 mg) i hidrogenira se pri tlaku od 3 bara tokom 3 sata u Parrovoj tresilici. Katalizator se odvaja filtracijom kroz dijatomejsku zemlju a filtrat je isparen kako bi dao (2S)-2-Hidroksi-3-(4-metoksibenzenesulfonil) propionsku kiselinu kao bijelu pjenu (729 mg, 100 %)
(D) (2S)-N-Benziloksi-2-hidroksi-3-(4-metoksibenzenesulfonil)propionamid
Otopini (2S)-2-Hidroksi-3-(4-metoksibenzenesulfonil) propionske kiseline (800 mg, 3 mmola), O-benzilhidroksilamin hidroklorida (526 mg, 3,3 mmola) i trietilamina (1,2ml, 9,0 mmola) u metilenkloridu (80 ml) dodan je (benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonium heksafluorofosfat (1,4 grama, 3,3 mmola). Reakciona smjesa miješa se pri sobnoj temperaturi 16 sati i onda se razrijedi metilenkloridom. Otopina se za redom ispire zasićenom vodnom otopinom natrij bikarbonata, vodom, 0,5 M vodenom otopinom klorovodične kiseline i zasićenom otopinom natrijevog klorida. Poslije sušenja na magnezijevom sulfatu, otopina se isparava kako bi dala ulje. Željeni produkt, (2S)-N-benziloksi-2-hidroksi-3-(4-metoksibenzenesulfonil)propionamid (400 mg, 36 %) izolira se flash kromatografijom na silikagelu, a eluira se redom s kloroformom, 1 % metanolom u kloroformu i 2 % metanolom u kloroformu.
(E) (2S)-2,N-dihidroksi-3-(4-metoksibenzensulfonil)propionamid
Otopina (2S)-N-benziloksi-2-hidroksi-3-(4-metoksibenzeneonil)propionamida (400 mg, 1,0 mmola) u metanolu (30ml) je tretirana s 5 % paladija na barijevom sulfatu (200 mg) i hidrogenira se pri tlaku od 3 bara tokom 4 sata u Parrovoj tresilici. Katalizator se izdvaja prolaskom kroz 0,45 µm najlonski filter i filtrat se koncentrira. Željeni produkt, (2S)-N-dihidroksi-3-(4-metoksibenzensulfonil)propionamid (180 mg, 65 %) izolira se flash kromatografijom na silikagelu, a eluira se s 5 % metanola u kloroformu popraćeno rekristalizacijom iz kloroform/metanola.
Točka taljenja 138-144 °C; MS m/z 276 (M+1).
Analizom izračunato za C10H13NO6S: C 43,63; H 4,76; N 5,09.
Nađeno: C 43,51; H 4,68; N 4,95.
Primjer 2
3-[4-(4-FLUOROFENOKSI)FENILSULFONIL]-2,N-DIHIDROKSIPROPIONAMID
3-[4-(4-fluorofenoksi)fenilsulfonil]-2,N-dihidroksipropionamid pripravlja se metodom analognom onoj opisanoj u primjeru 1, upotrebom (4-fluorofenksi)fenilitiola kao početnog materijala. Rekristalizira se iz kloroforma.
Točka taljenja 129-130 °C; MS m/z 356 (M+1).
Analizom izračunato za C15H14FNO6S.0,75H2O: C 48,84; H 4,24; N 3,80.
Nađeno: C 49,03; H 4,06; N 3,86.
Primjer 3
2,N-DIHIDROKSI-2-[1-(4-METOKSIBENZENSULFONIL)CIKLOBUTIL] ACETAMID
(A) 1-Ciklobutilsulfanil-4-metoksibenzen
4-Metoksibenzentiol (5,7 g, 40,7 mmola) dodaje se suspenziji natrijevog hidrida (1,17 grama, 49 mmola) u suhom N,N-dimetilformamidu (50 ml). Nakon mješanja tokom 1 sata, dodaje se ciklobutilbromid (6,0 grama, 4,44 mmola). Reakciona smjesa se miješa 16 sati i reakcija se prekida dodavanjem zasićene vodene otopine amonijevog klorida. Otapala se ispare. Ostatak se otopi u dietileteru i pere redom sa 0,5 M(N) vodenom otopinom klorovodične kiseline, vodom i otopinom natrijevog klorida. Nakon sušenja na magnezijevom sulfatu, dietileter je isparen kako bi dao 1-ciklobutilsulfanil-4-metoksibenzen u obliku ulja (7,9 grama, 100 %).
(B) 1-Ciklobutilsulfonil-4-metoksibenzen
Otopina 1-ciklobutilsulfanil-4-metoksibenzena (7,9 grama, 40,7 mmola) u metilenkloridu (50 ml) ohladi se u ledenoj kupelji i kap po kap se dodaje otopina 57 % m-kloroperbenzoične kiseline (28 grama, 92 mmola) u metilenkloridu (100 ml). Dobivena smjesa miješa se na sobnoj temperaturi 7 dana. Nakon prekida reakcije sa zasićenom vodenom otopinom natrijevbog bisulfita, smjesa se filtrira kako bi se uklonio bijeli talog i ekstrahira s metilenkloridom. Ekstrakt je opran redom zasićenom otopinom natrijevog bikarbonata, vodom i otopinom natrijevog klorida. Nakon sušenja iznad magnezijevog sulfata otopina se ispari do bijele krutine. Rekristalizacija iz etilacetata dala je 1-ciklobutilsulfonil-4-metoksibenzen (7,28 g, 79 %) u obliku bijelih kristala.
(C) Furan-2-[1-(4-metoksibenzensulfonil)ciklobutil]metanol
Otopina 1-ciklobutilsulfonil-4-metoksibenzena (4,0 g, 17,7 mmol) u suhom tetrahidrofuranu (80 ml) ohlađena je na -78 °C, a zatim joj je dodana 2,5 M otopina n-butillitija u heksanu. Dopušteno je da se smjesa zagrije na -50 °C, a zatim je opet ohlađena na -78 °C. Zatim je dodan 2-furaldehid (4 ml,48 mmol). Nakon miješanja tokom 20 minuta pri temperaturi od -78 °C, reakcija je zaustavljena dodavanjem zasićene vodene otopine amonijevog klorida. Dobivena smjesa je ekstrahirana etilacetatom. Organski ekstrakt opran je vodom i otopinom natrijevog klorida i sušen iznad magnezijevog sulfata. Isparavanjem otapala dobiveno je ulje, iz kojeg je izoliran furan-2-[1-(4-metoksibenzensulfonil)ciklobutil]metanol (4,3 g, 75 %) flash kromatografijom na silikagelu uz eluiranje sa smjesom 1:3 etil acetat/heksan.
(D) Furan-2-[1-(4-metoksibenzensulfonil)ciklobutil]metilni ester 2,2-dimetilpropionske kiseline
Otopina furan-2-[1-(4-metoksibenzensulfonil)ciklobutil]metanola (1,57 g, 4,9 mmol) i
4-dimetilaminopiridina (0,89 g, 7,3 mmol) u metilenkloridu (50 ml) ohlađena je u ledu. Dodan je pivaloilklorid (0,66 ml, 5,4 mmol). Smjesa je miješana 2 sata na 0 °C, razrijeđena metilenkloridom i ekstrahirana prvo 0,5 M(N) klorovodičnom kiselinom i zatim otopinom natrijevog klorida.. Nakon sušenja iznad magnezijevog sulfata otapalo je ispareno, a iz preostalog ulja željeni produkt, furan-2-il-[1-(4–metoksibenzen- sulfonil)ciklobutil]metilni ester 2,2-dimetilpropionske kiseline (1,60 g, 81 %) izoliran je flash kromatografijom uz 16 % etil acetat u heksanu kao eluent.
(E) Karboksi-[1-(4-metoksibenzensulfonil)ciklobutil]metilni ester 2,2-dimetilpropionske kiseline
Otopini furan-2-il-[1-(4-metoksibenzensulfonil)ciklobutil]metilnog estera 2,2-dimetilpropionske kiseline (1,6 grama, 3,94mmola) u acetonitrilu (12 ml), ugljikovom tetrakloridu (12 ml) i vodi (22 ml) pri sobnoj temperaturi dodani su redom natrijev perjodat (6,73 grama, 31 mmol) i rutenij(III)kloridhidrat. Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 75 minuta, a onda je razrijeđena vodom i etilacetatom. Vodeni sloj je odvojen i ekstrahiran etilacetatom. Kombinirane organske frakcije osušene su iznad magnezij sulfata da bi se dobio sirovi produkt karboksi-[1-(4-metoksibenzensulfonil)ciklobutil]metilni ester 2,2-dimetilpropionske kiseline u obliku ulja.
(F) Benziloksikarbamoil-[1-(4-metoksibenzensulfonil)ciklobutil]metilni ester 2,2-dimetilpropionske kiseline
Cijeli neprerađeni uzorak karboksi-[1-(4-metoksibenzensulfonil)ciklobutil]metilnog estera
2,2-dimetilpropionske kiseline dobiven u koraku E otopljen je u metilenkloridu (60 ml). Zatim su u nizu dodani O-benzilhidroksilamin hidroklorid (0,69 grama, 4,3 mmola), trietilamin (1,6 ml, 11,5 mmola) i (benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonium heksafluorofosfat (1,91 grama, 4,3 mmola). smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 16 sati i onda je isparena pod vakuumom. Ostatak je otopljen u etil acetatu, a otopina je redom oprana s 0,5 M vodenom otopinom klorovodične kiseline, zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata i otopinom natrijevog klorida. Nakon sušenja nad magnezijevim sulfatom, otopina je isparena kako bi dala ulje. Željeni produkt, benziloksikarbamoil-[1-(4-metoksibenzensulfonil)ciklobutil] metilni ester 2,2-dimetilpropionske kiseline (0.87 grama, 46 %) izoliran je flash kromatografijom na silikagelu eluiranjem s 30 % etil acetata u heksanu.
(G) N-Benziloksi-2-hidroksi-2[1-(4-metoksibenzensulfonil)ciklobutil] acetamid
Otopini benziloksikarbamoil-[1-(4-metoksibenzensulfonil)ciklobutil] metilnog estera
2,2-dimetilpropionske kiseline (0,87 grama, 1,78 mmola) u metanolu (10 ml), tetrahidrofuranu (5 ml) i vodi (5 ml) dodan je litijev hiroksid hidrat (0,37 grama, 8,8 mmola). Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 24 sata. Zatim je dodan ionski izmjenjivač Amberlit IR-120 ispran metanolom (6 grama). Nakon 15 minuta miješanja smjesa je filtrirana. Filtrat je isparen, a ostatak je otopljen u etilacetatu. Dobivena otopina je oprana zasićenom otopinom natrij bikarbonata i otopinom natrijevog klorida, osušena na magnezijevom sulfatu i isparena do željenog produkta, N-benziloksi-2-hidroksi-2[1-(4-metoksibenzensulfonil) ciklobutil]acetamida u obliku ulja (0,72 grama, 100 %).
(H) 2,N-dihidroksi-2-[1-(4-metoksibenzensulfonil)ciklobutil]acetamid
Otopina N-benziloksi-2-hidroksi-2[1-(4-metoksibenzensulfonil)ciklobutil]acetamida (0,13 grama, 0,32 mmola) u metanolu (30 ml) tretirana je sa 5 % paladija na barijevom sulfatu (0,07 grama) i hidrogenirana pod tlakom od 3 bara tokom 4 sata u Parrovoj tresilici. Katalizator je izdvojen prolaskom kroz 0,45 µm najlonski filter i filtrat je koncentriran. Željeni produkt, 2,N-dihidroksi-2-[1-(4-metoksibenzensulfonil)ciklobutil]acetamid (0,061 grama, 65 %) je izoliran kao pjena flash kromatografijom na silikagelu uz eluiranje redom s kloroformom, 1 % metanolom u kloroformu i 2 % metanolom u kloroformu. MS m/z 314 (M-1).
Primjer 4
2,N-DIHIDROKSI-2-[1-(4-METOKSIBENZENSULFONIL)CIKLOPENTIL]ACETAMID
2,N-dihidroksi-2-[1-(4-metoksibenzensulfonil)ciklopentil]acetamid je pripravljen metodom analognom onoj opisanoj u primjeru 3 korištenjem 4-metoksibenzentiola i ciklopentilbromida kao početnih materijala. MS m/z 328 (M-1).
Primjer 5
2-{1-[4-(4-FLUOROFENOKSI)BENZENSULFONIL]CIKLOBUTIL}-2,N-DIHIDROKSIACETAMID
2-{1-[4-(4-Fluorofenoksi)benzensulfonil]ciklobutil}-2,N-dihidroksiacetamid je pripravljen metodom analognom onoj opisanoj u primjeru 3 korištenjem 4-(4-fluorofenoksi)benzenetiola i ciklobutil bromida kao početnih materijala. MS m/z 394 (M-1).
4-(4-Fluorofenoksi)benzentiol je dobiven kako slijedi. Klorosulfonska kiselina (26 ml, 0,392 mola) je dodana kap po kap ledom hlađenom 4-fluorofenoksibenzenu (36,9 grama, 0,196 mola) uz mehaničko miješanje. Kad je dodavanje dovršeno, smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 4 sata. Smjesa je tada izlivena u ledenu vodu. Produkt, 4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonilklorid (18,6 grama, 33 %) je izdvojen filtracijom i osušen na zraku.
4-(4-Fluorofenoksi)benzensulfonilklorid (5,1 grama, 17,7 mmola) je dodan ledom hlađenoj smjesi koncentrirane sumporne kiseline (7 ml) i vode (37 ml) uz mehaničko miješanje. Zatim je polako dodavan cink u prahu (6,2 grama, 95 mmola). Kupka za hlađenje je uklonjena i mješavina je ostavljena da stoji pri sobnoj temperaturi 2 sata i tri sata pod refluksom. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcija je prekinuta dodavanjem leda. Dobivena smjesa je izdvojena toluenom. Organski sloj je opran vodom i zasićenom otopinom natrijevog klorida, osušen na magnezijevom sulfatu i isparen kako bi dao 4-(4-fluorofenoksi)benzenetiol kao bijelu krutinu (3,3 grama, 84 %).
Primjer 6
2-{1-[4-(4-FLUOROFENOKSI)BENZENSULFONIL]CIKLOPENTIL}-2,N-DIHIDROKSIACETAMID
2-{1-[4-(4-Fluorofenoksi)benzensulfonil]ciklopentil}-2,N-dihidroksiacetamid je pripravljen metodom analognom onoj opisanoj u primjeru 3 korištenjem (4-fluorofenoksi)benzentiola i ciklopentilbromida kao početnih materijala. MS m/z 408 (M-1).
Primjer 7
2-[1-(4-CIKLOBUTOKSIBENZENSULFONIL)CIKLOBUTIL]-2,N-DIHIDROKSIACETAMID
2-[1-(4-Ciklobutoksibenzensulfonil)ciklobutil]-2,N-dihidroksiacetamid je pripravljen metodom analognom onoj opisanoj u primjeru 3 korištenjem 1-ciklobutoksi-4-ciklobutilsulfanilbenzen kao početni materijal u koraku B. MS: 354 (M-1).
Primjer 8
2-[1-(4-BUTOKSIBENZENSULFONIL)CIKLOBUTIL]-2,N-DIHIDROKSIACETAMID
2-[1-(4-Butoksibenzensulfonil)ciklobutil]-2,N-dihidroksiacetamid je pripravljen metodom analognom onoj opisanoj u Primjeru 3 korištenjem 1-butoksi-4-ciklobutilsulfanilbenzena kao početnog materijala u koraku B. MS: 356 (M-1).
Preparacija A
4-(4-FLUOROFENOKSI)BENZENSULFONILKLORID
Klorsulfonska kiselina (26 ml, 0,392 mola) je dodana kap po kap ledom hlađenom 4-fluorofenoksibenzenu (36,9 grama, 0,196 mola) uz mehaničko miješanje. Kad je dodavanje završeno, smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 4 sata. Smjesa je tada izlivena u ledenu vodu. Naslovni spoj (18,6 grama, 33 %) je izdvojen filtracijom i osušen na zraku.
Preparacija B
4-(4-FLUOROFENOKSI)BENZENETIOL
4-(4-Fluorofenoksi)benzensulfonilklorid (5,1 grama, 17,7 mmola) je dodan ledom hlađenoj smjesi koncentrirane sumporne kiseline (7 ml) i vode (37 ml) uz mehaničko miješanje. Zatim je polako dodavan cink u prahu (6,2 grama, 95 mmola). Kupka za hlađenje je uklonjena i mješavina je ostavljena da stoji pri sobnoj temperaturi 2 sata i tri sata pod refluksom. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcija je prekinuta dodavanjem leda. Dobivena smjesa je izdvojena toluenom. Organski sloj je opran vodom i zasićenom otopinom natrijevog klorida, osušen na magnezijevom sulfatu i isparen kako bi dao 4-(4-fluorofenoksi)benzenetiol kao bijelu krutinu. (3,3 grama, 84 %).
Preparacija C
4-CIKLOBUTILSULFANILFENOL
4-Hidroksibenzentiol (10,0 grama, 79,3 mmola) je dodan suspenziji natrijevog hidrida (1,9 grama, 79,2 mmola) u N,N-dimetilformamidu (50 ml). Kada je razvijanje vodika završeno i smjesa se ohladila do sobne temperature, dodan je ciklobutilbromid (11,4 grama, 84,4 mmola). Reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 2,5 sata a onda je reakcija zaustavljena dodavanjem vode i 6 M(N) vodene otopine klorovodične kiseline. Smjesa je ekstrahirana sa dietileterom. Organski ekstrakt je opran otopinom natrijevog klorida, osušen iznad magnezijevog sulfata i koncentriran da kako bi dao žuto ulje. Otprilike pola ovog materijala je kromatografirano na silikagelu eluiranjem s 9:1:1 haksan/etilacetat/metilenklorid kako bi se dobilo spoj iz naslova u obliku prozirnog ulja (8,85 grama).
Preparacija D
1-CIKLOBUTOKSI-4-CIKLOBUTILSULFANILBENZEN
60 % suspenzija natrijevog hidrida u ulju (1,97 grama, 49 mmola) je dodana otopini 4-ciklobutilsulfanilfenola (7,2 grama, 40 mmola) u N,N-dimetilformamidu (25 ml). Nakon što je završeno razvijanje vodika, dodan je ciklobutilbromid (6,4 grama, 47 mmola). Reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 4 sata a onda 16 sati pri 70 °C u uljanoj kupki. Nakon hlađenja i prekida reakcije dodavanjem vode, smjesa je ekstrahirana s dietileterom. Organski ekstrakt je opran vodom i otopinom natrijevog klorida, osušen iznad magnezijevog sulfata i isparen, kako bi dao nečisti uzorak spoja iz naslova, ulje. Ono je korišteno bez pročišćavanja.
Preparacija E
1-BUTOKSI-4-CIKLOBUTILSULFANILBENZEN
60 % suspenzija natrijevog hidrida u ulju (2,2 grama, 55 mola) je dodana otopini 4-ciklobutilsulfanilfenol (8,85 grama, 49,1 mmola) u N,N-dimetilformamidu (35 ml) ohlađenoj ledom. Nakon što završeno razvijanje vodika, dodan je 1-bromobutan (6,7 ml, 58,9 mmola). Reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 16 sati. Nakon hlađenja i prekida reakcije s vodom, smjesa je ekstrahirana sa dietileterom. Organski ekstrakt je opran vodom i otopinom natrijevog klorida, osušen iznad magnezijevog sulfata i isparen kako bi dao nečisti uzorak spoja iz naslova u obliku ulja (11,2 grama). Ovo je korišteno bez pročišćavanja.
Claims (1)
1. Spoj formule
[image]
karakteriziran time da je R1 vodik, hidroksi, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi, (C1-C6) alkoksi, (C1-C6) alkil(C=O)O-, (C1-C6)alkoksi(C=O)O-, (C6-C10)aril(C=O)O-, (C6-C10)ariloksi(C=O)O-, (C6-C10)aril(C1-C6) alkil(C=O)O- ili (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C=O)O-; gdje je spomenuti aril u spomenutom (C6-C10)aril(C1-C6) alkoksi, (C6-C10)aril(C=O)O-, (C6-C10)ariloksi(C=O)O-, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil(C=O)O- ili (C6-C10)aril(C1-C6) alkoksi(C=O)O-, gdje se arilna jedinica tih svih grupa opcionalno zamjenjuje s jednim ili više supstituenata (preferirano jedan do tri supstituenata) neovisno izabranih od fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6) alkoksi, perfluoro(C1-C3)alkil perfluoro(C1-C3)alkoksi i (C6-C10)ariloksi;
R2 je vodik ili (C1-C6)alkil;
R3 i R4 se neovisno biraju iz grupe koja se sastoji od vodika, (C1-C6)alkil, trifluorometil, trifluorometil(C1-C6) alkil, (C1-C6)alkil(difluorometilen), (C1-C3)alkil(difluorometilen)(C1-C3)alkil, (C6-C10)aril, (C2-C9) heteroaril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C6-C10)aril(C1-C6) alkil, hidroksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(C=O)O-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi(C=O)O-(C1-C6)alkil, (C6-C10) aril(C=O)O-(C1-C6)alkil, (C6-C10)ariloksi(C=O)O-(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil(C=O)O-(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C=O)O-(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (C6-C10)ariloksi(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6) alkilamino(C1-C6)alkil, [(C1-C6)alkil]2amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(C=O)NH(C1-C6)alkil, (C1-C6) alkoksi(C=O)NH(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C=O)NH(C1-C6)alkil, (C6-C10)ariloksi(C=O)NH(C1-C6)alkil, (C6-C10) aril(C1-C6)alkil(C=O)NH(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C=O)NH(C1-C6)alkil, (C1-C6) alkilsulfonil(C1-C6)alkil, (C6-C10)arilsulfonil(C1-C6)alkil, R5CO(C1-C6)alkil ili R8(C1-C6)alkil; ili R3 i R4 mogu biti uzeti zajedno s ugljikovim atomom na kojeg su vezani kako bi stvorili (C3-C6)cikloalkil ili benzo(C3-C6) cikloalkil prsten ili grupu formule
[image]
gdje je atom ugljika obilježen zvjezdicom ugljik na koji su vezani R3 i R4, "n" i "m" se neovisno biraju od brojeva 1 i 2, a X je CF2, O, SO2, ili NR9 gdje je R9 vodik, (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril, (C6-C10) aril(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilsulfonil, (C6-C10)arilsulfonil, (C1-C6)alkil(C=O)-, (C1-C6)alkoksi(C=O)-, (C6-C10)aril(C=O)-, (C6-C10)ariloksi(C=O)-, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil(C=O)- ili (C6-C10) aril(C1-C6)alkoksi(C=O)-; gdje je svaki od navedenih (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril ili (C3-C6)cikloalkil jedinica gdje se svaka od navedenih (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C2-C9) heteroaril(C1-C6) alkil, (C6-C10)aril(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C=O)O-(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril (C1-C6)alkil(C=O)O-(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C=O)O-(C1-C6)alkil, (C6-C10)ariloksi-(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C=O)NH(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil(C=O)NH(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C=O)NH(C1-C6)alkil, (C6-C10)arilsulfonil, (C6-C10)arilsulfonil(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C=O)-, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil(C=O)-, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi (C=O)-, (C3-C6)cikloalkil ili benzo-(C3-C6)cikloalkil prsten može po volji biti zamijenjen na bilo kojem atomu prstena koji je sposoban formirati dodatnu vezu pomoću supstituenta (po mogućnosti jedan do tri supstituenta po prstenu) neovisno odabranog iz grupe fluoro, kloro, bromo, (C1-C6) alkil, (C1-C6)alkoksi, perfluoro(C1-C3)alkil, perfluoro(C1-C3)alkoksi i (C6-C10)ariloksi;
ili kad su R3 i R4 uzeti zajedno s atomom ugljika na kojeg su spojeni čineći grupu formule
[image]
tada bilo koji atom ugljika gore navedenog prstena, koji je sposoban stvarati dodatnu vezu, može biti po volji zamijenjen supstiuentom (po mogućnosti od nula do tri supstituenta) neovisno odabranim iz grupe koja sadrži fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, perfluoro(C1-C3)alkil, perfluoro(C1-C3)alkoksi i (C6-C10) ariloksi;
R5 je R6O ili R6R7N gdje su R6 i R7 svaki neovisno odabrani iz grupe vodik, (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6) alkil ili (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkil; gdje je svaki od rečenih (C6-C10)aril i (C2-C9)heteroaril jedinka rečenog (C6-C10)aril(C1-C6)alkil ili (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkil grupe mogu biti po volji zamijenjene sa jednim ili više supstituenata neovisno odabranim iz grupe koja sadrži fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, perfluoro(C1-C3)alkil, perfluoro(C1-C3)alkoksi i (C6-C10)ariloksi;
ili R6 i R7 uzeti zajedno s atomom dušika za kojeg su vezani formiraju opcionalno supstituirane heterocikličke spojeve kao npr. piperazinil, (C1-C6)alkilpiperazinil, (C6-C10)arilpiperazinil, (C2-C9)heteroarilpiperazinil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkilpiperazinil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkilpiperazinil; (C1-C6)alkil(C=O)-piperazinil, (C1-C6)alkoksi(C=O)-piperazinil, (C6-C10)aril(C=O)-piperazinil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil(C=O)-piperazinil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C=O)-piperazinil, morfolinil, piperidinil, pirrolidinil ili azetidinil; gdje je svaki od rečenih piperazinil, (C1-C6)alkilpiperazinil, (C6-C10)arilpiperazinil, (C2-C9)heteroarilpiperazinil, (C6-C10) aril(C1-C6)alkilpiperazinil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkilpiperazinil; (C1-C6)alkil(C=O)-piperazinil, (C1-C6) alkoksi(C=O)-piperazinil, (C6-C10)aril(C=O)-piperazinil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil(C=O)-piperazinil, (C6-C10) aril(C1-C6)alkoksi(C=O)-piperazinil, morfolinil, piperidinil, pirolidinil ili azetidinil mogu biti po volji zamijenjeni na bilo koji atom prstena ugljika, koji je sposoban stvarati dodatnu vezu, sa supstiuentom (po mogućnosti jedan do tri supstituenta po prstenu) neovisno odabranim iz grupe koja sadrži fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, perfluoro(C1-C3)alkil, ili perfluoro(C1-C3)alkoksi i (C6-C10)ariloksi.;
R8 je piperazinil, (C1-C6)alkilpiperazinil, (C6-C10)arilpiperazinil, (C2-C9)heteroarilpiperazinil, (C6-C10)aril(C1-C6) alkilpiperazinil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkilpiperazinil; (C1-C6)alkil(C=O)-piperazinil, (C1-C6) alkoksi(C=O)-piperazinil, (C6-C10)aril(C=O)-piperazinil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil(C=O)-piperazinil, (C6-C10) aril(C1-C6) alkoksi(C=O)-piperazinil, morfolinil, piperidinil, pirolidinil, azetidinil, piperidil, (C1-C6) alkilpiperidil, (C6-C10) arilpiperidil, (C2-C9)heteroarilpiperidil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkilpiperidil, (C2-C9) heteroaril(C1-C6)alkilpiperidil; (C1-C6)alkil(C=O)-piperidil, (C1-C6)alkoksi(C=O)-piperidil, (C6-C10)aril(C=O)-piperidi, (C6-C10)aril(C1-C6) alkil(C=O)-piperidil ili (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C=O)-piperidil, gdje je svaki od rečenih piperazinil, (C1-C6) alkilpiperazinil, (C6-C10)arilpiperazinil, (C2-C9)heteroarilpiperazinil, (C6-C10) aril(C1-C6)alkilpiperazinil, (C2-C9) heteroaril(C1-C6)alkilpiperazinil, (C1-C6)alkil(C=O)-piperazinil, (C1-C6) alkoksi(C=O)-piperazinil, (C6-C10) aril(C=O)-piperazinil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil(C=O)-piperazinil, (C6-C10) aril(C1-C6)alkoksi(C=O)-piperazinil, morfolinil, piperidinil, pirolidinil, azetidinil, piperidil, (C1-C6) alkilpiperidil, (C6-C10)arilpiperidil, (C2-C9) heteroarilpiperidil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkilpiperidil, (C2-C9) heteroaril(C1-C6)alkilpiperidil; (C1-C6)alkil(C=O)-piperidil, (C1-C6)alkoksi(C=O)-piperidil, (C6-C10)aril(C=O)-piperidil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil(C=O)-piperidil i (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C=O)-piperidil mogu biti po volji zamijenjeni na bilo koji atom prstena ugljika, koji je sposoban stvarati dodatnu vezu, sa supstiuentom (po mogućnosti jedan do tri supstituenta po prstenu) neovisno odabranim iz grupe koja sadrži fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, perfluoro(C1-C3) alkil ili perfluoro(C1-C3)alkoksi i (C6-C10)ariloksi;
Q je (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril, (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C6-C10) aril(C1-C6)alkil, (C6-C10)ariloksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(C2-C9)heteroaril, (C1-C6)alkil (C6-C10)aril, (C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C1-C6) alkoksi(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroariloksi(C6-C10)aril, (C1-C6)alkil(C2-C9)heteroaril, (C1-C6)alkoksi(C2-C9) heteroaril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroariloksi(C2-C9)heteroaril, (C6-C10) ariloksi(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroariloksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril, (C1-C6) alkil(C2-C9)heteroariloksi(C6-C10)aril, (C1-C6)alkil(C6-C10) (C2-C9)heteroaril, (C1-C6)alkoksi(C6-C10) ariloksi(C6-C10)aril, (C1-C6)alkoksi (C2-C9)heteroariloksi(C6-C10)aril ili (C1-C6)alkoksi(C6-C10)ariloksi(C2-C9) heteroaril gdje svaka (C6-C10)aril ili (C2-C9)heteroaril jedinica navedenih (C6-C10)aril, (C6-C10)ariloksi(C6-C10) aril, (C6-C10)aril(C6-C10)aril, (C6-C10) aril(C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C6-C10)ariloksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9) heteroaril, (C1-C6)alkil(C6-C10)aril, (C1-C6) alkoksi(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril, (C6-C10) aril(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (C2-C9) heteroariloksi(C6-C10)aril, (C1-C6)alkil(C2-C9)heteroaril, (C1-C6) alkoksi(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C1-C6) alkoksi(C2-C9)heteroaril(C2-C9)heteroariloksi(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)ariloksi(C1-C6)alkil, (C2-C9) heteroariloksi(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil(C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril, (C1-C6)alkil(C2-C9)heteroariloksi(C6-C10)aril, (C1-C6)alkil(C6-C10) (C2-C9)heteroaril, (C1-C6)alkoksi(C6-C10) ariloksi(C6-C10)aril, (C1-C6)alkoksi(C2-C9) heteroariloksi(C6-C10)aril ili (C1-C6)alkoksi(C6-C10)ariloksi(C2-C9) heteroarila supstituirana na svakom atomu ugljika u prstenu koji je sposoban da stvori dodatnu vezu s jednim ili više supstituenata (preferirano jedan do tri supstituenta) neovisno odabranih između fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, perfluoro(C1-C3) alkil, perfluoro(C1-C3)alkoksi i (C6-C10)ariloksi;
uzevši u obzir da ako su R3 ili R4 vodici, ili su oba R3 i R4 vodici, onda R1 i R2 ne mogu oba biti vodici, ili R1 mora biti hidroksi, (C1-C6)alkoksi, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi, (C1-C6)alkil(C=O)O-(C1-C6)alkil, (C1-C6) alkoksi(C=O)O-(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C=O)O-(C1-C6)alkil, (C6-C10)ariloksi(C=O)O-(C6-C10)arilalkil(C=O) O-(C1-C6)alkil ili (C6-C10)arilalkoksi(C=O)O-(C1-C6)alkil;
ili njihova farmaceutski prihvatljiva sol.
2. Spoj iz zahtjeva 1, karakteriziran time da je R1 OH a R2 vodik.
3. Spoj iz zahtjeva 1, karakteriziran time da su R3 i R4 uzeti zajedno s ugljikovim atomom na kojeg su vezani kako bi stvorili po volji supstituirani (C3-C6)cikloalkil ili benzo(C3-C6)cikloalkil prsten ili grupu formule
[image]
gdje su "n" i "m" se neovisno birani od brojeva 1 i 2 a X je CF2, O, SO2, ili NR9 gdje je R9 vodik, (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilsulfonil, (C6-C10)arilsulfonil, (C1-C6)alkil(C=O)-, (C1-C6)alkoksi(C=O)-, (C6-C10)aril(C=O)-, (C6-C10)aril(C1-C6) alkil(C=O)- ili (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C=O)-; gdje se svaka od navedenih (C6-C10)aril i (C2-C9)heteroaril jedinica u navedenim (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkil, (C6-C10)arilsulfonil, (C6-C10)aril(C=O)-, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil(C=O)-, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C=O)-, grupama može po volji zamijeniti s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz grupe koja obuhvaća fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, perfluoro(C1-C3)alkil, perfluoro(C1-C3)alkoksi i (C6-C10) ariloksi.
4. Spoj iz zahtjeva 2, karakteriziran time da su R3 i R4 oba (C1-C6)alkil, ili su R3 i R4 uzeti zajedno s ugljikovim atomom na kojeg su vezani kako bi stvorili po volji supstituirani (C3-C6)cikloalkil ili benzo(C3-C6)cikloalkil prsten ili grupu formule
[image]
gdje su "n" i "m" se neovisno odabrani od brojeva 1 i 2 a X je CF2, O, SO2, ili NR9 gdje je R9 vodik, (C1-C6) alkil, (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkil, (C1-C6) alkilsulfonil, (C6-C10)arilsulfonil, (C1-C6)alkil(C=O)-, (C1-C6)alkoksi(C=O)-, (C6-C10)aril(C=O)-, (C6-C10) aril(C1-C6)alkil (C=O)- ili (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C=O)-; gdje se svaka od navedenih (C6-C10)aril ili (C2-C9)heteroaril jedinica u navedenim (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroalkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C2-C9) heteroaril(C1-C6)alkil, (C6-C10)arilsulfonil, (C6-C10)aril(C=O)-, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil(C=O)-, (C6-C10) aril(C1-C6)alkoksi(C=O)- grupama može po volji neovisno zamijeniti s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz grupe koja obuhvaća fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, perfluoro(C1-C3)alkil, perfluoro(C1-C3)alkoksi i (C6-C10)ariloksi.
5. Spoj iz zahtjeva 1, karakteriziran time da su R3 i R4 uzeti zajedno kako bi stvorili po volji supstituirani (C3-C6)cikloalkil prsten.
6. Spoj iz zahtjeva 2, karakteriziran time da su R3 i R4 uzeti zajedno kako bi stvorili po volji supstituirani (C3-C6)cikloalkil prsten.
7. Spoj iz zahtjeva 1, karakteriziran time da je Q (C6-C10)aril ili (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril, gdje se svaka (C6-C10)aril jedinica navedenih (C6-C10)aril ili (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril grupa može po volji zamijeniti s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz grupe koja obuhvaća fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, ili perfluoro(C1-C3)alkil.
8. Spoj iz zahtjeva 2, karakteriziran time da je Q (C6-C10)aril ili (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril, gdje se svaka (C6-C10)aril jedinica navedenih (C6-C10)aril ili (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril grupa može po volji zamijeniti s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz grupe koja obuhvaća fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, ili perfluoro(C1-C3)alkil.
9. Spoj iz zahtjeva 3, karakteriziran time da je Q (C6-C10)aril ili (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril, gdje se svaka (C6-C10)aril jedinica navedenih (C6-C10)aril ili (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril grupa može po volji zamijeniti s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz grupe koja obuhvaća fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, ili perfluoro(C1-C3)alkil.
10. Spoj iz zahtjeva 4, karakteriziran time da je Q (C6-C10)aril ili (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril, gdje se svaka (C6-C10)aril jedinica navedenih (C6-C10)aril ili (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril grupa može po volji zamijeniti s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz grupe koja obuhvaća fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, Spoj iz zahtjeva 5, karakteriziran time da je Q (C6-C10)aril ili (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril, gdje se svaka (C6-C10)aril jedinica navedenih (C6-C10)aril ili (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril grupa može po volji zamijeniti s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz grupe koja obuhvaća fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, ili perfluoro(C1-C3)alkil.
11. Spoj iz zahtjeva 1, karakteriziran time da je Q fenil ili fenoksifenil po volji supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz grupe koja obuhvaća fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, ili perfluoro(C1-C3)alkil.
12. Spoj iz zahtjeva 2, karakteriziran time da je Q fenil ili fenoksifenil po volji supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz grupe koja obuhvaća fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, ili perfluoro(C1-C3)alkil.
13. Spoj iz zahtjeva 3, karakteriziran time da je Q fenil ili fenoksifenil po volji supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz grupe koja obuhvaća fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, ili perfluoro(C1-C3)alkil.
14. Spoj iz zahtjeva 4, karakteriziran time da je Q fenil ili fenoksifenil po volji supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz grupe koja obuhvaća fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, ili perfluoro(C1-C3)alkil.
15. Spoj iz zahtjeva 5, karakteriziran time da je Q fenil ili fenoksifenil po volji supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz grupe koja obuhvaća fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, ili perfluoro(C1-C3)alkil.
16. Spoj iz zahtjeva 8, karakteriziran time da je Q fenil ili fenoksifenil po volji supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz grupe koja obuhvaća fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, ili perfluoro(C1-C3)alkil.
17. Spoj iz zahtjeva 1, karakteriziran time da je Q fenil ili fenoksifenil po volji supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz grupe koja obuhvaća fluoro, kloro, (C1-C6)alkoksi, ili (C1-C6)alkil.
18. Spoj iz zahtjeva 2, karakteriziran time da je Q fenil ili fenoksifenil po volji supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz grupe koja obuhvaća fluoro, kloro, (C1-C6)alkoksi, ili (C1-C6)alkil.
19. Spoj iz zahtjeva 5, karakteriziran time da je Q fenil ili fenoksifenil po volji supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz grupe koja obuhvaća fluoro, kloro, (C1-C6)alkoksi, ili (C1-C6)alkil.
20. Spoj iz zahtjeva 8, karakteriziran time da je Q fenil ili fenoksifenil po volji supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz grupe koja obuhvaća fluoro, kloro, (C1-C6)alkoksi, ili (C1-C6)alkil.
21. Spoj iz zahtjeva 1, karakteriziran time da je Q fenil ili fenoksifenil po volji supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz grupe koja obuhvaća fluoro, kloro, (C1-C6)alkoksi, ili (C1-C6)alkil, s time da je supstituent u položaju 4.
22. Spoj iz zahtjeva 2, karakteriziran time da je Q fenil ili fenoksifenil po volji supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz grupe koja obuhvaća fluoro, kloro, (C1-C6)alkoksi, ili (C1-C6)alkil, s time da je supstituent u položaju 4.
23. Spoj iz zahtjeva 5, karakteriziran time da je Q fenil ili fenoksifenil po volji supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz grupe koja obuhvaća fluoro, kloro, (C1-C6)alkoksi, ili (C1-C6)alkil, s time da je supstituent u položaju 4.
24. Spoj iz zahtjeva 8, karakteriziran time da je Q fenil ili fenoksifenil po volji supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz grupe koja obuhvaća fluoro, kloro, (C1-C6)alkoksi, ili (C1-C6)alkil, s time da je supstituent u položaju 4.
25. Spoj iz zahtjeva 1, karakteriziran time da je odabran iz grupe koja obuhvaća:
(2S)-2,N-dihidroksi-3-(4-metoksibenzensulfonil)propionamid;
3-[4-(4-fluorofenoksi)fenilsulfonil]2,N-dihidroksipropionamid;
2,N-dihidroksi-2-[1-(4-metoksibenzensulfonil)ciklobutil]acetamid;
2,N-dihidroksi-2-[1-(4-metoksibenzensulfonil)ciklopentil]acetamid;
2-[1-(4-ciklobutoksibenzensulfonil)ciklobutil]-2,N-dihidroksiacetamid;
2-[1-(4-butoksibenzensulfonil)ciklobutil]-2,N-dihidroksiacetamid;
2-{1-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]ciklobutil}-2,N-dihidroksiacetamid; ili
2-{1-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]ciklopentil}-2,N-dihidroksiacetamid.
27. Farmaceutski pripravak karakteriziran time da služi za: (a) tretman stanja odabranih iz grupe koja sadrži artritis, osteoporozu, rak, sinergiju sa citotoksičnim antikancerogenim agensima, tkivni vrijed, makularnu degradaciju, restenozu, periodontalnu bolest, epidermolizis bullosa, skleritis, u kombinaciji sa standardnim NSAID'S i analgeticima i u ostalim bolestima karakteriziranim matriks metaloproteaznom aktivnošću, AIDS, sepsa, septički šok i ostale bolesti koje uključuju proizvodnju faktora nekroze tumora (TNF); ili (b) inhibiciju matriks metaloproteinaze ili proizvodnje faktora nekroze tumora (TNF) u sisavaca, uključujući čovjeka, a koji sadrži određenu količinu spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljivu sol djelotvornog za takav tretman i farmaceutski prihvatljiv nosač.
28. Metoda inhibicije: (a) matriks metaloproteinaze; ili (b) proizvodnje faktora nekroze tumora (TNF) u sisavaca, uključujući čovjeka, karakterizirana time da se navedeni sisavac tretira djelotvornom količinom spoja formule I.
29. Metoda tretiranja stanja odabranih iz grupe koja sadrži artritis, osteoporozu, rak, tkivni vrijed, makularnu degradaciju, restenozu, periodontalnu bolest, epidremolizis bullosa, skleritis, spojevi formule I mogu se koristiti u kombinaciji sa standardnim NSAID'S i analgesticima u kombinaciji s citotoksičnim antitumorskim agensima, i kod ostalih bolesti karakteriziranih aktivnošću matriks metaloproteinaze, AIDS, sepsu, septički šok i ostale bolesti koje uključuju proizvodnju faktora nekroze tumora (TNF) u sisavaca, uključujući čovjeka, karakterizirana time što se navedeni sisavac tretira djelotvornom količinom spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvornog u tretmanu takvog stanja.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3740297P | 1997-02-07 | 1997-02-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP980062A2 true HRP980062A2 (en) | 1998-12-31 |
Family
ID=21894150
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR60/037,402A HRP980062A2 (en) | 1997-02-07 | 1998-02-06 | N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0966438A1 (hr) |
| JP (1) | JP2000507975A (hr) |
| AP (1) | AP9801169A0 (hr) |
| AR (1) | AR011116A1 (hr) |
| AU (1) | AU5493598A (hr) |
| BR (1) | BR9807824A (hr) |
| CA (1) | CA2279863A1 (hr) |
| HR (1) | HRP980062A2 (hr) |
| MA (1) | MA26472A1 (hr) |
| PA (1) | PA8446001A1 (hr) |
| TN (1) | TNSN98022A1 (hr) |
| WO (1) | WO1998034915A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA98970B (hr) |
Families Citing this family (255)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6362183B1 (en) | 1997-03-04 | 2002-03-26 | G. D. Searle & Company | Aromatic sulfonyl alpha-hydroxy hydroxamic acid compounds |
| EA199900792A1 (ru) * | 1997-03-04 | 2000-04-24 | Монсанто Компани | Сульфонильные двухвалентные арильные или гетероарильные соединения гидроксамовой кислоты |
| TR200001391T2 (tr) | 1997-11-21 | 2000-11-21 | Pharmacia & Upjohn Company | Matris metaloproteinaz önleyicileri olarak beta-sülfonil hidroksamik asitlerin alfa-hidroksi, -amino ve halo türevleri. |
| US6191300B1 (en) | 1999-04-16 | 2001-02-20 | Eastman Chemical Company | Process for the preparation of cyclopropylacetonitrile |
| UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
| PE20020801A1 (es) | 2001-01-05 | 2002-09-06 | Pfizer | Anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento similar a insulina |
| AU2002345792A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-08 | Pfizer Inc. | Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents |
| AR039067A1 (es) | 2001-11-09 | 2005-02-09 | Pfizer Prod Inc | Anticuerpos para cd40 |
| EP1483268A2 (en) | 2002-03-01 | 2004-12-08 | Pfizer Inc. | Indolyl-urea derivatives of thienopyridines useful as anti-angiogenic agents |
| AR038971A1 (es) | 2002-03-13 | 2005-02-02 | Array Biopharma Inc | Derivados de bencimidazol n3 alquilado como inhibidores de mek |
| UA77303C2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-15 | Pfizer | Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use |
| RS20050430A (en) | 2002-12-19 | 2007-08-03 | Pfizer Inc., | 2-(1h-indazol-6-ylamino)-benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophtalmic diseases |
| BRPI0407827B8 (pt) | 2003-02-26 | 2021-05-25 | Sugen Inc | compostos de aminoeteroarila como inibidores de proteína cinase e respectivos usos |
| WO2005021554A1 (en) | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Pfizer Inc. | Thienopyridine-phenylacet amides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents |
| US7144907B2 (en) | 2003-09-03 | 2006-12-05 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof |
| AR045563A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-11-02 | Warner Lambert Co | Anticuerpos dirigidos a m-csf |
| PT2251327E (pt) | 2003-11-19 | 2014-03-04 | Array Biopharma Inc | Inibidores heterocíclicos de mek |
| PL1786785T3 (pl) | 2004-08-26 | 2010-08-31 | Pfizer | Enancjomerycznie czyste związki aminoheteroarylowe jako kinazy białkowe |
| MY146381A (en) | 2004-12-22 | 2012-08-15 | Amgen Inc | Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies |
| US7429667B2 (en) | 2005-01-20 | 2008-09-30 | Ardea Biosciences, Inc. | Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors |
| CN102304086B (zh) | 2005-05-18 | 2013-12-04 | 阵列生物制药公司 | Mek的杂环抑制剂及其使用方法 |
| US7820664B2 (en) | 2007-01-19 | 2010-10-26 | Bayer Schering Pharma Ag | Inhibitors of MEK |
| US8101799B2 (en) | 2005-07-21 | 2012-01-24 | Ardea Biosciences | Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK |
| ES2374450T3 (es) | 2005-09-20 | 2012-02-16 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Marcadores biológicos predictivos de respuesta anticancerígena para inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento 1 similar a insulina. |
| TWI405756B (zh) | 2005-12-21 | 2013-08-21 | Array Biopharma Inc | 新穎硫酸氫鹽 |
| US7842836B2 (en) | 2006-04-11 | 2010-11-30 | Ardea Biosciences | N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors |
| EP2012786B1 (en) | 2006-04-18 | 2010-10-06 | Ardea Biosciences, Inc. | Pyridone sulfonamides and pyridone sulfamides as mek inhibitors |
| JP2010513263A (ja) | 2006-12-15 | 2010-04-30 | ファイザー・プロダクツ・インク | ベンズイミダゾール誘導体 |
| JP4782239B2 (ja) | 2007-04-18 | 2011-09-28 | ファイザー・プロダクツ・インク | 異常細胞増殖治療のためのスルホニルアミド誘導体 |
| US8530463B2 (en) | 2007-05-07 | 2013-09-10 | Hale Biopharma Ventures Llc | Multimodal particulate formulations |
| CA2694646C (en) | 2007-07-30 | 2017-09-05 | Ardea Biosciences, Inc. | Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof |
| DK2222675T3 (da) | 2007-12-19 | 2013-11-04 | Genentech Inc | 5-anilinoimidazopyridiner og fremgangsmåder til deres anvendelse |
| JP5710269B2 (ja) | 2007-12-21 | 2015-04-30 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | アザインドリジン類と使用方法 |
| SG10201605472WA (en) | 2008-01-04 | 2016-09-29 | Intellikine Llc | Certain Chemical Entities, Compositions And Methods |
| US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
| US8637542B2 (en) | 2008-03-14 | 2014-01-28 | Intellikine, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use |
| US8895546B2 (en) | 2009-03-27 | 2014-11-25 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administration of benzodiazepine compositions |
| US20090258865A1 (en) | 2008-03-28 | 2009-10-15 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administration of benzodiazepine compositions |
| KR20110039326A (ko) | 2008-07-08 | 2011-04-15 | 인텔리카인, 인크. | 키나제 억제제 및 사용 방법 |
| JP5836125B2 (ja) | 2008-10-16 | 2015-12-24 | ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション | 高分子量メラノーマ関連抗原に対する完全ヒト抗体およびその使用 |
| US8476431B2 (en) | 2008-11-03 | 2013-07-02 | Itellikine LLC | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
| NZ594177A (en) | 2009-02-05 | 2014-02-28 | Immunogen Inc | Novel benzodiazepine derivatives |
| EP2393814A1 (en) | 2009-02-09 | 2011-12-14 | SuperGen, Inc. | Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors |
| EP2400985A2 (en) | 2009-02-25 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor |
| JP2012519170A (ja) | 2009-02-26 | 2012-08-23 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー | 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法 |
| WO2010099363A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| EP2401613A2 (en) | 2009-02-27 | 2012-01-04 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
| TW201035088A (en) | 2009-02-27 | 2010-10-01 | Supergen Inc | Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors |
| CN106478496A (zh) | 2009-03-27 | 2017-03-08 | 阿迪生物科学公司 | 作为mek抑制剂的二氢吡啶磺酰胺和二氢吡啶硫酰胺 |
| EP2427195B1 (en) | 2009-05-07 | 2019-05-01 | Intellikine, LLC | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| WO2011014726A1 (en) | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy |
| CA2771532C (en) | 2009-08-17 | 2021-03-23 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| JP2013503846A (ja) | 2009-09-01 | 2013-02-04 | ファイザー・インク | ベンズイミダゾール誘導体 |
| ES2534358T3 (es) | 2009-10-13 | 2015-04-21 | Allomek Therapeutics, Llc | Inhibidores novedosos de MEK útiles en el tratamiento de enfermedades |
| WO2011049625A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Mansour Samadpour | Method for aflatoxin screening of products |
| SG10201500895XA (en) | 2009-11-05 | 2015-04-29 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Chromen-4-one Derivatives As Kinase Modulators |
| AU2011215900A1 (en) | 2010-02-10 | 2012-07-26 | Immunogen, Inc. | CD20 antibodies and uses thereof |
| MX343383B (es) | 2010-02-12 | 2016-11-03 | Pfizer Inc * | Sales y polimorfos de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3, 4,5-tetrahidro-6h-acepino[5,4,3-cd]indol-6-ona. |
| US20110275644A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-11-10 | Buck Elizabeth A | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| WO2011109584A2 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| CN103068824B (zh) | 2010-05-17 | 2017-09-08 | 印蔻真治疗公司 | 作为蛋白激酶调节剂的新型3,5‑二取代‑3h‑咪唑并[4,5‑b]吡啶和3,5‑二取代‑3h‑[1,2,3]***并[4,5‑b]吡啶化合物 |
| WO2011146882A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-24 | Intellikine, Inc. | Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation |
| EP2582727B8 (en) | 2010-06-16 | 2017-04-19 | University of Pittsburgh- Of the Commonwealth System of Higher Education | Antibodies to endoplasmin and their use |
| US9056865B2 (en) | 2010-10-20 | 2015-06-16 | Pfizer Inc. | Pyridine-2-derivatives as smoothened receptor modulators |
| CN103298474B (zh) | 2010-11-10 | 2016-06-29 | 无限药品股份有限公司 | 杂环化合物及其用途 |
| AR084824A1 (es) | 2011-01-10 | 2013-06-26 | Intellikine Inc | Procesos para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas |
| AU2012212075A1 (en) | 2011-02-02 | 2013-07-18 | Amgen Inc. | Methods and compositons relating to inhibition of IGF-1R |
| US9353127B2 (en) | 2011-02-15 | 2016-05-31 | Immunogen, Inc. | Methods of preparation of conjugates |
| WO2012116040A1 (en) | 2011-02-22 | 2012-08-30 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma |
| WO2012116237A2 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Intellikine, Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US9150644B2 (en) | 2011-04-12 | 2015-10-06 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II |
| US20140178368A1 (en) | 2011-04-19 | 2014-06-26 | Leslie Lynne SHARP | Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer |
| WO2012149014A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
| CA2833935C (en) | 2011-05-04 | 2020-09-15 | Dhanapalan Nagarathnam | Novel compounds as modulators of protein kinases |
| CA2842190A1 (en) | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Infinity Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US8969363B2 (en) | 2011-07-19 | 2015-03-03 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| PL3409278T3 (pl) | 2011-07-21 | 2021-02-22 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Heterocykliczne inhibitory kinazy białkowej |
| RU2014111823A (ru) | 2011-08-29 | 2015-10-10 | Инфинити Фармасьютикалз, Инк. | Гетероциклические соединения и их применения |
| JP5914667B2 (ja) | 2011-09-22 | 2016-05-11 | ファイザー・インク | ピロロピリミジンおよびプリン誘導体 |
| WO2013049332A1 (en) | 2011-09-29 | 2013-04-04 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use |
| ES2654160T3 (es) | 2011-10-04 | 2018-02-12 | Igem Therapeutics Limited | Anticuerpos de IgE anti-HMW-MAA |
| RU2014114015A (ru) | 2011-11-08 | 2015-12-20 | Пфайзер Инк. | Способы лечения воспалительных расстройств с использованием антител против m-csf |
| EP3345624A1 (en) | 2012-02-22 | 2018-07-11 | The Regents Of The University Of Colorado | Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof |
| US9452215B2 (en) | 2012-02-22 | 2016-09-27 | The Regents Of The University Of Colorado | Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof |
| KR102164317B1 (ko) | 2012-03-30 | 2020-10-13 | 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 | C-met 단백질 키나제의 조절제로서의 신규한 3,5-디치환-3h-이미다조[4,5-b]피리딘 및 3,5- 디치환 -3h-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b] 피리딘 화합물 |
| WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
| US8940742B2 (en) | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| EP3505534A1 (en) | 2012-06-08 | 2019-07-03 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising sitespecific nonnatural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
| US9732161B2 (en) | 2012-06-26 | 2017-08-15 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified Fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use |
| WO2014031566A1 (en) | 2012-08-22 | 2014-02-27 | Immunogen, Inc. | Cytotoxic benzodiazepine derivatives |
| PL3584255T3 (pl) | 2012-08-31 | 2022-05-16 | Sutro Biopharma, Inc. | Modyfikowane aminokwasy zawierające grupę azydkową |
| ES2644758T3 (es) | 2012-10-16 | 2017-11-30 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Moduladores de PKM2 y métodos para su uso |
| LT2914296T (lt) | 2012-11-01 | 2018-09-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Vėžio gydymas, panaudojant p13 kinazės izoformos moduliatorius |
| WO2014134486A2 (en) | 2013-02-28 | 2014-09-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
| US9999680B2 (en) | 2013-02-28 | 2018-06-19 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and maytansinoids as cytotoxic agents |
| ES2738493T3 (es) | 2013-03-14 | 2020-01-23 | Tolero Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de JAK2 y ALK2 y métodos para su uso |
| US9745319B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-08-29 | Araxes Pharma Llc | Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C |
| CA2904393A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Araxes Pharma Llc | Covalent inhibitors of kras g12c |
| UY35464A (es) | 2013-03-15 | 2014-10-31 | Araxes Pharma Llc | Inhibidores covalentes de kras g12c. |
| WO2014151386A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same |
| JP2016512835A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-09 | インテリカイン， エルエルシー | キナーゼ阻害剤の組み合わせ及びそれらの使用 |
| AU2014273946B2 (en) | 2013-05-30 | 2020-03-12 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cancers using PI3 kinase isoform modulators |
| WO2014194030A2 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | Immunogen, Inc. | Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents |
| US9764039B2 (en) | 2013-07-10 | 2017-09-19 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use |
| EP3363800A1 (en) | 2013-10-03 | 2018-08-22 | Kura Oncology, Inc. | Heterocyclic inhibitors of erk and methods of use |
| MY175778A (en) | 2013-10-04 | 2020-07-08 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| WO2015051241A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| TWI659021B (zh) | 2013-10-10 | 2019-05-11 | 亞瑞克西斯製藥公司 | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑 |
| EP3636639A1 (en) | 2013-10-10 | 2020-04-15 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c |
| US9840493B2 (en) | 2013-10-11 | 2017-12-12 | Sutro Biopharma, Inc. | Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use |
| WO2015061204A1 (en) | 2013-10-21 | 2015-04-30 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| UA115388C2 (uk) | 2013-11-21 | 2017-10-25 | Пфайзер Інк. | 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань |
| WO2015155624A1 (en) | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Pfizer Inc. | Dihydropyrrolopyrimidine derivatives |
| WO2015168079A1 (en) | 2014-04-29 | 2015-11-05 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors |
| JP6574203B2 (ja) | 2014-04-30 | 2019-09-11 | ファイザー・インク | シクロアルキル結合ジヘテロ環誘導体 |
| AP2017009690A0 (en) | 2014-06-19 | 2017-01-31 | Ariad Pharma Inc | Heteroaryl compounds for kinase inhibition |
| WO2016001789A1 (en) | 2014-06-30 | 2016-01-07 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer |
| US10934360B2 (en) | 2014-07-31 | 2021-03-02 | The Hong Kong University Of Science And Technology | Human monoclonal antibodies against EPHA4 and their use |
| JO3556B1 (ar) | 2014-09-18 | 2020-07-05 | Araxes Pharma Llc | علاجات مدمجة لمعالجة السرطان |
| US10011600B2 (en) | 2014-09-25 | 2018-07-03 | Araxes Pharma Llc | Methods and compositions for inhibition of Ras |
| WO2016049524A1 (en) | 2014-09-25 | 2016-03-31 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| EP3233829B1 (en) | 2014-12-18 | 2019-08-14 | Pfizer Inc | Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors |
| EA201792214A1 (ru) | 2015-04-10 | 2018-01-31 | Араксис Фарма Ллк | Соединения замещенного хиназолина |
| JP6789239B2 (ja) | 2015-04-15 | 2020-11-25 | アラクセス ファーマ エルエルシー | Ｋｒａｓの縮合三環系インヒビターおよびその使用の方法 |
| WO2016172214A1 (en) | 2015-04-20 | 2016-10-27 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling |
| EP3288957A4 (en) | 2015-05-01 | 2019-01-23 | Cocrystal Pharma, Inc. | NUCLEOSIDE ANALOGUE FOR THE TREATMENT OF VIRUSES OF THE FLAVIVIIDAE FAMILY AND CANCER |
| KR102608921B1 (ko) | 2015-05-18 | 2023-12-01 | 스미토모 파마 온콜로지, 인크. | 생체 이용률이 증가된 알보시딥 프로드러그 |
| WO2016197027A1 (en) | 2015-06-04 | 2016-12-08 | Kura Oncology, Inc. | Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins |
| TWI703150B (zh) | 2015-06-04 | 2020-09-01 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | 用於抑制ｍｅｎｉｎ及ｍｌｌ蛋白之交互作用的方法及組合物 |
| WO2017009751A1 (en) | 2015-07-15 | 2017-01-19 | Pfizer Inc. | Pyrimidine derivatives |
| US10144724B2 (en) | 2015-07-22 | 2018-12-04 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof |
| KR20180034538A (ko) | 2015-08-03 | 2018-04-04 | 톨레로 파마수티컬스, 인크. | 암의 치료를 위한 병행 요법 |
| WO2017058768A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| US10875842B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-12-29 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| EP3356354A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| WO2017058792A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| WO2017058902A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| US10858343B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-12-08 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| US10975071B2 (en) | 2015-09-28 | 2021-04-13 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| WO2017070256A2 (en) | 2015-10-19 | 2017-04-27 | Araxes Pharma Llc | Method for screening inhibitors of ras |
| AU2016355433C1 (en) | 2015-11-16 | 2021-12-16 | Araxes Pharma Llc | 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof |
| EA201891304A1 (ru) | 2015-12-03 | 2019-01-31 | Агиос Фармасьютикалс, Инк. | ИНГИБИТОРЫ MAT2A ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ MTAP-null ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ |
| US9988357B2 (en) | 2015-12-09 | 2018-06-05 | Araxes Pharma Llc | Methods for preparation of quinazoline derivatives |
| CA3011455A1 (en) | 2016-01-27 | 2017-08-03 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates |
| TWI743096B (zh) | 2016-03-16 | 2021-10-21 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | Menin-mll之橋聯雙環抑制劑及使用方法 |
| PT3429591T (pt) | 2016-03-16 | 2023-06-21 | Univ Michigan Regents | Derivados de tieno[2,3-d]pirimidina substituídos como inibidores de menina-llm e métodos de utilização |
| US10822312B2 (en) | 2016-03-30 | 2020-11-03 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use |
| ES2910787T3 (es) | 2016-05-12 | 2022-05-13 | Univ Michigan Regents | Inhibidores de ASH1L y métodos de tratamiento con los mismos |
| US11118233B2 (en) | 2016-05-18 | 2021-09-14 | The University Of Chicago | BTK mutation and ibrutinib resistance |
| WO2017214269A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US10646488B2 (en) | 2016-07-13 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof |
| CA3035081A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Composition and methods of treating b cell disorders |
| US10280172B2 (en) | 2016-09-29 | 2019-05-07 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| JP2019534260A (ja) | 2016-10-07 | 2019-11-28 | アラクセス ファーマ エルエルシー | Ｒａｓの阻害剤としての複素環式化合物およびその使用方法 |
| US11279694B2 (en) | 2016-11-18 | 2022-03-22 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
| WO2018098352A2 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | Jun Oishi | Targeting kras induced immune checkpoint expression |
| US10132797B2 (en) | 2016-12-19 | 2018-11-20 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Profiling peptides and methods for sensitivity profiling |
| BR112019012976A2 (pt) | 2016-12-22 | 2019-12-31 | Amgen Inc | inibidores de kras g12c e métodos de uso dos mesmos |
| WO2018140513A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Araxes Pharma Llc | 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer |
| US11136308B2 (en) | 2017-01-26 | 2021-10-05 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof |
| US11274093B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-03-15 | Araxes Pharma Llc | Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof |
| AU2018213718B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-08-25 | Zlip Holding Limited | CD47 antigen binding unit and uses thereof |
| WO2018140599A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Araxes Pharma Llc | Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof |
| CN110382483A (zh) | 2017-01-26 | 2019-10-25 | 亚瑞克西斯制药公司 | 稠合的n-杂环化合物及其使用方法 |
| JP7327802B2 (ja) | 2017-01-26 | 2023-08-16 | アラクセス ファーマ エルエルシー | 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法 |
| CN110691779B (zh) | 2017-03-24 | 2023-10-10 | 库拉肿瘤学公司 | 治疗血液***恶性肿瘤和尤因肉瘤的方法 |
| JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
| US11639346B2 (en) | 2017-05-25 | 2023-05-02 | Araxes Pharma Llc | Quinazoline derivatives as modulators of mutant KRAS, HRAS or NRAS |
| JP2020521741A (ja) | 2017-05-25 | 2020-07-27 | アラクセス ファーマ エルエルシー | がんの処置のための化合物およびその使用の方法 |
| KR20200010306A (ko) | 2017-05-25 | 2020-01-30 | 아락세스 파마 엘엘씨 | Kras의 공유적 억제제 |
| US11542248B2 (en) | 2017-06-08 | 2023-01-03 | Kura Oncology, Inc. | Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins |
| US20200207859A1 (en) | 2017-07-26 | 2020-07-02 | Sutro Biopharma, Inc. | Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma |
| SG11202001499WA (en) | 2017-09-08 | 2020-03-30 | Amgen Inc | Inhibitors of kras g12c and methods of using the same |
| US11497756B2 (en) | 2017-09-12 | 2022-11-15 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib |
| EP3684814A1 (en) | 2017-09-18 | 2020-07-29 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-folate receptor alpha antibody conjugates and their uses |
| TW201920170A (zh) | 2017-09-20 | 2019-06-01 | 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 | 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法 |
| WO2019075367A1 (en) | 2017-10-13 | 2019-04-18 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER |
| CN111655257A (zh) | 2017-11-10 | 2020-09-11 | 密歇根大学董事会 | Ash1l抑制剂及用其进行治疗的方法 |
| CA3084809A1 (en) | 2017-12-07 | 2019-06-13 | The Regents Of The University Of Michigan | Nsd family inhibitors and methods of treatment therewith |
| US11013741B1 (en) | 2018-04-05 | 2021-05-25 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | AXL kinase inhibitors and use of the same |
| EP3788053A1 (en) | 2018-05-04 | 2021-03-10 | Amgen Inc. | Kras g12c inhibitors and methods of using the same |
| AU2019262589B2 (en) | 2018-05-04 | 2022-07-07 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
| JP7361720B2 (ja) | 2018-05-10 | 2023-10-16 | アムジエン・インコーポレーテツド | がんの治療のためのｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤 |
| US11096939B2 (en) | 2018-06-01 | 2021-08-24 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
| US11319302B2 (en) | 2018-06-07 | 2022-05-03 | The Regents Of The University Of Michigan | PRC1 inhibitors and methods of treatment therewith |
| MX2020012204A (es) | 2018-06-11 | 2021-03-31 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c para tratar el cáncer. |
| MX2020012261A (es) | 2018-06-12 | 2021-03-31 | Amgen Inc | Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer. |
| CA3103995A1 (en) | 2018-07-26 | 2020-01-30 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same |
| MX2021000887A (es) | 2018-08-01 | 2021-03-31 | Araxes Pharma Llc | Compuestos espiroheterociclicos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de cancer. |
| WO2020060944A1 (en) | 2018-09-17 | 2020-03-26 | Sutro Biopharma, Inc. | Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates |
| US20210380595A1 (en) | 2018-10-24 | 2021-12-09 | Araxes Pharma Llc | 2-(2-acryloyl-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl)-6-(1h-indazol-4-yl)-benzonitrile derivatives and related compounds as inhibitors of g12c mutant kras protein for inhibiting tumor metastasis |
| JP2020090482A (ja) | 2018-11-16 | 2020-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法 |
| JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
| MA55136A (fr) | 2018-11-19 | 2022-02-23 | Amgen Inc | Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation |
| CA3120383A1 (en) | 2018-11-29 | 2020-06-04 | Araxes Pharma Llc | Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer |
| EP3890749A4 (en) | 2018-12-04 | 2022-08-03 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | CDK9 INHIBITORS AND POLYMORPHS THEREOF FOR USE AS CANCER TREATMENT AGENT |
| CA3123044A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
| WO2020132651A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| JOP20210154B1 (ar) | 2018-12-20 | 2023-09-17 | Amgen Inc | مثبطات kif18a |
| CA3123227A1 (en) | 2018-12-20 | 2020-06-25 | Amgen Inc. | Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors |
| WO2020167990A1 (en) | 2019-02-12 | 2020-08-20 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors |
| US20230096028A1 (en) | 2019-03-01 | 2023-03-30 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof |
| US20230148450A9 (en) | 2019-03-01 | 2023-05-11 | Revolution Medicines, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof |
| JP2022525149A (ja) | 2019-03-20 | 2022-05-11 | スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド | ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置 |
| EP3941463A1 (en) | 2019-03-22 | 2022-01-26 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same |
| US20220362394A1 (en) | 2019-05-03 | 2022-11-17 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-bcma antibody conjugates |
| EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
| CR20210665A (es) | 2019-05-21 | 2022-01-25 | Amgen Inc | Formas en estado sólido |
| WO2021003417A1 (en) | 2019-07-03 | 2021-01-07 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof |
| CN114391012A (zh) | 2019-08-02 | 2022-04-22 | 美国安进公司 | 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物 |
| US20220281843A1 (en) | 2019-08-02 | 2022-09-08 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| JP2022542319A (ja) | 2019-08-02 | 2022-09-30 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｋｉｆ１８ａ阻害剤 |
| CA3146693A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Amgen Inc. | Kif18a inhibitors |
| TW202126636A (zh) | 2019-09-30 | 2021-07-16 | 美商阿吉歐斯製藥公司 | 作為ｍｅｎｉｎ抑制劑之六氫吡啶化合物 |
| EP4048671A1 (en) | 2019-10-24 | 2022-08-31 | Amgen Inc. | Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer |
| AU2020372881A1 (en) | 2019-10-28 | 2022-06-09 | Merck Sharp & Dohme Llc | Small molecule inhibitors of KRAS G12C mutant |
| CN115551500A (zh) | 2019-10-31 | 2022-12-30 | 大鹏药品工业株式会社 | 4-氨基丁-2-烯酰胺衍生物及其盐 |
| MX2022005360A (es) | 2019-11-04 | 2022-06-02 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores de ras. |
| WO2021091982A1 (en) | 2019-11-04 | 2021-05-14 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| AU2020379731A1 (en) | 2019-11-04 | 2022-05-05 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| CN116425742A (zh) | 2019-11-08 | 2023-07-14 | 锐新医药公司 | 双环杂芳基化合物及其用途 |
| WO2021097207A1 (en) | 2019-11-14 | 2021-05-20 | Amgen Inc. | Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound |
| BR112022009390A2 (pt) | 2019-11-14 | 2022-08-09 | Amgen Inc | Síntese melhorada de composto inibidor de kras g12c |
| WO2021108683A1 (en) | 2019-11-27 | 2021-06-03 | Revolution Medicines, Inc. | Covalent ras inhibitors and uses thereof |
| WO2021106231A1 (en) | 2019-11-29 | 2021-06-03 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation |
| EP4087611A1 (en) | 2020-01-07 | 2022-11-16 | Revolution Medicines, Inc. | Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer |
| WO2021155006A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Les Laboratoires Servier Sas | Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof |
| EP4114852A1 (en) | 2020-03-03 | 2023-01-11 | Sutro Biopharma, Inc. | Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use |
| TW202204333A (zh) | 2020-04-08 | 2022-02-01 | 美商阿吉歐斯製藥公司 | Menin抑制劑及治療癌症之使用方法 |
| TW202204334A (zh) | 2020-04-08 | 2022-02-01 | 美商阿吉歐斯製藥公司 | Menin抑制劑及治療癌症之使用方法 |
| WO2021215545A1 (en) | 2020-04-24 | 2021-10-28 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c |
| EP4139299A1 (en) | 2020-04-24 | 2023-03-01 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Kras g12d protein inhibitors |
| EP4168002A1 (en) | 2020-06-18 | 2023-04-26 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors |
| JP2023533982A (ja) | 2020-07-10 | 2023-08-07 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | Ｇａｓ４１阻害剤及びその使用方法 |
| TW202216151A (zh) | 2020-07-15 | 2022-05-01 | 日商大鵬藥品工業股份有限公司 | 含有使用於腫瘤之治療之嘧啶化合物之組合 |
| KR20230081726A (ko) | 2020-09-03 | 2023-06-07 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | Shp2 돌연변이가 있는 악성 종양을 치료하기 위한 sos1 억제제의 용도 |
| CN117683049A (zh) | 2020-09-15 | 2024-03-12 | 锐新医药公司 | 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物 |
| TW202237119A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-01 | 美商住友製藥腫瘤公司 | Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途 |
| JP2024501280A (ja) | 2020-12-22 | 2024-01-11 | キル・レガー・セラピューティクス・インコーポレーテッド | Ｓｏｓ１阻害剤およびその使用 |
| KR20230170039A (ko) | 2021-04-13 | 2023-12-18 | 뉴베일런트, 아이엔씨. | Egfr 돌연변이를 지니는 암을 치료하기 위한 아미노-치환된 헤테로사이클 |
| KR20240004659A (ko) | 2021-04-30 | 2024-01-11 | 셀진 코포레이션 | 감마 세크레타제 억제제(gsi)와 병용하여 항-bcma 항체-약물 접합체(adc)를 사용하는 병용 요법 |
| CN117500811A (zh) | 2021-05-05 | 2024-02-02 | 锐新医药公司 | 共价ras抑制剂及其用途 |
| US20230106174A1 (en) | 2021-05-05 | 2023-04-06 | Revolution Medicines, Inc. | Ras inhibitors |
| KR20240017811A (ko) | 2021-05-05 | 2024-02-08 | 레볼루션 메디슨즈, 인크. | 암의 치료를 위한 ras 억제제 |
| WO2022250170A1 (en) | 2021-05-28 | 2022-12-01 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Small molecule inhibitors of kras mutated proteins |
| WO2023056589A1 (en) | 2021-10-08 | 2023-04-13 | Servier Pharmaceuticals Llc | Menin inhibitors and methods of use for treating cancer |
| AR127308A1 (es) | 2021-10-08 | 2024-01-10 | Revolution Medicines Inc | Inhibidores ras |
| WO2023114954A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
| EP4227307A1 (en) | 2022-02-11 | 2023-08-16 | Genzyme Corporation | Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors |
| WO2023172940A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Revolution Medicines, Inc. | Methods for treating immune refractory lung cancer |
| WO2023211812A1 (en) | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Nested Therapeutics, Inc. | Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors |
| WO2023240263A1 (en) | 2022-06-10 | 2023-12-14 | Revolution Medicines, Inc. | Macrocyclic ras inhibitors |
| US20240058465A1 (en) | 2022-06-30 | 2024-02-22 | Sutro Biopharma, Inc. | Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates |
| WO2024010925A2 (en) | 2022-07-08 | 2024-01-11 | Nested Therapeutics, Inc. | Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH03294252A (ja) * | 1990-04-13 | 1991-12-25 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | アミド化合物又はその塩 |
| EP0634998B1 (en) * | 1992-04-07 | 1997-03-19 | British Biotech Pharmaceuticals Limited | Hydroxamic acid based collagenase and cytokine inhibitors |
| GB9320660D0 (en) * | 1993-10-07 | 1993-11-24 | British Bio Technology | Inhibition of cytokine production |
| DE69624081T2 (de) * | 1995-12-20 | 2003-06-12 | Hoffmann La Roche | Matrix-metalloprotease Inhibitoren |
| DE69728375T2 (de) * | 1996-01-02 | 2005-02-10 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituierte (aryl, heteroaryl, arylmethyl oder heteroarylmethyl) hydroxamisaeureverbindungen |
-
1998
- 1998-01-27 JP JP10534044A patent/JP2000507975A/ja active Pending
- 1998-01-27 BR BR9807824-0A patent/BR9807824A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-01-27 CA CA002279863A patent/CA2279863A1/en not_active Abandoned
- 1998-01-27 EP EP98900334A patent/EP0966438A1/en not_active Withdrawn
- 1998-01-27 WO PCT/IB1998/000101 patent/WO1998034915A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-01-27 AU AU54935/98A patent/AU5493598A/en not_active Abandoned
- 1998-02-03 MA MA24954A patent/MA26472A1/fr unknown
- 1998-02-05 AP APAP/P/1998/001169A patent/AP9801169A0/en unknown
- 1998-02-05 TN TNTNSN98022A patent/TNSN98022A1/fr unknown
- 1998-02-06 ZA ZA9800970A patent/ZA98970B/xx unknown
- 1998-02-06 HR HR60/037,402A patent/HRP980062A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-02-08 PA PA19988446001A patent/PA8446001A1/es unknown
- 1998-02-09 AR ARP980100550A patent/AR011116A1/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU5493598A (en) | 1998-08-26 |
| AR011116A1 (es) | 2000-08-02 |
| CA2279863A1 (en) | 1998-08-13 |
| PA8446001A1 (es) | 2000-05-24 |
| BR9807824A (pt) | 2000-03-08 |
| WO1998034915A1 (en) | 1998-08-13 |
| AP9801169A0 (en) | 1999-08-05 |
| EP0966438A1 (en) | 1999-12-29 |
| MA26472A1 (fr) | 2004-12-20 |
| TNSN98022A1 (fr) | 2005-03-15 |
| ZA98970B (en) | 1999-08-06 |
| JP2000507975A (ja) | 2000-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP980062A2 (en) | N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives | |
| JP3765584B2 (ja) | アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体 | |
| KR100372138B1 (ko) | 아릴옥시아릴설포닐아미노 하이드록삼산 유도체 | |
| AP733A (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives. | |
| JP3753737B2 (ja) | アリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体 | |
| JPH10507466A (ja) | Ｍｍｐおよびｔｎｆ抑制剤としてのアリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体 | |
| KR20000067904A (ko) | 매트릭스 메탈로프로테아제의 포스피네이트계 억제제 | |
| EP0895988B1 (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
| KR100357660B1 (ko) | 장애 설폰아미드를 알킬화시키는 방법 | |
| US20020006920A1 (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
| US6107337A (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
| MXPA99007315A (en) | N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases | |
| MXPA99007143A (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
| MXPA00001349A (en) | Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
| MXPA99001808A (en) | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives | |
| EP1415984A1 (en) | Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 19990206 Year of fee payment: 2 |
|
| ODBI | Application refused |