JPH03294252A - アミド化合物又はその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、医薬として有用な、特にコラゲナーゼの作用
を特異的に阻害する新規なアミド化合物に関する。

（従来の技術） 補乳動物の結合組織の主要な構成成分であるコラーゲン
はコラゲナーゼ（Ｅ　Ｃ３，４，２３，７）によって特
異的に分解され他の蛋白分解酵素によっては分解されな
い。正常状態でのコラーゲンの代謝調節にはコラゲナー
ゼとメタロプロテアーゼの天然阻害剤である組織阻害剤
（Ｔｆｓｓｕｅ　Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆ　Ｍｅｔａｌ
ｌｏｐｒｏｔｅａｓｅ　：　Ｔ　Ｉ　ＭＰ　）及びα２
−マクログロブリンによって行なわれていると考えられ
ている。結合組織破壊が先進しているような疾患では蛋
白分解酵素と天然阻害剤のレベルのアンバランスによる
と考えられる。コラゲナーゼ阻害剤はコラゲナーゼによ
る分解を抑制することによシ組織破壊を抑えることが出
来ると考えられる。したがって、コラゲナーゼ阻害剤は
、コラ−ゲン分解活性が主な原因と考えられる慢性関節
リウマチ、変形性関節炎などの関節炎、歯周疾患、角膜
潰瘍２表皮水包症、腫瘍性浸潤および骨吸収疾患に対し
て有用である。

従来、このコラゲナーゼ阻害作用を有する化合物として
２例えば特開平１−１６０９９２号公報には、ある種の
リン酸誘導体が、また特開平１−１６０９９７号公報に
は、ペプチジルヒドロキサム酸誘導体が記載されている
。

（解決手段） 本発明者等は、コラゲナーゼ阻害作用を有する化合物に
ついて鋭意研究した結果２本発明を完成した。

即ち２本発明は下記一般式（Ｉ）で示されるアミド化合
物、又はその塩である。

（式中、Ｒｔｉ水素原子又は水酸基を、Ｘは硫黄原子、
スルフィニル（−８ｏ−）　基、スルホニル（−８ｏ、
−）基、又はイミノ（−ＮＨ−）基を、　　ｎｌ′ｉ１
乃至６の整数を２ｍ及びｎは、一方がＯであり、他方は
１を意味する。以下同様）本明細書において、「低級」
とは特に断らない限シ炭素数１乃至５個を有する直鎖又
は分岐状の炭素鎖を意味する。

従って、低級アルキル基とは、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、インプロピル基、ブチル基、イソブチル基、
　１ｅｅ−ブチル基、　ｔａｒｔ−ブチル基、ペンチル
基、インペンチル基等である。

また「ハロゲン原子」としてはフッ素原子。

臭素原子、ヨウ素原子である。

一般式ｆりに含まれる化合物として、特に好ましい化合
物としては。

３−［［３−（ｐ−メトキシフェニル）−２−（Ｎ−メ
チルカルバモイル）プロビルコスルホニルコー５−メチ
ル　ヘキサノヒドロキサム酸 ３−　［３−（ｐ−メトキシフェニル）−２−（Ｎ−メ
チルカルバモイル）プロピルチオコー５−メチル　ヘキ
サンアミド ３−［３−（ｐ−メトキシフェニル）−２−Ｎ”−［３
−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）−２−イソブチルプ
ロビルコー０−メチルチロシン　Ｎ−メチルアミド 等が挙げられる。

一般式（Ｉ）で示される化合物は９分子中に不斉炭素原
子を有しており７本発明には化合物ＣＩ）のラセミ体２
光学異性体、ジアステレオマーなどの異性体の全てが包
含される。

また、一般式ｆｌ）で示される化合物の塩としては、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ギ酸。

酢酸、プロピオン酸、マロン酸、コノ・り酸、乳酸、シ
ュウ酸等の鉱酸又は有機酸との塩が挙げられる。更に２
式（Ｉ）で示される化合物又はその塩は、溶媒和物又は
水和物の形態も取ることができ、これらも本発明の一部
を形成する。

（製造法） 以下に本発明化合物ＣＩ）の製造法について説明する。

（第１製法） （Ｉｒｂ） （第２製法） σい （式中、Ｒ７は、水酸基の保護基を、Ｘｌは、硫黄原子
又はイミノ基をｌ　ｘｔは、硫黄原子又はスルフィニル
基ヲ、　Ｘｌはフルフィニル基又は゛スルホニル＆ヲ、
　ｙ、、　’Ｌ　Ｉｄ　一方カ、−ロゲン原子であり、
他方がチオール基であるか、又は一方がアセタール基で
あり、他方がアミノ基であるか原料化合物が（Ｉ［ｂ）
の場合、　ｙ２Ｆｉアミ７基をｙ　ｌ、はＯ又Ｆｉｌを
ｔ　ｎ＋は１乃至５の整数を意味する。以下同様） ここで、Ｒ１の水酸基の保護基としては、ベンジル基、
ｔ−ブチル基等が挙げられる。

（第１製法） 本発明の目的化合物のうち、一般式（Ｉａ）でで示され
る化合物は、一般式（ｎａ）で示される化合物又は一般
式（ＩＩｂ）で示される化合物と化合物（ｍ）を反応さ
せることＫよシ得ることができる。

■　原料化合物（ＩＩａ）においてＹ、、Ｙ、の一方が
ハロゲン原子であり、他方がチオール基である場合は、
テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン、
ベンゼン、トルエン。

ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール等の溶
媒中、室温下乃至加温下に実施することができる。

また２反応に際しては、トリメチルアミン。

トリエチルアミン、ジメチルアニリン、１，８−ジアザ
ビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン等の有機アミ
ン、ナトリウムメトキシド。

ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド等のアルカ
リ金属アルコキシド、ｎ−ブチルリチウム等のアルキル
リチウム等を添加するのが好ましい。反応溶媒２反応温
度は原料化合物の量２反応試薬により適宜調節すること
ができる。

■　更に、原料化合物（Ｕｓ）においてｙ、、ｙ、の一
方がアセタール基であり、他方がアミノ基の場合　また
は、原料化合物（ＩＩｂ）を採用すル場合は、メタノー
ル、エタノール等のアルコール類やベンゼン等の反応に
不活性な有機溶媒中、室温下乃至加熱還流下に実施する
ことができる。ここで、Ｙ、、Ｙ、の意味する「アセタ
ール基」としては、低級アルキルへミアセタール、ジ低
級アルキルアセタール等が挙けられる。また１反応に際
し生成する水を除去しながら行うこともできる。その後
、得られた化合物を水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホ
ウ素リチウムや水素化シアノホウ素ナトリウムなどのホ
ウ素化合物により還元する。

還元反応はメタノール、エタノールなどのアルコール、
酢酸等の有機溶媒や水あるいはこれらの混合溶媒中２通
常、冷却下乃至室温下に行われる。

このようにして得られた化合物は２例えば。

接触還元による方法、トリフルオロ酢酸、フン化水素、
臭化水素、塩化水素、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等によシ保護基を除去することができる。

（第２製法） 一般式（Ｉｂ）で示される化合物は、一般式（ＩＶ）で
示される化合物を酸化したのち、保護基な除去すること
によシ製造することができる。酸化は、過酢酸２過安息
香酸１ｍ−クロロ過安息香醗等によりジクロロメタン、
クロロホルム、四塩化炭素等の反応に不活性な溶媒中２
行うことができる。反応温度は、冷却下乃至室温下であ
る。なお、保護基の除去は、第１製法で述べた方法が適
宜採用される。

こうして製造された本発明化合物は、遊離のまま、塩と
して製造されるときは塩のまま、あるいは遊離化合物を
通常用いられる造塩反応に付してその塩となし、単離さ
れ、精製される。

単離・精製は、濾過、抽出、再結晶、再沈殿。

各種クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行
なうことができる。

（発明の効果） 本発明の化合物（１）又はその塩、溶媒和物又は水和物
は、コラ−ゲナーゼ阻害作用を有し。

コラーゲン分解活性が主な原因と考えられる角膜Ｉｔ瘍
１表皮水包症、腫瘍性浸潤あるいは、骨吸収疾患等に対
して有効である。

以下にコラゲナーゼに対する阻害活性の測定法及びその
結果を掲記する。

コラゲナーゼに対する阻害活性の測定法Ｍ、ｂｕｔｙｒ
ｉｃｕｍ　１０１１１１ｇ／ｍ７　（流動パラフィン）
をＬｅｗｉｓラットの尾根部に０．１　ｍｌ投与し、３
〜４週間後のＡｄｊｕｖａｎｔ関節灸発症ラットの膝関
節より膝蓋骨を含む骨膜組織を採取する。これを０．２
％ラクトアルブミンＭＥＭ培地で２日間培養する。この
培養上清中コラナーゼに対する阻害を水弁らの方法［炎
症４（２）、　　１２３　（１９８４）参照コに基づき
螢光ＷＲコラーゲンを用いて測定した。

培養上溝中コラゲナーゼをトリプシンで活性化し、一方
２次にトリプシンは過剰の大豆トリプシン抑制剤で不活
性化する。次に阻害剤を加えてから基質コラーゲンを加
え　３６℃で反応させる。２〜数時間後ＥＤＴＡで反応
を停止し。

コラーゲン分解産物のみを７０％エタノールで抽出する
。これを遠心処理し、抽出された分解物の螢光強度を５
２０ｎｍ　（Ｅｍ）／４９５ｎｍ　（ＥＸ）で測定する
。

コラゲナーゼ阻害剤の活性は既知量の酵素を５０％まで
阻害する化合物の量（ｒｃｓｏ）として表わした。

結果 本測定法において２本発明化合物（１）のうち。

例えば実施例１の化合物は、　　ＩＣ，値が０．９μＭ
と高いコラゲナーゼ阻害活性を示した。

一般式（Ｉ）で示される化合物、又はその塩。

溶媒和物又は水和物の１糧または２種以上を有効成分と
して含有する製剤は２通常用いられている製剤用の担体
や賦形剤、その他の添加剤を用いて２錠剤、散剤、細粒
剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、
軟貴、財布剤等に調製され、経口的（舌下投与を含む）
本発明化合物の臨床投与量は適用される患者（実施例） 以下に実施例を掲記し本発明を更に詳細に説明する。

尚、実施例で使用する原料化合物の製造例を参考例とし
て示した。

参考例　１゜ ２−アセチルチオ−Ｎ−ベンジルオキシ−５−メチルヘ
キサンアミド　　　　。Ｈ（ＣＨｓ）！２−アセチルチ
オー５−メチルヘキサン酸３．０６ｇを乾燥塩化メチレ
ン溶液４０ｍ７に溶解する。この溶液を０℃に冷却し、
トリエチルアミン１．６７　ｇを加えた後、クロル炭酸
イノブチル２ｇを塩化メチレン５ｍｌに溶解した溶液を
０℃で加える。３０分間０℃で攪拌した後、０−ベンジ
ルヒドロキシアミ７１．９ｇ、塩化メチレン１０ｔｎｌ
の混液を０℃で加える。

室温までゆっくり反応温度を上げ、さらに２時間攪拌し
た。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、希塩酸、
飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルクロマトに付し、クロロホル
ムで溶出し、２−アセチルチオ−Ｎ−ベンジルオキシ−
５−メチルヘキサンアミド２，７ｇを得た。

理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）　：　（ＦＡＢ　Ｍａｓ３）３１
０　（Ｍ”＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、、　ＴＭＳ内部標準
）δ：　８．２０　　（ＩＨ，ｂｒ、　−ＣＯＮＨ−）
７．３６　　（５Ｈ，ｓ、芳香環−Ｈ）４．９０　　（
２Ｈ，ｓ、ベンジル−Ｈ−）３．７〜３．８（ＩＩ、ｂ
ｒ） ２．３０　　（３Ｈ，ｓ、　５ＣＯＣＨ，）０．８〜１
．０　（６Ｈ，ＣＨ（”３）ＣＨ。

参考例　２゜ ２−ナセチルチオーＮ−ベンジルオキシ−５＝メチルヘ
キサンアミド０．７ｇをエタノール１０　ｍｌに溶解す
る。アルゴン気流中で１規定エタノール性水酸化カリウ
ム溶液を室温で加える。室温で２時間攪拌し、規定塩酸
４ｍｌを加える。減圧濃縮後、酢酸４０ｍ１で残渣を溶
解し、飽和食塩水で洗う。硫酸マグネシウムで乾燥、濃
縮し、残渣をシリカゲルクロマトにて精製し、Ｎ−ベン
ジルオキシ−５−メチル−２−メルカプトヘキサンアミ
ド０．５３ｇを得た。

理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ　）　：　（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ）２
６８　（Ｍ”＋１） 核磁気共鳴スペクト＃　（ＣＤＣＩ、、　ＴＭＳ内部標
準）δ：　８．１〜８．２（ＩＨ，ｂｒ、　−ＣＯＮＨ
−）７．３６　　　（５Ｈ，ｓ、芳香環のＨ）４．９０
　　（２Ｈ，ｓ、ベンジルのＨ） ３．１〜３．３　（Ｉ　Ｈ，ｍ、） ０・８〜１・０（６Ｈ・ＣＨ（♂顛） 実施例　１ （１，）　　Ｎ−ベンジルオキシ−３−口３−（ｐ−メ
トキシフェニル）−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）プ
ロピルチオ］−５−メチルヘキサンアミド２−ブロモメ
チル−３−（ｐ−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルプロ
ピオン酸アミド０．５７ｇ。

Ｎ−ベンジルオキシ−５−メチル−２−メルカプトヘキ
サンアミド０．５３ｇをテトラヒドロフラン１０　ｍｌ
に溶解する。アルゴン気流下で、１，８ジアザビシクロ
［５，４，Ｏ］　−７−ウンデセン（ＤＢＵ　）　Ｏ，
ｔ９ｇを含むテトラヒドロフラン溶液を室温で滴下する
。室温にて終夜撹拌後、酢酸エチル４０ｍ１を加え、希
塩酸、飽和食塩水で洗う。乾燥、濃縮し、残渣をシリカ
ゲルクロマトに付し、クロロホルム−メタノールで溶出
し。

Ｎ−ベンジルオキシ−３−［３−（ｐ−メトキシフェニ
ル）−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）ブロビルチオコ
ー５−メチルヘキサノアミド０，２５ｇを得た。（４−
ジアステレオミックスチャ−）理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ） ：　（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ） ４７３（Ｍ”＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ、　、　ＴＭＳ内部標
準）δ：８．９〜９．１　（Ｉ　Ｉ（、−ＣＯＮＨ−）
７．３５〜７．５（５Ｈ，芳香環のＨ）７．０６（２Ｈ
，ｄ、　Ｊ＝８．４Ｈｚ、芳香環のＨ）６．８０（２Ｈ
，ｄ、　Ｊ＝８．４Ｈｚ、芳香環のＨ）４．９２　（２
Ｈ９ＳｒベンジルのＨ）３．７７（３Ｉ（、ｓ、　０Ｃ
Ｈ３） （２）　　３−　［３−（ｐ−メトキシフェニル）−２
−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピルチオ］−５−メ
チルヘキサンアミド Ｈ，ＮＣ０ＣＲ，ＣＩ（Ｓ−にＭｔＵ１−ＩＬ’０Ｎ）
ｉに）ｉ。

上記（１）で得られた化合物０．２ｇ、メタノール７ａ
Ｉｌ、　　１０％パラジウム炭素０．１２ｇの混液を接
触還元に付す。ＴＬＣ（薄層クロマト）で原料の消失を
確認した後、触媒をｒ取し、Ｆ液を濃縮するる。残渣を
シリカゲルクロマトに付し、クロロホルム−メタノール
で溶出し、３−［３−（Ｐ−メトキシフェニル）−２−
（Ｎ−メチルカルバモイル）プロビルチオコー５−メチ
ルヘキサンアミド０．１ｇを得た。（４−ジアステレオ
ミックスチャ−） 理化学的性状 質量分析値Ｃｍ／ｚ’）　：　（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ）３
６７（Ｍ”＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、、　ＴＭＳ内部標準
）δ：　７．１４（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．８Ｈｚ、芳香
環のＨ）６．８８（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．８Ｈｚ、芳香
環のＨ）５．６７（２Ｈ，ｂｒ、　Ｃ０ＮＨ２）３．８
４（３Ｈ，ｓ、　Ｏ（’馬） ２．７５（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝４．９Ｈｚ、　ＮＨＣ馬）
０．８８〜０．９７　（６Ｈ，ｍ、　ＣＨ＜５）暢 実施例　２ （１）　　Ｎ−ベンジルオキシ−３−［［３−（ｐ−メ
トキシフェニル）−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）プ
ロピル］スルホニル］−５−メチルヘキサンアミド Ｎ−ベンジルオキシ−３−［３−（ｐ−メトキシフェニ
ル）−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピルチオツ
ー５−メチルヘキサンアミド０．１５ｇを塩化メチレン
１０ｍ２に溶解し、氷冷する。ｍ−クロロ過安息香酸０
．１３ｇを含む塩化メチレン溶液３ｍｌを滴下する。滴
下終了後３時間、水冷下で撹拌する。反応液を飽和炭酸
水素ナトリウム水、飽和食塩水で洗い、乾燥、濃縮する
。残渣をシリカゲルクロマトに付し、クロロホルム−メ
タノールで溶出し、Ｎ−ベンジルオキシ−３−［［３−
（ｐ−メトキシフェニル）−２−（Ｎ−メチルカルバモ
イル）グロビルコスルホニル］−５−メチルヘキサンア
ミド０．１２ｇを得た。（４−ジアステレオミックスチ
ャ−）理化学的性状 質量分析値（ｍ／　ｚ　） ：　（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ） ｓｏｓ　（Ｍ”＋１　） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ５，ＴＭＳ内部標準）δ
：　７．３〜７．９　（５Ｈ，ｂｒ、芳香環のＨ）７．
０６（２Ｈ，ａ、　Ｊ＝８．４１（Ｚ、芳香環のＨ）６
．８３（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．４Ｈｚ、芳香環のＨ）４
．９０（２Ｈ，ｓ、ベンジルのＨ） ３．７８（３）（、Ｓ、匹凸） ２．７０（３Ｈ，ｄ、　Ｊ−４，９Ｈｚ、　ＮＨＣＨ，
）（２）　　３−［［３−（Ｐ−メトキシフェニル）−
２−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピル］スルホニル
コー５−メチルヘキサノヒドロキサム酸Ｎ−ベンジルオ
キシ−３−［［３−（Ｐ−メトキシフェニル）−２−（
Ｎ−メチルカルバモイル）グロビルコスルホニル］−５
−メチルヘキサンアミド０．１２ｇ、　　メタノール５
ｔｎｌ、　１０％パラジウム炭素０．１ｇの混液な接触
還元する。触媒をｒ取し、Ｆ液を濃縮し、残渣にエーテ
ルを加え。

生じた沈殿をｒ取し、３−［［３−（ｐ−メトキシフェ
ニル）−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）グロビル］ス
ルホニル］−５−メチルヘキサノヒドロキサムｉ１２０
．０４８　ｇを得た。（４−ジアステレオミックスチャ
−〕 理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）　：　（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ）４１
５（Ｍ”＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ｐｇｓｏ−ｄ、、ＴＭＳ内部標
準）δ：　７．１０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−８，３Ｈｚ、芳
香環のＨ）６．８５（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．３Ｈｚ、芳
香環のＨ）３．７２（３Ｈ，Ｉ、　ＱＣ！！、） ２．０８〜２．１４　（Ｉ　Ｈ，ｍ　）１．５０−１．
７０　（２Ｈ，ｍ　） １．２０〜１．４０　（Ｉ　Ｈ。

ｍ） 参考例　３ ３−アミノ−Ｎ−ベンジルオキシ−５−メチルヘキサン
アミド Ｎ−ベンジルオキシ−３−［（ｔ−ブトキシカルボニル
）アミン］−５−メチルヘキサンアミド１．８４ｇの塩
化メチレン１５ｍ７溶液に、水冷下でトリフルオロ酢酸
４ｍｌを滴下し、同条件にて３０分間撹拌、さらに室温
にて１時間３０分撹拌した。反応液を濃縮後、塩化メチ
レンに溶解した。これを５％炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄後、洗液を塩化メチレンで２回抽出した。有機層
を合わせ。

硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール＝１０：１）にて精製し。

３−アミノ−Ｎ−ベンジルオキシ−５−メチルヘキサン
アミド１．２５ｇを淡黄色油状物として得た。

理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ） ：　　（ＦＡＢ　　Ｍａｓｓ） ２５１　（Ｍ”＋　１　） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ、、　ＴＭＳ内部標準
）δ：　７．３３（５Ｈ，ｓ） ４．８８（２Ｈ，ｓ） ３．８７（３Ｈ，ｂｓ） ２．８８〜３．２４　（Ｉ　Ｈ，ｍ　）１．１８（２Ｈ
，ｔ、　Ｊ＝７１（ｚ）０．８６（６Ｈ，ｄｄ、　Ｊ＝
７．２Ｈｚ）参考例４ ３−とドロキシ−３−メトキシ−２−（ｐ−メトキシベ
ンジル）−Ｎ−メチルプロピオンアミドエチル ３−（ｐ−メトキシフェニル）−２−（Ｎ−メチルカル
バモイル）グロビオネート３．８２ｇのトルエン２０ｍ
１溶液に、アルゴン雰囲気下−７８℃でジインブチルア
ルミニウムヒドリドのＩＭヘキサン゛溶液１７．３ｎ＋
ｌを滴下し、同条件にて３時間撹拌した。同温にてメタ
ノール５ｍｌを加えた後、室温まで昇温させ、酢酸エチ
ル及びＩＮ塩酸を加え。

３０分間激しく撹拌した。有機層を分取後、水層な酢酸
エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、５％炭酸水素
ナトリウム水溶液で１回、飽和食塩水で１回洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を
シリカゲルカラムクＯ？トゲラフイー（クロロホルム：
メタノール＝１００：１）にて精製し、３−ヒドロキシ
−３−メトキシ−２−（ｐ−メトキシベンジル）−Ｎ−
メチルプロピオンアミド１．８９ｇを白色結晶として得
た。

理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）　：　（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ）２５
４　（Ｍ”＋　１　） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、、ＴＭＳ内部標準）
δ：　７．１０（２Ｉ（、ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）６．８１
　（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝９Ｈｚ　）４．４５〜４．７５
　（Ｉ　Ｈ，ｍ　）３．７８　（３Ｈ，ｓ　） ３．３０〜３．４５（３Ｈ，ｍ） ２．６０〜２．８０　（３Ｈ，ｍ　） 実施例　３ （］）　］Ｎ−ベンジルオキシー３−３−（ｐ−メトキ
シフェニル）−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピ
ルアミノコ−５−メチルヘキサンアミ　　ド ３−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−（ｐ−メトキシベ
ンジル）−Ｎ−メチルヘキサンアミド０．２０ｇ、　　
３−アミノ−Ｎ−ベルジルオキシ−５−メチルヘキサン
アミド０．２０ｇのメタノール２　ｒｎｌ溶液を２時間
加熱還流した。　　　　　　−氷冷下で、水素 化ホウ素ナトリウム３ｓ、ｉを加え同温で３０分間攪拌
した後、室温で２時間攪拌した。水素化ホウ素ナトリウ
ムをさらに３５．８ｍｇ加え、同温にてさらに１４時間
攪拌した。反応液を濃縮後。

クロロホルムに溶解した。これを５％炭酸水素す）　Ｉ
Ｊウム水溶液で洗浄後、洗液をクロロホルムで２回抽出
した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１〜３
０：１）にて精製し、Ｎ−ベンジルオキシ−３−［３−
（ｐ−メトキシフェニル）−２−（Ｎ−メチルカルバモ
イル）プロピルアミノコ−５−メチルヘキサンアミド０
．２１ｇを淡黄色油状物として得た。

理化学的性状 質量分析値（ｍ／　ｚ　）　：　（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ）
４５６（Ｍ＋±１） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、、ＴＭＳ内部標準）
δ：　７．２４〜７．４４（５Ｈ，ｍ）７．００（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ） ６．８０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ） ４．８０〜５．ＯＯ（２Ｈ，ｍ　） ３．７８（３Ｈ，ｔｉ） ０．８０〜１．ＯＯ（６Ｈ，ｍ　） ＋２１　３−　［３−（ｐ−メトキシフェニル）−２−
−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピルアミノコ５−メ
チルヘキサノヒドロキサム酸 Ｎ−ペンジルオキン−３−［３−（ｐ−メトキシフェニ
ル）−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピルアミン
］−５−メチルヘキサンアミド０．１７ｇのエタノール
５　ｒｎｌ溶液に１０％パラジウム炭素０．０９ｇ、シ
クロヘキセン０．２ｍＺを加え、１時間加熱還流した。

今後、不溶物を戸数し、Ｐ液を濃縮した。これをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール２０：１）にて精製し、３−［３−（ｐ−メトキシ
フェニル）−２−（Ｎ−メチルカルバモイル）プロピル
アミン）−５−メチルヘキサノヒドロキサム酸０．０９
ｇを白色結晶として得た。

理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ　）　：　（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ）３
６６　（Ｍ”＋　１　） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、、　ＴＭＳ内部
標準）δ：　７．０８（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）６．
８２（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｆ（ｚ）３．７０（３Ｈ，Ｓ
） ０．７６〜０．９６　（６Ｆ［、ｍ　）参考例　５ １−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−４−イソブチル
−２−ピロリドン 二チル２−［（Ｎ−ベンジルオキシカルバモイル）メチ
ル］−４−メチルバレレート１．５４ｇの塩化メチレン
１０　ｔｎｌ溶液に、アルゴン雰囲気下−７８００ジイ
ソブチルアルミニウムヒドリドの１Ｍヘキサン溶液６．
０ｍｌを滴下し、同条件にて４時間攪拌した。同温にて
メタノールアｍｌを加えた後、室温まで昇温させ、塩化
メチレン及びＩＮ塩酸？加え。

３０分間激しく攪拌した。有機層を分取後、水層な塩・
化メチレンで１回抽出した。有機層を合わせ。

５％炭酸水素ナトリウム水溶液で１回、飽和食塩水で１
回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
した。残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝　ｌ０Ｃ＝１）にて精製し、
１−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−４−イソブチル
−２−ピロリドンｏ、４８ｇを白色結晶として得た。

理化学的性状 質量分析値（ｍ／ｚ）　：　（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ）２６
４（Ｍ”＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ、、　ＴＭＳ内部標準
）δ：　７．３２〜７．５０　（５Ｈ，ｍ）４．９２〜
５．１０　（２Ｈ，ｍ　） ０．８０〜０−９６　（６Ｈ，ｍ） 実施例４ （１）　　Ｎ”−［３−（Ｎ−ベンジルオキシカル／く
モイル）−２−インプチルプロビルコー０−メチルチロ
シンＮ−メチルアミド １−ベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−４−イソブチル
−２−ピロリドン０．２０ｇ、Ｏ−メチルチロシン　Ｎ
−メチルアミド０．１６ｇのエタノール４Ｉ！ｌｌ溶液
を４０時間加熱還流した。水冷下で。

水素化ホウ素ナトリウム３４．５　ｍｇを加え、室温に
て２時間攪拌後、水素化ホウ素す）　ＩＪウムをさらに
３４．５１ｒ＠加え、同温にてさらに５時間攪拌した。

反応液を濃縮後、クロロホルムに溶解した。

これを、５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、洗液
をクロロホルムで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸
マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール＝５０＝１さらにヘキサン：酢酸エチル＝１＝
２〜１：３）にて精製し、Ｎ’−［３−（Ｎ〜ベンジル
オキシカルバモイル）−２−インブチルプロピル］−〇
−メチルチロシンＮ−メチルアアミド０２１ｇを無色油
状物として得た。

理化学的性状 質量分析値（ｍ／′ｚ　）　：　（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ）
４５６（Ｍ”＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ３．　ＴＭＳ内部標準
）δ：　７．３５（５Ｈ，ｓ） ７．１０　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ）６．８０　（
２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１０Ｈｚ）４．６８（２Ｈ，ｓ） ３．７７　（３鴇Ｓ） ２．７４　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝５Ｈｚ）２．７８〜０
．９２　（６Ｈ，ｍ） ＋２）　　Ｎ’　−［３−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイ
ル）−２−インブチルプロピル］−０−メチルチロシン
　Ｎ−メチルアミド Ｎ”−［３−（Ｎ−ベンジルオキシカルバモイル）＝２
−イソブチルグロビル］−０−メチルチロシン　Ｎ−メ
チルアミドＯ，Ｉ４ｇのエタノール５ｒｎｌ溶液に１０
％パラジウム炭素０．０７ｇ、ンクロヘキセン０．２１
！ｌｌを加え、１時間加熱還流した。今後。

不溶物を戸数し、Ｆ液を濃縮した。これをシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
ＳＯ：ｔ）にて精製し、Ｎ“［３−（Ｎ−ヒドロキシカ
ルバモイル）−２−イソブチルプロビルコー０−メチル
チロシンＮ−メチルアミド０．０４ｇを無色油状物とし
て得た。

理化学的性状 質量分析値（ｍ／　ｚ　）　：　（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ）
３６６　（Ｍ”＋１　） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、、　ＴＭＳ内部
標単）δ：　７．０８　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ　）
６．７４〜６．８６　（２Ｈ，ｍ　） ３．７３（３Ｈ，ｓ） ０．７０〜０−９０　（６Ｈ，ｍ）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素原子又は水酸基を、Ｘは硫黄原子、ス
   ルフィニル（−ＳＯ−）基、スルホニル（−ＳＯ＿２−
   ）基、又はイミノ（−ＮＨ−）基を、ｎは１乃至６の整
   数を、ｍ及びｌは、一方 は０であり、他方は１を意味する。） で示されるアミド化合物又はその塩。
2. （２）３−［［３−（ｐ−メトキシフェニル）−２−（
   Ｎ−メチルカルバモイル）プロピル］スルホニル］−５
   −メチルヘキサノヒドロキサム酸である請求項（１）記
   載のアミド化合物又はその塩。