KR19990082986A - 장애 설폰아미드를 알킬화시키는 방법 - Google Patents

장애 설폰아미드를 알킬화시키는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 프로피올레이트에 대한 마이클 부가 반응(Michael addition)에 의해 장애 설폰아미드를 알킬화시키는 방법 및 당해 방법에 따라 제조된 신규한 중간체에 관한 것이다.

Description

장애 설폰아미드를 알킬화시키는 방법{PROCESS FOR ALKYLATING HINDERED SULFONAMIDES}
프로피올레이트에 대한 마이클 부가반응(Michael addition)에 의해 장애 설폰아미드를 알킬화 시키는 방법 및 당해 방법에 따라 제조된 신규 중간체에 관한 것이다.
매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP)의 억제제는 (골 관절염 및 류마티스성 관절염을 포함하는) 관절염, 염증성 장 질환, 크론 질환(Crohn's disease), 기종, 급성 호흡 곤란증, 천식, 만성 장애성 폐 질환, 알쯔하이머 질환, 기관 이식 독성, 악액질, 알레르기성 반응, 알레르기성 접촉 과민, 암, 조직 궤양, 협착증, 치주 질환, 표피 수포증, 골다공증, 인공 접합 이식물의 이완, (죽상 플라크 파열을 포함하는) 죽상 경화증, (복부 대동맥류 및 뇌 대동맥류를 포함하는) 대동맥류(arotic aneurysm), 중혈성 심장마비, 심근 경색, 발작, 대뇌 국소 빈혈증, 두부(頭部) 외상, 척추 손상, (급성 및 만성) 신경-퇴행성 질환, 자동면역 질환, 헌팅톤 질환(Huntington's disease), 파킨슨 질환(Parkinson's disease), 편두통, 울증, 말초 신경 장해, 동통(疼痛), 대뇌 아밀로이드 혈관병(cerebral amyloid angiopathy), 누트로픽(nootropic) 또는 인식 증강, 근위축성 외측 경화증, 다발성 경화증, 안구 혈관 형성, 각막 손상, 황반 변성, 비정상 상처 치료, 화상, 당뇨병, 종양 침입, 종양 성장, 종양 전이(tumor metastasis), 각막 상처, 공막염, AIDS, 패혈증, 패혈성 쇼크 및 메탈로프로테이나제 또는 (TNF-α를 포함하는) 발현의 억제에 의해 특징지워지는 다른 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태의 치료에 유용한 것으로 공지되어 있다.
또한 본 발명의 화합물 및 방법으로부터 제조될 수 있는 생성물은 표준 소염성 약물[이하, NSAID'S라 한다], COX-2 억제제 및 관절염 치료용 진통제와의 조합 치료, 및 세포 파괴 약물 예를 들어 아드리아마이신, 다우노마이신, 시스-백금, 에토포사이드(etoposide), 탁소테레(taxotere) 및 알카노이드, 예를 들어 빈크리스틴(vincristine)과의 조합으로 암의 치료를 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있는 알킬설폰아미드는 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어 국제공개공보 제WO 96/27588호(1996. 3. 7.) 및 제WO 98/07697호(1998. 2. 26.)은 아릴설포닐 하이드로크삼산을 언급하고 있다. 상기 문헌은 본 발명에 기재된 것과는 다른 방법을 사용하여 설폰아미드를 제조하는 방법을 기술하고 있다. 이들 문헌은 본원에서 참조로 인용한다.
본 발명은 화학식 4의 화합물에 관한 것이다.
상기 화학식 4에서,
R1은 (C1-C6)알킬 또는 임의 치환된 벤질이고,
R2및 R3은 독립적으로 (C1-C6)알킬이거나, R2및 R3은 함께 3원 내지 7원 사이클로알킬, 피란-4-일 환 또는 화학식의 비사이클로 환[여기서, *는 R2및 R3이 공유하는 탄소 원자를 나타낸다]을 형성하고,
Q는 (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴옥시(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴 (C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C2-C9)헤테로아릴이고, 여기서, 상기 (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴옥시(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴 (C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시 (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴 (C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C2-C9)헤테로아릴 중의 (C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴 잔기는 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 퍼플루오로(C1-C3)알킬, 퍼플루오로(C1-C3)알콕시 및 (C6-C10)아릴옥시로부터 독립적으로 선택된, 환 당 하나 이상의 치환체에 의해 부가 결합을 형성할 수 있는 임의의 환 탄소 원자에 임의 치환되며
Y는 수소, (C1-C6)알킬 또는 적당한 보호 그룹이다.
바람직한 화학식 4의 화합물은 R2및 R3이 함께 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 피란-4-일 환 또는 화학식의 비사이클로 환[여기서, *는 R2및 R3이 공유하는 탄소 원자를 나타낸다]을 형성하고 Q가 4-(4-플루오로페녹시)페닐인 화합물이다.
본 발명은 또한 화학식 5의 화합물을 염기[예: 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 탄산칼륨, 3급 아민 및 탄산세슘, 바람직하게는 테트라부틸암모늄 플루오라이드] 및 극성 용매[예: 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 3급-부탄올, t-아밀 알콜 및 N,N-디메틸포름아미드, 바람직하게는 테트라하이드로푸란]의 존재하에 화학식 6의 화합물과 반응시킴을 포함하여, 화학식 4의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 4
상기 화학식 4에서, R1, R2, R3, Q 및 Y는 위에서 정의한 바와 같으며,
상기 화학식 5에서, R1은 임의 치환된 벤질이고 R2, R3, R4및 Q는 위에서 정의한 바와 같으며
상기 화학식 6에서, Y는 (C1-C6)알킬이다.
본 발명은 또한 화학식 4의 화합물을 환원제, 예를 들어 팔라듐 촉매 및 수소 공급원, 바람직하게는 탄소상 팔라듐 위의 수소로 용매, 예를 들어 알콜 또는 테트라하이드로푸란, 바람직하게는 에탄올로 환원시킴을 포함하여, 화학식 3의 화합물을 형성하는 방법에 관한 것이다.
화학식 4
상기 화학식 3 및 4에서,
R1, R2, R3, Y 및 Q는 위에서 정의한 바와 같으며
R5는 수소이다.
본 발명은 또한 상기 화학식 3의 화합물[여기서, R5는 수소이다]을 아민 예를 들어 디사이클로헥실아민과 반응시켜 화학식 3의 화합물의 아민염 예를 들어 디사이클로헥실암모늄 염을 형성함을 추가로 포함하는 방법에 관한 것이다.
Y에 대한 치환체인 용어 "보호 그룹"은 문헌[참조: Green and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, (John Wiley & Sons, Inc., Wiley Interscience Second Edition, 1991)]에 기재되어 있는 것과 같다.
본원에 사용되는 용어 "알킬"은, 별도의 언급이 없는 한, 직쇄, 측쇄 또는 환식 잔기 또는 이의 조합을 갖는 포화 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "알콕시"는 O-알킬 그룹[여기서, 알킬은 위에서 정의한 바와 같다]을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "아릴"은 , 별도의 언급이 없는 한, 방향족 탄화수소로부터 수소 원자 하나를 제거시킴으로써 유도된 유기 라디칼, 예를 들어 페닐 또는 나프틸을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로아릴"은, 별도의 언급이 없는 한, 방향족 헤테로사이클릭 화합물로부터 수소 원자 하나를 제거시킴으로써 유도된 유기 라디칼, 예를 들어 피리딜, 푸릴, 피로일, 티에틸, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리미딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에틸, 피라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 푸리닐, 카바졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 벤즈티아졸릴 또는 벤족사졸릴을 포함한다. 바람직한 헤테로아릴은 피리딜, 푸릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 피라지닐, 피리미딜, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 또는 옥사졸릴을 포함한다. 가장 바람직한 헤테로아릴은 피리딜, 푸릴 또는 티에닐을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "아실"은 화학식 R-(C=O)-의 라디칼[여기서, R은 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬 또는 아릴알콕시이고 용어 "알킬" 또는 "아릴"은 위에서 정의한 바와 같다]을 포함한다.
본원에서 사용되능 용어 "아실옥시"는 O-아실 그룹[여기서, "아실"은 위에서 정의한 바와 같다]을 포함한다.
화학식 4에서 꾸불꾸불한 선 ""은 카복시 그룹이 시스 또는 트랜스 배열로 존재할 수 있음을 나타낸다.
화학식 1 내지 5의 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있으며, 따라서 상이한 디아스테리오머 또는 에난티오머 형태로 존재한다. 본 발명은 화학식 1 내지 5의 화합물의 모든 광학 이성체, 타우토머 및 입체 이성체 및 이들의 혼합물에 관한 것이다.
바람직하게는 화학식 1a의 화합물은 화학식 1a의 엑소 이성체(exo isomenr)로서 존재한다.
하기 반응식들은 본 발명의 화합물의 제조방법을 예시한다. 별도의 언급이 없는 한, 하기 반응식 및 이에 관한 논의에서 n, R1, R2, R3, Q 및 Z는 위에서 정의한 바와 같다.
반응식 1은 화학식 1의 화합물을 억제하는 매트릭스 메탈로프로테이나제의 제조에 관한 것이다.
반응식 1에 있어서, 화학식 1의 화합물은 화학식 2의 화합물을 자체 형성된 실릴화 하이드록실아민과 반응시킨 다음 산으로 처리함으로써 제조된다. 특히, 자체 형성된 실릴화 하이드록실아민 화합물은 하이드록실아민 하이드로클로라이드 또는 하이드록실아민 설페이트, 바람직하게는 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 염기의 존재하에 ((C1-C4)알킬)3실릴 할라이드와 반응시켜 O-트리메틸실릴하이드록실아민, N,O-비스트리메틸실릴하이드록실아민 또는 이의 조합물을 형성함으로써 제조된다. 적당한 염기는 피리딘, 2,6-루티딘 또는 디이소프로필에틸아민, 바람직하게는 피리딘을 포함한다. 반응은 약 0℃ 내지 약 22℃의 온도(즉, 실온)에서 약 1시간 내지 약 12시간 동안, 바람직하게는 약 1시간 동안 수행된다. 적당한 산은 염산 또는 황산, 바람직하게는 염산을 포함한다.
화학식 2의 화합물, 바람직하게는 유리되지 않은 화학식 2의 화합물은 R5가 수소인 화학식 3의 화합물을 촉매, 바람직하게는 약 2%의 N,N-디메틸포름아미드의 존재하에 불활성 용매 예를 들어 메틸렌 클로라이드 또는 톨루엔 속에서 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드, 바람직하게는 옥살릴 클로라이드와 반응시킴으로써 제조된다.
R5가 수소인 화학식 3의 화합물은 R1이 임의 치환된 벤질인 화학식 4의 화합물을 극성 용매 속에서 환원시킴으로써 제조될 수 있다. 적당한 환원제는 수소 공급원을 갖는 팔라듐 촉매, 예를 들어 팔라듐상 수소, 탄소상 팔라듐 위의 수소 또는 탄소상 수산화팔라듐, 바람직하게는 탄소상 팔라듐 위의 수소를 포함한다. 적당한 용매는 테트라하이드로푸란, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 및 이들의 혼합물, 바람직하게는 에탄올을 포함한다. 전술한 반응은 약 22℃의 온도(즉, 실온)에서 1일 내지 7일 동안, 바람직하게는 약 2일 동안 수행된다.
R5가 수소 이외의 것, 예를 들어 양성자화된 아민[예: 양성자화된 1급 아민, , 2급 아민 또는 3급 아민], 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속인 화학식 3의 화합물은 R5가 수소인 화학식 3의 화합물을 허용가능한 양이온[예: 나트륨, 칼륨, 디사이클로헥실아민, 칼슘 및 마그네슘, 바람직하게는 디사이클로헥실아민]을 함유하는 수용액 또는 알칸올 용액으로 처리한 다음, 생성되는 용액을, 바람직하게는 감압하에 건고 증발시키거나 침전물을, 바람직하게는 디사이클로헥실아민 염 침전물을 여과함으로써 제조될 수 있다.
R1이 (C1-C6)알킬 또는 임의 치환된 벤질인 화학식 4의 화합물은 화학식 5의 화합물을 극성 용매 속에서 염기 존재하에 프로피올레이트 에스테르에 마이클 부가 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적당한 프로피올레이트는 화학식 H-C≡C-CO2Y의 화합물[여기서, Y는 (C1-C6)알킬이다]이다. 화학식 H-C≡C-CO2Y의 화합물은 시판되고 있거나 당업자에게 익히 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 적당한 염기는 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 탄산칼륨, 3급 아민 및 탄산세슘을 포함한다. 적당한 용매는 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 3급-부탄올, t-아밀 알콜 및 N,N-디메틸포름아미드, 바람직하게는 테트라하이드로푸란을 포함한다. 상기 반응은 약 -10℃ 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 22℃(즉, 실온)의 온도 범위에서 수행된다. 화학식 4의 화합물은 올레핀계 이중결합에 대한 기하 이성체(즉, 시스 및 트랜스 이성체)의 혼합물로서 수득되며, 이성체의 분리는 필요하지 않다.
Y가 (C1-C6)알킬인 화학식 1의 화합물은 극성 용매 예를 들어 에탄올, 메탄올 또는 물, 또는 물과 에탄올의 혼합물, 물과 톨루엔의 혼합물, 또는 물과 THF의 혼합물 속에서 수산화나트륨과 같은 염기를 사용하여 유리산(즉, Y는 수소이다)으로 비누화될 수 있다. 반응은 30분 내지 24시간, 바람직하게는 약 2시간 동안 수행된다.
R1이 임의 치환된 벤질인 화학식 5의 화합물은 당해 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 제조된 알킬설폰아미드 및 화학식 5의 출발 물질은 또한 문헌에 기재되어 있다. 국제공개공보 제WO 96/27583호(1996. 3. 7.) 및 제WO 98/07697호(1998. 2. 26.)는 아릴설포닐 하이드록삼산을 기재하고 있다. 이들 문헌은 본원에서 참조로 인용하는 것이다.
R2및 R3이 테트라하이드로피란-4-일 또는 화학식의 비사이클로 환[여기서, *는 R2및 R3이 공유하는 탄소 원자를 나타낸다]인 화학식 5의 화합물은 실시예 2 및 3과 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.
염기성인 화학식 1의 화합물은 각종 무기산 및 유기산과의 광범위한 상이한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 동물 투여용으로 약제학적으로 허용가능하여야 하지만, 실제로는 화학식 1의 화합물을 반응 혼합물로부터 약제학적으로 허용되지 않는 염으로서 초기에 유리시킨 다음, 알칼리성 시료로 처리하여 염을 유리 염기 화합물로 간단히 전환시키고, 후속적으로 유리 염기를 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시킨다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가염은 염기 화합물을 수성 용매 매질 또는 적당한 유기 용매 예를 들어 메탄올 또는 에탄올 속에서 실질적으로 등량인 선택된 무기물 또는 유기산으로 처리함으로써 용이하게 제조할 수 있다. 용매를 주의하여 증발시키면 목적하는 고체 염이 수득된다.
본 발명의 염기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하는데 사용되는 산은 무독성 산 부가 염, 예를 들어 약리학적으로 허용가능한 음이음을 함유하는 염, 예를 들어 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 니트레이트, 설페이트 또는 비설페이트, 포스페이트 또는 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트 또는 산 시트레이트, 타르트레이트 또는 비타르트레이트, 석시네이트, 말리에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트 및 파모에이트[예: 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)] 염을 형성한다.
역시 산성인 화학식 1의 화합물은 각종 약리학적으로 허용가능한 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 및 특히, 나트륨 염 및 칼륨 염을 포함한다. 이들 염 모두는 종래 기술에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염기 염을 제조하기 위한 시약으로서 사용되는 화학 염기는 상기 화학식 1의 산성 화합물과의 무독성 염기 염을 형성하는 것이다. 무독성 염기 염은 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같은 약리학적으로 허용가능한 양이온으로부터 유도될 수 있다. 이들 염은 상응하는 산성 화합물을 목적하는 약리학적으로 허용가능한 양이온을 함유하는 수용액으로 처리시킨 다음, 생성되는 용액을, 바람직하게는 감압하에 건고 증발시켜 용이하게 제조할 수 있다. 또한, 이들은 산성 화합물의 저급 알칸올계 용액과 목적하는 알칼리 금속 알콕사이드를 함께 혼합한 다음, 위와 동일한 방법으로 생성되는 용액을 건고 증발시킴으로써 용이하게 제조될 수 있다. 어느 경우든지, 반응의 완결 및 최대 생성물 수율을 보장하기 위해서 시약을 양론량으로 사용하는 것이 바람직하다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 예시한다. 융점은 정확하지 않다. NMR 데이터는 ppm(parts per million)(δ)으로 보고되며, 샘플 용매(별도의 언급이 없는 한 중수소클로로포름)로부터 중수소 락 신호(deuterium lock signal)를 의미한다. 시판 중인 시약이 추가의 정제없이 사용된다. THF는 테트라하이드로푸란을 의미한다. DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 의미한다. 크로마토그래피는 32 내지 63mm 실리카 겔을 사용하여 수행되고 질소 압력(플래쉬 크로마토그래피) 조건하에 실시되는 칼럼 크로마토그래피를 의미한다. 실온 또는 주위 온도는 20 내지 25℃의 온도를 의미한다. 모든 비수성 반응은 질소 대기하에 편리하게 수행되어 수율을 최대로 한다. 감압에서의 농축은 회전식 증발기가 사용됨을 의미한다.
실시예 1
3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일사이클로펜틸)아미노]프로피온산
A)1-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐아미노]사이클로펜탄카복실산 벤질 에스테르
톨루엔 113mL 중의 1-아미노사이클로펜탄카복실산 벤질 에스테르, 톨루엔-4-설폰산 염[이는 예를 들어 미국 특허 제4,745,124호에 기재된 것과 같이 문헌에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다] 12.41g(0.032mol) 및 4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐 클로라이드(제조예 3에 따라 제조됨) 10.0g(0.035mol, 1.1 당량)의 혼합물에 트리에틸아민 11.0mL(0.079mol, 2.5당량)를 가한다. 생성 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고, 2N 염산(2×100mL) 및 염수(100mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 30mL로 농축시킨다. 헥산 149mL을 3시간에 걸쳐 적가하여 고체 침전물을 제공하고, 이를 0℃에서 1시간 동안 과립화시키고 여과하여 1-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐아미노]사이클로펜탄-카복실산 벤질 에스테르 12.59g(수율: 85%)을 수득한다.
샘플 4.0g을 에틸 아세테이트 4mL와 헥산 40mL와의 혼합물 속에서 밤새 과립화시켜 1-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐아미노]-사이클로펜탄카복실산 벤질 에스테르 3.72g(회수율: 93%)을 밝은 황갈색 고체로서 수득한다. 융점: 97.0 내지 97.5℃
B)1-{(2-에톡시카보닐비닐)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐아미노]-사이클로펜탄카복실산 벤질 에스테르
1℃에서 무수 테트라하이드로푸란 200mL 중의 1-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐아미노]-사이클로펜탄카복실산 벤질 에스테르 25.0g(53.2mol) 및 에틸 프로피오네이트 10.8mL(106mmol, 2당량)의 용액을 테트라하이드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액(1M) 53.2mL(53.2mmol, 1당량)으로 45분에 걸쳐 처리한다. 생성되는 용액을 주위 온도로 서서히 가온시키고 밤새 교반시킨다. 감압하에서 테트라하이드로푸란을 톨루엔으로 대체하고, 톨루엔 용액을 물 및 염수로 세척하고, 실리카 겔 90g과 함께 3시간 동안 교반하고 오랜지색 오일로서 1-{(2-에톡시카보닐비닐)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노}-사이클로펜탄카복실산 벤질 에스테르 25.14g(83%)로 농축시킨다.1H NMR(CDCl3)는 1.5:1의 트랜스/시스 비를 나타낸다.
C)1-{(2-에톡시카보닐에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-아미노}-사이클로펜탄카복실산
에탄올 25mL 중의 1-{(2-에톡시카보닐에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-아미노}-사이클로펜탄카복실산 벤질 에스테르 2.50g(4.4mmol)의 용액을 50% 물 10% 탄소상 팔라듐 촉매 2.5g으로 처리하고 53psi 수소하에 21시간동안 진탕시킨다. 여과하여 촉매를 제거하고 에탄올(4×25mL)로 세척한다. 여액 및 세척물을 혼합하고 진공하에 점성 오일인 조 1-{(2-에톡시카보닐에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-아미노}-사이클로펜탄카복실산 1.74g(82%)로 농축시킨다.
D)1-{(2-에톡시카보닐에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-아미노}사이클로펜탄카복실산, 디사이클로헥실아미늄 염
에탄올 30mL 중의 조 1-{(2-에톡시카보닐에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-아미노}사이클로펜탄카복실산 3.10g(6.5mmol)의 용액을 주위 온도에서 디사이클로헥실아민 1.28mL(6.5mmol, 1당량)으로 처리하여 5분 이내에 고체를 생성한다. 혼합물을 주위 온도에서, 이어서 0℃에서 5분동안 교반한다. 여과하여 백색 고체를 분리하고, 냉각 에탄올 10mL로 세척하고, 기건함으로써 1-{(2-에톡시카보닐에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-아미노}사이클로펜탄카복실산, 디사이클로헥실아미늄 염 2.89g(67%)을 제공한다.
E)1-{(2-에톡시카보닐에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-아미노}-사이클로펜탄카복실산
디클로로메탄 30mL 중의 1-{(2-에톡시카보닐에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-아미노}-사이클로펜탄카복실산, 디사이클로헥실아미늄 염 3.0g(4.5mmol)의 용액을 주위 온도에서 2N 염산 30mL로 처리하여 고체의 중간 침전물을 발생시킨다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간동안 교반한다. 고체를 여과하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출시키고, 혼합 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 투명한 오일인 1-{(2-에톡시카보닐에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-아미노}-사이클로펜탄카복실산 2.2g(100%)로 농축시킨다.
F)3-{(1-클로로카보닐사이클로펜틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노}프로피온산 에틸 에스테르
디클로로메탄 73mL 중의 1-{(2-에톡시카보닐에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-아미노}-사이클로펜탄카복실산 7.26g(15.1mmol)의 용액을 옥살릴 클로라이드 1.4mL(17mmol, 1.1당량) 및 디메틸포름아미드 0.02mL(0.3mmol, 0.02당량)으로 주위 온도에서 처리하여 일부 기포를 발생시키고 이를 밤새 교반시킨다. 생성되는 3-{(1-클로로카보닐사이클로펜틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노}프로피온산 에틸 에스테르 용액을 분리하지 않고 3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일사이클로펜틸)아미노]프로피온산 에틸 에스테르의 제조용으로 사용한다.
유사하게 제조된 3-{(1-클로로카보닐사이클로펜틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]아미노}프로피온산 에틸 에스테르의 용액을 진공하에 오일로 농축시킨다.
G)3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일사이클로펜틸)아미노]프로피온산 에틸 에스테르
0℃에서 무수 피리딘 9.2mL(114mmol, 7.5당량) 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 1.37g(19.7mmol, 1.3당량)의 용액을 트리메틸실릴 클로라이드 5.8mL(45mmol, 3.0당량)으로 처리하여 백색 고체를 침전시킨다. 혼합물을 주위 온도로 밤새 가온시킨다. 이어서, 당해 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 위에서 기술한 바에 따라 제조한 디클로로메탄 73mL 중의 3-{(1-클로로카보닐사이클로펜틸)-[4-(4-플루오로페녹시)-벤젠설포닐]아미노}프로피온산 에틸 에스테르 7.54g(15.1mmol)의 용액으로 분리하지 않고 처리하여 분리없이 약 8℃로 발열 반응을 일으킨다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 주위 온도에서 약 1시간 동안 교반한다. 이어서, 반응을 2N 수성 염산 50mL로 처리하고 주위 온도에서 1시간동안 교반한다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출시키고 혼합 유기 상을 2N 수성 염산(2×50mL) 및 물(50mL)로 세척한다. 디클로로메탄 중의 3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일사이클로펜틸)아미노]프로피온산 에틸 에스테르의 용액을 분리없이 3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일사이클로펜틸)아미노]프로피온산의 제조용으로 사용한다.
유사하게 제조된 용액을 진공하에서 경질 무수 발포체로서 3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일사이클로펜틸)아미노]프로피온산 에틸 에스테르 6.71g(89%)로 농축시킨다.
H)3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일사이클로펜틸)아미노]프로피온산
디클로로메탄 중의 3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일사이클로펜틸)아미노]프로피온산 에틸 에스테르 7.48g(15.1mmol)의 용액을 톨루엔 75mL을 가하면서 회전 증발에 의해 농축시킨다. 당해 용액을 물 75mL로 처리하고, 0℃로 냉각시키고, 격렬하게 교반하면서 10분에 걸쳐 수산화나트륨 펠릿 6.05g(151mmol, 10당량)으로 처리한다. 당해 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고,1시간에 걸쳐 주위 온도로 가온시킨다. 수성 상을 단리시키고, 테트라하이드로푸란 7.5mL로 희석시키고, 0℃로 냉각시키고 20분에 걸쳐 6N 수성 염산 33mL로 처리한다. 당해 혼합물을 에틸 아세테이트 75mL와 함께 0℃ 내지 주위 온도에서 교반시키고, 에틸 아세테이트 상을 단리시키고 물로 세척한다. 에틸 아세테이트 용액을 주위 온도에서 헥산 150mL로 서서히 처리하여 고체를 침전시키고, 이를 밤새 교반시킨다. 여과하여 백색 고체로서 3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(1-하이드록시카바모일사이클로펜틸)아미노]프로피온산 에틸 에스테르 5.01g을 수득한다[1-{(2-에톡시카보닐에틸)-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-아미노}-사이클로펜탄카복실산로부터 71%의 수율].
실시예 2
3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-(4-하이드록시카바모일-테트라하이드로피란-4-일)-아미노]-프로피온산
A)4-[N-(디페닐메틸렌)아미노]테트라하이드로피란-4-카복실산 벤젠 에스테르
0℃에서 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(150mL) 중의 수소화나트륨(6.56g, 0.164mol)의 현탁액에 부가 깔때기를 통해 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(50mL) 중의 N-(디페닐메틸렌)글리신 벤질 에스테르(0.07398mol)의 용액을 가한다. 이어서, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(50mL) 중의 2-브로모에틸 에테르(23.21g, 0.090mol)의 용액을 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 용액에 대략 5분에 걸쳐 10mL 분획으로 가한다. 빙욕을 제거하고 실온에서 16시간 동안 반응을 교반시킨다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석시키고 물로 세척한다. 수성 층을 디에틸 에테르로 추출한다. 혼합 유기 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켜 조 생성물을 제공한다. 먼저 5% 에틸 아세테이트/헥산 4L로 이어서 10% 에틸 아세테이트/헥산 4L로 용리시키는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 투명한 황색 오일로서 4-[N-(디페닐메틸렌)아미노]테트라하이드로피란-4-카복실산 벤질 에스테르를 제공한다.
B)4-아미노테트라하이드로피란-4-카복실산 벤질 에스테르
디에틸 에테르(120mL) 중의 4-[N-(디페닐메틸렌)아미노]테트라하이드로피란-4-카복실산 벤질 에스테르(0.047mol)의 용액에 1M 수성 염산 용액(100mL)을 가한다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 격렬하게 교반시킨다. 층을 분리시키고 수성 층을 디에틸 에테르로 세척한다. 묽은 수산화나트륨 수용액으로 수성 층의 pH를 10으로 만들고 디클로로메탄으로 추출시킨다. 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 4-아미노테트라하이드로피란-4-카복실산 벤질 에스테르를 제공한다.
C)4-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐아미노]테트라하이드로피란-4-카복실산 벤질 에스테르
N,N-디메틸포름아미드(40mL) 중의 4-아미노테트라하이드로피란-4-카복실산 벤질 에스테르(0.0404mol)의 용액에 트리에틸아민(5.94mL, 0.043mol)을 가한다. 생성되는 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반한 다음 진공하에 증발시켜 용매의 대부분을 제거시킨다. 잔기는 포화 나트륨 비카보네이트 용액과 디클로로메탄으로 분할된다. 혼합 유기 상을 염소로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 진공하에 용매를 증발시켜 조 4-[-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐아미노]테트라하이드로피란-4-카복실산 벤질 에스테르를 제공한다. 25% 에틸 아세테이트/헥산으로, 이어서 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시키는 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토 그래피하여 4-[-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐아미노]테트라하이드로피란-4-카복실산 벤질 에스테르를 제공한다.
D)4-{(2-에톡시카보닐-비닐)-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-아미노}-테트라하이드로-피란-4-카복실산 벤질 에스테르
1℃에서 무수 테트라하이드로푸란 200mL 중의 이전 단계의 생성물(53.2mmol) 및 에틸 프로피올레이트 10.8mL(106mmol, 2당량)의 용액을 테트라하이드로푸란(1M) 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액 53.2mL(53.2mmol, 1당량)으로 45분에 걸쳐 처리한다. 생성되는 용액을 주위 온도로 서서히 가온시키고 밤새 교반시킨다. 감압하에서 테트라하이드로푸란을 톨루엔으로 대체시키고, 톨루엔 용액을 물 및 염수로 세척하고, 이중 600mL을 톨루엔으로 세척하고, 실리카 겔 90g과 함께 3시간동안 교반시키고, 여과하고 표제 화합물로 농축시킨다.
E)4-{(2-에톡시카보닐-에틸)-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-아미노}테트라하이드로-피란-4-카복실산
에탄올 25mL 중의 단계 D의 생성물(4.4mmol)의 용액을 50% 물 습윤 10% 탄소상 팔라듐 촉매 2.5g으로 처리하고 이를 53psi의 수소하에 21시간 동안 진탕시킨다. 여과하여 촉매를 제거하고 에탄올(4×25mL)로 세척한다. 여액 및 세척물을 혼합하고 진공하에 조 생성물로 농축시킨다.
F)3-{(4-클로로카보닐-테트라하이드로-피란-4-일)[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-아미노}-프로피온산 에틸 에스테르
디클로로메탄 73mL 중의 단계 E로부터의 생성물(15.1mmol)의 용액을 옥살릴 클로라이드 1.4mL(17mmol, 1.1당량) 및 디메틸포름아미드 0.02mL(0.3mmol, 0.02당량)으로 주위 온도에서 처리하여 얼마간의 기포를 발생시키고 이를 밤새 교반시킨다. 생성되는 표제 화합물 용액은 단계 G에서 분리없이 사용된다.
G)3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-(4-하이드록시카바모일-테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-프로피온산 에틸 에스테르
0℃에서 무수 피리딘 9.2mL(114mmol, 7.5당량) 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(19.7mmol, 1.3당량)의 용액을 트리메틸실릴 클로라이드 5.8mL(45mmol, 3.0당량)으로 처리하여 백색 침전물을 발생시킨다. 혼합물을 주위 온도로 밤새 가온시킨다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고 디클로로메탄 73mL 중의 단계 F에서의 생성물(15.1mmol)의 용액으로 처리하여 약 8℃로 발열 반응을 일으킨다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출시키고 혼합 유기 상을 2N 수성 염산(2×50mL) 및 물(50mL)로 추출시킨다. 당해 디클로로메탄 중의 표제 화합물 용액은 다음 단계에서 사용된다.
H)3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-(4-하이드록시카바모닐-테트라하이드로-피란-4-일)-아미노]-프로피온산
디클로로메탄 중의 단계 G로부터의 생성물 15.1mmol의 용액을 톨루엔 75mL를 가하면서 회전 증발시켜 농축시킨다. 당해 용액을 물 75mL로 처리하고, 0℃로 냉각시키고 격렬하게 교반하면서 10분에 걸쳐 수산화나트륨 펠릿 6.05g(151mmol, 10당량)으로 처리한다. 당해 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고 주위 온도로 1시간에 걸쳐 가온시킨다. 수성 상을 분리하고, 테트라하이드로푸란 7.5mL로 희석시키고 6N 수성 염산 33mL로 20분에 걸쳐 처리한다. 혼합물을 0℃ 내지 주위 온도에서 에틸 아세테이트 75mL와 함께 교반시키고 에틸 아세테이트 상을 분리시키고 물로 세척한다. 에틸 아세테이트 용액을 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 3
3-[[4-(4-(-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-(3-하이드록시카바모일-8-옥사-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-아미노]-프로피온산
A)3-(벤즈하이드릴리덴아미노)-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 벤질 에스테르
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(50mL) 중의 수소화나트륨(0.41g, 17.1mmol)의 현탁액에 N-디페닐메틸렌 글리신 벤질 에스테르(7.8mmol)의 용액을 적가한다. 실온에서 30분동안 교반한 후 N,N-디메틸포름아미드(50mL) 중의 시스-2,5-비스(하이드록시메틸)-테트라하이드로푸란 디토실레이트(4.1g, 9.3mmol)[JOC,47, 2429-2435(1982)에 기재된 바와 같은 문헌의 방법에 의해 제조됨]의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 오일 욕 속에서 100℃로 가열하고 당해 온도에서 밤새 교반시킨다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔기를 물 속에 흡수시키고 디에틸 에테르로 2회 추출한다. 혼합 유기 추출물을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 조 생성물로 농축시킨다.
B)3-아미노-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 벤질 에스테르 하이드로클로라이드
1N 염산 수용액(100mL) 중의 3-(벤즈하이드릴리덴아미노)-8-옥사비사이클로 [3.2.1]옥탄-3-카복실산 벤질 에스테르와 에틸 에테르(100mL)의 2상 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 수성 층을 농축시켜 표제 화합물을 제공한다.
C)3-엑소-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐아미노]-8-옥사비사이클로[3.2. 1]-옥탄-3-카복실산 벤질 에스테르
N,N-디메틸포름아미드(45mL) 중의 3-아미노-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 벤질 에스테르 하이드로클로라이드(2.9mmol), 4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐클로라이드(923mg, 3.2mmol) 및 트리에틸아민(0.9mL, 6.5mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 진공하에 제거시키고 잔기를 포화 나트륨 비카보네이트 수용액 속에 흡수시킨다. 메틸렌 클로라이드로 2회 추출한 후, 혼합 유기 층을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 갈색 오일로 농축시킨다. 용리제로서 메틸렌 클로라이드 중의 1% 메탄올을 사용하는 실리카 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 분리해낸다.
D)3-{(2-에톡시카보닐-비닐)-[4-(4-플루오로-페녹시)벤젠설포닐]-아미노}-8-옥사-비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 벤질 에스테르
1℃에서 테트라하이드로푸란 200mL 중의 에틸 프로피올레이트 10.8mL(106mmol, 2당량) 및 이전 단계의 생성물(53.2mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란(1M) 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액 53.2mL(53.2mmol, 1당량)으로 45분에 걸쳐 처리한다. 생성되는 용액을 주위 온도로 서서히 가온시키고 밤새 교반시킨다. 테트라하이드로푸란을 감압에서 톨루엔으로 대체시키고, 톨루엔 용액을 물 및 염수로 세척하고, 톨루엔 600mL로 희석시키고, 실리카 겔 90g과 함께 3시간동안 교반시키고 여과하여 표제 화합물로 농축시킨다.
E)3-{(2-에톡시카보닐-에틸)-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-아미노}-8-옥사-비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산
에탄올 25mL 중의 단계 D의 생성물(4.4mmol)의 용액을 50% 물 습윤 10% 탄소상 팔라듐 촉매로 처리하고 53psi의 수소하에서 48시간동안 세척한다. 여과하여 촉매를 제거하고 에탄올(4×25mL)로 세척한다. 여액 및 세척물을 혼합하고 진공하에 조 생성물로 농축시킨다.
F)3-{(3-클로로카보닐-8-옥사-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-[4-(4-플루오로 -페녹시)-벤젠설포닐]아미노}-프로피온산 에틸 에스테르
디클로로메탄 73mL 중의 단계 E로부터의 생성물 15.1mmol의 용액을 주위 온도에서 옥살릴 클로라이드 1.4mL(17mmol, 1.1당량) 및 디메틸포름아미드 0.02mL(0.3mmol, 0.02당량)으로 처리하여 얼마간의 기포를 발생시키고 밤새 교반시킨다. 생성되는 표제 화합물 용액을 분리없이 단계 G에 사용한다.
G)3-[[4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설포닐]-(3-하이드록시카바모일-8-옥사-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-아미노]-프로피온산 에틸 에스테르
0℃에서 무수 피리딘 9.2mL(114mmol, 7.5당량) 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(19.7mmol, 1.3당량) 용액을 트리메틸실릴 클로라이드 5.8mL(45mmol, 3.0당량)로 처리하여 백색 고체 침전물을 발생시킨다. 혼합물을 주위 온도로 밤새 가온시킨다. 이어서, 당해 혼합물을 0℃로 냉각시키고 디클로로메탄 73mL 중의 단계 F로부터의 생성물(15.1mmol)의 용액으로 처리하여 약 8℃로 발열 반응을 일으킨다. 혼합물을 약 0℃에서 30분 동안 주위 온도에서 약 1시간 동안 교반시킨다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하고 혼합 유기 상을 2N 수성 염산(2×50mL) 및 물(50mL)로 세척한다. 디클로로메탄 중의 표제 화합물의 용액은 다음 단계에서 사용된다.
H)3-[[4-(4-플루오로-페녹시)벤젠설포닐]-(3-하이드록시카바모일-8-옥사-비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-아미노]-프로피온산
디클로로메탄 중의 단계 G로부터의 생성물 15.1mmol의 용액을 톨루엔 75mL를 가하면서 회전 증발시켜 농축시킨다. 당해 용액을 물 75mL로 처리하고, 0℃로 냉각시키고, 격렬하게 교반하면서 수산화나트륨 펠릿 6.05g(151mmol, 10당량)으로 10분에 걸쳐 처리한다. 당해 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시키고 주위 온도로 1시간에 걸쳐 가온시킨다. 수성 상을 분리시키고, 테트라하이드로푸란 7.5mL로 희석시키고, 0℃로 냉각시키고, 6N 수성 염산 33mL로 20분에 걸쳐 처리한다. 당해 혼합물을 0℃ 내지 주위 온도에서 에틸 아세테이트 75mL과 함께 교반시키고, 에틸 아세테이트 상을 분리시키고 물로 세척한다. 에틸 아세테이트 용액을 농추시켜 표제 화합물을 수득한다.
제조예 1
4-(4-플루오로페녹시)벤젠설폰산-4-플루오로페닐 에스테르
무수 N-메틸피롤리디논 27mL 중의 칼륨 t-부톡사이드 14.68g(0.131mol, 2.0당량)의 용액을 주위 온도에서 무수 N-메틸피롤리돈 27mL 중의 4-플루오로페놀 15.39g(0.137mol, 2.1당량)의 용액으로 처리하여 45℃로 온화한 발열 반응을 일으킨다. 무수 N-메틸피롤리디논 27mL 중의 4-클로로벤젤설포닐 클로라이드 13.81g(0.065mol)의 용액을 암 반응 혼합물에 서서히 가하여 44℃로 온화한 발열 반응을 일으킨다. 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 이어서 130℃에서 11시간 동안 교반시킨다. 냉각 반응 혼합물을 물 162mL로 처리하고, 4-(4-플루오로페녹시)벤젤설폰산 4=플루오로페닐 에스테르의 트레이스로 시딩(seeding)하고 실온에서 밤새 과립화시킨다. 생성되는 고체를 여과하여 4-(4-플루오로페녹시)벤젠설폰산 4-플루오로페닐 에스테르 20.24g(85%)을 수득한다.
1H NMR(CDCl3) δ7.74(dd, J=7.0, 2.0Hz, 2H), 7.14-6.97(m, 10H). 융점; 78 내지 83℃
제조예 2
4-(4-플루오로페녹시)벤젤설폰산, 나트륨 염
에탄올 475mL 중의 4-(4-플루오로페녹시)벤젠설폰산 4-플루오로페닐 에스테르 47.43g(0.131mol)의 슬러리에 수산화나트륨 펠릿 13.09g(0.327mol, 2.5당량)을 가한다. 혼합물을 환류에서 3시간동안 가열시키고 실온에서 밤새 교반시킨다. 생성되는 고체를 여과하여 4-(4-플루오로페녹시)벤젠설폰산, 나트륨 염 37.16g(98%)을 수득한다.
1H NMR(CD3OD) δ7.73-7.78(m, 2H), 7.05-7.13(m, 2H), 6.99-7.05(m, 2H), 6.90-6.95(m, 2H).
제조예 3
4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐 클로라이드
무수 톨루엔 150mL 중의 4-(4-플루오로페녹시)벤젠설폰산, 나트륨 염 15.0g(0.052mol)의 슬러리에 티오닐 클로라이드 11.3mL(0.155mol, 3당량) 및 디메틸포름아미드 0.04mL(0.5mmol, 0.01당량)을 가한다. 생성되는 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시키고, 규조토를 통해 여과하고 감압하에 40mL로 농축시킨다. 당해 용액을 추가의 정제없이 사용하여 1-[4-(4-플루오로페녹시)벤젤설포닐아미노] 사이클로펜탄카복실산 벤질 에스테르를 제조한다.
상기 용액 5.0mL의 분획을 96%의 수율에 상응하는 오일로서 4-(4-플루오로페녹시)벤젤설포닐 클로라이드 1.77g으로 농축시킨다.
1H NMR(CDCl3) δ7.92-7.97(m,2H), 7.01-7.13(m, 6H). 유사하게 제조된 오일의 분획을 헥산으로 결정화시킨다. 융점: 80℃
매트릭스 메탈로프로테이나제 또는 ADAM을 억제하고[예를 들어 종양 회저 인자(TNF)의 생성을 억제하고] 결론적으로 매트릭스 메탈로프로테이나제 또는 ADAM에 의해 특징지워지는 질병의 치료 효능을 나타내는[예를 들어 종양 회저 인자의 생성] 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염[이하, 활성 화합물이라 한다]의 능력은 당업자에게 공지된 시험관내 시험에 따라 측정할 수 있다. 최종 생성물이 본 발명의 방법에 의해 제조됨을 입증하는 것으로 인정된 평가법의 한 예가 인간 콜라게나제 평가의 다음과 같은 억제이다.
생물학적 평가
인간 콜라게나제(MMP-1)의 억제
인간 재조합 콜라게나제를, 콜라게나제 100㎍ 당 트립신 10㎍을 사용하는 트립신으로 활성화시킨다. 트립신 콜라게나제를 실온에서 10분 동안 배양한 다음, 5배 과량(50㎍/10㎍ 트립신)의 대두 트립신 억제제를 가한다.
10mM 억제제 원액을 디메틸 설폭사이드 속에서 제조한 후, 다음과 같은 방식으로 희석시킨다.
10mM → 120μM → 12μM → 1.2μM → 0.12μM
이어서, 각각의 농도의 25㎕를 96 웰 마이크로플루오르 플레이트의 적절한 웰에 3개씩 가한다. 효소 및 기질을 가한 후 억제제의 최종 농도는 1:4 희석액이 된다. 포지티브 억제율(효소, 억제제 부재)이 웰 D1-D6에 설정되며, 블랭크(효소 부재, 억제제 부재)가 웰 D7-D12에 고정된다.
콜라게나제를 400ng/ml로 희석시킨 다음, 25㎕를 마이크로플루오르 플레이트의 적절한 웰에 가한다. 평가에서 콜라게나제의 최종 농도는 100ng/ml이다.
기질 (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)를 디메틸 설폭사이드 중의 5mM의 원료로서 제조하고, 이어서 평가 완충액 속에서 20mM으로 희석시킨다. 마이크로플루오르 플레이트 웰 당 기질 50㎕를 가하여 평가를 개시시켜 10μM의 최종 농도를 수득한다.
시간 제로점과 이어서 20분 간격으로 형광 판독(360nM 여기, 460nm 방출)을 실시한다. 평가는 실온에서 3시간의 전형적인 평가시간으로 수행한다.
형광값 대 시간을 샘플을 함유하는 블랭크 및 콜라게나제에 대해 플로팅한다[3개의 측정치를 평균한다]. 양호한 신호(블랭크)를 제공하고 곡선의 직선부(통상 120분 전후) 상에 있는 시점이 IC50을 결정하기 위해 선택된다. 제로 시간이 각각의 농도에서 각각의 화합물에 대한 블랭크로서 사용되고 120분 데이터로부터 상기 값을 빼어 사용한다. 데이터를 억제제 농도 대 억제율(%)로서 플로팅한다[억제제 형광값을 콜라게나제 단독의 형광값으로 나눈 값 × 100]. IC50은 50% 억제를 나타내는 신호를 제공하는 억제제의 농도로부터 결정한다.
IC50이 0.03μM 미만인 것으로 보고되는 경우, 억제제는 0.3μM, 0.03μM, 0.03μM 및 0.003μM의 농도에서 평가된다.

Claims (10)

  1. 화학식 4의 화합물:
    화학식 4
    상기 화학식 4에서,
    R1은 (C1-C6)알킬 또는 임의 치환된 벤질이고,
    R2및 R3은 독립적으로 (C1-C6)알킬이거나, R2및 R3은 함께 3원 내지 7원 사이클로알킬, 피란-4-일 환 또는 화학식의 비사이클로 환[여기서, *는 R2및 R3이 공유하는 탄소 원자를 나타낸다]을 형성하고,
    Q는 (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴옥시(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C2-C9)헤테로아릴이고, 여기서, 상기 (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴옥시(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C2-C9)헤테로아릴 중의 (C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴 잔기는 각각 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 퍼플루오로(C1-C3)알킬, 퍼플루오로(C1-C3)알콕시 및 (C6-C10)아릴옥시로부터 독립적으로 선택된, 환 당 하나 이상의 치환체에 의해 부가 결합을 형성할 수 있는 임의의 환 탄소 원자에 임의 치환되며
    Y는 수소 또는 (C1-C6)알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R2및 R3이 함께 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 피란-4-일 환 또는 화학식의 비사이클로 환[여기서, *는 R2및 R3이 공유하는 탄소 원자를 나타낸다]을 형성하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    Q가 4-(4-플루오로페녹시)페닐인 화합물.
  4. 화학식 5의 화합물을 염기 및 극성 용매의 존재하에 화학식 6의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 화학식 4의 화합물의 제조방법.
    화학식 4
    화학식 5
    화학식 6
    상기 화학식 4, 화학식 5 및 화학식 6에서,
    R1은 임의 치환된 벤질이고,
    R2및 R3은 독립적으로 (C1-C6)알킬이거나, R2및 R3은 함께 3원 내지 7원 사이클로알킬, 피란-4-일 환 또는 화학식의 비사이클로 환[여기서, *는 R2및 R3이 공유하는 탄소 원자를 나타낸다]을 형성하고,
    Q는 (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴옥시(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C2-C9)헤테로아릴이고, 여기서, 상기 (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴옥시(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C2-C9)헤테로아릴 중의 (C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴 잔기는 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 퍼플루오로(C1-C3)알킬, 퍼플루오로(C1-C3)알콕시 및 (C6-C10)아릴옥시로부터 독립적으로 선택된, 환 당 하나 이상의 치환체에 의해 부가 결합을 형성할 수 있는 임의의 환 탄소 원자에 임의 치환되며
    Y는 (C1-C6)알킬이다.
  5. 제 4 항에 있어서,
    염기가 테트라부틸암모늄인 방법.
  6. 제 4 항에 있어서,
    용매가 테트라하이드로푸란인 방법.
  7. 제 4 항에 있어서,
    화학식 4의 화합물을 용매 속에서 환원제로 환원시켜 화학식 3의 화합물을 형성함을 추가로 포함하는 방법.
    화학식 3
    화학식 4
    상기 화학식 3 및 화학식 4에서,
    R1, R2, R3, Y 및 Q는 제4항에서 정의한 바와 같고
    R5는 수소이다.
  8. 제 7 항에 있어서,
    환원제가 탄소상 팔라듐 위의 수소(hydrogen over palladium on carbon)인 방법.
  9. 제 7 항에 있어서,
    용매가 에탄올인 방법.
  10. 제 7 항에 있어서,
    R5가 수소인 화학식 3의 화합물을 디사이클로헥실아민과 반응시켜 화학식 3의 디사이클로헥실암모늄 염을 형성함을 추가로 포함하는 방법.
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