ES2564781T3 - Inhibidores de la c-fms quinasa - Google Patents
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Abstract
Compuesto der Fórmula I**Fórmula** o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: W es**Fórmula** en el que cada R4 es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, SalquiloC(1-4), SOalquiloC(1-4), SO2alquiloC(1-4), -alquiloC(1-3), CO2Rd, CONRaRf , C>=CRe, o CN; en el que Rd es H, o -alquiloC(1-3); Re es H o -alquiloC(1-3); Rf es H o -alquiloC(1-3); y R6 es H, -CH2OH o -CH2CH2OH; R2 es cicloalquilo, cicloalquenilo espiro-sustituido o fenilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido independientemente con uno o dos de cada uno de los siguientes: cloro, fluoro, hidroxi, alquiloC(1-3) y alquiloC(1-4); Z es H, F o CH3; J es CH o N; X es**Fórmula** R5 es H, -alquiloC(1-6), -OalquiloC(1-4), -CN, -NA3A4, -SO2CH3, -CO2alquiloC(1-4), -CH2-NA3A4, -CH2CH2NA3A4, -CONA3A4, -CH2OalquiloC(1-4), -OalquiloC(1-4)ORa, -NHCH2CH2CO2alquiloC(1-4), -NHCH2CH2OalquiloC(1-4), -N(alquiloC(1-4))CH2CH2NA3A4, -OalquiloC(1-4)NA3A4, -OCH2CO2alquiloC(1-4), -CH2CO2alquiloC(1-4), -CH2CH2SO2alquiloC(1-4), -SO2CH2CH2NA3A4, -SOCH3CH2NA3A4, -SCH2CH2NA3A4, -NHSO2CH3CH2NA3A4, fenilo, imidazolilo, tiazolilo, 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-onilo, 4H-pirrolo[2,3-b]pirazinilo, piridinilo, [1,3,4]oxadiazolilo, 4H- [1,2,4]triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, [1,3,5]triazinilo y [1,3,4]tiadiazolilo; A3 es -alquiloC(1-4) o CH2CH2OR4; A4 es -alquiloC(1-4), CORa, CH2CON(CH3)2, -CH2CH2ORa, -CH2CH2SalquiloC(1-4), CH2CH2SOalquiloC(1-4) o -CH2CH2SO2alquiloC(1-4); como alternativa, A3 y A4 juntos pueden formar un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno seleccionado de entre los siguientes:**Fórmula** en el que Ra es H o alquiloC(1-4); Raa es H o alquiloC(1-4); y Rbb es H, -alquiloC(1-4), -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CO2H, -C(O)alquiloC(1-4) o CH2C(O)alquiloC(1-4); en el que el cicloalquilo es un anillo saturado o parcialmente insaturado compuesto por 3 a 8 átomos de carbono; y en el que el cicloalquenilo espiro-sustituido es un par de anillos cicloalquilo que comparten un solo átomo de carbono y al menos uno de los anillos está parcialmente insaturado.
Description
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INHIBIDORES DE LA C-FMS QUINASA Descripcion
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
La invencion se refiere a nuevos compuestos que actuan como inhibidores de tirosina proteinquinasas. Mas concretamente, la invencion se refiere a nuevos compuestos que actuan como inhibidores de la c-fms quinasa.
Las proteinquinasas son enzimas que actuan como componentes clave de las vlas de transduccion de senales al catalizar la transferencia del fosfato terminal de la adenosina 5'-trifosfato (ATP) al grupo hidroxi de los restos tirosina, serina y treonina de las protelnas. Como consecuencia, los sustratos e inhibidores de proteinquinasas son herramientas valiosas para evaluar las consecuencias fisiologicas de la activacion de las proteinquinasas. Se ha demostrado que la sobreexpresion o la expresion inapropiada de las proteinquinasas normales o mutantes en los mamlferos desempenan papeles importantes en el desarrollo de muchas enfermedades, incluidas el cancer y la diabetes.
Las proteinquinasas pueden dividirse en dos clases: las que fosforilan preferentemente restos tirosina (tirosina proteinquinasas) y las que fosforilan preferentemente restos serina y/o treonina (serina/treonina proteinquinasas). Las tirosina proteinquinasas realizan diversas funciones que van desde la estimulacion del crecimiento y la diferenciacion celular a la detencion de la proliferacion celular. Pueden clasificarse como tirosina proteinquinasas receptoras o como tirosina proteinquinasas intracelulares. Las tirosina proteinquinasas receptoras, que poseen un dominio extracelular de union a ligando y un dominio intracelular catalltico con actividad tirosina quinasa intrlnseca, se distribuyen entre 20 subfamilias.
Las tirosina quinasas receptoras de la familia del factor de crecimiento epidermico ("EGF"), que incluyen los receptores HER-1, HER-2/neu y HER-3, contienen un dominio extracelular de union, un dominio transmembrana y un dominio catalltico citoplasmatico intracelular. La union del receptor conduce al inicio de multiples procesos de fosforilacion intracelulares dependientes de tirosina quinasa, que en ultima instancia dan como resultado la transcripcion de oncogenes. Los canceres de mama, colorrectal y de prostata se han relacionado con esta familia de receptores.
El receptor de insulina ("IR") y el receptor del factor de crecimiento insulinoide I ("IGF-1R") estan relacionados estructural y funcionalmente pero ejercen efectos biologicos distintos. La sobreexpresion de IGF-1R se ha asociado con el cancer de mama.
Los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas ("PDGF") median respuestas celulares que incluyen la proliferacion, la migracion y la supervivencia e incluyen PDGFR, el receptor del factor de celulas madre (c-kit) y c-fms. Estos receptores se han relacionado con enfermedades tales como la aterosclerosis, la fibrosis y la vitreorretinopatla proliferativa.
Los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos ("FGR") consisten en cuatro receptores que son responsables de la production de vasos sangulneos, del desarrollo de las extremidades, y del crecimiento y la diferenciacion de numerosos tipos de celulas.
El factor de crecimiento del endotelio vascular ("VEGF"), un potente mitogeno de las celulas endoteliales, es producido en cantidades elevadas por muchos tumores, incluidos los carcinomas de ovario. Los receptores conocidos para VEGF se conocen como VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR), VEGFR-3 (Flt-4). Se ha identificado un grupo relacionado de receptores, las tie-1 y tie-2 quinasas, en las celulas hematopoyeticas y del endotelio vascular. Los receptores de VEGF se han relacionado con la vasculogenesis y la angiogenesis.
Las tirosina proteinquinasas intracelulares tambien se conocen como tirosina proteinquinasas no receptoras. Se han identificado mas de 24 de tales quinasas y se han clasificado en 11 subfamilias. Las serina/treonina proteinquinasas, al igual que las tirosina proteinquinasas celulares, son predominantemente intracelulares.
La diabetes, la angiogenesis, la psoriasis, la restenosis, las enfermedades oculares, la esquizofrenia, la artritis reumatoide, la enfermedad cardiovascular y el cancer son ejemplos de afecciones patogenicas que se han relacionado con una actividad tirosina proteinquinasa anormal. Por lo tanto, existe la necesidad de inhibidores de tirosina proteinquinasas de molecula pequena selectivos y potentes. Las patentes de EE.UU. n° 6.383.790; 6.346.625; 6.235.746; 6.100.254 y las solicitudes internacionales PCT WO 2004/096795, WO 01/47897, WO 00/27820 y WO 02/068406 son indicativas de los recientes intentos de sintetizar tales inhibidores.
RESUMEN DE LA INVENCION
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La divulgacion aborda la necesidad actual de inhibidores de tirosina proteinquinasas selectivos y potentes, proporcionando potentes inhibidores de c-fms quinasa. La invencion se refiere a los nuevos compuestos de Formula 1:
o un solvato, hidrato, tautomero o sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en los que: W es
en los que cada R4 es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, SalquiloC(1.4), SOalquiloC(1.4), SO2alquiloC(i-4), -alquiloC0.3), CO2Rd, CONReRf , CECRg, o CN; en los que Rd es H o -alquiloC(1-3);
Re es H o -alquiloC(1-3);
Rf es H o -alquiloC(1-3); y
Rg es H, -CH2OH o -CH2CH2OH;
R2 es cicloalquilo, cicloalquenilo espiro-sustituido, o, fenilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido independientemente con uno o dos de cada uno de los siguientes: cloro, fluoro, hidroxi, alquiloC(1-3), y alquiloC(1-4);
Z es H, F o CH3;
J es CH o N;
X es
R5 es H, -alquiloC(1-6), -OalquiloC0-4), -CN, -NA3A4, -SO2CH3, -CO2alquiloC0-4), -CH2-NA3A4, -CH2CH2NA3A4, -CONA3A4, -CH2OalquiloC(1-4), -OalquiloC(1-4)ORa, -NHCH2CH2CO2alquiloC(1-4), -NHCH2CH2OalquiloC(1-4),
-N(alquiloC(1-4))CH2CH2NA3A4, -OalquiloC(1-4)NA3A4, -OCH2CO2alquiloC(1-4), -CH2CO2alquiloC(1-4),
-CH2CH2SO2alquiloC(1-4), -SO2CH2CH2NA3A4, -SOCH2CH2NA3A4, -SCH2CH2NA3A4, -NHSO2CH2CH2NA3A4, fenilo, imidazolilo, tiazolilo, 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-onilo, 4H-pirrolo[2,3-b]pirazinilo, piridinilo, [1,3,4]oxadiazolilo, 4H- [1,2,4]triazolilo; tetrazolilo, pirazolilo, [1,3,5]triazinilo y [1,3,4]tiadiazolilo;
A3 es -alquiloC(1-4) o CH2CH2ORa;
A4 es -alquiloC(1-4), CORa, CH2CON(CH3)2, -CH2CH2ORa, -CH2CH2SalquiloC0-4), -CH2CH2SOalquiloC0-4) o -CH2CH2SO2alquiloC(1-4); como alternativa, A3 y A4 juntos pueden formar un anillo heteroclclico que contiene nitrogeno seleccionado de entre los siguientes:
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en los que Ra es H o alquiloC(1.4);
Raa es H o alquiloC(1-4); y
Rbb es H, -alquiloC(1-4), -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CO2H, -C(O)alquiloC(1-4) o CH2C(O)alquiloC(1-4) en los que el cicloalquilo es un anillo saturado o parcialmente insaturado compuesto por 3 a 8 atomos de carbono; y en los que el cicloalquenilo espiro-sustituido es un par de anillos cicloalquilo que comparten un solo atomo de carbono y al menos uno de los anillos esta parcialmente insaturado.
En el presente documento y a lo largo de toda la presente solicitud, siempre que una variable, por ejemplo Ra, aparezca mas de una vez en una forma de realizacion de Formula I, cada una de tales sustituciones se define de forma independiente. En el presente documento y a lo largo de toda la presente solicitud, los terminos "Me", "Et", "Pr" y "Bu" se refieren a metilo, etilo, propilo y butilo, respectivamente.
DESCRIPCION DE LA INVENCION
La divulgacion se refiere a nuevos compuestos de Formula I:
o un solvato, hidrato, tautomero o sal farmaceuticamente aceptable de los mismos, en los que: W es
en los que cada R4 es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, SalquiloC(1-4), SOalquiloC(1-4), SO2alquiloC(1-4), -alquiloC0.3), CO2Rd, CONReRf , CECRg o CN; en los que Rd es H o -alquiloC(1-3);
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Re es H o -alquiloC(i-3);
Rf es H o -alquiloC(1-3); y
R8 es H, -CH2OH, o -CH2CH2OH;
R2 es cicloalquilo (incluidos ciclohexenilo y cicloheptenilo), cicloalquenilo espiro-sustituido (incluidos espiro[2.5]oct-5- enilo, espiro[3.5]non-6-enilo, espiro[4.5]dec-7-enilo y espiro[5.5]undec-2-enilo), heterociclilo (incluido piperidinilo), pi peridi nilo espiro-sustituido (incluidos 3-aza-espiro[5.5]undecanilo y 8-aza-espiro[4.5]decanilo), tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo, o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido independientemente con uno o dos de cada uno de los siguientes: cloro, fluoro, hidroxi, alquiloC(1-3) y alquiloC(1-4) (dichos cicloalquilos sustituidos incluyen 4,4-dimetil ciclohexenilo, 4,4-dietil ciclohexenilo, 4-metil ciclohexenilo, 4-etil ciclohexenilo, 4-n-propil ciclohexenilo, 4-iso-propil ciclohexenilo y 4-terc-butil ciclohexenilo; dichos piperidinilos sustituidos incluyen 4-metil piperidinilo, 4-etil piperidinilo, 4-(1-hidroxiet-2-il)piperidinilo y 4,4-dimetil piperidinilo);
Z es H, F o CH3;
J es CH o N;
X es
R5 es H, -alquiloC(1-6), -OalquiloC(1-4), -CN, -NA3A4, -SO2CH3, -CO2alquiloC(1-4), -CH2-NA3A4, -CH2CH2NA3A4, -CONA3A4, -CH2OalquiloC(1-4), -OalquiloC(1-4)ORa -NHCH2CH2CO2alquiloC(1-4), -NHCH2CH2OalquiloC(1-4),
-N(alquiloC(1-4))CH2CH2NA3A4, -OalquiloC(1-4)NA3A4, -OCH2CO2alquiloC(1-4), -CH2CO2alquiloC(1-4),
-CH2CH2SO2alquiloC(1-4), -SO2CH2CH2NA3A4, -SOCH2CH2NA3A4, -SCH2CH2NA3A4, -NHSO2CH2CH2NA3A4, fenilo, imidazolilo, tiazolilo, 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-onilo, 4H-pirrolo[2,3-b]pirazinilo, piridinilo, [1,3,4]oxadiazolilo, 4H- [1,2,4]triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, [1,3,5]triazinilo y [1,3,4]tiadiazolilo;
A3 es -alquiloC(1-4) o CH2CH2ORa;
A4 es -alquiloC(1-4), CORa, CH2CON(CH3)2, -CH2CH2ORa (incluido -CH2CH2OCH3), -CH2CH2SalquiloC0.4) (incluido -CH2CH2SCH3), -CH2CH2SOalquiloC(1-4) (incluido -CH2CH2SOCH3), o -CH2CH2SO2alquiloC(1-4) (incluido
-CH2CH2SO2CH3); como alternativa, A3 y A4 juntos pueden formar un anillo heteroclclico que contiene nitrogeno seleccionado de entre los siguientes:
en los que Ra es H o alquiloC(1-4);
Raa es H o alquiloC(1-4); y
Rbb es H, -alquiloC(1-4), -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CO2H, -C(O)alquiloC(1-4); o CH2C(O)alquiloC0.4); y solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En una forma de realizacion preferente de la invencion:
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, o
R2 es
Z es H;
J es CH o N; X es
R5 es H, -alquiloC(i-6), fenilo, -CH2CH2NA3A4, -CH2CH2SO2CH3, piridilo, imidazolilo, -CH2NA3A4, o -CH2ORa; en los que:
A3 es -CH3;
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A4 es -COCH3 o -CH3;
como alternativa, A3 y A4 juntos pueden formar un anillo heterociclico que contiene nitrogeno seleccionado de entre los siguientes:
y
Ra es H o -alquiloC(1-4);
Rbb es -alquiloC(1-4) o -COCH3;
as! como solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. En otra forma de realizacion de la invencion W es
, o
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Z es H;
J es CH, o N; X es
A3 es -CH3;
A4 es -COCH3 o -CH3;
como alternativa, A3 y A4 juntos pueden formar un anillo heterociclico que contiene nitrogeno seleccionado de entre los siguientes:
Ra es H o -alquiloC(i-4);
Rbb es -alquiloCfM) o -COCH3;
as! como solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. En otra forma de realizacion de la invencion:
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R2 es
o
Z es H;
J es CH o N; X
as! como solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. En otra forma de realizacion de la invencion:
W es
R2 es
Z es H;
J es CH o N; X es
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as! como solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
En otra forma de realizacion de la invencion: W es
, o
R2 es
Z es H;
J es CH o N; X es
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R5 es -alquiloC(i-3), -CH2NA3A4 o -CH2OR4; en los que:
A3 es -CH3;
A4 es -COCH3 o -CH3;
como alternativa, A3 y A4 juntos pueden formar un anillo heteroclclico que contiene nitrogeno seleccionado de entre los siguientes:
Ra es H o -alquiloC(i-4);
Rbb es -alquiloC(1-4) o -COCH3;
as! como solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
Otra forma de realizacion de la divulgacion consiste en los numeros de ejemplo 1, 2, 3, 4, 5, y solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, y cualquier combinacion de los mismos.
La divulgacion tambien se refiere a al menos un compuesto de Formula I para utilizarse en metodos de inhibicion de la actividad tirosina proteinquinasa en un mamlfero, administrando una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un compuesto de Formula I. Una tirosina quinasa preferente es c-fms.
Se considera que la divulgacion incluye formas enantiomericas, diastereoisomericas y tautomericas de todos los compuestos de Formula I, as! como sus mezclas racemicas.
I. Definiciones
El termino "alquilo" se refiere a radicales de cadena tanto lineal como ramificada de hasta 12 atomos de carbono, preferentemente de hasta 6 atomos de carbono, a menos que se indique otra cosa, e incluye, pero no se limita a, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo.
El termino "cicloalquilo" se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado compuesto por 3 a 8 atomos de carbono. Opcionalmente puede haber hasta cuatro sustituyentes alquilo en el anillo. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, 1, 1 -dimetil ciclobutilo, 1,2,3-trimetilciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y 4,4-dimetil ciclohexenilo.
El termino "alquilamino" se refiere a un grupo amino con un sustituyente alquilo, en el que el grupo amino es el punto de fijacion al remanente de la molecula.
El termino "alcoxi" se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de hasta 12 atomos de carbono, a menos que se indique otra cosa, unidos a un atomo de oxlgeno. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y butoxi.
La expresion "cicloalquenilo espiro-sustituido" se refiere a un par de anillos cicloalquilo que comparten un solo atomo de carbono y en los que al menos uno de los anillos esta parcialmente insaturado, por ejemplo:
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La expresion "heterociclilo espiro-sustituido" se refiere a un anillo heterociclilo y cicloalquilo que comparten un solo atomo de carbono, por ejemplo:
II. Usos terapeuticos
Los compuestos de Formula I representan nuevos y potentes inhibidores de las tirosina proteinquinasas, tales como c-fms, y pueden ser utiles en la prevencion y el tratamiento de trastornos derivados de las acciones de estas quinasas.
La divulgacion tambien proporciona al menos un compuesto de Formula I para utilizarse en metodos de inhibicion de una tirosina proteinquinasa que comprenden poner en contacto la tirosina proteinquinasa con una cantidad inhibidora eficaz de al menos un compuesto de Formula I. Una tirosina quinasa preferente es c-fms. Los compuestos de la presente invencion son tambien inhibidores de la actividad tirosina quinasa de FLT3. En una forma de realizacion de inhibicion de una tirosina proteinquinasa, al menos uno de los compuestos de Formula I se combina con un inhibidor de tirosina quinasa conocido.
En diversas formas de realizacion de la invencion, las tirosina proteinquinasas inhibidas por los compuestos de Formula I se encuentran en las celulas, en un mamlfero o in vitro. En el caso de los mamlferos, que incluye a los seres humanos, se administra una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma farmaceuticamente aceptable de al menos uno de los compuestos de Formula I.
La divulgacion proporciona adicionalmente al menos un compuesto de Formula I para utilizarse en metodos de tratamiento de un cancer en mamlferos, incluidos los seres humanos, administrando una cantidad terapeuticamente eficaz de una composition farmaceuticamente aceptable de al menos un compuesto de Formula I. Los canceres ejemplares incluyen, pero no se limitan a, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocltica aguda, cancer de ovario, cancer de utero, cancer de prostata, cancer de pulmon, cancer de mama, cancer de colon, cancer de estomago y leucemia de celulas pilosas. La invencion tambien proporciona metodos para el tratamiento de determinadas lesiones precancerosas, incluida la mielofibrosis. En una forma de realizacion de la invencion, se administra una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Formula I en combination con una cantidad eficaz de un agente quimioterapeutico.
La divulgacion proporciona adicionalmente al menos un compuesto de Formula I para utilizarse en metodos de tratamiento y de prevencion de metastasis derivadas de canceres que incluyen, pero no se limitan a, cancer de ovario, cancer de utero, cancer de prostata, cancer de pulmon, cancer de mama, cancer de colon, cancer de estomago y leucemia de celulas pilosas.
La divulgacion proporciona adicionalmente al menos un compuesto de Formula I para utilizarse en metodos de tratamiento de la osteoporosis, la enfermedad de Paget y otras enfermedades en las que la resorcion osea interviene en la morbilidad, incluidas la artritis reumatoide y otras formas de artritis inflamatoria, la osteoartritis, un fallo protesico, el sarcoma osteolltico, el mieloma y la metastasis tumoral en el hueso como ocurre frecuentemente en los canceres, incluidos, pero no limitados al cancer de mama, el cancer de prostata y el cancer de colon.
La divulgacion tambien proporciona al menos un compuesto de Formula I para utilizarse en metodos de tratamiento del dolor, en particular el dolor esqueletico debido a metastasis tumorales u osteoartritis, as! como el dolor visceral, inflamatorio y neurogenico.
La divulgacion tambien proporciona al menos un compuesto de Formula I para utilizarse en metodos de tratamiento de enfermedades cardiovasculares, inflamatorias, y autoinmunitarias en mamlferos, incluidos los seres humanos, administrando una cantidad terapeuticamente eficaz de una forma farmaceuticamente aceptable. Los ejemplos de enfermedades con un componente inflamatorio incluyen la glomerulonefritis, la enfermedad inflamatoria intestinal, un fallo protesico, la sarcoidosis, la enfermedad pulmonar obstructiva congestiva, la fibrosis pulmonar idiopatica, el asma, la pancreatitis, la infection por VIH, la psoriasis, la diabetes, la angiogenesis relacionada con tumores, la degeneration macular relacionada con la edad, la retinopatla diabetica, la restenosis, la esquizofrenia o la enfermedad de Alzheimer. Estas pueden tratarse de manera eficaz con los compuestos de la presente invencion. Otras enfermedades que pueden tratarse de manera eficaz incluyen. Enfermedades autoinmunitarias tales como el lupus eritematoso sistemico, la artritis reumatoide y otras formas de artritis inflamatoria, la psoriasis, el slndrome de Sjogren, la esclerosis multiple o la uveitis, tambien pueden tratarse con los compuestos de la presente invencion.
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La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmaceutico que induce la respuesta biologica o medica en un sistema tisular, animal o ser humano, que busca un investigador, veterinario, medico u otro especialista, que incluye el alivio, la prevencion, el tratamiento o el retardo de la aparicion o progresion de los slntomas de la enfermedad o trastorno que se esta tratado.
Cuando se emplean como inhibidores de tirosina proteinquinasas, los compuestos de la invencion pueden administrarse en una cantidad eficaz dentro del intervalo de dosificacion de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 10 g, preferentemente entre aproximadamente 0,5 mg y aproximadamente 5 g, en dosis diarias unicas o divididas. La dosificacion administrada se vera influida por factores tales como la via de administracion, la salud, el peso y la edad del receptor, la frecuencia del tratamiento y la presencia de tratamientos concurrentes y no relacionados.
Tambien es evidente para un experto en la materia que la dosis terapeuticamente eficaz para los compuestos de la presente invencion o una composicion farmaceutica de los mismos variara segun el efecto deseado. Por lo tanto, un experto en la materia puede determinar facilmente las dosificaciones optimas a administrar y estas variaran en funcion del compuesto concreto utilizado, el modo de administracion, la potencia de la preparacion y la evolucion del estado patologico. Ademas, los factores asociados con el sujeto concreto a tratar, incluidos la edad, el peso, la dieta del sujeto y el tiempo de administracion, daran como resultado la necesidad de ajustar la dosis a un nivel terapeutico apropiado. Por lo tanto, las dosificaciones anteriormente indicadas son ejemplares del caso medio. Por supuesto, puede haber casos individuales que justifiquen intervalos de dosificacion mayores o menores, y tales pertenecen al alcance de la presente invencion.
Los compuestos de Formula I pueden formularse en composiciones farmaceuticas que comprenden cualquier vehlculo farmaceuticamente aceptable conocido. Los vehlculos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, cualquier disolvente, medio de dispersion, recubrimiento, antibacteriano y antifungico, y agente isotonico adecuados. Los excipientes ejemplares que tambien pueden ser componentes de la formulacion incluyen cargas, aglutinantes, disgregantes y lubricantes.
Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de Formula I incluyen las sales no toxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario que se forman a partir de acidos o bases inorganicos u organicos. Los ejemplos de tales sales de adicion de acido incluyen acetato, adipato, benzoato, bencenosulfonato, citrato, canforato, dodecilsulfato, clorhidrato, bromhidrato, lactato, maleato, metanosulfonato, nitrato, oxalato, pivalato, propionato, succinato, sulfato y tartrato. Las sales de bases incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio y de potasio, sales de metales alcalinoterreos tales como sales de calcio y de magnesio, sales con bases organicas tales como sales de diciclohexilamino y sales con aminoacidos tales como arginina. Ademas, los grupos basicos que contienen nitrogeno pueden cuaternizarse con, por ejemplo, haluros de alquilo.
Las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden administrarse por cualquier medio que logre su fin previsto. Los ejemplos incluyen la administracion por via parenteral, subcutanea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, transdermica, bucal u ocular. Como alternativa o simultaneamente, la administracion puede ser por via oral. Las formulaciones adecuadas para la administracion parenteral incluyen soluciones acuosas de los compuestos activos en forma hidrosoluble, por ejemplo, sales hidrosolubles, soluciones acidas, soluciones alcalinas, soluciones de dextrosa en agua, soluciones isotonicas de carbohidratos y complejos de inclusion de ciclodextrina.
La presente invencion tambien abarca un metodo de fabricacion de una composicion farmaceutica que comprende mezclar un vehlculo farmaceuticamente aceptable con cualquiera de los compuestos de la presente invencion. Ademas, la presente invencion incluye composiciones farmaceuticas formuladas mezclando un vehlculo farmaceuticamente aceptable con cualquiera de los compuestos de la presente invencion. Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "composicion" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, as! como cualquier producto que sea el resultado, directo o indirecto, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Polimorfos y solvatos
Ademas, los compuestos de la presente divulgacion pueden tener una o mas formas cristalinas polimorfas o amorfas, y como tales se entiende que quedan incluidas en el alcance de la invencion. Ademas, los compuestos pueden formar solvatos, por ejemplo con agua (es decir, hidratos) o disolventes organicos comunes. Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "solvato" se refiere a una asociacion flsica de los compuestos de la presente invencion con una o mas moleculas de disolvente. Esta asociacion flsica implica grados variables de union ionica y covalente, incluidos los enlace de hidrogeno. En determinados casos, el solvato sera susceptible de aislamiento, por ejemplo cuando se incorporan una o mas moleculas de disolvente en la red cristalina del solido cristalino. El termino "solvato" pretende abarcar solvatos tanto en fase de solucion como aislables.
Por lo tanto, en los metodos de tratamiento de la presente invencion, el termino "administrar" incluira los medios para tratar, mejorar o prevenir un slndrome, enfermedad o trastorno descrito en el presente documento con los
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compuestos de la presente invencion o un solvato de los mismos, que obviamente quedara incluido dentro del alcance de la invencion aunque no se describa especificamente.
Metodos de preparation
El Esquema 1 ilustra la metodologia general para la preparacion de compuestos de Formula I en los que Rb es X (cuando X esta disponible en el material de partida o se prepara como se muestra en los esquemas posteriores) o compuestos de Formula 1-6 en los que Rb es un grupo saliente (preferentemente bromo, cloro o fluoro) que son productos intermedios utiles utilizados en esquemas posteriores. Para ilustrar la metodologia de este esquema, se definen los reactivos y las condiciones para los compuestos en los que J es CH. Los expertos en la materia reconoceran que cuando J es N, pueden ser necesarias pequenas modificaciones de las condiciones de reaccion y de los reactivos preferentes.
Las aminas de Formula 1-1 pueden estar disponibles en el mercado o pueden obtenerse a partir de compuestos nitro de Formula 1-0 por reduccion utilizando una metodologia de sintesis convencional (vease Reductions in Organic Chemistry, M. Hudlicky, Wiley, Nueva York, 1984). Las condiciones preferentes son la hidrogenacion catalitica utilizando un catalizador de paladio en un disolvente adecuado tal como metanol o etanol. En los casos en que Rb sea un halogeno y no este disponible como aminas de Formula 1-1, pueden realizarse nitrorreducciones utilizando hierro o zinc en un disolvente adecuado tal como acido acetico, o utilizando hierro y cloruro de amonio en etanol y agua.
Los compuestos de Formula 1-2 en los que R2 es cicloalquilo pueden obtenerse mediante ortohalogenacion, preferentemente bromacion, de los compuestos amino de Formula 1-1, seguida de reacciones de acoplamiento catalizadas por metales con acidos boronicos o esteres de boronato (reacciones de Suzuki, en las que R2M es R2B(OH)2 o un ester boronico, vease N. Miyaura y A. Suzuki, Chem. Rev., 95:2457 (1995); A. Suzuki en Metal- Catalyzed Coupling Reactions, F. Deiderich, P. Stang, eds., Wiley-VCH, Weinheim (1988)) o reactivos de estano (reacciones de Stille, en las que R2M es R2Sn(alquilo)3, vease J.K. Stille, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 25:508-524 (1986)) en el compuesto halo intermedio. Cuando Rb es Br, puede introducirse un yodo de manera que reaccione de manera preferente en comparacion con el bromo en las reacciones de acoplamiento catalizadas por metales (cuando J es CH, este compuesto esta disponible en el mercado). Las condiciones preferentes para la bromacion de 1-1 son N-bromosuccinimida (NBS) en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida (DMF), diclorometano (DCM) o acetonitrilo. Pueden realizarse acoplamientos catalizados por metales, preferentemente reacciones de Suzuki, segun la metodologia convencional, preferentemente en presencia de un catalizador de paladio tal como
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tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (Pd(PPh3)4), una base acuosa tal como solucion acuosa de Na2CO3, y un disolvente adecuado tal como tolueno, etanol, 1,4-dioxano, dimetoxietano (DME) o DMF.
Los compuestos de Formula 1-2 en los que R2 es cicloalquilamino (por ejemplo, piperidino) pueden obtenerse por sustitucion aromatica nucleofila de grupos salientes L1 (preferentemente fluoro o cloro) a partir de compuestos de Formula 1-3 que son activados por el grupo nitro con cicloalquilaminas (R2H; por ejemplo, piperidina) en presencia de una base adecuada tal como K2CO3, N,N-diisopropiletilamina (DIEA) o NEt3 para dar los compuestos 1-4, seguido de reduccion del grupo nitro como se ha descrito anteriormente.
A continuacion, el grupo amino en los compuestos de Formula 1-2 puede acoplarse con un acido heteroclclico P1- WCOOH (o una sal correspondiente del mismo P1-WCOOM2, donde M2 es Li, Na o K) en el que P1 es un grupo protector opcional (por ejemplo 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM) tal como cuando W es imidazol, triazol, pirrol o bencimidazol) o en el que P1 no esta presente como cuando W es furano. (Para obtener una lista de grupos protectores para W, vease Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., Nueva York (1991)). El acoplamiento puede llevarse a cabo segun los procedimientos convencionales para la formacion del enlace amida (para una revision, vease: M. Bodansky y A. Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, NY (1984)) o mediante reaccion con cloruros de acido P1-WCOCl o esteres activados P1-WCO2Rq (donde Rq es un grupo saliente tal como pentafluorofenilo o N-succinimida) para formar los compuestos de Formula 1-5. Las condiciones de reaccion preferentes para el acoplamiento con P1- WCOOH o P1-WCOOM2 son: cuando W es un furano (el grupo protector opcional P1 no esta presente), cloruro de oxalilo en diclorometano (DCM) con DMF como catalizador para formar el cloruro de acido WCOCl y, a continuacion, acoplamiento en presencia de una trialquilamina tal como W,W-diisopropiletilamina (DIEA); cuando W es un pirrol (el grupo protector opcional P1 no esta presente), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) y 1- hidroxibenzotriazol (HOBt); y cuando W es un imidazol, pirrol o bencimidazol (P1 opcional presente) las condiciones preferentes son hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio (PyBroP) y DIEA en un disolvente tal como DCM o DMF.
Cuando W en los compuestos de Formula 1-5 contiene un grupo protector opcional P1 como se ha mencionado anteriormente, este puede eliminarse en este momento para dar los compuestos de Formula 1-6. Por ejemplo, cuando W es imidazol protegido en el nitrogeno con un grupo SEM, el grupo SEM puede eliminarse, ya sea con reactivos acidos tal como acido trifluoroacetico (TFA) o con fuentes de fluoruro tal como fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) (vease Greene y Wuts, anteriormente indicado).
Por ultimo, se entiende que en los compuestos de Formula I (es decir, Formula 1-6, en los que Rb es X) pueden derivatizarse adicionalmente. Los ejemplos de derivatizacion adicional, incluyen, pero no se limitan a: cuando los compuestos de Formula I contienen un grupo ciano, este grupo puede hidrolizarse a amidas o acidos en condiciones acidas o basicas; cuando los compuestos de Formula I contienen un ester, el ester puede hidrolizarse al acido, y el acido puede convertirse en amidas mediante los metodos descritos anteriormente para la formacion del enlace amida. Las amidas pueden convertirse en aminas mediante una reaccion de Curtius o Schmidt (para una revision vease Angew. Chemie Int. Ed., 44(33), 5188-5240, (2005)) o pueden obtenerse aminas por reduccion de grupos ciano (Synthesis, 12, 995-6, (1988) y Chem. Pharm. Bull., 38(8), 2097-101, (1990)). Los acidos pueden reducirse a alcoholes, y los alcoholes pueden oxidarse a aldehldos y cetonas. Las condiciones preferentes para la reduccion de un acido carboxllico en presencia de un grupo ciano incluyen borohidruro sodico y cloroformiato de etilo en tetrahidrofurano (THF); y la oxidacion del alcohol puede realizarse utilizando el reactivo de peryodinano de Dess- Martin (Adv. Syn. Catalysts, 346, 111-124 (2004)). Los aldehldos y las cetonas pueden hacerse reaccionar con aminas primarias o secundarias en presencia de un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro sodico (vease J. Org. Chem., 61, 3849-3862, (1996)) para dar aminas mediante aminacion reductora. Las olefinas pueden reducirse mediante hidrogenacion catalltica. Cuando los compuestos de Formula I contienen un sulfuro, ya sea clclico o aclclico, el sulfuro puede oxidarse adicionalmente a los sulfoxidos o sulfonas correspondientes. Los sulfoxidos pueden obtenerse mediante oxidacion utilizando un oxidante apropiado tal como un equivalente de acido meta- cloroperbenzoico (MCPBA) o mediante tratamiento con NaIO4 (vease, por ejemplo, J. Med. Chem., 46:4676-86 (2003)) y las sulfonas pueden obtenerse utilizando dos equivalentes de MCPBA o mediante tratamiento con N-oxido de 4-metilmorfolina y tetroxido de osmio catalltico (vease, por ejemplo, la solicitud PCT WO 01/47919). Asimismo, los sulfoxidos y las sulfonas pueden prepararse utilizando un equivalente y dos equivalentes de H2O2 respectivamente, en presencia de isopropoxido de titanio (IV) (vease, por ejemplo, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1039-1051 (2002)).
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El Esquema 2 ilustra la slntesis de compuestos de Formula I en los que X es
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y G es O (donde n es 1-2) o NRa (donde n es 1).
Para ilustrar la estrategia de sintesis en este esquema, se definen los reactivos y las condiciones para el sustrato en el que J es CH. Se entiende que pueden utilizarse metodos de sintesis similares con pequenas modificaciones cuando J sea N.
Se obtiene el material de partida, el compuesto 1-5 (Rb es Br), como se describe en el Esquema 1. Su grupo protector opcional P1, de haberlo, puede eliminarse en este momento como se describe en el Esquema 1 para dar el compuesto 1-6, que tambien puede hacer las veces de material de partida en esta secuencia de sintesis.
El bromuro 1-5 puede someterse a un acoplamiento de Stille con un reactivo de alcoxivinilestano (donde R6 es H, alquiloC1-5, OalquiloC(1-4), NA3A4, CH2NA3A4, CO2alquiloC(1-4), CH2SO2alquiloC(1-4)) como se muestra (vease, por ejemplo, J. Org Chem, 48:1559-1560 (1983)) para dar el compuesto 2-1. El grupo vinil alquil eter (alquiloC(1-4)OC=CH(R6)-) en el compuesto 2-1 puede hidrolizarse mediante reactivos acidos, tales como acido trifluoroacetico o acido acetico, para proporcionar la cetona 2-2 (donde =CH-R6 se convierte en -R5). El grupo protector opcional P1, si es estable a las condiciones de hidrolisis, tambien puede eliminarse en este momento para dar 2-4 como se describe en el Esquema 1.
Como alternativa, puede obtenerse 2-4 directamente a partir de 1-6 mediante reaccion de un producto intermedio organolitio (como se deriva en el Esquema 4 para la conversion de 1-6 en 4-1) con un electrofilo apropiado R5COL3 tal como un cloruro de acido (donde L3 es Cl; vease, por ejemplo, J. Med Chem, 48, 3930-34 (2005)) o una amida de Weinreb (donde L3 es N(OMe)Me; vease, por ejemplo, Bioorg. Med. Chem. Lett., 14(2): 455-8 (2004)).
La cetona 2-4 puede convertirse en un cetal de anillo de 5 o 6 miembros de Formula I en la que G es O y n es 1-2 (vease Protective Groups in Organic Synthesis, T.H. Greene y Peter G.M. Wuts, John Wiley and Sons, NY (1991)) o en un aminal de anillo de 5 miembros de Formula 1 en la que G es NRa y n es 1 (vease Bergmann, E.D., Chem. Rev., 309-352 (1953) y Gosain, R., et al., Tetrahedron Lett., 40, 6673-6 (1999)). Los cetales de anillo de 5 o 6 miembros (G es O) se sintetizan a partir de 1,2-etanodiol (donde n es 1) o 1,3-propanodiol (donde n es 2), utilizando un catalizador acido apropiado, preferentemente acido para-toluenosulfonico, en un disolvente anhidro, preferentemente benceno o tolueno.
De manera similar, el compuesto opcionalmente protegido 2-2, cuando P1 se elige de manera que sea estable a las condiciones de formacion de cetal y aminal, tambien puede convertirse en los cetales o aminales 2-3 como se acaba de describir y, a continuacion, desprotegerse como se describe en el Esquema 1 para proporcionar el compuesto de Formula I.
Se entiende que los grupos funcionales de los compuestos de este esquema pueden derivatizarse adicionalmente como se esboza en el Esquema 1.
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El esquema 3 ilustra una via hacia la preparation de 2-imidazolcarboxilatos de Formula 3-5 en los que Ra es H o alquiloC(i-4), y Rd es H, alquilo, -CN, o -CONH2 que se utilizan como productos intermedios en la slntesis de compuestos de Formula I en los que W es imidazol.
Los imidazoles de Formula 3-1 en los que Ra es H o alquiloC(i-4), y Rc es H, alquiloC(i-4) o -CN estan disponibles en el mercado o, en caso de que Rc sea -CN, estan facilmente disponibles a partir de aldehldos disponibles en el mercado (3-1 donde Rc es CHO) mediante reaction con hidroxilaminas, seguida de deshidratacion con un reactivo adecuado tal como oxicloruro de fosforo o anhldrido acetico (Synthesis, 677, 2003). Los imidazoles de Formula 3-1 se protegen con un grupo adecuado (P1) tal como un metoximetilamina (MOM), o preferentemente un grupo SEM para dar los compuestos de Formula 3-2 (vease Theodora W. Greene y Peter G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., NY (1991)).
Los imidazoles de Formula 3-2, en los que Rc es -CN, se halogenan con un reactivo adecuado, tal como N- bromosuccinimida o N-yodosuccinimida, ya sea en condiciones electrofilas en un disolvente tal como DCM o CH3CN o en condiciones de radicales en presencia de un iniciador tal como azobis(isobutironitrilo) (AIBN) en un disolvente tal como CCl4 para dar los compuestos de Formula 3-3, en los que L8 es un grupo saliente (preferentemente bromo o yodo). El intercambio halogeno-magnesio en los compuestos de Formula 3-3 proporciona la especie organomagnesio, que a continuation se hace reaccionar con un electrofilo adecuado para proporcionar los compuestos de Formula 3-4. Las condiciones preferentes para el intercambio halogeno-magnesio son el uso de un reactivo de alquilmagnesio, preferentemente cloruro de isopropilmagnesio en un disolvente adecuado tal como THF a temperaturas entre -78°C y 0°C. Los electrofilos preferentes son cloroformiato de etilo o cianoformiato de etilo. Para los ejemplos de intercambio halogeno-magnesio en cianoimidazoles vease J. Org. Chem. 65, 4618, (2000).
Para los imidazoles de Formula 3-2, en los que Rc no es -CN, estos pueden convertirse directamente en imidazoles de Formula 3-4 mediante desprotonacion con una base adecuada tal como un alquil-litio seguida de la reaccion con un electrofilo como se ha descrito anteriormente para la especie organomagnesio. Las condiciones preferentes son el tratamiento del imidazol con n-butil-litio en THF a -78°C e inactivation rapida de la especie organolitio resultante con cloroformiato de etilo (para los ejemplos, vease Tetrahedron Lett., 29, 3411-3414, (1988)).
A continuacion, los esteres de Formula 3-4 pueden hidrolizarse a acidos carboxllicos (M es H) o sales de carboxilato (M es Li, Na o K) de Formula 3-5 utilizando un equivalente de una solution de hidroxido de metal acuoso (MOH), preferentemente hidroxido potasico en un disolvente adecuado tal como etanol o metanol. La slntesis de compuestos de Formula 3-5, en los que Rd es -CONH2 se lleva a cabo tratando primero los compuestos de Formula 3-4 en los que Rc es -CN con un alcoxido apropiado tal como etoxido de potasio para convertir el grupo ciano en un grupo imidato (reaccion de Pinner) seguido de hidrolisis tanto de los grupos ester como imidato con dos equivalentes de una solucion acuosa de hidroxido de metal.
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El Esquema 4 ilustra una via hacia los 2-imidazolcarboxilatos de Formula 4-3 o 4-5, en los que Re es cloro o bromo y M es H, Li, K o Na que se utilizan como productos intermedios en la slntesis de los compuestos de Formula I en los que W es imidazol.
Los compuestos de Formula 4-1 se preparan primero mediante la proteccion de imidazolcarboxilato de etilo disponible en el mercado segun los metodos esbozados en el Esquema 8, preferentemente con un grupo SEM.
Los compuestos de Formula 4-2 se preparan mediante reaccion de los compuestos de Formula 4-1 con un equivalente de un reactivo de halogenacion apropiado, tal como NBS o NCS en un disolvente adecuado tal como CH3CN, DCM o DMF a 25°C. Los compuestos de Formula 4-4 se preparan mediante reaccion de los compuestos de Formula 4-1 con dos equivalentes de un reactivo de halogenacion apropiado, tal como NBS o NCS en un disolvente adecuado tal como CH3CN o DMF a temperaturas entre 30°C y 80°C. A continuacion, se obtienen los imidazoles de Formula 4-3 y 4-5 a partir de los respectivos esteres mediante hidrolisis como se describe en el Esquema 3.
El Esquema 5 ilustra un metodo de preparacion de imidazoles de Formula 5-3, en los que Rf es -SCH3, -SOCH3 o -SO2CH3, M es H, Li, K o Na que se utilizan como productos intermedios en la slntesis de compuestos de Formula I en los que W es imidazol.
El imidazol 5-1 (WO 1996011932) se protege segun los metodos descritos en el Esquema 3, preferentemente con un grupo protector SEM para dar los compuestos de Formula 5-2. La hidrolisis del ester segun el procedimiento del Esquema 3 da los compuestos de Formula 5-3, en los que Rf es -SCH3. La oxidacion de los 2-metiltioimidazoles de Formula 5-2 con un equivalente de un oxidante apropiado, seguida de la hidrolisis del ester segun el procedimiento del Esquema 3 proporciona los compuestos de Formula 5-3, en los que Rf es -SOCH3. La oxidacion con dos equivalentes de un oxidante apropiado, seguida de la hidrolisis del ester segun el procedimiento del Esquema 3 proporciona los compuestos de Formula 5-3 en los que Rf es -SO2CH3. El reactivo preferente para la oxidacion es MCPBA en DCM. Las referencias para la conversion de sulfuros en sulfoxidos y sulfonas se dan en el Esquema 1.
Ejemplo 1
[2-ciclohex-1-enil-4-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-fenil]-amida del acido 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxilico
a) 1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-carbonitrilo
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Se agito un matraz cargado con imidazol-4-carbonitrilo (0,50 g, 5,2 mmol) (Synthesis, 677, 2003), cloruro de 2- (trimetilsilil)etoximetilo (SEMC1) (0,95 ml, 5,3 mmol), K2CO3 (1,40 g, 10,4 mmol) y acetona (5 ml), durante 10 horas a TA. La mezcla se diluyo con EtOAc (20 ml), se lavo con agua (20 ml), salmuera (20 ml) y la capa organica se seco sobre MgSO4. El producto bruto se eluyo a partir de un cartucho de extraction en fase solida (SPE) (sllice) de 20 g con EtOAc al 30%/hexano para dar 0,80 g (70%) del compuesto del tltulo como un aceite incoloro. Espectro de masas (CI (CH4), m/z): Calc. para C10H17N3OSi, 224,1 (M+H), encontrado 224,1.
b) 2-bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-carbonitrilo
SEM
A una solution de 1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-4-carbonitrilo (0,70 g, 3,1 mmol) (preparado como en la etapa anterior) en CCL (10 ml) se anadio N-bromosuccinimida (NBS) (0,61 g, 3,4 mmol) y azobis(isobutironitrilo) (AIBN) (cat.), y la mezcla se calento a 60°C durante 4 horas. La reaction se diluyo con EtOAc (30 ml), se lavo con NaHCO3 (2 x 30 ml), salmuera (30 ml), la capa organica se seco sobre Na2SO4 y, a continuation, se concentro. El compuesto del tltulo se eluyo a partir de un cartucho SPE (sllice) de 20 g con EtOAc al 30%/hexano para dar 0,73 g (77%) de un solido amarillo. Espectro de masas (CI (CH4), m/z): Calc. para C10H16BrN3OSi, 302,0/304,0 (M+H), encontrado 302,1/304,1.
c) Ester etilico del acido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxilico
A una solucion de 2-bromo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-4-carbonitrilo (0,55 g, 1,8 mmol) (preparado como en la etapa anterior) en tetrahidrofurano (THF) (6 ml) a -40°C se anadio, gota a gota, una solucion de i-PrMgCl 2 M en THF (1 ml). La reaccion se dejo en agitation durante 10 minutos a -40°C y, a continuacion, se enfrio a -78°C, y se anadio cianoformiato de etilo (0,30 g, 3,0 mmol). Se dejo que la reaccion alcanzara la TA y se agito durante 1 hora. La reaccion se interrumpio con solucion acuosa saturada de NH4Cl, se diluyo con EtOAc (20 ml), se lavo con salmuera (2 x 20 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4 y, a continuacion, se concentro. El compuesto del tltulo se eluyo a partir de un cartucho SPE (sllice) de 20 g con EtOAc al 30%/hexano para dar 0,40 g (74%) de un aceite incoloro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para Ci3H2iN3OsSi, 296,1 (M+H), encontrado 296,1.
d) Sal de potasio de 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxilato
A una solucion de ester etilico del acido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxilico (0,40 g, 1,3 mmol) (preparado como en la etapa anterior) en etanol (3 ml) se anadio una solucion de KOH 6 M (0,2 ml, 1,2 mmol) y la reaccion se agito durante 10 minutos y, a continuacion, se concentro para dar 0,40 g (100%) del
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compuesto del tltuio como un solido amarillo. 1H-RNM (CD3OD; 400 MHz) 5 7,98 (s, 1H), 5,92 (s, 2H), 3,62 (m, 2H), 0,94 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). Espectro de masas (ESI-neg, m/z): Calc. para CnH^KNaOaSi, 266,1 (M-K), encontrado 266,0.
e) 4-Bromo-2-ciclohex-1-enn-fenilamina
A una mezcla de 4-bromo-2-yodo-fenilamina (2,00 g, 6,71 mmol), 2-ciclohex-1-enil-4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolano (1,40 g, 6,71 mmol) y Pd(PPh3)4 (388 mg, 0,336 mmol) en 40 ml de 1,4-dioxano, se anadio una solucion acuosa de Na2CO3 2,0 M (26,8 ml, 53,7 mmol). Despues de agitar a 80°C durante 5 horas en atmosfera de Ar, la reaccion se enfrio a RT. La mezcla se trato con EtOAc (100 ml), se lavo con H2O (3 x 30 ml) y salmuera (20 ml). La capa organica se seco (Na2SO4) y se concentro a vaclo. El residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida sobre gel de sllice (EtOAc al 10%-20%/hexano) para dar 1,47 g (87%) del compuesto del tltulo como un aceite marron claro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C12H14BrN, 252,0 (M+H), encontrado 252,0.
f) (4-bromo-2-ciclohex-1-enil-fenil)-amida del acido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2- carboxilico
A una mezcla de 4-bromo-2-ciclohex-1-enil-fenilamina (preparada como en la etapa anterior, 1,23 g, 4,88 mmol), 4- ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxilato de potasio (preparado como en el Ejemplo 1, etapa (d), 1,49 g, 4,88 mmol) y PyBroP (2,27 g, 4,88 mmol) en 25 ml de DMF, se anadio N,N-diisopropiletilamina (diEa) (2,55 ml, 14,6 mmol). Despues de agitar a TA durante 16 horas, la mezcla se trato con 100 ml de EtOAc y se lavo con H2O (2 x 30 ml), salmuera (30 ml) y se seco (Na2SO4). El disolvente organico se evaporo y el residuo se purifico mediante cromatografla ultrarrapida sobre ael de sllice (EtOAc al 5%-10%/hexano) para dar 2,21 g (90%) del compuesto del tltulo como un solido blanco. rH-RNM (CDCl3; 400 MHz): 5 9,70 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,78 (s, 1H), 7,36 (dd, 1H, J = 8,6, 2,3 Hz), 7,31 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 5,94 (s, 2H), 5,86 (m, 1H), 3,66 (t, 2H, J = 8,3 Hz), 2,19-2,33 (m, 4H), 1,75-1,88 (m, 4H), 0,97 (t, 2H, J = 8,3 Hz), 0,00 (s, 9H).
g) (4-acetil-2-ciclohex-1-enil-fenil)-amida del acido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2- carboxilico
Se agito una mezcla de (4-bromo-2-ciclohex-1-enil-fenil)-amida del acido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H- imidazol-2-carboxllico (preparada como en la etapa anterior, 100 mg, 0,199 mmol), tributil(1-etoxivinil)estannano (86,3 mg, 0,239 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (10,5 mg, 0,0149 mmol) en 2 ml de 1,4-dioxano, a 90°C durante 2 horas en
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atmosfera de Ar. Despues de enfriar a TA, la reaccion se trato con EtOAc (40 ml) y se lavo con solucion acuosa de acido citrico al 15% (2 x 10 ml), H2O (10 ml) y salmuera (10 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se concentro a vacio. El residuo se purifico mediante cromatografia ultrarrapida sobre gel de silice (EtOAc al 10%- 20%/hexano) para dar 80,1 mg (86%) del compuesto del titulo como un aceite marron claro. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C25H32N4O3Si, 465,2 (M+H), encontrado 465,1.
h) [2-ciclohex-1-enil-4-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-fenil]-amida del acido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- 1H-imidazol-2-carboxilico
Se calento a reflujo una solucion de (4-acetil-2-ciclohex-1-enil-fenil)-amida del acido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxnico (preparada como en la etapa anterior, 135 mg, 0,290 mmol), etanodiol (363 mg, 5,80 mmol) y acido p-toluenosulfonico catalitico (PTSA) en 21 ml de benceno, en condiciones de Dean-Stark durante 4 horas. La reaccion se diluyo con EtOAc (25 ml), se lavo con agua (3 x 20 ml), se seco (Na2SO4), y se concentro a vacio. La purification del residuo mediante TLC preparativa (MeOH al 10%-CHCl3) proporciono 100 mg (68%) del compuesto del titulo como un solido blanco. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C27H36N4O4Si, 509,2 (M+H), encontrado 509,0.
i) [2-ciclohex-1-enil-4-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-fenil]-amida del acido 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxilico
A una solucion de [2-ciclohex-1-enil-4-(2-metil-[1,3]dioxolan-2-il)-fenil]-amida del acido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil- etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxnico (preparada como en la etapa anterior, 45 mg, 0,088 mmol) en 3 ml de THF se anadio fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) (69 mg, 0,264 mmol). La reaccion se agito durante 14 horas a temperatura ambiente, momento en el que la temperatura se elevo a 60°C durante 15 minutos y, a continuation, se diluyo con EtOAc (25 ml) y se lavo con agua (3 x 25 ml). La capa organica se seco (Na2SO4) y se concentro a vacio. La purificacion del residuo mediante TLC preparativa (MeOH al 10%-CHCl3) proporciono 31 mg (93%) del compuesto del titulo como un solido blanco. 1H-RMN (CDCla; 400 MHz): 5 9,76 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,97 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,33 (dd, 1H, J = 8,3, 2,0 Hz), 7,21 (s, 1H, J = 2,0 Hz), 5,77 (s, 1H), 3,98 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 2,20- 2,15 (m, 4H), 1,75 - 1,66 (m, 4H), 1,56 (s, 3H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C21H22N4O3, 379,1 (M+H), encontrado 379,1.
Ejemplo 2
[2-ciclohex-1-enil-4-(2-metil-[1,3]dioxan-2-il)-fenil]-amida del acido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxilico
a) [2-ciclohex-1-enil-4-(2-metil-[1,3]dioxan-2-il)-fenil]-amida del acido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- 1H-imidazol-2-carboxilico
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Se prepare el compuesto del tltulo a partir de (4-acetil-2-ciclohex-1-enil-fenil)-amida del acido 4-ciano-1-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxllico (preparada como en el Ejemplo 1, etapa (h), 0,58 mmol), 1,3- propanodiol (882 mg, 11,6 mmol) y PTSA catalltico segun el procedimiento del Ejemplo 1, etapa (h) (147 mg, 49%). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C28H38N4O4Si, 523,2 (M+H), encontrado 523,3.
b) [2-ciclohex-1-enil-4-(2-metil-[1,3]dioxan-2-il)-fenil]-amida del acido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxilico
Se prepare el compuesto del tltulo a partir de [2-ciclohex-1-enil-4-(2-metil-[1,3]dioxan-2-il)-fenil]-amida del acido 4- ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxllico (preparada como en la etapa anterior, 145 mg, 0,276 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (216 mg, 0,820 mmol) segun el procedimiento del Ejemplo 1, etapa (i) (69,4 mg, 64%). 1H-RNM (CDCl3; 400 MHz): 5 9,61 (s, 1H), 8,36 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H, J = 8,4, 1,9 Hz), 7,26 (m, 1H), 5,88 (s, 1H), 3,92-3,79 (m, 4H), 2,34-2,26 (m, 4H), 2,13 (m, 1H), 1,87-1,77 (m, 4H), 1,52 (s, 3H), 1,28 (m, 1H). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C22H24N4O3, 393,1 (M+H), encontrado 393,1.
Ejemplo 3
[2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-6-(2-metil-oxazolidin-2-il)-piridin-3-il]-amida del acido 4-ciano-1H-imidazol-2- carboxilico
a) 6-Bromo-2-yodo-piridin-3-ilamina
A una solucion en agitacion de 6-bromo-piridin-3-ilamina (10,2 g, 0,0580 mol) y Ag2SO4 (18,1 g, 0,0580 mol) en EtOH (150 ml) se anadio I2 (7,59 g, 0,0580 mol) y la reaccion se dejo en agitacion durante la noche. En este
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momento se anadio hexano (200 ml) y la mezcla resultante se filtro a traves de Celite. El disolvente se elimino a vaclo, se disolvio en CHCb (200 ml), se lavo con solucion acuosa saturada de Na2S2O3 (100 ml), agua (1 x 100 ml), y se seco (Na2SO4). El disolvente se concentro a vaclo y el residuo se disolvio en EtOAc caliente (100 ml), se filtro y se trato con hexanos (100 ml). La filtracion dio 11,2 g (65%) de 6-bromo-2-yodo-piridin-3-ilamina como un material cristalino blanco. 1H-RMN (CDCb; 400 MHz): 5 7,10 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 4,06 (br s, 2H).
b) 6-Bromo-2-(4,4-dimetU-ciclohex-1-enil)piridin-3-Uamina
Una solucion de 6-bromo-2-yodo-piridin-3-ilamina (preparada como en la etapa anterior, 1,00 g, 3,35 mmol) en tolueno (27 ml) y EtOH (13,5 ml) se trato con solucion acuosa de Na2CO3 2,0 M (13,4 ml, 26,8 mmol) y acido 4,4- dimetil-ciclohex-1-enilboronico (567 mg, 3,68 mmol). La mezcla se desgasifico mediante sonicacion, se coloco en atmosfera de Ar, se trato con Pd(PPh3)4 (271 mg, 0,234 mmol), y se calento a 80°C durante 5 horas. La mezcla enfriada se diluyo con EtOAc (100 ml) y se lavo con agua (2 x 50 ml). Las capas acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (1 x 100 ml). Las capas organicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vaclo. La cromatografla de gel de sllice del residuo en una columna Varian MegaBond Elut de 50 g con EtOAc al 10%-hexano proporciono 668 mg (71%) de 6-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-piridin-3-ilamina como un solido de color canela. 1H-RNM (CDCb; 400 MHz): 5 7,06 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,95 (m, 1H), 3,86 (br s, 2H), 2,43-2,39 (m, 2H), 1,99-1,97 (m, 2H), 1,51 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 0,99 (s, 6H).
c) [6-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-piridin-3-il]-amida del acido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- 1H-imidazol-2-carboxilico
Se preparo el compuesto del tltulo a partir de 6-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-piridin-3-ilamina (preparada como en la etapa anterior, 60 mg, 0,21 mmol), 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxilato de potasio (preparado como en el Ejemplo 1, etapa (d), 91,0 mg, 0,290 mmol), PyBroP (157 mg, 0,330 mmol) y DIEA (91,0 pl, 0,520 mmol) segun el procedimiento del Ejemplo 1, etapa (f) (84 mg, 78%). 1H-RNM (CDCb; 400 Mhz): 5 9,91 (s, 1H), 8,64 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 7,79 (s, 1H), 7,38 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 6,00 (m, 1H), 5,92 (s, 2H), 3,67 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,62 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 1,12 (s, 6H), 0,98 (m, 2H).
d) [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-6-(1-etoxi-vinil)-piridin-3-il]-amida del acido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil- etoxim etil)-1 H-im idazol-2-carboxilico
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A un matraz de fondo redondo que contenla [6-bromo-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-piridin-3-il]-amida del acido 4- ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxllico (preparada como en la etapa anterior, 32 mg, 0,060 mmol), Pd(PPh3)4 (7 mg, 0,006 mmol), y tributil-(1-etoxi-vinil)-estannano (30 mg, 0,080 mmol) se anadio DMF (0,7 ml) y la solucion resultante se dejo que agitacion a 100°C durante la noche. La reaccion se diluyo con EtOAc (25 ml), se lavo con agua (2 x 25 ml), se seco (Na2SO4) y se concentro a vaclo. La purificacion del residuo mediante TLC preparativa (EtOAc al 20%-hexanos) proporciono 12 mg (43%) del compuesto del tltulo como un aceite. Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C28H3gN5OaSi, 522,2 (M+H), encontrado 522,3.
b) [6-acetil-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-piridin-3-il]-amida del acido 5-ciano-1H-imidazol-2-carboxilico
Se preparo el compuesto del tltulo a partir de [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-6-(1-etoxi-vinil)-piridin-3-il]-amida del acido 5-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxllico (preparada como en la etapa anterior, 12 mg,
0. 023 mmol)) como una solucion en 10 ml de DCM con 0,4 ml de EtOH y 10 ml de TFA; la mezcla se agito durante 1 hora a TA. La mezcla se concentro y se trituro con Et2O para dar (4,4 mg, 52%). Espectro de masas (ESI, m/z): Calc. para C20H21N5O2, 364,1 (M+H), encontrado 364,1.
c) [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-6-(2-metil-oxazolidin-2-il)-piridin-3-il]-amida del acido 4-ciano-1H-imidazol-2- carboxilico
Se preparo el compuesto del tltulo a partir [6-acetil-2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-piridin-3-il]-amida del acido 5-ciano- 1H-imidazol-2-carboxllico (preparada como en la etapa anterior) y 2-aminoetanol segun el procedimiento del Ejemplo
1, etapa (h).
Los siguientes ejemplos se producen segun los procedimientos de los ejemplos anteriores con los correspondientes reactivos como se indica en la siguiente tabla:
- N° de ejemplo
- Nombre Estructura Referencia del procedimiento Reactivos
- 4
- [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil) -4-(2-metil-oxazolidin-2-il)- fenil]-amida del acido 4-ciano-1 H-im idazol-2- carboxilico CN T h iK ClXJ 3 H vr Ejemplo 1, etapas (e-i) $ B(OH)j Combi-Blocks h=n^oh
- 5
- [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil) -4-(2,3-dimetil-oxazolidin-2-il)- fenil]-amida del acido 4-ciano-1H- imidazol-2-carboxilico " ' CN T i_i N-A. H it A rVvY \—NMe Ejemplo 1, etapas (e-i) $ B(OH)2 Combi-Blocks H
IV. Resultados
Inmunoensavo competitivo por polarizacion de fluorescencia
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Se utilizo un inmunoensayo competitive por polarizacion de fluorescencia y autofosforilacion, para determinar la potencia para la inhibicion de c-fms presentada por los compuestos de Formula I seleccionados. El ensayo se realizo en microplacas de 96 pocillos de color negro (LJL BioSystems). El tampon de ensayo utilizado fue acido 4-(2- hidroxietil)piperazina-1-etanosulfonico (HEPES) 100 mM, pH 7,5, 1,4-ditio-DL-treitol (DTT) 1 mM, Tween 20 al 0,01% (v/v). Los compuestos se diluyeron en tampon de ensayo que contenla dimetilsulfoxido (DMSO) al 4% justo antes del ensayo. Se anadieron a cada pocillo 5 pl de compuesto, seguido de la adicion de 3 pl de una mezcla que contenla c-fms 33 nM (Johnson & Johnson PRD) y MgCl2 16,7 mM (Sigma) en tampon de ensayo. La reaccion de la quinasa se inicio anadiendo 2 pl de ATP 5 mM (Sigma) en tampon de ensayo. Las concentraciones finales en el ensayo fueron de c-fms 10 nM, ATP 1 mM, MgCl2 5 mM, DMSO al 2%. Las reacciones de control se llevaron a cabo en cada placa: en los pocillos de control positivo y negativo, el compuesto se sustituyo por el tampon de ensayo (preparado al 4% en DMSO); ademas, los pocillos de control positivo recibieron 1,2 pl de acido etilenediaminatetraacetico (EDTA) 50 mM.
Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 45 minutos. Al final de la incubacion, la reaccion se interrumpio con 1,2 pl de EDTA 50 mM (no se anadio EDTA a los pocillos de control positivo en este momento; vease lo anteriormente indicado). Tras una incubacion de 5 minutos, cada pocillo recibio 10 pl de una mezcla 1:1:3 de anticuerpo anti-fosfotirosina, 10X, indicador verde PTK, 10X (agitado en vortex), tampon de dilucion FP, respectivamente (todos de PanVera, n° de cat. P2837). Se cubrio la placa, se incubo durante 30 minutos a temperatura ambiente y se leyo la polarizacion de fluorescencia en el Analyst. Los ajustes del instrumento fueron: filtro de excitacion de 485 nm; filtro de emision de 530 nm; altura Z: mitad del pocillo; factor G: 0,93. En estas condiciones, los valores de polarizacion de fluorescencia para los controles positivo y negativo fueron de aproximadamente 300 y 150, respectivamente, y se utilizaron para definir el 100% y el 0% de inhibicion de la reaccion de c-fms. Los valores de CI50 presentados son los promedios de tres mediciones independientes.
Ensayo de macrofagos procedentes de medula osea de raton activados por CSF-1
Los macrofagos se obtienen cultivando medula osea de raton en alfa-MEM complementado con FCS al 10% y 50 ng/ml de CSF-1 recombinante de raton en placas bacteriologicas. El sexto dla, los macrofagos se separan de las placas, se lavan y se resuspenden a 0,05 millones de celulas/ml en alfa-MEM que contiene FCS al 10%. Se distribuyen cien ul de la suspension de celulas por pocillo en placas de cultivo de 96 pocillos. Los pocillos se complementan adicionalmente anadiendo 50 ul de medio que contiene 15 ng/ml de CSF-1, 3 uM de indometacina, y 3X de una serie de diluciones de los compuestos de ensayo. Las celulas se cultivan durante 30 horas a 37 grados y CO2 al 5%. Durante las ultimas seis horas, los cultivos se complementan con un 30 ul mas de medio que contiene una dilucion 1:500 de bromodesoxiuridina (BrDU). Al final del periodo de cultivo, las placas se centrifugan a 1.000 RPM durante 1 minuto y se aspiran 130 ul de medio con una pipeta y se sustituyen con 150 ul de solucion de fijacion durante 1 hora a temperatura ambiente. A continuacion, se elimina el fijador de las placas y las placas se dejan secar al aire. Se cuantifica la incorporacion de BrDU en las celulas fijadas y secas mediante un ELISA especlfico.
La Tabla 2 presenta los resultados de los ensayos para los compuestos representativos de la invention.
TABLA 2
- N° de ejemplo
- c-fms 1 nM; CI-50 del ensayo Pi del peptido (pM) CI-50 de la proliferation de BMDM activada por CSF (raton) (pM)
- 1
- 0,0034 0,048
- 2
- 0,0039 0,044
Claims (15)
- 5101520253035404550556065REIVINDICACIONES1. Compuesto der Formula I
imagen1 o un solvato, hidrato, tautomero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que: W esimagen2 en el que cada R4 es independientemente H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, SalquiloC(1.4), SOalquiloC(1.4), SO2alquiloC(1.4), -alquiloC(1-3), CO2Rd, CONRaRf , C=CRe, o CN; en el que Rd es H, o -alquiloC(1-3);Re es H o -alquiloC(1-3);Rf es H o -alquiloC(1-3); yR6 es H, -CH2OH o -CH2CH2OH;R2 es cicloalquilo, cicloalquenilo espiro-sustituido o fenilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido independientemente con uno o dos de cada uno de los siguientes: cloro, fluoro, hidroxi, alquiloC(1-3) y alquiloC(1-4);Z es H, F o CH3;J es CH o N;X esimagen3 R5 es H, -alquiloC(1-6), -OalquiloCa.4), -CN, -NA3A4, -SO2CH3, -CO2alquiloCa.4), -CH2-NA3A4, -CH2CH2NA3A4, -CONA3A4, -CH2OalquiloC(1-4), -OalquiloC(1.4)ORa -NHCH2CH2CO2alquiloC(1-4), -NHCH2CH2OalquiloC(1-4),-N(alquiloC(1-4))CH2CH2NA3A4, -OalquiloC(1-4)NA3A4, -OCH2CO2alquiloC(1-4), -CH2CO2alquiloC(1-4),-CH2CH2SO2alquiloCa.4), -SO2CH2CH2NA3A4, -SOCH3CH2NA3A4, -SCH2CH2NA3A4, -NHSO2CH3CH2NA3A4, fenilo, imidazolilo, tiazolilo, 4H-[1,2,4]oxadiazol-5-onilo, 4H-pirrolo[2,3-b]pirazinilo, piridinilo, [1,3,4]oxadiazolilo, 4H- [1,2,4]triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, [1,3,5]triazinilo y [1,3,4]tiadiazolilo;A3 es -alquiloC(1-4) o CH2CH2OR4;A4 es -alquiloC(1-4), CORa, CH2CON(CH3)2, -CH2CH2ORa, -CH2CH2SalquiloC(1-4), CH2CH2SOalquiloC(1-4) o -CH2CH2SO2alquiloC(1-4);como alternativa, A3 y A4 juntos pueden formar un anillo heteroclclico que contiene nitrogeno seleccionado de entre los siguientes:5101520253035404550556065imagen4 en el que Ra es H o alquiloC(1.4);Raa es H o alquiloC(1-4); yRbb es H, -alquiloC(1-4), -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CO2H, -C(O)alquiloC(1-4) o CH2C(O)alquiloC0.4); en el que el cicloalquilo es un anillo saturado o parcialmente insaturado compuesto por 3 a 8 atomos de carbono; y en el que el cicloalquenilo espiro-sustituido es un par de anillos cicloalquilo que comparten un solo atomo de carbono y al menos uno de los anillos esta parcialmente insaturado. - 2. Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que;W es, oR2 es
imagen5 imagen6 imagen7 5101520253035404550556065X esimagen8 R5 es H, -alquiloC(i-6), fenilo, -CH2CH2NA3A4, -CH2CH2SO2CH3, piridilo, imidazolilo, -CH2NA3A4 o -ChhOR3; en el que:A3 es -CH3;A4 es -COCH3 o -CH3;como alternativa, A3 y A4 juntos pueden formar un anillo heteroclclico que contiene nitrogeno seleccionado de entre los siguientes:imagen9 yimagen10 R4 es H o -alquiloC(1-4);Rbb es -alquiloCfM) o -COCH3;as! como solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmaceuticamente aceptables del mismo. - 3. Compuesto segun la reivindicacion 2, en el que:R2 esX es
imagen11 imagen12 5101520253035404550556065R5 es -alquiloC(i-3), -CH2NA3A4 o -CH2OR1; en el que:A3 es -CH3;A4 es -COCH3 o -CH3;como alternativa, A3 y A4 juntos pueden formar un anillo heteroclclico que contiene nitrogeno seleccionado de entre los siguientes:yimagen13 imagen14 Ra es H o -alquiloC(i-4);Rbb es -alquiloC(3-4) o -COCH3;as! como solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmaceuticamente aceptables del mismo. - 4. Compuesto segun la reivindicacion 3, en el que;W esR2 esoX es
imagen15 5101520253035404550556065as! como solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmaceuticamente aceptables del mismo. - 5. Compuesto segun la reivindicacion 4, en el que:W esR2 esX es
imagen16 imagen17 imagen18 as! como solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmaceuticamente aceptables del mismo. - 6. Compuesto de Formula I
imagen19 o un solvato, hidrato, tautomero o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en el que: W esimagen20 5101520253035404550556065, oimagen21 R2 esZ es H;J es CH o N; X esimagen22 imagen23 R5 es -alquiloC(i-3), -CH2NA3A4 o -CH2OR4; en el que:A3 es -CH3;A4 es -COCH3 o -CH3;como alternativa, A3 y A4 juntos pueden formar un anillo heteroclclico que contiene nitrogeno seleccionado de entre los siguientes:imagen24 yimagen25 **R4 es H o -alquiloC(1-4);Rbb es -alquiloC(i-4) o -COCH3. - 7. Compuesto seleccionado del grupo que consiste en:510152025303540455055
imagen26 y solvatos, hidratos, tautomeros y sales farmaceuticamente aceptables del mismo. - 8. Composicion farmaceutica que comprende un compuesto segun la reivindicacion 1 y un vehlculo farmaceuticamente aceptable.
- 9. Al menos un compuesto segun la reivindicacion 1, para utilizarse en un metodo de tratamiento de la inflamacion en un mamlfero.
- 10. Al menos un compuesto segun la reivindicacion 1, para utilizarse en un metodo de tratamiento de un cancer o una enfermedad cardiovascular en un mamlfero.
- 11. Al menos un compuesto segun la reivindicacion 1, para utilizarse en un metodo de tratamiento de enfermedades con un componente inflamatorio, incluidas la glomerulonefritis, la enfermedad inflamatoria intestinal, un fallo protesico, la sarcoidosis, la enfermedad pulmonar obstructiva congestiva, la fibrosis pulmonar idiopatica, el asma, la pancreatitis, la infeccion por VIH, la psoriasis, la diabetes, la angiogenesis relacionada con tumores, la degeneracion macular relacionada con la edad, la retinopatla diabetica, la restenosis, la esquizofrenia o la enfermedad de Alzheimer en un mamlfero.
- 12. Al menos un compuesto segun la reivindicacion 1, para utilizarse en un metodo de tratamiento del dolor, incluido el dolor esqueletico debido a metastasis tumorales u osteoartritis, o el dolor visceral, inflamatorio y neurogenico en un mamlfero.
- 13. Al menos un compuesto segun la reivindicacion 1, para utilizarse en un metodo de tratamiento de la osteoporosis, la enfermedad de Paget, y otras enfermedades en las que la resorcion osea interviene en la morbilidad, incluidas la artritis reumatoide y otras formas de artritis inflamatoria, la osteoartritis, un fallo protesico, el sarcoma osteolltico, el mieloma, y las metastasis tumorales en hueso.
- 14. Al menos un compuesto segun la reivindicacion 1, para utilizarse en un metodo de tratamiento y de prevention de las metastasis de cancer de ovario, cancer de utero, cancer de mama, cancer de prostata, cancer de pulmon, cancer de colon, cancer de estomago y leucemia de celulas pilosas.
- 15. Al menos un compuesto segun la reivindicacion 1, para utilizarse en un metodo de tratamiento de enfermedades autoinmunitarias tales como el lupus eritematoso sistemico, la artritis reumatoide y otras formas de artritis inflamatoria, la psoriasis, el slndrome de Sjogren, la esclerosis multiple o la uveitis.
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