KR101491564B1 - C-fms 키나제의 저해제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 단백질 티로신 키나제, 특히 c-fms 키나제를 억제하는 하기 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기식에서, Z, X, J, R2 및 W는 본 명세서에 기재한 바와 같다.
화학식 (I)의 화합물로 자가 면역 질환 및 염증 성분을 갖는 질환을 치료하고; 난소암, 자궁암, 유방암, 전립선암, 폐암, 결장암, 위암, 모발상 세포 백혈병의 전이를 치료하며; 종양 전이 또는 골관절염으로 인한 골격통 또는 내장, 염증성, 및 신경성 통증을 포함하는 통증을 치료하고; 골다공증, 파젯병, 및 류마티스성 관절염 및 염증성 관절염의 다른 형태, 골관절염, 인공 관절 장애, 골용해성 육종, 골수종 및 뼈로의 종양 전이를 비롯한, 골흡수가 병적 상태를 매개하는 기타 질환을 치료하는 방법도 제공된다.
Description
관련 출원 교차 참조
본 출원은 그의 전체가 참조로 본원에 통합되는, 2006년 4월 20일자로 출원된 미국 가특허 출원 번호 60/793,667의 우선권을 주장한다.
본 발명은 단백질 티로신 키나제 저해제로서 작용하는 신규 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 c-fms 키나제의 저해제로서 작용하는 신규 화합물에 관한 것이다.
단백질 키나제는 아데노신 5'-트리포스페이트(ATP)에서 단백질의 티로신, 세린 및 트레오닌 잔기의 하이드록시기로의 말단 인산염의 전달을 촉진시킴으로써 신호 변환 경로의 주요 성분으로서 작용하는 효소이다. 그 때문에, 단백질 키나제 저해제 및 기질은 단백질 키나제의 활성화의 생리학적 영향을 평가하기 위한 유익한 수단이다. 포유동물에 있어서의 정상 또는 변이 단백질 키나제의 과잉 발현 또는 부적절한 발현은 암 및 당뇨병을 포함하는 다수의 질환의 발병에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 입증되었다.
단백질 키나제는 2개의 부류로 분리될 수 있다: 티로신 잔기를 선택적으로 인산화하는 것(단백질 티로신 키나제)과 세린 및/또는 트레오닌 잔기를 선택적으로 인산화하는 것(단백질 세린/트레오닌 키나제). 단백질 티로신 키나제는 세포 증식의 촉진 및 분화에서 세포 증식을 정지하는데 이르는 다양한 기능을 수행한다. 이들은 수용체 단백질 티로신 키나제 또는 세포 내 단백질 티로신 키나제로 분류될 수 있다. 세포 외 리간드 결합 영역 및 내인성 티로신 키나제 활성을 지닌 세포 내 촉매 도메인을 갖는 수용체 단백질 티로신 키나제는 20개의 서브패밀리에 분포된다.
HER-1, HER-2/neu 및 HER-3 수용체를 포함하는 상피 증식 인자("EGF") 패밀리의 수용체 티로신 키나제는 세포 외 결합 영역, 막 관통 영역 및 세포 내 세포질 촉매 도메인을 포함한다. 수용체 결합에 의해 다중 세포 내 티로신 키나제 의존성 인산화 과정이 개시되어, 결국은 종양 유전자 전사가 일어난다. 유방암, 결장직장암 및 전립선암은 이러한 수용체의 패밀리와 관련되어 있다.
인슐린 수용체("IR") 및 인슐린양 성장 인자 I 수용체("IGF-IR")는 구조적 및 기능적으로 관련되어 있으나, 상이한 생물학적 효과를 나타낸다. IGF-1R 과잉 발현은 유방암과 관련되어 있다.
혈소판 유래 증식 인자("PDGF") 수용체는 증식, 이동 및 생존을 포함하는 세포 반응을 조정하고, PDGFR, 줄기 세포 인자 수용체(c-kit) 및 c-fms를 포함한다. 이들 수용체는 아테롬성 동맥경화증, 섬유증 및 증식성 유리체 망막증 등의 질환과 관련되어 있다.
섬유아세포 증식 인자("FGR") 수용체는 혈관 형성, 사지 성장, 및 다수의 세포 종류의 증식 및 분화에 관여하는 4개의 수용체로 구성된다.
혈관 내피 성장 인자("VEGF"), 내피 세포의 강력한 미토겐은 난소암을 포함하는 다수의 종양에 의해 증가된 양으로 생성된다. VEGF에 관한 공지의 수용체는 VEGFR-1(Flt-1), VEGFR-2(KDR), VEGFR-3(Flt-4)으로 나타낸다. 수용체, tie-1 및 tie-2 키나제의 관련 그룹은 혈관 내피 및 조혈 세포에서 동정된다. VEGF 수용체는 맥관 형성 및 혈관 형성과 관련되어 있다.
세포 내 단백질 티로신 키나제는 비수용체 단백질 티로신 키나제로도 공지되어 있다. 이러한 24개 이상의 키나제는 동정되어, 11개의 서브패밀리로 분류되어 있다. 세포 단백질 티로신 키나제와 마찬가지로, 세린/트레오닌 단백질 키나제는 주로 세포 내에 있다.
당뇨병, 혈관 형성, 건선, 재협착, 안질환, 정신 분열증, 류머티스성 관절염, 심혈관 질환 및 암은 이상 단백질 티로신 키나제 활성과 관련되어 있는 전형적인 병인 상태이다. 따라서, 선택적이고 강력한 소분자 단백질 티로신 키나제 저해제가 요구된다. 미국 특허 제6,383,790호; 제6,346,625호; 제6,235,746호; 제6,100,254호 및 PCT 국제 특허 출원 제WO 01/47897호, 제WO 00/27820호 및 제WO 02/068406호에는 이러한 저해제를 합성하는 최근의 시도가 제시되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 강력한 c-fms 키나제의 저해제를 제공함으로써 선택적이고 강력한 단백질 티로신 키나제 저해제를 요하는 현행 요구에 대응한다. 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
W는
R4는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, SC(1-4)알킬, SOC(1-4)알킬, SO2C(1-4)알킬, -C(1-3)알킬, CO2Rd, C0NReRf, C≡CRg 또는 CN이며;
여기에서, Rd는 H 또는 -C(1-3)알킬이고;
Re는 H 또는 -C(1-3)알킬이며;
Rf는 H 또는 -C(1-3)알킬이고;
Rg는 H, -CH2OH 또는 -CH2CH2OH이며;
R2는 사이클로알킬, 스피로-치환된 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 스피로치환된 피페리디닐, 티오페닐, 디하이드로술포노피라닐, 페닐, 푸라닐, 테트라하이드로피리딜 또는 디하이드로피라닐이고, 이들은 각각 클로로, 플루오로, 하이드록시, C(1-3)알킬 및 C(1-4)알킬 중 한개 또는 두개로 독립적으로 치환될 수 있으며;
Z는 H, F 또는 CH3이고;
J는 CH 또는 N이며;
X는
R5는 H, -C(1-6)알킬, -0C(1-4)알킬, -CN, -NA3A4, -SO2CH3, -C02C(1-4)알킬, -CH2-NA3A4, -CH2CH2NA3A4, -CONA3A4, -CH2OC(1-4)알킬, -0C(1-4)알킬0Ra, -NHCH2CH2CO2C(1-4)알킬, -NHCH2CH2OC(1-4)알킬, -N(C(1-4)알킬)CH2CH2NA3A4, -OC(1-4)알킬NA3A4, -OCH2CO2C(1-4)알킬, -CH2CO2C(1-4)알킬, -CH2CH2SO2C(1-4)알킬, -SO2CH2CH2NA3A4, -SOCH2CH2NA3A4, -SCH2CH2NA3A4, -NHSO2CH2CH2NA3A4, 페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온일, 4H-피롤로[2,3-b]피라지닐, 피리디닐, [1,3,4]옥사디아졸릴, 4H-[1,2,4]트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, [1,3,5]트리아지닐 및 [1,3,4]티아디아졸릴이며;
A3은 -C(1-4)알킬 또는 CH2CH2ORa이고;
A4는 -C(1-4)알킬, C0Ra, CH2CON(CH3)2, -CH2CH2ORa, -CH2CH2SC(1-4)알킬, -CH2CH2SOC(1-4)알킬 또는 -CH2CH2SO2C(1-4)알킬이거나;
또는, A3 및 A4는 함께 하기로부터 선택되는 질소 함유 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고:
여기에서,
Ra는 H 또는 C(1-4)알킬이며;
Raa는 H 또는 C(1-4)알킬이고;
Rbb는 H, -C(1-4)알킬, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CO2H, -C(O)C(1-4)알킬; 또는 CH2C(O)C(1-4)알킬이다.
본원 및 본 출원에 걸쳐서 가변적인 모든 곳, 예를 들어, Ra는 화학식 I의 구체예에서 여러번 나타나고, 이러한 치환 각각은 독립적으로 정의된다. 본원 및 본 출원에 걸쳐서 용어 "Me", "Et", "Pr" 및 "Bu"는 각각 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸을 의미한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
W는
R4는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, SC(1-4)알킬, SOC(1-4)알킬, SO2C(1-4)알킬, -C(1-3)알킬, CO2Rd, C0NReRf, C≡CRg 또는 CN이며;
여기에서, Rd는 H 또는 -C(1-3)알킬이고;
Re는 H 또는 -C(1-3)알킬이며;
Rf는 H 또는 -C(1-3)알킬이고;
Rg는 H, -CH2OH 또는 -CH2CH2OH이며;
R2는 사이클로알킬(사이클로헥세닐 및 사이클로헵테닐을 포함), 스피로-치환된 사이클로알케닐(스피로[2.5]옥트-5-에닐, 스피로[3.5]논-6-에닐, 스피로[4.5]데크-7-에닐 및 스피로[5.5]운데크-2-엔일을 포함) 헤테로사이클릴(피페리디닐을 포함), 스피로치환된 피페리디닐(3-아자-스피로[5.5]운데칸일 및 8-아자-스피로[4.5]데칸일을 포함), 티오페닐, 디하이드로술포노피라닐, 페닐, 푸라닐, 테트라하이드로피리딜 또는 디하이드로피라닐이고, 이들은 각각 클로로, 플루오로, 하이드록시, C(1-3)알킬 및 C(1-4)알킬(상기 치환된 사이클로알킬은 4,4-디메틸 사이클로헥세닐, 4,4-디에틸 사이클로헥세닐, 4-메틸 사이클로헥세닐, 4-에틸 사이클로헥세닐, 4-n-프로필 사이클로헥세닐, 4-이소-프로필 사이클로헥세닐 및 4-tert-부틸 사이클로헥세닐을 포함하고; 상기 치환된 피페리디닐은 4-메틸 피페리디닐, 4-에틸 피페리디닐, 4-(1'하이드록시에트-2'일)피페리디닐 및 4,4 디메틸 피페리디닐을 포함한다) 중 한개 또는 두개로 독립적으로 치환될 수 있으며;
Z는 H, F 또는 CH3이고;
J는 CH 또는 N이며;
X는
R5는 H, -C(1-6)알킬, -0C(1-4)알킬, -CN, -NA3A4, -SO2CH3, -C02C(1-4)알킬, -CH2-NA3A4, -CH2CH2NA3A4, -CONA3A4, -CH2OC(1-4)알킬, -0C(1-4)알킬0Ra, -NHCH2CH2CO2C(1-4)알킬, -NHCH2CH2OC(1-4)알킬, -N(C(1-4)알킬)CH2CH2NA3A4, -OC(1-4)알킬NA3A4, -OCH2CO2C(1-4)알킬, -CH2CO2C(1-4)알킬, -CH2CH2SO2C(1-4)알킬, -SO2CH2CH2NA3A4, -SOCH2CH2NA3A4, -SCH2CH2NA3A4, -NHSO2CH2CH2NA3A4, 페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온일, 4H-피롤로[2,3-b]피라지닐, 피리디닐, [1,3,4]옥사디아졸릴, 4H-[1,2,4]트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, [1,3,5]트리아지닐 및 [1,3,4]티아디아졸릴이며;
A3은 -C(1-4)알킬 또는 CH2CH2ORa이고;
A4는 -C(1-4)알킬, C0Ra, CH2CON(CH3)2, -CH2CH2ORa(-CH2CH2OCH3 포함), -CH2CH2SC(1-4)알킬(-CH2CH2SCH3 포함), -CH2CH2SOC(1-4)알킬(-CH2CH2SOCH3 포함) 또는 -CH2CH2SO2C(1-4)알킬(-CH2CH2SO2CH3 포함)이거나;
또는, A3 및 A4는 함께 하기로부터 선택되는 질소 함유 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고:
여기에서,
Ra는 H 또는 C(1-4)알킬이며;
Raa는 H 또는 C(1-4)알킬이고;
Rbb는 H, -C(1-4)알킬, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CO2H, -C(O)C(1-4)알킬; 또는 CH2C(O)C(1-4)알킬이다.
본 발명의 바람직한 구체예는:
W는
R2는
Z는 H이고;
J는 CH 또는 N이며;
X는
R5는 H, -C(1-6)알킬, 페닐, -CH2CH2NA3A4, -CH2CH2SO2CH3, 피리딜, 이미다졸, -CH2NA3A4 또는 -CH20Ra이며;
여기에서, A3은 -CH3이고;
A4는 -COCH3 또는 -CH3이거나;
또는, A3 및 A4는 함께 하기로부터 선택되는 질소 함유 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고:
여기에서,
Ra는 H 또는 -C(1-4)알킬이며;
Rbb는 -C(1-4)알킬 또는 -COCH3인 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 다른 구체예는:
W는
R2는
Z는 H이고;
J는 CH 또는 N이며;
X는
R5는 -C(1-3)알킬, -CH2NA3A4 또는 -CH20Ra이며;
여기에서, A3은 -CH3이고;
A4는 -COCH3 또는 -CH3이거나;
또는, A3 및 A4는 함께 하기로부터 선택되는 질소 함유 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고:
여기에서,
Ra는 H 또는 -C(1-4)알킬이며;
Rbb는 -C(1-4)알킬 또는 -COCH3인 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 다른 구체예는:
W는
R2는
Z는 H이고;
J는 CH 또는 N이며;
X는
본 발명의 다른 구체예는:
W는
R2는
Z는 H이고;
J는 CH 또는 N이며;
X는
본 발명의 다른 구체예는:
W는
R2는
Z는 H이고;
J는 CH 또는 N이며;
X는
R5는 -C(1-3)알킬, -CH2NA3A4 또는 -CH20Ra이며;
여기에서, A3은 -CH3이고;
A4는 -COCH3 또는 -CH3이거나;
또는, A3 및 A4는 함께 하기로부터 선택되는 질소 함유 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고:
여기에서,
Ra는 H 또는 -C(1-4)알킬이며;
Rbb는 -C(1-4)알킬 또는 -COCH3인 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 다른 구체예는 실시예 번호 1, 2, 3, 4, 5 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염 및 이의 조합으로 구성된다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량을 투여함으로써, 포유동물에서 단백질 티로신 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 티로신 키나제는 c-fms이다.
본 발명은 모든 화학식 I의 화합물의 라세미 혼합물 뿐만 아니라, 이들의 에난티오머, 디아스테레오머 및 토토머를 포함하는 것으로 고려된다. 또한, 화학식 I로 나타내는 일부의 화합물은 프로드러그, 즉, 작용약과 비교하여, 우수한 배달능 및 약효를 지니는 작용약의 유도체일 수 있다. 프로드러그는 생체 내 효소 또는 화학 과정에 의해 작용약으로 변환된다.
I. 정의
용어 "알킬"은 달리 지정하지 않는 한, 탄소 원자수가 12 이하, 바람직하게는 6 이하인 직쇄상 및 측쇄상 라디칼을 나타내며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자수로 구성되는 포화 또는 부분 포화 환을 나타낸다. 4개 이하의 알킬 치환기는 임의로 환 상에 존재할 수 있다. 예로는 사이클로프로필, 1,1-디메틸사이클로부틸, 1,2,3-트리메틸사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 및 4,4-디메틸사이클로헥세닐을 들 수 있다.
용어 "알킬아미노"는 하나의 알킬 치환기를 갖는 아미노를 나타내며, 아미노기는 분자의 나머지 부분의 결합점이다.
용어 "알콕시"는 달리 지정하지 않는 한, 산소 원자에 결합된 탄소 원자수가 12 이하인 직쇄상 또는 측쇄상 라디칼을 나타낸다. 이의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시를 들 수 있다.
II. 치료상 용도
화학식 I의 화합물은 c-fms 등의 신규한 강력한 단백질 티로신 키나제의 저해제로, 이들 키나제의 작용으로 인한 질환의 예방 및 치료에 유용할 수 있다.
본 발명은 또한 단백질 티로신 키나제를 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 유효 억제량과 접촉시키는 것을 포함하는 단백질 티로신 키나제를 억제하는 방법을 제공한다. 바람직한 티로신 키나제는 c-fms이다. 본 발명의 화합물은 또한 FLT3 티로신 키나제 활성의 저해제이다. 단백질 티로신 키나제를 억제하는 일 구체예에서, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물은 공지의 티로신 키나제 저해제와 병용된다.
본 발명의 각종 구체예에서, 화학식 I의 화합물에 의해 억제되는 단백질 티로신 키나제는 세포, 포유동물 또는 시험관 내에 위치한다. 인간을 포함하는 포유동물의 경우에는, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 형태의 치료적 유효량이 투여된다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 조성물의 치료적 유효량을 투여함으로써, 인간을 포함하는 포유동물에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 암의 예시는 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 난소암, 자궁암, 전립선암, 폐암, 유방암, 결장암, 위암 및 모발상 세포 백혈병을 포함하지만, 이들에 한정되지 않는다. 본 발명은 또한 골수섬유증을 포함하는 특정한 전암병변을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 일 구체예에서, 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 유효량은 화학요법 약의 유효량과 병용된다.
본 발명은 또한 난소암, 자궁암, 전립선암, 폐암, 유방암, 결장암, 위암 및 모발상 세포 백혈병을 포함하지만, 이들에 한정되지 않는 암으로 인한 전이의 치료 및 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 골다공증, 파젯병, 및 류마티스성 관절염 및 염증성 관절염의 다른 형태, 골관절염, 인공 관절 장애, 골용해성 육종, 골수종 및 유방암, 전립선암 및 결장암을 포함하나, 이들에 한정되지 않는 암에 종종 발생되는 뼈로의 종양 전이를 비롯한, 골흡수가 병적 상태를 매개하는 기타 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 통증, 특히 내장, 염증성, 및 신경성 통증 뿐만 아니라, 종양 전이 또는 골관절염으로 인한 골격통을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 형태의 치료적 유효량을 투여함으로써, 인간을 포함하는 포유동물의 심장 혈관, 염증성, 및 자가 면역 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 염증 성분을 갖는 질환의 예로는 사구체 신염, 염증성 장질환, 인공 관절 장애, 사르코이도시스(sarcoidosis), 울혈성 폐색성 폐질환, 천식, 췌장염, HIV 감염, 건선, 당뇨병, 종양 관련 혈관 형성, 가령 황반변성증, 당뇨병성 망막증, 재협착, 정신 분열증 또는 알츠하이머형 인지증을 들 수 있다. 이들은 본 발명의 화합물로 효과적으로 치료될 수 있다. 효과적으로 치료될 수 있는 기타 질환으로는 아테롬성 동맥경화증 및 심장 비대를 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
전신성 홍반성 낭창, 류머티스성 관절염, 및 염증성 관절염의 다른 형태, 건선, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증 또는 포도막염 등의 자가 면역 질환도 본 발명의 화합물로 치료될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "치료적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 추구하고 있는 치료될 질환 또는 장애의 증후의 개시 또는 진전을 경감, 예방, 치료 또는 연기시키는 것을 포함하는, 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의약적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
단백질 티로신 키나제 저해제로서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 1일 1회 또는 분할 투여로 약 0.5 mg 내지 약 10 g, 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 5 g의 용량 범위 내에서 유효량으로 투여될 수 있다. 투여된 용량은 투여 경로, 수혜자의 건강 상태, 체중 및 연령, 처리 횟수, 및 병용 및 비관련 요법의 존재 등의 인자에 의해 영향을 받을 것이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물에 대한 약제학적 유효 용량은 원하는 요과에 따라 다양해질 것은 당업자에게 분명하다. 그러므로, 투여되기에 최적인 투여량은 해당분야에 숙련된 기술을 가진 자에 의해 용이하게 결정될 것이며, 사용된 특정 화합물, 투여 모드, 제제의 강도, 및 질환 상태의 진전에 따라 다양할 것이다. 또한, 대상의 나이, 체중, 다이어트 및 투여 횟수를 포함하여, 치료되는 특정 대상과 관련된 인자는 적합한 치료학적 레벨로 투여량을 조절할 필요가 있게 할 것이다. 따라서 상기 용량은 평균 케이스의 예시이다. 물론, 개개인에 따라 더 높거나 낮은 용량 범위가 이점일 수 있고 이것은 본 발며의 범위 내에 있다.
화학식 I의 화합물은 공지의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 담체의 예로는 적절한 용매, 분산매, 코팅, 항균제 및 항진균제, 및 등장제를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 제제의 성분일 수도 있는 부형제의 예로는 충전제, 결합제, 붕괴제 및 윤활제를 들 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 무기 또는 유기 산 또는 염기로 형성되는 통상적인 비독성 염 또는 사차 암모늄염을 포함한다. 이러한 산부가염은 아세테이트, 아디페이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 시트레이트, 캄포레이트, 도데실술페이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 술페이트 및 타르트레이트를 포함한다. 염기성 염은 암모늄염, 나트륨염 및 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염 및 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염, 디사이클로헥실아미노염 등의 유기 염기와의 염 및 아르기닌 등의 아미노산과의 염을 포함한다. 또한, 염기성 질소 함유기는 예를 들면, 할로겐화알킬로 사급화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 사용 목적을 달성하는 수단에 의해 투여될 수 있다. 예로는 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 구강 또는 안구내 경로에 의한 투여를 포함한다. 선택적으로 또는 동시에, 경구 경로에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여용의 적절한 제제로는 수용성 형태, 예를 들면, 수용성 염의 활성 화합물 수용액, 산성 용액, 알칼리성 용액, 덱스트로스-물 용액, 등장성 탄수화물 용액 및 사이클로덱스트린 포접 복합물을 포함한다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체와 본 발명의 임의의 화합물과의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 포함한다. 부가적으로, 본 발명은 제학적으로 허용가능한 담체와 본 발명의 임의의 화합물과의 혼합에 의해 제조된 약제학적 조성물을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 "조성물"은 특정량의 특정 성분을 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 특정량의 특정 성분의 배합물로부터 직접 또는 간접적으로 얻어지는 임의의 생성물을 말한다.
다형체 및 용매화물
또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다형체 또는 비결정질 결정성 형태를 가질 수 있고, 그 자체로서 본 발명의 범위 내에 포함되도록 한 것이다. 또한, 화합물은 예를 들면 물(즉, 수화물) 또는 범용 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 결합을 의미한다. 이러한 물리적 결합은 수소 결합을 포함하여, 이온 및 공유 결합 정도를 변화시키는 것을 포함한다. 경우에 따라서는, 용매화물은 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자 내에 혼입되는 경우에는 분리될 수 있을 것이다. 용어 "용매화물"은 액상 및 분리가능한 용매화물을 포함하도록 이루어진 것이다. 적절한 용매화물의 비한정적인 예로는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 들 수 있다.
본 발명은 이의 범위 내에 본 발명의 화합물의 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에 있어서, 용어 "투여하는"은 본 명세서에 기재된 증후군, 장애 또는 질환을 본 발명의 화합물 또는 구체적으로 개시되어 있지 않지만 명백히 본 발명의 범위 내에 포함되는 이의 용매화물로 치료, 개선 또는 예방하기 위한 수단을 포함할 것이다.
제조 방법
반응 도식 1은 Rb가 X(X가 출발 물질에서 이용가능하거나 하기 반응 도식에 나타낸 바와 같이 제조되는 경우)인 화학식 I의 화합물 또는 Rb가 하기 반응 도식에서 사용되는 유용한 중간체인 이탈기(바람직하게 브로모, 클로로 또는 플루오로)인 화학식 1-6의 화합물의 제조에 관한 일반적인 방법을 예시한다. 이러한 반응 도식의 방법을 설명하기 위하여 J가 CH인 화합물을 위한 시약 및 조건이 정의된다. 본 분야의 숙련자는 J가 N인 경우, 바람직한 시약 및 반응 조건의 적은 변형이 요구될 수 있음을 인지할 것이다.
화학식 1-1의 아민은 상업적으로 입수가능하거나, 표준 합성 방법을 사용하는 환원에 의하여 화학식 1-0의 니트로 화합물로부터 수득될 수 있다(Reductions in Organic Chemistry, M. Hudlicky, Wiley, New York, 1984 참조). 바람직한 조건은 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서 팔라듐 촉매를 사용하는 촉매적 수소화이다. Rb가 할로겐이고 화학식 1-1의 아민으로 이용할 수 없는 경우, 니트로 환원은 아세트산과 같은 적합한 용매 중에서 철 또는 아연을 사용하여 또는 에탄올 및 수 중에서 철 및 암모늄 클로라이드를 사용하여 수행될 수 있다.
R2가 사이클로알킬인 화학식 1-2의 화합물은 화학식 1-1의 아미노 화합물의 오쏘(ortho)-할로겐화, 바람직하게는 브롬화 후 중간체 할로 화합물 상 보론산 또는 보로네이트 에스테르(스즈키(Suzuki) 반응, 여기에서, R2M이 R2B(OH)2 또는 보로닉 에스테르, 참조 N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev., 95:2457 (1995); A. Suzuki in Metal-Catalyzed Coupling Reactions, F. Deiderich, P. Stang, Eds., Wiley-VCH, Weinheim (1988)) 또는 주석 시약 (스틸레(Stille) 반응, 여기에서, R2M이 R2Sn(알킬)3, 참조 J. K. Stille, Angew. Chem, Int. Ed. Engl, 25: 508-524 (1986))을 사용한 금속-촉매 커플링 반응에 의하여 수득될 수 있다. Rb가 Br인 경우, 요오도는 바람직하게 금속-촉매 커플링 반응에서 브롬에 대하여 반응하도록 도입될 수 있다(J가 CH인 경우, 이러한 화합물은 상업적으로 입수가능하다). 1-1의 브롬화를 위한 바람직한 조건은 N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디클로로메탄(DCM) 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중 N-브로모숙신이미드(NBS)이다. 금속-촉매 커플링, 바람직하게 스즈키 반응은 바람직하게 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh3)4)와 같은 팔라듐 촉매, Na2CO3 수용액과 같은 수성 염기 및 톨루엔, 에탄올, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄(DME) 또는 DMF와 같은 적합한 용매의 존재 하에서 표준 방법에 따라 수행될 수 있다.
R2가 사이클로알킬아미노(예를 들어, 피페리디노)인 화학식 1-2의 화합물은 화학식 1-4를 제공하기 위한 K2CO3, N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA) 또는 NEt3와 같은 적합한 염기의 존재 하에서 사이클로알킬아민(R2H; 예를 들어, 피페리딘)과 함께 니트로기에 의하여 활성화되는 화학식 1-3의 화합물로부터 이탈기 L1(바람직하게 플루오로 또는 클로로)의 친핵성 방향족 치환 이후에 상기 기술된 바와 같은 니트로기의 환원에 의하여 수득될 수 있다.
그 다음, 화학식 1-2의 화합물 중 아미노기는 P1이 임의의 보호기이거나(예를 들어, W가 이미다졸, 트리아졸, 피롤 또는 벤즈이미다졸인 경우와 같이 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEM)), W가 푸란일 때와 같이 P1이 존재하지 않는 경우, 헤테로사이클릭 산 P1-WCOOH(또는 이의 상응하는 염 P1-WCOOM2, 여기에서, M2가 Li, Na 또는 K를 나타냄)와 커플링될 수 있다. (W에 대한 보호기의 리스트를 위하여, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., NY (1991) 참조). 아미드 결합 형성을 위한 표준 방법(참조: M. Bodansky and A. Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, NY (1984))에 따라 또는 산 염화물 P1-WCOCl 또는 활성화된 에스테르 P1-WCO2Rq(여기에서, Rq는 펜타플루오로페닐 또는 N-숙신이미드와 같은 이탈기)와의 반응에 의하여 커플링이 수행되어 화학식 1-5의 화합물을 형성할 수 있다. P1-WCOOH 또는 P1-WCOOM2와의 커플링을 위한 바람직한 반응 조건은: W가 푸란인 경우에는(임의의 보호기 P1이 존재하지 않음) 촉매로서 DMF를 사용한 디클로로메탄(DCM) 중의 염화 옥살릴로부터 산염화물 WCOCl을 생성시킨 다음, N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA) 등의 트리알킬아민의 존재하에서의 커플링; W가 피롤인 경우에는(임의의 보호기 P1이 존재하지 않음) 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt); 및 W가 이미다졸, 피롤 또는 벤즈이미다졸인 경우에는(임의의 P1이 존재), 바람직한 조건은 DCM 또는 DMF와 같은 용매 중의 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBroP) 및 DIEA이다.
화학식 1-5의 화합물 중 W가 이전에 언급된 바와 같은 임의의 보호기 P1을 함유하는 경우, 이것이 제거되어 화학식 1-6의 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들어, W가 질소 상에서 SEM 그룹으로 보호된 이미다졸인 경우, SEM 그룹은 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)와 같은 플루오라이드 공급원 또는 트리플루오로아세트산(TFA)과 같은 산성 시약으로 제거될 수 있다(참조 상기 Greene and Wuts).
마지막으로, 화학식 I의 화합물(Rb가 X인 화학식 1-6)이 추가로 유도체화될 수 있음을 알 수 있다. 추가의 유도체화의 예는 비제한적으로 다음을 포함한다: 화학식 I의 화합물이 시아노기를 포함하는 경우, 이러한 기는 산성 또는 염기성 조건 하에서 아미드 또는 산으로 가수 분해될 수 있으며; 화학식 I의 화합물이 에스테르를 함유하는 경우, 에스테르는 산으로 가수분해될 수 있고, 아미드 결합 형성을 위해 상기 기술된 방법에 의해 산은 아미드로 전환될 수 있다. 아미드는 Curtius 또는 Schmidt 반응에 의하여(검토를 위해 Angew. Chemie Int. Ed., 44(33), 5188-5240, (2005) 참조) 아민으로 전환될 수 있거나, 아민은 시아노기의 환원에 의해 수득될 수 있다 (Synthesis, 12, 995-6, (1988) and Chem. Pharm. Bull, 38(8), 2097-101, (1990)). 산은 알코올로 환원될 수 있으며, 알코올은 알데히드 및 케톤으로 산화될 수 있다. 시아노기의 존재 하에서 카복실산의 환원을 위한 바람직한 조건은 테트라하이드로푸란(THF) 중 에틸 클로로포르메이트 및 소듐 보로하이드라이드를 포함하며; 알코올 산화는 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난 시약을 사용하여 수행될 수 있다(Adv. Syn. Catalysis, 346, 111-124 (2004)). 알데히드 및 케톤은 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재 하에서 1급 또는 2급 아민과 반응하여, (참조 J. Org. Chem., 61, 3849-3862, (1996)) 환원성 아민화에 의하여 아민을 제공할 수 있다. 올레핀은 촉매적 수소화에 의하여 환원될 수 있다. 화학식 I의 화합물이 비사이클릭(acyclic) 또는 사이클릭인 설피드를 포함하는 경우, 설피드는 추가로 상응하는 설폭시드 또는 설폰으로 산화될 수 있다. 설폭시드는 1 당량의 메타-클로로퍼벤조산(MCPBA)와 같은 적절한 산화제를 사용하는 산화에 의하여 또는 NaIO4로 처리하여 수득될 수 있으며(예를 들어, J. Med. Chem., 46: 4676-86 (2003) 참조), 설폰은 2 당량의 MCPBA를 사용하거나 4-메틸모폴린 N-옥사이드 및 촉매 오스뮴 테트록시드로 처리하여 수득될 수 있다(예를 들어 PCT 출원 제WO 01/47919호 참조). 또한, 설폭시드 및 설폰은 둘다 티타늄 (IV) 이소프로폭시드의 존재 하에서 각각 1 당량 및 2 당량의 H2O2를 사용하여 제조될 수 있다(예를 들어, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2, 1039-1051 (2002) 참조).
이 반응 도식의 합성 전략의 설명에 있어서, 시약 및 조건은 J는 CH인 물질에 대하여 정의된 것이다. J가 N일 경우 유사한 합성 방법이 최소의 변형으로 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
출발 물질, 화합물 1-5(Rb는 Br임)를 반응 도식 1에서 기재한 바와 같이 수득하였다. 존재한다면, 이의 추가의 보호기 P1을 반응 도식 1에서 기재한 바와 같이 이 지점에서 제거하여 이 합성 순서에서 또한 출발 물질로서 제공될 수 있는 화합물 1-6을 수득할 수 있다.
브로마이드 1-5를 나타낸 바와 같이(예를 들어, J. Org. Chem., 48: 1559-60 (1983) 참조) 알콕시비닐리틴 시약(여기에서, R6은 H, C1-5알킬, OC(1-4)알킬, NA3A4, CH2NA3A4, CO2C(1-4)알킬, CH2SO2C(1-4)알킬)으로 스틸(Stille) 커플링하여 화합물 2-1을 수득할 수 있다. 화합물 2-1에서 비닐 알킬 에테르 그룹(C(1-4)알킬0C=CH(R6)-)을 산성 시약, 예컨대, 트리플루오로아세트산 또는 아세트산에 의해 가수분해되어, 케톤 2-2(여기에서, =CH-R6은 -R5가 된다)를 수득할 수 있다. 추가의 보호기 P1은, 가수분해 조건에 안정적이라면, 반응 도식 1에서 기재한 바와 같이 이 지점에서 제거되어 2-4를 수득할 수 있다.
대안적으로 2-4를, 유기-리튬 중간체(1-6의 4-1로의 전환에 대하여 반응 도식 4에서 기재한 바와 같이)와 적절한 친전자체 R5COL3, 예컨대, 산성 클로라이드(여기에서, L3은 Cl이다; 예를 들어, J. Med. Chem., 48, 3930-34 (2005) 참조) 또는 와인랩 아미드(여기에서, L3은 N(OMe)Me이다; 예를 들어, Bioorg. Med. Chem. Lett., 14(2): 455-8 (2004) 참조)를 반응시켜 1-6으로부터 직접적으로 수득할 수 있다.
케톤 2-4는 화학식 I(여기에서, G는 O이고 n은 1-2이다) (Protective Groups in Organic Synthesis, T. H. Greene and Peter G. M. Wuts, John Wiley and Sons, NY (1991) 참조)의 5- 또는 6-원 환 케탈 또는 화학식 I(여기에서, G는 NRa이고 n은 1이다) (Bergmann, E. D., Chem. Rev., 309-352 (1953) and Gosain, R., et al, Tetrahedron Lett., 40, 6673-6 (1999) 참조)의 5-원 환 아미날로 전환될 수 있다. 5- 또는 6-원 환 케탈(G는 O이다)을, 적절한 산성 촉매, 바람직하게 무수 용매 중의 파라-톨루엔술폰산, 바람직하게 벤젠 또는 톨루엔을 사용하여, 1,2-에탄디올(여기에서, n은 1이다) 또는 1,3-프로판디올(여기에서, n은 2이다)로부터 합성할 수 있다.
유사하게, 추가의 보호된 화합물 2-2는 또한, P1이 케탈- 및 아미날-형성 조건에 안정적이도록 선택될 경우, 기재한 바와 같이 케탈 또는 아미날 2-3으로 변환될 수 있고 이어서 반응 도식 1에서 기재한 바와 같이 탈보호되어 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
이 반응 도식에서 화합물의 작용기는 또한 반응 도식 1에서 나타낸 바와 같이 유도될 수 있음을 이해할 것이다.
반응 도식 3은 화학식 I의 화합물(여기에서, W는 이미다졸이다)의 합성에서 중간체로서 사용되는 화학식 3-5(여기에서, Ra는 H 또는 C(1-4)알킬이고 Rd는 H, 알킬, -CN 또는 -CONH2이다)의 2-이미다졸카복실레이트의 제조에 관한 경로를 나타낸다.
화학식 3-1의 이미다졸(여기에서, Ra는 H 또는 C(1-4)알킬이고 Rc는 H, C(1-4)알킬 또는 -CN이다)은 상업적으로 이용가능하거나, Rc가 -CN인 경우에는, 적절한 시약, 예컨대, 포스포러스 옥시클로라이드 또는 무수 아세트산(Synthesis, 677, 2003)의 탈수에 의한 하이드록실아민과의 반응으로써 상업적으로 이용가능한 알데하이드(3-1 여기에서, Rc는 CHO이다)로부터 쉽게 이용가능하다. 화학식 3-1의 이미다졸은 적절한 그룹 (P1) 예컨대, 메톡시메틸아민(MOM) 또는 바람직하게 SEM 그룹으로 보호되어 화학식 3-2의 화합물을 수득할 수 있다(Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., NY (1991) 참조).
화학식 3-2의 이미다졸(여기에서, Rc는 -CN이다)을 용매, 예컨대, DCM 또는 CH3CN 중의 친전자적 조건 하 또는 용매, 예컨대, CCl4 중의 개시제, 예컨대, 아조비스(이소부티로니트릴) (AIBN) 존재 하에 라디칼 조건 하의 적절한 시약, 예컨대, N-브로모숙신이미드 또는 N-요오드숙신이미드로 할로겐화시켜 화학식 3-3의 화합물(여기에서, L8은 이탈기이다) (바람직하게 브로모 또는 요오드)을 수득할 수 있다. 화학식 3-3의 화합물 상의 할로겐-마그네슘 교환은 유기마그네슘 종을 제공하고, 이어서 적절한 친전자체와 반응시켜 화학식 3-4의 화합물을 제공한다. 할로겐-마그네슘 교환에 대한 바람직한 조건은 -78℃ 내지 0℃의 온도에서 적절한 용매, 예컨대, THF 중의 알킬-마그네슘 시약, 바람직하게 이소프로필마그네슘 클로라이드를 사용하는 것이다. 바람직한 친전자체는 에틸 클로로포름에이트 또는 에틸 시아노포름에이트이다. 시아노이미다졸 상의 할로겐-마그네슘 교환의 예는 J. Org. Chem. 65, 4618, (2000)을 참조할 수 있다.
화학식 3-2의 이미다졸에 있어서(여기에서, Rc는 -CN이 아니다), 이들은 유기마그네슘 종에 대하여 상술한 바와 같은 친전자체와의 반응에 따른 적절한 염기, 예컨대 알킬리튬으로 탈보호화시킴으로써 화학식 3-4의 이미도졸로 직접 변환될 수 있다. 바람직한 조건은 이미다졸을 -78℃에서 THF 중의 N-부틸리튬으로 처리하고 결과의 유기리튬 종을 에틸 클로로포름에이트로 켄칭(예를 들어, Tetrahedron Lett., 29, 3411-3414, (1988) 참조)하는 것이다.
이어서 화학식 3-4의 에스테르를 적절한 용매, 예컨대, 에탄올 또는 메탄올 중의 수용성 금속 하이드록사이드(MOH) 용액, 바람직하게는 포타슘 하이드록사이드의 하나의 등가물을 사용하여 화학식 3-5의 카복실산(M은 H이다) 또는 카복실레이트 염(M은 Li, Na 또는 K이다)으로 가수분해될 수 있다. 화학식 3-5의 화합물(여기에서, Rd는 -CONH2이다)의 합성은 우선 화학식 3-4의 화합물(여기에서, Rc는 -CN이다)을 적절한 알콕사이드, 예컨대, 포타슘 에톡사이드로 처리하여 시아노 그룹을 이미데이트 그룹(피너 반응)으로 변화시킨 다음 수용성 금속 하이드록사이드 용액의 두개의 등가물로 에스테르 및 이미데이트 그룹을 가수분해하여 이루어진다.
반응 도식 4는 화학식 I의 화합물(여기에서, W는 이미다졸이다)의 합성에서 중간체로서 사용되는 화학식 4-3 또는 4-5의 2-이미다졸카복실레이트(여기에서, Re는 클로로 또는 브로모이고 M은 H, Li, K 또는 Na이다)에 대한 경로를 나타낸다.
화학식 4-1의 화합물은 반응 도식 8에서 도식화된 방법에 따라, 바람직하게는 SEM 그룹으로 상업적으로 이용가능한 에틸 이미다졸카복실레이트를 보호시켜 우선 제조할 수 있다.
화학식 4-2의 화합물은 25℃에서 화학식 4-1의 화합물을 적절한 용매, 예컨대, CH3CN, DCM 또는 DMF 중의 적절한 할로겐화제, 예컨대, NBS 또는 NCS의 하나의 등가물로 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 4-4의 화합물은 30℃ 내지 80℃의 온도에서 화학식 4-1의 화합물을 적절한 용매, 예컨대, CH3CN 또는 DMF 중의 적절한 할로겐화제, 예컨대, NBS 또는 NCS의 두개의 등가물로 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이어서 화학식 4-3 및 4-5의 이미다졸은 반응 도식 3에서 기재한 바와 같이 가수분해에 의한 각각의 에스테르로부터 수득된다.
반응 도식 5는 화학식 I의 화합물(여기에서, W는 이미다졸이다)의 합성에서 중간체로서 사용되는 화학식 5-3의 이미다졸(여기에서, Rf는 -SCH3, -SOCH3 또는 -SO2CH3이고, M은 H, Li, K 또는 Na이다)의 제조 방법을 나타낸다.
이미다졸 5-1(WO 1996011932)은 반응 도식 3에서 기재한 방법에 따라, 바람직하게 SEM 보호기로 보호되어 화학식 5-2의 화합물을 제공한다. 반응 도식 3의 절차에 따른 에스테르 가수분해는 화학식 5-3의 화합물(여기에서, Rf는 -SCH3이다)을 제공한다. 적절한 산화제의 하나의 등가물에 의한 화학식 5-2의 2-메틸티오이미다졸의 산화에 이은 반응 도식 3의 절차에 따른 에스테르 가수분해는 화학식 5-3의 화합물(여기에서, Rf는 -SOCH3이다)을 제공한다. 적절한 산화제의 두나의 등가물에 의한 산화에 이은 반응 도식 3의 절차에 따른 에스테르 가수분해는 화학식 5-3의 화합물(여기에서, Rf는 -SO2CH3이다)을 제공한다. 산화를 위한 바람직한 시약은 DCM 중의 MCPBA이다. 설파이드의 설폭사이드 및 설폰으로의 전환에 대한 참조는 반응 도식 1에서 제공된다.
하기 실시예는 단지 예시적인 목적이며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산[2-사이클로헥스-1-에닐-4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-페닐]-아미드
a) 1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-카보니트릴
이미다졸-4-카보니트릴(0.50 g, 5.2 mmol)(Synthesis, 677, 2003), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(SEMCl)(0.95 mL, 5.3 mmol), K2CO3(1.40 g, 10.4 mmol) 및 아세톤(5 mL)으로 충전된 플라스크를 상온에서 10 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 물(20 mL), 브라인(20 mL)으로 세정하고 유기층을 MgSO4를 통하여 건조시켰다. 크루드 산물을 20-g 고체상 추출(SPE) 카트리지(실리카)로부터 30 % EtOAc/헥산으로 용출하여 무색의 오일로서 0.80 g(70 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
b) 2-브로모-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-카보니트릴
CCl4(10 mL) 중의 1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-카보니트릴(0.70 g, 3.1 mmol)(전 단계에서 제조된 것)의 용액에 N-브로모숙신이미드(NBS)(0.61 g, 3.4 mmol) 및 아조비스(이소부티로니트릴)(AIBN)(촉매)를 첨가하고 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc(30 mL)로 희석하고, NaHCO3(2 x 30 mL), 브라인(30 mL)으로 세정하고, 유기층을 Na2SO4를 통하여 건조시킨 다음 농축하였다. 표제 화합물을 20-g SPE 카트리지(실리카)로부터 30 % EtOAc/헥산으로 용출하여 0.73 g(77 %)의 노란색의 고체를 수득하였다.
c) 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 에틸 에스테르
-40℃에서 테트라하이드로푸란(THF)(6 mL) 중의 2-브로모-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-카보니트릴(0.55 g, 1.8 mmol)(전 단계에서 제조된 것)의 용액에 THF(1 mL) 중의 2 M i-PrMgCl의 용액을 적가하였다. 반응물을 -40℃에서 10분 동안 교반한 다음 -78℃로 냉각시키고 에틸 시아노포름에이트(0.30 g, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 상온으로 유지하고 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 aq NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc(20 mL)로 희석하고, 브라인(2 x 20 mL)으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4를 통하여 건조시킨 다음 농축하였다. 표제 화합물을 20-g SPE 카트리지(실리카)로부터 30 % EtOAc/헥산으로 용출하여 0.40 g(74 %)의 무색의 오일을 수득하였다.
d) 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실레이트 포타슘 염
에탄올(3 mL)중의 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 에틸 에스테르(0.40 g, 1.3 mmol)(전 단계에서 제조된 것)의 용액에 6 M KOH(0.2 mL, 1.2 mmol)의 용액을 첨가하고 반응물을 10분 동안 교반한 다음 농축하여 노란색의 고체로서 0.40 g(100 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
e) 4-브로모-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐아민
40 mL의 1,4-디옥산 중의 4-브로모-2-요오드-페닐아민(2.00 g, 6.71 mmol), 2-사이클로헥스-1-에닐-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란(1.40 g, 6.71 mmol) 및 Pd(PPh3)4(388 mg, 0.336 mmol)의 혼합물에 2.0 M aq Na2CO3 용액(26.8 mL, 53.7 mmol)을 첨가하였다. Ar 하, 80℃에서 5 시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 상온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 처리하고, H2O(3 x 30 mL) 및 브라인(20 mL)으로 세정하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(10-20 % EtOAc/헥산)상의 속성 크로마토그래피로 정제하여 옅은 갈색의 오일로서 1.47 g(87 %)의 표제 화합물을 수득하였다
f) 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산(4-브로모-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-아미드
25 mL의 DMF 중의 4-브로모-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐아민(전 단계에서 제조된 것, 1.23 g, 4.88 mmol), 포타슘 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)- 1H-이미다졸-2-카복실레이트(실시예 1, 단계 (d)에서 제조된 것, 1.49 g, 4.88 mmol) 및 PyBroP(2.27 g, 4.88 mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA)(2.55 mL, 14.6 mmol)을 첨가하였다. 16 시간 동안 상온에서 교반한 후, 혼합물을 100 mL의 EtOAc로 처리하고 H2O(2 x 30 mL), 브라인(30 mL)으로 세정하고 건조(Na2SO4)시켰다. 유기 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카 겔(5-10 % EtOAc/헥산) 상의 속성 크로마토그래피로 정제하여 백색의 고체로서 2.21 g(90 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
g) 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산(4-아세틸-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-아미드
2 mL의 1,4-디옥산 중의 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산(4-브로모-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-아미드(전 단계에서 제조된 것, 100 mg, 0.199 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)스타난(86.3 mg, 0.239 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(10.5 mg, 0.0149 mmol)의 혼합물을 Ar 하, 90℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 반응물을 EtOAc(40 mL)로 처리하고 15 % 시트르산 수용액(2 x 10 mL), H2O(10 mL) 및 브라인(10 mL)으로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4를 통하여 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(10-20 % EtOAc/헥산)상의 속성 크로마토그래피로 정제하여 옅은 갈색의 오일로서 80.1 mg(86 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
h) 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산[2-사이클로헥스-1-에닐-4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-페닐]-아미드
21 mL의 벤젠 중의 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산(4-아세틸-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-아미드(전 단계에서 제조된 것, 135 mg, 0.290 mmol), 에탄디올(363 mg, 5.80 mmol) 및 촉매 p-톨루엔술폰산(PTSA)의 용액을 딘-스탁 조건 하에 환류에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc(25 mL)로 희석하고, 물(3 x 20 mL)로 세정하고, 건조시키고(Na2SO4) 진공에서 농축하였다. 준비된 TLC(10 % MeOH-CHCl3)를 사용한 잔류물의 정제로 백색의 고체로서 100 mg(68 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
i) 5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산[2-사이클로헥스-1-에닐-4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-페닐]-아미드
3 mL의 THF 중의 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산[2-사이클로헥스-1-에닐-4-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-페닐]-아미드(전 단계에서 제조된 것, 45 mg, 0.088 mmol)의 용액에 테트라부틸 암모늄 플루오로라이드(TBAF)(69 mg, 0.264 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 상온에서 14 시간 동안 교반하였고, 이 시간 동안 온도를 15분 동안 60℃로 상승시킨다음 EtOAc(25 mL) 로 희석하고 물(3 x 25 mL)로 세정하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하였다. 준비된 TLC(10 % MeOH-CHCl3)를 사용한 잔류물의 정제로 백색의 고체로서 31 mg(93 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 2
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산[2-사이클로헥스-1-에닐-4-(2-메틸-[1,3]디옥산-2-일)-페닐]-아미드
a) 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산[2-사이클로헥스-1-에닐-4-(2-메틸-[1,3]디옥산-2-일)-페닐]-아미드
표제 화합물을 실시예 1, 단계 (h)의 절차에 따라 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산(4-아세틸-2-사이클로헥스-1-에닐-페닐)-아미드(실시예 1, 단계 (h)에서 제조된 것, 0.58 mmol), 1,3-프로판디올(882 mg, 11.6 mmol) 및 촉매 PTSA로부터 제조하였다(147 mg, 49 %).
b) 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산[2-사이클로헥스-1-에닐-4-(2-메틸-[1,3]디옥산-2-일)-페닐]-아미드
표제 화합물을 실시예 1, 단계 (i)의 절차에 따라 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산[2-사이클로헥스-1-에닐-4-(2-메틸-[1,3]디옥산-2-일)-페닐]-아미드(전 단계에서 제조된 것, 145 mg, 0.276 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오로라이드(216 mg, 0.820 mmol)로부터 제조하였다(69.4 mg, 64 %).
실시예 3
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산[2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-(2-메틸-옥사졸리딘-2-일)-피리딘-3-일]-아미드
a) 6-브로모-2-요오드-피리딘-3-일아민
EtOH(150 mL) 중의 6-브로모-피리딘-3-일아민(10.2 g, 0.0580 mol) 및 Ag2SO4(18.1 g, 0.0580 mol)의 교반 용액에 I2(7.59 g, 0.0580 mol)를 첨가하고 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다. 이 때 헥산(200 mL)을 첨가하고 결과의 혼합물을 셀리트를 통하여 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고, CHCl3(200 mL) 중에 용해시키고, 수용성 포화 Na2S2O3(100 mL), 물(1 x 100 mL)로 세정하고, 건조(Na2SO4)시 켰다. 용매를 진공에서 농축하고 잔류물을 가열된 EtOAc(100 mL)에 용해시키고, 여과하고 헥산(100 mL)으로 처리하였다. 여과하여 백색의 결정질 물질로서 11.2 g(65 %)의 6-브로모-2-요오드-피리딘-3-일아민을 수득하였다.
b) 6-브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-3-일아민
톨루엔(27 mL) 및 EtOH(13.5 mL) 중의 6-브로모-2-요오드-피리딘-3-일아민 (전 단계에서 제조된 것, 1.00 g, 3.35 mmol)의 용액을 2.0 M aq Na2CO3(13.4 mL, 26.8 mmol) 및 4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐붕소산(567 mg, 3.68 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 소니케이션으로 탈가스화시키고, Ar 하에 두고, Pd(PPh3)4(271 mg, 0.234 mmol)로 처리하고 5 시간 동안 80 ℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고 물(2 x 50 mL)로 세정하였다. 결합된 수성층을 EtOAc(1 x 100 mL)로 추출하였다. 결합된 유기층을 MgSO4를 통하여 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 Varian MegaBond Elut 50-g 컬럼 상에서 10 % EtOAc-헥산을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하여 황갈색의 고체로서 668 mg(71 %)의 6-브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-3-일아민을 수득하였다.
c) 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산[6-브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-3-일]-아미드
표제 화합물을 실시예 1, 단계 (f)의 절차에 따라 6-브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-3-일아민(전 단계에서 제조된 것, 60 mg, 0.21 mmol), 포타슘 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실레이트(실시예 1, 단계 (d)에서 제조된 것, 91.0 mg, 0.290 mmol), PyBroP (157 mg, 0.330 mmol) 및 DIEA(91.0 μL, 0.520 mmol)로부터 제조하였다(84 mg, 78%).
d) 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산[2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-(1-에톡시-비닐)-피리딘-3-일]-아미드
4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산[6-브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-3-일]-아미드(전 단계에서 제조된 것, 32 mg, 0.060 mmol), Pd(PPh3)4(7 mg, 0.006 mmol) 및 트리부틸-(1-에톡시-비닐)-스타난(30 mg, 0.080 mmol)을 함유한 둥근 바닥 플라스크에 DMF(0.7 mL)를 첨가하고 결과의 용액을 하룻밤 동안 100℃에서 교반하였다. 반응물을 EtOAc(25 mL)로 희석하고, 물(2 x 25 mL)로 세정하고, 건조(Na2SO4)시키고 진공에서 농축하였다. 준비된 TLC(20% EtOAc-헥산)에 의한 잔류물의 정제로 오일로서 12 mg(43 %)의 표제 화합물을 수득하였다.
b) 5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산[6-아세틸-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-3-일]-아미드
표제 화합물을 5-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산[2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-(1-에톡시-비닐)-피리딘-3-일]-아미드(전 단계에서 제조된 것, 12 mg, 0.023 mmol)로부터 0.4 mL의 EtOH 및 10 mL의 TFA을 함유한 10 mL의 DCM 중의 용액으로서 제조하였다; 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 Et2O로 분쇄하여 수득(4.4 mg, 52 %)하였다.
c) 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산[2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-(2-메틸-옥사졸리딘-2-일)-피리딘-3-일]-아미드
표제 화합물을 실시예 1, 단계 (h)의 절차에 따라 5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산[6-아세틸-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-3-일]-아미드(전 단계에서 제조된 것) 및 2-아미노에탄올로부터 제조하였다.
하기 실시예는 하기 표에서 지시한 바에 상응하는 시약을 사용하여 앞선 실시예의 절차에 따라 제조되었다:
IV. 결과
형광 편광 경합 면역측정법
자기 인산화, 형광 편광 경합 면역측정법을 이용하여, 선택된 화학식 I의 화합물에 의해 나타나는 c-fms 억제에 관한 효율을 측정하였다. 블랙 96 웰 마이크로플레이트(LJL BioSystems)에서 분석을 행하였다. 사용된 분석 완충액은 100 mM 4-(2-하이드록시에틸)피페라진 1-에탄술폰산(HEPES), pH 7.5, 1 mM 1,4-디티오-DL-트레이톨(DTT), 0.01% (v/v) 트윈-20이었다. 화합물을 분석 직전에 4% 디메틸술폭사이드(DMSO)를 함유하는 분석 완충액에 희석시켰다. 각 웰에, 화합물 5 ㎕를 가한 다음, 분석 완충액 중에 33 nM c-fms(Johnson & Johnson PRD) 및 16.7 mM MgCl2(Sigma)를 함유하는 믹스 3 ㎕를 가하였다. 분석 완충액에 5 mM ATP(Sigma) 2 ㎕를 가해, 키나제 반응을 개시하였다. 분석에 있어서의 최종 농도는 10 nM c-fms, 1 mM ATP, 5 mM MgCl2, 2% DMSO이었다. 대조 반응은 각 플레이트에서 행하였다: 포지티브 및 네가티브 대조 웰에 있어서, 분석 완충액(DMSO 중에서 4%로 조제)을 화합물 대신에 사용되었으며; 또한, 포지티브 대조 웰은 50 mM 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 1.2 ㎕를 수용하였다.
플레이트를 실온에서 45 분간 인큐베이션하였다. 인큐베이션 종료 시에, 반응물을 50 mM EDTA 1.2 ㎕로 켄칭하였다(EDTA는 이 시점에서 포지티브 대조 웰에 첨가되지 않았다; 상기 참조). 5분간의 인큐베이션 후에, 각 웰은 각각, 안티포스포티로신 항체, 10X, PTK 그린 트레이서(green tracer), 1OX (볼텍스트 (vortexed)), FP 희석 완충액(모두 Pan Vera 제, cat. # P2837)을 수용하였다. 플레이트를 커버하고, 실온에서 30 분간 인큐베이션한 다음, 애널리스트에서 형광 편광을 판독하였다. 기기 세팅은: 485 nm 여기 필터; 530 nm 발광 필터; Z 높이: 웰 중간부; G 인자: 0.93 이었다. 이러한 조건 하에서, 포지티브 및 네가티브 대조군에 대한 형광 편광도는 각각 약 300 및 150이며, c-fms 반응의 100% 및 0% 억제를 정의하는데 사용되었다. 리포트된 IC50 값은 3개의 독립적인 측정치의 평균이다.
CSF-1-유도 마우스 골수 유도 마크로파지 어세이
마크로파지를 10% FCS 및 세균 디쉬의 50 ng/ml 재조합 마우스 CSF-1가 보충된 알파-MEM에서 마우스 골수를 배양함으로써 유도하였다. 6일 째에, 마크로파지를 분리하고, 세정하고, 10% FCS를 함유한 알파-MEM 중에서 0.05 백만 세포/ml로 재현탁하였다. 세포 현탁액의 100 ul를 96 웰 배양 플레이트의 웰 당 분배하였다. 웰을 또한 15 ng/ml CSF-1, 3 uM 인도메타신 및 검사 화합물의 3X 희석액을 함유한 50 ul 배지로 보충하였다. 세포를 5% CO2, 37℃에서 30 시간 동안 배양하였다. 마지막 6 시간 동안, 배양을 브로모데옥시우리딘(BrDU)의 1:500 희석액을 함유한 30 ul의 배지로 보충하였다. 배양 기간의 끝에 플레이트를 1분 동안 1000 RPM으로 원심분리하고 130 ul의 배지를 피펫으로 제거하고 150 ul의 고정 용액으로 상온에서 1 시간 동안 대체하였다. 이어서 고정액을 플레이트로부터 제거하고 플레이트를 공기 중에 건조시켰다. BrDU의 고정된, 건조된 세포로의 통합을 특정 ELISA를 사 용하여 정량하였다.
표 2 본 발명의 대표적인 화합물에 대한 어세이 결과의 목록.
표 2
이상의 명세서는 예시 목적으로 제공된 실시예에 의해 본 발명의 원리를 교시하고 있으나, 본 발명의 실시는 이하의 청구의 범위 및 이들의 등가물의 범위 내에 포함되는 통상의 변형, 적용 및/또는 변경예를 모두 망라한다.
상기 명세서에 기재한 모든 공보는 그 전체 내용이 본 명세서에 참조로 포함되어 있다.
Claims (21)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용가능한 염:상기 식에서,W는R2는Z는 H, F 또는 CH3이고;J는 CH 또는 N이며;X는R5는 H, -C(1-6)알킬, -0C(1-4)알킬, -CN, -NA3A4, -SO2CH3, -C02C(1-4)알킬, -CH2-NA3A4, -CH2CH2NA3A4, -CONA3A4, -CH2OC(1-4)알킬, -0C(1-4)알킬0Ra, -NHCH2CH2CO2C(1-4)알킬, -NHCH2CH2OC(1-4)알킬, -N(C(1-4)알킬)CH2CH2NA3A4, -OC(1-4)알킬NA3A4, -OCH2CO2C(1-4)알킬, -CH2CO2C(1-4)알킬, -CH2CH2SO2C(1-4)알킬, -SO2CH2CH2NA3A4, -SOCH2CH2NA3A4, -SCH2CH2NA3A4, -NHSO2CH2CH2NA3A4, 페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온일, 4H-피롤로[2,3-b]피라지닐, 피리디닐, [1,3,4]옥사디아졸릴, 4H-[1,2,4]트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, [1,3,5]트리아지닐 또는 [1,3,4]티아디아졸릴이며;A3은 -C(1-4)알킬 또는 CH2CH2ORa이고;A4는 -C(1-4)알킬, C0Ra, CH2CON(CH3)2, -CH2CH2ORa, -CH2CH2SC(1-4)알킬, -CH2CH2SOC(1-4)알킬 또는 -CH2CH2SO2C(1-4)알킬이거나;또는, A3 및 A4는 함께 하기로부터 선택되는 질소 함유 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고:여기에서,Ra는 H 또는 C(1-4)알킬이며;Raa는 H 또는 C(1-4)알킬이고;Rbb는 H, -C(1-4)알킬, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CO2H, -C(O)C(1-4)알킬; 또는 CH2C(O)C(1-4)알킬이다.
- 제1항에 있어서,X가R5가 H, -C(1-6)알킬, 페닐, -CH2CH2NA3A4, -CH2CH2SO2CH3, 피리딜, 이미다졸, -CH2NA3A4 또는 -CH20Ra이며;여기에서, A3이 -CH3이고;A4가 -COCH3 또는 -CH3이거나;또는, A3 및 A4가 함께 하기로부터 선택되는 질소 함유 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고:여기에서,Ra가 H 또는 -C(1-4)알킬이며;Rbb가 -C(1-4)알킬 또는 -COCH3인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 기재된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 염증 또는 자가면역질환 치료용 약제학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 기재된 적어도 하나의 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는, 염증 치료용 약제.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 기재된 적어도 하나의 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는, 자가면역질환 치료용 약제.
- 제20항에 있어서, 자가면역질환이 전신성 홍반성 낭창, 류머티스성 관절염, 염증성 관절염, 건선, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증 및 포도막염으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제.
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