TW200815415A - Inhibitors of C-FMS kinase - Google Patents

Inhibitors of C-FMS kinase Download PDF

Info

Publication number
TW200815415A
TW200815415A TW096113732A TW96113732A TW200815415A TW 200815415 A TW200815415 A TW 200815415A TW 096113732 A TW096113732 A TW 096113732A TW 96113732 A TW96113732 A TW 96113732A TW 200815415 A TW200815415 A TW 200815415A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
compound
group
formula
cancer
Prior art date
Application number
TW096113732A
Other languages
English (en)
Inventor
Carl R Illig
Shelley K Ballentine
Jin-Sheng Chen
Renee Louise Desjarlais
Sanath K Meegalla
Mark Wall
Ken Wilson
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of TW200815415A publication Critical patent/TW200815415A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/99—Enzyme inactivation by chemical treatment

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Virology (AREA)

Description

200815415 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 相關申請案之交互參照 20曰所申請案號 ’其全文係以弓丨用的 5 本申請案係申請2006年4 $ 60/793,667之美國臨時申請案之優先權 方式倂入本文中。 劑之 本發明侧於作為蛋白質酶抑·之 合物。更特而言之，本發明係關於作為e_fms激酶每、 新穎化合物。 4 10 【先前技術】 蛋白質激酶係藉由催化由腺核苷_三磷酸氕三 (ATP)末端的磷酸轉移至蛋白質之㈣酸、絲胺酸及蘇胺於 殘基上的羥基基團，而為訊號傳導路徑主要成份之酵素。^ 15 此’蛋白質激酶抑制劑及物質係為評估蛋白質激酶活性生理 、結果之有價值的工具。哺乳動物中正常或突變的蛋白質激酶 之過度表現或不適當表現已證實在許多疾病的發展上（包括 癌症和糖尿病)扮演一個重要的角色。 蛋白質激S#可分成一類：優先鱗酸化路胺酸殘基者(蛋 2〇 白質路胺酸激酶）及優先磷酸化絲胺酸及/或蘇胺酸殘基者 (蛋白質赂絲胺酸/踩胺酸激酶）。蛋白質酿胺酸激酶進行著範 圍從刺激細胞生長和分化至阻抑細胞增殖之各種功能。其可 分成受體蛋白質酪胺酸激酶或胞内蛋白質酪胺酸激酶。具有 一胞外配體結合區及一胞内催化區之帶有原酪胺酸激酶活 6 200815415 性的受體蛋白質酪胺酸激酶，係分為20個亞群族。 包括HER_1、HER-2/neu及HER-3受體之表皮生長因 子("EGF”)群族之受體酪胺酸激酶，包含一胞外詰合區、一 跨膜區及一胞内細胞質催化區。受體結合促發了多胞内酪胺 酸激酶依賴之磷酸化過程，其最後導致致癌基因轉錄。乳 癌、大腸直腸癌及***癌與此受體之群族有關。 胰島素受體("IR”)及類胰島素生長因子I受體("IGF-1R，，) 具結構及功能上相關性，但運用完全不同的生物效應。 IGF-1R過度表現與乳癌有關。 10 15 20 血小板衍生生長因子(，，pDGF")受體介導了包括增生、遷 移和存活之細胞反應，並包括PDGFR、幹細胞因子受體 (okit)及C-fms。這些受體係與例如動脈硬化、纖維化及掩 生性玻璃體視網膜病變等疾病有關。 θ 纖維母細胞±長因子（”FGR”)受體係由四種受體 ^其負責血管生成、四肢自然生長以及許多類型細胞之生 長和分化。 夂 生。已知的VEGF之受體古叮屋 津)、ν腿,t.4r㈣.、卿故2 激酶已在血管时㈣料血細^ ^及tle-2 與血管發生及企管新生有關。 辨識出。VEGF交體係 胞内蛋白質酪胺酸激酶亦 酶。超過24種此種激酶已辨識出並八=體蛋白質路胺，數 7 200815415 酸/蘇胺酸蛋白質激酶，如同細胞蛋白質酪胺酸激酶，係在 胞内較佔優勢。 ” 糖尿病、血管新生、乾癬、再狹窄、眼部疾病、精神分 裂症、類風濕性關節炎、心血管疾病及癌症為與蛋白質酪胺 酸激酶活性異常相關之病理症狀之示例。因此，需要二^性 及有效力之小分子蛋白質酪胺酸激酶抑制劑。美國專利第 6,383,790 號、第 6,346,625 號、第 6,235,746 號、第 6，1〇〇 254 號及PCT國際申請案w〇 01/47897、WO 〇〇/278加和w〇 02/068406為最近試圖合成此等抑制劑之代表。 【發明内容】 本發明係藉由提供有效的c-fms激酶抑制劑來說明目前 對選擇性及有效的蛋白質酪胺酸激酶之需要。本發明係關於 新穎的式I化合物： '
15 或其溶劑化物、水合物、互變異構物或醫藥上可接受鹽， 其中： 1
其中各R獨立地為Η、F、Cl、Br、I、〇H、0CH3、 OCH2CH3、SC(i-4)院基、SOC(i-4)燒基、SC^Cg])烧基、 -C(1_3)烷基、C02Rd、c〇NReRf、C^CRg 或 CN ; 8 20 200815415 其中1^為Η或-C(1-3)烷基；
Re為Η或-C(1_3)烷基；
Rf為Η或-C(1-3)烧基；及 …為 Η、-CH2OH 或_CH2CH2OH ; R為％燒基、經螺-取代之環烯基、雜環基、經螺_取代之 哌啶基、噻吩基、二氫磺醯基哌喃基、笨基、呋喃基、 四氫吡啶基或二氫哌喃基，其任一項可獨立地經一或二 個下列各基取代：氯、氟、經基、C(1_3)烧基及c(i 4)烷基； 2 為 Η、F 或 CH3 ; J為CH或n ;
^為Η或-C(1-4)烧基，其中二個Rz可具有順式或反式立 體化學；另外二個順式關係之Rz可共同形成 -(CH2)n-，其中 η 為 2 或 3 ; R 為 Η、C(i_4)烧基、CH2CH2NH2、CH2CH2〇Ra、-COCH3、 CONH2 或 C02Ra ; R9 為 Η、C(1-4)烷基、ORa、-NAk2、ΝΑ^ΟΑμ)烷基、 NAtOC^M)烷基、-NHCH2CH2OCH2CH3、 -N(CH2CH2OH)2、_N(CH3)CH2CH2OCH3、 -NHCH2CH2S02CH3、-NHCH2CON(CH3)2 或 R3 及 R9 可共同形成氧基、-0CH2CH20-或-0CH2C(Ra)2CH20-; R10 為 Η、-C(1-4)烷基、-〇Ra、-CN、-NAV、-S02CH3、 -COORa、-C02CH3、-CHz-NAV、-CONAV、 9 200815415 -CH2ORa、-OC(1-4)烷基 ORa、-NHCH2CH2C02Ra、 -NHCH2CH20Ra、-NRad^CH^NA、2、-OC(1.4)烷基 NA^2、_0CH2C02Ra、-CH2C02Ra、-CH2CH2S02C(1.4) 烷基、-SC^CHbCi^NAiA2、-SOCH^CHzNAk2、-SCHzCHzNAk2、-NHSOzCHzCI^NAiA2、苯基、咪唑 基、噻唑基、4H-[1，2,4]畤二唑-5-酮基、4H-吡咯并 [2,3-b]批畊基、吼啶基、[1，3,4]噚二唑基、4H-[1，2,4] ***基、四唑基、π比唑基、[1，3,5]三畊基及[1，3,4]噻 二唑基； 10 A1 為 Η、-C(1-4)烷基或 CH2CH2ORa ; A2 為 Η、-C(1.4)烷基、CORa、CH2CON(CH3)2、 -CH2CH2ORa、_CH2CH2SC(1-4)烧基、 -CH2CH2SOC(1_4)烷基或-CH2CH2S02C(1-4)烷基； 另外，A1及A2可與其相連結之氮共同形成一個由 15 %、 下列選出之雜環：
j
及 其中Ra為Η或C(1-4)烷基；
Raa為H或C(M)烷基·，
Rbb 為 Η、_C(1.4)烷基、-CH2CH2OCH2CH2OCH3、 -CH2C02H、_C(0)C(1-4)烷基或-CH2C(0)C(1-4)烷 基0 20 200815415 本文或本說明書之全文’其任一個變數，例如Ra，在 式I之實施例中出現—次以上時’各取代侧立定義。本文 或本說明書之全文’術語「Me」、「Et」、「Pr」及「Bu」分 別係指甲基、乙基、丙基及丁基。 本發明係關於新穎的式I化合物：
或其〉谷劑化物、水合物、互變異構物或醫藥上可接受鹽，盆 中： 〃 w為'4'办、 • 或 Η 〇 其中各R4獨立地為H'F'ChBpbOH OC%、 〇CH2CH3、sc㈣絲、soc㈣絲、s〇2C(i 4)烧基、 _c(1_3)烧基、c〇2Rd、c〇NReRf、〇CRg 或 CN ; 其中Rd為H或-c(1_3)烧基； 15
Re為Η或_c(1-3)烧基； R、Η或_(：(1-3)烧基；及 2 Rg 為 Η、<Η2Οίί 或-CH2CH2OH ; R為環絲（包括環己基及環庚基）、經螺基取代之環婦基 (L括螺基[2.5]辛-5-烯基、螺基[3.5]壬各烯基、螺基 = -7-烯基及螺基[5.5]十--2-烯基）雜環基（包括娘咬 基）、經螺基取代之派咬基（包括孓氮雜_螺基[Μ十一燒 20 200815415 基及8-氮雜-螺基[4·5]癸烧基）、嗟吩基、二氮續酿基痕喃 基、苯基、呋喃基、四氫吼啶基或二氫哌喃基噻唑基， 其任一項可獨立地經一或二個下列各基取代：氯、氟、 私基、烧基及c(i4)烧基(該經取代之環烧基包括4,4_ 二甲基環己基、4,4-二乙基環己基、4-甲基環己基、各乙 基％己基、4-正丙基壞己基、4-異丙基環己基及第三丁 基環己基，該經取代之旅咬基包括4-曱基σ辰咬基、4-乙 基哌啶基、4-(1’羥基乙-2,基)派啶基及4,4二甲基哌啶基）; 2 為 Η、F 或 CH3 ; 為CH或N ;
為Η或-C(1_4)烧基，其中二個Rz可具有順式或反式立 體化學；另外二個順式關係之Rz可共同形成 -(CH2)n- ’ 其中 η 為 2 或 3 ; R3 為 H、C(1_4)烧基、CH2CH2NH2、CH2CH2ORa、-COCH3、 CONH2 或 C02Ra ; R9 為 Η、C(1.4)烷基、ORa、-ΝΑ、2、NAiSC^Cdw)烷基、 NAiCOCw)烷基、-NHCH2CH2OCH2CH3 、 -N(CH2CH2OH)2 、 -N(CH3)CH2CH2OCH3 、 -NHCH2CH2S02CH3、-NHCH2CON(CH3)2，或 R3 及 R9 可共同形成氧基、-〇CH2CH20·或 -0CH2C(Ra)2CH20-； R10 為 Η、-C(1_4)烷基、-ORa、-CN、-ΝΑ^2、-S02CH3、 12 200815415 -COORa、-co2ch3、-ch^naV、-conaV、 -CH2ORa、_〇C(1_4)烷基 ORa、-NHCH2CH2C02Ra、 -NHCH2CH20Ra、-NRaCHzCHzNA^2、-OC(1-4)烷基 NA^2、.0CH2C02Ra、-CH2C02Ra、-CH2CH2S02C(1.4) 5 烷基、-SOzCHzCiySiA、2、-SOCHsCi^NA、2、- SCHfH^NAiA2、-NHSOzCHaCI^NAiA2、苯基、咪唑 基、噻唑基、4H-[1，2,4]噚二唑-5-酮基、4H-吡咯并 [2,3-b]吼嘮基、吼啶基、[1，3,4]哼二唑基、4H-[1，2,4] ***基、四唑基、吡唑基、[1，3,5]三畊基及[1，3,4]噻 10 二唑基； A1 為 Η、-C(1-4)烷基或 CH2CH2ORa ; A2 為 Η、-C(1.4)烷基、CORa、CH2CON(CH3)2、 -CH2CH2ORa(包括-CH2CH2OCH3)、-CH2CH2SC(1_4) 烷基（包括-CI^Ci^SCHO、-CH2CH2SOC(1-4)烷基（包 15 括 _CH2CH2SOCH3)或-CH2CH2S02C(1-4)烷基（包括 CH2CH2S02CH3); 另外，A1及A2可與其相連結之氮共同形成一個由 下列選出之雜環：
20 其中Ra為Η或cn_4)烷基； R為Η或烧基；
Rbb 為 Η、-C(1.4)烷基、-CH2CH2OCH2CH2OCH3、 -CH2C02H、-C(0)C(1-4)烷基或-ch2c(o)c(1_4) 13 200815415 烧基。 在本發明一較佳的實施例中： W為
Z為Η ; J 為CH或Ν ;
其中 R10 為 Η、-C02H、-CN、-OH、CH2NH2、-ΝΑ、2、 -OCI^Ci^NAV或-服咖仰禪^2 ; A1 為 Η 或-CH3 ; 14 10 200815415 A2 為 Η、C02H、_Ch2ch2OCH3、-COCH3 或 CH3 ; 另外，A1及A2可與其相連結之氮共同形成一個由 下列選出之雜環：
5 R為Η或Cd_4)院基；
Raa為Η或C(U4)烷基；
Rbb 為 Η、_C(U4)烷基、_CH2C02H 或-COCH3 烧基；
Rz為Η、-CH3或可共同為_Ch2CH2-; 10 R3 為 Η、-C〇CH3、-ch3、-co2ch3、-conh2 或-co2h ; R9 為 H、-OH、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、嗎啉基、N-曱基-娘畊基、N-乙基-π底畊基、-NHCH2CH2OCH2CH3、 -N(CH2CH2OH)2 、 -n(ch3)ch2ch2och3 、 -NHCH2CH2SO2CH3、-NHCH2CON(CH3)2 或 R9 可血 i R3共同形成氧基或-〇CH2CH20-; 以及其溶劑化物、水合物、互變異構物和醫藥上可接受鹽。 在本發明另一實施例中： W為
15 200815415
r2為Ί力’ ν〇 Ζ為Η ; J 為CH或Ν ;
5 10 15 其中 R10 為 Η、-C02H、-CN、-〇Η、CH2NH2、-ΝΑ、2、 -ΟΟΗ^Ι^ΝΑ^2 或-NRaCHfANAiA2 ; A1 為 H 或-CH3; A2 為 H、C02H、-CH2CH2OCH3、_COCH3 或 CH3 ; 另外，A1及A2可與其相連結之氮共同形成一個由 下列選出之雜環： C心b-CN九 X>，Cn!·， .
Rbb 為 Η、-C(1-4)烷基、-CH2C02H 或-COCH3 ;
Rz為Η、-CH3或可共同為-CH2CH2-; R3 為 Η、-COCH3、-CH3、-C02CH3、-CONH2 或-C02H ; R9 為 H、-OH、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、嗎啉基、N-甲基-哌畊基、N-乙基-哌畊基、 -NHCH2CH2OCH2CH3 、 -N(CH2CH2OH)2 、 -n(ch3)ch2ch2och3 、-nhch2ch2so2ch3 、 -NHCH2CON(CH3)2或R9可與R3共同形成氧基或 -0CH2CH20-; 以及其溶劑化物、水合物、互變異構物和醫藥上可接受鹽。 16 20 200815415 5 在本發明另一實施例中：
2為Η ; 1 為CH或Ν ;
-naV、 其中 R10 為 Η、-C〇2h、-CN、·ΟΗ、CH2NH2 -OCHbCI^NAiA2 或-NRaCH^CI^NAV ; 10 A1 為 H 或-CH3 ; A2 為 H、-CH2CH2〇CH3、-C0CH3 或-CH3 ; 另外’ A1及A2可與其相連結之氮共同形成一個 由下列選出之雜環： V!-
Rbb - N Ni Ο :Nf，Cn4-， . 〇 冬. 及 15
Rbb 為 H、C(1_4)烷基、-ch2C02H 或-C0CH3 ;
Rz為Η、-CH3或可共同為-Ch2CH2_ ; R3 為 Η、-COCH3、CH3、-C02CH3、-CONH2 或-C02H ; R9 為 Η、·ΟΗ、,Ch3)2、_n(CH2Ch3)2、嗎琳基、N-甲基-旅畊基、N_乙基-哌畊基、 -NHCH2CH2〇CH2CH3 、 -N(CH2CH2OH)2 、 17 200815415 -N(CH3)CH2CH2OCH3、-NHCH2CH2S〇2CH3、 -NHCH2CON(CH3)2或R9可與R3共同形成氧基或 -0CH2CH20-; 5 以及其溶劑化物、水合物、互變異構物和醫藥上可接受鹽。 在本發明另一實施例中：
j 為CH或N ;
10 15
χ Λ-ιζ "t> V X 為.或· \^R3， 其中 R1(^_CN 或-0H ; R3 為-coch3 或-co2h ; 以及其溶劑化物、水合物、互變異構物或醫藥上可接受鹽類 皮人ΐ另—實施例為實例1至45之化合物及其溶劑化物、 7 口、互變異構物和醫藥上可接受鹽與其任何之組合。 又另一實施例為由下列組成之群中選出之化合物： 18 200815415
及其溶劑化物、水合物、互變異構物和醫藥上可接受鹽類。 又另一實施例為由下列組成之群中選出之化合物·· 200815415
20 200815415
及其溶劑化物、水合物、 類 本發明亦關於藉由投變—異f物和醫藥一上可接受鹽 之方法。較 1佳=來，哺乳動物蛋二至少一種式 佳的酪胺酸激酶為c_fms。 對映tuimn式1化合物之鏡像異構物、非 ^映^物及互變異構物形式以及其外消旋混合物。此 ㈣甘、些叫1表不之化合物可為前藥，亦即相較於作用 樂劑其具有較優良的傳雜力衫療触之仙藥劑之衍 21 10 200815415 生物。前藥在活體中藉由酵素或化學處理轉變為活性藥劑。 L定義 除非另有說明，否則術語「烷基」係指高至12個碳原 子，較佳地高至ό個碳原子之直鏈或支鏈基，並包括(但不 限於）甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁 基、第三丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、庚基、辛 基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基及十二烷基。 術語「羥基烷基」係指高至6個碳原子之直鏈或支鏈 基，其中一個氫原子經ΟΗ基團取代。 術語「羥基烷基胺基」係指羥基烷基基團其中碳鏈上 的一個氫原子係經一個胺基基團取代，其中該氮為與分子 的其他部分之連接點。 術語「環烷基」係指包含3至8個碳原子之飽和或部 分不飽和環。在環上視需要可存在有高至四個烷基取代 基。實例包括環丙基、1，1-二曱基環丁基、三甲基環 戊基、環己基、環戊烯基、環己烯基及4,4-二曱基環己烯 基。 術語「胺基烷基」係指至少一個一級或二級胺基基團 與烷基鏈上的任何一個碳原子相鍵結，其中烷基基團為與 分子的其他部分之連接點。 術語「烷基胺基」係指具有一個烷基取代基之胺基， 其中該胺基基團為與分子的其他部分之連接點。 術語「二烷基胺基」係指具有二個烷基取代基之胺基， 22 200815415 其中該fe基基團為與分子的其他部分之遠。 術語「雜芳香」或「㈣基」係指5-至7-員單芳香产 系或8-至1()項雙芳香環系，其任何環可含有—至四個選【 N、0或S之雜好’其巾魏及顧何略何允 氧化態存在。實例包括苯并—基、苯并射基^ :坐ΓΠΓ夫鳴基、㈣、異姆、輸基、 4基、Μ基、㈣基、㈣基、錢基、鱗基 啉基、噻唑基及噻吩基。 知術語「雜原子」係指氮原子、氧原子或硫原子，其中 氮及硫原子可以任何允許的氧化態存在。 除非另有㈣’否則術語「燒氧基」係指與 ^至:碳原子之直鏈或支鏈基。實例包括甲氧基、乙 乳基丙氧基、異丙氧基及丁氧基。 15 20 基」係指環中含有6至12個碳之單環或雙環 上可視需要存在有絲取代基。實例包括苯、 Μ術基」係指含有—個芳基取代基之^院基 基團。實例包括苯甲基、笨基乙基或2_萘基甲基。 =「續酿基」係指_s(0)2Ra基團，其中Ra為氫、烧 ^基H枝基、雜芳基絲芳烧基。 續醯化劑」係將·s(〇)2Ra基團加到一分子。 —，「'__取代之環稀基」係指—對環絲環共享單 -做原子，其中至少—個環為部分不飽和，例如：<50。 術-經螺取代之雜環基」係指共享單—碳原子之雜 23 200815415 環基及環烷基環，例如：·丨"OO。 式1化合物係代表新穎有效的蛋白質酪胺酸激酶(例 c-fms)之抑制劑，並可用於預防及治療因這些激酶作用所 生之病症。 10 15 \ 本發明亦提供抑制蛋白質酪胺酸激酶之方法，其勺 將蛋白質路胺酸激酶與一有效抑制量之至少一種式I化入 物接觸。較佳的酪胺酸激酶為c_fms。本發明化合物合 FLT3酪胺酸激酶活性之抑制劑。在抑制蛋白質酪胺酸激為 之-實施例中，係將至少—種式〗化合物與已知的 = 激酶抑制劑組合。 在本發明各種實施例中，藉由式Ϊ化合物所抑制之 白質酪胺酸激酶係位於細胞中、哺乳動物中或活體外。就 哺乳動物（包括人類)之情況，係投予一治療上有效量之醫藥 上可接受形式之至少一種式I化合物。
本發明進一步係藉由投予一治療上有效量之至少一種 式I化合物之醫藥上可接受的組合物，提供治療哺乳動物 (包括人類)癌症之方法。示例之癌症包括(但不限於)急性骨 髓細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、卵巢癌、子宮癌、 ***癌、肺癌、乳癌、大腸癌、胃癌及毛細胞白血病。 本發明亦提供治療某些癌前病變（包括骨髓纖維化）之方 法。在本發明一實施例中，係將一有效量之至少一種式I 24 20 200815415 化合物與一有效量之化療劑組合給藥。 本發明進一步係提供治療及預防癌症引起之轉移，兮 等癌症包括(但不限於）卵巢癌、子宮癌、***癌、肺癌二 乳癌、大腸癌、胃癌及毛細胞白血病。 ° 本發明進一步係提供治療骨質疏鬆症、柏哲德氏症 (Paget’s disease)及其他由骨再吸收介導病症之疾病，包= 類風濕性關節炎及其他炎性關節炎形式、骨關節炎、人工 關節失效、蝕骨性惡性腫瘤、骨髓瘤及如常發生於包括= 10 15 20 不限於)乳癌、***癌及大腸料癌顏瘤轉移至骨絡: 方法。 σ < 、本發明亦提供治療疼痛，特別是由腫瘤轉移或骨 炎所引起之骨轉痛，以及内臟、發炎性及神祕疼痛 本發明亦藉由投予一治療上有效量之醫藥上可接受形 二之種式1化合物，提供治療哺乳動物（包括人類） 體免疫疾病之方法。具發炎成份之疾病 之實例包括㈣卿炎、發炎性腸道疾病、人玉關節失能、 =、=:塞性肺疾病、特發性肺纖維化、氣喘、 二μ μ木、、乾癖、糖尿病、腫瘤有關的血管新生、 Η斑°卩退化、糖尿病視網膜病變、再狹窄、精 硬化及心肌肥大。療之赫包括(但不限於)動脈 自體免疫疾軸如全身性紅斑性祕、類風濕性關節 25 200815415 炎及其他發炎性關節炎、乾癖、修格連氏症候群(sj〇gren，s syndrome)、多發性硬化症或葡萄膜炎亦可以本發明化合物 治療。 殺本文所用之術語「治療上有效量」係指研究者、獸醫、 2或臨床醫師企圖引起組織系統、動物或人類之生物或 :學反應之活性化合物或醫藥劑之量，其包括減緩、預防、 / 口療或延緩所治療之疾病或病症之症狀發生或惡化。 當用作蛋白質酪胺酸激酶抑制劑時，本發明化合物可 以約0.5 mg至約1〇 g，較佳地約〇·5 mg至約5 g劑量範圍 ^有效量，以單一或分開的每曰劑量來給藥。所給予之劑 畺將受到例如給藥路徑、病患之健康、體重及年齡、治療 頻率及有無共同和非相關治療等因素影響。 熟習本項技術者亦了解，本發明化合物或其醫藥組合 物之治療上有效劑量將依所欲之效用而不同。因此，所投 予之敢適劑里可由熟習本項技術者容易地決定並將依所用 之特定化合物、投藥模式、製備物之效力及疾病症狀之改 善而不同。此外，與所治療的特定對象有關之因素，包括 對象的年齡、體重、飲食及給藥時間將需要調整以適應治 療層級。因此，上述劑量為平均狀況下之示例。當然，可 忐有高於或低於劑量範圍之個別狀況，而此等狀況係在本 發明之範圍内。 式I化合物可調配成包含任何已知醫藥上可接受載劑 之醫藥組合物。示例之載劑包括（但不限於)任何適合的溶 劑、分散媒劑、塗膜、抗細菌劑和抗真菌劑以及等張劑。 26 200815415 亦可作為調配物崎之示例的卿劑包括填充劑 、結著 劑、崩解劑及潤滑劑。 式I化合物之醫藥上可接受鹽類包括由無機或有機酸 f驗所形成之制無毒鹽類或四級銨鹽。此等酸加成鹽之 實例包括醋酸鹽、己二g㈣、苯f酸鹽、苯績酸鹽、捧樣 酉夂鹽、樟腦酸鹽、十二烧基硫酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 礼酸鹽、胃來酸鹽、甲俩鹽、硝酸鹽、草酸鹽、新戍酸 鹽、丙酸鹽、細酸鹽、硫酸鹽及酒石酸鹽。驗鹽包括錢 孤驗金屬鹽類例如納和鉀鹽、驗土金屬鹽類例如妈和鎮 10 15 20 鹽、帶有有機鹼之鹽類例如二環己基胺基鹽類及帶有胺基 酉_如精胺酸)之鹽類。又，含驗性氮之基團可以（例如） 烧基鹵化物四級化。 本發明之醫藥組合物可以任何能達成其所欲目的之方 法來給藥。實例包括以非經腸、皮下、靜脈、肌肉内、腹 腔内、皮膚滲透、頻内或眼部路徑來給藥。另外或同時地， 可以口服路徑給藥。適合非經腸給藥之調配物包括水溶形 式之活性化合物之水性溶液，例如水溶性_、酸性溶液、 驗性溶液、右魏水驗、等張碳核合物溶 糊精之複合物。 本發明亦涵蓋S造包含醫藥上可接錢賴任何本發 明化合物混合之醫藥組合物之方法。此外，本發明 ^ 由將醫藥上可接受制與任何本發明化合物混合所乂 醫藥組合物。如本文·之術語「組合物」係希望涵蓋包 含特定量之特定成份之產品，以及任何直接或間接由特定 27 200815415 量之特定成份組合所產生之產品。 同質異形物及溶劑化物 再者，本發明化合物可具有一或多種同質異形物或非 5 曰曰之晶體形式’且係希望包含於本發明之範圍内。此外， 化合物可與例如水（亦即水合物）或常見的有機溶劑形成溶 劑化物。如本文所用之術语^"溶劑化物j係指本發明化合 物與一或多種溶劑分子之物理性結合。此物理性結合係涉 及不同程度之離子性和共價性鍵結，包括氫鍵結。在某些 10 情況下，溶劑化物能解離，例如當一或多個溶劑分子倂入 結晶固體之晶格中時。術語「溶劑化物」係希望涵蓋溶液 相及可解離的溶劑化物。適合的溶劑化物之非限定實例包 括乙醇化物、甲醇化物及其類似物。 希望本發明將本發明化合物之溶劑化物包含於立範圍 15 内。因此，在本發明之治療方法中，術語「給藥 (administering)」應涵蓋以本發明之化合物或其溶劑化物治 療、改善或預防文中所述之症狀、病症或疾病，立雖然並 無特別揭示出，但明顯地應包含在本發明之範圍内。 20 製備方法 28 200815415 流程1
”由化 [3 2)R2M HR2
机程1係㈣製備式丨化合物其中#為χ(當在起始物 :已有X或如下文流程中所示來製備)或用於下文中為有 ，物^式1_6之化合物其巾Rb為離去基團（較佳地為 通用方法。為了說明此流程之方法，係界定 解、ί U之化合物之試劑和條件。熟習本項技術者應了 从’為小幅修正反應條件及較佳的試劑可能為必要 使用上購得或可由式1奴躲化合物 Μ η"ηγ ν 〇 Reductions in Organic Chemistry, =· Hudllcky，Wiley，New Y〇rk，1984)藉由還原來製得。較佳 :條件為低性氫化作用，使祕催㈣於適 2甲料乙醇。在RU鹵素及缺乏式w胺之^^ 乙醇在適合的溶咖如醋酸，或❹鐵及氯化錢於 乙％或水中來進行硝基還原。 其中R2為環縣之式1-2化合物可由式M化合物之鄰 29 15 200815415 位鹵化作用，較佳地溴化作用，接著以硼酸或硼酸酯（Suzuki 反應，其中R2M為R2B(OH)2或硼酯，參見Ν· Miyaura及八· Suzuki, Chem. Rev.f 95:2457 (1995) ； A. Suzuki in Metal-Catalyzed Coupling Reactions, F. Deiderich, P. Stang, 5 Eds·，Wiley-VCH，Weinheim (1988))或錫試劑（Stille 反應， 其中 R2M為R2Sn(烧基)3，參見J· Κ· Stille，dwgew· C/zew， 及/·五叹/·, Z5 :508-524 (1986))於中間鹵基化合物上進行金屬 催化偶合反應來製得。當1^為价時，可導入碘，其在金屬催 化偶合反應中反應優於溴（當J為CH時，此化合物可從市面上 1〇 購得）。1_1溴化作用之較佳的條件為N-溴琥珀亞醯胺(NBS) 於適當的溶劑中例如N，N-二曱基曱醯胺(DMF)、二氯曱烷 (DCM)或乙腈。金屬催化偶合，較佳地Suzuki偶合，可根據 標準方法來進行，較佳地係於鈀催化劑（例如肆（三苯基膦) 鈀（0)(Pd(PPh3)4))、鹼水溶液（例如Na2C03水溶液）之存在 15 下，於適合的溶劑中（例如曱苯、乙醇、1，4-二11惡烧、二甲氧 基乙烷(DME)或DMF)進行。 其中R2為環烷基胺基之式1-2化合物（例如哌啶基）可藉 由將經石肖基活化的式1 _3化合物之離去基L1(較佳地氟或氯) 以環烷基胺（R2H ;例如哌啶）於適合鹼之存在下（例如 2〇 KAO3、N，N-二異丙基乙基胺(DIE A)或NEts)進行親核性芳香 取代作用，得到化合物1-4，接著如上述將硝基基團還原來 製得。 式1-2化合物之胺基基團然後可與雜環酸 PLWCOOH(或其對應鹽pLwCOOM2，其中M2為Li、Na或 30 200815415 K)偶合，其中P1為視需要之保護基團（例如2·(三甲基矽烷基) 乙氧基甲基(SEM)例如當W為咪唑、***、η比洛或苯并咪 唑），或Ρ1並不存在例如當W為呋喃。（W之保護基團列表請 參見 Theodora W· Greene 及 Peter G· Μ· Wuts，Protective 5 Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc.? NY (1991))。偶合可根據標準方法來進行以形成酿胺鍵（請參 見·· M· Bodansky及 A· Bodansky，The Practice of peptide Synthesis，Springer-Verlag，NY (1984))或藉由與氯酸 pi-WCOCl或經活化酯類Pi-WC〇zRq(其中Rq為離去基團例 10 如五氟苯基或N_琥珀醯亞胺）反應，形成式1-5化合物。與
PlWCOOH或PLWCOOM2偶合之較佳的反應條件為··當w 為呋喃時(視需要之保護基團P1不存在），將草醯氯於二氯曱 烧(DCM)中，以DMF作為催化劑开》成氯酸WCOC1，然後在 三烷基胺例如二異丙基乙基胺(DIEA)之存在下偶合；當 15 貿為^比咯時(視需要之保護基團P1不存在），1-(3-二甲基胺基 丙基）-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDC1)及丨_羥基苯并*** (HOBt);當W為咪唑、π比咯或苯并咪唑(視需要之pi存在時）， 較佳的條件為溴三吡咯啶基六氟磷酸鱗(PyBroP)及DIEA於 例如DCM或DMF之溶液中。 虽式1-5化合物之W含有一個如前面所提及之視需要之 =護基團P1時，可在此時將其移除得到式1-6化合物。例如， 當W為在氮上以SEM基團保護之咪唑時，該SEM基團可以酸 4劑例如三氟醋酸(TFA)或氟化物來源例如四丁基氟化銨 (TBAF)來移除(請參件上述Greene&wuts)。 31 200815415 最後，當然式I化合物（亦即式1_6，其中Rb為χ)可進 一步衍生。其他衍生作用之實例包括(但不限於）：當式I化 合物含有氰基基團時，此基團可於酸性或驗性條件水解成醯 胺或酸；當式I化合物含有酯時，該酯可水解成酸，且該酸 5 可藉由上述形成醯胺鍵之方法轉變成醯胺。醯胺可藉由
Curtius或Schmidt反應轉變成胺(請參見如/狀 似·，44(33)，5188-5240,（2005))，或可藉由將氰基團還原來得 到胺("办价以治，12, 995·6,（1988)及 CAem· ，仇//，38(8)， 2097-101，（1990))。酸可還原成醇，而醇可氧化成醛及酮。 ίο 在氰基基團的存在下較佳的羧酸還原條件包括爛氫化納及 氯曱酸乙酯於四氫。夫喃(thf)中；而醇氧化可使用戴斯-馬汀 過碘烷試劑（Dess-Martin periodinane reagent)0i/v·办《· C_/;^，346, 111 -124 (2004))來進行。醛及酮與一級或二級 胺在還原劑（例如三乙醯氧基硼氫化鈉）之存在下反應（參見 15 J. 敗，61，3849-3862,（1996))，藉由還原性胺化反應 得到胺。烯烴可藉由催化性氫化作用來還原。 “ ι 當式j化合物含有非環狀或環狀之硫化物時，該硫化物 可進一步氧化成對應的亞颯或砜。亞砜可藉由氧化作用使用 適當的氧化劑例如一當量的間·氯過苯甲酸(McpBA)，或以 20 NaI04處理來製得(參見，例如乂細.CW, 46 : 4676_86 (2003))，而硬可使用二當量的McpBA或以4_甲基嗎啉冰 氧化物和催㈣四氧傾處理來製得(參見，例如pc 案WO 01/47919)。又，亞硬和石風可分別使用一當量及二去^ 的稿，於異丙氧基鈦(IV)之存在下來製備(參見，例如田乂 32 200815415 C/zem· iSoc” Perhw 7>α«& 2, 1039-1051 (2002))。 流程2
R10 R10 流程2係說明製備式〗化合物之通用方法其中χ為
或 R9 ，其中R3、R9及Rz為 Η、C(1-4)烷基或 〇Ra ; Rl〇 為 C〇2Ra、CH2〇H、〔⑼皿^ 及 Ct^NAiA2。 ίο 就此流程中合成方法之說明，試劑及條件係以於本流程 中使用R>H之物質來定義。就此流程中合成方法之說明， 本流程中試劑及條件係以使ffiRZ為之物質來定義。熟習本項 技術者應了解該化學可對試劑和條件做些微或小幅修改，應 用於所有所提及之X&RZ。此外，如前面流程丨所提 ，雖然 33 200815415 試劑和條件係以其中j為CH之物質來定義，但，當然，當j 為N時，類似的合成方法亦可做小幅修改來應用。 當式I之R2為環烷基（包括環烯基）時，順序係由化合物 2-2開始，其首先可將酯烷基）以適合的鹼例 如六甲基二矽基胺基鋰(LHMDS)或較佳地二異丙基烯胺鋰 (LDA)處理’接著將4-鹵基硝基苯基化合物κ(如流程1中所 製備）中之離去基團Rb(較佳地氟或氯)與所生成的陰離子中 間物進行親核性芳香取代作用來製得。 2 3 了由硝基化合物使用標準合成方法（參見Re(jucti〇ns in Organic Chemistry，Μ· Hudlicky，Wiley，New York，1984) 藉由還原來製得。較佳的條件為催化性氫化作用使用把催化 劑於適合的溶劑中例如甲醇或乙醇。 化合物2_4可藉由胺基化合物2-4之進行鄰位鹵化作 用，較佳地漠化作用’接著以爛酸或爛酸酯（Suzuki反應， 其中R2M為R2B(〇H)2或硼酯）或錫試劑(Stille反應，其中r2m 為R2Sn(烧基)〇於如流程1中所述之中間鹵基化合物上進行 金屬催化偶合反應來製得。 §式1之R為¾^烧基胺基(例如旅咬基)時，另一種製備 化合物2-4之方法係由流程丨中所述之起始物質1-4開始， 其中R較佳地為氣或氟。化合物2-5可由1-4和2-1藉由如 化合物1-0轉變為化合物2_2中所述之相同方法來製得。然 後，化合物2_4可由化合物2-5，使用如流程1中所述將化 合物1-0轉變為化合物Μ之標準合成方法，藉由將硝基基 團還原來製得。 34 200815415 其中R1G為酯（Ra為C(U4)烷基）之式I化合物可由2-4先藉 由與羧酸PLWCOOH偶合，接著根據如流程1中所述將1-2轉 變為1-6之製程，移除視需要之保護基團pi來製得。 這些其中R1G為醋(11¾ C(1-4)烷基)之式I化合物可以適合 5 的金屬氫氧化物試劑，例如氫氧化鈉進一步水解，得到其中 R1G為酸(Ra為H)之式I化合物。 其中R10為醯胺(R10為C(0)NR5R6)之式I化合物可由其中 # R為酸(Ra為H)之式I化合物，先藉由以氣曱酸烧基醋(例如 氯甲酸乙酯）處理，接著以適合的一級或二級胺(HNAiA2)捕 1〇 集活化的醯基碳酸酯中間物來製得。同樣地，其中R10為羥 基甲基基團之式I化合物可藉由將相同的活化醯基碳酸酯中 間物與適合的還原劑例如NaBH4反應來製得（參見，例如 Tetrahedron, 62(4), 647-651 ； (2006)) ° 其中R1G為羥基甲基(R10為CH2〇H)之式j化合物可藉由 15 氧化反應例如 Swern 氧化（J. j 敗 c/zem. 102，1390 (1980))，或較佳地戴斯-馬汀過碘烷氧化試劑（參見，例如 Tetrahedron Lett., 29y 995 (1988) ； J. Org. Chem.f 55, 1636 (1990))進一步轉變為醛2-6。 醛2-6可與適合的一級及二級胺(ΗΝΑιΑ2)在適合的還 2〇 原劑例如NaBH4或NaBH3CN，較佳地NaBH(OAc)3之存在 下，根據如流程1中所述的還原性胺化反應之標準製程來反 應，形成其中R1G為胺基曱基基團（R10為CH^A^2)之式I化 合物。 當然’此流程中化合物之功能性基團可如流程1之概述 35 200815415 進一步衍生。 流程3
流程3係說明製備式丨化合物之通用方法其中X為 ,R10
R3 ，其中 R3、r9 及 R%H、 C(1-4)烷基或ORa ; R 0為-cn或雜芳基 就此流程中合成方法之說明，試劑及條件係以於本流程 中使用Rz為Η之物質來定義。熟習本項技術者應了解該化學 可對試劑和條件做些微或小幅修改，應用於所有所提及之乂 及Rz。此外，如前面流程】所提’雖然試劑和條件係以其中； 為CH之物質來又義，但，當然，當j為ν時，類似的合成方 法亦可做小幅修改來應用。 酯2-2(Ra為C⑴烷基）可以適合的金屬氫氧化物試 36 10 200815415 劑，例如氫氧化鈉進一步水解，得到酸2-2(Ra為Η)。酸2-2 可由標準製程轉變為腈3_1，其一般而言係由酸活化開始， 轉變為醯胺或羥肟酸酯(hydroxamate)，接著脫水(參見，例 如/· Met/. C/zem·, 33(10),2828-41 ; (1990))，或較佳地以單一 步驟以胺磺醯胺及亞硫醯氯於適合的溶劑劑中（例如環丁颯) 處理（參見1故·，23(14)，1505-08 ; (1982))。化 合物3-2可由3-1藉由標準的還原製程，較佳的如流程1所述 之催化性氫化作用來製得。 化合物3-3(L2為i素）可由胺3_2之鄰位鹵化作用，較佳 地溴化作用來製得。較佳的3-2溴化條件為N-溴琥珀醯亞胺 (NBS)於適合的溶劑例如n，N-二曱基甲醯胺(DMF)、二氯甲 烷(DCM)或乙腈中。 在此處3-3之氰基基團可如流程3a所示，藉由1，3偶極之 [2+3]環加成反應或二烯或雜二浠之[2+4]環加成反應，轉變 為3-4之不飽和雜環。使用表中所提供之參照條件，可產生 之各種雜環係如表1所示。 當所存在的不飽和雜環不傾向鹵化反應時，3_4之另一 種選擇路徑包括如剛剛所述來處理腈3-2,先形成不飽和雜 ¥ ’接者_化將導入3_4中。 化合物3-5可藉由將3-4與硼酸或硼酸酯（Suzuki反應，其 中R2M為R2B(〇H)2或硼酯）或錫試劑(Stille反應，其中R2M 為R2Sn(烷基)3)進行金屬催化偶合反應來製得。金屬催化偶 合反應，較佳地為Suzuki反應，可根據流程1所述之標準 方法來進行。 37 200815415 備化為祕基胺基(例如'^綱，另一種製 Γ。二 方法係由如流程2中所製傷之起始物質2-4開 °曰-咐為‘4)院基)可以適合的金屬氫氧化物試劑， 例如氫氧仙水解，得到酸2_4(R^H)。酸2_何根據如^ 5轉變為3]中所述之製程，轉變為腈化合物3_6可根據如 3-3轉變為3_4中所述之方法，轉變為腈3_5。 其中R10為腈(R10為CN)之式I化合物可由3-6，首先藉由 與羧酸PLWCOOH偶合，接著根據如流程Ufl-2轉變為N6 中所述之製程，移除視需要之保護基團P1來製得。 10 同樣地，其中r1G為不飽和雜環之式I化合物可由3-5， 以二個步驟，亦即與叛酸pi-WCOOH偶合，接著如流程1將 1-2轉變為1-6中所述，移除視需要之保護基團P1來製得。 當然，此流程中化合物之功能性基團可如流程1之概述 進一步衍生。 15 流程3a
表1 編號 名稱 ________ 一 R1()結構 參考文獻： 1 咪唑 VN 美國專利申請案 2005101785 38 200815415 2 噻唑 J. Med. Chem.f 48(6), 2167-2175 ； (2005) 3 4H_[1，2,4]哼二唑 -5-嗣 Bioorganic & Medicinal Chemistry, 13(6)，1989-2007 (2005) 4 4H-吼咯并[2,3-b] σ比口各口井 -必 Journal of Medicinal Chemistry, 46(2), 222-236 ； (2003) 5 °比。定 广Ν Journal of Organic Chemistry, 67(13), 4414-4422 ; (2002) 6 [1，3,4]畤二唑 [h Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals， 16(5)，753-9; (1979) 7 4Η-[1，2,4]*** 尸Η HN^N ΛΑΛΓ 1 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 13(24),4361-4364 ； (2003) 8 四ϋ坐 ^νη Eur· Pat· Appl” 648759 9 0比ϋ坐 •VW' Journal of Organic Chemistry, 54(3), 635-40 ； (1989) 39 200815415 10 [1，3,5]三畊 r% NVN ΛΑΑΛ Khimiko- Farmatsevticheskii Zhurnal 22(12), 1469-75 ； (1988) 11 [1，3,4]噻二唑 Ger· Offen” 102004009933 流程4
4-2
2. A^NH τ .w 1-6
V
Vw O —
4-1
ReS02NH2 路易斯酸
R3 I Ϋ
jYW ReSH 〇 或 LA
V
y 流程4係描述式I化合物之合成其中X為 R10 R10 i^R9 、Γ 9 ^1〇 v ^rs l3^r3 r3
或 R9 。就說明方法之目的 ^10
R9 本流程中試劑及條件係以其中X為 v'R3，及其中Rz、R3 和R9為Η;且J為CH之物質來定義。熟習本項技術者應了 200815415 解該化學可對試劑和條件做些微或小幅修改，應用於上列參 照之所有X、Rz、R3及R9及Rz。 起始物質，化合物1-6其中Rb為鹵素，較佳地价，係如 流程1所述製得。i基化合物1-6可藉由先以適合的鹼例如異 5 丙基氯化鎂(i_PrMgCl)去質子化，接著與適合的鋰試劑例如 正丁基鐘或較佳地第三丁基鐘進行鐘素交換，然後以適 合的酮捕集有機基-鋰中間物，轉變為醇4-1。化合物4-1為式 I化合物且可作為合成帶有不同Rio基團之其他化合物之有 用的中間物。 10 化合物4_1中之第三羥基基團亦可以例如亞硫醯氯 (SOC12)之試劑活化i並以一級或二級胺(A2A1NH)捕集所 生成的中間物，轉變為化合物I之胺基基團(R10為ΝΑ、2)。 R1G為烷氧基(OR7)之式I化合物可由羥基化合物4_丨藉由 以酸性試劑例如硫酸，較佳地三氟醋酸(TFA)處理，然後以 15 醇 r7〇h(其中 R7為 CHzCHzNA、2 或 CH2CH2ORa，其中 A1、 A2或Ra不為H)捕集所生成的三級碳陽離子來製得。 羥基化合物4-1亦可與磺醢胺R8S02NRaH在路易斯酸(L· A·)例如三氟化硼·二乙基醚錯合物(BF3〇Et2)之在存下，於適 合的溶劑例如THF中反應，得到化合物I(R10為NHS02R8其中 20 R8為 CHsCHiNAV 或 Ra，其中A1、A2 或 Ra不為 H)。 其中R1G為硫化物之式I化合物（R10為SR8)可由化合物 4-1藉由以酸性試劑例如TFA或路易斯酸例如BF3〇Et2處 理，然後以硫醇R8SH(其中R8為α^α^ΝΑ、2或Ra)捕集三 級碳陽離子來製得。 200815415 其中R為硫化物之式Ϊ化合物(R10為SR8)可根據流程 中所，之硫化物氧化製程進-#氧化成對應的亞職(式I其 中R盆為S=8)或石風(式I其中R10為S02R8)。 其中R為碼*之式I化合物亦可直接由化合物4-1藉由 5 與金屬亞績酸鹽r8S〇2M(其中Μ為Na或K)反應來製得(參 見例如 B. Koutek 等人，办《认.c〇wmw«·，6 (4)，305-8 (1976)). 當然’此流程中化合物之功能性基團可如流程1之概述 進一步衍生。例如，化合物4-2之胺基基團可與各種親電子 1〇 劑反應。胺基基團可與羧酸根據形成醯胺鍵之標準製程或如 流程1所述藉由與氯酸或活性酯反應，形成醯胺化合物。其 亦可與適合的羰基化劑例如光氣、羰基二咪唑或較佳地三光 氣，在鹼的存在下（例如吡啶或DIEA)反應。由此形成之間 物可以一級或二級胺捕集，得到對應的尿素化合物。同樣 15 地，化合物4-2之胺基基團可與適合的草醯化劑例如草醢 氯，於鹼的存在下（例如吡啶或DIEA)反應，及將由此形成 ~ 之中間物以一級或二級胺捕集，得到草醢胺化合物。再者’ 胺基基團可與適合的醛或酮於適合的還原劑之存在下(例如 NaBH4或NaBH3CN，或較佳地NaBH(OAc)3)，根據如流程 2〇 1所述還原性胺化反應之標準製程反應，形成其中R10為 ΝΑ、2之式I化合物。 42 200815415 流程5
流程5係描述— I式I化合物之合成其中X為 R10 R10 r1〇 或1 ，其中R10為Η或OH。就
說明方法之目的，其中Y A τ Λ包括一環己烷環之化合物係如流程 5所述’然而’热習本項技術者應了解該化學可應用於所有 上示之雖」如别面流程1中所提，試劑和條件係以其 中J為CH之物質來定義，但，當然，當I為Ν時，類似的 合成方法亦可做小幅修改來應用。 10 式5-1化合物可由式4_1化合物(如流程4之描述所製備）來 製備。當R2含有烯時，式4_1化合物可使用錫烷基(參見，j Chem. Soc.f Chem. Commun., 22, 1588-9, (1985) and Prep. C/^w·，151，（I997))或過氯酸鋰及三乙基矽烧 (參見 35, 61-64,（1994)脫氧。當 R2 不含有 43 200815415 烯時，式4-1化合物可以二步驟之順序脫氧，首先使用峻例 如TFA脫水，接著使用標準方法例如催化性氫化作用選原 成烷(參照流程1)。式5-1化合物亦為式I化合物。 、 式5_2化合物係由式5-1化合物，其中R3為C〇2Ra(y為 5 C(1_4)烷基)及以9為Η，藉由使用（較佳地金屬氫氧化物例如氫 氧化鉀水溶液將止水解。式5_2之酸可由流程丨所述之方法轉 變為式5_3之醯胺。式5-2及5-3之化合物亦為式I化合物。 ( 將式孓1化合物，其中R3及R9共同形成縮酮，去保護得 到式5-4之酮（參見Wuts及Green之參考文獻，引述於流程1)。 1〇 然後可將酮還原成式I之醇或與胺在還原劑的存在下(例如三 乙醯氧基硼氩化鈉）反應（參見j. C7^w·, 61，3849-3862, (1996))得到式5_5之胺，其亦為式I化合物。然後式I之胺可根 據流程1所述之方法進'-步衍生。 最後，上述所說明之式5-1化合物之化學（酯水解接著形 15 成胺’及將縮酮去保護形成酮，然後轉變成醇和胺亦可應用 於式4-1化合物，得到其中r1g為〇H之式I化合物。在酸 " 敏感功能存在下之縮酮去保護，可使用LiBF4之CH3CN溶 液（參見 Lipshutz，B· and Harvey，D·，办《淡· Commww·, 12, 267 (1982)) 〇 200815415
®<〇H)2 乂係：式M化合物之另-路徑，其中 或 ^ V·.、或^r 10 x 為 式I化合物。此心係及說:為^ 化予可應用於所有上示之X。雖然，一項技街者應 所提，試劑和條件係 …、則面流程1中 ίο 然，當為CH之物f來定義，但二 ·、、、時’類似的合成方法亦可做小幅修改來利用田 將6-1之硼酸(M為B(〇H)2)(或醋）與式6·2 从酯進行Suzuld偶合，接著將_原，得料κι化'^甲 另外，順序可顛倒且式6-3之硼酸(或酯）可與式2_〇化"合物 反應’其尹Rb為一離去基團(較佳地Br、I)，接著還原得到 U。較佳地Suzuki反應之方法及還原請參見流程1。式6_2 之乙烯基三氟曱磺酸酯可由酮使用適合的鹼例如LDA形成 45 200815415 烯醇，接著與N-丙基雙三氟甲炫石黃醯胺反應（參見」cc· CTrew 及％ 21，47,（1998)容易地製得。 然後根據流程1中所述之式1-〇化合物轉變為式1-6化 合物之方法，將式1-0化合物轉變為式5-1化合物。 5 其中R2為環烧基胺基(例如0底唆基)之式5_1化合物之合 成，係以式1-3化合物(妒為溴或碘）開始。將化合物u與 式6-3之硼酸（或酯）進行Suzuki偶合，接著以R2h置換L2(較 佳地氟或氯），得到式6-4化合物（參見流程丨為較佳的方 法）。另外，此順序可顛倒亦可得到式6-4之化合物(L2置換 10 後接著％zuki偶合）。將硝基及烯還原得到式^化合物， 然後將其如流程1中將式1-2化合物轉變為式i_6化合物之 描述’轉變為式5_1化合物。 流程7
46 200815415 試劑和條件係以其中j為CH之物質來定義，但，當然，當 J為N時’類似的合成方法亦可做小幅修改來利用。 市面上可購得之起始物質7-1可於適合的溶劑中（例如 EtOH、THF、DME或較佳地dmF)，與至少二當量適合的鹼 (例如第三丁醇鉀、NaOEt、LDA、LHMDS或較佳地NaH) 及含二個離去基團之試劑（例如反應，得到化合物 1-0。這些離去基之試劑可從市面上購得或可容易地製備。 適合的離去基團L4有甲苯磺酸基、三氟曱磺酸基及鹵素例 如 Br、C1 及 I。 流程8
流程8係說明製備式8-5之2-咪唑竣酸酯之路徑，其中Ra 為Η或C0_4)烷基，Rd為η、烷基、-CN或-CONH2，其係作為 合成其中W為咪唑之式I化合物之中間物。 15 式8·1之咪唑，其中Ra為Η或C(1_4)烷基，而RlH、Cn_4) 烷基或-CN，可從市面上購得，或在Re為-CN之情況下，可 47 200815415 從市售之醛(8-1其中1^為〇10)藉由與羥基胺反應，接著以適 合的試劑例如***或醋酸酐脫水乂 677，2003) 谷易地製得。式8-1之口米嗤係以適合的基團（P1)例如曱氧基曱 基胺(MOM)或較佳地SEM基團保護，得到式8-2之化合物 5 8_2(參見Theodora W· Greene及Peter G. M· Wuts，Protective
Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，Inc·，NY (1991)) 〇 將其中Re為-CN之式8-2之咪唑以適合的N-溴琥珀醯亞 胺或N_碘琥珀醯亞胺在親電子條件下於例如DCM或CH3CN ίο 之溶劑中，或在自由基條件下，於引發劑例如偶氮二異丁腈 (AIBN)之存在下，在例如CC14之溶劑中鹵化，得到式8-3之 化合物’其中L8為離去基(較佳地漠或蛾）。將式8_3化合物進 行鹵素-鎂交換，得到有機基鎂物類，然後將其與適合的親 電子劑反應，得到式8_4化合物。較佳的鹵素-鎂交換之條件 15 係使用烷基-鎂試劑，較佳地異丙基氯化鎂於適合的溶劑例 如THF中，在介於-78°C至〇〇C的溫度間。較佳的親電子劑為 氯曱酸乙酯或氰甲酸乙酯。氰基咪唑上自素-鎂交換之實例 請參見〜g· C/iem· 65, 4618，（2000)。 其中Re不為-CN之式8-2之咪唑可以適合的鹼例如烷 20 基經去質子化’接著如上文有機基鎂物類之描述與親電子劑 反應，直接轉變成式8-4之咪唑。較佳的條件係將咪唑以正 丁基鐘於THF中在-78 C下處理’並將生成的有機基裡物類 以氟甲酸乙S曰進行驟冷（例如’參見及的心办训Z故.，29， 3411-3414,（1988))。 48 200815415 然後式8-4之酯可使用一當量的金屬氫氧化物(m〇h)水 溶液，較佳地氧氧化鉀於適合的乙醇或甲醇中水解成式8_5 之羧酸(M為H)或羧酸鹽(M為Li、Na或K)。其中Rd為-C〇NH2 之式8-5化合物之合成首先係藉由將其中之式8_4化 合物以適合的烷氧化物例如乙醇鉀處理，將氰基基團轉變成 亞fe自曰（imidate)基團，接著將酯及亞胺酯基團以二當量的金 屬氫氧化物水溶液水解來進行。 曰 、 流程9
私9係說明式9-3或9-5之9 I 中Rc為氯或漠*Μ為H、Li、K或触醋之路徑，其 w為咪唑之式I化合物之中間物7 a’其係作為合成其中 斤概述之方法，較佳地係以 來製備。
〇式Μ 式9_1化合物係根據流程8 SEM基團保護市售的咪唑鲮酸乙酯 式9-2化合物係藉由广^ 化劑例如NBS或NCS， 丨J 如 CH3CN、DCM 之化合物係藉由將 或DMF中在25%下反應來製備。 49 200815415 式9-1化合物與二當量適合的鹵化劑例如NBS或NCS，於 適合的溶劑例如CH3CN或DMF中在30。<：至80°C的溫度 下反應來製備。然後如流程8所述將各別的酯水解，得到式 9-3及9-5之1:2米ϋ坐。 流程10 Λ 0
10-2 Ρ1 Ν /
9 ρ1 MO
/>-Rf 10-3 流程10係說明式10-3之咪唑之製備方法其中“為 -SCH3、-SOCH3 或-S02CH3 ’ Μ 為 Η、Li、K 或 Na，其係用 10 15 作合成其中W為咪唑之式ϊ化合物之中間物。 根據流程8所述之方法將咪唑丨o-ywo 1996〇11932)加保 護’較佳地係以SEM保護基團，得到式1〇_2之化合物。根 據流程8之製程進觸水解，得到其中Rf^scH3之式ι〇_3 化合物。，式U)-2之2_甲基射唾以—當量適合的氧化劑 氧化，接减據麵8之餘進㈣旨轉，制其中 •SOCH3之式10-3化合物。以二當量適合的氧化劑氧化，接 著根據絲8之製程進行g旨水解 將硫化物轉1為亞石風及碼之參照係如流^ i所示。 【實施方式】 下列實例僅作為示例之目的， 的且不以任何方式意圖限制 50 20 200815415 本發明。 實例1 4·氛基-111-_唑-2_羧酸[2-(4,4_二，基_環己_ι_婦基)_4_(ι·幾 5 基-環己基)苯基)·醯胺
α)1-(2_三甲基矽烷基_乙氧基甲基咪唑_4_甲腈 nVn
SEM i〇 將裝有咪唑-4-甲腈（0·50 g，5·2 mmol)(S>«^e治，677, 2003)、2-(三曱基矽烷基）乙氧基曱基氯(SEMC1)(0.95 mL，5.3 mmol)、K2CO3(1.40 g，1〇·4 mmol)及丙酮（5 mL)之燒瓶於室 〔溫下攪:拌10小時。將混合物以EtOAc(20 mL)稀釋，以水(20 mL)、鹽水(20 mL)清洗並將有機層以MgS04乾燥。將粗產 15 物由20-gSPE濾心（矽膠）以30%EtOAc/己烷溶離，得到0.80 g (70 %)標題化合物之無色油狀物。質譜(Cl (CH4)，.m/z): C10H17N3OSi 之理論值 224.1 (M+H)，實測值 224.1。 b)2·溴三甲基矽烷基-己氧基甲基)-1Η-咪唑_4_甲腈 51 200815415
10 於1-(2-三曱基矽烷基-乙氧基曱基）·1Η-咪唑-4_甲腈 (0.70 g，3.1 mmol)(如前述步驟所製備)之CC14(10 mL)溶液 中加入N-溴琥珀醯亞胺(NBS)(0.61 g，3·4 mmol)及偶氮雙（異 丁腈)(AIBN)(cat)，並將混合物於60°C加熱4小時。將反應 以 EtOAc(30 mL)稀釋，以 NaHC03(2 X 30 mL)、鹽水(30 mL) 清洗並將有機層以Na2S04乾燥，然後濃縮。將標題化合物 由20-gSPE濾心（矽膠）以30%EtOAc/己烷溶離，得到0.73g (77 %)黃色固體。質譜(CI(CI44)，m/z) : C10H16BrN3OSi 之理 論值 302·0/304·0 (M+H)，實測值 302.1/304.1。 甲基矽烷基-乙氧基甲基)-m_咪唑_2_叛酸己 Να
SEM 15 於2-溴-1-(2-二曱基妙燒基-乙氧基甲基)-ΐΗ-味峻-4-曱 腈（0.55 g，1·8 mmol)(如前述步驟所製備）之四氫咬喃（Thf)(6 mL)溶液中於-40oC逐滴加入2M的i-PrMgCl之THF(1 mL) 溶液。將反應於-40°C下授拌ι〇分鐘，然後冷卻至jyc， 並加入氰基甲酸乙酯（〇·3〇 g5 3.0 mmol)。讓反應達到室溫並 檟:摔1小時。將反應以NH^Cl飽和水溶液進行驟冷，以Et〇Ac 52 20 200815415 (20 mL)稀釋，以鹽水(2 x 20 mL)清洗。將有機層以Na2S〇4 乾燥，然後濃縮。將標題化合物由20-gSPE濾心(矽膠)以30% EtOAc/己烷溶離，得到〇·4〇 g (74 %)之無色油狀物。質譜(ESI， m/z) : C13H21N303Si 之理論值 296·1 (M+H)，實測值 296·卜 d) 4-氰基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-1Η-咪唑-2-羧酸夏 Μ
N '0 SEM 於4·氰基-1·(2-三曱基矽烷基-乙氧基甲基)-1Η-咪唑-2-1〇 叛酸乙酯（0.40 g，1.3 mmol)(如前述步驟所製備)之乙醇(3 mL) 溶液中加入6M KOH(0.2 mL，1.2 mmol)並將反應攪拌10分 鐘，然後濃縮得到0.40 g (100 %)標題化合物之黃色固體。 ^-NMR (CD3OD ； 400 MHz) ： δ 7.98 (s5 1H)? 5.92 (s? 2H)5 3-62 (m，2H)，0.94 (m，2H)，0·00 (s，9H)·質譜(ESI-neg，m/z): : CnHMKNsCbSi 之理論值 266.1 (M_K)，實測值 266.0。 e)4_溴_2_(4,4_二甲基環己小烯基)苯基胺
將燒杯裝入4-溴-2·碘-苯基胺（1·10 g，3·70 mmol)、4,4-2〇 二曱基環己烯-1-基硼酸(0.630 g，4·07 mmol)、Pd(PPh3)4(0.24 g，5 mol %)、2 MNa2C03(16 mL)、EtOH(16 mL)及曱苯(32 mL) 53 200815415 並於80。0：加熱6小時。將反應以EtOAc (100 mL)稀釋，並以 NaHC03飽和水溶液(2 X 1〇〇 mL)和鹽水（1〇〇 mL)清洗，將有 機層以NajO4乾燥及蒸發。將粗產物藉由快速矽膠層析純化 以10% EtOAc/己烷溶離，得到0.680 g (66%)標題化合物之淡 黃色油狀物。質譜（ESI, m/z) ·· C14H18BrN之理論值280.1 (M+H)，實測值280.1。 f)4-氛基_1·(2·三甲基矽烷基·乙氧基甲基)_1H•咪唑_2•羧酸 ί4_溴4_(4，4·二甲基·環己小烯基)苯基醯胺
於4_溴-2-(4,4-二甲基-環己小烯基)_苯基胺(0·640 g，2 29 mm〇l)(於前述步驟所製備)及4-氰基小(2_三甲基矽烷基乙氧 基甲基)_1Η-咪唑-2-羧酸鉀鹽(0.700 g，2.30 mmol)(此實例步 驟(d)中所製備)之DCM (12 mL)懸浮液中加入DIPEA (0.800 mL，（60 mm〇i)及PyBroP (1 29 g，2·76 mmol)，並將混合物於 至溫下攪拌10小時。將混合物以DCM (50 mL)稀釋及以 NaiiC〇3(2 x 50 mL)清洗並將有機層以Na2S04乾燥及濃縮。 將標題化合物由2〇-g SPE以1:1 DCM/己烷溶離，得到1.04 g (86/°)標題化合物之白色固體。質譜（ESI，m/z): C25H33BrN4〇2Si之理論值529 1(M+H)，實測值529 卜 54 200815415 g)4-氰基-1Η·咪唑-2-羧酸[4·溴_2·(4,4-二甲基環己_ι-烯 基)-苯基J-酿胺
於4_氰基小(2-三曱基矽烷基-乙氧基甲基)_1H-咪唑_2一 5 魏酸[4-漠-2-(4,4-二曱基-環己-1-烯基)_苯基]-醯胺(ο % g， ， L80mmol)(於前述步驟所製備）之10mL的DCM溶液中加 入0.4 mL的EtOH及10 mL的TFA，並將混合物於室溫下授 拌1小時。將混合物濃縮並以Et2〇濕磨得到〇·68 g (95%)之 白色固體·· W-NMR (400 MHz，CDC13): ίο δ 11.23 (br s，1H)，9·52 (br s，1H)，8.27 (d，J = 8.7 Hz, 1H)， 7.72 (s，1H)，7·41 (dd，J = 2·3, 8·7 Hz，1H)，7·33 (d，J = 2·3Ηζ， 1H)，5.82 (m，1H)，2·28 (m，2H)，2·10 (m，2H)，1·58 (m，2H)， 1.08 (s，6H)。質譜(ESI, m/z) : C19H19BrN40 之理論值 399.1 (M+H)，實測值 399.0. h)4_氰基-1H-咪峻-2·幾酸[2_(4,4_二f基_環己_ι·烯基)_4_(ι· 叛基-環己基)笨基3-酿胺 將4-氣基米嗤-2-叛酸[4·漠-2-(4,4-二曱基-環己_ι· 烯基)-苯基]醯胺（159 mg，0.397 mmol，如實例1，步驟(g)所 20 製備）之THE(15 mL)溶液於Ar下，冷卻至-780C，並以 i-PrMgCl(199 pL，0.397 mmol)處理。將混合物升溫至室溫， 並於此溫度攪拌10分鐘，冷卻至_78〇C，以t-BuLi (701 pL， 55 200815415 h19 mmol)處理，於此溫度攪拌10分鐘，然後以環己酮(411 pL，3.97 mmol)處理。將混合物升溫至室溫，授拌i 5小時， 以NKUC1飽和的水溶液(20 mL)進行驟冷，以Et〇Ac(2 X % mL)萃取。將組合的有機層以MgS〇4乾燥並真空濃縮。將殘 餘物以25-50% EtOAc·己烷於20-g Isolute SPE管柱上進行石夕 膠層析，得到75.0 mg (45 %)標題化合物之白色固體。 H-NMR (CD3OD ； 400 MHz) : δ 12·11-11·91 (br s，1H)，9·63 (s，1H)，8·31 (d，1H，J = 8·4 Hz)，7.71 (s，1H)，7·43 (dd，1H，J = 8.4, 2.0 Hz)，7·36 (d，1H，J = 2·0 Hz)，5·82-5·75 (m，1H)， 3.77-3.67 (m，1H)，2.62-2.53 (m，1H)，2.42-2.24 (m，4H)， 2.17-2.07 (m，2H)，1·96_1·55 (m，10H)，1.10 (s，6H)·質譜(ESI， m/z) : C25H3〇N02 之理論值 419.2 (M+H)，實測值 419·卜 實例2 4-[4_[(S_氰基-1H-咪唑_2_羰基胺基J-3-(4,4-二甲基_環己_ι_ 婦基>·苯基卜順式-4-經基-環己烧叛酸
α>4·[4_[(4-氰基·1Η_咪唑-2-羰基)胺基]-3_(4,4_二甲基環己 _1-烯基)_苯基〗·順式‘羥基-環己烷羧酸乙_ 56 200815415
於4-氰基-1H-咪唑-2-綾酸[4-溴-2-(4,4-二曱基-環己小烯 基)-笨基]-醯胺(65 mg，0·ΐ6 mm〇i)(於實例i步驟(g)中所製備 之5 mL THF懸浮液，於_4〇〇c加入i prMgC1(〇 2〇虹，〇奶 5 mmol，2M之THF浴液)然後並將溶液升溫至及擾拌⑺ 分鐘。然後將溶液冷卻至_78cC及於2分鐘内逐滴加入 t-BuLi(0.25 mL，0.42 mmol，17 M之戊烷溶液），之後立即加 入4-氧基-環己烷羧酸乙酯（〇 13 mL，〇 8〇mm〇1)。於_78〇c下 歷枯5分鐘後將反應以飽和的NH4C1 (1〇 mL)進行驟冷及以 10 EtOAc (3 X 10 mL)萃取並以Na2s〇4乾燥。將標題化合物用 於下個步驟無需進一步純化。 b>4-[4-[(4-氰基·1Η-味唑心羰基)-胺基)·3-(4,4-二甲基環己 •l_稀基)_采基]•順式-4·叛基_環己烧叛酸 15 於 4-[4_[(4-氰基基)-胺基]_3-(4,4-二甲基- 環己小烯基)-苯基]-順式_4_羥基-環己烷羧酸乙酯（5〇 mg， 0·10 mmol)(於前述步驟所製備)之1 mL的EtOH溶液中加入 2N ΚΟΗ(0·16 mL，0·32 mmol)並將反應於室溫下攪拌2小 時。將混合物以5 mL的H20稀釋，以2M TFA/H20調整pH 2〇 至2,並將標題化合物以RP-HPLC於C18管柱上以溶於0.1% TFA/H20之30-50% CH3CN線性梯度於10分鐘内溶離純 57 200815415 化，得到H mg (19%，步驟⑻及(b))白色固體。1H-NMR (400 MHz，CD3OD): δ8·13 (d，J = 8·6 Hz，1H)，7·98 (s，1H)，7.39 (dd， J = 8·6, 2·2 Ηζ，1Η)，7·34 (d，J = 2·2 Ηζ，1Η)，5·72 (m，1Η)， 2·39 (m，1Η)，2·34-2·27 (m，2Η)，2·〇9]·77 (m，10Η)，1·58 (t，J 5 = 6·2 Hz，1H)，1·07 (s，6H)。質譜(ESI，m/z) : C26H30N4O4 之理 論值 461.2 (M-H)，實測值 461.3。 實例3 4-氰基_1H_咪唑_2-羧酸[2_(4,4_二甲基環己·1_烯基)_4-(1_經 10
標題化合物係如實例1步驟(h)所述，使用4-氰基-1Η-咪唑-2-羧酸[4-溴-2-(4,4-二甲基-環己-1 -烯基)-苯基]-醯胺 (如實例1步驟(g)中所製備）及環戊酮所製備。質譜(ESI， 15 m/z) : C24H28N402 之理論值 405.2 (M+H)，實測值 405J。 實例4 4-氰基-111_咪唑-2-羧酸14-(1_氰基-環丙基)-2-(4,4-二甲基_環 己-I-烯基)苯基〗-醢胺 58 200815415
α)1·(4_胺基苯基)_環丙烷甲腈
於1-(4-硝基苯基)-環丙烧甲腈（5〇〇 mg，2.65 mmol， Journal of the American Chemical Society, 71y 2031-5 ； 1949) 之 7 mL 的 EtOH-2.5 mL 的 EtOAc 溶液中加入 350 mg 5% Pd_C。將混合物於1 atm的H2下攪拌至隔夜。將反應過濾， 真空濃縮，然後使用製備式薄層分析(CHC13)純化，得到標 題化合物之油狀物(96 mg，23%)。質譜(ESI，m/z) : C10H10N2 理論值159·0，實測值159.2. 胺基_3_(4,4_二甲基環己-l_烯基)苯基環丙烧甲腈
於1-(4•胺基-苯基)-環丙烧曱腈(96 mg，0.60 mmol)之 MeCN (3 mL)溶液於0。。加入NBS (108 mg，0·60 mmol)並將 反應攪拌至隔夜。將反應以EtOAc(25 mL)稀釋及然後以飽和 59 15 200815415 的NaHC〇3水溶液（1 χ 25 mL)清洗。將有機層乾燥(Na2S〇4) 並真空濃縮，得到114 mg (80 %)之1-(4-胺基-3-溴-苯基)_環 丙烷甲腈。使用粗產物實無需進一步純化。 5 10 標題化合物係由1-(4-胺基_3_溴-苯基)-環丙烷甲腈(於此 步驟所製備）及4,4-二甲基環己烯小基硼酸，使用 實例1步驟 (e)中所述之條件來製備。iH NMR (CD3〇D; 4〇〇 : δ 6 % ⑽，1H，J = 8·2, 2 3 Ηζ)，6.88 (d，1Η，J = 2·3 Ηζ)，6·71 (d，1Η， J - 8.2 Hz), 5.62 (m? 1H)? 2.52-2.23 (m? 2H)? 1.98-1.97 (m? 2H)? 1.55-L51 (m, 4H)? 1.31-1.28 (m5 2H)9 1.01 (s? 6H). c)4-氱基_U(2-二甲基矽烷基-乙氧基甲基咪唑_2_羧酸 [4-(1-氛基·環丙基)-2_(4,心二f基麵環己+烯基)苯基卜酿胺
#標f化合物係*叫胺基邻，4-二甲基-環己-1·烯基) 15苯基]㈣燒甲腈(如前述步驟所製備），使用實例1步驟(f) 中所述之條件來製備。1H NMR (CDci3; 4〇〇 MHz): δ π4 (s， 1H)，8.36 (d，1H，卜 9·3 Ηζ)，7·15 (m，1Η)，5·93 (s，2H)，5·76 (m，1H)，3·67·3·63 (m，2H)，2·27_2·25 (m，2H)，2.1G-2.09 (m， 2H)9 1.72-1.69 (m? 2H)5 i.59 (t? ; ^ 6 2g ^ 2 411 3g (m? 2〇 2H^L11(^H), 0.99^ 200815415 d>4·氰基-1H-味唑-2·羧酸14-(1-氰基-環丙基)-2-(4,4-二甲基· 環己-l_烯基)苯基]-酿胺 標題化合物係由4-氰基小(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲 基)-1H_咪唑-2-羧酸[4_(1_氰基-環丙基)-2-(4,4-二曱基環己 -1-烯基)-苯基]-醯胺(如前述步驟所製備），使用實例i步驟(g) 中所述之條件來製備。1H NMR (CD3〇D ; 400 MHz): δ8.24 (d， 1Η，J = 8·4 Ηζ)，7·99 (s，1Η)，7·24-7·22 (m，1Η)，7·17 (s，1Η)， 5·76 (s，1H)，2.30 (br s，2H)，2.08 (br s，2H)，1.69 (br s，2H)， 1.60 (t，2H，J = 6.01 Hz)，1.47 (br s，2H)，1.00 (s，6H)。質譜 (ESI, m/z) · C23H23N5〇 之理論值 386·1(Μ+Η)，實測值 386·1。 下列實例係根據前面實例之製程以下表中所指出之對 應的試劑所製造： 實例 編號 名稱 結構 製程 參照 試劑 5 4·氰基-1Η_咪嗤_2-叛 酸【2-(4,4-二甲基^環 己·1_稀基)-4_(1-嗎琳 基·環戊基)苯基μ 殖胺 〇0<> 實例1，步 驟(h)， 實例43. 環戊酮； 嗎琳 6 心衆基麵m麵姑略幾 酸[2-(4,4-二甲基環 己·1·稀基)-4·(1_嗎琳 -4-基-環戍基）苯基)_ 醢胺 〇0<> 實例1， 步驟 (e)，(_ 實例43. 環戊酮； 嗎琳 N/k (Canadian J. Chem. 59,2673 (1981)) 61 200815415 7 4謹氰基-1H-咪嗤-2-叛 酸 14-[1·(2-二甲基胺 基-乙氧基)-環丁 基]-2-(4·甲基-哌唆·1-基)-笨基]-酿胺 實例1， 步驟 (f>，⑻ 實例36 Br (W02005131022, Al) 環丁酮； 2-甲基胺基-乙醇 8 4-氰基·1Η-吡今2-叛 酸[4-11-(2-二甲基胺 基-乙氧基)-環丁 基]·2-(4- ψ基-旅咬-1-基)-苯基 1-醢胺 實例1， 步驟(f)，(h) 實例36 Γ2 c^nJ Βγ (W02005131022 ，Α1) 環丁酮； 2-甲基胺基-乙 醇 9 4-氟基_1H_咪嗅-2_羧 酸[2-(4,4-二甲基-環 己-1- -(2_ 嗓 峻-1-基_乙氧基)-環己 基J·苯基磁按 i伊 實例1， 步驟(h); 實例36 環己酮； 1 -(2-經基-乙基） 咪嗤 10 4-氰基-1H-咪嗤-2-敌 酸乙基旅 基)-環戌基]-2-螺[4.5]癸烯-8_基_ 苯基)-醢胺 實例1， 步驟⑻- ⑻； 實例43. § Λ (W02005063705) 環戊酮； 1-乙基-旅〇井 62 200815415 11 4-氮基-1H-味嗅-2-叛 酸[4-(1-二甲基胺基-環丁基)-2·螺丨4.5J癸 -7-稀各笨基)-酿胺 A 實例1， 步驟 (eHh)； 實例43 5 (W02005063705) 環丁酮； 二甲基胺 12 4-氰基-1H-咪嗤-2·叛 酸[4-[1-(2二甲基胺 基-乙氧基)-環戏 基]_2_螺[4.5]务7_烯 -8-苯基】-釀胺 實例1， 步驟 (eHh)； 實例36 § crB、〇 (W02005063705) 環戊酮， 2-二甲基-胺基乙 醇 13 4猶氣基-l，10比格Ί叛酸 {2-(4,4-二甲基-環己 •1-稀基)_4-[1-(4-甲基_ 旅啡-1-基)-環丁基 苯基}醢胺 /0¾ 實例1 步驟 (_，〇!)， 實例43 環丁酮； 1-甲基-哌畊 實例14 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸μ-(1-氱基·環己基)-2_(4，4-二甲基-環 己-I-稀基)_苯基}•酿胺
a)l-(4-硝基-苯基)-環己统甲賭 63 200815415 'gr。2 將 NaH (711 mg，29.6 mmol)之 DMSO (10 mL)及 THF(3 mL)漿液分次緩慢地以(4-硝基-苯基)-乙腈(2.00 g，12.3 mmol) 處理並於室溫下攪拌5分鐘直到H2產生停止。將二溴戊烷 5 (2.02mL，14.8mmol)之THF(lOmL)溶液於10分鐘内加到漿 液中。將混合物於室溫下再攪拌5分鐘，於室溫下置於油浴 中緩慢地加溫至70oC，並於70°C攪拌1小時。將經冷卻的 混合物以EtOAc (250 mL)稀釋並以水(3 X 100 mL)和鹽水(2 X 100 mL)清洗。將組合的水層以EtOAc(l X 100 mL)萃取。將 10 組合的有機層以MgS〇4乾燥並真空濃縮。將殘餘物於50-g Varian MegaBond Elut SPE 管柱上以 10% EtOAc-己烷進行 矽膠層析，得到標化合物（1.46g，51 %)之褐色固體。iH-NMR (CDC13 ; 400 MHz) : δ 8.26 (d，2H，J = 8·4 Ηζ)，7·69 (d，2H，J =8·4 Hz)，2·21-2·13 (m，2H)，1·98-1·74 (m，8H)· % b)l-(4·胺基-苯基)_環己烷甲腈 將1-(4-硝基·苯基)-環己烷曱腈(0.500 g，2·17 mmol，如 前述步驟所製備）之EtOH(6 mL)及水（6 mL)溶液以 2〇 NH4C1(1.16 g，21·7 mmol)及 Fe 粉(606 mg，10·9 mmol)處理， 並加熱至50°C歷時2小時。將已冷卻的混合物以矽藻土 200815415 (Celite)過濾，並以MeOH清洗濾餅。真空蒸發濃劑。將殘 餘物置於水(50mL)及EtOAc(75mL)間分溶，並進行分層。 將有機層以MgS04乾燥並真空濃縮，得到標化合物(488 mg， 100%)之橙色油狀物。將化合物用於下個步驟無需純化。質 譜(ESI，mlz):C13H16N2 之理論值 201·1 (M+H)，實測值 201.3。 c)l-(4_胺基-3-溴-苯基環己烷甲腈
標題化合物係由1-(4-胺基-苯基)-環己烷甲腈(如前述步 1〇驟所製備）’根據實例4步驟(b)之製程以CH2C12取代 CH3CN ’ 藉由以 NBS 溴化來製備。iH-NMR (CDCl3i 400 MHZ) : δ7·49 (d，1H，卜 2·0 Ηζ)，7·23 (dd，1 H，J = 8.4, 2.0 Hz) 6 76 (d，1H，J ^ 8·4 Hz)，2.16-2.08 (m，2H)，1·90-1·73 (m，8H)· 15 胺基_3-(4,4_二甲基環己+烯基)苯基卜環己烧甲猜
將1-(4-胺基冬溴苯基）-環己烷曱腈（136 mg，0.487 mm〇1，如前述步驟所製備)之DMF(lOmL)溶液以4,4-二甲基 65 200815415 環己小烯基硼酸(9〇·〇 mg，0.585 mmol)及 Na2C03(1.95 mL， 3·90 mmol, 2M溶液)處理。將混合物以超音波處理脫氣，於 Ar 下以 Pd(dppf)Cl2(35.6 mg，0·〇487 mmol)處理，及加熱至 80。(：至隔夜。將已冷卻的混合物置於EtOAc (50 mL)及水(50 5 mL)中分溶。將水層以EtOAc (2 X 50 mL)萃取。將組合的有 機層以MgS〇4乾燥並真空》農縮。將殘餘物於2〇_g is〇iute SPE 管柱上以10-15% EtOAc·己烷進行矽膠層析，得到標化合物 (45.9 mg，30 %)之無色玻璃狀固體。質譜(ESI，m/z) : C2iH28N2 之理論值309.2 (M+H)，實測值309.2。 10 e)4_氰基-1·(2_三甲基矽烷基_乙氧基甲基)_m咪唑_2羧酸 14-(1-氰基·環己基)·2·(4，4·二甲基睡環己-U稀基苯基】-酸胺
k 標，化合物係由1-[4_胺基_3_(4,4_二甲基_環己小烯基)_ 15 苯基己烧甲腈(如前述步驟所製備)及4-氰基-1-(2-三曱基 矽烷基—乙氧基甲基)-1^咪唑-2-羧酸鉀鹽(於實例1步驟(d) 中所製備），根據實例1步驟(f)之製程所製備。質譜(ESI， m/z) · C32H43N5〇2Si 之理論值 558·3 (M+H)，實測值 557·8。 2〇 f)4·氰基嗅邊酸卜(1·氰基-環己基)·2·(4 4二甲基 環己_ι_烯基)_笨基]_酿胺 66 200815415 將4-氰基-1_(2-三甲基砍烧基-乙氧基曱基)-1Η_咪唾-2_ 羧酸[4-(1-氰基-環己基)-2-(4,4-二曱基·環己小烯基苯基]_ 醯胺(66.0 mg，0.118 mmol,如前述步驟所製備）之CH2C12 (6 mL)溶液以EtOH(3滴）及TFA(0.8 mL)於室溫下處理2小時。 5 真空蒸發溶劑。藉由RP-HPLC (C18)以20-80 % CH3CN之 0.1% TFA/HsO溶液於25分鐘内將殘餘物純化，得到標化合 物（25.7 mg，43 %)之白色固體。h-NMR (CD3OD ; 400 MHz): δ8·20 (d，1H，J = 8·8 Ηζ)，7·93 (s，1H)，7·37 (dd，1H，J = 8·8, 2·0 Hz)，7.26 (d，1H，J = 2·0 Hz)，5.73-5.67 (m，1H)， 0 2.29-2.21 (m，2H)，2·08-1·98 (m，4H)，1.88-1.68 (m，6H)， 1.58-1.50 (m，2H)，1.02 (s，6H)♦質譜(ESI，m/z) : C26H29N50 之理論值428·2 (M+H)，實測值428.2。 實例15 1_ί4_【(4_氰基_1H_咪唑_2_羰基)_胺基)_3_(4,4_二甲基_環己-l-稀基)-苯基〗-環戊烧叛酸
认)1-(4_硝基-苯基)-環戍烷甲腈
標題化合物係由4-(硝基-苯基)-乙腈及ι，4-二溴-丁烷，根據 67 200815415 實例14步驟(a)之製程所製備 b)l-(4-硝基-苯基)_環戏烷羧酸
將H4-硝基苯基)-環戊烧甲腈(如前述步驟所製備）之 濃ΗΘ〇4/容液於100cC加熱2小時。將混合物倒入水中並以 EtOAc萃取。將有機層乾燥(MgS〇4)並真空濃縮。將殘餘物 以適合的溶劑藉由矽膠層析純化，得到標化合物。 c)H4_硝基_苯基)_環戍烷羧酸第三丁醋
义0 八^〇2 於膏C將置於壓力瓶中之丨·㈣基·苯基)·環戊完舰 (如刚述步驟所製備)之THE溶液以2滴的硫酸處理，並將異 丁埽縮合域混合射。將混合物於室 、 15 以飽和的臟〇3溶液進行驟上二 至至溫及以⑽Ac萃取。將有機層乾燥(MgS〇4)並真* =將殘餘物以適合的溶劑藉由鄉層析純化，得到標化 68 20 200815415 標題化合物係由1-(4-硝基-苯基)-環戊烷羧酸第三丁酯 (如前述步驟所製備），根據實例4步驟(a)及實例1步驟(e)-(g) 之製程所製備。 下列實例係根據前面實例之製程以下表中所式之對應 5 試劑所製備： 實例 編號 名稱 結構 製程參照 試劑 16 4-氰基-1H-咪嗤-2-叛 酸[2-環己-1-稀基 4·(順式-4-癌基-ί-異 氣基-環己基)苯基J磁 胺 實例14， 步驟(a); 實例4， 步驟(a)，(b) 及實例1 步驟(e)-(g) OH 9 b(oh)2 17 4-氛基-4-[4-[(4·氰基 -m-咪i-2-羰基)-胺 基】-3-(4,4-二f基-環 己-1-烯基)-笨基]-環己 展:羧酸甲賭 0 實例14， 步驟⑻； 實例4， 步驟⑻，(b) 及 實例 1，步驟 (e)-(g) 實例18 4-[4[(S·氰基-1H-咪唑-2-羰基)-胺基]-3-(4,4-二甲基-環己-I· 10 稀基苯基l·環己烷羧酸 69 200815415
α)4·[4-[(4-氰基-1H·咪唑-2-羰基)-胺基]_3_(4,4_二甲基環己 -U烯基)-苯基]-環己烷羧酸甲醋
標題化合物係藉由將4-[4-[(4-氰基-1H-咪唑-2-羰基)-胺 基]-3-(4,4-二甲基壤己-1-烤基)-苯基]-順式-4-經基-環己烧 羧酸甲酯（由4-氧基-環己烷羧酸甲酯使用實例2步驟(a)之製 程所製備)脫氧，根據 Dolan, S·，等人，J. C/ze/M·，Ac.，C/zem. Commww.，之製程所製備。 10 15 b)5-氰基-IH-咪唑_2_羧酸[2_(4,4·二甲基-環己小烯基)_4-(2-嗎嚇^_4·基-乙基苯基】-酿胺鹽酸鹽 標題化合物係由4-[4-{[4-氰基-1-(2-三曱基矽烷基-乙氧 基曱基)-1Η-咪唑-2-羰基]-胺基}-3-(4,4-二甲基-環己小烯基)- 苯基]-環己烷羧酸曱酯(如前述步驟所製備），根據實例2步 驟(b)之製程所製備。 實例19 5-氣基-1H_味唆-2-致酸[2-(4,4_二甲基-環己-I-烤基)-4-(1-經 2〇 基-4,4-二甲氧基-環己基)-苯基]·酿胺 200815415
標題化合物係由4,4-二曱氧基環己酮(Teira/zei/row Zeii·， 1107-8 (1975)及⑹& 31, 3237-40 (1990))，使用實例 1 步驟⑻ 之製程所製備。 實例20 5-氰基-1H-咪唑_2_羧酸μ_(4,4_二甲氧基·環己基)·2-(4,4-二 甲基環己_1_烯基苯基卜醯胺
標題化合物係由5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二曱基-環己-1-烯基)1(1-經基_4,4_二曱氧基·環己基)_苯基]_醯胺(如 實例19所製備），使用實例18步驟(a)之製程所製備。 實例21 5-氰基_1H-咪唑_2_羧酸【2_(4,4_二甲基_環己-U烯基)經 基-4-氧基-環已基)_苯基】-醢胺
標題化合物係由5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基- 71 200815415 壤己-1-稀基> I \ (""罗里基-4,4-二曱氧基-環己基)_苯基]酿胺 (如貫例19所劁也v t
衣壻）猎由以LiBF4於濕CH3CN中處理，使用 Lipshutz，Β·& H .. . arvey，D·，办《从· Commww·, 12, 267 (1982)之 製程所製備。 實例22 S-氰基·1Η_咪吨1 ^
A，羧酸[4_(4-二甲基胺基_1_羥基-環己 TI-環已_1_烯基)-苯基醯胺 1〇 ⑽不題化合物係由5-氰基-1Η-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二曱基-環己小岸差)·矣〇 -羥基氧基-環己基)-苯基]-醯胺(如實例 21所製備)及二甲基胺(THF之溶液)使用NaBH(〇Ac)3根據文 獻之製程(/· (9叹敗，61，3849_62 (I"6))所製備。 / \ 15 實例23 S-氰基-1H·嘯今2·叛酸[2_(4,4-二甲基-環己七烯基>_4-(4·氧 基-環己基)-苯基醢胺 〇
72 200815415 a>4-(4-硝基-苯基μ環己嗣
將濃H2S04 (20 mL)冷卻至0oC並以4-苯基-環己酮(4·22 g，24.2 mmol)處理，非常小心地逐滴加入發煙硝酸(is mL)， 5 將混合物之溫度保持在20°C以下。硝酸添加完成後，將混 合物升至室溫並攪拌5小時。將混合物倒至冰(2〇〇 mL)上並 以EtOAc(3x 150mL)萃取。將組合的有機層以MgS04乾燥 並真空濃縮。以10% EtOAc-己烧於70-g ls〇lute SPE管柱 (FlashMaster system)上進行矽膠層析，得到標題化合物 ίο (〇·512 g，10%)之淡黃色固體。1H-NMR (CD3OD ; 400 MHz): δ 8·20 (d，2H，J = 8·8 Ηζ)，7·42 (d，2H，J 8·8 Ηζ)，3·16 (tt，1H， J -12.0，4·0 Hz)，2·58-2·51 (m，4H)，2·31-2·21 (m，2H)， 2.05-L91 (m, 2H). ’ is b)4_(4-胺基-苯基)-環己嗣
將4-(4-硝基-苯基)-環己酮(〇·512 g，2·34 mmol,如前述 步驟所製備)之EtOH(50 mL)溶液於裝有3〇 mm⑸以严
73 20 200815415 將殘餘物以25 % EtOAc-己烧於20-g Isolute SPE管柱 (FlashMaster system)上進行矽膠層析，得到標題化合物(〇 j 4〇 g，32%)之無色玻璃狀固體。質譜(ESI，m/z) : C12H15NO之理 論值 190·1(Μ+Η)，實測值 190.2。 c)4-(4胺基-3_溴苯基)_環己酮
標題化合物係由4-(4-胺基_苯基)-環己酮(如前述步驟所 製備），根據實例4步驟(b)之製程以CH2C12取代CH3CN， ίο 藉由以nbs溴化來製備。質譜(ESI，m/z): Ci2Hi4N〇Br之理 論值 268·0/270·0 (M+H)，實測值 268.3/270.2。 άμ·μ胺基·3_(4,4_二甲基環己七烯基)_苯基】·環己萌
15 標題化合物係由冬(4_胺基_3_溴-苯基)_環己酮（如前述 步驟所製備），根據實例1步驟⑷之製程所製備。質譜(ESI， m/z) · C^oHnNO 之理論值 298·2 (M+H),實測值 298·2。 e)4氰基-l_(2_二甲基矽烧基·乙氧基甲基咪唑羧酸 2〇 12-(4,4·一甲基·環己七稀基心氧基·環己基)笨基卜醢胺 200815415
標題化合物係由4-[4-胺基-3«4_二甲基-環己小烯基> 苯基]-環己酮(如前述步驟所製備）及4_氰基小(2_三曱基矽烷 基-乙氧基曱基)-1Η-咪唑-2-羧酸鉀鹽（如實例丨步驟(d)所製 備），根據實例1步驟(f)之製程所製備。質譜(APCI，m/z): C3iH42N4〇3Si之理論值547·3 (M+H)，實測值547.0。 f)4_氰基_1Η_咪唑·2·羧酸[2_(4,4-二甲基-環己-I-烯基)-4-(4-氧基-環己基)-苯基]-酿胺 標題化合物係由4-氰基小(2-三甲基矽烷基-乙氧基曱 基)_1Η·咪唑-2-羧酸[2-(4,4·二曱基-環己小烯基)-4_(4-氧基-環己基)-苯基]_醯胺(如前述步驟所製備），根據實例丨步驟(g) 之製程所製備。1H-NMR(CDC13 ; 400 MHz) : 39.59(s，1H)， 8·31 (d，1Η，J = 8·4 Ηζ)，7·72 (s，1Η)，7·20 (dd，1Η，J = 8·4, 2·0 Hz)，7·08 (d，1H，J = 2·0 Hz), 5·81-5·75 (m，1H)，3·04 (tt，1H，J =11.6 Hz，4.0 Hz)，2.56-2.48 (m，4H)，2·33-2· 19 (m，4H)， 2·14·2·08 (m，2H)，2.04-1.91 (2H)，1.62-1.55 (m，2H)，1.11 (s， 6H)。質譜(APCI，m/z) : C31H42N403之理論值417.2 (M+H)， 實測值417.2。 實例24 75 20 200815415 4-氣基-IH-味嗤-2·叛酸[4_(4_二乙基胺基-環己基)-2-(4,4-二 甲基-環己-1-烯基)苯基h醢胺
標題化合物係由4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二曱基-環己小烯基)-4-(4-氧基-環己基)-苯基]-醢胺(如實例23所製 備）及二乙基胺使用NaBH(OAc)3根據文獻之製程（1 Org. C/z隱，61，3849-62 (1996))所製備。 下列實例係根據前面實例之製程以下表中所式之對應 試劑所製備： 實例 編號 名稱 結構 製程 參照 試劑 25 4-氰基-1H-咪嗅-2-叛 酸[2-(4,4-二甲基-環 己-l-媒基)-4-(3-羥基-二環[3.2.1】辛-3-基)-苯基)·醢胺 實例1， 步驟(h) 〇 X 、〆 Organic Syntheses, 51 60-5 (1971) 26 4-氛基-1H-味嗓-2-幾 酸（2-(4,4-二甲基-環 己基-癌基 -4·[(2·甲氧基乙基>_ 甲基·胺基]-環己基)· 笨基}_醢胺 $oh 實例 22 Η 76 200815415 27 4_氛基-1H-咪嗓·2_幾 酸[2·(4,4-二甲基-環己 •1-烯基)-4-(4-嗎琳-4_ 基-環己基)-苯基J-越 胺 0 實例 24 Η 0 28 4·氰基-1H·咪嗤-2·叛 酸{2-(4,4-二甲基-環己 -1-稀基甲基 旅吩d-基)·環己基]-苯 基}醢胺 ύ 、Ν〆 1 實例 24 ύ 1 29 4-氟基-1H·咪啥·2_叛 酸{2-(4,4·二甲基環 己-1·稀基)-4-[4_(4·乙 基旅基)-環己基 苯基}-醢胺 Λ 、Ν k 實例 24 Η 0 k 30 4讎氰基-1Η-咪嗤-2-叛 酸（2-(4,4·二甲基-環 己-1-稀基)-4·{4·[(2-甲 氧基-L·基)-甲基胺 基]-環己基)-苯基)-酿 胺 實例 24 Η (Fluorochem, Inc.) 31 4-氟基-1Η-咪峻-2-叛 酸（2-(4,4_二甲基-環 己-1-稀基)-4-[4-(2-乙 氧基-己基胺基)-環己 基h苯基h醢胺 ΗΝ^〇^ 實例 24 h2n^〇J (Pfaltz and Bauer Chemicals, Inc.) 77 200815415 32 4-氣基·1Η_喃嗤-2-叛 酸[4_{4-[雙_(2-羥基· 乙基)-胺基]•環己 基}-2-(4,4-二甲基·環 己-1-稀基)-苯基)-酿胺 實例 24 OH u OH 33 4-氮基·1Η·味嗤-2_叛 酸{2-(4,4-二甲基-環己 -1-稀基)-4-[4-(2•甲續 酸基-乙基胺基)-環己 基 1_笨基}-醢胺 HN—S02Me 實例 24 H2N-^S〇2Me (Apollo Scientific, Inc.) 34 4-氰基-1H-咪H羧 酸[4-[4-(二甲基胺甲 斑基甲基-胺基)-環己 基h】-(4,4-二甲基-環 己-1-釀基)-苯基]-酸胺 實例 24 h2N〜An/ 1 (WO 2001025234 Al) tH35 4-氱基·1Η·咪唑-2-羧酸{2-(4，4-二甲基-環己-l-烯基)-6-〖l_(4_ 乙基-旅喷_1_基)·環戍基]-ν比咬-3-基}-酿胺
a) 6-溴-2 -硪_ ”比咬-3基胺
νη2 78 200815415
於6-溴-吡啶·3-基胺（10·2 g，0.0580 mol)及Ag2S04 (18·1 g，0.0580 mol)之EtOH(150 mL)溶液中加入Ι2 (7·59 g，0.0580 mol)並將反應攪拌至隔夜。在此時，加入己烷(200 mL)及將 生成的混合物以矽藻土（Celite)過濾。真空移除溶劑，溶於 5 CHC13(200 mL)，以飽和的Na2S203水溶液（100 mL)、水（1 X 100mL)清洗，並乾燥(Na2S04)。將溶劑真空濃縮並將殘餘物 溶於熱EtOAc (100 mL)，過濾及以己烷（100 mL)處理。過濾 , 後得到11.2 g (65 %)6-溴-2-碘_吡啶-3-基胺之白色晶體物 質。1H-NMR (CDCI3 ; 400 MHz) : δ 7.10 (d，1H，J = 8·2 Hz)， 10 6·74 (d，1H，J = 8.2 Hz)，4.06 (br s，2H)· b) 6-溴-2-(4,4-二甲基-環己·1·烯基)吡啶_3基胺
將6->臭-2-破-0比咬-3-基胺（如前述步驟所製備’ 1.00 g， is 3·35 mmol)之曱苯(27 mL)及EtOH (13·5 mL)溶液以2·0 Μ Na2C03溶液（13.4 mL，26.8 mmol)及4,4-二甲基-環己小烯基 硼酸(567 mg，3.68 mmol)處理。將混合物以超音速處理脫 氣，置於人1^下，以？私？？113)4(27111^，0.234111111〇1)處理並加熱 至80。(：歷時5小時。將已冷卻的混合物以EtOAc(100 mL)稀釋 2〇 及以水(2x50 mL)清洗。將組合的水層以EtOAc (1 X 100 mL) 萃取。將組合的有機層以MgS04乾燥並真空濃縮。將殘餘物 於Varian MegaBond Elut 50_g管柱上以 10% EtOAc-己烧進行 79 200815415 石夕膠層析’得到668 mg (71 0/〇)的6-溴-2_(4,4-二曱基-環己小 稀基P比咬基胺之褐色固體。1H-NMR (CDC13 ; 400 MHz) : δ7·〇6 (山 1H，J = 8·3 Ηζ)，6·85 (d，1H，J = 8·3 Ηζ)，5·95 (m，1Η)，3·86 (br s，2Η)，2·43-2·39 (m，2Η)，1·99-1·97 (m，2Η)， 151 (t，2H，J = 6·4 HZ)，〇·99 (s，6H). e) t氣基三甲基矽烷基_乙氧基甲基)_m•喃唑_2_羧酸 [演2 (4’4_一甲基_環己-I-稀基比咬$_基】-醯胺
標題化合物係由6-溴-2-(4,4-二甲基-環己小烯基)-吼啶 冬基胺(如前述步驟所製備，60 mg，0.21 mmol)、4-氰基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基曱基)-1Η-咪唑-2-羧酸鉀(如實例1步 驟(d)中所製備，91.0 mg，0.290 mmol)、PyBroP (157 mg，0.330 mmol)及 DIEA(91.0 μί，0.520 mmol)，根據實例 1 步驟(f)之 製程所製備(84 mg，78 %)。iH-NMR (CDC13; 400 MHz): δ9·91 (s，1Η)，8·64 (d，1Η，J = 8·6 Ηζ)，7·79 (s，1Η)，7·38 (d，1Η，J = 8.6 Hz)，6.00 (m，1H)，5.92 (s，2H)，3.67 (m，2H)，2.46 (m，2H)， 2·14 (m，2H)，1·62 (t，21-1，J = 6·3 Hz)，1.12 (s，6H)，0·98 (m， 2H). 氦基_1H-咪唑_2_羧酸[6-溴-2-(4,4_二f基·環己·1·烯基)-%啶-3-基】-釀胺 20 200815415
才示通化合物係由4-氣基-1-(2-二曱基砍烧基_乙氧基曱 基)-1Η-咪唑-2-羧酸[6-溴-2-(4,4-二曱基-環己小烯基)-吼啶 -3-基]-醯胺(如前述步驟所製備），根據實例1步驟(g)之製程 所製備。1H-NMR (CD3OD ; 400 MHz) : δ8·53 (d，1H，J = 8.8 Ηζ)，8·03 (s，1H)，7.48 (d，1H，J = 8·8 Ηζ)，6·04_5·99 (m，1H)， 2·48-2·40 (m，2H)，2.13-2.08 (m，2H)，1·61 (t，2H，J = 6.0 Hz)， 1·〇9 (s，6H)。質譜(ESI，m/z) : c18H18BrN50 之理論值 400.1 (M+H) ’ 實測值 4〇〇 〇。 e)4-氰基-1H-咪唑_2_羧酸卩-μ，4·二甲基_環己烯基) 6_(u 經基-環戊基)“比咬_3_基卜醢胺
標題化合物係由5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[6_溴_2_(4，扣二 曱基-環己小烯基)-吡啶-3-基]_醯胺(如前述步驟所製備)及環 戊酮根據實例丨步驟(h)之製程所製備。 ί)4_氰基咪唑_2_羧酸（2_(4,4·二甲基_環己4_稀 基)-Η1-(4·乙基-哌畊小基)_環戊基苯基卜醜胺 標題化合物係由冬氰基」H_咪唑-2-羧酸[2_(4,4_二甲基_ 81 20 200815415 壞己-1-婦基)-6-(1-經基-¾戍基比咬-3-基]-酿胺（如前述步 驟所製備）、N-乙基哌畊及亞硫醯氯於DCM溶劑中，根據實 例43之製程所製備。 5 實例36 4-氣基·ΙΗ_喃嗤_2_叛酸{2_(4,4_二甲基-環己-I·稀基)-6-[1-(2· ^比洛咬-1·基-乙氧基)-環戍基]-^比咬_3-基}-酿胺
10 標題化合物係使用4-氰基-1Η-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二曱 基-¾己-1-細基)-4-(1-經基-壤戊基)-苯基]-酿胺(如實例3所 製備）及2-吡咯啶-1-基-乙醇，根據實例43之製程，但是以 10當量的三氟醋酸取代S0C12並於密封管中在50°C加熱8 小時所製備。 b 下列實例係根據前面實例之製程以下表中所式之對應 試劑所製備： 82 200815415 實例 編號 名稱 結構 製程 參照 試劑 7 4-氰基·1Η-咪嗤_2_叛 酸(6_[1_(4^基_旅 基)-環戍基]-2-螺[4.5]务7_烯_8_基-v比咬-3-基}-釀胺 實例35 $ W0200506370 Me ύ Η 下列實例係根據前面實例之製程以下表中所式之對應 試劑所製備： 實例 編號 名稱 結構 製程 參照 試劑 38 4-[4-[(4_ 氰基-1Η-”比咯-2-後基)-胺 基二甲基-環己-1-稀基)苯 基l·順式_4-觀 基-環己坑叛後 Q COOH 實例1 步驟①， 實例2 N/k (Canadian J.Chem· 59f 2673 (1981)) 39 4·[4-[(4·氛基-1H-vtb略心叛基)-胺 基]-3-(4,4_ 二甲基-環己-1-稀基)笨基】_ 環己烷羧酸 COOH 實例1， 步驟(f); 實例18 nc^oh (Canadian J.Chem. 59f 2673(1981)) 83 200815415 40 4-氟基4H-咪嗤-2-叛酸[4·[4·(4-甲基· 基)_環己基 J-2-(4•甲基-旅咬 基)苯基]•酿胺 0 1 實例1， 步驟 (f)-(g); 實例23 / 實例24 ^ ΓΥ fyNj Br (WO 2005131022, Al) ο φ MeO OMe Tetrahedron Z饥，31，3237-40 (1990))； 4-甲基·娘畊 41 4-氰基-1H-咪嗤-2-叛酸1-(4-甲基-旅 實例1，步 驟(f)_(g); ^ ΓΥ 淀-1-基)-1-4-(4-嗎 琳-4_基-環己基)_ 苯基]-醢胺 0 實例23 / 實例24 Br (WO 2005131022, Al) O Φ MeOOMe Tetrahedron Lett., 31? 3237-40 (1990))； 嗎琳 84 200815415 42 4-氛基rl Η-味峻-2-致酸[4-{4-[(2·甲氧 基^乙勤-甲基胺 基)_環己基)-2-(4-甲基-哌咬-1-基)-苯基h醮胺 實例1，步 驟(f)-(g) 實例23 ; 實例24 Br (WO 2005131022, Al) 0 Λ MeOOMe Tetrahedron Lett, 31, 3237-40 (1990))； H (Fluorochem,Inc) 實例43 4·氰基-1H_咪唑_2-羧酸{2-(4,4-二甲基環己小烯基)_4_[1·(2-甲氡基基胺基y環己基]笨基l·酿胺
於4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二曱基·環己小烯 基)-4-(1_經基-環己基)-苯基]-醯胺(如實例1所製備，42.〇!^， 0.100 mmol)之1.5 mL的DCM懸浮液中於-15°C及αγ下加 入SOC12(22.0 pL，0.300 mmol)。於室溫下攪拌1小時後，將 混合物冷卻至-15。0然後於反應中加入2-甲氧基乙基胺 (7〇·0 pL，0·8〇0 mmol)並將生成的混合物於室溫下搜掉2】 時。將混合物以EtOAc (30 mL)稀釋並以H20 (2 X 1〇 mI^、 85 10 200815415 鹽水（10mL)清洗。以Na2S04乾燥後並真空濃縮，將殘餘物 以矽膠層析（1_5 % MeOH/DCM)純化，得到標題化合物(21.7 mg，46 %)之白色固體。h-NMR (1:1 CDC13/CD30D ; 400 MHz) : δ 8·40 (d, 1H，J = 8.6 Ηζ)，7·79 (s，1H)，7.44 (m，1H)， 5 7.32 (br s，1H)，5.81 (m，1H)，3.48 (t，2H，J = 5·1 Hz)，3·27 (s， 3H)，2·60 (t，2H，J = 5.1 Hz)，2·35-2·45 (m，2H)，2·28-2·35 (m， 2H)，2·09-2·15 (m，2H)，1·87-1·98 (m，2H)，1.68-1.78 (m，2H)， 1.61 (t, 2H，J = 6.3Hz)，1.34，1.60(m，4H)，1.12(s，6H)·質譜 (APCI-neg，m/z) : C28H37N502 之理論值 474·3 (M-H)，實測值 ίο 474.5 〇 實例44及45 4-氮基-1H-喃吐_2_叛酸[2·(4,4-二甲基-環己_l-稀基)_4-(順式 -1·經基-順式-4·嗎琳-4-基-環己基)-苯基]酿胺(44)及4_氣基 15 -1H-咪唑_2_羧酸〖2-(4,4-二甲基-環己-I-烯基)_4_(順式_1_羥基 _反式-4-嗎琳_4-基_環己基)苯基]-酿胺(45)
α)4-(1，4-二氧-螺[4.S]癸_8_基)_嗎啉鹽酸鹽
86 200815415 將1，4_二氧-螺基[4 5]癸烷各酮（5 〇〇 g，32 〇則^)之 CH2C12(100 mL)溶液以嗎啉（2 79 mL，32〇 mm〇1)、
NaBH(OAc)3(9.50 g，44.8 mmol)及醋酸（1.84 mL，32.0 mm〇i) 於室溫下處理4小時。將混合物以Na〇H (75 mL，2N溶液) 進行驟冷及以乙_(3 χ 150 mL)萃取。將組合的有機層以水（1 X 100 mL)及鹽水(1 X 1〇〇 mL)清洗，以MgS〇4乾燥並真空濃 縮至約lOOmL體積。攪拌下逐滴加入HCl(9mL，4N之二嚼 烷溶液）。將生成的沉澱過濾，以***清洗並風乾，得到標題 化合物（6·79 g, 80 %)之白色固體。iH_NMR (CD3〇D ; 400 MHz) : 8 4.13-4.05 (m，2H), 3.90-3.80 (m, 2H)，3.54-3.46 (m， 2H)，3.32-3.17 (m，3H)，2.23-2.14 (m，2H)，1.95-1.75 (m，4H)， 1.72-1.61 (m，2H)· b>4·嗎琳-4-基·環己酮
15 將4-(1,4-二氧-螺基[4·5]癸-8-基)·嗎啉鹽酸鹽（6.79 g， 25·7 mmol，如前述步驟所製備）之THE(100 mL)懸浮液以 HC1(38.6 mL，77.2 mmol，2M溶液)處理並加熱至80oC歷時4 小時。將已冷卻的混合物以飽和的NaHC03溶液處理至pH 7 並以***(3 X 250 mL)萃取。將組合的有機層以MgS04乾燥 並真空濃縮，得到標題化合物(2.22 g，47%)之無色油狀物。 W-NMR (CDC13; 400 MHz): δ3·78-3·72 (m，4H)，2.60-2.55 (m， 87 20 200815415 4H)，2.36-2.25 (m，2H)5 2·09-1·99 (m，2H)，1·93-1·82 (m，2H)· c>4-氰基_IH_咪唑_2_羧酸[2_(4,4·二甲基-環己_l_烯基)_4_(順 式-I-經基-順式‘嗎淋_4_基-環己基苯基h醢胺(44)及4_氮基 5 ’n叛斷2_(4，4_二甲基-環己_u烯基順式丰羥基 -反式-4_嗎琳_4_基-環己基)_苯基醯胺(45) 標題化合物係由4-氰基_1H-咪唑-2-羧酸[4-溴-2_(4,4-二 曱基-環己-1-烯基)_苯基]-醯胺(如實例1步驟(g)中所製備)及 4-嗎嘛-4-基-環己酮(如前述步驟所製備），根據實例22中描述 1〇 之製程所製備。 44 ： ^-NMR (CD3OD ； 400 MHz) ： 68.12 (d5 1H? J = 8.6 Hz), 7·93 (s，1H)，7.39 (dd，1H，J = 8.6, 2·3 Hz)，7·34 (d，1H，J = 2·3 Hz)，5·73 (m，1H)，3.72-3.74 (m，ffi)，2·69 (m5 4H), 2·43 (t，1H， J = 6·4 Hz)，2·26-2·34 (m，2H)，2·07 (m，2H)，1.77-1.92 (m， 15 8H)，1·59 (t，2H，J = 6·3 Hz)，1·07 (s，6H)。質譜(ESI，m/z): C29H37N503之理論值504.3 (M+H)，實測值504.2。 45 ·· h-NMR (CD3OD ; 400 MHz) : δ8·20 (d，1H，J = 8·6 Hz)， 7·97 (s，1H)，7·45 (dd，1H，J = 8·6, 2·3 Hz)，7.36 (d5 1H，J = 2·3 Hz)，5·74 (m，1H)，3·69 (m，4H)，2·54 (m，4H)，2.36-2.45 (m， 20 2H)，2.28-2.36 (m，3H)，2.08 (m，2H)，1.92-2.02 (m，2H)， L48-1.69 (m，6H)，1·09 (s，6H)。質譜(ESI，m/z) : C29H37N503 之理論值504.3 (M+H)，實測值504.3。 IK Μ Μ 88 200815415 勞光偏極競爭免疫分析 使用自身構酸化螢光偏極競爭免疫分析測定所選擇之 式I化合物所展現對c-fms抑制效用。此分析係在黑色96孔微 量盤(LJL BioSystems)中進行。所用的分析緩衝液為1〇〇 mM 5 4-(2-經基乙基)派畊 1-乙磺酸(HEPES)、pH 7 5, 1 mM i 4_二 硫基_DL-蘇糖醇(DTT)、0.01% (v/v) Tween-20。在分析前， 將化合物置於含4%二甲基亞颯(DMS0)之分析緩衝液^稀 釋。於每個孔槽中加入5pL的化合物’接著加入3此溶於分
析緩衝液含33 nM c-fms (Johnson & Johnson PRD)及 16.7 mM
10 MgCl2(Sigma)之混合物中。加入2 μί溶於分析緩衝液之5 mM ATP (Sigma)開始激酶反應。此分析之最終濃度為1〇 nM c-fms、1 mM ATP、5 mM MgCh、2% DMSO。於各測定盤 進行對照反應：在正性及負性對照的孔槽中，以分析緩衝液 (4%之DMSO溶液)取代化合物；此外，正性對照的孔槽中係 15 加入1.2 pL之50 mM乙二胺四醋酸(EDTA)。 將測疋盤於至溫下培養45分鐘。培養終了時，將反應以 1·2 μ!^之50 mM EDTA進行驟冷（此時EDTA不加人正性對照 的孔槽中，參見上文）。培養5分鐘後，於各孔槽中分別加入 10 pL之1:1:3的抗磷酸化酪胺酸1〇χ、ρτκ氯色追蹤劑1〇χ 20 (v〇rtexed)、FP稀釋緩衝液之混合物(所有係購自PanVera，型 號# P2837)。將測疋盤加蓋，於室溫培養3〇分鐘並於分析儀 上謂取螢光偏極度。儀器之設定為：485 nm激發減色鏡； 530 nm發射光;慮色鏡，Z面度：孔槽一半；g因子：0.93。在 這些條件下，正性及負性對照之螢光偏極值分別約為3〇〇及 89 200815415 150 ’並將其定義為loo %及〇%之c-fms反應抑制性。所提出 之IC%值為三次獨立測量之平均。 CSF-1-驅動之/}、氧骨髓衍生巨噬細胞分析 5 將小鼠骨髓置於添加10% FCS及50 ng/ml重組小鼠 CSF-1之α-ΜΕΜ的細菌盤中培養進行衍生。在第六天，將 巨噬細胞由盤中分離出，清洗及再懸浮於含1〇〇/0 FCS之 α-ΜΕΜ中至50,000細胞/mi。於96孔的培養培盤之各孔中 加入100 ul之細胞懸浮液。孔槽中進一步加入50 ul含15 0 ng/ml CSF_1、3 uM 巧u朵美辛(indomethacin)及試驗化合物 3X 連續稀釋液之培養基補充。將細胞於37°C及5%C02下培養 30小時。在最後的6小時期間，於培養中添加30 ul含1:500 演脫氧尿苷(BrDU)稀釋液之培養基。在培養終了期間，將培 養盤以1000 RPM離心1分鐘，及以吸液管取出130 ul的培 5 養基並置於150 ul的固定溶液中於室溫下放置1小時。然後 將固定液從培養盤中移除並將培養盤風乾。將BrDU倂入固 定、乾燥的細胞使用專一性ELISA定量。 表2係列出各別的本發明化合物之分析結果。 200815415 表2 實例# 1 nM c-fms ； 肽Pi分析 ΙΟ-50(μΜ) mCSF驅動增生作用 BMDM(小鼠） ΙΟ-50(μΜ) 1 0.0059 0.072 2 0.00065 0.087 3 0.0023 0.0117 4 0.0095 0.099 14 0.02 0.15 27 0.0019 0.016 28 0.00099 0.0102 43 0.0029 0.111 44 0.00072 0.0028 45 0.0034 0.0085 在前述說明中以說明為目的提供實例來教導本發明原 理之同時，應了解，本發明之施行包含了所有常見的變化， 5 調整及/或修正，如同在下列申請專利範圍及其同等之範圍 内。 於上述說明中所揭示之所有的刊物其全文係以引用的 方式併入本文中。

Claims (1)

  1. 200815415 十、申請專利範圍： 1. 一種新穎的式I化合物 5 〇丫w Z
    或其溶劑化物、水合物、互變異構物或醫藥上可接受鹽，
    10 15 其中各R4獨立地為Η、F、a、Br、I、OH、OCH3、 OCH2CH3、SC(1-4)烷基、SOC(1_4)烷基、S02C(1-4)烷基、 -C(1-3)烷基、C02Rd、CONReRf、OCRg 或 CN ; 其中Rd為H或-C(1_3；)烷基； Re為H或-C〇_3)烷基； Rf為H或-C(1.3)烷基；及 Rg 為 Η、-CH2OH 或-CH2CH2OH ; R2為環烷基、經螺-取代之環烯基、雜環基、經螺-取代 之派咬基、σ塞吩基、二氮確酿基旅喃基、苯基、咬喃 基、四氫Π比咬基或二氫π辰喃基，其任一項可獨立地經 一或二個下列各基取代：氯、氟、羥基、c(1_3)烷基及 C(i-4)烧基； Z 為 Η、F 或 CH3 ; 92 20 200815415 為CH或N ;
    R10
    、"Ί k^f〇C(1 舰基 垸基 R為Η或-C(1_4)烧基，其中二個RZ可具有順式或反式 5 立體化學；另外二個順式關係之Rz可共同形成 -(CH2)n- ’ 其中 η 為 2 或 3 ; R3 為 Η、C(1-4)烷基、CH2CH2NH2、CH2CH2ORa、 -COCH3、CONH2 或 C02Ra ; 1〇 R9 為 H、C(1_4)烷基、ORa、-ΝΑ、2、NAiSC^Cw)烷基、 NAiCOCw)烷基、-NHCH2CH2OCH2CH3、 -N(CH2CH2OH)2 、 -N(CH3)CH2CH2OCH3 、 -NHCH2CH2S02CH3、·ΝΗΟί2(：ΟΝ((：Η3)2 或 R3 及 R9可共同形成氧基、-0CH2CH20-或 -0CH2C(Ra)2CH20-； 2〇 R10 為 Η、-C(1_4)烷基、-ORa、-CN、-ΝΑ^2、-S02CH3、 -COORa、-C02CH3、-CHz-NAiA2、-CONAV、 -CH2ORa、-OC(1-4)烷基 ORa、-NHCH2CH2C02Ra、 -NHCH2CH2ORa、-NRaa^CH^NA^2、-OC(1.4)烷基 NAV、-0CH2C02Ra、-CH2C02Ra、_CH2CH2S02C(1-4) 烷基、-SOzCHsCHzNAiA2、-SOCt^CH^NA^2、 -SCHbCH^NA1 A2、-NHSOzCHzCHzNA^2、苯基、 咪唑基、噻唑基、4H-[1，2,4]噚二唑-5-酮基、4H-吡 咯并[2,3-bp比畊基、吼啶基、[1，3,4]嘮二唑基、 4H-[1，2,4]***基、四唑基、吼唑基、[1，3,5]三畊基 93 200815415 及[1，3,4]噻二唑基； A1 為 Η、-C(1-4)烧基或 CH2CH2〇Ra ; A2 為 Η、-C(1_4)烷基、c〇Ra、CH2CON(CH3)2、 -CH2CH2ORa 、 -CH2CH2SC㈣烷基、 -CH2CH2SOC(1—4)烷基或-CH2CH2S02C(1-4)烷基； 另外，A1及A2可與其相連結之氮共同形成一個 由下列選出之雜環：
    其中Ra為Η或C(r4)烷基； Raa為Η或C(1-4)烷基； R b 為 Η 、 -C(i-4)烧基、 -CH2CH2OCH2CH2OCH3、-ch2co2h、 2 _c(o)c0.4)烷基或-ch2c(o)c(1-4)烷基。 •如申請專利範圍第1項之化合物，其中 W為
    94 200815415
    其中 R10 為 Η、-C02H、-CN、-OH、CH2NH2、-NAV、 或-NRaCI^CHsNAiA2 ; A1 為 H 或-CH3 ; A2 為 H、C02H、-CH2CH2OCH3、-COCH3 或 CH3 ; 另外’ A1及A2可與其相連結之氮共同形成一個由 下列選出之雜環：
    Ra4 Η 或 C(r4)烷基； Raa為Η或C(1-4)烷基； Rbb 為 Η、-C(1-4)烷基、-(：Η2α)2Η 或_COCH3 烷基； RZ為Η、-CH3或可共同為-CH2CH2-; r3 為 Η、-COCH3、-CH3、-C02CH3、-CONH2 或-C02H ; R9 為 H、-OH、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、嗎啉基、N- 95 200815415 曱基-哌畊基、N-乙基-哌啡基、-NHCH2CH2OCH2CH3、 -N(CH2CH2OH)2 、 _N(CH3)CH2CH2OCH3 、 -NHCH2CH2S02CH3、-NHCH2CON(CH3)2 或 R9 可與 R3共同形成氧基或-〇CH2CH20-。 5 3.如申請專利範圍第2項之化合物，其中 W為 或 ； r2 為 Ά ν〇，ν〇. vCX 或 ;
    其中 R10 為 Η、-C02H、-CN、-OH、CH2NH2、-ΝΑ^2、 -OCHzCHzNAV 或-NRaCi^CI^NAiA2 ; A1 為 H 或-CH3 ; A2 為 H、-CH2CH2OCH3、-COCH3 或-CH3 ; 另外’ A1及a2可與其相連結之氮共同形成一個由 下列選出之雜環： μ广〇·卜，》》·，以 及1^/ ， R 為 H、<(1-4)烧基、-CH2C02H 或-COCH3 ; 96 15 200815415 Rz為Η、-CH3或可共同為_CH2CH2-; R3 為 Η、-COCH3、·〇η3、-C02CH3、-CONH2 或-C02H ; 及 R9 為 Η、-OH、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、嗎啉基、N-5 甲基-哌畊基、N-乙基-哌畊基、 nhch2ch2och2ch3 、 -N(CH2CH2OH)2 、 -n(ch3)ch2ch2och3 、-NHCH2CH2S02CH3 、 _NHCH2CON(CH3)2或R9可與R3共同形成氧基或 -0CH2CH20-。 10 4·如申請專利範圍第3項之化合物，其中
    X為
    R3 R1 .R10
    R9 或 其中 R10 為 Η、-C02H、-CN、-OH、CH2NH2、-NAk2、 OCB^CHySiAV 或-NRaCHbCI^NAV ; A1 為 H 或-CH3 ; A2 為 H、-CH2CH2OCH3、-COCH3 或-CH3 ; 另外，A1及A2可與其相連結之氮共同形成一個由下 列選出之雜環： 15 200815415 Rbb 為 Η、-C(1-4)燒基、_(：Η2(：02Η 或-COCH3 ; Rz為Η、-CH3或可共同為-CH2CH2-; R3 為 Η、-COCH3、-CH3、-C02CH3、-CONH2 或-C02H ; 及 R9 為 Η、-OH、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、嗎啉基、N-甲基-11 底11井基、N-乙基-旅σ井基、 NHCH2CH2OCH2CH3 、 -N(CH2CH2OH)2 、 -N(CH3)CH2CH2OCH3 、 -nhch2ch2so2ch3 、 -NHCH2CON(CH3)2或R9可與R3共同形成氧基或 -och2ch2o- 5·如申請專利範圍第4項之化合物，其中 w為
    其中R10為-CN或-OH ;及 R3 為-coch3 或-C02H。 如申請專利範圍第1項之化合物，係由下列組成之群中選 出： 、 98 200815415
    7·如申請專利範圍第1項之化合物，係由下列組成之群中選 出：
    99 5 15 20 200815415 及其溶劑化物、水合物、^ 8. -種醫藥組合物，其I異構物及醫藥上可接受鹽類。 及醫藥上可接受载劑w如申請專利範圍第1項之化合物 9. -種醫藥劑型，其包含 至約…之至少-種如申^專上^接图雙載劑及從約❶均 10·如申請專利範 月 乾圍第1項之化合物。 藥。 、之劑型’係適於非經腸或口服給 種抑制蛋白質路胺酸激酶活性之方4 # 一有效抑心Μ , 法，其包含將激酶與 物接觸。 一種如申請專利範圍第1項之化合 咖第11項之綠，其中該蛋白_酸激 化ff療上有效量之至少—種如中請專利範圍第1項之 口-务之用途’其係用於製造供治療哺乳動物發炎之醫藥 UVI 〇 一種治療上有效量之至少一種如申請專利範圍第丨項之 ，合物之用it ’其係用於製造供治療哺乳動物癌症之醫藥 品。 5·種治療上有效量之至少一種如申請專利範圍第丨項之 化合物之用途，其係用於製造供治療哺乳動物心血管疾病 之醫藥品。 l6·—種治療上有效量之至少一種如申請專利範圍第丨項之 化合物之用途，其係用於製造供治療哺乳動物具發炎成份 之疾病之醫藥品，該等疾病包括：腎絲球腎炎、發炎性腸 100 200815415 道疾病、人J1關節失能、類肉瘤、充 特發性肺纖維化、氣喘、胰臟炎、塞二疾:尿 17. 18. ίο !5 19. 20. 20 ，、腫瘤有關的血管新生、老化有關的黄斑部退：： 病視網膜病變、再狹窄、精神***症或阿 療上有效量之至少一種如申請專利範圍第；項症之 物之用途’祕驗製造供治療魏動物疼痛之 :，該等疼痛包括：由腫瘤轉移或骨關節炎所引起之骨骼 疼痛，或内臟、發炎性及神經性疼痛。 一種治療上有效量之至少-種如申請專利範圍第i項之 2合物之用途，其個於製造供治療G骨質疏鬆症、柏哲 k氏症(Paget’sdisease)及其他骨再吸收介導之疾病， 類風濕性關節炎及其他炎性關節炎形式、骨關節炎、人工 關節失效、㈣性躲_、f軸及腫賴移至 醫藥品。 " 一種治療上有效量之至少一種如申請專利範圍第丨項之 化合物之用途，其係用於製造供治療及預防卵巢癌、子宮 癌、乳癌、***癌、肺癌、大腸癌、胃癌、毛細胞白血 病轉移之醫藥品。 一種治療上有效量之至少一種如申請專利範圍第丨項之 化合物之用途，其係用於製造供治療自體免疫疾病例如全 ^性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎及其他形式之發炎性關 郎k、乾癬、修格連氏症候群(Sj〇gren，s Syn(jrome)、多發 性硬化症或葡萄膜炎之醫藥品。 一種由下列組成之群中選出之化合物及其溶劑化物、水合 21. 200815415 物、互變異構物及醫藥上可接受鹽類：
    102 200815415
    103 200815415
    104 200815415
    105 200815415
    106 200815415
    107 200815415 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 5 無
    八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
TW096113732A 2006-04-20 2007-04-19 Inhibitors of C-FMS kinase TW200815415A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79366706P 2006-04-20 2006-04-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200815415A true TW200815415A (en) 2008-04-01

Family

ID=38472852

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW096113732A TW200815415A (en) 2006-04-20 2007-04-19 Inhibitors of C-FMS kinase
TW096113730A TWI411612B (zh) 2006-04-20 2007-04-19 Ｃ-ｆｍｓ激酶之抑制劑
TW096113731A TW200806659A (en) 2006-04-20 2007-04-19 Inhibitors of C-FMS kinase

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW096113730A TWI411612B (zh) 2006-04-20 2007-04-19 Ｃ-ｆｍｓ激酶之抑制劑
TW096113731A TW200806659A (en) 2006-04-20 2007-04-19 Inhibitors of C-FMS kinase

Country Status (23)

Country Link
US (7) US8859602B2 (zh)
EP (3) EP2016074B1 (zh)
JP (3) JP5331681B2 (zh)
KR (3) KR101367646B1 (zh)
CN (1) CN101472914B (zh)
AR (3) AR060611A1 (zh)
AU (3) AU2007240442B2 (zh)
BR (1) BRPI0710548B8 (zh)
CA (3) CA2649739C (zh)
ES (3) ES2564781T3 (zh)
HK (1) HK1133878A1 (zh)
IL (1) IL194845A (zh)
MX (3) MX2008013530A (zh)
NO (1) NO20084896L (zh)
NZ (3) NZ572071A (zh)
PE (1) PE20080074A1 (zh)
RU (1) RU2475483C2 (zh)
SG (1) SG171593A1 (zh)
TW (3) TW200815415A (zh)
UA (1) UA93085C2 (zh)
UY (1) UY30297A1 (zh)
WO (3) WO2007124319A1 (zh)
ZA (1) ZA200809873B (zh)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060281788A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
US20090246208A1 (en) * 2006-01-05 2009-10-01 Novartis Ag Methods for preventing and treating cancer metastasis and bone loss associated with cancer metastasis
WO2007124316A1 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic compounds as inhibitors of c-fms kinase
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
WO2007124369A2 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of inhibiting c kit kinase
JP5331681B2 (ja) * 2006-04-20 2013-10-30 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤
MX2008013532A (es) * 2006-04-20 2009-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de c-fms cinasa.
JO3240B1 (ar) * 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
US10106798B2 (en) 2010-01-05 2018-10-23 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) FLT3 receptor antagonists for the treatment or the prevention of pain disorders
HUE045270T2 (hu) 2010-01-05 2019-12-30 Inst Nat Sante Rech Med FLT3 receptor anatgonisták fájdalom rendellenességek kezelésére
HUE032754T2 (en) 2011-05-05 2017-10-30 Novartis Ag CSF-1R inhibitors for the treatment of brain tumors
US8940742B2 (en) * 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
EP2882757B1 (en) 2012-08-07 2016-10-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives
ES2900806T3 (es) 2013-10-04 2022-03-18 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterocíclicos y usos de los mismos
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PL3102576T3 (pl) * 2014-02-03 2019-12-31 Vitae Pharmaceuticals, Llc Dihydropirolopirydynowe inhibitory ror-gamma
DK3119397T3 (da) 2014-03-19 2022-03-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocykliske forbindelser til anvendelse i behandling af PI3K-gamma-medierede lidelser
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR20180058741A (ko) 2015-09-14 2018-06-01 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 이소퀴놀리논의 고체형, 그의 제조 방법, 이를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2021144360A1 (en) 2020-01-17 2021-07-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Small molecule csf-1r inhibitors in therapeutic and cosmetic uses
CN112441941B (zh) * 2020-12-03 2022-08-02 浙江荣耀生物科技股份有限公司 一种1-(4-氨基苯基)环戊基甲腈的制备方法

Family Cites Families (138)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2466420A (en) 1947-11-26 1949-04-05 Eastman Kodak Co Ketene condensation products with aldehydes
US3226394A (en) 1964-06-16 1965-12-28 Shulton Inc Pyridylethylated anthranilamides and derivatives thereof
CH504416A (de) 1966-12-05 1971-03-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen Sulfamoylverbindungen
US4551540A (en) 1983-01-17 1985-11-05 Borg-Warner Chemicals, Inc. Substituted 2,5-dimethylpyrroles
JPH0264704A (ja) 1988-08-30 1990-03-05 Honda Motor Co Ltd 自動化設備の制御システム
EP0358459B1 (en) 1988-09-08 1996-06-19 Sony Corporation Picture processing apparatus
JPH0299250A (ja) 1988-09-30 1990-04-11 Kobe Steel Ltd タンディッシュのスラグ除去方法
JP2833106B2 (ja) 1990-02-21 1998-12-09 株式会社島津製作所 液体クロマトグラフ
JPH03255915A (ja) 1990-03-07 1991-11-14 Nkk Corp 流量検出装置
US5190541A (en) 1990-10-17 1993-03-02 Boston Scientific Corporation Surgical instrument and method
JPH04184937A (ja) 1990-11-20 1992-07-01 Oki Electric Ind Co Ltd 半導体集積回路装置の製造方法
JPH04212503A (ja) 1990-12-05 1992-08-04 Mitsubishi Electric Corp トリプレート線路共振器
JPH0821207B2 (ja) 1992-02-03 1996-03-04 日本コロムビア株式会社 ディスク装置
CA2452130A1 (en) 1992-03-05 1993-09-16 Francis J. Burrows Methods and compositions for targeting the vasculature of solid tumors
US5474765A (en) * 1992-03-23 1995-12-12 Ut Sw Medical Ctr At Dallas Preparation and use of steroid-polyanionic polymer-based conjugates targeted to vascular endothelial cells
JPH05293265A (ja) 1992-04-17 1993-11-09 Juki Corp 千鳥縫いミシンの針振り駆動変更装置
JPH0815587B2 (ja) 1992-05-01 1996-02-21 東亜工業株式会社 振動ふるい
JPH05346639A (ja) 1992-06-15 1993-12-27 Konica Corp 写真処理廃液の再利用方法
JPH0684710A (ja) 1992-09-03 1994-03-25 Matsushita Electric Ind Co Ltd 電解コンデンサ
US5686472A (en) 1992-10-29 1997-11-11 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
KR100360206B1 (ko) 1992-12-10 2003-02-11 소니 가부시끼 가이샤 화상신호변환장치
JP3243861B2 (ja) 1992-12-10 2002-01-07 ソニー株式会社 画像情報変換装置
JPH06189231A (ja) 1992-12-16 1994-07-08 Toshiba Corp 液晶表示装置
JP3522818B2 (ja) 1993-02-26 2004-04-26 富士写真フイルム株式会社 写真用支持体
US5593992A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
JP3192537B2 (ja) 1993-11-18 2001-07-30 キヤノン株式会社 走査光学装置
JP3197737B2 (ja) 1994-02-15 2001-08-13 三洋電機株式会社 コインメカニズムの取付け装置
JPH07310319A (ja) 1994-05-19 1995-11-28 Katsuyuki Hasegawa 杭打ち装置及び杭打ちアタッチメント
JP3592748B2 (ja) 1994-07-01 2004-11-24 三菱重工業株式会社 蒸気、ガスタービン複合プラントの廃熱による蒸気生成システム
JPH08107715A (ja) 1994-10-13 1996-04-30 Iseki & Co Ltd コンバインの拡縮式グレンタンク装置
EP0785937A1 (en) 1994-10-14 1997-07-30 Smithkline Beecham Plc 2-(imidazol-4-yl)carbapeneme derivatives, intermediates thereof and use as antibacterials
JP3357754B2 (ja) 1994-10-18 2002-12-16 三洋電機株式会社 疑似ステレオ画像生成方法及び疑似ステレオ画像生成装置
JPH08287118A (ja) 1995-02-16 1996-11-01 Fujitsu Ltd 部品標準化方式
JPH07322944A (ja) 1995-04-10 1995-12-12 Sanyo Electric Co Ltd 透視板
AU4952096A (en) 1995-04-19 1996-11-07 Schneider (Usa) Inc. Drug release coated stent
US6117432A (en) 1995-04-20 2000-09-12 Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques (S.E.P.P.I.C.) Therapeutic composition comprising an antigen or an in vivo generator of a compound comprising an amino acid sequence
JP3415333B2 (ja) 1995-07-13 2003-06-09 トヨタ自動車株式会社 水素吸蔵合金
TW349948B (en) 1995-10-31 1999-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP0865440B1 (en) * 1995-12-08 2002-04-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives
US5874442A (en) 1995-12-22 1999-02-23 Schering-Plough Corporation Tricyclic amides useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative disease
US6011029A (en) 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
US5702390A (en) * 1996-03-12 1997-12-30 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Bioplar cutting and coagulation instrument
WO1998006700A1 (en) 1996-08-09 1998-02-19 Merck & Co., Inc. Stereoselective deoxygenation reaction
WO1998028303A1 (en) 1996-12-20 1998-07-02 Tovarischestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostju 'tabifarm' METHOD AND DEVICE FOR PRODUCTION OF LYOPHILIZED HYDROCHLORIDE-1β,10β-EPOXY-13-DIMETHYLAMINO-GUAIA-3(4)-EN-6,12-OLIDE
UA59384C2 (uk) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
TW591030B (en) 1997-03-10 2004-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles
NZ336233A (en) 1997-04-25 2001-01-26 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl substituted quinazolines on 4-position and 2-quinazolinone moiety bearing a carbon or nitrogen-linked imidazolyl moiety
TW491872B (en) 1997-05-27 2002-06-21 Ciba Sc Holding Ag Block oligomers containing l-hydrocarbyloxy-2,2,6,6-tetramethyl-4- piperidyl groups as stabilizers for lower polyolefin
US6100254A (en) * 1997-10-10 2000-08-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of protein tyrosine kinases
BR9908568B1 (pt) 1998-03-05 2013-09-03 sistema de comunicações, método de comunicação de um sinal de vídeo e método de estabelecimento de um sistema de comunicações.
US6303654B1 (en) 1998-03-12 2001-10-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Acyclic monoterpenoid derivatives
WO2000001691A1 (en) 1998-07-01 2000-01-13 Merck & Co., Inc. Process for making farnesyl-protein transferase inhibitors
JP2002520324A (ja) 1998-07-10 2002-07-09 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 新規な血管形成インヒビター
US6284098B1 (en) * 1998-07-20 2001-09-04 Wwj, Llc Lignocellulose fiber filler for thermoplastic composite compositions
NZ509372A (en) 1998-08-27 2003-08-29 Pfizer Prod Inc Substituted quinolin-2-one derivatives, pharmaceuticals thereof and their use for treating abnormal cell growth (e.g. cancer)
BR9913315A (pt) 1998-08-27 2001-05-22 Pfizer Prod Inc Derivados de quinolin-2-ona úteis como agentes anticâncer
GB9824579D0 (en) * 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
UA71592C2 (uk) 1998-12-23 2004-12-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Похідні 1,2-анельованого хіноліну, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція, що їх містить, проміжна сполука та спосіб її одержання
DK1140938T3 (da) 1999-01-11 2003-12-22 Univ Princeton Højaffinitetsinhibitorer for målvalidering og anvendelser heraf
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
PL215901B1 (pl) 1999-04-15 2014-02-28 Bristol Myers Squibb Co Cykliczny inhibitor bialkowych kinaz tyrozynowych, jego zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca taki zwiazek
US6342219B1 (en) 1999-04-28 2002-01-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibody compositions for selectively inhibiting VEGF
JP3766231B2 (ja) 1999-05-10 2006-04-12 Ｎｅｃビューテクノロジー株式会社 液晶表示装置
US6346625B1 (en) 1999-06-23 2002-02-12 Astrazeneca Ab Protein kinase inhibitors
DE60040786D1 (de) 1999-08-05 2008-12-24 Sanyo Electric Co Bildinterpolationsverfahren
JP2001078113A (ja) 1999-09-06 2001-03-23 Sony Corp 映像機器および映像表示方法
US6852752B2 (en) * 1999-12-17 2005-02-08 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Urea compounds, compositions and methods of use and preparation
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
EP1242385B1 (en) 1999-12-28 2009-11-25 Pharmacopeia, Inc. Cytokine, especially tnf-alpha, inhibitors
FR2803592A1 (fr) * 2000-01-06 2001-07-13 Aventis Cropscience Sa Nouveaux derives de l'acide 3-hydroxypicolinique, leur procede de preparation et compositions fongicides les contenant.
GB0005357D0 (en) 2000-03-06 2000-04-26 Smithkline Beecham Plc Compounds
US6558385B1 (en) 2000-09-22 2003-05-06 Tissuelink Medical, Inc. Fluid-assisted medical device
US6692491B1 (en) 2000-03-24 2004-02-17 Scimed Life Systems, Inc. Surgical methods and apparatus for positioning a diagnostic or therapeutic element around one or more pulmonary veins or other body structures
US6776796B2 (en) 2000-05-12 2004-08-17 Cordis Corportation Antiinflammatory drug and delivery device
JP4150947B2 (ja) 2000-08-23 2008-09-17 ソニー株式会社 画像処理装置および方法、並びに記録媒体
US6656942B2 (en) 2000-10-17 2003-12-02 Merck & Co., Inc. Orally active salts with tyrosine kinase activity
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
TWI238824B (en) 2001-05-14 2005-09-01 Novartis Ag 4-amino-5-phenyl-7-cyclobutyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
WO2003024969A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2003024931A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
TWI259081B (en) 2001-10-26 2006-08-01 Sugen Inc Treatment of acute myeloid leukemia with indolinone compounds
KR20090087139A (ko) 2001-10-30 2009-08-14 노파르티스 아게 Ｆｌｔ３ 수용체 티로신 키나아제 활성의 억제제로서의 스타우로스포린 유도체
US6686362B2 (en) 2001-12-27 2004-02-03 Theravance, Inc. Indolinone derivatives
JP4218249B2 (ja) 2002-03-07 2009-02-04 株式会社日立製作所 表示装置
IL165264A0 (en) 2002-05-23 2005-12-18 Cytopia Pty Ltd Protein kinase inhibitors
TW200406374A (en) 2002-05-29 2004-05-01 Novartis Ag Diaryl urea derivatives useful for the treatment of protein kinase dependent diseases
MY141867A (en) * 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
PL375447A1 (en) 2002-08-14 2005-11-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Protein kinase inhibitors and uses thereof
AU2003288899B2 (en) 2002-08-23 2009-09-03 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Benzimidazole quinolinones and uses thereof
AU2003258491A1 (en) * 2002-09-05 2004-03-29 Neurosearch A/S Amide derivatives and their use as chloride channel blockers
EP1549614A4 (en) 2002-10-03 2008-04-16 Targegen Inc VASCULATORY AGENTS AND METHODS FOR THEIR APPLICATION
EP1566379A4 (en) 2002-10-29 2005-11-09 Kirin Brewery QUINOLINE AND QUINAZOLINE DERIVATIVES INHIBITING THE AUTOPHOSPHORYLATION OF FLT3 AND MEDICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME
EP1565187A4 (en) 2002-11-13 2010-02-17 Novartis Vaccines & Diagnostic CANCER TREATMENT METHODS AND RELATED METHODS
AR042052A1 (es) 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
ATE543488T1 (de) 2002-11-18 2012-02-15 Univ Rutgers Medizinische vorrichtungen, bei denen neuepolymere verwendet werden
KR101159519B1 (ko) 2002-11-19 2012-06-25 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 Ｒｒｅ 및 ｃｔｅ를 포함하는 유전자 작제물 및 조성물 및이의 용도
US7226919B2 (en) 2002-12-18 2007-06-05 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compositions useful as inhibitors of protein kinases
TW200500362A (en) * 2003-04-09 2005-01-01 Japan Tobacco Inc 5-membered heteroaromatic ring compound and pharmaceutical use thereof
US7790724B2 (en) * 2003-04-25 2010-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. c-fms kinase inhibitors
MXPA05011503A (es) * 2003-04-25 2006-05-31 Johnson & Johnson Inhibidores de la c-fms cinasa.
US20050113566A1 (en) 2003-04-25 2005-05-26 Player Mark R. Inhibitors of C-FMS kinase
US7427683B2 (en) 2003-04-25 2008-09-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. c-fms kinase inhibitors
AU2004261627C1 (en) 2003-07-28 2009-02-05 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkylidene compounds as modulators of estrogen receptor
CN1950347B (zh) 2003-10-23 2012-04-04 Ab科学公司 作为酪氨酸激酶抑制剂的2-氨基芳基噁唑化合物
GB0326601D0 (en) 2003-11-14 2003-12-17 Novartis Ag Organic compounds
CA2554925A1 (en) 2004-01-30 2005-08-11 Ab Science 2-(3-substituted-aryl)amino-4-aryl-thiazoles as tyrosine kinase inhibitors
JP4628770B2 (ja) 2004-02-09 2011-02-09 株式会社日立製作所 照明装置を備えた画像表示装置及び画像表示方法
JP2006084710A (ja) 2004-09-15 2006-03-30 Toshiba Matsushita Display Technology Co Ltd 表示制御回路、表示制御方法、および液晶表示装置
US20060132383A1 (en) 2004-09-27 2006-06-22 Idc, Llc System and method for illuminating interferometric modulator display
JP5046950B2 (ja) 2004-10-22 2012-10-10 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｃ−ｆｍｓキナーゼのインヒビター
US7645755B2 (en) 2004-10-22 2010-01-12 Janssen Pharmaceutical N.V. Inhibitors of c-fms kinase
NZ555289A (en) 2004-10-22 2010-10-29 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitors of c-fms kinase
JP5008569B2 (ja) 2004-10-22 2012-08-22 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｃ−ｆｍｓキナーゼのインヒビターとしての芳香族アミド
JP4904783B2 (ja) 2005-03-24 2012-03-28 ソニー株式会社 表示装置及び表示方法
US20060281700A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using aminopyrimidines kinase modulators
US20060281769A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators
US20060281755A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using aminopyrimidines kinase modulators
US20060281788A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
US20060281771A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using aminoquinoline and aminoquinazoline kinase modulators
JP2009511628A (ja) * 2005-10-18 2009-03-19 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｆｌｔ３キナーゼの阻害方法
NZ594385A (en) * 2005-11-03 2013-02-22 Vertex Pharma Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors
CN101360740A (zh) * 2005-11-16 2009-02-04 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作激酶抑制剂的氨基嘧啶
JP4950480B2 (ja) 2005-11-22 2012-06-13 東芝モバイルディスプレイ株式会社 液晶表示装置
KR100815916B1 (ko) 2006-02-09 2008-03-21 엘지.필립스 엘시디 주식회사 액정 표시장치의 구동장치 및 구동방법
MX2008013532A (es) 2006-04-20 2009-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de c-fms cinasa.
JP5331681B2 (ja) 2006-04-20 2013-10-30 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
WO2007124316A1 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Heterocyclic compounds as inhibitors of c-fms kinase
JP2008096956A (ja) 2006-09-15 2008-04-24 Olympus Corp 画像表示方法および画像表示装置
JP4479709B2 (ja) 2006-10-27 2010-06-09 セイコーエプソン株式会社 画像表示装置、画像表示方法、画像表示プログラム、及び画像表示プログラムを記録した記録媒体、並びに電子機器
TWI354960B (en) 2006-11-07 2011-12-21 Realtek Semiconductor Corp Method for controlling display device
JP4285532B2 (ja) 2006-12-01 2009-06-24 ソニー株式会社 バックライト制御装置、バックライト制御方法、および液晶表示装置
JP5117762B2 (ja) 2007-05-18 2013-01-16 株式会社半導体エネルギー研究所 液晶表示装置
JO3240B1 (ar) * 2007-10-17 2018-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv c-fms مثبطات كيناز
JP2011502266A (ja) 2007-10-31 2011-01-20 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ Ｆｍｓ治療に対する応答を評価するバイオマーカー
JP4806102B2 (ja) 2008-06-27 2011-11-02 シャープ株式会社 液晶表示装置の制御装置、液晶表示装置、液晶表示装置の制御方法、プログラムおよび記録媒体

Also Published As

Publication number Publication date
CA2649739A1 (en) 2007-11-01
ES2566772T3 (es) 2016-04-15
SG171593A1 (en) 2011-06-29
KR20090003343A (ko) 2009-01-09
CA2650057C (en) 2014-07-29
UY30297A1 (es) 2007-08-31
EP2016070B1 (en) 2016-01-13
US20160122334A1 (en) 2016-05-05
ZA200809873B (en) 2010-02-24
WO2007124319A1 (en) 2007-11-01
RU2475483C2 (ru) 2013-02-20
CA2649924C (en) 2014-08-19
UA93085C2 (en) 2011-01-10
EP2016070A1 (en) 2009-01-21
US8859602B2 (en) 2014-10-14
MX2008013531A (es) 2009-01-20
KR101367646B1 (ko) 2014-02-27
JP5331680B2 (ja) 2013-10-30
AU2007240443B2 (en) 2012-11-01
BRPI0710548B8 (pt) 2021-05-25
EP2016074B1 (en) 2016-01-13
KR101406877B1 (ko) 2014-06-13
EP2016058A1 (en) 2009-01-21
WO2007124321A1 (en) 2007-11-01
AR060610A1 (es) 2008-07-02
CN101472914A (zh) 2009-07-01
TW200806659A (en) 2008-02-01
KR101491564B1 (ko) 2015-02-09
EP2016058B1 (en) 2016-01-06
AR060611A1 (es) 2008-07-02
US9394289B2 (en) 2016-07-19
CA2650057A1 (en) 2007-11-01
AU2007240442B2 (en) 2012-09-06
WO2007124322A1 (en) 2007-11-01
AU2007240440A1 (en) 2007-11-01
NZ572070A (en) 2011-09-30
MX2008013530A (es) 2009-01-14
US20070249685A1 (en) 2007-10-25
US8722718B2 (en) 2014-05-13
US20140378457A1 (en) 2014-12-25
US9266866B2 (en) 2016-02-23
NZ572071A (en) 2011-12-22
MX2008013529A (es) 2009-01-15
BRPI0710548B1 (pt) 2020-03-24
JP2009534406A (ja) 2009-09-24
IL194845A (en) 2014-11-30
NO20084896L (no) 2009-01-12
JP2009534405A (ja) 2009-09-24
HK1133878A1 (zh) 2010-04-09
NZ572072A (en) 2011-09-30
CA2649739C (en) 2015-09-01
ES2565238T3 (es) 2016-04-01
AR060612A1 (es) 2008-07-02
IL194845A0 (en) 2009-08-03
US20140329815A1 (en) 2014-11-06
AU2007240442A1 (en) 2007-11-01
US20140200245A1 (en) 2014-07-17
CA2649924A1 (en) 2007-11-01
JP2009534407A (ja) 2009-09-24
CN101472914B (zh) 2015-05-20
EP2016074A1 (en) 2009-01-21
BRPI0710548A2 (pt) 2012-06-05
PE20080074A1 (es) 2008-02-11
AU2007240440B2 (en) 2012-09-20
US9403804B2 (en) 2016-08-02
RU2008145763A (ru) 2010-05-27
JP5331679B2 (ja) 2013-10-30
US20070249608A1 (en) 2007-10-25
KR20080110917A (ko) 2008-12-19
US20070249680A1 (en) 2007-10-25
TWI411612B (zh) 2013-10-11
KR20090015066A (ko) 2009-02-11
JP5331681B2 (ja) 2013-10-30
US8815867B2 (en) 2014-08-26
TW200815414A (en) 2008-04-01
AU2007240443A1 (en) 2007-11-01
ES2564781T3 (es) 2016-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200815415A (en) Inhibitors of C-FMS kinase
US20230303489A1 (en) Compounds, compositions and methods of use
RU2769327C2 (ru) Модуляторы интегрированного сигнального пути стресса
JP6027095B2 (ja) 置換されたジアミノカルボキサミドおよびジアミノカルボニトリルピリミジン、その組成物、ならびに、それを用いた治療方法
EP3030562B1 (de) Substituierte pyrazolo[1,5-a]pyridin-3-carboxamide und ihre verwendung
CN112189008A (zh) 整合应激通路的调节剂
TW200811162A (en) Inhibitors of C-FMS kinase
TW201249782A (en) Substituted 1-benzylcycloalkylcarboxylic acids and the use thereof
CN104203914A (zh) 作为lsd1抑制剂的(杂)芳基环丙胺化合物
JP6908536B2 (ja) ムスカリンｍ２受容体の正のアロステリックモジュレーター
TWI592407B (zh) 飢餓素ｏ－醯基轉移酶抑制劑
TW200808736A (en) Inhibitors of C-FMS kinase
WO2020122092A1 (ja) 複素環化合物
JP2022502444A (ja) ３−アザビシクロ［３，１，１］ヘプタン誘導体及びこれを含む薬学的組成物
JP2020529998A (ja) 血漿カリクレインの阻害剤およびその使用
WO2018021977A1 (en) Glycine metabolism modulators and uses thereof
JP7295019B2 (ja) ７－置換１－アリール－ナフチリジン－３－カルボン酸アミドおよびその使用
TW200902019A (en) Dicyclic heterocyclic compound
WO2017008681A1 (zh) 酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
AU2013200528A1 (en) Inhibitors of C-FMS kinase
EA024990B1 (ru) ОКСИЦИКЛОГЕКСИЛ-4Н,6Н-5-ОКСА-2,3,10b-ТРИАЗА-БЕНЗО[e]АЗУЛЕНЫ В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ V1a