TW200806659A - Inhibitors of C-FMS kinase - Google Patents

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TW200806659A
TW200806659A TW096113731A TW96113731A TW200806659A TW 200806659 A TW200806659 A TW 200806659A TW 096113731 A TW096113731 A TW 096113731A TW 96113731 A TW96113731 A TW 96113731A TW 200806659 A TW200806659 A TW 200806659A
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TW
Taiwan
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alkyl
compound
group
cancer
pharmaceutically acceptable
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TW096113731A
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Carl R Illig
Jinsheng Chen
Renee Louise Desjarlais
Kenneth Wilson
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Description

200806659 九、發明說明： 本申請案主張優先2006年4月20日申請之美國臨時 申請案序號60/ 793,667之權益，其揭示内容已以引用方式 併入本文中。 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種具有蛋白質酪胺酸激酶抑制劑功能 之新穎化合物。更特定言之，本發明係有關具有c-fms激酶 抑制劑功能之新穎化合物。 10 【先前技術】 ， 蛋白質激酶為藉由催化腺苷5’-三磷酸(ATP)之末端磷 酸根轉移至蛋白質之酪胺酸、絲胺酸與蘇胺酸殘基之羥基 之訊號轉導途徑之重要成份。因此，蛋白質激酶抑制劑與 15 受質即為分析蛋白質激酶活化作用之生理結果之有利工 具。已證實哺乳動物中正常或突變蛋白質激酶之過度表現 或不當表現在許多種疾病（包括癌症與糖尿病）之發展中扮 演重要角色。 蛋白質激酶可分成兩類：彼等優先磷酸化酪胺酸殘基 20 者（蛋白質酪胺酸激酶）與彼等優先磷酸化絲胺酸與/或蘇胺 酸殘基者（蛋白質絲胺酸/蘇胺酸激酶）。蛋白質赂胺酸激酶 執行多種不同功能，包括刺激細胞生長與分化至遏止細胞 增生等範圍。其可分成受體蛋白質絡胺酸激酶或細胞内蛋 白質酪胺酸激酶。具有細胞外配位體結合性功能部位及本 200806659 身即具有酷fee酸激活性之細胞内催化功能部位之受雜爹 白質酿胺酸激酶分佈在20種子群中。 屬於表皮生長因子（"EGF”）家族之受體酪胺酸激_必拉 HER- ；1、HER-2/neu與HER-3受體，其包含細胞外結合帙功 5 能部位、穿膜功能部位與細胞内細胞質催化功能部位°篆 體結合性會啟動多重依賴細胞内赂胺酸激酶之鱗酸犯過 程，最後造成致癌基因轉錄。乳癌、結腸直腸癌與攝嫌瘅 癌均與此受體家族有關。 胰島素受體（"IR”）與似胰島素生長因子I食雜 ίο riGF-1Rn)在結構上與功能上相關，但具有不同生物妹爲σ IGF-1R過度表現則與乳癌有關。 金小板衍生之生長因子（"PDGF”）受體所媒介細胞反爲 包括增生、移動與存活，包括PDGFR、幹細胞因子受體 與c-fms。此等受體均與如：動脈粥樣硬化、纖維變性與搏 15 生性視網膜病變有關。 纖維母細胞生長因子（”FGRff)受體係由四種受贌解 成，其負責形成血管、肢體生長與多種細胞型態之生長與 分化。 血管内皮生長因子（"VEGF”）為内皮細胞之一種強力從 2〇 有絲***劑，由許多種腫瘤（包括卵巢癌瘤）大量產生。 VEGF 之已知受體稱為 VEGFR-l(Flt-l)、 VEGFR-2(KDR)、VEGFR-3(Flt-4)。已在血管内皮及造細 胞中判別出一群相關受體·· tie-Ι與tie-2激酶。vEGF受體 與血管新生及血管分佈形成作用有關。 200806659 酸激胞内蛋白㈣胺酸激酶為非受體蛋白質赂胺 °有超過24種此等激酶，且分成11個子群。絲
胺酸/穌胺酸I ^ A 禽白貝激酶如同細胞蛋白質酪胺酸激酶，主耍 存在於細胞内。 啊王晋 10 十唐K病、血管分佈形成作用、乾癖、術後再狹窄、眼 月疾病精神***症、類風濕關節炎、心血管疾病與癌症 為與蛋白質路胺酸激酶活性異常有關之病症實例。因此， 需要一種選擇性且強力之小分子蛋白質酪胺酸激酶抑制 劑。美國專利案編號 6,383,790 ; 6,346,625 ; 6,235,746 ; 6，100,254 與 PCT 國際申請案 w〇 01/47897、WO 00/27820 與WO 02/068406近來均試圖合成此等抑制劑。 【發明内容】 本發明提出c-fms教酶之強力抑制劑來說明目前對選 15擇性且強力與蛋白質路胺酸激酶抑制劑之需要。本發明係 有關一種新穎之式I化合物·
互變異構物或醫藥上可接受之鹽， 或其溶劑合物、水合物 其中： 200806659 W為
5 其中各 R 分別獨立為 H、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、〇CH2CH3、 sc(u4)烷基、SOC(1_4)烧基、S02C(1-4)烷基、-c(1_3)烧基、 C〇2Rd、c〇NReRf、C^CRg 或 CN ; 其中“為H或-C〇_3)烷基；
Re為H或烷基； 以為Η或-C〜3)烷基·，及 以§為 Η、-CH2OH 或-CH2CH2OH ; 15 為％烧基、經螺％取代之壤炸基、雜環基、經螺環取代 之哌啶基、硫苯基、二氫亞硫羧基吡喃基、苯基、呋喃 基、四氫σ比咬基或一虱σ比喃基，其中任一者均可分別獨 立經1或2個下列各基團取代：氯、氟、羥基、c(u) 燒基與烧基； Z 為 Η、F 或 CH3 ; J 為CH或N ;
R5 為 Η、-C(1_6)烧基、一〇c(1_4)烧基、-CN、-NA3A4、 -S02CH3、-C02C(1_4)烧基、_CH2-NA3A4、 20 200806659 -CH2CH2NA3A4、-CONA3A4、-CH2OC(1-4)烷基、 -oc(1_4)烷基 ORa、-nhch2ch2co2c(1_4)烷基、 -nhch2ch2oc(1.4)烷 基 、 - N(C(:U4)烷 基）ch2ch2na3a4 、-oc(1_4)烷基 na3a4 、 -OCH^CC^Cg-a 烧基、烧基、 -CH2CH2S〇2C(i_4)烧基、-S〇2CH2CH2NA3A4、 -soch2ch2na3a4 、 -sch2ch2na3a4 、 10 A3 A4 15 -NHSO2CH2CH2NA A、苯基、味σ坐基、ϋ塞π坐基、 4Η-[1，2,4；Κ二唑-5-酮基、4Η』比咯并[2,3_b]吡畊基、 口比啶基、[1，3,4]啐二唑基、4H-[1，2,4]***基、四唑 基、吼唑基、[1，3,5]三畊基與[1，3,4]噻二唑基； 為-C(1_4)烷基或 CH2CH2ORa ; 為-C(1_4)烧基、CORa、CH2CON(CH3)2、-CH2CH2ORa、 -CH2CH2SC(1-4)烧基、—Ci^CHjOCw)烧基或 -CH2CH2S02C(K4)烷基； 或者，A3與A4可共同形成選自下列之含氮雜環：
其中Ra為Η或C(1_4)烷基；
Raa為Η或C(1_4)烧基；及
Rbb 為 Η、-C(1-4)烷基、_Ch2CH2〇CH2CH2〇CH3、 -10- 200806659 -ch2co2h、-c(o)c(1_4)烷基；或 ch2c(0)c(1.4)烷基。 本文及本申請案全文中，不論代號(例如·· Ra)是否在式 I之具體實施例中出現一次以上，此等各取代基之定義分別 獨立。 本文及本申請案全文中，名詞，，Me，，、”Et”、”Pr”與，，Bu，， 分別指曱基、乙基、丙基與丁基。 本發明係有關新穎之式I化合物：
I 或其溶劑合物、水合物、互變異構物或醫藥上可接受之臨， 15 其中 π
Η 20 其中各 R 分別獨立為 H、F、Cl、Br、I、OH、OCH3、OCH2CH3、 SC(1_4)烷基、SOC0_4)烧基、S02c(1_4)烷基、-c(1_3)烧基、 C02Rd、CONReRf、CfCRg 或 CN ; 其中以為H或烷基； 200806659 Η 或-C(:U3)燒基； ^為Η或-C叫)垸基；及 2 …R 為 H、-CH2〇H 或-CH2CH2OH ; 10 15 、為％烧基（包括環⑽基與環庚絲）、經螺環取代之環 =基（包括螺環[2.5]辛i烯基、螺環[3 5]壬各稀基、螺 壞[4.5]癸i烯基與螺環[5·5]十一碳_2_烯基）、雜環基 (匕括辰啶基）、經螺環取代之哌啶基（包括3_氮雜_螺環 十一碳烷基與8-氮雜-螺環[4·5]癸烷基）、硫苯基、 =氫亞硫羧基吡喃基、苯基、呋喃基、四氫吡啶基或二 氫吡喃基、其中任一者均可分別獨立經丨或2個下列各 基團取代：氯、氟、羥基、C(：U3)烷基與c(i 4)烷基(該經 取代之環烧基包括4,4-二曱基環己烯基、4,4-二乙基環 己烯基、4-甲基環己烯基、4_乙基環己烯基、4_正丙基 環己烯基、4-異丙基環己烯基與4_第三丁基環己烯基； 該經取代之哌啶基包括4-甲基哌啶基、4-乙基哌啶基、 4-(Γ_羥基乙-2’-基)旅啶基與4,4二曱基哌啶基）； Ζ 為 Η、F 或 CH3 ; J 為CH或N ;
20 R5 為 Η、烧基、-〇C(1.4)烧基、-CN、-NA3A4、 -S02CH3、-C02C(1.4)烷基、-CH2-NA3A4、 -CH2CH2NA3A4、_CONA3A4、_CH2OC(1_4)烷基、 -12- 200806659 -〇Cn_4)烷基 ORa、-NHCH2CH2C02C(1_4)烷基、 -NHCH2CH2OC(1.4)烷 基 、-n(c(1_4)烷 基）CH2CH2NA3A4、-OCn_4)烷基 NA3A4、 -0CH2C02C(1_4)烷基、-CH2C02C(1_4)烷基、 10 A3 A4 15 -ch2ch2so2c(1_4)烷基、-so2ch2ch2na3a4、 -soch2ch2na3a4 、 -sch2ch2na3a4 、 -nhso2ch2ch2na3a4、苯基、咪唑基、噻唑基、 4H-[1，2,4；K 二唑-5-酮基、4H-吡咯并[2,3-b]吡畊 基、吡啶基、[1，3,4]哼二唑基、4H-[1，2,4]***基、 四唑基、吼唑基、[1，3,5]三畊基與[1，3,4]噻二唑基； 為烷基或 CH2CH2ORa ; 為-C(i_4)烧基、CORa、CH2CON(CH3)2、-dH2CH2〇Ra(包 括-CH2CH2OCH3)、-ch2ch2sc(U4)燒基（包括 -ch2ch2sch3) 、烷基（包括 -CH2CH2SOCH3)或 _ch2ch2so2c(K4)烷基（包括 -CH2CH2S02CH3); 或者，A3與A4可共同形成選自下列之含氮雜環·
其中Ra為Η或C0-4)烷基； Raa為Η或烷基；及 -13- 200806659
Rbb 為 Η、-C(1_4)烷基、-CH2CH2OCH2CH2OCH3、 -CH2C02H、-C(0)C(1_4)烷基；或 CH2C(0)C(1_4)烷基； 及其溶合物、水合物、互變異構物與醫藥上可接受之鹽。 本發明較佳具體實施例中， W為
Z為Η ; J為CH或Ν ; -14- 200806659
R5 為 Η、-C(1_6)烷基、苯基、-CH2CH2NA3A4、 -ch2ch2so2ch3、吡啶基、咪唑基、-ch2na3a4 或-CH2ORa ; 其中： A3 為-CH3 ; A4 為-COCH3 或-CH3 ; 10 或者，A3與A4可共同形成選自下列之含氮雜環： 〇\ /N^ Rbb—N7—\N-f tS\ —)Nl· M CNi ;
Ra為H或-C(1_4)烷基；
Rbb 為-C(1，烷基或-COCH3 ; 及其溶劑合物、水合物、互變異構物與醫藥上可接受之鹽。 本發明另一項具體實施例中，
-15- 20 200806659 R2為
5 10 R5 為乇(1-3)烧基、-CH2NA3A4 或-CH2ORa ; 其中： A3 為-CH3 ; A4 為-COCH3 或-CH3 ; 或者，A3與A4可共同形成選自下列之含氣雜戸 與 CN+;
Ra為Η或-C(1-4)院基；
Rbb 為-Cn_4)烷基或-C0CH3 ; 及其溶劑合物、水合物、互變異構物與醫藥上可接受之鹽。 本發明另一項具體實施例中，
-16- 200806659 R2為
Z為Η ; J為CH或Ν ; X為 ίο
及其溶劑合物、 本發明另一 與 醫藥上可接受之鹽。
15 R2為
20 〇、 或〇. 上可接受之 及其溶劑合物、水合物、互變異構物與醫藥 -17- 200806659 本發明另一項具體實施例中， W為 Η Η
15 Ζ 為 Η ; J為CH或Ν ; X為
^ R5 Me +Ν; ，或 R5 NH〇〇 20 R5 為-C(1_3)烷基、-CH2NA3A4 或-CH2ORa ; 其中z A3 為-CH3 ; A4 為-COCH3 或-CH3 ; 或者，A3與A4可共同形成選自下列之含氮雜環： 200806659
N^\
I
Ra為H或-c(1-4)烷基； 5 10 15 R 為-c(i-4)烧基或_c〇ch3 ; 及其溶劑合物、水合物、互變1 ^ 立交吳構物與醫樂上可接受之鹽 本1另一項具體實施例包括實例編號卜2、3、4、 及其浴劑合物、水合物、互變、1爐％ 與其任何組合。 互U構物與醫樂上可接受之鹽 本發明亦有關抑制哺乳動物之蛋白質酪胺酸激酶活性 之方法’其係投與醫療有效量之至少一種以化合物。較佳 酿胺酸激酶為c-fms。 本發明應包括所有式丨化合物之對映異構型、非對映異 構型及互變異構型及其消旋混合物。此外，有些由式^代表 之化合物可能為前藥，亦即為具有優越傳送能力且醫療價 值相當於作用藥物之作用藥物之衍生物。前藥可經活體内 酵素或化學過程轉化成活性藥物。 I.定義 名詞π烷基”係指至多12個碳原子（較佳為至多6個碳原 子）之直鏈或分支鏈基團，除非另有說明，且包括（但不限 於）：曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁 基、第三丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、庚基、辛 基、2,2,4-二曱基戊基、壬基、癸基、十一碳烧基與十二唆 -19- 200806659 烧基。 名詞”環炫^某，，传;^ 。 不飽和環。環上可:;：3出至8個樹組成之， 例包括環丙基、了 至多4個絲取代基。其實 丞， 甲基環丁基、1，2,3-三甲基環戍其 環己基:環戊烯基、環己歸基與4,4二甲基環己婦基。— 名阕烷基胺基”係指具有一個烷基取代基之胺基， 胺基為與其餘分子之附接點。 ~中 名闺烷氧基”係指與氧原子鍵結之至多12個碳原子 直鏈或分支鏈基團，除非另有說明。其實例包括曱氧基之 乙氧基、丙氧基、異丙氧基與丁氧基。 土 名詞"經螺環取代之環晞基”係指一對環烧基環共用 個碳原子且其中至少一個環為部份不飽和，例如··
15
名詞”經螺環取代之雜環基’’係指共用一個碳原子之雜 環基與環烷基環，例如： II.醫療用途 式I化合物代表要白質路胺酸教酶（如：c_fms)之新 力抑制劑，適用於預防與治療因此等教酶之作用所引起之 -20- 20 200806659 疾病。 号X月亦知1供一種抑制蛋白質路胺酸激酶之方法，其 包括由蛋白質路胺酸激酶與有效抑制量之至少一種式I化 s物接觸。較佳路胺酸激酶為c_fms。本發明化合物亦為 FLT3路胺酸激酶活性之抑制劑。抑制蛋白質酪胺酸激酶一 項具體實施例中，係組合至少-種式I化合物與已知之酷胺 酸激酶抑制劑。 本發明多種不同具體實施例中，受式I化合物抑制之蛋 白：酪胺酉夂’放酶位於細胞中、哺乳動物中或試管内。若為 哺礼動物（包括人類）時，係投與醫療有效量之至少一種式t 化合物之醫藥上可接受之型式。 本^發^明進—牛 —一、 乂圾供一種治療哺乳動物（包括人類）之癌 症之方法，其係投盥醫 ^ . 又/、西療有效量之至少一種式I化合物之醫 樂上可接受之組合物。 15 20 ,,,,^ ^ 应症實例包括（但不限於）：急性骨趙 性白企病、急性淋巴球 B合广 孔性白血病、卵巢癌、子宮癌、攝護 癌、結腸癌、胃癌及毛狀細胞白血病。本 二。：恭昍二、、某些癌變前損傷之方法，包括脊椎纖維變 •Ή 了\人4項具體貫施例中’可組合投與有效量之至少 -種式I化合物與有致量之化療劑。 本發明進一步提供 .β ^捉供—種治療與預防癌症轉移之方法， 包括（但不限於）：卵巢癌、 ^ ^ ^ ^ ^ 于呂癌攝 < 腺癌、肺癌、乳癌、 、‘腸癌、月癌與毛狀細胞白血病。 本發明進一步提供— (Paget,s dlsease)M他^種治療月貝崎症、帕哲氏症 、/、他由3再吸收作用所媒介罹患之疾病 '21- 200806659 之方法，包括類風濕關節炎與其他發炎性關節炎型式、骨 關節炎、人工支架衰敗、溶骨性肉瘤、骨髓瘤與經常發生 在癌症，包括（但不限於）：乳癌、攝護腺癌與結腸癌之轉移 至骨頭之腫瘤。 5 本發明亦進一步提供一種治療疼痛之方法，特定言之 因腫瘤轉移或骨關節炎引起之骨骼疼痛及内臟、發炎與神 經性疼痛。 本發明亦提供一種治療哺乳動物（包括人類）之心灰 管、發炎與自體免疫疾病之方法，其係投與醫療有效量至 10 少一種式I化合物之醫藥上可接受之型式。具有發炎成份之 疾病實例包括腎小求腎炎、發炎性腸部疾病、人工支架衰 敗、結節病、充血性阻塞性肺病、自發性肺纖維變性、氣 喘、胰炎、HIV感染、乾癖、糖尿病、與腫瘤相關之血管 分佈形成作用、與老化相關之黃斑變性、糖尿病性視網膜 15 病變、術後再狹窄、精神***症或阿茲海默氏癡呆症。此 等疾病可使用本發明有效治療。其他可有效治療之疾病包 括（但不限於）：動脈粥樣硬化與心臟肥大。 本發明化合物亦可治療自體免疫疾病，如：全身性紅 斑狼瘡、類風濕關節炎、與其他型式之發炎性關節炎、乾 20 癖、索忍氏症候群(Sjogren’s syndrome)、多發性硬化、或葡 萄膜炎。 本文所使用名詞”醫療有效量’’係指活性化合物或藥劑 之用量可在研究者、獸醫、醫師或其他臨床專家所探討之 組織系統、動物或人體中誘發生物或醫學反應之用量，該 -22- 200806659 反應包括減輕、預防、或延緩所處理病症或疾病之症狀發 作或發展。 當作為蛋白質酪胺酸激酶抑制劑使用時，本發明化合 物之投藥有效量可在約0.5毫克至約10克之劑量範圍内， 5 較佳為約0.5毫克至約5克之範圍内，呈單一劑量或在一天 内分成小劑量下投與。投藥劑量將受如··投藥途徑、接受 者之健康、體重與年齡、治療頻率及同時進行且不相關之 治療法等因素影響。 習此相關技藝之人士亦咸了解，本發明化合物或醫藥 1〇 組合物之醫療有效劑量將隨所需效應變化。因此，最適當 投藥劑量很容易由習此相關技藝之人士決定，且將隨所使 用之特定化合物、投藥模式、製劑強度與疾病發展等、變化。 此外，與接受治療之特定個體相關之因素（包括個體年齡、 體重、飲食與投藥時間）將導致需要調整劑量至適當醫療程 15 度。因此如上述劑量係平均病例之實例。個別例子當然可 能需要較高或較低範圍才有利且均在本發明範圍内。 式I化合物可調配成醫藥組合物，其包含任何已知之醫 藥上可接受之載劑。載劑實例包括（但不限於）：任何合適溶 劑、勻散介質、包衣、抗細菌與抗真菌劑與等張性劑。亦 20 可作為調配物成份之賦形劑實例包括填料、結合劑、崩解 劑與潤滑劑。 式I化合物之醫藥上可接受之鹽包括由無機或有機酸 或鹼形成之常見無毒性鹽類或四級銨鹽。此等酸加成鹽類 實例包括乙酸鹽、己二酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬 -23 - 200806659 5 10 15 20 酸鹽、樟腦酸鹽、十二絲硫酸鹽、㈣鹽、氫漠酸鹽、 乳酸鹽、馬來酸鹽、甲魏鹽、輕鹽、草酸鹽、特戊酸 ，、丙酸鹽、伽酸鹽、硫酸鹽與酒石酸鹽。驗鹽類包括 銨鹽、鹼金屬鹽’如：納與鉀鹽類、驗土金屬鹽類，如·· ㈣鎂鹽類，與有機驗類形成之鹽類，如：二環己基胺基 ，類，及與胺基酸(如··精胺酸)形成之鹽類。此外，含驗性 氮基團可經例如：烧基鹵化物四級化。 #本發明1藥組合物可依可達成其所f目的之任何方式 投藥。投藥法實例包括非經腸式、皮下、靜脈内、肌内、 腹膜内、穿皮式、頰内或眼睛途徑。或者或同時，可經口 服途徑投藥。適合非經腸式投藥之調配物包括呈水溶性型 式之活性化合物（例如：水溶性鹽類）之水紐，酸性溶液、 Z溶液、右㈣_水溶液、等祕碳水化合物溶液及 精包埋複合物。 士發明亦包括-種製造醫藥組合物之方法，其包括混 合醫藥上可接受之載劑與任何本發明化合物。此外，本發 明包括，醫藥上可接受之載劑與任何本發明化合物混合製 ^之醫樂組合物。本文所採用名詞”組合物"包括包含指定含 置之指^成份之產物’及由指定成份依指定含量組合後， 直接或間接形成之產物。 I晶型與溶齋丨厶铷 一種或多種多晶型或非晶 此外，該等化合物可形成 此外，本發明化合物可具有 型，因此包括在本發明範圍内。 -24- 200806659 >谷劑合物，例如：
或多個溶劑分子之物理性結合。此」 度之離子與共價鍵結，包括氫鍵。： 合物，例如··當結晶之晶格中包含一 ☆令物”指本發明化合物與 性結合。此物理性結合涉及不 包括氫鍵。有時候，可罩雜 e物興—個 f勿理性結合涉及不同程 穿時候，可單離出溶劑 個或多個溶劑分子時。 n / 刀 丁 thj* 〇 名词”溶劑合物”意指同時包含溶液相與可單離之溶合物。合 適溶劑合物之不設限實例包括乙醇化物、曱醇化物，等等°。 本發明範圍内包括本發明化合物之溶劑合物。因此， 本發明之治療方法中，名詞，’投藥，，應包括使用本發明化合物 或其溶劑合物治療、緩解或預防本文所說明症狀、病變或 疾病，雖然本文中未明確說明，但顯然包括在本發明範圍 内。 製法
1-6 -25 - 200806659 起說明製備式1中R、x之化合物(當X來自 依稍後說明之反應圖製備日H卜6中Rb為脫離 i用^ 1 、或氟)之化合物之—般方法，該等化合物 =為=說明之反應圖之中間物。為了說明此反應圖之 技蓺1巾1為CH之化合物限定試劑及條件。習此相關 咸了解’#;為n時’可能需要賴修改反應 铩件及較佳試劑。 用择ί^1、胺财自商品取得，或可由< μ硝基化合物使 ? α成方法运原（茶見，，有機化學還原法(Reductions in Organic Chemistry) ^ M. HudHcky,Wiley, New York, 1984) 〇 較佳條件為使贱觸媒，於合適溶劑（如：甲醇或乙醇）中進 ^之催化性氫化反n 且無法取得式μ之胺 時，可使用鐵或鋅，於合適溶劑（如：乙酸）中，或使用鐵及 氣化銨，於乙醇及水中還原硝基。 15 20 式1-2中R為環烧基之化合物可由式υ胺基化合物 經鄰位齒化反應，較佳為溴化反應後，由鹵化中間物與二 羥硼酸或二羥硼酸酯（鈴木反應（Suzuki reactions)，其中R2M 為R B(OH)2或二經删酸酯，參見Ν· Miyaura與A. Suzuki
之 Chem· Rev” 95:2457(1995) ; A. Suzuki 之”金屬催化之偶 合反應（Metal-Catalyzed Coupling Reactions)，F· Deiderich，R
Stang 編輯·，Wiley-VCH，Weinheim(1988))或錫試劑（史迪爾 反應（Stille reactions)，其中 R2M 為 R2Sn(烧基)3，參見 J· Κ· Stille 之 Angew. Chem，Int· Ed. Engl” 25 : 508-524(1986))進 行金屬催化之偶合反應。當Rb為Br時，可引進碘，使其比 -26- 200806659 溴更優先於金屬催化之偶合反應中反應（當】為ch時，此 反應可自商品取得）。η之溴化反應之較佳條件為使用队 溴琥珀醯亞胺（NBS)，於合適溶劑（如：Ν，队二曱基曱醯胺 (DMF)、二氯甲烷(DCM)或乙腈中進行。金屬催化之偶合反 5應（較佳為铃木反應）可依據標準方法進行，較佳係在把觸媒 之存f下，如：肆（三笨基膦）把(〇)(Pd(PPh3)4)之存在下，於 汉X/谷液（如· Na2C〇3水溶液）中，於合適溶劑（如：甲苯、 乙醇、1，4·二噚烷、二曱氧基乙烷(DME)4 DMF中進行。 式1-2中R為環烧基胺基（例如··派咬基）之化合物製 10 法可由式1-3中硝基已經環烷基胺(R2H，例如：哌啶）活化 之化合物之脫離基（較佳為氟或氯），於合適鹼（如：k2co3、 N，N-二異丙基乙基胺（DIEA)或Net3)之存在下進行親核性芳 香系取代反應，產生化合物1-4，然後如上述還原確基。 式1-2化合物之胺基再與雜環酸pLwCOOH(或其相應 15 鹽pl-WCO〇M2，其中M2為Li、Na或K)(其中P1為可視需 要選用之保護基（例如：2-(三曱基矽烷基）乙氧基甲基 (SEM)，如：當W為咪唑、***、吡咯或苯并咪唑時）或其 中P1不存在，如：當W為呋喃時)偶合。（有關w之保護基 列表可參見 Theodora W· Greene 與 Peter G· M· Wuts 之，，有機 20 合成法之保護基（Protective Groups in Organic Synthesis)， John Wiley and Sons，Inc·，NY(1991))。該偶合反應可依據形 成酿胺鍵之標準方法進行（參見Μ· Bodansky與A. Bodansky 之”肽合成操作法（The Practice of Peptide)，Synthesis， Springer-Verlag，NY(1984))或與醯基氯 P^WCOCl 或活化酯 -27- 200806659 P^WCO’(其巾脫離基，如：五氟苯基或N_玻舰亞 胺）反應形成式1—5化合物。與pl_wc〇〇H或 進行偶&反應1之較佳條件為：當w為呋喃（沒有可視需要選 用之保護基Pl)時，由草醯氣於二氯甲烷(DCM)中，使用DMF 5為觸媒進行反應，形成醯基氯WCOC1，然後於三烷基胺 (ju :N，N-二異丙基乙基胺(DIEA))之存在下進行偶合反應； 當W為吡咯（沒有可視需要選用之保護基pl)、丨_(3_二甲基 胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDCI)與丨_羥基苯并 一哇(HOBt)時’及當w為味唾、ϋ比洛或苯并味唾（出現可視 10 需要選用之保護基ρ1)時，較佳條件為溴三吡咯啶基鱗六氟 磷酸鹽（PyBroP)與DIEA，於如：DCM或DMF之溶劑中進 行。 當式1-5化合物中之W包含如上述可視需要選用之保 護基P1時，可於此時脫除，產生式1_6化合物。例如：當 15 W為使用SEM基團保護氮之咪唑時，該SEM基團可使用 酸性試劑，如：三氟乙酸(TFA)或氟離子來源（如：四丁基銨 化氟（TBAF))脫除（參見如上述Greene與Wuts之文獻）。 最後咸了解，式I化合物（亦即式1-6中Rb為X之化合 物）可進一步衍化。進一步衍化反應之實例包括（但不限 20 於）：當式I化合物包含氰基時，此基團可於酸性或鹼性條 件下水解成醯胺或酸；當式I化合物包含酯時，該酯可水解 成酸，該酸可依上述形成醯胺鍵之方法轉化成醯胺。醯胺 可依庫迪斯（Curtius)或史密特（Schmidt)反應法轉化成胺（參 見 Angew.Chemie Int· Ed.，44(33)，5188-5240,(2005))或可還 -28- 200806659 原氰基形成胺（Synthesis，12，995-6，（1988)與 Chem. Pharm
Bull·，38(8)，2097-101，(1990))。酸可還原成醇，醇可氧化成 搭與酮。羧酸在氰基之存在下之較佳還原條件包括氫硼化 鈉與氯曱酸乙酯，於四氫呋喃（THF)中進行；且醇氧化法可 使用迪斯-馬丁過換烧（Dess-Martin periodinane)試劑進行 (Adv· Syn· Catalysis，346, 111-124(2004))。醛與酮可與一級 或二級胺，於還原劑（如：三乙醯氧基氫硼化鈉）之存在下（參 見 J· Org. Chem·，61，3849-3862，（1996))，進行還原性胺化反 應，產生胺。烯烴可經催化性氫化反應還原。當式I化合物 包含硫化物時，不論無環或環狀，該硫化物均可進一步氧 化成相應亞砜或砜。亞砜製法可使用適當氧化劑（如：一當 量間氯過苯曱酸(MCPBA))氧化或使用NaI04處理（參見例
如：J· Med. Chem·，46 : 4676-86(2003))，且砜製法可使用 2 當量MCPBA製得或使用4-曱基嗎啉N-氧化物與觸媒量四 氧化餓處理（參見例如：PCT申請案W0 01/47919)。此外， 亞石風與硬均可分別使用一當量及2當量H2〇2，於異丙醇鈦 (IV)之存在下製備（參見例如：L
Chem· Soc·，Perkin Trans· 2, 1039-1051(2002))。 -29- 200806659 反應圖2
反應圖2說明式I中X為 且G為0(其中η為1-2)或NRa(其中η為1)之化合物合成法。 -30- 200806659 為了說明此反應圖中之合成法，以式中J為CH之受質 限定其試劑與條件。咸了解，當J為N時，可採用類似合 成法稱微修改後進行。 起始化合物l-5(Rb為Br)係依反應圖1之說明進行。若 5 出現可視需要選用之保護基P1時，此時可依反應圖1之説 明脫除’產生化合物1 -6，其亦可作為此合成順序之起始物。 溴化物1-5可經史迪爾偶合反應，使用烷氧基乙烯基錫 試劑（其中R6為Η、Cw烷基、OC(1_4)烷基、NA3A4、 CH2NA3A4、C02Cn_4)烷基、CH2S02C(:U4)烷基），依所示反 1〇 應（參見例如·· J· Org· Chem·，48 : 1559-60(1983))，產生化合 物2-1。該化合物2-1中乙烯基烷基醚基團（Cn_4)烷基 OOCH(R6)-)可經酸性試劑（如：三氟乙酸或乙酸）水解，產 生酮2-2(其中二CH-R6轉呈-R5)。可視需要選用之保護基P1 若對水解條件安定時，亦可於此時脫除，產生2-4，如反應 15 圓1所示。 ) 或者，2-4可直接由1-6與有機鋰中間物（依反應圖4 轉化1-6形成4-1之方法衍化），使用適當親電子物R5COL3, 如：醯基氣（其中L3為Cl ;參見例如：J· Med. Chem·，48, 3930-34(2005))或溫瑞伯（Weinreb)醯胺（其中 L3為 2〇 N(OMe)Me ;參見例如·· Bioorg· Med. Chem· Lett·，14(2): 455-8(2004))反應製備。 酮2-4可轉化成式I之5-或6-員環縮酮，其中G為0 及η為1-2(參見”有機合成法之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)，Τ· Η· Greene and Peter G· Μ· Wuts，John -31 - 200806659
Wiley and Sons，ΝΥ(1991))或轉化成式I之5-員環胺基醛， 其中 G 為 NRa 且 η 為 1(參見 Bergmann，E, D，. Chem. Rev.， 309-352(1953)及 Gosain· R·等人之 Tetrahedron Lett·，40, 6673-6(l"9))。5_或6_員環縮酮（G為〇)係由L2·乙二醇（其 5 中n為丨）或丨，3-丙二醇(其中n為2)，使用適當酸觸媒，較 佳為對甲苯磺酸，於無水溶劑中，較佳為苯或曱苯中合成。 同樣地，視需要保護之化合物2-2，當所選擇之p1對 形成縮嗣-與胺基酸之條件安定時，亦可如上述轉化成縮酮 或胺基搭’然後如反應圖1所述脫除保護基，產生式j 10 化合物。 咸了解，此反應圖中化合物之官能基可依反應圖^斤 示進一步衍化。 反應圖3 15
Η Ν /) Ν 3-1 ^為Η或C(1-4)烷基，與 2-咪唑羧酸酯之途徑，其 反應圖3說明製備式3-5令 Rd為Η、烷基、-CN或-CONH2之 -32- 20 200806659 係作為合成式I中W為味嗤之化合物之中間物。 式3-1中Ra為Η或c(1_4)烷基，與Rc為Η、c(1_4)烷基 或-CN之化合物可自商品取得或若其中RC為-CN時，可由 自商品取得之搭(3-1，其中Re為CHO)與羥基胺反應後，使 5 用合適試劑（如：磷醯氣或乙酸酐）脫水（Synthesis, 677, 2003)。式3-1咪嗤使用合適基團（p1)，如··曱氧基曱基胺 (MOM)，或較佳為SEM基團保護，產生式3_2化合物（參見 Theodora W· Greene 與 Peter G.M· Wuts 之”有機合成法之保 護基（Protective Groups in Organic Synthesis)，，，John Wiley ίο and Sons, Inc.，NY(1991))。 式3-2中Re為-CN之味嗤使用合適試劑（如：N-涘琥j白 酉&亞胺或N-蛾破拍S&亞胺）’於親電子條件下，於溶劑（如· DCM或CH/N)中，或於自由基條件下，於引發劑（如：偶 氮雙（異丁腈)(ABN))之存在下，於溶劑如：CCU中鹵化，產 I5 生式3-3中L為脫離基(較佳為 >臭或蛾)之化合物。式化 合物上之i素-鎂交換反應產生有機鎂物質，其再與合適親 電子物反應’產生式3-4化合物。_素_鎂交換反應之較户 條件為使用烷基-鎂試劑，較佳為異丙基鎂化氯，於合適溶 劑（如：THF)中，於-78°C至0°C之溫度間反應。較佳親電子 2〇 物為氣曱酸乙S曰或氣基曱酸乙酉旨。氛基味XI坐上齒素-鎂六換 作用實例可參見 J· Org· Chem· 65, 4618，(2000)。 式3-2中Rc不為-CN之化合物可使用合適鹼(如··烷美 鋰)脫除質子’直接轉化成式3-4咪唾，然後與如上述有機 鎂物質說明之親電子物反應。較佳條件為使用正丁基鋰， -33- 200806659 所得有機經物質再經氯 Tetrahedron Lett·，29, 於THF中，於-78t：下，處理味唾， 甲酸乙酯中止反應（例如··參見 3411-3414,(1988)) 〇 10 式34酉曰可再使用一當量金屬氯氧化物（㈣η)水溶 液，較佳為氫氧化鉀水溶液，於合適溶劑（如··乙醇或甲醇) 中’水解成式3-5缓酸(IV[為η)或敌g复鹽類(Μ為Li、Na或 K)。式3-5巾Rd為-C0NH2之化合物合成法係先由式3·4中 Rc為-CN之化合物使用適當烷醇鹽（如：乙醇鉀）處理，轉化 氰基形成亞胺酸酯基團（比祐反應（Pinner reacti〇n))，然後使 用2當量金屬氫氧化物水溶液同時水解酯與亞胺酸酯基團。 反應圖4
反應圖4說明合成式4-3或4-5中R6為氣或溴，且Μ 為Η、Li、Κ或Na之2-咪唑羧酸鹽之途徑，其係作為合成 式I中W為咪唑之化合物之中間物。 式4-1化合物製法係先由自商品取得之咪唑羧酸乙 -34- 200806659 酯，依據反應圖8所示方法保護，較佳為使用SEM基團。 式4-2化合物製法係由式4-1化合物與一當量適當鹵化 劑（如：NBS或NCS)，於合適溶劑（如：CH3CN、DCM或 DMF)中，於25°C下反應。式4-4化合物製法係由式4-1化 5 合物與2當量適當鹵化劑（如：NBS或NCS)，於合適溶劑 (如：CH3CN或DMF)中，於30°c至80°c溫度間反應。式 4-3與4-5咪唑製法則由各酯依反應圖3說明之方法水解製 10 反應圖5
反應圖5說明一種製備式5-3中1^為4093、-SOCH3 或-S02CH3，Μ為Η、Li、K或Na之咪唑之方法，其係作 為合成式I中w為咪唑之化合物之中間物。 依據反應圖3說明之方法保護咪唑5-l(WO 1996011932)，較佳為使用SEM保護基，產生式5-2化合物。 20 依據反應圖3之方法水解酯，產生式5-3中Rf為-SCH3之化 合物。式5-2之2-甲基硫代咪唑經一當量適當氧化劑氧化 後，依據反應圖3之方法水解酯，產生式5-3中Rf為-SOCH3 之化合物。使用2當量適當氧化劑氧化後，依據反應圖3 之方法水解酯，產生式5_3中Rf為-S02CH3之化合物。較佳 -35- 200806659 氧化劑為含MCPB A之DCM。有關硫化物形成亞礙及石風之 轉化反應示於反應圖1。 【實施方式】 下列實例僅供範例’未以任何方式限制本發明。 實例1 5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-環己-丨-烯基_4_(2_曱基 戊壞-2-基)-苯基]-酿胺
15 a) 1-(2-三甲基石夕&基-乙氧基曱基Μη-。米哇_4_猜
NC
Ν SEM 20 印=克，5.2毫莫耳脚秦is， 毫升，基甲基氣陶C1_ ::，：二拌10小時。現合物經EtOAc(20毫升) ::自=Γ)、鹽水(2。毫升)洗膝，有機層經硫酸鎂 脫水〜自20-g固相萃取（SPE)卡管（石夕石）中使用3〇%Et〇Ac/ 己烷溶離粗產物，產生〇·8〇克（7〇%)標題化合物之無色油狀 -36· 200806659 物。質譜(CI(CH4)，m/z):計算值 c10H17N3OSi，224·1(Μ+Η)， 實測值224」。 b) 2-溴-1-(2-三甲基石夕烧基-乙氧基曱基η-咪吐-4-腈 ncVnT V-Br 、Ν
SEM ίο 15 在含1-(2-三曱基矽烷基-乙氧基甲基）_1Η_咪唑_4_腈 (0·70克，3·1毫莫耳)(依前述步驟製備）之ccl4(1〇毫升）溶 液中添加N-溴琥珀醯亞胺(NBS)(0.61克，3.4毫莫耳）與偶 氮雙（異丁腈)(AIBN)(觸媒量），混合物於60°C下加熱4小 時。反應經EtOAc(30毫升）稀釋，以NaHCO3(2x30毫升）、 鹽水(30毫升）洗滌，有機層經硫酸鈉脫水後，濃縮。自2〇_g SPE卡管（矽石）中，使用30〇/〇EtOAc/己烷溶離標題化合物， 產生〇·73克(77%)黃色固體。質譜(CI(CH4)，m/z):計算值 C10H16BrN3OSi，302·0/304·0(Μ+Η)，實測值 302,1/304.1。 c) 4-鼠基-1-(2-二甲基砍烧基-乙氧基曱基)-ΐΗ-口米唾·2-緩酸 乙酯
在-40 C之含2-溴-1-(2-三甲基石夕烧基-乙氧基曱基) 咪唑-4-腈(0·55克，1.8毫莫耳)(依前述步驟製備）之四氫呋 -37- 20 200806659 口南（THF)’谷液(6耄升）中滴加含μ i_prMgCi之THF(1毫升） 溶液。於4〇°C下攪拌反應10分鐘後，冷卻至-78T：，添加 氰基曱酸乙酯（〇·3〇克，3·〇毫莫耳）。使反應回升室溫，攪 拌1小日守。以飽和NH4C1水溶液中止反應，以Et〇Ac(2〇毫 5 升）稀釋，以鹽水(2 x 20毫升）洗務。有機層經硫酸鈉脫水 後’濃縮。自20-g SPE卡管（石夕石）中，使用3〇%m〇Ac/己 烷溶離標題化合物，產生〇·4〇克（74%)無色油狀物。質譜(ESI， m/z):計异值 c13H21N3〇3Si，296·1(Μ+Η)，實測值 296.1。 1〇 幻4_氰基小(2-三甲基矽烷基-乙氧基曱基咪唑·2_羧酸 鉀鹽
SEM 在含4-氰基-ΐ-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)_1H_咪唑 -2-羧酸乙酯（〇·4〇克，L3毫莫耳)(依前述步驟製備）之乙醇 (3毫升）溶液中添加6Μ ΚΟΗ溶液(〇·2毫升，1.2毫莫耳）， 攪拌反應10分鐘後，濃縮，產生〇·4〇克（1〇〇 %)標題化合 物之黃色固體。1H-NMR(CD3OD ; 400 MHz)37.98(s，1Η)， 5.92(s, 2Η), 3.62(m，2Η)，0.94(m，2H)，0.00(s，9Η)。質譜 (ESI-neg，m/z):計算值 CllHl6KN3〇3Si，266·1(Μ_Κ)，實測 值 266.0 〇 e) 4-溴-2-環己_1-烯基-苯基胺 -38- 200806659
6·71亳莫耳）、2-環己 在含4->臭-2-蛾-苯基胺(2.00克， 小烯基-4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼戊環（1·4〇克，6·71毫 莫耳）與Pd(PPh3)4(388毫克，0.336毫莫耳）之4〇毫升 二11号烧溶液中添加2·0 M Na2C03水溶液(26·8亳升，53 7毫 莫耳）。於氬氣與80°C下攪拌5小時後，反應冷卻至室溫。 10 混合物經EtOAc(100毫升）處理，以H2〇(3 X 30毫升）與鹽水 (20毫升）洗蘇。有機層經硫酸納脫水與真空濃縮。殘質經石夕 膠急驟層析法純化（10-20%EtOAc/己烷），產生1.47克（87%) 標題化合物之淺褐色油狀物。質譜（ESI，m/z):計算值 C12H14BrN，252·0(Μ+Η)，實測值 252.0。 f) 4-氰基-1-(2-三曱基秒烧基-乙氧基甲基）-1Η-味唾-2-叛酸 (4-溴-2-環己-1-稀基-苯基)-酿胺
在含4-溴-2-環己-1—烯基-苯基胺（依前述步驟製備，1.23 克，4.88毫莫耳）、4-氰基-1-(2-三曱基矽烧基-乙氧基曱 基)-1Η-咪唑-2-羧酸鉀（依實例1步驟(d)製備，1·49克，4.88 -39- 200806659 毫莫耳）與PyBroP(2.27克，4·88毫莫耳）之25毫升DMF混 合物中添加N，N-二異丙基乙基胺（DIEA)(2.55毫升，14.6毫 莫耳）。於室溫下攪拌16小時，混合物經100毫升EtOAc 處理，以H20(2 X 30毫升）、鹽水（30毫升）洗滌，經硫酸鈉 脫水。有機層蒸發，殘質經矽膠急驟層析法純化（5-10 % EtOAc/己烷），產生2.21克（90%)標題化合物之白色固體。 h-NMRCCDCh ; 400 MHz) : 39.70(s，1H)，8.26(d，1H，J = 8·6 Hz)，7.78(s，1H)，7,36(dd，1H，J 二 8·6, 2·3 Hz)，7.31(d，1H，J = 2·3 Hz)，5.94(s，2H)，5.86(m，1H)，3.66(t，2H，J 二 8.3 Hz)， 2·19-2·33(ηι，4H)，1·75-1·88(πι，4H)，0·97 (t，2H，JM8.3Hz)， 0.00(s，9H) 〇 g) 4-氰基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基曱基）-1H_咪唑_2-羧酸 (4-乙醯基-2-環己-1-烯基-苯基)_醯胺
15 取含4-氰基-1-(2-三曱基矽烷基-乙氧基曱基咪唑 -2-羧酸(4-溴-2-環己-1-烯基_苯基)_醯胺（依前述步驟製備， 100耄克，0·199毫莫耳）、三丁基（1_乙氧基乙烯基)錫烷酸 鹽（86.3 毫克，〇·239 毫莫耳）與 Pd(pPh3)2Cl2(1〇5 毫克， 0.0149宅莫耳）之2毫升1，4_二噚烧混合物於9〇。(：：與氬氣下 -40- 200806659 攪拌2小時。冷卻至室溫後，以EtOAc(40毫升）處理反應， 以15%檸檬酸水溶液(2 X 10毫升）、H2O(10毫升）與鹽水（10 毫升）洗滌。有機層經硫酸鈉脫水與真空濃縮。殘質經石夕膠 急驟層析法純化（10-20%EtOAc/己烷），產生80.1毫克（86%) 5 標題化合物之淺褐色油狀物。質譜（ESI，m/z):計算值 C25H32N403Si，465·2(Μ+Η)，實測值 465.1。
h) 4-氰基-Η2-三甲基矽烷基-乙氧基曱基）-1Η-咪唑-2-羧酸 [2-環己-1-烯基4-(2-甲基-[1，3]二氧戊環-2-基)-苯基]-醯 10 胺 取含4-氰基-1-(2-三曱基矽烷基-乙氧基甲基)-1Η-咪唑 -2-2叛酸(4-乙酿基-2-環己-1-細基-苯基)-酿胺（依前述步驟 製備，135毫克，0.290毫莫耳）、乙二醇(363毫克，5.80毫 莫耳）與觸媒量對曱苯磺酸(PTSA)之21毫升苯溶液於迪恩_ 史達克條件（Dean-Stark conditions)下回流4小時。以 20 EtOAc(25毫升）稀釋反應，以水(3x20毫升）洗滌，經硫酸鈉 脫水與真空濃縮。殘質經製備性TLC純化（10%MeOH-CHC13)，產生100毫克（68%)標題化合物之白色固體。質譜 (ESI, m/z):計算值 C27H36N404Si，509·2(Μ+Η)，實測值 509.0。 -41 - 200806659 i)孓氰基-m-咪唑-2-羧酸[2-環己烯基-4-(2•曱基_[u]二 氧戊％^-2 -基)-苯基]-酿胺 在含4-氰基-1-(2-三甲基矽烷基_乙氧基甲基)_1H-咪唑 -2-羧酸[2-環己-1-烯基_4_(2•甲基_[u]二氧戊環_2_基卜苯 5 基]—醯胺(依前述步驟製備，45毫克，〇·〇88毫莫耳)之3毫 升THF溶液中添加四丁基銨化氟(TBAF)(69毫克，〇·264毫 莫耳）。於室溫下攪拌反應14小時，此時溫度回升至工5 分鐘後，以EtOAc(25毫升）稀釋，以水(3 χ 25毫升）洗滌。 有機層經硫酸鈉脫水與真空濃縮。殘質使用製備性TLC純 1〇 化（10%MeOH-CHCl3)，產生31毫克（93 〇/〇)標題化合物之白 色固體。1HWMR(CDC13 ; 400 MHz) : (9.76(s，1H)，8.28(s，1H)， 7.97(d，1H，J 二 8.3 Hz)，7.33(dd，1H，>8·3, 2·〇 Hz)，7.21(s，1H，J = 2·0 Hz)，5,77(s，lH)，3.98(m，2H)，3.72(m，2H)，2.20-2，15(m，4H)，1.75-1.66(m，4H)，1.56(s，3H)。質譜(E!SI，m/z):計算值 C21H22N403， is 379.1(M+H)，實測值 379.1。 實例2 4-氰基-1H-口米嗤·2-魏酸[2-環己-i-稀基·4_(2_曱基-[1，3]二口寻 烧-2-基)-苯基]-酿胺
〇,、〇 -42- 20 200806659 a) 4-氰基-1-(2-三曱基矽烷基_乙氡基曱基)_1H-咪唑_2
基)-1Η’嗤-2-缓酸(4-乙酿基-2_環己烯基·苯基)屬胺（依 1〇 實例1步驟(h)製備，〇·58毫莫耳）、U_丙二醇(882毫克， 11·6毫莫耳）與觸媒量PTSA，依據實例！步驟⑻之方法製 備（I47 毫克，49%)。質譜(ESI ’ m/z):計算值 c28H38N4〇4Si， 523·2(Μ+Η)，實測值 523.3 〇 15 b) 4-氰基-ΙΗ-ρ米唾-2-缓酸[2-環己-1-烤基-4-(2-甲基-[1，3]二 11亏烧-2-基)-苯基]-酿胺 標題化合物係由4-氣基-1 -(2-二甲基梦烧基-乙氧基曱 基）-1Η-咪唑-2-羧酸[2-環己-1-烯基-4-(2-甲基-[1，3]二噚烷 -2-基)-苯基]-醯胺（依前述步驟製備，145毫克，0.276毫莫 2〇 耳）與四丁基銨化氟(216毫克，0.820毫莫耳)依據實例1步 驟⑴之方法製備（69·4毫克，64 %)。iH-NMR^CDCh ; 400 MHz) : 39.61(s，1H)· 8.36(d，lH，> 8.4 Hz)，7,74(s.lH)， 7.38(dd，1H. J = 8.4，1.9 Hz)，7.26(m，1H)，5.88(s， 1Η)，3·92-3·79(πι， 4H)，2.34-2.26(m? 4H)， 2.13(m， 1H)， -43- 200806659 1 ·87-1 ·77(γπ，4H)’ 1,52(s, 3H)，1 ·28(πι· 1H)。質譜(esi，m/z): 計算值 C22H24N403，393·1(Μ+Η)，實測值 393.1。 實例3 4-氰基-1Η·咪唑-2-羧酸[2_(4,4_二曱基-環己七稀基甲 基-啐嗤σ定-2-基）-π比咬-3-基]-醯胺
10 a) 6-溴-2-碘-吼啶-3-基胺 15
Br
NH: h-NMIKCDCb ; 400MHz) : (7 l〇(d，m，卜 8 2 Hz), 結晶 在含6-漠-吼咬-3-基胺（10·2克，〇〇58〇莫耳 Ag2S04(18.1克，0.0580莫耳）之EtOH(15〇毫升)授摔产/中 添加12(7.59克，0.〇580莫耳），使反應攪拌一夜 己烷(200耄升），所得混合物經矽藻土（CeHte)過濾。真空排 除溶劑’溶於CHCW· $升）’以飽和叫桃水溶· 毫升）、水（1x100毫升）洗條，經硫酸執脫水。真空濃縮 殘質溶於熱Et〇Ac(1〇〇毫升），過濾，以己烷（1〇〇毫^處 理。過濾，產生11.2克（65°/。)6-溴-2-碘-吡啶_3·基胺之白色 -44- 20 200806659 6 74(d，1H，J - 8·2 Hz)，4.06(br s，2H)。 b) 6-溴_2_(4,4-二甲基·環己小烯基比啶-3_基胺
取含6->臭|碘比啶！基胺（依前述步驟製備，1〇〇 克’ 3·35笔莫耳）之甲苯(27毫升)與EtOH(13.5毫升）溶液經 ίο 2·〇 M Na2C03水溶液（13 4毫升，26·8毫莫耳）與4,4_二甲基 -環己-1-烯基二羥硼酸(567毫克，3.68毫莫耳）處理。混合 物經音波處理脫氣，置於氬氣下，以Pd(PPh3)4(271毫克， 0.234毫莫耳）處理，加熱至80它5小時。冷卻之混合物經 EtOAc(100毫升）稀釋，以水(2x50毫升）洗滌。合併之水層 15 經EtOAc(lxlO〇毫升）萃取。合併之有機層經硫酸鎂脫水與 真空濃縮。殘質經Varian MegaBond Elut 50-g管柱，使用 10%EtOAc_己烷進行矽膠層析法，產生668毫克（71%)6-溴 -2-(4,4-二甲基-環己小晞基）-吼啶-3-基胺之黃褐色固體。 ^-NMRCCDCls ； 400 MHz) ： 57.06(d? 1H? J = 8.3 Hz)5 6.85(d, 2〇 1H，J = 8,3 Hz)，5.95(m，1H)，3.86(br s，2H)，2.43,2.39(m， 2H)，1·99-1·97(ιη，2H)，1.51(t，2H，J = 6·4 Hz)，0.99(s，6H)。 c) 4-氰基-1-(2-三曱基矽烷基-乙氧基甲基）-1Η-咪唑-2-羧酸 [6->臭-2-(4,4-二甲基-環己-1-稀基)-σ比咬-3-基]-胺。 -45- 200806659
標題化合物係由6-溴-2-(4,4-二曱基-環己-1-烯基)-吡啶 -3-基胺（依前述步驟製備，60毫克，0.21毫莫耳）、4-氰基 -1-(2-三曱基矽烷基-乙氧基曱基）-1Η-咪唑-2-羧酸鉀（依實 例1步驟(d)製備，91.0毫克，0.290毫莫耳）、PyBroP(157 毫克，0·330毫莫耳）與DIEA(91.0微升，0.520毫莫耳），依 1〇 據實例1步驟（f)之方法製備（84毫克，78%)。 iH-NMRCCDCh ; 400 MHz): (9.91(s，1H)，8.64(d，1H，J = 8.6 Hz)，7.79(s，1H)，7.38(d，1H，J = 8.6 Hz)，6.00(m，1H)，5.92(s，2H)， 3.67(m，2H)，2.46(m· 2H)，2.14(m，2H)，1.62 (t，2H，J = 6.3 Hz)，L12(s， 6H)，0.98(m，2H)。 d) 4-氰基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基曱基）-1Η-咪唑-2-羧酸 [2-(4,4 -二曱基-J哀己-1 -細基）-6-(1-乙氧基-乙細基）-°比咬 -3-基]-醯胺
在含4-氰基-1-(2-三曱基矽烷基-乙氧基曱基)-1Η-咪唑 -46- 200806659 5 10 -2-羧酸[6-溴-2-(4,4-二曱基_環己-p烯基）_吡啶-3_基]·醯胺 (依前述步驟製備，32毫克，0.060毫莫耳）、Pd(PPh3)4(7毫 克，0.006毫莫耳）與三丁基_(1_乙氧基_乙烯基)_錫烷酸酯 毫克，0.080耄莫耳)之圓底燒瓶中添加7毫升），使 所得溶液於loot:下攪拌一夜。以EtOAc(25毫升）稀釋反 應，以水(2x25毫升）洗滌，經硫酸鈉脫水與真空濃縮。殘質 經製備性TLC純化(2〇%EtOAc-己烷），產生12毫克（43%) 標題化合物之油狀物。質譜（ESI，m/z):計算^ C28H39N503Si，522·2(Μ+Η)，實測值 522.3。 b) 5-氰基-1Η·-米唑羧酸[6_乙醯基_2_(4,4-二曱基·環己 烯基）-ϋ比啶-3-基]-醯胺
15 20 標題化合物係由5_氰基+(2_三甲基矽烷基_乙氧基甲 二1Η/书坐酸d4_二曱基·環己烯基)-6-(1-乙氧 土乙巧基）比π定_3_基]-醯胺（依前述步驟製備，Η毫克， ^3!莫耳))之1()毫升腿溶液與Q 4毫升刪及 縮備；混合物於室溫下攪拌1小時。混合物濃 f 2 “製，產生(4.4 毫克，52%)。質譜(ESI，m/z): 汁异值 2°H2lN5〇2，364.i(m+h)，實測值 364.卜 -47- 200806659 C) 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二曱基-環己-1-烯 基)-6-(2-曱基-11亏17坐°定-2-基）-11比咬-3-基]-酿胺 標題化合物係由5-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[6-乙醯基 -2-(4,4-二曱基-環己-1-烯基）j比啶-3-基]-醯胺（依前述步驟 5 製備）與2-胺基乙醇，依據實例1步驟(h)之方法製備。 下列實例係依據前述實例，使用下表所示之相應試劑 製備： 實例 編號 名稱 結構式 參照製法 試劑 4 4-氰基-1H-咪唑 -2-羧酸[2-(4+二 甲基-環己小烯 基)-4-(2-甲基亏 唑啶-2-基）-苯 基]-醯胺 总 H 〇/ 實例1步驟 (e-i) b(〇h)2 Combi-Blocks h2n^^〇h 5 4-氰基-1Η-咪唑 -2-羧酸[2-(4,4-二 甲基-環己-1-烯 基）-4-(2,3-二甲 基-噚唑啶-2-基)-苯基]-醯胺 [J CN 〈。石0 V^NMe 實例1步驟 (e，i) B(OH)2 Combi-Blocks Η 10 IV·結果 螢光極彳匕競爭十生免疫分析法 -48- 200806659 採用自體鱗酸化螢光極化競爭性免疫分析法測定特定 之式I化合物抑制c-fms之效力。該分析法係於黑色％孔 微滴定板上進行(LJL BioSystems)。所採用之分析緩衝液為 10〇1111^4-(2-羥乙基）旅畊1_乙磺酸(11£1>]£8)，_75、1^^ 5 4_二硫代_DI-蘇糖醇（DTT)、〇.〇l%(WV)TWeen_2〇·。臨 ^析 前，於含4%二甲亞砜(DMSO)之分析緩衝液中稀釋化合物。
在各孔中依序添加5微升化合物及3微升含33nM
C-fmS(J〇hnS〇n & J〇hnson PRD 藥廠）與 l6 7 mM
MgCWSigma藥廠)之分析緩衝液混合物。添加2微升含5碰 ίο ATP(Slgma藥廠)之分析緩衝液啟動激酶反應。最終分析濃 度為 10 πΜ C-fms、！ mM ATP、5 mM MgCl2、2%dms〇。 於各分析板上進行對照組反應：陽性對照組與陰性對照組 孔中，改用分析緩衝液(於DMS〇中製成4%)替代化合物； 此外，陽性對照組接收1>2微升5〇 mM乙二胺四乙酸 15 (EDTA)。 分析板於室溫下培養45分鐘。培養結束時，以12微 升50mMEDTA中止反應（此時不添加EDTA至陽性對照組 孔中，芩見上文）。培養5分鐘後，在各孔中分別添加微 升1· 1.3抗磷酸酪胺酸抗體，1〇χ，ρτκ綠色追蹤劑，(渦 20 轉混合），FP稀釋緩衝液(均來自PanVera，目錄#Ρ2837)之 混合物。分析板加蓋，於室溫下培養3〇分鐘，於分析儀 (AnalySt)讀取螢光極化值。儀器設定值為：485 nm激發光 滤光片；53产〇nm發射光濾光片；z高度··孔中央；g因數： 〇·93 #此等條件下，陽性與陰性對照組之螢光極化值分別 -49- 200806659 為約300與150,且用於定義為100%與0%抑制〇fms反應。 所出示之ic5G值為三次分別獨立測定之平均值。
^之小鼠骨髓衍生之巨噬細胞分析法 5 巨噬細胞衍生法為在細菌學培養孤中，於補充10%FCS 與50亳微克/毫升重組小鼠CSF-1之oc-MEM中培養，第6 天時’自培養孤剝離巨噬細胞，經洗滌，再懸浮於含1〇%FCS 之α-ΜΕΜ中，5萬個細胞/毫升。取100微升細胞懸浮液分 佈至96孔培養板之各孔中。在孔中再補充5〇微升含15毫 10 微克/耄升CSF-1、3 μΜ叫丨σ朵美辛（Indomethacin)與試驗化合 物之3X稀釋系列之培養基。細胞於37T：與5%C02下培養 30分鐘。最後6小時期間，在培養物中再補充30微升含稀 釋1:500之溴去氧嘧啶核苷（BrDU)之培養基。培養結束時， 分析板於1000 RPM下離心1分鐘，使用吸管取出13〇微升 15 培養基，換上150微升固定溶液，於室溫下1小時。排除 分析板上之固定溶液，風乾分析板。採用專一性ELISA定 量已固定且乾燥細胞中所含BrDU。 表2出示本發明代表性化合物之分析結果。 20 表2 實例編號 InM c-fins ;肽Pi分析法 ΙΟ50(μΜ) mCFS驅動之增生作用BMDM (小氣）Κ：50(μΜ) 1 0.0034 0.048 2 0.0039 - ------ 0.044 -50- 200806659 雖然上述說明書已教示本發明之原理，提供實例說 明，但咸了解，本發明操作法包括下列申請專利範圍及其 同等物之所有常見變化、擷用與/或修飾。 上述說明書揭示之所有文獻揭示内容已以引用方式併 5 入本文中。 -51 -

Claims (1)

  1. 200806659 十、申請專利範圍： L 一種式I化合物
    或其溶劑合物、水合物、互變異構物或醫藥上可接受之 鹽，其中
    其中各R4分別獨立為H、F、Cl、Br、I、〇H、、 OCH2CH3、SC(1.4)烧基、S0C(1_4)烧基、so2c(“4)烧基、_c(1 3) 烷基、C02Rd、C0NReRf、CfCRg 或 CN ; 其中Rd* H或-C(1_3)烧基； R為H或-C〇_3)烧基； R為H或烧基；及 Rg 為 Η、-CH20H 或-CH2CH2OH ; R 為環烧基、經螺環取代之環烯基、雜環基、經螺環 取代之派σ定基、硫苯基、二氫亞硫叛基12比喃基、笨 基、呋喃基、四氫吡啶基或二氫吡喃基，其中任一 者均可分別獨立經1或2個下列各基團取代：氯、 •52- 200806659 氟、輕基、C(i_3；)烧基與C(i_4；>烧基； Z 為 Η、F 或 CH3 ; J 為CH或N ; 5 X 為
    R5 為 Η、-C0_6)烷基、-OCn_4)烷基、-CN、-NA3A4、 -so2ch3 、-C02C(1_4)烷基、-CH2-NA3A4 、 -CH2CH2NA3A4、-CONA3A4、-CH2OC(1_4)烷基、-oc(1_4) 10 烷基 ORa 、 -nhch2ch2co2c(1_4)烷基、 -NHCH2CH2OC(1.4)烷 基 、 -N(C(1_4)烷 基）CH2CH2NA3A4、-OC(1_4)烷基 ΝΑ3A4、 -0CH2C02C(1.4)烧基、-CH2C02C(1_4)烷基、 -CH2CH2S02C(14)烷基、-so2ch2ch2na3a4、 15 -soch2ch2na3a4 、 -sch2ch2na3a4 、 -nhso2ch2ch2na3a4、苯基、咪唑基、噻唑基、 4H-[1，2,4]噚二唑-5-酮基、4H-吡咯并[2,3-b]吼畊基、 吡啶基、[1，3,4]噚二唑基、4H-[1，2,4]***基、四唑 基、吼唑基、[1，3,5]三畊基與[1，3,4]噻二唑基； 2〇 A3 為-C(1-4)烷基或 CH2CH2ORa ; A4 為-C(1-4)烷基、CORa、CH2CON(CH3)2、-CH2CH2ORa、 -CH2CH2SC(1_4)烷基、-CH2CH2SOC(1_4)烧基或 -CH2CH2S02Cn_4)烷基； 或者，A3與A4可共同形成選自下列之含氮雜環： -53- 200806659
    Κ V V~\ ι Ra\ Ο Ν-Ι- κκ /~~\ \_/ Rbb—Ν Ν- Ra ， Ra 〇=S Ra y-7 Ra
    其中Ra為H或C(1,烷基； Raa為H或C(1_4)烷基；及 Rbb 為 Η、-C(卜4)烷基、-CH2CH2OCH2CH2OCH3、 -ch2co2h、-c(o)cn_4)烷基；或 ch2c(o)c(1_4)烷基。 10 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中 15
    -54- 20 200806659
    Η、-C(1-6)烷基、苯基、-CH2CH2NA3A4、 Μ為 <Η2(：ϋ2δ〇2(：Η3、吡啶基、咪唑基、-CH2NA3a4 錢a ; - 其中： A3 為-CH3 ; a4 為-COCH3 或-CH3 ; 或者，A3與A4可共同形成選自下列之含氮雜環： x>-，Cn, 與 Qn!. ^為Η或-C(K4)烧基； R 為<(1-4)烷基或-COCH3 ; 劑合物、水合物、互變異構物與醫藥上可接受之 3·根據申請專利範圍第2項之化合物，其中 _ 0
    -55- 200806659 R5 為·〇(1_3)烷基、-CH2NA3A4 或-CH2〇Ra ; 其中： A3 為-CH3 ; A4 為-COCH3 或-CH3 ; 或者，A3與A4可共同形成選自下列之含氮雜#
    與; Ra為Η或-C(1_4)烷基； Rbb 為-C(i_4)烷基或-COCH3 ; 及其溶劑合物、水合物、互變異構物與醫藥上可接受之 鹽。 4·根據申請專利範圍第3項之化合物，其中
    及其溶劑合物、水合物、互變異構物與醫藥上可接受之 -56- 200806659 鹽0 5·根據申請專利範圍第4項之化合物，其中
    及其溶劑合物、水合物、互變異構物與醫藥上可接受之 鹽 〇 6. 一種式I化合物 15
    或其溶劑合物、水合物、互變異構物或醫藥上可接受之 鹽，其中：
    -57- 200806659
    Z為Η ; J為CH或Ν ;
    R5 為-c(1_3)烷基、_CH2NA3A4 或-CH2ORa ; 其中： A3 為-CH3 ; A4 為-COCH3 或-CH3 ; 15 或者，A3與A4可共同形成選自下列之含氮雜環:
    與Gn冬； 20 1^為Η或烷基； Rbl^-C(1_4)烷基或-COCH3。 7. 一種選自下列各物所組成群中之化合物： -58- 200806659
    及其溶劑合物、 Η 7NrS、 γΝ ΝΗ Η Λτ γ cA
    -NMe 15 20 水合物、互變異構物與醫藥上可接受之8· 一種醫藥組合物，|向人轵摅由&击合物與醫藥上可c專利範圍第1項之化 9.劑型’其包含醫藥上可接受之姆約。5毫 物。、，、、克至少—種根據申請專利範圍第1項之化合 10·根據申請專利範圍第9項之劑型，其係用於非經 經口投藥。 、、 η· I種抑制蛋白Μ胺酸㈣活性之方法，其包括由該激 酶與有效抑制量之至少一種根據申請專利範圍帛】項之 化合物接觸。 12.根據申請專利範圍第丨丨項之方法，其中該蛋白質酪胺酸 激酶為c_fms。 3·種以醫療有效量至少一種根據申請專利範圍第〗項之 腸式或 -59- 200806659 Μ. == = ;供治療哺乳動物發炎一 化合物用於f = = —種根射請專利範圍第1項之 :合物用於製造醫藥供治療哺乳動:== 16· 10 一種以醫療有效量至少 化合物於製造1, %專利軏圍第1項之 有發炎成严之二 <用途，其用於供治療哺乳動物具 人工支^敗包括腎小求腎炎、發炎性腸部疾病、 纖维變性士病、充Α性阻塞性肺病、自發性肺 胰炎、HIV感染、乾癖、糖尿病、虚 腫瘤相關之血管分佑# 两 - 佈形成作用、與老化相關之黃斑變 !·生糖尿病性視網膜病變、術後再 阿兹海默氏癡呆症。 ㈣W症或 17. 15 # =百療有效里至少""'種根據中請專利㈣第1項之 製造醫藥上之用途，其用於供治療哺乳動物疼 痛’匕括因腫瘤轉移或骨關節炎引起之骨骼疼痛，或内 臟、發炎與神經性疼痛。 一 20 18. -種以醫療有效量至少一種根據申請專利範圍第】項之 化合物於製造醫藥上之用途，其用於供治療骨質疏鬆 ，、帕哲氏症(Paget’s disease)及其他由骨再吸收所媒介 =患之疾病’包括類風濕關節炎與其他型式之發炎關節 炎、骨關節炎、人工支架衰敗、溶骨性肉瘤、骨髓瘤盥 轉移至骨頭之腫瘤。 ^ -60- 200806659 19· 一種以醫療有效量至少一種根據申請專利範圍第1項之 化合物於製造醫藥上之用途，其用於供治療與預防印巢 癌、子宮癌、乳癌、攝護腺癌、肺癌、結腸癌、胃癌與 毛狀細胞白血病之轉移。 5 2〇· —種以醫療有效量至少一種根據申請專利範圍第i項之 化合物於製造醫藥上之用途，其用於供治療自體免疫疾 、：全身性紅斑狼瘡、類風濕關節炎與其他型式發 ί二乾癖、索忍氏症候群(Sj〇gren，S —drome)、 x眭硬化或葡萄膜炎。 -61 - 200806659 七、指定代表圊： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 10 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    I 15
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