JP4560483B2 - 血管静態化物質およびそれらの使用法 - Google Patents
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Description
本発明は全般的には、血管機能に関連した障害の治療、より詳細に述べるとそのような障害を治療するための化合物および方法に関する。
血管システムは、恒常性の最も重要なメディエーターであり、正常な生理的機能の維持において重要な役割を果たしている。例えば、血管内皮の障壁機能は、液体、電解質および蛋白質の組織への侵入を調節するのに役立ち、血管の緊張(tone)は、組織灌流の調節に貢献し、ならびに血管内皮の低い有糸***指数は、組織増殖の調節に貢献する。用語「血管静態(vasculostasis)」は、この恒常的血管機能を維持することを意味し、および「血管均衡性(vasculostatic)物質」は、血管静態の喪失の防止または回復または維持により、血管静態が障害を受けやすい条件に対処することが求められる物質を意味する。
本発明は、ある種の化学的化合物は、有効な血管静態化物質であるという発見を基にしている。本発明の化合物は、例えば心筋梗塞(MI)、卒中、虚血性または再潅流性組織損傷、および癌のような適応症の治療に有効である。従って、例えば過剰な血管透過性または血管漏出の結果の浮腫、ならびに網膜疾患および癌に関連した新脈管形成であるような、易障害性血管静態に関連した障害の治療のための組成物および方法が提供される。本明細書に説明されたいくつかの化合物は、効果的キナーゼインヒビターであり、これはチロシン、セリンまたはトレオニンキナーゼインヒビター、例えばSrcファミリーインヒビターを含むが、これらに限定されるものではない。
(式中、
各R0は独立して、-H、-COOH、-OR'、-SO3Hであり、ここでR'は、-Hまたは低級アルキルであり、もしくはx=2である場合、各R0は一緒に1,3-ジオキソリル環を形成するか、または
各R0は独立して、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アルキルアリール、置換されたアルキルアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールアルケニル、置換されたアリールアルケニル、アリールアルキニル、置換されたアリールアルキニル、ハロゲン、アミノ、アミド、ニトロ、またはチオアルキルであり、
R1およびR2は各々独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アルキルアリール、置換されたアルキルアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールアルケニル、置換されたアリールアルケニル、アリールアルキニル、または置換されたアリールアルキニルであり、
Gは、NH、O、S、または(CR"2)pであり、ここでR"は、-H、低級アルキル、またはアセトアミドであり、およびpは、0〜3であり、
Arは、アリールまたはヘテロアリールであり、ならびに
xおよびyは各々独立して1〜4である。)。
(式中、
Z1-Z6は各々独立して、C、-C=O、N、またはNRaであり、ここでRaは、-H、アルキル、または置換されたアルキルであり、ここで該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソまたはアミノであり、
各Xは独立して、ハロゲン、-ORb、-NRb 2、または-SRbであり、ここでRbは、-H、低級アルキル、-(CH2)2NH(CH2CH3)、-(CH2)3モルホリン-1-イル、-(CH2)3(N-メチルピペラジニン-1-イル)、アリール、ヘテロアリール、-(NH-NH-Rc)、-(N=N-NH-Rc)であり、ここでRcは、Hまたは低級アルキルであり、
各Yは、独立して-ORd、-NRd 2、-SRd、または-OPO3H2であり、ここでRdは、-H、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)2NH(CH2CH3)、-(CH2)3モルホリン-1-イル、または-(CH2)3(N-メチルピペラジニン-1-イル)であり;または
各Yは独立して、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、またはハロゲンであり、ここで該置換基は、ハロゲン、-ORe、-NRe 2、-SRe、-P(O)(OH)2から選択され、ここでReは、-H、低級アルキル、アリール、またはヘテロアリールであるか;もしくは、各Yは独立して、CH2グリシニル、CH2NHエトキシ、CH2NHCH2アルキル、CH2NHCH2t-Bu、CH2NHCH2アリール、CH 2 NHCH 2 置換されたアリール、CH2NHCH2ヘテロアリール、CH2NHCH2置換されたヘテロアリールであり;または、nが2である場合、各Yは一緒に、融合した芳香環またはヘテロ芳香環システムを形成し;ならびに
mおよびnは各々独立して、1〜4であり;
ここでZ1、Z3、Z5、およびZ6が各々Nである場合、Xは、NH2であり、ならびにm=n=2であり、Yはフェニルまたは4-ヒドロキシフェニルではない。)
またはそれらの互変異性体が提供される。
(式中、
Lは、アリーレン、置換されたアリーレン、オキシアリーレン、チオアルキレン、置換されたチオアルキレンまたは置換されたオキシアリーレン連結部分であり、
Cは、5-または6-員の芳香環またはヘテロ芳香環であり、
各Xは独立して、H、OR、NR2、またはSRであり、ここでRは、Hまたは低級アルキルであり、
Z1-Z4は各々独立して、CHまたはNであり、および
mは1〜4である。)。
(式中、
各R1、xおよびyは先に定義されたものであり、
R3は、-H、-SO3H、または-SO2NMe2であり、
Mは、NH、CO、SO2、(CH2)pであり、ここでpは0〜2であり、
Gは、アリールまたはヘテロアリールであり、ならびに
xおよびyは各々独立して0〜4である。)。
(式中、
AおよびBは各々独立して5-または6-員の芳香環であり、ここで少なくとも1個のAおよびBは、ヘテロ環式環に少なくとも1個のヘテロ原子を有する芳香族ヘテロ環式環であり、
各Xは独立して、-H、OR、NR2、またはSRであり、ここでRはHまたは低級アルキルであり、
各Yは独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アルキルアリール、置換されたアルキルアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールアルケニル、置換されたアリールアルケニル、アリールアルキニル、置換されたアリールアルキニル、またはオキソであり、但し少なくとも1個のYは水素ではなく、
またはnが2である場合、各Yは一緒に、少なくとも1個の芳香環を含む融合された芳香環システムを形成し、ならびに
mおよびnは各々独立して1〜4である。)、
これにより、障害を治療することを含む。
(式中、
A、B、CおよびDは各々独立して、C、N、O、またはSであり、
各Xは独立して、OR、NR2、またはSRであり、ここでRはHまたは低級アルキルであり、
各Yは独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アルキルアリール、置換されたアルキルアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールアルケニル、置換されたアリールアルケニル、アリールアルキニル、置換されたアリールアルキニルであり、但し少なくとも1個のYは水素ではなく、ならびに
mおよびnは各々独立して、1〜4である。)、
これにより障害を治療することを含む。
(式中、
各Xは独立して、H、OR、NR2、またはSRであり、ここでRはHまたは低級アルキルであり、
各Yは独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アルキルアリール、置換されたアルキルアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールアルケニル、置換されたアリールアルケニル、アリールアルキニル、置換されたアリールアルキニル、アロイル、置換されたアロイル、アシル、または置換されたアシルであり、但し少なくとも1個のYは水素ではなく、または
nが2である場合、各Yは一緒に、少なくとも1個の芳香環を含む融合された芳香環システムを形成し、
mは1〜4であり、およびnは1または2である。)、
これにより障害を治療することを含む。
(式中、
各Xは独立して、H、OR、NR2、またはSRであり、ここでRはHまたは低級アルキルであり、
各Yは独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アルキルアリール、置換されたアルキルアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールアルケニル、置換されたアリールアルケニル、アリールアルキニル、置換されたアリールアルキニル、アロイル、置換されたアロイル、アシル、または置換されたアシルであり、但し少なくとも1個のYは水素ではなく、または
nが2である場合、各Yは一緒に、少なくとも1個の芳香環を含む融合された芳香環システムを形成し、
mおよびnは各々独立して1または2である。)。
(式中、
Zは、N、O、またはSであり;
各Xは独立して、H、OR、NR2、またはSRであり、ここでRはHまたは低級アルキルであり、
各Yは独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アルキルアリール、置換されたアルキルアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールアルケニル、置換されたアリールアルケニル、アリールアルキニル、置換されたアリールアルキニル、アロイル、置換されたアロイル、アシル、または置換されたアシルであり、但し少なくとも1個のYは水素ではなく、または
nが2である場合、各Yは一緒に、少なくとも1個の芳香環を含む、融合された芳香環システムを形成し、および
mは1〜4であり、および
nは1または2である。)。
(式中、
A、B、CおよびDは各々独立して、C、N、O、またはSであり、
各Xは独立して、H、OR、NR2、またはSRであり、ここでRはHまたは低級アルキルであり、
各Yは独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アルキルアリール、置換されたアルキルアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールアルケニル、置換されたアリールアルケニル、アリールアルキニル、置換されたアリールアルキニル、アロイル、置換されたアロイル、アシル、または置換されたアシルであり、但し少なくとも1個のYは水素ではなく、ならびに
mおよびnは各々独立して、1〜4である。)、
これにより障害を治療することを含む。
本発明は、血管静態化物質である化合物およびそれらの使用法を提供する。本発明の化合物は、心筋梗塞、卒中、血管漏出症候群(VLS)、眼および網膜の疾患、骨疾患、胸水、浮腫および虚血を含むが、これらに限定されるものではない、様々な障害の治療において有用である。ここで用語「血管静態」は、恒常性のある血管機能の維持を意味し、および「血管均衡性物質」は、血管静態の喪失の防止または回復または維持により、血管静態が易障害性とされた状態に対処することを求める物質を意味すると定義される。
(式中、
各R0は独立して、-H、-COOH、-OR'、-SO3Hであり、ここでR'は、-Hまたは低級アルキルであり、もしくはx=2である場合、各R0は一緒に1,3-ジオキソリル環を形成するか、または
各R0は独立して、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アルキルアリール、置換されたアルキルアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールアルケニル、置換されたアリールアルケニル、アリールアルキニル、置換されたアリールアルキニル、ハロゲン、アミノ、アミド、ニトロ、またはチオアルキルであり、
R1およびR2は各々独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アルキルアリール、置換されたアルキルアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールアルケニル、置換されたアリールアルケニル、アリールアルキニル、または置換されたアリールアルキニルであり、
Gは、NH、O、S、または(CR"2)pであり、ここでR"は、-H、低級アルキル、またはアセトアミドであり、およびpは、0〜3であり、
Arは、アリールまたはヘテロアリールであり、ならびに
xおよびyは各々独立して0〜4である。)。
(式中、
Z1-Z6は各々独立して、C、-C=O、N、またはNRaであり、ここでRaは、-H、アルキル、または置換されたアルキルであり、ここで該置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソまたはアミノであり、
各Xは独立して、ハロゲン、-ORb、-NRb 2、または-SRbであり、ここでRbは、-H、低級アルキル、-(CH2)2NH(CH2CH3)、-(CH2)3モルホリン-1-イル、-(CH2)3(N-メチルピペラジニン-1-イル)、アリール、ヘテロアリール、-(NH-NH-Rc)、-(N=N-NH-Rc)であり、ここでRcは、Hまたは低級アルキルであり、
各Yは、独立して-ORd、-NRd 2、-SRd、または-OPO3H2であり、ここでRdは、-H、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)2NH(CH2CH3)、-(CH2)3モルホリン-1-イル、または-(CH2)3(N-メチルピペラジニン-1-イル)であり;または
各Yは独立して、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、またはハロゲンであり、ここで該置換基は、ハロゲン、-ORe、-NRe 2、-SRe、-P(O)(OH)2から選択され、ここでReは、-H、低級アルキル、アリール、またはヘテロアリールであるか;もしくは、各Yは独立して、CH2グリシニル、CH2NHエトキシ、CH2NHCH2アルキル、CH2NHCH2t-Bu、CH2NHCH2アリール、CH 2 NHCH 2 置換されたアリール、CH2NHCH2ヘテロアリール、CH2NHCH2置換されたヘテロアリールであり;または、nが2である場合、各Yは一緒に、融合した芳香環またはヘテロ芳香環システムを形成し;ならびに
mおよびnは各々独立して、1〜4であり;
ここでZ1、Z3、Z5、およびZ6が各々Nである場合、Xは、NH2であり、ならびにm=n=2であり、Yはフェニルまたは4-ヒドロキシフェニルではない。)、またはそれらの互変異性体が提供される。
(式中、
X1=X2=-NHRである場合、Rは、-H、アリール、または置換されたアリールであり、Y1およびY2は、下記構造III-1からIII-24を含むが、これらに限定されるものではない:
式中、X1=NHRであり、ここでRは、-H、アリールまたは置換されたアリールであり、ならびにY1およびY2は、下記構造を含むが、これらに限定されるものではない:
式中、X1=NHRであり、ここでRは、-H、アリールまたは置換されたアリールであり、ならびにY1およびY2は、下記構造を含むが、これらに限定されるものではない:
式中、X1=ORであり、ここでRは、-H、アリールまたは置換されたアリールであり、ならびにY1およびY2は、下記構造を含むが、これらに限定されるものではない:
式中、X1=ORであり、ここでRは、-H、アリールまたは置換されたアリールであり、ならびにY1およびY2は、下記構造を含むが、これらに限定されるものではない:
式中、X1=X2=ClまたはNHRであり、ここでRは、H、(CH2)2NHEt、(CH2)3モルホリン-1-イル、(CH2)3(N-メチルピペラジニン-1-イル)であり;Y1=CH2グリシニル、CH2NHエトキシ、CH2NHCH2アルキル、CH2NHCH2t-Bu、CH2NHCH2アリール、CH2NHCH2置換されたアリール、CH2NHCH2ヘテロアリール、CH2NHCH2置換されたヘテロアリールであり、ここで置換基はOH、およびOMeであり、ならびにY2は、下記構造を含むが、これらに限定されるものではない:
式中、X1=NHRであり、ここでRは、H、アリールまたは置換されたアリールであり、ならびにY1およびY2は、下記構造を含むが、これらに限定されるものではない:
式中、X1=ORであり、ここでRは、H、アリールまたは置換されたアリールであり、ならびにY1およびY2は、下記構造を含むが、これらに限定されるものではない:
式中、X1=ORであり、ここでRは、-H、アリールまたは置換されたアリールであり、ならびにY1およびY2は、下記構造を含むが、これらに限定されるものではない:
式中、X1=NHRおよびX2=NHRであり、ここでRは、H、アリールまたは置換されたアリールであり、ならびにY1およびY2は、下記構造を含むが、これらに限定されるものではない:
式中、X1=X2=ORであり、ここでRは、H、アリールまたは置換されたアリールであり、ならびにY1およびY2は、下記構造を含むが、これらに限定されるものではない:
式中、X1=ORおよびX2=NHRであり、ここでRは、H、アリールまたは置換されたアリールであり、ならびにY1およびY2は、下記構造を含むが、これらに限定されるものではない:
式中、X1=NHRおよびX2=ORであり、ここでRは、H、アリールまたは置換されたアリールであり、ならびにY1およびY2は、下記構造を含むが、これらに限定されるものではない:
式中、X1=NHRであり、ここでRは、H、アリールまたは置換されたアリールであり、ならびにY1およびY2は、下記構造を含むが、これらに限定されるものではない:
式中、X1=NHRであり、ここでRは、H、アリールまたは置換されたアリールであり、ならびにY1およびY2は、下記構造を含むが、これらに限定されるものではない:
式中、X1=ORであり、ここでRは、H、アリールまたは置換されたアリールであり、ならびにY1およびY2は、下記構造を含むが、これらに限定されるものではない:
式中、X1=ORであり、ここでRは、H、アリールまたは置換されたアリールであり、ならびにY1およびY2は、下記構造を含むが、これらに限定されるものではない:
式中、X1=NHRであり、ここでRは、H、アリールまたは置換されたアリールであり、ならびにY1およびY2は、下記構造を含むが、これらに限定されるものではない:
式中、X1=ORであり、ここでRは、H、アリールまたは置換されたアリールであり、ならびにY1およびY2は、下記構造を含むが、これらに限定されるものではない:
式中、X1=NHRであり、ここでRは、H、アリールまたは置換されたアリールであり、ならびにY1=NHRまたはRであり、ここでRは、H、アリールまたは置換されたアリールであり、およびY2は、下記構造を含むが、これらに限定されるものではない:
式中、Y1=NHRまたはRであり、ここでRは、H、アリールまたは置換されたアリールであり、およびY2は、下記構造を含むが、これらに限定されるものではない:
式中、Lは、アリーレン、置換されたアリーレン、オキシアリーレン、または置換されたオキシアリーレン連結部分であり、
Cは、5-または6-員の芳香族またはヘテロ芳香環であり、
各Xは独立して、OR、NR2、またはSRであり、ここでRは、Hまたは低級アルキルであり、
Z1-Z4は各々独立して、CHまたはNであり、および
mは1〜4である。
(式中、R1、x、およびyは先に定義されたものであり、
R3は、-H、-S03H、または-SO2NMe2であり、
Mは、NH、CO、S02、(CH2)pであり、ここでpは0〜2であり、
Gは、アリールまたはヘテロアリールであり、ならびに
xおよびyは各々独立して0〜4である。)。
追加の態様において、ビス-プテリジン化合物が提供される。本発明の例証的ビス-プテリジン化合物は、下記構造を有する:
(式中、
AおよびBは各々独立して、5-または6-員の芳香環であり、ここでAおよびBの少なくとも一方は、ヘテロ環式環内に少なくとも1個のヘテロ原子を有する芳香族ヘテロ環式環であり、
各Xは独立して、OR、NR2、またはSRであり、ここでRはHまたは低級アルキルであり、
各Yは独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アルキルアリール、置換されたアルキルアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールアルケニル、置換されたアリールアルケニル、アリールアルキニル、置換されたアリールアルキニル、アロイル、置換されたアロイル、アシル、または置換されたアシルであり、但し少なくとも1個のYは水素ではなく、または
nが2である場合、各Yは一緒に、少なくとも1個の芳香環を含む融合された芳香環システムを形成し、ならびに
mおよびnは各々独立して、1〜4である。)。
(式中、
各Xは独立して、H、OR、NR2、またはSRであり、ここでRはHまたは低級アルキルであり、
各Yは独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アルキルアリール、置換されたアルキルアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールアルケニル、置換されたアリールアルケニル、アリールアルキニル、置換されたアリールアルキニルであり、但し少なくとも1個のYは水素ではないか、または
nが2である場合、各Yは一緒に、少なくとも1個の芳香環を含む融合された芳香環システムを形成し、
mは1〜4であり、ならびにnは1または2である。)。
(式中、Xは、OR、NR2、またはSRであり、ここでRはHまたは低級アルキルであり、
各Yは、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールであり、ならびにnは1または2である。)。
(式中、
各Xは独立して、H、OR、NR2、またはSRであり、ここでRはHまたは低級アルキルであり、
各Yは独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アルキルアリール、置換されたアルキルアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールアルケニル、置換されたアリールアルケニル、アリールアルキニル、置換されたアリールアルキニル、アロイル、置換されたアロイル、アシル、または置換されたアシルであり、但し少なくとも1個のYは水素ではないか、または
nが2である場合、各Yは一緒に、少なくとも1個の芳香環を含む融合された芳香環システムを形成し、
mおよびnは各々独立して1または2である。)。
(式中、Xは、OR、NR2、またはSRであり、ここでRはHまたは低級アルキルであり、
Yは、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、または置換されたヘテロアリールであり、ならびにnは1または2である。)。
(式中、
Zは、N、O、またはSであり、
各Xは独立して、H、OR、NR2、またはSRであり、ここでRはHまたは低級アルキルであり、
各Yは独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アルキルアリール、置換されたアルキルアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールアルケニル、置換されたアリールアルケニル、アリールアルキニル、置換されたアリールアルキニル、アロイル、置換されたアロイル、アシル、または置換されたアシルであり、但し少なくとも1個のYは水素ではないか、または
nが2である場合、各Yは一緒に、少なくとも1個の芳香環を含む融合された芳香環システムを形成し、
mは1〜4であり、およびnは1または2である。)。
(式中、
各Xは独立して、H、OR、NR2、またはSRであり、ここでRはHまたは低級アルキルであり、
各Yは、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリールであり、および
mは1〜4である。)。
(式中、
A、B、C、およびDは各々独立して、C、N、O、またはSであり、
各Xは独立して、H、OR、NR2、またはSRであり、ここでRはHまたは低級アルキルであり、
各Yは独立して、水素、アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、置換されたアルケニル、アルキニル、置換されたアルキニル、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ヘテロ環、置換されたヘテロ環、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、アルキルアリール、置換されたアルキルアリール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、アリールアルケニル、置換されたアリールアルケニル、アリールアルキニル、置換されたアリールアルキニル、アロイル、置換されたアロイル、アシル、または置換されたアシルであり、但し少なくとも1個のYは水素ではなく、および
mおよびnは各々独立して1〜4である。)。
(式中、各Xは独立して、H、OR、NR2、またはSRであり、ここでRはHまたは低級アルキルであり、
各Yは独立して、アリールまたは置換されたアリールであり、
mは1または2であり、および
nは1〜4である。)。
血管静態化物質の合成
実験
全般的分析法
全ての溶媒は更に精製せずに使用した。反応は、特に記さない限りは、通常不活性気体大気を伴わずに行った。全ての1H NMRは、500MHz Bruker NMR上で試行した。化学シフトは、デルタ(δ)単位、テトラメチルシランからの下方シフト(ppm)で報告する。結合定数は、ヘルツ(Hz)で記した。Water LC/MSシステムを、同一性および純度分析に使用した。このシステムは、2795分離モジュール、996ホトダイオードアレイ検出器およびZQ2000質量分析装置を備える。Zorbax SBカラム(150x4.6mm 3.5μ、Agilent Technologies)を、LCに用いた。カラム温度は40℃であった。化合物は、移動相が水(0.05%TFA(A))およびアセトニトリル(0.05%TFA(B))の溶離勾配を用いて分離した。流量は、1ml/分であった。分離に使用した勾配プログラムは、0〜15分間:5〜60%B;15〜15.5分間:60〜100%B;15.5〜17分間:100%Bであった。
2-(2-アミノフェニル)インドールおよび出発材料の酸(2当量)を、アセトニトリルに溶解した。この溶液に、EDC(ジメチルアミノプロピルエチルカルボジイミド塩酸塩)2当量を粉末として添加した。この混合液、室温(23℃)またはわずかに上昇した温度(50℃)のいずれかで、3〜16時間攪拌した。
アミン0.55mmolを、酢酸4ml中に懸濁した。この混合液を還流し、溶液にN'-(3-シアノ-5-フェニル-ピラジン-2-イル)-N,N'-ジメチル-ホルムアミド0.5mmolを添加した。この反応液を、2〜5時間還流した。反応の進行は、LC/MSにより追跡した。反応が完了した後、反応混合液を周囲温度に冷却し、酢酸を真空で除去した。得られた残渣にメタノール5mlを添加し、これをスパーテルで粉砕し細かい懸濁液とした。この懸濁液に、ジエチルエーテル45mlを添加した。固形物を遠沈し、ジエチルエーテル45mlで2回洗浄し、真空で乾燥し、固形物として生成物を得た。
4-(4-アミノ-プテリジン-7-イル)-フェノール239.2mg(1.0mmol)を、アミン3ml中に懸濁し、スルファミン酸194.2mg(2.0mmol)をこの混合液に添加した。反応混合液を、160〜180℃で18時間加熱した。その後周囲温度に冷却し、メタノール5〜10ml中に溶解した。メタノール溶液を、ジエチルエーテル45mlに滴下し、この混合液を激しく攪拌し、遠沈した。溶媒をデカントし、残渣を分取-HPLCにより精製した。
無水メタノール15ml中のプテリジン(5.0mmol)の攪拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(5mmol)を室温で添加した。反応混合液を30分間攪拌し、その後酢酸で中和した。溶媒を真空で除去し、残渣を水、冷メタノール、ジエチルエーテルで洗浄し、および真空で乾燥した。得られた固形物を、逆相分取-HPLCにより精製した。
ピリジンまたはピリミジンは、酸を中和するための当量で正確な量を用いるか、またはpHを中性からわずかに塩基性(約7-9)に調節することにより、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたは水酸化ナトリウムを固形または液体で用い遊離塩基とした。ベンジルまたはグリオキサールを添加し、この溶液を1〜5時間加熱した。遊離塩基は、溶液から沈殿を析出し、これを水、メタノール、次にエーテルで連続的に洗浄した。固形物を真空デシケータで乾燥した。
攪拌羽根およびテフロン製キャップを備えた5-mlの反応容器に、3,3'-ジヒドロキシベンジル(Midori Kagaku Co.;121mg;0.500mmol)およびm-クレゾール(Acros)0.700mlを投入し、これは約50℃に温めた時点でくすんだ黄色溶液を生じた。透明な溶液を、室温では反応溶液に不溶性でありおよび約200℃に加熱すると溶液となる、2,4,5,6-テトラアミノピリミジン硫酸塩(Aldrich;119mg;0.500mmol;1.00当量)で処理し、約30分〜45分で、ほとんど完全に均質な暗緑色がかった溶液を得た。更に1.5時間200℃〜220℃に加熱し、その後室温に冷却し、無水ジエチルエーテル40mlへ注ぐことにより沈殿を生じ、緑色がかった黄色沈殿を得た。固形物を遠心し、上清をデカントし、固形沈殿を、ジエチルエーテル5x40mlで洗浄し、真空デシケーターで乾燥し、黄-緑色固形物0.275g(124%)を得た。唯一の明らかに多い不純物は、反応溶媒m-クレゾールであった。MS(M+H+:計算値347;実測値347)。
この化合物は、1:1の比の適当なグリオキサールとピリミジンの遊離塩基とを、水中で、pH7で約3時間攪拌することにより生成した。生成物を沈殿した遊離塩基の濾過により分離し、水(2x40ml)、メタノール(1x40ml)およびエーテル(2x40ml)で逐次洗浄し、真空デシケーターで乾燥した。
この化合物は、1:1の比の適当なグリオキサールとピリミジンの遊離塩基とを、水中で、pH7で約3時間攪拌することにより生成した。生成物を沈殿した遊離塩基の濾過により分離し、水(2x40ml)、メタノール(1x40ml)およびエーテル(2x40ml)で逐次洗浄し、真空デシケーターで乾燥した。
この化合物は、1:1の比の適当なグリオキサールとピリミジンの遊離塩基とを、水中で、pH7で約3時間攪拌することにより生成した。生成物を沈殿した遊離塩基の濾過により分離し、水(2x40ml)、メタノール(1x40ml)およびエーテル(2x40ml)で逐次洗浄し、真空デシケーターで乾燥した。
この化合物は、1:1の比の適当なグリオキサールとピリミジンの遊離塩基とを、水中で、pH7で約3時間攪拌することにより生成した。生成物を沈殿した遊離塩基の濾過により分離し、水(2x40ml)、メタノール(1x40ml)およびエーテル(2x40ml)で逐次洗浄し、真空デシケーターで乾燥した。
この化合物は、酢酸アンモニウムを適当なピラジンと共に、酢酸中で1時間加熱することにより調製した。この生成物は、回転蒸発器により溶液を濃縮することにより分離し、エーテルで洗浄した。
4-[2-(6-フェニル-プテリジン-4-イルアミノ)-エチル]ベンゼン-1,2-ジオール
氷酢酸4ml中の3-ヒドロキシチラミン塩酸塩(189.6mg, 1.0mmol)の懸濁液に、N'-(3-シアノ-5-フェニル-ピラジン-2-イル)-N,N'-ジメチル-ホルムアミド(251.3mg, 1.0mmol)を添加した。この反応液を、1.5時間還流した。反応の進行は、LC/MSにより追跡した。反応が完了した後、反応混合液を周囲温度に冷却し、酢酸を真空で除去した。得られた残渣に、メタノール5mlを添加し、これをスパーテルで細かい懸濁液に粉砕した。アセトニトリル/水の1:1混合物10mlを、懸濁液に添加した。固形物を遠沈し、アセトニトリル/水の1:1混合物20mlで2回、メタノール10ml、ジエチルエーテル40mlで洗浄し、真空で乾燥し、生成物を緑色がかった黄色固形物として得た。収率58.5%。LC/MS(230 DAD)による純度96.9%。質量分析[ES+]=360.5。
氷酢酸4ml中の3,4-ジヒドロキシベンジルアミン臭化水素酸塩(220.1mg, 1.0mmol)の懸濁液に、N'-(3-シアノ-5-フェニル-ピラジン-2-イル)-N,N'-ジメチル-ホルムアミド(251.3mg, 1.0mmol)を添加した。反応液を4時間還流した。反応の進行は、LC/MSにより追跡した。反応が完了した後、反応混合液を周囲温度に冷却し、酢酸を真空で除去した。得られた残渣に、メタノール5mlを添加し、これをスパーテルで細かい懸濁液に粉砕した。ジエチルエーテル45mlを、懸濁液に添加した。固形物を遠沈し、ジエチルエーテル45mlで2回洗浄し、真空で乾燥し、生成物を黄色固形物として得た。生成物は、分取-HPLCにより精製し、主要な生成物を収集し、溶媒を真空で除去した。LC/MS(230 DAD)による純度99.6%。質量分析[ES+]=346.5。
2,3,6-トリアミノピリミジン二塩酸塩107.07mg(1.0mmol)および3,3',4,4'-テトラヒドロキシベンジル274.23mg(1.0mmol)を、ジオキサン-水の1:1混合物4mlに溶解した。反応液を8時間還流した。その後溶媒を真空で除去した。暗黄色の残渣を、メタノール2mlに溶解し、この溶液をジエチルエーテル40mlに滴下した。形成された暗黄色沈殿を収集し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥し、生成物370.0mg(収率85%)を得た。LC/MS(230 DAD)による純度100%。質量分析[ES+]=363.8。
1,2,4-ベンゼントリアミン二塩酸塩40.4mg(0.206mmol)および3,3'-ジヒドロキシベンジル50mg(0.20mmol)を、ジオキサン-水の1:1混合物2mlに溶解した。反応液を3時間還流した。その後溶媒を真空で除去した。残渣をメタノール2mlに溶解し、この溶液をジエチルエーテル40mlに滴下した。形成された暗-赤色沈殿を収集し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥し、生成物69.8mg(収率92.6%)を得た。LC/MS(230 DAD)による純度97.6%。質量分析[ES+]=330.8。
1,2,4-ベンゼントリアミン二塩酸塩98.04mg(0.5mmol)および4,4'-ジヒドロキシベンジル121.2mg(0.5mmol)を、ジオキサン-水の1:1混合物2mlに溶解した。反応液を3時間還流した。その後溶媒を真空で除去した。残渣をメタノール2mlに溶解し、この溶液をジエチルエーテル40mlに滴下した。形成された暗-赤色沈殿を収集し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥し、生成物168.3mg(収率83.7%)を得た。LC/MS(230 DAD)による純度98.7%。質量分析[ES+]=330.8。
1,2,4-ベンゼントリアミン二塩酸塩98.0mg(0.5mmol)および3,3',4,4'-テトラヒドロキシベンジル137.1mg(0.5mmol)を、MeOH 3mlに溶解した。反応液を6時間還流した。その後反応混合液を室温に冷却し、ジエチルエーテル40mlに滴下した。形成された暗-赤色沈殿を収集し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥し、生成物184.0mg(収率84.7%)を得た。LC/MS(230 DAD)による純度97.7%。質量分析[ES+]=362.8。
20m容器中で、6ml N,N-ジメチルアセトアミドに溶解した7-ブロモ-ベンゾ[1,2,4]トリアジン-3-イルアミン-1-オキシド(50mg, 0.21mmol)の溶液に、1mlエタノールに溶解した3,4-(メチレンジオキシ)フェニルボロン酸(68.6mg, 0.41mmol)および水1mlに溶解した炭酸カリウム(32.4mg, 0.3mmol)を添加した。トリフェニルホスフィン(9mg, 0.034mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(9mg, 9.83umol)を、この混合物に添加した。混合物を一晩還流した。粗生成物を、飽和NaHCO3溶液50mlに注ぎ、CH2Cl2を用い、生成物を抽出した。有機相中の溶媒を、真空中で除去した。得られた残渣を、分取HPLCにより精製した。7-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-ベンゾ[1,2,4]トリアジン-3-イルアミン-1-オキシド20mgを分離した。収率:34.5%;
隔壁付きの20ml容器中で、7-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-ベンゾ[1,2,4]トリアジン-3-イルアミン-1-オキシド10mgを、N,N-ジメチルアセトアミド2mlおよびエチルアルコール1mlの混合液に溶解した。触媒量の炭素上に担持された10%Paを、この混合液に添加した。水素を充満したバルーンを、容器の上端に配置した。混合液を室温で2時間攪拌した。セライトを用い、パラジウムおよび炭素を除去した。分取HPLCを用い、最終生成物を分離した。7-(2,6-ジメチル-フェニル)-ベンゾ[1,2,4]トリアジン-3-イルアミン5mgを得た。収率:53%;
20ml容器中で、N,N-ジメチルアセトアミド6mlに溶解した7-ブロモ-ベンゾ[1,2,4]トリアジン-3-イルアミン-1-オキシド(100mg, 0.42mmol)の溶液に、エタノール1mlに溶解した2,6-ジメチルフェニルボロン酸(240mg, 1.6mmol)および水1mlに溶解した炭酸カリウム(64mg, 0.6mmol)を添加した。トリフェニルホスフィン(9mg, 0.034mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(9mg, 9.83umol)をこの混合物に添加した。混合物を一晩還流した。粗生成物を、飽和NaHCO3溶液50mlに注ぎ、CH2Cl2を用い、生成物を抽出した。有機相中の溶媒を、真空中で除去した。残渣を、隔壁付きの20ml容器中で、N,N-ジメチルアセトアミド2mlおよびエチルアルコール1mlの混合液中に溶解した。触媒量の炭素上に担持された10%Paを、この混合液に添加した。水素を充満したバルーンを、容器の上端に配置した。混合液を室温で2時間攪拌した。セライトを用い、パラジウムおよび炭素を除去した。分取HPLCを用い、最終生成物を分離した。7-(2,6-ジメチル-フェニル)-ベンゾ[1,2,4]トリアジン-3-イルアミン60mgを得た。収率:60%;
20ml容器中で、N,N-ジメチルアセトアミド6mlに溶解した7-ブロモ-ベンゾ[1,2,4]トリアジン-3-イルアミン-1-オキシド(100mg, 0.42mmol)の溶液に、エタノール1mlに溶解した4-フェノキシフェニルボロン酸(177mg, 0.83mmol)および水1mlに溶解した炭酸カリウム(64mg, 0.6mmol)を添加した。トリフェニルホスフィン(9mg, 0.034mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(9mg, 9.83umol)をこの混合物に添加した。混合物を一晩還流した。粗生成物を、飽和NaHCO3溶液50mlに注ぎ、CH2Cl2を用い、生成物を抽出した。有機相中の溶媒を、真空中で除去した。残渣を、隔壁付きの20ml容器中で、N,N-ジメチルアセトアミド2mlおよびエチルアルコール1mlの混合液中に溶解した。触媒量の炭素上に担持された10%Paを、この混合液に添加した。水素を充満したバルーンを、容器の上端に配置した。混合液を室温で2時間攪拌した。セライトを用い、パラジウムおよび炭素を除去した。分取HPLCを用い、最終生成物を分離した。3-(3-アミノ-ベンゾ[1,2,4]トリアジン-7-イル)-ベンゾニトリル20mgを得た。収率:15.4%;
20ml容器中で、N,N-ジメチルアセトアミド6mlに溶解した7-ブロモ-ベンゾ[1,2,4]トリアジン-3-イルアミン-1-オキシド(100mg, 0.42mmol)の溶液に、エタノール1mlに溶解した2,6-ジメトキシ-フェニルボロン酸(302mg, 1.66mmol)および水1mlに溶解した炭酸カリウム(64mg, 0.6mmol)を添加した。トリフェニルホスフィン(9mg, 0.034mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(9mg, 9.83umol)をこの混合物に添加した。混合物を一晩還流した。粗生成物を、飽和NaHCO3溶液50mlに注ぎ、CH2Cl2を用い、生成物を抽出した。有機相中の溶媒を、真空中で除去した。残渣を、隔壁付きの20ml容器中で、N,N-ジメチルアセトアミド2mlおよびエチルアルコール1mlの混合液中に溶解した。触媒量の炭素上に担持された10%Paを、この混合液に添加した。水素を充満したバルーンを、容器の上端に配置した。混合液を室温で2時間攪拌した。セライトを用い、パラジウムおよび炭素を除去した。分取HPLCを用い、最終生成物を分離した。7-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-ベンゾ[1,2,4]トリアジン-3-イルアミン40mgを得た。収率:34.2%;
20ml容器中で、N,N-ジメチルアセトアミド6mlに溶解した7-ブロモ-ベンゾ[1,2,4]トリアジン-3-イルアミン-1-オキシド(100mg, 0.42mmol)の溶液に、エタノール1mlに溶解した4-t-ブチル-フェニルボロン酸(148mg, 0.83mmol)および水1mlに溶解した炭酸カリウム(64mg, 0.6mmol)を添加した。トリフェニルホスフィン(9mg, 0.034mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(9mg, 9.83umol)をこの混合物に添加した。混合物を一晩還流した。粗生成物を、飽和NaHCO3溶液50mlに注ぎ、CH2Cl2を用い、生成物を抽出した。有機相中の溶媒を、真空中で除去した。残渣を、隔壁付きの20ml容器中で、N,N-ジメチルアセトアミド2mlおよびエチルアルコール1mlの混合液中に溶解した。触媒量の炭素上に担持された10%Paを、この混合液に添加した。水素を充満したバルーンを、容器の上端に配置した。混合液を室温で2時間攪拌した。セライトを用い、パラジウムおよび炭素を除去した。分取HPLCを用い、最終生成物を分離した。7-(4-t-ブチル-フェニル)-ベンゾ[1,2,4]トリアジン-3-イルアミン20mgを得た。収率:18%;
20ml容器中で、N,N-ジメチルアセトアミド6mlに溶解した7-ブロモ-ベンゾ[1,2,4]トリアジン-3-イルアミン-1-オキシド(100mg, 0.42mmol)の溶液に、エタノール1mlに溶解した2-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(157mg, 0.83mmol)および水1mlに溶解した炭酸カリウム(64mg, 0.6mmol)を添加した。トリフェニルホスフィン(9mg, 0.034mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(9mg, 9.83umol)をこの混合物に添加した。混合物を一晩還流した。粗生成物を、飽和NaHCO3溶液50mlに注ぎ、CH2Cl2を用い、生成物を抽出した。有機相中の溶媒を、真空中で除去した。残渣を、隔壁付きの20ml容器中で、N,N-ジメチルアセトアミド2mlおよびエチルアルコール1mlの混合液中に溶解した。触媒量の炭素上に担持された10%Paを、この混合液に添加した。水素を充満したバルーンを、容器の上端に配置した。混合液を室温で2時間攪拌した。セライトを用い、パラジウムおよび炭素を除去した。分取HPLCを用い、最終生成物を分離した。7-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ベンゾ[1,2,4]トリアジン-3-イルアミン20mgを得た。収率:16.5%;
20ml容器中で、N,N-ジメチルアセトアミド6mlに溶解した7-ブロモ-ベンゾ[1,2,4]トリアジン-3-イルアミン-1-オキシド(100mg, 0.42mmol)の溶液に、エタノール1mlに溶解した4-ビフェニルボロン酸(164mg, 0.83mmol)および水1mlに溶解した炭酸カリウム(64mg, 0.6mmol)を添加した。トリフェニルホスフィン(9mg, 0.034mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(9mg, 9.83umol)をこの混合物に添加した。混合物を一晩還流した。粗生成物を、飽和NaHCO3溶液50mlに注ぎ、CH2Cl2を用い、生成物を抽出した。有機相中の溶媒を、真空中で除去した。残渣を、隔壁付きの20ml容器中で、N,N-ジメチルアセトアミド2mlおよびエチルアルコール1mlの混合液中に溶解した。触媒量の炭素上に担持された10%Paを、この混合液に添加した。水素を充満したバルーンを、容器の上端に配置した。混合液を室温で2時間攪拌した。セライトを用い、パラジウムおよび炭素を除去した。分取HPLCを用い、最終生成物を分離した。7-ビフェニル-4-イル-ベンゾ[1,2,4]トリアジン-3-イルアミン15mgを得た。収率:12.1%;
20ml容器中で、N,N-ジメチルアセトアミド6mlに溶解した7-ブロモ-ベンゾ[1,2,4]トリアジン-3-イルアミン-1-オキシド(100mg, 0.42mmol)の溶液に、エタノール1mlに溶解した2-ベンゾフランボロン酸(134mg, 0.83mmol)および水1mlに溶解した炭酸カリウム(64mg, 0.6mmol)を添加した。トリフェニルホスフィン(9mg, 0.034mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(9mg, 9.83umol)をこの混合物に添加した。混合物を一晩還流した。粗生成物を、飽和NaHCO3溶液50mlに注ぎ、CH2Cl2を用い、生成物を抽出した。有機相中の溶媒を、真空中で除去した。残渣を、隔壁付きの20ml容器中で、N,N-ジメチルアセトアミド2mlおよびエチルアルコール1mlの混合液中に溶解した。触媒量の炭素上に担持された10%Paを、この混合液に添加した。水素を充満したバルーンを、容器の上端に配置した。混合液を室温で2時間攪拌した。セライトを用い、パラジウムおよび炭素を除去した。分取HPLCを用い、最終生成物を分離した。7-ベンゾフラン-2-イル-ベンゾ[1,2,4]トリアジン-3-イルアミン10mgを得た。収率:9.3%;
20ml容器中で、N,N-ジメチルアセトアミド6mlに溶解した7-ブロモ-ベンゾ[1,2,4]トリアジン-3-イルアミン-1-オキシド(100mg, 0.42mmol)の溶液に、エタノール1mlに溶解した4-ジベンゾフランボロン酸(176mg, 0.83mmol)および水1mlに溶解した炭酸カリウム(64mg, 0.6mmol)を添加した。トリフェニルホスフィン(9mg, 0.034mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(9mg, 9.83umol)をこの混合物に添加した。混合物を一晩還流した。粗生成物を、飽和NaHCO3溶液50mlに注ぎ、CH2Cl2を用い、生成物を抽出した。有機相中の溶媒を、真空中で除去した。残渣を、隔壁付きの20ml容器中で、N,N-ジメチルアセトアミド2mlおよびエチルアルコール1mlの混合液中に溶解した。触媒量の炭素上に担持された10%Paを、この混合液に添加した。水素を充満したバルーンを、容器の上端に配置した。混合液を室温で2時間攪拌した。セライトを用い、パラジウムおよび炭素を除去した。分取HPLCを用い、最終生成物を分離した。7-ジベンゾフラン-4-イル-ベンゾ[1,2,4]トリアジン-3-イルアミン5mgを得た。収率:3.9%;
20ml容器中で、N,N-ジメチルアセトアミド6mlに溶解した7-ブロモ-ベンゾ[1,2,4]トリアジン-3-イルアミン-1-オキシド(100mg, 0.42mmol)の溶液に、エタノール1mlに溶解した1-ナフチルボロン酸(143mg, 0.83mmol)および水1mlに溶解した炭酸カリウム(64mg, 0.6mmol)を添加した。トリフェニルホスフィン(9mg, 0.034mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(9mg, 9.83umol)をこの混合物に添加した。混合物を一晩還流した。粗生成物を、飽和NaHCO3溶液50mlに注ぎ、CH2Cl2を用い、生成物を抽出した。有機相中の溶媒を、真空中で除去した。残渣を、隔壁付きの20ml容器中で、N,N-ジメチルアセトアミド2mlおよびエチルアルコール1mlの混合液中に溶解した。触媒量の炭素上に担持された10%Paを、この混合液に添加した。水素を充満したバルーンを、容器の上端に配置した。混合液を室温で2時間攪拌した。セライトを用い、パラジウムおよび炭素を除去した。分取HPLCを用い、最終生成物を分離した。7-ナフタレン-1-イル-ベンゾ[1,2,4]トリアジン-3-イルアミン10mgを得た。収率:8.8%;
20ml容器中で、N,N-ジメチルアセトアミド6mlに溶解した7-ブロモ-ベンゾ[1,2,4]トリアジン-3-イルアミン-1-オキシド(100mg, 0.42mmol)の溶液に、エタノール1mlに溶解した3-ヒドロキシフェニルボロン酸(114.5mg, 0.83mmol)および水1mlに溶解した炭酸カリウム(64mg, 0.6mmol)を添加した。トリフェニルホスフィン(9mg, 0.034mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(9mg, 9.83umol)をこの混合物に添加した。混合物を一晩還流した。粗生成物を、飽和NaHCO3溶液50mlに注ぎ、CH2Cl2を用い、生成物を抽出した。有機相中の溶媒を、真空中で除去した。残渣を、隔壁付きの20ml容器中で、N,N-ジメチルアセトアミド2mlおよびエチルアルコール1mlの混合液中に溶解した。触媒量の炭素上に担持された10%Paを、この混合液に添加した。水素を充満したバルーンを、容器の上端に配置した。混合液を室温で2時間攪拌した。セライトを用い、パラジウムおよび炭素を除去した。分取HPLCを用い、最終生成物を分離した。3-(3-アミノ-ベンゾ[1,2,4]トリアジン-7-イル)-フェノール15mgを得た。収率:15%;
7-(2,6-ジメチル-フェニル)-ベンゾ[1,2,4]トリアジン-3-イルアミン(24mg, 0.096mmol)をアニリンに溶解し、スルファミン酸(18mg, 0.19mmol)を添加した。この混合液を一晩還流した。最終生成物は、分取HPLCにより分離した。収率:32%。
20ml容器中で、7-ブロモ-5-メチル-ベンゾ[1,2,4]トリアジン-3-イルアミン-1-オキシド(266mg, 1.04mmol)を、酢酸5mlに溶解し、水数滴を滴下し、引き続きFe粉末100mgを添加した。この混合物を、100℃で30分間維持した。溶媒を真空下で除去した。残渣を、アニリン5mlに溶解し、混合液にスルファミン酸(202mg, 2.08mmol)を添加した。この混合液を140℃で一晩加熱した。最終生成物は、分取HPLCにより分離した。収率:18.3%。ESI-MS:[M+H]+, 315, 317。
20ml容器中で、7-ブロモ-5-メチル-ベンゾ[1,2,4]トリアジン-3-イルアミン-1-オキシド(200mg, 0.78mmol)を、酢酸5mlに溶解し、水数滴を滴下し、引き続きFe粉末100mgを添加した。この混合物を、100℃で30分間維持した。溶媒を真空下で除去した。残渣を、3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロピルアミン5mlに溶解し、混合液にスルファミン酸(152mg, 1.57mmol)を添加した。この混合液を140℃で一晩加熱した。最終生成物は、分取HPLCにより分離した。収率:67.3%。
20ml容器中で、N,N-ジメチルアセトアミド2mlに溶解した(7-ブロモ-5-メチル-ベンゾ[1,2,4]トリアジン-3-イル)フェニル-アミン(10mg, 0.032mmol)の溶液に、エタノール1mlに溶解した2,4,6-トリメチルフェニルボロン酸(21mg, 0.128mmol)および水1mlに溶解した炭酸カリウム(6.4mg, 0.6mmol)を添加した。トリフェニルホスフィン(1mg, 0.0038mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(1mg, 1.09umol)をこの混合物に添加した。混合物を一晩還流した。粗生成物を、濾過し、分取HPLCにより精製した。[5-メチル-7-(2,4,6-トリメチル-フェニル)-ベンゾ[1,2,4]トリアジン-3-イル]-フェニル-アミン3mgを分離した。収率:26.8%;
20ml容器中で、N,N-ジメチルアセトアミド2mlに溶解した(7-ブロモ-5-メチル-ベンゾ[1,2,4]トリアジン-3-イル)フェニル-アミン(10mg, 0.032mmol)の溶液に、エタノール1mlに溶解した2-フルオロ-6-メトキシ-フェニルボロン酸(22mg, 0.128mmol)および水1mlに溶解した炭酸カリウム(6.4mg, 0.06mmol)を添加した。トリフェニルホスフィン(1mg, 0.0038mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(1mg, 1.09umol)をこの混合物に添加した。混合物を一晩還流した。粗生成物を、濾過し、分取HPLCにより精製した。[7-(2-フルオロ-6-メトキシ-フェニル)-5-メチル-ベンゾ[1,2,4]トリアジン-3-イル]-フェニル-アミン2mgを分離した。収率:17.5%;
20ml容器中で、N,N-ジメチルアセトアミド2mlに溶解した(7-ブロモ-5-メチル-ベンゾ[1,2,4]トリアジン-3-イル)フェニル-アミン(10mg, 0.032mmol)の溶液に、エタノール1mlに溶解した2,6-ジメトキシ-フェニルボロン酸(23mg, 0.126mmol)および水1mlに溶解した炭酸カリウム(6.4mg, 0.06mmol)を添加した。トリフェニルホスフィン(1mg, 0.0038mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(1mg, 1.09umol)をこの混合物に添加した。混合物を一晩還流した。粗生成物を、濾過し、分取HPLCにより精製した。[7-(2,6-ジメトキシ-フェニル)-5-メチル-ベンゾ[1,2,4]トリアジン-3-イル]-フェニル-アミン5mgを分離した。収率:42.4%;
20ml容器中で、N,N-ジメチルアセトアミド3mlに溶解した(7-ブロモ-5-メチル-ベンゾ[1,2,4]トリアジン-3-イル)フェニル-アミン(60mg, 0.19mmol)の溶液に、エタノール2mlに溶解した2,6-ジメトキシ-フェニルボロン酸(114mg, 0.76mmol)および水1mlに溶解した炭酸カリウム(31mg, 0.3mmol)を添加した。トリフェニルホスフィン(4.5mg, 0.0171mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(4.5mg, 4.9umol)をこの混合物に添加した。混合物を一晩還流した。粗生成物を、濾過し、分取HPLCにより精製した。[7-(2,6-ジメチル-フェニル)-5-メチル-ベンゾ[1,2,4]トリアジン-3-イル]-フェニル-アミン30mgを分離した。収率:46%;
20ml容器中で、N,N-ジメチルアセトアミド6mlに溶解した7-ブロモ-ベンゾ[1,2,4]トリアジン-3-イルアミン-1-オキシド(100mg, 0.42mmol)の溶液に、エタノール1mlに溶解した2-ナフチルボロン酸(143mg, 0.83mmol)および水1mlに溶解した炭酸カリウム(64mg, 0.6mmol)を添加した。トリフェニルホスフィン(9mg, 0.034mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(9mg, 9.83umol)をこの混合物に添加した。混合物を一晩還流した。粗生成物を、飽和NaHCO3溶液50mlに注ぎ、CH2Cl2を用い、生成物を抽出した。有機相中の溶媒を、真空中で除去した。分取HPLCを用い、最終生成物を分離した。7-ナフタレン-2-イル-ベンゾ[1,2,4]トリアジン-3-イルアミン-1-オキシド20mgを得た。収率:16.7%。
無水N,N-ジメチルアセトアミド2ml中のジブロモトリフェニルホスフィン(2.4337g, 5.76mmol)の溶液に、(2,4-ジアミノ-プテリジン-6-イル)-メタノール臭化水素酸塩(335.8mg, 1.747mmol)を添加した。この混合液を、室温で一晩攪拌した。溶液をベンゼンで処理した。その後濾過した固形物を、ベンゼンおよびエーテルで連続処理し、蒸発させ固形物を残留させた。この残渣を、最小48%HBrに室温で溶解し、これに次にMeCNを添加し、褐色の固形物沈殿を得た。氷水浴中に固形物を収集し、これをMeCNおよびエーテルで洗浄した。生成物352mgを得た。収率60%;
無水N,N-ジメチルアセトアミド中の6-ブロモメチル-2,4-プテリジンジアミン臭化水素酸塩(31.2mg, 0.116mmol)の溶液に、2-アミノ-3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオン酸tert-ブチルエステル(30.22 mg, 0.127mmol)を添加した。この反応混合液を、50℃で一晩攪拌した。粗生成物を、飽和炭酸水素塩溶液に注いだ。得られた沈殿を収集し、分取HPLCにより精製した。生成物17.2mgを得た。収率71%;
無水N,N-ジメチルアセトアミド中の6-ブロモメチル-2,4-プテリジンジアミン臭化水素酸塩(51mg, 0.2mmol)の溶液に、2-(アミノメチル)ピリジン(22.48ul, 0.22mmol)を添加した。この反応混合液を、50℃で一晩攪拌した。粗生成物を、飽和炭酸水素塩溶液に注いだ。得られた沈殿を収集し、分取HPLCにより精製した。生成物32.3mgを得た。収率57%;
無水N,N-ジメチルアセトアミド中の6-ブロモメチル-2,4-プテリジンジアミン臭化水素酸塩(51mg, 0.2mmol)の溶液に、1-アミノメチル-ナフタレン(31.67ul, 0.22mmol)を添加した。この反応混合液を、50℃で一晩攪拌した。粗生成物を、飽和炭酸水素塩溶液に注いだ。得られた沈殿を収集し、分取HPLCにより精製した。生成物9mgを得た。収率15%;
無水N,N-ジメチルアセトアミド中の6-ブロモメチル-2,4-プテリジンジアミン臭化水素酸塩(35.7 mg, 0.106mmol)の溶液に、ベンジルアミン(28.6ul, 0.212mmol)を添加した。この反応混合液を、50℃で一晩攪拌した。粗生成物を、飽和炭酸水素塩溶液に注いだ。得られた沈殿を収集し、分取HPLCにより精製した。生成物17.7mgを得た。収率62%;
無水N,N-ジメチルアセトアミド中の6-ブロモメチル-2,4-プテリジンジアミン臭化水素酸塩(41.6mg, 0.124mmol)の溶液に、1-アミノメチルアダマンタン(35.43ul, 0.2mmol)を添加した。この反応混合液を、50℃で一晩攪拌した。粗生成物を、飽和炭酸水素塩溶液に注いだ。得られた沈殿を収集し、分取HPLCにより精製した。生成物12.7mgを得た。収率40%;
無水N,N-ジメチルアセトアミド中の6-ブロモメチル-2,4-プテリジンジアミン臭化水素酸塩(59mg, 0.176mmol)の溶液に、3,4-ジメトキシ-ベンジルアミン(51.15ul, 0.3512mmol)を添加した。この反応混合液を、50℃で一晩攪拌した。粗生成物を、飽和炭酸水素塩溶液に注いだ。得られた沈殿を収集し、分取HPLCにより精製した。生成物20.3mgを得た。収率34%;
無水N,N-ジメチルアセトアミド中の6-ブロモメチル-2,4-プテリジンジアミン臭化水素酸塩(75.2mg, 0.2237mmol)の溶液に、2,2-ジメチル-プロピルアミン(136.48ul, 1.16mmol)を添加した。この反応混合液を、室温で一晩攪拌した。得られた沈殿を収集し、分取HPLCにより精製した。生成物8.3mgを得た。収率14.2%;
無水N,N-ジメチルアセトアミド中の6-ブロモメチル-2,4-プテリジンジアミン臭化水素酸塩(55mg, 0.1638mmol)の溶液に、2-(3,4-ジメトキシフェニル)エチルアミン塩酸塩(55ul, 0.32mmol)を添加した。この反応混合液を、50℃で一晩攪拌した。粗生成物を、飽和炭酸水素塩溶液に注いだ。得られた沈殿を収集し、分取HPLCにより精製した。生成物3.8mgを得た。収率19.6%;
無水N,N-ジメチルアセトアミド中の6-ブロモメチル-2,4-プテリジンジアミン臭化水素酸塩(67.3mg, 0.2003mmol)の溶液に、2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)エチルアミン(43.6mg, 0.23mmol)を添加した。アルゴン陽圧下で、iPr2EtN(32.63ul)を添加した。この反応混合液を、50℃で4時間、その後室温で一晩攪拌した。粗生成物を、飽和炭酸水素塩溶液に注いだ。得られた沈殿を収集し、分取HPLCにより精製した。生成物14.8mgを得た。収率22.6%;
無水N,N-ジメチルアセトアミド中の6-ブロモメチル-2,4-プテリジンジアミン臭化水素酸塩(67.3mg, 0.2003mmol)の溶液に、2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)エチルアミン塩酸塩(43.6mg, 0.23mmol)を添加した。アルゴン陽圧下で、iPr2EtN(32.63ul)を添加した。この反応混合液を、50℃で4時間、その後室温で一晩攪拌した。粗生成物を、飽和炭酸水素塩溶液に注いだ。得られた沈殿を収集し、分取HPLCにより精製した。生成物3.2mgを得た。収率6.4%;
無水N,N-ジメチルアセトアミド中の6-ブロモメチル-2,4-プテリジンジアミン臭化水素酸塩(64mg, 0.1905mmol)の溶液に、2-(3,4-ジヒドロキシベンジル)アミン塩酸塩(36.795mg, 0.23mmol)を添加した。アルゴン陽圧下で、iPr2EtN(40.15ul)を添加した。この反応混合液を、50℃で4時間、その後室温で一晩攪拌した。粗生成物を、飽和炭酸水素塩溶液に注いだ。得られた沈殿を収集し、分取HPLCにより精製した。生成物7.8mgを得た。収率13.1%;
無水N,N-ジメチルアセトアミド中の6-ブロモメチル-2,4-プテリジンジアミン臭化水素酸塩(53.7mg, 0.1598mmol)の溶液に、2-アミノ-3-(4-tert-ブトキシ-フェニル)-プロピオン酸tert-ブチルエステル塩酸塩(51.58mg, 0.1758mmol)を添加した。アルゴン陽圧下で、iPr2EtN(33.69ul)を添加した。この反応混合液を、50℃で4時間、その後室温で一晩攪拌した。粗生成物を、飽和炭酸水素塩溶液に注いだ。得られた沈殿を収集し、分取HPLCにより精製した。生成物27.6mgを得た。収率41%;
無水N,N-ジメチルアセトアミド中の6-ブロモメチル-2,4-プテリジンジアミン臭化水素酸塩(51mg, 0.2mmol)の溶液に、1-アミノメチル-ナフタレン(31.67ul, 0.22mmol)を添加した。この反応混合液を、50℃で一晩攪拌した。粗生成物を、飽和炭酸水素塩溶液に注いだ。得られた沈殿を収集し、分取HPLCにより精製した。生成物9mgを得た。収率15%;
2-アミノ-5-ブロモ-安息香酸(10.817g, 50mmol)を、ホルムアミド70mlに溶解した。この混合液を、180℃で7時間加熱した。冷却した溶液を、冷水100mlで希釈し、濾過した。褐色固形物を、蒸留水(di water)で洗浄し、更に精製することなく次工程の反応において使用した。生成物10.2gを得た。収率:90%。
20ml容器中で、N,N-ジメチルアセトアミド2mlに溶解した6-ブロモ-3H-キナゾリン-4-オン(43.1mg, 0.1915mmol)の溶液に、エタノール1mlに溶解した2,6-ジメトキシ-フェニルボロン酸(114.9mg, 0.76mmol)および水1mlに溶解した炭酸カリウム(26.7mg, 0.193mmol)を添加した。トリフェニルホスフィン(5mg, 0.019mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(3.5mg, 3.8umol)をこの混合物に添加し、これを一晩還流した。粗生成物を、飽和炭酸水素塩溶液50mlに注ぎ、塩化メチレンを用い生成物を抽出した。有機相中の溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を分取HPLCにより精製した。生成物19.2mgを得た。収率40%。
20ml容器中で、N,N-ジメチルアセトアミド2mlに溶解した6-ブロモ-3H-キナゾリン-4-オン(43.1mg, 0.1915mmol)の溶液に、エタノール1mlに溶解した2,6-ジメチルフェニルボロン酸(139.4mg, 0.76mmol)および水1mlに溶解した炭酸カリウム(26.7mg, 0.193mmol)を添加した。トリフェニルホスフィン(5mg, 0.019mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(3.5mg, 3.8umol)をこの混合物に添加し、これを一晩還流した。粗生成物を、飽和炭酸水素塩溶液50mlに注ぎ、塩化メチレンを用い生成物を抽出した。有機相中の溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を分取HPLCにより精製した。生成物38.2mgを得た。収率71%。
20ml容器中で、N,N-ジメチルアセトアミド2mlに溶解した6-ブロモ-3H-キナゾリン-4-オン(38.9mg, 0.1728mmol)の溶液に、エタノール1mlに溶解した2-クロロ-6-メトキシ-フェニルボロン酸(128.88mg, 0.6914mmol)および水1mlに溶解した炭酸カリウム(26.28mg, 0.19mmol)を添加した。トリフェニルホスフィン(4.5mg, 0.017mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(3.2mg, 3.5umol)をこの混合物に添加し、これを一晩還流した。粗生成物を、飽和炭酸水素塩溶液5mlに注ぎ、塩化メチレンを用い生成物を抽出した。有機相中の溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を分取HPLCにより精製した。生成物3.4mgを得た。収率24.3%。
20ml容器中で、N,N-ジメチルアセトアミド2mlに溶解した6-ブロモ-3H-キナゾリン-4-オン(43.1mg, 0.1915mmol)の溶液に、エタノール1mlに溶解した2,4,6-トリメチルフェニルボロン酸(114.9mg, 0.76mmol)および水1mlに溶解した炭酸カリウム(26.7mg, 0.193mmol)を添加した。トリフェニルホスフィン(5mg, 0.019mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(3.5mg, 3.8umol)をこの混合物に添加し、これを一晩還流した。粗生成物を、飽和炭酸水素塩溶液50mlに注ぎ、塩化メチレンを用い生成物を抽出した。有機相中の溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を分取HPLCにより精製した。生成物19.2mgを得た。収率40%。
20ml容器中で、N,N-ジメチルアセトアミド2mlに溶解した6-ブロモ-3H-キナゾリン-4-オン(45.2mg, 0.2mmol)の溶液に、エタノール1mlに溶解したナフタレン-1-ボロン酸(69.4mg, 0.4mmol)および水1mlに溶解した炭酸カリウム(30.5mg, 0.22mmol)を添加した。トリフェニルホスフィン(5.27mg, 0.02mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(3.6mg, 4umol)をこの混合物に添加し、これを一晩還流した。粗生成物を、飽和炭酸水素塩溶液50mlに注ぎ、塩化メチレンを用い生成物を抽出した。有機相中の溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を分取HPLCにより精製した。生成物32.9mgを得た。収率62%。
20ml容器中で、N,N-ジメチルアセトアミド2mlに溶解した6-ブロモ-3H-キナゾリン-4-オン(47.1mg, 0.2093mmol)の溶液に、エタノール1mlに溶解したナフタレン-1-ボロン酸(73mg, 0.4244mmol)および水1mlに溶解した炭酸カリウム(32.7mg, 0.2366mmol)を添加した。トリフェニルホスフィン(5.5mg, 0.021mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(3.8mg, 4.1umol)をこの混合物に添加し、これを一晩還流した。粗生成物を、飽和炭酸水素塩溶液50mlに注ぎ、塩化メチレンを用い生成物を抽出した。有機相中の溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を分取HPLCにより精製した。生成物26.3mgを得た。収率46%。
20ml容器中で、N,N-ジメチルアセトアミド2mlに溶解した6-ブロモ-3H-キナゾリン-4-オン(44.8mg, 0.199mmol)の溶液に、エタノール1mlに溶解したナフタレン-1-ボロン酸(85.22mg, 0.3981mmol)および水1mlに溶解した炭酸カリウム(30.26mg, 0.2198mmol)を添加した。トリフェニルホスフィン(5.2mg, 0.020mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(3.64mg, 4.0umol)をこの混合物に添加し、これを一晩還流した。粗生成物を、飽和炭酸水素塩溶液50mlに注ぎ、塩化メチレンを用い生成物を抽出した。有機相中の溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を分取HPLCにより精製した。生成物25.3mgを得た。収率41%。
N,N-ジメチルアセトアミド20ml中のNaH(鉱油中60%, 199mg)の懸濁液に、6-ブロモ-3H-キナゾリン-4-オン(0.9335mg, 4.148mmol)を添加した。この混合液を、室温で40分間攪拌し、透明な赤色溶液を得た。塩化アクロイル(471.8ul, 5.8072mmol)を添加した。この溶液を70℃で8時間加熱し、室温に冷却し、氷水30mlに注いだ。塩化メチレンを添加し、生成物が水相中に生じた。水溶媒を、真空で蒸発させた。得られた残渣を分取HPLCにより精製した。生成物1.1gを得た。収率:74.7%;
20ml容器中で、N,N-ジメチルアセトアミド1mlに溶解した6-ブロモ-3-(3-ヒドロキシ-プロピオニル)-3H-キナゾリン-4-オン(9.8mg, 0.033mmol)の溶液に、エタノール0.5mlに溶解した2,6-ジメチルフェニルボロン酸(9.89mg, 0.066mmol)および水0.5mlに溶解した炭酸カリウム(5mg, 0.036mmol)を添加した。トリフェニルホスフィン(0.87mg, 3.3umol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(0.6mg, 0.6umol)をこの混合物に添加し、これを一晩還流した。粗生成物を、飽和炭酸水素塩溶液5mlに注ぎ、塩化メチレンを用い生成物を抽出した。有機相中の溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を分取HPLCにより精製した。生成物5.2mgを得た。収率49%。
20ml容器中で、N,N-ジメチルアセトアミド1mlに溶解した6-ブロモ-3-(3-ヒドロキシ-プロピオニル)-3H-キナゾリン-4-オン(11.6mg, 0.039mmol)の溶液に、エタノール0.5mlに溶解した2-クロロ-6-メトキシ-フェニルボロン酸(14.55mg, 0.078mmol)および水0.5mlに溶解した炭酸カリウム(5.92mg, 0.043mmol)を添加した。トリフェニルホスフィン(1mg, 3.8umol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0)(0.7mg, 0.78umol)をこの混合物に添加し、これを一晩還流した。粗生成物を、飽和炭酸水素塩溶液5mlに注ぎ、塩化メチレンを用い生成物を抽出した。有機相中の溶媒を真空下で除去した。得られた残渣を分取HPLCにより精製した。生成物3.4mgを得た。収率24.3%。
2-アミノ-3-ブロモ-5-ニトロ-ベンゾニトリル(1.9003g, 7.85mmol)を、尿素(1.8862g, 31.4mmol)と共に、180〜185℃で3時間加熱した。冷却した混合液を、炭酸水素塩溶液に注ぎ(powered)処理し、濾過し、水で洗浄した。固形物を収集し、エタノール、エーテルで洗浄し、これを更に精製することなく次工程で使用した。生成物2.0gを得た。収率89%;
4-アミノ-8-ブロモ-6-ニトロ-キナゾリン-2-オール(24.1mg, 0.0845mmol)、スルファミン酸(16.4mg, 0.169mmol)および1-(3-アミノプロピル)-4-メチルピペラジン(1ml)の混合物を、還流温度で7時間加熱した。冷却した反応混合液を氷水10mlに注いだ。得られた沈殿を収集し、分取HPLCにより精製した。生成物19.2mgを得た。収率:40%;
6,7-ジフェニル-プテリジン-4-イルアミン(200mg, 0.669mmol)およびスルファミン酸(300mg, 1.91mmol)を、1-(3-アミノプロピル)-4-メチルピペラジン4mlに溶解した。混合液を一晩還流した。分取HPLCを用い、生成物を分離した。(6,7-ジフェニル-プテリジン-4-イル)-(3-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-プロピル)-アミン50mgを得た。収率:17%。ESI-MS:[M+H]+, 441。
化合物IV
攪拌羽根およびテフロン製キャップを装着した3-ml反応フラスコに、ビス(ベンジル)種(122mg;0.324mmol)および5,6-ジアミノ-2,4-ジヒドロキシピリミジン硫酸(156mg;0.649mmol;2.00当量)を充填した。この容器を約210℃で2時間加熱し、その後内容物を、エーテル30mlに注ぎ、得られた固形物を音波により激しく攪拌し、遠心した。得られた固形物を酢酸エチル-エーテル(1:1)2x20mlで洗浄し、真空デシケーターで乾燥し、橙色固形物ビス(プテリジン)120mg(96%)を生じた。MS(M+H+:計算値647;実測値647)。
化合物V
攪拌棒および隔壁を備えた5-ml一首丸底フラスコに、2-アミノメチルベンズイミダゾール(119mg;0.500mmol;1.00当量)を充填した。これは加熱してもDMF 3mlには溶解しなかった。このスラリーに、イサチン(73.8mg;0.502mmol;1.00当量)を添加した。この溶液は明橙色-黄色であった。氷酢酸数滴を添加し、反応液を15分間攪拌し、その後シアノ水素化ホウ素ナトリウム(62.0mg;0.980mmol;1.97当量)を添加した。この溶液は、30分で淡麦わら色-黄色に変わった。室温で2日間攪拌した後、この混合液を50:50飽和炭酸水素ナトリウム水溶液-氷に注ぐことにより、反応を徐々に進行した。形成された白色沈殿を、酢酸エチル(2x20ml)により抽出した。一緒にした有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム10mlにより再度抽出し、乾燥し(無水Na2SO4)、濾過し、回転蒸発器により濃縮し、橙色-黄色油状物を得、これは放置している間に固化した。粗成生物を、酢酸エチル-ヘキサンにより再結晶し、橙色泡状物98.9mgを得た。MS(M+H+:計算値279;実測値279)。
血管静態化物質による抗-癌療法
下記実験は、癌治療のための、本発明の血管静態化物質の、単独でまたは化学療法剤との組合せた使用を示している。図2は、図1に図示した6,7-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-プテリジン-4-イルアミン硫酸塩(化合物A−本実施例において50%PEG400:50%水中に製剤)を、ドキソルビシン(本実施例において50%PEG400:50%水中に製剤)を利用する、薬物併用療法の相乗結果を示している。図2に示した実験において、Balb/Cマウスにおいて肺転移を確立するために、同系のLewis肺癌細胞を静脈内注射した。細胞の注射後10日目から、ドキソルビシン(3mg/kg)および/または6,7-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-プテリジン-4-イルアミン硫酸塩(化合物A−示した異なる投与量)を、3日毎に3サイクル腹腔内投与した。動物は、20日目に屠殺し、肺を摘出し、秤量した。正味の腫瘍組織量は、(腫瘍を生じる肺の質量)−(正常対照肺質量の平均)である。N=5/群、p<0.02。図2に示されたように、6,7-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-プテリジン-4-イルアミン硫酸塩(化合物A)は、動物における腫瘍組織量に際だった作用を有し、典型的には腫瘍組織量を、単独の物質として25%、またはドキソルビシンとの併用で90%より大きく減少した。
血管透過性の阻害
転移性黒色腫および腎細胞癌を治療するためにIL-2が臨床において用いられており、IL-2の投与量を制限する毒性は血管漏出症候群(VLS)である。個別の化学型のシリーズからのふたつの代表例を、IL-2-誘導したVLSの減少における初期試験のために選択した(図1の化合物参照)。これらの化合物は、血管透過性のin vivo低下について予めスクリーニングし、20-倍の高投与量で単独の物質としてのひどい(gross)毒性は観察不可能であった。
VEGFが誘導した浮腫の阻害
マイルズ(Miles)アッセイデータ
血管浮腫の齧歯類モデルのマイルズアッセイを用い、化合物をVEGFが誘導した浮腫を阻害するそれらの能力についてスクリーニングした。下記表は、本明細書に列挙された化合物がうまく浮腫形成を阻害した試験のいくつかの例を示している。
心筋梗塞の軽減
心筋梗塞のデータ
急性心筋梗塞の齧歯類モデルは、近位左前方下行冠動脈(LAD)を60分間閉塞し、引き続き再潅流したものであるが、これを用い、被験物質は24時間で梗塞サイズを減少するかどうかを決定した。本明細書に列記した化合物のいくつかの例は、対照と比べ、梗塞サイズを有意に減少した。
試験1:群サイズN=5-6;6,7-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-プテリジン-4-イルアミン硫酸塩は、溶剤対照とは異なる(P<0.0005)。
試験2:群サイズN=5;6,7-ビス(3,4-ジヒドロキシフェニル)-プテリジン-2,4-ジアミン塩酸塩は、溶剤対照とは異なる(P<0.035)。
試験3:群サイズN=3-5;3-[2,4-ジアミノ-6-(3-ヒドロキシフェニル)プテリジン-7-イル]フェノール二塩酸塩は0.1mg/kgで、溶剤対照とは異なる(P<0.03)。
試験4:群サイズN=4-5;4-[4-アミノ-6-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プテリジン-7-イル]ベンゼン-1,2-ジオールクロリド塩および6,7-ビス(3-ヒドロキシフェニル)-プテリジン-4-イルアミン塩酸塩処置群は全て、溶剤対照とは異なる(P<0.02)。試験5:3-[2,4-ジアミノ-6-(3-ヒドロキシフェニル)プテリジン-7-イル]フェノールジブロミド塩は、8%PEG400(溶剤)中で送達されたのに対し、6,7-ビス(3-ヒドロキシフェニル)-プテリジン-2,4-ジアミンは、3種の製品製剤のひとつとして送達された(PF1=20mM(pH3)クエン酸緩衝液中、2.8%ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、1.84%PEG400、および0.009%EDTA;PF2=20mM(pH3)クエン酸緩衝液中、1.8%ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンおよび0.06%ポリビニルピロリドン;PF3=20mM(pH3)クエン酸緩衝液中、0.8%スルホンブチルエーテル-β-シクロデキストリンおよび0.03%ポリビニルピロリドン)。群サイズN=5-6;全ての処置は、溶剤対照と異なった(P<0.05)。
脳卒中の齧歯類モデルは、中大脳動脈が永久閉塞したものであるが、これを用い、被験物質は24時間で梗塞サイズを減少するかどうかを決定した。本明細書に列記した化合物のいくつかの例は、対照と比べ、梗塞サイズを有意に減少し、それはSrcキナーゼインヒビターとして文献に記されている2種の市販の化合物(PP1およびSU6656)よりも遙かに大きい程度であった。
試験1:群サイズN=5-6;6,7-ジフェニル-プテリジン-2,4-ジオール群およびN-(2-(1H-インドール-2-イル)-フェニル)-フタルアミド酸群は、溶剤対照とは異なった(各々、P<0.05およびP<0.01)。
試験2:群サイズN=6-7;6,7-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-プテリジン-4-イルアミン硫酸塩群は、溶剤対照とは異なった(P<0.006)。
Src-ファミリーキナーゼc-SrcおよびYesの阻害
化合物のふたつのSrc-ファミリーキナーゼ(c-SrcおよびYes)の活性を阻害する能力を直接試験した。下記表は、いくつかの化合物に関するデータであり、ここでほとんどの場合は、一方または両方のキナーゼを濃度≦10μMで阻害した。
本発明の化合物の新脈管形成に対する作用
図13および14を参照し、新脈管形成のマウスモデルを用い、化合物を新脈管形成を阻害するそれらの能力についてスクリーニングした。グラフは、in vivoにおける新脈管形成をうまく阻害した本明細書に列記された化合物の代表例を示している。このグラフにおいて、化合物Aは6,7-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-プテリジン-4-イルアミン硫酸塩である。Athymic WeHi(nu/nu)マウスには最初に、氷冷した腫瘍由来の細胞外マトリックス基質マトリゲル(Becton-Dickinson)400μlを注射し、bFGFまたはVEGF(R&D Systems)400ng/mlを注入し、これらは体温で迅速に固化し皮下プラグとなった。マウスには、10mg/kgの指示された化合物を1日2回、4日間皮下注射した。4日目にマウスに、0.5mgのFITC-複合した内皮特異的レクチン(Banderiea Simplifica, Vector Laboratories)を静脈内注射した。レクチン注射の20分後、マウスを安楽死させ、その後マトリゲルプラグを摘出し、機械的粉砕器によりPBS中に可溶化させ、各プラグの蛍光含量を定量した。値は、5群からの対照値に対して正規化した。
(図2)肺転移を治療するための、6,7-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-プテリジン-4-イルアミン硫酸塩およびドキソルビシンの結果を示す。Balb/Cマウスにおいて肺転移を確立するために、同系Lewis肺癌細胞を、静脈内注射した。細胞の注射後10日目から、ドキソルビシン(3mg/kg)および/または6,7-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-プテリジン-4-イルアミン硫酸塩(示された異なる用量で)を、3日毎に3サイクル腹腔内注射した。動物を20日目に屠殺し、肺を収集し、秤量した。正味の腫瘍組織量は、(腫瘍を生じる肺の質量−正常対照肺質量の平均)である。N=5/群、p<0.02。
(図3)転移性結腸癌(CT-26腺癌)のin vivoモデルにおける、ドキソルビシンと併用して投与された化合物の作用を図示している。Balb/Cマウスにおいて肺転移を確立するために、同系のCT-26結腸癌細胞を、静脈内注射した。細胞の注射後10日目から、指示された被験物質を、3日毎に3サイクル腹腔内注射した。動物を20日目に屠殺し、肺を収集し、秤量した。正味の腫瘍組織量は、(腫瘍を生じる肺の質量−正常対照肺質量の平均)である。N=5/群、p<0.02。これらのグラフにおいて、化合物Aは、6,7-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-プテリジン-4-イルアミン硫酸塩であり、および化合物Bは、6,7-ジフェニル-プテリジン-2,4-ジアミンである。
(図4)本明細書に説明したようなタキソテレとの併用薬物療法に関する本発明の化合物の作用を図示している。図3に示されたようなBalb/Cマウスにおける肺転移を確立するために、同系のCT-26結腸癌細胞を使用した。図1の6,7-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-プテリジン-4-イルアミン硫酸塩(化合物A)および6,7-ジフェニル-プテリジン-2,4-ジアミン(化合物B)を、図4に示した。
(図5)6,7-ジフェニル-プテリジン-2,4-ジアミン(化合物B)およびドキソルビシンによる、図4に示した実験の代表的肺試料の写真である。
(図6)図4に説明された転移性結腸癌(CT-26腺癌)のin vivoモデルにおける、ドセタキセルと併用投与された化合物の作用を表している。図1の2,3-ビス(3,4-ジヒドロキシフェニル)-ピリド[2,3-b]ピラジン-6-イルアミン二塩酸塩(化合物C)は、図6に化合物Cとして示した。N=5/群、p<0.02。
(図7および8)図7および8は、IL-2が誘導したVLSを阻害するそれらの能力に関する本発明の化合物の作用を図示している。これらのグラフは、本出願に列挙された化合物の代表例およびそれらのVLSに対する作用を表している。これらのグラフにおいて、化合物Dは、N-(2-(1H-インドール-2-イル)-フェニル)-フタルアミド酸であり、および化合物Eは、6,7-ビス(3-ヒドロキシフェニル)-プテリジン-2,4-ジアミンである。
(図9)IL-2が誘導した抗-腫瘍作用に対するそれらの作用に関する、本発明の化合物の作用を図示している。このグラフは、本出願に列挙された化合物の代表例およびそれらの転移性黒色腫腫瘍組織量のIL-2媒介した減少に対する作用を表している。このグラフにおいて、化合物Dは、N-(2-(1H-インドール-2-イル)-フェニル)-フタルアミド酸であり、および化合物Eは、6,7-ビス(3-ヒドロキシフェニル)-プテリジン-2,4-ジアミンである。本発明の化合物の濃度は、mg/kgで括弧内に列記し、IL-2濃度はキロユニットで括弧内に示した。
(図10および11)図10および11は、IL-2が誘導したT-細胞増殖を阻害するそれらの能力に関する、本発明の化合物の作用を図示している。これらのグラフは、本出願に列挙された化合物の代表例およびそれらのT-細胞増殖に対する作用を表している。これらのグラフにおいて、化合物DはN-(2-(1H-インドール-2-イル)-フェニル)-フタルアミド酸であり、および化合物Eは、6,7-ビス(3-ヒドロキシフェニル)-プテリジン-2,4-ジアミンである。
(図12)急性呼吸促迫症候群(ARDS)に関連した浮腫を阻害するそれらの能力に関する、本発明の化合物の作用を図示している。NIH Swissマウスに、オレイン酸(この実施例においては生理食塩水中に製剤)1.5mg/kgおよび/または本発明の化合物を腹腔内注射した。注射後4時間で、動物を屠殺し、肺を収集し、水分を吸い取りおよび秤量した(湿量)。その後肺を80℃で24時間乾燥し、秤量した(乾量)。N=4/群。6,7-ビス(3-ヒドロキシフェニル)-プテリジン-2,4-ジアミン硫酸塩(化合物E-0.5mg/kg範囲で、この実施例において50%PEG400:50%水中に製剤)は典型的には、ARDS-関連した浮腫を>50%減少したのに対し、4-[4-アミノ-6-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プテリジン-7-イル]ベンゼン-1,2-ジオール(化合物F-0.5mg/kg範囲で、この例において50%PEG400:50%水中に製剤)は典型的にはARDS-誘導した浮腫を>100%減少した。
(図13および14)図13および14は、in vivoにおける新脈管形成を阻害するそれらの能力に関する、本発明の化合物の作用を図示している。このグラフは、in vivoにおける新脈管形成をうまく阻害する、本出願に列挙された化合物の代表例を表している。記載された増殖因子160ngを注入された腫瘍細胞外マトリックスを、Balb/Cマウスに皮下注射した。記載された本発明の化合物は、5日間記載された濃度で毎日注射した。5日後、動物を屠殺し、および新脈管形成を、蛍光標識した内皮特異性FITC-レクチンの結合を基に、定量した。このグラフにおいて、化合物Aは、6,7-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-プテリジン-4-イルアミン硫酸塩である。
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