CN1856461A - 作为***受体调节剂的亚环烷基化合物 - Google Patents

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D·海尔
A·B·米勒
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T·L·小斯马利
W·J·祖尔彻尔
S·R·卡塔姆雷迪
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    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Abstract

本发明涉及具有多种治疗用途的新化合物，更具体地说，特别是用于选择性***受体调节的新的取代亚环烷基化合物。式(I)化合物包括其盐、溶剂合物及其药学上的功能衍生物，其中R1为OH；R2和R4各自独立选自OH、烷基或卤素；p和q各自独立选自0、1或2；R3为－(Y) z－R6；z为0或1；Y为－C≡C－或－CRe＝CRf－；X为－(CH2) n－，其中n为0、1、2或3，－C(R9) 2－、－O－或－S－。

Description

作为***受体调节剂的亚环烷基化合物
发明领域
本发明涉及具有多种治疗用途的新化合物，更具体地说，特别是用于选择性***受体调节的新的取代的亚环烷基化合物。
发明背景
***为与发育和维持生殖***有关的细胞过程的熟知的内分泌调节剂。也显示***对多种非生殖组织例如骨、肝、心血管***和中枢神经***具有重要的作用。***如何发挥它们的作用的最广泛接受的假设是通过与细胞内甾体激素受体结合。受体和被结合的配体转移至细胞核后，复合物结合于DNA的识别位点，这可用于某些基因的调节。另外，现在越来越清楚的是***可以借助膜-启动信号级联调节它们的作用，尽管这项工作大部分仍然处于实验中。Kousteni等，Journal of Clinical Investigation，(2003)，111，1651-1664，这样的讲授在此通过引用结合到本文中。
已证实某些物质具有以“组织-选择性”方式显示其生物活性的能力。换言之，组织选择性使得在特定的组织中作为***激动剂发挥功能，而在其他的组织中作为***拮抗剂起作用。术语“选择性***受体调节剂(SERMs)”已给出这些分子。SERMs的实例包括他莫昔芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、氯米芬和萘福西定。这种组织选择性活性的分子基础尚不完全清楚。不受任何具体理论的束缚，配体把***受体放在不同的构象状态的能力和便于提供在募集辅激活蛋白和辅阻遏物蛋白以及其它与转录调节有关的重要蛋白方面的分化能力被认为起作用。参见，McDonnell，D.P.，The MolecularPharmacology of SERMs，Trends Endocrinol.Metab.1999，301-311，这样的描述在此通过引用结合到本文中。
以前，***被认为通过单一***受体，现在称作***受体α(ERα)显示它们的生物活性。然而，最近发现了***受体的第二亚型，称作***受体β(ERβ)。参见，Kuiper等，WO 97/09348和Kuiper等，在大鼠***和卵巢中表达的新的***受体的克隆(Cloning of a Novel Estrogen Receptor Expressed in Rat Prostate andOvary)，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，1996，第5925-5930页，这样的亚型在此通过引用结合到本文中。ERβ在人体中表达。参见，Mosselman等，ERβ：新的人***受体的鉴定和特性记述(ERβ：Identification and Characterization of a Novel Human Estrogen Receptor)，FEBR S Lett.，1996，第49-53页，这样的表达在此通过引用结合到本文中。***受体第二亚型的发现明显增加了***信号的生物复杂性并且可能是造成目前可得到的SERMs的某些组织-选择性作用的原因。
正如上面提及的那样，***对多种非-生殖组织具有重要的作用。因此，相信***调节对治疗或者预防与这样的组织包括骨、肝和中枢神经***有关的疾病和病症是有用的。例如，骨质疏松症的特征在于每单位体积的骨质的净丢失。这样的骨丢失导致对身体提供足够的结构支撑的骨骼衰退，因而产生增加的骨折风险。骨质疏松症最常见的类型之一是绝经后骨质疏松症，它与停经后加速的骨丢失和妇女体内内源性***水平下降有关。对由于***水平下降处于迅速骨丢失过程的绝经期和绝经后妇女，骨质密度大小和骨折风险之间存在相反的关系。参见Slemenda等，绝经期妇女的骨质预测(Predictors of Bone Mass in Perimenopausal Women)，采用光子Abr吸收测量的临床数据的前瞻性研究(A Prospective Study of ClinicalData Using Photon Abr sorptiometry)，Ann.Intern.Med.，1990，第96-101页和Marshall等，预测骨疏松骨折的发生率的骨矿质密度大小的多元分析(Meta-Analysis of How Well Measures of Bone Mineral DensityPredict Occurrence of Osteoporotic Fractures)，Br Med.J.，1996，第1254-1259页，关于这样的关系每一篇参考文献在此通过引用结合到本文中。过了中年的妇女一生中具有约75％的骨折的风险。另外，美国50岁以上的高加索妇女中有约40％髋部骨折的风险。骨疏松骨折的经济负担很大，因为需要住院治疗。另外，尽管一般不认为骨质疏松症可威胁到生命，但是髋部骨折4个月内死亡率目前约为20-30％。对绝经后骨质疏松症目前的疗法包括激素替代疗法或者用其它的抗吸收药例如二磷酸盐或者降钙素治疗。类似地，SERMS已显示在治疗绝经后骨质疏松症中有效。(参见Lindsay，R.：在骨质疏松症的病理和预防中的性甾体.在：骨质疏松症1988.病因学、诊断与治疗(Sex steroids in the pathogenesis and prevention of osteoporosis.In：Osteoporosis 1988.Etiology，Diagnosis and Management)。Riggs BL(编辑)l，Raven Press，New York，USA(1988)：333-358；Barzel US：在绝经后骨质疏松症的预防和治疗中的***：综述(Estrogens in theprevention and treatment of postmenopausal osteoporosis：a review)。AmJ.Med(1988)85：847-850；和Ettinger，B.，Black，D.M.等，用雷洛昔芬治疗的患有骨质疏松症的绝经后妇女的椎骨骨折风险的减小(Reduction of Vertebral Fracture Risk in Postmenopausal Women withOsteoporosis Treated with Raloxifene)，JAMA，1999，282，637-645，其内容各自通过引用结合到本文中)。
作为另一个实例，***对乳腺组织尤其是乳腺癌的作用已被很多文献资料充分地证明。例如，先前鉴定的SERM，他莫昔芬，减少复发性乳腺癌、对侧乳腺癌的风险和死亡率以及增加患有乳腺癌的患者在疾病的多个阶段的无病存活率。参见，Cosman，F.，Lindsay，R.选择性***受体调节剂：临床作用谱(Selective Estrogen ReceptorModulators：Clinical Spectrum)，Endocrine Rev.，1999，第418-434页，其内容在此通过引用结合到本文中。然而，由于对生殖组织，例如子宫组织潜在的相互作用性质，他莫昔芬并不是理想的。对治疗这样癌症的疗法存在改善的空间，即SERM对任何生殖组织不具有激动剂性质。
心血管疾病为绝经后妇女中主要的死亡原因。直到最近，多数数据提示绝经后妇女的***替代疗法减少心血管疾病的风险，尽管一些研究已经报道对总死亡率没有有益的影响。参见，Barrett-Connor，E.等，SERMs对减小冠心病风险的潜力(The Potential ofSERMs for Reducing the Risk of Coronary Heart Disease)，TrendsEndocrinol.Metab.，1999，第320-325页，在此通过应用结合到本文中。相信***对心血管***发挥其有益作用的机制并不完全清楚。***对血清胆固醇和脂蛋白的潜在作用、抗氧化性质、血管平滑肌增殖和动脉胆固醇聚集的抑制作用被确信起重要作用。同上也参见，Cosman，F.，Lindsay，R.选择性***受体调节剂：临床作用谱(Selective Estrogen Receptor Modulators：Clinical Spectrum)，EndocrineRev.，1999，第418-434页，在此通过应用结合到本文中。然而，按照HERS II和WHI研究的最新报道，连续的联合激素疗法，即CEE+MPA[共轭马***+甲氧基***乙酸酯(Conjugated Equine Estrogen+Medroxy Progesterone Acetate)]对绝经妇女不具有心血管的有益作用。参见，Hulley S.，Grady，D.，Bush，T.，等，***加孕激素对继发性预防绝经后妇女冠心病的随机实验(Randomized trial of estrogen plusprogestin for secondary prevention of coronary heart disease inpostmenopausal women)。心脏和***/孕激素替代研究(HERS)研究小组(Heart and Estrogen/progestin Replacement Study(HERS)ResearchGroup).J Am.Med.Assoc.(1998)280：605-613和Wassertheil-SmollerS.，Hendrix，S.L，Limacher，M.，等，for the WHI Investigators.***加孕激素对绝经后妇女中风的影响：妇女健康初步：一项随机实验(Effect of estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women：the Women′s Health Initiative ：a randomized trial.JAMA(2003)289，2673-2684，其内容各自通过引用结合到本文中)。这些发现对SERMs可进行多大程度的推断是一个需要确定的问题。
其它的治疗选择包括***替代疗法和/或激素替代疗法，它们可以用于治疗血管舒缩症状、泌尿生殖器萎缩、抑郁症和糖尿病。超过75％的妇女在更年期经历血管舒缩症状。临床征兆例如血管舒缩症状和泌尿生殖器萎缩采用***替代疗法治疗得到减轻。Sagraves，R.，J.Clin.Pharmacol.(1995)，35(9 Suppl)：2S-10S，这样的讲授在此通过引用结合到本文中。初步数据提示***可以缓解绝经期间的抑郁症并且***与选择性5-羟色胺重摄取抑制剂的联合可以缓解绝经后的抑郁症。Soares，C.N.，Poitras，J.R.和Prouty，J.，DrugsAging，(2003)，20(2)，85-100，其内容在此通过引用结合到本文中。另外，激素替代疗法在患有糖尿病的妇女身上可以改善血糖控制。Palin，S.L.等，Diabetes Research and Clinical Practice，(2001)，54，67-77，Ferrara，A.等，Diabetes Care，(2001)，24(7)，1144-1150)，其内容各自在此通过引用结合到本文中。然而，需要改善的治疗学呈现更佳的副作用。
本发明人发现一类新的亚环烷基化合物，其结合于并且调节***受体α和***受体β。作为SERMS，这些化合物被认为用于治疗和/或预防绝经期或者绝经后疾病、血管舒缩症状、泌尿生殖器或者外***萎缩、萎缩性***炎、女性性功能障碍、乳腺癌、抑郁症、糖尿病、骨失矿质和治疗和/或预防骨质疏松症。
本发明概述
本发明包括新化合物。本发明包括以下式(I)的化合物，包括它们的盐、溶剂合物及其药学上的功能衍生物：
其中
R1为OH；
R2和R4各自独立选自OH、烷基或卤素；
p和q各自独立选自0、1或2；
R3为-(Y)z-R8；
z为0或1；
Y为-C ≡C-或-CRe＝CRf-；
X为-(CH2)n-，其中n为0、1、2或3，-C(Rg)2-、-O-或-S-；
每一个R5为H；或者
当每一个R6和每一个R7为H和X为-(CH2)m-2-时，两个R5连接在一起形成桥接亚烷基链-(CH2)m-，其中m为2、3或4；
R6和R7各自选自H或烷基；或者
X为-(CH2)m-，两个R6为H，并且两个R7连接在一起形成桥接亚烷基链-(CH2)m-，其中每一个m为相同的并且如上所定义；或
X为-(CH2)m-，两个R7为H，并且两个R6连接在一起形成桥接亚烷基链-(CH2)m-，其中每一个m为相同的并且如上所定义；
当z为0时，那么R8为烷基、卤素、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、氰基、-O(Rh)tCN、-CO2H、-(Rh)tCO2H，-O(Rh)tCO2H、-(Rh)tOH、-O(Rh)tOH、-O(Rh)tO(Rh)tOH、-CONRaRb、-SO2Rd、-NRaSO2Rd、-CORc或-NRaCORc；
当z为1时，那么R8为-CO2H、-(Rh)tCO2H、-(Rh)tOH、-CONRaRb或-PO3HRa；或者
当z为1和Y为-C≡C-时，那么R8也可以为H；
t为1至8；
Ra为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Rb为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Rc为烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Rd为烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；或者
Ra和Rb、Ra和Rc，或者Ra和Rd可以与它们连接的原子一起形成杂芳基或杂环基环；和
Re和Rf各自独立选自H、烷基、卤素和卤代烷基；
Rg为烷基；
每一个Rh独立为-CRjRk-，其中Rj和Rk各自独立选自H和烷基；
其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基在每次出现时可以任选被取代。
优选这样的权利要求1的化合物，其中烷基为C1-8烷基，烷氧基为C1-8烷氧基，链烯基为C2-8链烯基，和链炔基为C2-8链炔基。
在一个实施方案中，R1在所描述环的对位取代。
在一个实施方案中，p和q每一个为0。
在一个实施方案中，z为1，Y为-CRe＝CRf-，和R8为-CO2H。优选Re和Rf为H或C1-8烷基。
在一个实施方案中，z为1，Y为-CRe＝CRf-，和R8为-C(O)NRaRb。
优选地Ra和Rb每一个为H。
在一个实施方案中，z为1，Y为-C≡C-，和R8为-CO2H、-(Rh)tCO2H或-(CH2)tOH。
在一个实施方案中，R6和R7每一个为H或C1-8烷基。
在一个实施方案中，X为-(CH2)n-。优选n为1。优选R6和R7为烷基。
在另一个实施方案中，优选地n为2或3且优选R6和R7为氢。
在一个实施方案中，X为-O-，优选R6和R7为烷基。
在一个实施方案中，z为0和R8为-CO2H、-NRaSO2Rd、芳基或杂芳基。
在一个实施方案中，R8为芳基。优选芳基为由一个或者更多个氰基、卤素、杂环基、-CO2H、-(Rh)tOH、-SO2Rd、-C(O)NRaRb、-NRaCORc、-NRaSO2Rd和-CH＝CH-CO2H任选取代的苯基。优选Ra为H，Rb为H，Rc为烷基和Rd为烷基。在另一个实施方案中，R8为-CO2H。
在另一个实施方案中，R8为-NRaSO2Rd，Ra为H和Rd为烷基或芳基。在另一个实施方案中，R8为异唑基、唑基、嘧啶基、吡啶基或呋喃基。在一个实施方案中，R8为-CONRaRb，以及Ra和Rb联合形成由-CO2H任选取代的5或者6元杂环基环。
本发明特别优选的化合物包括：
1.(2E)-3-{4-[亚环戊基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸；
2.(2E)-3-{4-[亚环己基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸；
3.(2E)-3-{4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸；
4.(2E)-3-{4-[亚环己基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酰胺；
5.(2E)-3-{4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酰胺；
6.(2E)-3-{4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}-2-
丙烯酸；
7.(2E)-3-{4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}-2-
丙烯酰胺；
8.4-[[4-(1H-吡咯-2-基)苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚；
9.(2E)-3-{4-[(4，4-二甲基亚环己基)(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯
酸；
10.4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯甲酸；
11.(2E)-3-{4-[亚环己基(4-羟基-2-甲基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸；
12.(2E)-3-{4-[亚环己基(4-羟基-3-甲基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸；
13.(2E)-3-{4-[(4-羟基苯基)(四氢-4H-噻喃-4-亚基)甲基]苯基}-2-丙烯酸；
14.1-((2E)-3-{4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酰基)-3-哌啶甲酸；
15.1-((2E)-3-{4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酰基)-4-哌啶甲酸；
16.1-((2E)-3-{4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酰基)脯氨酸；
17.(2E)-3-{4-[双环[3.3.1]壬-9-亚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸；
18.(2E)-3-{4-[(4-羟基苯基)(四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基]苯基}丙-2-烯酸；
19.(2E)-3-{4-[亚环辛基(4-羟基苯基)甲基]苯基}丙-2-烯酸；
20.(2E)-3-{4-[(4-羟基苯基)(2，2，6，6-四甲基四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基]苯基}丙-2-烯酸；
21.N-{4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}乙酰胺；
22.(2E)-3-{4-[(4-羟基苯基)(四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基]苯基}-2-甲基丙-2-烯酸；
23.4-[[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚；
24.(E)-2-{4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}乙烯基膦酸氢乙酯；
25.(2E)-3-{4-[亚环己基(4-羟基苯基)甲基]-2-甲基苯基}-2-丙烯酸；
26.(2E)-3-{3-氯-4-[亚环己基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸；
27.(2E)-3-{4-[亚环己基(4-羟基苯基)甲基]-3-氟苯基}-2-丙烯酸；
28.(2E)-3-{4-[亚环己基(3-氟-4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸；
29.(2E)-3-{4-[亚环己基(4-羟基苯基)甲基]-2-氟苯基}-2-丙烯酸；
30.4-[[4-(甲基磺酰基)苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚；
31.4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯甲酰胺；
32.4-[{4-[(2-羟基乙基)氧基]苯基}(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚；
33.4’-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]-3-联苯甲酸；
34.4’-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]-4-联苯甲酸；
35.(2E)-3-{4-[(3-氯-4-羟基苯基)(亚环己基)甲基]苯基}-2-丙烯酸；
36.(2E)-3-{4-[亚环己基(2-氟-4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸；
37.(2E)-3-{4-[亚环己基(4-羟基-2，3-二甲基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸；
38.(2E)-3-{4-[亚环己基(2，3-二氟-4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸；
39.(2E)-3-{4-[(3-氯-4-羟基苯基)(亚环庚基)甲基]苯基}-2-丙烯酸；
40.(2E)-3-{4-[(3-氯-4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}-2-丙烯酸；
41.(2E)-3-{4-[(3-氯-4-羟基苯基)(2，2，6，6-四甲基四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基]苯基}-2-丙烯酸；
42.(2E)-3-{4-[(3-氟-4-羟基苯基)(亚环庚基)甲基]苯基}-2-丙烯酸；
43.(2E)-3-{4-[(3-氟-4-羟基苯基)(2，2，6，6-四甲基四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基]苯基}-2-丙烯酸；
44.(2E)-3-{4-[(3-氟-4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}-2-丙烯酸；
45.4-[[4-(3-羟基-1-丙炔-1-基)苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚；
46.4-[(4-乙炔基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚；
47.3-{4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}-2-丙炔酸；
48.{4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}乙酸；
49.4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯甲酸；
50.4-[亚环己基(4-羟基苯基)甲基]苯甲酸；
51.4-[亚环辛基(4-羟基苯基)甲基]苯甲酸；
52.4-[[4-(1，3-唑-2-基)苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚；
53.4’-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]-3-联苯甲酰胺；
54.4-[[4-(5-嘧啶基)苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚；
55.4-[[4’-(甲基磺酰基)-4-联苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚；
56.(2E)-3-{4’-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]-3-联苯基}-2-丙烯酸；
57.4-[[4-(3-吡啶基)苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚三氟乙酸酯；
58.3-{4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}丙酸；
59.4-[(4，4-二甲基-亚环己基)-(4-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酸；
60.4-[亚环庚基-(3-氟-4-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酸；
61.3-{4-[亚环庚基-(4-羟基-苯基)-甲基]-3-氟-苯基}-丙烯酸；
62.N-{4-[(4-羟基-苯基)-(3，3，5，5-四甲基-亚环己基)-甲基]-苯基}-甲磺酰胺；
63.N-{4-[(4-羟基-苯基)-(3，3，5，5-四甲基-亚环己基)-甲基]-苯基}-苯磺酰胺；
64.(2E)-3-{4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]-2-氟苯基}-2-丙烯酸；
65.({4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}氧基)乙酸；
66.(2E)-3-{4-[亚环庚基(3-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸；
67.(2E)-3-{4-[亚环庚基(3-羟基苯基)甲基]-2-氟苯基}-2-丙烯酸；
68.4-{亚环庚基[4-(3-呋喃基)苯基]甲基}苯酚；
69.4-{亚环庚基[4-(2-呋喃基)苯基]甲基}苯酚；
70.4-{亚环辛基[4-(2-呋喃基)苯基]甲基}苯酚；
71.4-{亚环辛基[4-(3-呋喃基)苯基]甲基}苯酚；
72.4-{亚环辛基[4-(3，5-二甲基-4-异唑基)苯基]甲基}苯酚；
73.4-{亚环庚基[4-(3，5-二甲基-4-异唑基)苯基]甲基}苯酚；
74.4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苄腈；
75.4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苄腈；
76.(2E)-3-{4-[(4-羟基苯基)(2，2，6，6-四甲基四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基]苯基}-2-甲基-2-丙烯酸；
77.(2E)-3-{4-[亚环辛基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-甲基-2-丙烯酸；
78.({4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}氧基)乙腈；
79.4-({4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}氧基)丁酸；
80.({4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}氧基)乙酸；
81.4-({4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}氧基)丁酸；
82.4-(亚环庚基{4-[(2-羟基乙基)氧基]苯基}甲基)苯酚；
83.2-({4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}氧基)-2-甲基丙酸；
84.2-({4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}氧基)-2-甲基丙酸；
85.({4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}氧基)乙腈；
86.4-(亚环庚基{4-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氧基]苯基}甲基)苯酚；
87.4-[(4-氟苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚；
88.({4-[(4-氟苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}氧基)乙酸；
89.4-({4-[(4-氟苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}氧基)丁酸；
90.({4-[(4-氟苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}氧基)乙腈；
91.4-[[4-(3-羟基丙基)苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚；
92.N-{4’-[(4-羟基-苯基)-(3，3，5，5-四甲基-亚环己基)-甲基]-联苯-4-基}-乙酰胺；
93.N-{4’-[(4-羟基-苯基)-(3，3，5，5-四甲基-亚环己基)-甲基]-联苯-4-基}-甲磺酰胺；
94.4-[[4-(3-呋喃基)苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚；
95.4-[[4-(3，5-二甲基-4-异唑基)苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚；
96.4-[[4’-(4-吗啉基)-4-联苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚；
97.3-氟-4’-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]-4-联苯腈；
98.4’-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]-4-联苯腈；
99.4’-[亚环辛基(4-羟基苯基)甲基]-4-联苯腈
100.4-{亚环庚基[4-(5-羟基-1-戊炔-1-基)苯基]甲基}苯酚；
101.4-[[4-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基)苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚；
102.4-[[4-(4-羟基-1-丁炔-1-基)苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚；
103.5-{4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}-4-戊炔酸；
104.1-{4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}乙酮；
105.4-[[4’-(羟基甲基)-4-联苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚；
106.4-[[3’-(羟基甲基)-4-联苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚；
107.4’-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]-2-联苯甲酸；和
108.4-[[2’-(羟基甲基)-4-联苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚；
包括其盐、溶剂合物及其药学上的功能衍生物。
本发明包括：
包括它们的盐、溶剂合物及其药学上的功能衍生物。
本发明另一方面包括基本上如在下文任何一个实施例中定义的化合物。
本发明另一方面包括包含所述化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。
本发明另一方面包括用作活性治疗物质的化合物。
本发明另一方面包括用于治疗或者预防受选择性***受体调节影响的病症或疾病的化合物。优选治疗或者预防涉及骨质疏松症、骨去矿质、减少的骨质、密度或者生长、骨关节炎、骨折修复和愈合加速、关节置换术的愈合加速、牙周病、牙齿修复或者生长加速、佩吉特氏病、骨软骨发育不良、肌肉耗损、肌肉力量和功能的维持与增强、虚弱或者与年龄有关的功能衰退(“ARFD”)、肌肉减少症sarcopenia、慢性疲劳综合征、慢性肌痛、急性疲劳综合征、伤口愈合加速、感觉功能的维持、慢性肝病、AIDS、失重(weightlessness)、烧伤和创伤恢复、血小板减少、短肠综合征、应激性大肠综合征、炎性肠疾病、克朗氏病和溃疡性结肠炎、肥胖症，饮食紊乱包括与恶病质或者老化有关的厌食症，肾上腺皮质机能亢进(hypercortisolism)和库兴氏综合征、心血管疾病或心脏功能障碍、充血性心力衰竭、高血压、乳腺癌，含雄激素受体的恶性肿瘤细胞包括乳腺、脑、皮肤、卵巢、膀胱、淋巴、肝、肾、子宫、胰腺、子宫内膜、肺、结肠和***，***增生、多毛症、痤疮、皮脂溢、雄性脱发(androgenicalopecia)、贫血、毛发过多(hyperpilosity)、***腺瘤和瘤形成、高胰岛素血症、胰岛素抗性、糖尿病、X综合征、血脂异常、尿失禁、动脉粥样硬化、***增强、性功能障碍、抑郁、抑郁症、神经过敏、暴躁(irritability)、紧张过度(stress)、智能降低和自卑(1ow self-esteem)、认知功能的改善、子宫内膜异位、多囊性卵巢综合征、对抗子痫前期(counteracting preeclampsia)、经前期综合征、避孕、子宫肌瘤病，和/或主动脉平滑肌细胞增殖、***干燥、瘙痒、交媾困难、排尿困难、尿频、***、高胆固醇血症、高脂血症、外周血管疾病、再狭窄、血管痉挛、免疫反应所致的血管壁损伤、阿尔滋海默氏病、骨疾病、衰老、炎症、类风湿性关节炎、呼吸道疾病、肺气肿、再灌注损伤、病毒性肝炎、肺结核、牛皮癣、***性红斑狼疮、肌萎缩性侧索硬化症、中风、CNS创伤、痴呆、神经变性、乳腺疼痛和痛经、绝经期或者绝经后疾病、血管舒缩症、泌尿生殖器或外阴萎缩、萎缩性***炎、女性性功能障碍、用于增强***、用于治疗***减退疾病、性兴奋障碍、用于增加***高潮的频率和强度、***痉挛、骨质减少、子宫内膜异位、BPH(良性***肥大)、痛经、自身免疫性疾病、桥本氏甲状腺炎、SLE(***性红斑狼疮)、重症肌无力或心肌缺血性再灌注损伤。更优选地治疗或者预防涉及绝经期或者绝经后疾病、血管舒缩症、泌尿生殖器或外阴萎缩、萎缩性***炎、子宫内膜异位、女性性功能障碍、乳腺癌、抑郁症、糖尿病、骨去矿质或者骨质疏松症。
本发明另一方面包括化合物在制备用于治疗或者预防与选择性***受体调节有关的病症或疾病的药物中的用途。优选药物用于治疗或者预防骨质疏松症、骨去矿质、减少的骨质、密度或者生长、骨关节炎、骨折修复和愈合加速、关节置换术的愈合加速、牙周病、牙齿修复或者生长加速、佩吉特氏病、骨软骨发育不良、肌肉耗损、肌肉力量和功能的维持与增强、虚弱或者与年龄有关的功能衰退(“ARFD”)、肌肉减少症、慢性疲劳综合征、慢性肌痛、急性疲劳综合征、伤口愈合加速、感觉功能的维持、慢性肝病、AIDS、失重、烧伤和创伤恢复、血小板减少、短肠综合征、应激性大肠综合征、炎性肠疾病、克朗氏病和溃疡性结肠炎、肥胖症，饮食紊乱包括与恶病质或者老化有关的厌食症，肾上腺皮质机能亢进和库兴氏综合征、心血管疾病或心脏功能障碍、充血性心力衰竭、高血压、乳腺癌，含雄激素受体的恶性肿瘤细胞包括乳腺、脑、皮肤、卵巢、膀胱、淋巴、肝、肾、子宫、胰腺、子宫内膜、肺、结肠和***，***增生、多毛症、痤疮、皮脂溢、雄性脱发、贫血、毛发过多、***腺瘤和瘤形成、高胰岛素血症、胰岛素抗性、糖尿病、X综合征、血脂异常、尿失禁、动脉粥样硬化、***增强、性功能障碍、抑郁、抑郁症、神经过敏、暴躁、紧张过度、智能降低和自卑、认知功能的改善、子宫内膜异位、多囊性卵巢综合征、对抗子痫前期、经前期综合征、避孕、子宫肌瘤病，和/或主动脉平滑肌细胞增殖、***干燥、瘙痒、交媾困难、排尿困难、尿频、***、高胆固醇血症、高脂血症、外周血管疾病、再狭窄、血管痉挛、免疫反应所致的血管壁损伤、阿尔滋海默氏病、骨疾病、衰老、炎症、类风湿性关节炎、呼吸道疾病、肺气肿、再灌注损伤、病毒性肝炎、肺结核、牛皮癣、***性红斑狼疮、肌萎缩性侧索硬化症、中风、CNS创伤、痴呆、神经变性、乳腺疼痛和痛经、绝经期或者绝经后疾病、血管舒缩症、泌尿生殖器或外阴萎缩、萎缩性***炎、女性性功能障碍、用于增强***、用于治疗***减退疾病、性兴奋障碍、用于增加***高潮的频率和强度、***痉挛、骨质减少、子宫内膜异位、BPH(良性***肥大)、痛经、自身免疫性疾病、桥本氏甲状腺炎、SLE(***性红斑狼疮)、重症肌无力或心肌缺血性再灌注损伤。更优选病症或疾病为绝经期或者绝经后疾病、血管舒缩症、泌尿生殖器或外阴萎缩、萎缩性***炎、子宫内膜异位、女性性功能障碍、乳腺癌、抑郁症、糖尿病、骨去矿质或者骨质疏松症。
本发明另一方面包括治疗或者预防与选择性***受体调节有关的病症或疾病的方法，方法包括给予所述化合物。优选地治疗或者预防涉及骨质疏松症、骨去矿质、减少的骨质、密度或者生长、骨关节炎、骨折修复和愈合加速、关节置换术的愈合加速、牙周病、牙齿修复或者生长加速、佩吉特氏病、骨软骨发育不良、肌肉耗损、肌肉力量和功能的维持与增强、虚弱或者与年龄有关的功能衰退(“ARFD”)、肌肉减少症、慢性疲劳综合征、慢性肌痛、急性疲劳综合征、伤口愈合加速、感觉功能的维持、慢性肝病、AIDS、失重、烧伤和创伤恢复、血小板减少、短肠综合征、应激性大肠综合征、炎性肠疾病、克朗氏病和溃疡性结肠炎、肥胖症，饮食紊乱包括与恶病质或者老化有关的厌食症，肾上腺皮质机能亢进和库兴氏综合征、心血管疾病或心脏功能障碍、充血性心力衰竭、高血压、乳腺癌，含雄激素受体的恶性肿瘤细胞包括乳腺、脑、皮肤、卵巢、膀胱、淋巴、肝、肾、子宫、胰腺、子宫内膜、肺、结肠和***，***增生、多毛症、痤疮、皮脂溢、雄性脱发、贫血、毛发过多、***腺瘤和瘤形成、高胰岛素血症、胰岛素抗性、糖尿病、X综合征、血脂异常、尿失禁、动脉粥样硬化、***增强、性功能障碍、抑郁、抑郁症、神经过敏、暴躁、紧张过度、智能降低和自卑、认知功能的改善、子宫内膜异位、多囊性卵巢综合征、对抗子痫前期、经前期综合征、避孕、子宫肌瘤病，和/或主动脉平滑肌细胞增殖、***干燥、瘙痒、交媾困难、排尿困难、尿频、***、高胆固醇血症、高脂血症、外周血管疾病、再狭窄、血管痉挛、免疫反应所致的血管壁损伤、阿尔滋海默氏病、骨疾病、衰老、炎症、类风湿性关节炎、呼吸道疾病、肺气肿、再灌注损伤、病毒性肝炎、肺结核、牛皮癣、***性红斑狼疮、肌萎缩性侧索硬化症、中风、CNS创伤、痴呆、神经变性、乳腺疼痛和痛经、绝经期或者绝经后疾病、血管舒缩症、泌尿生殖器或外阴萎缩、萎缩性***炎、女性性功能障碍、用于增强***、用于治疗***减退疾病、性兴奋障碍、用于增加***高潮的频率和强度、***痉挛、骨质减少、子宫内膜异位、BPH(良性***肥大)、痛经、自身免疫性疾病、桥本氏甲状腺炎、SLE(***性红斑狼疮)、重症肌无力或心肌缺血性再灌注损伤。更优选病症或疾病为绝经期或者绝经后疾病、血管舒缩症、泌尿生殖器或外阴萎缩、萎缩性***炎、子宫内膜异位、女性性功能障碍、乳腺癌、抑郁症、糖尿病、骨去矿质或者骨质疏松症。
优选实施方案的详细描述
本发明以本领域技术人员已知的和理解的术语描述。为易于引用，某些术语在下文被定义。然而，事实是虽然某些术语被定义但是不应被认为任何未定义的术语是不明确的。相反，在此使用的所有术语应认为是用本领域普通技术人员可了解本发明范围的术语描述本发明。
如在此使用的术语“烷基”指直链或支链的烃，优选具有1-12个碳原子。如在此使用的“烷基”的实例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、正丁基、叔丁基、异戊基、正戊基等。
如在此使用的术语“亚烷基”指直链或支链的二价烃基团，优选具有1-10个碳原子。如在此使用的“亚烷基”的实例包括(但不限于)亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚正丁基等。
如在此使用的术语“卤素”指氟、氯、溴或者碘。
如在此使用的术语“卤代烷基”指其被至少一个卤素取代的如在此定义的烷基。用于本发明的直链或支链“卤代烷基”的实例包括(但不限于)用一个或者更多个卤素例如氟、氯、溴和碘独立取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。术语“卤代烷基”应被解释包括这样的取代基例如作为全氟烷基等。
如在此使用的术语“烷氧基”指基团-OR，其中R为如上定义的烷基。
如在此使用的术语“酰基”指基团-C(O)R，其中R为各自如在此定义的烷基、芳基、杂芳基或杂环基。
如在此使用的术语“羟基”指基团-OH。
如在此使用的术语“羧基”指基团-C(O)OH。
如在此使用的术语“硝基”指基团-NO2。
如在此使用的术语“氨基”指基团-NH2，或者当指取代氨基时，这样的基团用烷基取代。
如在此使用的术语“环烷基”指的是非-芳环烃环，优选具有3-10个碳原子。“环烷基”基团的实例包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
如在此使用的术语“芳基”指苯环或者稠合于一个或者更多个另外的苯环以形成例如蒽、菲，或者萘环***的苯环***。“芳基”基团的实例包括(但不限于)苯基、2-萘基、1-萘基、联苯基等。
如在此使用的术语“杂芳基”指单环5-7元芳族环或含两个这样的5-7元单环芳族环的稠双环芳环***。这些杂芳基环含一个或者更多个氮、硫和/或氧原子，其中N-氧化物、硫氧化物和二氧化物允许杂原子取代。在此使用的“杂芳基”基团的实例包括(但不限于)呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、***、四唑、噻唑、唑、异唑、二唑、噻二唑、异噻唑、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑等。
如在此使用的，术语“杂环”或者“杂环基”指单-或者任选含一个或者更多个不饱和度的多-环环***并且也含一个或者更多个杂原子。优选的杂原子包括N、O和/或S，包括N-氧化物、硫氧化物和二氧化物。优选地所述环为3-10元的并且或者是饱和的或者具有一个或者更多个不饱和度。这样的环可以任选稠合于一个或者更多个另外的“杂环”环、杂芳基环、芳基环或者环烷基环。“杂环”基团的实例包括(但不限于)四氢呋喃、吡喃、1，4-二烷、1，3-二烷、哌啶、吡咯烷、吗啉、四氢噻喃和四氢噻吩。
如在此贯穿本说明书使用的，术语“任选取代的”或者它们的变体指任选的取代度，包括多取代度，带有一个或者更多个取代基。该术语不应被解释为在此描述和叙述的不确切或者重复的取代方式。相反，本领域普通技术人员应意识到该术语被包括以提供显而易见的各种修饰，这些修饰被包括在所附的权利要求书的范围内。
示例性的任选取代基包括酰基、烷基、链烯基、链炔基、烷基磺酰基、烷氧基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基、硝基、环烷基(它可以进一步用酰基、烷氧基、烷基、链烯基、链炔基、烷基磺酰基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基或硝基取代)、杂环基(它可以进一步用酰基、烷氧基、烷基、链烯基、链炔基、烷基磺酰基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基或硝基取代)、芳基(它可以进一步用酰基、烷氧基、烷基、链烯基、链炔基、烷基磺酰基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基或硝基取代)、杂芳基(它可以进一步用酰基、烷氧基、烷基、链烯基、链炔基、烷基磺酰基、氰基、卤素、卤代烷基、羟基或硝基取代)、-CO2H、-(Rh)tOH、-CONRaRb、-NRaSO2Rd、-NRaCORc、-SO2NRaRb、-SO2NRaCORc和-CONRaSO2Rd，其中Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地如在此定义。
式(I)的化合物可以以一种以上的形式结晶，一种称作同质多晶的特征，并且这样的多晶型的形式(“多晶形”)处于式(I)的范围内。
同质多晶通常随温度、压力或者两者而变化。同质多晶现象也可能是由于结晶过程的变化所致。通过本领域已知的各种物理特征例如x-射线衍生射方法、溶解度和熔点辨别多晶形。
在此描述的某些化合物包含一个或者更多个手性中心，或者可以能够作为多种立体异构体存在。本发明的范围包括立体异构体的混合物以及纯化的对映体或者对映体/非对映体丰富的混合物。也包括在本发明范围内的是式(I)表示的化合物各异构体，以及它们的任何全部或者部分平衡的混合物。本发明也包括上式表示的作为其异构体的混合物的化合物的各异构体，其中一个或者更多个手性中心被翻转。
通常，本发明的盐为药学上可接受的盐。包括在术语“药学上可接受的盐”中的盐指本发明化合物的非毒性盐。本发明化合物的盐可以包括酸加成盐。代表性的盐包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、棒酸盐、枸橼酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、富马酸盐、葡庚糖糖盐(gluceptate)、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰胺苯砷酸盐(glycollylarsanilate)、己基迷迭香酸盐(hexylresorcinate)、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、单钾马来酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐(napsylate)、硝酸盐、N-甲基葡糖胺、草酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖酸盐、钾、水杨酸盐、钠、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物(triethiodide)、三甲基铵和戊酸盐。非药学上可接受的其它的盐可用于制备本发明的化合物并且这些应被认为形成了本发明的另一方面。
如在此使用的术语“溶剂合物”指由溶质(在本发明中，式I的化合物，或者其盐或者其生理学上的功能衍生物)和溶剂形成的可变化的化学计量的复合物。对本发明的目的，这样的溶剂不应干扰溶质的生物活性。合适的溶剂的非-限制性实例包括(但不限于)水、甲醇、乙醇和乙酸。所采用的溶剂优选为药学上可接受的溶剂。合适的药学上可接受的溶剂的非-限制性实例包括水、乙醇和乙酸。所采用的溶剂最优选为水。
如在此使用的，术语“生理学上的功能衍生物”指任何药学上可接受的本发明化合物的衍生物，在给予哺乳动物时能够提供(直接或者间接)本发明的化合物或它们的活性代谢物。这样的衍生物，例如，酯和酰胺，应是本领域技术人员清楚的，而不需要另外的实验。可以参考伯格氏药物化学和药物发现(Burger’s Medicinal ChemistryAnd Drug Discovery)，第5版，第1卷：原理和实践(Principles andPractice)中的内容，通过引用其讲授的生理学上的功能衍生物的内容结合到本文中。
如在此使用的，术语“有效量”指例如研究者或者临床医师所探寻的、药物或者药用制剂发挥组织、***、动物或者人的生物或者医学应答的量。术语“治疗有效量”意指与未接受这样量的相应的患者比较，可导致疾病、病症或者副作用的改善的治疗、愈合、预防或者缓解，或者减少疾病或病症的恶化速率的任何量。术语也包括有效增强正常生理功能的范围的量。
对用于治疗，治疗有效量的式(I)化合物及其盐、溶剂合物和生理学上的功能衍生物可以作为原料给予。另外，活性成分可以作为药用组合物存在。因此，本发明另外提供药用组合物，其包含有效量的式(I)化合物及其盐、溶剂合物和生理学上的功能衍生物，及一种或者更多种药学上可接受的载体、稀释剂或者赋形剂。上面描述了式(I)化合物及其盐、溶剂合物和生理学上的功能衍生物。根据与制剂的其它成分相适配和对药用组合物的接受者无害的的原则，载体、稀释剂或者赋形剂必须是可接受的。按照本发明另一方面也提供制备药用制剂的方法，方法包括使式(I)化合物及其盐、溶剂合物和生理学上的功能衍生物与一种或者更多种药学上可接受的载体、稀释剂或者赋形剂混合。
治疗有效量的本发明化合物应依多种因素而定。例如，动物的年龄和体重、需要治疗的确诊病症及其严重性、制剂的性质、给药途径为应考虑的所有因素。治疗有效量归根结底应由主治医师或者兽医的判断确定。例如，用于治疗患有骨质疏松症的人的式(I)化合物的有效量一般应在每天0.1-100mg/kg接受者(哺乳动物)体重的范围内。更常见地有效量应在每天1-10mg/kg体重的范围内。因此，对70kg成年哺乳动物而言，每天的实际量应通常为70-700mg。所述有效量可以以每天单次剂量给予或者以每天多个(例如2、3、4、5或者更多个)亚剂量给予，以使每天总剂量相同。其盐、溶剂合物或生理学上的功能衍生物的有效量可以按照式(I)化合物本身的有效量的比例来确定。类似的剂量对治疗与在此有关的由***介导的其它疾病是合适的。
药用制剂可以以每单位剂量含预先确定量的活性成分的单位剂型存在。依需要治疗的疾病、给药途径、患者的年龄、体重和疾病而定，这样的单位作为非限制性实例可以包含0.5mg-1g的式(I)化合物。优选单位剂量制剂为那些含如上所述的每天剂量或者亚剂量，或者它们的合适的份数的活性成分的制剂。通过药学领域任何熟知的方法，可以制备这样的药用制剂。
药物制剂可以适于任何合适的途径给药，例如通过口服(包括颊或者舌下)、直肠、鼻、局部(包括颊、舌下或者经皮)、***或者非肠道(包括皮下、肌内、静脉或者皮内)途径。通过药学领域已知的任何方法，例如通过使活性成分与载体或者赋形剂混合在一起，可以制备这样的制剂。
适于口服给药的药物制剂可以作为分开的单位存在，例如胶囊或者片剂、粉末剂或者颗粒剂、溶液剂或者混悬剂(各自含水或者非水液体)、可食用泡沫或者whips，或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。例如，对以片剂或者胶囊剂的形式的口服给药，活性药物成分可与口服的、非毒性的药学上可接受的惰性载体例如乙醇、甘油、水等组合。一般通过使化合物粉碎成合适的细粉并与合适的药用载体，例如可食用烃类如淀粉或者甘露糖醇混合，可制备粉末剂。也可存在矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
通过制备粉末、液体或者混悬液混合物并用明胶或者某些其它合适的包壳材料包囊，可制备胶囊剂。包囊前，可把助流剂和润滑剂例如胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或者固体聚乙二醇加入到混合物中。当摄入胶囊时，也可加入崩解剂或者增溶剂例如琼脂、碳酸钙或者碳酸钠以改善药物的利用度。另外，当要求或者需要时，也可把合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入到混合物中。合适的粘合剂的实例包括淀粉、明胶、天然糖例如葡萄糖或者β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶例如***胶、西黄蓍胶或者藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、石蜡等。用于这些剂型的润滑剂包括例如油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括(但不限于)淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
例如，通过制备粉末混合物，制粒或者预压制，加入润滑剂和崩解剂并压制成片剂，可配制片剂。通过使适当粉碎的所述化合物与上述稀释剂或者基质混合，可以制备粉末混合物。任选成分包括粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或者聚乙烯吡咯烷酮、溶液延迟剂(retardants)例如石蜡、再吸收加速剂例如四价盐和/或吸收剂例如膨润土、白陶土或者磷酸二钙。粉末混合物可用粘合剂例如糖浆、淀粉糊、***粘胶或者纤维素或聚合物材料的溶液湿法制粒，并且通过筛子加压。作为制粒的另一方法，粉末混合物可以通过制片机运行，并且其结果是将不完全成形的块状物破碎成颗粒。通过加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或者矿物油，可使颗粒润滑以防止粘结在片剂成型冲模上。然后把润滑的混合物压制成片剂。本发明的化合物也可与自由流动的惰性载体混合，并且直接压制成片剂而不用通过制粒或者预压制(slugging)步骤。可以提供由壳体的密封包衣、糖或者聚合物材料包衣和蜡的抛光包衣组成的透明或者不透明的保护性包衣。可把颜料加入到这些包衣中以辨别不同的剂型。
口服流体例如溶液剂、糖浆剂和酏剂可制备成剂量单位形式，这样使得所给的量包含预定量的所述化合物。例如，糖浆剂可通过将所述化合物溶解于适当矫味的水溶液中制备，而酏剂可通过使用非毒性的醇性介质制备。混悬剂可通过将所述化合物分散于非毒性介质中制备。还可加入助溶剂和乳化剂，如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐剂、矫味添加剂(如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂)等。
适当时，可将口服给药的剂量单位制剂微囊化。还可例如通过用聚合物、蜡状物等包衣或包封粒状物质，制成延长或延缓释放的制剂。
式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和生理学上的功能衍生物也可以脂质体传递***例如单层小微泡、单层大微泡和多层微泡的形式给药。脂质体可自各种磷脂例如胆固醇、硬脂胺或者卵磷脂形成。
式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和生理学上的功能衍生物也可以通过采用单克隆抗体作为化合物分子被偶合的各自载体传递。所述化合物还可与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶合。这样的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚或者用棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷多溶素。另外，可将所述化合物与用于达到控制药物释放的一类可生物降解的聚合物偶合，例如，聚乙酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或者两性嵌段共聚物。
适合透皮给药的药用制剂可以是分开的贴剂形式，其保持与接受者的表皮紧密接触以延长作用时间。例如，活性成分可通过电离子透入疗法从贴剂中传递，见Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中概述，其传递***内容通过引用结合到本文中。
适合局部给药的药用制剂可以制成软膏剂、霜剂、混悬剂、洗剂、粉末剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油类制剂。
对治疗眼睛或者其它外部组织例如口腔和皮肤，制剂可以作为局部膏剂或者霜剂应用。当制备软膏剂时，可将活性成分与石蜡或水可溶混的软膏基质一起使用。或者，可将活性成分与水包油霜剂基质或油包水基质制成霜剂。适合眼部局部给药的药用制剂包括眼用滴剂，其中活性成分溶解或悬浮于适当的载体(尤其是水性溶剂)中。适合口腔局部给药的药用制剂包括锭剂、香锭剂和口腔洗剂。
适合鼻腔给药的其中载体为固体的药用制剂包括粗制的粉末剂，其具有粒径范围在20-500微米的颗粒，其中采用鼻吸入的方式给药，例如从置于鼻腔附近的该粉末容器中，通过鼻腔通道快速吸入给药。其中载体为液体的以鼻腔喷雾或鼻腔滴剂给药的适合制剂包括活性组分的水溶液或油溶液剂。
适于吸入给药的药物制剂包括细分的粉尘或者雾状物，它们可以通过各种类型的计量的、剂量压制气溶胶、喷雾剂或者吹入器生成。
适于直肠给药的药物制剂可以作为栓剂或者灌肠剂存在。
适于***给药的药物制剂可以以***栓剂、棉塞剂、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或者喷雾剂呈现。
适合非肠道给药的药用制剂包括水性或非水性无菌注射溶液剂，其可包含抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与计划的接受者血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌注射混悬剂，其可包括悬浮剂和增稠剂。可将所述制剂置于单位剂量或多剂量的容器中，例如密封的安瓿和小瓶中，并可在冷冻干燥(冻干)条件下储存，在临用前仅需立即加入无菌液体载体(例如注射用水)即可。可由无菌粉末剂、颗粒剂和片剂制备临时配制的注射溶液和混悬液。
除上述具体提及的组分外，所述制剂可包含具有讨论中的所述剂型的有关领域中常规的其它成分，例如那些适合口服给药的制剂可包括矫味剂。
可以单独或者与其它的用于治疗在此描述的疾病的治疗药物联合使用本发明的化合物及其盐、溶剂合物和生理学上的功能衍生物。
例如，在骨质疏松症疗法中，设计了与其它的骨质疏松症治疗药物的组合。因此，本发明的骨质疏松症联合疗法包括给予至少一种式(I)化合物或者其盐、溶剂合物或生理学上的功能衍生物和使用至少一种其它的骨质疏松症治疗方法。优选地，本发明的联合疗法包括给予至少一种式(I)化合物或者其盐、溶剂合物或生理学上的功能衍生物和至少一种其它的骨质疏松症治疗药物，例如一种骨构建剂。式(I)的化合物与其它的药用活性成分可以一起或者分开给予，并且，当分开给予时，给药可以一起或者连续以任何顺序发生。为得到所需的联合治疗效果，应选择式(I)的化合物和其它药用活性成分及定时给予的有关辅剂的量。在式(I)的化合物及其盐、溶剂合物或生理学上的功能衍生物与其它的骨质疏松症治疗药物的联合给药可伴随给予：(1)包括每一化合物的单一药用组合物，或者(2)各自包含所述化合物之一的分开的药用组合物。或者，组合可以以连续的方式分开给药，其中一种治疗药物首先给予，随后给予其它药物，或者反之亦然。这样的顺序给药可以是时间间隔邻近或者相隔较长时间。
本发明的化合物及其盐、溶剂合物和生理学上的功能衍生物可以单独使用或者与用于治疗在此描述的疾病的其它的治疗药物联合使用。例如，关于本发明的化合物在预防减少的骨质、密度或者生长中的用途，联合用药可以含其它的同化或者骨质疏松症治疗药物。
作为一个实例，本发明的骨质疏松症联合疗法因而包括给予至少一种本发明的化合物或其盐、溶剂合物或生理学上的功能衍生物，以及使用至少一种其它的骨质疏松症疗法。作为另一个实例，本发明的联合疗法包括给予至少一种本发明的化合物或其盐、溶剂合物或生理学上的功能衍生物，和至少一种其它的骨质疏松症治疗药物，例如抗骨吸收剂。本发明的化合物和其它的药学活性物质可以一起给药或者分开给药，当分开给药时，给药可以同时或者以任何顺序连续给药。为得到所需的联合疗法效果，可选择化合物和药物及给药相关定时辅剂的量。本发明的化合物包括其盐、溶剂合物或生理学上的功能衍生物与其它的治疗药物的联合给药可伴随给予：(1)包括两者化合物的单一药用组合物，或者(2)各自包含化合物之一的分开的药用组合物。或者，联合用药可以以连续的方式分开给药，其中一种治疗药物首先给予，随后给予第二种药物，或者反之亦然。这样的连续给药可以是时间间隔邻近或者相隔较长时间。
应当指出，一种潜在的另外的骨质疏松症治疗药物为骨构建(同化)剂。骨构建剂可导致参数例如骨矿质密度增加，即骨矿质密度大于那些用抗吸收剂能够取得的结果。在某些情况下，这样的同化药物可增加导致骨头的更大结构完整性的小梁缔结性。
其他的潜在联合疗法包括本发明的化合物与以下的本发明其它化合物的联合：生长促进剂、生长激素抗吸收剂、生长激素释放因子及其类似物、生长激素及其类似物、生长调节素、α-肾上腺素能激动剂、血清素5-HTD激动剂、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂、抑制生长抑素或者其释放的药物、5-α-还原酶抑制剂、芳香酶抑制剂、GnRH抑制剂、甲状旁腺激素、双膦酸盐、***、睾酮、SERMs、孕激素受体激动剂，和/或核激素受体的其它调节剂。
本发明的化合物可以用于治疗多种疾病和病症，并且因此，本发明的化合物可以与多种其他的合适的治疗药物联合用于治疗或者预防这些疾病或病症。非-限制性实例包括本发明与下面药物的联合：抗糖尿病药、抗骨质疏松症药、抗肥胖药、抗炎药、抗焦虑药、抗抑郁药、抗高血压药、抗血小板药、抗血栓药和溶栓药、强心甙、降胆固醇或降脂药、盐皮质激素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、激酶抑制剂、拟甲状腺素、同化药物、病毒治疗药、认知障碍治疗药、睡眠紊乱治疗药、性功能障碍治疗药、避孕药、细胞毒剂、放射疗法、抗增殖药和抗肿瘤药。另外，本发明的化合物可以与营养补剂例如氨基酸、甘油三酯、维生素、矿物质、肌酸、piloic酸、肉碱或者辅酶Q10联合使用。
本发明另一方面为使用本发明的化合物治疗或者预防多种疾病，包括(但不限于)骨质疏松症、骨去矿质和/或预防减少的骨质、密度或者生长、骨关节炎、骨折修复和愈合加速、关节置换术的愈合加速、牙周病、牙齿修复或者生长加速、佩吉特氏病、骨软骨发育不良、肌肉耗损、肌肉力量和功能的维持与增强、虚弱或者与年龄有关的功能衰退(“ARFD”)、肌肉减少症、慢性疲劳综合征、慢性肌痛、急性疲劳综合征、伤口愈合加速、感觉功能的维持、慢性肝病、AIDS、失重、烧伤和创伤恢复、血小板减少、短肠综合征、应激性大肠综合征、炎性肠疾病、克朗氏病和溃疡性结肠炎、肥胖症，饮食紊乱包括与恶病质或者老化有关的厌食症，肾上腺皮质机能亢进和库兴氏综合征、心血管疾病或心脏功能障碍、充血性心力衰竭、高血压、乳腺癌，含雄激素受体的恶性肿瘤细胞包括乳腺、脑、皮肤、卵巢、膀胱、淋巴、肝、肾、子宫、胰腺、子宫内膜、肺、结肠和***，***增生、多毛症、痤疮、皮脂溢、雄性脱发、贫血、毛发过多、***腺瘤和瘤形成、高胰岛素血症、胰岛素抗性、糖尿病、X综合征、血脂异常、尿失禁、动脉粥样硬化、***增强、性功能障碍、抑郁、抑郁症、神经过敏、暴躁、紧张过度、智能降低和自卑、认知功能的改善、子宫内膜异位、多囊性卵巢综合征、对抗子痫前期、经前期综合征、避孕、子宫肌瘤病，和/或主动脉平滑肌细胞增殖、***干燥、瘙痒、交媾困难、排尿困难、尿频、***、高胆固醇血症、高脂血症、外周血管疾病、再狭窄、血管痉挛、免疫反应所致的血管壁损伤、阿尔滋海默氏病、骨疾病、衰老、炎症、类风湿性关节炎、呼吸道疾病、肺气肿、再灌注损伤、病毒性肝炎、肺结核、牛皮癣、肌萎缩性侧索硬化症、中风、CNS创伤、痴呆、神经变性、乳腺疼痛、痛经、绝经期或者绝经后疾病、血管舒缩症、泌尿生殖器或外阴萎缩、萎缩性***炎、女性性功能障碍、用于增强***、用于治疗***减退疾病、性兴奋障碍、用于增加***高潮的频率和强度、***痉挛、骨质减少、子宫内膜异位、BPH(良性***肥大)、自身免疫性疾病、桥本氏甲状腺炎、SLE(***性红斑狼疮)、重症肌无力或心肌缺血性再灌注损伤。
尤其是本发明的化合物被确信单独或与其它的药物联合用于治疗绝经期或者绝经后疾病、血管舒缩症、泌尿生殖器或外阴萎缩、萎缩性***炎、女性性功能障碍、乳腺癌、抑郁症、糖尿病、骨去矿质和骨质疏松症的治疗和/或预防。
通过多种方法，包括熟知的标准合成方法，可以制备本发明的化合物。下面列出了举例说明的合成通法，并且在操作实施例中制备本发明的具体化合物。
在以下描述的所有实施例中，当必需按照合成化学的基本原理时，可使用敏感的或者反应活性基团的保护基团。按照有机合成的标准方法(T.W.Green and P.G.M.Wuts(1991)，有机合成中的保护基团(Protecting Groups in Organic Synthesis)，John Wiley & Sons，关于保护基团的内容通过引用结合到本文中)可使用保护基团。采用本领域技术人员易于明了的方法，在化合物合成便利的阶段除去这些基团。方法以及反应条件和它们的实施顺序的选择应与式(I)化合物的制备相符。
本领域技术人员应意识到式(I)化合物是否存在立构中心。因此，本发明包括所有可能的立体异构体并且不仅包括外消旋化合物而且也包括各对映体。当化合物要求为单一对映体时，这样可以通过立体特异性合成、通过拆分最后的产物或者任何便利的中间体，或者通过本领域已知的手性层析方法得到。通过本领域已知的任何合适的方法，可以影响最后产物、中间体或者起始原料的拆分。参见，例如E.L.Eliel，S.H.Wilen和L.N.Mander(Wiley-Interscience，1994)，有机化合物的立体化学(Stereochemistry of Organic Compounds)，关于立体化学的内容通过引用结合到本文中。
实验部分
缩写：
如在此使用的，在这些方法、流程和实施例中采用的符号和惯例与当代科学文献中所使用的一致，例如美国化学会志(Journal of theAmerican Chemical Society)或者生物化学杂志(Journal of BiologicalChemistry)。具体地说，以下缩写可被用于实施例和本申请书全文：
g(克)；                            mg(毫克)；
L(升)；                            mL(毫升)；
μL(微升)；                        psi(磅/每平方英寸)；
M（摩尔)；                         mM(毫摩尔)；
Hz(赫兹)；                         MHz(兆赫兹)；
mol(摩尔数)；                      mmol(毫摩尔数)；
RT(室温)；                         h(小时)；
d(天)；；                          EI(电子碰撞)；
min(分钟)；                        TLC(薄层层析法)；
mp(熔点)；                         RP(反相)；
Tr(保留时间)；                     TFA(三氟乙酸)；
TEA(三乙胺)；                      THF(四氢呋喃)；
TFAA(三氟乙酸酐)；                 CD3OD(氘化甲醇)；
CDCl3(氘化氯仿)；                 DMSO(二甲基亚砜)；
SiO2(二氧化硅)；                 atm(大气压)；
EtOAc(EtOAc)；                 CHCl3(氯仿)；
HCl(盐酸)；                        Ac(乙酰基)；
DMF(N，Ｎ-二甲基甲酰胺)；           Me(甲基)；
Cs2CO3(碳酸铯)；                EtOH(乙醇)；
Et(乙基)；                          tBu(叔丁基)；
MeOH(甲醇)；                      CH2Cl2(二氯甲烷)；
MgSO4(硫酸镁)；                   CH3CN(乙腈)；
K2CO3(碳酸钾)；                  TiCl4(四氯化钛)；
EtOAc(EtOAc)；                  CO2(二氧化碳)；
Pd(OAc)2(乙酸钯)；                Et2O(***)；
P(邻-甲苯基)3(三-邻-甲苯基膦)；   Na2SO4(硫酸钠)；
NaH(氢化钠)；                      DME(1，2-二甲氧基乙烷)；
NaI(碘化钠)；                     NaOH(氢氧化钠)；
NH4Cl(氯化铵)；                  NaHCO3(碳酸氢钠)；
AlCl3(氯化铝)；                  (C2H5O)2P(O)H(二乙基亚磷酸
                                          酯)；
NaN3(叠氮化钠)；                        CBr4(四溴化碳)；
PPh(三苯膦)；                           Cul(碘化铜(I))；
Pd(Ph3P)4(四(三苯膦)钯(0))；
(iPrO)3B(硼酸三异丙基酯)；              nBuLi(丁基锂)；
Na2CO3(碳酸钠)；                        DMAP(4-(二甲基氨基)吡啶)；
eq(当量)；
HRMS(高分辨质谱)；
LCMS(液相层析质谱法)；
LRMS(低分辨质谱)；
APCI(大气压化学电离)；
LiHMDS(双(三甲基甲硅烷基)氨化锂)；
Pd(Ph3P)2Cl2(二氯双(三苯膦)钯(II))；
EDC(N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳二亚胺；
dpppe(1，5-双(二苯基膦烷基)戊烷；
DMAc(N，N-二甲基乙酰胺)；
HPLC(高效液相层析法)；
tmeda(N，N，N’，N’-四甲基乙二胺)；
Pd2(dba)3(二钯三重(二亚苄基丙酮))。
除非另外指明，自商业供应商得到试剂和溶剂且不须进一步纯化即可使用。除非另外指明，所有反应在室温下进行并且所有温度以℃(摄氏度)表示。
薄层层析法(TLC)在硅胶60F254预包被板上进行。通过暴露于UV光(254nm)进行检测。采用硅胶60进行快速柱层析法。采用C18柱和含0.05％TFA作为改性剂的乙腈∶水梯度，进行反相制备型和分析型HPLC。
化合物纯度和表征通过1H-NMR、液相色谱-质谱(LCMS)、高分辨质谱(HRMS)、燃烧(元素)分析、HPLC和熔点测定。一般发现通式I的化合物具有＞90％的纯度。
1H NMR谱在Varian INOVA-300和Varian INOVA-400仪器上记录。化学位移以每百万分之一表示(ppm，δ单位)。偶合常数以赫兹(Hz)单位表示。裂峰模式描述表观多样性，并称之为s(单峰)、d(双峰)、dd(双重双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)或者br(宽峰)。
低分辨质谱在来自Micromass有限公司，Altricham，UK的Micromass ZQ、Micromass ZMD、Micromass QuattroMicro和MicromassGCT仪器上，采用大气压化学离子(APCI)或者ESI离子化(ESI)得到。
用Micromass LCT和Micromass GCT仪器记录高分辨质谱数据(HRMS)。
燃烧分析由Atlantic Microlab公司(Norcross，Georgia)进行。
熔点用开口毛细管法记录并且未校正。
粗体数字表示如在以下流程中描述的化合物。对以下流程，依随后的化学和官能团相容性而定，采用本领域技术人员已知的合成方法，具体中间体的苯酚基可以需要保护。
流程1
取代的亚环烷基二苯基乙烯的通法路线
如流程1中描述的，以三步可制备取代的不对称亚烷基化合物VI。酰氯I和苯甲醚II之间的Friedel-Crafts酰化反应，得到二苯酮III。对Friedel-Crafts反应条件，参见Friedel-Crafts与相关反应(Friedl-Crafts and Related Reactions)，G.A.Olah编辑，第3卷，部分1，第1-382页，J.Wiley and Sons，New York(1964)；G.A.Olah，Friedel-Crafts化学(Friedel-Crafts Chemistry)，Wiley Interscience，NewYork，(1973)；和Larock，RC.，综合有机转化(Comprehensive OrganicTransformations)，VCH Publishers，New York，1989，关于其内容各自通过引用结合到本文中。在回流的苯中用氯化铝使III脱保护，得到二苯酮(IV)。二苯酮IV与酮V之间进行麦克默里偶合，得到亚环烷基二苯基乙烯VI。对麦克默里反应条件，参见Mukaiyama等，Chem.Lett(1973)，1041；Lenoir，Synthesis，(1977)，553；Lenoir和Burghard，J.Chem.Res.(S)(1980)，396；McMurry，Chem.Rev.(1989)，89，1513-1524；McMurry，Acc.Chem.Res.(1983)16，405-511；和S.Gauthier等，J.Org.Chem.，(1996)，61，3890-3893，关于其内容各自通过引用结合到本文中。酮V或者为市场上可以得到的或者可以通过本领域技术人员已知的合成方法制备。
可以进行VI的R3取代基的进一步精心制作。例如，当R3为酯时，皂化可得到羧酸VII，用还原剂例如LAH处理得到相应的醇VIII。酸VII也可被转变成甲酰胺IX。在偶合试剂例如在二氯甲烷中的EDC和DMAP存在下，用胺处理酸(VII)，得到酰胺IX。或者，采用草酰氯和在甲苯中的DMF可把酸VII转变成酰氯，随后用胺处理粗品酰氯，得到酰胺IX。对羧酸转变为酰胺，参见Larock，R.C.，综合有机转化(Comprehensive Organic Transformations)，VCH出版社，New York，1989。
类似地，采用相同的方法(参见实施例68)，从与化合物III有关的二苯酮可实现化合物VI-IX的类似物的制备，其中甲氧基处于羰基的间位。
流程2
亚环烷基二苯基乙烯丙烯酸和丙烯酰胺的通法路线
如在流程2中所示，以两步自化合物VI可制备丙烯酸XI。VI与丙烯酸酯进行赫克偶合(其中R为合适的烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)，得到X。对赫克反应的综述，参见Heck，Acc.Chem.Res.(1979)，12，146-151；Heck，Pure Appl.Chem.(1978)，5O，691-701；R.F.Heck，有机合成中的钯试剂(Palladium Reagents in Organic Syntheses)，Academic Press，New York(1985)，179-321，Bender，Stakem和Heck，J.Org.Chem.(1982)，47，1278；Spencer，J.Organomet.Chem.(1983)，258，101；和Brase，Stefan；De Meijere，Armin.有机卤化物的钯催化偶合为链烯-赫克反应(Palladium-catalyzed Coupling of Organyl Halides toAlkenes-the Heck Reaction)，金属催化的交叉偶合反应(Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions)(1998)，99-166，出版社：Wiley-VCH Verlag GmbH，Weinheim，Germany，-其内容各自通过引用结合到本文中。X的酯水解得到丙烯酸XI。
按照在流程1和2中描述的方法，通过采用市售可得到的(4-溴苯基)(苯基)甲酮，可以制备XI的类似物，其中苯酚的羟基被氢取代(即R1为在此描述的H)。
通过在流程1和2中描述的方法，使用(4-溴代苯基)(4-氟苯基)甲酮，可制备XI的类似物，其中酚羟基被氟替代(即R1为在此描述的F)，(4-溴代苯基)(4-氟苯基)甲酮可通过文献中描述的方法制备(例如Z.Vejdelek等，Collect.Czech.Chem.Commun.，(1984)，49(11)，2649-2660，其内容在此通过引用结合到本文中)。
在以下实施例28和29中描述了由在流程2中所示的XI制备丙烯酸化合物的另外途径。
如在流程2中所示，丙烯酸XI可转变为酰胺。在偶合试剂例如在二氯甲烷中的EDC和DMAP存在下，用胺处理丙烯酸(XI)，得到酰胺XII。或者，采用草酰氯和DMF，在甲苯中将丙烯酸XI转变为酰氯，随后用胺处理粗品酰氯，得到酰胺XII。对羧酸转变为酰胺，参见Larock，R.C.，综合有机转化(Comprehensive OrganicTransformations)，VCH Publishers，New York，1989。
流程3
自芳基卤化物VI合成亚环烷基二苯基乙烯的通法路线
Figure A20048002795400511
亚环烷基VI为可用于制备如在流程3中描述的多种化合物的多用途的中间体。
采用Suzuki反应条件，使VI与芳基或杂芳基取代的硼酸偶合，得到XIII。对Suzuki偶合的反应条件，参见Miyaura，N.，Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457-2483；Suzuki，A.，J.Organometallic Chem.(1999)，576，147-168；和Suzuki，A.在金属催化的交叉偶合反应中(inMetal-catalyzed Cross-coupling Reactions)，Diederich，F.，和Stang，P.J.，编辑；Wiley-VCH：New York，(1998)，pp.49-97，其内容各自通过引用结合到本文中。或者，通过硼酸XV与芳基或杂芳基卤化物的Suzuki-偶合可制备XIII。采用丁基锂，通过VI的金属-卤素交换，随后用硼酸三异丙基酯处理生成的有机锂并然后水解，可制备硼酸XV。对于反应条件，参见X.Deng等，J.Org.Chem.，(2002)，67(15)，5279-5283和P.J.Hajduk等，J.Amer.Chem.Soc.，(1997)，119(25)，5818-5827，各自通过引用结合到本文中。
采用丁基锂进行VI的金属-卤素交换，随后用二氧化碳或者DMF处理，分别得到苯甲酸XVI和苯甲醛XVII。对反应条件，参见T.Mizuno等，Tetrahedron，(1999)，55(31)，9455-9468；J.W.Lampe等，J.Med.Chem.，(2002)，45(12)，2624-2643；R.G.Leenders等，Bioorg.Med.Chem.(1999)，7(8)，1597-1610；和A.Endo等，J.Amer.Chem.Soc.，(2002)，124(23)，6552-6554，各自通过引用结合到本文中。
通过在流程2中举例说明和描述的方法，自XVI可制备酰胺。通过华兹沃思-伊蒙化学(Wadsworth-Emmons chemistry)(对华兹沃思-伊蒙化学(Wadsworth-Emmons chemistry)，参见J.Boutagy和R.ThomasChem.Rgv.(1974)，74，87-99；Wadsworth，Org.React(1977)，25，73-253；Y.Momose等，J.Med.Chem.，(2002)，45(7)，1518-1534；和S.D.Bull等，J.Chem.Soc.Perkin Trans 1，(2001)，23，3112-3121，其内容各自通过引用结合到本文中，苯甲醛XVII可被转化成丙烯酸酯X。
使VI与合适的丙炔酸酯、丙炔酸酯醇或(三甲基甲硅烷基)乙炔进行Sonagashira偶合，得到芳族炔XIV。参见Campbell，I.B.用有机铜试剂Sonagashira Cu-Pd催化的链炔偶合反应(“The SonagashiraCu-Pd-catalyzed alkyne coupling reaction”in Organocopper Reagents)，Taylor，Richard J.K.编辑，(1994)，217-35。出版社：IRL Press，Oxford，UK；G.C.Nwokogu等，J.Org.Chem.，(1994)，59(9)，2506-2510；和A.P.KozikowskiJ.Med.Chem.(2000)，43(6)，1215-1222和T.Eckert及J.Ipaktschi Synth.Commun.(1998)，28，327-336，其内容各自通过引用结合到本文中。进一步处理化合物XIV可制备另外的新的类似物。例如，当R＝TMS时，TMS基团可被除去，得到相应的末端乙炔(R＝H)。当R＝酯时，水解或者还原分别得到相应的酸和醇(参见在流程1中描述的条件)。
流程4
亚环烷基二苯基乙烯唑的通法合成
如在流程4中描述的，自苯甲酸XVI经两步制备2-取代的唑XVIII。用草酰氯处理XVI，得到酰氯XIX，然后在碱存在下，用1H-1，2，3-***处理XIX，得到唑XVIII。对自芳酰氯或者苯甲酰胺导致形成唑的反应条件，参见Murugesan，N.等，J.Med.Chem.(2000)，43，3111-3117，其内容各自通过引用结合到本文中。
流程5
亚环烷基二苯基乙烯磺酰胺和酰胺的通法合成
Figure A20048002795400532
如在流程5中描述的，硝基苯胺XX可被转变成磺酰胺(XXIV)或者酰胺(XXV)。用还原剂例如连二亚硫酸钠处理XX，得到苯胺XXI。用磺酰氯或者酰氯使XXI酰化，分别得到磺酰胺XXII或者甲酰胺XXIII。如在流程1中描述的，XXII或者XXIII与酮V的麦克默里偶合，得到XXIV或者XXV。通过本领域技术人员已知的方法，使XXI还原烷基化，得到苯胺XXVI，然后可如上描述的那样处理后者，得到磺酰胺XXVII或者酰胺XXVIII。用酮V处理XXVII或者XXVIII，得到磺酰胺XXIX或者酰胺XXX。
流程6
氧烷基取代的亚环烷基二苯基乙烯的合成
Figure A20048002795400541
如在流程6中描述的，通过苯酚XXXI的O-烷基化，以两或者三步可制备各种烷基衍生物。如以上描述的，通过适当取代的二苯酮与酮V之间的麦克默里偶合，可制备与XXXI类似的化合物。对麦克默里反应条件，参见以上对流程1引用的参考文献。在合适的碱和卤代酯例如XXXII(其中R为合适的烷基，例如甲基、乙基、叔丁基)存在下，可实现XXXI的O-烷基化。使生成的酯XXXIII皂化，得到酸XXXIV。通过用还原剂例如氢化铝锂(LAH)处理可使酯XXXIII转变为醇XXXV。类似地，用卤代腈XXXVI或者卤代醇XXXVII可使苯酚XXXI烷基化，分别得到化合物XXXVIII和XXXIX。对有关的苯酚烷基化反应的实例，参见Rubin，V.等，Bioorganic & Med.Chem.(2001)，9，1579-1586，其内容各自通过引用结合到本文中。
实施例
以下具体实施例作为示例被包括在内并且不构成对本发明范围的限制。
实施例1(5)
Figure A20048002795400551
步骤1：(4-溴苯基)14-(甲氧基)苯基]甲酮( 1)
在氮气氛及搅拌下，向4-溴苯甲酰氯(25.0g，0.114mol)和苯甲醚(15.5g，0.143mol，1.25当量)在CH2Cl2(500mL)中的冷却(冰浴，5℃)的混合物中，于20分钟内分批加入AlCl3(19.0g，0.143mol，1.25当量)。使生成的反应混合物在5℃-20℃之间搅拌3小时。将反应混合物缓慢倾入到20％HCl水溶液(500mL)中，搅拌15分钟并分离各层。用CH2Cl2(3×250mL)进一步提取水层。用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并减压蒸发，得到33.48g(100％)为白色固体的化合物 1。
                                            1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.91(s，3H)，6.99(d，J＝8.7Hz，2H)，7.65(s，4H)，7.82(d，J＝8.7Hz，2H).
步骤2：(4-溴苯基)(4-羟基苯基)甲酮( 2)
于室温、氮气氛下，通过粉末加料漏斗向(4-溴苯基)[4-(甲氧基)苯基]甲酮( 1)(27.0g，0.93mol)的甲苯(400mL)的搅拌溶液中缓慢加入AlCl3(32.0g，0.23mol，2.5当量)。在氮气覆盖下，于回流下加热搅拌的反应混合物5小时。使反应混合物冷却至室温，然后倾入到10％HCl水溶液(1L)中。将反应混合物转移至分液漏斗中并分离各层。用EtOAc(4×250mL)提取水相。用盐水(2×100mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并过滤。减压浓缩滤液，得到25.75g(100％)为褐色固体的化合物 2，其无须任何进一步纯化即可用于随后的反应中。
                                               1HNMR(300MHz，DMSO-d5)：δ6.89(d，J＝8.7Hz，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.66(d，J＝8.7Hz，2H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，10.48(s，1H).
步骤3：4-I(4-溴苯基)(亚环戊基)甲基]苯酚( 3)
于室温、氮气氛下，向锌粉(0.71g，10.9mmol)在无水THF(15mL)中的搅拌的悬浮液中通过注射器缓慢加入TiCl4(0.58mL，1.0g，5.3mmol)。在氮气氛下，回流加热搅拌的反应混合物2.5小时。向回流的反应混合物中加入(4-溴苯基)(4-羟基苯基)甲酮(2)(0.408g，1.47mmol)和环戊酮(0.38mL，0.36g，4.3mmol)在THF(15mL)中的溶液并继续加热另外2小时。使反应混合物冷却至室温并缓慢加入水(10mL)。然后通过硅藻土垫过滤反应混合物，用EtOAc洗涤硅藻土垫。把滤液转移至分液漏斗中并分离有机层。用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)、过滤并真空浓缩滤液，得到粗品产物。经硅胶快速层析法纯化粗产物，用己烷∶EtOAc(100∶0-60∶40)洗脱，得到0.391g(81％)为淡黄色固体的化合物 3。
                                      1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.59(m，4H)，2.27(m，4H)，6.66(d，J＝8.5Hz，2H)，6.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，9.32(s，1H).
对C18H17BrO的HRMS(EI)的计算值：328.0463(M+)。实测值：328.0469。
步骤4：(2E)-3-{4-[亚环戊基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸1，1-二甲基乙基酯( 4)
使4-[(4-溴苯基)(亚环戊基)甲基]苯酚( 3)(0.351g，1.07mmol)、丙烯酸叔丁基酯(0.94mL，0.82g，6.4mmol，6当量)、Pd(OAc)2(0.051g，0.23mmol，0.21当量)、Et3N(0.89mL，0.65g，6.4mmol，6当量)、P(邻-甲苯基)3(0.139g，0.46mmol，0.43当量)和无水CH3CN(16mL)在圆底烧瓶中合并并在氮气氛下，于85℃搅拌下加热反应混合物过夜。使反应混合物冷却至室温并借助于EtOAc和水转移至分液漏斗中。分离各层，用盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到粗产物。经硅胶快速层析法纯化粗产物，用己烷∶EtOAc(100∶0-50∶50)洗脱，得到0.30g(74％)为淡黄色固体的化合物 4。
                                  1H NMR(400MHz.DMSO-d6)δ1.45(s，9H)，1.60(m，4H)，2.30(m，4H)，6.43(d，J＝15.9Hz，1H)，6.67(d，J＝8.6Hz，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12(d，J＝8.2Hz，2H)，7.49(d，J＝15.9Hz，1H)，7.58(d，J＝8.3Hz，2H)，9.32(s，1H).对C25H28O3的HRMS(EI)的计算值：376.2038(M+)。实测值：376.2046。
步骤5：(2E)-3-{4-[亚环戊基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸( 5)
在氮气氛及搅拌下，向(2E)-3-{4-[亚环戊基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸1，1-二甲基乙基酯( 4)(0.28g，0.74mmol)在二氯甲烷(5mL)中的冰水冷却的溶液中缓慢加入三氟乙酸(5mL)。1小时后，真空浓缩反应混合物，得到固体。使固体溶于二氯甲烷中并真空浓缩溶液，得到淡褐色固体。用***研磨固体并过滤，得到为灰白色固体的丙烯酸。使固体于70℃下真空干燥过夜，然而，1H NMR表明样品中残留溶剂。使固体溶于甲醇中并真空浓缩溶液，得到油。使油溶于甲醇中并在高真空下于60℃真空浓缩溶液，得到油。向油中加入二氯甲烷并借助刮刀诱导结晶。过滤悬浮液并在70℃下于真空烘箱中使固体干燥过夜，得到0.072g(30％)为黄色固体的化合物 5。
                                            1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.60(m，4H)，2.30(m，4H)，6.44(d，J＝15.9Hz，1H)，6.67(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.2Hz，2H)，7.53(d，J＝15.9Hz，1H)，7.57(d，J＝8.3Hz，2H)，9.32(s，1H).
所述化合物在EI分析前硅烷基化(silated)。对C27H36Si2O3的HRMS(EI)的计算值：464.2203(M+)。实测值：464.2210。
实施例2(8)
步骤1：4-[(4-溴苯基)(亚环己基)甲基]苯酚( 6)
向3-颈圆底烧瓶中先后加入锌粉(1.96g，30mmol)和无水THF(40mL)。在室温下，向搅拌的悬浮液中通过注射器缓慢加入TiCl4(1.6mL，2.77g，14.6mmol)。在氮气氛下，于回流下，伴随搅拌加热反应混合物2小时。向回流的反应混合物中加入(4-溴苯基)(4-羟基苯基)甲酮( 2)(1.1g，3.61mmol)和环己酮(1.1mL，1.04g，10.6mmol)在无水四氢呋喃(40mL)中的溶液。在氮气氛下，回流加热搅拌的反应混合物2小时。移去油浴并使反应混合物冷却至室温。向反应混合物中缓慢加入水(24mL)和10％K2CO3水溶液(24mL)。通过硅藻土垫过滤反应混合物并用EtOAc洗涤垫。借助水和EtOAc将滤液转移至分液漏斗中并分离各层。用盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩滤液，得到粗产物。使粗产物经硅胶快速层析法纯化，用己烷∶EtOAc(100∶0-60∶40)洗脱，得到1.17g(95％)为灰白色固体的化合物 6。
            1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.52(m，6H)，2.12(m，4H)，6.65(d，J＝8.4Hz，2H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97(d，J＝8.3Hz，2H)，7.44(d，J＝8.3Hz，2H)，9.32(s，1H)。
对C19H19BrO的HRMS(EI)的计算值：342.0619(M+)。实测值：342.0627。
步骤2：(2E)-3-{4-[亚环己基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸1，1-二甲基乙基酯( 7)
向圆底烧瓶中加入4-[(4-溴苯基)(亚环己基)甲基]苯酚( 6)(0.465g，1.35mmol)、丙烯酸叔丁基酯(0.58mL，0.508g，3.96mmol，2.9当量)、Pd(OAc)2(0.03g，0.134mmol，0.1当量)、三乙胺(0.54mL，0.39g，3.87mmol，2.9当量)、P(邻-甲苯基)3(0.08g，0.26mmol，0.19当量)和CH3CN(6mL)。在氮气氛下，于75℃，搅拌下加热反应混合物过夜。薄层层析法表明反应不完全。向反应混合物中加入P(邻-甲苯基)3(0.087g，0.29mmol，0.21当量)、丙烯酸叔丁基酯(0.58mL，0.51g，3.96mmol，2.9当量)、乙酸钯II(0.033g，0.147mmol)、三乙胺(0.54mL，0.39g，3.87mmol)和CH3CN(2mL)。在氮气氛下，于75℃，搅拌下加热反应混合物3天。使反应混合物冷却至室温并借助于EtOAc和H2O转移至分液漏斗中。分离各层，用盐水洗涤有机相。经MgSO4干燥有机溶液，过滤并浓缩滤液，得到为油的粗产物。经硅胶快速层析法纯化粗产物，用己烷∶EtOAc(100∶0-50∶50)洗脱，得到0.40g(76％)为淡黄色固体的化合物 7。
                                       1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.45(s，9H)，1.52(m，6H)，2.14(m，4H)，6.43(d，J＝15.9Hz，1H)，6.66(d，J＝8.5Hz，2H)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(d，J＝8.1Hz，2H)，7.48(d，J＝15.9Hz，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，2H)，9.31(s，1H)。
所述样品在EI分析前硅烷基化。对C29H38O3Si的HRMS(EI)的计算值：462.2590(M+)。实测值：462.2592。
步骤3：(2E)-3-{4-[亚环己基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸( 8)
使(2E)-3-{4-[亚环己基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸1，1-二甲基乙基酯( 7)(0.24g，0.61mmol)在CH2Cl2(6mL)中的溶液在氮气氛下于冰水浴中冷却并搅拌。向所述冷却的溶液中缓慢加入三氟乙酸(6mL)。在氮气氛下，将反应混合物在冰水浴中搅拌1小时。浓缩反应混合物，得到为固体的粗产物。使粗产物溶于CH2Cl2中并浓缩溶液，得到固体。借助CH2Cl2和H2O将粗产物转移至分液漏斗中。除去有机相并把含有悬浮固体的水相用CH2Cl2提取两次。除去有机相并借助H2O过滤含水悬浮液。使过滤的白色固体溶于CH2Cl2和MeOH中并过滤溶液。浓缩滤液并在真空烘箱中干燥生成的固体，得到135mg(67％)为灰白色固体的化合物 8。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.52(m，6H)，2.15(m，4H)，6.44(d，J＝15.9Hz，1H)，6.66(d，J＝8.4Hz，2H)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(d，J＝8.0Hz，2H)，7.52(d，J＝15.9Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，2H)，9.31(s，1H)，12.31(br s，1H)。
所述样品在EI分析前硅烷基化。对C28H38O3Si2的HRMS(EI)的计算值：478.2360(M+)。实测值：478.2376。
实施例3(11)
Figure A20048002795400601
步骤1：4-[(4-溴苯基)(亚环庚基)甲基]苯酚( 9)
向配备有磁力搅拌棒、回流冷凝器、橡胶垫片和两个氮气入口的3-颈圆底烧瓶中先后加入锌粉(13.0g，199mmol)和无水THF(200mL)。向搅拌的悬浮液中通过注射器缓慢加入TiCl4(11.0mL，19.0g，100.0mmol)(警告：剧烈发烟)。于回流下加热反应混合物2小时。向回流的反应混合物中通过注射器缓慢加入环庚酮(9.0mL，8.56g，76.3mmol)和(4-溴苯基)(4-羟基苯基)甲酮( 2)(6.91g，24.9mmol)在THF(200mL)中的溶液。在氮气氛下，伴随搅拌下回流加热反应混合物2小时。移去油浴并使反应混合物冷却至室温。使3颈圆底烧瓶配备加料漏斗并向反应混合物中缓慢加入水(150mL)，随后加入10％K2CO3水溶液(150mL)。通过硅藻土垫过滤反应混合物。用EtOAc洗涤垫。将滤液转移至分液漏斗中并分离各层。用盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到为橙色油的粗产物。经硅胶快速层析法部分纯化粗产物，用己烷∶EtOAc(100∶0-95∶5)洗脱，得到固体。用己烷研磨固体并过滤，得到6.3g(71％)为灰白色固体的化合物( 9)。
                                       1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.50(m，8H)，2.20(m，4H)，6.66(d，J＝8.5Hz，2H)，6.89(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，9.30(s，1H)。
步骤2：(2E)-3-{4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸1，1-二甲基乙基酯( 10)
向圆底烧瓶中加入4-[(4-溴苯基)(亚环庚基)甲基]苯酚( 9)(4.0g，11.2mmol)、丙烯酸叔丁基酯(7.2mL，6.3g，49.2mmol，4.4当量)、Pd(OAc)2(0.52g，2.3mmol，0.21当量)、Et3N(9.5mL，6.90g，68.2mmol，6.1当量)、P(邻-甲苯基)3(1.3g，4.2mmol，0.38当量)和CH3CN(100mL)。在氮气氛下，于75℃，搅拌下加热反应混合物过夜。使反应混合物冷却至室温，然后借助于EtOAc和H2O转移至分液漏斗中。分离各层，用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩滤液，得到为橙红油的粗产物。经硅胶快速层析法纯化粗产物，用己烷∶EtOAc(9∶1-4∶1)洗脱，得到4.46g(98％)为黄色固体的化合物 10。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.45(s，9H)，1.50(m，8H)，2.21(m，4H)，6.42(d，J＝16.1Hz，1H)，8.65(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(d，J＝8.2Hz，2H)，7.48(d，J＝15.9Hz，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，2H)，9.28(s，1H).
步骤3：(2E)-3-{4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸( 11)
在氮气氛、搅拌下，向(2E)-3-{4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸1，1-二甲基乙基酯( 10)(4.42g，10.9mmol)和CH2Cl2(20mL)的冰水冷却的混合物中缓慢加入三氟乙酸(10mL)。3小时后过滤反应混合物。用CH2Cl2洗涤过滤的固体并干燥，得到2.2g为白色固体的化合物 11。浓缩滤液并经硅胶快速层析法部分纯化不纯的产物，用CH2Cl2∶MeOH(100∶0-9∶1)洗脱，得到黄色固体。用EtOAc研磨固体并过滤悬浮液。干燥过滤的固体，得到为淡褐色固体的第二批化合物 11(354mg)。真空浓缩以上提及的Et2O滤液并从己烷和Et2O中结晶不纯的产物。干燥固体，得到为淡褐色固体的第三批化合物 11(185mg)。 11的总产量为2.74g(72％)。所有三个批次的分析数据都是可比较的。在此的分析数据代表第一个批次。
                1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.50(m，8H)，2.21(m，4H)，6.43(d，J＝15.9Hz，1H)，6.65(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(d，J＝8.5Hz，2H)，7.11(d，J＝8.0Hz，2H)，7.52(d，J＝16.1Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，2H)，9.28(s，1H)，12.21(br s，1H).LRMS(ESI)：m/z 347(M-H)-。
对C23H24O3的分析计算值：C，79.28；H，6.94。实测值：C，79.16；H，6.97。
实施例4(12)
Figure A20048002795400621
步骤1：(2E)-3-{4-[亚环己基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酰胺( 12)
向1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.121g，0.63mmol)、1-羟基苯并***水合物(0.087g，0.644mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.012g，0.098mmol)、吡啶(5mL)和氨(0.5M在1，4-二烷中)(1.4mL，0.7mmol)的搅拌的溶液中加入(2E)-3-{4-[亚环己基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸( 8)(174mg，0.52mmol)在吡啶(5mL)中的溶液。
于室温、氮气氛下，搅拌反应混合物4天。浓缩反应混合物并在H2O和CH2Cl2之间分配粗产物。分离有机相并先后用1N HCl(水溶液)和盐水洗涤。经MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩滤液，得到粗产物。经硅胶快速层析法纯化粗产物，用CH2Cl2∶MeOH(100∶0-90∶10)洗脱，得到所需产物。在70℃下真空干燥固体，得到29mg(17％)为白色固体的化合物 12。
                                                                 1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.54(m，6H)，2.15(m，4H)，6.53(d，J＝15.8Hz，1H)，6.67(d，J＝8.5Hz，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06(m，3H)，7.36(d，J＝15.9Hz，1H)，7.45(d，J＝8.2Hz，2H)，7.50(br s，1H)，9.33(s，1)。所述化合物在EI分析前硅烷基化。对C25H31NO2Si的HRMS(EI)的计算值：405.2124(M+)。实测值：405.2126。
实施例5(13)
Figure A20048002795400631
步骤1：(2E)-3-{4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酰胺( 13)
于室温、氮气氛下，向(2E)-3-{4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸(11)(0.23g，0.66mmol)在甲苯(6mL)中的搅拌的悬浮液中先后缓慢加入草酰氯(0.12mL，0.175g，1.38mmol，2.1当量)和DMF(2-3滴)。搅拌反应混合物0.25小时。向反应混合物中加入二氯甲烷(6mL)(以助于溶解固体)并在室温下搅拌反应混合物2小时。向反应混合物中加入草酰氯(0.12mL，0.175g，1.38mmol，2.1当量)和DMF(2滴)并继续搅拌3小时。真空浓缩反应混合物。向粗品酰氯中加入甲苯并真空除去溶剂。向粗品酰氯中先后加入氨(0.5M在1，4-二烷中)(6mL，3mmol，4.5当量)和CH2Cl2(5mL)。于室温、氮气氛下，搅拌反应混合物过夜。借助CH2Cl2将反应混合物转移至分液漏斗中并用水洗涤溶液。分离各层并经MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩滤液，得到为金黄色油的粗品酰胺。经硅胶快速层析法纯化粗产物，用CH2Cl2∶MeOH(100∶0-95∶5)洗脱，得到固体，使其在70℃下真空干燥，得到0.058g(25％)为褐色固体的化合物 13。
                1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.51(m，8H)，2.22(m，4H)，6.53(d，J＝15.9Hz，1H)，6.66(d，J＝8.5Hz，2H)，6.91(d，J＝8.3Hz，2H)，7.06(br s，1H)，7.12(d，J＝8.1Hz，2H)，7.35(d，J＝15.9Hz，1H)，7.45(d，J＝8.1Hz，2H)，7.50(br s，1H)，9.29(s，1H)。
对C23H26NO2的HRMS(ESI)的计算值：348.1964(M+H)+。实测值：348.1951。
实施例6(16)
Figure A20048002795400641
步骤1：4-[(4-溴苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 14)
于室温、氮气氛下，向锌粉(23.4g，0.36mol)在THF(300mL)中的搅拌的悬浮液中通过注射器缓慢加入TiCl4(20mL，0.18mol)。在回流下加热反应混合物1小时。向反应混合物中加入(4-溴苯基)(4-羟基苯基)甲酮( 2)(10.0g，0.036mol)和3，3，5，5-四甲基环己酮(16.7g，0.108mol)在THF(100mL)中的溶液。在氮气氛下，伴随搅拌下回流加热反应混合物另外2小时。使反应混合物冷却至室温。向反应混合物中倾入10％K2CO3水溶液(1L)。通过硅藻土垫过滤反应混合物并用EtOAc洗涤垫。将滤液转移至分液漏斗中并分离各层。用EtOAc(4×250mL)进一步提取水相。用盐水(2×100mL)洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，然后减压浓缩滤液，得到为金黄色油的粗产物。经硅胶快速层析法纯化粗产物，用己烷∶EtOAc(100∶0-1∶1)作为洗脱剂，得到10.45g(73％)为白色固体的化合物 14。
                                1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.91(s，6H)，0.95(s，6H)，1.31(s，2H)，1.96(s，2H)，1.99(s，2H)，4.67(s，1H)，6.76(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03(d，J＝6.0Hz，2H)，7.05(d，J＝6.0Hz，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)。
对C23H27BrO的HRMS(EI)的计算值：398.1245(M+)。实测值：398.1248。
步骤2：(2E)-3-{4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}-2-丙烯酸乙酯( 15)
向圆底烧瓶中加入4-[(4-溴苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 14)(10.2g，0.0255mol)、丙烯酸乙酯(28mL，0.255mol)、二氯双重( 三苯膦)钯(II)(0.895g，1.28mmol，5mol％)、Et3N(17.6mL，0.128mol)和DMF(50mL)。在氮气氛下，将搅拌的反应混合物加热至110℃反应18小时。使反应混合物冷却至室温，然后用Et2O(200mL)稀释。过滤反应混合物并减压浓缩滤液，得到粗产物。将在DMF中的粗品反应混合物用EtOAc(400mL)稀释，用水(2×100mL)、盐水(1×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，然后减压浓缩，得到为油的粗产物。使粗产物经硅胶快速层析法纯化，用己烷∶EtOAc(19∶1-1∶1)作为洗脱剂，得到8.02g(75％)为淡黄色固体的化合物 15。
                    1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.88(s，6H)，0.91(s，6H)，1.31(s，2H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)，1.99(s，2H)，2.00(s，2H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，5.35(broad s，1H)，6.41(d，J＝16.2Hz，1H)，6.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(d，J＝8.10Hz，1H)，7.44(d，J＝8.40Hz，2H)，7.68(d，J＝16.2Hz，1H)。
对C28H34O3的HRMS(EI)的计算值：418.57(M+)。实测值：419.17。注意：处理前可从反应混合物中蒸馏过量的丙烯酸乙酯。
步骤3：(2E)-3-{4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}-2-丙烯酸( 16)
在室温下，向(2E)-3-{4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}-2-丙烯酸乙酯(15)(7.75g，0.0185mmol)在THF(100mL)和EtOH(100mL)的搅拌溶液中缓慢加入1N NaOH(93mL)溶液。将反应混合物加热至70℃并在这个温度下搅拌4.5小时。使反应混合物冷却至室温，然后倾入到20％HCl水溶液(350mL)中。分离出为灰白色固体的产物。过滤悬浮液并干燥过滤的固体，得到6.01g(83％)为灰白色固体的化合物 16。
                                mp 219-220℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.89(s，6H)，0.90(s，6H)，1.27(s，2H)，1.91(s，2H)，1.94(s，2H)，6.47(d，J＝15.9Hz，1H)，6.68(d，J＝8.1Hz，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16(d，J＝8.1Hz，2H)，7.52(d，J＝15.9Hz，1H)，7.60(d，J＝8.1Hz，2H)，9.31(s，1H)，12.35(s，1H)。LRMS(ESI)：m/z389(M-H)-。
实施例7(17)
步骤1：(2E)-3-{4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}-2-丙烯酰胺( 17)
向(2E)-3-{4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}-2-丙烯酸( 16)(0.18g，0.46mmol)在CH2Cl2(6mL)中的在室温下的搅拌的悬浮液中先后加入草酰氯(0.15mL，0.218g，1.72mmol，3.7当量)和几滴DMF(注意：加入DMF后剧烈发泡)。在氮气氛下搅拌反应混合物1小时并真空浓缩。向粗品酰氯中加入甲苯并真空除去溶剂。向粗品酰氯中加入氨(0.5M在1，4-二烷中)(6mL)并于室温、氮气氛下，搅拌浑浊的反应混合物3小时。向反应混合物中加入氨(0.5M在1，4-二烷中)(2mL)并于室温、氮气氛下，继续搅拌过夜。真空浓缩反应混合物。向残余物中加入氨(0.5M在1，4-二烷中)(8mL)和CH2Cl2(8mL)。将烧瓶装配橡胶垫片并在室温下搅拌反应混合物2天。将反应混合物转移至分液漏斗中并在CH2Cl2和H2O之间分配。分离各层并用CH2Cl2提取水相。合并有机提取液，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩滤液，得到为无定形固体的粗产物。经硅胶快速层析法纯化粗产物，用CH2Cl2∶MeOH(100∶0-19∶1)作为洗脱剂，得到产物，使其干燥，得到0.026g(15％)为淡黄色固体的化合物 17。
                                         1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.87(s，6H)，0.88(s，6H)，1.25(s，2H)，1.89(s，2H)，1.92(s，2H)，6.53(d，J＝15.8Hz，1H)，6.66(d，J＝8.5Hz，2H)，6.93(d，J＝8.5Hz，2H)，7.06(br s，1)，7.14(d，J＝8.1Hz，2H)，7.35(d，J＝15.9Hz，1H)，7.45(d，J＝8.1Hz，2H)，7.50(br s，1H)，9.30(s，1)。
对C26H32NO2的HRMS(ESI)的计算值：390.2433(M+H)+。实测值：390.2427。
实施例8(19)
Figure A20048002795400671
步骤1：2-{4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}-1H-吡咯-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯( 18)
向圆底烧瓶中加入4-[(4-溴苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 14)(0.127g，0.32mmol)、1-N-BOC-吡咯-2-硼酸(0.21g，1.0mmoL)、四( 三苯膦)钯(0)(0.033g，0.029mmoL)、2M Na2CO3(3mL)和乙二醇二甲醚(8mL)。在氮气氛下，回流加热搅拌的反应混合物过夜。移去油浴并使反应混合物冷却至室温。将反应混合物转移至分液漏斗中并在H2O和EtOAc之间分配。分离有机相，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩滤液，得到橙棕色的油。经硅胶快速层析法纯化粗产物，用己烷∶EtOAc梯度(100∶0-80∶20)洗脱，得到111mg(72％)为灰白色固体的化合物 18。
        1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.88(s，12H)，1.24(m，11H)，1.92(s，2H)，1.94(s，2H)，6.19(m，1H)，6.23(m，1H)，6.65(d，J＝8.5Hz，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.1Hz，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，7.31(m，1H)，9.27(s，1H)。LCMS(ESI)：m/z 508(M+Na)+。
步骤2：4-[[4-(1H-吡咯-2-基)苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 19)
于室温、氮气氛下，向2-{4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}-1H-吡咯-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯( 18)(0.087g，0.18mmol)在无水THF(1.8mL)的搅拌溶液中缓慢加入甲醇钠(0.5M在MeOH中)(1.4mL，0.7mmoL)。使反应混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物并经C-18柱上的反相制备型HPLC纯化粗产物，用CH3CN∶H2O梯度(75∶25-100∶0)和0.05％TFA作为修饰剂洗脱，得到34mg(49％)为灰白色固体的化合物 19。
                                                             1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.87(s，6H)，0.88(s，6H)，1.25(s，2H)，1.91(s，4H)，6.06(m，1H)，6.42(m，1H)，6.65(d，J＝8.5Hz，2H)，6.78(m，1H)，6.93(d，J＝8.5Hz，2H)，7.05(d，J＝8.0Hz，2H)，7.49(d，J＝8.0Hz，2H)，9.25(s，1H)，11.18(s，1H)。LCMS(ESI)：m/z386(M+H)+。
实施例9(22)
Figure A20048002795400681
步骤1：4，4-二甲基环己酮( 20)
按照由H-J Liu等描述的方法(Can.J.Chem.(1988)，66，2345)并伴随改进制备这个化合物。向三颈圆底烧瓶中加入披钯炭(迪高沙型(Degussa Type)，10％wt.(干基准))(0.167g)。把烧瓶抽真空，然后充氮气并把抽真空/充气循环重复另外两次。向烧瓶中加入4，4-二甲基-2-环己烯-1-酮(2.1mL，2.0g，16mmol)在EtOAc(100mL)中的溶液。把烧瓶抽真空，然后充氮气并把抽真空/充气循环重复另外一次。把烧瓶抽真空，然后用气球充氢气。在氢气氛下，于室温下搅拌反应混合物过夜。把烧瓶抽真空并充氮气。通过硅藻土垫过滤反应混合物并用EtOAc洗涤垫。浓缩滤液，得到1.63g(82％)为无色液体的化合物20，其固化为白色固体。1H NMR与在引用的参考文献中报道的一致。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.08(s，6H)，1.65(t，J＝6.9Hz，4H)，2.33(t，J＝6.9Hz，4H)。
步骤2：(2E)-3-{4-[(4，4-二甲基亚环己基)(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸1，1-二甲基乙基酯( 21)
向配备有两个氮气入口、回流冷凝器、橡胶垫片和磁力搅拌棒的3-颈圆底烧瓶中加入锌粉(0.53g，8.1mmol)和THF(15mL)。于室温、氮气氛下，向搅拌的悬浮液中通过注射器缓慢加入TiCl4(注意：在加入TiCl4后显著发烟)。于回流下加热反应混合物2小时。向回流的反应混合物中加入4，4-二甲基环己酮( 20)(0.447g，3.54mmol)和(4-溴苯基)(4-羟基苯基)甲酮( 2)(0.314g，1.13mmol)在THF(15mL)中的溶液。在氮气氛下，伴随搅拌下回流加热反应混合物2小时。使反应混合物冷却至室温。向搅拌的反应混合物中先后加入水(8mL)和10％K2CO3水溶液(8mL)。通过硅藻土垫过滤混合物。用EtOAc洗涤垫。将滤液转移至分液漏斗中并用水洗涤。分离有机相，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到淡褐色固体。经硅胶快速层析法部分纯化中间体芳基溴化物，用己烷∶EtOAc(100∶0-3∶1)洗脱，得到0.381g为油的不纯的4-[(4-溴苯基)(4，4-二甲基亚环己基)甲基]苯酚。向所述不纯的中间体芳基溴化物(0.37g)中加入丙烯酸叔丁基酯(0.60mL，0.525g，4.1mmol)、Pd(OAc)2(0.067g，0.30mmol)、Et3N(0.84mL，0.61g，6.03mmol)、P(邻-甲苯基)3(0.134g，0.44mmol)和CH3CN(15mL)。在氮气氛下，于85℃下加热搅拌的反应混合物过夜。
使反应混合物冷却至室温并转移至分液漏斗中。在EtOAc和H2O之间分配反应混合物。分离各层，干燥(MgSO4)有机相并过滤。向滤液中加入硅胶并真空除去溶剂。经硅胶快速层析法纯化粗产物，用己烷∶EtOAc(100∶0-1∶1)作为洗脱剂，得到0.24g(51％来自(4-溴苯基)(4-羟基苯基)甲酮)为油的化合物 21。
              1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.93(s，6H)，1.31(m，4H)，1.45(s，9H)，2.16(m，4H)，6.43(d，J＝15.9Hz，1H)，6.65(d，J＝8.4Hz，2H)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(d，J＝8.2Hz，2H)，7.48(d，J＝15.9Hz，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，2H)，9.32(s，1H).LRMS(ESI)m/z417(M-H)-。
步骤3：(2E)-3-{4-[(4，4-二甲基亚环己基)(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸( 22)
于室温、氮气氛下，向(2E)-3-{4-[(4，4-二甲基亚环己基)(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸1，1-二甲基乙基酯( 21)(0.24g，0.57mmol)在CH2Cl2(5mL)的搅拌溶液中加入三氟乙酸(4mL)。搅拌反应混合物1小时并真空浓缩，得到油。使所述油溶于CH2Cl2中并真空除去溶剂，得到固体，使其在90℃下真空干燥，得到0.170g(82％)为淡褐色固体的化合物 22。
                           1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.93(s，6H)，1.31(m，4H)，2.16(m，4H)，6.44(d，J＝15.9Hz，1H)，6.65(d，J＝8.4Hz，2H)，6.84(d，J＝8.3Hz，2H)，7.05(d，J＝7.9Hz，2H)，7.52(d，J＝15.9Hz，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，2H)，9.32(s，1H)，12.33(br s，1H)。
所述化合物在EI分析前硅烷基化。对C30H42O3Si2的HRMS(EI)的计算值：506.2673(M+)。实测值：506.2669。
实施例10(26)
Figure A20048002795400701
步骤1：4-{[4-(甲氧基)苯基]羰基}苯甲酸甲酯( 23)
向配备有磁力搅拌棒的3-颈圆底烧瓶中加入苯甲醚(31mL，30.8g，0.285moL)和对苯二甲酸单甲酯氯化物(19.6g，0.099moL)。将烧瓶配备粉末加料漏斗和氮气入口。向所述粉末加料漏斗中加入AlCl3(40.2g，0.301moL)。用冰水浴冷却反应混合物并在氮气氛，伴随搅拌下分批缓慢加入AlCl3。移去冰水浴并使搅拌的反应混合物温热至室温反应3.5小时。用冰水浴冷却粘稠的反应混合物并非常缓慢地分批加入冰(注意：在加入冰后显著释放HCl)，随后缓慢加入冰水。所述反应混合物在猝灭后固化。过滤固体，用水洗涤并在室温下放置过夜。用水洗涤固体并用己烷(2x)研磨，得到粉红色固体。使粗产物从EtOAc中重结晶，得到白色固体。干燥固体，得到16.0g(60％)为白色固体的化合物 23。
  1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.84(s，3H)，3.88(s，3H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，7.74(d，J＝8.8Hz，2H)，7.77(d，J＝8.3Hz，2H)，8.08(d，J＝8.3Hz，2H)。
步骤2：4-[(4-羟基苯基)羰基]苯甲酸甲酯( 24)
向3-颈圆底烧瓶中先后加入AlCl3(32g，0.24moL)和无水甲苯(250mL)。将烧瓶配备回流冷凝器和氮气入口并于室温、氮气氛下，搅拌悬浮液。于室温、氮气氛下，向所述搅拌的悬浮液中分批加入4-{[4-(甲氧基)苯基]羰基}苯甲酸甲酯( 23)(16.0g，0.059moL)。在氮气氛下，于85℃，搅拌下加热反应混合物。2小时后，移去油浴并使反应混合物冷却至室温。在冰水浴中冷却反应混合物并非常缓慢地分批加入冰(注意：在向反应混合物加入冰后显著释放HCl)，随后缓慢加入冰水。在EtOAc和水之间分配反应混合物。用盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到为红棕色固体的粗产物。用热的己烷研磨粗产物并过滤棕色固体，得到14.0g(93％)的化合物24。
                                                     1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.88(s，3H)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，7.65(d，J＝8.7Hz，2H)，7.74(d，J＝8.2Hz，2H)，8.07(d，J＝8.2Hz，2H)，10.51(s，1H)。
步骤3：4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯甲酸甲酯( 25)
向配备有回流冷凝器、磁力搅拌棒和两个氮气入口的1L 3-颈圆底烧瓶中先后加入锌粉(14.3g，219mmoL)和无水THF(200mL)。于室温、氮气氛下，搅拌悬浮液并通过注射器缓慢加入TiCl4(12mL，20.8g，109mmoL)。(注意：在加入TiCl4期间反应混合物发烟并加温)。在氮气氛下，回流加热搅拌的反应混合物。2小时后，移去油浴并使反应混合物在室温下放置10分钟。使烧瓶配备加料漏斗，通过所述加料漏斗加入3，3，5，5-四甲基环己酮(15mL，13.2g，85.7mmoL)和4-[(4-羟基苯基)羰基]苯甲酸甲酯( 24)(7.0g，27.2mmoL)在无水THF(150mL)中的溶液。把烧瓶置于油浴中并向反应混合物中加入3，3，5，5-四甲基环己酮和4-[(4-羟基苯基)羰基]苯甲酸甲酯的溶液。在回流下加热反应混合物1.75小时。移去油浴并使反应混合物在室温下放置90分钟。
在冰水浴中冷却反应混合物并通过加料漏斗缓慢加入水(75mL)，随后加入10％K2CO3水溶液(75mL)。通过硅藻土垫过滤猝灭的反应混合物并用EtOAc洗涤垫。在EtOAc和水之间分配滤液。先后用水和盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到为橙色液体的粗产物。经硅胶快速层析法纯化粗产物，用己烷∶EtOAc(100∶0-95∶5-90∶10)洗脱，得到8.09g(78％)为灰白色固体的化合物 25。1H NMR(400MHz，DMSO-d6：δ0.85(s，6H)，0.88(s，6H)，1.24(s，2H)，1.84(s，2H)，1.92(s，2H)，3.80(s，3H)，6.66(d，J＝8.4Hz，2H)，6.93(d，J＝8.5Hz，2H)，7.25(d，J＝8.2Hz，2H)，7.86(d，J＝8.3Hz，2H)，9.31(s，1H)，LRMS(ESI)m/z377(M-H)-。
步骤4：4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯甲酸( 26)
向圆底烧瓶中加入4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯甲酸甲酯( 25)(8.06g，21mmoL)、EtOH(100mL)和THF(100mL)。
向所述溶液中加入1N NaOH水溶液(200mL)。在氮气氛下，于65℃下搅拌反应混合物3小时。真空下部分浓缩反应混合物以除去EtOH和THF。在冰水浴中冷却含水混合物并缓慢加入1N HCl水溶液至pH～1。先后用CH2Cl2(1x)和EtOAc(3x)提取酸性含水悬浮液。如由TLC表明的含有大部分产物的那些EtOAc提取液用盐水独立洗涤，合并，经MgSO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到6.0g为淡褐色固体的粗产物。浓缩以上提及的CH2Cl2提取液，得到1.9g为灰白色固体的粗产物。合并这两批粗产物经硅胶快速层析法纯化，用CH2Cl2∶MeOH(95∶5)洗脱，得到6.07g(79％)为白色固体的化合物26。将一部分产物在90℃下真空干燥，得到以下1H NMR数据。
                                               1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.86(s，6H)，0.88(s，6H)，1.24(s，2H)，1.85(s，2H)，1.92(s，2H)，6.66(d，J＝8.5Hz，2H)，6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22(d，J＝8.3Hz，2H)，7.84(d，J＝8.3Hz，2H)，9.30(s，2H)，12.78(br s，1H)。
所述化合物在EI分析前硅烷基化(silylated)。对C30H44O3Si2的HRMS(EI)的计算值：508.2829(M+)。实测值：508.2833。
实施例11(31)
Figure A20048002795400731
步骤1：(4-溴苯基)[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]甲酮( 27)
向4-溴苯甲酰氯(1.12g，5.12mmol)和3-甲基苯甲醚(1.95mL，15.47mmol)在0℃下的混合物中加入AlCl3(0.83g，6.20mmol)。搅拌下，使混合物于12小时内温热至室温。缓慢加入水并用CH2Cl2提取混合物。经MgSO4干燥有机物并浓缩。经硅胶上的层析法(EtOAc∶己烷)纯化粗品物质，得到1.14g(73％)的化合物 27。
                                                  1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.41(s，3H)，3.86(s，3H)，6.74(dd，J＝2.5Hz，8.6Hz，1H)，6.82(d，J＝2.6Hz，1H)，7.31(d，J＝8.6Hz，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，2H)，7.62(d，J＝8.5Hz，2H)。
步骤2：(4-溴苯基)(4-羟基-2-甲基苯基)甲酮( 28)
向(4-溴苯基)[2-甲基-4-(甲氧基)苯基]甲酮( 27)(1.12g，3.67mmoL)在苯(25mL)中的溶液中加入AlCl3(1.98g，14.85mmol)。在90℃下加热混合物3小时。冷却后，加入水(25mL)并用Et2O提取混合物。经MgSO4干燥有机物并浓缩。经硅胶上的层析法(EtOAc∶己烷)纯化粗品物质，得到1.32g(86％)的化合物 28。
                                                    1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.26(s，3H)，6.63(dd，J＝2.4Hz，8.4Hz，1H)，6.72(d，J＝2.2Hz，1H)，7.18(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，10.10(s，1H)。
步骤3：4-[(4-溴苯基)(亚环己基)甲基]-3-甲基苯酚( 29)
向锌粉(1.15g，17.59mmol)在THF(10mL)中的浆状物中滴加TiCl4(0.90mL，8.21mmol)。在回流下加热混合物1小时。滴加环己酮(0.64mL，6.17mmol)和(4-溴苯基)(4-羟基-2-甲基苯基)甲酮( 28)(0.60g，2.06mmol)在THF(10mL)中的混合物并在回流下继续搅拌20分钟。冷却后，把反应混合物倾入到10％K2CO3水溶液中。通过硅藻土垫过滤猝灭的反应混合物并用EtOAc洗涤垫。经MgSO4干燥滤液，过滤并浓缩，得到0.60g(81％)的化合物 29。
          1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.50-1.63(m，6H)，1.96-2.01(m，2H)，2.05(s，3H)，2.27-2.28(m，2H)，4.54(s，1H)，6.60-6.62(m，2H)，6.93-6.95(m，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)。
步骤4：(2E)-3-{4-[亚环己基(4-羟基-2-甲基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸乙酯( 30)
向4-[(4-溴苯基)(亚环己基)甲基]-3-甲基苯酚( 29)(0.60g，1.68mmol)在DMF(6mL)中的溶液中加入丙烯酸乙酯(0.54mL，4.98mmol)、P(邻-甲苯基)3(0.056g，0.184mmol)、Et3N(0.70mL，5.02mmol)和Pd(OAc)2(0.023g，0.10mmol)。用微波在140℃下加热混合物30分钟。冷却后，加入水(25mL)并用Et2O(3×20mL)提取混合物。合并有机物，干燥(MgSO4)并浓缩。经硅胶上的层析法(EtOAc∶己烷)纯化粗品物质，得到0.13g(60％)的化合物 30。
             1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.32(1，J＝7.1Hz，3H)，1.52-1.61(m，6H)，1.98-2.01(m，2H)，2.06(s，3H)，2.32(m，2H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，4.78(s，1H)，6.36(d，J＝16.1Hz，1H)，6.62-6.63(m，2H)，6.96(m，1H)，7.13(d，J＝8.2Hz，2H)，7.39(d，J＝8.2Hz，2H)，7.63(d，J＝15.9Hz，1H)。
步骤5：(2E)-3-{4-[亚环己基(4-羟基-2-甲基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸( 31)
向(2E)-3-{4-[亚环己基(4-羟基-2-甲基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸乙酯( 30)(0.42g，1.11mmol)在EtOH/THF(1mL，4mL)的混合物中的溶液中加入5M NaOH的水溶液(1.4mL，7.00mmol)。在85℃下搅拌混合物4小时。冷却后，用5M HCl水溶液把混合物酸化至pH＝2。用EtOAc(1×20mL)提取混合物。用水和盐水(各1×10mL)洗涤有机物并经MgSO4干燥。浓缩，得到0.39g(100％)的化合物 31。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.46-1.58(m，6H)，1.91-1.96(m，2H)，1.97(s，3H)，2.22-2.26(m，2H)，6.43(d，J＝16.1Hz，1H)，6.53(m，2H)，6.83-6.85(m，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，2H)，7.50(d，J＝16.2Hz，1H)，7.55(d，J＝8.1Hz，2H)，9.16(s，1H)，12.32(s，1H).LCMS(ESI)：m/z 349(M+H)+。
实施例12(35)
步骤1：(4-溴苯基)(4-羟基-3-甲基苯基)甲酮( 32)
向4-溴苯甲酰氯(1.04g，4.74mmol)和邻-甲酚(0.58g，5.33mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中分批加入AlCl3(0.76g，5.72mmol)。使混合物于12小时内温热至室温。加入水并用CH2Cl2提取混合物。经MgSO4干燥有机物并浓缩。经硅胶上的层析法(EtOAc∶己烷)纯化粗品物质，得到0.21g(15％)的化合物 32。
                                                   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.15(s，3H)，6.89(d，J＝8.3Hz，1H)，7.46(dd，J＝2.2Hz，8.4Hz，1H)，7.54(d，J＝1.9Hz，1H)，7.58(d，2H)，7.72(d，2H)，10.42(s，1H)。
步骤2：4-[(4-溴苯基)(亚环己基)甲基]-2-甲基苯酚( 33)
以与先前对化合物 29报道的类似方法，自 32得到标题化合物( 33)(0.21g，82％)。
                                1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.56-1.62(m，6H)，2.18(s，3H)，2.21-2.24(m，4H)，4.71(s，1H)，6.67(d，J＝7.7，1H)，6.80(d，J＝7.9Hz，2H)，6.97(d，J＝8.2Hz，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)。
步骤3：(2E)-3-{4-[亚环己基(4-羟基-3-甲基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸乙酯( 34)
以与先前对化合物 30报道的类似方法，自 33得到标题化合物( 34)(0.13g，60％)。
                                 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.32(t，J＝7.1Hz，3H)，1.57(m，6H)，2.19(s，3H)，2.22-2.25(m，4H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.60(s，1H)，6.38(d，J＝16.1Hz，1H)，6.68(d，J＝7.9Hz，1H)，6.81(m，1H)，6.83(s，1H)，7.12(d，J＝8.1Hz，2H)，7.42(d，J＝8.1Hz，2H)，7.65(d，J＝15.9Hz，1H)。
步骤4：(2E)-3-{4-[亚环己基(4-羟基-3-甲基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸( 35)
以与先前对化合物 31报道的类似方法，自 34得到标题化合物( 35)(0.11g，96％)。
                                1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.52(m，6H)，2.02(s，3H)，2.12-2.15(m，4H)，6.44(d，J＝16.1Hz，1H)，6.67-6.71(m，3H)，7.05(d，J＝8.2Hz，2H)，7.52(d，J＝16.1Hz，1H)，7.56(d，J＝8.2Hz，2H)，9.20(s，1H)，12.32(s，1H)。LRMS(APCI)：m/z 349(M+H)+。
实施例13(38)
Figure A20048002795400771
步骤1：4-[(4-溴苯基)(四氢-4H-噻喃-4-亚基)甲基]苯酚( 36)
于室温下，在配备有冷凝器和氮气入口的3-颈圆底烧瓶中，将TiCl4(0.51mL，4.67mmol)缓慢加入到锌粉(0.63g，9.60mmol)在无水THF(13mL)中的悬浮液中。在回流下加热反应物2.5小时。从油浴中取出反应物，然后加入(4-溴苯基)(4-羟基苯基)甲酮( 2)(0.35g，1.26mmol)和四氢噻喃-4-酮(0.44g，3.79mmol)在无水THF(13mL)中的溶液并在回流下加热反应混合物2小时。使反应混合物冷却至室温并通过注射器加入水(10mL)，随后加入10％K2CO3水溶液(10mL)。通过硅藻土垫过滤反应混合物并用EtOAc洗涤垫。将滤液转移至分液漏斗中并分离各层。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩滤液，得到油。经硅胶上的快速柱层析法纯化粗产物，用己烷∶EtOAc梯度(100∶0-75∶25)洗脱，得到为白色粉末的化合物 36(0.323g，71％)。
         1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.38-2.41(m，2H)，2.45-2.47(m，2H)，2.62-2.66(m，4H)，6.67(d，J＝8.5Hz，2H)，6.86(d，J＝8.5Hz，2H)，7.01(d，J＝8.2Hz，2H)，7.47(d，J＝8.3Hz，2H)，9.39(s，1H)。
步骤2：(2E)-3-{4-[(4-羟基苯基)(四氢-4H-噻喃-4-亚基)甲基]苯基}-2-丙烯酸1，1-二甲基乙基酯( 37)
将试剂 36(0.32g，0.886mmol)、丙烯酸叔丁基酯(0.78mL，5.31mmol)、Pd(OAc)2(0.042g，0.186mmol)、P(邻-甲苯基)3(0.12g，0.381mmol)和Et3N(0.74mL，5.31mmol)加入到装有CH3CN(13mL)的烧瓶中并在85℃下加热反应混合物24小时。使反应混合物冷却至室温并在水和EtOAc之间分配。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩滤液，得到粗产物。经硅胶上的快速柱层析法纯化粗产物，用己烷∶EtOAc梯度(100∶0-50∶50)洗脱，得到为黄色泡沫的化合物37。
         1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.46(s，9H)，2.65-2.66(m，5H)，6.45(d，J＝16Hz，1H)，6.68(d，J＝8.4Hz，2H)，6.87(d，J＝8.5Hz，2H)，7.09(d，J＝8.1Hz，2H)，7.49(d，J＝16.1Hz，1H)，7.60(d，J＝8.1Hz，2H)，9.37(s，1H)。
步骤3：(2E)-3-{4-[(4-羟基苯基)(四氢-4H-噻喃-4-亚基)甲基]苯基}-2-丙烯酸( 38)
向 37(0.16g，0.392mmol)在干燥CH2Cl2(2mL)中的冰冷却的溶液中缓慢加入TFA(2mL)。在0℃下搅拌3小时后，浓缩反应混合物，得到黄色固体。经硅胶上的快速柱层析法纯化粗产物，用CH2Cl2∶MeOH梯度(100∶0-0∶100)洗脱，得到为黄色泡沫的化合物 38(0.074g，54％)。
                                     1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.42-2.46(m，4H)，2.63-2.66(m，4H)，6.46(d，J＝16Hz，1H)，6.68(d，J＝8.4Hz，2H)，6.87(d，J＝8.5Hz，2H)，7.09(d，J＝8.2Hz，2H)，7.53(d，J＝15.9Hz，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，2H)，9.39(s，1H)，12.38(s，1H).LRMS(ESI)m/z 353(M+H)+。
对C21H21O3S的HRMS(ESI)的计算值：353.1211(M+H+)。实测值：353.1206。
实施例14(40)
步骤1：(2E)-3-{4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酰氯( 39)
向(2E)-3-{4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸( 11)(0.3g，0.861mmol)和干燥CH2Cl2(5mL)的混合物中缓慢加入草酰氯(0.15mL，1.72mmol)，随后加入DMF(2滴)。在加入DMF后所述反应混合物立即变为澄明的溶液。在氮气下，于室温下搅拌反应混合物2小时。浓缩反应混合物，得到为油状残余物的 39，其无须进一步纯化即可使用。
        1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.53(s，8H)，2.21-2.25(m，4H)，6.48(d，J＝16Hz，1H)，7.19(d，J＝8.1Hz，2H)，7.33(d，J＝8.8Hz，2H)，7.45(d，J＝8.6Hz，2H)，7.54(d，J＝16Hz，1H)，7.62(d，J＝8.1Hz，2H)，9.35(s，1H)。
步骤2：1-((2E)-3-{4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酰基)-3-哌啶甲酸( 40)
向3-哌啶甲酸(0.058g，0.450mmol)在水(0.5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.125mL，0.899mmol)，随后缓慢加入 39(0.15g，0.409mmol)在THF(3mL)中的溶液。使反应混合物在室温下搅拌24小时。向所述反应混合物中加入1N HCl至pH～1。用EtOAc提取酸性反应混合物。用盐水洗涤有机提取液，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩滤液，得到油状残余物。经反相制备型HPLC纯化粗品物质，用C18柱和含有0.05％TFA的CH3CN∶H2O梯度液(10∶90-100∶0)作为修饰剂洗脱，得到为白色粉末的化合物 40(87mg，47％)。
                                                      1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.40-1.47(m，1H)，1.57(s，8H)，1.66-1.73(m，2H)，1.96-1.98(m，1H)，2.24-2.30(m，4H)，2.39-2.44(m，1H)，3.14-3.21(m，2H)，3.92-3.95(m，1H)，4.18-4.22(m，1H)，6.69(d，J＝8.3Hz，2H)，6.93(d，J＝8.3Hz，2H)，7.04(d，J＝15.3Hz，1H)，7.13(d，J＝8Hz，2H)，7.39(d，J＝15.5Hz，1H)，7.52(d，J＝8.1Hz，2H)，8.79(s，1H)。
对C29H34NO4的HRMS(ESI)计算值：460.2488(M+H)+。实测值：460.2490。
实施例15(41)
Figure A20048002795400801
步骤1：1-((2E)-3-{4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酰基)-4-哌啶甲酸( 41)
向六氢异烟酸(0.057g，0.44mmol)在水(0.5mL)中的溶液中先后加入Et3N(0.12mL，2.2当量)和 39(0.147g，0.399mmol)在干燥THF(3mL)中的溶液。在氮气下，于室温下搅拌反应混合物24小时。加入哌啶-4-甲酸(1.1当量，0.44mmol)并使反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物在45℃下加热1.3小时，然后在55℃下加热24小时。使反应混合物冷却至室温，向所述反应混合物中加入1N HCl至pH～1。用EtOAc提取酸性反应混合物。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩滤液。经制备型反相HPLC纯化粗产物，用C18柱和含有0.05％TFA的CH3CN∶H2O梯度液(10∶90-100∶0)作为修饰剂洗脱，得到为粉末的化合物 41(0.018g，10％)。
                                                   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.51(s，9H)，1.82-1.85(m，2H)，2.19-2.23(m，4H)，2.78-2.81(m，1H)，3.13-3.16(m，1H)，4.12-4.15(m，1H)，4.25-4.28(m，1H)，6.65(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.1Hz，2H)，7.17(d，J＝15.4Hz，1H)，7.40(d，J＝15.4Hz，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，2H)，9.28(s，1H)，12.24(d，1H)。
对C29H34NO4的HRMS(ESI)的计算值：460.2488(M+H)+。实测值：460.2497。
实施例16(42)
Figure A20048002795400811
步骤1：1-((2E)-3-{4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酰基)脯氨酸( 42)
向L-脯氨酸(0.051g，0.44mmol)在水(0.5mL)中的溶液中先后加入Et3N(0.12mL，2.2当量)和 39(0.147g，0.399mmol)在干燥THF(3mL)中的溶液。于室温、氮气下，搅拌反应混合物24小时。加入L-脯氨酸(0.44mmol，1.1当量)并使反应混合物搅拌另外24小时。将反应混合物在45℃下加热1.3小时，然后在55℃下加热24小时。使反应混合物冷却至室温。向所述反应混合物中加入1N HCl至pH～1。
用EtOAc提取酸性反应混合物。分离有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩滤液。经制备型反相HPLC纯化粗产物，用C18柱和CH3CN∶H2O梯度(10∶90-100∶0)和0.05％TFA作为修饰剂洗脱，得到粉末物(0.052g，30％)。
                                                                    1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.56(s，8H)，1.92(s，3H)，2.21-2.29(m，5H)，3.64(s，3H)，4.48(s，1H)，6.69(d，J＝8.6Hz，2H)，6.81(br，1H)，6.93(d，J＝8.5Hz，2H)，7.14(d，J＝8.2Hz，2H)，7.42(d，J＝15.4Hz，1H)，7.50(d，J＝7.9Hz，2H)。
对C28H32NO4的HRMS(ESI)的计算值：446.2331(M+H)+。实测值：446.2321。
实施例17(45)
Figure A20048002795400821
步骤1：4-[双环[3.3.1]壬-9-亚基(4-溴苯基)甲基]苯酚( 43)
向配备有回流冷凝器和氮气入口的3-颈圆底烧瓶中，于室温下，将TiCl4(0.51mL，4.67mmol)缓慢加入到锌粉(0.63g，9.60mmol)在干燥THF(13mL)中的悬浮液中。在回流下加热反应混合物2.5小时。
从油浴中取出反应混合物并加入(4-溴苯基)(4-羟基苯基)甲酮(2)(0.35g，1.26mmol)和双环[3.3.1]壬-9-酮(0.52g，3.79mmol)在干燥THF(13mL)中的溶液。在回流下加热反应混合物2小时。使反应混合物冷却至室温。通过注射器向反应混合物中加入水(10mL)，随后加入10％K2CO3(10mL)。通过硅藻土垫过滤反应混合物。用EtOAc洗涤硅藻土垫。将滤液转移至分液漏斗中并分离各层。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩滤液，得到油状残余物。将粗产物吸附到硅胶上并经快速柱层析法纯化，用SiO2和己烷∶EtOAc梯度(100∶0-75∶25)洗脱，得到为白色粉末的化合物 43(0.32g，67％)。
                                      1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.50-1.54(m，2H)，1.71-1.73(m，8H)，1.93-1.99(m，2H)，2.60(s，1H)，6.67(d，J＝8.4Hz，2H)，6.87(d，J＝8.5Hz，2H)，7.02(d，J＝8.5Hz，2H)，7.46(d，J＝8.3Hz，2H)，9.32(s，1H)。
步骤2：(2E)-3-{4-[双环[3.3.1]壬-9-亚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸1，1-二甲基乙基酯( 44)
将化合物 43(0.32g，0.834mmol)、丙烯酸叔丁基酯(0.734mL，5.01mmol)、P(邻-甲苯基)3(0.11g，0.359mmol)、Pd(OAc)2(0.0394g，0.175mmol)和Et3N(0.7mL，5.01mmol)加入到含有CH3CN(13mL)的烧瓶中并在氮气氛下，于85℃下加热搅拌的反应混合物24小时。使反应混合物冷却至室温，然后在水和EtOAc之间分配。分离各层，用盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩滤液，得到油状残余物。使粗品油吸附到硅胶上并经硅胶上的快速柱层析法纯化，用己烷∶EtOA梯度(100∶0-50∶50)洗脱，得到为黄色泡沫物的化合物 44(0.33g，92％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.45-1.53(m，10H)，1.72-1.73(m，7H)，1.96-2.01(m，2H)，2.53-2.64(m，4H)，6.42(d，J＝16.1Hz，1H)，6.66(d，J＝8.5Hz，2H)，6.87(d，J＝8.3Hz，2H)，7.08(d，J＝8.1Hz，2H)，7.48(d，J＝16.1Hz，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，2H)，9.30(s，1H)。
步骤3：(2E)-3-{4-[双环[3.3.1]壬-9-亚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸( 45)
向 44(0.32g，0.755mmol)在CH2Cl2(4mL)中的冰冷却的溶液中缓慢加入TFA(4mL)。使搅拌的反应混合物于3小时内温热至室温。浓缩反应混合物，得到黄色固体。使固体溶于甲苯中并浓缩溶液，得到粉末。用CH2Cl2研磨粉末并干燥，得到为褐色粉末的化合物 45(0.21g，74％)。
        1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.50-1.53(m，2H)，1.72(s，8H)，1.93-2.01(m，2H)，2.53-2.60(m，2)，6.43(d，J＝16.1Hz，1H)，6.66(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝8.3Hz，2H)，7.09(d，J＝7.8Hz，2H)，7.52(d，J＝16.0Hz，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，2H)，9.30(s，1H)，12.33(s，1H)。
所述化合物在EI分析前硅烷基化。对C31H42O3Si2的HRMS(EI)的计算值：518.2673(M+)。实测值：518.2685。
实施例18(48)
Figure A20048002795400831
步骤1：4-[(4-溴苯基)(四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基]苯酚( 46)
使锌粉(0.759g，11.6mmole)悬浮于THF(13mL)中。滴加TiCl4(0.640mL，5.84mmole)并把生成的混合物加热至回流60分钟。加入(4-溴苯基)(4-羟基苯基)甲酮(2)(0.404g，1.46mmole)和四氢吡喃-4-酮(0.405mL，4.38mmole)在THF(2mL)中的溶液。将生成的混合物加热至回流2小时，然后冷却至室温。加入10％K2CO3水溶液(25mL)并通过硅藻土垫过滤混合物。分离滤液并用EtOAc(2×20mL)提取水层。用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤有机物，然后干燥(MgSO4)并浓缩。经硅胶层析法(Isco Sg100c，RediSep 12g柱和由以下洗脱剂组成的梯度液：10％EtOAc∶己烷的梯度5分钟，10％-30％EtOAc∶己烷经15分钟，然后30％EtOAc∶己烷5分钟)纯化残余物，得到0.31g(62％)为白色固体的化合物 46。
                         1H NMR(CDCl3)：δ7.41(d，J＝8.3Hz，2H)，6.97(d，J＝8.6Hz，2H)，6.95(d，J＝8.6Hz，2H)，6.75(d，J＝8.3Hz，2H)，4.97(s，1H)，3.72(dd，J＝10.0，5.0Hz，4H)，2.40(t，J＝5.0Hz，2H)，2.36(t，J＝5.0Hz，2H)。
步骤2：(2E)-3-{4-[(4-羟基苯基)(四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基]苯基}丙-2-烯酸叔丁基酯( 47)
使44(4-溴苯基)(四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基]苯酚( 46)(0.106g，0.307mmole)溶于DMF(1mL)中。加入丙烯酸叔丁基酯(0.090mL，0.614mmole)、P(邻-甲苯基)3(0.0099g，0.0325mmole)和Et3N(0.130mL，0.933mmole)，随后加入Pd(OAc)2(0.0037g，0.0165mmole)。将混合物在微波合成仪中加热至160℃反应30分钟，然后冷却至室温。加入水(20mL)并用Et2O(3×10mL)提取混合物。干燥(MgSO4)有机物并浓缩。经硅胶层析法(Isco Sg100c，RediSep 12g柱，15％EtOAc∶己烷5分钟，15％-40％EtOAc∶己烷经15分钟，40％EtOAc∶己烷5分钟)纯化残余物，得到0.071g(59％)为白色固体的 47。
                               1H NMR(CDCl3)：δ7.55(d，J＝16.0Hz，1H)，7.41(d，J＝8.1Hz，2H)，7.10(d，J＝8.1Hz，2H)，6.97(d，J＝8.5Hz，2H)，6.76(d，J＝8.5Hz，2H)，6.32(d，J＝16.0Hz，1H)，5.01(s，1H)，3.74(m，4H)，2.40(dd，J＝11.1，5.6Hz，4H)，1.53(s，9H)。
步骤3：(2E)-3-{4-[(4-羟基苯基)(四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基]苯基}丙-2-烯酸( 48)
使(2E)-3-{4-[(4-羟基苯基)(四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基]苯基}丙-2-烯酸叔丁基酯( 47)(0.071g，0.182mmol)溶于CH2Cl2(1mL)和TFA(1mL)中。在室温下搅拌溶液4小时，然后浓缩。将残余物从EtOAc中重结晶，得到0.020g(33％)为褐色固体的化合物 48。
      1H NMR(DMSO-d6)：δ12.34(s，1H)，9.37(s，1H)，7.58(d，J＝8.2Hz，2H)，7.53(d，J＝16.0Hz，1H)，7.07(d，J＝8.2Hz，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H)，6.67(d，J＝8.4Hz，2H)，6.45(d，J＝16.0Hz，1H)，3.59(m，4H)，2.25(m，4H)。LRMS(ESI)：m/z335(M-H)-。
实施例19(51)
Figure A20048002795400851
步骤1：4-[(4-溴苯基)亚环辛基]甲基]苯酚( 49)
按照对化合物 46描述的方法，锌粉(0.764g，11.7mmole)、TiCl4(0.640mL，5.84mmole)、(4-溴苯基)(4-羟基苯基)甲酮( 2)(0404g，146mmole)和环辛酮(0.580mL，4.40mmole)，得到332mg(61％)为白色固体的化合物 49。
                                        1H NMR(CDCl3)：δ7.39(d，J＝8.3Hz，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H)，7.02(d，J＝8.4Hz，2H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，4.61(s，1H)，2.25(m，4H)，1.63(m，2H)，1.52(m，8)。
步骤2：(2E)-3-{4-[亚环辛基(4-羟基苯基)甲基]苯基}丙-2-烯酸叔丁基酯( 50)
按照对化合物 47描述的方法，4-[(4-溴苯基)亚环辛基]甲基]苯酚( 49)(0.105g，0.283mmole)、丙烯酸叔丁基酯(0.084mL，0.573mmole)、P(邻-甲苯基)3(0.0097g，0.0319mmole)、Et3N(0.125mL，0.897mmole)、Pd(OAc)2(0.0042g，0.0187mmole)和DMF(1.5mL)，得到0.059g(49％)为白色固体的化合物 50。
                                           1H NMR(CDCl3)：δ7.54(d，J＝15.9Hz，1H)，7.41(d，J＝8.2Hz，2H)，7.17(d，J＝8.2Hz，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H)，6.75(d，J＝8.4Hz，2H)，6.30(d，J＝15.9Hz，1H)，4.73(s，1H)，2.27(m，4H)，1.64(m，2H)，1.57(m，8H)，1.52(s，9H)。
步骤3：(2E)-3-{4-[亚环辛基(4-羟基苯基)甲基]苯基}丙-2-烯酸( 51)
使(2E)-3-{4-[亚环辛基(4-羟基苯基)甲基]苯基}丙-2-烯酸叔丁基酯( 50)(0.0586g，0.140mmole)溶于二氯甲烷(1mL)和三氟乙酸(1mL)中。在室温下搅拌溶液4小时，然后浓缩。将残余物从EtOAc中重结晶，得到为白色固体的化合物 51(0.013g，25％)。
                          1H NMR(DMSO-d6)：δ12.32(s，1H)，9.27(s，1H)，7.58(d，J＝8.1Hz，2H)，7.51(d，J＝16.1Hz，1H)，7.14(d，J＝8.1Hz，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，6.66(d，J＝8.4Hz，2H)，6.43(d，J＝16.1Hz，1H)，2.18(m，4H)，1.59(m，2H)，1.45(m，8H)。LRMS(ESI)：m/z 361(M-H)-。
实施例20(55)
Figure A20048002795400861
步骤1：2，2，6，6-四甲基四氢-4H-吡喃-4-酮( 52)
使佛尔酮(9.967g，72.1mmole)悬浮于1N盐酸水溶液(100mL)中。将混合物加热至40℃7天，然后冷却至室温。用***(3×25mL)提取混合物。干燥(MgSO4)有机物并浓缩。经硅胶层析法(Isco Sg100c，RediSep 120g柱，5％EtOAc∶己烷5分钟，5％-15％EtOAc∶己烷经10分钟，15％EtOAc 5分钟，15％-25％EtOAc∶己烷经10分钟，25％EtOAc∶己烷5分钟)纯化残余物，得到为淡黄色液体的 52(2.80g，25％)。
                                            1HNMR(CDCl3)：δ2.43(s，4H)，1.32(s，12H).
步骤2：4-[(4-溴苯基)(2，2，6，6-四甲基四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基]苯酚( 53)
按照对化合物 46描述的方法，锌粉(0.957g，14.6mmole)、TiCl4(0.800mL，7.30mmole)、(4-溴苯基)(4-羟基苯基)甲酮( 2)(0.512g，1.85mmole)和2，2，6，6-四甲基四氢-4H-吡喃-4-酮( 52)(0.851mL，5.45mmole)，得到0.564g(76％)为白色泡沫状固体的 53。
                                                                     1HNMR(CDCl3)：δ7.41(d，J＝8.3Hz，2H)，7.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.01(d，J＝8.4Hz，2H)，6.76(d，J＝8.3Hz，2H)，4.99(s，1H)，2.24(s，2H)，2.20(s，2H)，1.22(s，6H)，1.21(s，6H).
步骤3：(2E)-3-{4-[(4-羟基苯基)(2，2，6，6-四甲基四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基]苯基}丙-2-烯酸乙酯( 54)
按照对化合物 47描述的方法，4-[(4-溴苯基)(2，2，6，6-四甲基四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基]苯酚( 53)(0.152g，0.379mmole)、丙烯酸乙酯(0.125mL，1.15mmole)、P(邻-甲苯基)3(0.0126g，0.041mmole)、Et3N(0.160mL，1.15mmole)、Pd(OAc)2(0.0044g，0.020mmole)和DMF(1.5mL)，得到0.110g(69％)为白色固体的化合物 54。
                                                 1H NMR(CDCl3)：δ7.65(d，J＝16.0Hz，1H)，7.45(d，J＝8.1Hz，2H)，7.18(d，J＝8.1Hz，2H)，7.03(d，J＝8.4Hz，2H)，6.77(d，J＝8.4Hz，2H)，6.40(d，J＝16.0Hz，1H)，4.84(s，1H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，2.25(s，2H)，2.24(s，2H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H)，1.23(s，6H)，1.22(s，6H)。
步骤4：(2E)-3-{4-[(4-羟基苯基)(2，2，6，6-四甲基四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基]苯基}丙-2-烯酸( 55)
使(2E)-3-{4-[(4-羟基苯基)(2，2，6，6-四甲基四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基]苯基}丙-2-烯酸乙酯( 54)(0.1095g，0.260mmole)溶于乙醇(5mL)中。加入氢氧化钾(0.260mL的3M水溶液，0.780mmole)并把混合物加热至70℃反应2.5小时。使溶液冷却至室温并浓缩。加入水(25mL)并用***(10mL)提取混合物。分离有机物并用1N HCl水溶液处理水层至pH＝3。用二氯甲烷(3×10mL)提取生成的混合物。干燥(Na2SO4)有机物并浓缩，得到0.097g(95％)为淡黄色固体的化合物 55。
                                                                      1HNMR(DMSO-d6)：δ12.33(s，1H)，9.34(s，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，2H)，7.52(d，J＝15.9Hz，1H)，7.15(d，J＝8.2Hz，2H)，6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，6.67(d，J＝8.4Hz，2H)，6.44(d，J＝15.9Hz，1H)，2.14(s，2H)，2.11(s，2H)，1.11(s，6H)，1.10(s，6H)。LRMS(ESI)：m/z 391(M-H)-。
实施例21(58)
Figure A20048002795400881
步骤1：N-(4-{[4-(甲氧基)苯基]羰基}苯基)乙酰胺( 56)
在圆底烧瓶中加入4-乙酰氨基苯甲酰氯(0.95g，4.57mmol)、苯甲醚(0.60mL，5.48mmol)和CH2Cl2(15mL)。在冰浴中冷却，分批加入AlCl3(0.93g，6.85mmol)。在0℃下搅拌混合物4小时。将生成的深棕色溶液倾入到含有冰的1N HCl(25mL)中并用EtOAc(2x 60mL)提取混合物。用水、盐水洗涤合并的EtOAc提取液，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到棕色固体。经硅胶柱层析法纯化粗产物，用己烷∶EtOAc(1∶1)洗脱，得到0.55g(45％)为浅棕色固体的化合物 56。
                                mp 160-162℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.22(s，3H)，3.88(s，3H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，7.34(br s，1H)，7.55-7.65(m，2H)，7.77(d，J＝8.6Hz，2H)，7.79(d，J＝8.8Hz，2H).LCMS(ESI)：m/z 270(M+H)+，268(M-H)-。
步骤2：N-{4-[(4-(甲氧基)苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}乙酰胺( 57)
于室温、氮气氛下，向锌粉(0.39g，5.94mmol)在THF(15mL)中的搅拌的悬浮液中通过注射器缓慢加入TiCl4(0.33mL，2.97mmol)。于回流下加热混合物2小时。向混合物中加入N-(4-{[4-(甲氧基)苯基]羰基}苯基)乙酰胺(56)(0.20g，0.74mmol)和3，3，5，5-四甲基环己酮(0.35g，2.23mmol)在THF(4mL)中的溶液。在氮气氛下，伴随搅拌下回流加热反应混合物1小时。使反应混合物冷却至室温。向反应混合物中缓慢加入10％K2CO3水溶液(15mL)。通过硅藻土垫过滤反应混合物并用EtOAc(100mL)洗涤垫。将滤液转移至分液漏斗中并分离各层。用EtOAc(25mL)进一步提取水层。用水、盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩滤液，得到为黄色油的粗产物。经硅胶柱层析法纯化粗产物，用己烷-40％EtOAc∶己烷的梯度洗脱，得到0.27g(93％)为无色粘稠油的化合物 57。
                 1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.91(s，6H)，0.92(s，6H)，1.27(s，2H)，1.96(s，2H)，1.97(s，2H)，2.16(s，3H)，3.78(s，3H)，6.80(d，J＝8.6Hz，2H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，7.10(d，J＝8.5Hz，2H)，7.39(d，J＝8.5Hz，2H)。LCMS(ESI)：m/z 392(M+H)+，390(M-H)-。
步骤3：N-{4-[(4-(羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基)苯基)乙酰胺( 58)
使N-{4-[[4-(甲氧基)苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}乙酰胺( 57)(0.27g，0.69mmol)溶于CH2Cl2(25mL)中。用冰-丙酮浴把混合物冷却至-10℃。向这个溶液中加入在CH2Cl2中的1M BBr3(2.1mL，2.07mmol)。在-10℃-0℃下搅拌反应混合物3小时，然后倾入到冰上，用EtOAc(2×60mL)提取。用水、盐水洗涤合并的有机提取液并经Na2SO4干燥。浓缩并用1∶1己烷∶CH2Cl2研磨，得到为浅棕色固体的化合物 58(0.10g，39％)。
                 mp 118-121℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6：δ0.85(s，6H)，0.86(s，6H)，1.23(s，2H)，1，87(s，2H)，1.89(s，2H)，1.98(s，3H)，6.64(d，J＝8.3Hz，2H)，6.89(d，J＝8.5Hz，2H)，7.00(d，J＝8.5Hz，2H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，9.24(s，1H)，9.84(s，1H)；LCMS(ES)：m/z 378(M+H)+，376(M-H)-。
对C25H31NO2·1/3H2O的分析计算值：C，78.29；H，8.32；N，3.65。实测值：C，78.33；H，8.26；N，3.62。
实施例22(60)
步骤1：(2E)-3-{4-[(4-羟基苯基)(四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基]苯基}-2-甲基丙-2-烯酸叔丁基酯( 59)
按照对化合物 47描述的方法，自4-[(4-溴苯基)(四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基]苯酚( 46)(0.101g，0.293mmole)、甲基丙烯酸叔丁基酯(0.095mL，0.585mmole)、P(邻-甲苯基)3(0.0092g，0.0302mmole)、Et3N(0.125mL，0.897mmole)、Pd(OAc)2(0.0038g，0.0169mmole)和DMF(1.5mL)，得到为白色固体的化合物 59(0.070g，59％)。
                                                                   1H NMR(CDCl3)：δ7.55(s，1H)，7.31(d，J＝8.1Hz，2H)，7.11(d，J＝8.1Hz，2H)，6.98(d，J＝8.5Hz，2H)，6.76(d，J＝8.5Hz，2H)，4.91(s，1H)，3.73(m，4H)，2.41(m，4H)，1.58(s，3H)，1.54(s，9H)。
步骤2：(2E)-3-{4-[(4-羟基苯基)(四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基]苯基}-2-甲基丙-2-烯酸( 60)
使(2E)-3-{4-[(4-羟基苯基)(四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基]苯基}-2-甲基丙-2-烯酸叔丁基酯( 59)(0.0702g，0.173mmole)溶于CH2Cl2(1mL)和TFA(1mL)中。在室温下搅拌溶液4小时，然后浓缩。用CH2Cl2研磨残余物，得到为褐色固体的化合物 60(0.029g，47％)。
  1H NMR(DMSO-d6)：δ12.49(br s，1H)，9.38(s，1H)，7.54(s，1H)，7.40(d，J＝8.1Hz，2H)，7.11(d，J＝8.1Hz，2H)，6.87(d，J＝8.4Hz，2H)，6.68(d，J＝8.4Hz，2H)，3.60(m，4H)，2.25(m，4H)，2.01(s，3H)。LRMS(ESI)：m/z 349(M-H)-。
实施例23(62)
Figure A20048002795400911
步骤1：[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)苯基](4-羟基苯基)甲酮( 61)
向4，4’-二羟基二苯酮(3.0g，13.9mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入Cs2CO3(13.55g，41.6mmol)。在氮气下，于80℃下加热混合物1小时。使搅拌的反应物冷却至室温并加入NaI(2.08g，13.9mmol)，随后滴加2-(2-氯乙氧基)乙醇(1.63mL，15.3mmol)在DMF(7mL)中的溶液。在氮气下，于80℃下加热反应混合物过夜。使混合物冷却至室温并用饱和NH4Cl水溶液(100mL)猝灭，然后用EtOAc(3×60mL)提取。合并有机层并用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩为浅棕色的油，将其经硅胶柱层析法进一步纯化，用己烷-95％EtOAc∶己烷的梯度洗脱，得到含有一些DMF的浅棕色的油。使残余物溶于EtOAc(100mL)中并用水(2×50mL)、饱和CuSO4水溶液(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)进一步洗涤。干燥(Na2SO4)EtOAc溶液并浓缩至15mL，加入30mL己烷。沉淀白色固体并用1∶1己烷∶EtOAc洗涤，得到化合物 61(1.90g，45％)。
                             mp 126-127℃.1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.60-3.65(m，2H)，3.65-3.70(m，2H)，3.85-3.90(m，2H)，4.20-4.25(m，2H)，6.87(d，J＝8.6Hz，2H)，7.05(d，J＝8.8Hz，2H)，7.67(d，J＝8.6Hz，2H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H).LRMS(APCI)：m/z，303(M+H)+，301(M-H)-。
步骤2：4-[[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 62)
向Zn(0.59g，9.00mmol)在THF(10mL)中的搅拌的悬浮液中滴加TiCl4(0.50mL，4.50mmol)。在氮气下，使混合物回流2.5小时。冷却至室温后，加入 61(0.34g，1.12mmol)和3，3，5，5-四甲基环己酮(0.53g，3.37mmol)在THF(15mL)中的溶液并使反应混合物回流另外2.5小时。冷却至室温，用10％K2CO3(20mL)猝灭反应物。通过硅藻土垫过滤猝灭的反应混合物并用EtOAc(100mL)洗涤垫。将滤液转移至分液漏斗中，分离各层并用EtOAc(50mL)提取水相。用盐水洗涤合并的有机提取液，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到淡黄色的油。经硅胶柱层析法进一步纯化残余物，用己烷-55％EtOAc∶己烷的梯度洗脱，得到为白色固体的 62(0.36g，75％)。
                 mp 122-124℃.1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.91(s，6H)，0.92(s，6H)，1.28(s，2H)，1.96(s，2H)，1.98(s，2H)，3.60-3.65(m，2H)，3.65-3.70(m，2H)，3.80-3.85(m，2H)，4.05-4.15(m，2H)，6.67(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(d，J＝8.6Hz，2H)，6.94(d，J＝8.6Hz，2H)，7.03(d，J＝8.6Hz，2H).LRMS(APCI)：m/z425(M+H)+，423(M-H)-。
对C27H36O4的分析计算值：C，76.38；H，8.55。实测值：C，76.17；H，8.65。
实施例24(64)
步骤1：(E)-2-{4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}乙烯基膦酸二乙酯( 63)
按照对化合物 47描述的方法，自4-(4-溴苯基)(亚环庚基)甲基]苯酚( 9)(0.146g，0.409mmole)、乙烯基膦酸二乙酯(0.190mL，1.24mmole)、P(邻-甲苯基)3(0.0123g，0.0404mmole)、Et3N(0.170mL，1.22mmole)、Pd(OAc)2(0.0046g，0.0205mmole)和DMF(1.5mL)，得到为白色固体的 63(0.0502g，28％)。
                                         1H NMR(DMSO-d6)：δ9.28(s，1H)，7.57(d，J＝8.3Hz，2H)，7.30(dd，J＝22.7，17.6Hz，1H)，7.11(d，J＝8.3Hz，2H)，6.89(d，J＝8.4Hz，2H)，6.65(d，J＝8.4Hz，2H)，6.48(dd，J＝22.7，17.6Hz，1H)，4.01-3.91(m，4H)，2.20(m，4H)，1.50(m，8H)，1.21(m，6H)。
步骤2：(E)-2-{4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}乙烯基膦酸氢乙酯( 64)
向(E)-2-{4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}乙烯基膦酸二乙酯( 63)(0.051g，0.115mmol)在EtOH(4mL)中的溶液中加入NaOH水溶液(1mL的5M溶液，5mmol)。将溶液加热至回流4小时，然后冷却至室温并浓缩。使残余物溶于水(1mL)中并用1N HCl水溶液调节至pH～2。用EtOAc(2×10mL)提取混合物。干燥(Na2SO4)有机物并浓缩，得到为蜡状黄色固体的化合物 64(0.041g，86％)。
              1H NMR(DMSO-d6)：δ9.28(s，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，2H)，7.20(dd，J＝22.0Hz，17.6Hz，1H)，7.10(d，J＝8.1Hz，2H)，6.89(d，J＝8.4Hz，2H)，6.65(d，J＝8.4Hz，2H)，6.41(1，J＝17.6Hz，1H)，3.90-3.84(m，2H)，2.20(m，4H)，1.50(m，8H)，1.18(t，J＝6.9Hz，3H)。LRMS(ESI)：m/z 411(M-H)-。
实施例25(69)
步骤1：(4-溴-3-甲基苯基)(4-甲氧基苯基)甲酮( 65)
在0℃下，将AlCl3(3.63g，27.2mmol)分批加入到溶于苯甲醚(7mL)中的4-溴-3-甲基苯甲酰氯(5.30g，22.7mmol)中。使反应混合物温热至室温，搅拌1小时，然后冷却至0℃。小心滴加水(200mL)并用***(3×100mL)提取混合物。用水(250mL)、盐水(250mL)洗涤合并的***提取液，经MgSO4干燥。浓缩，随后经快速层析法(20∶1-5∶1己烷∶EtOAc)纯化，得到6.42g(93％)为白色固体的 65。
                                                              1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.45(s，3H)，3.88(s，3H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62(m，2H)，7.79(d，J＝8.8Hz，2H)。
步骤2：(4-溴-3-甲基苯基)(4-羟基苯基)甲酮( 66)
将 65(2.00g，6.55mmol)和AlCl3(3.50g，26.2mmol)的混合物在苯(50mL)中回流3小时，然后冷却至室温。小心滴加水(100mL)并用Et2O(3×100mL)提取混合物。用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤合并的***提取液并经MgSO4干燥。浓缩，得到1.78g(93％)的 66，其无须进一步纯化即可使用。
                1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.45(s，3H)，5.68(br s，1H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，7.40(dd，J＝8.2Hz，1.8Hz，1H)，7.63(m，2H)，7.75(d，J＝8.6Hz，2H)。
步骤3：4-[(4-溴-3-甲基苯基)(亚环己基)甲基]苯酚( 67)
在室温下，将四氯化钛(2.70mL，24.5mmol)滴加入到锌粉(3.24g，49.5mmol)在无水THF(60mL)中的悬浮液中。回流1小时后，滴加溶于THF(20mL)中的 66(1.78g，6.11mmol)和环己酮(1.80g，18.3mmol)的混合物。继续回流30分钟。使反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。加入水(250mL)并用Et2O(3×100mL)提取混合物。用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤合并的***提取液并经MgSO4干燥。浓缩，随后经快速层析法(20∶1-5∶1己烷∶EtOAc)纯化，得到1.85g(85％)为澄色固体的 67。
                                                            1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.58(m，6H)，2.20(m，4H)，2.32(s，3H)，5.95(br s，1H)，6.73(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(dd，J＝8.1Hz，2.0Hz，1H)，6.95(m，3H)，7.40(d，J＝8.1Hz，1H)。
步骤4：(2E)-3-{4-[亚环己基(4-羟基苯基)甲基]-2-甲基苯基}-2-丙烯酸1，1-二甲基乙基酯( 68)
将 67(380mg，1.06mmol)、丙烯酸叔丁基酯(0.369mL，2.55mmol)、Pd(OAc)2(15.0mg，0.067mmol)、P(邻-甲苯基)3(40.0mg，0.131mmol)和Et3N(0.520mL，3.73mmol)的混合物在微波照射下于140℃加热30分钟。加入水(30mL)并用Et2O(3×20mL)提取混合物。用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤合并的***提取液并经MgSO4干燥。浓缩，随后经快速层析法(20∶1-5∶1己烷∶EtOAc)纯化，得到220mg(85％)的 68。
                                          1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.52(s，9H)，1.58(m，6H)，2.22(m，4H)，2.34(s，3H)，4.85(s，1H)，6.25(d，J＝16.0Hz，1H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90-6.97(m，4H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，7.84(d，J＝16.0Hz，1H)。
步骤5：(2E)-3-{4-[亚环己基(4-羟基苯基)甲基]-2-甲基苯基}-2-丙烯酸( 69)
在0℃下，将三氟乙酸(2.0mL)滴加入到溶于CH2Cl2(2mL)中的68(210mg，0.519mmol)中。在室温下搅拌反应混合物3小时并减压除去挥发物。使残余物在硅胶上层析化(20∶1CH2Cl2∶MeOH)并重结晶(EtOAc∶己烷)，得到138mg(76％)为淡黄色固体的 69。
                                                                1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.51(br s，6H)，2.13(m，4H)，2.30(s，3H)，6.35(d，J＝16.0Hz，1H)，6.66(d，J＝8.2Hz，2H)，6.82-6.91(m，4H)，7.59(d，J＝7.9Hz，1H)，7.75(d，J＝16.0Hz，1H)，9.31(s，1H)，12.36(br s，1H).LRMS(ESI)：m/z 349(M+H)+。
实施例26(74)
步骤1：(4-溴-2-氯苯基)(4-甲氧基苯基)甲酮( 70)
将草酰氯(4.10mL，47.3mmol)滴加入到溶于CH2Cl2(100mL)中的4-溴-2-氯苯甲酸(5.57g，23.7mmol)中。在室温下搅拌过夜后，加入另外的草酰氯(2.05mL，23.7mmol)并使反应混合物回流26小时。除去挥发物，使残余物溶于苯甲醚(10mL)中并冷却至0℃。分批加入AlCl3(4.50g，33.7mmol)并搅拌反应混合物2小时。小心滴加水(200mL)并用Et2O(3×100mL)提取混合物。用水(250mL)、盐水(250mL)洗涤合并的***提取液并经MgSO4干燥。浓缩，随后经快速层析法(20∶1-5∶1己烷∶EtOAc)纯化，得到6.60g(90％)为淡黄色固体的 70。
                                                            1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.87(s，3H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(d，J＝8.1Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.1Hz，1.8Hz，1H)，7.63(d，J＝1.8Hz，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)。
步骤2：(4-溴-2-氯苯基)(4-羟基苯基)甲酮( 71)
将 70(2.00g，6.14mmol)和AlCl3(3.50g，26.2mmol)的混合物在苯(50mL)中回流3小时，然后冷却至室温。小心滴加水(100mL)并用Et2O(3×100mL)提取混合物。用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤合并的***提取液并经MgSO4干燥。浓缩，随后经快速层析法(20∶1-5∶1己烷∶EtOAc)纯化，得到1.42g(74％)的 71。
                                          1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.97(brs，1H)，6.89(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23(d，J ＝8.1Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.1Hz，1.7Hz，1H)，7.64(d，J＝1.7Hz，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)。
步骤3：4-[(4-溴-2-氯苯基)(亚环己基)甲基]苯酚( 72)
在室温下，将TiCl4(2.01mL，18.2mmol)滴加入到锌粉(2.41g，36.9mmol)在无水THF(60mL)中的悬浮液中。回流1小时后，滴加溶于THF(20mL)中的 71(1.42g，4.56mmol)和环己酮(1.34g，13.7mmol)的混合物。继续回流30分钟。使反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。加入水(250mL)并用Et2O(3×100mL)提取混合物。用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤合并的***提取液并经MgSO4干燥。浓缩，随后经快速层析法(20∶1-5∶1己烷∶EtOAc)纯化，得到1.61g(93％)为浅绿色油的化合物 72。
                                                     1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.59(m，6H)，1.97(m，2H)，2.28(m，2H)，4.93(br s，1H)，6.72(d，J＝8.6Hz，2H)，7.04(m，3H)，7.32(dd，J＝8.2Hz，2.0Hz，1H)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H)。
步骤4：(2E)-3-{3-氯-4-[亚环己基(4-羟基苯基)-甲基]苯基}-2-丙烯酸1，1-二甲基乙基酯( 73)
将 72(459mg，1.22mmol)、丙烯酸叔丁基酯(0.369mL，2.55mmol)、Pd(OAc)2(15.0mg，0.067mmol)、P(邻-甲苯基)3(40.0mg，0.131mmol)和Et3N(0.520mL，3.73mmol)的混合物在微波照射下于140℃加热30分钟。加入水(30mL)并用Et2O(3×20mL)提取混合物。用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤合并的***提取液并经MgSO4干燥。浓缩，随后经快速层析法(20∶1-5∶1己烷∶EtOAc)纯化，得到310mg(60％)的 73。
                                          1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.52(s，9H)，1.58(m，6H)，1.99(m，2H)，2.28(m，2H)，4.71(s，1H)，6.31(d，J＝16.0Hz，1H)，6.73(d，J＝8.6Hz，2H)，7.05(d，J＝8.6Hz，2H)，7.17(d，J＝7.9Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.9Hz，1.5Hz，1H)，7.47(m，2H)。
步骤5：(2E)-3-{3-氯-4-[亚环己基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸( 74)
在0℃下，将三氟乙酸(2.0mL)滴加入到溶于CH2Cl2(2mL)中的73(300mg，0.706mmol)中。在室温下搅拌反应混合物3小时并减压除去挥发物。使残余物在硅胶上层析化(20∶1CH2Cl2∶MeOH)，得到225mg(86％)为黄色固体的 74。
         1H NMR(400MHz，DMSO-d6：δ1.53(br s，6H)，1.88(br s，2H)，2.20(m，2H)，6.54(d，J＝16.0Hz，1H)，6.65(d，J＝8.8Hz，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(d，J＝7.9Hz，1H)，7.52(d，J＝16.0H z，1H)，7.59(d，J＝7.9Hz，1H)。LRMS(ESI)：m/z 370(M+H)+。
实施例27(79)
Figure A20048002795400981
步骤1：(4-溴-2-氟苯基)(4-甲氧基苯基)甲酮( 75)
将草酰氯(4.00mL，45.8mmol)滴加入到溶于CHCl3(50mL)中的4-溴-2-氟苯甲酸(5.1g，23.3mmol)中。回流18小时后，加入另外的草酰氯(4.00mL)并继续回流4小时。减压除去挥发物，得到5.0g粗品酰氯，其无须纯化即可使用。在0℃下，向溶于苯甲醚(10mL)中的粗品酰氯(5.0g)中分批加入AlCl3(10.0g，75.0mmol)。在室温下搅拌反应混合物3天，然后冷却至0℃。小心滴加水(200mL)并用Et2O(3×100mL)提取混合物。用水(250mL)、盐水(250mL)洗涤合并的***提取液并经MgSO4干燥。浓缩，随后经快速层析法(20∶1-5∶1己烷∶EtOAc)纯化并从己烷中重结晶，得到4.1g(57％基于4-溴-2-氟苯甲酸)为白色固体的 75。
                                                       1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.87(s，3H)，6.94(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33-7.40(m，3H)，7.79(d，J＝8.2Hz，2H)。
步骤2：(4-溴-2-氟苯基)(4-羟基苯基)甲酮( 76)
将 75(1.50g，5.08mmol)和AlCl3(3.50g，26.2mmol)的混合物在苯(50mL)中回流3小时，然后冷却至室温。小心滴加水(100mL)并用Et2O(3×100mL)提取混合物。用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤合并的***提取液并经MgSO4干燥。浓缩，得到1.39g(97％)的 76，其无须进一步纯化即可使用。
             1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.73(br s，1H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，7.35-7.41(m，3H)，7.77(d，J＝8.4Hz，2H)。
步骤3：4-[(4-溴-2-氟苯基)(亚环己基)甲基]苯酚( 77)
在室温下，将TiCl4(2.10mL，19.0mmol)滴加入到锌粉(2.51g，38.4mmol)在无水THF(60mL)中的悬浮液中。回流1小时后，滴加溶于THF(20mL)中的 76(1.40g，4.74mmol)和环己酮(1.40g，14.3mmol)的混合物。继续回流30分钟。使反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。加入水(250mL)并用Et2O(3×100mL)提取混合物。用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤合并的***提取液并经MgSO4干燥。浓缩，随后经快速层析法(20∶1-5∶1己烷∶EtOAc)纯化，得到1.23g(72％)为白色固体的 77。
                                          1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.58(brs，6H)，2.05(m，2H)，2.25(m，2H)，4.68(br s，1H)，6.73(d，J＝8.6Hz，2H)，6.94-7.00(m，3H)，7.19(d，J＝7.9Hz，2H)。
步骤4：(2E)-3-{4-[亚环己基(4-羟基苯基)甲基]-3-氟苯基}-2-丙烯酸1，1-二甲基乙基酯( 78)
将 77(312mg，0.864mmol)、丙烯酸叔丁基酯(0.369mL，2.55mmol)、Pd(OAc)2(15.0mg，0.067mmol)、P(邻-甲苯基)3(40.0mg，0.131mmol)和Et3N(0.520mL，3.73mmol)的混合物在微波照射下于140℃加热30分钟。加入水(30mL)并用Et2O(3x 20mL)提取混合物。用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤合并的***提取液并经MgSO4干燥。浓缩，随后经快速层析法(20∶1-5∶1己烷∶EtOAc)纯化，得到220mg(62％)的化合物 78。
                                                      1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.52(s，9H)，1.58(m，6H)，2.07(br s，2H)，2.25(br s，2H)，4.78(s，1H)，6.30(d，J＝16.0Hz，1H)，6.74(d，J＝8.6Hz，2H)，7.01(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(t，J＝7.6Hz，1H)，7.13-7.18(m，2H)，7.49(d，J＝16.0Hz，1H)。
步骤5：(2E)-3-{4-[亚环己基(4-羟基苯基)甲基]-3-氟苯基}-2-丙烯酸( 79)
在0℃下，将三氟乙酸(2.0mL)滴加入到溶于CH2Cl2(2mL)中的78(210mg，0.514mmol)中。在室温下搅拌反应混合物3小时并减压除去挥发物。使残余物重结晶(EtOAc∶己烷)，得到98.0mg(54％)为黄色固体的 79。
                                                                       1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.52(br s，6H)，1.98(br s，2H)，2.19(br s，2H)，6.52(d，J ＝16.0Hz，1H)，6.66(d，J＝8.4Hz，2H)，6.87(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11(t，J＝7.9Hz，1H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，7.52(m，2H)，9.33(s，1H)，12.40(br s，1H)。LRMS(ESI)：m/z 353(M+H)+。
实施例28(85)
步骤1：4-溴-N-甲基-N-(甲氧基)苯甲酰胺( 80)
在室温下，将吡啶(4.40mL，54.2mmol)滴加入到溶于CH2Cl2(100mL)中的N，O-二甲基羟胺盐酸盐(3.44g，35.2mmol)中。搅拌反应混合物30分钟并滴加溶于CH2Cl2(50mL)中的4-溴苯甲酰氯(5.95g，27.1mmol)，搅拌混合物24小时并减压除去挥发物。加入水(200mL)并用EtOAc(3×200mL)提取混合物。用5％HCl水溶液(200mL)、5％NaHCO3水溶液(200mL)、水(200mL)和盐水(200mL)连续洗涤合并的提取液。经MgSO4干燥混合物并浓缩，得到6.35g(74％)为无色油的 80，其无须进一步纯化即可使用。
                      1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.35(s，3H)，3.53(s，3H)，7.54(d，J＝8.6Hz，2H)，7.58(d，J＝8.6Hz，2H)。
步骤2：(4-溴苯基)(3-氟-4-甲氧基苯基)甲酮( 81)
在-78℃下，向2-氟-4-溴苯甲醚(3.03g，14.8mmol)在无水THF(100mL)的搅拌溶液中滴加正丁基锂(1.6M在己烷中，10.2mL，16.3mol)。搅拌反应混合物1小时并滴加溶于THF(20mL)中的 80(4.02g，16.3mmol)。使反应混合物于1小时内温热至-20℃。加入水(100mL)并减压除去挥发物。用***(3×100mL)提取混合物，用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤合并的提取液。经MgSO4干燥混合物并浓缩。使残余物在硅胶上层析化(20∶1-5∶1己烷∶EtOAc)，得到2.35g(51％)为白色结晶固体的 81。
                        1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.97(s，3H)，7.01(t，J＝8.4Hz，1H)，7.55-7.62(m，6H)。
步骤3：(4-溴苯基)(3-氟-4-羟基苯基)甲酮( 82)
使 81(1.28g，4.34mmol)和AlCl3(3.50g，26.2mmol)的混合物在苯(50mL)中回流3小时并冷却至室温。小心滴加水(100mL)并用***(3×100mL)提取混合物。用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤合并的***提取液并经MgSO4干燥。浓缩，得到1.19g(98％)的 82，其无须进一步纯化即可使用。
        1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.80(br s，1H)，7.09(t，J＝8.4Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.61-7.64(m，5H)。
步骤4：4-[(4-溴苯基)(亚环己基)甲基]-2-氟苯酚( 83)
在室温下，将四氯化钛(1.70mL，15.5mmol)滴加入到锌粉(2.12g，32.4mmol)在无水THF(60mL)中的悬浮液中。回流1小时后，滴加溶于THF(20mL)中的 82(1.18g，4.00mmol)和环己酮(1.18g，12.0mmol)的混合物。继续回流30分钟。使反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。加入水(250mL)并用***(3×100mL)提取混合物。用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤合并的***提取液并经MgSO4干燥。浓缩，随后经快速层析法(20∶1-5∶1己烷∶EtOAc)纯化，得到1.15g(80％)为浅黄色固体的化合物 83。
                                                                      1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.58(br s，6H)，2.20(m，4H)，5.10(br s，1H)，6.77(m，2H)，6.89(t，J＝8.6Hz，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)。
步骤5：(2E)-3-{4-[亚环己基(3-氟-4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸1，1-二甲基乙基酯( 84)
将 83(317mg，0.877mmol)、丙烯酸叔丁基酯(0.369mL，2.55mmol)、乙酸钯(15.0mg，0.067mmol)、P(邻-甲苯基)3(40.0mg，0.131mmol)和Et3N(0.520mL，3.73mmol)的混合物在微波照射下于140℃加热30分钟。加入水(30mL)并用***(3×20mL)提取混合物。用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤合并的***提取液并经MgSO4干燥。浓缩，随后经快速层析法(20∶1-5∶1己烷∶EtOAc)纯化，得到190mg(54％)的84。
                                              1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.52(s，9H)，1.57-1.60(m，6H)，2.23(m，4H)，5.07(d，1H)，6.31(d，J＝16Hz，1H)，6.78(m，2H)，6.90(t，J＝8.6Hz，1H)，7.09(d，J＝8.1Hz，2H)，7.40(d，J＝8.1Hz，2H)，7.54(d，J＝16.0Hz，1H)。
步骤6：(2E)-3-{4-[亚环己基(3-氟-4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸( 85)
在0℃下，将三氟乙酸(2.0mL)滴加入到溶于CH2Cl2(2mL)中的84(179mg，0.438mmol)中。在室温下搅拌反应混合物3小时并减压除去挥发物。使残余物重结晶(EtOAc∶己烷)，得到120mg(78％)为黄色固体的 85。
                                                                  1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.52(br s，6H)，2.13(m，4H)，6.45(d，J＝16.0Hz，1H)。
6.67(d，J＝8.2Hz，1H)，6.76(dd，J＝12.3H乙1.7Hz，1H)，6.85(t，J＝8.8Hz，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，2H)，7.53(d，J＝16.0Hz，1H)，7.58(d，J＝8.1Hz，2H)9.76(s，1H)，12.31(br s，1H)。LRMS(ESI)：m/z 353(M+H)+。
实施例29(91)
Figure A20048002795401031
步骤1：1-溴-4-(甲氧基甲氧基)苯( 86)
于0℃下，于1小时内，向在矿物油中的60％NaH(12.7g，31.8mmol)于无水THF(300mL)中的悬浮液中滴加溶于THF(100mL)中的4-溴苯酚(50.0g，28.9mmol)。在0℃下搅拌反应混合物30分钟并于20分钟内滴加溶于THF(30mL)中的氯甲基甲醚(24.8mL，32.6mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。加入水(250mL)并用***(3×250mL)提取混合物。用盐水洗涤合并的***提取液，干燥(MgSO4)并浓缩。真空蒸馏残余物，得到57.6g(92％)为无色油的 86。
              1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.33(s，3H)，5.15(s，2H)，6.96(d，J＝9.0Hz，2H)，7.43(d，J＝9.0Hz，2H)。
步骤2：环己基[4-(甲氧基甲氧基)苯基]甲酮( 87)
在-78℃下，将正丁基锂(1.6M在己烷中，50.5mL，80.8mmol)滴加入到溶于DME(150mL)中的 86(17.5g，80.8mmol)中。在-40℃下搅拌反应混合物1小时，然后在室温下通过套管加入到环己烷甲酸锂[通过向环己烷甲酸(10.4g，80.8mmol)中加入正丁基锂(50.5mL，80.8mmol)就地制备]在DME(150mL)中的悬浮液中。搅拌混合物1小时，倾入到冰水(300mL)中并用***(3×150mL)提取。用盐水(300mL)洗涤合并的***提取液并经MgSO4干燥。浓缩，随后经快速层析法(20∶1-5∶1己烷∶EtOAc)纯化，得到10.2g(51％)为无色油的 87。
                                                                1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.18-1.57(m，5H)，1.72(m，1H)，1.84(m，4H)，3.21(m，1H)，3.47(s，3H).5.22(s，2H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，7.92(d，J＝8.8Hz，2H)。
步骤3：2-(4-溴-2-氟苯基)-1，3-二氧戊环( 88)
将4-溴-2-氟苯甲醛(5.00g，24.6mmol)、对-甲苯磺酸单水合物(190mg，1.00mmol)和乙二醇(10mL)的混合物在苯(50mL)和EtOH(10mL)中在迪安-斯达克榻分水器下回流3小时。冷却反应混合物并倾入到5％NaHCO3水溶液(100mL)和冰(100mL)的混合物中。用***(3×150mL)提取混合物，用盐水(200mL)洗涤合并的***提取液并干燥(MgSO4)。减压浓缩，得到6.02g(99％)的 88，其无须进一步纯化即可使用。
                      1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.01-4.14(m，4H)，6.02(s，1H)，7.24-7.31(m，2H)，7.41(t，J＝7.9Hz，1H)。
步骤4：4-[亚环己基(4-羟基苯基)甲基]-2-氟苯甲醛( 89)
在-78℃下，将正丁基锂(1.6M在己烷中，1.33mL，2.13mmol)滴加入到溶于无水THF(25mL)中的 88(503mg，2.04mmol)中。搅拌反应混合物20分钟并滴加溶于THF(25mL)中的 87(460mg，1.85mmol)。使混合物缓慢温热至室温并搅拌过夜。加入水(150mL)并用***(3×100mL)提取混合物。用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤合并的***提取液，干燥(MgSO4)并减压浓缩。用EtOH(10mL)和12M HCl(2mL)的混合物处理生成的粗品油并回流2小时。除去溶剂并快速层析化(20∶1-5∶1己烷∶EtOAc)，得到200mg(35％)为白色固体的 89。
                                                          1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.60(br s，6H)，2.23(m，4H)，6.00(s，1H)，6.79(d，J＝8.2Hz，2H)，6.89-6.95(m，3H)，7.02(d，J ＝7.9Hz，1H)，7.76(t，J＝7.6Hz，1H)，10.28(s，1H)。
步骤5：(2E)-3-{4-[亚环己基(4-羟基苯基)甲基]-2-氟苯基}丙-2-烯酸叔丁基酯( 90)
在室温下，将(叔丁氧基羰基亚甲基)三苯膦烷(610mg，1.62mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液滴加入到溶于CH2Cl2(10mL)中的 89(200mg，0.644mmol)中。在室温下搅拌2小时后，加入水(50mL)并用CH2Cl2(3×25mL)提取混合物。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层并经MgSO4干燥。浓缩，随后经快速层析法(20∶1-5∶1己烷∶EtOAc)和重结晶(己烷∶EtOAc)纯化，得到180mg(68％)为白色结晶固体的 90。
                                                               1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.52(s，9H)，1.59(br s，6H)，2.22(br s，4H)，5.24(s，1H)，6.40(d，J＝16.3Hz，1H)，6.76(d，J＝8.4Hz，2H)，6.80-6.89(m，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(t，J＝7.9Hz，1H)，7.67(d，J＝16.3Hz，1H)。
步骤6：(2E)-3-{4-[亚环己基(4-羟基苯基)甲基]-2-氟苯基}-2-丙烯酸( 91)
在0℃下，将三氟乙酸(1.5mL)滴加入到溶于CH2Cl2(3mL)中的90(180mg，0.551mmol)中。在室温下搅拌反应混合物2小时并减压除去挥发物。加入水(30mL)并用EtOAc(3×20mL)提取混合物。用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤合并的有机层并经MgSO4干燥。浓缩，随后经重结晶(EtOAc)，得到99mg(64％)为淡黄色固体的 91。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.52(br s，6H)，2.13(br s，4H)，6.51(d，J＝16.0Hz，1H)，6.67(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85-6.91(m，4H)，7.59(d，J＝16.0Hz，1H)，7.72(t，J＝8.1Hz，1H)，9.36(s，1H)，12.51(br s，1H).LRMS(APCI)：m/z 353(M+H)+。
实施例30(94)
Figure A20048002795401061
步骤1：[4-(甲氧基)苯基][4-(甲基磺酰基)苯基]甲酮( 92)
使4-(甲基磺酰基)苯甲酸(0.5g，2.42mmol)悬浮于CH2Cl2(15mL)中。滴加草酰氯(0.44mL，4.85mmol)，随后加入两滴DMF。在室温下搅拌反应混合物3小时。真空除去CH2Cl2和过量的草酰氯。使残余物溶于含有苯甲醚(0.54mL，4.84mmol)的CH2Cl2(10mL)中。用冰浴冷却，分批加入氯化铝(0.49g，3.63mmol)。在0℃下搅拌混合物2小时，然后在回流下加热过夜。冷却至室温，把混合物倾入到含有冰的1N HCl(15mL)中，收集粉红色固体，用水、己烷洗涤并干燥，得到0.50g(71％)为浅粉红色固体的标题化合物( 92)。
                   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.28(s，3H)，3.85(s，3H)，7.09(d，J＝8.8Hz，2H)，7.76(d，J＝8.8Hz，2H)，7.88(d，J＝8.3Hz，2H)，8.07(d，J＝8.2Hz，2H)。LCMS(ESI)：m/z291(M+H)+。
步骤2：(4-羟基苯基)[4-(甲基磺酰基)苯基]甲酮( 93)
使[4-(甲氧基)苯基][4-(甲基磺酰基)苯基]甲酮( 92)(0.20g，0.69mmol)和氯化铝(0.38g，2.76mmol)在苯(10mL)中回流2小时，然后用冰浴冷却至0℃。缓慢加入水(10mL)并用EtOAc(2×75mL)提取混合物。用水、盐水洗涤合并的有机提取液并经Na2SO4干燥。浓缩提取液，得到为浅棕色固体的标题化合物( 93)(0.19g，100％)，其无须进一步纯化即可使用。
                          1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.28(s，3H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，7.66(d，J＝8.8Hz，2H)，7.85(d，J＝8.2Hz，2H)，8.05(d，J＝8.2Hz，2H)，10.56(s，1H)。LCMS(ES)：m/z 277(M+H)+，m/z 275(M-H)-。
步骤3：4-[[4-(甲基磺酰基)苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 94)
于室温、氮气氛下，向锌粉(0.36g，5.50mmol)在THF(15mL)中的搅拌的悬浮液中通过注射器缓慢加入TiCl4(0.30mL，2.75mmol)。
在回流下加热混合物2小时。向混合物中加入(4-羟基苯基)[4-(甲基磺酰基)苯基]甲酮( 93)(0.19g，0.69mmol)和3，3，5，5-四甲基环己酮(0.33g，2.06mmol)在THF(4mL)中的溶液。在氮气氛下，伴随搅拌下回流加热反应混合物1.5小时。使反应混合物冷却至室温。向反应混合物中缓慢加入10％K2CO3水溶液(15mL)。通过硅藻土垫过滤反应混合物并用乙酸乙酯(70mL)洗涤垫。将滤液转移至分液漏斗中并分离各层。用乙酸乙酯(25mL)进一步提取水层。用水、盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到为黄色油的粗产物。
经硅胶柱层析法纯化粗产物，用己烷-25％EtOAc∶己烷的梯度洗脱，得到白色泡沫状残余物，将其用热的己烷(含有1％MeOH)研磨，得到0.21g(76％)为白色固体的标题化合物( 94)。
                                    m.p.149-150℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ0.90(s，6H)，0.91(s，6H)，1.28(s，2H)，1.88(s，2H)，1.95(s，2H)，3.20(s，3H)，6.70(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40(d，J＝8.2Hz，2H)，7.84(d，J＝8.2Hz，2H)，9.34(s，1H)。LCMS(ES)：m/z 397(M-H)-。
实施例31(95)
步骤1：4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯甲酰胺( 95)
向4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯甲酸(0.100g，0.274mmol)( 26)在THF中的冷却(-15℃)的溶液中连续加入Et3N(0.042mL，0.302mmol)和氯甲酸乙酯(0.029mL，0.302mmol)。在室温下搅拌生成的溶液0.5小时。在-15℃，向以上的混合物中缓慢加入28％NH4OH水溶液并在室温下搅拌生成的混合物15小时。将反应混合物倾入到NH4Cl饱和溶液(30mL)中，然后用EtOAc(2×40mL)提取。用盐水(1×25mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到粗产物。经SiO2柱层析法纯化产物，使用CHCl3和MeOH(100∶00-9∶1)作为洗脱剂，得到0.035g(35％)为白色结晶固体的标题化合物( 95)。从这个反应物中也回收约25mg的起始原料。
                                                          mp 209℃-210℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.29(s，1H)，7.87(s，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，2H)，7.27(s，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，6.65(d，J＝8.4Hz，2H)，1.91(s，2H)，1.85(s，2H)，1.24(s，2H)，0.87(s，6H)，0.85(s，6H)。LCMS(ESI)：m/z 362.31(M-H)-。
实施例32(97)
步骤1：{4-[(2-羟基乙基)氧基]苯基}(4-羟基苯基)甲酮( 96)
向4，4’-二羟基二苯酮(3.0g，13.9mm0l)在DMF(30mL)中的溶液中加入Cs2CO3(13.55g，41.6mmol)。在氮气下，于80℃下加热混合物1小时。冷却至室温，加入NaI(2.08g，13.9mmol)，随后伴随搅拌下滴加2-氯乙醇(1.03mL，15.3mmol)在DMF(7mL)中的溶液。在氮气下，于80℃下加热反应混合物过夜。使混合物冷却至室温并用饱和NH4Cl水溶液(100mL)猝灭，然后用EtOAc(3×60mL)提取。合并有机层并用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥。浓缩，得到红棕色的油，将其经硅胶柱层析法进一步纯化，用己烷-80％EtOAc∶己烷的梯度洗脱，得到淡白色固体。用10％EtOAc∶己烷研磨，得到1.30g(36％)为白色固体的 96。
mp 146-147℃.1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ3.85-3.95(m，2H)，4.10-4.20(m，2H)，6.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，7.67(d，J＝8.6Hz，2H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)。LRMS(ESI)：m/z 259(M+H)+，257(M-H)-。
步骤2：4-[{4-[(2-羟基乙基)氧基]苯基}(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 97)
向Zn(0.50g，7.59mmol)在THF(10mL)中的搅拌的悬浮液中滴加TiCl4(0.42mL，3.79mmol)。混合物在氮气下回流2.5小时。冷却至室温，一次性加入 96(0.245g，0.95mmol)和3，3，5，5-四甲基环己酮(0.45g，2.85mmol)在THF(15mL)中的溶液。使反应混合物回流另外2.5小时。冷却至室温，用10％K2CO3(20mL)猝灭反应物。通过硅藻土垫过滤猝灭的反应混合物并用EtOAc(100mL)洗涤垫。将滤液转移至分液漏斗中，分离各层并用EtOAc(50mL)提取水相。合并有机提取液，用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)。浓缩，得到淡棕色的油，将其经硅胶柱层析法进一步纯化，用己烷-45％EtOAc∶己烷的梯度洗脱，得到浅黄色固体。从7∶1己烷∶EtOAc中结晶，得到为无色针晶的 97(0.15g，42％)。
    mp 154-155℃.1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ0.91(s，6H)，0.92(s，6H)，1.28(s，2H)，1.96(s，2H)，1.98(s，2H)，3.80-3.90(m，2H)，4.00-4.10(m，2H)，6.67(d，J＝8.5Hz，2H)，6.84(d，J＝8.6Hz，2H)，6.94(d，J＝8.6Hz，2H)，7.03(d，J＝8.6Hz，2H)。LRMS(ESI)：m/z 381(M+H)+，379(M-H)-。
所述样品在EI分析前硅烷基化。对C31H48O3Si2的HRMS(EI)的计算值：524.3142(M+)。实测值：524.3128。
实施例33(98)
Figure A20048002795401101
步骤1：4’-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]-3-联苯甲酸( 98)
向圆底烧瓶中加入4-[(4-溴苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 14)(0.102g，0.255mmol)、3-羧基苯基硼酸(0.085g，0.51mmol，2当量)、四(三苯膦)钯(0)(0.020g，0.017mmol，0.07当量)、Na2CO3水溶液(2M，8mL)和乙二醇二甲醚(5mL)。在氮气氛下，回流加热搅拌的反应混合物过夜。使反应混合物冷却至室温并转移至分液漏斗中。在1N HCl(水溶液)和CH2Cl2之间分配反应混合物。分离各层，用盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到油。经反相制备型HPLC纯化粗产物，使用C18柱和含有0.05％TFA的CH3CN∶H2O(50∶50-100∶0)梯度液作为修饰剂洗脱，得到0.052g(46％)为白色固体的化合物 98。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.89(s，12H)，1.26(s，2H)，1.93(s，4H)，6.67(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95(d，J＝8.5Hz，2H)，7.22(d，J＝8.0Hz，2H)，7.55(1，J＝7.7Hz，1H)，7.61(d，J＝8.3Hz，2H)，7.89(dd，J＝7.8，1.6Hz，2H)，8.14(s，1H)，9.28(s，1H)，13.04(s，1H)。
对C30H33O3的HRMS(ESI)的计算值：441.2430(M+H)+。实测值：441.2419。
实施例34(99)
步骤1：N-{4’-[(4-羟基-苯基)-(3，3，5，5-四甲基-亚环己基)-甲基]-联苯-4-基}-乙酰胺( 99)
向4-[(4-溴苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 14)(0.1g，0.250mmol)和(4-乙酰氨基苯基)硼酸(0.148g，0.826mmol)在乙二醇二甲醚(8mL)中的溶液中先后加入四(三苯膦)钯(0)(0.026g，0.023mmol)和2M Na2CO3(3mL)。使反应混合物回流4小时，冷却至室温，然后先后用水和EtOAc稀释。分离各层并用EtOAc提取水层。先后用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩为油。使粗品油溶于DCM中，载荷到硅胶上并于60分钟内用100％己烷-40％己烷∶EtOAc的梯度纯化。合并纯的部分并浓缩，得到0.05g(41％)为灰白色粉末的标题化合物 99。
                                  1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.89(s，12H)，1.25(s，2H)，1.93(s，4H)，2.03(s，3H)，6.66(d，J＝8.5Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16(d，J＝8.3Hz，2H)7.52-7.64(m，6H)，9.27(s，1H)，9.99(s，1H)。
对C31H36NO2的HRMS(ESI)的计算值：454.2746(M+H)+。实测值：454.2757。
实施例35(100)
Figure A20048002795401121
步骤1：N-{4’-[(4-羟基-苯基)-(3，3，5，5-四甲基-亚环己基)-甲基]-联苯-4-基}-甲磺酰胺( 100)
使用在实施例97中描述的条件，用4-[(4-溴苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 14)(0.1g，0.250mmol)、[(4-甲基磺酰基)氨基苯基]硼酸(0.178g，0.826mmol)、乙二醇二甲醚(8mL)、四(三苯膦)钯(0)(0.026g，0.023mmol)和2M Na2CO3(3mL)制备标题化合物，得到0.070g(57％)为粉末的化合物 100。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.89(s，12H)，1.25(s，2H)，1.93(s，4H)，2.99(s，3H)，6.66(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(d，J＝8.3Hz，2H)7.25(d，J＝8.6Hz，2H)，7.54(d，J＝8.2Hz，2H)，7.61(d，J＝8.5Hz，2H)，9.28(s，1H)，9.82(s，1H)。
对C30H34NO3S的HRMS(ESI)的计算值：488.2259(M-H)-。实测值：488.2265。
实施例36(102)
步骤1：4-[(4-羟基苯基)(2，2，6，6-四甲基四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基]苯甲酸甲酯( 101)
采用对 14描述的麦克默里通法方案。因此，使4-[(4-羟基苯基)羰基]苯甲酸甲酯( 24)(0.196g，0.765mmol)和2，2，6，6-四甲基四氢-4H-吡喃-4-酮( 52)(0.370g，2.37mmol)经历麦克默里偶合反应条件。标准处理后，进行柱层析法纯化，得到0.272g(93％)为白色泡沫的标题化合物 101。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.98(d，J＝8.1Hz，2H)，7.26(d，J＝8.7Hz，2H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，6.78(d，J＝8.4Hz，2H)，3.92(s，3H)，2.27(s，2H)，2.21(s，2H)，1.28(s，6H)，1.25(s，6H).LCMS(ESI)：m/z 379(M-H)-。
步骤2：4-[(4-羟基苯基)(2，2，6，6-四甲基四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基]苯甲酸( 102)
使用对 191描述的水解方法。因此，用1N NaOH(3mL，过量)处理在THF/EtOH(1∶1，6mL)中的4-[(4-羟基苯基)(2，2，6，6-四甲基四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基]苯甲酸甲酯( 101)(0.212g，0.557mmol)。标准处理后，进行纯化，得到0.170g(83％)为白色固体的化合物 102。
                           1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.77(br s，1H)，9.40(br s，1H)，7.88(d，J＝8.1Hz，2H)，7.27(d，J＝8.1Hz，2H)，6.97(d，J＝8.7Hz，2H)，6.71(d，J＝8.4Hz，2H)，2.18(s，2H)，2.11(s，2H)，1.14(s，6H)，1.12(s，6H)。LCMS(ESI)：m/z 365(M-H)-。
实施例37(103)
Figure A20048002795401131
步骤1：4’-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]-4-联苯甲酸( 103)
向圆底烧瓶中加入4-(4-溴苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 14)(0.105g，0.26mmol)、4-二羟基硼烷-苯甲酸(0.093g，0.56mmol，2.2当量)、四(三苯膦)钯(0)(0.023g，0.02mmol，0.08当量)、Na2CO3水溶液(2M，3mL)和乙二醇二甲醚(5mL)。在氮气氛下，伴随搅拌下回流加热反应混合物过夜。在氮气下，使反应混合物于室温下放置6天。向反应混合物中加入4-二羟基硼烷-苯甲酸(0.099g，0.60mmol，2.3当量)、四(三苯膦)钯(0)(0.031g，0.027mmol，0.10当量)、碳酸钠水溶液(2M，2mL)和乙二醇二甲醚(2mL)。在氮气下，于回流下加热搅拌的反应混合物过夜。在氮气下，使反应混合物于室温下放置一周。在1 N HCl(水溶液)和CH2Cl2之间分配反应混合物。分离有机相，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到为油的粗产物。使粗产物经硅胶快速层析法部分纯化，用CH2Cl2∶MeOH(100∶0-96∶4)梯度洗脱，得到0.052g为油的不纯的产物。使不纯的产物经反相制备型HPLC纯化，使用C18柱和含有0.05％TFA的CH3CN∶H2O(75∶25-100∶0)梯度液作为修饰剂洗脱，得到9.3mg(8％)为灰白色固体的化合物 103。
                                  1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.89(br s，12H)，1.26(br s，2H)，1.93(br s，4H)，6.67(d，J＝8.5Hz，2H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，7.65(d，J＝8.1Hz，2H)，7.77(d，J＝8.2Hz，2H)，7.98(d，J＝8.4Hz，2H)，9.29(s，1H)，12.94(br s，1H)。
实施例38(108)
Figure A20048002795401141
步骤1：(4-溴苯基)[3-氯-4-(甲氧基)苯基]甲酮( 104)
以与先前对27报道的类似方法得到标题化合物 104(1.25g，84％)。
            1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.98(s，3H)，6.99(d，J＝8.6Hz，1H)，7.62(m，4H)，7.71(dd，J＝2.1Hz，8.5Hz，1H)，7.85(d，J＝2.01Hz，1H)。
步骤2：(4-溴苯基)(3-氯-4-羟基苯基)甲酮( 105)
以与先前对 28报道的类似方法得到标题化合物 105(1.06g，88％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56(dd，J＝2.1Hz，8.5Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70(d，J＝2.0Hz，1H)，7.74(d，J＝8.4Hz，2H)，11.31(s，1H)。
步骤3：4-[(4-溴苯基)(亚环己基)甲基]-2-氯苯酚( 106)
按照对 29描述的方法，伴随改进，制备标题化合物。冷却后，用10％K2CO3水溶液猝灭反应混合物并通过硅藻土垫过滤。用EtOAc洗涤垫。将滤液转移至分液漏斗中并分离各层。经MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩滤液，得到粗产物。经硅胶上的层析法纯化粗产物，用EtOAc∶己烷洗脱，得到0.48g(79％)的化合物 106。
                                                           1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.57(m，6H)，2.17-2.23(m，4H)，5.45(s，1H)，6.91(d，J＝2.2Hz，2H)，6.95(d，J＝8.2Hz，2H)，7.02(m，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)。
步骤4：(2E)-3-{4-[(3-氯-4-羟基苯基)(亚环己基)甲基]苯基}-2-丙烯酸乙酯( 107)
以与先前对 30报道的类似方法得到标题化合物 107(187mg，58％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.32(t，J＝7.1Hz，3H)，1.60(br s，6H)，2.22(m，4H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，6.39(d，J ＝15.9Hz，1H)，6.92(s，2H)，7.04(s，1H)，7.10(d，J＝8.1Hz，2H)，7.43(d，J＝8.1Hz，2H)，7.65(d，J＝16.1Hz，1H)。
步骤5：(2E)-3-{4-[(3-氯-4-羟基苯基)(亚环己基)甲基]苯基}-2-丙烯酸( 108)
以与先前对 31报道的类似方法得到标题化合物 108(0.14g，82％)。
           1H NMR(DMSO-d6)：δ1.53(br s，6H)，2.12-2.14(m，4H)，6.45(d，J＝15.9Hz，1H)，6.82-6.89(m，2H)，6.94(m，1H)，7.07(d，J＝8.1Hz，2H)，7.53(d，J＝16.1Hz，1H)，7.59(d，J＝8.1Hz，2H)，10.11(s，1H)，12.32(s，1H)。LRMS(ESI)：m/z，369(M+H)+。
实施例39(113)
Figure A20048002795401161
步骤1：(4-溴苯基)[2-氟-4-(甲氧基)苯基]甲酮( 109)
以与先前对 27报道的类似方法得到标题化合物(0.38g，26％)。
            1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.87(s，3H)，6.65(dd，J＝2.4Hz，11.9Hz，1H)，6.79(dd，J＝2.3Hz，8.7Hz，1H)，7.57(t，J＝8.4Hz，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)。
步骤2：(4-溴苯基)(2-氟-4-羟基苯基)甲酮( 110)
以与先前对 28报道的类似方法得到标题化合物(0.31g，86％)。
           1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.64(dd，J＝2.1Hz，12.5Hz，1H)，6.73(dd，J＝2.1Hz，8.5Hz，1H)，7.45(t，J＝8.6Hz，1H)，7.61(d，J＝8.2Hz，2H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，10.79(s，1H)。
步骤3：4-[(4-溴苯基)(亚环己基)甲基]-3-氟苯酚( 111)
按照对 29描述的方法，伴随改进，制备标题化合物。冷却后，用10％K2CO3水溶液猝灭反应混合物并通过硅藻土垫过滤。用EtOAc洗涤垫。将滤液转移至分液漏斗中并分离各层。经MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩滤液，得到粗产物。经硅胶上的层析法纯化粗产物，用EtOAc∶己烷洗脱，得到0.32g(86％)的化合物 111。
                                                            1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.57(s，6H)，2.07(m，2H)，2.23(m，2H)，4.90(s，1H)，6.51-6.55(m，2H)，6.91(t，J＝8.5Hz，1H)，7.00(d，J＝8.2Hz，2H)，7.38(d，J＝8.5Hz，2H)。
步骤4：(2E)-3-{4-[亚环己基(2-氟-4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸乙酯( 112)
以与先前对 30报道的类似方法得到标题化合物(0.22g，65％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.32(t，J＝7.1 Hz，3H)，1.59(s，6H)，2.10(m，2H)，2.25(m，2H)，1.97(q，J＝7.1Hz，2H)，6.37(d，J＝15.9Hz，1H)，6.51-6.55(m，2H)，6.92(t，J＝8.5Hz，1H)，7.15(d，J＝8.2Hz，2H)，7.41(d，J＝8.2Hz，2H)，7.64(d，J＝15.9Hz，1H)。
步骤5：(2E)-3-{4-[亚环己基(2-氟-4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸( 113)
以与先前对 31报道的类似方法得到标题化合物(0.17g，86％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.52(s，6H)，2.02(m，2H)，2.17(m，2H)，6.44(d，J＝16.1Hz，1H)，6.48(dd，J＝2.2Hz，11.5Hz，1H)，6.54(dd，J＝2.2Hz，8.2Hz，1H)，6.89(t，J＝8.7Hz，1H)，7.07(d，J＝8.1Hz，2H)，7.52(d，J＝16.1Hz，1H)，7.57(d，J＝8.1Hz，2H)，9.8(s，1H)，12.32(s，1H)。LCMS(ESI)：m/z385(M+Na)+。
实施例40(118)
Figure A20048002795401171
步骤1：(4-溴苯基)[2，3-二甲基-4-(甲氧基)苯基]甲酮( 114)
以与先前对 27报道的类似方法得到标题化合物(1.46g，92％)。
           1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.19(s，3H)，2.23(s，3H)，3.87(s，3H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(d，J＝8.6Hz，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)。
步骤2：(4-溴苯基)(4-羟基-2，3-二甲基苯基)甲酮( 115)
以与先前对 28报道的类似方法得到标题化合物(1.16g，83％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.08(s，3H)，2.11(s，3H)，6.71(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，9.94(s，1H)。
步骤3：4-[(4-溴苯基)(亚环己基)甲基]-2，3-二甲基苯酚( 116)
按照对 29描述的方法，伴随改进，制备标题化合物。冷却后，用10％K2CO3水溶液猝灭反应混合物并通过硅藻土垫过滤。用EtOAc洗涤垫。将滤液转移至分液漏斗中并分离各层。经MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩滤液，得到粗产物。经硅胶上的层析法纯化粗产物，用EtOAc∶己烷洗脱，得到0.53g(87％)的化合物 116。
                                                           1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.59(m，6H)，1.97(m，2H)，2.06(s，3H)，2.13(s，3H)，2.29(m，2H)，4.60(s，1H)，6.59(d，J＝8.2Hz，1H)，6.79(d，J＝8.1Hz，1H)，6.99(d，J＝8.2Hz，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)。
步骤4：(2E)-3-{4-[亚环己基(4-羟基-2，3-二甲基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸乙酯( 117)
以与先前对 30报道的类似方法得到标题化合物 117(0.15g，49％)。
            1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.32(t，J＝7.1Hz，3H)，1.59(m，6H)，1.98(m，2H)，2.08(s，3H)，2.14(s，3H)，2.32(m，2H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，4.70(s，1H)，6.36(d，J＝15.9Hz，1H)，6.60(d，J＝8.1Hz，1H)，6.81(d，J＝8.2Hz，1H)，7.13(d，J＝8.1Hz，2H)，7.39(d，J＝8.1Hz，2H)，7.63(d，J＝15.9Hz，1H)。
步骤5：(2E)-3-{4-[亚环己基(4-羟基-2，3-二甲基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸( 118)
以与先前对 31报道的类似方法得到标题化合物 118(0.14g，100％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.49(m，6H)，1.90(m，2H)，1.96(s，3H)，1.99(s，3H)，2.23(m，2H)，6.42(d，J＝16.1Hz，1H)，6.59(d，J＝8.2Hz，1H)，6.68(d，J＝8.2Hz，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，2H)，7.50(d，J＝15.9Hz，1H)，7.54(d，J＝8.2Hz，2H)，9.05(s，1H)，12.31(s，1H)。LCMS(ESI)：m/z 363(M+H)+。
实施例41(123)
Figure A20048002795401191
步骤1：(4-溴苯基)[2，3-二氟-4-(甲氧基)苯基]甲酮( 119)
以与先前对 27报道的类似方法得到标题化合物119(0.94g，66％)。
            1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.98(s，3H)，6.84(m，1H)，7.35(m，1H)，7.61(d，J＝8.6Hz，2H)，7.66(d，J＝8.5Hz，2H)。
步骤2：(4-溴苯基)(2，3--氟-4-羟基苯基)甲酮( 120)
以与先前对 28报道的类似方法得到标题化合物 120(0.76g，84％)。
          1H NMR(400MHz，CDCl3)：5.75(s，1H)，6.90(m，1H)，7.31(m，1H)，7.61-7.57(m，4H)。
步骤3：4-[(4-溴苯基)(亚环己基)甲基]-2，3-二氟苯酚( 121)
按照对 29描述的方法，伴随改进，制备标题化合物。冷却后，用10％K2CO3水溶液猝灭反应混合物并通过硅藻土垫过滤。用EtOAc洗涤垫。将滤液转移至分液漏斗中并分离各层。经MgSO4干燥有机相，过滤并浓缩滤液，得到粗产物。经硅胶上的层析法纯化粗产物，用EtOAc∶己烷洗脱，得到0.77g(85％)的化合物 121。
                                                            1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.58(m，6H)，2.06(m，2H)，2.22(m，2H)，5.80(s，1H)，6.69(d，J＝5.1Hz，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)。
步骤4：(2e)-3-{4-[亚环己基(2，3-二氟-4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸乙酯( 122)
以与先前对 30报道的类似方法得到标题化合物 122(0.22g，70％)。
            1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.32(t，J＝7.1Hz，3H)，1.59(m，6H)，2.10(m，2H)，2.25(m，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，6.38(d，J＝15.9Hz，1H)，6.70(d，J＝5.1Hz，2H)，7.14(d，J＝8.1Hz，2H)，7.42(d，J＝8.1Hz，2H)，7.64(d，J＝15.9Hz，1H)。
步骤5：(2e)-3-{4-[亚环己基(2，3-二氟-4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸( 123)
以与先前对 31报道的类似方法得到标题化合物 123(0.196g，98％)。
            1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.53(m，6H)，2.03(m，2H)，2.19(m，2H)，6.45(d，J＝15.9Hz，1H)，6.71(d，J＝5.3Hz，2H)，7.09(d，J＝8.1Hz，2H)，7.52(d，J＝16.1Hz，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，2H)，10.31(s，1H)，12.35(s，1H)。LCMS(ESI)：m/z 393(M+Na)+。
实施例42(126)
Figure A20048002795401201
步骤1：4-1(4-溴苯基)(亚环庚基)甲基]-2-氯苯酚( 124)
于室温、氮气氛下，向锌粉(1.35g，20.5mmol)在THF(40mL)中的搅拌的悬浮液中通过注射器缓慢加入TiCl4(1.13mL，10.3mmol)。于回流下加热混合物2小时。向混合物中加入(4-溴苯基)(3-氯-4-羟基苯基)甲酮( 105)(0.80g，2.57mmol)和环庚酮(0.89g，7.70mmol)在THF(15mL)中的溶液。在氮气氛下，伴随搅拌下回流加热反应混合物1.5小时。使反应混合物冷却至室温。向反应混合物中缓慢加入10％K2CO3水溶液(40mL)。通过硅藻土垫过滤反应混合物并用EtOAc(100mL)洗涤垫。将滤液转移至分液漏斗并分离各层。用EtOAc(50mL)进一步提取水层。用盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到为棕色油的粗产物。经硅胶快速层析法纯化粗产物，用己烷∶EtOAc(20∶1)洗脱，得到0.64g(64％)为黄色粘稠油的化合物124。
                                                1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.50(br s，8H)，2.10-2.25(m，4H)，6.85-6.92(m，2H)，7.02(br s，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，10.1(s，1H)。LCMS(APCI)：m/z 413(M+Na)+。
步骤2：(2E)-3-{4-[(3-氯-4-羟基苯基)(亚环庚基)甲基]苯基}-2-丙烯酸乙酯( 125)
向圆底烧瓶中加入4-[(4-溴苯基)(亚环庚基)甲基]-2-氯苯酚( 124)(0.32g，0.82mmol)、丙烯酸乙酯(0.90mL，8.17mmol)、二氯双(三苯膦)钯(II)(0.060g，0.08mmol)、三乙胺(0.60mL，4.08mmol)和DMF(10mL)。在氮气氛下，于100℃下加热搅拌的反应混合物过夜。使反应混合物冷却至室温并借助水和EtOAc(100mL)转移至分液漏斗中。分离各层并用水、盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到红棕色的油。经硅胶柱层析法纯化粗产物，用己烷-15％EtOAc∶己烷的梯度洗脱，得到0.23g(69％)为无色粘稠油的化合物125。
                                                                       1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.33(1，J＝7.1Hz，3H)，1.58(brs，8H)，2.30(br s，4H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，5.42(s，1H)，6.39(d，J＝15.9Hz，1H)，6.90-7.00(m，2H)，7.10(d，J＝1.8Hz，1H)，7.14(d，J＝8.2Hz，2H)，7.44(d，J＝8.2Hz，2H)，7.65(d，J＝15.9Hz，1H)。LCMS(ESI)：m/z，433(M+Na)+。409(M-H)-。
步骤3：(2E)-3-{4-[(3-氯-4-羟基苯基)(亚环庚基)甲基]苯基}-2-丙烯酸( 126)
向(2E)-3-{4-[(3-氯-4-羟基苯基)(亚环庚基)甲基]苯基}-2-丙烯酸乙酯( 125)(0.23g，0.56mmol)在EtOH(6mL)和THF(6mL)的混合物中的溶液中加入1N NaOH的水溶液(7mL)。在60℃下搅拌混合物2小时。冷却后，用2N HCl水溶液把混合物酸化至pH＝2。用EtOAc(2×50mL)提取混合物。用盐水洗涤合并的有机提取液并经Na2SO4干燥。
浓缩后，得到浅棕色泡沫。用己烷(含1％MeOH)研磨，得到为白色固体的化合物 126(0.175g，82％)。
                                                       mp 155-156℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.51(br s，8H)，2.10-2.30(m，4H)，6.45(d，J＝15.9Hz，1H)，6.80-6.95(m，2H)，7.02(s，1H)，7.14(d，J＝7.8Hz，2H)，7.52(d，J＝16.1Hz，1H)，7.58(d，J＝7.8Hz，2H)，10.08(s，1H)，12.33(s，1H)。LCMS(ESI)：m/z 383(M+H)+，m/z 381(M-H)-。
对C23H23ClO3·0.25H2O的分析计算值：C，71.31；H，6.11。实测值：C，71.26；H，6.05。
实施例43(129)
步骤1：4-[(4-溴苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]-2-氯苯酚( 127)
于室温、氮气氛下，向锌粉(0.59g，8.99mmol)在THF(20mL)中的搅拌的悬浮液中通过注射器缓慢加入TiCl4(0.50mL，4.50mmol)。于回流下加热混合物2小时。向混合物中加入(4-溴苯基)(3-氯-4-羟基苯基)甲酮( 105)(0.35g，1.12mmol)和3，3，5，5-四甲基环己酮(0.53g，3.37mmol)在THF(6mL)中的溶液。在氮气氛下，伴随搅拌下回流加热反应混合物1.5小时。使反应混合物冷却至室温。向反应混合物中缓慢加入10％K2CO3水溶液(20mL)。通过硅藻土垫过滤反应混合物并用EtOAc(50mL)洗涤垫。将滤液转移至分液漏斗并分离各层。用EtOAc(25mL)进一步提取水层。用盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到为棕色油的粗产物。经硅胶快速层析法纯化粗产物，用己烷∶EtOAc(30∶1)洗脱，得到0.38g(78％)为浅黄色粘稠油的 127。
                                              1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.91(s，6H)，0.93(s，6H)，1.29(s，2H)，1.92(s，2H)，1.95(s，2H)，5.42(s，1H)，6.88-6.98(m，2H)，7.01(d，J＝8.3Hz，2H)，7.08(s，1H)，7.39(d，J ＝8.2Hz，2H)。LCMS(ESI)：m/z431(M-H)-。
步骤2：(2E)-3-{4-[(3-氯-4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}-2-丙烯酸乙酯( 128)
向圆底烧瓶中加入4-[(4-溴苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]-2-氯苯酚( 127)(0.38g，0.88mmol)、丙烯酸乙酯(0.96mL，8.80mmol)、二氯双(三苯膦)钯(II)(0.062g，0.09mmol)、Et3N(0.61mL，4.38mmol)和DMF(10mL)。在氮气氛下，于100℃下加热搅拌的反应混合物过夜。使反应混合物冷却至室温并借助水和EtOAc(100mL)转移至分液漏斗中。分离各层并用水、盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩滤液，得到红棕色的油。经硅胶柱层析法纯化粗产物，用己烷-15％EtOAc∶己烷的梯度洗脱，得到0.26g(66％)为黄色粘稠油的化合物 128。
                                                                     1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.92(s，6H)，0.94(s，6H)，1.30(s，2H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)，1.96(s，2H)，1.97(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，5.43(s，1H)，6.39(d，J＝15.9Hz，1H)，6.90-7.00(m，2H)，7.11(d，J＝1.8Hz，1H)，7.16(d，J＝8.1Hz，2H)，7.44(d，J＝8.1Hz，2H)，7.65(d，J＝15.9Hz，1H)。LCMS(ESI)：m/z，453(M+H)+，451(M-H)-。
步骤3：(2E)-3-{4-[(3-氯-4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}-2-丙烯酸( 129)
向(2E)-3-{4-[(3-氯-4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}-2-丙烯酸乙酯( 128)(0.26g，0.57mmol)在EtOH(6mL)和THF(6mL)的混合物中的溶液中加入1N NaOH的水溶液(7mL)。在60℃下搅拌混合物2小时。冷却后，用2N HCl水溶液把混合物酸化至pH＝2。用EtOAc(2×50mL)提取混合物。用盐水洗涤合并的有机提取液并经Na2SO4干燥。浓缩并加入己烷后，得到为浅黄色泡沫的标题化合物 129(0.24g，99％)。
                                           mp 111-114℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.86(s，6H)，0.88(s，6H)，1.25(s，2H)，1.87(s，2H)，1.90(s，2H)，6.45(d，J＝15.9Hz，1H)，6.80-6.95(m，2H)，7.06(s，1H)，7.16(d，J＝7.7Hz，2H)，7.53(d，J＝15.9Hz，1H)，7.59(d，J＝7.5Hz，2H)，10.08(s，1H)，12.33(s，1H)。LCMS(ESI)：m/z423(M-H)-。
对C26H29ClO3的分析计算值：C，73.48；H，6.88。实测值：C，73.18；H，7.06。
实施例44(132)
步骤1：4-[(4-溴苯基)(2，2，6，6-四甲基四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基]-2-氯苯酚( 130)
于室温、氮气氛下，向锌粉(0.59g，8.99mmol)在THF(20mL)中的搅拌的悬浮液中通过注射器缓慢加入TiCl4(0.50mL，4.50mmol)。于回流下加热混合物2小时。向混合物中加入(4-溴苯基)(3-氯-4-羟基苯基)甲酮(1 05)(0.35g，1.12mmol)和2，2，6，6-四甲基四氢-4H-吡喃-4-酮(0.54g，3.37mmol)在THF(6mL)中的溶液。在氮气氛下，伴随搅拌下回流加热反应混合物1.5小时。使反应混合物冷却至室温。向反应混合物中缓慢加入10％K2CO3水溶液(20mL)。通过硅藻土垫过滤反应混合物并用EtOAc(100mL)洗涤垫。将滤液转移至分液漏斗并分离各层。用EtOAc(25mL)进一步提取水层。用盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到为黄色粘稠油的粗产物。经硅胶柱层析法纯化粗产物，用己烷-15％EtOAc∶己烷的梯度洗脱，得到0.47g(96％)为黄色粘稠油的化合物 130。
                                   1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.20(s，6H)，1.22(s，6H)，2.18(s，2H)，2.22(s，2H)，5.47(s，1H)，6.90-7.00(m，2H)，7.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝1.6Hz，1H)，7.43(d，J＝8.3Hz，2H)，LCMS(ESI)，m/z 433(M-H)-。
步骤2：(2E)-3-{4-[(3-氯-4-羟基苯基)(2，2，6，6-四甲基四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基]苯基}-2-丙烯酸乙酯( 131)
向圆底烧瓶中加入4-[(4-溴苯基)(2，2，6，6-四甲基四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基]-2-氯苯酚( 130)(0.47g，108mmol)、丙烯酸乙酯(1.20mL，10.8mmol)、二氯双(三苯膦)钯(II)(0.076g，0.11mmol)、Et3N(0.75mL，5.39mmol)和DMF(12mL)。在氮气氛下，于100℃下加热搅拌的反应混合物过夜。使反应混合物冷却至室温并借助水和EtOAc(100mL)转移至分液漏斗中。分离各层并用水、盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到棕色的油。经硅胶柱层析法纯化粗产物，用己烷-20％EtOAc∶己烷的梯度洗脱，得到0.32g(65％)为黄色粘稠油的标题化合物。
                                               1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.21(s，6H)，1.23(s，6H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)，2.22(s，2H)，2.23(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，5.47(s，1H)，6.41(d，J＝15.9Hz，1H)，6.90-7.00(m，2H)，7.11(d，J＝1.6Hz，1H)，7.17(d，J＝8.3Hz，2H)，7.46(d，J＝8.0Hz，2H)，7.66(d，J＝15.9Hz，1H)。LCMS(ESI)，m/z，455(M+H)+，453(M-H)-。
步骤3：(2E)-3-{4-[(3-氯-4-羟基苯基)(2，2，6，6-四甲基四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基]苯基}-2-丙烯酸( 132)
向(2E)-3-{4-[(3-氯-4-羟基苯基)(2，2，6，6-四甲基四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基]苯基}-2-丙烯酸乙酯( 131)(0.32g，0.70mmol)在EtOH(mL)和THF(6mL)的混合物中的溶液中加入1N NaOH的水溶液(7mL)。在60℃下搅拌混合物2小时。冷却后，用2N HCl水溶液把混合物酸化至pH＝2。用EtOAc(2×50mL)提取混合物。用盐水洗涤合并的有机提取液并经Na2SO4干燥。浓缩并加入己烷后，得到为白色粉末的标题化合物 132(0.255g，85％)。
                                                      mp 118-121℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.10(s，6H)，1.12(s，6H)，2.11(s，2H)，2.13(s，2H)，6.47(d，J＝15.9Hz，1H)，6.85-7.00(m，2H)，7.08(d，J＝1.8Hz，1H)，7.19(d，J＝8.2Hz，2H)，7.54(d，J＝15.9Hz，1H)，7.62(d，J＝8.2Hz，2H)，10.15(s，1H)，12.36(s，1H).LCMS(ESI)：m/z425(M-H)-。
对C25H27ClO4·0.2H2O的分析计算值：C，69.74；H，6.41。实测值：C，69.82；H，6.56。
实施例45(135)
步骤1：4-[(4-溴苯基)(亚环庚基)甲基]-2-氟苯酚( 133)
于室温、氮气氛下，向锌粉(0.54g，8.13mmol)在THF(20mL)中的搅拌的悬浮液中通过注射器缓慢加入TiCl4(0.45mL，4.07mmol)。于回流下加热混合物2小时。向混合物中加入(4-溴苯基)(3-氟-4-羟基苯基)甲酮( 82)(0.30g，1.02mmol)和环庚酮(0.35g，3.05mmol)在THF(6mL)中的溶液。在氮气氛下，伴随搅拌下回流加热反应混合物1.5小时。使反应混合物冷却至室温。向反应混合物中缓慢加入10％K2CO3水溶液(20mL)。通过硅藻土垫过滤反应混合物并用EtOAc(100mL)洗涤垫。将滤液转移至分液漏斗并分离各层。用EtOAc(25mL)进一步提取水层。用盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到为棕色油的粗产物。经硅胶柱上的快速层析法纯化粗产物，用己烷∶EtOAc(100∶0-20∶1)洗脱，得到0.30g(79％)为黄色固体的化合物 133。
                                                   mp 102-104℃.1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.56(br s，8H)，2.20-2.35(m，4H)，4.96(br s，1H)，6.75-6.86(m，2H)，6.90(t，J＝8.6Hz，1H)，7.00(d，J＝8.3Hz，2H)，7.39(d，J＝8.3Hz，2H)。LCMS(ES)：m/z 373(M-H)-。
步骤2：(2E)-3-{4-[(3-氟-4-羟基苯基)(亚环庚基)甲基]苯基}-2-丙烯酸乙酯( 134)
向圆底烧瓶中加入4-[(4-溴苯基)(亚环庚基)甲基]-2-氟苯酚( 133)(0.30g，0.80mmol)、丙烯酸乙酯(0.88mL，8.00mmol)、二氯双(三苯膦)钯(II)(0.056g，0.08mmol)、三乙胺(0.56mL，4.00mmol)和DMF(10mL)。在氮气氛下，于100℃下加热搅拌的反应混合物过夜。使反应混合物冷却至室温并借助水和EtOAc(100mL)转移至分液漏斗中。分离各层并用水、盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到棕红色的油。经硅胶柱层析法纯化粗产物，用己烷-15％EtOAc∶己烷的梯度洗脱，得到0.22g(70％)为无色粘稠油的化合物134。
                                                                    1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ1.33(t，J＝7.1Hz，3H)，1.57(br s，8H)，2.25-2.35(m，4H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.99(d，J＝4.0Hz，1H)，6.39.(d，J＝15.9Hz，1H)，6.75-6.88(m，2H)，6.91(t，J＝8.7Hz，1H)，7.14(d，J＝8.2Hz，2H)，7.44(d，J＝8.1Hz，2H)，7.65(d，J＝16.0Hz，1H)。LCMS(ES)：m/z，395(M+H)+，393(M-H)-。
步骤3：(2E)-3-{4-[(3-氟-4-羟基苯基)(亚环庚基)甲基]苯基}-2-丙烯酸( 135)
向(2E)-3-{4-[(3-氟-4-羟基苯基)(亚环庚基)甲基]苯基}-2-丙烯酸乙酯( 134)(0.22g，0.56mmol)在EtOH(6mL)和THF(6mL)的混合物中的溶液中加入1N NaOH的水溶液(7mL)。在60℃下搅拌混合物2小时。冷却后，用2N HCl水溶液把混合物酸化至pH＝2。用EtOAc(2×50mL)提取混合物。用盐水洗涤合并的有机提取液并经Na2SO4干燥。浓缩后，得到浅棕色的泡沫。将其用己烷(含1％MeOH)研磨，得到为淡黄色固体的化合物 135(0.171g，84％)。mp 164-165℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.51(br s，8H)，2.10-2.30(m，4H)，6.45(d，J＝15.9Hz，1H)，6.70-6.78(m，1H)，6.80-6.90(m，1H)，7.14(d，J＝8.2Hz，2H)，7.53(d，J＝16.2Hz，1H)，7.59(d，J＝8.0Hz，2H)，9.74(s，1H)，12.35(s，1H)。LCMS(ES)：m/z 367(M+H)+，m/z 365(M-H)-。
对C23H23FO3·0.1H2O的分析计算值：C，75.02；H，6.35。实测值：C，74.93；H，6.44。
实施例46(138)
Figure A20048002795401281
步骤1：4-[(4-溴苯基)(2，2，6，6-四甲基四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基]-2-氟苯酚( 136)
于室温、氮气氛下，向锌粉(0.54g，8.13mmol)在THF(20mL)中的搅拌的悬浮液中通过注射器缓慢加入TiCl4(0.45mL，4.07mmol)。于回流下加热混合物2小时。向混合物中加入(4-溴苯基)(3-氟-4-羟基苯基)甲酮( 82)(0.30g，1.02mmol)和2，2，6，6-四甲基四氢-4H-吡喃-4-酮(0.49g，3.05mmol)在THF(6mL)中的溶液。在氮气氛下，伴随搅拌下回流加热反应混合物1.5小时。使反应混合物冷却至室温。向反应混合物中缓慢加入10％K2CO3水溶液(20mL)。通过硅藻土垫过滤反应混合物并用EtOAc(100mL)洗涤垫。将滤液转移至分液漏斗并分离各层。用EtOAc(25mL)进一步提取水层。用盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到为黄色油的粗产物。经硅胶柱层析法纯化粗产物，用己烷-15％EtOAc∶己烷的梯度洗脱，得到0.40g(94％)为黄色泡沫的化合物 136。
                    1H NMR (400MHz，CDCl3)：δ1.20(s，6H)，1.22(s，6H)，2.18(s，2H)，2.23(s，2H)，5.04(d，J＝4.0Hz，1H)，8.80-6.88(m，2H)，6.93(t，J＝8.6Hz，1H)，7.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(d，J＝8.3Hz，2H).LCMS(ES)：m/z 417(M-H)
步骤2：(2E)-3-{4-[(3-氟-4-羟基苯基)(2，2，6，6-四甲基四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基]苯基}-2-丙烯酸乙酯( 137)
向圆底烧瓶中加入4-[(4-溴苯基)(2，2，6，6-四甲基四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基]-2-氟苯酚( 136)(0.40g，0.95mmol)、丙烯酸乙酯(1.05mL，9.54mmol)、二氯双(三苯膦)钯(II)(0.067g，0.10mmol)、Et3N(0.70mL，4.77mmol)和DMF(12mL)。在氮气氛下，于100℃下加热搅拌的反应混合物过夜。使反应混合物冷却至室温并借助水和EtOAc(100mL)转移至分液漏斗中。分离各层并用水、盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到棕色的油。经硅胶柱层析法纯化粗产物，用己烷-20％EtOAc∶己烷的梯度洗脱，得到0.31g(74％)为浅黄色泡沫的标题化合物 137。
                                                   1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.21(s，6H)，1.23(s，6H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)，2.22(s，2H)，2.24(s，2H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，5.44(br s，1H)，6.40(d，J＝15.9Hz，1H)，6.80-6.90(m，2H)，6.93(t，J＝8.5Hz，1H)，7.17(d，J＝8.1Hz，2H)，7.46(d，J＝8.3Hz，2H)，7.65(d，J＝15.9Hz，1H)。LCMS(ES)：m/z，439(M+H)+，437(M-H)-。
步骤3：(2E)-3-{4-[(3-氟-4-羟基苯基)(2，2，6，6-四甲基四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基]苯基}-2-丙烯酸( 138)
向(2E)-3-{4-[(3-氟-4-羟基苯基)(2，2，6，6-四甲基四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基]苯基}-2-丙烯酸乙酯( 137)(0.30g，0.68mmol)在EtOH(6mL)和THF(6mL)的混合物中的溶液中加入1N NaOH的水溶液(7mL)。在60℃下搅拌混合物2小时。冷却后，用2N HCl水溶液把混合物酸化至pH＝2。用EtOAc(2×50mL)提取混合物。用盐水洗涤合并的有机提取液并经Na2SO4干燥。浓缩并加入己烷后，得到为灰白色固体的标题化合物 138(0.227g，81％)。
                                                         mp 125-128℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.10(s，6H)，1.12(s，6H)，2.10(s，2H)，2.14(s，2H)，6.47(d，J＝15.9Hz，1H)，6.75-6.80(m，1H)，6.82-6.95(m，2H)，7.19(d，J＝8.2Hz，2H)，7.54(d，J＝15.9Hz，1H)，7.61(d，J＝8.2Hz，2H)，9.80(s，1H)，12.36(s，1H)。LCMS(ES)：m/z409(M-H)-。
对C25H27FO4·0.4H2O的分析计算值：C，71.89；H，6.71。实测值：C，71.88；H，6.92。
实施例47(141)
步骤1：4-[(4-溴苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]-2-氟苯酚( 139)
于室温、氮气氛下，向锌粉(0.54g，8.13mmol)在THF(20mL)中的搅拌的悬浮液中通过注射器缓慢加入TiCl4(0.45mL，4.07mmol)。于回流下加热混合物2小时。向混合物中加入(4-溴苯基)(3-氟-4-羟基苯基)甲酮( 82)(0.30g，1.02mmol)和3，3，5，5-四甲基环己酮(0.48g，3.05mmol)在THF(6mL)中的溶液。在氮气氛下，伴随搅拌下回流加热反应混合物1小时。使反应混合物冷却至室温。向反应混合物中缓慢加入10％K2CO3水溶液(20mL)。通过硅藻土垫过滤反应混合物并用EtOAc(100mL)洗涤垫。将滤液转移至分液漏斗并分离各层。用EtOAc(25mL)进一步提取水层。用盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到为黄色油的粗产物。经硅胶快速层析法纯化粗产物，用己烷∶EtOAc(100∶0-30∶1)洗脱，得到0.33g(78％)为浅黄色粘稠油的化合物 139。
                                                                    1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.91(s，6H)，0.93(s，6H)，1.29(s，2H)，1.92(s，2H)，1.97(s，2H)，4.99(d，J＝3.8Hz，1H)，6.78-6.87(m，2H)，6.90(t，J＝8.6Hz，1H)，7.01(d，J＝8.3Hz，2H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H).LCMS(ES)：m/z 415(M-H)-。
步骤2：(2E)-3-{4-[(3-氟-4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}-2-丙烯酸乙酯( 140)
向圆底烧瓶中加入4-[(4-溴苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]-2-氟苯酚( 139)(0.33g，0.79mmol)、丙烯酸乙酯(0.87mL，7.90mmol)、二氯双(三苯膦)钯(II)(0.056g，0.08mmol)、Et3N(0.55mL，3.95mmol)和DMF(10mL)。在氮气氛下，于100℃下加热搅拌的反应混合物过夜。使反应混合物冷却至室温并借助水和EtOAc(100mL)转移至分液漏斗中。分离各层并用水、盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到棕色的油。经硅胶柱层析法纯化粗产物，用己烷-15％EtOAc∶己烷的梯度洗脱，得到0.235g(68％)为浅黄色粘稠油的化合物 140。
                                                            1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.92(s，6H)，0.94(s，6H)，1.29(s，2H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)，1.95(s，2H)，1.97(s，2H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，4.98(d，J＝4.2Hz，1H)，6.39(d，J＝16.0Hz，1H)，6.80-6.95(m，3H)，7.16(d，J＝8.1Hz，2H)，7.43(d，J＝8.1Hz，2H)，7.65(d，J＝16.1Hz，1H)。LCMS(ES)：m/z，437(M+H)+，435(M-H)-。
步骤3：(2E)-3-{4-[(3-氟-4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}-2-丙烯酸( 141)
向(2E)-3-{4-[(3-氟-4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}-2-丙烯酸乙酯( 140)(0.235g，0.54mmol)在EtOH(6mL)和THF(6mL)的混合物中的溶液中加入1N NaOH的水溶液(7mL)。在60℃下搅拌混合物2小时。冷却后，用2N HCl水溶液把混合物酸化至pH＝2。用EtOAc(2×50mL)提取混合物。用盐水洗涤合并的有机提取液并经Na2SO4干燥。浓缩并加入己烷后，得到为淡黄色固体的化合物 141(0.182g，83％)。
                                               mp 193-195℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.87(s，6H)，0.89(s，6H)，1.25(s，2H)，1.88(s，2H)，1.91(s，2H)，6.45(d，J＝15.9Hz，1H)，6.76(dd，J1＝8.2Hz，J2＝1.6Hz，1H)，6.80-6.92(m，2H)，7.17(d，J＝8.0Hz，2H)，7.53(d，J＝16.1Hz，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，2H)，9.72(s，1H)，12.32(s，1H)。LCMS(ES)：m/z 407(M-H)-。
对C26H29FO3·1/6H2O的分析计算值：C，75.89；H，7.19。实测值：C，75.91；H，7.17。
实施例48(145)
Figure A20048002795401321
步骤1：(4-碘苯基)[4-(甲氧基)苯基]甲酮( 142)
使4-碘苯甲酸(3.0g，11.58mmol)悬浮于CH2Cl2(50mL)中。滴加草酰氯(2.20mL，23.71mmol)，随后加入三滴DMF。在室温下搅拌反应混合物3小时。真空除去CH2Cl2和过量的草酰氯。使残余物溶于含有苯甲醚(1.70mL，15.41mmol)的CH2Cl2(35mL)中。用冰浴冷却，分批加入AlCl3(2.40g，17.78mmol)。在0℃下搅拌反应混合物3小时，倾入到含有冰的1N HCl(50mL)中，用CH2Cl2(2×100mL)提取混合物。用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤合并的CH2Cl2提取液，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到棕色固体。用热的己烷研磨粗产物，得到3.91g(98％)为浅米黄色固体的化合物 142。
                                                    1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.89(s，3H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.79(d，J＝8.8Hz，2H)，7.83(d，J＝8.5Hz，2H)。LCMS(APCI)：m/z，339(M+H)+。
步骤2：(4-羟基苯基)(4-碘苯基)甲酮( 143)
将(4-碘苯基)[4-(甲氧基)苯基]甲酮( 142)(1.50g，4.44mmol)和AlCl3(2.40g，17.74mmol)的混合物在苯(50mL)中回流1.5小时，然后用冰浴冷却至0℃。缓慢加入水(50mL)并用***(2×100mL)提取混合物。用水、盐水洗涤合并的***提取液并经Na2SO4干燥。浓缩并用热的己烷研磨，得到1.36g(95％)为浅棕色固体的标题化合物。
                                                                  1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.37(br s，1H)，6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.75(d，J＝8.6Hz，2H)，7.83(d，J＝8.5Hz，2H)。LCMS(ESI)：m/z，325(M+H)+，323(M-H)-。
步骤3：4-[(4-碘苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 144)
于室温、氮气氛下，向锌粉(2.20g，33.6mmol)在THF(75mL)中的搅拌的悬浮液中通过注射器缓慢加入TiCl4(1.85mL，16.8mmol)。于回流下加热混合物2小时。向混合物中加入(4-羟基苯基)(4-碘苯基)甲酮( 143)(1.36g，4.20mmol)和3，3，5，5-四甲基环己酮(1.98g，12.6mmo1)在THF(12mL)中的溶液。在氮气氛下，伴随搅拌下回流加热反应混合物25分钟。使反应混合物冷却至室温。向反应混合物中缓慢加入10％K2CO3水溶液(75mL)。通过硅藻土垫过滤反应混合物并用EtOAc(200mL)洗涤垫。将滤液转移至分液漏斗并分离各层。用EtOAc(50mL)进一步提取水层。用水、盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到为黄色油的粗产物。经硅胶柱层析法纯化粗产物，用己烷-15％EtOAc∶己烷的梯度洗脱，得到固体残余物，将其用热的己烷研磨，得到1.03g(55％)为白色固体的化合物 144。
                                                               mp148-149℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.86(s，6H)，0.87(s，6H)，1.23(s，2H)，1.85(s，2H)，1.89(s，2H)，6.65(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85-6.95(m，4H)，7.61(d，J＝8.3Hz，2H)，9.29(s，1H)。LCMS(ESI)：m/z 445(M-H)-。
步骤4：4-[[4-(3-羟基-1-丙炔-1-基)苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 145)
向4-[(4-碘苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 144)(0.17g，0.38mmol)在DMF(3mL)中的脱气的溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(27mg，0.04mmol)、CuI(8mg，0.04mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.30mL，1.71mmol)和炔丙醇(45μL，0.76mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，倾入到饱和NH4Cl水溶液(15mL)和水(5mL)中，用EtOAc(3μ50mL)提取。用水、盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到为棕色油的粗产物。经硅胶柱层析法纯化粗产物，用己烷-30％EtOAc∶己烷的梯度洗脱，得到0.106g(74％)为淡黄色固体的化合物 145。
                      mp 141-142℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.85(s，6H)，0.87(s，6H)，1.23(s，2H)，1.85(s，2H)，1.89(s，2H)，4.25(d，J＝5.9Hz，2H)，5.28(t，J＝5.9Hz，1H)，6.65(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝8.2Hz，2H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)，7.31(d，J＝8.0Hz，2H)，9.29(s，1H)。LCMS(ESI)：m/z 375(M+H)+。373(M-H)-。
对C26H30O2·0.1H2O的分析计算值：C，82.98；H，8.09。实测值：C，82.88；H，8.19。
实施例49(147)
步骤1：4-((3，3，5，5-四甲基亚环己基){4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}甲基)苯酚( 146)
向4-[(4-碘苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 144)(0.305g，0.68mmol)在DMF(8mL)中的脱气的溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(48mg，0.07mmol)、CuI(13mg，0.07mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.55mL，3.10mmol)和三甲基甲硅烷基乙炔(0.12mL，0.82mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，倾入到饱和NH4Cl水溶液(20mL)和水(10mL)中，用EtOAc(2×50mL)提取。用水、盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到为深棕色油的粗产物。经硅胶柱层析法纯化粗产物，用己烷-15％EtOAc∶己烷的梯度洗脱，得到浅棕色固体，将其用冷的己烷洗涤，得到0.18g(64％)为灰白色固体的标题化合物 146。
                   1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.22(s，9H)，0.89(s，6H)，0.92(s，6H)，1.27(s，2H)，1.91(s，2H)，1.97(s，2H)，4.55(br s，1H)，6.72(d，J＝8.5Hz，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(d，J＝8.2Hz，2H)，7.36(d，J＝8.3Hz，2H)。LCMS(ESI)：m/z415(M-H)-。
步骤2：2-[(4-乙炔基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 147)
使4-((3，3，5，5-四甲基亚环己基){4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯基}甲基)苯酚( 146)(0.175g，0.42mmol)溶于MeOH(10mL)中。向这个溶液中加入K2CO3(0.18g，1.26mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，倾入到水(10mL)中并用EtOAc(2×50mL)提取。用盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到为棕色固体的粗产物。经硅胶柱层析法纯化粗产物，用己烷-15％EtOAc∶己烷的梯度洗脱，得到0.14g(97％)为白色固体的标题化合物 147。
                           mp 138-139℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.91(s，6H)，0.92(s，6H)，1.28(s，2H)，1.93(s，2H)，1.97(s，2H)，3.03(s，1H)，4.55(br s，1H)，6.73(d，J＝8.5Hz，2H)，7.01(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11(d，J＝8.2Hz，2H)，7.39(d，J＝8.2Hz，2H)。LCMS(ESI)：m/z 343(M-H)-。
实施例50(149)
Figure A20048002795401361
步骤1：3-{4-[(4-{[(乙氧基)羰基]氧基}苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}-2-丙炔酸乙酯( 148)
在室温下，将三重(二亚苄基丙酮)二钯(10mg，0.01mmol)和P(邻-甲苯基)3(14mg，0.04mmol)在CH2Cl2(2mL)中搅拌1小时。向这个混合物中先后加入1，2，2，6，6-五甲基哌啶(0.15mL，0.81mmol)和4-[(4-乙炔基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 147)(0.127g，0.37mmol)及催化量的DMAP在CH2Cl2(2mL)中的溶液。在慢回流下加热生成的混合物。滴加氯甲酸乙酯(0.12mL，1.18mmol)。在40℃下搅拌反应混合物过夜，倾入到水中，用EtOAc(2×30mL)提取。用盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到为棕色油的粗产物。经硅胶柱层析法纯化粗产物，用己烷-15％EtOAc∶己烷的梯度洗脱，得到88mg(49％)为黄色油的化合物 148。
                                                              1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.91(s，6H)，0.92(s，6H)，1.29(s，2H)，1.30-1.40(m，6H)，1.93(s，2H)，1.96(s，2H)，4.20-4.35(m，4H)，7.05-7.20(m，6H)，7.49(d，J＝7.9Hz，2H)。LCMS(ESI)：m/z 489(M+H)+。
步骤2：3-{4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}-2-丙炔酸( 149)
向3-{4-[(4-{[(乙氧基)羰基]氧基}苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}-2-丙炔酸乙酯( 148)(88mg，0.18mmol)在EtOH(4mL)和THF(4mL)的混合物中的溶液中加入1N NaOH水溶液(5mL)。在60℃下搅拌混合物2小时。冷却后，用1N HCl水溶液把混合物酸化至pH＝2。用EtOAc(2×50mL)提取混合物，用水、盐水洗涤合并的有机提取液并经Na2SO4干燥，浓缩并用热的1∶1己烷/***(含1％甲醇)研磨后，得到35mg(50％)为白色固体的化合物 149。
                     mp 172-174℃(dec).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.86(s，6H)，0.87(s，6H)，1.24(s，2H)，1.85(s，2H)，1.91(s，2H)，6.66(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(d，J＝8.1Hz，2H)，7.52(d，J＝8.1Hz，2H)，9.31(s，1H)，13.73(s，1H)。
对C32H44O3Si2的HRMS(EI)的计算值：532.2829(M+)。实测值：532.1591。
实施例51(154)
Figure A20048002795401371
步骤1：4-[2-(甲氧基)-2-氧代乙基]苯甲酸( 150)
向4-(羧基甲基)苯甲酸(2.43g，13.5mmol)在甲醇(30mL)中的悬浮液中加入亚硫酰氯(50μL，0.67mmol)。在室温下搅拌反应混合物5.5小时，得到澄明的溶液。减压除去溶剂。用***(100mL)处理残余物，用饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)和水(30mL)洗涤。在冰浴中用浓HCl酸化合并的NaHCO3和水提取液。收集白色沉淀并用水洗涤，干燥，得到2.30g(88％)为白色固体的化合物 150。该物质无须进一步纯化即可使用。
         mp 134-13δ℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.71(s，5H)，7.40(d，J＝8.2Hz，2H)，8.07(d，J＝8.2Hz，2H)。LCMS(ESI)，m/z，193(M-H)-。
步骤2：(4-{[4-(甲氧基)苯基]羰基}苯基)乙酸甲酯( 151)
使4-[2-(甲氧基)-2-氧代乙基]苯甲酸( 150)(1.0g，5.15mmol)溶于CH2Cl2(25mL)中。滴加草酰氯(0.92mL，10.3mmol)，随后加入两滴DMF。在室温下搅拌反应混合物2小时。真空除去CH2Cl2和过量的草酰氯。使残余物溶于含有苯甲醚(0.74mL，6.70mmol)的CH2Cl2(15mL)中。用冰浴冷却，分批加入AlCl3(1.04g，7.73mmol)。在0℃下搅拌混合物4小时，然后在室温下搅拌20分钟。倾入到含有冰的1NHCl(25mL)中，用CH2Cl2(2×x60mL)提取混合物。用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤合并的CH2Cl2提取液，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到黄色的油。经硅胶柱层析法纯化粗产物，用己烷∶EtOAc(5∶1)洗脱，得到1.00g(68％)为无色油的化合物 151。
                                                                  1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ3.71(s，2H)，3.72(s，3H)，3.88(s，3H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，7.72(d，J＝8.1Hz，2H)，7.82(d，J＝8.8Hz，2H)。LCMS(ESI)：m/z，285(M+H)+，283(M-H)-。
步骤3：{4-[(4-羟基苯基)羰基]苯基}乙酸甲酯( 152)
将(4-{[4-(甲氧基)苯基]羰基}苯基)乙酸甲酯( 151)(1.00g，3.52mmol)和AlCl3(1.90g，14.07mmol)的混合物在苯(40mL)中回流1小时，然后用冰浴冷却至0℃。缓慢加入水(35mL)并用***(2×50mL，每一份含15mL的EtOAc)提取混合物。用水、盐水洗涤合并的***提取液并经Na2SO4干燥。浓缩，得到浅棕色的油，将其经硅胶柱层析法纯化，用己烷-45％EtOAc∶己烷的梯度洗脱，得到0.86g(90％)为无色油的化合物 152。
                                       1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.71(s，2H)，3.72(s，3H)，5.83(br s，1H)，6.89(d，J＝8.6Hz，2H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，7.72(d，J＝8.1Hz，2H)，7.77(d，J＝8.6Hz，2H)，8.24(d，J＝7.9Hz，1H).LCMＳ(ESI)：m/z271(M+H)+，269(M-H)-。
步骤4：{4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}乙酸甲酯( 153)
于室温、氮气氛下，向锌粉(1.67g，25.45mmol)在THF(60mL)中的搅拌的悬浮液中通过注射器缓慢加入TiCl4(1.40mL，12.72mmol)。于回流下加热混合物2小时。向混合物中加入{4-[(4-羟基苯基)羰基]苯基}乙酸甲酯( 152)(0.86g，3.18mmol)和3，3，5，5-四甲基环己酮(1.50g，9.55mmol)在THF(20mL)中的溶液。在氮气氛下，伴随搅拌下回流加热反应混合物1.5小时。使反应混合物冷却至室温。向反应混合物中缓慢加入10％K2CO3水溶液(60mL)。通过硅藻土垫过滤反应混合物并用EtOAc(150mL)洗涤垫。将滤液转移至分液漏斗并分离各层。用EtOAc(50mL)进一步提取水层。用水、盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到为棕色油的粗产物。经硅胶柱层析法纯化粗产物，用己烷-20％EtOAc∶己烷的梯度洗脱，得到浅棕色的油，加入己烷后固化。用热的己烷研磨固体，得到0.90g(72％)为白色固体的 153。
                  mp 154-155℃.1H NMR(400MHz，CDCls)：δ0.91(s，6H)，0.92(s，6H)，1.27(s，2H)，1.95(s，2H)，1.96(s，2H)，3.58(s，2H)，3.68(s，3H)，4.56(br s，1H)，6.72(d，J＝8.6Hz，2H)，7.01(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)，7.17(d，J ＝8.1Hz，2H)。LCMS(ESI)：m/z 393(M+H)+，391(M-H)-。
步骤5：{4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}乙酸( 154)
向{4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}乙酸甲酯(153)(0.20g，0.51mmol)在EtOH(6mL)和THF(6mL)的混合物中的溶液中加入1N NaOH的水溶液(7mL)。在60℃下搅拌混合物2小时。冷却后，用1N HCl水溶液把混合物酸化至pH＝2。用EtOAc(2×50mL)提取混合物。用盐水洗涤合并的有机提取液并经Na2SO4干燥。浓缩并用热的己烷(含有1％甲醇)研磨后，得到为白色固体的标题化合物154(0.185g，96％)。
             mp 220-221℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.86(s，6H)，0.87(s，6H)，1.23(s，2H)，1.87(s，2H)，1.89(s，2H)，3.49(s，2H)，6.64(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(d，J＝8.5Hz，2H)，7.03(d，J＝8.1Hz，2H)，7.14(d，J＝8.1Hz，2H)，9.24(s，1H)，12.26(s，1H)。LCMS(ESI)：m/z 401(M+Na)+，377(M-H)-。
对C25H30O3·1/6H2O的分析计算值：C，78.71；H，8.01。实测值：C，78.73；H，7.98。
实施例52(155)
Figure A20048002795401401
步骤1：4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯甲酸( 155)
向配备有回流冷凝器、磁力搅拌棒和两个氮气入口的3-颈圆底烧瓶中加入锌粉(0.39g，5.97mmol)和无水THF(15mL)。于室温、氮气氛下，向搅拌的悬浮液中通过注射器缓慢加入TiCl4(0.31mL，0.54g，2.83mmol)(注意：在加入TiCl4期间剧烈发烟。两个氮气入口用于调节在加入TiCl4期间可能的瞬时的压力增加)。在氮气氛下，伴随搅拌下回流加热反应混合物2.5小时。向反应混合物中加入环庚酮(0.26mL，0.25g，2.23mmol)和4-[(4-羟基苯基)羰基]苯甲酸甲酯( 24)(0.19g，0.74mmol)在THF(15mL)中的溶液。在氮气氛下，回流加热搅拌的反应混合物2小时。移去油浴并使反应混合物冷却至室温。向搅拌的反应混合物中先后加入H2O(5mL)和10％K2CO3水溶液(5mL)。借助H2O和EtOAc通过硅藻土垫过滤猝灭的反应混合物。将滤液转移至分液漏斗中并分离各层。干燥(MgSO4)有机相，过滤并浓缩滤液，得到为黄色液体的粗产物。经硅胶快速层析法部分纯化粗产物，用CH2Cl2∶MeOH梯度(100∶0-95∶5)洗脱，得到0.228g为无色油的不纯的甲酯。于室温、氮气氛下，向4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯甲酸甲酯(0.23g)在THF(3mL)和EtOH(3mL)中的溶液中加入1NNaOH(6mL)。在氮气氛下，于85℃下加热搅拌的反应混合物4小时。移去油浴并使反应混合物在室温下放置过夜。真空下部分浓缩反应混合物以除去THF和EtOH。向所述碱性水溶液中加入1N HCl至pH～1(如由石蕊试纸判断的)。借助H2O和CH2Cl2将浑浊的酸性含水混合物转移至分液漏斗中并分离各层。干燥(MgSO4)有机相，过滤并浓缩滤液，得到为白色固体的粗产物。用C-18柱经反相制备型HPLC纯化粗产物，用含有0.05％TFA的CH3CN∶H2O梯度(50∶50-100∶0)作为修饰剂洗脱，得到0.070g(29％经两步)为白色固体的标题化合物155。
                           1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.51(m，8H)，2.17(m，2H)，2.24(m，2H)，6.66(d，J＝8.6Hz，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21(d，J＝8.1Hz，2H)，7.84(d，J＝8.0Hz，2H)，9.31(s，1H)，12.81(s，1H)。
对C21H21O3的HRMS(ESI)的计算值：321.1491(M-H)-。实测值：321.1513。
实施例53(157)
步骤1：4-[亚环己基(4-羟基苯基)甲基]苯甲酸甲酯( 156)
向3-颈圆底烧瓶中加入锌粉(0.40g，6.12mmoL)和无水THF(15mL)。于室温、氮气氛下，向搅拌的悬浮液中通过注射器缓慢加入TiCl4(0.32mL，0.55g，2.9mmol)。于回流下加热反应混合物2小时。向反应混合物中加入环己酮(0.24mL，0.227g，2.3mmol)和4-[(4-羟基苯基)羰基]苯甲酸甲酯( 24)(0.20g，0.78mmoL)在无水THF(5mL)中的溶液。于回流下加热反应混合物2小时。移去油浴并使反应混合物冷却至室温。向反应混合物中先后加入H2O(5mL)和10％K2CO3(5mL)。借助H2O和EtOAc通过硅藻土垫过滤猝灭的反应混合物。将滤液转移至分液漏斗中并分离各层。干燥(MgSO4)有机相，过滤并浓缩滤液，得到为黄色油的粗产物。经硅胶快速层析法纯化粗产物，用CH2Cl2∶MeOH梯度(100∶0-95∶5)洗脱，得到0.176g(70％)为白色固体的化合物 156。
         1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.53(m，6H)，2.10(m，2H)，2.17(m，2H)，3.80(s，3H)，6.66(d，J＝8.3Hz，2H)，6.84(d，J＝8.2Hz，2H)，7.17(d，J＝8.1Hz，2H)，7.86(d，J＝7.8Hz，2H)，9.34(s，1H)。
步骤2：4-[亚环己基(4-羟基苯基)甲基]苯甲酸( 157)
于室温下，向4-[亚环己基(4-羟基苯基)甲基]苯甲酸甲酯( 156)(0.175g，0.54mmoL)在THF(3mL)和EtOH(3mL)中的溶液中加入1N NaOH(6mL)。在氮气氛下，于85-90℃加热反应混合物2小时。移去油浴并使反应混合物冷却至室温。真空下部分浓缩反应混合物以除去THF和EtOH。用H2O稀释所述碱性含水混合物并用1NHCl使调节至pH～1(如由石蕊试纸判断)。用CH2Cl2(2X)提取酸性含水混合物。合并有机提取液，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩滤液，得到0.087g(52％)为白色固体的化合物 157。
                          1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.53(m，6H)，2.11(m，2H)，2.17(m，2H)，6.67(d，J＝8.5Hz，2H)，6.85(d，J＝8.5Hz，2H)，7.15(d，J＝8.1Hz，2H)，7.84(d，J＝8.3Hz，2H)，9.35(s，1H)，12.81(brs，1)。LRMS(ESI)：m/z 307(M-H)-。
实施例54(159)
步骤1：4-[亚环辛基(4-羟基苯基)甲基]苯甲酸甲酯( 158)
向3-颈圆底烧瓶中先后加入锌粉(0.40g，6.12mmoL)和无水THF(15mL)。于室温、氮气氛下，向搅拌的悬浮液中缓慢加入TiCl4(0.32mL，0.55g，2.9mmol)。于回流下加热反应混合物2小时。向反应混合物中加入4-[(4-羟基苯基)羰基]苯甲酸甲酯( 24)(0.193g，0.75mmoL)和环辛酮(0.31g，2.46mmol)在无水THF(5mL)中的溶液。在氮气氛下，回流加热反应混合物2小时。移去油浴并使反应混合物冷却至室温。向反应混合物中先后加入H2O(5mL)和10％K2CO3(5mL)。借助H2O和EtOAc通过硅藻土垫过滤反应混合物。将滤液转移至分液漏斗中并分离各层。干燥(MgSO4)有机相，过滤并浓缩滤液，得到黄色的油。经硅胶快速层析法纯化粗产物，用CH2Cl2∶MeOH梯度(100∶0-95∶5)洗脱，得到0.159g(60％)为油的化合物 158。
                                                            1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.36-1.54(m，8H)，1.59(m，2H)，2.14(m，2H)，2.20(m，2H)，3.80(s，3H))，6.67(d，J＝8.3Hz，2H)，6.93(d，J＝8.3Hz，2H)，7.26(d，J＝8.1Hz，2H)，7.87(d，J＝8.1Hz，2H)，9.30(s，1H)。
步骤2：4-[亚环辛基(4-羟基苯基)甲基]苯甲酸( 159)
向4-[亚环辛基(4-羟基苯基)甲基]苯甲酸甲酯( 158)(0.159g，0.45mmoL)中先后加入THF(3mL)和EtOH(3mL)以及1N NaOH(6mL)。在氮气氛下，于85-90℃加热搅拌的反应混合物2小时。移去油浴并使反应混合物在室温下冷却。真空下部分浓缩反应混合物以除去THF和EtOH。向所述碱性含水混合物中加入水。用1N HCl将碱性溶液的pH调节至～1(根据石蕊试纸)。用CH2Cl2(2X)提取酸性含水混合物。合并有机提取液，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩滤液，得到粗产物。用C-18柱经反相制备型HPLC纯化粗产物，用含有0.05％TFA的CH3CN∶H2O梯度(50∶50-100∶0)作为修饰剂洗脱，得到0.075g(49％)为白色固体的化合物
                                                 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.38-1.56(m，8H)，1.60(m，2H)，2.15(m，2H)，2.21(m，2H)，6.68(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(d，J＝8.5Hz，2H)，7.23(d，J＝8.1Hz，2H)，7.85(d，J＝8.1Hz，2H)，9.30(s，1H)，12.81(s，1H)。
对C22H24O3的分析计算值：C，78.54；H，7.19。实测值：C，78.29；H，7.17。
实施例55(160)
Figure A20048002795401441
步骤1：4-[[4-(1，3-唑-2-基)苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 160)
于室温、氮气氛下，向4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯甲酸( 26)(0.373g，1.02mmoL)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌的悬浮液中通过注射器先后滴加草酰氯(0.15mL，0.218g，1.72mmol)和DMF(4滴)。滴加DMF时发生气泡。几分钟后，加入CH2Cl2(10mL)并于室温、氮气氛下，搅拌反应混合物0.5小时。真空浓缩反应混合物并向残余物中加入甲苯。真空除去甲苯，得到粗品酰氯。向所述粗品酰氯中加入环丁砜(3mL)、K2CO3(0.38g，2.75mmol)和1H-1，2，3-***(0.065mL，0.077g，1.12mmoL)。在氮气氛下，于140℃加热搅拌的反应混合物过夜。移去油浴并使反应混合物在室温下冷却。将粗品反应混合物应用到SiO2前置柱上并经硅胶快速层析法部分纯化标题化合物，用己烷∶EtOAc梯度(100∶0-50∶50)洗脱，得到0.072g为粘稠黄色油的不纯的产物。用C-18柱经反相制备型HPLC纯化不纯的产物，用含有0.05％TFA的CH3CN∶H2O梯度(75∶25-100∶0)作为修饰剂洗脱，得到0.023g(6％)为灰白色固体的化合物 160。
                                                   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.87(s，6H)，0.89(s，6H)，1.26(s，2H)，1.89(s，2H)，1.93(s，2H)，6.67(d，J＝8.5Hz，2H)，6.95(d，J＝8.5Hz，2H)，7.27(d，J＝8.3Hz，2H)，7.34(s，1H)，7.89(d，J＝8.3Hz，2H)，8.18(s，1H)，9.31(s，1H)。
对C26H30NO2的HRMS(ESI)的计算值：388.2277(M+H)+。实测值：388.2288。
实施例56(161)
Figure A20048002795401451
步骤1：4’-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]-3-联苯甲酰胺( 161)
向圆底烧瓶中加入4-[(4-溴苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 14)(85％纯度-含有15％3，3，5，5-四甲基环己酮)(0.10g，0.21mmol)、苯甲酰胺-3-硼酸(0.095g，0.58mmoL)、四(三苯膦)钯(0)(0.025g，0.022mmoL)、2M Na2CO3(3mL)和乙二醇二甲醚(5mL)。在氮气氛下，回流加热搅拌的反应混合物3小时。移去油浴并使反应混合物在室温下冷却。在H2O和CH2Cl2之间分配反应混合物。分离有机相，先后用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到为深棕色油的粗产物。经硅胶快速层析法部分纯化粗产物，用CH2Cl2∶MeOH梯度(100∶0-98∶2)洗脱，得到0.074g不纯的产物。经反相制备型HPLC纯化不纯的产物，用含有0.05％TFA的CH3CN∶H2O梯度(50∶50-100∶0)作为修饰剂洗脱，得到0.024g(26％)为白色固体的化合物 161。
  1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.89(s，12H)，1.26(s，2H)，1.93(s，4H)，6.67(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22(d，J＝8.2Hz，2H)，7.39(brs，1H)，7.50(t，J＝7.7Hz，1H)，7.63(d，J＝8.1Hz，2H)，7.80(m，2H)，8.06(br s，1H)，8.12(s，1H)，9.27(s，1H)。
对C30H34NO2的HRMS(ESI)的计算值：440.2590(M+H)+。实测值：440.2604。
实施例57(162)
步骤1：4-[[4-(5-嘧啶基)苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 162)
向圆底烧瓶中加入4-[(4-溴苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 14)(85％纯度-含有15％3，3，5，5-四甲基环己酮)(0.116g，0.25mmoL)、嘧啶-5-硼酸(0.103g，0.83mmoL)、四(三苯膦)钯(0)(0.025g，0.022mmoL)、2M Na2CO3(3mL)和乙二醇二甲醚(8mL)。在氮气氛下，回流加热搅拌的反应混合物3.5小时。移去油浴并使反应混合物在室温下冷却。将反应混合物转移至分液漏斗中并在H2O和EtOAc之间分配。分离有机相并用EtOAc提取水相。合并有机提取液，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩滤液，得到棕色的油。经硅胶快速层析法部分纯化粗产物，用己烷∶EtOAc梯度(100∶0-90∶10)洗脱，得到不纯的产物。用C-18柱经反相制备型HPLC纯化不纯的产物，用含有0.05％TFA的CH3CN∶H2O梯度(75∶25-100∶0)作为修饰剂洗脱，得到0.045g(45％)为白色固体的化合物 162。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.89(s，12H)，1.26(s，2H)，1.93(s，4H)，6.67(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(d，J＝8.2Hz，2H)，7.72(d，J＝8.3Hz，2H)，9.11(s，2H)，9.14(s，1H)，9.29(s，1H)。
对C27H31N2O的HRMS(ESI)的计算值：399.2436(M+H)+。实测值：399.2437。
实施例58(163)
Figure A20048002795401471
步骤1：4-[[4’-(甲磺酰基)-4-联苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 163)
向圆底烧瓶中加入4-[(4-溴苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 14)(85％纯度-含有15％3，3，5，5-四甲基环己酮)(0.117g，0.25mmoL)、4-(甲磺酰基)苯硼酸(0.165g，0.82mmoL)、四(三苯膦)钯(0)(0.026g，0.023mmoL)、2M Na2CO3(3mL)和乙二醇二甲醚(8mL)。
在氮气氛下，回流加热搅拌的反应混合物3.5小时。移去油浴并使反应混合物在室温下冷却。将反应混合物转移至分液漏斗中并在H2O和EtOAc之间分配。分离有机相并用EtOAc提取水相。合并有机提取液，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩滤液，得到棕色的油。经硅胶快速层析法纯化粗产物，用己烷∶EtOAc梯度(100∶0-75∶25)洗脱，得到0.063g(53％)为白色固体的化合物 163。
                                                  1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.89(s，12H)，1.26(s，2H)，1.93(s，4H)，3.23(s，3H)，6.67(d，J＝8.5Hz，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(d，J＝8.2Hz，2H)，7.67(d，J＝8.3Hz，2H)，7.91(d，J＝8.6Hz，2H)，7.95(d，J＝8.6Hz，2H)，9.29(s，1H)。
对C30H33O3S的HRMS(ESI)的计算值：473.2150(M-H)-。实测值：473.2168。
实施例59(164)
Figure A20048002795401481
步骤1：(2E)-3-{4’-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]-3-联苯基}-2-丙烯酸( 164)
向圆底烧瓶中加入4-[(4-溴苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 14)(85％纯度-含有15％3，3，5，5-四甲基环己酮)(0.117g，0.25mmoL)、3-(2-羧基乙烯基)苯硼酸(0.117g，0.61mmoL)、四(三苯膦)钯(0)(0.026g，0.022mmoL)、2M Na2CO3(3mL)和乙二醇二甲醚(8mL)。
在氮气氛下，回流加热搅拌的反应混合物3小时。移去油浴并使反应混合物在室温下冷却。将反应混合物转移至分液漏斗中并在H2O和EtOAc之间分配。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩滤液，得到油。经C-18柱上的反相制备型HPLC纯化粗产物，用含有0.05％TFA的CH3CN∶H2O梯度(75∶25-100∶0)作为修饰剂洗脱，得到0.046g(39％)为灰白色固体的化合物 164。
                     1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.89(s，12H)，1.26(s，2H)，1.93(s，4H)，6.63(d，J＝16.2Hz，1H)，6.67(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95(d，J＝8.5Hz，2H)，7.20(d，J＝8.2Hz，2H)，7.46(t，J＝7.7Hz，1H)，7.65(m，5H)，7.95(s，1H)，9.27(s，1H)，12.39(br s，1H).
对C32H34O3·0.25H2O的分析计算值：C，81.58；H，7.38。实测值：C，81.62；H，7.33。
实施例60(165)
步骤1：4-[[4-(3-吡啶基)苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚三氟乙酸盐( 165)
向圆底烧瓶中加入4-[(4-溴苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 14)(85％纯度-含有15％3，3，5，5-四甲基环己酮)(0.10g，0.21mmoL)、吡啶-3-硼酸(0.077g，0.63mmoL)、四(三苯膦)钯(0)(0.028g，0.024mmoL)、2M Na2CO3(3mL)和乙二醇二甲醚(8mL)。在氮气氛下，回流加热搅拌的反应混合物3小时。移去油浴并使反应混合物在室温下冷却。将反应混合物转移至分液漏斗中并在H2O和EtOAc之间分配。分离有机相，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩滤液，得到橙棕色的油。用C-18柱经反相制备型HPLC纯化粗产物，用CH3CN∶H2O梯度(50∶50-100∶0)，用0.05％TFA作为修饰剂洗脱，得到0.018g(17％)为灰白色固体的化合物 165。
                                1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.89(s，12H)，1.26(s，2H)，1.93(s，4H)，6.67(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(d，J＝8.3Hz，2H)，7.60(m，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，2H)，8.24(br d，J＝8.0Hz，1H)，8.60(d，J＝4.6Hz，1H)，8.95(m，1H)，9.29(br s，1H)。
对C28H32NO的HRMS(ESI)的计算值：398.2484(M+H)+。实测值：3982484。
实施例61(170)
Figure A20048002795401501
步骤1：4-[3-(甲氧基)-3-氧代丙基]苯甲酸( 166)
向3-(4-羧基苯基)丙酸(2.0g，10.1mmol)在甲醇(20mL)中的悬浮液中加入亚硫酰氯(38μL，0.50mmol)。在室温下搅拌反应混合物16小时，得到澄明的溶液。减压除去溶剂。用***(100mL)处理残余物，用饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)和水(50mL)洗涤。在冰浴中用浓HCl酸化合并的NaHCO3和水提取液。收集沉淀的白色固体，用水洗涤并干燥，得到1.76g(84％)为灰白色固体的化合物 166。该物质无须进一步纯化即可使用。
               mp 146-148℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.66(t，J＝7.7Hz，2H)，3.02(t，J＝7.7Hz，2H)，3.67(s，3H)，7.30(d，J＝8.3Hz，2H)，8.03(d，J＝8.1Hz，2H)，LCMS(ES)，m/z，209(M+H)+，207(M-H)-。
步骤2：3-(4-{[4-(甲氧基)苯基]羰基}苯基)丙酸甲酯( 167)
使4-[3-(甲氧基)-3-氧代丙基]苯甲酸( 166)(1.0g，4.80mmol)溶于CH2Cl2(25mL)中。滴加草酰氯(0.86mL，9.61mmol)，随后加入两滴DMF。在室温下搅拌反应混合物2小时。真空除去二氯甲烷和过量的草酰氯。使残余物溶于含有苯甲醚(1.05mL，9.60mmol)的CH2Cl2(15mL)中。在冰浴中冷却。分批加入AlCl3(0.97g，7.20mmol)。在0℃下搅拌混合物3.5小时，然后在室温下搅拌1.5小时。倾入到含有冰的1N HCl(25mL)中，用CH2Cl2(3×50mL)提取混合物。用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤合并的CH2Cl2提取液，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到棕色的油。经硅胶柱层析法纯化粗产物，用己烷∶EtOAc(8∶1-5∶1)洗脱，得到0.90g(63％)为棉花状白色固体的标题化合物 167。
                                            1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.68(t，J＝7.7Hz，2H)，3.03(t，J＝7.7Hz，2H)，3.68(s，3H)，3.89(s，3H)，6.96(d，J＝8.8Hz，2H)，7.30(d，J＝8.1Hz，2H)，7.70(d，J＝8.1Hz，2H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)。LCMS(ESI)：m/z 299(M+H)+。
步骤3：3-{4-[(4-羟基苯基)羰基]苯基}丙酸甲酯( 168)
将3-(4-{[4-(甲氧基)苯基]羰基}苯基)丙酸甲酯( 167)(0.45g，1.51mmol)和AlCl3(0.82g，6.03mmol)在苯(20mL)中回流1小时，然后在冰浴中冷却至0℃。缓慢加入水(15mL)并用***(2×50mL)提取混合物。用水、盐水洗涤合并的***提取液并经Na2SO4干燥。浓缩，得到浅棕色的油，将其经硅胶柱层析法纯化，用己烷-45％EtOAc∶己烷的梯度洗脱，得到0.41g(96％)为无色油的标题化合物 168。
                           1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.68(t，J＝7.7Hz，2H)，3.03(t，J＝7.7Hz，2H)，3.68(s，3H)，5.44(s，1H)，6.89(d，J＝8.7Hz，2H)，7.30(d，J＝8.1Hz，2H)，7.69(d，J＝8.1Hz，2H)，7.77(d，J＝8.8Hz，2H)。LCMS(ESI)：m/z 285(M+H)+，m/z 283(M-H)-。
步骤4：3-{4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}丙酸甲酯( 169)
于室温、氮气氛下，向锌粉(0.76g，11.54mmoL)在THF(30mL)中的搅拌的悬浮液中通过注射器缓慢加入TiCl4(0.64mL，5.77mmol)。在回流下加热混合物2小时。向混合物中加入3-{4-[(4-羟基苯基)羰基]苯基}丙酸甲酯( 168)(0.41g，1.44mmoL)和3，3，5，5-四甲基环己酮(0.68g，4.33mmol)在THF(10mL)中的溶液。在氮气氛下，伴随搅拌下回流加热反应混合物2小时。使反应混合物冷却至室温。向反应混合物中缓慢加入10％K2CO3水溶液(30mL)。通过硅藻土垫过滤反应混合物并用EtOAc(100mL)洗涤垫。将滤液转移至分液漏斗中并分离各层。用EtOAc(25mL)进一步提取水层。用水、盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到为黄色油的粗产物。经硅胶柱层析法纯化粗产物，用己烷-20％EtOAc∶己烷的梯度洗脱，得到浅棕色的油，加入己烷后固化。用热的己烷研磨固体，得到0.40g(68％)为白色固体的化合物 169。
                           mp 129-130℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.92(s，12H)，1.27(s，2H)，1.94(s，2H)，1.95(s，2H)，2.61(t，J＝7.5Hz，2H)，2.91(t，J＝7.5Hz，2H)，3.66(s，3H)，4.57(s，1H)，6.73(d，J＝8.5Hz，2H)，7.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04-7.10(m，4H)。LCMS(ESI)：m/z 429(M+Na)+，m/z405(M-H)-。
步骤5：3-{4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}丙酸( 170)
向3-{4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}丙酸甲酯( 169)(0.20g，0.49mmoL)在EtOH(6mL)和THF(6mL)的混合物中的溶液中加入1N NaOH水溶液(7mL)。于60℃下搅拌混合物2小时。冷却后，用1N HCl水溶液把混合物酸化至pH＝2。用EtOAc(2×50mL)提取混合物。用盐水洗涤合并的有机提取液并经Na2SO4干燥。浓缩并用热的己烷(含1％甲醇)研磨后，得到为白色固体的标题化合物 170(0.177g，92％)。
                                                   mp 243-244℃.1HNMR(400MHz，CD3OD)：δ0.91(s，6H)，0.92(s，6H)，1.29(s，2H)，1.95(s，2H)，1.98(s，2H)，2.58(t，J＝7.7Hz，2H)，2.87(t，J＝7.7Hz，2H)，6.67(d，J＝8.5Hz，2H)，6.94(d，J＝8.5Hz，2H)，7.05(d，J＝8.1Hz，2H)，7.12(d，J＝8.1Hz，2H).LCMS(ESI)：m/z 393(M+H)+，m/z 391(M-H)-。
实施例62(172)
Figure A20048002795401521
步骤1：4-[(4，4-二甲基-亚环己基)-(4-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酸甲酯( 171)
向锌粉(0.26g，4.01mmoL)在干燥四氢呋喃(9mL)中的浆状物中缓慢加入四氯化钛(0.21mL，1.95mmol)。在回流下加热反应混合物2小时，然后加入4，4-二甲基-环己酮(0.2g，1.58mmol)和4-(4-羟基-苯甲酰基)-苯甲酸甲酯( 24)(0.135g，0.53mmol)在干燥四氢呋喃(9mL)中的溶液。在回流下加热反应混合物2小时。使反应混合物冷却至室温，先后加入水(5mL)和10％K2CO3(5mL)。通过硅藻土垫过滤反应混合物并用EtOAc洗涤垫。将滤液转移至分液漏斗中并分离各层。用EtOAc提取水层并用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品物质载荷到硅胶上并经快速层析法纯化，用己烷：EtOAc梯度(100∶0-80∶20)洗脱，得到0.162g(88％)为油的标题化合物 171。
                                              1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.93(s，6H)，1.31-1.33(m，4H)，2.12-2.19(m，4H)，3.81(s，3H)，6.66(d，J＝8.4Hz，2H)，6.84(d，J＝8.6Hz，2H)，7.18(d，J＝8.3Hz，2H)，7.86(d，J＝8.3Hz，2H)，9.36(s，1H)。
步骤2：4-[(4，4-二甲基-亚环己基)-(4-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酸( 172)
向含有4-[(4，4-二甲基-亚环己基)-(4-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酸甲酯( 171)(0.16g，0.457mmol)的THF(2mL)和乙醇(2mL)的溶液中加入1N NaOH(4mL)。于65℃下加热反应混合物4小时。部分浓缩反应混合物以除去EtOH和THF。向碱性含水混合物中加入1N HCl至pH～1(根据石蕊试纸)。用二氯甲烷提取酸性水溶液并用盐水洗涤有机提取液，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用二氯甲烷研磨粗品物质，过滤并干燥，得到0.132g(85％)为白色粉末的标题化合物 172。
                                                              1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.93(s，6H)，1.32(s，4H)，2.12-2.19(m，4H)，6.66(d，J＝8.3Hz，2H)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(d，J＝8.1Hz，2H)，7.83(d，J＝8Hz，2H)，9.33(s，1H)，12.74(s，1H)。
对C22H23O3的HRMS(ESI)的计算值：335.1647(M-H)-。实测值：335.1640。
实施例63(174)
Figure A20048002795401541
步骤1：4-(3-氟-4-甲氧基-苯甲酰基)-苯甲酸甲酯( 173)
向AlCl3(2.01g，15.1mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冰冷却的浆状物中缓慢加入在二氯甲烷(5mL)中的4-氯羰基-苯甲酸甲酯(2g，10.1mmol)。在冰浴中搅拌反应混合物20分钟，然后加入在二氯甲烷(5mL)中的2-氟苯甲醚(1.4mL，12.1mmol)。在室温下搅拌反应混合物20小时。将反应混合物倾入到冰冷的1N HCl(10mL)中并搅拌混合物15分钟。将反应混合物转移至分液漏斗中并分离各层。用二氯甲烷提取水层并合并有机提取液，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用热的己烷研磨粗品固体，过滤并用己烷洗涤，得到0.5g(17％)为白色粉末的化合物 173。
                                                              1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.89(s，3H)，3.94(s，3H)，7.32(t，J＝8.5Hz，1H)，7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.59-7.63(m，1H)，7.81(d，J＝8.2Hz，2H)，8.04(s，1H)，8.10(d，J＝8.3Hz，2H)。
步骤2：4-[亚环庚基-(3-氟-4-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酸( 174)
将AlCl3(0.97g，7.28mmol)借助加料漏斗分批加入到4-(3-氟-4-甲氧基-苯甲酰基)-苯甲酸甲酯( 173)(0.50g，1.73mmol)在甲苯(8mL)中的溶液中。于回流下加热反应混合物20小时并使之冷却至室温。向反应混合物中缓慢加入水(10mL)。将反应混合物转移至分液漏斗中并用EtOAc提取，用盐水洗涤有机提取液，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到固体。用二氯甲烷研磨生成的固体。过滤悬浮液并干燥过滤的固体，根据1H NMR和LCMS(ESI)，得到0.37g为4-(3-氟-4-羟基-苯甲酰基)-苯甲酸与4-(3-氟-4-羟基-苯甲酰基)-苯甲酸甲酯的混合物的粗产物。所述粗产物无须进一步纯化即可使用。于室温、氮气氛下，向锌粉(0.67g，10.3mmol)在干燥THF(11mL)中的浆状物中缓慢加入TiCl4(0.55mL，4.99mmol)。于回流下加热反应混合物2.5小时。向反应混合物中加入环庚酮(0.48mL，4.05mmol)和4-(3-氟-4-羟基-苯甲酰基)-苯甲酸与4-(3-氟-4-羟基-苯甲酰基)-苯甲酸甲酯的的上述混合物(0.37g)在干燥四氢呋喃(11mL)中的溶液。在氮气氛下，回流加热反应混合物2小时。使反应混合物冷却至室温，先后加入水(15mL)和10％K2CO3(15mL)。通过硅藻土垫过滤反应物并用EtOAc洗涤垫。将滤液转移至分液漏斗中并分离各层。用EtOAc提取水层并用盐水洗涤合并的有机提取液，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品物质载荷到硅胶上并经快速层析法部分纯化，用CH2Cl2∶MeOH梯度(100∶0-98∶2)洗脱，根据1H NMR，得到不纯的标题化合物(0.15g)以及不纯的4-[亚环庚基-(3-氟-4-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酸甲酯(0.22g)。用C-18柱经反相制备型HPLC纯化不纯的苯甲酸，用CH3CN∶H2O梯度(50∶50-100∶0)和0.05％TFA作为修饰剂洗脱，得到0.072g(12％基于4-(3-氟-4-甲氧基-苯甲酰基)-苯甲酸甲酯)为黄色无定形固体的化合物 174。
             1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.51(m，8H)，2.16(m，2H)，2.18(m，2H)，6.71(d，J＝1.8Hz，1H)，6.75-6.88(m，2H)，7.21(d，J＝8Hz，2H)，7.85(d，J＝8.2Hz，2H)，9.76(s，1H)，12.84(s，1H)。
对C21H20FO3的HRMS(ESI)的计算值：339.1396(M-H)-。实测值：339.1411。
实施例64(177)
步骤1：4-[(4-溴-2-氟-苯基)-亚环庚基-甲基]-苯酚( 175)
于室温、氮气氛下，向Zn粉(3.4g，51.5mmol)在干燥四氢呋喃(50mL)中的浆状物中缓慢加入TiCl4(2.7mL，25.1mmol)。于回流下加热反应混合物2.5小时。向反应混合物中加入环庚酮(2.4mL，20.3mmol)和(4-溴-2-氟-苯基)-(4-羟基-苯基)-甲酮( 76)(2g，6.78mmol)在干燥四氢呋喃(50mL)中的溶液。于回流下加热反应混合物2小时。使反应混合物冷却至室温，然后先后加入水(40mL)和10％K2CO3(40mL)。通过硅藻土垫过滤反应混合物并用EtOAc洗涤垫。将滤液转移至分液漏斗中并分离各层。用EtOAc提取水层并用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品物质载荷到硅胶上并经快速层析法纯化，用己烷∶EtOAc梯度(100∶0-90∶10)洗脱，得到2.24g(88％)的化合物 175。
                                                  1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.43-1.50(m，8H)，2.05-2.08(m，2H)，2.23-2.24(m，2H)，6.65(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14，(t，J＝8.1Hz，1H)，7.32-7.35(m，1H)，7.44-7.47(m，1H)，9.33(s，1H)。
步骤2：3-{4-[亚环庚基-(4-羟基-苯基)-甲基]-3-氟-苯基}-丙烯酸乙酯( 176)
向4-[(4-溴-2-氟-苯基)-亚环庚基-甲基]-苯酚( 175)(1.0g，2.66mmol)在DMF(27mL)中的溶液中加入丙烯酸乙酯(2.9mL，26.6mmol)、二氯双重(三苯膦)钯(II)(0.187g，0.266mmol)和Et3N(2.2mL，15.99mmol)。在100℃下加热反应混合物20小时。使反应混合物冷却至室温并用水(10mL)和EtOAc(20mL)稀释。将含水混合物转移至分液漏斗中并分离各层。用EtOAc提取水层并用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品物质载荷到硅胶上并经快速层析法纯化，用己烷∶EtOAc梯度(100∶0-90∶10)洗脱，得到0.85g(81％)为油的标题化合物 176。
                 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.22(t，J＝7.1Hz，3H)，1.48-1.51(m，8H)，2.07-2.10(m，2H)，2.25(s，2H)，4.13-4.18(m，2H)，6.61-6.66(m，3H)，6.92(d，J＝8.6Hz，2H)，7.20(t，J＝7.8Hz，1H)，7.47(d，J＝6.6Hz，1H)，7.56-7.60(m，2H)，9.32(s，1H)。
步骤3：3-{4-[亚环庚基-(4-羟基-苯基)-甲基]-3-氟-苯基}-丙烯酸( 177)
向3-{4-[亚环庚基-(4-羟基-苯基)-甲基]-3-氟-苯基}-丙烯酸乙酯( 176)(0.8g，2.15mmol)在THF(10mL)和乙醇(10mL)中的溶液中加入1N氢氧化钠(21mL)。在65℃下加热反应混合物2.5小时。部分浓缩反应混合物以除去EtOH和THF。向碱性含水混合物中加入1N HCl至pH～1(根据石蕊试纸)。用二氯甲烷提取酸性水溶液并用盐水洗涤有机提取液，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用二氯甲烷研磨粗品物质，过滤并干燥，得到0.065g(10％)为白色粉末的化合物 177。
                                                       1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.51(b，8H)，2.09(m，2H)，2.25(m，2H)，6.52(d，J＝16.1Hz，1H)，6.65(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(d，J ＝8.4Hz，2H)，7.19(t，J＝7.8Hz，1H)，7.43-7.49(m，1H)，7.51-7.53(m，2H)，9.32(s，1H)，12.43(s，1H)。
对C23H22FO3的HRMS(ESI)的计算值：365.1553(M-H)-。实测值：365.1543。
实施例65(181)
步骤1：(4-氨基-苯基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮( 178)
将连二亚硫酸钠(8.1g，46.6mmol)加入到4-甲氧基-4-硝基二苯酮(3g，11.66mmol)在95％乙醇(73mL)中的浆状物中并在回流下加热20小时。使反应混合物冷却至室温并浓缩以除去乙醇。在EtOAc和水之间分配浓缩的物质并分离各层。用EtOAc提取水层并合并有机提取液，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到油，其放置固化。经快速层析法纯化所述固体，用CH2Cl2∶MeOH梯度(100∶0-99∶1)洗脱，得到1.72g(65％)为灰白色粉末的标题化合物 178。
                                                           1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.81(s，3H)，6.04(s，2H)，6.57(d，J＝8.6Hz，2H)，7.02(d J＝8.8Hz，2H)，7.47(d，J＝8.6Hz，2H)，7.60(d，J＝8.8Hz，2H)。
步骤2：N-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-苯基]-甲磺酰胺( 179)
将甲磺酰氯(0.15mL，1.94mmol)缓慢加入到(4-氨基-苯基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮( 178)(0.4g，1.76mmol)和吡啶(0.16mL，1.94mmol)在干燥二氯甲烷(5mL)中的冰冷却的溶液中。在室温下搅拌反应混合物20小时，然后用EtOAc和水稀释。分离各层并用EtOAc提取水层。合并有机提取液，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到0.5g(93％)为固体的化合物 179。
                                                      1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.11(s，3H)，3.84(s，3H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，7.30(d，J＝8.6Hz，2H)，7.68-7.72(m，4H)，10.31(s，1H)。
步骤3：N-{4-[(4-甲氧基-苯基)-(3，3，5，5-四甲基-亚环己基)-甲基]-苯基}-甲磺酰胺( 180)
将四氯化钛(0.66mL，6.06mmol)缓慢加入到Zn粉(0.81g，12.4mmol)在干燥THF(14mL)中的浆状物中。于回流下加热反应混合物2.5小时。向反应混合物中加入3，3，5，5-四甲基-环己酮(0.86mL，4.91mmol)和N-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-苯基]-甲磺酰胺( 179)(0.5g，1.64mmo1)在干燥THF(14mL)中的溶液并于回流下加热另外2小时。使反应混合物冷却至室温并先后用水(10mL)和10％K2CO3(10mL)稀释。通过硅藻土垫过滤反应混合物并用EtOAc洗涤垫。将滤液转移至分液漏斗中并分离各层。用EtOAc提取水层并用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗品物质载荷到硅胶上并经快速层析法纯化，用己烷：EtOAc梯度(100∶0-60∶40)洗脱，得到0.5g(71％)为白色固体的标题化合物 180。
                                                             1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.87(s，6H)，0.87(s，6H)，1.24(s，2H)，1.88-1.89(m 4H)，2.95(s，3H)，3.70(s，3H)，6.83(d，J＝8.8Hz，2H)，7.03(d，J＝8.6Hz，2H)，7.08(m，4H)，9.66(s，1H)。
步骤4：N-{4-[(4-羟基-苯基)-(3，3，5，5-四甲基-亚环己基)-甲基]-苯基}-甲磺酰胺( 181)
在-5-0℃下，向N-{4-[(4-甲氧基-苯基)-(3，3，5，5-四甲基-亚环己基)-甲基]-苯基}-甲磺酰胺( 180)(0.25g，0.585mmol)在干燥二氯甲烷(20mL)中的溶液中缓慢加入BBr3(1N在二氯甲烷中)(1.75mL，1.75mmol)。在氮气下，于-5-0℃下搅拌反应混合物3小时。将反应混合物倾入到冰上并搅拌几分钟。将猝灭的反应混合物转移至分液漏斗中并分离各层。用EtOAc提取水层并合并有机提取液，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到灰白色固体。先后用己烷和二氯甲烷研磨固体。过滤产物，用甲醇洗涤并干燥，得到0.174g(72％)为白色粉末的化合物 181。
                                                        1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.86(s，12H)，1.23(s，2H)，1.86(s，2H)，1.89(s，2H)，2.94(s，3H)，6.64(d，J＝8.6Hz，2H)，6.90(d，J＝8.5Hz，2H)，7.06(s，2H)，7.07(s，2H)，9.25(s，1H)，9.64(s，1H).
对C24H30NO3S的HRMS(ESI)的计算值：412.1964(M-H)-。实测值：412.1942。
实施例66(184)
Figure A20048002795401601
步骤1：N-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-苯基]-苯磺酰胺( 182)
将苯磺酰氯(0.26mL，2.03mmol)缓慢加入到(4-氨基-苯基)-(4-甲氧基-苯基)-甲酮( 178)(0.42g，1.85mmol)和吡啶(0.16mL，2.03mmol)在干燥二氯甲烷(5mL)中的冰冷却的溶液中。在室温下搅拌反应混合物20小时，然后在EtOAc和水之间分配。分离各层并用EtOAc提取水层。合并有机提取液，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到固体。将所述固体从热的二氯甲烷和甲醇中重结晶，得到0.451g(66％)的标题化合物 182。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.82(s，3H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，7.22(d，J＝8.6Hz，2H)，7.57-7.65(m，7H)，7.84(d，J＝7.3Hz，2H)，10.87(s，1H)。
步骤2：N-{4-[(4-甲氧基-苯基)-(3，3，5，5-四甲基-亚环己基)-甲基]-苯基}-苯磺酰胺( 183)
将四氯化钛(0.50mL，4.53mmol)缓慢加入到锌粉(0.61g，9.31mmol)在干燥四氢呋喃(10mL)中的浆状物中。于回流下加热反应混合物2.5小时。向反应混合物中加入3，3，5，5-四甲基-环己酮(0.64mL，3.67mmol)和N-[4-(4-甲氧基-苯甲酰基)-苯基]-苯磺酰胺( 182)(0.45g，1.22mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液并于回流下加热另外2小时。使反应混合物冷却至室温并先后用水(10mL)和10％K2CO3(10mL)稀释。通过硅藻土垫过滤反应混合物并用EtOAc洗涤垫。将滤液转移至分液漏斗中并分离各层。用EtOAc提取水层并用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶快速层析法纯化粗品物质，用己烷∶EtOAc梯度(100∶0-55∶45)洗脱，得到0.48g(80％)为白色粉末的化合物 183。
             1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.81(s，6H)，0.84(s，6H)，1.21(s，2H)，1.75，(s，2H)，1.85(s，2H)，3.68(s，3H)，6.79(d，J＝8.6Hz，2H)，6.95-6.98(m，6H)，7.47-7.50(m，2H)，7.55-7.58(m，1H)，7.69(d，J＝7.3Hz，2H)，10.17(s，1H)。
步骤3：N-{4-[(4-羟基-苯基)-(3，3，5，5-四甲基-亚环己基)-甲基]-苯基}-苯磺酰胺( 184)
在-5-0℃下，向N-{4-[(4-甲氧基-苯基)-(3，3，5，5-四甲基-亚环己基)-甲基]-苯基}-苯磺酰胺( 183)(0.24g，0.490mmol)在干燥二氯甲烷(17mL)中的溶液中缓慢加入BBr3(1N在二氯甲烷中)(1.47mL，1.47mmol)。在氮气下，于-5-0℃下搅拌反应混合物3小时。将反应混合物倾入到冰上并搅拌几分钟。将猝灭的反应混合物转移至分液漏斗中并分离各层。用EtOAc提取水层并合并有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到油。用C-18柱经反相制备型HPLC纯化粗品油，用含有0.05％TFA的CH3CN∶H2O梯度(75∶25-100∶0)作为修饰剂洗脱，得到0.087g(37％)为灰白色粉末的标题化合物 184。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.80(s，6H)，0.84(s，6H)，1.20(s，2H)，1.73(s，2H)，1.85(s，2H)，6.61(d，J＝8.6Hz，2H)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(s，4H)，7.48-7.50(m，2H)，7.54-7.58(m，1H)，7.68-7.70(m，2H)，9.23(s，1H)，10.16(s，1H)。
对C29H32NO3S的HRMS(ESI)的计算值：474.2103(M-H)-。实测值：474.2098。
实施例67(188)
Figure A20048002795401611
步骤1：(4-溴-3-氟苯基)[4-(甲氧基)苯基]甲酮( 185)
向4-溴-3-氟苯甲酰氯(3.00g，12.6mmol)和苯甲醚(1.65mL，1.65g，15.2mmol，1.20当量)在DCM(30mL)中的在-5℃下的搅拌的溶液中于5分钟内分批加入作为粉末的AlCl3(2.54g，19.0mmol，1.50当量)。在-5℃下搅拌反应物2小时。将反应物倾入到1N HCl(100mL)和冰(200g)的混合物中并搅拌1小时。用饱和NaHCO3水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤DCM层，然后干燥(MgSO4)并浓缩。用～100mL己烷研磨生成的白色固体，过滤并空气干燥过夜，得到3.26g(83％)的化合物 185。
                                                              1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.87(s，3H)，7.11(d，J＝8.9Hz，2H)，7.45(d，J＝8.9Hz，1H)，7.64(d，J＝8.9Hz，1H)，7.78(d，J＝8.9Hz，2H)，7.91(t，J＝7.1Hz，1H)。
步骤2：(4-溴-3-氟苯基)(4-羟基苯基)甲酮( 186)
于室温、氮气氛下，向(4-溴-3-氟苯基)[4-(甲氧基)苯基]甲酮( 185)(3.20g，10.4mmol)在苯(80mL)中的搅拌溶液中通过粉末加料漏斗缓慢加入AlCl3(5.91g，44.2moL，4.3当量)。在氮气氛下，回流加热搅拌的反应混合物3小时。使反应混合物冷却至室温，然后倾入到1N HCl(150mL)和冰(300g)的混合物中。将猝灭的反应混合物转移至分液漏斗中并加入EtOAc(200mL)。分离有机相并用EtOAc提取水相。用盐水(200mL)洗涤有机相，经Mg2SO4干燥，过滤并真空浓缩滤液，得到3.44g的棕色固体。从甲苯中结晶，得到2.68g(8％)为棕色结晶固体的标题化合物 186。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ6.91(d，J＝8.7Hz，2H)，7.43(d，J＝8.2Hz，1H)，7.61(d，J＝8.2Hz，1H)，7.69(d，J＝8.7Hz，2H)，7.89(t，J＝7.1Hz，1H)，10.54(s，1H)。
步骤3：4-[(4-溴-3-氟苯基)(亚环庚基)甲基]苯酚( 187)
于室温、氮气氛下，向锌粉(0.90g，13.8mmol)在无水THF(20mL)中的搅拌的悬浮液中通过注射器缓慢加入TiCl4(0.75mL，1.3g，6.8mmol)。(注意：在加入TiCl4后显著发烟)。在氮气下，伴随搅拌下回流加热反应混合物2.25小时。通过注射器向反应混合物中加入(4-溴-3-氟苯基)(4-羟基苯基)甲酮( 186)(0.50g，1.7mmol)和环庚酮(0.6mL，0.57g，5.09mmol)在THF(10mL)中的溶液。于回流下加热反应混合物2小时。移去油浴并使反应混合物冷却至室温。向反应混合物中先后加入H2O(10mL)和10％K2CO3(10mL)。借助EtOAc和H2O通过硅藻土垫过滤猝灭的反应混合物。用EtOAc洗涤垫并将滤液转移至分液漏斗中。分离各层并使有机相在室温下放置过周末。经MgSO4干燥有机相，过滤并真空浓缩滤液，得到粗产物。经硅胶快速层析法纯化粗产物，用己烷∶EtOAc梯度(100∶0-50∶50)洗脱，得到0.48g(75％)为灰白色固体的化合物 187。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.50(m，8H)，2.20(m，4H)，6.67(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(dd，J＝1.9Hz，8.3Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(dd，J＝1.8Hz，10.0Hz，1H)，7.59(t，J＝7.9Hz，1H)，9.33(s，1H)。LRMS(ESI)：m/z 373(M-H)
步骤4：(2E)-3-{4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]-2-氟苯基}-2-丙烯酸( 188)
向圆底烧瓶中加入4-[(4-溴-3-氟苯基)(亚环庚基)甲基]苯酚( 187)(0.21g，0.56mmoL)、丙烯酸叔丁基酯(0.25mL，0.22g，1.7mmol)、乙酸钯(II)(0.023g，0.10mmoL)、三乙胺(0.22mL，0.16g，1.6mmoL)、P(邻-甲苯基)3(0.071g，0.23mmol)和无水CH3CN(10mL)。
在氮气氛下，于75℃下加热搅拌的反应混合物15小时。移去油浴并使反应混合物在室温下冷却。薄层层析法(己烷∶EtOAc(9∶1))表明仅存在起始原料。真空浓缩反应混合物，得到澄色的油。向所述油中加入丙烯酸叔丁基酯(0.82mL，0.72g，5.6mmoL)、三乙胺(0.40mL，0.29g，2.87mmoL)、二氯双(三苯膦)钯(II)(0.091g，0.13mmoL)和无水DMF(5mL)。在氮气氛下，于110℃下加热搅拌的反应混合物过夜。移去油浴并使深棕色反应混合物在室温下冷却。在EtOAc和H2O之间分配反应混合物。分离各层并经MgSO4干燥有机相，过滤并真空浓缩滤液，得到粗品丙烯酸酯。经硅胶快速层析法部分纯化丙烯酸酯中间体，用己烷∶EtOAc梯度(100∶0-50∶50)洗脱，得到0.171g不纯的(2E)-3-{4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]-2-氟苯基}-2-丙烯酸1，1-二甲基乙基酯。在室温下，向所述不纯的丙烯酸叔丁基酯(0.17g)在CH2Cl2(4mL)的搅拌溶液中加入三氟乙酸(2mL)。于室温、氮气氛下，搅拌反应混合物2.75小时。真空浓缩反应混合物，得到粗品丙烯酸。用C-18柱经反相制备型HPLC纯化粗产物，用含有0.05％TFA的CH3CN∶H2O梯度(75∶25-100∶0)作为修饰剂洗脱，得到0.080g(39％经两步)为淡黄色固体的化合物 188。
        1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.50(m，8H)，2.21(m，4H)，6.51(d，J＝16.1Hz，1H)，6.67(d，J＝8.4Hz，2H)，6.92(d，J＝8.2Hz，2H)，6.97(m，2H)，7.58(d，J＝16.1Hz，1H)，7.72(t，J＝8.2Hz，1H)，9.32(s，1H)，12.50(br s，1H)。
对C23H22O3F的HRMS(ESI)的计算值：365.1553(M-H)-。实测值：365.1570。
实施例68(191)
Figure A20048002795401641
步骤1：4，4’-(亚环庚基甲烷二基)二酚( 189)
于室温、氮气氛下，向锌粉(15.0g，0.23mol)在THF(300mL)中的搅拌的悬浮液中通过注射器缓慢加入TiCl4(12.5mL，0.115mol)。于回流下加热反应混合物1小时。向反应混合物中加入双(4-羟基苯基)甲酮(4.9g，0.023mol)和环庚酮(7.74g，0.07mol)在THF(100mL)中的溶液。在氮气氛下，伴随搅拌下回流加热反应混合物另外2小时。使反应混合物冷却至室温。将反应混合物倾入到10％K2CO3水溶液(1L)中。通过硅藻土垫过滤反应混合物并用EtOAc洗涤垫。把滤液转移至分液漏斗中并分离各层。用EtOAc(4×250mL)进一步提取水相。用盐水(2×100mL)洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，然后减压浓缩，得到为金黄色油的粗产物。经硅胶快速层析法纯化粗产物，用己烷∶EtOAc(100∶0-50∶50)作为洗脱剂，得到6.75g(99％)为白色固体的标题化合物 189。
1H NMR(DMSO-d6)：δ9.21(s，2H)，6.84(d，J＝6.3Hz，4H)，6.63(d，J＝6.3Hz，4H)，2.19(br s，4H)，1.48(br s，8H)。LCMS(ESI)：m/z 294(M+H)+。
步骤2：({4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}氧基)乙酸乙酯( 190)
于室温、氮气氛下，向4，4’-(亚环庚基甲烷二基)二酚( 189)(1.176g，4mmol)、K2CO3(0.692g，5mmol)和丙酮(100mL)的搅拌的悬浮液中加入溴EtOAc(0.664mL，6mmol)。使反应混合物回流3小时，然后冷却至室温并过滤。减压浓缩滤液并经硅胶快速层析法纯化粗产物，用己烷和EtOAc(19∶1-4∶1)洗脱，得到0.440g(29％)为白色固体的标题化合物 190和0.408g(22％)为白色固体的二烷基化产物。也回收约0.40g的起始原料 189。对({4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}氧基)乙酸乙酯的数据为：
                                                                     1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.28.(s，1H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，7.02(d，J＝8.7Hz，2H)，6.82(d，J＝8.7Hz，2H)，8.75(d，J＝8.4Hz，2H)，4.70(s，1H)，4.60(s，2H)，4.28(q，J＝6.9Hz，2H)，2.31(br s，4H)，1.58(br s，8H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H)。LCMS(ESI)：m/z 403(M+Na)+。
步骤3：({4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}氧基)乙酸( 191)
使({4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}氧基)乙酸乙酯( 190)(0.20g，0.53mmol)溶于THF和EtOH(1∶1，6mL)中。在室温下，向以上溶液中加入1N NaOH(2.5mL)。在70℃，搅拌下加热反应物0.5小时，然后在室温下冷却。用20％HCl水溶液酸化反应混合物，然后用EtOAc提取。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到粗产物。经快速柱层析法纯化产物，用氯仿和甲醇(9∶1-4∶1)作为洗脱剂，得到0.182g为灰白色固体的化合物 191。
                  mp 170-171℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.92(s，1H)，9.25(s，1H)，□d，J＝8.4Hz，2H)，6.89(d，J＝8.4Hz，2H)，6.81(d，J＝8.7Hz，2H)，6.66(d，J＝8.4Hz，2H)，4.62(s，2H)，2.22(br s，4H)，1.5(br s，8H)。LCMS(ESI)：m/z 375.08(M+Na)+。
对C22H24O4的分析计算值：C，74.98；H，6.86。实测值：C，73.05；H，6.74。
实施例69(195)
Figure A20048002795401661
步骤1：{(4-溴苯基)[3-(甲氧基)苯基]亚甲基}环庚烷( 192)
采用对 14描述的麦克默里偶合通法。在(4-溴苯基)[3-(甲氧基)苯基]甲酮与环庚酮之间偶合，得到2.1g(82％)为白色固体的化合物192。
                                                1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.22(dd，J1＝15.6Hz，J2＝7.8Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，6.77-6.71(m，4H)。
步骤2：3-[(4-溴苯基)(亚环庚基)甲基]苯酚( 193)
向{(4-溴苯基)[3-(甲氧基)苯基]亚甲基}环庚烷( 192)(0.557g，1.5mmol)在CH2Cl2(50mL)中的冷却(5℃)的溶液中缓慢加入BBr3(0.425mL，4.5mmol)。在5℃-20℃之间搅拌反应混合物4小时，然后小心倾入到水(100mL)中。分离各层并用CH2Cl2(2×50mL)进一步提取水层，干燥(Na2SO4)合并的有机层。浓缩并经快速层析法纯化，得到0.44g(82％)为灰白色固体的化合物 193。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(dd，J1＝7.8Hz，J2＝7.8Hz，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H)，6.74(br d，J＝7.5Hz，1H)，6.69and 6.67(dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.1Hz，1H)，6.62(app t，J＝1.8Hz)，4.71(s，1H)，2.32(br，m，4H)，1.59(br s，8H)。
步骤3：(2E)-3-{4-[亚环庚基(3-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸1，1-二甲基乙基酯( 194)
{(4-溴苯基)[3-(甲氧基)苯基]亚甲基}环庚烷( 193)(0.420g，1.47mmol)与丙烯酸乙酯的赫克反应(如在实施例6步骤2中描述的那样)，随后进行标准处理纯化，得到0.26g(47％)为灰白色泡沫的化合物194。
                                          1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.56(d，J＝15.9Hz，1H)，7.42(d，J＝7.8Hz，1H)，7.19-7.15(m，3H)，6.76(br d，J＝7.5Hz，1H)，6.7and 6.68(br dd，J1＝2.4Hz，J2＝8.1Hz，1H)，6.4(s，1H)，6.33(d，J＝15.9H2，1H)，4.86(s，1H)，2.33(br s，4H)，1.60(s，8H)，1.55(s，9H)。LCMS(ESI)：m/z 405(M-H)-。
步骤4：(2E)-3-{4-[亚环庚基(3-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸( 195)
向(2E)-3-{4-[亚环庚基(3-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸1，1-二甲基乙基酯( 194)(0.200g，0.49mmol)在CH2Cl2(8mL)中的冷却(5℃)的溶液中加入TFA(2mL)。在室温下搅拌生成的混合物3小时。减压浓缩反应混合物并经硅胶层析法纯化粗产物，用正己烷∶EtOAc(4∶1-3∶2)作为洗脱剂，得到0.155g(90％)为灰白色泡沫的化合物 195。
                                                              1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.65(d，J＝15.9Hz，1H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，7.21(d，J＝7.8Hz，2H)，7.10(appt，J＝7.5Hz，1H)，6.32(brd，J＝8.7Hz，3H)，6.45(d，J＝15.9Hz，1H)。2.33(br s，4H)，1.61(br s，8H)。LCMS(ESI)：m/z 347(M-H)-。
实施例70(199)
Figure A20048002795401681
步骤1：(4-溴-3-氟苯基)(3-羟基苯基)甲酮( 196)
使用对2描述的脱甲基化方法。于室温、氮气氛下，向(4-溴-3-氟苯基)[3-(甲氧基)苯基]甲酮(1.0g，2.5mol)在甲苯(50mL)的搅拌溶液中通过粉末加料漏斗缓慢加入AlCl3(1.3g，9.7mol)。于回流下加热搅拌的反应混合物3小时。使反应混合物冷却至室温，然后倾入到10％HCl水溶液(200mL)中。经标准处理，得到0.935g(100％)为褐色固体的标题化合物 196。
                                      1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.71和7.68(dd，J1＝6.6Hz，J2＝6.6Hz，1H)，7.60和7.57(dd，J1＝8.7Hz，J2＝1.5Hz，1H)，7.50和7.47(dd，J1＝8.1Hz，J2＝1.2Hz，1H)，7.41-7.31(m 3H)，7.15和7.13(dd，J1＝7.8Hz，J2＝1.8Hz，1H)，5.93(s，1H)
步骤2：3-[(4-溴-3-氟苯基)(亚环庚基)甲基]苯酚( 197)
采用对 14描述的麦克默里通法方案。(4-溴-3-氟苯基)(3-羟基苯基)甲酮( 196)(0.860g，2.3mmol)与环庚酮(0.814mL，6.87mmol)反应，得到0.80g(93％)为白色固体的标题化合物 197。
                  1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.89(app t，J＝7.5Hz，1H)，7.17(app t，J＝7.8Hz，1H)，6.96和6.92.(dd，J1＝9.6Hz，J2＝1.8Hz，1H)，6.86和6.84(dd，J1＝8.1Hz，J2＝1.8Hz，1H)，6.73(app br d，J＝8.1Hz，1H)，6.70和6.68(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，1H)，6.61(app t，J＝1.8Hz，1H)，4.86(s，1H)，2.31(brs，4H)，1.59(br s，8H)。
步骤3：(2E)-3-{4-[亚环庚基(3-羟基苯基)甲基]-2-氟苯基}-2-丙烯酸1，1-二甲基乙基酯( 198)
采用对15描述的赫克通法方案。3-[(4-溴-3-氟苯基)(亚环庚基)甲基]苯酚( 197)(0.800g，2.13mmol)与丙烯酸乙酯之间的赫克偶合，得到0.460g(51％)为灰白色泡沫的标题化合物 198。
         1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.68(d，J＝16.2Hz，1H)，7.41(app t，J＝8.1Hz，1H)，7.18(app t，J＝7.8Hz，1H)，6.97和6.94(app br，dd，J1＝8.1Hz，1H)，6.93和6.88(br dd，J1＝11.4Hz，1H)，6.73(br d，J＝7.50Hz，J＝7.5Hz，1H)，6.72和6.69(app J1＝8.1Hz，J2＝2.4Hz，1H)，6.70和6.68(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，1H)，6.63(app t，J＝1.8Hz，1H)，6.42(d，J＝15.9Hz，1H)，4.97(s，1H)，2.33(brs，4H)，1.61和1.59(br s，8H)，1.55(br s，9H)。LCMS(ESI)：m/z 421(M-H)-。
步骤4：(2E)-3-{4-[亚环庚基(3-羟基苯基)甲基]-2-氟苯基}-2-丙烯酸( 199)
采用对 195描述的水解通法。因此，用TFA处理在CH2Cl2中的(2E)-3-{4-[亚环庚基(3-羟基苯基)甲基]-2-氟苯基}-2-丙烯酸1，1-二甲基乙基酯( 198)(0.380g，0.9mmol)，得到0.305g(92％)为灰白色泡沫的标题化合物。
                                              1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.76(d，J＝15.9Hz，1H)，7.59(app t，J＝7.8Hz，1H)，7.18(app t，J＝7.8Hz，1H)，7.04(brd，J＝8.1Hz，1H)，6.94(br d，J＝11.7Hz，1H)，6.67-6.60(m，3H)，6.56(d，J＝16.2Hz，1H)，2.34(br s，4H)，1.62(br s，8H)。LCMS(ESI)：m/z 365(M-H)-。
对C23H23FO3·1.5H2O的分析计算值：C，70.38；H，6.63；F，4.84。实测值：C，69.96；H，5.95；F，4.73。
实施例71(201)
Figure A20048002795401691
步骤1：4-[(4-溴苯基)(亚环庚基)甲基]苯酚( 200)
采用对 14描述的麦克默里通法偶合方案。(4-溴苯基)(4-羟基苯基)甲酮(2.77g，10mmol)与环庚酮(3.6mL，30mmol)反应，得到2.795g(78％)为灰白色固体的标题化合物 200。
   1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.41(d，J＝8.1Hz，2H)，7.04(d，J＝6.3Hz，2H)，7.01(d，J＝6.3Hz，2H)，6.76(d，J＝8.4Hz，2H)，4.74(s，1H)，2.32(m，4H)，1.59(s，8H)。
步骤2：4-{亚环庚基[4-(3-呋喃基)苯基]甲基}苯酚( 201)
在氮气氛下，向圆底烧瓶中加入4-[(4-溴苯基)(亚环庚基)甲基]苯酚( 200)(1.0g，2.8mmol)、Pd(PPh3)4(0.323g，0.28mmol)、3-呋喃基硼酸(0.627g，5.6mmol)、2M Na2CO3水溶液(1.2g，4.7ml，11.2mmol)和DME(15mL)的混合物。使反应混合物回流5小时。在室温下冷却反应混合物，用Et2O(30ml)稀释并过滤。用EtOAc(100mL)稀释滤液，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到粗产物。经硅胶层析法纯化产物，用正己烷∶EtOAc(19∶1-4∶1)作为洗脱剂，得到0.887g(92％)为白色固体的标题化合物 201。
                                           1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.73(s，1H)，7.48(t，J＝1.5Hz，1H)，7.42(d，J＝8.1Hz，2H)，7.18(d，J＝8.1Hz，2H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，6.77(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(d，J＝1.2Hz，1H)，2.37(br s，4H)，1.62(br s，8H)。LCMS(ESI)：m/z 343(M-H)-。
C24H24O2的分析计算值：C，83.69；H，7.02；实测值：C，82.69；H，7.06。
实施例72(202)
Figure A20048002795401701
步骤1：4-{亚环庚基[4-(2-呋喃基)苯基]甲基}苯酚( 202)
在氮气氛下，向圆底烧瓶中加入4-[(4-溴苯基)(亚环庚基)甲基]苯酚( 9)(0.100g，0.28mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.020g，0.028mmol)、2-呋喃基硼酸(0.063g，0.56mmol)、2M Na2CO3水溶液(0.06g，0.56mmol)和THF/H2O混合物(4∶1，5mL)。使反应混合物回流10小时。使反应混合物冷却至室温，用Et2O(10ml)稀释并过滤。用EtOAc(30mL)稀释滤液，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到粗产物。经硅胶层析法纯化产物，用己烷∶EtOAc(19∶1-4∶1)作为洗脱剂，得到0.42g(44％)为白色固体的化合物 202。
                                                           1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.28(s，1H)，7.70(br s，1H)，7.59(d，J＝6.0Hz，2H)，7.12(d，J ＝6.0Hz，2H)，6.91(d，J＝6.3Hz，2H)，6.86(d，J＝2.4Hz，1H)，6.66(d，J＝6.3Hz，1H)，6.55(br s，1H)，2.37(br s，4H)，1.62(br s，8H)。LCMS(ESI)：m/z 343(M-H)-。
实施例73(203)
Figure A20048002795401711
步骤1：4-{亚环辛基[4-(2-呋喃基)苯基]甲基}苯酚( 203)
使用对 202描述的方法。向圆底烧瓶中加入4-[(4-溴苯基)(亚环辛基)甲基]苯酚( 49)(0.150g，0.404mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.028g，0.40mmol)、2-呋喃基硼酸(0.090g，0.80mmol)、Na2CO3(0.086g，0.808mmol)和THF/H2O(4∶1，5mL)。使反应混合物回流10小时。标准处理并经快速硅胶层析法纯化，得到110mg(76％)为白色固体的标题化合物 203。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.27(s，1H)，7.70(d，J＝0.9Hz，1H)，7.59(d，J＝6.0Hz，2H)，7.15(d，J＝6.3Hz，2H)，6.94(d，J＝6.6Hz，2H)，6.86(d，J＝2.4Hz，1H)，6.67(d，J＝6.3Hz，1H)，6.55和6.54(dd，J1＝2.4Hz，J2＝1.2Hz，1H)，2.48-2.47(m，4H)，1.60(br s，2H)，1.50-1.45(m，8H)，2.37(br s，4H)，1.62(br s，8H)。LCMS(ESI)：m/z357(M-H)-。
实施例74(204)
步骤1：4-{亚环辛基[4-(3-呋喃基)苯基]甲基}苯酚( 204)
使用对 202描述的方法。向圆底烧瓶中加入4-[(4-溴苯基)亚环辛基)甲基]苯酚( 49)(0.150g，0.404mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.028g，0.40mmol)、3-呋喃基硼酸(0.090g，0.80mmol)、Na2CO3(0.086g，0.808mmol)和THF/H2O(4∶1，5mL)。使反应混合物回流10小时。标准处理并经快速硅胶层析法纯化，得到0.110g(76％)为白色固体的化合物204。
                                                                    1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.29(s，1H)，8.10(s，1H)，7.70(s，1H)，7.50(d，J＝6.00Hz，2H)，7.11(d，J＝6.00Hz，2H)，6.94(d，J＝6.3Hz，2H)，6.89(s，1H)，6.67(d，J＝6.3Hz，2H)，2.19(br s，4H)，1.60(br s，2H)，1.50-1.45(m，8H)。LCMS(ESI)：m/z 359(M+H)+。
实施例75(205)
Figure A20048002795401722
步骤1：4-{亚环辛基[4-(3，5-二甲基-4-异唑基)苯基]甲基}苯酚( 205)
使用对 202描述的方法。向圆底烧瓶中加入4-[(4-溴苯基)(亚环辛基)甲基]苯酚( 49)(0.150g，0.404mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.028g，0.40mmol)、(3，5-二甲基-4-异唑基)硼酸(0.113g，0.80mmol)、Na2CO3(0.086g，0.808mmol)和THF/H2O(4：1，5mL)。使反应混合物回流10小时。标准处理并经快速硅胶层析法纯化，得到0.120g(77％)为灰白色固体的标题化合物 205。
  1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.27(s，1H)，7.30(d，J＝6.00Hz，2H)，7.21(d，J＝6.30Hz，2H)，6.96(d，J＝6.0Hz，2H)，6.69(d，J＝6.0Hz，2H)，2.37(br s，3H)，2.19(s，7H)，2.60(br s，2H)，1.50(br s，8H)。LCMS(ESI)：m/z 386(M-H)-。
实施例76(206)
步骤1：4-{亚环庚基[4-(3，5-二甲基-4-异唑基)苯基]甲基}苯酚( 206)
使用对 202描述的方法。向圆底烧瓶中加入4-[(4-溴苯基)(亚环庚基)甲基]苯酚( 9)(0.100g，0.28mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.020g，0.028mmol)、(3，5-二甲基-4-异唑基)硼酸(0.079g，0.56mmol)、Na2CO3(0.060g，0.56mmol)和THF/H2O(5mL，4∶1)。使反应混合物回流10小时。标准处理并经快速硅胶层析法纯化，得到0.120g(78％)为灰白色固体的标题化合物 206。
 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.28(s，1H)，7.28(d，J＝6.00Hz，2H)，7.18(d，J＝6.0Hz，2H)，6.94(d，J＝6.6Hz，2H)，6.67(d，J＝6.3Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.23-2.22(br，m，s，4H)，1.52(br s，8H)。LCMS(ESI)：m/z 372(M-H)-。
实施例77(208)
Figure A20048002795401732
步骤1：4-{亚环庚基[4-(甲氧基)苯基]甲基}苄腈( 207)
采用对 14描述的麦克默里通法方案。在环庚酮(1.5mL，12.64mmol)与4-{[4-(甲氧基)苯基]羰基}苄腈(1.0g，4.2mmol)之间进行偶合，得到0.750g(56％)为白色固体的标题化合物 207。
                               lR(film)：2920，2225，1603，1508，1242，825，cm1。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.58(d，J＝8.1Hz，2H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.08(d，J＝8.7Hz，2H)，6.84(d，J＝8.7Hz，2H)，3.80(s，3H)，2.36(br s，2H)，2.29(br s，2H)，1.60(s，8H)。
步骤2：4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苄腈( 208)
向4-{亚环庚基[4-(甲氧基)苯基]甲基}苄腈( 207)(0.300g，0.94mmol)在CH2Cl2(20mL)中的冷却(5℃)的溶液中加入BBr3(0.358mL，3.79mL)。在5℃-20℃之间搅拌生成的反应混合物3小时。将反应混合物倾入到水(125mL)中，然后用CH2Cl2(3×50mL)提取。干燥合并的有机层并减压浓缩，得到粗产物。经快速柱层析法纯化产物，得到0.245g(86％)为白色固体的化合物 208。mp 110-111℃.lR(film)：3391，2921，2852，2229，1609，1509，1213，829，731cm1，1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，6.79(d，J＝8.4Hz，2H)，4.97(br s，1H)，2.35(br s，2H)，2.29(br s，2H)，1.60(br s，8H)。LCMS(ESI)：m/z 302(M-H)-。
对C21H21NO的分析计算值：C，83.13；H，6.98；F，4.62。实测值：C，83.13；H，6.96；F，4.62。
实施例78(210)
Figure A20048002795401741
步骤1：4-[[4-(甲氧基)苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苄腈( 209)
使用对 14描述的麦克默里通法方案。在4-{[4-(甲氧基)苯基]羰基}苄腈(1.00g，4.21mmol)与3，3，5，5-四甲基环己酮(1.95g，12.64mmol)之间进行反应，得到0.760g(50％)为白色固体的标题化合物 209。
                             1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(d，J＝8.1Hz，2H)，7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，6.85(d，J＝8.7Hz，2H)，3.81(s，3H)，2.01(s，2H)，1.95(s，2H)，1.32(s，2H)，0.96(s，6H)，0.95(s，6H)。
步骤2：4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苄腈( 210)
使用对 208描述的脱甲基化方案。用BBr3处理4-[[4-(甲氧基)苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苄腈( 209)(0.700g，1.95mmol)，得到0.350g(52％)为白色固体的化合物 210。
              1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.58(d，J＝8.1Hz，2H)，7.29(d，J＝8.1Hz，2H)，7.02.(d，J＝8.4Hz，2H)，6.79(d，J＝8.7Hz，2H)，2.01(s，2H)，1.94(s，2H)，1.33(s，2H)，0.96(s，6H)，0.95(s，6H)。LCMS(ESI)：m/z 344(M-H)-。
实施例79(213)
步骤1：4-[(4-溴苯基)(2，2，6，6-四甲基四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基]苯酚( 211)
使用对 14描述的麦克默里通法方案，用(4-溴苯基)(4-羟基苯基)甲酮( 2)(2.10g，7.58mmol)和2，2，6，6-四甲基四氢-4H-吡喃-4-酮(1.40g，8.96mmol)。标准处理后进行纯化，得到2.64g(87％)为灰白色固体的标题化合物 211。
                                                                     1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.37(s，1H)，7.49(d，J＝8.7Hz，2H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，6.70(d，J＝8.4Hz，2H)，2.16(s，2H)，2.10(s，2H)，1.13(s，6H)，1.12(s，6H)。LCMS(ESI)：m/z 399和401(M-H)-。
步骤2：(2E)-3-{4-[(4-羟基苯基)(2，2，6，6-四甲基四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基]苯基}-2-甲基-2-丙烯酸1，1-二甲基乙基酯( 212)
采用对15描述的赫克通法反应方法。4-[(4-溴苯基)(2，2，6，6-四甲基四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基]苯酚( 211)(0.440g，1.096mmol)与2-甲基-2-丙烯酸1，1-二甲基乙基酯在PdCl2(PPh3)2的存在下进行反应，得到为Z和E异构体混合物的标题化合物。所述纯的E-异构体(212)经HPLC分离为白色固体。
                                                                 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.58(s，1H)，7.34(d，J＝8.1Hz，2H)，7.19(d，J＝8.1Hz，2H)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，5.80(br s，1H)，2.30(d，J＝3.0Hz，4H)，2.10(s，3H)，1.56(s，9H)，1.27(s，12H)。LCMS(ESI)：m/z 461(M-H)-。
步骤3：(2E)-3-{4-[(4-羟基苯基)(2，2，6，6-四甲基四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基]苯基}-2-甲基-2-丙烯酸( 213)
采用对 195描述的通法水解方案。因此，用TFA在CH2Cl2中处理(2E)-3-{4-[(4-羟基苯基)(2，2，6，6-四甲基四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基]苯基}-2-甲基-2-丙烯酸1，1-二甲基乙基酯( 212)(0.190g，0.41mmol)，得到0.158g(95％)为灰白色固体的标题化合物 213。
  1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.68(s，1H)，7.40(d，J＝7.8Hz，2H)，7.23(d，J＝7.8Hz，2H)，7.01(d，J＝8.4Hz，2H)，6.75(d，J＝8.1Hz，2H)，2.83(d，J＝5.7Hz，4H)，2.11(s，3H)，1.22(s，12H)。LCMS(ESI)：m/z405(M-H)-。
对C26H30O4的分析计算值：C，76.82；H，7.44。实测值：C，74.81；H，7.42。
实施例80(215)
Figure A20048002795401771
步骤1：(1，1-二甲基乙基-3-{4-[亚环辛基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-甲基-2-丙烯酸酯( 214)
采用对 15描述的赫克通法方案。在PdCl2(PPh3)2的存在下，用2-甲基-2-丙烯酸1，1-二甲基乙基酯处理4-[(4-溴苯基)(亚环辛基)甲基]苯酚( 49)(0.371g，1mmol)，得到0.205g(47％)为E和Z(～65∶35)异构体的混合物的 214。
步骤2：(2E)-3-{4-[亚环辛基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-甲基-2-丙烯酸( 215)
采用对 195描述的水解通法。用TFA处理(1，1-二甲基乙基(2E/2Z)-3-{4-[亚环辛基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-甲基-2-丙烯酸酯( 214)(0.200g，0.46mmol)，得到0.160g(92％)为E和Z(～65∶35)异构体的混合物的标题化合物 215。所述纯的E-异构体经HPLC分离，得到为白色固体的标题化合物 214。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.67(s，1H)，7.38(br d，J＝6.0Hz，2H)，7.22(br，d，J＝6.6Hz，2H)，7.00(br d，J＝6.6Hz，2H)，6.72(br d，J＝6.3Hz，2H)，2.31(br s，4H)，2.10(s，3H)，1.70(br s，2H)，1.58(br s，8H)。LCMS(ESI)：m/z 375(M-H)-。
实施例81(216)
步骤1：({4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}氧基)乙腈( 216)
采用对 190描述的O-烷基化方法。向4，4’-(亚环庚基甲烷二基)二酚( 189)(1.18g，4mmol)、K2CO3(0.691g，5mmol)和丙酮(50mL)的搅拌的混合物中加入溴乙腈(0.418mL，6.0mmol)。使反应混合物回流3.5小时。标准处理和经硅胶层析法纯化，得到0.175g(13％)为白色固体的化合物 216和0.700g(47％)为白色固体的双烷基化物质2，2’-[(亚环庚基甲烷二基)双(苯-4，1-二基氧基)]二乙腈。
lR(film)：3413，2921，1605，1504，1210，1170，828，729cm-1，1H NMR(300MHz，CDCls)：δ7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，7.02(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，2H)，6.76(d，J＝8.1Hz，2H)，5.0(b r，1H)，4.74(s，2H)，2.33(br s，4H)，1.60(s，8H)。LCMS(ESI)：m/z 332(M-H)-。对C22H23NO2的分析计算值：C，79.25；H，6.95；N，4.20。实测值：C，79.14；H，6.90；N，4.21。
实施例82(218)
Figure A20048002795401781
步骤1：4-({4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}氧基)丁酸乙酯( 217)
采用对 190描述的O-烷基化方法。向圆底烧瓶中加入4，4’-(亚环庚基甲烷二基)二酚( 189)(0.882g，3Mmol)、K2CO3(0.518g，3.75mmol)和丙酮(100mL)。于室温下向以上混合物中加入4-溴丁酸乙酯(0.644mL，4.5mmol)并使混合物回流24小时。常规处理和经柱层析法纯化，得到0.400g(33％)为白色固体的标题化合物 217和0.560g(36％)的二烷基化产物。也回收0.125g未反应的SM。
                                                             1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.02(d，J＝8.4Hz，2H)，6.81(d，J＝8.7Hz，2H)，6.75(d，J＝8.4Hz，2H)，5.40(s，1H)，4.17(q，J＝14.1Hz，6.9Hz，2H)，4.00(t，J＝6.0Hz，2H)，2.54(t，J＝7.2Hz，2H)，2.34(br s，4H)，2.12(四重峰，J＝13.2Hz，J2＝6.9Hz，2H)，1.59(s，8H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)。LCMS(ESI)：m/z 407(M-H)-。
步骤2：4-({4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}氧基)丁酸( 218)
采用对 191描述的水解条件。因此，使4-({4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}氧基)丁酸乙酯( 217)(0.155g，0.39mmol)溶于THF和EtOH(1∶1，10mL)中，然后在70℃下用1N NaOH(2ml)处理1小时。酸化、处理并纯化后，得到0.110g(74％)的标题化合物 218。
                            1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.02(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，6.69(d，J＝8.1Hz，2H)，4.00(t，J＝6.3Hz，2H)，2.49(t，J＝7.5Hz，2H)，2.31(br s，4H)，2.05(四重峰，J1＝13.5Hz，J2＝6.9Hz，2H)，1.60(s，8H)。LCMS(ESI)：m/z 379(M-H)-。
对C24H28O4的分析计算值：C，75.76；H，7.42。实测值：C，75.81；H，7.64。
实施例83(221)
Figure A20048002795401791
步骤1：4，4’-[(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲烷二基]二酚( 219)
使用对 14描述的麦克默里通法偶合方案，双(4-羟基苯基)甲酮(4.28g，0.02mol)与3，3，5，5-四甲基环己酮(9.26g，0.06mol)在标准反应条件下偶合，得到5.65g(84％)为灰白色固体的标题化合物 221。
                                                                      1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ6.96(d，J＝8.4Hz，4H)，6.70(d，J＝8.4Hz，4H)，1.99(s，4H)，0.94(s，12H)。
步骤2：({4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}氧基)乙酸乙酯( 220)
采用对 190描述的O-烷基化方法。在室温下，向4，4’-[(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲烷二基]二酚( 219)(1.01g，3mmol)、K2CO3(0.518g，3.8mmol)和丙酮(100mL)的悬浮液中加入溴EtOAc(0.50mL，4.5mmol)。使反应混合物回流3小时并过滤。浓缩滤液并经快速柱层析法纯化，得到0.35g(28％)的标题化合物。另外，回收0.84g(55％)的二烷基化产物和0.12g的起始原料( 219)。
                                        1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.28(s，1H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03(d，J＝8.7Hz，2H)，6.83(d，J＝8.7Hz，2H)，6.75(d，J＝8.4Hz，2H)，4.70(brs，1H)，4.61(s，3H)，4.29(q，J1＝14.1Hz，J2＝6.9Hz，2H)，1.98(d，J＝3.6Hz，4H)，1.31(s，2H)，1.29(t，J＝4.2Hz，3H)，0.94(s，12H)。LCMS(ESI)：m/z 421(M-H)-。
步骤3：({4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}氧基)乙酸( 221)
采用对 191描述的水解方法。在70℃下，({4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}氧基)乙酸乙酯( 220)(0.280g，0.66mmol)在THF/EtOH(1∶1，10mL)中的溶液用1N NaOH(5ml，过量)处理1小时。酸处理并纯化，得到0.20g(77％)的标题化合物 221。
                mp 163-164℃.1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.05(d，J＝8.1Hz，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H)，6.69(d，J＝8.4Hz，2H)，4.46(s，2H)，2.99(d，J＝4.8Hz，4H)，1.30(s，2H)，0.94(s，12H)。LCMS(ESI)：m/z393(M-H)-。
实施例84(223)
步骤1：4-({4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}氧基)丁酸乙酯( 222)
采用对 190描述的O-烷基化方法。在室温下，向4，4’-[(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲烷二基]二酚( 219)(1.01g，3mmol)、K2CO3(0.518g，3.8mmol)和丙酮(100mL)的溶液中加入溴EtOAc(0.644mL，4.5mmol)。使反应混合物回流18小时并过滤。浓缩滤液并经快速硅胶柱层析法纯化，得到1.08g(40％)为灰白色泡沫的标题化合物 222。
另外，回收0.16g未反应的SM( 219)。LCMS(ESI)：m/z 449(M-H)-。
步骤2：4-({4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}氧基)丁酸( 223)
采用对 191描述的水解方法。在70℃下，4-({4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}氧基)丁酸乙酯( 222)(0.760g，1.7mmol)在THF/EtOH(1∶1，40mL)中的溶液用1N NaOH(20ml，过量)处理1小时。将反应混合物倾入到20％HCl水溶液(200mL)中。过滤沉淀的产物并在减压下干燥，得到0.68g(95％)为灰白色固体的化合物 223。
                                               mp 203-204℃.1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H)，6.83(d，J＝8.7Hz，2H)，6.70(d，J＝8.4Hz，2H)，4.00(t，J＝6.3Hz，2H)，2.50(t，J＝7.2Hz，2H)，2.06(四重峰，J1＝13.5，J2＝6.9Hz，2H)，2.00(d，J＝4.2Hz，4H)，1.31(s，2H)，0.94(s，12H)。LCMS (ESI)：m/z 421(M-H)-。
对C27H34O4的分析计算值：C，76.75；H，8.11。实测值：C，75.63；H，8.03。
实施例85(224)
Figure A20048002795401811
步骤1：4-(亚环庚基{4-[(2-羟基乙基)氧基]苯基}甲基)苯酚( 224)
向({4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}氧基)乙酸乙酯( 190)(0.200g，0.53mmol)在THF(10mL)中的冷却(5℃)的溶液中加入1MLiAlH4溶液(1.3mL，2.5mmol)。于室温下搅拌反应混合物0.5小时。用EtOAc(5mL)猝灭反应混合物并搅拌另外10分钟，之后，倾入到20％HCl水溶液(50ml)中。用EtOAc(3×50mL)提取反应混合物并用盐水(1×25mL)洗涤合并的有机物，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。经硅胶快速层析法纯化粗产物，用己烷和EtOAc(4∶1-3∶2)作为洗脱剂，得到155mg(86％)为白色固体的化合物 224。
                            1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.04(d，J＝8.7Hz，2H)，6.94(d，J ＝8.4Hz，2H)，6.86(d，J＝8.4Hz，2H)，6.70(d，J＝8.4Hz，2H)，4.03(t，J＝5.1Hz，2H)，3.86(t，J＝5.1Hz，2H)，2，32(d，J＝4.5Hz，4H)，1.60(br s，8H)。LCMS(ESI)：m/z 337(M-H)-。
实施例86(226)
步骤1：2-({4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}氧基)-2-甲基丙酸乙酯( 225)
采用对 190描述的O-烷基化方法。在室温下，向4，4’-(亚环庚基甲烷二基)二酚( 189)(0.510g，1.74mmol)、K2CO3(0.300g，2.17mmol)和丙酮(75mL)的悬浮液中加入2-溴-2-甲基丙酸乙酯(0.382mL，2.6mmol)。使反应混合物回流48小时并过滤。浓缩滤液并纯化，得到0.320g(45％)为白色泡沫的标题化合物 225。另外，回收0.210g未反应的起始原料。
            1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.02(d，J＝1.8Hz，2H)，6.99(d，J＝2.1Hz，2H)，6.76(d，J＝1.5Hz，2H)，6.73(d，J＝1.5Hz，2H)，4.71(br s，1H)，4.24(q，J＝7.2Hz，2H)，2.30(br d.J＝3.3Hz，4H)，1.59(s，6H)，1.58(br s，8H)，1.24(t，J＝6.9Hz，3H)。LCMS(ESI)：m/z 407(M-H)-。
步骤2：2-({4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}氧基)-2-甲基丙酸( 226)
采用对 191描述的水解方法。使2-({4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}氧基)-2-甲基丙酸乙酯( 225)(0.150g，0.37mmol)溶于THF和EtOH(1∶1，6mL)中，然后在70℃下用1N NaOH(3ml，过量)处理1小时。使反应混合物冷却并倾入到20％HCl水溶液(40mL)中。标准处理并纯化，得到0.105g(75％)为灰白色固体的标题化合物 226。
                                                       1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.06(br s，1H)，9.26(s，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(d，J＝7.8Hz，2H)，6.72.(d，J＝8.4Hz，2H)，6.67(d，J＝8.1Hz，2H)，2.21(br s，4H)，1.52(br s，8H)，1.48(s，6H)。LCMS(ESI)：m/z 379(M-H)-。
对C24H28O4的分析计算值：C，75.76；H，7.42。实测值：C，75.07；H，7.52。
实施例87(228)
步骤1：2-({4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}氧基)-2-甲基丙酸乙酯( 227)
采用对 190描述的O-烷基化方法。在室温下，向4，4’-[(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲烷二基]二酚( 219)(0.500g，1.74mmol)、K2CO3(0.257g，1.86mmol)和丙酮(75mL)的悬浮液中加入2-溴-2-甲基丙酸乙酯(0.33mL，2.3mmol)。使反应混合物回流48小时并过滤。浓缩滤液并纯化，得到0.272g(40％)为白色泡沫的化合物 227。另外，回收0.200g未反应的SM。
        1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.04(d，J＝1.B Hz，2H)，7.01(d，J＝1.8Hz，2H)，6.76(d，J＝1.5Hz，2H)，6.77(d，J＝2.7Hz，2H)，6.74(d，J＝2.4Hz，2H)，4.75(br s，1H)，4.24(q，J＝7.2Hz，2H)，1.96(d，J＝6.9Hz，4H)，1.60(s，6H)，1.29(s，2H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H)，0.934(s，6H)，0.92(s，6H)。LCMS(ESI)：m/z 449(M-H)-。
步骤2：2-({4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}氧基)-2-甲基丙酸( 228)
采用对 191描述的水解条件。在70℃下，2-({4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}氧基)-2-甲基丙酸乙酯( 227)(0.15g，0.33mmol)在THF/EtOH(1∶1，6mL)中的溶液用1NNaOH(3ml，过量)处理1小时。使反应混合物冷却并倾入到20％HCl水溶液(40mL)中。标准处理，随后纯化，得到0.115g(82％)为灰白色固体的标题化合物 228。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ13.0(br s，1H)，9.26(s，1H)，7.00(d，J＝8.7Hz，2H)，6.92(d，J＝8.4Hz，2H)，6.72.(d，J＝8.7Hz，2H)，6.67(d，J＝8.4Hz，2H)，1.89(d，J＝4.5Hz，4H)，1.48(s，6H)，1.259br s，2H)，88(s，12H)。LCMS(ESI)：m/z 421(M-H)-。
对C27H34O4·H2O的分析计算值：C，73.77；H，8.19。实测值：C，74.78；H，8.14。
实施例88(229)
步骤1：({4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}氧基)乙腈( 229)
采用对 190描述的O-烷基化方法。于室温、氮气氛下，向4，4’-[(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲烷二基]二酚( 219)(0.600g，1.78mmol)、K2CO3(0.368g，2.67mmol)和丙酮(60mL)的搅拌的悬浮液中加入溴乙腈(0.200mL，2.85mmol)。使反应混合物回流3小时，冷却至室温并过滤。标准处理，随后纯化，得到0.196g(29％)为白色固体的标题化合物 229与0.38g(52％)的双烷基化化合物2，2’-[[(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲烷二基]双(苯-4，1-二基氧基)二乙腈。另外，回收0.10g未反应的起始原料( 219)。
                                                            1H NMR (3D0MHz，CDCl3)：δ7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(d，J＝8.7Hz，2H)，6.76(d，J＝8.4Hz，2H)，4.75(s，2H)，2.00(s，2H)，1.98(s，2H)，1.31(s，2H)，0.95(s，12H)。LCMS(ESI)：m/z 374(M-H)。
对C25H29NO2的分析计算值：C，79.96；H，7.78；N，3.73。实测值：C，79.95；H，7.84；N，3.73。
实施例89(230)
Figure A20048002795401851
步骤1：4-(亚环庚基{4-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氧基]苯基}甲基)苯酚( 230)
采用对 224描述的还原方法。用在THF(5mL)中的LiAlH4(0.8mL)处理2-({4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}氧基)-2-甲基丙烯酸乙酯( 225)(0.125g，0.31mmol)。标准处理，随后纯化，得到0.086g(76％)为白色泡沫的标题化合物 230。
   1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.27(s，1H)，7.00(d，J＝7.8Hz，2H)，6.91(d，J＝4.5Hz，4H)，6.68.(d，J＝8.4Hz，2H)，4.84(t，J＝5.7Hz，1H)，3.34(d，J＝3.6Hz，2H)，2.21(br s，4H)，1.52(br s，8H)，1.17(s，6H)。LCMS(ESI)：m/z 367(M-H)-。
实施例90(231)
步骤1：4-[(4-氟苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 231)
采用对 14描述的麦克默里偶合通法。于室温、氮气氛下，向锌粉(13.0g，0.2mol)在THF(400mL)中的搅拌的悬浮液中通过注射器缓慢加入TiCl4(11mL，0.10mol)。于回流下加热反应混合物1小时。向反应混合物中加入(4-氟苯基)(4-羟基苯基)甲酮(4.32g，0.02mol)和3，3，5，5-四甲基环己酮(9.26g，0.06mol)在THF(400mL)中的溶液。于回流下加热反应混合物另外2小时。标准处理，随后纯化，得到5.450g(80％)为白色固体的化合物 231。
                                                           1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.14(d，J＝5.7Hz，1H)，7.12(d，J＝5.7Hz，1H)，7.04(d，J＝8.7Hz，2H)，6.97(dd，J＝8.7Hz，2H)，6.76(d，J＝8.7Hz，2H)，4.68(s，1H)，1.99(s，2H)，1.96(s，2H)，1.31(s，2H)，0.95(s，6H)，0.94(s，6H)。
实施例91(232)
步骤1：4-[[4-(羟基甲基)苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 232)
向4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯甲酸( 26)(0.15g，0.41mmol)在THF(10mL)中的于0℃下的溶液中滴加LAH(1M在THF中，1.44mL，1.44mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时，然后在50℃下加热1小时。在冰浴中冷却后，加入EtOAc(5mL)并继续搅拌10分钟。然后用1N HCl水溶液把混合物酸化至pH＝2，用EtOAc(2×50mL)提取。用水、盐水洗涤合并的有机提取液并干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩滤液，得到为无色油的粗产物。经硅胶快速层析法纯化粗产物，用己烷-40％EtOAc：己烷的梯度洗脱，得到白色残余物，将其用含1％MeOH的热己烷研磨，得到0.12g(83％)为白色固体的化合物 231。
                                                                 mp134-135℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.85(s，6H)，0.87(s，6H)，1.23(s，2H)，1.86(s，2H)，1.90(s，2H)，4.42(d，J＝5.7Hz，2H)，5.08(t，J＝5.7Hz，1H)，6.63(d，J＝8.4Hz，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝8.1Hz，2H)，7.19(d，J＝8.1Hz，2H)，9.24(s，1H)。LCMS(ES)：m/z 349(M-H)-。
实施例92(232)
步骤1：4-[[4-(2-羟基乙基)苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 232)
于0℃下，向{4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}乙酸甲酯( 153)(0.22g，0.56mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加LAH(1M在THF中，1.40mL，1.40mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时，加入EtOAc(5mL)并继续搅拌10分钟。然后用1N HCl水溶液把混合物酸化至pH＝2，用EtOAc(2×50mL)提取。用水、盐水洗涤合并的有机提取液，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩滤液，得到为无色油的粗产物。经硅胶快速层析法纯化粗产物，用己烷-40％EtOAc∶己烷的梯度洗脱，得到白色残余物，将其用含1％MeOH的热己烷研磨，得到0.185g(91％)为白色固体的标题化合物 232。
mp 159-160℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.87(s，12H)，1.23(s，2H)，1.87(s，2H)，1.89(s，2H)，2.65(t，J＝7.1Hz，2H)，3.50-3.60(m，2H)，4.58(1，J＝5.2Hz，1H)，6.64(d，J＝8.2Hz，2H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00(d，J＝7.9Hz，2H)，7.10(d，J＝8.1Hz，2H)，9.22(s，1H)。LCMS(ES)：m/z 365(M+H)+。363(M-H)-。
实施例93(233)
Figure A20048002795401881
步骤1：4-[[4-(3-羟基丙基)苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 233)
于0℃下，向3-{4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}丙酸甲酯( 169)(0.176g，0.43mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加LAH(1M在THF中，1.10mL，1.10mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时，加入EtOAc(5mL)并继续搅拌10分钟。然后用1N HCl水溶液把混合物酸化至pH＝2，用EtOAc(2×50mL)提取。用水、盐水洗涤合并的有机提取液并干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩滤液，得到为白色固体的粗产物。经硅胶快速层析法纯化粗产物，用己烷-40％EtOAc∶己烷的梯度洗脱，得到白色残余物，将其用含1％MeOH的热己烷研磨，得到0.15g(92％)为白色固体的化合物 233。
                                                                mp160-161℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.85(s，6H)，0.86(s，6H)，1.23(s，2H)，1.60-1.70(m，2H)，1.86(s，2H)，1.88(s，2H)，2.53(t，J＝7.8Hz，2H)，3.35-3.40(m，2H)，4.42(t，J＝5.1Hz，1H)，6.64(d，J＝8.5Hz，2H)，6.89(d，J＝8.5Hz，2H)，6.99(d，J＝8.1Hz，2H)，7.07(d，J＝8.1Hz，2H)，9.23(s，1H).LCMS(ES)：m/z401(M+Na)+，377(M-H)-。
实施例94(234)
步骤1：4-[[4-(3-呋喃基)苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 234)
采用对( 163)描述的Suzuki方案。在氮气氛下，向圆底烧瓶中加入4-[(4-溴苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚(14)(0.270g，0.676mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.048g，0.068mmol)、3-呋喃基硼酸(0.152g，1.35mmol)、2M Na2CO3水溶液(1.4mL，0.144g，1.35mmol)和4∶1THF∶H2O混合物(10mL)。使反应混合物回流6小时。使反应混合物冷却至室温，用Et2O(10mL)稀释并过滤。用EtOAc(60mL)稀释滤液，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩，得到粗产物。经SiO2层析法纯化产物，用己烷∶EtOAc(19∶1-4∶1)作为洗脱剂，得到0.180g(69％)为白色固体的标题化合物( 234)。
                                             mp 128℃-129℃.1H NMR(400MHz，CDC3)：δ7.71(s，1H)，7.45(s，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，7.16(d，J＝8.0Hz，2H)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H)，6.74(d，J＝8.4Hz，2H)，6.68(br s，1H)，4.66(s，1H)，2.00(s，2H)，1.99(s，2H)，1.29(s，2H)，0.94(s，12H)。LCMS(ESI)：m/z 385.31(M-H)-。
实施例95(235)
步骤1：4-[[4-(3，5-二甲基-4-异唑基)苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 235)
采用对( 163)描述的Suzuki方案。在氮气氛下，向圆底烧瓶中加入4[(4-溴苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 14)(0.200g，0.5mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.035g，0.05mmol)、(3，5-二甲基-4-异唑基)硼酸(0.141g，1.0mmol)、2M Na2CO3水溶液(1.0mL，0.106g，1.0mmol)和4∶1THF∶H2O混合物(10mL)。使反应混合物回流3小时。常规处理并纯化，得到0.172g(83％)为灰白色固体的标题化合物( 235)。
                                                        1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.30(s，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，6.67(d，J＝8.4Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.20(s，2H)，1.91(br s，4H)，1.25(s，2H)，0.892(s，6H)，0.88(s，6H)。LCMS(APCI)：m/z 416.10(M+H)+。
实施例96(236)
Figure A20048002795401901
步骤1：4-[[4’-(4-吗啉基)-4-联苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 236)
采用对( 163)描述的Suzuki方案。在氮气氛下，向圆底烧瓶中加入4-[(4-溴苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 14)(0.200g，0.5mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.035g，0.05mmol)、[4-(4-吗啉基)苯基]硼酸(0.270g，1.0mmol)、2M Na2CO3水溶液(1.0mL，0.106g，1.0mmol)和4∶1THF∶H2O混合物(5mL)。使反应混合物回流3小时。常规处理并纯化，得到0.142g(59％)为灰白色固体的标题化合物( 236)。
                                                                     1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.27(s，1H)，7.52(d，J＝5.2Hz，2H)，7.50(d，J＝4.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，6.66(d，J＝8.4Hz，2H)，3.72(t，J＝4.4Hz，4H)，3.12(t，J＝4.8Hz，4H)，1.93(s，2H)，1.92(s，2H)，1.25(s，2H)，0.89(s，12H)。LCMS(APCI)：m/z 482.08(M+H)+。
实施例97(237)
Figure A20048002795401911
步骤1：3-氟-4’-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]-4-联苯腈( 237)
采用对( 163)描述的Suzuki方案。在氮气氛下，向圆底烧瓶中加入4-[(4-溴苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 14)(0.200g，0.5mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.035g，0.05mmol)、(4-氰基-3-氟苯基)硼酸(0.165g，1.0mmol)、2M Na2CO3水溶液(1.0mL，0.106g，1.0mmol)和4∶1THF∶H2O(5mL)。使反应混合物回流12小时。常规处理并纯化，得到0.158g(72％)为灰白色固体的标题化合物( 237)。
                                                   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.30(s，1H)，7.96(dd，J1＝7.2Hz，J2＝7.2Hz，1H)，7.88 and 7.85(dd，J1＝11.2Hz，J2＝1.2Hz，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，3H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45(d，J＝8.8Hz，2H)，7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，1.93(s，2H)，1.92(s，2H)，1.26(s，2H)，0.89(s，6H)，0.88(s，6H)。LCMS(APCI)：m/z 437.97(M-H)-。
实施例98(238)
步骤1：4’-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]-4-联苯腈( 238)
采用对( 163)描述的Suzuki方案。在氮气氛下，向圆底烧瓶中加入4-[(4-溴苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 14)(0.200g，0.5mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.035g，0.05mmol)、(4-氰基苯基)硼酸(0.165g，1.0mmol)、2M Na2CO3水溶液(1.0mL，0.106g，1.0mmol)和4∶1THF∶H2O(5mL)。使反应混合物回流12小时。常规处理并纯化，得到0.155g(74％)为灰白色固体的标题化合物( 238)。
                               1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.30(s，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(d，J＝4.8Hz，2H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，3H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，6.67(d，J＝8.4Hz，2H)，1.92(br s，4H)，1.25(s，2H)，0.88(s，12H)。LCMS(APCI)：m/z 419.97(M-H)-。
实施例99(239)
步骤1：4’-[亚环辛基(4-羟基苯基)甲基]-4-联苯腈( 239)
采用对( 163)描述的Suzuki方案。在氮气氛下，向圆底烧瓶中加入4-[(4-溴苯基)亚环辛基)甲基]苯酚( 49)(0.140g，0.37mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.027g，0.05mmol)、(4-氰基苯基)硼酸(0.109g，1.0mmo1)、2M Na2CO3水溶液(0.7mL，0.74mL，0.079g，1.0mmol)和4∶1THF∶H2O混合物(5mL)。使反应混合物回流6小时。常规处理并纯化后，得到0.110g(76％)为灰白色固体的标题化合物( 239)。
                                                 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.32(s，1H)，7.86(d，J＝4.4Hz，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(d，J＝8.00Hz，2H)。7.24(d，J＝8.00Hz，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，6.68(d，J＝8.00Hz，2H)，2.21(br s，4H)，1.61(br s，2H)，1.49(br m，8H)。LCMS(ESI)：m/z392.21(M-H)-。
实施例100(240)
步骤1：4-{亚环庚基[4-(5-羟基-1-戊炔-1-基)苯基]甲基}苯酚( 240)
向4-[(4-溴苯基)(亚环庚基)甲基]苯酚(9)(0.20g，0.56mmol)在DMF(5mL)中的脱气的溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(40mg，0.06mmol)、CuI(11mg，0.06mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.45mL，2.52mmol)和4-戊炔-1-醇(0.11mL，1.12mmol)。在80℃下搅拌反应混合物过夜，倾入到饱和NH4Cl水溶液(15mL)和水(5mL)中，用乙酸乙酯(3×50mL)提取。用水、盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到为棕色油的粗产物。经硅胶柱层析法纯化粗产物，用己烷-45％EtOAc在己烷中的梯度洗脱，得到浅棕色固体。用含1％MeOH的热己烷研磨固体，得到91mg(45％)为米黄色固体的标题化合物( 240)。
                                                   mp 125-126C.1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.49(bs，8H)，1.60-1.70(m，2H)，2.10-2.25(m，4H)，2.41(t，J＝7.0Hz，2H)，3.40-3.50(m，2H)，4.49(t，J＝5.2Hz，1H)，6.65(d，J＝8.4Hz，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝8.0Hz，2H)，7.26(d，J＝8.2Hz，2H)，9.27(s，1H)。LCMS(ESI)：m/z 361(M+H)+，359(M-H)-。
实施例101(241)
Figure A20048002795401941
步骤1：4-[[4-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基)苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 241)
向4-[(4-碘苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 144)(0.25g，0.56mmol)在DMF(5mL)中的脱气的溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(40mg，0.06mmol)、CuI(11mg，0.06mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.45mL，2.52mmol)和2-甲基-3-丁炔-2-醇(0.11mL，1.12mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，倾入到饱和NH4Cl水溶液(15mL)和水(5mL)中，用乙酸乙酯(2×50mL)提取。用水、盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到为棕色油的粗产物。经硅胶柱层析法纯化粗产物，用己烷-30％EtOAc在己烷中的溶液梯度洗脱，得到浅棕色固体。用含1％MeOH的热己烷和5％EtOAc在己烷中的溶液研磨固体，得到150mg(67％)为灰白色固体的标题化合物( 241)。
                                                               mp186-187℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.85(8，6H)，0.87(s，6H)，1.23(s，2H)，1.42(s，6H)，1.84(s，2H)，1.90(s，2H)，5.41(s，1H)，6.65(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝8.3Hz，2H)，7.08(d，J＝8.1Hz，2H)，7.27(d，J＝8.0Hz，2H)，9.29(s，1H)。LCMS(ESI)：m/z401(M-H)-。
实施例102(242)
Figure A20048002795401951
步骤1：4-[[4-(4-羟基-1-丁炔-1-基)苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 242)
向4-[(4-碘苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 144)(0.20g，0.45mmol)在DMF(5mL)中的脱气的溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(32mg，0.05mmol)、CuI(9mg，0.05mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.36mL，2.02mmol)和3-丁炔-1-醇(70μL，0.90mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，倾入到饱和NH4Cl水溶液(15mL)和水(5mL)中，用乙酸乙酯(2×50mL)提取。用水、盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到为棕色油的粗产物。经硅胶柱层析法纯化粗产物，用己烷-40％EtOAc在己烷中的溶液梯度洗脱，得到浅棕色固体。用含2％MeOH和2％CH2Cl2的热己烷研磨固体，得到133mg(76％)为浅米黄色固体的标题化合物( 242)。
                                                         mp 183-184℃.1H NMR(400MHz，CH3OH-d4)：δ0.91(s，6H)，0.92(s，6H)，1.29(s，2H)，1.94(s，2H)，1.98(s，2H)，2.58(t，J＝6.8Hz，2H)，3.70(t，J＝6.8Hz，2H)，6.68(d，J＝8.6Hz，2H)，6.94(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝8.3Hz，2H)，7.28(d，J＝8.0Hz，2H)。LCMS(APCI)：m/z 389(M+H)+，387(M-H)-。
实施例103(244)
步骤1：5-{4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}-4-戊炔酸甲酯( 243)
使戊炔酸(0.50g，5.0mmol)溶于DMF(15mL)中。向这个溶液中先后加入K2CO3(2.76g，20mmol)和CH3I(0.95mL，15mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。加入水以溶解所有固体并用***(2×75mL)提取混合物。合并有机提取液，用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到为无色油的粗品4-戊炔酸甲酯(0.29g，52％)。向4-[(4-碘苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 144)(0.25g，0.56mmol)在DMF(5mL)中的脱气的溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(40mg，0.06mmol)、CuI(11mg，0.06mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.45mL，2.52mmol)和4-戊炔酸甲酯(0.15g)。在室温下搅拌反应混合物过夜，倾入到饱和NH4Cl水溶液(15mL)和水(5mL)中，用乙酸乙酯(2×50mL)提取。用水、盐水洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到为棕色油的粗产物。经硅胶柱层析法纯化粗产物，用己烷-20％EtOAc在己烷中的溶液梯度洗脱，得到浅棕色固体。用含1％的热己烷研磨固体，得到184mg(76％)为灰白色固体的标题化合物( 243)。
                                                    mp 159-160℃.1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ0.90(s，6H)，0.91(s，6H)，1.27(s，2H)，1.92(s，2H)，1.96(s，2H)，2.55-2.65(m，2H)，2.65-2.75(m，2H)，3.71(s，3H)，4.58(s，1H)，6.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.00(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06(d，J＝8.2Hz，2H)，7.28(d，J＝8.3Hz，2H)。LCMS(ESI)：m/z431(M+H)+，429(M-H)-。
步骤2：5-{4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}-4-戊炔酸( 244)
向5-{4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}-4-戊炔酸甲酯( 243)(0.16g，0.38mmol)在EtOH(5ml)和THF(5ml)的混合物中的溶液中加入1N NaOH水溶液(6mL)。在60℃下搅拌混合物2小时。冷却后，用1N HCl水溶液把混合物酸化至pH＝2。用EtOAc(2×50mL)提取混合物。用盐水洗涤合并的有机提取液并经Na2SO4干燥。浓缩，得到白色残余物，将其用含1％MeOH的热己烷研磨，得到为白色固体的标题化合物( 244)(0.15g，95％)，
                                                            mp 233-234℃.1H NMR(400MHz，CH3OH-d4)：δ0.91(s，6H)，0.92(s，6H)，1.29(s，2H)，1.94(s，2H)，1.98(s，2H)，2.50-2.60(m，2H)，2.60-2.70(m，2H)，6.68(d，J＝8.6Hz，2H)，6.94(d，J＝8.6Hz，2H)，7.07(d，J＝8.3Hz，2H)，7.25(d，J＝8.1Hz，2H)。LCMS(ESI)：m/z 417(M+H)+，415(M-H)-。
实施例104(245)
Figure A20048002795401971
步骤1：1-{4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}乙酮( 245)
将4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯甲酸( 26)(0.138g，0.38mmol)在THF(4mL)中的搅拌的溶液在冰浴中冷却至0℃并用甲基锂(1.6M在***中，1.9mL，3.0mmol)迅速处理。在0℃下2小时后，快速加入Me3SiCl(1.40mL，10.4mmol)并同时继续搅拌。然后除去冰浴并使反应混合物恢复到室温，此时加入1N HCl(3mL)并在室温下搅拌生成的两相混合物0.5小时，用***提取。合并***层并用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到为无色油的粗产物。经硅胶柱层析法纯化粗产物，用己烷-35％EtOAc在己烷中的溶液梯度洗脱，得到70mg(51％)为白色固体的标题化合物( 245)。
                             mp 195-196C.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.86(s，6H)，0.88(s，6H)，1.25(s，2H)，1.86(s，2H)，1.92(s，2H)，2.52(s，3H)，6.66(d，J＝8.4Hz，2H)，6.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(d，J＝8.1Hz，2H)，7.86(d，J＝8.2Hz，2H)，9.30(s，1H)。LCMS(ESI)：m/z 361(M-H)-.
实施例105(246)
Figure A20048002795401981
步骤1：4-[[4’-(羟基甲基)-4-联苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 246)
将含有4-[(4-溴苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 14)(0.20g，0.50mmol)、4-(羟基甲基)苯基硼酸(0.16g，1.0mmol)、Pd(PPh3)4(58mg，0.05mmol)、2M Na2CO3(4mL)和DME(4mL)的密封管在160℃下加热25分钟。冷却至室温，用EtOAc提取混合物。合并EtOAc提取液并用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到为深棕色油的粗产物。经硅胶柱层析法纯化粗产物，用己烷-35％EtOAc在己烷中的梯度洗脱，得到0.16g(75％)为淡黄色固体的标题化合物( 246)。
                                   mp 222-223℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.89(s，12H)，1.25(s，2H)，1.92(s，2H)，1.93(s，2H)，4.50(d，J＝5.7Hz，2H)，5.17(t，J＝5.7Hz，1H)，6.66(d，J＝8.4Hz，2H)，6.94(d，J＝8.5Hz，2H)，7.18(d，J＝8.1Hz，2H)，7.35(d，J＝8.1Hz，2H)，7.56(d，J＝8.2Hz，2H)，7.58(d，J＝8.0Hz，2H)，9.26(s，1H)。LCMS(ESI)：m/z 425(M-H)-。
实施例106(247)
步骤1：4-[[3’-(羟基甲基)-4-联苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 247)
将含有4-[(4-溴苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 14)(0.20g，0.50mmol)、3-(羟基甲基)苯基硼酸(0.16g，1.0mmol)、Pd(PPh3)4(58mg，0.05mmol)、2M Na2CO3(4mL)和DME(4mL)的密封管在160℃下加热25分钟。冷却至室温，用EtOAc提取混合物。合并EtOAc提取液并用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到为深棕色油的粗产物。经硅胶柱层析法纯化粗产物，用己烷-30％EtOAc在己烷中的溶液梯度洗脱，得到0.14g(66％)为淡黄色固体的标题化合物( 247)。
                                   mp 197-198℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.89(s，12H)，1.25(s，2H)，1.93(s，4H)，4.52(d，J＝5.9Hz，2H)，5.20(t，J＝5.9Hz，1H)，6.66(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19(d，J＝8.0Hz，2H)，7.26(d，J＝7.5Hz，1H)，7.37(t，J＝7.6Hz，1H)，7.48(d，J＝7.7Hz，1H)，7.52-7.58(m，3H)，9.27(s，1H)。LCMS(ESI)：m/z 427(M+H)+，425(M-H)-。
实施例107(249)
步骤1：4’-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]-2-联苯羧酸甲酯( 248)
将含有4-[(4-溴苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 14)(0.30g，0.75mmol)、(2-甲氧基羰基苯基)硼酸(0.29g，1.50mmol)、Pd(PPh3)4(87mg，0.08mmol)、2M Na2CO3(4mL)和DME(4mL)的密封管在160℃下加热25分钟。冷却至室温，用EtOAc提取混合物。合并EtOAc提取液并用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到为深棕色油的粗产物。经硅胶柱层析法纯化粗产物，用己烷-20％EtOAc在己烷中的溶液梯度洗脱，得到0.23g(68％)为灰白色固体的标题化合物( 248)。
                               mp 177-178℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ0.96(s，6H)，0.97(s，6H)，1.32(s，2H)，2.03(s，4H)，3.57(s，3H)，4.60(s，1H)，6.78(d，J＝8.5Hz，2H)，7.10(d，J＝8.5Hz，2H)，7.15-7.25(m，4H)，7.36-7.44(m，2H)，7.48-7.56(m，1H)，7.76-7.82(m，1H)。LCMS(ESI)：m/z 455(M+H)+，453(M-H)-。
步骤2：4’-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]-2-联苯羧酸( 249)
向4’-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]-2-联苯羧酸甲酯( 248)(0.108g，0.24mmol)在EtOH(6mL)和THF(4mL)的混合物中的溶液中加入1N NaOH水溶液(10mL)。在60℃下搅拌混合物过夜。冷却后，用1N HCl水溶液把混合物酸化至pH＝2。用EtOAc(2×50mL)提取混合物。用盐水洗涤合并的有机提取液并经Na2SO4干燥。浓缩，得到白色残余物，将其用含1％MeOH的热己烷研磨，得到为白色固体的标题化合物( 249)(92.8mg，89％)。mp 230-231℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.88(s，6H)，0.89(s，6H)，1.25(s，2H)，1.91(s，4H)，6.67(d，J＝8.4Hz，2H)，6.95(d，J＝8.2Hz，2H)，7.14(d，J＝8.0Hz，2H)，7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，7.34-7.44(m，2H)，7.50-7.55(m，1H)，7.65(d，J＝7.7Hz，1H)，9.27(s，1H)，12.72(s，1H)。LCMS(ESI)：m/z441(M+H)-，439(M-H)-。
实施例108(250)
Figure A20048002795402011
步骤1：4-[[2’-(羟基甲基)-4-联苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚( 250)
于0℃下，向4’-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]-2-联苯羧酸甲酯( 248)(0.102g，0.23mmol)在THF(8mL)中的溶液中滴加氢化铝锂(1M在THF中，0.56mL，0.56mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时。加入EtOAc(5mL)并继续搅拌10分钟。然后用1N HCl水溶液把混合物酸化至pH＝2，用EtOAc(2×50mL)提取。用水、盐水洗涤合并的有机提取液并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液，得到为浅黄色油的粗产物，经SiO2上的快速层析法纯化粗产物，用己烷-40％EtOAc在己烷中的溶液梯度洗脱，得到83mg(87％)为白色固体的标题化合物( 250)。
  mp 171-172℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ0.88(s，6H)，0.90(s，6H)，1.25(s，2H)，1.91(s，2H)，1.92(s，2H)，4.36(d，J＝5.1Hz，2H)，5.10(t，J＝5.3Hz，1H)，6.67(d，J＝8.2Hz，2H)，6.96(d，J＝8.2Hz，2H)，7.12-7.23(m，3H)，7.24-7.36(m，4H)，7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，9.27(s，1H)。LCMS(ESI)：m/z 425(M-H)-。
生物数据
竞争性结合试验：
重组全长人ER α和ER β蛋白购自PanVera(PanVera-InvitrogenDiscoveryScreening，DiscoveryCenter，501Charmany Drive，Madison，Wisconsin 53719，USA)。把多溶素包衣的硅酸钇(Yttrium Silicate)SPA珠(Amersham#RPNQ 0010)重悬浮于试验缓冲液[含2mM EDTA、50mM NaCl、1mM DTT、2mM CHAPS、10％甘油的10mM磷酸钾缓冲液(pH 7.0)]中以达到1g/60ml的浓度。然后把30μl(0.5mg)的SPA珠加入到Packard OptiPlate(Packard 6005190，PackardInstruments，Meriden，CT)的每一孔中。ER α或者ER β蛋白被稀释至合适的浓度(通过采用0.5-10μg总蛋白和1nM[3H]***生成蛋白曲线实验测定每一蛋白制备液并选择不减少放射配体的蛋白浓度)并且作为30μl等分试样加入到每孔中。[2，4，6，7，16，17-3H(N)]-***作为30μl等分试样被加入以给出最终试验浓度1nM。为给出最终体积100μl，10μl试验化合物溶液(一般以10％DMSO作为溶剂)、不含试验化合物的溶剂(测定总结合率，T)，或者含100μM的17-β-***的溶剂(测定非特异性结合，NS)被最终加到板上。剧烈振摇板2小时，然后采用用于计数tritium yttrium silicate SPA珠的方法，在Packard TopCount上计数。通过标准方法进行数据分析。
采用等式％结合率＝100*((试验组(test)-非特异性结合的对照组(NS))/(T-非特异性结合的对照组))，计算每一试验化合物的每一浓度的％结合率。
％结合率对浓度作图并且采用非线性回归方法实现曲线拟合。
每一化合物生成至少两条结合曲线。
本发明的化合物一般在10μM-l nM的范围内呈现pIC50值。
试验化合物以游离或者盐形式使用。
所有研究符合实验室动物护理原则(NIH公开第85-23号，1985年修订)和GlaxoSmithKline动物使用政策。
尽管本发明的具体实施方案在此得到阐明和详细描述，但是在此不限制本发明。上面详细的描述作为本发明的例证被提供，而不应构成对本发明的任何限制。改进对本领域技术人员应是显而易见的，并且所有不违背本发明的精神的改进打算包括在所附的权利要求的范围内。

Claims (38)

1.一种式(I)的化合物：
包括其盐、溶剂合物及其药学上的功能衍生物，
其中
R1为OH；
R2和R4各自独立选自OH、烷基或卤素；
p和q各自独立选自0、1或2；
R3为-(Y)z-R8；
z为0或1；
Y为-C≡C-或-CRe＝CRf-；
X为-(CH2)n-，其中n为0、1、2或3；-C(Rg)2-；-O-或-S-；
每一个R5为H；或者
当每一个R6和每一个R7为H和X为-(CH2)m-2-时，两个R5连接在一起形成桥接亚烷基链-(CH2)m-，其中m为2、3或4；
R6和R7各自选自H或烷基；或者
X为-(CH2)m-，两个R6为H，并且两个R7连接在一起形成桥接亚烷基链-(CH2)m-，其中每一个m为相同的并且如上所定义；或
X为-(CH2)m-，两个R7为H，并且两个R6连接在一起形成桥接亚烷基链-(CH2)m-，其中每一个m为相同的并且如上所定义；
当z为0时，那么R8为烷基、卤素、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、氰基、-O(Rh)tCN、-CO2H、-(Rh)tCO2H，-O(Rh)tCO2H、-(Rh)tOH、-O(Rh)tOH、-O(Rh)tO(Rh)tOH、-CONRaRb、-SO2Rd、-NRaSO2Rd、-CORc或-NRaCORc；
当z为1时，那么R8为-CO2H、-(Rh)tCO2H、-(Rh)tOH、-CONRaRb或-PO3HRa；或者
当z为1和Y为-C≡C-时，那么R8也可以为H；
t为1至8；
Ra为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Rb为H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Rc为烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；
Rd为烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基；或者
Ra和Rb、Ra和Rc，或者Ra和Rd可以与它们连接的原子一起形成杂芳基或杂环基环；和
Re和Rf各自独立选自H、烷基、卤素和卤代烷基；
Rg为烷基；
每一个Rh独立为-CRjRk-，其中Rj和Rk各自独立选自H和烷基；
其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基在每次出现时可以任选被取代。
2.权利要求1的化合物，其中烷基为C1-8烷基，烷氧基为C1-8烷氧基，链烯基为C2-8链烯基和链炔基为C2-8链炔基。
3.权利要求1的化合物，其中R1在所述环的对位取代。
4.权利要求1的化合物，其中p和q每一个为0。
5.权利要求1的化合物，其中z为1，Y为-CRe＝CRf-，和R8为-CO2H。
6.权利要求5的化合物，其中Re和Rf为H或C1-8烷基。
7.权利要求1的化合物，其中z为1，Y为-CRe＝CRt-，和R8为-C(O)NRaRb。
8.权利要求7的化合物，其中Ra和Rb每一个为H。
9.权利要求1的化合物，其中z为1，Y为-C≡C-，和R8为-CO2H、-(Rh)tCO2H或-(CH2)tOH。
10.权利要求1的化合物，其中R6和R7每一个为H或C1-8烷基。
11.权利要求1的化合物，其中X为-(CH2)n-。
12.权利要求11的化合物，其中n为1。
13.权利要求12的化合物，其中R6和R7为烷基。
14.权利要求11的化合物，其中n为2或3。
15.权利要求14的化合物，其中R6和R7为氢。
16.权利要求1的化合物，其中X为-O-。
17.权利要求16的化合物，其中R6和R7为烷基。
18.权利要求1的化合物，其中z为0和R8为-CO2H、-NRaSO2Rd、芳基或杂芳基。
19.权利要求18的化合物，其中R8为由一个或者更多个氰基、卤素、杂环基、-CO2H、-(Rh)tOH、-SO2Rd、-C(O)NRaRb、-NRaCORc、-NRaSO2Rd和-CH＝CH-CO2H任选取代的苯基。
20.权利要求19的化合物，其中Ra为H，Rb为H，Rc为烷基，和Rd为烷基。
21.权利要求18的化合物，其中R8为-CO2H。
22.权利要求18的化合物，其中R8为-NRaSO2Rd，Ra为H，和Rd为烷基或芳基。
23.权利要求18的化合物，其中R8为异唑基、唑基、嘧啶基、吡啶基或呋喃基。
24.权利要求1的化合物，其中R8为-CONRaRb，和Ra和Rb结合形成由-CO2H任选取代的5或者6元杂环基环。
25.权利要求1的化合物，它选自：
1)(2E)-3-{4-[亚环戊基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸；
2)(2E)-3-{4-[亚环己基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸；
3)(2E)-3-{4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸；
4)(2E)-3-{4-[亚环己基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酰胺；
5)(2E)-3-{4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酰胺；
6)(2E)-3-{4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}-2-丙烯酸；
7)(2E)-3-{4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}-2-丙烯酰胺；
8)4-[[4-(1H-吡咯-2-基)苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚；
9)(2E)-3-{4-[(4，4-二甲基亚环己基)(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸；
10)4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯甲酸；
11)(2E)-3-{4-[亚环己基(4-羟基-2-甲基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸；
12)(2E)-3-{4-[亚环己基(4-羟基-3-甲基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸；
13)(2E)-3-{4-[(4-羟基苯基)(四氢-4H-噻喃-4-亚基)甲基]苯基}-2-丙烯酸；
14)1-((2E)-3-{4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酰基)-3-哌啶甲酸；
15)1-((2E)-3-{4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酰基)-4-哌啶甲酸；
16)1-((2E)-3-{4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酰基)脯氨酸；
17)(2E)-3-{4-[双环[3.3.1]壬-9-亚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸；
18)(2E)-3-{4-[(4-羟基苯基)(四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基]苯基}丙-2-烯酸；
19)(2E)-3-{4-[亚环辛基(4-羟基苯基)甲基]苯基}丙-2-烯酸；
20)(2E)-3-{4-[(4-羟基苯基)(2，2，6，6-四甲基四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基]苯基}丙-2-烯酸；
21)N-{4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}乙酰胺；
22)(2E)-3-{4-[(4-羟基苯基)(四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基]苯基}-2-甲基丙-2-烯酸；
23)4-[[4-({2-[(2-羟基乙基)氧基]乙基}氧基)苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚；
24)(E)-2-{4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}乙烯基膦酸氢乙酯；
25)(2E)-3-{4-[亚环己基(4-羟基苯基)甲基]-2-甲基苯基}-2-丙烯酸；
26)(2E)-3-{3-氯-4-[亚环己基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸；
27)(2E)-3-{4-[亚环己基(4-羟基苯基)甲基]-3-氟苯基}-2-丙烯酸；
28)(2E)-3-{4-[亚环己基(3-氟-4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸；
29)(2E)-3-{4-[亚环己基(4-羟基苯基)甲基]-2-氟苯基}-2-丙烯酸；
30)4-[[4-(甲基磺酰基)苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚；
31)4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯甲酰胺；
32)4-[{4-[(2-羟基乙基)氧基]苯基}(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚；
33)4′-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]-3-联苯甲酸；
34)4′-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]-4-联苯甲酸；
35)(2E)-3-{4-[(3-氯-4-羟基苯基)(亚环己基)甲基]苯基}-2-丙烯酸；
36)(2E)-3-{4-[亚环己基(2-氟-4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸；
37)(2E)-3-{4-[亚环己基(4-羟基-2，3-二甲基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸；
38)(2E)-3-{4-[亚环己基(2，3-二氟-4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸；
39)(2E)-3-{4-[(3-氯-4-羟基苯基)(亚环庚基)甲基]苯基}-2-丙烯酸；
40)(2E)-3-{4-[(3-氯-4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}-2-丙烯酸；
41)(2E)-3-{4-[(3-氯-4-羟基苯基)(2，2，6，6-四甲基四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基]苯基}-2-丙烯酸；
42)(2E)-3-{4-[(3-氟-4-羟基苯基)(亚环庚基)甲基]苯基}-2-丙烯酸；
43)(2E)-3-{4-[(3-氟-4-羟基苯基)(2，2，6，6-四甲基四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基]苯基}-2-丙烯酸；
44)(2E)-3-{4-[(3-氟-4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}-2-丙烯酸；
45)4-[[4-(3-羟基-1-丙炔-1-基)苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚；
46)4-[(4-乙炔基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚；
47)3-{4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}-2-丙炔酸；
48){4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}乙酸；
49)4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯甲酸；
50)4-[亚环己基(4-羟基苯基)甲基]苯甲酸；
51)4-[亚环辛基(4-羟基苯基)甲基]苯甲酸；
52)4-[[4-(1，3-唑-2-基)苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚；
53)4′-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]-3-联苯甲酰胺；
54)4-[[4-(5-嘧啶基)苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚；
55)4-[[4′-(甲基磺酰基)-4-联苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚；
56)(2E)-3-{4′-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]-3-联苯基}-2-丙烯酸；
57)4-[[4-(3-吡啶基)苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚三氟乙酸酯；
58)3-{4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}丙酸；
59)4-[(4，4-二甲基-亚环己基)-(4-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酸；
60)4-[亚环庚基-(3-氟-4-羟基-苯基)-甲基]-苯甲酸；
61)3-{4-[亚环庚基-(4-羟基-苯基)-甲基]-3-氟-苯基}-丙烯酸；
62)N-{4-[(4-羟基-苯基)-(3，3，5，5-四甲基-亚环己基)-甲基]-苯基}-甲磺酰胺；
63)N-{4-[(4-羟基-苯基)-(3，3，5，5-四甲基-亚环己基)-甲基]-苯基}-苯磺酰胺；
64)(2E)-3-{4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]-2-氟苯基}-2-丙烯酸；
65({4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}氧基)乙酸；
66)(2E)-3-{4-[亚环庚基(3-羟基苯基)甲基]苯基}-2-丙烯酸；
67)(2E)-3-{4-[亚环庚基(3-羟基苯基)甲基]-2-氟苯基}-2-丙烯酸；
68)4-{亚环庚基[4-(3-呋喃基)苯基]甲基}苯酚；
69)4-{亚环庚基[4-(2-呋喃基)苯基]甲基}苯酚；
70)4-{亚环辛基[4-(2-呋喃基)苯基]甲基}苯酚；
71)4-{亚环辛基[4-(3-呋喃基)苯基]甲基}苯酚；
72)4-{亚环辛基[4-(3，5-二甲基-4-异唑基)苯基]甲基}苯酚；
73)4-{亚环庚基[4-(3，5-二甲基-4-异唑基)苯基]甲基}苯酚；
74)4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苄腈；
75)4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苄腈；
76)(2E)-3-{4-[(4-羟基苯基)(2，2，6，6-四甲基四氢-4H-吡喃-4-亚基)甲基]苯基}-2-甲基-2-丙烯酸；
77)(2E)-3-{4-[亚环辛基(4-羟基苯基)甲基]苯基}-2-甲基-2-丙烯酸；
78)({4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}氧基)乙腈；
79)4-({4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}氧基)丁酸；
80)({4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}氧基)乙酸；
81)4-({4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}氧基)丁酸；
82)4-(亚环庚基{4-[(2-羟基乙基)氧基]苯基}甲基)苯酚；
83)2-({4-[亚环庚基(4-羟基苯基)甲基]苯基}氧基)-2-甲基丙酸；
84)2-({4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}氧基)-2-甲基丙酸；
85)({4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}氧基)乙腈；
86)4-(亚环庚基{4-[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氧基]苯基}甲基)苯酚；
87)4-[(4-氟苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚；
88)({4-[(4-氟苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}氧基)乙酸；
89)4-({4-[(4-氟苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}氧基)丁酸；
90)({4-[(4-氟苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}氧基)乙腈；
91)4-[[4-(3-羟基丙基)苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚；
92)N-{4′-[(4-羟基-苯基)-(3，3，5，5-四甲基-亚环己基)-甲基]-联苯-4-基}-乙酰胺；
93)N-{4′-[(4-羟基-苯基)-(3，3，5，5-四甲基-亚环己基)-甲基]-联苯-4-基}-甲磺酰胺；
94)4-[[4-(3-呋喃基)苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚；
95)4-[[4-(3，5-二甲基-4-异唑基)苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚；
96)4-[[4′-(4-吗啉基)-4-联苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚；
97)3-氟-4′-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]-4-联苯腈；
98)4′-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]-4-联苯腈；
99)4′-[亚环辛基(4-羟基苯基)甲基]-4-联苯腈
100)4-{亚环庚基[4-(5-羟基-1-戊炔-1-基)苯基]甲基}苯酚；
101)4-[[4-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基)苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚；
102)4-[[4-(4-羟基-1-丁炔-1-基)苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚；
103)5-{4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}-4-戊炔酸；
104)1-{4-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯基}乙酮；
105)4-[[4′-(羟基甲基)-4-联苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚；
106)4-[[3′-(羟基甲基)-4-联苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚；
107)4′-[(4-羟基苯基)(3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]-2-联苯甲酸；和
108)4-[[2′-(羟基甲基)-4-联苯基](3，3，5，5-四甲基亚环己基)甲基]苯酚；
包括其盐、溶剂合物及其药学上的功能衍生物。
26.一种化合物
包括其盐、溶剂合物及其药学上的功能衍生物。
27.权利要求1-26中任一项的化合物，所述化合物基本上如同上述任何一个实施例所定义。
28.一种药用组合物，它包含权利要求1-26中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
29.一种权利要求1-26中任一项的化合物，它用作活性治疗物质。
30.一种权利要求1-26中任一项的化合物，它用于治疗或者预防受选择性***受体调节影响的病症或疾病。
31.权利要求30的化合物，其中治疗或者预防涉及骨质疏松症、骨去矿质、减少的骨质、密度或者生长、骨关节炎、骨折修复和愈合加速、关节置换术的愈合加速、牙周病、牙齿修复或者生长加速、佩吉特氏病、骨软骨发育不良、肌肉耗损、肌肉力量和功能的维持与增强、虚弱或者与年龄有关的功能衰退(″ARFD″)、肌肉减少症、慢性疲劳综合征、慢性肌痛、急性疲劳综合征、伤口愈合加速、感觉功能的维持、慢性肝病、AIDS、失重、烧伤和创伤恢复、血小板减少、短肠综合征、应激性大肠综合征、炎性肠疾病、克朗氏病和溃疡性结肠炎、肥胖症，饮食紊乱包括与恶病质或者老化有关的厌食症，肾上腺皮质机能亢进和库兴氏综合征、心血管疾病或心脏功能障碍、充血性心力衰竭、高血压、乳腺癌，含雄激素受体的恶性肿瘤细胞包括乳腺、脑、皮肤、卵巢、膀胱、淋巴、肝、肾、子宫、胰腺、子宫内膜、肺、结肠和***，***增生、多毛症、痤疮、皮脂溢、雄性脱发、贫血、毛发过多、***腺瘤和瘤形成、高胰岛素血症、胰岛素抗性、糖尿病、X综合征、血脂异常、尿失禁、动脉粥样硬化、***增强、性功能障碍、抑郁、抑郁症、神经过敏、暴躁、紧张过度、智能降低和自卑、认知功能的改善、子宫内膜异位、多囊性卵巢综合征、对抗子痫前期、经前期综合征、避孕、子宫肌瘤病，和/或主动脉平滑肌细胞增殖、***干燥、瘙痒、交媾困难、排尿困难、尿频、***、高胆固醇血症、高脂血症、外周血管疾病、再狭窄、血管痉挛、免疫反应所致的血管壁损伤、阿尔滋海默氏病、骨疾病、衰老、炎症、类风湿性关节炎、呼吸道疾病、肺气肿、再灌注损伤、病毒性肝炎、肺结核、牛皮癣、***性红斑狼疮、肌萎缩性侧索硬化症、中风、CNS创伤、痴呆、神经变性、乳腺疼痛和痛经、绝经期或者绝经后疾病、血管舒缩症、泌尿生殖器或外阴萎缩、萎缩性***炎、女性性功能障碍、用于增强***、用于治疗***减退疾病、性兴奋障碍、用于增加***高潮的频率和强度、***痉挛、骨质减少、子宫内膜异位、BPH(良性***肥大)、痛经、自身免疫性疾病、桥本氏甲状腺炎、SLE(***性红斑狼疮)、重症肌无力或心肌缺血性再灌注损伤。
32.权利要求31的化合物，其中治疗或者预防涉及绝经期或者绝经后疾病、血管舒缩症、泌尿生殖器或外阴萎缩、萎缩性***炎、子宫内膜异位、女性性功能障碍、乳腺癌、抑郁症、糖尿病、骨去矿质或者骨质疏松症。
33.权利要求1-26中任一项的化合物在制备用于治疗或者预防与选择性***受体调节有关的病症或疾病的药物中的用途。
34.权利要求1-26中任一项的化合物在制备用于治疗或者预防以下病症或疾病的药物中的用途：骨质疏松症、骨去矿质、减少的骨质、密度或者生长、骨关节炎、骨折修复和愈合加速、关节置换术的愈合加速、牙周病、牙齿修复或者生长加速、佩吉特氏病、骨软骨发育不良、肌肉耗损、肌肉力量和功能的维持与增强、虚弱或者与年龄有关的功能衰退(″ARFD″)、肌肉减少症、慢性疲劳综合征、慢性肌痛、急性疲劳综合征、伤口愈合加速、感觉功能的维持、慢性肝病、AIDS、失重、烧伤和创伤恢复、血小板减少、短肠综合征、应激性大肠综合征、炎性肠疾病、克朗氏病和溃疡性结肠炎、肥胖症，饮食紊乱包括与恶病质或者老化有关的厌食症，肾上腺皮质机能亢进和库兴氏综合征、心血管疾病或心脏功能障碍、充血性心力衰竭、高血压、乳腺癌，含雄激素受体的恶性肿瘤细胞包括乳腺、脑、皮肤、卵巢、膀胱、淋巴、肝、肾、子宫、胰腺、子宫内膜、肺、结肠和***，***增生、多毛症、痤疮、皮脂溢、雄性脱发、贫血、毛发过多、***腺瘤和瘤形成、高胰岛素血症、胰岛素抗性、糖尿病、X综合征、血脂异常、尿失禁、动脉粥样硬化、***增强、性功能障碍、抑郁、抑郁症、神经过敏、暴躁、紧张过度、智能降低和自卑、认知功能的改善、子宫内膜异位、多囊性卵巢综合征、对抗子痫前期、经前期综合征、避孕、子宫肌瘤病，和/或主动脉平滑肌细胞增殖、***干燥、瘙痒、交媾困难、排尿困难、尿频、***、高胆固醇血症、高脂血症、外周血管疾病、再狭窄、血管痉挛、免疫反应所致的血管壁损伤、阿尔滋海默氏病、骨疾病、衰老、炎症、类风湿性关节炎、呼吸道疾病、肺气肿、再灌注损伤、病毒性肝炎、肺结核、牛皮癣、***性红斑狼疮、肌萎缩性侧索硬化症、中风、CNS创伤、痴呆、神经变性、乳腺疼痛和痛经、绝经期或者绝经后疾病、血管舒缩症、泌尿生殖器或外阴萎缩、萎缩性***炎、女性性功能障碍、用于增强***、用于治疗***减退疾病、性兴奋障碍、用于增加***高潮的频率和强度、***痉挛、骨质减少、子宫内膜异位、BPH(良性***肥大)、痛经、自身免疫性疾病、桥本氏甲状腺炎、SLE(***性红斑狼疮)、重症肌无力或心肌缺血性再灌注损伤。
35.权利要求34的化合物的用途，其中所述病症或疾病为绝经期或者绝经后疾病、血管舒缩症、泌尿生殖器或外阴萎缩、萎缩性***炎、子宫内膜异位、女性性功能障碍、乳腺癌、抑郁症、糖尿病、骨去矿质或者骨质疏松症。
36.一种治疗或者预防与选择性***受体调节有关的病症或疾病的方法，它包括给予权利要求1-26中任一项的化合物。
37.一种治疗或者预防以下病症或疾病的方法：骨质疏松症、骨去矿质、减少的骨质、密度或者生长、骨关节炎、骨折修复和愈合加速、关节置换术的愈合加速、牙周病、牙齿修复或者生长加速、佩吉特氏病、骨软骨发育不良、肌肉耗损、肌肉力量和功能的维持与增强、虚弱或者与年龄有关的功能衰退(″ARFD″)、肌肉减少症、慢性疲劳综合征、慢性肌痛、急性疲劳综合征、伤口愈合加速、感觉功能的维持、慢性肝病、AIDS、失重、烧伤和创伤恢复、血小板减少、短肠综合征、应激性大肠综合征、炎性肠疾病、克朗氏病和溃疡性结肠炎、肥胖症，饮食紊乱包括与恶病质或者老化有关的厌食症，肾上腺皮质机能亢进和库兴氏综合征、心血管疾病或心脏功能障碍、充血性心力衰竭、高血压、乳腺癌，含雄激素受体的恶性肿瘤细胞包括乳腺、脑、皮肤、卵巢、膀胱、淋巴、肝、肾、子宫、胰腺、子宫内膜、肺、结肠和***，***增生、多毛症、痤疮、皮脂溢、雄性脱发、贫血、毛发过多、***腺瘤和瘤形成、高胰岛素血症、胰岛素抗性、糖尿病、X综合征、血脂异常、尿失禁、动脉粥样硬化、***增强、性功能障碍、抑郁、抑郁症、神经过敏、暴躁、紧张过度、智能降低和自卑、认知功能的改善、子宫内膜异位、多囊性卵巢综合征、对抗子痫前期、经前期综合征、避孕、子宫肌瘤病，和/或主动脉平滑肌细胞增殖、***干燥、瘙痒、交媾困难、排尿困难、尿频、***、高胆固醇血症、高脂血症、外周血管疾病、再狭窄、血管痉挛、免疫反应所致的血管壁损伤、阿尔滋海默氏病、骨疾病、衰老、炎症、类风湿性关节炎、呼吸道疾病、肺气肿、再灌注损伤、病毒性肝炎、肺结核、牛皮癣、***性红斑狼疮、肌萎缩性侧索硬化症、中风、CNS创伤、痴呆、神经变性、乳腺疼痛和痛经、绝经期或者绝经后疾病、血管舒缩症、泌尿生殖器或外阴萎缩、萎缩性***炎、女性性功能障碍、用于增强***、用于治疗***减退疾病、性兴奋障碍、用于增加***高潮的频率和强度、***痉挛、骨质减少、子宫内膜异位、BPH(良性***肥大)、痛经、自身免疫性疾病、桥本氏甲状腺炎、SLE(***性红斑狼疮)、重症肌无力或心肌缺血性再灌注损伤，该方法包括给予权利要求1-26中任一项的化合物。
38.权利要求37的方法，其中所述病症或疾病为绝经期或者绝经后疾病、血管舒缩症、泌尿生殖器或外阴萎缩、萎缩性***炎、子宫内膜异位、女性性功能障碍、乳腺癌、抑郁症、糖尿病、骨去矿质或者骨质疏松症。
CNA2004800279546A 2003-07-28 2004-07-27 作为***受体调节剂的亚环烷基化合物 Pending CN1856461A (zh)

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