KR20090003343A - Ｃ-ｆｍｓ 키나제의 저해제 - Google Patents

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카알 알. 일리그
셸리 케이. 발렌타인
진솅 첸
러네 루이스 데스자라이스
사나스 케이. 미갈라
마크 월
케니스 윌슨
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 단백질 티로신 키나제, 특히 c-fms 키나제를 억제하는 일반식 (I) (여기서, Z, X, J, R2 및 W는 명세서에 기재한 바와 같다)의 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 일반식 (I)의 화합물을 사용하여, 자가 면역 질환; 및 염증 성분을 갖는 질환을 치료하고; 난소암, 자궁암, 유방암, 전립선암, 폐암, 결장암, 위암, 및 모발상 세포 백혈병의 전이를 치료하며; 종양 전이 또는 골관절염으로 인한 골격통, 또는 내장, 염증성, 및 신경성 통증을 포함하는 통증을 치료하고; 골다공증, 파젯병, 및 류머티스성 관절염 및 다른 형태의 염증성 관절염, 골관절염, 인공 관절 장애, 골용해성 육종, 골수종, 및 뼈로의 종양 전이를 비롯한 골흡수가 병적 상태를 매개하는 다른 질환을 치료하는 방법도 제공된다.

Description

Ｃ-ＦＭＳ 키나제의 저해제 {INHIBITORS OF C-FMS KINASE}
관련 출원의 상호 참조:
본원은 이의 내용이 본 명세서에 그 전체로서 포함되는 2006년 4월 20일자로 출원된 미국 가특허출원 제60/793,667호에 대한 우선권을 주장한다.
본 발명은 단백질 티로신 키나제 저해제로서 작용하는 신규 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 c-fms 키나제의 저해제로서 작용하는 신규 화합물에 관한 것이다.
단백질 키나제는 아데노신 5'-트리포스페이트 (ATP)에서 단백질의 티로신, 세린 및 트레오닌 잔기의 하이드록시기로의 말단 인산염의 이송을 촉진시킴으로써 신호 변환 경로의 주요 성분으로서 작용하는 효소이다. 그 때문에, 단백질 키나제 저해제 및 기질은 단백질 키나제의 활성화의 생리학적 영향을 평가하기 위한 유익한 수단이다. 포유동물에 있어서의 정상 또는 변이 단백질 키나제의 과잉 발현 또는 부적절한 발현은 암 및 당뇨병을 포함하는 다수의 질환의 발증에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 입증되었다.
단백질 키나제는 2개의 부류로 분리될 수 있다: 티로신 잔기를 선택적으로 인산화하는 것 (단백질 티로신 키나제), 및 세린 및/또는 트레오닌 잔기를 선택적 으로 인산화하는 것 (단백질 세린/트레오닌 키나제). 단백질 티로신 키나제는 세포 증식의 촉진 및 세포 증식을 정지하는 분화에 이르는 다양한 기능을 행한다. 이들은 수용체 단백질 티로신 키나제 또는 세포내 단백질 티로신 키나제로 분류될 수 있다. 세포외 리간드 결합 영역 및 내인성 티로신 키나제 활성을 지닌 세포내 촉매 도메인을 갖는 수용체 단백질 티로신 키나제는 20개의 서브패밀리에 분포된다.
HER-1, HER-2/neu 및 HER-3 수용체를 포함하는 상피 증식 인자 ("EGF") 패밀리의 수용체 티로신 키나제는 세포외 결합 영역, 막 관통 영역 및 세포내 세포질 촉매 도메인을 포함한다. 수용체 결합에 의해, 다중 세포내 티로신 키나제 의존성 인산화 과정이 개시되어, 결국은 종양 유전자 전사가 일어난다. 유방암, 결장직장암 및 전립선암은 이러한 수용체의 패밀리와 관련되어 있다.
인슐린 수용체 ("IR") 및 인슐린양 성장 인자 I 수용체 ("IGF-IR")는 구조적으로 기능적으로 관련되어 있으나, 상이한 생물학적 효과를 나타낸다. IGF-1R 과잉 발현은 유방암과 관련되어 있다.
혈소판 유래 증식 인자 ("PDGF") 수용체는 증식, 이동 및 생존을 포함하는 세포 반응을 조정하고, PDGFR, 간세포 인자 수용체 (c-kit) 및 c-fms를 포함한다. 이들 수용체는 아테롬성 동맥경화증, 섬유증 및 증식성 유리체 망막증 등의 질환과 관련되어 있다.
섬유아세포 증식 인자 ("FGR") 수용체는 혈관 형성, 사지 성장, 및 다수의 세포 종류의 증식 및 분화에 관여하는 4개의 수용체로 구성된다.
혈관 내피 성장 인자 ("VEGF"), 내피 세포의 강력한 미토겐은 난소암을 포함하는 다수의 종양에 의해 증가된 양으로 생성된다. VEGF에 관한 공지의 수용체는 VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR), VEGFR-3 (Flt-4)로 나타낸다. 수용체, tie-1 및 tie-2 키나제의 관련 그룹은 혈관 내피 및 조혈 세포에서 동정된다. VEGF 수용체는 맥관 형성 및 혈관 형성과 관련되어 있다.
세포내 단백질 티로신 키나제는 비수용체 단백질 티로신 키나제로도 공지되어 있다. 이러한 24개 이상의 키나제는 동정되어, 11개의 서브패밀리로 분류되어 있다. 세포 단백질 티로신 키나제와 마찬가지로, 세린/트레오닌 단백질 키나제는 주로 세포내이다.
당뇨병, 혈관 형성, 건선, 재협착, 안질환, 정신 분열증, 류머티스성 관절염, 심혈관 질환 및 암은 이상 단백질 티로신 키나제 활성과 관련되어 있는 전형적인 병인 상태이다. 따라서, 선택적이고 강력한 소분자 단백질 티로신 키나제 저해제가 요구된다. 미국 특허 제6,383,790호; 제6,346,625호; 제6,235,746호; 제6,100,254호 및 PCT 국제 특허 출원 제WO 01/47897호, 제WO 00/27820호 및 제WO 02/068406호에는 이러한 저해제를 합성하는 최근의 시도가 제시되어 있다.
본 발명은 강력한 c-fms 키나제의 저해제를 제공함으로써 선택적이고 강력한 단백질 티로신 키나제 저해제를 요하는 현행 요구에 대응한다. 본 발명은 일반식 I의 신규 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008079771430-PCT00001
상기식에서,
W는
Figure 112008079771430-PCT00002
이고;
각 R4는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, SC(1-4)알킬, SOC(1-4)알킬, SO2C(1-4)알킬, -C(1-3)알킬, -CO2Rd, CONReRf, C≡CR8, 또는 CN이며;
Rd는 H, 또는 -C(1-3)알킬이고;
Re는 H, 또는 -C(1-3)알킬이며;
Rf는 H, 또는 -C(1-3)알킬이고;
Rg는 H, -CH2OH, 또는 -CH2CH2OH이며;
R2는 사이클로알킬, 스피로 치환된 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 스피로 치환된 피페리디닐, 티오페닐, 디하이드로술포노피라닐, 페닐, 푸라닐, 테트라하이드로피리딜, 또는 디하이드로피라닐이고, 각각은 클로로, 플루오로, 하이드록시, C(1-3)알킬, 및 C(1-4)알킬 중 각각의 1개 또는 2개로 독립적으로 치환될 수 있으며;
Z는 H, F, 또는 CH3이고;
J는 CH 또는 N이며;
X는
Figure 112008079771430-PCT00003
이고;
Rz는 H 또는 -C(1-4)알킬이며, 2개의 Rz는 신 또는 안티 입체화학을 가질 수 있거나; 신 관계의 2개의 Rz는 함께 취해 -(CH2)n- (여기서, n은 2 또는 3이다)을 형성할 수 있고;
R3는 H, C(1-4)알킬, CH2CH2NH2, CH2CH2ORa, -COCH3, CONH2, 또는 C02Ra이며;
R9은 H, C(1-4)알킬, ORa, -NA1A2, NA1SO2C(1-4)알킬, NA1COC(1-4)알킬, -NHCH2CH2OCH2CH3, -N(CH2CH2OH)2, -N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2SO2CH3, -NHCH2CON(CH3)2이거나, R3 및 R9는 함께 취해 옥소, -OCH2CH2O-, 또는 -OCH2C(Ra)2CH2O-를 형성할 수 있고;
R10은 H, -C(1-4)알킬, -ORa, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -C00Ra, -CO2CH3, -CH2- -NA1A2, -CONA1A2, -CH2ORa, -OC(1-4)알킬ORa, -NHCH2CH2C02Ra, -NHCH2CH2ORa, -NRaCH2CH2NA1A2, -OC(1-4)알킬NA1A2, -OCH2C02Ra, -CH2C02Ra, -CH2CH2SO2C(1-4)알킬, -SO2CH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SCH2CH2NA1A2, -NHSO2CH2CH2NA1A2, 페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-오닐, 4H-피롤로[2,3-b]피라지닐, 피리디닐, [1,3,4]옥사디아졸릴, 4H-[1,2,4]트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, [1,3,5]트리아지닐, 및 [1,3,4]티아디아졸릴이며;
A1은 H, -C(1-4)알킬, 또는 CH2CH20Ra이고;
A2는 H, -C(1-4)알킬, CORa, CH2CON(CH3)2, -CH2CH2ORa, -CH2CH2SC(1-4)알킬, CH2CH2SOC(1-4)알킬, 또는 -CH2CH2SO2C(1-4)알킬이거나;
A1 및 A2는 이들의 결합 질소와 함께 취해,
Figure 112008079771430-PCT00004
중에서 선택되는 복소환을 형성할 수 있으며;
Ra는 H 또는 C(1-4)알킬이고;
Raa는 H 또는 C(1-4)알킬이며;
Rbb는 H, C(1-4)알킬, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CO2H, -C(O)C(1-4)알킬, 또는 -CH2C(O)C(1-4)알킬이다.
본 명세서 및 본 출원을 통해, 변수, 예를 들면 Ra는 일반식 I의 실시형태에 1회 이상 나타나며, 각각의 이러한 치환은 독립적으로 정의된다. 본 명세서 및 본 출원서를 통해, 용어 "Me", "Et", "Pr", 및 "Bu"는 각각 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸을 말한다.
본 발명은 일반식 I의 신규 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008079771430-PCT00005
상기식에서,
W는
Figure 112008079771430-PCT00006
이고;
각 R4는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, SC(1-4)알킬, SOC(1-4)알킬, SO2C(1-4)알킬, -C(1-3)알킬, -CO2Rd, CONReRf, C≡CR8, 또는 CN이며;
Rd는 H, 또는 -C(1-3)알킬이고;
Re는 H, 또는 -C(1-3)알킬이며;
Rf는 H, 또는 -C(1-3)알킬이고;
Rg는 H, -CH2OH, 또는 -CH2CH2OH이며;
R2는 사이클로알킬 (사이클로헥세닐, 및 사이클로헵테닐 포함), 스피로 치환된 사이클로알케닐 (스피로[2.5]옥트-5-에닐, 스피로[3.5]논-6-에닐, 스피로[4.5]데스-7-에닐, 및 스피로[5.5]운데스-2-에닐 포함), 헤테로사이클릴 (피페리디닐 포함), 스피로 치환된 피페리디닐 (3-아자-스피로[5.5]운데카닐, 및 8-아자-스피로[4.5]데카닐 포함), 티오페닐, 디하이드로술포노피라닐, 페닐, 푸라닐, 테트라하이드로피리딜, 또는 디하이드로피라닐이고, 각각은 클로로, 플루오로, 하이드록시, C(1-3)알킬, 및 C(1-4)알킬 (치환된 사이클로알킬은 4,4-디메틸 사이클로헥세닐, 4,4-디에틸 사이클로헥세닐, 4-메틸 사이클로헥세닐, 4-에틸 사이클로헥세닐, 4-n-프로필 사이클로헥세닐, 4-이소-프로필 사이클로헥세닐, 및 4-tert-부틸 사이클로헥세닐을 포함하고; 치환된 피페리디닐은 4-메틸 피페리디닐, 4-에틸 피페리디닐, 4-(1'하이드록시에트-2'일)피페리디닐, 및 4,4-디메틸 피페리디닐을 포함한다) 중 각각의 1개 또는 2개로 독립적으로 치환될 수 있으며;
Z는 H, F, 또는 CH3이고;
J는 CH 또는 N이며;
X는
Figure 112008079771430-PCT00007
이고;
Rz는 H 또는 -C(1-4)알킬이며, 2개의 Rz는 신 또는 안티 입체화학을 가질 수 있거나; 신 관계의 2개의 Rz는 함께 취해 -(CH2)n- (여기서, n은 2 또는 3이다)을 형성할 수 있고;
R3는 H, C(1-4)알킬, CH2CH2NH2, CH2CH2ORa, -COCH3, CONH2, 또는 C02Ra이며;
R9은 H, C(1-4)알킬, ORa, -NA1A2, NA1SO2C(1-4)알킬, NA1COC(1-4)알킬, - NHCH2CH2OCH2CH3, -N(CH2CH2OH)2, -N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2SO2CH3, -NHCH2CON(CH3)2이거나, R3 및 R9는 함께 취해 옥소, -OCH2CH2O-, 또는 -OCH2C(Ra)2CH2O-를 형성할 수 있고;
R10은 H, -C(1-4)알킬, -ORa, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -C00Ra, -CO2CH3, -CH2- -NA1A2, -CONA1A2, -CH2ORa, -OC(1-4)알킬ORa, -NHCH2CH2C02Ra, -NHCH2CH2ORa, -NRaCH2CH2NA1A2, -OC(1-4)알킬NA1A2, -OCH2C02Ra, -CH2C02Ra, -CH2CH2SO2C(1-4)알킬, -SO2CH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SCH2CH2NA1A2, -NHSO2CH2CH2NA1A2, 페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-오닐, 4H-피롤로[2,3-b]피라지닐, 피리디닐, [1,3,4]옥사디아졸릴, 4H-[1,2,4]트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, [1,3,5]트리아지닐, 및 [1,3,4]티아디아졸릴이며;
A1은 H, -C(1-4)알킬, 또는 CH2CH20Ra이고;
A2는 H, -C(1-4)알킬, CORa, CH2CON(CH3)2, -CH2CH2ORa (-CH2CH2OCH3 포함), -CH2CH2SC(1-4)알킬 (-CH2CH2SCH3 포함), CH2CH2SOC(1-4)알킬 (-CH2CH2SOCH3 포함), 또는 -CH2CH2SO2C(1-4)알킬 (-CH2CH2SO2CH3 포함)이거나;
A1 및 A2는 이들의 결합 질소와 함께 취해,
Figure 112008079771430-PCT00008
중에서 선택되는 복소환을 형성할 수 있으며;
Ra는 H 또는 C(1-4)알킬이고;
Raa는 H 또는 C(1-4)알킬이며;
Rbb는 H, C(1-4)알킬, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CO2H, -C(O)C(1-4)알킬, 또는 -CH2C(O)C(1-4)알킬이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에 있어서:
W가
Figure 112008079771430-PCT00009
이고;
R2가
Figure 112008079771430-PCT00010
이며;
Z가 H이고;
J가 CH 또는 N이며;
X가
Figure 112008079771430-PCT00011
이고;
R10이 H, -CO2H, -CN, -OH, -CH2NH2, -NA1A2, -OCH2CH2NA1A2, 또는 -NRaCH2CH2NA1A2이며;
A1이 H, 또는 -CH3이고;
A2가 H, -CH2CH2OCH3, -COCH3, 또는 -CH3이거나;
A1 및 A2가 이들의 결합 질소와 함께 취해,
Figure 112008079771430-PCT00012
중에서 선택되는 복소환을 형성할 수 있으며;
Ra가 H 또는 -C(1-4)알킬이고;
Raa가 H 또는 -C(1-4)알킬이며;
Rbb가 H, -C(1-4)알킬, -CH2CO2H 또는 -COCH3이고;
Rz가 H, -CH3이거나, -CH2CH2-로서 함께 취해 취해질 수 있으며;
R3가 H, -COCH3, -CH3, -C02CH3, -CONH2, 또는 -C02H이고;
R9이 H, OH, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, 모르폴리닐, N-메틸-피페라지닐, N-에틸-피페라지닐, -NHCH2CH2OCH2CH3, -N(CH2CH2OH)2, -N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2SO2CH3, -NHCH2CON(CH3)2이거나, R9이 R3와 함께 취해 옥소, 또는 -OCH2CH2O-를 형성할 수 있는 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서:
W가
Figure 112008079771430-PCT00013
이고;
R2가
Figure 112008079771430-PCT00014
이며;
Z가 H이고;
J가 CH 또는 N이며;
X가
Figure 112008079771430-PCT00015
이고;
R10이 H, -CO2H, -CN, -OH, -CH2NH2, -NA1A2, -OCH2CH2NA1A2, 또는 -NRaCH2CH2NA1A2이며;
A1이 H, 또는 -CH3이고;
A2가 H, -CH2CH2OCH3, -COCH3, 또는 -CH3이거나;
A1 및 A2가 이들의 결합 질소와 함께 취해,
Figure 112008079771430-PCT00016
중에서 선택되는 복소환을 형성할 수 있으며;
Rbb가 H, -C(1-4)알킬, -CH2CO2H 또는 -COCH3이고;
Rz가 H, -CH3이거나, -CH2CH2-로서 함께 취해 취해질 수 있으며;
R3가 H, -COCH3, -CH3, -C02CH3, -CONH2, 또는 -C02H이고;
R9이 H, OH, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, 모르폴리닐, N-메틸-피페라지닐, N-에틸-피페라지닐, -NHCH2CH2OCH2CH3, -N(CH2CH2OH)2, -N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2SO2CH3, -NHCH2CON(CH3)2이거나, R9이 R3와 함께 취해 옥소, 또는 -OCH2CH2O-를 형성할 수 있는 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서:
W가
Figure 112008079771430-PCT00017
이고;
R2가
Figure 112008079771430-PCT00018
이며;
Z가 H이고;
J가 CH 또는 N이며;
X가
Figure 112008079771430-PCT00019
이고;
R10이 H, -CO2H, -CN, -OH, -CH2NH2, -NA1A2, -OCH2CH2NA1A2, 또는 -NRaCH2CH2NA1A2이며;
A1이 H, 또는 -CH3이고;
A2가 H, -CH2CH2OCH3, -COCH3, 또는 -CH3이거나;
A1 및 A2가 이들의 결합 질소와 함께 취해,
Figure 112008079771430-PCT00020
중에서 선택되는 복소환을 형성할 수 있으며;
Rbb가 H, -C(1-4)알킬, -CH2CO2H 또는 -COCH3이고;
Rz가 H, -CH3이거나, -CH2CH2-로서 함께 취해 취해질 수 있으며;
R3가 H, -COCH3, -CH3, -C02CH3, -CONH2, 또는 -C02H이고;
R9이 H, OH, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, 모르폴리닐, N-메틸-피페라지닐, N-에틸-피페라지닐, -NHCH2CH2OCH2CH3, -N(CH2CH2OH)2, -N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2SO2CH3, -NHCH2CON(CH3)2이거나, R9이 R3와 함께 취해 옥소, 또는 -OCH2CH2O-를 형성할 수 있는 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 다른 실시형태에 있어서:
W가
Figure 112008079771430-PCT00021
이고;
R2가
Figure 112008079771430-PCT00022
이며;
Z가 H이고;
J가 CH 또는 N이며;
X가
Figure 112008079771430-PCT00023
이고;
R10이 -CN 또는 -OH이며;
R3가 -COCH3 또는 -C02H인 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 실시형태는 실시예 1 내지 45의 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 혼합물이다.
또 다른 실시형태는 하기로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112008079771430-PCT00024
Figure 112008079771430-PCT00025
.
또 다른 실시형태는 하기로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112008079771430-PCT00026
Figure 112008079771430-PCT00027
Figure 112008079771430-PCT00028
.
본 발명은 또한 적어도 하나의 일반식 I의 화합물의 치료학적 유효량을 투여함으로써, 포유동물의 단백질 티로신 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 티로신 키나제는 c-fms이다.
본 발명은 모든 일반식 I의 화합물의 라세미 혼합물 뿐만 아니라, 이들의 에난티오머, 디아스테레오머 및 토토머를 포함하는 것으로 여겨진다. 또한, 일반식 I로 나타내는 일부의 화합물은 프로드러그, 즉, 작용약과 비교하여, 우수한 배달능 및 약효를 지니는 작용약의 유도체일 수 있다. 프로드러그는 생체 내 효소 또는 화학 과정에 의해 작용약으로 변환된다.
I. 정의:
용어 "알킬"은 달리 지정하지 않는 한, 탄소 원자수가 12 이하, 바람직하게는 6 이하인 직쇄상 및 분기상 라디칼을 나타내며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
용어 "하이드록시알킬"은 하나의 수소 원자가 OH기로 치환되어 있는 탄소 원자수가 6 이하인 직쇄상 및 분기상 라디칼을 나타낸다.
용어 "하이드록시알킬아미노"는 탄소쇄의 하나의 수소 원자가 아미노기로 치환되어 있는 하이드록시알킬기를 나타내며, 질소는 분자의 나머지 부분의 결합점이다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자수로 구성되는 포화 또는 부분 불포화 환을 나타낸다. 4개 이하의 알킬 치환기는 임의로 환 상에 존재할 수 있다. 사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 1,1-디메틸사이클로부틸, 1,2,3-트리메틸사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 및 4,4-디메틸사이클로헥세닐을 들 수 있다.
용어 "아미노알킬"은 알킬쇄를 따라 탄소 원자에 결합된 적어도 하나의 일차 또는 이차 아미노기를 나타내며, 알킬기는 분자의 나머지 부분의 결합점이다.
용어 "알킬아미노"는 하나의 알킬 치환기를 갖는 아미노를 나타내며, 아미노기는 분자의 나머지 부분의 결합점이다.
용어 "디알킬아미노"는 2개의 알킬 치환기를 갖는 아미노이며, 아미노기는 분자의 나머지 부분의 결합점이다.
용어 "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴"은 5 내지 7원 모노- 또는 8 내지 10원 이환식 방향족환계를 나타내며, 각각의 환은 질소 및 황 원자가 허용 산화 상태로 존재할 수 있는 N, O 또는 S 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자로 구성될 수 있다. 이들의 예로는 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 티아졸릴 및 티에닐을 들 수 있다.
용어 "헤테로 원자"는 질소 및 황 원자가 허용 산화 상태로 존재할 수 있는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 나타낸다.
용어 "알콕시"는 달리 지정하지 않는 한, 산소 원자에 결합된 탄소 원자수가 12 이하인 직쇄상 또는 분기상 라디칼을 나타낸다. 이의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시를 들 수 있다.
용어 "아릴"은 환 내에 6 내지 12개의 탄소를 포함하는 단환식 또는 이환식 방향족환계를 나타낸다. 알킬 치환기는 임의로 환 상에 존재할 수 있다. 이의 예로는 벤젠, 비페닐 및 나프탈렌을 들 수 있다.
용어 "아랄킬"은 아릴 치환기를 포함하는 C1 -6 알킬기를 나타낸다. 이의 예로는 벤질, 페닐에틸 또는 2-나프틸메틸을 들 수 있다.
용어 "술포닐"은 Ra가 수소, 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 및 헤테로아랄킬인 기 -S(O)2Ra를 나타낸다. "술포닐화제"는 -S(O)2Ra기를 분자에 가한다.
용어 "스피로 치환된 사이클로알케닐"은 단일 탄소 원자를 공유하는 한 쌍의 사이클로알킬 환을 말하며, 환 중 적어도 하나는 부분 불포화된 것으로, 예를 들면
Figure 112008079771430-PCT00029
이다.
용어 "스피로 치환된 헤테로사이클릴"은 단일 탄소 원자를 공유하는 헤테로사이클릴 및 사이클로알킬 환, 예를 들면
Figure 112008079771430-PCT00030
를 말한다.
II. 치료상 용도:
일반식 I의 화합물은 c-fms 등의 신규한 강력한 단백질 티로신 키나제의 저해제로, 이들 키나제의 작용으로 인한 질환의 예방 및 치료에 유용할 수 있다.
본 발명은 또한 단백질 티로신 키나제를 적어도 하나의 일반식 I의 화합물의 유효 억제량과 접촉시키는 것을 포함하는 단백질 티로신 키나제를 억제하는 방법을 제공한다. 바람직한 티로신 키나제는 c-fms이다. 본 발명의 화합물은 또한 FLT3 티로신 키나제 활성의 저해제이다. 단백질 티로신 키나제를 억제하는 일실시형태에 있어서, 적어도 하나의 일반식 I의 화합물은 공지의 티로신 키나제 저해제와 병용된다.
본 발명의 각종 실시형태에 있어서, 일반식 I의 화합물에 의해 억제되는 단백질 티로신 키나제는 세포, 포유동물 또는 시험관 내에 위치한다. 인간을 포함하는 포유동물의 경우에는, 적어도 하나의 일반식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 형태의 치료학적 유효량이 투여된다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 일반식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 조성물의 치료학적 유효량을 투여함으로써, 인간을 포함하는 포유동물의 암을 치료하는 방법을 제공한다. 전형적인 암으로는 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 난소암, 자궁암, 전립선암, 폐암, 유방암, 결장암, 위암, 및 모발상 세포 백혈병을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 본 발명은 또한 골수섬유증을 포함하는 특정한 전암병변을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 일실시형태에 있어서, 적어도 하나의 일반식 I의 화합물의 유효량은 화학요법약의 유효량과 병용된다.
본 발명은 또한 난소암, 자궁암, 전립선암, 폐암, 유방암, 결장암, 위암, 및 모발상 세포 백혈병을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는 암으로 인한 전이를 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 골다공증, 파젯병, 및 류머티스성 관절염 및 다른 형태의 염증성 관절염, 골관절염, 인공 관절 장애, 골용해성 육종, 골수종, 및 유방암, 전립선암, 및 결장암을 포함하나, 이들에 한정되지 않는 암에 종종 발생되는 뼈로의 종양 전이를 비롯한 골흡수가 병적 상태를 매개하는 다른 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 통증, 특히 내장, 염증성, 및 신경성 통증 뿐만 아니라, 종양 전이 또는 골관절염으로 인한 골격통을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 일반식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 형태의 치료학적 유효량을 투여함으로써, 인간을 포함하는 포유동물의 심장 혈관, 염증성, 및 자가 면역 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 염증 성분을 갖는 질환의 예로는 사구체 신염, 염증성 장질환, 인공 관절 장애, 사르코이도시스, 울혈성 폐색성 폐질환, 특발성 폐섬유증, 천식, 췌장염, HIV 감염, 건선, 당뇨병, 종양 관련 혈관 형성, 가령 황반변성증, 당뇨병성 망막증, 재협착, 정신 분열증 또는 알츠하이머형 인지증을 들 수 있다. 이들은 본 발명의 화합물로 효과적으로 치료될 수 있다. 효과적으로 치료될 수 있는 다른 질환으로는 아테롬성 동맥경화증 및 심장 비대를 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 전신성 홍반성 낭창, 류머티스성 관절염 및 다른 형태의 염증성 관절염, 건선, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 또는 포도막염 등의 자가 면역 질환도 본 발명의 화합물로 치료될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료학적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 추구하고 있는, 치료 중인 질환 또는 장애의 증상의 발병 또는 진행을 경감, 예방, 치료, 또는 지연하는 것을 포함하는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의약적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
단백질 티로신 키나제 저해제로서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 1일 1회 또는 분할 투여로 약 0.5 mg 내지 약 10 g, 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 5 g의 용량 범위 내의 유효량으로 투여될 수 있다. 투여된 용량은 투여 경로, 수혜자의 건강 상태, 체중 및 연령, 처리 횟수, 및 병용 및 비관련 요법의 존재 등의 인자에 의해 영향을 받을 것이다.
또한 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물에 대한 치료학적 유효량이 원하는 효과에 따라 다를 것이다함은 당업자에게 명백하다. 따라서, 투여할 최적 용량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 사용된 특정 화합물, 투여 방법, 제제 강도, 및 병상의 진전에 따라 변화할 것이다. 또한, 대상 연령, 체중, 다이어트 및 투여 시간을 포함한 특정 치료 대상과 관련된 인자로 인해, 용량을 적절한 치료 레벨로 조절할 필요가 있을 것이다. 따라서, 상기 용량은 전형적인 평균 케이스이다. 물론, 고저 용량 범위가 얻어지는 개별적인 경우가 얻어질 수 있으며, 상술한 것은 본 발명의 범위 내에 있다.
일반식 I의 화합물은 공지의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 전형적인 담체로는 적절한 용매, 분산매, 코팅, 항균제, 항진균제 및 등장제를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 제제의 성분일 수도 있는 전형적인 부형제로는 충전제, 결합제, 붕괴제 및 윤활제를 들 수 있다.
일반식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 무기 또는 유기 산 또는 염기로 형성되는 통상적인 비독성 염 또는 사차 암모늄염을 포함한다. 이러한 산부가염의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 시트레이트, 캄포레이트, 도데실술페이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 술페이트 및 타르트레이트를 들 수 있다. 염기성 염으로는 암모늄염, 나트륨염 및 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염 및 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염, 디사이클로헥실아미노염 등의 유기 염기와의 염 및 아르기닌 등의 아미노산과의 염을 들 수 있다. 또한, 염기성 질소 함유기는 예를 들면, 할로겐화알킬로 사급화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 사용 목적을 달성하는 수단에 의해 투여될 수 있다. 예로는 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 구강 또는 안구내 경로에 의한 투여를 포함한다. 선택적으로 또는 동시에, 경구 경로에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여용의 적절한 제제로는 수용성 형태, 예를 들면, 수용성 염의 활성 화합물 수용액, 산성 용액, 알칼리성 용액, 덱스트로스-물 용액, 등장성 탄수화물 용액 및 사이클로덱스트린 포접 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체를 본 발명의 화합물과 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 포함한다. 게다가, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 담체를 본 발명의 화합물과 혼합함으로써 제조된 약제학적 조성물을 포함한다. 본 명세서에 사용된 용어 "조성물"은 특정량의 특정 성분을 포함하는 생성물 및 직접적으로 또는 간접적으로 특정량의 특정 성분의 배합으로 얻어진 생성물을 포함하는 것이다.
다형체 및 용매화물:
또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다형체 또는 비결정질 결정성 형태를 가질 수 있고, 그 자체로서 본 발명의 범위 내에 포함되도록 한 것이다. 또한, 화합물은 예를 들면 물 (즉, 수화물) 또는 범용 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 결합을 의미한다. 이러한 물리적 결합은 수소 결합을 포함하여, 이온 및 공유 결합 정도를 변화시키는 것을 포함한다. 경우에 따라서는, 용매화물은 예를 들면, 하나 이상의 용매 분자가 결정성 고체의 결정 격자 내에 혼입되는 경우에는 분리될 수 있을 것이다. 용어 "용매화물"은 액상 및 분리가능한 용매화물을 포함하도록 이루어진 것이다. 적절한 용매화물의 비한정적인 예로는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 들 수 있다.
본 발명은 이의 범위 내에 본 발명의 화합물의 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에 있어서, 용어 "투여하는"는 본 명세서에 기재된 증후군, 장애 또는 질환을 본 발명의 화합물, 또는 구체적으로 개시되어 있지 않지만 명백히 본 발명의 범위 내에 포함되는 이의 용매화물로 치료, 개선 또는 예방하기 위한 수단을 포함할 것이다.
제조 방법:
반응도식 1
Figure 112008079771430-PCT00031
반응도식 1은 Rb가 X (여기서, X는 출발물질에서 이용가능하거나 후술하는 반응도식에 나타낸 바와 같이 제조된다)인 일반식 I의 화합물 또는 후술하는 반응도식에 사용되는 유용한 중간체인 일반식 1-6 (여기서, Rb는 이탈기 (바람직하게는 브로모, 클로로, 또는 플루오로)인 일반식 1-6의 화합물의 제조에 관한 일반적인 방법을 예시한다. 본 반응도식의 방법을 예시하기 위해, J가 CH인 화합물에 대한 시약 및 조건이 정의된다. 당업자는 J가 N인 경우, 반응조건 및 바람직한 시약의 작은 변형이 요구될 수 있음을 인지할 것이다.
일반식 1-1의 아민은 시판될 수 있거나, 표준 합성 방법을 이용하여, 일반식 1-0의 니트로 화합물로부터 제조될 수 있다 (Reductions in Organic Chemistry, M. Hudlicky, Wiley, New York, 1984 참조). 바람직한 조건은 적절한 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서 팔라듐 촉매를 이용한 촉매 수소화이다. Rb가 할로겐이고, 일반식 1-1의 아민으로서 이용할 수 없는 경우에는, 니트로기 환원은 적절한 용매, 예컨대 아세트산 중에서의 철 또는 아연을 사용하거나, 에탄올 및 물에서의 철 및 염화암모늄을 사용하여 행해질 수 있다.
R2가 사이클로알킬인 일반식 1-2의 화합물은 일반식 1-1의 아미노 화합물의 오르토 할로겐화, 바람직하게는 브롬화, 이어서 중간체 할로 화합물에서의 보론산 또는 보론산 에스테르 (스즈키 반응 (여기서 R2M은 R2B(OH)2 또는 보론산 에스테르이다), N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev., 95:2457 (1995); A. Suzuki in Metal-Catalyzed Coupling Reactions, F. Deiderich, P. Stang, Eds., Wiley-VCH, Weinheim (1988) 참조) 또는 주석 시약 (스틸레 반응 (여기서 R2M은 R2Sn(알킬)3이다), J. K. Stille, Angew. Chem, Int. Ed. Engl, 25: 508-524 (1986))과의 금속 촉매 커플링 반응에 의해 얻어질 수 있다. Rb가 Br인 경우에는, 금속 촉매 커플링 반응에서 브롬에 대하여 선택적으로 반응하도록 요오도가 도입될 수 있다 (J가 CH인 경우에는, 이 화합물은 시판되고 있다). 1-1의 브롬화에 대한 바람직한 조건은 적절한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디클로로메탄 (DCM) 또는 아세토니트릴 중에서의 N-브로모숙신이미드 (NBS)이다. 금속 촉매 커플링, 바람직하게는 스즈키 반응은 표준 방법에 따라, 바람직하게는 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh3)4), 염기 수용액, 예컨대 Na2CO3 수용액 존재하에, 적절한 용매, 예컨대 톨루엔, 에탄올, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄 (DME) 또는 DMF 중에서 행해질 수 있다.
R2가 사이클로알킬아미노 (예를 들면, 피페리디노)인 일반식 1-2의 화합물은 적절한 염기, 예컨대 K2CO3, N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA) 또는 NEt3의 존재하에, 사이클로알킬아민 (R2H; 예를 들면, 피페리딘)과 함께 니트로기에 의해 활성화되는 일반식 1-3의 화합물로부터 이탈기 L1 (바람직하게는 플루오로 또는 클로로)의 친핵성 방향족 치환반응에 의해 화합물 1-4을 얻은 다음에, 상술한 니트로기의 환원에 의해 얻어질 수 있다.
그 다음에, 일반식 1-2의 화합물의 아미노기는 헤테로사이클릭산 P1-WC00H (또는 대응하는 이의 염 P1-WCOOM2 (여기서, M2는 Li, Na 또는 K이다), 여기서 P1은 임의의 보호기 (예컨대, W가 이미다졸, 트리아졸, 피롤 또는 벤즈이미다졸인 경우에는, 예를 들면, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEM))이거나, 예컨대 W가 푸란인 경우에는 P1이 존재하지 않는다)와 커플링될 수 있다 (W에 대한 보호기의 리스트에 관해서는, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., NY (1991) 참조). 커플링은 아미드 결합 형성 (검토를 위해, M. Bodansky and A. Bodansky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, NY (1984) 참조)에 대한 표준 절차에 따라, 또는 산염화물 P1-WCOCl 또는 활성화 에스테르 P1-WCO2Rq (여기서, Rq는 펜타플루오로페닐 또는 N-숙신이미드 등의 이탈기이다)와의 반응에 의해, 일반식 1-5의 화합물을 생성할 수 있다. P1-WC00H 또는 P1-WCOOM2와의 커플링에 대한 바람직한 반응조건은: W가 푸란인 경우에는 (임의의 보호기 P1가 존재하지 않음), 촉매로서 DMF를 사용한 디클로로메탄 (DCM) 중의 염화옥살릴로부터 산염화물 WCOCl을 생성시킨 다음, 트리알킬아민, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA)의 존재하에서의 커플링; W가 피롤인 경우에는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDCI) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt); 및 W가 이미다졸, 피롤 또는 벤즈이미다졸인 경우에는 (임의의 P1가 존재), 바람직한 조건은 용매, 예컨대 DCM 또는 DMF 중의 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBrOP) 및 DIEA이다.
화합물 1-5의 W가 상술한 임의의 보호기 P1를 포함하는 경우에는, 이 시점에서 제거되어, 일반식 1-6의 화합물을 얻을 수 있다. 예를 들면, W는 질소가 SEM기로 보호되는 이미다졸인 경우에는, SEM기는 산성 시약, 예컨대 트리플루오로아세트산 (TFA) 또는 플루오라이드 원, 예컨대 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF)로 제거될 수 있다 (상기 Greene and Wuts 참조).
최종적으로 일반식 I (즉, Rb가 X인 일반식 1-6)의 화합물이 추가로 유도체화될 수 있음을 알 수 있다. 추가의 유도체화의 예는 하기를 포함하나, 이들에 한정되지 않는 것으로, 일반식 I의 화합물이 시아노기를 포함하는 경우에는, 이 기는 산성 또는 염기성 조건하에서 아미드 또는 산으로 가수분해될 수 있고; 일반식 I의 화합물이 에스테르를 포함하는 경우에는, 에스테르는 산으로 가수분해될 수 있고, 산은 아미드 결합 형성에 관해 상술한 방법에 의해 아미드로 전환될 수 있다. 아미드는 쿠르티우스 (Curtius) 또는 슈미트 (Schmidt) 반응에 의해 아민으로 전환될 수 있거나 (검토를 위해, Angew. Chemie Int. Ed., 44(33), 5188-5240, (2005) 참조), 아민은 시아노기의 환원에 의해 얻어질 수 있다 (Synthesis, 12, 995-6, (1988) 및 Chem. Pharm. Bull, 38(8), 2097-101, (1990)). 산은 알콜로 환원될 수 있고, 알콜은 알데히드 및 케톤으로 산화될 수 있다. 시아노기의 존재하에서의 카복실산의 환원에 대한 바람직한 조건은 테트라하이드로푸란 (THF) 중의 수소화붕소나트륨 및 에틸 클로로포메이트를 포함하며; 알콜 산화는 데스-마틴 페리오디난 시약 (Dess-Martin periodinane reagent)을 사용하여 행해질 수 있다 (Adv. Syn. Catalysis, 346, 111-124 (2004)). 알데히드 및 케톤은 환원제, 예컨대 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드의 존재하에 일차 또는 이차 아민과 반응하여 (J. Org. Chem., 61, 3849-3862, (1996) 참조), 환원적 아미노화에 의해 아민을 얻을 수 있다. 올레핀은 촉매 수소화에 의해 환원될 수 있다. 일반식 I의 화합물이 비환상 또는 환상 술파이드를 포함하는 경우에는, 술파이드는 또한 대응하는 술폭사이드 또는 술폰으로 산화될 수 있다. 술폭사이드는 적절한 산화제, 예컨대 1 당량의 메타-클로로과벤조산 (MCPBA)을 사용한 산화 또는 NaIO4로 처리함으로써 얻어질 수 있으며 (예를 들면, J. Med. Chem., 46: 4676-86 (2003) 참조), 술폰은 2 당량의 MCPBA를 사용하거나 4-메틸모르폴린 N-옥사이드 및 촉매 사산화오스뮴으로 처리하여 얻어질 수 있다 (예를 들면, PCT 출원 WO 01/47919 참조). 또한, 술폭사이드 및 술폰은 각각 티타늄 (IV) 이소프로폭사이드의 존재하에 1 당량 및 2 당량의 H2O2를 사용함으로써 제조될 수 있다 (예를 들면, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1039-1051 (2002) 참조).
반응도식 2
Figure 112008079771430-PCT00032
반응도식 2는 X가
Figure 112008079771430-PCT00033
이고; R3, R9, 및 Rz가 H, C(1-4)알킬 또는 ORa이며; R10이 CO2Ra, CH2OH, C(O)NA1A2 및 CH2NA1A2인 일반식 I의 화합물의 제조에 관한 일반적인 방법을 예시한다.
본 반응도식의 합성 전략을 예증하기 위해, 시약 및 조건은 Rz가 H인 기질에 정의된다. 당업자는 시약 및 조건이 거의 변형되지 않거나 변형이 작게 이루어진 상술한 모든 X 및 Rz에 대하여 화학반응이 적용가능하다는 것을 인지할 것이다. 또한, 시약 및 조건이 J가 CH인 기질에 대하여 정의되어 있더라도, 반응도식 1에서 상술한 바와 같이, 유사한 합성 방법이 J가 N인 경우에 작은 변형과 함께 사용될 수 있음을 알 수 있다.
일반식 I의 R2가 사이클로알킬 (사이클로알케닐 포함)인 경우에는, 시퀀스는 에스테르 2-1 (Ra는 C(1-4)알킬이다)의 적절한 염기, 예컨대 리튬 헥사메틸디실릴아미드 (LHMDS) 또는 바람직하게는 리튬 디이소프로필아미드 (LDA)의 초기 처리; 이어서 4-할로니트로페닐 화합물 1-0 (반응도식 1에서 제조한 것)의 이탈기 Rb (바람직하게는 플루오로 또는 클로로)와 얻어진 음이온 중간체의 친핵성 방향족 치환반응에 의해 얻어질 수 있는 화합물 2-2로 시작된다.
2-3은 표준 합성 방법을 이용하여, 환원에 의해 니트로 화합물 2-2로부터 얻어질 수 있다 (Reductions in Organic Chemistry, M. Hudlicky, Wiley, New York, 1984 참조). 바람직한 조건은 적절한 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중에서의 팔라듐 촉매를 이용한 촉매 수소화이다.
화합물 2-4는 반응도식 1에 기재된 바와 같이, 아미노 화합물 2-4의 오르토 할로겐화, 바람직하게는 브롬화, 이어서 중간체 할로 화합물에 대한 보론산 또는 보론산 에스테르 (스즈키 반응, 여기서 R2M은 R2B(OH)2 또는 보론산 에스테르이다) 또는 주석 시약 (스틸레 반응, 여기서 R2M은 R2Sn(알킬)3이다)과의 금속 촉매 커플링 반응에 의해 얻어질 수 있다.
일반식 I의 R2가 사이클로알킬아미노 (예를 들면, 피페리디노)인 경우에는, 화합물 2-4를 제조하는 다른 방법은 Rb가 바람직하게는 클로로 또는 플루오로인 반응도식 1에 기재된 출발물질 1-4로 시작된다. 화합물 2-5는 화합물 1-0의 화합물 2-2의 전환에 대하여 기재한 것과 동일한 방법으로 1-4 및 2-1로부터 얻어질 수 있다. 그 다음에, 화합물 2-4는 화합물 1-0의 화합물 1-1로의 전환에 대하여 반응도식 1에 기재된 표준 합성 방법을 이용하여, 니트로기의 환원에 의해 화합물 2-5로부터 얻어질 수 있다.
R10이 에스테르 (Ra는 C(1-4)알킬이다)인 일반식 I의 화합물은 1-2의 1-6로의 전환에 대하여 반응도식 1에 기재된 절차에 따라, 카복실산 P1-WCOOH와의 초기 커플링, 이어서 임의의 보호기 P1의 제거에 의해 2-4로부터 얻어질 수 있다.
R10이 에스테르 (Ra는 C(1-4)알킬이다)인 이들 일반식 I의 화합물은 추가로 적절한 금속 수산화물 시약, 예컨대 수산화나트륨에 의해 가수분해되어, R10이 산 (Ra는 H이다)인 일반식 I의 화합물을 얻을 수 있다.
R10이 아미드 (R10은 C(O)NR5R6이다)인 일반식 I의 화합물은 알킬 클로로포메이트, 예컨대 에틸 클로로포메이트를 사용한 초기 처리, 이어서 중간체 활성화 아실카보네이트를 적절한 일차 또는 이차 아민 (HNA1A2)으로 트랩함으로써, R10이 산 (Ra는 H이다)인 일반식 I의 화합물로부터 얻어질 수 있다. 유사하게는, R10이 하이드록시메틸기인 일반식 I의 화합물은 동일한 중간체 활성화 아실카보네이트와 적절한 환원제, 예컨대 NaBH4의 반응에 의해 얻어질 수 있다 (예를 들면, Tetrahedron, 62(4), 647-651; (2006) 참조).
R10이 하이드록시메틸기 (R10은 CH2OH이다)인 일반식 I의 화합물은 추가로 산화 반응, 예컨대 스웬 (Swern) 산화 (J. Am. Chem. Soc. 102, 1390 (1980)) 또는 바람직하게는 데스-마틴 페리오디난 산화 (예를 들면, Tetrahedron Lett., 29, 995 (1988); J. Org. Chem., 55, 1636 (1990) 참조)에 의해 알데히드 2-6로 전환될 수 있다.
알데히드 2-6는 반응도식 1에 기재된 환원적 아미노화에 대한 표준 절차에 따라, 적절한 환원제, 예컨대 NaBH4 또는 NaBH3CN, 또는 바람직하게는 NaBH(OAc)3의 존재하에, 적절한 일차 및 이차 아민 (HNA1A2)과 반응하여, R10이 아미노메틸기 (R10은 CH2NA1A2이다)인 일반식 I의 화합물을 생성할 수 있다.
또한 본 반응도식에서의 화합물의 작용기가 반응도식 1에 개요된 바와 같이 유도체화될 수 있음을 알 수 있다.
반응도식 3
Figure 112008079771430-PCT00034
반응도식 3은 X가
Figure 112008079771430-PCT00035
이고; R3, R9, 및 Rz가 H, C(1-4)알킬 또는 ORa이며; R10이 -CN 또는 헤테로아릴인 일반식 I의 화합물의 제조에 관한 일반적인 방법을 예시한다.
본 반응도식의 합성 전략을 예증하기 위해, 시약 및 조건은 Rz가 H인 기질에 정의된다. 당업자는 시약 및 조건이 거의 변형되지 않거나 변형이 작게 이루어진 상술한 모든 X 및 Rz에 대하여 화학반응이 적용가능하다는 것을 인지할 것이다. 또한, 시약 및 조건이 J가 CH인 기질에 대하여 정의되어 있더라도, 반응도식 1에서 상술한 바와 같이, 유사한 합성 방법이 J가 N인 경우에 작은 변형과 함께 사용될 수 있음을 알 수 있다.
에스테르 2-2 (Ra는 C(1-4)알킬이다)는 적절한 금속 수산화물 시약, 예컨대 수산화나트륨에 의해 가수분해되어, 산 2-2 (Ra는 H이다)을 얻을 수 있다. 산 2-2는 일반적으로 산의 활성화, 아미드 또는 하이드록사메이트로의 변환에 이어서, 탈수 (예를 들면, J. Med. Chem., 33(10), 2828-41; (1990) 참조), 또는 바람직하게는 적절한 용매, 예컨대 술폴란 중에서의 술폰아미드 및 염화티오닐과의 처리에 의해 하나의 단계 (Tetrahedron Lett., 23(14), 1505-08; (1982) 참조)로 시작되는 표준 절차에 의해, 니트릴 3-1로 전환될 수 있다. 화합물 3-2는 반응도식 1에 기재된 바와 같이, 표준 환원 절차, 바람직하게는 촉매 수소화에 의해, 3-1로부터 얻어질 수 있다.
화합물 3-3 (L2는 할로겐이다)는 아민 3-2의 오르토 할로겐화, 바람직하게는 브롬화에 의해 얻어질 수 있다. 3-2의 브롬화에 대한 바람직한 조건은 적절한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디클로로메탄 (DCM) 또는 아세토니트릴 중에서의 N-브로모숙신이미드 (NBS)이다.
이 시점에서, 3-3의 시아노기는 반응도식 3a에 예시된 바와 같이, 1,3 쌍극자와의 [2+3] 부가 환화 또는 디엔 또는 헤테로디엔과의 [2+4] 부가 환화에 의해 3-4의 불포화 복소환으로 전환될 수 있다. 생성될 수 있는 각종 복소환은 표에 주어진 참조문헌의 조건을 이용하여 표 1에 나타낸다.
존재하는 불포화 복소환이 할로겐화에 대하여 비반응성인 경우에는, 3-4로의 다른 경로는 처음에 불포화 복소환을 생성하도록 방금 기재된 니트릴 3-2의 처리에 이어서, 3-4에 L2를 도입하는 할로겐화를 포함한다. 화합물 3-5는 3-4와 보론산 또는 보론산 에스테르 (스즈키 반응, 여기서 R2M은 R2B(OH)2 또는 보론산 에스테르이다) 또는 주석 시약 (스틸레 반응, 여기서 R2M은 R2Sn(알킬)3이다)과의 금속 촉매 커플링 반응에 의해 얻어질 수 있다. 금속 촉매 커플링 반응, 바람직하게는 스즈키 반응은 반응도식 1에 기재된 표준 방법에 따라 행해질 수 있다.
일반식 I의 R2가 사이클로알킬아미노 (예를 들면, 피페리디노)인 경우에는, 화합물 3-5를 제조하는 다른 방법은 반응도식 2에 기재된 출발물질 2-4로 시작된다. 에스테르 2-4 (Ra는 C(1-4)알킬이다)는 적절한 금속 수산화물 시약, 예컨대 수산화나트륨에 의해 가수분해되어, 산 2-4 (Ra는 H이다)를 얻을 수 있다. 산 2-4는 2-2의 3-1로의 전환에 대하여 기재한 절차에 따라 니트릴 3-6로 전환될 수 있다. 화합물 3-6는 3-3의 3-4로의 전환에 대하여 기재된 방법에 따라 화합물 3-5로 전환될 수 있다.
R10이 니트릴 (R10은 CN이다)인 일반식 I의 화합물은 1-2의 1-6로의 전환에 대하여 반응도식 1에 기재된 절차에 따라, 카복실산 P1-WCOOH와의 초기 커플링, 이어서 임의의 보호기 P1의 제거에 의해 3-6로부터 얻어질 수 있다.
유사하게는, R10이 불포화 복소환인 일반식 I의 화합물은 2개의 단계, 즉 1-2의 1-6로의 전환에 대하여 반응도식 1에 기재된 비와 같이, 카복실산 P1-WCOOH와의 커플링, 이어서 임의의 보호기의 제거에 의해 3-5로부터 얻어질 수 있다.
또한 본 반응도식에서의 화합물의 작용기가 반응도식 1에 개요된 바와 같이 유도체화될 수 있음을 알 수 있다.
반응도식 3a
Figure 112008079771430-PCT00036
표 1:
Figure 112008079771430-PCT00037
반응도식 4
Figure 112008079771430-PCT00038
반응도식 4는 X가
Figure 112008079771430-PCT00039
인 일반식 I의 화합물의 합성을 기술한다. 방법을 예시하기 위해, 시약 및 조건은 X가
Figure 112008079771430-PCT00040
이고, Rz, R3 및 R9이 H이며, J가 CH인 기질에 정의된다. 당업자는 시약 및 조건이 시약 및 조건에 대한 작은 변형과 함께 상술한 모든 X, Rz, R3, R9 및 J에 대하여 화학반응이 적용가능하다는 것을 인지할 것이다.
출발물질, Rb가 할로겐, 바람직하게는 Br인 화합물 1-6는 반응도식 1에 기재된 바와 같이 얻어진다. 할로 화합물 1-6는 적절한 염기, 예컨대 이소프로필마그네슘 클로라이드 (i-PrMgCl)를 사용한 초기 탈프로톤화, 이어서 적절한 리튬 시약, 예컨대 n-부틸리튬 또는 바람직하게는 tert-부틸리튬을 사용한 리튬-할로겐 교환, 그 다음에, 적절한 케톤을 사용한 오르가노리튬 중간체의 트랩에 의해 알콜 4-1로 전환될 수 있다. 화합물 4-1은 일반식 I의 화합물이며, R10에 대한 상이한 기를 갖는 다른 화합물의 합성에 대한 유용한 중간체로서 작용할 수 있다.
화합물 4-1의 삼차 하이드록실기는 또한 4-1을 시약, 예컨대 염화티오닐 (SOCl2)로 활성화하고, 얻어진 중간체(들)를 일차 또는 이차 아민 (A2A1NH)으로 트랩함으로써, 화합물 I (R10은 NA1A2이다)의 아미노기로 전환될 수 있다.
R10이 알콕시 (OR7)인 일반식 I의 화합물은 예컨대 황산 또는 바람직하게는 트리플루오로아세트산 (TFA)으로 처리한 다음에, 얻어진 삼차 양이온을 알콜 R7OH (여기서, R7은 CH2CH2NA1A2 또는 CH2CH2ORa (여기서, A1, A2 또는 Ra는 H가 아니다)이다)로 트랩함으로써, 하이드록실 화합물 4-1로부터 얻어질 수 있다.
하이드록실 화합물 4-1은 또한 루이스산 (L. A.), 예컨대 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 (BF3·OEt2)의 존재하에 적절한 용매, 예컨대 THF 중에서 술폰아미드 R8SO2NRaH와 반응하여, 화합물 I (R10은 NHSO2R8 (여기서, R8은 CH2CH2NA1A2 또는 Ra (여기서, A1, A2 또는 Ra는 H가 아니다)이다)을 얻을 수 있다.
R10이 술파이드 (R10은 SR8이다)인 일반식 I의 화합물은 산성 시약, 예컨대 TFA 또는 루이스산, 예컨대 BF3·OEt2로 처리한 다음에, 얻어진 삼차 양이온을 티올 R8SH (여기서, R8은 CH2CH2NA1A2 또는 Ra이다)로 트랩함으로써, 화합물 4-1로부터 얻어질 수 있다.
R10이 술파이드 (R10은 SR8이다)인 일반식 I의 화합물은 또한 반응도식 1에 기재된 술파이드 산화 절차에 따라, 대응하는 술폭사이드 (R10이 SOR8인 일반식 I) 또는 술폰 (R10이 SO2R8인 일반식 I)으로 산화될 수 있다.
R10이 술폰인 일반식 I의 화합물은 또한 금속 술핀산염 R8SO2M (여기서, M은 Na 또는 K이다)와의 반응에 의해 화합물 4-1로부터 직접 얻어질 수 있다 (예를 들면, B. Koutek, et al., Synth. Commun., 6 (4), 305-8 (1976) 참조).
본 반응도식의 작용기가 또한 반응도식 1에 개요된 바와 같이 유도체화될 수 있음을 알 수 있다. 예를 들면, 화합물 4-2의 아미노기는 각종 친전자체와 반응할 수 있다. 아미노기는 아미드 결합 형성에 관한 표준 절차에 따라 카복실산과 반응하거나, 반응도식 1에 기재된 바와 같이 산염화물 또는 활성화 에스테르와의 반응에 의해, 아미드 화합물을 생성할 수 있다. 또한 염기, 예컨대 피리딘 또는 DIEA의 존재하에, 적절한 카보닐화제, 예컨대 포스겐, 카보닐디이미다졸 또는 바람직하게는 트리포스겐과 반응할 수 있다. 이렇게 하여 형성된 중간체는 일차 또는 이차 아민으로 트랩되어, 대응하는 우레아 화합물을 얻을 수 있다. 유사하게는, 화합물 4-2의 아미노기는 염기, 예컨대 피리딘 또는 DIEA의 존재하에, 적절한 옥살릴화제 (oxalylation agent), 예컨대 염화옥살릴과 반응할 수 있고, 이렇게 하여 형성된 중간체는 일차 또는 이차 아민으로 트랩되어, 옥살아미드 화합물을 얻을 수 있다. 또한, 아미노기는 반응도식 1에 기재된 환원적 아미노화에 대한 표준 절차에 따라, 적절한 환원제, 예컨대 NaBH4 또는 NaBH3CN, 또는 바람직하게는 NaBH(OAc)3의 존재하에, 적절한 알데히드 또는 케톤과 반응하여, R10이 NA1A2인 일반식 I의 화합물을 생성할 수 있다.
반응도식 5
Figure 112008079771430-PCT00041
반응도식 5는 X가
Figure 112008079771430-PCT00042
이고, R10이 H 또는 0H인 일반식 I의 화합물의 합성을 기술한다. 방법을 예시하기 위해, X가 사이클로헥산 환을 포함하는 화합물이 반응도식 5에 나타나 있으나, 당업자는 화학반응이 상술한 모든 X에 대하여 적용가능하다는 것을 인지할 것이다. 시약 및 조건이 J가 CH인 기질에 대하여 정의되어 있더라도, 반응도식 1에서 상술한 바와 같이, 유사한 합성 방법이 J가 N인 경우에 작은 변형과 함께 사용될 수 있음을 알 수 있다.
일반식 5-1의 화합물은 일반식 4-1의 화합물 (반응도식 4에 기재한 바와 같이 제조됨)로부터 제조될 수 있다. R2가 알켄을 포함하는 경우에는, 일반식 4-1의 화합물은 스탄닐 라디칼 (J. Chem. Soc., Chem. Commun., 22, 1588-9, (1985) 및 Prep. Carbohydrate Chem., 151, (1997)) 또는 과염소산리튬 및 트리에틸실란 (Tetrahedron Lett., 35, 61-64, (1994) 참조)을 사용하여 탈산소화될 수 있다. R2가 알켄을 포함하지 않는 경우에는, 일반식 4-1의 화합물은 2단계 시퀀스, 처음에 산, 예컨대 TFA를 사용하여 탈수하여, 알켄을 얻은 다음에, 표준 방법, 예컨대 촉매 수소화 (반응도식 1 참조)를 이용하여 알칸으로의 환원에 의해 탈산소화될 수 있다. 일반식 5-1의 화합물도 일반식 I의 화합물이다.
일반식 5-2의 화합물은 바람직하게는 금속 수산화물 수용액, 예컨대 수산화칼륨을 사용하여, 에스테르 가수분해에 의해 R3가 CO2Ra (Ra는 C(1-4)알킬이다)이고, R9이 H인 일반식 5-1의 화합물로부터 제조된다. 일반식 5-2의 산은 반응도식 1에 기재된 방법에 의해 일반식 5-3의 아미드로 전환될 수 있다. 5-2 및 5-3의 화합물도 일반식 I의 화합물이다.
R3 및 R9이 함께 케탈을 형성하는 일반식 5-1의 화합물에서, 탈보호에 의해 일반식 5-4의 케톤이 얻어진다 (반응도식 1에 인용된 Wuts and Green의 문헌 참조). 그 다음에, 케톤은 일반식 I의 알콜로 환원되거나, 환원제, 예컨대 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (J. Org. Chem., 61, 3849-3862, (1996) 참조)의 존재하에 아민과 반응하여, 또한 일반식 I의 화합물인 일반식 5-5의 아민을 얻을 수 있다. 그 다음에, 일반식 I의 아민은 반응도식 1에 기재된 방법에 따라, 추가로 유도체화될 수 있다.
최종적으로, 일반식 5-1의 화합물에 대하여 상술한 화학반응 (에스테르 가수분해, 이어서 아미드 형성, 및 케톤으로의 케탈 탈보호, 그 다음에 알콜 및 아민으로의 전환)도 일반식 4-1의 화합물에 적용되어, R10이 OH인 일반식 I의 화합물을 얻는다. 습윤 CH3CN 중의 산에 민감한 작용기, LiBF4의 존재하에서의 케탈 탈보호가 이용될 수 있다 (Lipshutz, B. and Harvey, D., Synth. Commun., 12, 267 (1982) 참조).
반응도식 6
Figure 112008079771430-PCT00043
반응도식 6는 반응도식 5에 사용되고 일반식 I의 화합물인, X가
Figure 112008079771430-PCT00044
이고, R10이 H인 일반식 5-1의 화합물에 대한 다른 경로를 기술한다. 방법이 사이클로헥산에 대하여 예시되어 있으나, 당업자는 화학반응이 상술한 모든 X에 대하여 적용된다는 것을 인지할 것이다. 시약 및 조건이 J가 CH인 기질에 대하여 정의되어 있더라도, 반응도식 1에서 상술한 바와 같이, 유사한 합성 방법이 J가 N인 경우에 작은 변형과 함께 사용될 수 있음을 알 수 있다.
6-1의 보론산 (M은 B(OH)2이다)(또는 에스테르)과 일반식 6-2의 비닐 트리플레이트의 스즈키 커플링, 이어서 알켄 환원에 의해, 일반식 1-1의 화합물을 얻는다. 또는, 시퀀스는 역전될 수 있으며, 일반식 6-3의 보론산 (또는 에스테르)은 Rb가 이탈기 (바람직하게는 Br, I)인 일반식 1-0의 화합물과 반응한 다음에, 환원에 의해 1-1을 얻을 수 있다. 스즈키 반응 및 환원에 관한 바람직한 방법에 관해서는 반응도식 1을 참조한다. 일반식 6-2의 비닐 트리플레이트는 적절한 염기, 예컨대 LDA를 사용하여 에놀레이트 생성한 후에, N-페닐 비스-트리플루오로메탄 술폰아미드와의 반응에 의해 케톤으로부터 용이하게 얻을 수 있다 (검토를 위해, Acc. Chem Res., 21, 47, (1998).
그 다음에, 일반식 1-0의 화합물은 일반식 1-0의 화합물의 일반식 1-6의 화합물로의 전환에 대하여 반응도식 1의 방법에 따라, 일반식 5-1의 화합물로 전환된다.
R2가 사이클로알킬아미노 (예를 들면, 피페리디노)인 일반식 5-1의 화합물의 합성은 일반식 1-3 (Rb는 브로모 또는 요오도이다)의 화합물로 시작된다. 화합물 1-3의 일반식 6-3의 보론산 (또는 에스테르)과의 스즈키 커플링 다음에, L2 (바람직하게는 플루오로 또는 클로로)를 R2H로 치환하여, 일반식 6-4의 화합물을 얻는다 (바람직한 방법에 관해서는 반응도식 1 참조). 또는, 이러한 시퀀스는 역전되어, 일반식 6-4의 화합물을 얻을 수 있다 (L2 치환 후에, 스즈키 커플링). 반응도식 1에서 화합물 1-2의 일반식 1-6의 화합물로의 전환에 대하여 기재된 바와 같이, 니트로 및 알켄의 환원에 의해, 일반식 1-2의 화합물을 얻은 다음에, 일반식 5-1의 화합물로 전환될 수 있다.
반응도식 7
Figure 112008079771430-PCT00045
반응도식 7은 X가
Figure 112008079771430-PCT00046
인 일반식 1-0의 유용한 중간체의 합성을 기술한다. 방법을 예시하기 위해, X는
Figure 112008079771430-PCT00047
이다. 당업자는 다만 시약 및 조건에 대한 작은 변형과 함께, 화학반응이 모든 X에 대하여 적용가능하다는 것을 인지할 것이다. 또한, 시약 및 조건이 J가 CH인 기질에 대하여 정의되어 있더라도, 반응도식 1에서 상술한 바와 같이, 유사한 합성 방법이 J가 N인 경우에 작은 변형과 함께 사용될 수 있음을 알 수 있다.
시판용 출발물질 7-1은 적절한 용매, 예컨대 EtOH, THF, DME, 또는 바람직하게는 DMF 중에서, 적어도 2 당량의 적절한 염기, 예컨대 포타슘 tert-부톡사이드, NaOEt, LDA, LHMDS 또는 바람직하게는 NaH, 및 2개의 이탈기 L4를 포함하는 시약, 예컨대
Figure 112008079771430-PCT00048
과 반응하여, 화합물 1-0을 얻을 수 있다. 이탈기를 갖는 이러한 시약은 시판되거나, 용이하게 제조될 수 있다. 적절한 이탈기 L4는 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트 및 할로겐, 예컨대 Br, Cl, 및 I이다.
반응도식 8
Figure 112008079771430-PCT00049
반응도식 8은 W가 이미다졸인 일반식 I의 화합물의 합성에서 중간체로서 사용되는 일반식 8-5 (여기서, Ra는 H 또는 C(1-4)알킬이고, Rd는 H, 알킬, -CN, 또는 -CONH2이다)의 2-이미다졸카복실레이트의 제조 경로를 예시한다.
일반식 8-1 (여기서, Ra는 H 또는 C(1-4)알킬이고, Rc는 H, C(1-4)알킬 또는 -CN이다)의 이미다졸은 시판용이거나, Rc가 -CN인 경우에는 시판용 알데히드 8-1 (여기서, Rc는 CHO이다)로부터 하이드록실아민과의 반응, 이어서 적절한 시약, 예컨대 옥시염화인 또는 무수 아세트산 (Synthesis, 677, 2003)을 사용한 탈수에 의해 용이하게 얻어질 수 있다. 일반식 8-1의 이미다졸은 적절한 기 (P1), 예컨대 메톡시메틸아민 (MOM), 또는 바람직하게는 SEM 기로 보호되어, 일반식 8-2의 화합물을 얻는다 (Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., NY (1991) 참조).
일반식 8-2 (여기서, Rc는 -CN이다)의 이미다졸은 용매, 예컨대 DCM 또는 CH3CN 중에서 친전자성 조건하에 또는 개시제, 예컨대 아조비스(이소부티로니트릴) (AIBN)의 존재하에 용매, 예컨대 CCl4 중에서 라디칼 조건하에, 적절한 시약, 예컨대 N-브로모숙신이미드 또는 N-요오도숙신이미드로 할로겐화하여, 일반식 8-3 (여기서, L8은 이탈기 (바람직하게는 브로모 또는 요오도)이다)의 화합물을 얻는다. 일반식 8-3의 화합물에서의 할로겐-마그네슘 교환에 의해, 오르가노마그네슘 종을 제공하고, 그 다음에 적절한 친전자체와 반응하여, 일반식 8-4의 화합물을 얻는다. 할로겐-마그네슘 교환에 관한 바람직한 조건은 적절한 용매, 예컨대 THF 중에서 -78℃ 내지 0℃의 온도에서 알킬-마그네슘 시약, 바람직하게는 이소프로필마그네슘 클로라이드를 사용하는 것이다. 바람직한 친전자체는 에틸 클로로포메이트 또는 에틸 시아노포메이트이다. 시아노이미다졸에 대한 할로겐-마그네슘 교환에 관한 예로는 문헌 [J. Org. Chem. 65, 4618, (2000)]을 참조한다.
일반식 8-2 (여기서, Rc는 -CN가 아니다)의 이미다졸에 관해서는, 이들은 적절한 염기, 예컨대 알킬리튬을 사용한 탈프로톤화, 이어서 오르가노마그네슘 종에 대하여 상술한 친전자체와의 반응에 의해, 일반식 8-4의 이미다졸로 직접 전환될 수 있다. 바람직한 조건은 이미다졸을 THF 중에서 -78℃에서 n-부틸리튬으로 처리하여, 얻어진 오르가노리튬 종을 에틸 클로로포메이트로 켄칭 (quenching)하는 것이다 (예를 들면, Tetrahedron Lett., 29, 3411-3414, (1988) 참조).
그 다음에, 일반식 8-4의 에스테르는 1 당량의 금속 수산화물 (MOH) 수용액, 바람직하게는 적절한 용매, 예컨대 에탄올 또는 메탄올 중에서의 수산화칼륨을 사용하여, 일반식 8-5의 카복실산 (M은 H이다) 또는 카복실산염 (M은 Li, Na, 또는 K이다)으로 가수분해될 수 있다. 일반식 8-5 (여기서, Rd는 -CONH2이다)의 화합물의 합성은 처음에 일반식 8-4 (여기서, Rc는 -CN이다)의 화합물을 적절한 알콕사이드, 예컨대 포타슘 에톡사이드로 처리하여, 시아노기를 이미데이트기로 전환 (피너 (Pinner) 반응)한 다음에, 에스테르 및 이미데이트기를 2 당량의 금속 수산화물 수용액으로 가수분해함으로써 달성된다.
반응도식 9
Figure 112008079771430-PCT00050
반응도식 9는 일반식 I (여기서, W는 이미다졸이다)의 화합물의 합성에서 중간체로서 사용되는 일반식 9-3 또는 9-5 (여기서, Re는 클로로 또는 브로모이고, M은 H, Li, K, 또는 Na이다)의 2-이미다졸카복실레이트에 대한 경로를 예시한다.
일반식 9-1의 화합물은 처음에 반응도식 8에 개요된 방법에 따라, 시판용 에틸 이미다졸카복실레이트를 바람직하게는 SEM 기로 보호함으로써 제조된다.
일반식 9-2의 화합물은 적절한 용매, 예컨대 CH3CN, DCM 또는 DMF 중에서 25℃에서 일반식 9-1의 화합물과 1 당량의 적절한 할로겐화 시약, 예컨대 NBS 또는 NCS의 반응에 의해 제조된다. 일반식 9-4의 화합물은 적절한 용매, 예컨대 CH3CN 또는 DMF 중에서 30℃ 내지 80℃의 온도에서 일반식 9-1의 화합물과 2 당량의 적절한 할로겐화 시약, 예컨대 NBS 또는 NCS의 반응에 의해 제조된다. 그 다음에, 일반식 9-3 및 9-5의 이미다졸은 반응도식 8에 기재된 바와 같이 가수분해에 의해 각각의 에스테르로부터 얻어진다.
반응도식 10
Figure 112008079771430-PCT00051
반응도식 10은 일반식 I (여기서, W는 이미다졸이다)의 화합물의 합성에서 중간체로서 사용되는 일반식 10-3 (여기서, Rf는 -SCH3, -SOCH3 또는 -SO2CH3이고, M은 H, Li, K, 또는 Na이다)의 이미다졸의 제조에 관한 방법을 예시한다.
이미다졸 10-1 (WO 1996011932)은 반응도식 8에 기재된 방법에 따라, 바람직하게는 SEM 보호기로 보호하여, 일반식 10-2의 화합물을 얻는다. 반응도식 8의 절차에 따른 에스테르 가수분해에 의해, 일반식 10-3 (여기서, Rf는 -SCH3이다)의 화합물을 얻는다. 1 당량의 적절한 산화제를 사용하여, 일반식 10-2의 2-메틸티오이미다졸을 산화한 다음에, 반응도식 8의 절차에 따라 에스테르 가수분해하여, 일반식 10-3 (여기서, Rf는 -SOCH3이다)의 화합물을 얻는다. 2 당량의 적절한 산화제로 산화한 다음에, 반응도식 8의 절차에 따라 에스테르 가수분해하여, 일반식 10-3 (여기서, Rf는 -SO2CH3이다)의 화합물을 얻는다. 산화에 관한 바람직한 시약은 DCM 중의 MCPBA이다. 술파이드의 술폭사이드 및 술폰으로의 전환에 대한 참조문헌은 반응도식 1에 나타나 있다.
하기의 실시예는 다만 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
실시예 1:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐]-아미드
Figure 112008079771430-PCT00052
a) 1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-카보니트릴
Figure 112008079771430-PCT00053
이미다졸-4-카보니트릴 (0.50 g, 5.2 mmol) (Synthesis, 677, 2003), 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (SEMCl) (0.95 mL, 5.3 mmol), K2CO3 (1.40 g, 10.4 mmol), 및 아세톤 (5 mL)을 주입한 플라스크를 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세성하여, 유기층을 MgSO4로 건조시켰다. 조생성물을 30% EtOAc/헥산으로 20-g SPE 카트리지 (실리카)로부터 용리하여, 무색 오일로서의 표제 화합물을 0.80 g (70%) 얻었다.
Figure 112008079771430-PCT00054
b) 2-브로모-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-카보니트릴
Figure 112008079771430-PCT00055
CCl4 (10 mL) 중의 1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-카보니트릴 (0.70 g, 3.1 mmol) (전단계에서 제조한 것)의 용액에, N-브로모숙신이미드 (NBS) (0.61 g, 3.4 mmol) 및 아조비스(이소부티로니트릴) (AIBN) (촉매)을 가해, 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응물을 EtOAc (30 mL)로 희석하여, NaHCO3 (2 × 30 mL), 염수 (30 mL)로 세정하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 다음, 농축시켰다. 표제 화합물을 30% EtOAc/헥산으로 20-g SPE 카트리지 (실리카)로부터 용리하여, 황색 고체 0.73 g (77%)을 얻었다.
Figure 112008079771430-PCT00056
c) 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산에틸 에스테르
Figure 112008079771430-PCT00057
-40℃에서의 테트라하이드로푸란 (THF) (6 mL) 중의 2-브로모-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4- 카보니트릴 (0.55 g, 1.8 mmol) (전단계에서 제조한 것)의 용액에, THF (1 mL) 중의 2 M i-PrMgCl의 용액을 적가하였다. 반응 물을 -40℃에 10 분간 교반한 다음에, -78℃로 냉각시켜, 에틸 시아노포메이트 (0.30 g, 3.0 mmol)를 가하였다. 반응물을 실온으로 이르게 하여, 1 시건 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭하고, EtOAc (20 mL)로 희석하여, 염수 (2 × 20 mL)로 세정하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 다음에, 농축시켰다. 표제 화합물을 30% EtOAc/헥산으로 20-g SPE 카트리지 (실리카)로부터 용리하여, 무색 오일 0.40 g (74%)을 얻었다.
Figure 112008079771430-PCT00058
d) 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실레이트 칼륨염
Figure 112008079771430-PCT00059
에탄올 (3 mL) 중의 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산에틸 에스테르 (0.40 g, 1.3 mmol) (전단계에서 제조한 것)의 용액에, 6 M KOH 용액 (0.2 mL, 1.2 mmol)을 가해, 반응물을 10 분간 교반한 다음에, 농축시켜, 황색 고체로서의 표제 화합물을 0.40 g (100%) 얻었다.
Figure 112008079771430-PCT00060
e) 4-브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐아민
Figure 112008079771430-PCT00061
플라스크에 4-브로모-2-요오도-페닐아민 (1.10 g, 3.70 mmol), 4,4- 디메틸사이클로헥센-1-일보론산 (0.630 g, 4.07 mmol), Pd(PPh3)4 (0.24 g, 5 mol%), 2 M Na2CO3 (16 mL), EtOH (16 mL) 및 톨루엔 (32 mL)을 주입하여, 80℃에서 6 시간 동안 가열시켰다. 반응물을 EtOAc (100 mL)로 희석시켜, NaHCO3 포화 수용액 (2 × 100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세정하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시켜 증발시켰다. 조생성물을 10% EtOAc/헥산으로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 오일로서의 표제 화합물을 0.680 g (66%) 얻었다.
Figure 112008079771430-PCT00062
f) 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 [4- 브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드
Figure 112008079771430-PCT00063
DCM (12 mL) 중의 4-브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐아민 (0.640 g, 2.29 mmol) (전단계에서 제조됨) 및 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡 시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 칼륨염 (0.700 g, 2.30 mmol) (본 실시예, 단계 (d)에서 제조됨)의 현탁액에, DIPEA (0.800 mL, 4.60 mmol) 및 PyBroP (1.29 g, 2.76 mmol)를 가해, 혼합물을 실온에서 1O 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (50 mL)으로 희석시켜, NaHCO3 (2 × 50 mL)로 세정하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시켜 농축시켰다. 표제 화합물을 1:1 DCM/헥산으로 20-g SPE로부터 용리하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 1.04 g (86%) 얻었다.
Figure 112008079771430-PCT00064
g) 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드
Figure 112008079771430-PCT00065
DCM 10 mL 중의 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (0.95 g, 1.80 mmol) (전단계에서 제조됨)의 용액에, EtOH 0.4 mL 및 TFA 10 mL를 가해, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, Et2O로 트리튜레이션 (trituration)하여, 백색 고체 0.68 g (95%)을 얻었다:
Figure 112008079771430-PCT00066
h) 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐]-아미드
THF (15 mL) 중의 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (159 mg, 0.397 mmol, 실시예 1, 단계 (g)에서 제조된 것)의 용액을 Ar 하에 두고, -78℃로 냉각시켜, i-PrMgCl (199 ㎕, 0.397 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 그 온도에서 10 분간 교반하여, -78℃로 냉각시켜, t-BuLi (701 ㎕, 1.19 mmol)으로 처리하고, 그 온도에서 10 분간 교반한 다음에, 사이클로헥산온 (411 ㎕, 3.97 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켜, 1.5 시간 동안 교반하고, NH4Cl 포화 수용액 (20 mL)으로 켄칭하여, EtOAc (2 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 잔사에 대하여 20-g 이솔루트 (Isolute) SPE 칼럼에서 25 내지 50% EtOAc-헥산으로 실리카 겔 크로마토그래피를 행하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 75.0 mg (45%) 얻었다.
Figure 112008079771430-PCT00067
실시예 2:
4-[4-[(5-시아노-1H-이미다졸-2-카보닐)-아미노]-3-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-시스-4-하이드록시-사이클로헥산카복실산
Figure 112008079771430-PCT00068
a) 4-[4-[(4-시아노-1H-이미다졸-2-카보닐)-아미노]-3-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-시스-4-하이드록시-사이클로헥산카복실산에틸 에스테르
Figure 112008079771430-PCT00069
-40℃에서의 THF 5 mL 중의 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (65 mg, 0.16 mmol) (실시예 1, 단계 (g)에서 제조됨)의 현탁액에, i-PrMgCl (0.20 mL, 0.40 mmol, THF 중의 2 M)를 가한 다음에, 용액을 0℃로 가온시켜, 10 분간 교반하였다. 그 다음에, 용액을 -78℃로 냉각시켜, t-BuLi (0.25 mL, 0.42 mmol, 펜탄 중의 1.7 M)를 2 분간에 걸쳐서 적가한 다음에, 4-옥소-사이클로헥산카복실산에틸 에스테르 (0.13 mL, 0.80 mmol)를 직후에 가하였다. -78℃에서 5 분 후에, 반응물을 NH4Cl 포화 수용액 (10 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (3 × 10 mL)로 추출하여, Na2SO4로 건조시켰다. 표제 화합물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
b) 4-[4-[(4-시아노-1H-이미다졸-2-카보닐)-아미노]-3-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-시스-4-하이드록시-사이클로헥산카복실산
EtOH 1 mL 중의 4-[4-[(4-시아노-1H-이미다졸-2-카보닐)-아미노]-3-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-시스-4-하이드록시-사이클로헥산카복실산에틸 에스테르 (50 mg, 0.10 mmol)(전단계에서 제조됨)의 용액에, 2 N KOH (0.16 mL, 0.32 mmol)를 가해, 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O 5 mL로 희석하여, pH를 2 M TFA/H2O로 2로 조절하고, 표제 화합물을 10 분간에 걸쳐서 0.1% TFA/H2O 중의 30-50% CH3CN의 선형 그래디언트로 용리하는 C18 칼럼의 RP-HPLC로 정제하여, 백색 고체 14 mg (19%, 단계 (a) 및 (b))을 얻었다.
Figure 112008079771430-PCT00070
실시예 3:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(1-하이드록시-사이클로펜틸)-페닐]-아미드
Figure 112008079771430-PCT00071
표제 화합물을 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (실시예 1, 단계 (g)에서 제조한 것) 및 사이클로펜탄온을 사용하여, 실시예 1, 단계 (h)에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure 112008079771430-PCT00072
실시예 4:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-(1-시아노-사이클로프로필)-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드
Figure 112008079771430-PCT00073
a) 1-(4-아미노-페닐)-사이클로프로판카보니트릴
Figure 112008079771430-PCT00074
EtOH 7 mL-EtOAc 2.5 mL 중의 1-(4-니트로-페닐)-사이클로프로판카보니트릴 (500 mg, 2.65 mmol, Journal of the American Chemical Society, 71, 2031-5; 1949)의 용액에, 5% Pd-C 350 mg을 가하였다. 혼합물을 H2 1 기압 하에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 여과하여, 진공 중에서 농축시킨 다음에, 분취용 얇은 층 크로마토그래피 (CHCl3)를 이용하여 정제하여, 오일로서의 표제 화합물 (96 mg, 23%)을 얻었다.
Figure 112008079771430-PCT00075
b) 1-[4-아미노-3-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-사이클로프로판카보니트릴
Figure 112008079771430-PCT00076
0℃에서의 MeCN (3 mL) 중의 1-(4-아미노-페닐)-사이클로프로판카보니트릴 (96 mg, 0.60 mmol)의 용액에, NBS (108 mg, 0.60 mmol)를 가해, 반응물을 하룻밤동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc (25 mL)로 희석한 다음에, NaHCO3 포화 수용액 (1 × 25 mL)으로 세정하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 진공 중에서 농축시켜,1-(4-아미노-3-브로모-페닐)-사이클로프로판카보니트릴 114 mg (80%)을 얻었다. 조생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
표제 화합물을 실시예 1, 단계 (e)에 기재된 조건을 이용하여, 1-(4-아미노-3-브로모-페닐)-사이클로프로판카보니트릴 (본 단계에서 제조한 것) 및 4,4-디메틸사이클로헥센-1-일 보론산으로부터 제조하였다.
Figure 112008079771430-PCT00077
c) 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-(1-시아노-사이클로프로필)-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드
Figure 112008079771430-PCT00078
표제 화합물을 실시예 1, 단계 (f)에 기재된 조건을 이용하여, 1-[4-아미노-3-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-사이클로프로판카보니트릴 (전단계에서 제조한 것)로부터 제조하였다.
Figure 112008079771430-PCT00079
d) 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-(1-시아노-사이클로프로필)-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드
표제 화합물을 실시예 1, 단계 (g)에 기재된 조건을 이용하여, 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-(1-시아노-사이클로프로필)-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (전단계에서 제조한 것)로부터 제조하였다.
Figure 112008079771430-PCT00080
하기 실시예를 하기 표에 나타낸 대응하는 시약을 사용하여, 이전의 실시예의 절차에 따라 제조하였다:
Figure 112008079771430-PCT00081
Figure 112008079771430-PCT00082
Figure 112008079771430-PCT00083
Figure 112008079771430-PCT00084
실시예 14:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-(1-시아노-사이클로헥실)-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐}-아미드
Figure 112008079771430-PCT00085
a) 1-(4-니트로-페닐)-사이클로헥산카보니트릴
Figure 112008079771430-PCT00086
DMSO (10 mL) 및 THF (3 mL) 중의 NaH (711 mg, 29.6 mmol)의 슬러리를 (4-니트로-페닐)-아세토니트릴 (2.0O g, 12.3 mmol)로 조금씩 서서히 처리하여, H2 방출이 중지될 때까지, 실온에서 5 분간 교반하였다. THF (10 mL) 중의 디브로모펜탄 (2.02 mL, 14.8 mmol)의 용액을 10 분간에 걸쳐서 슬러리에 가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 5 분간 교반하여, 실온에서 오일 배스에 두고, 서서히 70℃로 가온시켜, 70℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc (250 mL)로 희석하여, 물 (3 × 100 mL) 및 염수 (2 × 100 mL)로 세정하였다. 합한 수층을 EtOAc (1 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 10% EtOAc-헥산을 사용한 50-g 배리언 메가본드 엘루트 (Varian MegaBond Elut) SPE 칼럼 상의 잔기의 실리카 겔 크로마토그래피에 의해, 황갈색 고체로서의 표제 화합물 (1.46 g, 51%)을 얻었다.
Figure 112008079771430-PCT00087
b) 1-(4-아미노-페닐)-사이클로헥산 카보니트릴
Figure 112008079771430-PCT00088
EtOH (6 mL) 및 물 (6 mL) 중의 1-(4-니트로-페닐)-사이클로헥산카보니트릴 (0.500 g, 2.17 mmol, 전단계에서 제조한 것)의 용액을 NH4Cl (1.16 g, 21.7 mmol) 및 Fe 분말 (606 mg, 10.9 mmol)로 처리여, 50℃로 2 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 MeOH로 세정하였다. 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 잔사를 물 (50 mL)과 EtOAc (75 mL)에 분배하여, 층을 분리하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜, 오렌지색 오일로서의 표제 화합물 (488 mg, 100%)을 얻었다. 이 화합물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112008079771430-PCT00089
c) 1-(4-아미노-3-브로모-페닐)-사이클로헥산 카보니트릴
Figure 112008079771430-PCT00090
CH3CN을 CH2Cl2로 치환하여, 실시예 4, 단계 (b)의 절차에 따라 NBS를 사용한 브롬화에 의해, 표제 화합물을 1-(4-아미노-페닐)-사이클로헥산 카보니트릴 (전단계에서 제조한 것)로부터 제조하였다.
Figure 112008079771430-PCT00091
d) 1-[4-아미노-3-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-사이클로헥산카보니트릴
Figure 112008079771430-PCT00092
DMF (10 mL) 중의 1-(4-아미노-3-브로모-페닐)-사이클로헥산 카보니트릴 (136 mg, 0.487 mmol, 전단계에서 제조한 것)의 용액을 4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐보론산 (90.0 mg, 0.585 mmol) 및 Na2CO3 (1.95 mL, 3.90 mmol, 2 M aq)으로 처리하였다. 혼합물을 초음파 처리를 통해 탈가스하여, Ar 하에 두고, Pd(dppf)Cl2 (35.6 mg, 0.0487 mmol)로 처리하여, 80℃로 하룻밤 동안 가열하였다. 냉각된 혼 합물을 EtOAc (50 mL)와 물 (50 mL)에 분배하였다. 수층을 EtOAc (2 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 10 내지 15% EtOAc-헥산을 사용한 20-g 이솔루트 SPE 칼럼에서의 잔사의 실리카 겔 크로마토그래피에 의해, 무색 글래스상 고체로서의 표제 화합물 (45.9 mg, 30%)을 얻었다.
Figure 112008079771430-PCT00093
e) 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-(1-시아노-사이클로헥실)-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드
Figure 112008079771430-PCT00094
표제 화합물을 실시예 1, 단계 (f)의 절차에 따라, 1-[4-아미노-3-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-사이클로헥산카보니트릴 (전단계에서 제조한 것) 및 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 칼륨염 (실시예 1, 단계 (d)에서 제조한 것)으로부터 제조하였다.
Figure 112008079771430-PCT00095
f) 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-(1-시아노-사이클로헥실)-2-(4,4-디 메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드
CH2Cl2 (6 mL) 중의 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-(1-시아노-사이클로헥실)-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (66.0 mg, 0.118 mmol, 전단계에서 제조한 것)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 EtOH (3 방울) 및 TFA (0.8 mL)로 처리하였다. 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 25 분간에 걸친 0.1% TFA/H2O 중의 0-80% CH3CN을 사용한 RP-HPLC (C18)에 의한 잔사의 정제에 의해, 백색 고체로서의 표제 화합물 (25.7 mg, 43%)을 얻었다.
Figure 112008079771430-PCT00096
실시예 15:
1-[4-[(4-시아노-1H-이미다졸-2-카보닐)-아미노]-3-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-사이클로펜탄카복실산
Figure 112008079771430-PCT00097
a) 1-(4-니트로-페닐)-사이클로펜탄카보니트릴
Figure 112008079771430-PCT00098
표제 화합물을 실시예 14, 단계 (a)의 절차에 따라, 4-(니트로-페닐)-아세토니트릴 및 1,4-디브로모-부탄으로부터 제조하였다.
b) 1-(4-니트로-페닐)-사이클로펜탄카복실산
Figure 112008079771430-PCT00099
진한 H2SO4 중의 1-(4-니트로-페닐)-사이클로펜탄카보니트릴 (전단계에서 제조한 것)의 용액을 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물에 부어, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 적절한 용매를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
c) 1-(4-니트로-페닐)-사이클로펜탄카복실산 tert-부틸 에스테르
Figure 112008079771430-PCT00100
내압 병의 -78℃에서의 THF 중의 1-(4-니트로-페닐)-사이클로펜탄카복실산 (전단계에서 제조한 것)을 진한 황산 2 방울로 처리하여, 이소부틸렌 가스를 혼합 물에 응축하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, -78℃로 냉각시켜, NaHCO3 포화 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켜, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 진공 중에서 농축시켰다. 잔사를 적절한 용매를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
d) 1-[4-[(4-시아노-1H-이미다졸-2-카보닐)-아미노]-3-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-사이클로펜탄카복실산
표제 화합물을 실시예 4, 단계 (a) 및 실시예 1, 단계 (e) 내지 (g)의 절차에 따라, 1-(4-니트로-페닐)-사이클로펜탄카복실산 tert-부틸 에스테르 (전단계에서 제조한 것)로부터 제조하였다.
하기 실시예를 하기 표에 나타낸 대응하는 시약을 사용하여, 이전의 실시예의 절차에 따라 제조하였다:
Figure 112008079771430-PCT00101
실시예 18:
4-[4-[(5-시아노-1H-이미다졸-2-카보닐)-아미노]-3-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-사이클로헥산카복실산
Figure 112008079771430-PCT00102
a) 4-[4-[(4-시아노-1H-이미다졸-2-카보닐)-아미노]-3-(4,4-디메틸-사이클로 헥스-1-에닐)-페닐]-사이클로헥산카복실산메틸 에스테르
Figure 112008079771430-PCT00103
표제 화합물을 문헌 [참조: Dolan, S., et al., J. Chem., Soc., Chem. Commun., 1588-9 (1985)]의 절차에 따라, 4-[4-[(4-시아노-1H-이미다졸-2-카보닐)-아미노]-3-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-시스-4-하이드록시-사이클로헥산카복실산메틸 에스테르 (실시예 2, 단계 (a)의 절차를 이용하여 4-옥소-사이클로헥산카복실산메틸 에스테르로부터 제조한 것)의 탈탄소화에 의해 제조하였다.
b) 5-시아노-1H-이미다졸-1-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(2-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-아미드 하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 2, 단계 (b)의 절차에 다라, 4-[4-{[4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카보닐]-아미노}-3-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-사이클로헥산카복실산메틸 에스테르 (전단계에서 제조한 것)로부터 제조하였다.
실시예 19:
5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(1-하이드록시-4,4-디메톡시-사이클로헥실)-페닐]-아미드
Figure 112008079771430-PCT00104
표제 화합물을 실시예 1, 단계 (h)의 절차에 따라, 4,4-디메톡시사이클로헥산온 (Tetrahedron Lett., 1107-8 (1975) 및 ibid, 31, 3237-40 (1990))으로부터 제조하였다.
실시예 20:
5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-(4,4-디메톡시-사이클로헥실)-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드
Figure 112008079771430-PCT00105
표제 화합물을 실시예 18, 단계 (a)의 절차에 따라, 5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(1-하이드록시-4,4-디메톡시-사이클로헥실)-페닐]-아미드 (실시예 19에서 제조한 것)로부터 제조하였다.
실시예 21:
5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(1-하이드록시-4-옥소-사이클로헥실)-페닐]-아미드
Figure 112008079771430-PCT00106
표제 화합물을 문헌 [참조: Lipshutz, B. and Harvey, D., Synth. Commun., 12, 267 (1982)]의 절차를 이용하여, 습윤 CH3CN 중의 LiBF4로 처리하여, 5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(1-하이드록시-4,4-디메톡시-사이클로헥실)-페닐]-아미드 (실시예 19에서 제조한 것)로부터 제조하였다.
실시예 22:
5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-(4-디메틸아미노-1-하이드록시-사이클로헥실)-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드
Figure 112008079771430-PCT00107
표제 화합물을 문헌 절차 (J. Org. Chem., 61, 3849-62 (1996))에 따라, NaBH(OAc)3를 사용하여, 5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(1-하이드록시-4-옥소-사이클로헥실)-페닐]-아미드 (실시예 21에서 제조한 것) 및 디메틸아민 (THF 중의 용액)으로부터 제조하였다.
실시예 23:
5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(4-옥소-사이클로헥실)-페닐]-아미드
Figure 112008079771430-PCT00108
a) 4-(4-니트로-페닐)-사이클로헥산온
Figure 112008079771430-PCT00109
진한 H2SO4 (20 mL)를 0℃로 냉각하여, 4-페닐-사이클로헥산온 (4.22 g, 24.2 mmol)으로 처리하여, 발연 질산 (1.6 mL)을 매우 주의깊게 적가하여, 혼합물의 온도를 20℃ 이하로 유지하였다. 질산 첨가를 완료한 후에, 혼합물을 실온으로 가온시켜, 5 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 (200 mL)에 부어, EtOAc (3 × 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 70-g 이솔루트 SPE 칼럼 (FlashMaster system) 상에서의 0% EtOAc-헥산을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해, 담황색 고체로서의 표제 화합물 (0.512 g, 10%)을 얻었다.
Figure 112008079771430-PCT00110
b) 4-(4-아미노-페닐)-사이클로헥산온
Figure 112008079771430-PCT00111
EtOH (50 mL) 중의 4-(4-니트로-페닐)-사이클로헥산온 (0.512 g, 2.34 mmol, 전단계에서 제조한 것)의 용액을 30 mm CatCartTM 5% Pd/C 카트리지가 조립된 H-큐브 장치의 하기 조건: 40℃, 40바 H2, 유량 1 mL/min 하에서 수소화하였다. 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 20-g 이솔루트 SPE 칼럼 (FlashMaster system) 상에서의 25% EtOAc-헥산을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피에 의해, 무색 글래스상 고체로서의 표제 화합물 (0.140 g, 32%)을 얻었다.
Figure 112008079771430-PCT00112
c) 4-(4-아미노-3-브로모-페닐)-사이클로헥산온
Figure 112008079771430-PCT00113
표제 화합물을 CH3CN을 CH2Cl2로 치환하여, 실시예 4, 단계 (b)의 절차에 따라, NBS를 사용한 브롬화에 의해 4-(4-아미노-페닐)-사이클로헥산온 (전단계에서 제조한 것)로붙어 제조하였다.
Figure 112008079771430-PCT00114
d) 4-[4-아미노-3-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-사이클로헥산온
Figure 112008079771430-PCT00115
표제 화합물을 실시예 1, 단계 (e)의 절차에 따라, 4-(4-아미노-3-브로모-페닐)-사이클로헥산온 (전단계에서 제조한 것)으로부터 제조하였다.
Figure 112008079771430-PCT00116
e) 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(4-옥소-사이클로헥실)-페닐]-아미드
Figure 112008079771430-PCT00117
표제 화합물을 실시예 1, 단계 (f)의 절차에 따라, 4-[4-아미노-3-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-사이클로헥산온 (전단계에서 제조한 것) 및 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 칼륨염 (실시예 1, 단계 (d)에서 제조한 것)으로부터 제조하였다.
Figure 112008079771430-PCT00118
f) 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(4-옥소-사이클로헥실)-페닐]-아미드
표제 화합물을 실시예 1, 단계 (g)의 절차에 따라, 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(4-옥소-사이클로헥실)-페닐]-아미드 (전단계에서 제조한 것)로부터 제조하였다.
Figure 112008079771430-PCT00119
실시예 24:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-(4-디에틸아미노-사이클로헥실)-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드
Figure 112008079771430-PCT00120
표제 화합물을 표제 화합물을 문헌 절차 (J. Org. Chem., 61, 3849-62 (1996))에 따라, NaBH(OAc)3를 사용하여, 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2- (4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(4-옥소-사이클로헥실)-페닐]-아미드 (실시예 23에서 제조한 것) 및 디에틸아민으로부터 제조하였다.
하기 실시예를 하기 표에 나타낸 대응하는 시약을 사용하여, 이전의 실시예의 절차에 따라 제조하였다:
Figure 112008079771430-PCT00121
Figure 112008079771430-PCT00122
Figure 112008079771430-PCT00123
Figure 112008079771430-PCT00124
실시예 35:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-[1-(4-에틸-피페라진-1-일)-사이클로펜틸]-피리딘-3-일}-아미드
Figure 112008079771430-PCT00125
a) 6-브로모-2-요오도-피리딘-3-일아민
Figure 112008079771430-PCT00126
EtOH (150 mL) 중의 6-브로모-피리딘-3-일아민 (10.2 g, 0.0580 mol) 및 Ag2SO4 (18.1 g, 0.0580 mol)의 교반 용액에, I2 (7.59 g, 0.0580 mol)를 가해, 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다. 이때, 헥산 (200 mL)을 가해, 얻어진 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하여, CHCl3 (200 mL)에 용해시키고, Na2S2O3 포화 수용액 (100 mL), 물 (1 × 100 mL)로 세정하여, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 진공 중에서 농축시켜, 잔사를 고온 EtOAc (100 mL)에 용해시키고, 여과하여, 헥산 (100 mL)으로 처리하였다. 여과에 의해, 백색 결정성 물질로서의 6-브로모-2-요오도-피리딘-3-일아민을 11.2 g (65%) 얻었다.
Figure 112008079771430-PCT00127
b) 6-브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-3-일아민
Figure 112008079771430-PCT00128
톨루엔 (27 mL) 및 EtOH (13.5 mL) 중의 6-브로모-2-요오도-피리딘-3-일아민 (전단게에서 제조한 것, 1.00 g, 3.35 mmol)의 용액을 2.0 M Na2CO3 수용액 (13.4 mL, 26.8 mmol) 및 4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐보론산 (567 mg, 3.68 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 초음파 처리를 통해 탈가스하여, Ar 하에 두고, Pd(PPh3)4 (271 mg, 0.234 mmol)로 처리하여, 80℃로 5 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하여, 물 (2 × 50 mL)로 세정하였다. 합한 수층을 EtOAc (1 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시켜, 진공 중에서 농축시켰다. 10% EtOAc-헥산을 사용한 배리언 메가본드 엘루트 50-g 칼럼 상의 잔기의 실리카 겔 크로마토그래피에 의해, 황갈색 고체로서의 6-브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-3-일아민을 668 mg (71%) 얻었다.
Figure 112008079771430-PCT00129
c) 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 [6- 브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-3-일]-아미드
Figure 112008079771430-PCT00130
표제 화합물을 실시예 1, 단계 (f)의 절차에 따라, 6-브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-3-일아민 (전단계에서 제조한 것, 60 mg, 0.21 mmol), 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산칼륨 (실시예 1, 단계 (d)에서 제조한 것, 91.0 mg, 0.290 mmol), PyBroP (157 mg, 0.330 mmol) 및 DIEA (91.0 ㎕, 0.520 mmol)로부터 제조하였다 (84 mg, 78%).
Figure 112008079771430-PCT00131
d) 5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [6-브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스 -1-에닐)-피리딘-3-일]-아미드
Figure 112008079771430-PCT00132
표제 화합물을 실시예 1, 단계 (g)의 절차에 따라, 4-시아노-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-2-카복실산 [6-브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-3-일]-아미드 (전단계에서 제조한 것)로부터 제조하였다.
Figure 112008079771430-PCT00133
e) 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-(1-하이드록시-사이클로펜틸)-피리딘-3-일]-아미드
Figure 112008079771430-PCT00134
표제 화합물을 실시예 1, 단계 (h)의 절차에 다라, 5-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [6-브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-피리딘-3-일]-아미드 (전단계에서 제조한 것) 및 사이클로펜탄온으로부터 제조하였다.
f) 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-[1-(4-에틸-피페라진-1-일)-사이클로펜틸]-페닐}-아미드
표제 화합물을 실시예 43의 절차에 따라, DCM 용매 중의 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-(1-하이드록시-사이클로펜틸)-피리딘-3-일]-아미드 (전단계에서 제조한 것), N-에틸피페라진, 및 염화티오닐로부터 제조하였다.
실시예 36:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-6-[1-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-사이클로펜틸]-피리딘-3-일}-아미드
Figure 112008079771430-PCT00135
SOCl2를 10 당량의 트리플루오로아세트산으로 치환하고, 밀폐관에서 50℃에서 8 시간 동안 가열시키는 것을 제외하고는, 표제 화합물을 실시예 43의 절차에 따라, 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(1-하이드록시-사이클로펜틸)-페닐]-아미드 (실시예 3에서 제조한 것) 및 2-피롤리딘-1-일-에탄올로부터 제조하였다.
하기 실시예를 하기 표에 나타낸 대응하는 시약을 사용하여, 이전의 실시예의 절차에 따라 제조하였다:
Figure 112008079771430-PCT00136
하기 실시예를 하기 표에 나타낸 대응하는 시약을 사용하여, 이전의 실시예의 절차에 따라 제조하였다:
Figure 112008079771430-PCT00137
Figure 112008079771430-PCT00138
Figure 112008079771430-PCT00139
실시예 43:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 {2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-[1-(2-메톡시-에틸아미노)-사이클로헥실]-페닐}-아미드
Figure 112008079771430-PCT00140
-15℃에서의 DCM 1.5 mL 중의 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(1-하이드록시-사이클로헥실)-페닐]-아미드 (실시예 1에서 제조한 것, 42.0 mg, 0.100 mmol)의 현탁액에, Ar 하에서 SOCl2 (22.0 ㎕, 0.300 mmol)를 가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 -15℃로 냉각시켰다. 그 다음에, 반응물에 2-메톡시에틸아민 (70.0 ㎕, 0.800 mmol)을 가해, 얻어진 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하여, H2O (2 × 10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세정하였다. Na2SO4로 건조시켜 진공 중에서 농축시킨 후에, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (1 내지 5% MeOH/DCM)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 (21.7 mg, 46%)을 얻었다.
Figure 112008079771430-PCT00141
실시예 44 및 45:
4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(시스-1-하이드록시-시스-4-모르폴린-4-일-사이클로헥실)-페닐]-아미드 (44) 및 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(시스-1-하이드록시-트랜스-4-모르폴린-4-일-사이클로헥실)-페닐]-아미드 (45)
Figure 112008079771430-PCT00142
a) 4-(1,4-디옥사-스피로[4.5]데스-8-일)-모르폴린 하이드로클로라이드
Figure 112008079771430-PCT00143
CH2Cl2 (100 mL) 중의 1,4-디옥사-스피로[4.5]데칸-8-온 (5.00 g, 32.0 mmol)의 용액을 실온에서 4 시간 동안 모르폴린 (2.79 mL, 32.0 mmol), NaBH(OAc)3 (9.50 g, 44.8 mmol), 및 아세트산 (1.84 mL, 32.0 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 NaOH (75 mL, 2 N aq)로 켄칭하여, 에테르 (3 × 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (1 × 100 mL) 및 염수 (1 × 100 mL)로 세정하고, MgSO4로 건조시켜, 진공 중에서 약 100 mL 용적으로 농축시켰다. HCl (9 mL, 디옥산 중의 4 N)을 교반하면서 적가하였다. 얻어진 침전물을 여과하여, 에테르로 린스하고, 공기 건조시켜, 백색 고체로서의 표제 화합물 (6.79 g, 80%)을 얻었다.
Figure 112008079771430-PCT00144
b) 4-모르폴린-4-일-사이클로헥산온
Figure 112008079771430-PCT00145
THF (100 mL) 중의 4-(1,4-디옥사-스피로[4.5]데스-8-일)-모르폴린 하이드로클로라이드 (6.79 g, 25.7 mmol, 전단계에서 제조한 것)의 현탁액을 HCl (38.6 mL, 77.2 mmol, 2 M aq)로 처리하여, 80℃로 4 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액으로 pH 7로 처리하여, 에테르 (3 × 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜, 무색 오일로서의 표제 화합물 (2.22 g, 47%)을 얻었다.
Figure 112008079771430-PCT00146
c) 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(시스-1-하이드록시-시스-4-모르폴린-4-일-사이클로헥실)-페닐]-아미드 (44) 및 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-4-(시스-1-하이드록시-트랜스-4-모르폴린-4-일-사이클로헥실)-페닐]-아미드 (45)
표제 화합물을 실시예 22에기재된 절차에 따라, 4-시아노-1H-이미다졸-2-카복실산 [4-브로모-2-(4,4-디메틸-사이클로헥스-1-에닐)-페닐]-아미드 (실시예 1, 단계 (g)에서 제조한 것) 및 4-모르폴린-4-일-사이클로헥산온 (전단계에서 제조한 것)으로부터 제조하였다.
Figure 112008079771430-PCT00147
Figure 112008079771430-PCT00148
IV. 결과
형광 편광 경합 면역측정법
자기 인산화, 형광 편광 경합 면역측정법을 이용하여, 선택된 일반식 I의 화합물에 의해 나타나는 c-fms 억제에 관한 효율을 측정하였다. 블랙 96 웰 마이크로플레이트 (LJL BioSystems)에서 분석을 행하였다. 사용된 분석 완충액은 100 mM 4-(2-하이드록시에틸)피페라진 1-에탄술폰산 (HEPES), pH 7.5, 1 mM 1,4-디티오-DL-트레이톨 (DTT), 0.01% (v/v) 트윈-20이었다. 화합물을 분석 직전에 4% 디메틸술폭사이드 (DMSO)를 함유하는 분석 완충액에 희석시켰다. 각 웰에, 화합물 5 ㎕를 가한 다음, 분석 완충액 중에 33 nM c-fms (Johnson & Johnson PRD) 및 16.7 mM MgCl2 (Sigma)를 함유하는 믹스 3 ㎕를 가하였다. 분석 완충액에 5 mM ATP (Sigma) 2 ㎕를 가해, 키나제 반응을 개시하였다. 분석에 있어서의 최종 농도는 10 nM c-fms, 1 mM ATP, 5 mM MgCl2, 2% DMSO이었다. 대조 반응은 각 플레이트에서 행하였다: 포지티브 및 네가티브 대조 웰에 있어서, 분석 완충액 (DMSO 중에서 4%로 조제)을 화합물 대신에 사용되었으며; 또한, 포지티브 대조 웰은 50 mM 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 1.2 ㎕를 수용하였다.
플레이트를 실온에서 45 분간 인큐베이션하였다. 인큐베이션 종료 시에, 반응물을 50 mM EDTA 1.2 ㎕로 켄칭하였다 (EDTA는 이 시점에서 포지티브 대조 웰에 첨가되지 않았다; 상기 참조). 5 분간의 인큐베이션 후에, 각 웰은 각각, 안티포스포티로신 항체, 10X, PTK 그린 트레이서 (green tracer), 1OX (볼텍스트 (vortexed)), FP 희석 완충액 (모두 PanVera 제, cat. # P2837)을 수용하였다. 플레이트를 커버하고, 실온에서 30 분간 인큐베이션한 다음, 애널리스트에서 형광 편광을 판독하였다. 기기 세팅은: 485 nm 여기 필터; 530 nm 발광 필터; Z 높이: 웰 중간부; G 인자: 0.93 이었다. 이러한 조건하에서, 포지티브 및 네가티브 대조군에 대한 형광 편광도는 각각 약 300 및 150이며, c-fms 반응의 100% 및 0% 억제를 정의하는데 사용되었다. 리포트된 IC50 값은 3개의 독립적인 측정치의 평균이다.
CSF-1로 구동되는 마우스 골수 유래 대식세포 분석
세균 접시에 10% FCS 및 50 ng/ml 재조합 마우스 CSF-1로 보충된 알파-MEM에 마우스 골수를 배양함으로써, 대식세포가 유래되었다. 6일째에, 대식세포를 접시에서 분리시키고, 세정하여, 10% FCS를 함유하는 알파-MEM에 0.05 × 106 세포/ml에 재현탁시켰다. 96 웰 플레이트에 웰 당 세포 현탁액 100 ㎕를 분배하였다. 15 ng/ml CSF-1, 3 μM 인도메타신, 및 테스트 화합물의 희석 계열 3X를 함유하는 배지 50 ㎕를 가해 웰을 추가로 보충하였다. 세포를 37℃ 및 5% CO2에서 30 시간 동안 배양하였다. 최종 6 시간 동안에, 배양액을 브로모데옥시우리딘 (BrDU) 1:500 희석액을 함유하는 배지 30 ㎕를 가해 보충하였다. 배양 기간 종료시에, 플레이트를 1000 RPM으로 1 분간 회전하고, 배지 130 ㎕를 피펫으로 제거하여, 실온에서 1 시간 동안 고정액 150 ㎕로 교체하였다. 그 다음에. 고정액을 플레이트에서 제거하여, 플레이트를 공기 건조시켰다. 고정 건조 세포로의 BrDU의 혼입을 특정한 ELISA를 이용하여 정량화하였다.
표 2는 본 발명의 대표적인 화합물에 대한 분석 결과를 나타낸다.
표 2:
Figure 112008079771430-PCT00149
상술한 명세서가 예시를 위해 주어진 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 나타내지만, 본 발명의 실시가 모든 통상적인 변경, 개조 및/또는 변형이 하기 청구의 범위 및 이들의 등가물의 범위 내에 포함되는 것을 알 수 있을 것이다.
상기 명세서에 개시된 모든 공보는 전체로서 참조로 본 명세서에 포함된다.

Claims (21)

  1. 일반식 I의 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112008079771430-PCT00150
    상기식에서,
    W는
    Figure 112008079771430-PCT00151
    이고;
    각 R4는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OCH3, OCH2CH3, SC(1-4)알킬, SOC(1-4)알킬, SO2C(1-4)알킬, -C(1-3)알킬, -CO2Rd, CONReRf, C≡CR8, 또는 CN이며;
    Rd는 H, 또는 -C(1-3)알킬이고;
    Re는 H, 또는 -C(1-3)알킬이며;
    Rf는 H, 또는 -C(1-3)알킬이고;
    Rg는 H, -CH2OH, 또는 -CH2CH2OH이며;
    R2는 사이클로알킬, 스피로 치환된 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 스피로 치환된 피페리디닐, 티오페닐, 디하이드로술포노피라닐, 페닐, 푸라닐, 테트라하이드로피리딜, 또는 디하이드로피라닐이고, 각각은 클로로, 플루오로, 하이드록시, C(1-3)알킬, 및 C(1-4)알킬 중 각각의 1개 또는 2개로 독립적으로 치환될 수 있으며;
    Z는 H, F, 또는 CH3이고;
    J는 CH 또는 N이며;
    X는
    Figure 112008079771430-PCT00152
    이고;
    Rz는 H 또는 -C(1-4)알킬이며, 2개의 Rz는 신 또는 안티 입체화학을 가질 수 있거나; 신 관계의 2개의 Rz는 함께 취해 -(CH2)n- (여기서, n은 2 또는 3이다)을 형성할 수 있고;
    R3는 H, C(1-4)알킬, CH2CH2NH2, CH2CH2ORa, -COCH3, CONH2, 또는 C02Ra이며;
    R9은 H, C(1-4)알킬, ORa, -NA1A2, NA1SO2C(1-4)알킬, NA1COC(1-4)알킬, -NHCH2CH2OCH2CH3, -N(CH2CH2OH)2, -N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2SO2CH3, -NHCH2CON(CH3)2이거나, R3 및 R9는 함께 취해 옥소, -OCH2CH2O-, 또는 -OCH2C(Ra)2CH2O-를 형성할 수 있고;
    R10은 H, -C(1-4)알킬, -ORa, -CN, -NA1A2, -SO2CH3, -C00Ra, -CO2CH3, -CH2- -NA1A2, -CONA1A2, -CH2ORa, -OC(1-4)알킬ORa, -NHCH2CH2C02Ra, -NHCH2CH2ORa, -NRaCH2CH2NA1A2, -OC(1-4)알킬NA1A2, -OCH2C02Ra, -CH2C02Ra, -CH2CH2SO2C(1-4)알킬, -SO2CH2CH2NA1A2, -SOCH2CH2NA1A2, -SCH2CH2NA1A2, -NHSO2CH2CH2NA1A2, 페닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-오닐, 4H-피롤로[2,3-b]피라지닐, 피리디닐, [1,3,4]옥사디아졸릴, 4H-[1,2,4]트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, [1,3,5]트리아지닐, 및 [1,3,4]티아디아졸릴이며;
    A1은 H, -C(1-4)알킬, 또는 CH2CH20Ra이고;
    A2는 H, -C(1-4)알킬, CORa, CH2CON(CH3)2, -CH2CH2ORa, -CH2CH2SC(1-4)알킬, CH2CH2SOC(1-4)알킬, 또는 -CH2CH2SO2C(1-4)알킬이거나;
    A1 및 A2는 이들의 결합 질소와 함께 취해,
    Figure 112008079771430-PCT00153
    중에서 선택되는 복소환을 형성할 수 있으며;
    Ra는 H 또는 C(1-4)알킬이고;
    Raa는 H 또는 C(1-4)알킬이며;
    Rbb는 H, C(1-4)알킬, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CO2H, -C(O)C(1-4)알킬, 또는 -CH2C(O)C(1-4)알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    W는
    Figure 112008079771430-PCT00154
    이고;
    R2는
    Figure 112008079771430-PCT00155
    이며;
    Z는 H이고;
    X는
    Figure 112008079771430-PCT00156
    이고;
    R10은 H, -CO2H, -CN, -OH, -CH2NH2, -NA1A2, -OCH2CH2NA1A2, 또는 -NRaCH2CH2NA1A2이며;
    A1은 H, 또는 -CH3이고;
    A2는 H, -CH2CH2OCH3, -COCH3, 또는 -CH3이거나;
    A1 및 A2는 이들의 결합 질소와 함께 취해,
    Figure 112008079771430-PCT00157
    중에서 선택되는 복소환을 형성할 수 있으며;
    Ra는 H 또는 -C(1-4)알킬이고;
    Raa는 H 또는 -C(1-4)알킬이며;
    Rbb는 H, -C(1-4)알킬, -CH2CO2H 또는 -COCH3이고;
    Rz는 H, -CH3이거나, -CH2CH2-로서 함께 취해 취해질 수 있으며;
    R3는 H, -COCH3, -CH3, -C02CH3, -CONH2, 또는 -C02H이고;
    R9은 H, OH, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, 모르폴리닐, N-메틸-피페라지닐, N-에틸-피페라지닐, -NHCH2CH2OCH2CH3, -N(CH2CH2OH)2, -N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2SO2CH3, -NHCH2CON(CH3)2이거나, R9은 R3와 함께 취해 옥소, 또는 -OCH2CH2O-를 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    W는
    Figure 112008079771430-PCT00158
    이고;
    R2는
    Figure 112008079771430-PCT00159
    이며;
    X는
    Figure 112008079771430-PCT00160
    이고;
    R10은 H, -CO2H, -CN, -OH, -CH2NH2, -NA1A2, -OCH2CH2NA1A2, 또는 -NRaCH2CH2NA1A2이며;
    A1은 H, 또는 -CH3이고;
    A2는 H, -CH2CH2OCH3, -COCH3, 또는 -CH3이거나;
    A1 및 A2는 이들의 결합 질소와 함께 취해,
    Figure 112008079771430-PCT00161
    중에서 선택되는 복소환을 형성할 수 있으며;
    Rbb는 H, -C(1-4)알킬, -CH2CO2H 또는 -COCH3이고;
    Rz는 H, -CH3이거나, -CH2CH2-로서 함께 취해 취해질 수 있으며;
    R3는 H, -COCH3, -CH3, -C02CH3, -CONH2, 또는 -C02H이고;
    R9은 H, OH, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, 모르폴리닐, N-메틸-피페라지닐, N-에틸-피페라지닐, -NHCH2CH2OCH2CH3, -N(CH2CH2OH)2, -N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2SO2CH3, -NHCH2CON(CH3)2이거나, R9은 R3와 함께 취해 옥소, 또는 -OCH2CH2O-를 형성할 수 있 는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    W는
    Figure 112008079771430-PCT00162
    이고;
    R2는
    Figure 112008079771430-PCT00163
    이며;
    X는
    Figure 112008079771430-PCT00164
    이고;
    R10은 H, -CO2H, -CN, -OH, -CH2NH2, -NA1A2, -OCH2CH2NA1A2, 또는 -NRaCH2CH2NA1A2이며;
    A1은 H, 또는 -CH3이고;
    A2는 H, -CH2CH2OCH3, -COCH3, 또는 -CH3이거나;
    A1 및 A2는 이들의 결합 질소와 함께 취해,
    Figure 112008079771430-PCT00165
    중에서 선택되는 복소환을 형성할 수 있으며;
    Rbb는 H, -C(1-4)알킬, -CH2CO2H 또는 -COCH3이고;
    Rz는 H, -CH3이거나, -CH2CH2-로서 함께 취해 취해질 수 있으며;
    R3는 H, -COCH3, -CH3, -C02CH3, -CONH2, 또는 -C02H이고;
    R9은 H, OH, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, 모르폴리닐, N-메틸-피페라지닐, N-에틸-피페라지닐, -NHCH2CH2OCH2CH3, -N(CH2CH2OH)2, -N(CH3)CH2CH2OCH3, -NHCH2CH2SO2CH3, -NHCH2CON(CH3)2이거나, R9은 R3와 함께 취해 옥소, 또는 -OCH2CH2O-를 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    W는
    Figure 112008079771430-PCT00166
    이고;
    R2는
    Figure 112008079771430-PCT00167
    이며;
    X는
    Figure 112008079771430-PCT00168
    이고;
    R10은 -CN 또는 -OH이며;
    R3는 -COCH3 또는 -C02H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    Figure 112008079771430-PCT00169
    로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    Figure 112008079771430-PCT00170
    Figure 112008079771430-PCT00171
    로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토 머 및 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 1 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 적어도 하나의 제 1 항의 화합물 약 0.5 mg 내지 약 10 g을 포함하는 약제학적 제형.
  10. 제 9 항에 있어서, 비경구 또는 경구 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 제형.
  11. 키나제를 적어도 하나의 제 1 항의 화합물의 유효 억제량과 접촉시키는 것을 포함하는 단백질 티로신 키나제 활성을 억제하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 단백질 티로신 키나제는 c-fms인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 적어도 하나의 제 1 항의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 염증을 치료하는 방법.
  14. 적어도 하나의 제 1 항의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 암을 치료하는 방법.
  15. 적어도 하나의 제 1 항의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 심혈관 질환을 치료하는 방법.
  16. 적어도 하나의 제 1 항의 화합물의 치료학적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 사구체 신염, 염증성 장질환, 인공 관절 장애, 사르코이도시스, 울혈성 폐색성 폐질환, 특발성 폐섬유증, 천식, 췌장염, HIV 감염, 건선, 당뇨병, 종양 관련 혈관 형성, 가령 황반변성증, 당뇨병성 망막증, 재협착, 정신 분열증 또는 알츠하이머형 인지증을 포함하는 포유동물의 염증 성분을 갖는 질환을 치료하는 방법.
  17. 적어도 하나의 제 1 항의 화합물의 치료학적 유효량을 치료를 요하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 종양 전이 또는 골관절염으로 인한 골격통, 또는 내장, 염증성, 및 신경성 통증을 포함하는 통증을 치료하는 방법.
  18. 적어도 하나의 제 1 항의 화합물의 치료학적 유효량을 치료를 요하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 골다공증, 파젯병, 및 류머티스성 관절염 및 다른 형태의 염증성 관절염, 골관절염, 인공 관절 장애, 골용해성 육종, 골수종, 및 뼈 로의 종양 전이를 비롯한 골흡수가 병적 상태를 매개하는 다른 질환을 치료하는 방법.
  19. 적어도 하나의 제 1 항의 화합물의 치료학적 유효량을 치료를 요하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 난소암, 자궁암, 유방암, 전립선암, 폐암, 결장암, 위암, 및 모발상 세포 백혈병의 전이를 치료하거나 예방하는 방법.
  20. 적어도 하나의 제 1 항의 화합물의 치료학적 유효량을 치료를 요하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 전신성 홍반성 낭창, 류머티스성 관절염 및 다른 형태의 염증성 관절염, 건선, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 및 포도막염과 같은 자가 면역 질환을 치료하는 방법.
  21. Figure 112008079771430-PCT00172
    Figure 112008079771430-PCT00173
    Figure 112008079771430-PCT00174
    Figure 112008079771430-PCT00175
    Figure 112008079771430-PCT00176
    Figure 112008079771430-PCT00177
    로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화합물, 및 이의 용매화물, 수화물, 토토머 및 약제학적으로 허용가능한 염.
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