JP5331680B2 - ｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤 - Google Patents

Description

関連出願に対する相互参照
本出願は、２００６年４月２０日付けで出願した米国仮出願連続番号６０／７９３，６６７（これの内容は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）による優先権を主張するものである。

本発明は、蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤として機能する新規な化合物に関する。より詳細には、本発明はｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤として機能する新規な化合物に関する。

蛋白質キナーゼは、アデノシンの５’−三燐酸塩（ＡＴＰ）から末端の燐酸塩が蛋白質のチロシン、セリンおよびトレオニン残基が有するヒドロキシ基に移る転移に触媒作用を及ぼすことによってシグナル伝達経路の鍵となる成分として働く酵素である。結果として、蛋白質キナーゼの阻害剤および基質は蛋白質キナーゼ活性化の生理学的因果関係を評価するための価値有るツールである。哺乳動物における正常または変異蛋白質キナーゼの過剰発現または不適切な発現が癌および糖尿病を包含するいろいろな病気の発症に重要な役割を果たしていることが立証されている。

蛋白質キナーゼは下記の２種類に分類分け可能である：チロシン残基を優先的に燐酸化するキナーゼ（蛋白質チロシンキナーゼ）およびセリンおよび／またはトレオニン残基を優先的に燐酸化するキナーゼ（蛋白質セリン／トレオニンキナーゼ）。蛋白質チロシンキナーゼは細胞の増殖および分化の刺激から細胞増殖の阻止に及ぶ範囲の多様な機能を果たす。それらは受容体蛋白質チロシンキナーゼまたは細胞内蛋白質チロシンキナーゼのいずれかとして分類分け可能である。受容体蛋白質チロシンキナーゼは２０種類のサブファミリーに分配され、それらは細胞外リガンド結合領域および細胞内触媒作用領域を有することに加えて固有のチロシンキナーゼ活性を有する。

上皮細胞増殖因子（“ＥＧＦ”）ファミリーの受容体チロシンキナーゼ（これにはＨＥＲ−１、ＨＥＲ−２／ｎｅｕおよびＨＥＲ−３受容体が含まれる）は、細胞外結合領域、膜領域および細胞内細胞質触媒作用領域を含有する。受容体の結合によって多数の細胞内チロシンキナーゼ依存燐酸化プロセスが開始し、その結果として最終的に腫瘍遺伝子転写がもたらされる。乳癌、結腸直腸癌および前立腺癌が前記ファミリーの受容体に関係している。

インスリン受容体（“ＩＲ”）とインスリン様増殖因子Ｉ受容体（“ＩＧＦ−１Ｒ”）は構造および機能的に関係しているが、異なる生物学的効果を及ぼす。ＩＧＦ−１Ｒの過剰発現は乳癌に関係している。

血小板由来増殖因子（“ＰＤＧＦ”）受容体は増殖、移動および生存を包含する細胞反応を媒介し、それにはＰＤＧＦＲ、幹細胞因子受容体（ｃ−ｋｉｔ）およびｃ−ｆｍｓが含まれる。このような受容体はアテローム性動脈硬化症、線維症および増殖性硝子体網膜症の如き病気に関係している。

線維芽細胞増殖因子（“ＦＧＲ”）受容体は、血管の形成、手足の成長およびいろいろな種類の細胞の増殖および分化に関与する４種類の受容体で構成されている。

卵巣癌を包含するいろいろな腫瘍が内皮細胞の効力のあるマイトジェンである血管内皮
増殖因子（“ＶＥＧＦ”）を多量に産生する。ＶＥＧＦの公知受容体はＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）、ＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）と表示される。関連した群の受容体であるｔｉｅ−１およびｔｉｅ−２キナーゼが血管内皮および造血細胞内で同定された。ＶＥＧＦ受容体は脈管形成および血管新生に関係している。

細胞内蛋白質チロシンキナーゼはまた非受容体型蛋白質チロシンキナーゼとしても知られる。そのようなキナーゼが２４種類以上同定されかつ１１種類のサブファミリーに分類分けされた。セリン／トレオニン蛋白質キナーゼは、細胞蛋白質チロシンキナーゼと同様に、主に細胞内に存在する。

糖尿病、血管新生、乾癬、再狭窄、眼病、統合失調症、関節リウマチ、心臓血管疾患および癌が蛋白質チロシンキナーゼの活性が異常であることに関連して発症する疾患の例である。このように、効力のある選択的低分子蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤の必要性が存在する。特許文献１、２、３、４、５、６および７がそのような阻害剤を合成しようとして最近行われた試みを示すものである。
米国特許第６，３８３，７９０号 米国特許第６，３４６，６２５号 米国特許第６，２３５，７４６号 米国特許第６，１００，２５４号 ＰＣＴ国際出願ＷＯ０１／４７８９７ ＰＣＴ国際出願ＷＯ００／２７８２０ ＰＣＴ国際出願ＷＯ０２／０６８４０６

発明の要約
本発明は、ｃ−ｆｍｓキナーゼの効力のある阻害剤を提供することでそのような現在必要とされている効力のある選択的蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤の必要性を取り扱うものである。本発明は式Ｉ：

［式中、
Ｗは、

であり；かつ
各Ｒ^４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＳＣ_{（１−４）}アルキル、ＳＯＣ_{（１−４）}アルキル、ＳＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキル、−Ｃ_{（１−３）}アルキル、ＣＯ_２Ｒ^ｄ、ＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ、Ｃ≡ＣＲ^ｇまたはＣＮであり；かつ
Ｒ^ｄは、Ｈまたは−Ｃ_{（１−３）}アルキルであり；
Ｒ^ｅは、Ｈまたは−Ｃ_{（１−３）}アルキルであり；
Ｒ^ｆは、Ｈまたは−Ｃ_{（１−３）}アルキルであり；そして
Ｒ^ｇは、Ｈ、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであり；
Ｒ^２は、シクロアルキル、スピロ置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、スピロ置換ピペリジニル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジルまたはジヒドロピラニルであり、これらはいずれも独立して下記：クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ_{（１−３）}アルキルおよびＣ_{（１−４）}アルキルの各々の１または２個で置換されていてもよく；
Ｚは、Ｈ、ＦまたはＣＨ_３であり；
Ｊは、ＣＨまたはＮであり；
Ｘは、

であり；
Ｒ^５は、Ｈ、−Ｃ_{（１−６）}アルキル、−ＯＣ_{（１−４）}アルキル、−ＣＮ、−ＮＡ^３Ａ^４、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキル、−ＣＨ_２−ＮＡ^３Ａ^４、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^３Ａ^４、−ＣＯＮＡ^３Ａ^４、−ＣＨ_２ＯＣ_{（１−４）}アルキル、−ＯＣ_{（１−４）}アルキルＯＲ^ａ、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキル、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣ_{（１−４）}アルキル、−Ｎ（Ｃ_{（１−４）}アルキル）ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^３Ａ^４、−ＯＣ_{（１−４）}アルキルＮＡ^３Ａ^４、−ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキル、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキル、−ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^３Ａ^４、−ＳＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^３Ａ^４、−ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^３Ａ^４、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^３Ａ^４、フェニル、イミダゾリル、チアゾリル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オニル、４Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリジニル、［１，３，４］オキサジアゾリル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、［１，３，５］トリアジニルまたは［１，３，４］チアジアゾリルであり；
Ａ^３は、−Ｃ_{（１−４）}アルキルまたはＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^ａであり；
Ａ^４は、−Ｃ_{（１−４）}アルキル、ＣＯＲ^ａ、ＣＨ_２ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ
_２ＯＲ^ａ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣ_{（１−４）}アルキル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯＣ_{（１−４）}アルキルまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキルであるか；あるいは
Ａ^３とＡ^４が一緒になって下記：

から選択される窒素含有複素環式環を形成していてもよく；かつ
Ｒ^ａは、ＨまたはＣ_{（１−４）}アルキルであり；
Ｒ^ａａは、ＨまたはＣ_{（１−４）}アルキルであり；そして
Ｒ^ｂｂは、Ｈ、−Ｃ_{（１−４）}アルキル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_{（１−４）}アルキルまたはＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｃ_{（１−４）}アルキルである］
で表される新規な化合物またはこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に許容される塩に向けたものである。

本明細書および本出願の全体に渡って変項、例えばＲ^ａなどが式Ｉの態様の中に２回以上現れる場合にはいつでも、そのような置換基の各々を独立して定義する。本明細書および本出願の全体に渡って用語“Ｍｅ”、“Ｅｔ”、“Ｐｒ”および“Ｂｕ”はそれぞれメチル、エチル、プロピルおよびブチルを指す。

発明の詳細な説明
本発明は式Ｉ：

［式中、
Ｗは、

であり；かつ
各Ｒ^４は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＳＣ_{（１−４）}アルキル、ＳＯＣ_{（１−４）}アルキル、ＳＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキル、−Ｃ_{（１−３）}アルキル、ＣＯ_２Ｒ^ｄ、ＣＯＮＲ^ｅＲ^ｆ、Ｃ≡ＣＲ^ｇまたはＣＮであり；かつ
Ｒ^ｄは、Ｈまたは−Ｃ_{（１−３）}アルキルであり；
Ｒ^ｅは、Ｈまたは−Ｃ_{（１−３）}アルキルであり；
Ｒ^ｆは、Ｈまたは−Ｃ_{（１−３）}アルキルであり；そして
Ｒ^ｇは、Ｈ、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨであり；
Ｒ^２は、シクロアルキル（シクロヘキセニルおよびシクロヘプテニルを包含）、スピロ置換シクロアルケニル（スピロ［２．５］オクト−５−エニル、スピロ［３．５］ノノ−６−エニル、スピロ［４．５］デコ−７−エニルおよびスピロ［５．５］ウンデコ−２−エニルを包含）、ヘテロシクリル（ピペリジニルを包含）、スピロ置換ピペリジニル（３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカニルおよび８−アザ−スピロ［４．５］デカニルを包含）、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジルまたはジヒドロピラニルであり、これらはいずれも独立して下記：クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ_{（１−３）}アルキルおよびＣ_{（１−４）}アルキルの中の各々の１または２個で置換されていてもよく（前記置換されているシクロアルキルには４，４−ジメチルシクロヘキセニル、４，４−ジエチルシクロヘキセニル、４−メチルシクロヘキセニル、４−エチルシクロヘキセニル、４−ｎ−プロピルシクロヘキセニル、４−イソ−プロピルシクロヘキセニルおよび４−ｔ−ブチルシクロヘキセニルが含まれ；前記置換されているピペリジニルには４−メチルピペリジニル、４−エチルピペリジニル、４−（１’ヒドロキシエト−２’イル）ピペリジニルおよび４，４ジメチルピペリジニルが含まれる）；
Ｚは、Ｈ、ＦまたはＣＨ_３であり；
Ｊは、ＣＨまたはＮであり；
Ｘは、

であり；
Ｒ^５は、Ｈ、−Ｃ_{（１−６）}アルキル、−ＯＣ_{（１−４）}アルキル、−ＣＮ、−ＮＡ^３Ａ^４、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキル、−ＣＨ_２−ＮＡ^３Ａ^４、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^３Ａ^４、−ＣＯＮＡ^３Ａ^４、−ＣＨ_２ＯＣ_{（１−４）}アルキル、−ＯＣ_{（１−４）}アルキルＯＲ^ａ、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキル、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣ_{（１−４）}アルキル、−Ｎ（Ｃ_{（１−４）}アルキル）ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^３Ａ^４、−ＯＣ_{（１−４）}アルキルＮＡ^３Ａ^４、−ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキル、−ＣＨ
_２ＣＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキル、−ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^３Ａ^４、−ＳＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^３Ａ^４、−ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^３Ａ^４、−ＮＨＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^３Ａ^４、フェニル、イミダゾリル、チアゾリル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オニル、４Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリジニル、［１，３，４］オキサジアゾリル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、［１，３，５］トリアジニルまたは［１，３，４］チアジアゾリルであり；
Ａ^３は、−Ｃ_{（１−４）}アルキルまたはＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^ａであり；
Ａ^４は、−Ｃ_{（１−４）}アルキル、ＣＯＲ^ａ、ＣＨ_２ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^ａ（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３を包含）、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣ_{（１−４）}アルキル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣＨ_３を包含）、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯＣ_{（１−４）}アルキル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯＣＨ_３を包含）または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３を包含）であるか；あるいは
Ａ^３とＡ^４が一緒になって下記：

から選択される窒素含有複素環式環を形成していてもよく；かつ
Ｒ^ａは、ＨまたはＣ_{（１−４）}アルキルであり；
Ｒ^ａａは、ＨまたはＣ_{（１−４）}アルキルであり；そして
Ｒ^ｂｂは、Ｈ、−Ｃ_{（１−４）}アルキル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_{（１−４）}アルキルまたはＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｃ_{（１−４）}アルキルである］
で表される新規な化合物またはこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体または製薬学的に許容される塩に向けたものである。

本発明の好適な態様は、
Ｗが

であり；
Ｒ^２が

であり；
ＺがＨであり；
ＪがＣＨまたはＮであり；
Ｘが

であり；
Ｒ^５がＨ、−Ｃ_{（１−６）}アルキル、フェニル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＡ^３Ａ^４、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、ピリジル、イミダゾリル、−ＣＨ_２ＮＡ^３Ａ^４または−ＣＨ_２ＯＲ^ａであり；かつ
Ａ^３が−ＣＨ_３であり；
Ａ^４が−ＣＯＣＨ_３または−ＣＨ_３であるか；あるいは
Ａ^３とＡ^４が一緒になって下記：

から選択される窒素含有複素環式環を形成していてもよく；
Ｒ^ａがＨまたは−Ｃ_{（１−４）}アルキルであり；
Ｒ^ｂｂが−Ｃ_{（１−４）}アルキルまたは−ＣＯＣＨ_３である；
化合物ばかりでなくこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。

本発明の別の態様は、
Ｗが

であり；
Ｒ^２が

であり；
ＺがＨであり；
ＪがＣＨまたはＮであり；
Ｘが

であり；
Ｒ^５が−Ｃ_{（１−３）}アルキル、−ＣＨ_２ＮＡ^３Ａ^４または−ＣＨ_２ＯＲ^ａであり；かつＡ^３が−ＣＨ_３であり；
Ａ^４が−ＣＯＣＨ_３または−ＣＨ_３であるか；あるいは
Ａ^３とＡ^４が一緒になって下記：

から選択される窒素含有複素環式環を形成していてもよく；
Ｒ^ａがＨまたは−Ｃ_{（１−４）}アルキルであり；
Ｒ^ｂｂが−Ｃ_{（１−４）}アルキルまたは−ＣＯＣＨ_３である；
化合物ばかりでなくこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。

本発明の別の態様は、
Ｗが

であり；
Ｒ^２が

であり；
ＺがＨであり；
ＪがＣＨまたはＮであり；
Ｘが

である；
化合物ばかりでなくこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。

本発明の別の態様は、
Ｗが

であり；
Ｒ^２が

であり；
ＺがＨであり；
ＪがＣＨまたはＮであり；
Ｘが

である；
化合物ばかりでなくこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。

本発明の別の態様は、
Ｗが

であり；
Ｒ^２が

であり；
ＺがＨであり；
ＪがＣＨまたはＮであり；
Ｘが

であり；
Ｒ^５が−Ｃ_{（１−３）}アルキル、−ＣＨ_２ＮＡ^３Ａ^４または−ＣＨ_２ＯＲ^ａであり；かつＡ^３が−ＣＨ_３であり；
Ａ^４が−ＣＯＣＨ_３または−ＣＨ_３であるか；あるいは
Ａ^３とＡ^４が一緒になって下記：

から選択される窒素含有複素環式環を形成していてもよく；
Ｒ^ａがＨまたは−Ｃ_{（１−４）}アルキルであり；
Ｒ^ｂｂが−Ｃ_{（１−４）}アルキルまたは−ＣＯＣＨ_３である；
化合物ばかりでなくこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩である。

本発明の別の態様を実施例番号１、２、３、４、５およびこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩およびこれらの任意組み合わせで構成させる。

本発明は、また、哺乳動物に式Ｉで表される少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することによって蛋白質チロシンキナーゼの活性を阻害する方法にも関する。好適なチロシンキナーゼはｃ−ｆｍｓである。

本発明は、式Ｉで表されるあらゆる化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーおよび互変異性体形態物ばかりでなくこれらのラセミ混合物も包含すると考えている。加うるに、式Ｉで表される化合物の数種はプロドラッグ、即ち作用薬に比べて優れた送達能力および治療価値を有する作用薬誘導体であり得る。プロドラッグは生体内の酵素または化学プロセスによって有効薬剤に変化する。

Ｉ． 定義
用語“アルキル”は、特に明記しない限り炭素原子数が１２以下、好適には炭素原子数が６以下の直鎖および分枝鎖両方の基を指し、これには、これらに限定するものでないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルが含まれる。

用語“シクロアルキル”は、炭素原子数が３から８の飽和もしくは部分不飽和環を指す。その環に場合によりアルキル置換基が４個以下の数で存在していてもよい。例にはシクロプロピル、１，１−ジメチルシクロブチル、１，２，３−トリメチルシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルおよび４，４−ジメチルシクロヘキセニルが含まれる。

用語“アルキルアミノ”は、アルキル置換基を１個有しかつアミノ基が分子の残りとの結合点であるアミノを指す。

用語“アルコキシ”は、酸素原子と結合している特に明記しない限り炭素原子数が１２以下の直鎖もしくは分枝鎖基を指す。例にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシが含まれる。

用語“スピロ置換シクロアルケニル”は、１個の炭素原子を共有しかつ環の中の少なくとも一方が部分不飽和である１対のシクロアルキル環、例えば：

などを指す。

用語“スピロ置換ヘテロシクリル”は、１個の炭素原子を共有しているヘテロシクリルとシクロアルキル環、例えば：

などを指す。

ＩＩ． 治療用途
前記式Ｉで表される化合物は蛋白質チロシンキナーゼ、例えばｃ−ｆｍｓなどの効力のある新規な阻害剤に相当し、そのようなキナーゼの作用が原因で生じる疾患の予防および治療で用いるに有用であり得る。

本発明は、また、蛋白質チロシンキナーゼを阻害する方法も提供し、この方法は、前記蛋白質チロシンキナーゼを有効阻害量の式Ｉで表される化合物の中の少なくとも１種と接触させることを含んで成る。好適なチロシンキナーゼはｃ−ｆｍｓである。本発明の化合物はまたＦＬＴ３チロシンキナーゼ活性の阻害剤でもある。蛋白質チロシンキナーゼを阻害する１つの態様では、式Ｉで表される化合物の中の少なくとも１種を公知のチロシンキナーゼ阻害剤と組み合わせる。

本発明のいろいろな態様において、前記式Ｉで表される化合物で阻害する蛋白質チロシンキナーゼは細胞内、哺乳動物内または生体外に存在する。哺乳動物（ヒトを包含）の場合、式Ｉで表される化合物の中の少なくとも１種の製薬学的に許容される形態物を治療的に有効な量で投与する。

本発明は、更に、哺乳動物（ヒトを包含）における癌を治療する方法も提供し、この方法は、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物の製薬学的に許容される組成物を治療的に有効な量で投与することによる方法である。典型的な癌には、これらに限定するものでないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、結腸癌、胃癌およびヘアリー細胞白血病が含まれる。本発明は、また、骨髄線維症を包含する特定の前癌病変を治療する方法も提供する。本発明の１つの態様では、式Ｉで表される少なくとも１種の化合物を有効量の化学療法薬と組み合わせて有効量で投与する。

本発明は、更に、これらに限定するものでないが、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、結腸癌、胃癌およびヘアリー細胞白血病を包含する癌に起因する転移を治療および防止する方法も提供する。

本発明は、更に、骨粗しょう症、パジェット病および病的状態に骨吸収が介在する他の病気［関節リウマチおよび他の形態の炎症性関節炎、変形性関節症、人工器官不全、溶骨性肉腫、骨髄腫および骨への腫瘍転移（これらに限定するものでないが、乳癌、前立腺癌および結腸癌を包含する癌の場合にしばしば起こる如き）を包含］を治療する方法も提供
する。

本発明は、また、痛み、特に腫瘍の転移または変形性関節症によって引き起こされる骨格痛ばかりでなく内臓、炎症および神経原性疼痛を治療する方法も提供する。

本発明は、また、哺乳動物（ヒトを包含）における心臓血管、炎症および自己免疫性疾患を治療する方法も提供し、この方法は、式Ｉで表される化合物の中の少なくとも１種の製薬学的に許容される形態物を治療的に有効な量で投与することによる方法である。炎症性要素を伴う病気の例には、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、人工器官不全、サルコイドーシス、うっ血性閉塞性肺疾患、突発性肺線維症、喘息、膵炎、ＨＩＶ感染、乾癬、糖尿病、腫瘍関連血管新生、加齢性黄斑変性症、糖尿病性網膜症、再狭窄、統合失調症またはアルツハイマー型認知症が含まれる。それらを本発明の化合物で有効に治療することができる。有効に治療可能な他の病気には、これらに限定するものでないが、アテローム性動脈硬化症および心臓肥大が含まれる。

また、自己免疫病、例えば全身性エリテマトーデス、関節リウマチおよび他の形態の炎症性関節炎、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症またはブドウ膜炎なども本発明の化合物で治療可能である。

本明細書で用いる如き用語“治療的に有効な量”は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織系、動物またはヒトに生物学的または医薬的反応（治療すべき病気または障害の軽減、予防、治療または症状の発症もしくは進行の遅延を包含）を引き出す量を意味する。

本発明の化合物を蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤として用いる時、これを約０．５ｍｇから約１０ｇ、好適には約０．５ｍｇから約５ｇの投薬範囲内の有効量で日に１回または分割して投与してもよい。その投薬量は投与経路、受益者の健康、体重および年齢、治療頻度および同時治療および非関連治療の存在の如き要因の影響を受けるであろう。

また、本発明の化合物またはこれの製薬学的組成物の治療的に有効な量は所望効果に応じて多様であることも当技術分野の技術者に明らかである。従って、当技術分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができ、かつ最適な投薬量は使用する個々の化合物、投与様式、製剤の濃度および病気状態の進行に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせる個々の被験体に関連した要因の結果として投与量を適切な治療レベルに調整する必要もあり、そのような要因には、被験体の年齢、体重、食事および投与時間が含まれる。従って、この上に示した投薬量は平均的な症例の典型である。勿論、投薬量の範囲を高くするか或は低くする方が有利である個々のケースも存在する可能性があり、それも本発明の範囲内である。

前記式Ｉで表される化合物は公知の製薬学的に許容される担体のいずれかを含有して成る製薬学的組成物に構築可能である。典型的な担体には、これらに限定するものでないが、適切な溶媒、分散用媒体、被膜、抗菌剤、抗菌・カビ剤および等張剤のいずれも含まれる。本製剤の成分になり得る典型的な賦形剤には、また、充填剤、結合剤、崩壊剤および滑剤も含まれる。

前記式Ｉで表される化合物の製薬学的に許容される塩には、無機もしくは有機酸もしくは塩基から生じる通常の無毒の塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。そのような酸付加塩の例には、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、樟脳酸、ドデシル硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、しゅう酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、こはく酸塩、硫酸塩お
よび酒石酸塩が含まれる。塩基塩にはアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウム塩など、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよびマグネシウム塩など、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩など、およびアミノ酸、例えばアルギニンなどとの塩が含まれる。また、塩基性窒素含有基に第四級化を例えばアルキルハライドなどを用いて受けさせることも可能である。

本発明の製薬学的組成物は、これの意図した目的を達成する如何なる手段で投与されてもよい。その例には、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、口腔または眼経路による投与が含まれる。投与を経口経路で交互または同時に実施することも可能である。非経口投与に適した製剤には、本活性化合物の水溶性形態物、例えば水溶性塩などが入っている水溶液、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース−水溶液、等張性炭水化物溶液およびシクロデキストリン包接錯体が含まれる。

本発明は、また、製薬学的組成物の製造方法も包含し、この方法は、製薬学的に許容される担体を本発明の化合物のいずれかと混合することを含んで成る。加うるに、本発明は、製薬学的に許容される担体を本発明の化合物のいずれかと混合することで作られた製薬学的組成物も包含する。本明細書で用いる如き用語“組成物”は、これに指定材料を指定量で含有して成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる生成物のいずれも包含させることを意図する。

多形体および溶媒和物
その上、本発明の化合物は１種以上の多形もしくは非晶形態も取り得、このように、それらを本発明の範囲に包含させることを意図する。加うるに、本化合物は溶媒和物、例えば水との溶媒和物（即ち水化物）または一般的有機溶媒との溶媒和物も形成する可能性がある。本明細書で用いる如き用語“溶媒和物”は、本発明の化合物と１種以上の溶媒分子の物理的結合を意味する。そのような物理的結合は、いろいろな度合のイオンおよび共有結合（水素結合を包含）を伴う。ある場合には、そのような溶媒和物を単離することができ、例えば１個以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子の中に取り込まれている場合などに単離可能である。用語“溶媒和物”に溶液相および単離可能溶媒和物の両方を包含させることを意図する。適切な溶媒和物の非限定例には、エタノラート、メタノラートなどが含まれる。

本発明はこれの範囲内に本発明の化合物の溶媒和物を包含することを意図する。従って、本発明の治療方法における用語“投与”は、本発明の化合物または具体的には開示しなかったが本発明の範囲内に明らかに含まれるであろうそれらの溶媒和物を用いて本明細書に記述する症候群、疾患または病気を治療、改善または予防する手段を包含する。
調製方法

スキーム１に、以下に示すスキームで用いるに有用な中間体であるＲ^ｂがＸである式Ｉで表される化合物（Ｘが出発材料として入手可能であるか或は以下に示すスキームに示すようにして調製可能である場合）またはＲ^ｂが脱離基（好適にはブロモ、クロロまたはフルオロ）である式１−６で表される化合物を生じさせるに適した一般的な方法を例示する。このスキームの方法を例示する目的で、ＪがＣＨである化合物に関して反応体および条件を定義する。当技術分野の技術者は、ＪがＮである場合には反応条件を若干修飾しかつ好適な反応体が必要であり得ることを理解するであろう。

式１−１で表されるアミンは商業的に入手可能であり得るか或は式１−０で表されるニトロ化合物に還元を標準的合成方法（Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｍ．Ｈｕｄｌｉｃｋｙ、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８４を参照）を用いて受けさせることで得ることができる。好適な条件は、パラジウム触媒を用いた接触水添を適切な溶媒、例えばメタノールまたはエタノールなど中で実施する条件である。Ｒ^ｂがハロゲンでありかつ式１−１で表されるアミンとして入手することができない場合には、ニトロの還元を鉄または亜鉛を用いて適切な溶媒、例えば酢酸など中で実施するか或は鉄と塩化アンモニウムを用いてエタノールと水中で実施してもよい。

Ｒ^２がシクロアルキルである式１−２で表される化合物は、式１−１で表されるアミノ化合物にオルソハロゲン化、好適には臭素化を受けさせた後に中間体であるハロ化合物にホウ素酸またはホウ素酸エステル（鈴木反応、Ｒ^２ＭがＲ^２Ｂ（ＯＨ）_２またはホウ素酸エステルの場合、Ｎ．ＭｉｙａｕｒａおよびＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、９５：２４５７（１９９５）；Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｍｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｆ．Ｄｅｉｄｅｒｉｃｈ、Ｐ．Ｓｔａｎｇ編集、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ（１９８８）を参照）または錫反応体（スティル反応、Ｒ^２ＭがＲ^２Ｓｎ（アルキル）_３の場合、Ｊ．Ｋ．Ｓｔｉｌｌｅ、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．、２５：５０８−５２４（１９８６）を参照）を用いた金属触媒使用カップリング反応を受けさせることで得ることができる。Ｒ^ｂがＢｒの場合、ヨードの導入をそれが前記金属触媒使用カップリング反応中に臭素よりも優先的に反応するように実施してもよい（ＪがＣＨの場合の化合物は商業的に入手可能である）。１−１の臭素化に好適な条件は、Ｎ−ブロモスクシニミド（ＮＢＳ）を適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはアセトニトリルなど中に用いる条件である。金属触媒使用カップリング、好適には鈴木反応は、標準的方法に従って、好適にはパラジウム触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）、塩基水溶液、例えばＮａ_２ＣＯ_３水溶液および適切な溶媒、例えばトルエン、エタノール、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）またはＤＭＦなどの存在下で実施可能である。

Ｒ^２がシクロアルキルアミノ（例えばピペリジノ）である式１−２で表される化合物は、ニトロ基で活性化されている式１−３で表される化合物が有する脱離基Ｌ^１（好適にはフルオロまたはクロロ）にシクロアルキルアミン（Ｒ^２Ｈ；例えばピペリジン）による求核芳香置換を適切な塩基、例えばＫ_２ＣＯ_３、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）またはＮＥｔ_３などの存在下で受けさせることで化合物１−４を生じさせた後にそのニトロ基に還元を上述したようにして受けさせることで得ることができる。

次に、式１−２で表される化合物が有するアミノ基と複素環式酸Ｐ^１−ＷＣＯＯＨ（またはこれの相当する塩Ｐ^１−ＷＣＯＯＭ^２、ここで、Ｍ^２はＬｉ、ＮａまたはＫである）［ここで、Ｐ^１は、Ｗが例えばイミダゾール、トリアゾール、ピロールまたはベンゾイミダゾールなどの場合には任意の保護基（例えば２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ））であるか、或はＰ^１は、Ｗが例えばフランなどの場合には存在しない］のカップリングを実施してもよい（Ｗ用の保護基のリストに関してはＴｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、ＮＹ（１９９１）を参照）。前記カップリングをアミド結合形成に適した標準的手順（論評に関しては下記を参照：Ｍ．ＢｏｄａｎｓｋｙおよびＡ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ＮＹ（１９８４））に従ってか或は酸クロライドＰ^１−ＷＣＯＣｌまたは活性エステルＰ^１−ＷＣＯ_２Ｒ^ｑ（ここで、Ｒ^ｑは脱離基、例えばペンタフルオロフェニルまたはＮ−スクシニミドなどである）との反応で実施することで式１−５で表される化合物を生じさせることができる。Ｐ^１−ＷＣＯＯＨまたはＰ^１−ＷＣＯＯＭ^２とのカップリングに好適な反応条件は、Ｗがフラン（任意の保護基Ｐ^１は存在させない）の場合に塩化オクザリルをジクロロメタン（ＤＣＭ）中で触媒としてのＤＭＦと一緒に用いることで酸クロライドＷＣＯＣｌを生じさせた後にカップリングをトリアルキルアミン、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などの存在下で起こさせる条件；Ｗがピロール（任意の保護基Ｐ^１は存在させない）の場合に塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いる条件；そしてＷがイミダゾール、ピロールまたはベンゾイミダゾール（任意のＰ^１を存在させる）の場合の好適な条件はヘキサフルオロ燐酸ブロモトリピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｒｏＰ）およびＤＩＥＡを溶媒、例えばＤＣＭまたはＤＭＦなど中で用いる条件である。

式１−５で表される化合物中のＷに上述した如き任意の保護基Ｐ^１を含有させた場合には、それをその時点で除去することで式１−６で表される化合物を生じさせることができる。例えば、Ｗが窒素がＳＥＭ基で保護されているイミダゾールの場合、そのＳＥＭ基の除去は酸性反応体、例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などまたはフッ化物源、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）などのいずれかを用いて実施可能である（前記ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓを参照）。

最後に、式Ｉで表される化合物（即ち、Ｒ^ｂがＸである式１−６）にさらなる誘導体化
を受けさせてもよいと理解する。さらなる誘導体化の例には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：式Ｉで表される化合物がシアノ基を含有する場合には、その基に加水分解を酸性もしくは塩基性条件下で受けさせることでアミドまたは酸を生じさせてもよく、式Ｉで表される化合物がエステルを含有する場合には、そのエステルに加水分解を受けさせて酸を生じさせそしてその酸をアミド結合形成に関して上述した方法でアミドに変化させてもよい。アミドをＣｕｒｔｉｕｓまたはＳｃｈｍｉｄｔ反応（論評に関してはＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔ．Ｅｄ．、４４（３３）、５１８８−５２４０、（２００５）を参照）でアミンに変化させてもよいか、或はシアノ基に還元を受けさせることでアミンを得ることも可能である（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１２、９９５−６、（１９８８）およびＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．、３８（８）、２０９７−１０１、（１９９０））。酸に還元を受けさせることでアルコールを生じさせることができ、そしてアルコールに酸化を受けさせることでアルデヒドおよびケトンを生じさせることができる。カルボン酸に還元をシアノ基の存在下で受けさせるに好適な条件には、ホウ水素化ナトリウムおよびクロロ蟻酸エチルをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で用いる条件が含まれ；そしてアルコールの酸化をＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペエオジナン（ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）反応体を用いて実施してもよい（Ａｄｖ．Ｓｙｎ．Ｃａｔａｌｙｓｉｓ、３４６、１１１−１２４（２００４））。アルデヒドおよびケトンを第一級もしくは第二級アミンと還元剤、例えばトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、６１、３８４９−３８６２、（１９９６）を参照）の存在下で反応させることによる還元アミノ化でアミンを得ることができる。オレフィンに接触水添による還元を受けさせることができる。式Ｉで表される化合物が非環式もしくは環式のスルフィドを含有する場合、前記スルフィドにさらなる酸化を受けさせることで相当するスルホキサイドまたはスルホンを生じさせることができる。スルホキサイドは、適切な酸化剤、例えば１当量のメタ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）などを用いた酸化でか或はＮａＩＯ_４を用いた処理（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４６：４６７６−８６（２００３）を参照）で得ることができ、そしてスルホンは、ＭＣＰＢＡを２当量用いることでか或は４−メチルモルホリンＮ−オキサイドおよび触媒量の四酸化オスミウムを用いた処理（例えば、ＰＣＴ出願ＷＯ０１／４７９１９を参照）で得ることができる。また、スルホキサイドおよびスルホンの両方の調製をチタン（ＩＶ）イソプロポキサイドの存在下でＨ_２Ｏ_２をそれぞれ１当量および２当量用いることで実施することも可能である（例えば、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．２、１０３９−１０５１（２００２）を参照）。

スキーム２に、Ｘが

でありそしてＧがＯ（この場合、ｎは１−２である）またはＮＲ^ａ（この場合、ｎは１である）である式Ｉで表される化合物の合成を例示する。

このスキームにおける合成方策を例示する目的で、ＪがＣＨである基質に関して反応体
および条件を定義する。ＪがＮの場合にも同様な合成方法を若干の修飾を伴わせて用いることができると理解する。

出発材料である化合物１−５（Ｒ^ｂがＢｒである）をスキーム１に記述するようにして得る。任意の保護基Ｐ^１を存在させた場合、それの除去をその時点でスキーム１に記述したようにして実施することで化合物１−６を生じさせてもよく、これもまたこの合成手順における出発材料として使用可能である。

臭化物１−５にアルコキシビニル錫反応体（ここで、Ｒ^６はＨ、Ｃ_１−５アルキル、ＯＣ_{（１−４）}アルキル、ＮＡ^３Ａ^４、ＣＨ_２ＮＡ^３Ａ^４、ＣＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキル、ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_{（１−４）}アルキルである）を用いたスティルカップリングを示された（例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、４８：１５５９−６０（１９８３）を参照）ようにして受けさせることで化合物２−１を生じさせることができる。化合物２−１中のビニルアルキルエーテル基（Ｃ_{（１−４）}アルキルＯＣ＝ＣＨ（Ｒ^６）−）に加水分解を酸性反応体、例えばトリフルオロ酢酸または酢酸などを用いて受けさせることでケトン２−２を生じさせることができる（この場合、＝ＣＨ−Ｒ^６が−Ｒ^５になる）。任意の保護基Ｐ^１が前記加水分解条件に安定な場合、スキーム１に記述したように、それの除去もまたその時点で起こさせることで２−４を生じさせてもよい。

別法として、１−６と有機リチウム中間体（スキーム４に示す４−１が生じるように１−６に変換を受けさせる目的で生じさせる如き）の反応を適切な親電子剤Ｒ^５ＣＯＬ^３、例えば酸クロライド（この場合のＬ^３はＣｌである；例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、４８、３９３０−３４（２００５）を参照）またはＷｅｉｎｒｅｂアミド（この場合のＬ^３はＮ（ＯＭｅ）Ｍｅである；例えばＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、１４（２）：４５５−８（２００４）を参照）などを用いて起こさせることで２−４を直接得ることも可能である。

ケトン２−４をＧがＯでありそしてｎが１−２である式Ｉで表される５員もしくは６員の環ケタール（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９１）を参照）またはＧがＮＲ^ａでありそしてｎが１である式Ｉで表される５員の環アミナール（Ｂｅｒｇｍａｎｎ、Ｅ．Ｄ．、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．、３０９−３５２（１９５３）およびＧｏｓａｉｎ、Ｒ．他、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、４０、６６７３−６（１９９９）を参照）に変化させることができる。前記５員もしくは６員の環ケタール（ＧがＯである）の合成を１，２−エタンジオール（この場合のｎは１である）または１，３−プロパンジオール（この場合のｎは２である）を用いて適切な酸触媒、好適にはパラ−トルエンスルホン酸などを無水溶媒、好適にはベンゼンまたはトルエン中で用いることで実施する。

同様に、Ｐ^１をこれがケタール生成およびアミナール生成条件に安定であるように選択した時の場合により保護されていてもよい化合物２−２もまた直ぐこの上に記述したようにしてケタールまたはアミナール２−３に変化させることができ、その後、それに脱保護をスキーム１に記述したようにして受けさせることで式Ｉで表される化合物を生じさせることができる。

このスキームに示した化合物の官能基にさらなる誘導体化をスキーム１に概略を示すようにして受けさせることができると理解する。

スキーム３に、Ｒ^ａがＨまたはＣ_{（１−４）}アルキルでありそしてＲ^ｄがＨ、アルキル、−ＣＮまたは−ＣＯＮＨ_２である式３−５で表される２−イミダゾールカルボキシレートを生じさせる経路を例示するが、それをＷがイミダゾールである式Ｉで表される化合物を合成する時の中間体として用いる。

Ｒ^ａがＨまたはＣ_{（１−４）}アルキルでありそしてＲ^ｃがＨ、Ｃ_{（１−４）}アルキルまたは−ＣＮである式３−１で表されるイミダゾールは商業的に入手可能であるか或はＲ^ｃが−ＣＮの場合には商業的に入手可能なアルデヒド（Ｒ^ｃがＣＨＯである３−１）とヒドロキシルアミンを反応させた後に脱水を適切な反応体、例えばオキシ塩化燐または無水酢酸などを用いて起こさせることで容易に得ることができる（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、６７７、２００３）。式３−１で表されるイミダゾールに適切な基（Ｐ^１）、例えばメトキシメチルアミン（ＭＯＭ）または好適にはＳＥＭ基などによる保護を受けさせることで式３−２で表される化合物を生じさせる（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、ＮＹ（１９９１）を参照）。

Ｒ^ｃが−ＣＮである式３−２で表されるイミダゾールにハロゲン化を適切な反応体、例えばＮ−ブロモスクシニミドまたはＮ−ヨードスクシニミドなどを用いて親電子条件下で溶媒、例えばＤＣＭまたはＣＨ_３ＣＮなど中で受けさせるか或は開始剤、例えばアゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）の存在下のラジカル条件下で溶媒、例えばＣＣｌ_４など中で受けさせることでＬ^８が脱離基（好適にはブロモまたはヨード）である式３−３で表される化合物を生じさせる。式３−３で表される化合物にハロゲン−マグネシウム交換を受けさせることで有機マグネシウム種を生じさせ後、それを適切な親電子剤と反応させることで式３−４で表される化合物を生じさせる。そのハロゲン−マグネシウム交換に好適な条件は、アルキル−マグネシウム反応体、好適にはイソプロピルマグネシウムクロライドを適切な溶媒、例えばＴＨＦなど中で−７８℃から０℃の温度で用いる条件である。好適な親電子剤はクロロ蟻酸エチルまたはシアノ蟻酸エチルである。シアノイミダゾールにハロゲン−マグネシウム交換を受けさせる例に関してはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６５、４６１８、（２０００）を参照のこと。

Ｒ^ｃが−ＣＮではない式３−２で表されるイミダゾールの場合、それに脱プロトンを適
切な塩基、例えばアルキルリチウムなどを用いて受けさせた後にそれを親電子剤とこの上に有機マグネシウム種に関して記述したようにして反応させることでそれを式３−４で表されるイミダゾールに直接変化させることができる。好適な条件は、前記イミダゾールにｎ−ブチルリチウムを用いた処理を−７８℃のＴＨＦ中で受けさせた後に結果として生じた有機リチウム種の反応をクロロ蟻酸エチルで消滅させる条件である（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．、２９、３４１１−３４１４、（１９８８）を参照）。

次に、前記式３−４で表されるエステルから式３−５で表されるカルボン酸（ＭがＨである）またはカルボン酸塩（ＭがＬｉ、ＮａまたはＫである）を生じさせる加水分解を１当量の金属水酸化物（ＭＯＨ）水溶液、好適には水酸化カリウム水溶液を用いて適切な溶媒、例えばエタノールまたはメタノールなど中で起こさせることができる。Ｒ^ｄが−ＣＯＮＨ_２である式３−５で表される化合物の合成を最初にＲ^ｃが−ＣＮである式３−４で表される化合物に適切なアルコキサイド、例えばカリウムエトキサイドなどを用いた処理を受けさせることでシアノ基をイミデート基に変化（Ｐｉｎｎｅｒ反応）させた後にエステルとイミデート基の両方に加水分解を２当量の金属水酸化物水溶液を用いて受けさせることで達成する。

スキーム４に、Ｒ^ｅがクロロまたはブロモでありそしてＭがＨ、Ｌｉ、ＫまたはＮａである式４−３または４−５で表される２−イミダゾールカルボキシレートを生じさせる経路を例示するが、それをＷがイミダゾールである式Ｉで表される化合物を合成する時の中間体として用いる。

式４−１で表される化合物の調製を最初に商業的に入手可能なイミダゾールカルボン酸エチルに保護をスキーム８に概略を示した方法に従って好適にはＳＥＭ基を用いて受けさせることで実施する。

式４−２で表される化合物の調製を式４−１で表される化合物と１当量の適切なハロゲン化剤、例えばＮＢＳまたはＮＣＳなどを２５℃の適切な溶媒、例えばＣＨ_３ＣＮ、ＤＣＭまたはＤＭＦなど中で反応させることで実施する。式４−４で表される化合物の調製を式４−１で表される化合物と２当量の適切なハロゲン化剤、例えばＮＢＳまたはＮＣＳなどを適切な溶媒、例えばＣＨ_３ＣＮまたはＤＭＦなど中で３０℃から８０℃の範囲の温度で反応させることで実施する。次に、式４−３および４−５で表されるイミダゾールを個々のエステルに加水分解をスキーム３に記述したようにして受けさせることで得る。

スキーム５に、Ｒ^ｆが−ＳＣＨ_３、−ＳＯＣＨ_３または−ＳＯ_２ＣＨ_３であり、ＭがＨ、Ｌｉ、ＫまたはＮａである式５−３で表されるイミダゾールを生じさせる方法を例示するが、それをＷがイミダゾールである式Ｉで表される化合物を合成する時の中間体として用いる。

イミダゾール５−１（ＷＯ１９９６０１１９３２）に保護をスキーム３に記述した方法に従って好適にはＳＥＭ保護基を用いて受けさせることで式５−２で表される化合物を生じさせる。エステルに加水分解をスキーム３に示した手順に従って受けさせることでＲ^ｆが−ＳＣＨ_３である式５−３で表される化合物を生じさせる。式５−２で表される２−メチルチオイミダゾールに１当量の適切な酸化剤を用いた酸化を受けさせた後にエステルに加水分解をスキーム３に示した手順に従って受けさせることでＲ^ｆが−ＳＯＣＨ_３である式５−３で表される化合物を生じさせる。２当量の適切な酸化剤を用いた酸化を実施した後にエステルの加水分解をスキーム３に示した手順に従って実施することでＲ^ｆが−ＳＯ_２ＣＨ_３である式５−３で表される化合物を生じさせる。この酸化に好適な反応体はＤＣＭ中のＭＣＰＢＡである。スルフィドからスルホキサイドおよびスルホンを生じさせる変換に関してはスキーム１を参照のこと。

以下の実施例は単に例示の目的であり、決して本発明を限定することを意味するものでない。

５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−フェニル］−アミド

ａ）１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル

フラスコにイミダゾール−４−カルボニトリル（０．５０ｇ、５．２ミリモル）（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、６７７、２００３）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド（ＳＥＭＣｌ）（０．９５ｍＬ、５．３ミリモル）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．４０ｇ、１０．４ミリモル）およびアセトン（５ｍＬ）を仕込んで室温で１０時間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した後、その有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させた。粗生成物を２０−ｇ固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジ（シリカ）から３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させることで０．８０ｇ（７０％）の表題の化合物を無色の油として得た。質量スペクトル（ＣＩ（ＣＨ_４）、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１０Ｈ_１７Ｎ_３ＯＳｉ、２２４．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２２４．１．

ｂ）２−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル

１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（０．７０ｇ、３．１ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）をＣＣｌ_４（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮ−ブロモスクシニミド（ＮＢＳ）（０．６１ｇ、３．４ミリモル）およびアゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）（触媒量）を加えた後、その混合物を６０℃に４時間加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３（２ ｘ ３０ｍＬ）そして食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、濃縮した。表題の化合物を２０−ｇ ＳＰＥカートリッジ（シリカ）から３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させることで０．７３ｇ（７７％）の黄色固体を得た。質量スペクトル（ＣＩ（ＣＨ_４）、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１０Ｈ_１６ＢｒＮ_３ＯＳｉ、３０２．０／３０４．０（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３０２．１／３０４．１．

ｃ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル

２−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール
−４−カルボニトリル（０．５５ｇ、１．８ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６ｍＬ）に入れることで生じさせた−４０℃の溶液にＴＨＦ中２Ｍのｉ−ＰｒＭｇＣｌ溶液（１ｍＬ）を滴下した。その反応物を−４０℃で１０分間撹拌した後、−７８℃に冷却しそしてシアノ蟻酸エチル（０．３０ｇ、３．０ミリモル）を加えた。その反応物を室温にした後、１時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応を消滅させ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いた希釈を実施した後、食塩水（２ ｘ ２０ｍＬ）による洗浄を実施した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、濃縮した。表題の化合物を２０−ｇ ＳＰＥカートリッジ（シリカ）から３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離させることで０．４０ｇ（７４％）の無色の油を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１３Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_３Ｓｉ、２９６．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２９６．１．

ｄ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩

４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸エチルエステル（０．４０ｇ、１．３ミリモル）（この上に示した段階で調製したまま）をエタノール（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に６ＭのＫＯＨ溶液（０．２ｍＬ、１．２ミリモル）を加え、その反応物を１０分間撹拌した後、濃縮することで０．４０ｇ（１００％）の表題の化合物を黄色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ；４００ＭＨｚ）δ ７．９８（ｓ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、３．６２（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｍ、２Ｈ）、０．００（ｓ、９Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ−ｎｅｇ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１１Ｈ_１６ＫＮ_３Ｏ_３Ｓｉ、２６６．１（Ｍ−Ｋ）、測定値：２６６．０．

ｅ）４−ブロモ−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニルアミン

４−ブロモ−２−ヨード−フェニルアミン（２．００ｇ、６．７１ミリモル）、２−シクロヘキソ−１−エニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（１．４０ｇ、６．７１ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（３８８ｍｇ、０．３３６ミリモル）を４０ｍＬの１，４−ジオキサンに入れることで生じさせた混合物に２．０ＭのＮａ_２ＣＯ_３水溶液（２６．８ｍＬ、５３．７ミリモル）を加えた。撹拌をＡｒ下８０℃で５時間行った後の反応物を室温に冷却した。その混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で処理し、Ｈ_２Ｏ（３ ｘ ３０ｍＬ）そして食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（１０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで１．４７ｇ（８７％）の表題の化合物を明褐色の油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_１２Ｈ_１４ＢｒＮ、２５２．０（Ｍ＋Ｈ）、測定値：２５２．０．

ｆ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−アミド

４−ブロモ−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニルアミン（この上に示した段階で調製したまま、１．２３ｇ、４．８８ミリモル）、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま、１．４９ｇ、４．８８ミリモル）とＰｙＢｒｏＰ（２．２７ｇ、４．８８ミリモル）を２５ｍＬのＤＭＦに入れることで生じさせた混合物にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（２．５５ｍＬ、１４．６ミリモル）を加えた。撹拌を室温で１６時間行った後の混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、Ｈ_２Ｏ（２ ｘ ３０ｍＬ）そして食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。有機溶媒を蒸発させた後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（５−１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで２．２１ｇ（９０％）の表題の化合物を白色固体として得た。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ ９．７０（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、５．８６（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、２．１９−２．３３（ｍ、４Ｈ）、１．７５−１．８８（ｍ、４Ｈ）、０．９７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、０．００（ｓ、９Ｈ）．

ｇ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−アセチル−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−アミド

４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−ブロモ−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−アミド（この上に示した段階で調製したまま、１００ｍｇ、０．１９９ミリモル）、トリブチル（１−エトキシビニル）スタナン（８６．３ｍｇ、０．２３９ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１０．５ｍｇ、０．０１４９ミリモル）を２ｍＬの１，４−ジオキサンに入れることで生じさせた混合物をＡｒ下９０℃で２時間撹拌した。室温に冷却した後の反応物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で処理した後、１５％のクエン酸水溶液（２ ｘ １０ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）そして食塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲル使用フラッシュクロマトグラフィー（１０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで８０．１ｍｇ（８６％）の表題の化合物を明褐色の油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２５Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_３Ｓｉ、４６５．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：４６５．１．

ｈ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−フェニル］−アミド

４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−アセチル−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−アミド（この上に示した段階で調製したまま、１３５ｍｇ、０．２９０ミリモル）、エタンジオール（３６３ｍｇ、５．８０ミリモル）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）を２１ｍＬのベンゼンに入れることで生じさせた溶液をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ条件下で還流に４時間加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（３ ｘ ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物を調製用ＴＬＣ（１０％ ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３）で精製することで１００ｍｇ（６８％）の表題の化合物を白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２７Ｈ_３６Ｎ_４Ｏ_４Ｓｉ、５０９．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５０９．０．

ｉ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−フェニル］−アミド
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま、４５ｍｇ、０．０８８ミリモル）を３ｍＬのＴＨＦに入れることで生じさせた溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）（６９ｍｇ、０．２６４ミリモル）を加えた。その反応物を室温で１４時間撹拌し、その時点で温度を６０℃になるまで１５分かけて上昇させた後、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈しそして水（３ ｘ ２５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物を調製用ＴＬＣ（１０％ ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ_３）で精製することで３１ｍｇ（９３％）の表題の化合物を白色固体として得た。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ ９．７６（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．３３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３、２．０Ｈｚ）、７．２１（ｓ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．７７（ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．１５（ｍ、４Ｈ）、１．７５−１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．５６（ｓ、３Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_４Ｏ_３、３７９．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３７９．１．

４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−メチル−［１，３］ジオキサン−２−イル）−フェニル］−アミド

ａ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−メチル−［１，３］ジオキサン−２−イル）−フェニル］−アミド

表題の化合物の調製を４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（４−アセチル−２−シクロヘキソ−１−エニル−フェニル）−アミド（実施例１の段階（ｈ）で調製したまま、０．５８ミリモル）、１，３−プロパンジオール（８８２ｍｇ、１１．６ミリモル）および触媒量のＰＴＳＡを用いて実施例１の段階（ｈ）に示した手順に従うことで実施した（１４７ｍｇ、４９％）。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２８Ｈ_３８Ｎ_４Ｏ_４Ｓｉ、５２３．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５２３．３．

ｂ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−メチル−［１，３］ジオキサン−２−イル）−フェニル］−アミド
表題の化合物の調製を４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキソ−１−エニル−４−（２−メチル−［１，３］ジオキサン−２−イル）−フェニル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま、１４５ｍｇ、０．２７６ミリモル）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（２１６ｍｇ、０．８２０ミリモル）を用いて実施例１の段階（ｉ）に示した手順に従うことで実施した（６９．４ｍｇ、６４％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ ９．６１（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、１．９Ｈｚ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、３．９２−３．７９（ｍ、４Ｈ）、２．３４−２．２６（ｍ、４Ｈ）、２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．７７（ｍ、４Ｈ）、１．５２（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｍ、１Ｈ）．質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２２Ｈ_２４Ｎ_４Ｏ_３、３９３．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３９３．１．

４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−６−（２−メチル−オキサゾリジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド

ａ）６−ブロモ−２−ヨード−ピリジン−３−イルアミン

６−ブロモ−ピリジン−３−イルアミン（１０．２ｇ、０．０５８０モル）とＡｇ_２ＳＯ_４（１８．１ｇ、０．０５８０モル）をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにＩ_２（７．５９ｇ、０．０５８０モル）を加えた後、その反応物を一晩撹拌した。その時点でヘキサン（２００ｍＬ）を加えた後、その結果として得た混合物をセライトに通して濾過した。溶媒を真空下で除去し、ＣＨＣｌ_３（２００ｍＬ）に溶解させ、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（１００ｍＬ）そして水（１ ｘ １００ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた。溶媒を真空下で濃縮した後、その残留物を熱ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、濾過した後、ヘキサン（１００ｍＬ）で処理した。濾過を実施することで１１．２ｇ（６５％）の６−ブロモ−２−ヨード−ピリジン−３−イルアミンを白色結晶性材料として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ ７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．０６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）．

ｂ）６−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イルアミン

６−ブロモ−２−ヨード−ピリジン−３−イルアミン（この上に示した段階で調製したまま、１．００ｇ、３．３５ミリモル）をトルエン（２７ｍＬ）とＥｔＯＨ（１３．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２．０ＭのＮａ_２ＣＯ_３水溶液（１３．４ｍＬ、２６．８ミリモル）および４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニルホウ素酸（５６７ｍｇ、３．６８ミリモル）で処理した。その混合物に音波処理による脱気を受けさせ、それをＡｒ下に置き、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２７１ｍｇ、０．２３４ミリモル）で処理した後、８０℃に５時間加熱した。その混合物を冷却してＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した後、水（２ ｘ ５０ｍＬ）で洗浄した。その水層を一緒にしてＥｔＯＡｃ（１ ｘ １００ｍＬ）を用いた抽出を実施した。その有機層を一緒にしてＭｇＳＯ_４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。その残留物をＶａｒｉａｎ ＭｅｇａＢｏｎｄ Ｅｌｕｔ ５０−ｇカラム使用シリカゲルクロマトグラフィーにかけて１０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いることで６６８ｍｇ（７１％）の６−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イルアミンを黄褐色の固体として得た。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ ７．０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．９５（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．４３−２．３９（ｍ、２Ｈ）、１．９９−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、０．９９（ｓ、６Ｈ）．

ｃ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド

表題の化合物の調製を６−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イルアミン（この上に示した段階で調製したまま、６０ｍｇ、０．２１ミリモル）、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム（実施例１の段階（ｄ）で調製したまま、９１．０ｍｇ、０．２９０ミリモル）、ＰｙＢｒｏＰ（１５７ｍｇ、０．３３０ミリモル）およびＤＩＥＡ（９１．０μＬ、０．５２０ミリモル）を用いて実施例１の段階（ｆ）に示した手順に従うことで実施した（８４ｍｇ、７８％）。 ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３；４００ＭＨｚ）：δ ９．９１（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．００（ｍ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、２Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．１２（ｓ、６Ｈ）、０．９８（ｍ、２Ｈ）．

ｄ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−６−（１−エトキシ−ビニル）−ピリジン−３−イル］−アミド

丸底フラスコに４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま、３２ｍｇ、０．０６０ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（７ｍｇ、０．００６ミリモル）およびトリブチル−（１−エトキシ−ビニル）−スタナン（３０ｍｇ、０．０８０ミリモル）を入れて、これにＤＭＦ（０．７ｍＬ）を加えた後、その結果として生じた溶液を１００℃で一晩撹拌した。その反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、水（２ ｘ ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させた後、真空下で濃縮した。その残留物を調製用ＴＬＣ（２０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製することで１２ｍｇ（４３％）の表題の化合物を油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２８Ｈ_３９Ｎ_５Ｏ_３Ｓｉ、５２２．２（Ｍ＋Ｈ）、測定値：５２２．３．

ｂ）５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−アセチル−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド

表題の化合物の調製を５−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−６−（１−エトキシ−ビニル）−ピリジン−３−イル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま、１２ｍｇ、０．０２３ミリモル））を１０ｍＬのＤＣＭと０．４ｍＬのＥｔＯＨと１０ｍＬのＴＦＡに入れた溶液として用いてその混合物を室温で１時間撹拌することを通して実施した。その混合物を濃縮した後、Ｅｔ_２Ｏと一緒にして磨り潰すことで（４．４ｍｇ、５２％）得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：下記として計算した値：Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_２、３６４．１（Ｍ＋Ｈ）、測定値：３６４．１．

ｃ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シク
ロヘキソ−１−エニル）−６−（２−メチル−オキサゾリジン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
表題の化合物の調製を５−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−アセチル−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキソ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド（この上に示した段階で調製したまま）および２−アミノエタノールを用いて実施例１の段階（ｈ）に示した手順に従うことで実施する。

下記の実施例の製造を以下の表に示す如き相当する反応体を用いて前記実施例の手順に従うことで実施する：

ＩＶ． 結果
蛍光偏光競合免疫測定法
式Ｉで表される選択した化合物が示すｃ−ｆｍｓ阻害能力を測定する目的で自己燐酸化蛍光偏光競合免疫測定法を用いた。この検定を黒色の９６穴ミクロプレート（ＬＪＬ ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ）を用いて実施した。用いた検定用緩衝液は１００ｍＭの４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン１−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ７．５）、１ｍＭの１，４−ジチオ−ＤＬ−トレイトール（ＤＴＴ）、０．０１％（体積／体積）のＴｗｅｅｎ−２０であった。検定を実施する直前に化合物をジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）を４％含有させておいた検定用緩衝液で希釈した。各穴に化合物を５μＬ加えた後、検定用緩衝液にｃ−ｆｍｓ（Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ ＰＲＤ）を３３ｎＭとＭｇＣｌ_２（Ｓｉｇｍａ）を１６．７ｍＭ入れることで生じさせた混合物を３μＬ添加した。検定用緩衝液中５ｍＭのＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ）を２μＬ添加することでキナーゼ反応を開始させた。検定液中の最終濃度は１０ｎＭのｃ−ｆｍｓ、１ｍＭのＡＴＰ、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、２％のＤＭＳＯであった。各プレート毎に対照反応を実施し、正および負対照の穴には当該化合物の代わりに検定用緩衝液（ＤＭＳＯ中４％になるように作成）を用いることに加えて正対照の穴には５０ｍＭのエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）を１．２μＬ入れた。

前記プレートを室温で４５分間インキュベートした。インキュベーションが終了した時点で５０ｍＭのＥＤＴＡを１．２μＬ用いて反応を消滅させた（この時点で正対照の穴にはＥＤＴＡを添加しなかった、上を参照）。インキュベーションを５分間実施した後、各穴に抗−ホスホチロシン抗体（１０Ｘ）とＰＴＫ緑色トレーサー（１０Ｘ、渦流）とＦＰ希釈用緩衝液がそれぞれ１：１：３の混合物を１０μＬ入れた（全部Ｐａｎ Ｖｅｒａから入手、カタログ番号Ｐ２８３７）。前記プレートにカバーを付け、室温で３０分間インキュベートした後、蛍光偏光をＡｎａｌｙｓｔで読み取った。その装置の設定は下記であった：４８５ｎｍの励起フィルター；５３０ｎｍの発光フィルター；Ｚ高：穴の中央部；Ｇファクター：０．９３。そのような条件下で正対照および負対照が示した蛍光偏光値はそれぞれ約３００および１５０であり、それらを用いてｃ−ｆｍｓ反応の１００％阻害および０％阻害を定義した。報告するＩＣ_５０値は独立した３測定の平均である。

ＣＳＦ−１誘発骨髄由来マクロファージ検定
ＦＣＳを１０％と組換え型マウスＣＳＦ−１を５０ｎｇ／ｍｌ補充しておいたアルファ−ＭＥＭを細菌学用皿に入れてその中でマウス骨髄を培養することを通してマクロファージを得る。６日目にマクロファージを皿から脱離させ、洗浄した後、ＦＣＳ含有量が１０％のアルファ−ＭＥＭに入れて細胞数が１ｍｌ当たり０．０５百万個になるように再懸濁させる。細胞懸濁液を９６穴培養プレートに穴１個当たり１００ｕｌになるように分配する。穴にＣＳＦ−１を１５ｎｇ／ｍｌとインドメタシンを３ｕＭと試験化合物の一連の希釈液を３Ｘの量で入れておいた培地を５０ｕｌ添加することによるさらなる補充を受けさせる。その細胞を３７度において５％のＣＯ２下で３０時間培養する。最後の６時間の間に培養物にブロモデオキシウリジン（ＢｒＤＵ）の１：５００希釈液を入れておいた培地を追加的に３０ｕｌ用いた補充を受けさせる。この培養期間が終了した時点で前記プレートを１０００ＲＰＭで１分間回転させた後、ピペットで培地を１３０ｕｌ除去しそして１５０ｕｌの定着用溶液を代わりに入れて室温に１時間置く。次に、その定着剤を前記プレートから除去した後、そのプレートを空気で乾燥させる。その定着させて乾燥させた細胞の中に取り込まれたＢｒＤＵを特異的ＥＬＩＳＡで量化する。

表２に、本発明の代表的な化合物が示した検定結果を示す。

この上の明細書に本発明の原理を例示の目的で示した実施例を伴わせて教示してきたが、本発明の実施は本請求項およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、応用形および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。

この上の明細書に開示した出版物は全部引用することによって完全に本明細書に組み入れられる。

Claims (10)

1. 式Ｉ
   

   

   ［式中、
   Ｗは、
   

   

   であり；かつ
   各Ｒ⁴は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₃、ＳＣ_(1-4)アルキル、ＳＯＣ_(1-4)アルキル、ＳＯ₂Ｃ_(1-4)アルキル、−Ｃ_(1-3)アルキル、ＣＯ₂Ｒ^d、ＣＯＮＲ^eＲ^f、Ｃ≡ＣＲ^gまたはＣＮであり；かつ
   Ｒ^dは、Ｈまたは−Ｃ_(1-3)アルキルであり；
   Ｒ^eは、Ｈまたは−Ｃ_(1-3)アルキルであり；
   Ｒ^fは、Ｈまたは−Ｃ_(1-3)アルキルであり；そして
   Ｒ^gは、Ｈ、−ＣＨ₂ＯＨまたは−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨであり；
   Ｒ²は、シクロアルキル、スピロ置換シクロアルケニル、ヘテロシクリル、スピロ置換ピペリジニル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジルまたはジヒドロピラニルであり、これらはいずれも独立して下記：クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、Ｃ_(1-3)アルキルおよびＣ_(1-4)アルキルの各々の１または２個で置換されていてもよく；
   Ｚは、Ｈ、ＦまたはＣＨ₃であり；
   Ｊは、ＣＨまたはＮであり；
   Ｘは、
   

   

   であり；
   Ｒ⁵は、Ｈ、−Ｃ_(1-6)アルキル、−ＯＣ_(1-4)アルキル、−ＣＮ、−ＮＡ³Ａ⁴、−ＳＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯ₂Ｃ_(1-4)アルキル、−ＣＨ₂−ＮＡ³Ａ⁴、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＡ³Ａ⁴、−ＣＯＮＡ³Ａ⁴、−ＣＨ₂ＯＣ_(1-4)アルキル、−ＯＣ_(1-4)アルキルＯＲ^a、−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂Ｃ_(1-4)アルキル、−ＮＨＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣ_(1-4)アルキル、−Ｎ（Ｃ_(1-4)アルキル）ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＡ³Ａ⁴、−ＯＣ_(1-4)アルキルＮＡ³Ａ⁴、−ＯＣＨ₂ＣＯ₂Ｃ_(1-4)アルキル、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｃ_(1-4)アルキル、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＳＯ₂Ｃ_(1-4)アルキル、−ＳＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＡ³Ａ⁴、−ＳＯＣＨ₂ＣＨ₂ＮＡ³Ａ⁴、−ＳＣＨ₂ＣＨ₂ＮＡ³Ａ⁴、−ＮＨＳＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＡ³Ａ⁴、フェニル、イミダゾリル、チアゾリル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オニル、４Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、ピリジニル、［１，３，４］オキサジアゾリル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、［１，３，５］トリアジニルまたは［１，３，４］チアジアゾリルであり；
   Ａ³は、−Ｃ_(1-4)アルキルまたはＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ^aであり；
   Ａ⁴は、−Ｃ_(1-4)アルキル、ＣＯＲ^a、ＣＨ₂ＣＯＮ（ＣＨ₃）₂、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ^a、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＳＣ_(1-4)アルキル、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＳＯＣ_(1-4)アルキルまたは−ＣＨ₂ＣＨ₂ＳＯ₂Ｃ_(1-4)アルキルであるか；あるいは
   Ａ³とＡ⁴が一緒になって下記：
   

   

   から選択される窒素含有複素環式環を形成していてもよく；かつ
   Ｒ^aは、ＨまたはＣ_(1-4)アルキルであり；
   Ｒ^aaは、ＨまたはＣ_(1-4)アルキルであり；そして
   Ｒ^bbは、Ｈ、−Ｃ_(1-4)アルキル、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₃、−ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_(1-4)アルキルまたはＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｃ_(1-4)アルキルである］
   で表される化合物または該化合物の溶媒和物、水化物、互変異性体もしくは製薬学的に許容される塩。
2. Ｗが
   

   

   であり；
   Ｒ²が
   

   

   であり；
   Ｘが
   

   

   であり；
   Ｒ⁵がＨ、−Ｃ_(1-6)アルキル、フェニル、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＮＡ³Ａ⁴、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＳＯ₂ＣＨ₃、ピリジル、イミダゾリル、−ＣＨ₂ＮＡ³Ａ⁴または−ＣＨ₂ＯＲ^aであり；かつ
   Ａ³が−ＣＨ₃であり；
   Ａ⁴が−ＣＯＣＨ₃または−ＣＨ₃であるか；あるいは
   Ａ³とＡ⁴が一緒になって下記
   

   

   から選択される窒素含有複素環式環を形成していてもよく；
   Ｒ^aがＨまたは−Ｃ_(1-4)アルキルであり；
   Ｒ^bbが−Ｃ_(1-4)アルキルまたは−ＣＯＣＨ₃である；
   請求項１記載の化合物または該化合物の溶媒和物、水化物、互変異性体もしくは製薬学的に許容される塩。
3. Ｒ²が
   

   

   であり；
   Ｘが
   

   

   であり；
   Ｒ⁵が−Ｃ_(1-3)アルキル、−ＣＨ₂ＮＡ³Ａ⁴または−ＣＨ₂ＯＲ^aであり；かつＡ³が−ＣＨ₃であり；
   Ａ⁴が−ＣＯＣＨ₃または−ＣＨ₃であるか；あるいは
   Ａ³とＡ⁴が一緒になって下記：
   

   

   から選択される窒素含有複素環式環を形成していてもよく；
   Ｒ^aがＨまたは−Ｃ_(1-4)アルキルであり；
   Ｒ^bbが−Ｃ_(1-4)アルキルまたは−ＣＯＣＨ₃である；
   請求項２記載の化合物または該化合物の溶媒和物、水化物、互変異性体もしくは製薬学的に許容される塩。
4. Ｗが
   

   

   であり；
   Ｒ²が
   

   

   であり；
   Ｘが
   

   

   である；
   請求項３記載の化合物または該化合物の溶媒和物、水化物、互変異性体もしくは製薬学的に許容される塩。
5. Ｗが
   

   

   であり；
   Ｒ²が
   

   

   であり；
   Ｘが
   

   

   である；
   請求項４記載の化合物または該化合物の溶媒和物、水化物、互変異性体もしくは製薬学的に許容される塩。
6. 式Ｉ
   

   

   ［式中、
   Ｗは、
   

   

   であり；
   Ｒ²は、
   

   

   であり；
   Ｚは、Ｈであり；
   Ｊは、ＣＨまたはＮであり；
   Ｘは、
   

   

   であり；
   Ｒ⁵は、−Ｃ_(1-3)アルキル、−ＣＨ₂ＮＡ³Ａ⁴または−ＣＨ₂ＯＲ^aであり；かつ
   Ａ³は、−ＣＨ₃であり；
   Ａ⁴は、−ＣＯＣＨ₃または−ＣＨ₃であるか；あるいは
   Ａ³とＡ⁴が一緒になって下記：
   

   

   から選択される窒素含有複素環式環を形成していてもよく；
   Ｒ^aは、Ｈまたは−Ｃ_(1-4)アルキルであり；
   Ｒ^bbは、−Ｃ_(1-4)アルキルまたは−ＣＯＣＨ₃である］
   で表される化合物または該化合物の溶媒和物、水化物、互変異性体もしくは製薬学的に許容される塩。
7. 下記：
   

   

   およびこれらの溶媒和物、水化物、互変異性体および製薬学的に許容される塩から成る群より選択される化合物。
8. 請求項１記載の化合物および製薬学的に許容される担体を含有して成る製薬学的組成物。
9. 請求項１記載の少なくとも１種の化合物を有効成分として含んでなる哺乳動物における炎症を治療するための製薬学的製剤。
10. 請求項１記載の少なくとも１種の化合物を有効成分として含んでなる全身性エリテマトーデス、関節リウマチおよび他の形態の炎症性関節炎、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症並びにブドウ膜炎から成る群より選択される自己免疫病を治療するための製薬学的製剤。